CN103781468A - 治疗及预防猫科动物心脏衰竭的方法中所用的起搏电流(If)抑制剂 - Google Patents

治疗及预防猫科动物心脏衰竭的方法中所用的起搏电流(If)抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗和/或预防患有心脏衰竭(HF)的猫科病患的If阻断剂或其药学可接受盐。本发明还涉及对患有心脏衰竭和/或以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致心脏衰竭的猫科病患改善生活质量，改善整体健康状态以及延长预期寿命。

Description

治疗及预防猫科动物心脏衰竭的方法中所用的起搏电流(If)抑制剂
技术领域
本发明涉及药物领域，尤其是兽用药物领域。本发明涉及起搏电流(funny current)(If)抑制剂或其药学可接受盐对治疗心脏疾病的效果，优选地，涉及猫科病患的心脏衰竭(HF)。本发明进一步涉及改善猫科病患的生活质量及整体健康状态以及延长预期寿命，所述猫科病患患有心脏衰竭和/或以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致心脏衰竭。
背景技术
猫科动物心脏衰竭主要由不同的心肌病引起。最常见的猫科动物心肌病(CMP)为肥厚型心肌病(HCM)，其次为限制型心肌病(RCM)、未分类心肌病(UCM)、扩张型心肌病(DCM)及心律失常性右室心肌病(ARVC)。
通常，具有潜伏性心肌病的猫在疾病初期仍保持无临床症状，直至因为该疾病继续发展且心室舒张和/或收缩功能严重受损从而导致心脏衰竭，才将其交予兽医。
此阶段的猫显示轻度或中度临床症状，伴随出现由于肺水肿和/或胸腔积液的呼吸急促乃至严重呼吸窘迫(呼吸困难)，在胸腔积液的情况下，需要藉用氧气疗法及静脉内利尿剂及胸腔穿刺进行紧急治疗。
可以用心率减慢剂例如钙(Ca++)通道阻断剂、β-受体阻断剂及其它抗心律失常药治疗心率加快，尤其是宠物的心率加快。
已知的可用于此目的的Ca++通道阻断剂为地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、氨氯地平(amlodipine)及硝苯地平(nifedipine)。
已知的可用于此目的的β-受体阻断剂为阿替洛尔(atenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡维地洛(carvedilol)、艾司洛尔(esmolol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)或心得安(propanolol)。
β-受体阻断剂及钙通道阻断剂是最常用于临床前猫科动物CMP的药物。然而，该等药物的使用仍具争议性，因为这两种药物均尚未证实对疾病进展或存活期的有益效果。此外，已显示阿替洛尔会显著降低左心房收缩及整体功能。
已知的可用于此目的的其它抗心律异常药为腺苷、胺碘酮(amiodarone)、阿托品(atropine)、地高辛(digoxin)、异丙基肾上腺素(isoproterenol)、利多卡因(lidocaine)、妥卡尼(tocainide)、美西津(mexiletine)、苯妥英(phenytoin)、普鲁卡因胺(procainamide)、普罗帕酮(propafenone)及奎尼定(quinidine)，以及，例如其磺酸盐、葡萄糖酸盐。钙通道阻断剂以及β阻断剂还可用为抗心律失常药。
此外，血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)、正性肌力药物及抗血栓药也经常用于患有心脏衰竭的猫。ACE抑制剂用于降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性。假若心脏收缩功能衰退则使用正性肌力药物。施用抗血栓药以防止血栓形成或溶解已经存在的血栓。
已知的可用于此目的的ACE抑制剂为依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、贝那普利(benzazepril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、佐芬普利(zofenopril)及群多普利(trandolapril)。
已知的可用于此目的的正性肌力药物为匹莫苯(pimobendan)、多巴胺(dopamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、肾上腺素、正肾上腺素、异丙肾上腺素、地高辛、毛地黄生物碱(digitalis alkaloid)及茶碱。
已知的可用于此目的的抗血栓药为抗血小板药，诸如氯吡咯雷(clopidogrel)、阿司匹林(aspirin)；抗凝血剂，诸如肝素、华法林(warfarin)、低分子量肝素；及溶栓药物，诸如链激酶、组织纤维蛋白溶酶原活化因子。
目前针对猫的已知疗法主要用利尿药物暂时缓解症状，以防止因心脏衰竭而进一步发生的代偿失调。然而，所有这些治疗方案仅具支持特性，因此极为有限。
EP1534296B1公开了西洛雷定(cilobradine)或其药学可接受盐于用于制备治疗或预防心脏衰竭的药物组合物的用途。
然而，仍需要治疗及预防猫科动物，特别是猫，心脏衰竭。还需要进一步改善患病率、生活质量及长期存活时间，尤其是患有任何病因的心脏衰竭的猫科动物，特别是猫。
本发明潜在的问题是要提供一种可治疗猫科病患(特别是猫)的心脏衰竭的药物。此外，还要寻找一种，改善猫科病患(优选猫)生活质量且降低其死亡风险的方法，尤其是患有任何病因性心脏衰竭者。
发明内容
在本发明实施方式之前请注意，除非本文另外指明，本文及附加的权利要求中所用单数形式“一个(a)”、“一种(an)”及“该(the)”包括复数参照。因此，例如，所提及的“一种制剂”包括复数种该制剂。除非另外定义，本文所用所有技术及科学术语具有与本发明相关所属领域技术人员通常的理解相同的含义。因此，除非另外指明或本领域技术人员所公知的，所有指定范围及数值可能有1至5%的变化，在描述时省略术语“约”。虽然可采用类似或等同于本文所述的任何方法及材料来操作或测试本发明，但现在将描述优选的方法、装置及材料。本文中所提及的所有公开案均以引用的方式并入本文中，以描述及公开该等公开案中所报导的方法可用于本发明材料、赋形剂、载体以及方法。此处不应被理解为承认本发明不以在先发明的形式具备早于这些公开内容的资格。
可以用权利要求中的描述和实施方式解决上述技术问题。
