SA06270329B1 - ملح جلوكورونات من مركب بيبرازين - Google Patents

Abstract

ملح جلوكورونات من مركب بيبرازين Glucuronate Salt of A Piperazine Compound الملخص يقدم الاختراع الحالي صورة ملح ، وتراكيب منها مفيدة كمنغمات (modulators) لواحد أو أكثر من GPCRs والتي تبدي خصائص مرغوب فيها. ويقدم الاختراع الحالي أيضاً طرق لتحضير صورة الملح المذكور.

Description

١ -١7- ‏ملح جلوكورونات من مركب بيبرازين‎

Glucuronate salt of a piperazine compound ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏لواحد أو‎ (modulators) ‏يقدم الاختراع الحالي صور ملح وتركيبات منهاء مفيدة كمنغمات‎ .GPCRs ‏أكثر من‎ (GPCR) (G-protein coupled receptor) G — ‏تعتبر عائلة المستقبل المقترن بالبروتين‎ ‏من الجين البشري؛ وتتضمن مدى واسع‎ 7١ ‏هي أكبر عائلة جينية معروفة تمثل أكثر من‎ ٠ ‏من الوظائف الحيوية (بما في ذلك العمليات الذاتية الصماء؛ وجار الصماء؛ والصماء‎ ‏أيضاً أكثر أسرة جينية استخداماً بواسطة‎ GPOR ‏الداخلية المختلفة) . وتعتبر العائلة العليا‎ ‏شبيه‎ GPCRs ‏إلى‎ GPCRs ‏الصناعة الصيدلية لتطوير المركبات العلاجية. وقد صنفت‎ pheromone ‏ومستقبلات‎ «cAMP ‏شبيه (ناء:560» ومستقبلات‎ GPCRs «rhodopsin rhodopsin ‏شبيه‎ GPCRs ‏المنتحية أيضياً. وتمثل‎ glutamate ‏تضفير فطرىء وعائلة مستقبل‎ ٠ ‏نفسهاء عائلة بروتينية واسعة الانتشارء والتي تشمل هرمون؛ وموصل عصبي؛ ومستقبلات‎ ‏جميعها الإشارات الخارج خلوية من خلال التفاعل البيني مع البروتينات‎ Ji ‏للضوء؛ والتي‎ ‏وعلى الرغم من أن ربيطاتها المنشطة تتفاوت بدرجة‎ guanine nucleotide — ‏الرابطة‎ (G) rhodopsin ‏شبيه‎ GPCRs ‏من‎ amino acid ‏كبيرة في التركيبة والخصائص؛ فإن سياقات‎ ‏متشابهة جداً ويعتقد أنها تتخذ إطار عمل تركيبي مشترك يشمل 7 لوالب مباعدة عبر‎ ٠ ‏وتقترن بالبروتينات - 6 في داخل الخلية التي تنفصل من المستقبل على‎ (TM) ‏الأغشية‎ ‏ناهضة رابطة وتحفز أو تثبط آليات تأشير رسولية ثانوية. انظر:‎

Lander et al. Nature 409:860 (2001); Basic and clinical pharmacology, 8" Ed.,

Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001). ‏فئات عديدة من المستقبلات والتي توزع بصورة‎ rhodopsin ‏شبيه‎ GPCR ‏وتشمل عائلة‎ ٠ ‏والعديد من المواضع الطرفية وقد‎ (CNS) ‏متفاوتة في خلال الجهاز المركزي العصبي‎ ‏والحالات العصبية النفسية. ويدخل ضمن تلك المستقبلات؛‎ ONS Je ‏أتهمت في العديد من‎ ‏ا‎

مستقبلات ‎D" dopamine‏ "و١‏ من ‎V‏ أنواع فرعية رئيسية من مستقبلات ‎serotonin‏ ‎«5-hydroxytryptamine)‏ "7 ') مستقبلات ‎SHT1,2)‏ و4-7 والأنواع الفرعية من مستقبل ‎«GPCRs‏ بينما تكون الأنواع الفرعية من مستقبل 51113 هي قناة ‎ion‏ 110716 يتحكم فيها - ربيطة). ‎o‏ وتدخل عصبونات ‎dopamine‏ في الجهاز المركزي العصبي الفقاري؛ في ابتداء وإنهاء الحركة؛ والمحافظة على الثبات العاطفي؛ وتنظيم وظيفة الغدة النخامية. وينشط ارتباط ‎dopamine‏ بحز الارتباط الخارج خلوي للمستقبلات © البروتينات - ‎—G‏ وترتبط الأنواع ‎de il‏ من المستقبل ‎Dy‏ و29 ( شبيهة - ‎Dy‏ ') بالبروتينات - ‎—G‏ التنبيهية - بينما ترتبط الأنواع الفرعية من المستقبل 4-7 ( شبيهة - ‎(Dp‏ بالبروتيئات التثبيطية - 0. وتوجد ‎٠‏ مستقبلات شبيهة - 12 في المخ وفي العضلات الملساء ونهايات الأطراف القبل تشابكية؛ ولها تأثير تثبيطي على التوصيل العصبي عندما ترتبط بناهضة. وبالتحديد؛ فإن مستقبلات ‎D,‏ كثيرة وواسعة ‎LEY)‏ في الأنسجة المخططة؛ ونظام الأطراف؛ وتحت المهاد؛ والمهاد؛ والغدة النخامية. ويثبط ارتباط المضاد بمستقبلات ‎Dy‏ ارتباط الناهضة؛ ومن ثم يمنع تثبيط آليات التأشير في نفس اتجاه التيار. وتستخدم مضادات مستقبلات ‎Dy‏ في علاج الذهان ‎Jie)‏ ‎Yo‏ انفصام الشخصية؛ الهوسء الاكتئاب النفسي؛ والعلة ثنائية القطبية)؛ وتبدى فائدة للتهدثة قصيرة المدى في التعنف أو التميج (مثل ع10:ملنقتصة؛ ‎<haloperidol «clozapine‏ ‎(sulpiride «spiperone ¢remoxipride «pimozide ¢nemonapride‏ ويمكن أن تكون مفيدة لعلاج إدمان العقاقير؛ بينما تستخدم ناهضات مستقبلات ‎Dy‏ في علاج مرض ‎Parkinson‏ ‏وفي إخماد إفراز ‎prolactin‏ الناشئ من أورام الغدة التخامية (مثل ‎«apomorphine‏ ‎«(quinpirole «piribedil «dihydroergotamine <bromocriptine ٠‏ ويعالج متلازمة السيقان ‎hl. (ropinirole «pramipexole Jia ¢ RLS) ‏الغير مستقرة‎

Basic and clinical pharmacology, gt Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill

Companies, Inc. (2001); Pharmacology, 4" Ed., Rang ef al. Edinburgh, UK:

Harcourt Publishers Ltd. (2001); Sedvall ef al. The Lancet, 346:743-749, (1 995);

Hietala. The Lancet, 346:1130-1131 (1995); Kemppainen ef al. Eur J Neurosci., Yo 18:149-154 (2003)

YEvyY

إ 4 وينتشر ‎S-hydroxytryptamine‏ في النباتات والحيوانات. وهو ‎Jase‏ عصبي هام وهرمون موضعي في ‎ONS‏ والأمعاء؛ ويدخل في مجموعة كبيرة من المسارات الطبيعية والمرضية الوظيفية. وينشط ارتباط ‎S-hydroxytryptamine‏ بحز الارتباط الخارج خلوي لمستقبلات 5117؛ بروتينات © من الأنواع الفرعية من مستقبل ,5111 والتي من المعروف أن ترتبط ببروتينات © التثبيطية؛ بينما من المعروف أن الأنواع الفرعية ‎Valet of‏ ترتبط بالبروتينات - 0 التنبيهية. ومن بينهاء تعرف الأنواع الفرعية من المستقبل 51111 (تعرف منها © على الأقل) بأنها توجد بصفة مبدئية في المخ والأوعية الدموية المخية بينما تتوسط في التثبيط العصبي وإنقباض الأوعية الدموية. وتستخدم ناهضات معينة عند مستقبلات 51111 في علاج الشقيقة ‎(sumatriptan Jue)‏ وفي علاج الإجهاد / الأرق ‎di)‏ ‎(buspirone ١‏ بينما قد أوصى بالمضادات في علاج الهموس (مثفل ‎«spiperone‏ ‎28La ly 5. (methiothepin‏ إلى ‎cally‏ فإن تنظيم الأوعية الفرعية من مستقبل ,5111 تتهم في إدمان ‎lial‏ ¢ مرض 81256082 مرض ‎Parkinson‏ الاكتئاب؛ القيء؛ علل الأكل. وتوجد الأنواع الفرعية من مستقبل ‎SHT,‏ (يعرف منها ¥ على الأقل) في 0315 والعديد من المواضع الطرفية حيث تنتج تأثيرات مهيجة عصبونية ومهيجة للعضلات الملساء. وتستخدم ‎٠‏ مضادات مستقبل ‎SHT,‏ في علاج الشقيقة (مثل ‎(methisergide‏ وأظهرت قدرة في علاج تصلب الجلد وظاهرة ‎٠ (ketanserin Jie) Raynaud‏ ومن المعروف أن مستقبلات و5111 توجد بصفة رئيسية في الجهاز الطرفي العصبي . وتستخدم المضادات كمضادات للقيء (مثل ‎(tropisetron «ondansetron‏ . وتوجد مستقبلات ,5111 في المخ؛ وكذلك القلب والمثانة؛ والقناة الهضمية (01). وفي القناة الهضمية 01 فإنها تنتج تهييجاً عصبونياً وتتوسط في تأثير ‎XY.‏ 5117 في تنبيه الحركة الدودية للأمعاء. وتستخدم مضادات مستقبل ,5111 معينة لعلاج ‎dle‏ ‎(metoclopramide Ji) GI‏ . ويمكن أن تكون الأنواع الفرعية لمستقبل ‎SHT‏ (ويعرف منها على الأقل 0( ‎iyo‏ ولا موجودة في خلال ‎«ONS‏ ويمكن أن تكون أهداف مبدئية للعقاقير صغيرة الجزيء. وبالتحديد؛ فإن النوع الفرعي من مستقبل 51117 قد أتهم في الاكتتاب؛ ‎«pu gel‏ مرض ‎Parkinson‏ مرض ‎«Alzheimer‏ مرض ‎(Huntington‏ الشقيقة؛ الإجهاد / ‎Yo‏ القلق؛ علل الأكل؛ والقيء. انظر :

Basic and clinical pharmacology, 8 Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill

Companies, Inc. (2001); Pharmacology, 4" Ed., Rang et al. Edinburgh, UK:

Harcourt Publishers Ltd. (2001); Kleven ef al. European Journal of Pharmacology, 281:219-228 (1995); U.S. Pat. No. 5,162,375; Leone et al. Neuro Report, 9:2605- 2608(1998); U.S. Pat. No. 4,771,053; WO 01/52855; De Vry et al. European Journal © of Pharmacology, 357:1-8 (1998); Wolff et al. European Journal of Pharmacology, 340:217-220 (1997); Alfieri et al. British Journal of Cancer, 72:1013-1015 (1995);

Wolff et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 52:571-575 (1995); Lucot.

European Journal of Pharmacology, 253:53-60 (1997); U.S. Pat. No. 5,824,680:

U.S. Pat. No. 4,687,772; Rasmussen et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry, Ve 30:1-9 (1995); WO 00/16777; U.S. Pat. No. 4,438,119; Millan, Journal of

Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295:853-861 (2000); WO 93/04681;

Miyamoto, ef al. Current Opinion in 00115 Investigational Drugs, 2:25 (2000);

Hagger, ef al. Biol. Psychiatry, 34:702 (1993); Sharma et al. J. Clin.

Psychopharmacol., 18:128 (1998); Lee ef al. J. Clin. Psychiatry, 55:82 (1994); Fujii, Vo et al. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 9:240 (1997); Mason et al. Eur. J.

Pharmacol., 221:397 (1992); Newman-Tancredi ef al, Neuropharmacology, 35:119, (1996); Sumiyoshi et al. J. Clin. Pharmacol., 20:386 (2000); Carli et al. Eur. J.

Neurosci, 10:221 (1998); Meneses ef al. Neurobiol. Learn. Mem., 71:207 (1999); and Glennon er al. Neuroscience and Behavioral Reviews, 14:3547 (1 990). Ye. ‏عند الشبيكة العصبية بإعادة أخذه الذي يتوسط فيه 1487167 عبر‎ SHT ‏وينهى عمل‎ ‏أخذ 5117 في علاج الاكتئاب؛ الإجهاد / القلق؛‎ sale) ‏الغشاء قبل الشبيكة. وتستخدم مثبطات‎

Jia) ‏علة الرهاب؛ علة الوسواس القهري؛ علل الأكل؛ والمخاوف الاجتماعية‎ (zimelidine «ndatraline «fluvoxamine «fluoxetine «clomipramine «citalopram «Parkinson ‏مرض‎ «Alzheimer ‏ويمكن أن تكون مفيدة في علاج الشقيقة؛ الهوس؛ مرض‎ Yo

YEYY

١ 71 ‏وعلل‎ «Raynauds ‏إدمان العقارء علل الأكل. تصلب الجلد؛ وظاهرة‎ Huntington ‏مرض‎ ‎: ‏الحركة الدودية و/أو القيء. انظر‎ alan ‏القناة الهضمية المتعلقة‎

Basic and clinical pharmacology, 8" Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill

Companies, Inc. (2001); Pharmacology, 4" Ed., Rang ef al. Edinburgh, UK:

Harcourt Publishers Ltd. (2001); Masson et al. Pharm. Rev. 51:439 (1999); ° ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ المراجع المذكورة في الفقرات السالفة.‎ ‏في صورة مناسبة‎ GPCRs ‏وبالتالي؛ فسيكون من المرغوب فيه تقديم مركبات تنغم‎ ‏للإعطاء لمريض في حاجة لعلاج لأى من العلل المذكورة بعاليه. وبالتحديدء. سيكون من‎ ‏المرغوب فيه لتلك المركبات أن تبدى خصائص إضافية مثل القابلية للذوبان الجيدة والثبات‎ ‏وسهولة الصياغة؛ الخ.‎ ٠ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏لقد عرف الآن أن صور الملح الجديدة للاختراع الحالي وتركيباتهاء مفيدة كمنغمات‎ ‏وتبدى خصائص مرغوب فيها. وعموماً؛ فإن صور الأملاح‎ GPCRs ‏لواحدة أو أكثر من‎ ‏هي التركيبات المقبولة صيدلياً منهاء مفيدة لعلاج أو تخفيض شدة الأمراض أو العلل‎ ell ‏الذهان (مثل انفصام الشخصية؛ الهوسء‎ Parkinson ‏بما في ذلك ودون الحصر مرض‎ ٠ «Alzheimer ‏الاكتئاب النفسي؛ والعلة ثنائية القطبية)؛ الاكتئاب؛ الإجهاد / القلق؛ مرض‎

Olid ‏المخاوف؛ علة الوسواس القهري؛ علل الأكل؛ إدمان‎ dle (Huntington ‏مرض‎ ‏القكلقء؛‎ (Raynaud ‏وظاهرة‎ calall ‏المخاوف الاجتماعية؛ التعنف والتهيج؛ الشقيقة. تصلب‎ ‏الناسسئ من‎ prolactin ‏وإفراز‎ «RLS ‏علل القناة الهضمية المتعلقة بتنظيم الحركة الدودية؛‎ ‏أورام الغدة النخامية.‎ ٠ ‏شرح مختصر للرسومات‎ .2 ‏يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية للصورة 1 من المركب‎ : ١ ‏الشكل‎ ‎.2 ‏للمركب‎ HNMR ‏يوضح طيف‎ : ١ ‏الشكل‎ ‎.2 ‏للمركب‎ PC NMR ‏الشكل ¥ : يوضح طيف‎ .1 ‏الشكل ؛ : يوضح طيف 111178 للمركب‎ Yo 2 ‏الشكل © : يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية للصورة 1 من المركب‎

