JP2014521713A - 味をマスキングした医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
動物は主に、ヒトよりも味に対して敏感であり、またそれぞれの組成物に不快な知覚があるにもかかわらず、それらを嚥下するよう簡単には「促す」ことができないため、このような味マスキングは、特に動物用薬の分野において必要である。ほとんどの場合、動物用の医薬組成物は特定のフレーバーを含み、例えば主に肉食性の動物については肉フレーバーを含む。しかしこのようなフレーバーは、ただ薬自体の味に添加されるだけであり、味覚を被覆するように働くため、このことは、治療を受ける動物によって化合物の味がまだ知覚されるならば、多くの場合に十分とはいえない。それとは対照的に、動物用薬において経口適用を企図される、苦味のあるまたはそれ以外の不快な化合物は、特に動物に知覚されないように遮蔽されるべきである。このことにより、動物用薬における医薬組成物の使用が厳しく制限される。
他方では、患者身体への医薬組成物の活性成分の放出は、化合物の予測される活性に合わせて最適化される必要がある。このことは特に、投与直後に例えば胃内で溶解することが望ましい経口組成物に適用される。
活性成分の適切な製剤化の問題は、すべての医薬組成物に対して解決されなければならない。このことは、あらゆる種類の医療に使用されるあらゆる活性化合物に対して生じる。特に、経口剤形については、香味剤を添加するだけでは活性化合物の不快な味をマスキングするのに十分でない場合、味をマスキングする必要性に直面する。
つまり本発明は、経口投与用の医薬組成物の利便性を改善することを目的とする。
化合物1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチンは、国際出願第2005/085246号、実施例1(52)に明確に記載されている。その一塩酸塩および二塩酸塩、ならびに遊離塩基およびその塩酸塩の多形は、国際出願第2007/014886号に記載されている。これらの出願文書は、この化合物と共に、その塩、水和物および他の形態を化学合成する方法を開示している。
この出願文書は、活性成分の経口適用を開示している。しかし、活性化合物の特定の造粒技術または製造技術については教示していない。特に、その物質には苦味があるため、化合物の味を適切にマスキングすることが、依然として望ましい。
この状況では、欧州特許出願第224794号が、一般式に該当するいくつかの環式アミン誘導体を、それらの化学合成を含み開示しており、その1つは、分子3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル)−ピペリジン−3−イル)−メチル]−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンである。それらの環式アミン誘導体は、ラットにおいて心拍低下活性を発揮すると説明されている。化学名(+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンを有するそのエナンチオマー(enationamer)は、国際的には非専売の名称(INN)であるシロブラジンを有する。それから導出された塩酸塩は、シロブラジン塩酸塩と呼ぶことができる。シロブラジンおよびその塩酸塩は、水溶性が高い。
経口適用されることが有利であり、味をマスキングすることが必要であり、かつ/またはそれが望ましいさらなる医薬活性化合物は、それ自体が当業者に公知であり、以下により詳細に記載される。
特に、このような顆粒の溶解の態様に対処するために、欧州特許第409254号は、コアと、そのコアをコーティングするフィルム層を含む粒子を開示している。開示のコアは、活性物質および水膨潤剤を含み、フィルム層は、少なくともエチルセルロースと、エチルセルロース、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、MC(メチルセルロース)、L−HPC(低置換度のヒドロキシプロピルセルロース)およびPVP(ポリビニルピロリドン)から選択される物質を含有する。該文書の著者は、ヒトの味覚に対して少なくとも20秒のマスキング時間を達することが望ましかったと説明している。実際に、開示のコーティングによって1〜57秒のマスキング時間が可能になった。
言及した同じ不利益は、可溶性の高い化合物が、コーティングステップ中にコーティング溶液に少なくとも部分的に溶解する傾向があり、したがって乾燥後に少量の物質がコーティング層内にも分布するという作用にある。ある場合には、このことは、たいして重要でないと思われる。しかしその場合、非常に不快な物質が依然として動物によって知覚され、調製物がさらに摂取されなくなってしまう。
このような化合物は、塩基性基および/または苦味に起因して、患者の嗅覚および/または味覚からマスキングされなければならない。他方では、化合物の水溶性の性質により、コーティングプロセスの最中に、それぞれのコーティング層材料の溶媒に化合物が少なくとも部分的に溶解することが理由で、コーティングプロセス自体の最中に既に、すなわちそれぞれのコーティング層を乾燥させる前に、少なくとも微量の化合物が粒子および/またはコーティング層に拡散してしまうという現象が、通常は生じる。したがって、化合物の主な部分は、確立されたコーティング技術によって遮蔽され得るが、微量の化合物が、依然として患者に知覚される場合があり、そのことは動物を治療するための医薬組成物には許容されず、結果的には摂取されなくなってしなう。
米国特許出願第2005/287211号は、物質層、中間層および外側コーティング層の3層によってコーティングされた微結晶セルロース球のコアを含む粒子を開示している。開示されている実施例の中間層は、唯一のポリマーとしてポビドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む。開示されている外側コーティング層は、例えば、HPMCおよびエチルセルロースまたはポリ(メタ)アクリラートの混合物を含む。しかし、例示されているすべての中間層は、強力な水溶性のイオン性化合物、ほとんどの場合、NaH2PO4、Na2HPO4、Na2CO3またはクエン酸塩をさらに含む。このことは、粒子の溶解中のコーティングの物理化学的特性だけでなく(それぞれの刊行物によって対処されている通り)、粒子の製造プロセス中のコーティングの物理化学的特性にも、既に影響を及ぼしており、そのことは、前述の必要性に許容されない結果をもたらす。
最後に、国際出願第2008/027993号の粒子は、不活性コアと、薬物を含有する非晶質層(可溶性促進ポリマーとも呼ばれる結晶化阻害ポリマー、および可溶性促進有機酸を含む)と、保護シールコーティング層(ポビドン)と、最後に「時間差コーティング」(TPRコーティング;水不溶性ポリマーおよび腸溶ポリマー)から構成されている。すべての例は、可塑剤であるフタル酸ジエチルまたはクエン酸トリエチルを含む外側コーティングを開示している。したがってこの特定の構造は、時間差を設けた後に徐放することを目的とするが、粒子の製造に関しては最適化されていない。
この必要性は、DPP IV阻害剤、ifチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼIII阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤およびベンゾジアゼピン受容体作動薬の医薬活性成分に関して存続している。
このようなマスキング技術は、特に動物用薬の分野では、活性成分に不快な味がある場合、許容される製剤中間体を医薬組成物に合った経口剤形に組み込むことができるべきである。
このようなマスキング技術は、内部コア内に活性成分を含有する物質含有粒子に適用できるべきであり、また不活性なもしくは既にサブコーティングされたコア上のコーティング層の形態で活性成分を提供する顆粒、その下の層、および/または他の活性成分を場合によって含むコアにも適用できるべきである。
望ましいマスキング技術は、有利には、少なくともわずかに変形を加えるだけで、固体および非固体、特に液体製剤に適用できるべきである。剤形はまた、用量を適合させるために、医薬活性成分の味マスキングを破壊することなくさらに細かく小片に分割でき、または容積測定によって調剤できるべきである。
望ましいマスキング技術は、有利には、医薬組成物に組み込まれる医薬活性成分の量に関して、高い柔軟性を示すべきである。
所望のマスキング技術は、有利には、費用効率が高く、標準の装置で容易に適用できるものであるべきである。
a)不活性コアと、
b)医薬活性成分および結合剤を含む1つまたは複数のコーティング層と、
c)(i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびポリエチレングリコール(PEG)、または
(ii)ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)
から選択される水溶性の医薬フィルム形成化合物を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層(シールコーティング)と、
d)(i)ポリ(メタ)アクリラート、または
(ii)60〜90%(w/w)のエチルセルロース(EC)および10〜40%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む混合物
を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と
を含み、医薬活性成分が、水溶性であり、かつ少なくとも1つの塩基性基および/または苦味のいずれかを含む、本発明の味をマスキングした多層粒子によって解決される。
本発明のさらなる一態様は、このような多層粒子の中間コーティング層(シールコーティング)または外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)を構築するための、特定の化合物または化合物の混合物の使用を提供する。
本発明のこれらおよび他の態様を、以下の図および例を参照することによって本明細書に記載する。図および例は、実証する目的に役立つものであり、特許請求の範囲を制限しない。
したがって、本発明の粒子の多層構造により、普通なら味に敏感な患者によって拒絶されるはずの医薬活性成分を含んでいても、特に動物用薬で使用するための美味な医薬組成物を製剤化することができる。したがって、それぞれの医薬組成物の許容性および服薬遵守が改善される。
さらに、本発明の多層粒子の特徴、特に機械的安定性により、固体および全体的に液体またはペースト状の形態の、正確に用量調節できる可能性を有する多用途の医薬組成物が得られる。
「粒子」は、本発明によれば、例えば下記のプロセスによって製造された全体的に固体の小片である。用語「ペレット」は、「粒子」と同義に使用することができる。これらは、通常、特に医薬組成物のための製剤中間体として使用されるが、このことは、医薬活性成分を、最終的に構成される医薬組成物に組み込むことができる形態で提供することを意味する。これらは、材料の全体的に固体の調製物、例えば固体医薬組成物であってよい。あるいは本発明の粒子は、全体的に非固体の、例えばペースト状の、または特に液体の組成物、特に液体医薬組成物中の懸濁液の固体相を構成することもできる。
「味をマスキングした」は、本発明の意味では、不快な味を有する分子が、別のより心地良い味またはフレーバーで被覆されるだけでなく、患者の知覚から遮蔽されることを意味する。「味をマスキングした」は、本発明によれば、特にヒトまたは動物の自然な味覚に対する機能的用語と理解されるべきである。医薬活性成分の味をマスキングするという課題は、対処される患者集団の統計的に有意な数(60%超、好ましくは70%超、さらにより好ましくは80%超、最も好ましくは90%超、またはさらには95%超)が、味をマスキングしたそれぞれの多層粒子を含む医薬組成物を、全体的に同等の医薬組成物において同じ医薬活性成分が非効率的にマスキングされるか、またはマスキングされていない調製物を含む医薬組成物と比較して自発的に摂取する場合に、解決されたとみなされる。
本発明の多層粒子は、特に、動物用薬における使用に適しており、そのように企図される。本発明のこの特徴は、患者集団を動物だけに制限するものと理解されるべきではなく、質の特徴であると理解されるべきである。例えばネコなどの動物は、ヒトと比較して極めて良好な味覚を有することを特徴とし、本願で提供される例は、好ましい解決法が、対処される患者集団としてネコに関する場合でも、問題が解決されることを示している。多層粒子から導出して完全に製剤化した医薬組成物によって特に対処される患者集団として、ネコまたはイヌなどの味に敏感な動物でも、多層粒子から導出して完全に製剤化したその医薬組成物を自発的に摂取するほどに味のマスキングが効率的である場合に(既に言及した、予め定義されたパーセンテージによる)、その多層粒子は、本発明によって特に保護される。
「医薬活性成分」は、本発明の意味では、それら自体が、動物またはヒト患者の疾患の予防、免疫化または療法に有用な、あらゆる種類の化学的物質または生物学的物質である。医薬活性成分は、通常、医療に最も適したその化学的形態で、例えば溶媒和物、塩またはエステルとして組み込まれる。医薬活性成分の好ましい例を、以下に説明する。
化学的観点から、本発明に関連する医薬活性成分は、「水溶性であり、かつ少なくとも1つの塩基性基および/または苦味のいずれかを含む」ものである。
先に説明した通り、本発明は、(i)患者によって知覚される傾向が高く、(ii)粒子および/もしくはその粒子から導出した製剤の貯蔵中のコーティング材料、ならびに/または粒子の製造中のコーティング材料溶液に溶解する傾向が高い化合物に対して実現された。例示した通り、本発明のコーティングによって、このように高度に緻密な味マスキングが得られる。
特に、苦味はマスキングされなければならないが、本発明の教示によってマスキングできるので、苦味を有する化合物が好ましい。例えばいくつかのN含有基は、極性であり、またはさらにはカチオン性であると同時に、苦味の原因となる。
「不活性コア」は、本発明によれば、粒子(または球形の担体もしくはペレット)である。直径約50〜300μmの粒子を使用すると有利であることが見出されたが、この範囲は、好ましくはわずかな程度に変動する。好ましい下位範囲を、以下に定義する。
不活性コアに使用される材料は、本発明の多層粒子の他の成分のいずれとも反応せず、特に、多層粒子の医薬活性成分によって発揮される所期の薬理学的機序を妨げないという意味で、化学的に不活性である。不活性コアに使用される材料の例は、セルロース、特に微結晶性セルロース、デンプン、ラクトース、糖、マンニトールまたはその混合物である。
コーティングプロセスのための方法、すなわちより小さい粒子上に後から層を添加する方法は、それ自体が当業者に公知である。このような方法は、例えば論文“Developing Solid Oral Dosage Forms - Pharmaceutical Theory and Practice”, chapter 34, edited by Yihong Qiu, Yisheng Chen and Geoff G. Z. Zhang; Elsevier (2009)に記載されている。
造粒プロセスのための装置も、当業者に公知である。例えば“Developing Solid Oral Dosage Forms - Pharmaceutical Theory and Practice”, chapter 34, edited by Yihong Qiu, Yisheng Chen and Geoff G. Z. Zhang; Elsevier (2009)。
有用な結合剤材料には、それに限定されるものではないが、トラガカント、ゼラチン、デンプン、セルロース材料、例えばメチルセルロース、微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、PVP、グアーガム、多糖酸、糖、転化糖等が含まれる。好ましいのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および/またはポリビニルピロリドン(PVP)である。
材料PVP(ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)またはポリビドンとも呼ばれる;DIN EN ISO 1043−1:2002−06による名称PVP)は、一般構造式
この層のコーティング材料は、有利には、結合剤材料の液体の水溶液または水懸濁液の形態で適用することができ、この水は、材料の添加後に蒸発させることができる。
このコーティングステップは、医薬活性成分を含む第2のコーティング層を添加するために、反復され得る。この任意選択の第2の層の材料は、第1の層の材料と同じであってもよい。しかし、物理化学的パラメータを最適化するために、この組成の変形形態も、本発明の範囲に十分に含まれる。第2の層は、第1の層と同じ厚さまたは異なる厚さで添加することができる。そうすることで、合計200μm超の医薬活性成分を含む二重コーティング層が可能となる。本明細書の例1は、医薬活性成分および結合剤をそれぞれ含む、合計約140μmの厚さの二層を含む粒子の製造を示している。