本发明涉及一种用于治疗和/或预防猫科病患(优选猫)的心脏疾病，优选与心脏衰竭(HF)相关的心脏疾病，的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐。此外，本发明涉及一种用于改善患有HF的猫科病患(优选猫)的生活品质和/或改善其整体健康状态和/或延长其预期寿命的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐。
本文所用术语“心脏衰竭”涉及以下病况，心脏结构或功能问题损害其提供充足血流量以满足身体需要的能力的，尤其是指任何心脏收缩病症或疾病。临床表现通常为心脏的细胞与分子组分及驱动稳态控制的媒介体发生变化的结果。心脏衰竭由不同的心脏疾病引起。可导致心脏衰竭的不同病因的适应症主要有诸如以下几种：肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、限制型心肌病(RCM)、未分类心肌病(UCM)及心律失常性右室心肌病(ARVC)。优选地，这些心肌病系依据Kittleson(Kittleson，Text book ofveterinary internal medicine，编辑：Ettinger、Feldman、Elsevier Saunders，Philadelphia.2005，1082)分类。因此，根据另一方面，本发明涉及一种用于治疗或预防心脏疾病的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，优选地，所述心脏疾病是因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致的HF。因此，本发明还涉及一种用于改善患有因HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多个所致的HF的猫科病患，优选猫的生活质量和/或改善其整体健康状态和/或延长其预期寿命的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐。本发明还涉及对HCM、UCM、RCM、DCM和/或ARVC所致的猫心脏衰竭的管理。
猫科病患(优选猫)的心脏疾病，尤其是心脏衰竭或HCM、UCM、RCM、DCM、ARVC所致心脏衰竭，程度依据ISACHC分类方案进行分类。根据本发明，采用国际小动物心脏健康研讨会(International Small Animal CardiacHealth Council，ISACHC)分级方案定义的ISACHC级别：
在猫科病患，尤其是猫中，基于病史结果、身体检查及例如超声心动图检查的进一步检查及认为必要时的胸部放射影像检查对心脏衰竭进行分类。
类别I A：无症状猫
有心脏杂音但无临床征兆的迹象及无心脏结构变化的超声心动图迹象。
类别IB：无症状猫
有心脏杂音但无临床征兆的迹象，但有心脏结构变化的超声心动图迹象而心脏未扩大。
类别II：轻度至中度心脏衰竭
CMP及轻度至中度心脏衰竭的超声心动图迹象：心脏衰竭轻度至中度临床症状的迹象(即，呼吸缩短/呼吸急促、轻度呼吸窘迫/呼吸困难)。此处，需要治疗(即，利用本文所述的利尿剂，例如速尿)以控制临床症状，但可以在家治疗。
类别IIIA：晚期心脏衰竭，但仍可进行门诊治疗。
CMP及晚期心脏衰竭的超声心动图迹象：临床症状立刻变得明显，例如呼吸窘迫(呼吸困难)或静息下灌流不足。可以门诊治疗；无需住院。
类别IIIB：需要住院治疗的晚期心脏衰竭
CMP的超声心动图迹象显示心脏衰竭的晚期临床征兆需要在医院治疗(即，iv(静脉内)施用速尿，补充氧气)。
因此，举例说明，猫，例如属于类别IIIA或B的在健康状态或症状上已改善至足以达到诸如类别II或类别IA或类别IB中任一类别的较佳ISACH类别，相较于未治疗猫尤其是这样。此点对依据ISACH方案分级属于II级的猫同样有效，其症状改善至归类于类别IA或类别IB，相较于未治疗猫尤其是这样。
根据本发明的另一方面，患有心脏疾病的猫还可采用ISACHC的4点评分，以得分值1、2或3分类：
1分：无临床征兆但可检测到(听诊、超声心动图及放射线摄影)的心脏疾病。
2分：心脏衰竭的临床征兆明显且对生活质量有负面影响。典型的征兆包括呼吸困难/呼吸急促、肺充血、无力/昏睡、厌食、运动不耐。
3分：立即出现晚期心脏衰竭的临床征兆。这些临床征兆包括呼吸窘迫、显著的腹水/肺充血、严重运动不耐或静息下灌流不足。
4分：严重病例：个体濒死，患有心源性休克或急性后肢麻痹/瘫痪。强制住院治疗。
因此，举例来说，猫，例如属于得分3或4的猫，的健康和/症状上的改善，尤其相较于未治疗猫，足以使其达到更好的ISACHC得分值，分别诸如2或3分。
本文所用术语“生活质量”涉及起搏电流(If)抑制剂治疗时获得更好的生活质量(QoL)的趋势，尤其是西洛雷定治疗组相对于安慰剂治疗组的猫。为达到本发明的目的，大体如Freeman等人2010年(Freeman LM,Rush JE,Oyama MA.Development and Evaluation of a Quality of Life Questionnaire forCats with Cardiac Disease.J Vet Intern Med2010;24:674)所述评估猫的生活品质，尤其是由其主人进行评估。运用以下分级系统量测变化，尤其是生活质量的改善：0分(毫无/无变化)、1分(变化极小/极少)、2分(变化小/少)、3分(变化中等/一些)、4分(变化大/多)及5分(变化极大/很多)。该评估进一步包括针对呼吸困难、疲倦/疲劳、昏晕/晕倒、摄食习惯、饮水习惯、一般行为、有关使用排泄盒的行为、个性及住院治疗的发展和/或变化的评估。
猫的生活质量还可由其主人每日评估。运用以下分级系统测量变化：1(更好)、2(相同)、3(更差)。该评估涉及包括男/女主人所有印象的总体感觉。
因此，改善本文所述及生活质量的方法特别涉及改良如上所述其中一种分级系统。本发明的一个实施例涉及如本文所述的给药使猫科病患生活质量改善，尤其相较于未治疗猫，由3或4级分别改善至2或3级。
此外，给药方便性还影响需要该治疗的动物的生活品质，因为仅当可能对猫科动物(优选猫)施用药物组合物以治疗本文所述的心脏疾病时，该治疗方可成功。因此，可进一步评估给药方便性，在大多数时候，通常容易施用、难以施用或经常无法施用包含起搏电流(If)抑制剂，特别是西洛雷定及其它赋形剂和/或媒介物的药物组合物的情况。另外，应询问主人是否在大部份时间使用针筒直接施用至口中或伴随使用少量食物来施用。
此外，特别地，由兽医评估猫科动物，尤其是猫，的活跃程度、萎靡程度或抑郁来评估猫科动物(特定言的指猫)的行为。心脏疾病总体控制的评估还包括例如不良、一般、良好或极佳。