YEVY

١ ١ .2 ‏للصورة ] من المركب‎ DSC ‏يوضح نمط‎ : 1 JS ‏يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية للمركب 2 عديم الشكل المحدد.‎ : ١ ‏الشكل‎ ‏للمركب 2 عديم الشكل المحدد.‎ DSC ‏يوضح نمط‎ : A ‏الشكل‎ ‎.2 ‏من المركب‎ hydrate 1 ‏الشكل 5 : يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية لأجل‎ .2 ‏من المركب‎ hydrate 1 ‏لأجل‎ DSC ‏يوضح نمط‎ : ٠١ ‏الشكل‎ ° 2 ‏من المركب‎ hydrate 1] ‏يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية لأجل‎ : ١١ ‏الشكل‎ ‏(الصورة‎ Hydrate ‏(الصورة العليا) و11‎ Hydrate 1 ‏لأجل‎ DSC ‏يوضح نمط‎ : ١١ ‏الشكل‎ ‎.2 ‏السفلى) من المركب‎ ‏من المركب‎ Methanolate ‏يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية لأجل‎ : ١7 ‏الشكل‎ ‎200٠ ‏من المركب‎ Ethanolate 1 ‏يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية لأجل‎ : VE ‏الشكل‎ ‎2 ‏من‎ Ethanolate 11 ‏يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية لأجل‎ : Vo ‏الشكل‎ ‎.2 ‏المركب‎ ‎.2 ‏من المركب‎ Ethanolate IT DSC ‏يوضح نمط‎ : ١١6 ‏الشكل‎ Vo +) Isopropanolate 1 ‏يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية لأجل‎ VY ‏الشكل‎ ‎.2 ‏من المركب‎ (DMF .2 ‏من المركب‎ (DMF +) Isopropanolate I ‏لأجل‎ DSC ‏يوضح نمط‎ : VA ‏الشكل‎ ‏من‎ Isopropanolate 11 ‏يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية لأجل‎ VA ‏الشكل‎ ‎.2 ‏المركب‎ ٠ .2 ‏من المركب‎ Isopropanolate IT ‏لأجل‎ DSC ‏يوضح‎ Ye ‏الشكل‎ ‏من المركب‎ Acetonate ‏يوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية لأجل‎ : ١١ ‏الشكل‎ ‎2 ‏الوصف التفصيلي‎ -: ‏الوصف العام لأوجه معينة للاختراع‎ Yo

ا ‎“A‏ ‏يوضح طلب البراءة الدولية رقم 0 ر(النشرة الدولية رقم ‎(WO 0‏ مشتقات ‎piperazine‏ تحتوى على ‎indole‏ مختلفة بما في ذلك المركب 1 ‎8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-y1} -2-methyl-4H-)‏ ‎benzo[1,4]oxazin-3-one‏ الموضح)؛ والذي يبدى فعالية مضادة؛ عند مستقبلات ‎Dy‏ ‎Vo‏ وفعالية تثبيطية ضد ‎sale)‏ أخذ 5117 في النماذج العلاجية. ‎H‏ ‎Yr‏ ‎CH,‏ ٍ 0 ‎N‏ ‎J J‏ ‎N‏ ‎NH‏ ‏1 ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن المركب 1 يعتبر نموذج علاجي والذي يكون حساساً لمضادات ‎bal‏ ومضادات الاكتئاب. ومزيلات القلق وكذلك مرض ‎Parkinson‏ المتعلقة سريرياً. وبالتالي؛ فإن المركب 1 مفيد لعلاج ‎Parkinson (a ye‏ الذهان (مثل انقصام الشخصية؛ © الهوس؛ الاكتئاب النفسي؛ والعلة ثنائية القطبية) ‎٠‏ الاكتئاب؛ الإجهاد / القلق؛ اضطرابات الذعرء مرض ‎de (Alzheimer‏ الوسواس القهري؛ ‎Je‏ الأكل؛ إدمان العقارء المخاوف الاجتماعية؛ التعنف أو التهيج؛ الشقيقة. تصلب الجلدء وظاهرة ‎«Raynaud‏ القلق؛ علل القناة الهضمية المتعلقة بتنظيم الحركة الدودية؛ ‎(RLS‏ وإفراز ‎prolactin‏ الناشئ من أورام الغدة النخامية . وعلاوة على ذلك فإن المركب 1 له ميل منخفض لتحفيز التشنج في الفئثران ومن ‎Yo‏ ثم فإنه أقل احتمال في تحفيز التأثيرات الجانبية الخارج هرمية عن ما هو عليه الحال بالتسبة لمضادات الذهان الموجودة. انظر : ‎WO 01/14330; van der Heyden and Bradford.

Behav.

Brain Res. 31 :61 (1988); van‏ ‎der Poel ef al.

Psychopharmacology, 97:147 (1989); and Ungerstedt.

Acta Physiol.‏ ‎Scand. 82: (suppl. 367) 69 (1971). Yo‏ وسيكون من المرغوب فيه إيجاد ملح من المركب 1 والذي - مقارناً بالمركب ‎١1‏ يضفي ‎Yo‏ خصائص مث القابلية المائية للذوبان؛ ‎(lis‏ وسهولة في الصياغة محسنة. وبالتحديد. فإن ا

القابلية للذوبان في الماء المحسنة ستكون مفيدة في إيجاد تحلل محسن في القناة الهضمية؛ ومن ثم يحسن من الامتصاص والتواجد الحيوي. وسيتيح التواجد الحيوي المحسن جرعاً أقل؛ والتي بدورها تنتج تأثيرات عكسية أقل على القناة الهضمية مثل الغثيان أو القيء. © ويمكن للجرعات الأقل أن تسمح بتطوير صورة جرعة أصغر (مثل قرص أو كبسولة) والتي ستكون مفيدة في تجهيز العقار وسوف تحسن من تجاوب المريض (أى أن المرضى يفضلون تناول أقراص أو كبسولات أصغر). وبالإضافة إلى ذلك؛ فمتى ما تشكلت صورة الجرعة اليومية الواحدة فإنها سوف تحسن أيضاً من تجاوب المريض على مدى تتاول الجرعات المتعددة؛ والذي يعتبر أمر هام لعدد من المرضى مثل الأشخاص اللذين يعانون © .من انفصام الشخصية أو ذهان أخرى. وبالتالي؛ فإن الاختراع الحالي يقدم ملح ‎glucuronate‏ ‏من المركب 1 في صورة مناسبة للصياغة ممتدة الإطلاق؛ والتي سوف يكون لها فوائد إضافية لتخفيض تأثيرات القناة الهضمية العليا العكسية؛ مثل الغثيان أو القيء بالحد من كمية العقار المنطلق هناك؛ وبتخطي المستقبلات في القناة الهضمية العليا المسئولة عن متل تلك التأثيرات الجانبية. ووفقاً لأحد النماذج؛ فإن الاختراع الحالي يقدم ملح ‎glucuronate‏ من المركب 1« يمله المركب 2: ‎No‏ ‎CLL.

HO,Cy__O._ LOH‏ ‎Hon‏ ح 0 ‎N OH‏ .2 ‎Yo‏ وسيكون محل تقدير الماهر في هذا الفن أن ‎glucuronic acid‏ والمركب 1 يرتبطا أيونياً ويشكلا المركب 2. ويعتقد أن المركب 2 يمكن أن يوجد في مجموعة من الصور الطبيعية. وعلى سبيل ‎(J‏ يمكن المركب 2 أن يوجد في صورة محلول؛ معلق أو في صورة صلبة. وفي نماذج معينة؛ فإن المركب 2 يوجد في صورة صلبة. وعندما يوجد المركب 2

‎1٠‏ ‏في صورة صلبة؛ فإن المركب المذكور يكون غير محدد الشكل؛ أو بلوري؛ أو مخاليط منها. وقد وصفت أمثلة للصور الصلبة بمزيد من التفصيل فيما يلى. وكما هو مستخدم هناء ففي تركيب المركب 2 الموضح بعاليه؛ تشير العبارة "ملح ‎"glucuronic acid‏ والاصطلاحات المتعلقة بهاء إلى ملح ‎«D-glucuronic acid‏ ملح ‎<L-glucuronic acid ~~ ©‏ ملح ‎«DL-glucuronic acid‏ أو مخاليط منها. وفي نماذج معينة؛ فإن المركب 2 يكون ملح ‎D-glucuronic acid‏ وفي نماذج )3 ‎os‏ فإن المركب 2 يكون ملح ‎D-glucuronic acid‏ والذي يكون ‎Wa‏ بصفة جوهرية من ملح ‎«L-glucuronic acid‏ حيث يعنى " خالي بصفة جوهرية من " أن المركب يحتوى على كمية لا تذكر من ملح ‎acid‏ عندوسمناع-1. وفي نماذج معينة؛ يوجد على الأقل حوالي م1 وزئاً من المركب 2 ‎٠‏ كملح ‎.D-glucuronic acid‏ وفي نماذج أخرى من الاختراع؛ يوجد على الأقل حوالي 744 وزثاً من المركب 2 كملح ‎:D-glucuronic acid‏ وسوف يعرف الماهر في هذا الفن أن ‎glucuronic acid‏ يمكن أن يوجد في صورة ‎(dla‏ كما هو موضح بعاليه؛ أو في صورة مفتوحة الحلقة. وبالتالي» فإن الاختراع الحالي يشمل هذا الملح ‎cglucuronate‏ من المركب 2؛ ويشمل كل من صور ملح ‎glucuronic acid‏ ‎١‏ الحلقية وصور ملح ‎glucuronic acid‏ المفتوحة الحلقة. وفي نماذج ‎es aT‏ فإن الاختراع الحالي يقدم المركب 2 خالي بصفة جوهرية من الشوائب. وكما هو مستخدم هناء فإن الاصطلاح " خالي بصفة جوهرية من الشوائب " يعنى أن المركب لا يحتوى على كمية معتبرة من مادة زائدة. ومثل تلك المادة الزائدة يمكن أن تشمل الزيادة من ‎«glucuronic acid‏ الزيادة من المركب 1. المذيبات المتبقية؛ أو أي من ‎٠‏ الشوائب الآخرى التي يمكن أن تنتج من ترسيب؛ و/أو عزل المركب 2. وفي نماذج معينة؛ يوجد حوالي 798 على الأقل وزناً المركب 2. وفي نماذج أخرى للاختراع؛ يوجد على ‎JY‏ حوالي 4 وزناً من المركب 2. ووفقاً لأحد النماذج؛ فإن المركب 2 يوجد بكمية على الأقل حرلي ‎AY‏ د.لاق فى وى 4ق 029.0 799.4 وزناً حيث تتأسس النسب المئوية على الوزن الكلى للتركيبة. ‎lay, vo‏ لنموذج آخر؛ لا يحتوى المركب 2 على ما يزيد عن حوالي 77 مساحة ‎HPLC‏ من الشوائب العضوية ‎All‏ وفي نماذج معينة؛ مالا يزيد عن حوالي 71.0 مساحاً ‎HPLC‏ من

ا ‎١١٠‏ - الشوائب العضوية الكلية بالنسبة للمساحة الكلية لإستشراب ‎HPLC‏ وفي نماذج أخرى, لا يحتوى المركب 2 على مالا يزيد عن حوالي 7006 مساحاً ‎HPLC‏ من أي شائبة مفردة؛ وفي نماذج ‎cs al‏ لا يحتوى المركب 2 على مالايزيد عن 74.0 مساحاً ‎HPLC‏ من أي شائبة مفردة؛ بالنسبة للمساحة الكلية من إستشراب ‎HPLC‏ ‏° ويقصد أن يشمل التركيب الموضح للمركب 2 جميع الصور ‎isomeric‏ (مثل التقابلية أو تشكيلية) للتركيب. وعلى سبيل المثال؛ فإن كل من الشكلين ‎R‏ و5 عند 3,3 ‎carbon‏ ‏التجسيمية؛ يدخلا في هذا الاختراع. ومن ثم فإن ‎isomers‏ التجسيمية الكيميائية المفردة وكذلك المخاليط التقابلية والتشكيلية للمركب الحالي؛ تقع في نطاق الاختراع. وعلاوة على ذلك؛ فإن جميع الصور ‎tautomeric‏ من المركب 2 تقع في نطاق الاختراع الحالي. ‎٠‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن التركيبات الموضحة هنا يقصد بها أن تشمل أيضاً المركبات التي تختلف فقط في وجود واحدة أو أكثر من الذرات المعززة بالنظائر. وعلى سبيل المثال؛ فإن المركبات التي لها التركيب الحالي ‎Las‏ عدا استبدال ‎hydrogen‏ بواسطة ‎deuterium‏ ‎«tritium‏ أو استبدال ذرة ‎carbon‏ بذرة ‎carbon‏ معززة ‎3C-‏ أو © تقع في نطاق هذا الاخترا ع ‎Hea 05‏ صلبة من المركب 2: لقد وجد أن المركب 2 ممكن أن يوجد في مجموعة من الصور الصلبة. تشمل مثل تلك الصور؛ صور بلورية صافية؛ المعروفة أيضاً بمتعددات الأشكال؛ الذوابات؛ ‎hydrates‏ ‏والأشكال غير المحددة. وتدخل جميع مثل تلك الصور في الاختراع الحالي. وفي نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي المركب 2 كمخاليط من واحد أو أكثر من الصور الصلبة ‎٠‏ المختارة من متعدد أشكال؛ ‎hydrates coll gd‏ ومركب 2 غير محدد الشكل. ‎LS‏ هو مستخدم هنا فإن الاصطلاح " متعدد الأشكال ‎(polymorph)‏ يشير إلى تركيبات بلورية مختلفة (من الصور الغير مذوبة) والتي فيها يمكن أن يتبلور مركب. وكما هو مستخدم هناء فإن الاصطلاح " ذوابة ‎(solvate)‏ يشير إلى صورة بلورية؛ بكمية قياسية عيارية أو غير قياسية عيارية من مذيب تدرج في التركيب البلوري. بصورة مشابهة؛ يشير ‎Yo‏ المصطلح ‎"hydrate!‏ إلى شكل بلورة؛ بكمية قياسية عيارية أو غير قياسية عيارية بكمية من الماء؛ تدرج في التركيب البلوري. ع