適切な水溶性のフィルム形成化合物は、薬学的に許容される化合物として認定される化合物である。化学的観点から、これらの化合物は、親水性ポリマーまたはその混合物と説明することができる。本発明によれば、このような水溶性の医薬フィルム形成化合物は、特に、(i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)とポリエチレングリコール(PEG)の混合物、または(ii)ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)から選択される。本発明の別の態様によれば、水溶性の医薬フィルム形成化合物は、例えばHPMC、PVP、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム、またはこれらの化合物の1つもしくは複数の混合物から選択される。
材料であるポリエチレングリコール(PEG)は、一般構造式
H−[−O−CH2−CH2−]n−OH
の、分子量200〜5,000,000g/molを有する、大きな群のポリエーテルを構成し、この分子量は、重合度に応じて変わる。PEGは、技術的に、通常はオキシラン(oxiran)(エチレンオキシド(ethyleneoxid))のアニオン重合、または2−クロロエタノール(エチレンクロロヒドリン)の縮重合によって調製される。PEGは、鎖長に応じて、全体的に液体からワックス状の外観からなる。PEGは、水およびいくつかの有機溶媒に溶解する。本発明によれば、分子量4,000〜8,000、好ましくは約6,000g/molを有するPEGを使用するのが好ましく、これらは、通常はPEG4000、PEG8000およびPEG6000等と呼ばれ、その名称は、分子量に応じて決まる。このようなPEGは、ドイツ、Schwalbachの供給者Dow Chemicalsから商標Carbowax Sentry(登録商標)で市販により購入できる。
このコーティング層の混合物は、有利には、それぞれの粒子に、水性溶液または懸濁液の形態で添加することができる。水性プロセスの使用は、特に、費用、作業安全性および環境上の理由に関して有利である。
材料であるポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)は、既に先に提示した。
本発明によれば、PVPおよび場合によってタルクを、エタノールおよび/またはアセトンなどの有機溶媒中の溶液の形態で添加することが好ましい。
各場合の理想的な厚さは、以下の考察に関して、当業者によって実験的に発展され得る。シールコーティングは、後のコーティングステップのために、完全な粒子および医薬活性成分を含有する層を機械的に安定にし、最終コーティングが適用されるとき、またはさらには貯蔵中にも(先を参照)、外層に薬物活性成分が移動するのを防止するための保護コーティングとして働く。シールコーティングは、粒子の外表面上に化合物が検出されない(または微量の化合物しか検出されない)場合に、十分に厚いとみなされる。適切な検出方法は、エネルギー分散X線分析(EDS)である。しかし、最終的な決定は、先に説明した通り、味に敏感であると予測される患者集団を用いた、粒子から導出して完全に製剤化した医薬組成物の統計的分析に基づいて決まる。
本発明に適した材料であるポリ(メタ)アクリラートは、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルの重合から導出したポリマーである。
この材料は、水性分散液、有機溶液、顆粒または粉末などの様々な物理的形状で購入することができる。適用様式に関して、それぞれのコーティングプロセスで使用される溶媒にそれぞれ適合する粉末または溶液を使用するのが好ましい。
この材料のさらなる物理化学的特性は、文献に、例えばドイツ、DarmstadtのEvonik Rohm GmbH社によるEudragit(登録商標)の適用ガイドBusiness Line Pharma Polymersに見出すことができ、この業者は、この材料の一供給者でもある。
−2:1:1の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルに基づく、好ましくは分子量が40,000〜50,000g/mol、より好ましくは約47,000g/molのカチオン性コポリマー(または欧州薬局方に開示されている塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、またはINCI名メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、またはIUPAC名ポリ(ブチルメタクリラート(methacylate)−co−(2−ジメチル−アミノエチル)メタクリラート−co−メチルメタクリラート)1:2:1)。これは、例えばドイツ、DarmstadtのEvonik Rohm GmbH社からBusiness Line Pharma Polymersにより商標Eudragit(登録商標)Eまたはその粉末形態Eudragit(登録商標)E POで市販されている。
−約1:2:0.1の比のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、および第四級アンモニウム基を有する低含量のメタクリル酸エステル(トリメチルアンモニオエチルメタクリラート塩化物)の、好ましくは分子量が30,000〜40,000g/mol、より好ましくは約32,000g/molのコポリマー(または欧州薬局方に開示されているアンモニオメタクリラートコポリマーのタイプB)。これは、例えばEvonik Rohm GmbHから商標Eudragit(登録商標)RSまたはその粉末形態Eudragit(登録商標)RS POで市販されている。
−約1:2:0.2の比のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、および第四級アンモニウム基を有する低含量のメタクリル酸エステル(トリメチルアンモニオエチルメタクリラート塩化物)の、好ましくは分子量が30,000〜40,000g/mol、より好ましくは約32,000g/molのコポリマー(または欧州薬局方に開示されているアンモニオメタクリラートコポリマーのタイプA)。これは、例えばEvonik Rohm GmbHから商標Eudragit(登録商標)RLまたはその粉末形態Eudragit(登録商標)RL POで市販されている。
−約2:1の比のアクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく、好ましくは分子量が少なくとも500,000、より好ましくは700,000〜800,000、最も好ましくは約750,000g/molの中性コポリマー(または欧州薬局方に開示されているPolyacrylate Dispersion 30 Per Cent)。これは、例えばEvonik Rohm GmbHから商標Eudragit(登録商標)NEの30%分散液で市販されている。
あるいは、60〜90%(w/w)のエチルセルロース(EC)および10〜40%(w/w)のHPMCを含む混合物を、外側コーティング層の材料として使用することができる。
材料であるHPMCは、既に先に提示した。
本発明によれば、HPMCとECの比は、特に以下の考察に関して、所望の放出プロファイルを達成するために、所与の枠内で変わり得る。この理論に拘泥するものではないが、本発明のECとHPMCのブレンドでは、それが患者に摂取された後、HPMCが最初に溶解し、したがってECフィルム内に孔を残すと想定される。次に、水がその孔に浸透して、ペレットのコアに入ることができ、それによって遅延時間、すなわちフィルムからHPMCが洗い出されるのに必要な時間を伴って、医薬活性成分を放出することができる。EC/HPMCフィルムの組成およびコーティングの厚さ(以下参照)は、遅延時間を発生させるように最適化することができ、この遅延時間は、薬物が放出されることなく、剤形が摂取されるのに十分長いとみなされる。
中間コーティング層(シールコーティング)(c)および外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)は、共に、特徴「低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない」ことをさらに特徴とする。
この理論に拘泥するものではないが、この特徴は、粒子およびその粒子から導出した医薬組成物の味をマスキングする効率にとって、したがって本発明の有用性にとって重要な一理由となることが見出されている。一方で、技術水準では、NaH2PO4、Na2HPO4、Na2CO3またはクエン酸塩などの化合物、特に強酸と強塩基の塩が、粒子の溶解助剤として有用であり、したがって患者身体に医薬成分を適用するのに役立つと教示されている。しかし、水溶性であり、かつ少なくとも1つの塩基性基および/または苦味のいずれかを含む医薬活性成分の味をマスキングする状況では、このような化合物を回避するのが有利であることが見出された。
したがって、層(c)および(d)におけるこのような追加の化合物の選択は、水への溶解能によって制限される。これらの追加の化合物は、臨界状態ではなく、したがってこのような化合物1gが温度25℃および大気圧1013.25hPaで水100ml以上に完全に溶解する限り、本願の意味では水溶性イオン性化合物ではない。追加の化合物は、同じ条件下でそれぞれの物質1gが完全に溶解するのに、水が少なくとも250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、15000および20000mlを超える可溶度値を有するのが好ましく、この順に値が大きい方が好ましい。
様々なコーティング材料は、好ましくは、適切な溶媒中の溶液または懸濁液の形態でそれぞれの粒子に適用される。この溶媒は、(精製)水または有機溶媒から選択することができる。
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分が、以下の化合物群
α)DPP IV阻害剤、
β)ifチャネル遮断剤、
γ)ホスホジエステラーゼIII阻害剤、
δ)シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、および/または
ε)ベンゾジアゼピン受容体作動薬
の1つまたは複数から選択される、前述の本発明の味をマスキングした多層粒子である。
このことは、本発明が、特に水または任意の他の溶媒、特にそれぞれの粒子上にコーティング材料を添加するために使用される溶媒に溶解かつ/または拡散する傾向がある医薬活性成分にとって、有用であると証明されたことと相関する。
これらの物質の中でも、本発明は、不快な味、例えば苦味を有する物質に対して有用である。このような味は、通常はそれぞれの化合物上の特定のイオン基に起因するが、他方では、これらのイオン基は、医学的効果を発揮するために、標的との特異的相互作用に必須である。
その出願文書の実験部分は、キサンチンクラスの苦味のあるDPP IV阻害剤によって、すなわち本状況では特に好ましい1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩によって、代謝性疾患、特に2型糖尿病を治療するための化合物の一例を含んでいる。
このような多層粒子は、例えばその多層粒子をそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、代謝性障害、特に2型糖尿病を治療するのに使用することができる。
有用な化合物は、欧州特許第065229号に開示の、特にザテブラジン(以下参照)、および米国特許第3708485号に開示の、特にアリニジン(以下参照)である。
非常に有用で好ましい化合物は、欧州特許第224794号に開示されており、その中でも好ましいifチャネル遮断剤は、(+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンであり、これは心不全の治療または予防にも有用である。これは、国際的には非専売の名称(INN)シロブラジンを有する。その塩酸塩形態は、シロブラジン塩酸塩と呼ばれる。
該出願文書の実験部分は、この化合物群に由来する、心疾患の治療のための化合物の味をマスキングするための一例を含む。この化合物は、化学的クラスの環式アミン誘導体、すなわち苦味のあるシロブラジン(またはそれぞれの塩酸塩形態)の一典型である。この化合物は、特に味をマスキングしたこの形態で、例えばそれをそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、心疾患の治療のために、ヒトおよび動物の療法で使用することができる。
有用な化合物は、国際出願第2005/084647号、特にそれから派生した欧州特許第008391号に開示されている。
特に、本発明の味をマスキングした形態では、ホスホジエステラーゼIII阻害剤、特にピモベンダンは、例えばそれをそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、先に言及した疾患、特に心疾患、特にうっ血性心不全の治療のために、ヒトおよび動物の療法で使用することができる。
有用な化合物は、欧州特許第002482号に開示されている。これらの化合物の顕著な一例は、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシドであり、これはメロキシカムというINNとしても公知であり、非ステロイド系の化合物である。
特に、本発明の味をマスキングした形態では、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、特にメロキシカムは、例えば、それを鎮痛剤および/または発熱抑制剤としてそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、変形性関節症または(他の)リウマチ性疾患に関連する炎症を含む炎症性疾患の治療のために、ヒトおよび動物の療法で使用することができる。
いくつかの適切な化合物は、国際出願第97/09314号および国際出願第2005/004867号に開示されており、例えば化合物1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジノイミダゾリン−2−オンである。この目的で有用な好ましい化合物は、国際出願第2004/032938号に開示の1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンであり、これはイメピトインというINNで呼ばれている。
特に、本発明の味をマスキングした形態では、ベンゾジアゼピン受容体作動薬、特にイメピトインは、例えばそれをそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、中枢神経系障害、特にてんかん、特発性てんかんおよび/または不安症の治療のために、ヒトおよび動物の療法で使用することができる。
このような追加の層は、本願の意味によるコーティング層であってよく、すなわち下の粒子の周りに完全なコーティングまたは密接なフィルムを構成する層、または単に他のコーティング層同士の間または他のコーティング層の上にある追加の材料層であってよい。
例えば、本明細書に開示のコーティング層の1つは、2回以上適用することができ、したがって本発明のこの態様の対象を構成する。さらに、例えば保護層は、技術水準から完成していると思われる。
本発明の好ましい一様式は、不活性コアの材料が、セルロース、好ましくは微結晶性セルロースである、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
先に説明した通り、不活性コアに使用される化学的に不活性な材料は、様々な材料から選択することができる。好ましい材料は、セルロース、特に微結晶性セルロースである。特にこの材料は、材料のさらなる処理に関して有用であるだけでなく、最終的に製剤化した多層粒子の物理的特性に関しても有用であることが判明している。特に、微結晶性セルロースは、最終的に製剤化した多層粒子に、例えば打錠プロセスの圧縮ステップ中でも錠剤製剤を破壊することなく、その製剤に組み込むことができる度合いの柔軟性を与える。
別の好ましい態様では、不活性コア粒子は、好ましくは、水と接触すると最小限のまたはごくわずかな膨張を示す、薬学的に許容される材料から選択される。好ましい材料は、ラクトース、炭水化物、糖アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、グルコース、ノンパレルシーズ(non−pareil−seeds)、リン酸カルシウム、セルロース、好ましくは微結晶性セルロース(MCC)およびデンプン、ならびにその混合物、より好ましくはラクトース、最も好ましくは粒径d50約180μmのα−ラクトース−一水和物凝集物[欧州薬局方/USP−NF/JP]から選択される。