本文所用术语“改善整体健康状态”涉及临床检查的发现、实验室测试的结果、超声心动图评估、ECG、X射线参数、血压量测值、所施用药物剂量及猫的行为。因此，为了评估猫科病患的整体健康状态的改善，优选地，必须进行至少两次检查，特别是在如本文所述的给药之前及之后。例如，若在临床检查发现结果、实验室测试结果、超声心动图评估、ECG、X射线参数、所施用药物剂量、及猫的行为表现为本文所述的给药的有益效果，尤其是相较于未治疗猫，则猫科病患的整体健康状态有改善。
术语“延长预期寿命”还涉及且包括本文所用的“长期存活时间”或“心脏病死亡率或患病率降低”，其在本文中指的是，在患有心脏衰竭的猫中，起搏电流(If)抑制剂，尤其是西洛雷定，优于安慰剂，尤其是未治疗组，即这些猫在接受本文所述给药法，尤其是有规律地每日投药，之后具有更长的寿命。
心脏病死亡率进一步定义为在研究期间发生自发性死亡的事件，其中已知其有潜伏性心脏疾病但没有其它临床原因。心脏病患病率进一步定义为心脏疾病发展而需要救援治疗的事件。对罹患心脏病的猫提供救援治疗。此外，当符合以下标准之一时，心脏患病率定义为伴随临床症状恶化(例如，呼吸恶化征兆)的心脏疾病进展：猫需要以高于剂量上限10mg/kg/日的剂量进行利尿剂治疗，优选速尿，来控制心脏衰竭的临床症状(例如，呼吸困难)；猫因为临床症状(例如，呼吸困难、昏睡)恶化及超声心动图检查参数比基线评估值恶化(例如，FS显著减小，左心房尺寸扩大)或肌酸酐血浓度>440μmol/L(>5.0mg/dl)或临床显著的电解质不平衡的发展(即，低钾血症(hypokaliaemia)、低钠血症(hyponatriaemia))出现恶化而需要进行其它治疗，诸如血管紧张素转换酶抑制剂、Ca-通道阻断剂、β-受体阻断剂、硝酸甘油、除了速尿外的利尿剂或其它抗心律失常药；猫出现血栓栓塞事件；猫出现两个以上的急性充血性心脏衰竭复发期(ISACHC级IIIB)，而需要住院接受氧气疗法和/或iv(静脉内)施用利尿药疗；猫需要接受2次以上的重复胸腔穿刺。基于以下假设H0及HA进行评估：H0-西洛雷定治疗组不优于安慰剂对照组；HA-西洛雷定治疗组优于安慰剂对照组。本发明的一个实施例涉及延长猫科病患的预期寿命，相较于未治疗猫，猫的寿命是否延长或评估结果是否符合以上所提及HA标准的要求或类似要求。
本文中“起搏电流(If)抑制剂”(也称为“If通道阻断剂”)涉及If抑制剂，包括其药学可接受盐，其选择性阻断心脏传导组织中的超极化激活环核苷酸门控通道(HCN)，该通道是负责称为If的跨膜电流的通道)。据推断If通道阻断剂通过阻断该电流而产生特异性减缓心跳效应。HCN通道广泛分布在神经系统及眼睛，其介导称为Ih的电流。还研究了扎替雷定(zatebradine)及西洛雷定对该Ih通道的效应(关于扎替雷定：Neuroscience,Vol.59(2),pp.363-373,1994，关于西洛雷定：British Journal of Pharma-cology,Vol.125,pp.741-750,1998)。结果表明这些化合物还可阻断Ih。由于已在视觉信号处理系统的不同神经元中描述了Ih，这表明一些If阻断剂对Ih电流的影响可解释其可能的副作用(视觉障碍)。西洛雷定特别在心脏窦房结中主要通过直接与HCN4通道相互作用选择性阻断If通道(“funny通道”)来降低心率。该阻断作用强力且具有剂量及电压依赖性。由于对If电流的高选择性，在治疗相关剂量下未观察到对健康猫的血管舒缩性或心肌收缩性及舒张性的影响。西洛雷定的负变速效应导致心肌需氧量减小，舒张间期延长，及增加心搏量，继而增加心肌供氧量。
优选的起搏电流(If)抑制剂为西洛雷定、烯丙尼定(alinidine)、扎替雷定及伊伐布雷定(ivabradine)，其中优选西洛雷定及扎替雷定，更优选为西洛雷定。
西洛雷定(3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-哌啶-3-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮)及其盐酸盐公开于例如EP-B-0224794及其美国对应案US5,175,157中。如上所述，还已知西洛雷定具有对治疗或预防心脏衰竭有利的活性(参见EP-B-1534296)。还已知西洛雷定、扎替雷定及烯丙尼定具有对治疗及诱导性消退特发性肥厚型心肌病(HCM)、缺血性心肌病及瓣膜肥厚型心脏疾病有利的活性(参见WO01/78699)。
烯丙尼定[2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑烷]公开于例如US3,708,485中，伊伐布雷定3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基胺基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000081
-2-酮及其盐酸盐公开于例如EP-B-534859中。
扎替雷定[1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000082
-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-丙烷]公开于例如EP-B-0065229及其美国对应案US5,516,773中。已知扎替雷定具有对治疗心功能不全有利的活性(参见EP-B-0471388)。
尤其已知伊伐布雷定具有对治疗心肌疾病有利的活性(参见EP-B-534859或US5,296,482)。Riesem等人(Riesen,Schober,smith,Otoni,Xiaobai,Bonagura;AJVR,Vol.73,No.2：Effects of ivabradine on heart rateand left ventricular function on healthy cats and cats with hypertrophiccardiomyopathy)描述了对患有亚临床HCM的猫施用伊伐布雷定。此处，在健康及亚临床HCM猫中均观察到心率明显减低。在健康猫中，负性变速效应显示剂量依赖性。
本文所用术语“病患”涉及猫科病患(优选猫)更优选家猫，特别涉及患有心脏衰竭的猫科动物，更优选患有心脏衰竭的猫。根据本发明的另一实施方式，所述猫科病患患有以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致心脏衰竭。
因此，根据本发明，起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，其中优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定，适用于治疗和/或预防猫科病患(优选猫)的心脏疾病，优选心脏衰竭(HF)。因此根据本发明，起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定，适用于治疗和/或预防猫科病患(优选猫)的心脏疾病，优选为以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致心脏衰竭(HF)。