‎١١ -‏ - وفي نماذج معينة؛ فإن المركب 2 يكون مادة صلبة بلورية. وفي نماذج أخرى»؛ فإن المركب 2 يكون مادة صلبة بلورية خالية بصفة جوهرية من المركب عديم الشكل المحدد ؟. وكما هو مستخدم هناء فإن الاصطلاح " خالي بصفة جوهرية من المركب عديم الشكل المحدد ؟ ‏ يعنى أن المركب لا يحتوى على كمية معتبرة من المركب عديم الشكل المحدد ‎٠‏ ؟. وفي نماذج معينة؛ يوجد على الأقل حوالي 59 وزناً من المركب البلوري ؟. وفي نماذج أخرى من الاختراع؛ يوجد على الأقل حوالي 799 وزناً من المركب البلوري 7. في نماذج معينة؛ يكون مركب 2 هو شكل بلورة صاف وليس له أي مذيب أو ماء مندمج في البناء البلوري. لقد وجد أن مركب 2 يمكن أن يتواجد في اثنان على الأقل من أشكال البلورة الصافية أو أشكال متعددة الشكل. يشار هنا إلى اثنان من الأشكال متعددة الشكل على ‎٠‏ أنهما الصورة 1 والصورة ]1. وفي نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي الصورة 1 من المركب 2. ووفقاً لأحد الأوجه؛ فإن للصورة 1 من المركب 2 نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية ‎Silas‏ بصفة جوهرية لذلك الموضح في الشكل ‎١‏ أو ©. ووفقاً لنموذج آخرء فإن الصورة ! من المركب 2 تتميز بأن لها واحد أو أكثر من القمم في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار من تلك التي عند ‎٠‏ حوالي ‎Ve‏ 77.68 14.9 9.4 و7.7١‏ درجة ؟- ثيتا. وكما هو مستخدم هناء فإن الاصطلاح " حوالي ‎Lexie (about)‏ يستخدم بالإشارة إلى قيمة درجة ‎-Y‏ ثيتا؛ فإنه يشير إلى القيمة المذكورة + ‎00٠‏ درجة 7- ثيتا. وستوضح فيما يلى طرق لتحضير الصورة 1 من المركب 2. في نموذج ‎al‏ يقدم الاختراع الحالي الصورة ]1 من المركب 2. طبقا لأحد النماذج؛ فإن للصورة ‎TT‏ من المركب 2 خواص قمة لنمط تشتت مسحوق الأشعة السينية مختار من تلك التي عند حوالي ‎١87‏ درجة = ثيتا. وستوضح فيما يلي طرق لتحضير الصورة ]1 من المركب 2. ووفقاً لنموذج آخرء يقدم الاختراع الحالي المركب 2 كمادة صلبة عديمة الشكل المحدد. ويوضح نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية للمركب 2 عديم الشكل المحدد في الشكل 7. © وتعتبر الصور الصلبة عديمة الشكل المحدد معروفة للماهر في الفن وتحضر ‎Goto We‏

‎“IY.‏ ‏مثل التجفيد؛ الصهر؛ والترسيب من مائع سطحي؛ ضمن غيرها من الطرق. وستوضح فيما يلى طرق أخرى لتحضير المركب 2 عديم الشكل المحدد. ولقد وجد أن المركب 2 يمكن أن يوجد في صورتي ‎hydrate‏ على الأقل. ويشار إلى صورتي ‎hydrate‏ هنا ‎hydrate I Legals‏ و11 ‎‘hydrate‏ ‏وفي نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي 1 ‎hydrate‏ من المركب 2. ووفقاً لأحد النماذج؛ فإن 1 ‎hydrate‏ من المركب 2 تتميز بأن لها واحد أو أكثر من القمم في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار من تلك التي عند حوالي 4.49 16.40 5 ‎WaT‏ درجة ‎LEY‏ ‏ووفقاً لأحد الأوجه؛ فإن 1 ‎hydrate‏ من المركب 2 له نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية ممائل بصفة جوهرية لذلك الموضح في الشكل 9. وستوضح فيما يلى طرق لتحضير ‎hydrate ٠‏ من المركب 2. يوضح الجدول ‎١‏ الآتى قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل 1 ‎hydrate‏ من المركب 2 حيث تكون كل ‎Aad‏ بدرجات 7؟- ثيتا. الجدول ‎١‏ : قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ‎hydrate IT‏ من المركب 2: زاوية قيمة ‎d‏ الشدة / زاوية قيمة ‎d‏ الشدة / "- ثيتا .| بالأنجستروم "- ثيتا | بالأنجستروم ‎Coren Jee] [en] oan [a‏ ‎aon Lee |e [an [an‏ ‎Cr er [on |v [er or‏ ‎ee |e Toe‏ ال ‎Co [oe‏ ‎Cr [en [non | ve [ee oe‏ ‎Coo er [ee | a ea [van‏ ‎Co [re ve [ee [ar‏ ‎ae [re | ve |r [en‏ ‎Cre [en Te | en |e er‏ ‎en | en eer‏ النمنة ‎Cen [ar‏ ‎Cre en ewe | ve ea Len‏ ‎YEYY‏

‎A 0-‏ ‎Cv [ea Jv [vv [en [oa‏ ارا ‎Cre ver | [eer‏ ‎Cer ve [ea | a [en ver‏ ‎[om‏ يه اذا سات ع ‎[an‏ ا ‎Coe we |e‏ ‎TT ee en‏ وفي نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي 11 ‎hydrate‏ من المركب 2. ووفقاً لأحد النماذج؛ فإن ‎hydrate TT‏ تتميز بأن لها واحد أو أكثر من القمم في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار من تلك التي عند حوالي 8.787 ‎٠٠١٠6‏ 11.811 و7447 درجة 7- ثيتا. ووفقاً لأحد الأوجه؛ فإن ]1 ‎hydrate‏ من المركب 2 له نمط تشتت مسحوق الأشضعة السينية © ممائل بصفة جوهرية لذلك الموضح في الشكل ‎.١١‏ وستوضح فيما يلى طرق لتحضير ‎hydrate I‏ من المركب 2. يوضح الجدول ؟ الآتي قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ‎hydrate IT‏ من المركب 2 حيث تكون كل قيمة بدرجات ؟- ثيتا. الجدول 2 : قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل 1 ‎(hydrate‏ المركب 2: زاوية قيمة ‎d‏ الشدة / زاوية قيمة ‎d‏ الشدة / ‎laf -"‏ | بالأنجستروم "- ‎lah‏ | بالأنجستروم ‎over‏ غك ‎een‏ م ال اد نكن أن ا الح الا ‎[ee‏ لا ا ‎eran res]‏ ‎[ema nan |e ear‏ ‎on am ne | |e [en Lee‏ ‎Lev [ran] | [on rear‏ ‎uy Lorn eae] | ow Jen ven‏ ‎YEyY‏

© - ‎[rr‏ | با لمعل ] ا لحي ‎[ren |r [ae‏ سا يي ال ‎|e [ee‏ ل ولقد وجد أن المركب 2 يمكن أن يوجد في العديد من الصور البلورية المذوبة. وفى نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي ‎methanolate‏ البلورية من المركب 2. ووفقاً لأحد الأوجه؛ فإن ‎methanolate‏ البلورية من المركب 2 له نمط تشتت مسحوق ‎da SY‏ السينية ‎(Silas‏ بصفة جوهرية لذلك الموضح في الشكل ‎AY‏ ووفقاً لأحد ‎«zz dail‏ فإن ‎methanolate‏ ‎٠‏ .من المركب 2 تتميز بأن لها واحد أو أكثر من القمم فى نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار من تلك التي عند حوالي 44 ..1 111ق خلال ‎EY‏ ولاك.7؟ درجة 2-068. وستوضح فيما يلي طرق لتحضير ‎methanolate‏ من المركب 2. يوضح الجدول “ الآتي قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ‎methanolate‏ من المركب 2 حيث تكون كل قيمة بدرجات ؟- ثبتا. ‎٠‏ الجدول ‏ : قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ‎methanolate‏ من المركب 2: زاوية قيمة ‎d‏ الشدة 7 زاوية قيمة ‎d‏ الشدة / ‎Lh -"‏ | بالأنجستروم "- ثيتا | بالأنجستروم ‎[ren [art‏ تا ‎va [vr‏ ‎re en || ae nen ean‏ ‎ve fen] eer‏ ننه لسن ‎on [ren‏ ‎[re [ene |e ene] ee‏ ‎on‏ اجر ‎[eave en |e‏ ا ‎[sere ar] nr [res we‏ ‎ver [rr [en | er [irae me‏ ‎Cron evr oe |v [oars ven‏ ‎ver ero rere rome] ar‏ ‎“or Teer Pree |e re [or‏ ‎YEVY‏

; ‎١7 -‏ ‎ao [ram [one‏ الع نسي مم ‎[veer‏ مسي حا اميم ‎rane‏ ‎[or‏ شح ‎or [revo [ron | va‏ ‎Co To [oe |e [ran [ree‏ ‎CT ee Trew [roe‏ وفي نماذج أخرى؛ يقدم المركب 2 البلوري على أنه ‎-ethanoate‏ وتم تعريف صورتين ‎ethanoate‏ من المركب 2. ووفقاً لأحد الأوجه؛ فإن ‎ethanoate‏ البلورية من المركب 2 تكون ‎ethanoate 1‏ ولها نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية ممائل بصفة جوهرية لذلك الموضح في الشكل ‎AE‏ ووفقاً لأحد النماذج؛ فإن 1 ‎ethanoate‏ من المركب 2 تتميز بأن لها واحد أو © أكثر من القمم في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار من تلك التي عند حوالي ‎ALYY‏ الى تدكا ‎(YAN‏ و/ا4.؛ 1 درجة ‎YF‏ ثيتا. وستوضح ‎Led‏ يلي طرق لتحضير ‎ethanoate I‏ من المركب 2. يوضح الجدول ؛ الآتي قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظطة لأجل ] ‎ethanoate‏ من المركب 2 ‎dua‏ تكون كل قيمة بدرجات ؟- ثيتا. ‎٠‏ الجدول ؛ : قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل 1 ‎ethanolate‏ من المركب 2: زاوية قيمة ‎d‏ الشدة 7 زاوية قيمة ‎d‏ الشدة 7 ‎Lg -"‏ بالأنجستروم "- ‎lad‏ | بالأنجستروم ‎[an‏ اما ع ام ‎en | eee‏ حا ااه احا الع الح الح ا ال ال ل ‎Lo | en [ea |e‏ حاسم عه ‎[on‏ حا ‎on on [ons‏ ‎Ce ne [on | |v |‏ ‎vo ee [on |e er ve‏ ‎YEYY‏ lo - ١١ - ‏اكت ال ل ان الس ا‎

EEE EE ER

Cee Lew eo ar

Cree [na | von ew an

Coe on | rea ‏تدم‎ ‎ev [ea mr |e ea ae

Co [en Tra | eee [a a rv [eee | en [an eer on | rer ren | en |e [an

Ce en [an | ee | va ne

Carn ra | ven | er ee

Sener [me ae en [en

Cee rr [mee [rae [en

Cee [rr eel [en ee [an ‏لها نمط‎ ethanolate 1] ‏البلورية من المركب 2 هي‎ ethanolate ‏وفي نماذج معينة؛ تكون‎ تشتت مسحوق الأشعة السينية ‎(Blas‏ بصفة جوهرية لذلك الموضح في الشكل 15. ووفقاً لأحد النماذج» فإن 1 ‎ethanolate‏ من المركب 2 تتميز بأن لها واحد أو أكثر من القمم في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار من تلك التي عند حوالي 19.04 و16.9 درجة ّ| © ؟- ثيتا. وستوضح ‎lad‏ يلي طرق لتحضير ]1 ‎ethanolate‏ من المركب 2. يوضح الجدول © الآتي قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ‎cthanolate II‏ من المركب 2 حيث تكون كل ‎dad‏ بدرجات ؟- ثيتا. الجدول © : قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ]1 ‎ethanolate‏ من المركب 2:

‎VAL‏ - وفى نماذج أخرى؛ يقدم المركب 2 البلوري على أنه ‎isopropanolate‏ من المركب 2 وتم تعريف صورتين 1800000801016 من المركب 2. ووفقاً لأحد الأوجه؛ فإن ‎isopropanolate‏ البلورية من المركب 2 تكون 1 ‎isopropanolate‏ ؛ والتي تحتوى على ‎.DMF‏ ووفقاً لأحد الأوجه ؛ فإن 1 ‎isopropanolate‏ من المركب 2 لها نمط تشتت مسحوق © الأشعة السينية مماثئل بصفة جوهرية لذلك الموضح في الشكل ‎١١7‏ و/أو نمط ‎DSC‏ كما وضح فى الشكل ‎AA‏ ووفقاً لنموذج آخر « فإن 1 ‎isopropanolate‏ من المركب 2 تتميز بأن لها واحد أو أكثر من القمم في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار من تلك التي عند حوالي 520.64 1.77 1.85 1ء 5 ‎YFP)‏ درجة ‎=F‏ ثيتا. وستوضح فيما يلي طرق لتحضير ‎isopropanolate I‏ من المركب 2. ‎Ve‏ يوضح الجدول ‎١‏ الآتي قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ‎Isopropanolate I‏ ‎DMF)‏ +( من المركب 2 حيث تكون كل قيمة بدرجات ؟- ثيتا. جدول ‎:١‏ قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل 1 ‎Isopropanolate‏ من المركب 2: الزاوية قيمة ل الشدة / ‎olf -"‏ أنجستروم ‎YEYY‏

‎٠9‏ - ووفقاً لوجه آخر؛ فإن ‎isopropanolate‏ البلورية من المركب 2 تكون ‎cisopropanolate II‏ والتي لا تحتوى على ‎DMF‏ ووفقاً لأحد الأوجه؛ فإن ‎isopropanolate II‏ من المركب 2 لها نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية مماقل بصسفة جوهرية لذلك الموضح في الشكل ؟1١.‏ ووفقاً لنموذج أخرء فإن ‎isopropanolate IT‏ من ‎٠‏ المركب 2 تتميز بأن لها واحد أو أكثر من القمم في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار من تلك التي عند حوالي ‎(PVE‏ 10.08 و77.27 درجة = ثيتا. وستوضح فيما يلي طرق لتحضير 11 ‎isopropanolate‏ من المركب 2. يوضح الجدول ‎V‏ = قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ‎isopropanolate II‏ من المركب 2 حيث تكون كل قيمة بدرجات ؟- ثيتا. ‎Ve‏ جدول : ‎add‏ تشتت الأشضعة السينية الملحوظة لأجل ]1 ‎isopropanolate‏ من المركب 2: الزاوية قيمة ‎d‏ الشدة / 7- ثيتاء أنجستروم ‎YEYY‏

ا ا ‎7٠‏ ‏وفى نماذج أخرى؛ يقدم المركب 2 البلوري على أنه ‎.acetonate‏ ووفقاً لأحد الأوجه؛ فإن ‎acetonate‏ من المركب 2 لها نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية مماتل بصفة جوهرية لذلك الموضح في الشكل ‎YY‏ ووفقاً لنموذج آخر؛ فإن ‎acetonate‏ من المركب 2 تتميز بأن لها واحد أو أكثر من القمم في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار من تلك التي عند 0 حوالي 011.04 18.70 ‎Ye AY 5 0LEV‏ درجة ؟- ثيتا. وستوضح فيما يللي طرق لتحضير ‎acetonate‏ من المركب 2. يوضح الجدول ‎NY A‏ قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ‎acetonate‏ من المركب 2 حيث تكون كل ‎ded‏ بدرجات ؟- ثيتا. جدول 8: قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة لأجل ‎acetonate‏ من المركب 2: الزاوية قيمة ‎d‏ الشدة / الزاوية قيمة ‎d‏ الشدة / "- ثيتاه | أنجستروم "- ثيتاه | أنجستروم تحماس ‎rs [ve To | [vor‏ ‎ee [em Tres | [ee Lem [or‏ ‎[er‏ جمعا ‎rr an om |e‏ ‎[oe‏ هته ‎Te To | er‏ ‎[ran |e an [rer‏ عام ‎rr va [re |e en [er‏ ‎re [em [on‏ اع ا ‎on en‏ ‎oe Toe ree | a [er Ten‏ ‎Tow Tove Trem‏ الس ‎re Tem‏