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分を含むコーティング層(b)の結合剤が、HPMCおよびPVPから選択され、またはその混合物であり、追加の成分、好ましくはHPMCヒプロメロース、USP置換タイプ2910(見掛け粘度4.8〜7.2mPas)および/またはPVP K30、ならびに追加の成分から選択されてもよい、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
このような材料は、既に先に記載されている。このコーティング層(HPMCヒプロメロース、USP置換タイプ2910;見掛け粘度4.8〜7.2mPas)の好ましい材料は、ドイツ、MulheimのHarke Pharma GmbHから商標Pharmacoat(登録商標)606で市販されている。
本発明の好ましい一様式は、コーティング層(b)が、80〜95%(w/w)、好ましくは82.5〜90%(w/w)、より好ましくは84.5〜87.5%(w/w)の医薬活性成分、および5〜20%(w/w)、好ましくは10〜17.5%(w/w)、より好ましくは12.5〜15.5%(w/w)の結合剤を含む、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
特に、この比は、一方ではその適用中の材料の物理的特徴にとって有利であり、最終的にコーティングされた粒子の、貯蔵および/または打錠中の安定性および柔軟性にとっても有利であることが判明している。当業者は、これらの枠内で変動を利用することもできる。
特に、この状況では、ステアリン酸マグネシウムは、特にコーティングプロセスに対して良い影響を有する有利な滑沢剤である。このことは、例に記述されている。適切なステアリン酸マグネシウムは、例えばドイツ、Darmstadtの供給者Merck KGaAから販売されているParteck(登録商標)LUB MSTである。
本発明の好ましい一様式は、中間コーティング層(シールコーティング)(c)が、タルク、好ましくは10〜30%(w/w)のタルク、より好ましくは15〜25%(w/w)のタルク、最も好ましくは21〜23%(w/w)のタルクをさらに含む、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
本発明の別の好ましい態様では、前記中間コーティング層(シールコーティング)(c)は、好ましくは5〜30%(w/w)のタルクをさらに含む。
このことは、本発明によって含まれるシールコーティングの両方の代替に対して適用できる。
特に、この材料は、このプロセス自体にとって、ならびにその材料から導出した粒子の機械的安定性および柔軟性にとって有用であることが判明している。このようなHPMCの典型は、ドイツ、MulheimのHarke Pharma GmbHから商標Pharmacoat(登録商標)603で市販されている。材料であるPEGは、既に先に説明した。
特に、この混合物は、例1に記載の通り有用であることが証明されている。
本発明の別の好ましい態様では、前記中間コーティング層(シールコーティング)(c)は、好ましくは60〜90%(w/w)のHPMC、1〜15%(w/w)のPEG6000および9〜25%(w/w)のタルクを含む。
本発明の好ましい一様式は、中間コーティング層(シールコーティング)(c)(ii)PVPの材料が、PVP K30から選択される、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
これらの材料の両方は、先に提示されている。特に、この混合物は、例2によって実証される通り、有用であることが証明されている。
特に、この混合物は、例2によって実証される通り、有用であることが証明されている。
別の好ましい態様では、前記中間コーティング層(シールコーティング)(c)(ii)は、70〜95%(w/w)のPVPおよび5〜30%(w/w)のタルクを含む。
先に説明した通り、ポリ(メタ)アクリラートのポリマークラスのいくつかの典型は、本発明の多層粒子の外側コーティング層の不可欠な部分として使用することができる。しかし特に、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーは、所期の可溶性プロファイルを発揮することが証明されており、すなわちおよそ中性pH値では安定性が高く、酸性pHでは溶解する傾向がある。このことは、例1によって、特に図1〜3によって実証される測定、すなわち完全に製剤化した多層粒子、およびこのような粒子を含む完全に構成された錠剤の測定によって実証される。
前述の通り、このポリマーは、2:1:1の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルに基づく、好ましくは分子量が40,000〜50,000g/mol、より好ましくは約47,000g/molのカチオン性コポリマーとして特徴付けることができる。このポリマーは、コーティング層の構築に懸濁液を適用するために、その粉末形態で使用されるのが好ましい。
先の説明と一致し、特に本明細書の例1によって例示されている通り、導出された粒子は、コーティングプロセス中の安定性、柔軟性、有用性に関して有利な特性を有し、最も大切なことには、有効な味マスキングと組み合わさった可溶性プロファイルを有するので、本発明のこの態様の以下の様式、すなわち外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(i)の材料が、
−50〜80%(w/w)のポリ(メタ)アクリラート、0〜8%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウム、0〜35%(w/w)のステアリン酸および/もしくは0〜35%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含み、
−重量比80:20〜60:40、より好ましくは75:25〜65:35、最も好ましくは70:30のポリ(メタ)アクリラートおよびステアリン酸を含み、かつ/または
−少なくとも50%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは100〜300%(w/w)、より好ましくは150〜250%(w/w)、さらにより好ましくは180〜220%(w/w)、最も好ましくは190〜210%(w/w)のコーティングレベルを占める、本発明の味をマスキングした多層粒子が好ましい。
特に、ポリ(メタ)アクリラートに基づくこの最終コーティング層の厚さの有利な役割は、例1によって実証されている。
これらの選択された材料によるこの代替の味マスキングコーティングの有用性は、本明細書の例2によって証明されている。
これらの値の典型は、例2に記載されている。
前述の通り、本発明の多層粒子は、本願の意味によるコーティング層であってよい追加の層、すなわち下の粒子の周りに完全なコーティングまたは密接なフィルムを構成する層、または単に他のコーティング層同士の間または他のコーティング層の上にある追加の材料の完全なもしくは不完全な層を含むことができる。
例2によって例示されている通り、粒子の上にこのような材料を添加するのは、製造プロセス中、1つのコーティングを乾燥させた後、および特に抗付着剤として次のコーティングを添加する前に行うのが有利であることが見出された。
このことは、全体的に液体の製剤、特に油性液体医薬組成物に組み込むことを企図された多層粒子にとって非常に有利であることが見出された。追加の層は、(i)懸濁液中の他の粒子からの機械的保護、および(ii)油性懸濁液中に拡散して粒子に入り込む傾向があると思われる水からの追加の保護という2つの目的に役立つ。
さらに、本発明の味をマスキングした好ましい多層粒子は、好ましくはシールコーティングおよび/または最終コーティングの1つのための層材料の1つまたは複数が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質、より好ましくは肉フレーバー、顔料および/または二酸化ケイ素から選択される追加の物質を含む多層粒子である。
例えば、コーティング層(b)の追加成分として、抗付着剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、例えばドイツ、Darmstadtの供給者Merck KGaAから市販のステアリン酸マグネシウムであるParTeck(登録商標)LUB MSTを選択するのが有利であることが見出された。場合によって組み込まれる抗粘着材料は、有利には、例えばそれぞれのコーティングステップ中にそれぞれのコーティング層を添加するために使用される溶液/懸濁液に懸濁している、溶媒中の懸濁液形態で添加することができる。あるいは、それぞれの層を構築し、乾燥させた後に、乾燥させた粒子上に粉末形態で添加することもできる。
外側コーティング層については、適用される構成成分であるポリ(メタ)アクリラートが、抗付着剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドされる場合に有利であることが見出されており、この組合せは、このコーティングをそれぞれの粒子上に適用するのに有機溶媒プロセスが使用される場合に、特に有用である。場合によって、タルクおよび/またはコロイドシリカ(二酸化ケイ素)を添加して、静電気帯電を相殺することができる。
着色剤には、それに限定されるものではないが、二酸化チタン、および食品に適した色素、およびブドウの果皮抽出液、ビーツの赤色粉末、ベータ−カロテン、アナットー(annato)、カルミン、ウコン、パプリカなどの天然着色剤が含まれ得る。使用される着色剤の量は、全剤形の約0.05〜約3.5%(w/w)の範囲であってよい。
しかし先に論じた通り、「低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない」という特徴は、制限的である。このような化合物の選択は、先に説明した通り、水へのそれらの溶解能によって制限される。
−不活性コアが、直径50〜300μm、好ましくは75〜250μm、より好ましくは100〜200μmであることを特徴とし、
−コーティングされた最終的な粒子が、全直径80〜800μm、好ましくは90〜600μm、より好ましくは100〜400μmであることを特徴とし、かつ/または
−組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の1〜50%(w/w)、好ましくは2〜25%(w/w)、より好ましくは3〜22.5%(w/w)、最も好ましくは5〜20%(w/w)を占める、本発明の味をマスキングした多層粒子に関する。
特に、この化合物は、対処される標的DPP IVを介する代謝性疾患の治療に適した化合物であることが見出された。他方では、この化合物は、特にその塩形態では水溶性であり、苦味を特徴とし、この苦味が特に治療を受ける動物によって拒絶される傾向がある。したがって、特にこの化合物の味をマスキングする必要があった。例1によって実証される通り、本明細書に開示の本発明によって、この化合物を有効に味マスキングすることができ、したがってここで広範な患者に適用することができる。
a)微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
b)60〜90%(w/w)の医薬活性成分および10〜40%(w/w)の結合剤としてのHPMCをそれぞれ含む2つのコーティング層と、
c)65〜75%(w/w)のHPMC、7.5〜12.5%(w/w)のPEG6000および19〜23%(w/w)のタルクを含む中間コーティング層(シールコーティング)と、
d)50〜80%(w/w)の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、5〜8%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウム、8〜35%(w/w)のステアリン酸および18〜26%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と
を含み、外側コーティング層(d)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、190〜210%(w/w)のコーティングレベルを占める、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
このような多層粒子およびその製造方法は、例1によって実証されている。例1に記載のプロセスを、表2の流れ図にまとめる。
例1によってさらに実証される通り、シールコーティングを水性プロセスによって適用することが可能である。このプロセス中に薬物がシールコーティングの外層内に移動する危険性があったが、最終的に得られた多層粒子は、ネコの治療に有用であることが判明し、その多層粒子から導出した医薬形態は、ネコによって摂取された。
例1は、水性溶液に添加した62.5%(w/w)の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー(Eudragit(登録商標)E PO)、6.2%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウム、9.3%(w/w)のステアリン酸および21.9%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーに基づく味マスキングコーティングを用いて、沈着固体の総量を約200%(「SCペレット」出発材料の量に対するパーセンテージ)にした、1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩を含む多層粒子を開示している。
例1で概説したステップ1〜4によって製造した、活性成分として1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩を含む、本発明の味をマスキングした最終多層粒子の全組成を、表5に示す。これは、本発明の好ましい一態様である。それぞれの構成成分に帰する場合がある可能性が最も高い特定の機能も、表5に一覧化している。しかしこの機能は、本発明の範囲を制限するものではない。
例1のデータによれば、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーでコーティングした多層粒子が、コーティングの厚さに応じてpH6.8で徐々に遅延放出し始め、pH1で即時放出することが明らかである。したがって、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーは、口腔内(pH6.8)で医薬活性成分の味を有効にマスキングすると同時に、胃内(pH1)での薬物の即時放出を促進することができる。
この態様の好ましい一様式は、組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の5〜25%(w/w)(遊離塩基として算出)、好ましくは10〜23%(w/w)、より好ましくは18〜22%(w/w)、最も好ましくは20〜21%(w/w)を占める、前述の味をマスキングした多層粒子である。
このような値は、一方では化合物の効力に関して有用であることが判明しているが、好ましい濃度の活性成分を含む医薬組成物を設計する必要がある。
a)微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
b)60〜70%(w/w)の医薬活性成分、25〜35%(w/w)の結合剤としてのHPMCおよび0.5〜3%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む1つのコーティング層と、
c)70〜80%(w/w)のPVP K30、20〜25%(w/w)のタルクおよび0.5〜5%(w/w)の二酸化ケイ素を含む中間コーティング層(シールコーティング)と、
d)50〜60%(w/w)のEC、20〜25%(w/w)のHPMC、17.5〜22.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウムおよび0.5〜3%(w/w)の二酸化ケイ素を含む混合物を含む外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と
を含み、外側コーティング層(d)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、72.5〜77.5%(w/w)のコーティングレベルを占める、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
このような多層粒子およびその製造方法は、例2によって実証されている。例2に記載のプロセスを、表10の流れ図にまとめる。
例2で収集した溶解データによれば、EC/HPMCでコーティングしたペレットからの溶解は遅延し、したがって苦味のある活性成分シロブラジン塩酸塩の味および/または匂いを効率的にマスキングする。このことは、実験用ネコによる受入れ試験によって検証することができた。