根据本发明，另外，考虑其总体健康及死亡率来监测猫科病患(优选猫)。优选地，对猫科病患(尤其是猫)施用If通道阻断剂，不仅仅可治疗和/或预防心脏衰竭而且可改善生活质量及整体健康状态，并延长预期寿命。
因此，根据本发明的另一方面，发明人发现使用起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)，可改善猫科病患(尤其是猫)的生活质量，优选地，所述猫科病患患有HF和/或以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致的心脏衰竭(HF)。
此外，发明人发现起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)还可改善猫科病患(尤其是猫)的整体健康状态，优选地，所述猫科病患患有HF心脏衰竭(HF)和/或以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致的HF。
根据本发明的另一方面，发明人发现使用起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)，可延长猫科病患(尤其是猫)的预期寿命，优选地，所述猫科病患患有HF和/或以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致HF。
本文所用术语“有效量”意指当以本文所述剂量施用起搏电流(If)抑制剂时，足以缓解病患心脏衰竭的量。该疗法的进展可通过标准心脏病学，例如通过超声心动图、心导管检查，或心脏MRI、X射线、ECG、心脏生物标记物或心脏磁共振成像进行监控。该疗法的进展还可通过临床症状以及以上/此处所定义的生活质量相关参数进行监控。此外，该有效量还改善病患(优选猫科病患，更优选猫)的生活质量和/或改善其整体健康状态和/或延长其预期寿命。通过该疗法获得的进展及健康的改善可由宠物主人及兽医进行监控。
剂量
本发明化合物的给药方案根据已知因素改变，例如：特定药剂及其给药模式及途径的药效学特征；病患的物种、年龄、性别、健康状态、医学病况及体重；症状的性质及程度；并行治疗的类型；治疗频率；病患的肾及肝功能及所预期的效果。
医师或兽医可确定所需药物的有效剂量并开处方以预防、抵制或阻止疾病进展。依据一般原则，当用于治疗和/或预防心脏衰竭时，每次施用活性成分(优选指起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)的剂量范围是在每次给药0.01mg/kg体重至1.0mg/kg体重，优选每次给药0.02至0.8mg/kg体重，更优选0.04至0.6mg/kg体重，进一步优选0.06mg/kg至0.4mg/kg体重，0.08mg/kg至0.3mg/kg体重，最优选0.1mg/kg体重至0.3mg/kg体重或0.1至0.2mg/kg体重。这些剂量应每日施用1次或2次。建议将该疗法用于临床上显著的病例中，包括急性及慢性病例。优选地，施用所述剂量的结果是以下状态之一、之二或全部：生活质量改善、整体健康状态改善、及预期寿命延长。
因此本发明另一方面涉及起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)用于制备治疗和/或预防心脏衰竭病患(优选猫科病患，尤其是猫)的医药/药物组合物的用途。根据另一方面，本发明提供起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)用于制备治疗罹患以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致心脏衰竭病患(优选猫科病患，尤其是猫)的医药/药物组合物的用途。优选地，该用途的结果也是以下状态之一、之两或所有：患有心脏衰竭和/或以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致心脏衰竭的猫科病患(尤其是猫)的生活质量改善、整体健康状态改善以及预期寿命延长。
优选地，该起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)用于治疗和/或预防猫科病患(尤其是猫)心脏衰竭，其中施用剂量在0.01至2mg/kg体重/日范围内，优选在0.02至1.5mg/kg体重/日范围内，更优选在0.05至1mg/kg体重/日范围内，更优选在0.07至0.7mg/kg体重/日范围内，最优选在0.09至0.5mg/kg体重/日范围内，尤其是0.1至0.3mg/kg体重/日或0.1mg/kg至0.2mg/kg体重/日。
优选地，该起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)用于治疗和/或预防猫科病患罹患以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致的心脏衰竭，其中使用剂量在0.01至2mg/kg体重/日范围内，优选在0.02至1.5mg/kg体重/日范围内，更优选在0.05至1mg/kg体重/日范围内，更优选在0.07至0.7mg/kg体重/日范围内，最优选在0.09至0.5mg/kg体重/日范围内，尤其是在0.1至0.3mg/kg体重/日或在0.1mg/kg至0.2mg/kg体重/日的范围内。
施用
本发明的化合物能够以口服剂型的片剂、胶囊(其中每种胶囊可包括持续释放或缓释制剂)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳液施用。其还可静脉内(快速注射或输注)、腹膜内、皮下注射或肌肉内形式、药物领域技术人员所熟知的所有使用的剂型施用。根据本发明，起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)口服或肠道外施用。
每天施用起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)1次、2次或3次，优选每天1次或2次，更优选每天1次。
可单独施用起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)，但一般与基于所选择的给药途径及标准药学操作法所选择的药物载剂一起施用。
组合用途