‎-YY.‏ ‎Cre [om [on [Loma [ew [er‏ ‎ve en [eer‏ ال ‎Co [en‏ ‎Co [en [eer | [en [em |v‏ ‎[wan‏ ل | ‎Cen [em [ve‏ ‎er [en [wer | en |e |‏ ‎EEE EE EA DE‏ ما ا ‎I EE I‏ وفي نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي الصورة ]1 من المركب 2 تشمل واحد أو أكثر ‎٠‏ .من الصور الصلبة الإضافية من المركب 2. وفي نماذج ‎ig Al‏ يقدم الاختراع الحالي الصورة 1 من المركب 2 تشمل واحد أو أكثر من الصورة ‎hydrate «II‏ من المركب 2؛ المذيب من المركب 2؛ أو المركب 2 عديم الشكل المحدد. طرق عامة لإيجاد مركب 2: ‎١‏ يحضر المركب 1 وفقاً للطرق الموصوفة بالتفصيل في نتشرة 01114330 ‎CWO‏ والتي أدرجت هنا بالإشارة إليها في مجملها. ‎٠١‏ ويقدم وجه آخر للاختراع الحالي طريقة لتحضير المركب 2: ‎N._0‏ ‎CLK HO,C(_ OOH‏ ‎N ١ . .‏ ‎J F oon‏ { ‎N OH‏ .2 تشمل خطوات: إيجاد المركب 1:

‎H‏ ‎De‏ ‎CHa‏ 8 ب ‎N‏ ‎Jf‏ ‎N‏ ‎NH‏ ‏1 ‏وإدماج المركب 1 مع ‎glucuronic acid‏ في مذيب مناسب؛ و ‎٠‏ العزل اختياريا للمركب 2. ويمكن للمذيب المناسب أن يذوب واحدة أو أكثر من مركبات التفاعل؛ أو بدلا من ذلك يمكن للمذيب المناسب أن يسهل رج معلق من واحد أو أكثر من مكونات التفاعل. وتشمل أمثلة المذيبات المفيدة في الاختراع؛ مذيب أولي؛ مذيب قطبي غير أولى؛ ‎Yo‏ ومخاليطهاء وفى نماذج تشمل ‎ether‏ عو ‎ketone alcohol‏ أو مخاليطها. وفى نماذج معينة؛ فإن المذيب المناسب يكون ‎«isopropanol «ethanol «methanol‏ أو ‎acetone‏ حيث يكون المذيب المذكور لامائي أو في تركيبة مع ‎eld)‏ أو ‎heptane‏ وفى نماذج أخرى؛ تشمل المذيبات المناسبة ‎«glyme «dimethylsulfoxide «dimethylformamide «tetrahydrofuran‏ ‎acetonitrile 5 «n-butanol «t-butanol «methyl t-butyl ether «diglyme‏ وفى نموذج آخرء ‎Te‏ يكون المذيب المناسب ‎ethanol‏ لامائي. ‎lig, ٠‏ لنموذج آخرء فإن الاختراع ‎Mall‏ يقدم طريقة لتحضير المركب 2: م ناص 4020 ‎CL CH,‏ ‎N ' ٠ 0‏ ‎HO “OH‏ ح ) ‎N OH‏ ‎NH‏ ‏.2 ‏تشمل خطوات: إدماج المركب 1:

, غ0 77 ‎N_o‏ ‎(LL.‏ ‎N‏ ‎J‏ ‎N‏ ‎ey‏ ‎NH‏ ‏1 ‏مع مذيب مناسب والتسخين اختياريا لتشكيل محلول منه؛ © إضافة ‎glucuronic acid‏ إلى المحلول المذكور؛ و اختياريا عزل المركب 2. وفي نماذج معينة؛ فإن المركب 1 يذاب في مذيب مناسب مع التسخين. وفي نماذج معينة؛ يذاب المركب 1 عند حوالي ١٠"مئوية.‏ وفى نماذج أخرى. يذاب المركب 1 في مذيب مناسب عند حوالي ‎٠‏ ؛"مئوية. وفي نماذج ‎egal‏ فإن المركب يذاب عند درجة ‎Ye‏ حرارة بين حوالي ‎lite‏ وحوالي ١٠"مئوية.‏ وفى نماذج ‎Gly sal‏ المركب 1 في مذيب مناسب عند درجة حرارة الترجيع للمذيب المناسب. وفي نماذج أخرى؛ يذاب المركب 1 في مذيب مناسب بدون تسخين. ‎Yo‏ وفي نماذج معينة؛ يرشح محلول المركب 1 قبل إضافة ‎glucuronic acid‏ وفى نماذج أخرى؛ لا يرشح محلول المركب 1 قبل إضافة ‎.glucuronic acid‏ وفى نماذج معينة؛ حيث يسخن محلول المركب 1 لأي درجة حرارة بين حوالي ٠مئوية‏ وحوالي ١٠"مئوية؛‏ يبرد المحلول عقب ذلك لأي درجة حرارة منخفضة بين ‎Yo‏ حوالي ١٠*مئوية‏ وحوالي ‎٠‏ 8*مئوية قبل إضافة ‎glucuronic acid‏ وفى ‎zl‏ أخرى؛ حيث يسخن محلول المركب 1 لأي درجة حرارة بين حوالي 460"مثوية وحوالي ١٠"مئوية؛‏ لا يبرد عقب ذلك المحلول لأي درجة حرارة منخفضة قبل إضافة ‎glucuronic acid‏ وفى نماذج معينة؛ أضيف أكثر من ‎١‏ مكافئ من ‎glucuronic acid‏ إلى المركب 1 ليعطى المركب 2. وفى نماذج أخرى؛ يضاف أقل من ‎١‏ مكافقئ ‎glucuronic acid‏ إلى المركب 1 ليعطى المركب 2. وفى نماذج أخرى؛ يضاف أكثر من ‎١‏ مكافئ ‎glucuronic acid‏ إلى المركب 1 ليعطى المركب 2. وفى نماذج ‎og ya‏ يضاف

‎A OF -‏ ‎glucuronic acid‏ إلى المركب 1 ليعطى المركب 2. وفى نماذج أخرى؛ يضاف حوالي ‎٠٠١‏ ‏إلى حوالي ‎٠١١‏ مكافئ ‎glucuronic acid‏ إلى المركب 1 ليعطى المركب 2. وفى نماذج أخرى؛ يضاف حوالي ‎١.4‏ إلى حوالي ‎٠١١‏ مكافئ ‎glucuronic acid‏ إلى المركب 1 ليعطى المركب 2. وفى نماذج أخرى؛ يضاف حوالي ‎١.54‏ إلى حوالي ‎٠.١١‏ مكافئ ‎glucuronic acid ©‏ إلى المركب 1 ليعطى المركب 2. وسيكون محل التقدير أنه يمكن أن يضاف ‎glucuronic acid‏ إلى خليط من المركب 1 ومذيب مناسب في أي صورة مناسبة. وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يضاف ‎glucuronic acid‏ في صورة صلبة أو كمحلول أو معلق في مذيب مناسب. ويمكن أن يكون المذيب المناسب نفس المذيب المناسب كذلك الذي يركب مع المركب ‎١‏ أو يمكن أن يكون ‎Ve‏ مذيب مختلف. وفى نماذج معينة؛ يركب ‎glucuronic acid‏ مع مذيب مناسب قبل إضافة المركب 1. ووفقاً لنموذج ‎aT‏ « يضاف ‎glucuronic acid‏ كمحلول في مذيب مناسب. وفى نماذج أخرى؛ يكون المذيب المناسب الذي يذاب فيه ‎cglucuronic acid‏ مذيب أولى قطبي أو غير أولي قطبي. وتشمل تلك المذيبات ماء قامطمعلة؛» ‎«ethers‏ و ‎ketones‏ وتشمل أمثلة تلك المذييات ماء ‎«tetrahydrofuran «acetone «isopropanol cethanol «methanol‏ ‎«methyl t-butyl ether «diglyme «glyme «dimethylsulfoxide «dimethylformamide ‘©‏ ‎.acetonitrile 5 «n-butanol «t-butanol‏ وفى نماذج معينة؛ يختار المذيب المناسب من تلك التي بعاليه ويكون لامائي. ووفقاً لأحد النماذج؛ يذاب ‎glucuronic acid‏ في ماء. وفى نماذج معينة؛ يبرد الخليط الناتج المحتوى على المركب 2. وفى نماذج معينة حيث يسخن الخليط المحتوى على المركب 2 فوق حوالي ‎iY‏ ويترك المحلول ليبرد إلى ‎Ye‏ حوالي ١٠"مئوية.‏ وفى نماذج معينة؛ يبرد الخليط المحتوى على المركب 2 تحت ٠مئوية.‏ وفى نماذج معينة؛ يترسب المركب 2 من الخليط. وفى نموذج آخرء يتبلور المركب 2 من الخليط. وفى نماذج ‎cs Al‏ يتبلور المركب 2 من محلول من المحلول عقب بذر المحلول (أي؛ إضافة بلورات المركب 2 إلى المحلول). ‎Yo‏ يمكن أن يترسب المركب 2 البلوري أو عديم الشكل المحدد من خليط التفاعل؛ أو أن يولد بإزالة جزء أو كل المذيب من خلال طرق مثل التبخيرء التقطير؛ الترشيح (مثل ‎YEYY‏

‎-Yo‏ ‏© الترشيح النانوي أو الترشيح الفائق) والتفاعل؛ بإضافة مضاد مذيب ‎cheptane Jie‏ بالتبريد أو بالتركيبات المختلفة من تلك الطرق. ‎LS‏ وصف عموماً بعاليه؛. يعزل المركب 2 اختياريا. وسوف يكون محل التقدير أنه يمكن أن يعزل المركب 2 بأي وسيلة طبيعية مناسبة معروفة للشخص الماهر في الفن. وفي نماذج معينة؛ يفصل المركب 2 الصلب المترسب من الناتح بالترشيح. وفي نماذج أخرى؛ يفصل المركب 2 الصلب المترسب من الناتح بتصفية (الترويق) الناتح. وفى نماذج معينة؛ يفصل المركب 2 الصلب المترسب من الناتح بالترشيح. وفى نماذج معينة؛ يجفف المركب 2 المعزول في الهواء. وفى نماذج أخرى؛ يجفف المركب 2 المعزول تحت ضغط مخفض ¢ واختياريا عند درجة حرارة مرتفعة. ووفقاً لوجه آخر للاختراع الحالي؛ فإن الاختراع ‎Jal‏ يقدم طريقة لتحضير المركب ‎yo‏ : ‎H‏ ‎CL CH; HO,C_O._LOH‏ ‎N * i }‏ ‎J F HO" “OH‏ ( ‎N OH‏ ‎NH‏ ‏.2 ‎٠‏ تشمل خطوات: إدماج المركب 1: ‎H‏ ‎Yr‏ ‏و0 . = ‎N‏ ‎(J‏ ‎N‏ ‎NH‏ ‏1 ‏مع مذيب مناسب والتسخين لتشكيل محلول منه؛

‎7١ -‏ - إضافة محلول مائي من ‎glucuronic acid‏ للمحلول المذكور؛ و والعزل اختياريا للمركب 2. وفى نماذج معينة؛ تتضمن الطريقة لتحضير المركب 2 علاوة على ذلك خطوة تقطير خليط ‎Gays.

Jeli‏ لوجه ‎AT‏ للإختراع الحالي؛ يقطر خليط التفاعل أثناء إضافة مذيب © إضافي بحيث يخفض من محتوى الماء. وفى نماذج أخرى؛ تشمل الطريقة علاوة على ذلك خطوة تبريد الملاط الناتج المشتمل على المركب 2 وعزل المركب 2 بوسائل طبيعية مناسبة. ووفقاً لأحد النماذج؛ تكون نسبة ‎glucuronic acid‏ إلى المركب 1 المتحصل عليه مابين حوالي ‎١.5‏ إلى حوالي ‎Vee‏ وفى نماذج أخرى؛ تكون نسبة ‎glucuronic acid‏ إلى المركب ‎٠‏ 1 المتحصل عليه مابين حوالي ‎١8‏ إلى حوالي ‎Yee‏ وفى نماذج معينة؛ تكون النسبة بين حوالي ‎ed‏ وحوالي ‎NY‏ وفى نماذج ‎sal‏ تكون النسبة بين حوالي 94 وحوالي .. وفى نماذج أخرىء تكون النسبة بين حوالي ‎١.44‏ إلى حوالي ‎cdo‏ ‏استخدامات المركبات والتركيبات المقبولة صيدلياً: كما قد نوقش بعالية؛ فإن الاختراع الحالي يقدم المركبات المفيدة كمنغمات لمستقبلات ‎D‏ ‏5 ومستقبلات 5111؛ وإعادة أخذ 1 وتخليق ‎cprostaglandin‏ وتبدي نفعية في النماذج المتعلقة سريريا للذهان؛ الاكتئاب؛ الإجهاد / ‎(Bl‏ ومرض ‎Parkinson‏ وفي نماذج معينة؛ فإن الأملاح الحالية مفيدة كمنغمات لواحد أو أكثر من الأنواع الفرعية من مستقبل ‎D2‏ أو ‎sale)‏ أخذ ‎SHT‏ أو تخليق ‎prostaglandin‏ وفي نماذج آخري؛ تعتبر المركبات الحالية مفيدة لعلاج الذهان؛ الاكتئاب؛ الإجهاد / القلق؛. ومرض ‎Parkinson‏ ‏-¥ ووفقا لوجه ‎jal‏ للاختراع الحالي؛ فإنه يقدم تركيبات مقبولة صيدلياء حيث تشمل تلك التركيبات المركب 2 أو المركب 3 أو مخاليطهاء واختياريا؛ مادة حاملة أو مصاحبة أو ناقل مقبول صيدليا. وفي نماذج معينة؛ فإن تلك التركيبات تشمل علاوة علي ذلك اختياريا؛ واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. وكما وصف بعاليه؛ تشمل التركيبات المقبولة صيدليا للاختراع الحالي بالإضافة إلى ‎Yo‏ ذلك؛ مادة ‎dlls‏ أو مصاحبة أو ناقل مقبول صيدلياء والذي يشمل - كما هو مستخدم هنا - جميع المذيبات؛ أو المخففات؛ أو ناقل سائل ‎AT‏ إضافات مشتتة أو ‎Ailes‏ عوامل نشطة

‎7١‏ ‏علي السطح؛ عوامل متعادلة الشدة الأيونية؛ عوامل مثخنة أو مستحلبة؛ مواد حافظة؛ عوامل رابطة صلبة؛ مواد زلاقة؛ وما أشبه؛ كما هو مناسب لصورة الجرعة المعينة المنشودة. ويوضح

Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack ‎Publishing Co., Easton, Pa., 1980) °‏ مواد حاملة مختلفة مستخدمة في صياغة التركيبات المقبولة صيدليا والأساليب ‎Atl‏ ‏المعروفة لتحضيرها. وما لم يكن أي وسط حامل تقليدي غير متوافق مع أملاح الاختراع؛ ‏مثلا بإنتاج أي تأثير حيوي غير مرغوب فيه أو التفاعل بدلا من ذلك بطريقة ضارة مع أي مكون (مكونات) آخري من التركيبة المقبولة صيدلياء فإن استخدامه يفترض أن يقع في ‎٠‏ نطاق هذا الاختراع. وتشمل بعض أمثلة المواد التي يمكن أن تعمل كمواد حاملة مقبولة صيدليا - دون الحصر - المبادلات الأيونية ‎lecithin «aluminum stearate «alumina‏ بروتينات مصل الدم؛ ‎albumin Jie‏ مصل دم بشريء؛ مواد مثبتة ‎oo‏ الهيدروجيني مثل ‎«sorbic acid «glycine «phosphates‏ أو ‎potassium sorbate‏ مخاليط ‎glyceride‏ جزيئي من أحماض دهنية نباتية مشبعة؛ ‎cele‏ أملاح أر ‎«electrolytes‏ مثل ‎«protamine sulfate‏ ‎«sodium chloride «potassium hydrogen phosphate «disodium hydrogen phosphate ٠ «polyvinyl pyrrolidone «magnesium trisilicate «colloidal silica ¢zinc ‏أملاح‎ ‏دهن‎ «polyethylene-polyoxypropylene ‏مجمعة-‎ 5 og lal «polyacrylates ‏نشويات مثل نشا الذرة؛ ونشا بطاطس؛‎ tsucrose s glucose «lactose Jie ‏خراف» سكريات‎ cellulose ethyl cellulose «sodium carboxymethyl cellulose ‏ومشتقاته مثل‎ cellulose ‏سواغات مثل ذبدة الكاكاو‎ stale ¢gelatin ‏شعير؛‎ ele ‏مسحوق؛‎ ttragacanth cacetate ٠ ‏وأشماع لبوس؛ زيت مثل زيت الفول السوادني؛ زيت بذر القطن؛ زيت العصفر؛ زيت‎ ‏أو‎ propylene glycol ‏مقل‎ tglycols ‏زيت فول صويا؛‎ dd ‏سمسم؛ زيت زيتون؛ زيت‎ ool ‏وعوامل مثبتة‎ tagar ¢ethyl laurate 5 ethyl oleate ‏مثل‎ esters ¢polyethylene glycol ‏الهيدروجيني مقثل ‎talginic acid taluminum hydroxide y magnesium hydroxide‏ ماء ‎ethyl ¢Ringer ‏من مسببات الحمى؛ محلول ملح متعادل الشدة الأيونية؛ محلول‎ Save ‏وكذلك مواد زلاقة متوافقة غير‎ phosphate ‏ومحاليل مثبتة للأس الهيدروجيني‎ calcohol