この態様の好ましい一様式は、組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の2〜10%(w/w)(塩酸塩として算出)、好ましくは3〜7.5%(w/w)、より好ましくは4〜6%(w/w)、最も好ましくは5.25〜5.75%(w/w)を占める、前述の味をマスキングした多層粒子である。
このような値は、一方では医薬活性成分の効力に関して有用であることが判明しているが、好ましい濃度の活性成分を含む医薬組成物を設計する必要がある。
先の説明と一致して、この化合物は、対処される標的ホスホジエステラーゼIIIを介する心疾患の治療に有用である。他方では、この化合物は、味をマスキングされることが望ましいものであった。ここで根本的な本発明によれば、この化合物を、特に味に敏感なネコまたはイヌなどの動物の、特に経口投薬のために使用することが可能である。
先の説明と一致して、この化合物は、対処される標的シクロオキシゲナーゼ2を介する炎症性疾患の治療に特に有用である。他方では、この化合物は、味をマスキングされることが望ましいものであった。ここで根本的な本発明によれば、この化合物を、特に味に敏感なネコまたはイヌなどの動物の、特に経口投薬のために使用することが可能である。
先の説明と一致して、この群の化合物は、対処されるベンゾジアゼピン受容体を介する、ヒト患者および治療を受ける動物のてんかん、特に特発性てんかん、および挙動異常、特に不安症などの中枢神経系障害の治療に有用である。この化合物は、味をマスキングされることが望ましいものであった。ここで根本的な本発明によれば、この化合物を、特に味に敏感なイヌなどの動物の、特に経口投薬のために使用することが可能である。
先に説明した通り、造粒プロセスのための方法、すなわちより小さい粒子上に後から層を添加するための方法は、それ自体が当業者に公知である。特許請求するプロセスは、コア材料から出発し、その後、最内層材料から始めてそれぞれの層材料を添加する。各コーティング材料は、好ましくは液体形態で、すなわち水、またはエタノールもしくはアセトンなどの他の適切な溶媒、またはその混合物などの流体担体中の溶液または懸濁液として添加されるが、この液体は、適用後、次の層を添加する前に乾燥させることができる。粉末形態での添加も可能であり、これは、特に最終的な最外層または追加の中間層に適している。
この効果は、本願の2つの例によって例示されている。活性成分として1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩を含む多層粒子の最外層には、それぞれの活性成分の味が動物によって知覚されないという効果に合わせて、溶媒として水と有機液体の両方を選択することが可能である。
好ましい方法は、流動床、好ましくはウルスター流動床コーティングプロセス(ウルスタープロセス)で行われる。
このような流動床は、通常、混合物を流体として挙動させるのに適した条件下に微粒子状の固体材料を置くときに、保持容器内で形成される。これは、通常、微粒子状の媒体中に加圧流体または空気などの加圧ガスを導入することによって達成される。その後、重力下で流動することができ、または流体型技術を使用してポンプで注入され得るなどの、正常な流体の多くの特性および特徴を有する媒体が得られる。本発明によれば、各粒子の周りに全体的に緊密なコーティング層を達成するために、流動床を使用して、コーティング懸濁液を微粒子状の材料上にスプレーすることができる。
このようなプロセスは、当業者にはそれ自体が公知であり、本明細書に記載の目的および制限により適用され得る。
例1によって実証される通り、この様式は、先に説明した通り、ポリ(メタ)アクリラートまたは同等の材料、好ましくは塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーを含むコーティング層(d)(i)(最終または味マスキングコーティング)を添加するのに特に有利である。この様式によって、製造される多層粒子の良好な安定性が、良好な溶解プロファイルと共に得られる。
例2によって実証される通り、この様式は、先に説明した通り、60〜90%(w/w)のエチルセルロース(EC)および10〜40%(w/w)のHPMCを含む混合物、ならびにそのそれぞれ好ましい実施形態を含むコーティング層(d)(i)(最終または味マスキングコーティング)を添加するのに特に有利である。
したがって、本発明の一態様は、本発明の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層(シールコーティング)(c)を構築するための、
(i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびポリエチレングリコール(PEG)を含む混合物、または
(ii)ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)
の使用に関する。
このような中間コーティング層(シールコーティング)の材料を含む多層粒子は、例によって例示されており、特に本発明の外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と組み合わせると、味がマスキングされることが証明されている。
この態様の好ましい使用の1つは、中間コーティング層(シールコーティング)(c)(i)の材料が、65〜75%(w/w)のHPMC、7.5〜12.5%(w/w)のPEG6000および19〜23%(w/w)のタルクを含む場合の使用である。
このような使用の利点は、例によって提示されており、先の説明に照らして理解することができる。これらの利点は、本発明の外側コーティング層にさらに適した材料と併用すると、特に持続的に得られる。
(i)ポリ(メタ)アクリラート、または
(ii)60〜90%(w/w)のECおよび10〜40%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む混合物
の使用に関する。
このような外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)の材料を含む多層粒子は、例によって例示されており、特に本発明の中間コーティング層(シールコーティング)と組み合わせると、味がマスキングされることが証明されている。
この態様の好ましい使用の1つは、外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)の材料が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質から選択される追加の物質を含む場合の使用である。
これらを使用することによって、既に先に説明したこれらの材料のそれぞれの利点を有する、本発明の多層粒子を製造することができる。
この態様の好ましい使用の1つは、外側コーティング層(d)(i)(ポリ(メタ)アクリラートを含む最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも50%(w/w)(このステップでコーティングされる粒子の重量に対して)、好ましくは100〜300%(w/w)、より好ましくは150〜250%(w/w)、さらにより好ましくは180〜220%(w/w)、最も好ましくは190〜210%(w/w)の量で添加される場合の使用である。
この態様のさらに好ましい使用の1つは、外側コーティング層(d)(ii)(60〜90%(w/w)のECおよび10〜40%(w/w)のHPMCを含む混合物による最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも25%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは25〜100%(w/w)、より好ましくは50〜90%(w/w)、さらにより好ましくは70〜80%(w/w)、最も好ましくは72.5〜77.5%(w/w)の量で添加される場合の使用である。
本発明の一態様は、
α)標的としてDPP IVを介する代謝性疾患の治療、
β)標的としてifチャネルを介する心疾患の治療、
γ)標的としてホスホジエステラーゼIIIを介する心疾患の治療、
δ)標的としてシクロオキシゲナーゼ2を介する炎症性疾患の治療、および/または
ε)標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための、本発明の多層粒子の使用を提供する。
本発明のこの態様の好ましい一使用は、動物の治療のためのこのような使用である。
この目的では、適量のそれぞれの材料が、例えば動物の面倒を見るヒトによって、動物の食餌に添加され得る。このことは、医薬活性成分が、それぞれの疾患の予防のために低投与量で使用されることを企図される場合に、非常に有利である。
このようにして使用される粒子は、外側コーティング内に適切なフレーバーを含むことが好ましい。例えば、粒子を肉食性動物にとって魅力的なものにするために、肉フレーバーを適用すると有用であることが判明している。
一態様では、本発明は、
α)標的としてDPP IVを介する代謝性疾患の治療、
β)標的としてifチャネルを介する心疾患の治療、
γ)標的としてホスホジエステラーゼIIIを介する心疾患の治療、
δ)標的としてシクロオキシゲナーゼ2を介する炎症性疾患の治療、および/または
ε)標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための方法に使用するための、本発明の多層粒子を含む医薬組成物を提供する。
本発明の多層粒子を含有する油性懸濁液および錠剤(共にフレーバーが加えられている)の両方は、患者(ネコによって例示される)によって非常に良好に受け入れられ、大部分の場合、自発的に摂取されるという所望の結果が得られることが、受入試験で示された。
それぞれの患者群の予測される適用経路および投与レジメンに合わせて、最終的に構成される医薬組成物を調製するために、このような医薬剤形に適した基本的にあらゆる種類の添加材料を、本発明の多層粒子と混合することができる。
固体剤形は、好ましくは、所期の医学的効果を支持する賦形剤を含む。このような他の賦形剤は、一般に当業者に公知である。有用な賦形剤は、例えば抗接着剤(粉末(顆粒)と穿孔器表面との間の接着を低減し、したがって錠剤用穿孔器に粘着するのを防止するために使用される)、結合剤(成分を一緒に保持する溶液結合剤または乾燥結合剤)、コーティング(さらなる錠剤成分を、空気中の湿気による劣化から保護するため、および大型のまたは不快な味の錠剤を嚥下しやすくするため)、崩壊剤(希釈時に錠剤を破壊するため)、充填剤、希釈剤、フレーバー、着色剤、流動促進剤(粒子間の摩擦および粘着を低減することによって粉末の流動を促進するため)、滑沢剤(成分が一緒になって凝集し、錠剤用穿孔器またはカプセル充填機に粘着するのを防止するため)、保存剤、吸着剤、甘味剤等である。
好ましい結合剤は、ポリビドン(ポビドンと同義に使用される)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシメチルセルロース、デンプン、ゼラチン等からなる群から選択される。
好ましい成分は、例えばシリカ、好ましくは無水コロイドシリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、タルク等からなる群から選択される、1種または複数の流動調節剤である。
好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、架橋ポリビニルピロリドン等からなる群から選択される。
好ましい担体は、マンニトール、デンプンおよび/またはラクトースである。担体材料は、200μmを超えるサイズの粗大粒子、200μm以下のサイズの粒子、またはスプレー乾燥させた材料からなり得る。
好ましいデンプンは、コーン(トウモロコシ)デンプン、天然デンプン、ゼラチン化デンプン、部分的にゼラチン化されたデンプン、デンプン粉末、デンプン顆粒、化学変性デンプンおよび膨潤性の物理的に変性されたデンプンからなる群から選択される。
これらの特徴を確保するために、以下の特徴を有する本発明の多層粒子を組み込むことが好ましい。
−最終的にコーティングされた多層粒子のサイズが0.08〜0.8mm、好ましくは0.1〜0.4mmであること、
−ポリマーの物理的パラメータに基づいて、もしくは適量の適切な可塑剤を使用することによって得ることができる十分な柔軟性を有するコーティングを適用すること、および/または
−微結晶性セルロースペレットは、圧縮時に塑性変形を受けるので、このペレットをコア材料として使用すること。
さらに、打錠用ミックスの適切な組成物を使用することが好ましく、すなわち本明細書の例に実証されている通り、塑性変形を受ける打錠用賦形剤を使用し、打錠用ミックスにおけるコーティングしたペレットの質量比が50%を超えないようにすることが好ましい。
このような変形形態は、当業者に周知である。
完全に構成された錠剤マトリックスの一例、したがって本発明を実施するのに好ましい一様式が、例1に開示されている。示した医薬組成物は、薬物を含有する多層粒子に加えて、それ自体が技術水準から公知であり、かつ特定の要件、性質および濃度に対して適合できる他の材料を含有する。この好ましい物質を収集したものは、表8にまとめる通り、それぞれ充填剤および/または結合剤、崩壊剤、香味剤、顔料、流動促進剤および滑沢剤として働くことを企図される。これらの機能は、当面、最高水準の知識に対応するものであり、本発明の範囲はこれらによって制限されない。
この組成物は、特に、錠剤を肉食性動物にとって魅力的にするための香味剤を含有する。特に、この成分は、薬剤師の必要に応じて適合され得る。例えば、イヌおよび/またはネコは、肉フレーバーを好むと思われるが、主に肉食性ではない他の動物またはヒトは、別のフレーバーを好むと思われる。
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分を、1単位当たり0.1〜1000mg、好ましくは1単位当たり2〜50mg、さらにより好ましくは1単位当たり3〜40mg、最も好ましくは1単位当たり4〜30mgの最終濃度で含む、本発明の固体医薬組成物である。
本発明の好ましい一様式は、錠剤、好ましくは小片に分割するための1つまたは複数の分割線を有する錠剤の形態の、本発明の固体医薬組成物である。
錠剤形態の利点は、先に説明した。これらの錠剤上/内に1つまたは複数の分割線が存在することによって、医薬活性成分の適用量を適合させるために、錠剤を小片に分割することができる。このことは、イヌなどの、個々のサイズに関して徹底的に異なる多数の血統を特徴とするペットなどの、多様な患者集団が予測される場合に、特に価値がある。
本発明の別の好ましい様式は、全体的に液体形態の本発明の医薬組成物である。
ある場合には、液体剤形により、非常に正確な用量のそれぞれの薬物が得られるので、液体製剤の医薬組成物を調製することが有利である。本発明の多層粒子は、この適用形態で使用することができる。
特に好ましいのは、親水性および疎水性コロイドシリカの混合物であり、この混合物によって、懸濁液の粘度挙動が適切なものになり、その懸濁液は、貯蔵期間にわたって程度の差はあるが変化しない。市販の二酸化ケイ素(シリカ)は、例えばドイツ、DarmstadtのEvonik Rohmから、共にそれぞれの商標で販売されている、Aerosil(登録商標)200(親水性)およびAerosil(登録商標)R972(疎水性)である。
このような懸濁液は、貯蔵中に好ましくは高い粘度を示すので、懸濁した多層粒子の沈降は防止される。しかし懸濁液の粘度は、振とうすると過渡的に低下し、したがって、シリンジ様の経口ディスペンサーを介して容易に懸濁液を適用することができると思われる。この挙動は、例えば前述の親水性および疎水性コロイドシリカの混合物によって達成され得る。
シロブラジン塩酸塩に関して、それぞれの多層粒子を、液体組成物に約3.8%(w/v)の程度まで懸濁させて、2mg/mlの濃度の医薬活性成分を得ることが好ましい。
コーティングされた粒子を、液体マトリックスに組み込むべきである場合、懸濁液媒体が、所望の薬物放出プロファイルを損なうおそれがある方式でペレット上のフィルムコーティングと相互反応しないようにしなければならない。このことは、先に説明した通り、粒子表面上に別の保護層を添加することによって、かつ/または以下に説明する通り、液体マトリックスにさらなる賦形剤を添加することによって実現可能である。それぞれの教示を組み合わせることが特に好ましい。
特に好ましいのは、親水性および疎水性コロイド状二酸化ケイ素の混合物を、好ましくは0.5:1〜50:1、より好ましくは1:1〜25:1、より好ましくは2:1〜10:1、最も好ましくは2.25:1〜5:1の重量パーセント比で含むような、全体的に液体の油性医薬組成物である。
特に好ましいのは、医薬活性成分を、最終濃度0.1〜20mg/ml、好ましくは0.5〜5mg/ml、より好ましくは0.75〜4mg/ml、最も好ましくは0.5〜3mg/mlで含むような、全体的に液体の医薬組成物である。
このことは、所期の療法、例えば例の調製物を利用できる療法にとって有用であることが判明している。適切な濃度は、所期の治療および治療を受ける患者群に合わせて、当業者によって適合され得る。