优选地，起搏电流(If)抑制剂(诸如西洛雷定)与第二活性治疗剂组合施用。优选地，该第二活性治疗剂为利尿剂。优选地，该利尿剂为袢利尿剂，例如速尿、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)或托拉塞米(toresmide)；或噻嗪利尿剂，例如氯噻嗪(chlorotiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、美托拉宗(metolazone)；或留钾性利尿剂，例如螺内酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、氨苯蝶啶(triamterene)或阿米洛利(amiloride)。最优选地，利尿剂为速尿而留钾性利尿剂为螺内酯。利尿剂(尤其是袢利尿剂，例如速尿)应每日以剂量0.5至5mg/kg施用1或2次。病患稳定后，最好完全停用利尿剂(例如速尿)。
因此，根据另一方面，本发明涉及起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)与利尿剂(优选袢利尿剂，例如速尿)组合用于治疗患有心脏衰竭的猫科病患(尤其是猫)。优选地，起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(尤其是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)与利尿剂(尤其是袢利尿剂，例如速尿)以本文所述剂量施用。
根据另一方面，本发明涉及一种用于治疗患有心脏衰竭的病患的两阶段组合疗法，包括在第一阶段施用起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(特别是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)与利尿剂(特别是袢利尿剂，例如速尿)的组合，及在第二阶段施用起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(特别是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)，但不使用袢利尿剂(例如速尿)。优选地，该起搏电流(If)抑制剂(诸如西洛雷定)及利尿剂(特别是袢利尿剂，例如速尿)以本文所述剂量施用。
根据另一方面，本发明涉及一种以起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(特别是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)与一或两种或更多种选自钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、正性肌力药物、ACE抑制剂、抗血栓剂及抗心律失常药的药物活性化合物用于治疗和/或预防病患(优选猫科病患，更优选猫)罹患心脏衰竭的组合用途。另一方面，本发明涉及将起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐(特别是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，优选西洛雷定或扎替雷定，更优选西洛雷定)与一或两种或更多种选自钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、正性肌力药物、ACE抑制剂、抗血栓形成剂及其他抗心律失常药的药物活性化合物用于治疗和/或预防病患(优选猫科病患，更优选猫)罹患以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致的心脏衰竭。上述组合用途还适用于对患有心脏衰竭和/或以下因HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC中的一或多个所致心脏衰竭的猫科病患(特别是猫)达成以下状态之一、之二或所有：改善生活质量、改善整体健康状态、及延长预期寿命。此外，本发明涉及猫因HCM、UCM、RCM、DCM、ARVC所致的心脏衰竭的处置法该，处置法与诸如视需要利尿剂(特别是袢利尿剂，诸如速尿)联合使用。
在不同方面中，本发明的一个主题涉及一种包含西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000131
-2-酮)、西洛雷定盐酸盐((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐)、扎替雷定(1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-[(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基]-丙烷)或烯丙尼定(2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑烷)的药物组合物，其适用于治疗动物(优选为哺乳动物，更优选为以肉食为主的哺乳动物，又更优选为猫科动物，最优选为猫)心脏疾病的方法。
根据以上说明，优选西洛雷定或西洛雷定盐酸盐，更优选西洛雷定盐酸盐，其中尤其优选使用多层颗粒，例如藉由并入相应的医疗配方，来治疗猫(猫科动物)心脏疾病(尤其是心脏衰竭)。
优选地，使用活性成分最终浓度为0.5至5mg/ml，优选0.75至4mg/ml，更优选0.5至3mg/ml的液体药物组合物。
因此，本发明进一步提供一种适用于本文所述方法的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该起搏电流(If)抑制剂选自扎替雷定(1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000134
-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-[(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基]-丙烷)、3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)哌啶-3-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000135
-2-酮、其镜像异构体西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮)或烯丙尼定(2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑烷)，最优选西洛雷定盐酸盐((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000137