YEYY

‎“YA‏ ‏سامة أخري مثل ‎magnesium stearate 5 «sodium lauryl sulfate‏ وكذلك عوامل ملونة؛ وعوامل مقلقة للعقار؛ وعوامل مغلفة وعوامل محلية؛ وعوامل مكسبة للنكهة والعطرء ومواد حافظة؛ ومضادات أكسدة يمكن أن توجد في التركيبة وفقا لحكم الصائغ. وفي وجه ‎AT‏ قدمت طريقة لعلاج أو تخفيض شدة ‎Ale‏ مصحوبة بتنغيم لمستقبلات ‎D‏ ‏© ومستقبلات ‎SHT‏ وإعادة أخذ ‎SHT‏ وتخليق ‎prostaglandin‏ و/أو لعلاج أو تخفيض شدة الذهان؛ الاكتئاب؛ الإجهاد/ ‎(Sl‏ ومرض ‎Parkinson‏ تشمل إعطاء كمية مؤثرة من المركب 2؛ أو المركب 3؛ أو مخاليط منهماء لشخص في حاجة إليه. وفي نماذج معينة للاختراع الحالي؛ ‎fs‏ الكمية المؤثرة ' من المركب أو تركيبة مقبولة صيدلياء تكون هي تلك الكمية المؤثرة لعلاج أو تخفيض شدة الذهان؛ الاكتئاب؛ الإجهاد / القلق؛ ومرض ‎Parkinson)‏ وفي نماذج ‎(sa‏ فإن " الكمية المؤثرة " من المركب هي الكمية التي تعمل كمنغم لواحد أو أكثر من مستقبلات ‎oD‏ ومستقبلات ‎SHT‏ وإعادة أخذ ‎SHT‏ وتخليق ‎.prostaglandin‏ ويمكن أن تحقق " كمية مؤثرة " من المركب تأثيرا علاجيا و/أو وقائثيا منشوداء؛ كأن تؤدي الكمية إلى منع أو تخفيض الأعراض المصاحبة؛ أو المرض المصاحب لتنغيم واحد أو أكثر من مستقبلات ‎(D‏ ومستقبلات ‎SHT‏ وإعادة أخذ ‎SHT‏ وتخليق ‎«prostaglandin ٠‏ و/أو مع الذهان؛ الاكتئاب؛ ‎BEI / algal)‏ ¢ ومرض ‎Parkinson‏ ‏ويمكن أن تعطي المركبات والتركيبات وفقا لطريق الاختراع الحالي باستخدام أي كمية وأي طريق للإعطاء؛ مؤثرة لعلاج أو تخفيض شدة ‎Ale‏ مصحوبة بتنغيم واحد أو أكثر من مستقبلات ©؛ ومستقبلات ‎SHT‏ وإعادة أخذ ‎SHT‏ وتخليق ‎prostaglandin‏ و/أو لعلاج أو تخفيض شدة الذهان» الاكتئاب؛ الإجهاد / القلق؛ ومرض ‎Parkinson‏ وسوف تتفاوت الكمية ‎Ye‏ المضبوطة المطلوبة؛ من شخص إلى ‎OAT‏ بناء علي جنس وعمر والحالة العامة للشخص؛ وشدة العدوى» والعامل المحدد؛ ونمط إعطاءه؛ وما أشبه. ومن المفضل لمركبات الاختراع الحالي أن تصاغ في صورة واحدة جرعة (مثل قرص أو كبسولة أو انبولة) لسهولة الإعطاء وتوحيد الجرعة. ويشير التعبير ' صورة وحدة جرعة ‎“(dosage unit form)‏ كما هو مستخدم هنا إلى وحدة منفصلة طبيعياً من عقار ملائم للمريض المراد علاجه. وسوف يكون مفهوما ‎vo‏ بالطبع؛ أن الجرعة اليومية الكلية لأملاح وتركيبات الاختراع الحالي» سوف يقررها الطبيب الممارس؛ في نطاق الحكم الطبي السليم. وسوف يعتمد مستوي الجرعة المؤثرة المحددة لأي الل

مريض معين أو كائن معين علي مجموعة من العوامل تشمل العلة التي يجري علاجها وشدة العلة؛ وفعالية المركب المحدد المستخدم؛ والتركيبة المحددة المستخدمة؛ وعمر؛ ووزن جسم؛ والصحة العامة؛ وجنس؛ وغذاء المريض؛ وزمن الإعطاء؛ وطريق الإعطاء؛ ومعدل إخراج المركب المحدد المستخدم؛ ومدة العلاج؛ والعقاقير المستخدمة في ‎٠‏ تركيبة أو في نفس الوقت مع المركب المحدد المستخدم؛ والعوامل المعروفة المشابهة في الفنون الطبية. ويعني اصطلاح " مريض ‎(patient)‏ كما هو مستخدم هناء حيوان؛ ويفضل الحيوان الثديي؛ والأفضل أن يكون إنسان. ويمكن للتركيبات المقبولة صيدلياً لهذا الاختراع أن تعطى للبشر وحيوانات أخرىء فيا وعن طريق الأنف؛ شرجياً؛ عن غير طريق القناة الهضمية؛ في داخل الحصولة الليمفاوية؛ ‎٠‏ في المهبل؛ في البريتون؛ سطحيا (بالمساحيق أو المراهم أو القطرات مثلاً)؛ أو حنكياً؛ أو ماأشبه؛ بناءاً على شدة العدوى التي يجرى علاجها؛ وفى نماذج معينة؛ فإن أملاح الاختراع يمكن أن تعطى فمياً أو عن غير طريق القناة الهضمية عند مستويات جرعة من حوالي 0 مجم / كجم إلى حوالي ‎٠٠0‏ مجم / كجم ويفضل من حوالي ‎١‏ مجم / كجم إلى حوالي ‎YO‏ مجم / كجم؛ من وزن جسم الشخص كل يوم؛ مرة واحدة أو مرتين يومياً الحصول على ‎ve‏ التأثير العلاجي المنشود. وتشمل صور الجرعة السائلة للإعطاء الفمي أو الأنفي؛ دون الحصر - المستحلبات؛ ومستحلبات ‎(AEN‏ ومحاليل؛ ومعلقات؛ ‎cacrosols s‏ وهلامات؛ وأشربة؛ وأكاسير مقبولة صيدلياً. وبالإضافة إلى الأملاح الفعالة؛ يمكن أن تحتوى صور الجرعة السائلة على مخففات ‎vo‏ خاملة يشيع استخدامها في الفن مثل ‎celal‏ أو مذيبات ‎cs Al‏ وعوامل مثبتة؛ وعوامل إستحلاب»؛ مثل ‎«ethyl acetate «ethyl carbonate «isopropyl alcohol «ethyl alcohol‏ ‎«1,3-butylene glycol «propylene glycol «benzyl benzoate <benzyl alcohol‏ ‎cdimethylformamide‏ وزيوت (وبالتحديد ‎٠‏ زيوت بذر القطن؛ الفول السودانى؛ الأذرة؛ جنين القمح؛ الزيتون؛ الخروع؛ والسمسم)؛ ‎«tetrahydrofurfuryl alcohol «glycerol‏ ‎esters polyethylene glycols Yeo‏ الأحماض الدهنية من 80701180»؛ ومخاليطها. والى ‎ila‏ ‏المخففات الخاملة يمكن ‎Lind‏ أن تشمل التركيبات الفمية مواد إضافية مثل عوامل التبليل؛

‎١٠١ -‏ عوامل الإستحلاب والتعليق؛ ‎Jal se‏ التحلية؛ وإكساب النكهة؛ والعوامل المعطرة. وتشمل صياغات ‎aerosol‏ مثالياً محلول من معلق دقيق من المادة الفعالة في مذيب مائي أو لامائي مقبول ‎(Wasa‏ وتوجد عادة بكميات جرعة واحدة أو متعددة في صورة معقمة في وعاء محكم؛ والذي يمكن أن يأخذ شكل خرطوش أو غيار للاستخدام مع جهاز للذر. وبدلاً من © ذلك يمكن أن يكون الوعاء المحكم جهاز توزيع وحدوي؛ مثل بخاخة أنف وحيدة الجرعة أو موزع ‎aerosol‏ مزود بصمام معايرة والذي يقصد أن يتم التخلص منه متى ما استهلكت محتويات الوعاء. وعندما تشمل صورة الجرعة موزع ‎cacrosol‏ فإنه سوف يحتوي على مادة دافعة مقبولة صيدلياً. ويمكن أن تأخذ صور ‎(af aerosol ie ja‏ صورة مذرة ‎Ne‏ ويمكن أن تصاغ مستحضرات قابلة للحقن - مثل - معلقات مائية أو زيتية قابلة للحقن معقمة؛ وفقاً للفن المعروف باستخدام عوامل تشتيت أو تبليل مناسبة وعوامل تعليق. ويمكن أيضاً للمستحضر القابل للحقن المعقم أن يكون محلول؛ معلق؛ أو مستحلب قابل للحقن معقم؛ في مخفف أو مذيب مقبول صيدلياً غير سام؛ مثلاً كمحلول في ‎-1,3-butanediol‏ ومن بين الناقلات والمذيبات المقبولة التي يمكن أن تستخدم؛ الماء؛ محلول ‎(USP Ringer‏ ومحلول ‎sodium chloride ٠5‏ متعادل الشدة الأيونية. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإنه تستخدم تقليدياً زيوت معقمة مثبتة؛ كمذيب أو وسط تعليق. ولهذا الغرض يمكن أن يستخدم أي زيت مثبت؛ بما في ذلك ‎mono-‏ أو ‎diglycerides‏ التخلقية. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تستخدم الأحماض الدهنية ‎oleic acid Jie‏ في تحضير الصياغات القابلة حقن. ويمكن أن تعقم الصياغات القابلة للحقن؛ ‎Ole‏ بالترشيح من خلال مرشح حاجز © للبكتيرياء أو بإدراج عوامل معقمة في صورة تركيبات صلبة معقمة والتي يمكن أن تذاب أو تشتت في ماء معقم أو وسط صالح للحقن معقم آخر قبل الاستخدام. ومن المميزء أن يكون للمركب 2 - كما وصف هنا - قابلية معززة للذوبان في الماء. ‎all‏ يصبح المركب الحالي مفيداً للتوصيل في الأوعية؛ و في العضلات. وبدون الرغبة في الالتزام بأي نظرية محددة فإنه يعتقد أن القابلية المعززة لذوبان المركب 2 سوف تسمح ‎Yo‏ بأحجام حقن أصغر تؤدى إلى ألم أقل وراحة للمريض. وبالتالي؛ فإن الاختراع الحالي يتعلق أيضاً بصياغات صالحة للحقن للتوصيل في الأوعية الدموية أو في العضل. عل

‎١ -‏ - ومن أجل إطالة تأثير مركب الاختراع الحالي؛ ‎ads‏ من المرغوب فيه ‎Le‏ أن يبطئ امتصاص المركب من الحقن تحت الجلد أو في العضل. ويمكن أن يتم ذلك باستخدام معلق سائل من مادة بلورية أو عديمة الشكل المحدد ذات قابلية ضعيفة للذوبان في الماء. وسيعتمد معدل امتصاص المركب عندئذ على معدل تحلله؛ والذي بدوره يمكن أن يعتمد على حجم ‎٠‏ البلورة والصورة البلورية. وبدلاً من ذلك؛ فإن تأخير امتصاص صورة المركب المعطاة عن غير طريق القناة الهضمية؛ يجرى بإذابة أو تعليق المركب في ناقل زيتي. ويمكن صنع صور مختزنة قابلة للحقن لتشكيل مواد أساس لكبسولات ميكرونية من المركب في ‎AL polymers‏ للتحلل حيوياً ‎.polylactide-polyglycolide Ji‏ وبناءاً على نسبة المركب إلى ‎polymer‏ وطبيعة ‎polymer‏ المحدد المستخدم؛ يمكن التحكم في معدل إطلاق المركب. ‎٠‏ وتشمل ‎polymers Abid‏ القابلة للتحلل حيوياً الأخرى؛ ‎poly(orthoesters)‏ ‏و(©0017)20:70:0. وتحضر الصياغات المختزنة القابلة للحقن أيضاً باحتباس المركب في 0065 أو مستحلبات دقيقة والتي تكون متوافقة من أنسجة الجسم. وتتكون التركيبات لغير القناة الهضمية ‎(Al‏ من محلول أو معلق من المركب أو ملح مقبول صيدلياً في مادة حاملة مائية معقمة؛ أو غير مائية؛ أو زيت مقبول ‎die Waa‏ ‎arachis Cw) «lecithin ¢polyvinyl pyrrolidone «polyethylene glycol Vo‏ أو زيت سمسم. وبدلاً من ذلك؛ يمكن للمحلول أن يجفد ثم يعاد تركيبه مع مذيب مناسب مباشرة قبل الإعطاء. وتكون التركيبات الخاصة بالإعطاء الشرجي أو المهبلي؛ تقليدياً في صورة لبوسات أو تحاميل؛ أو أقراص مهبلية؛ أو رغوات؛ أو حقن شرجية. ومن المفضل أن تكون التركيبات © الخاصة بالإعطاء الشرجي أو ‎ail)‏ لبوسات يمكن أن تحضر بخلط هذا الاختراع مع سواغات غير مهيجة مناسبة؛ أو مواد حاملة مثل 23 الكاكائى ‎«polyethylene glycol‏ أو شمع لبوسء والذي يكون صلباً عند درجة حرارة الغرفة؛ ولكنه يصبح سائلاً عند درجة الجسم؛ ومن ثم؛ ينصهر في تجويف الشرج أو المهبل ويطلق المركب الفعال. وتشمل صور الجرعة الصلبة للإعطاء الفمي الكبسولات؛ الأقراص؛ الحبوب؛ ‎Yo‏ المساحيق؛ والحبيبات. وفى مثل تلك الصور للجرعة الصلبة؛ يخلط المركب الفعال مع سواغ أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً كاملة واحدة على الأقل ‎sodium citrate Ja‏ أو