先の説明と一致して、これらの化合物は、ヒト患者および治療を受ける動物の代謝性疾患、糖尿病、特に2型糖尿病の療法にとって、本発明の製剤中間体、すなわち本発明の多層粒子に利用可能な一定の用量範囲で、非常に有用であることが判明している。
本発明のこの態様の以下の様式が、それぞれ好ましい。
−動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ(ネコ科動物)を治療するための、この態様の医薬組成物、
−糖尿病、好ましくは2型糖尿病を治療するための、この態様の医薬組成物、
−1単位当たり2〜50mg、より好ましくは1単位当たり3〜40mg、さらにより好ましくは1単位当たり4〜30mgを含む、固体形態のこの態様の医薬組成物。
本発明のこの態様の以下の様式が、それぞれ好ましい。
−動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ(ネコ科動物)を治療するための、この態様の医薬組成物、
−医薬活性成分を、最終濃度0.5〜5mg/ml、好ましくは0.75〜4mg/ml、より好ましくは0.5〜3mg/mlで含む、全体的に液体形態のこの態様の医薬組成物。
この態様の好ましい一様式は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ(イヌ科動物)またはネコ(ネコ科動物)を治療するための、このような医薬組成物である。
この態様の好ましい一様式は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ(イヌ科動物)またはネコ(ネコ科動物)を治療するための、このような医薬組成物である。
先の説明と一致して、これらの化合物は、ヒト患者および治療を受ける動物のてんかん、特に特発性てんかん、および挙動異常、特に不安症などの中枢神経系障害の療法にとって、本発明の多層粒子に利用可能な一定の用量範囲で、非常に有用であることが判明している。
本発明のこの態様の以下の様式が、それぞれ好ましい。
−動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ(イヌ科動物)を治療するための、この態様の医薬組成物、
−てんかんおよび/または不安症、好ましくはてんかん、より好ましくは特発性てんかんを治療するための、この態様の医薬組成物、
−1日当たり最大60mg/kg、好ましくは1日当たり5〜40mg/kgを経口投与することができる、この態様の医薬組成物、
−1日5回以内、好ましくは1日1回または2回投与される、この態様の医薬組成物。
特に、このパッケージ形態は、全体的に水を含まない医薬組成物にそれぞれのバイアルの壁を介して湿気が拡散するのを強力に阻害するので、本発明の全体的に液体の油性医薬組成物の貯蔵にとって有用であることが判明している。
成分を、例えば光からさらに保護するために、暗色のガラス、例えば緑色またはさらに良好には褐色のガラスを使用することがさらに好ましい。
このようなガラスバイアルに適したサイズは、例えば単回使用のため、患者1人を完治させるのに適した量を提供するため、または患者群、例えばある群の飼育動物を治療するために、充填される量に合わせて当業者によって開発され得る。
先の説明と一致して、本発明者らは、特にそれぞれの標的としてifチャネルに対処するこの化合物が、このような動物の心疾患の治療に非常に有用であることを見出した。
したがって、本発明の別の態様は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、さらにより好ましくはネコ(ネコ科動物)またはイヌ(イヌ科動物)、最も好ましくはネコ(ネコ科動物)の心疾患を治療する方法における、シロブラジン((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン)、シロブラジン塩酸塩((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン塩酸塩)、ザテブラジン(1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−[N−メチル−N−[(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]−プロパン)またはアリニジン(2−(N−アリル−2,6−ジクロロ−アニリノ)−2−イミダゾリン)の使用である。
さらなる一態様によれば、前述の多層粒子は、例えばその多層粒子をそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、ペット、主にネコ(ネコ科動物)またはイヌ(イヌ科動物)などの肉食性動物の心疾患、特に心不全を治療するのに使用することが好ましい。
活性成分を、最終濃度0.5〜5mg/ml、好ましくは0.75〜4mg/ml、より好ましくは0.5〜3mg/mlで含む液体医薬組成物を使用するのが好ましい。
糖尿病の治療のための化合物の製剤化
この例は、例えばPCT/EP2011/054440に開示されている通り、化合物1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩を製剤化することを目的とする。用量21.68mgの1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩(それぞれの遊離塩基20mgに相当する)を含む、全重量が約180〜260mgの錠剤を製造することが目標であった。
平均直径100μmの微結晶性セルロース粒子400g(100μmのCellets(登録商標);Syntapharm;ドイツ、Mulheim an der RuhrのHarke Groupから購入)を、流動床装置(ドイツ、BinzenのGlatt)に入れた。第1の層状化ステップでは、600gの1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩および90gのHPMC(水中2%(w/v)で20℃において見掛け粘度4.8〜7.2mPas;日本、東京、信越から商標Pharmacoat(登録商標)606で市販)の混合物、すなわち約15%(w/w)の比の混合物を、約20%(w/v)の濃度で精製水に溶解し、不活性な担体材料上にスプレーし、その後、乾燥させた。装置の幾何構造に従って、得られたIR1ペレットを2つの画分に分割し、ステップ2に従って同様に処理した。
得られたIR2ペレットの全組成を、表3に示す。
次に、ステップ2で得られたものを、保護層(「シールコーティング」)によって被覆して、いわゆるSCペレットを製造する。
この目的では、IR2ペレット600gを、ステップ1および2で使用したのと同じ流動床装置に入れ、168gのHPMC(水中2%(w/v)で20℃において見掛け粘度2.4〜3.6mPas;日本、東京、信越から商標Pharmacoat 603(登録商標)で市販)、21gのPEG6000および50gのタルクの混合物を、精製水に分散させて、スプレー液中の固体が約11%(w/v)になるようにし、それをIR2ペレット上にスプレーし、その後、乾燥させた。
得られたSCペレットの全組成を、表4に示す。
これより前のステップと基本的に同じ方式で、以下の混合物をSCペレットに添加した。62.5%(w/w)の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー(2:1:1の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルに基づくカチオン性コポリマーである、分子量が約47,000g/molの特定のポリ(メタ)アクリラート(ドイツ、DarmstadtのEvonik Rohmから商標Eudragit(登録商標)E POで販売されている)、6.2%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウム、9.3%(w/w)のステアリン酸および21.9%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを、精製水に分散させて、スプレー液中の固体が約16%(w/v)になるようにした。
(a)流動床チャンバに入れたSCペレットの重量に対して算出して、50%の最終コーティング材料を添加した後に、このプロセスを停止する(コーティングレベル50%)、
(b)それぞれ100%の最終コーティング材料を添加した後に、このプロセスを停止する(コーティングレベル100%)、
(c)それぞれ150%の最終コーティング材料を添加した後に、このプロセスを停止する(コーティングレベル150%)、
(d)それぞれ200%の最終コーティング材料を添加した後に、このプロセスを停止する(コーティングレベル200%)。
さらなる対照実験では、粒子の構成成分のラマンスペクトルを測定した。これらの実験によって、ブチル化メタクリラートコポリマーを含む200%のコーティングレベルの最終コーティング層は、厚さ77〜119μm±10μmを示すことが見出された。
水性コーティングの変形形態では、有機溶媒コーティングを適用したことを除き、ステップ4を同様に反復した。この目的では、444gの粉末形態の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー(Eudragit(登録商標)E PO)および186gのステアリン酸マグネシウムを、イソプロパノール/アセトン(体積比3:2)に溶解して、スプレー液中の固体が約17%(w/v)になるようにした。最終コーティング材料を、先と同様に流動床装置に入れていたSCペレット上にスプレーした。
再度、このプロセスを、添加した最終コーティングの厚さが異なる、4つの異なる様式で実施すると、同程度に構成された材料(a)〜(d)、すなわち70.5/29.5比(すべて%(w/w))の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーおよびステアリン酸マグネシウムからなり、沈着固体を約50、100、150および200%含む(「SCペレット」出発材料の量に対する重量パーセント)最終コーティングを含む多層粒子が得られた。
ステップ1〜3と、水性コーティングプロセスを含むステップ4に従って製造した最終多層粒子を、それらの溶解特徴に関して分析した。
この目的では、最終コーティングレベルの厚さが異なる、それぞれの粒子のプロトタイプ(a)、(b)、(c)および(d)を、欧州薬局方(Ph.Eur.)に従って、溶解媒体としてNa2HPO4緩衝液(pH6.8)または塩酸(pH1)のいずれかを使用して、溶解装置2で分析した。溶解試料を、HPLC/UVによって分析した(活性成分の検出)。
結果を、以下の表6および対応する図1に示す。図1Aは、pH1において測定した溶出曲線を示し、図1Bは、pH6.8において測定した溶出曲線を示す。放出された薬物の量を、試料中の理論的薬物含量に対して正規化すると、100%を超える最大値を得られるが、これらは各曲線について互いに同等である。結果は、各曲線について最後に達するプラトー(理論的に、100%放出の定義に使用することもできる)に対して明らかになる。
ステップ1〜3と、コーティングプロセスが異なるステップ4、すなわち変形形態である有機溶媒コーティングに従って製造した最終多層粒子を、やはりそれらの溶解特徴に関して分析した。
これらのデータセットの両方によれば、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーでコーティングした多層粒子が、コーティングの厚さに応じてpH6.8で徐々に遅延放出を示し、pH1で即時放出を示すことが明らかである。したがって、これらの多層粒子は、口腔内(pH6.8)で医薬活性成分の味をマスキングし、胃内(pH1)で薬物の即時放出を促進することができる。
特に、コーティングレベル約200%でコーティングした粒子は、最終コーティングプロセスで使用した溶媒に関わらず、所望の薬物放出プロファイルを示す。
前述の水性コーティング手順に従ってコーティングレベル200%で塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーによりコーティングした、1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩を含む多層粒子を、表8にまとめた組成に従って混合して、完全な錠剤製剤を得た。一覧の成分は、業者から購入した。コロイド状二酸化ケイ素は、ドイツ、DarmstadtのEvonik Rohmから商標Aerosil(登録商標)200で購入した。架橋PVPは、ドイツ、LudwigshafenのBASFから商標Kollidon(登録商標)CLで購入した。
前述の通りにして製造した錠剤を、溶解実験で分析した。この溶解実験は、粒子について先に記載した通り、再度pH6.8およびpH1の2つの異なるpH値で実施した。対照として、前述の通り200%のポリ(メタ)アクリラートの水性コーティングを含む多層粒子を、同様にして測定した。この測定は、放出薬物の検出を目的としており、HPLC/UVによって定量化した(錠剤における活性成分の総量に対するパーセンテージ)。
さらに、多層粒子上のフィルムコーティングは、打錠プロセスを通して無傷のままであるのに十分に機械的に安定であり、錠剤製剤における薬物の味および/または匂いをマスキングすることができる。
心疾患を治療するための化合物の製剤化
この例は、液体形態の化合物(+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン塩酸塩を製剤化することを目的とする。
例1と同様に、平均直径100μmの微結晶性セルロース粒子を出発材料として使用し、水を溶媒として使用して、活性成分および結合剤で層状化した。層材料は、66.6%(w/w)の医薬活性成分、31.7%(w/w)のHPMC(Pharmacoat(登録商標)606;例1参照)および1.7%(w/w)のステアリン酸マグネシウムからなっており、これらを精製水に分散させて、スプレー液中の固体が約19%になるようにした。
さらに、ステップ1で製造したIRペレットを、そのIRペレット上にシールコーティングをスプレーすることによって、同じ装置内で処理した。シールコーティングの材料は、アセトンおよびエタノールの94:6の混合物(m/m)に分散させた、重量パーセント比75.4:22.5のPVP K30(ドイツ、Ludwigshafenの業者BASFから商標Kollidon(登録商標)30で市販/タルクから構成されていた。0.5%(w/w)の分散性が高い(コロイド状)二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標)200、Evonikから市販)を、追加の(中間ステップ)によって、PVP K30/タルク混合物を適用した後にシールコーティング材料に添加し、有機溶媒を乾燥させた。
さらに、ステップ2で製造したSCペレットを、そのSCペレット上に最終コーティングをスプレーすることによって、同じ装置内で処理した。最終的な味および/または匂いマスキングコーティングの材料は、重量パーセント比55.2:23.8:19.8のEC/HPMC/ステアリン酸マグネシウムから構成されていた(フィルムコーティングにおけるEC/HPMCの比は約70:30である)。この目的では、EC、HPMCおよびステアリン酸マグネシウムを、メタノールおよびジクロロメタンの1:1混合物(v/v)に分散させ、SCペレット上にスプレーした。
コーティングを適用して、SCペレットの最初の量に対して75%の厚さにした。
選択したECは、ドイツ、SchwalbachのDow Chemicalから市販のEthocel(登録商標)45cps STD Premiumであった。この層に対して選択したHPMCは、Dow Chemicalから市販のMethocel(登録商標)E5 Premium LVであった。Aerosil(登録商標)200は、Evonikから得た。
この例で製造した多層粒子を、それらの溶解特性に関して、例1の粒子と同様にして、再度pH6.8および1の2つの異なるpH値で試験した。測定値は、それぞれの時間が経過した後に放出された材料の、理論的薬物含量に対して正規化した総パーセンテージである。
通常、EC/HPMCフィルムは、pHとは独立の徐放挙動を示す。しかしこの場合、生成物は、驚くべきことにpH6.8でより緩慢な放出を示した。このことは、本発明に関して有利であり、すなわち口腔内では効率的に味をマスキングし、酸性の胃ではより急速に放出する。このことは、中性pH値でわずかにより親油性が高い活性物質であるシロブラジンHClの親油性プロファイルによって説明することができる。シロブラジンHClは、適用されるコーティングと一緒に、より緩慢に放出され得る。
液体医薬組成物を調製するために、先に説明した通り調製した活性成分シロブラジン(ciloradine)を含む最終多層粒子を、油性液体に組み込んだ。この液体は、表16に一覧化した重量比の、中鎖トリグリセリド(Miglyol(登録商標)821、ドイツ、HamburgのSasolから購入)、親水性コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標)200、Evonik)、疎水性コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標)R972、Evonik)および肉フレーバーの混合物からなっていた。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1. 医薬活性成分を含む、味をマスキングした多層粒子であって、