-2-酮盐酸盐)。
因此，本发明还提供适用于本文所述方法的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐包含于总体呈液体形式的药物组合物中，所述药物组合物包含终浓度为0.5至5mg/ml，优选0.75至4mg/ml，更优选0.5至3mg/ml的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐。
因此，如本文所述，本发明还提供起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐用于制备药物的用途，其中起搏电流(If)抑制剂选自扎替雷定(1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000141
-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-[(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基]-丙烷)、3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)哌啶-3-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其镜像异构体西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000143
-2-酮)或烯丙尼定(2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑烷)，最优选西洛雷定盐酸盐((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000144
-2-酮盐酸盐)。
因此，如本文所述，本发明还提供一种起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐用于制备药物的用途，其中起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐包含于总体呈液体形式的药物组合物中，所述药物组合物包含终浓度为0.5至5mg/ml，优选0.75至4mg/ml，更优选0.5至3mg/ml的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐。
因此，如本文所述，本发明还提供一种用于猫科病患(优选猫)的方法，以：
-治疗或预防其心脏衰竭和/或
-改善其生活质量和/或
-改善其整体健康状态和/或
-延长其预期寿命，
其中起搏电流(If)抑制剂选自扎替雷定(1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000145
-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N[(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基]-丙烷)、3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)哌啶-3-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000146
-2-酮、其镜像异构体西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000147
-2-酮)或烯丙尼定(2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑烷)，最优选西洛雷定盐酸盐((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000148
-2-酮盐酸盐)。
因此，如本文所述，本发明还提供一种用于猫科病患(优选猫)的方法，以：
-治疗或预防其心脏衰竭和/或
-改善其生活质量和/或
-改善其整体健康状态和/或
-延长其预期寿命，
其中起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐包含于总体呈液体形式的药物组合物中，所述药物组合物包含终浓度为0.5至5mg/ml，优选0.75至4mg/ml，更优选0.5至3mg/ml的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐。
实施例
以下实施例是为了进一步说明本发明；但不应视为限制本文所公开的发明内容的范畴。
实施例1：适用于治疗心脏疾病的化合物的配制
该实施例旨在配制呈液体形式的化合物(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐。
为了制造掺入呈液体剂型用的多层颗粒，采用三步骤方法，该方法概述于表1中。
表1：生产本发明多层颗粒的流程图，该多层颗粒包含作为活性成分的(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000153
-2-酮盐酸盐。
Figure BDA0000475790470000151
步骤1：药物层叠
如实施例1，使用平均粒径为100μm的微晶纤维素颗粒作为起始材料，且使用水作为溶剂层叠活性成分及粘合剂。该层叠材料由66.6%(w/w)药物活性成分、31.7%(w/w)HPMC(
Figure BDA0000475790470000163
606；参见实施例1)及1.7%(w/w)硬脂酸镁组成，分散于纯水中，得到含约19%固体的喷雾液。
产生的IR丸粒的成分标示于表2中。
表2：包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000166
-2-酮盐酸盐的IR丸粒的组成
Figure BDA0000475790470000161
步骤2：密封涂覆
在同一装置中，进一步加工步骤1中产生的IR丸粒，喷洒密封涂覆层至该IR丸粒上。用于密封涂覆的材料由PVPK30(可商购，其供货商为德国Ludwigshafen的BASF，商品名为
Figure BDA0000475790470000165
30)/滑石，依重量百分比75.4：22.5，分散于丙酮与乙醇的94：6混合物(m/m)中组成。在应用该PVPK30/滑石混合物且有机溶剂干燥之后，再另外添加0.5%(w/w)高度分散的(胶体的)二氧化硅(
Figure BDA0000475790470000164
200，购自Evonik)至密封涂覆材料中(中间步骤)。
该步骤中出产的SC(密封涂覆)丸粒(西洛雷定密封涂覆丸粒)的全部组成示于表3中。