‎dicalcium phosphate‏ و/أو 0( مواد ملىء أو ممددات مثل نشويات. ‎ssucrose «lactose‏ ‎silicic acid 5 ¢mannitol «glucose‏ (ب) مواد رابطة مقثل ‎«carboxymethylcellulose‏ ‎«acacia y «sucrose «polyvinylpyrrolidinone «gelatin «alginates‏ )—( عوامل مرطبة ‎«glycerol Ji‏ (د) عوامل تفكيك ‎calcium carbonate «agar--agar Jie‏ نشا بطاطس أو ‎silicates «alginic acid tapioca ©‏ معينة 5 ‎sodium carbonate‏ (ه) محلول تأخير محلول عوامل مأخرة ‎paraffin Jie‏ )5( مسرعات للامتصاص ‎Jie‏ أملاح ‎ammonium‏ رباعية؛ (ز) عوامل مبللة ‎«cetyl alcohol Jie‏ و ‎«glycerol monostearate‏ (ح) مواد ‎ale‏ مثل ‎kaolin‏ وملاط ‎<bentonite‏ و(ط) مواد زلاقة مقثل ‎«calcium stearate «talc‏ ‎sodium lauryl sulfate «ball polyethylene glycols «magnesium stearate‏ ومخاليطها. ‎٠‏ وفى حالة الكبسولات؛ والأقراص؛ والحبوب؛ يمكن أن تشمل صورة الجرعة عوامل منظمة. تشمل التركيبات المناسبة للإعطاء الحنكى أو تحت ‎lull‏ الأقراص؛ الأقراص الزورقية؛ 5 ‎cpastilles‏ حيث يصاغ المكون الفعال مع مادة حاملة ‎Jie‏ السكر ‎«acacia s‏ أو ملتممعدع2 أو ‎.glycerin y gelatin‏ ويمكن ‎Gad‏ أن تستخدم تركيبات صلبة من نوع ‎(Plas‏ كمواد ملء فى كبسولات ‎gelatin‏ ‎lactose Vo‏ تعبا بمادة رخوة وصلبة؛ باستخدام تلك السواغات مثل ‎lactose‏ أو سكر اللبن؛ وكذلك ‎Alle polyethylene glycols‏ الوزن الجزيئى؛ وما شابه. ويمكن ‎al‏ أن تحضر صور الجرعة الصلبة من أقراص وأقراص زورقية وكبسولات وحبوب وحبيبات بطلاءات وأغلفة مثل الأغلفة المعوية وغيرها من الأغلفة المعروفة فى فن الصياغة الصيدلية. وهى يمكن أن تحتوى اختياريًا على عوامل معتمة ويمكن ‎Bad‏ أن تكون تركيبة بحيث تطلق © المكونات الفعالة فقط؛ء أو تفضيليًاء فى جزء معين من الأمعاء؛ اختياربًا بصورة مؤخرة. وتشمل أمثلة التركيبات المغروسة التى يمكن أن تستخدم؛ المواد متعددة الأصل والأشماع. ويمكن ‎Ua‏ أن تستخدم تركيبات صلبة من نفس النوع كمواد تعبئة فى كبسولات ‎gelatin‏ ‏تعبا بمادة رخوة وصلبة؛ تستخدم مثل تلك السواغات ‎lactose Jie‏ أو سكر اللبن؛ وكذلك ‎polyethylene glycols‏ عالية الوزن الجزيثى؛ وما شابه. ‎YO‏ ويمكن أيضًا للمركب 2 أن يكون موضوع فى صورة كبسولات دقيقة مع واحد أو أكثر من السواغات المشار إليها عاليه. ويمكن أن تحضر صور الجرعة الصلبة من أقراص

‎١7١ -‏ وأقراص زورقية وكبسولات وحبوب وحبيبات بطلاءات وأغلفة مثل الأغلفة المعوية؛ وأغلفة متحكمة فى الإطلاق؛ وغيرها من الأغلفة المعروفة فى فن الصياغة الصيدلية. وفى مثل تلك الصور الصلبة للجرعة؛ يمكن أن يخلط المركب 2 مع مادة مخففة خاملة واحدة على الأقل مثل ‎«sucrose‏ 1861088 أو نشا. ويمكن أيضًا أن تشمل صور الجرعة تلك؛ © كممارسة طبيعية؛ مواد إضافية أخرى غير المخففات الخاملة؛ مثل المواد الزلاقة لتصنيع الأقراص ومساعدات تصنيع أقراص أخرى ‎cellulose s smagnesium stearate Jie‏ متبلور دقيق. فى حالة الكبسولات؛ والأقراص والحبوب؛ فإن صورة الجرعة يمكن أن تشتمل على عوامل مثبتة ‎GSU‏ الهيدروجيني. وهى يمكن أن تحتوى اختياريًا على عوامل تعقيم ويمكن ‎Ud‏ أن أن تكون تركيبة تجعلها تطلق المكونات الفعالة فقط أو تفضيلاً؛ فى جزء معين من ‎٠‏ الأمعاء؛ ‎(Glial‏ بطريقة مؤخرة. وتشمل أمثلة التركيبات المغروسة التى يمكن أن تستخدم؛ المواد متعددة الأصل والأشماع. ويمكن أن تصمم التركيبات للإعطاء الفمى؛ لحماية المكون الفعال من التحلل ‎elt]‏ ‏مروره خلال القناة الهضمية؛ ‎Sie‏ بغلاف خارجى للصياغة على القرص أو الكبسولة. وفى نموذج آخرء يمكن أن يقدم المركب 2 فى تركيبة ممتدة الإطلاق (أو "مؤخرة مد ‎"(delayed)‏ أو 'مستديمة (50581060)"). وتتيح تلك التركيبة إطلاقا ‎Ga ge‏ للمركب 2 فى القناة الهضمية السفلى؛ مثلاً فى الأمعاء الدقيقة؛ أو الأمعاء الغليظة؛ أو القولون و/أو المستقيم. ويمكن أن تشمل تركيبة الإطلاق المؤخر المركب 2 وغلاف معوى أو غلاف يعتمد على ‎phthalates s cellulose acetate phthalates Jie pH‏ أخرى (مثل ‎polyvinyl‏ ‎.(methacrylates (Eudragits) «acetate phthalate‏ وبدلاً من ذلك؛ فإن تركيبة الإطلاق ‎Y-‏ المؤخر يمكن أن تعطى إطلاقًا متحكم فى الأمعاء الدقيقة و/أو القولون بفضل عمل الأغلفة ‎methacrylate‏ الحساسة لأجل ‎pH‏ أو الكريات الدقيقة متعددة الأصل الحساسة ل ‎pH‏ أو متعددات الأصل التى تجري تحليلاً بواسطة التحليل المائي. ويمكن للتركيبة مؤخرة الإطلاق أن تصاغ مع سواغات أو أغلفة كارهة للماء أو مشكلة للهلام. ويمكن للتوصيل القولونى علاوة على ذلك أن يتم بواسطة أغلفة تهضم بواسطة ‎enzymes‏ البكتيريا مل ‎amylose‏ أو ‎cpectin ٠‏ بواسطة ‎polymers‏ تعتمد على ‎pH‏ بواسطة السدادات الهلامية المائية ‎All‏ تتتفخ ا

ا -0 7 بمر الوقت (م5068ل00)؛ وبواسطة أغلفة هلامية مائية تعتمد على الوقت؛ و/أو بواسطة أغلفة ‎acrylic acid‏ مرتبط بروابط ‎.azoaromatic‏ ‏وفى نماذج ‎(dia‏ تشمل تركيبات الإطلاق المؤخر للاختراع الحالي ‎<hypromellose‏ ‎cellulose‏ متبلور دقيق؛ ومادة زلاقة. ويمكن أن يصاغ خليط من المركب 2؛ ‎hypromellose ©‏ وع9مان1اء» متبلور دقيق فى قرص أو كبسولة للإعطاء الفمى. وفى نماذج معينة؛ تشكل حبيبات من الخليط وتضغط فى صورة أقراص. وفى نماذج أخرى؛ فإن التركيبات مؤخرة الإطلاق للاختراع الحالي قد قدمت فى صياغة متعددة الجسيمات. وتشكل حبيبات من خليط من المركب 2 ومتعدد أصل مناسب لتشكيل الكريات التى تغلف. وفى نماذج معينة؛ تغلف الكريات بإحكام بغلاف غير وظيفى. وفى ‎٠‏ نماذج ‎sal‏ تغلف الكريات بإحكام أولاً بغلاف غير وظيفى ثم تغلف بغلاف وظيفى. ‎LS‏ هو مستخدم ‎(lia‏ فإن الاصطلاح "غلاف غير وظيفى ‎«'(non-functional coating)‏ هو الغلاف الذى لا يؤثر على معدل إطلاق العقار. وتشمل أمثلة الغلاف غير الوظيفى ‎hypromellose hydroxypropyl cellulose‏ أو ‎polyvinyl alcohol‏ وفى نماذج معينة؛ فإن الغلاف غير الوظيفى يكون ‎«Opadry® Clear‏ والذى يحتوي ‎hydroxypropyl «le‏ ‎.polyethylene glycols methylcellulose ٠٠‏ وكما هو مستخدم ‎(lia‏ فإن الاصطلاح "غلاف وظيفى ‎"(functional coating)‏ يكون غلاف يؤثر على معدل إطلاق العقار من صورة الجرعة. وتشمل أمثلة الغلاف الوظيفى مشتقات ‎ethylcellulose‏ و ‎.polymethacrylate (Eudragits)‏ وبالتالي؛ يقدم نموذج ‎AT‏ صياغة متعددة الجسيمات تشمل قلب كرية يشمل المركب 2 ‎٠٠‏ وغلاف إحكام غير وظيفى؛ وغلاف إحكام وظيفى. وتشمل صور جرعة الإعطاء السطحي أو عبر الجلد لمركب هذا الاختراع؛ المراهم؛ المعاجين؛ الدهاناتء ‎dotions‏ الغروانات؛ المساحيق؛ المحاليل؛ البخاخات؛ والمستنشقات؛ أو اللطع. ويخلط المكون الفعال تحت ظروف معقمة مع مادة حاملة مقبولة صيدليًا ويمكن أن تطلب أى مادة حافظة أو مثبتة ‎GSU‏ الهيدروجيني مطلوبة. وتدخل ‎Unf‏ صياغات العيون ‎Yo‏ وقطرات الأذن؛ وقطرات العين على أنها تقع فى نطاق هذا الاختراع. وبالإضافة إلى ذلك فإن الاختراع الحالي يتضمن استخدام اللطع عبر الجلد؛ والتى لها ميزة إضافية تقديم ‎YEYY‏

-Yo._ ‏التوصيل المتحكم فيه لمركب الجسم. ويمكن لمثل صور الجرعة تلك أن تصنع بإذابة أو‎ ‏تشتيت المركب فى وسط مناسب. ويمكن أن تستخدم معززات امتصساص لزيادة إنتقال‎ ‏المركب عبر الجلد. ويمكن التحكم فى المعدل إما بتقديم غشاء متحكم فى المعدل؛ أو بتوزيع‎ ‏المركب فى مادة أساس متعددة الأصل أو هلام.‎

° ويمكن أن تحتوى التركيبات على ‎7200٠‏ إلى 799 (وزن/وزن) ويفضل من ‎Fhe =e)‏ (وزن/وزن)؛ والأفضل 0.7 770 وزناء والأفضل ‎ve‏ إلى ‎TAY‏ (وزن/وزن) من المركب 2 و/أو المركب 3 بناءًا على طريقة الإعطاء.

وكما هو موصوف بعاليه؛ فإن أملاح الاختراع تعتبر مفيدة كمنغمات لواحد أو أكثر من مستقبلات ©؛ مستقبلات ‎sale) SHT‏ أخذ ‎SHT‏ وتخليق ‎«prostaglandin‏ ومن ثم يتعلق

‎٠‏ الاختراع علاوة على ذلك بطرق علاج (مواسية؛ مداوية؛ وواقية مثلاً) أو تقليل شدة مرض أو ‎dle‏ مصحوبة بتنغيم واحد أو أكثر من مستقبلات ©؛ مستقبلات ‎sale) SHT‏ أخذ 5117 وتخليق ‎.prostaglandin‏

‏وفى أحد النماذج؛ تكون أملاح وتركيبات الاختراع منغمات لواحد أو أكثر من مستقبلات ‎D‏ مستقبلات ‎sale) SHT‏ أخذ 17 وتخليق ‎prostaglandin‏ ومن ثم؛ فإن- دون الرغبة فى

‎١‏ الإلتصاق بأى نظرية معينة- فإن الأملاح والتركيبات تعتبر مفيدة بالتحديد لعلاج أو تخفيض شدة مرض أو حالة؛ أو ‎Ale‏ يكون فيها تنغيم واحد أو أكثر من مستقبلات ‎(D‏ مستقبلات ‎sale) 7‏ أخذ 5117 وتخليق ‎prostaglandin‏ متهمًا فى المرض أو الحالة أو العلة. وعندما يتهم تنغيم واحد أو أكثر من مستقبلات ‎D‏ مستقبلات 5117» إعادة أخذ ‎SHT‏ وتخليق ‎cprostaglandin‏ فى مرض أو حالة أو علة معينة؛ فإن المرض أو الحالة أو العلة يمكن

‏© الإشارة إليها ب "مرض يتوسط فيه مستقبلات ‎(D‏ مستقبلات 5117؛ إعادة أخذ ‎SHT‏ وتخليق ‎"prostaglandin‏ أو عرض لذلك المرض.

‏وفى نماذج معينة؛ فإن أملاح وتركيبات الاختراع الحالي تقدم طريقة لعلاج أو تخفيض

‏شدة واحد أو أكثر من العلل التى تشمل؛ دون الحصرء مرض ‎(Parkinson‏ الذهان (مثل انفصام الشخصية؛ ‎(used‏ الاكتئاب النفسيء والعلة ثنائية القطبية)؛ الاكتئاب؛ الإجهاد/

‎Yo‏ القلق؛ مرض ‎<Alzheimer‏ مرض ‎Ale (Huntington‏ المخاوف؛ ‎Ale‏ الوسواس القهرى»؛ علل الأكل؛ إدمان ‎lial‏ المخاوف الاجتماعية؛ التعنف والتهيج؛ الشقيقة؛ تصلب الجلد؛ وظاهرة

ٍ ا ‎١١ -‏ - ‎(Raynaud‏ القلق؛ علل القناة الهضمية المتعلقة بتنظيم الحركة الدودية؛ ‎(RLS‏ وإفراز البرولاكتين الناشىء من أورام الغدة النخامية؛ حيث تشمل الطريقة المذكورة إعطاء مريض المركب 2؛ أو تركيبات منها. وسيكون محل التقدير أن المركبات وتركيبات مقبولة صيدليًا للاختراع الحالي من الممكن 0 استخدامها فى علاجات مركبة؛ أى أن المركب 2 والتركيبات المقبولة صيدليًا يمكن إعطائها فى نفس الوقت؛ أو عقب؛ واحدة أو أكثر من العلاجات المنشودة الأخرى أو الإجراءات الطبية. وسوف تأخذ التركيبة المعينة للعلاجات (العلاجات أو الإجراءات) للاستخدام فى نظام مركب؛ فى الإعتبار؛ توافق العلاجات و/أو الإجراءات المنشودة؛ والتأثير العلاجى المنشود المراد إنجازه. وسيكون محل التقدير أن العلاجات المستخدمة يمكن أن تحقق تأثيرًا ‎٠‏ منشوذا لنفس العلة (فمثلاً يمكن أن يعطى مركب الاختراع فى نفس الوقت مع عامل آخر مستخدم لعلاج العلة نفسها)؛ أو يمكن أن تحقق تأثيرات مختلفة (مثل التحكم فى أى تأثيرات عكسية). وكما هو مستخدم هنا فإن العوامل العلاجية الإضافية ‎(Al‏ يمكن أن تعطى ‎Lah‏ ‏لعلاج أو منع مرض أو ‎Alls‏ معينة؛ تعرف بأنها ‎ADL‏ للمرض أو الحالة المراد علاجه". ولن تكون كمية العامل العلاجى الإضافى الموجودة فى تركيبات هذا الاختراع أكثر من ‎٠‏ الكمية التى ستعطى طبيعيًا فى تركيبة تشمل ذلك العامل العلاجى كعامل فعال فقط. وفى نماذج معينة؛ تتراوح كمية العامل العلاجى الإضافية فى التركيبات الموضحة ‎Lilla‏ من حوالى 780 إلى ‎7٠٠١‏ من الكمية الموجودة طبيعيًا فى التركيبة المشتملة على ذلك العامل كعامل فعال علاجى فقط. ويتعلق وجه آخر للاختراع بمستقبلات ©؛ مستقبلات ‎sale) SHT‏ أخذ 5111 وتخليق ‎prostaglandin 7٠‏ فى عينة حيوية أو مريض؛ وهى الطريقة ‎A)‏ تشمل إعطاء المريض؛ أو توصيل العينة الحيوية المذكورة بالمركب 2 أو تركيبة منهما. ويشمل اصطلاح "عامل حيوى ‎(biological sample)‏ كما هو مستخدم هناء دون الحصر؛ مزارع الخلايا أو خلاصاتها؛ أو المادة المأخوذة كعينة من حيوان ثديي أو خلاصات منها؛ أوالدم؛ أواللعاب؛ أو البول؛ أو البرازء أو المنى؛ أو الدموع؛ أو موائع الجسم الأخرى أو خلاصات منها. ل