a)不活性コアと、
b)医薬活性成分および結合剤を含む1つまたは複数のコーティング層と、
c)(i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびポリエチレングリコール(PEG)、または
(ii)ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)
から選択される水溶性の医薬フィルム形成化合物を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層(シールコーティング)と、
d)(i)ポリ(メタ)アクリラート、または
(ii)60〜90%(w/w)のエチルセルロース(EC)および10〜40%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む混合物
を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と
を含み、医薬活性成分が、水溶性であり、かつ少なくとも1つの塩基性基および/または苦味のいずれかを含む、味をマスキングした多層粒子。
2. 医薬活性成分が、
α)DPP IV阻害剤、
β)i f チャネル遮断剤、
γ)ホスホジエステラーゼIII阻害剤、
δ)シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、および/または
ε)ベンゾジアゼピン受容体作動薬
から選択される、上記1に記載の味をマスキングした多層粒子。
3. 不活性コアとコーティング層(b)の間、および/またはコーティング層(b)〜(d)の間、および/またはコーティング層(d)の上に1つまたは複数の追加の層をさらに含む、上記1または2に記載の味をマスキングした多層粒子。
4. 不活性コアの材料が、セルロース、好ましくは微結晶性セルロースである、上記1から3までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
5. 医薬活性成分を含むコーティング層(b)の結合剤が、HPMCおよびPVPから選択され、またはその混合物であり、追加の成分、好ましくはHPMCヒプロメロース、USP置換タイプ2910(見掛け粘度4.8〜7.2mPas)および/またはPVP K30、ならびに追加の成分から選択されてもよい、上記1から4までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
6. コーティング層(b)が、80〜95%(w/w)、好ましくは82.5〜90%(w/w)、より好ましくは84.5〜87.5%(w/w)の医薬活性成分、および5〜20%(w/w)、好ましくは10〜17.5%(w/w)、より好ましくは12.5〜15.5%(w/w)の結合剤を含む、上記1から5までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
7. コーティング層(b)が、60〜70%(w/w)の医薬活性成分、25〜35%(w/w)の結合剤としてのHPMC、および0.5〜3%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む、上記1から5までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
8. 中間コーティング層(シールコーティング)(c)が、タルク、好ましくは10〜30%(w/w)のタルク、より好ましくは15〜25%(w/w)のタルク、最も好ましくは21〜23%(w/w)のタルクをさらに含む、上記1から7までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
9. 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(i)HPMCおよびPEGの材料が、HPMCヒプロメロース、USP置換タイプ2910(見掛け粘度2.4〜3.6mPas)および/またはPEG6000から選択される、上記1から8までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
10. 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(i)の材料が、65〜75%(w/w)のHPMC、7.5〜12.5%(w/w)のPEG6000および19〜23%(w/w)のタルクを含む、上記1から9までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
11. 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(ii)PVPの材料が、PVP K30から選択される、上記1から8までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
12. 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(ii)の材料が、70〜80%(w/w)のPVPおよび20〜25%(w/w)のタルクを含む、上記1から8までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
13. 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(i)ポリ(メタ)アクリラートの材料が、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーである、上記1から12までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
14. 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(i)の材料が、50〜80%(w/w)のポリ(メタ)アクリラート、0〜8%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウム、0〜35%(w/w)のステアリン酸および/または0〜35%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む、上記1から13までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
15. 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(i)の材料が、ポリ(メタ)アクリラートおよびステアリン酸を、重量比80:20〜60:40、より好ましくは75:25〜65:35、最も好ましくは70:30で含む、上記14に記載の味をマスキングした多層粒子。
16. 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(i)の材料が、少なくとも50%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは100〜300%(w/w)、より好ましくは150〜250%(w/w)、さらにより好ましくは180〜220%(w/w)、最も好ましくは190〜210%(w/w)のコーティングレベルを占める、上記1から15までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
17. 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(ii)の材料が、粘度範囲41〜49mPas(80%トルエンおよび20%エタノールの混合物中5%溶液、ならびにエトキシ含量48.0〜49.5%として測定)のEC、ならびに/またはメトキシル含量28〜30%、ヒドロキシプロピル含量7〜12%および粘度範囲4〜6mPas(2%水溶液として測定)のHPMCから選択される、上記1から12までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
18. 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(ii)の材料が、50〜75%(w/w)のEC、15〜40%(w/w)のHPMCおよび0〜25%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、好ましくは50〜60%(w/w)のEC、20〜25%(w/w)のHPMCおよび17.5〜22.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む、上記1から12までおよび上記17の1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
19. 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(ii)の材料が、少なくとも25%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは25〜100%(w/w)、より好ましくは50〜90%(w/w)、さらにより好ましくは70〜80%(w/w)、最も好ましくは72.5〜77.5%(w/w)のコーティングレベルを占める、上記1から12まで、17および18の1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
20. 粒子の外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)が、
様式(i)(ポリ(メタ)アクリラート)において、厚さ50〜150μm、好ましくは60〜140μm、より好ましくは70〜130μm、さらにより好ましくは75〜125μm、最も好ましくは77〜119μm、または
様式(ii)(ECおよびHPMCを含む混合物)において、厚さ10〜150μm、好ましくは12〜120μm、より好ましくは15〜100μm、最も好ましくは20〜50μm
であることを特徴とする、上記1から19までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
21. 不活性コアとコーティング層(b)の間、および/またはコーティング層(b)〜(d)の間、および/またはコーティング層(d)の上の1つまたは複数の追加の層が、好ましくは0.1〜5%(w/w)(最終的な粒子の重量に対して)、より好ましくは0.2〜2.5%(w/w)、最も好ましくは0.2〜1%(w/w)のコロイド状二酸化ケイ素を含む、上記3から20までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
22. 追加のコーティング層が、コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)の上の最終外側コーティングであり、この追加のコーティング層の材料が、メトキシル含量28〜30%、ヒドロキシプロピル含量7〜12%および粘度範囲4〜6mPas(2%水溶液として測定)のHPMCから選択される、上記3から21までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
23. 層材料の1つまたは複数が、マンニトール、デンプン、タルク、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカおよび中鎖トリグリセリドの1種または複数から選択される追加の物質、好ましくは充填剤物質、結合剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、分散化剤、着色剤および/または抗付着剤を含む、上記1から22までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
24. 好ましくはシールコーティングおよび/または最終コーティングの1つの、層材料の1つまたは複数が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質、より好ましくは肉フレーバー、顔料および/または二酸化ケイ素から選択される追加の物質を含む、上記1から22までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
25. 不活性コアが、直径50〜300μm、好ましくは75〜250μm、より好ましくは100〜200μmであることを特徴とする、上記1から24までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
26. コーティングされた最終的な粒子が、全直径80〜800μm、好ましくは90〜600μm、より好ましくは100〜400μmであることを特徴とする、上記1から25までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
27. 組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の1〜50%(w/w)、好ましくは2〜25%(w/w)、より好ましくは3〜22.5%(w/w)、最も好ましくは5〜20%(w/w)を占める、上記1から26までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
28. 医薬活性成分(α)(DPP IV阻害剤)が、1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチンまたはその適切な形態および/もしくは塩、好ましくは1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩から選択される、上記2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
29. 医薬活性成分として1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩を含み、
a)微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
b)60〜90%(w/w)の医薬活性成分および10〜40%(w/w)の結合剤としてのHPMCをそれぞれ含む2つのコーティング層と、
c)65〜75%(w/w)のHPMC、7.5〜12.5%(w/w)のPEG6000および19〜23%(w/w)のタルクを含む中間コーティング層(シールコーティング)と、
d)50〜80%(w/w)の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、5〜8%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウム、8〜35%(w/w)のステアリン酸および18〜26%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と
を含み、外側コーティング層(d)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、190〜210%(w/w)のコーティングレベルを占める、上記28に記載の味をマスキングした多層粒子。
30. 組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の5〜25%(w/w)(遊離塩基として算出)、好ましくは10〜23%(w/w)、より好ましくは18〜22%(w/w)、最も好ましくは20〜21%(w/w)を占める、上記28または29に記載の味をマスキングした多層粒子。
31. 医薬活性成分(β)(i f チャネル遮断剤)が、ザテブラジン(1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−[N−メチル−N−[(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]−プロパン)、3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル)ピペリジン−3−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン)またはアリニジン(2−(N−アリル−2,6−ジクロロ−アニリノ)−2−イミダゾリン)、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン塩酸塩)から選択される、上記2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
32. 医薬活性成分としてシロブラジン塩酸塩を含み、