表3：包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000167
-2-酮盐酸盐的SC丸粒的组成
Figure BDA0000475790470000162
步骤3：最终涂覆(掩味涂覆)
在同一装置中进一步加工步骤2中产生的该等SC丸粒，将最终涂覆层喷洒至SC丸粒上。用于该最终掩蔽味道和/或气味的涂覆的材料由EC/HPMC/硬脂酸镁依重量百分比55.2：23.8：19.8(膜涂覆层分中EC/HPMC比为约70：30)组成。为此，将EC、HPMC及硬脂酸镁分散于甲醇与二氯甲烷的1：1混合物(v/v)中，然后喷洒至SC丸粒上。
涂覆该涂覆层至SC丸粒初始量的75%的厚度。
如步骤2，在筛选的前将0.5%胶体二氧化硅(
Figure BDA0000475790470000173
200)加至最终产物。
所选择的EC为
Figure BDA0000475790470000174
45cps STD Premium，购自德国Schwalbach的DowChemical公司。该层所选用的HPMC为E5Premium LV，购自Dow Chemical。
Figure BDA0000475790470000175
200由Evonik供应。
最终多层颗粒的全部组成示于表4中。
表4：包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000179
-2-酮盐酸盐的最终多层颗粒的组成
表5具体公开了依据本实施例的步骤1至3的掩味多层颗粒的具体全部组成以及假设各材料具有的物理化学功能，该颗粒包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000177
-2-酮盐酸盐。
表5：包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000178
-2-酮盐酸盐的最终多层颗粒的具体组成
Figure BDA0000475790470000172
Figure BDA0000475790470000181
溶解实验
根据实施例1的颗粒的相同方法，在6.8及1的两种不同pH值下测试本实施例中产生的多层颗粒的溶解性。所测得数值为在各时间点的释放物质总百分比，其校正为理论药物含量。
结果示于表6中。
表6：经过最终涂覆EC/HPMC70：30的包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000182
-2-酮盐酸盐的多层颗粒于pH1及pH6.8下的药物释放(平均值，n≥3；参见图4)
时间[min] pH1的释放% pH6.8的释放%
0 0.0 0.0
5 19.4 7.2
10 25.6 9.4
30 53.4 16.7
45 72.9 23.2
60 87.2 30.9
90 103.4 48.3
根据这些数据，涂覆EC/HPMC的丸粒会延迟溶解，因此有效掩蔽苦味药物(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000183
-2-酮盐酸盐的味道和/或气味。此点可利用实验室猫进行可接受性测试来验证，该测试中还利用如下所述制备的派生的完全调配液体组合物。
通常，EC/HPMC膜的持续释放性质与pH无关。然而在本实例中，出人意料地，该产物在pH6.8显示有利于本发明的较慢释放(即于口腔中有效掩蔽味道)及在酸性胃中较快释放。此点可以用活性物质西洛雷定HCl盐的亲脂性谱来解释，中性pH值下西洛雷定HCl盐的亲脂性较高。此点连同涂覆层可以导致释放较慢。
液体药物组合物
为了制备液体药物组合物，将依上述方法制备的包含活性成分西洛雷定的最终多层颗粒掺入油性液体中。该液体系由中链三酸甘油酯混合物(
Figure BDA0000475790470000192
821，购自德国汉堡市Sasol公司)、亲水性胶体二氧化硅(
Figure BDA0000475790470000193
200,Evonik)、疏水性胶体二氧化硅(
Figure BDA0000475790470000194
R972,Evonik)及肉味香料，依表7中所示重量比组成。
表7：包含多层颗粒组成的液体药物组合物，该颗粒包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000475790470000195
-2-酮盐酸盐
将根据步骤3产生的多层颗粒以约3.8%(w/v)的量悬浮于上述液体组合物中，使得药物活性成分浓度为2mg/ml(依盐酸盐计算)。
已发现油性溶剂的组合物(尤指亲水性及疏水性胶体二氧化硅的混合物)可确保悬浮液具有适宜的黏度性质，大体上可于储存期间保持不变。储存期间，悬浮液显示高黏度，从而防止悬浮的西洛雷定丸粒沉淀。若振荡，悬浮液的黏度会瞬时减小，因此很轻易即可经由针筒状口腔施药器施用。
实施例2：对患有HCM所致HF的猫的治疗
对HCM猫进行不知情的、对照、随机、疗效范围研究，使其接受西洛雷定(初始剂量：0.2mg/kg po.，每日2次)或安慰剂(剂量：0.0mg/kg po.，每日2次)，共85天。研究期间，可调整西洛雷定的剂量(剂量范围每次口服0.1至0.5mg/kg，每日2次)。对两组均施用速尿。所有猫在研究第一周(研究的第1至6天)住院，然后(研究的第7至85天)让其回家。
该研究中包括确诊患有HCM的猫。使用超声心动图进行HCM的诊断，其显示舒张期的室间隔和/或左心室游离壁的整体、局部或区段厚度大于6mm。进一步的纳入标准如下：
收缩压小于170mmHg
血清甲状腺素(T4)正常
体重超过2kg。
由主人签署知情同意书，允许动物参与该研究。患有心脏疾病的猫采用遵循ISACHC的4级评分制，进行1、2或3分的评分：
1分：无临床征兆却可检测到(听诊、超声心动图及放射线摄影)的心脏疾病。
2分：心脏衰竭的临床征兆明显且对生活质量有不利影响。典型的征兆包括呼吸困难/呼吸急促、肺充血、无力/昏睡、厌食、运动不耐。
3分：立即显示晚期心脏衰竭的临床征兆。这些临床征兆可包括呼吸窘迫、严重腹水/肺充血、严重运动不耐或静息下灌流不足。
4分：重度病例：个体濒死，患有心源性休克或急性后肢麻痹/瘫痪。强制住院治疗。
排除具有以下一或多项标准的猫：
猫曾接受以下一或多种前处理：钙通道阻断剂例如地尔硫卓(diltiazem)、血管紧张素转换酶抑制剂、β-阻断剂、乙酰基水杨酸、毛地黄糖苷。(仅接受过速尿前处理的猫只要其符合以上所有纳入标准也可包括在任一组中)
血清T4浓度升高。
血清血尿素氮(BUN)水平升高，超过90mg/dL；或血清肌酸酐水平升高，超过3mg/dL。
动脉收缩压大于或等于170mmHg。
扩张型心肌病(DCM)