‎-Yv.‏ ‏ويعتبر تنغيم فعالية مستقبلات © مستقبلات ‎SHT‏ إعادة أخذ ‎SHT‏ وتخليق ‎prostaglandin‏ فى عينة حيوية مفيدة ‎de gana‏ من الأغراض المعروفة للشخص الماهر فى الفن. وتشمل أمثلة تلك الأغراض- دون الحصر- الإبحاثات الحيوية. وتعتمد كمية المركب 2 المؤثرة لعلاج علة كما وضحت بعاليه على طبيعة وشدة العلة © التى يجرى علاجهاء ووزن المريض المحتاج إليها. وعلى أية حال فسوف تحتوى جرعة الوحدة المنفردة لشخص بالغ بوزن ‎Ve‏ كجم طبيعيًا على ‎٠.0٠‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم؛ مثل ‎٠.١‏ ‏إلى 56 مجم؛ ويفضل ‎١.©‏ إلى ‎VT‏ مجم من مركب الاختراع يوميًا. ويمكن أن تعطى جرعات الوحدة مرة واحدة أو أكثر من مرة يوميًاء مثل ‎١7‏ © أو ؛ مرات ‎lag‏ وعادة ‎١‏ ‏إلى © مرات يوميّاء والأفضل ‎١‏ أو 7 مرات يوميًا. وسيكون محل التقدير أن مدى الجرعة ‎٠‏ الموضحة عاليه قد قدم ‎Goa‏ لإعطاء المركب 2 لشخص بالغ. ويمكن أن تحدد الكمية التى يجب أن تعطى ‎Me‏ لطفل أو رضيع من قبل الطبيب الممارس؛ ويمكن للشخص الماهر فى هذا الفن أن يخفضها أو يعطيها كما هى مثلما تعطى للبالغ. ومن المفضل أن تقدم جرعة الوحدة فى صورة كبسولة أو قرص. وستنطبق جميع الملامح المفضلة لكل من أوجه الاختراع على جميع الأوجه الأخرى ‎١٠‏ المحورة منه. ومن أجل مزيد من فهم الاختراع الموصوف هناء فقد أعطيت الأمثلة الآتية. ويجب أن يكون مفهومًا أن هذه الأمثلة لأغراض توضيحية فقط ولا يجب أن تتخذ كحاصرة لهذا الاختراع بأية حال. ‎aby)‏ ‎٠‏ الإجراءات العامة: تم الحصول على أنماط مسحوق تشتت الأشعة السينية على جهانز ‎Rigaku Miniflex‏ ‎(Rigaku MSC Inc.)‏ وقد وضعت عينات المسحوق على نموذج حامل ‎silicon‏ ملمع بخلفية- صفر. وقد استخدمت أنبوبة أشعة سينية ‎copper‏ عادية البؤرة؛ عند ‎١.45‏ كيلووات ومزودة بماسح مرشح م010 بمعدل ‎Y‏ درجة/ دقيقة من 7.00 إلى ‎fee‏ درجة 7- ثيتا ‎Yo‏ كمصدر للأشعة السينية. وقد جرى تجهيز البيانات باستخدام ‎-Jade 6.0 software‏ ‎YEYY‏

ٍ ا ‎“YA‏ ‏وتم الحصول على أطياف الرنين المغناطيسى النووى البروتونى ‎(IH NMR)‏ على مقياس طيفي ‎cruker model Avance DRX-500 MHz NMR‏ مزود بمسبار ‎QNP‏ © مم. وأذيب حوالي 0— ‎Yo‏ مجم أملاح فى ‎١.“‏ ملليلتر ‎DMSO-d6‏ )724.9 0)؛ محتوية على ‎TMS 5‏ كمرجع داخلى. وسجلت أطياف 11110418 عند 9000177 ميجاهرتز؛ 0 باستخدام ‎ve‏ درجة نبضء مع تأخر نبضة قدره ‎٠١‏ ثانية؛ 37 كيلو نقاط بيانات؛ 4+ مسحة. وقد استخدمت وظيفة نافذة أسية مع اتساع خطى ‎١.7‏ هرتز لنقاط بيانات ‎٠6‏ كيلو لتجهيز البيانات بدون التعبئة- صفر وأشير إلى 1145 ب 0000 جزء في المليون. وقد سجل ‎NMR‏ 130 كمي عند ‎١75.7‏ هرتز؛ باستخدام نزع الإقران المراقب المعكوس؛ + ‎°F‏ ‏نبض؛ وتأخر 4 ثوانى. ‎Ye‏ وتم الحصول على بيانات ‎DSC‏ على مقياس حرارى بالمسح التفاوتى 01000 ‎TA‏ ‏وسخنت الآلة العينة إلى ‎Bite‏ حتى ١٠7*مئوية‏ بمعدل ١٠”مئوية/‏ دقيقة مع التبخير بالنيتروجين بمعدل ‎٠ ٠‏ ملليلتر/ دقيقة. مثال ‎١‏ ‏تحضير المركب 2 ‎all)‏ 15( ‎(Ka Vo‏ ملاط من المركب 1 )000 مجم) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎«SY ethanol‏ وسخن إلى ‎ict‏ )4 للحصول على محلول صافي. ورشح المحلول من خلال مرشح 80+ ميكرون؛ وبرد إلى 0؛*مئوية. وأضيف إلى هذا المحلول؛ ‎YVO‏ مجم من ‎٠١١( glucuronic acid‏ ‎(equiv‏ .2 الحصول على ملاط رقيق أبيض. وبرد الملاط إلى ١٠”مئوية‏ وقلب بواسطة قلاب مغناطيسي لمدة ‎١١‏ ساعة. ورشح الملاط؛ وجفف الطور الصلب الناتج في ‎of sell‏ عند ‎Yo‏ درجة حرارة الغرفة؛ وحلل بواسطة تشتت الأشعة السينية (انظر الشكل ١)؛‏ والمجهر البصري؛ ووجد أنه المركب 2 البلوري. ويوضح الشكل ‎oY‏ طيف ‎NMR‏ 111 المتحصل عليه للمركب 2. ويوضح الشكل ¥ طيف ‎13C NMR‏ المتحصل عليه للمركب 2 ويوضح الشكل ؛ ‎THNMR‏ المتحصل عليه للمركب 1. مثال ‎Y‏ ‎Yo‏ تحضير المركب 2 (الصيغة ‎(T‏ بالتقطير التفاعلي من ‎[ethanol‏ ماء

ٍ ا - 1 17- أضيف ‎D-glucuronic acid‏ )7.£ جم)؛ في ‎Yo‏ ملليلتر ماء؛ وأذيب عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف المركب 1 ‎٠١(‏ جم) إلى ‎7٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ لامائي وسخن إلى ‎=o‏ ‏٠/اامئوية‏ للحصول على محلول صافي. وأضيف ‎glucuronic acid‏ المحضر ‎١(‏ مائي) إلى محلول من القاعدة الحرة ومحلول ‎ethanol‏ وظل المحلول صافياء ثم برد طبيعيا إلى درجة © حرارة الغرفة وقلب ‎١36 sad‏ ساعة. وقطر المحلول الناتج تحت ضغط عند 8/"مئوية. وأضيف مجموع حوالي £10 ملليلتر من ‎LY ethanol‏ مرة أخرى في المحلول؛ ‎٠٠١‏ ‏ملليلتر كل ‎١.8‏ ساعة أثناء التقطير. وترسبت مادة صلبة بيضاء أثناء التقطير. وأوقف التقطير عندما قطر ‎٠0١0‏ ملليلتر من المحلول؛ وترك ‎١٠١‏ ملليلتر من الملاط الأبيض. ورشح الملاط وجفف طوال الليل عند ٠*"مثوية‏ مع التفريغ ليعطي المركب 2. وكان المنتج ‎١ Y) Sede‏ جم؛ حصيلة 7/4) بلوري كما تميز بتشتت مسحوق الأشعة السينية (الشكل ‎DSC «(0‏ (الشكل ‎(A‏ ‏ويوضح الجدول 4 الآتي قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة للصورة 1 من المركب 2 حيث تكون كل قيمة بدرجات ؟- ثيتا. الجدول 4: قمم تشتت الأشعة السينية الملحوظة للمركب 2 (الصورة ])

١ a

Y ‏مثال‎ ‎ethanol ‏تحضير المركب 2 (الصورة ]) بتفاعل غير متجانس في‎ ‏لامائي عند درجة حرارة الغرفة.‎ ethanol ‏أذيب المركب 1 )000 مجم) في 70 ملليلتر‎ ‏مائي) إلى محلول القاعدة الحرة لتشكيل ملاط.‎ ١( glucuronic acid ‏مجم من‎ 77١ ‏وأضيف‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم رشح. وجفف الطور الصلب تحت‎ VT ‏وقلب الملاط لمدة‎ © ‏مجم؛ حصيلة‎ YY0) ‏التفريغ عند ٠**مئوية ليعطي المركب 2. وتميز المنتج النهائي‎

NMR ‏ومقياس أطياف‎ DSCs ‏بواسطة تشتت الأشعة السينية؛‎ ))77." ‏مثال ؟‎ ethanol ‏تحضير المركب 2 (الصورة ]) بتفاعل غير متجانس عند ١٠*مئوية في‎ ‏لامائي؛ وسخن إلى‎ ethanol ‏ملليلتر من‎ ١“ ‏شكل ملاط من المركب 1 )£00 مجم) في‎ ٠١ ‏مئوية للحصول على محلول صافي. ورشح المحلول من خلال مرشح 048 ميكرون‎ (eq ٠١٠١( glucuronic acid ‏مجم من‎ 7١7 ‏وأضيف إلى هذا المحلول‎ 4, gi ‏وبرد إلى‎ ‏وتم الحصول على ملاط ابيض رقيق. وبرد الملاط إلى ١٠*مئوية وقلب بقلاب مغناطيسي‎ ‏عند‎ (AFA aaa YYE) ‏ساعة. ورشح الملاطء وجفف الطور الصلب الناتج‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏مع التفريغ.‎ ةيوئم"#١‎ 0 ١ © ‏مثال‎ ‎)] ‏الطريقة العامة لتحضير المركب 2 (الصورة‎ ‏كجم من المركب 1؛ ويسخن الخليط إلى‎ ١ ‏إلى‎ ethanol ‏كجم من‎ Your ‏يضاف‎ ‏ويقلب للسماح‎ ¢glucuronic acid ‏كجم من‎ + ET ‏كجم من الماء إلى‎ ١ ‏مئوية. ويضاف‎ ٠ ‏إلى محلول القاعدة‎ glucuronic acid ‏لجميع الحمض أن يذوب في الماء. ويضاف محلول‎ ٠ ‏ويرشح محلول‎ Aggie ‏الحرة. ويتم التأكد من أن المحلول صافي. ويبرد المحلول إلى‎

AsV ‏ميكرون. ويبرد محلول التفاعل إلى ؛‎ ١5# ‏**مئوية من خلال مرشح‎ ٠ ‏التفاعل عند‎ ‏ساعة. ويسخن خليط التفاعل إلى 78*مثوية لبدء التقطير. ويقطر‎ ١١ ‏ويقلب ببطئ لمدة‎ ‏ويقطر 19.8 كجم من‎ cethanol ‏كجم من المحلول» ويضاف 159.8 كجم من‎ ٠ ‏لتر من المحلول. (وعند‎ ٠١ ‏وأخيرا يقطر‎ cethanol ‏كجم من‎ ١5.8 ‏المحلولء ويضاف‎ Yo ‏لتر). ويبرد التفاعل إلى‎ ١5.5 ‏ويكون حجم المحلول الباقي‎ cil 4٠ ‏لترء يضاف‎ ٠١ ‏تقطير‎ ‎YEYY

‎EY.‏ - ١٠*مئوية‏ في ساعة؛ ويمسك بالتفاعل عند ‎١‏ 7"مئوية لمدة ساعة. ويرشح السائل الأم وتغسل القرصة مرتين مع ؛ كجم (مجموع / كجم) ‎ethanol‏ وتجفف القرصة عند ٠٠**مثوية‏ تحت التفريغ لمدة ‎١١‏ ساعة. ‎Je‏ 1 ° طريقة بديلة لتحضير المركب 2 ‎(I 3) pall)‏ من ‎acetonitrile‏ ‏في طريقة أخري لتحضير الصورة 1 صنع ملاط من المركب 2 عديمة الشكل المحدد في ‎acetonitrile‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎Baad‏ أيام. وحولت المادة الصلبة عديمة الشكل المحدد إلى الصورة البلورية الصافية من المركب 2 (الصورة !). مثال ‎١‏ ‎١‏ تحضير المركب 2 عديم الشكل المحدد الطريقة أ: أضيف ‎+.9Y‏ جم من ‎D-glucuronic acid‏ في © ملليلتر ماء وأذيب عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف 7 جم من القاعدة الحرة ‎SLV-314‏ (32797-94-01) في ‎٠١٠‏ ملليلتر ‎acetone‏ وسخن إلى 0؟؛-؛#"مئوية للحصول على محلول صافي. وأضيف ‎glucuronic acid ٠٠‏ المحضر ‎(eq ١(‏ إلى هذا المحلول» وقلب. وظل المحلول ‎bila‏ ثم برد طبيعيًا إلى درجة حرارة الغرفة؛ وقلب ‎١7 sad‏ ساعة. وقطر المحلول الناتج عند حوالي 07*مئوية. وأضيف ‎٠٠‏ ملليلتر من ‎acetone‏ مرة أخري في محلول على فترتين في خلال التقطير. وقد ظهرت بسرعة بعض من المادة البيضاء الصلبة أثناء التقطير؛ ثم ذابت. وتوقف التقطير عندما قطر حوالي ‎Yo‏ ملليلتر محلول»؛ وترك ‎Yo‏ ملليلتر من المحلول ‎٠‏ الصافي. وبخر المذيب في مجفف عند ‎٠‏ 455000 تحت التفريغ مولذًا مادة صلبة عديمة الشكل المحدد جافة بنية فاتحة؛ والتي تميزت بتشتت مسحوق الأشعة السينية (الشكل ‎(V‏ ‎DSC 5‏ (الشكل ‎(A‏ ‏الطريقة ب: أذيب المركب 2 في ‎TY‏ حجم ‎ethanol‏ و؛ أحجام من الماء عند درجة حرارة مرتفعة. © وبخر المذيب عند الضغط الجوي بالتسخين إلى درجة حرارة الترجيع. وأنتج هلامًا. وجفف الهلام تحت التفريغ و١‏ *"مئوية. وأنتجت مادة صلبة عديمة الشكل المحدد.