a)微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
b)60〜70%(w/w)の医薬活性成分、25〜35%(w/w)の結合剤としてのHPMCおよび0.5〜3%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む1つのコーティング層と、
c)70〜80%(w/w)のPVP K30、20〜25%(w/w)のタルクおよび0.5〜5%(w/w)の二酸化ケイ素を含む中間コーティング層(シールコーティング)と、
d)50〜60%(w/w)のEC、20〜25%(w/w)のHPMC、17.5〜22.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウムおよび0.5〜3%(w/w)の二酸化ケイ素を含む混合物を含む外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と
を含み、外側コーティング層(d)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、72.5〜77.5%(w/w)のコーティングレベルを占める、上記31に記載の味をマスキングした多層粒子。
33. 組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の2〜10%(w/w)(塩酸塩として算出)、好ましくは3〜7.5%(w/w)、より好ましくは4〜6%(w/w)、最も好ましくは5.25〜5.75%(w/w)を占める、上記31または32に記載の味をマスキングした多層粒子。
34. 医薬活性成分(γ)(ホスホジエステラーゼIII阻害剤)が、ピモベンダン((RS)−6−[2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン)である、上記2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
35. 医薬活性成分(δ)(シクロオキシゲナーゼ2阻害剤)が、メロキシカム(4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド)である、上記2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
36. 医薬活性成分(ε)(ベンゾジアゼピン受容体作動薬)が、1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジノイミダゾリン−2−オンおよびイメピトイン(1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オン)、好ましくはイメピトインから選択される、上記2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
37. コーティング層が、不活性コアの材料から出発して段階的に構築され、単一のコーティングステップが、乾燥ステップによって分離される、上記1から36までの1項に記載の多層粒子を製造する方法。
38. 流動床、好ましくはウルスター流動床コーティングプロセスで行われる、上記37に記載の方法。
39. 外側コーティング層(d)(i)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも50%(w/w)(このステップでコーティングされる粒子の重量に対して)、好ましくは100〜300%(w/w)、より好ましくは150〜250%(w/w)、さらにより好ましくは180〜220%(w/w)、最も好ましくは190〜210%(w/w)の量で添加される、上記37または38に記載の方法。
40. 外側コーティング層(d)(ii)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも25%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは25〜100%(w/w)、より好ましくは50〜90%(w/w)、さらにより好ましくは70〜80%(w/w)、最も好ましくは72.5〜77.5%(w/w)の量で添加される、上記37または38に記載の方法。
41. 上記1から36までの1項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層(シールコーティング)(c)を構築するための、
(i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびポリエチレングリコール(PEG)を含む混合物、または
(ii)ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)
の使用。
42. 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(i)の材料が、65〜75%(w/w)のHPMC、7.5〜12.5%(w/w)のPEG6000および19〜23%(w/w)のタルクを含む、上記41に記載の使用。
43. 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(ii)の材料が、70〜80%(w/w)のPVPおよび20〜25%(w/w)のタルクを含む、上記41に記載の使用。
44. 上記1から36までの1項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)を構築するための、
(i)ポリ(メタ)アクリラート、または
(ii)60〜90%(w/w)のECおよび10〜40%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む混合物
の使用。
45. 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)の材料が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質から選択される追加の物質を含む、上記44に記載の使用。
46. 外側コーティング層(d)(i)(ポリ(メタ)アクリラートを含む最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも50%(w/w)(このステップでコーティングされる粒子の重量に対して)、好ましくは100〜300%(w/w)、より好ましくは150〜250%(w/w)、さらにより好ましくは180〜220%(w/w)、最も好ましくは190〜210%(w/w)の量で添加される、上記44または45に記載の使用。
47. 外側コーティング層(d)(ii)(60〜90%(w/w)のECおよび10〜40%(w/w)のHPMCを含む混合物を含む最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも25%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは25〜100%(w/w)、より好ましくは50〜90%(w/w)、さらにより好ましくは70〜80%(w/w)、最も好ましくは72.5〜77.5%(w/w)の量で添加される、上記44または45に記載の使用。
48. α)標的としてDPP IVを介する代謝性疾患の治療、
β)標的としてi f チャネルを介する心疾患の治療、
γ)標的としてホスホジエステラーゼIIIを介する心疾患の治療、
δ)標的としてシクロオキシゲナーゼ2を介する炎症性疾患の治療、および/または
ε)標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための、上記1から36までの1項に記載の多層粒子。
49. 動物の治療のための、上記48に記載の多層粒子。
50. α)標的としてDPP IVを介する代謝性疾患の治療、
β)標的としてi f チャネルを介する心疾患の治療、
γ)標的としてホスホジエステラーゼIIIを介する心疾患の治療、
δ)標的としてシクロオキシゲナーゼ2を介する炎症性疾患の治療、および/または
ε)標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための方法に使用するための、上記1から36までの1項に記載の多層粒子を含む医薬組成物。
51. 動物の治療に使用するための、上記50に記載の医薬組成物。
52. 1単位当たり20〜4000mg、より好ましくは1単位当たり20〜500mg、さらにより好ましくは1単位当たり30〜400mg、最も好ましくは1単位当たり40〜300mgの質量の固体形態、好ましくはカプセル剤または錠剤の、上記50または51に記載の医薬組成物。
53. 医薬活性成分を、1単位当たり0.1〜1000mg、好ましくは1単位当たり2〜50mg、さらにより好ましくは1単位当たり3〜40mg、最も好ましくは1単位当たり4〜30mgの最終濃度で含む、上記52に記載の固体医薬組成物。
54. 錠剤、好ましくは小片に分割するための1つまたは複数の分割線を有する錠剤の形態の、上記52または53に記載の固体医薬組成物。
55. 全体的に液体形態の、上記50または51に記載の医薬組成物。
56. 油性懸濁液、より好ましくは二酸化ケイ素、疎水性二酸化ケイ素、EC(セルロースエーテル)、ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)、ステアリン酸アルミニウム、キサンタンガム、カラギーナン、および/またはデンプン誘導体の1つまたは複数から選択される粘度促進剤を含む油性懸濁液である、上記55に記載の全体的に液体の医薬組成物。
57. 親水性および疎水性コロイド状二酸化ケイ素の混合物を、好ましくは0.5:1〜50:1、より好ましくは1:1〜25:1、より好ましくは2:1〜10:1、最も好ましくは2.25:1〜5:1の重量パーセント比で含む、上記56に記載の全体的に液体の油性医薬組成物。
58. 水性懸濁液、より好ましくはセルロースエーテル、カーボポール、キサンタンガム、カラギーナン、微結晶性セルロースの1つまたは複数から選択される安定剤を含む水性懸濁液である、上記55に記載の全体的に液体の医薬組成物。
59. 医薬活性成分を、最終濃度0.1〜20mg/ml、好ましくは0.5〜5mg/ml、より好ましくは0.75〜4mg/ml、最も好ましくは0.5〜3mg/mlで含む、上記55から58までの1項に記載の全体的に液体の医薬組成物。
60. 代謝性疾患の治療に使用するための医薬活性成分(α)(DPP IV阻害剤)が、1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチンまたはその適切な形態および/もしくは塩、好ましくは1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩から選択される、上記50から59までの1項に記載の医薬組成物。
61. 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ(ネコ科動物)の治療に使用するための、上記60に記載の医薬組成物。
62. 糖尿病、好ましくは2型糖尿病の治療に使用するための、上記60または61に記載の医薬組成物。
63. 1単位当たり2〜50mg、より好ましくは1単位当たり3〜40mg、さらにより好ましくは1単位当たり4〜30mgを含む、固体形態の上記60から62までの1項に記載の医薬組成物。
64. 心疾患、特に標的としてi f チャネルを介する心不全の治療に使用するための医薬活性成分(β)(i f チャネル遮断剤)が、ザテブラジン(1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−[N−メチル−N−[(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]−プロパン)、3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル)ピペリジン−3−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン)またはアリニジン(2−(N−アリル−2,6−ジクロロ−アニリノ)−2−イミダゾリン)、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン塩酸塩)から選択される、上記50から59までの1項に記載の医薬組成物。
65. 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ(ネコ科動物)の治療に使用するための、上記64に記載の医薬組成物。
66. 医薬活性成分を、最終濃度0.5〜5mg/ml、好ましくは0.75〜4mg/ml、より好ましくは0.5〜3mg/mlで含む、全体的に液体形態の上記64または65に記載の医薬組成物。
67. 標的としてホスホジエステラーゼIIIを介する心疾患の治療に使用するための医薬活性成分(γ)(ホスホジエステラーゼIII阻害剤)が、ピモベンダン((RS)−6−[2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン)である、上記50から59までの1項に記載の医薬組成物。
68. 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ(イヌ科動物)またはネコ(ネコ科動物)の治療に使用するための、上記67に記載の医薬組成物。
69. 標的としてシクロオキシゲナーゼ2を介する炎症性疾患の治療に使用するための医薬活性成分(δ)(シクロオキシゲナーゼ2阻害剤)が、メロキシカム(4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド)である、上記50から59までの1項に記載の医薬組成物。
70. 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ(イヌ科動物)またはネコ(ネコ科動物)の治療に使用するための、上記69に記載の医薬組成物。
71. 標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療に使用するための医薬活性成分(ε)(ベンゾジアゼピン受容体作動薬)が、1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジノイミダゾリン−2−オンおよびイメピトイン(1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オン)、好ましくはイメピトインから選択される、上記50から59までの1項に記載の医薬組成物。
72. 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ(イヌ科動物)の治療に使用するための、上記71に記載の医薬組成物。
73. てんかんおよび/または不安症、好ましくはてんかん、より好ましくは特発性てんかんの治療に使用するための、上記71または72に記載の医薬組成物。
74. ガラスバイアルおよびそれに充填された医薬組成物を含む、上記56または57に記載の全体的に液体の油性医薬組成物のパッケージ。
Claims (74)
- 医薬活性成分を含む、味をマスキングした多層粒子であって、
a)不活性コアと、
b)医薬活性成分および結合剤を含む1つまたは複数のコーティング層と、
c)(i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびポリエチレングリコール(PEG)、または
(ii)ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)
から選択される水溶性の医薬フィルム形成化合物を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層(シールコーティング)と、
d)(i)ポリ(メタ)アクリラート、または
(ii)60〜90%(w/w)のエチルセルロース(EC)および10〜40%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む混合物
を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と
を含み、医薬活性成分が、水溶性であり、かつ少なくとも1つの塩基性基および/または苦味のいずれかを含む、味をマスキングした多層粒子。 - 医薬活性成分が、
α)DPP IV阻害剤、
β)ifチャネル遮断剤、
γ)ホスホジエステラーゼIII阻害剤、
δ)シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、および/または
ε)ベンゾジアゼピン受容体作動薬