在入选前30天内患有4分(依据ISACHC评分)的心脏疾病或有未记录的心脏衰竭发作(2或3分)。
顽固性主动脉瓣狭窄。
已怀孕或泌乳中的母猫
哺乳中的小猫。
体重小于2kg。
窦性心律过缓(会诊时心率小于120bpm)。
使用以下分级系统每日评估猫的生活质量：1(更好)、2(相同)、3(更差)。如图1所示，接受西洛雷定的猫的生活质量几乎显示为连续的改善(黑点)。另一方面，接受安慰剂的猫(空心圆)变差或整个研究期间没有改变，见图1。
接受西洛雷定的猫的心率在研究期间减慢，而接受安慰剂的猫的心率加快(参见表8)。
表8
Figure BDA0000475790470000211
相较于接受安慰剂的猫，接受西洛雷定的猫在收缩期的室间隔厚度减小程度相当大(参见表9)。
表9
Figure BDA0000475790470000212
此外，通过以下评分系统用X射线评估右心脏扩大：
1分：正常大小
2分：轻度扩大
3分：中度扩大
4分：严重扩大
在研究结束时，使用X射线在接受安慰剂的猫中观察到心脏右侧轻度扩大。相反地，整个研究期间接受西洛雷定的猫的心脏右侧正常(参见表10)。
表10
Figure BDA0000475790470000221
实施例3
西洛雷定在每日1次口服(po)7天后，在健康男性中的半衰期为10.1至13.9h(参见表11及表12)。西洛雷定盐酸盐系以胶囊形式，依每个体5、10及20mg的剂量施用。假设体重为70kg，该剂量相当于0.07、0.14及0.28mg/kg西洛雷定盐酸盐的剂量。相反地，西洛雷定在每日1次口服4天后，在健康猫中的半衰期为2.53至3.52h。西洛雷定盐酸盐以悬浮液形式依0.1mg/kg及0.3mg/kg的剂量施用。有趣地，依上述西洛雷定剂量给药后的9h内，在人及猫中均观察到心率随剂量变化而减慢。猫与人之间在西洛雷定的药物动力学方面有一些差异。这可能涉及吸收、代谢、分布或排泄差异。
总之，尽管在人和猫中观察到类似的药效学特征，但此现象与猫和人之间所观察到的不同药物动力学特征不一致。
表11
Figure BDA0000475790470000222
*假设体重为70kg
表12
Figure BDA0000475790470000223
综合上述实施例，其结论为尽管西洛雷定在猫中的半衰期明显比在人体中短，接受其处理的患有心脏衰竭的猫显示，在极低的给药剂量下，已明显改善猫的生活质量及整体健康状态。
实施例4
在清醒猫中，以两种剂量浓度每日口服1次及2次，来表征西洛雷定盐酸盐的药效学谱。该研究包括2组各3只雄性欧洲短毛猫(European Short Haircat)，第一次治疗当天其体重在4.15kg至4.75kg之间。
每只猫交叉设计，连续接受西洛雷定盐酸盐每日1次(sid)及每日2次(bid)施用0.1或0.3mg/kg。每次治疗的间隔时间为24小时(sid)或12小时(bid)。在2个给药期的间设定为期7天的去除期。
先在猫体内植入遥感发射器，以量测心率。每5分钟记录遥感测量值15秒，其取样率为500Hz，在D-2、D-1、D0至D9及D16至D25(但不包括采集血样的D4及D20)记录。
在所采用的实验条件下，依每日0.1及0.3mg/kg的剂量口服西洛雷定盐酸盐，随剂量变化诱发心律减缓。
附图说明
图1说明了接受西洛雷定(黑点，black trapeze)或安慰剂(空心圆)的猫的生活质量。

Claims (13)

1.一种起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其用于如下方法中：
治疗或预防猫科病患的心脏衰竭，和/或
改善猫科病患的生活质量，和/或
改善猫科病患的整体健康状态，和/或
延长猫科病患的预期寿命。
2.权利要求1的用于所述方法的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中猫科病患患有HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC所致心脏衰竭。
3.权利要求1的用于所述用途的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该起搏电流(If)抑制剂选由西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定及伊伐布雷定。
4.权利要求1至3中任一项的用于所述用途的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐系以口服或肠胃外的形式使用。
5.权利要求1至4中任一项的用于所述用途的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐制备成药物，该药物的形式为用于以每日0.01至2mg/kg体重的剂量使用。
6.权利要求5的用于所述用途的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该药物为固体或液体制剂。
7.权利要求6的用于所述用途的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该药物为固体制剂，每mg固体制剂包含0.001至0.2mg该抑制剂或其药学可接受盐。
8.权利要求6的用于所述用途的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该药物为液体制剂，每mg液体制剂包含0.1至20mg该抑制剂或其药学可接受盐。
9.权利要求1至8中任一项的用于所述用途的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐以日剂量0.01至2mg/kg体重施用。
10.权利要求1至9中任一项的用于所述用途的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐系与利尿剂一起施用(组合疗法)。
11.权利要求7的用于所述用途的起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐，其中该利尿剂以0.5至10mg/kg体重的剂量每日施用1次或2次。
12.起搏电流(If)抑制剂或其药学可接受盐在制备药物中的用途，该药物用于：
治疗或预防猫科病患的心脏衰竭，和/或
改善猫科病患的生活质量，和/或
改善猫科病患的整体健康状态，和/或
延长猫科病患的预期寿命。
13.权利要求12的用途，其中所述药物用于在患有HCM、DCM、RCM、UCM和/或ARVC所致HF的猫科病患中改善生活质量和/或整体健康状态和/或延长预期寿命。
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