‎EA -‏ مثال ‎A‏ ‏تحضير المركب 2 (الصورة ‎(IT‏ ‏تتحول الصورة 1 من المركب 2 إلى الصورة ]1 عند تشكيل ملاط من الصورة 1 في مجموعة من المذيبات. ويحدث هذا التحويل على مدي زمني عند درجة حرارة الغرفة أو © عند درجة حرارة مرتفعة. وأعيد تشكيل ملاط من الصورة 1 في ‎toluene‏ أو ‎<acetone‏ أو ‎«acetonitrile s «(BME‏ أو ‎isopropyl acetate‏ عند درجة حرارة الغرفة أو ٠**مثوية‏ لمدة أسبوع إلى أسبوعين. ولقد وجد أن درجة الحرارة المرتفعة قد سهلت التحويل. وروقب تشكيل الصورة ]1 بواسطة القمة الميزة عند ‎VAY‏ درجة 7- ثيتا في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية. ‎Ve‏ مثال 4 تحضير الهيدرات 1 من المركب 2 أعيد تشكيل ملاط من المركب 2 بالصورة 1 في الماء لما يزيد عن ساعتين عند درجة حرارة الغرفة أو ٠*"مئوية.‏ وكان التحويل الكلي بطئ جدا ليعطي مركب العنوان كخليط من الصورة 1 ‎Hydrate s‏ 1 التي تتميز بتشتت بلوري لمسحوق الأشضعة السينية؛ 5 ‎DSC‏ ‎ve‏ انظر الشكلين 4؛ ‎.٠١‏ ‏مثال ‎٠١‏ ‏تحضير ‎Hydrate‏ 11 من المركب 2 أذيب المركب 2 عديم الشكل المحدد في 6 أحجام من الماء عند درجة حرارة الغرفة وترك المركب ليتبلور عند درجة حرارة الغرفة. وقلب المعلق الناتج طوال الليل وجمع ‎Ye‏ مركب العنوان بالترشيح وميز بنمط التشتت البلوري لمسحوق الأشعة السينية؛ و©05. انظر الشكلي ‎١١‏ و١١‏ على الترتيب. مثل ‎١‏ ‏تحضير ذوبات المركب 2 ‎Methanolate‏ ‎Yo‏ أذيب المركب 2 عديم الشكل المحدد في 6 أحجام من ‎methanol‏ عند درجة حرارة الغرفة وترك المركب ليتبلور عند درجة حرارة الغرفة. وقلب المعلق الناتج طوال الليل

إ - 057 وجمعت ‎Methanolate‏ الصلبة بالترشيح. وانظر الشكل ‎VY‏ ووجد أن ‎Methanolate‏ غير ثابتة تحت التجفيف وتتحول إلى الصورة ‎.١‏ ‎Ethanolate‏ ‏أذيب المركب 1 في ‎YY‏ حجم من ‎ethanol‏ 111 عند درجة حرارة مرتفعة. وأضيفت © كمية قياسية عيارية من ‎glucuronic acid‏ في “-؛ حجم من الماء؛ مرة واحدة. وبدأ تشكيل النواة فورا وقلب الخليط الناتج على الثلج لمدة ‎Ye‏ دقيقة ثم طوال الليل بدون التقليب. وجمع مركب العنوان بالترشيح وميز بواسطة التشتيت البلوري لمسحوق الأشعة السينية مثل 405 1. انظر الشكل ‎.١4‏ وتحولت ‎Ethanolate‏ 1 إلى الصورة 1 عند التجفيف. وبدلا من ذلك حضرت ‎ethanol‏ ثانية من المركب 2 ‎ethanol‏ 11؛ بإذابة المركب 2 ‎٠‏ عديم الشكل المحدد في 6 أحجام من ‎(ethyl acetate-cthanol) 111 ethanol‏ وقلب الخليط طوال الليل وجمعت ‎Ethanolate‏ ]1 بالترشيح. ويوضح الشكل ‎١١‏ نمط تشضتت مسحوق الأشعة السينية ‎ell ethanol‏ ويوضح الشكل 6 ‎I ethanol DSC‏ ‎Isopropanolate‏ ‏أذيب المركب 2 في ‎٠١‏ حجم من ‎DMF‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ وأضيف 10 حجم ‎٠‏ .من ‎TPA‏ على مدي ‎٠١‏ دقائق. وقلب الخليط الناتج لمدة ‎Te‏ دقيقة. وجمع مركب ‎I Isopropanolate‏ بالترشيح؛ وميز بتشتت بلوري لمسحوق الأشعة السينية؛ ‎DSCs‏ انظر الشكلين ‎NAS VY‏ وأظهرت قرصة الترشيح الرطبة ‎.DMF + Isopropanolate‏ وحطم تجفيف العينة تركيب المركب عديم الشكل المحدد الذي أحتوي على مذيب. وبدلا من ‎«lll‏ حضرت 1500100800181 ثانية؛ ‎«II Isopropanolate‏ من المركب 2« ‎YX‏ بتشكيل ملاط من المركب 2 عديم الشكل المحدد في ‎TPA‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‏أو ؟ أيام. انظر الشكلين ‎١9‏ و١٠‏ واللذان يوضحا نمط تشتت مسحوق الأشضعة السينية وتتبع ‎DSC‏ على الترتيب. ‎Acetonate‏ ‎ud‏ المركب 1 في ‎YY‏ حجم من ‎acetone‏ عند درجة حرارة مرتفعة. وأضيفت كمية ‎Yo‏ قياسية عيارية من ‎glucuronic acid‏ مذابا في 54-7 حجم من الماء؛ مرة واحدة. وبدأ تشكيل النواة فورا وقلب الخليط الناتج على الثلج لمدة ‎Ve‏ دقيقة ثم طوال الليل بدون التقليب. وجمع

‎J tt‏ مركب العنوان بالترشيح ويوضح الشكل ‎YY‏ نمط التشتيت البلوري لمسحوق الأشعة السينية مثل ‎-Acetonate‏ وتحول ‎Acetonate‏ من المركب 2 إلى الصورة ] عند التجفيف. مثال ‎٠١‏ ‏قورن تكامل الإشارات من ‎glucuronic acid‏ مع القمة الفريدة للمركب 1 (الشسكل ؛) © للحصول على النسبة الجزيئية الجرامية لأجل ‎glucuronic acid‏ إلى المركب 1. وتراوحت نسبة الحمض إلى ‎١‏ الملحوظة من ‎١.54‏ إلى ‎Ae‏ ‏وقد وضحت قابليات الذوبان للاتزان المقارن لأملاح ‎chydrobromide chydrochloride‏ و811001:00816» في الجدول ‎.٠١‏ ‏| الجدول ‎:٠١‏ قابليات الذوبان للاتزان المقارن لأملاح المركب 1 ‎١‏ مثثل ‎1١‏ ‏تحضير صياغات ممتدة الإطلاق الصياغة أ: تحضر صياغة قرص ممتد الإطلاق من المركب 2 ‎٠١(‏ 77 وزن/رزن) 5 ‎cellulose‏ ‏متبلور دقيق ‎AY)‏ وزن/وزن) ‎hypromellose s‏ (40 7 وزن/رزن) بي ‎magnesium‏ ‎stearate ٠‏ ) 1/ وزن/وزن) بخلط المركب 2 وجزء من ‎cellulose‏ متبلور دقيقء ‎chypromellose‏ وبعض من ‎cmagnesium stearate‏ ثم تشكيل حبيبات جافة من الخليط عن طريق الكبس الدولفيني. وعندئذ تشكل المكبوسات الناتجة من حيث الشكل بالطحن و/أو النخل. ويخلط باقي ‎cellulose‏ متبلور دقيق؛ وتزلق الحبيبات بباقي ‎magnesium stearate‏ وتكبس في صورة أقراص. ‎٠‏ الصياغة ب:

- fo.

وهناك مثال آخر لصورة الجرعة ممتدة الإطلاق؛ وهي الصياغة متعددة الجسيمات مع قلب يتشكل من المركب 2 ‎AY)‏ وزن/وزن) ‎celluloses‏ متبلور دقيق ‎Ie)‏ وزن/وزن). ويحضر القلب بتركيب المكونات وتشكيل حبيباتها مع الماء وخلاط مصنعي؛ ثم باستخدام ‎Nica® System‏ تبثق الكتلة الرطبة الناتجة من خلال مصسفاة ‎٠٠١‏ مم. وعندئذ تتقل ‎٠‏ المبثوقات إلى مشكل كريات وتدور عند حوالي ‎7٠0٠0‏ لفة في الدقيقة حتي يتم الول على كريات كروية (7-؟ دقائق). وعندئذ تجفف الكريات في مجفف مائع المهد إلى مستوي رطوبة 720-7. وعندئذ تمرر الكريات الجافة من خلال مصفاة بشبكة ‎٠8‏ لإزالة الكريات الأكبر زائدة الحجم. وتطلي عندئذ الكريات بطلاء إحكام يمل ‎Opadry® Clear‏ )0 وزن/وزن) وماء )180 وزن/وزن). ويجري هذا أولاً بتركيب الجهاز مائع المهد مع ‎٠‏ عمود ‎«Wurster‏ ونظام صنبور رش قاعي؛ ثم وضع غلاف الإحكام ‎Opadry®‏ عند درجة حرارة المدخل حوالي ‎Aggie‏ ومعدل رش محلول طلاء ‎٠١-8‏ جم/ ‎Ais‏ وضغط زر قدره ‎7-١‏ بار. وتكون درجة حرارة المنتج المنشود ‎AE ¥=YA‏ وبعد أن يتم الحصول على زيادة 77 في وزن غلاف الإحكام؛ يمكن أن يوضع غلاف ‎ethylcellulose‏ ويتكون هذا الغلاف من ‎ethylcellulose Cia) Surelease®‏ مائي؛ مواد صلبة و7 ‎fo‏ ‎٠‏ وزن/وزن)؛ وماء )£90 وزن/وزن) بنفس الطريقة كما بالنسبة لغلاف الإحكام حتي الحصول على زيادة وزن اح78 ‎٠‏ وبعد وضع غلاف ‎cethyleellulose‏ تجفف الكريات لمدة ‎٠١‏ دقائق إضافية. وعندئذ تزال الكريات وتنخل من خلال منخل بشبكة ‎VA‏ لقياس تراكم

الجزيئات وزيادة حجم الجسيمات.

Claims (1)

1. عناصر_ ‎laa)‏ ‎-١ ١‏ المركب ؟ : ‎H‏ ‏و ‎N‏ ‎CL CHs HO,C. 0. LOH‏ ‎N * . .‏ ‎F Ho" "OH‏ ) { ‎N OH‏ ‎NH Y‏ 2 ‎١‏ ؟- المركب طبقا لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يكون المركب المذكور فى صورة صلبة ‎(solid‏ ‎form) ¥‏ ‎١‏ #- المركب طبقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يكون المركب المذكور بلوري ‎(crystalline)‏ ‎١‏ ؛- المركب طبقا لعنصر الحماية ؛ حيث يكون المركب المذكور مادة صلبة بلورية ‎(crystalline solid)‏ خالية بصفة جوهرية من المركب ‎١‏ عديم الشكل ‎(amorphous)‏ المحدد. ‎١‏ #- المركب طبقا لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث يكون المركب المذكور خاليًا بصفة جوهرية من " الشوائب. ‎١‏ 4 طريقة لتحضير المركب : ‎H‏ ‏اناي © ‎CL CH; HO,C‏

   ‎N . LJ‏ ‎C ) E HO" "OH‏ ‎N OH‏ ‎NH Y‏ 2 " تشتمل الخطوات على: ¢ إيجاد المركب ؟: ‎YEYY‏

   - E&Y.

   H I ~ 1 ‏و‎ ‎N ‎J I N NH 8 1 ‏مناسب؛‎ Cuda ‏فى‎ glucuronic acid ‏مع‎ ١ ‏وإدماج المركب‎ ١ Y oS yall ‏لا والعزل اختياريًا‎ ‏المناسب المذكور هو‎ (solvent) ‏لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المذيب‎ ids ‏الطريقة‎ -# ١ ‏أو‎ «(polar aprotic solvent) ‏مذيب قطبى غير بروتوني‎ «(protic solvent) ‏مذيب بروتوني‎ ‏مخاليطها.‎ ov :Y ‏طريقة لتحضير المركب‎ =A ١ H 7 CL, CH; HO,CW _O._LCH N ٠ ‏إ:‎ ٍ ( ) F Ho" ‘OH N OH NH 7 2 ‏تشتمل الخطوات على:‎ YF :١ ‏؛ إيجاد المركب‎ H = 0 ‏وا‎ ‎N ‎(J ‎N ‎NH ‏هت‎ ‎1

   - EAC

   ‎١1‏ مع مذيب ‎(solvent)‏ مناسب والتسخين لتشكيل محلول منه؛ ‎١‏ إضافة ‎glucuronic acid‏ إلى المحلول المذكور؛ و ‎A‏ اختياريًا عزل المركب ؟ . ‎١‏ 4- تركيبة مقبولة ‎(pharmaceutically acceptable composition) Waa‏ تشضمل المركب " طبقا لعنصر الحماية ١ء‏ مادة حاملة ‎(carrier)‏ أو مصاحبة ‎(adjuvant)‏ أو ‎vehicles‏ ‏" مقبول ‎.(pharmaceutically acceptable) Wana‏ ‎-١ ١‏ التركيبة ‎(composition)‏ طبقا لعنصر الحماية 4 حيث تكون التركيبة ‎(composition)‏ المذكورة صياغة قابلة للحقن ‎(injectable formulation)‏ للتوصيل فى " الأوعية الدموية. ‎-١١ ١‏ التركيبة ‎Lid (composition)‏ لعنصر الحماية 4؛ حيث تكون للتركيبة ‎(composition) ¥‏ المذكورة صياغة قابلة للحقن ‎Jia ll (injectable formulation)‏ فى ‎OY‏ العضل. ‎١‏ ؟١-‏ المركب البلوري ‎(crystalline compound)‏ وفقا لعنصر الحماية ؛ حيث يكون "_المركب المذكور هو الصورة 1. ‎VY)‏ المركب البلوري ‎(crystalline compound)‏ وفقا لعنصر الحماية ‎oF‏ له واحد أو أكثر ‎(pe‏ القمم ‎(peaks)‏ في نمط تشتت مسحوق الأشعة السينية المختار عند حوالى ‎Cave‏ ‎٠‏ متك 14.4 4 و ‎١7.7‏ درجة ؟- ثيتا. ‎-١40 ١‏ المركب البلوري ‎(crystalline compound)‏ وفقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يكون ‎Y‏ المركب ‎(compound)‏ المذكور هو الصورة ]1. ‎-١# ١‏ المركب البلوري ‎(crystalline compound)‏ وفقا لعنصر الحماية ؟؛ حيث يكون ‎Y‏ المركب ‎(compound)‏ المذكور هو ‎hydrate‏ من ‎YS yall‏ ‎-١١ ١‏ المركب البلوري ‎(crystalline compound)‏ وفقا لعنصر الحماية 10 حيث تختار ‎hydrate‏ المذكورة من ‎hydrate‏ 1 أى ‎JI hydrate‏

   - £9.

   ‎-١١7 ١‏ المركب البلوري ‎(crystalline compound)‏ وفقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يكون ‎Y‏ المركب المذكور هو ذوابة من المركب ‎.١‏ ‎-١١#“ ١‏ المركب البلوري ‎(crystalline compound)‏ وفقا لعنصر الحماية ‎VY‏ حبث تختار " الذوابة المذكورة من ‎Isopropanolate I «Ethanolate II «Ethanolate I «Methanolate‏ ‎Isopropanolate 1] ¥‏ أو ‎.Acetonate‏

   ‎YEVY