から選択される、請求項1に記載の味をマスキングした多層粒子。 - 不活性コアとコーティング層(b)の間、および/またはコーティング層(b)〜(d)の間、および/またはコーティング層(d)の上に1つまたは複数の追加の層をさらに含む、請求項1または2に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 不活性コアの材料が、セルロース、好ましくは微結晶性セルロースである、請求項1から3までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 医薬活性成分を含むコーティング層(b)の結合剤が、HPMCおよびPVPから選択され、またはその混合物であり、追加の成分、好ましくはHPMCヒプロメロース、USP置換タイプ2910(見掛け粘度4.8〜7.2mPas)および/またはPVP K30、ならびに追加の成分から選択されてもよい、請求項1から4までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- コーティング層(b)が、80〜95%(w/w)、好ましくは82.5〜90%(w/w)、より好ましくは84.5〜87.5%(w/w)の医薬活性成分、および5〜20%(w/w)、好ましくは10〜17.5%(w/w)、より好ましくは12.5〜15.5%(w/w)の結合剤を含む、請求項1から5までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- コーティング層(b)が、60〜70%(w/w)の医薬活性成分、25〜35%(w/w)の結合剤としてのHPMC、および0.5〜3%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1から5までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 中間コーティング層(シールコーティング)(c)が、タルク、好ましくは10〜30%(w/w)のタルク、より好ましくは15〜25%(w/w)のタルク、最も好ましくは21〜23%(w/w)のタルクをさらに含む、請求項1から7までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(i)HPMCおよびPEGの材料が、HPMCヒプロメロース、USP置換タイプ2910(見掛け粘度2.4〜3.6mPas)および/またはPEG6000から選択される、請求項1から8までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(i)の材料が、65〜75%(w/w)のHPMC、7.5〜12.5%(w/w)のPEG6000および19〜23%(w/w)のタルクを含む、請求項1から9までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(ii)PVPの材料が、PVP K30から選択される、請求項1から8までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(ii)の材料が、70〜80%(w/w)のPVPおよび20〜25%(w/w)のタルクを含む、請求項1から8までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(i)ポリ(メタ)アクリラートの材料が、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーである、請求項1から12までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(i)の材料が、50〜80%(w/w)のポリ(メタ)アクリラート、0〜8%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウム、0〜35%(w/w)のステアリン酸および/または0〜35%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1から13までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(i)の材料が、ポリ(メタ)アクリラートおよびステアリン酸を、重量比80:20〜60:40、より好ましくは75:25〜65:35、最も好ましくは70:30で含む、請求項14に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(i)の材料が、少なくとも50%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは100〜300%(w/w)、より好ましくは150〜250%(w/w)、さらにより好ましくは180〜220%(w/w)、最も好ましくは190〜210%(w/w)のコーティングレベルを占める、請求項1から15までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(ii)の材料が、粘度範囲41〜49mPas(80%トルエンおよび20%エタノールの混合物中5%溶液、ならびにエトキシ含量48.0〜49.5%として測定)のEC、ならびに/またはメトキシル含量28〜30%、ヒドロキシプロピル含量7〜12%および粘度範囲4〜6mPas(2%水溶液として測定)のHPMCから選択される、請求項1から12までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(ii)の材料が、50〜75%(w/w)のEC、15〜40%(w/w)のHPMCおよび0〜25%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、好ましくは50〜60%(w/w)のEC、20〜25%(w/w)のHPMCおよび17.5〜22.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1から12までおよび請求項17の1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)(ii)の材料が、少なくとも25%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは25〜100%(w/w)、より好ましくは50〜90%(w/w)、さらにより好ましくは70〜80%(w/w)、最も好ましくは72.5〜77.5%(w/w)のコーティングレベルを占める、請求項1から12まで、17および18の1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 粒子の外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)が、
様式(i)(ポリ(メタ)アクリラート)において、厚さ50〜150μm、好ましくは60〜140μm、より好ましくは70〜130μm、さらにより好ましくは75〜125μm、最も好ましくは77〜119μm、または
様式(ii)(ECおよびHPMCを含む混合物)において、厚さ10〜150μm、好ましくは12〜120μm、より好ましくは15〜100μm、最も好ましくは20〜50μm
であることを特徴とする、請求項1から19までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。 - 不活性コアとコーティング層(b)の間、および/またはコーティング層(b)〜(d)の間、および/またはコーティング層(d)の上の1つまたは複数の追加の層が、好ましくは0.1〜5%(w/w)(最終的な粒子の重量に対して)、より好ましくは0.2〜2.5%(w/w)、最も好ましくは0.2〜1%(w/w)のコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項3から20までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 追加のコーティング層が、コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)の上の最終外側コーティングであり、この追加のコーティング層の材料が、メトキシル含量28〜30%、ヒドロキシプロピル含量7〜12%および粘度範囲4〜6mPas(2%水溶液として測定)のHPMCから選択される、請求項3から21までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 層材料の1つまたは複数が、マンニトール、デンプン、タルク、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカおよび中鎖トリグリセリドの1種または複数から選択される追加の物質、好ましくは充填剤物質、結合剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、分散化剤、着色剤および/または抗付着剤を含む、請求項1から22までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 好ましくはシールコーティングおよび/または最終コーティングの1つの、層材料の1つまたは複数が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質、より好ましくは肉フレーバー、顔料および/または二酸化ケイ素から選択される追加の物質を含む、請求項1から22までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 不活性コアが、直径50〜300μm、好ましくは75〜250μm、より好ましくは100〜200μmであることを特徴とする、請求項1から24までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- コーティングされた最終的な粒子が、全直径80〜800μm、好ましくは90〜600μm、より好ましくは100〜400μmであることを特徴とする、請求項1から25までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の1〜50%(w/w)、好ましくは2〜25%(w/w)、より好ましくは3〜22.5%(w/w)、最も好ましくは5〜20%(w/w)を占める、請求項1から26までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 医薬活性成分(α)(DPP IV阻害剤)が、1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチンまたはその適切な形態および/もしくは塩、好ましくは1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩から選択される、請求項2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 医薬活性成分として1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩を含み、
a)微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
b)60〜90%(w/w)の医薬活性成分および10〜40%(w/w)の結合剤としてのHPMCをそれぞれ含む2つのコーティング層と、
c)65〜75%(w/w)のHPMC、7.5〜12.5%(w/w)のPEG6000および19〜23%(w/w)のタルクを含む中間コーティング層(シールコーティング)と、
d)50〜80%(w/w)の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、5〜8%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウム、8〜35%(w/w)のステアリン酸および18〜26%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と
を含み、外側コーティング層(d)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、190〜210%(w/w)のコーティングレベルを占める、請求項28に記載の味をマスキングした多層粒子。 - 組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の5〜25%(w/w)(遊離塩基として算出)、好ましくは10〜23%(w/w)、より好ましくは18〜22%(w/w)、最も好ましくは20〜21%(w/w)を占める、請求項28または29に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 医薬活性成分(β)(ifチャネル遮断剤)が、ザテブラジン(1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−[N−メチル−N−[(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]−プロパン)、3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル)ピペリジン−3−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン)またはアリニジン(2−(N−アリル−2,6−ジクロロ−アニリノ)−2−イミダゾリン)、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン塩酸塩)から選択される、請求項2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 医薬活性成分としてシロブラジン塩酸塩を含み、
a)微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
b)60〜70%(w/w)の医薬活性成分、25〜35%(w/w)の結合剤としてのHPMCおよび0.5〜3%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含む1つのコーティング層と、
c)70〜80%(w/w)のPVP K30、20〜25%(w/w)のタルクおよび0.5〜5%(w/w)の二酸化ケイ素を含む中間コーティング層(シールコーティング)と、
d)50〜60%(w/w)のEC、20〜25%(w/w)のHPMC、17.5〜22.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウムおよび0.5〜3%(w/w)の二酸化ケイ素を含む混合物を含む外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)と
を含み、外側コーティング層(d)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、72.5〜77.5%(w/w)のコーティングレベルを占める、請求項31に記載の味をマスキングした多層粒子。 - 組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の2〜10%(w/w)(塩酸塩として算出)、好ましくは3〜7.5%(w/w)、より好ましくは4〜6%(w/w)、最も好ましくは5.25〜5.75%(w/w)を占める、請求項31または32に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 医薬活性成分(γ)(ホスホジエステラーゼIII阻害剤)が、ピモベンダン((RS)−6−[2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン)である、請求項2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 医薬活性成分(δ)(シクロオキシゲナーゼ2阻害剤)が、メロキシカム(4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド)である、請求項2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- 医薬活性成分(ε)(ベンゾジアゼピン受容体作動薬)が、1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジノイミダゾリン−2−オンおよびイメピトイン(1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オン)、好ましくはイメピトインから選択される、請求項2から27までの1項に記載の味をマスキングした多層粒子。
- コーティング層が、不活性コアの材料から出発して段階的に構築され、単一のコーティングステップが、乾燥ステップによって分離される、請求項1から36までの1項に記載の多層粒子を製造する方法。
- 流動床、好ましくはウルスター流動床コーティングプロセスで行われる、請求項37に記載の方法。
- 外側コーティング層(d)(i)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも50%(w/w)(このステップでコーティングされる粒子の重量に対して)、好ましくは100〜300%(w/w)、より好ましくは150〜250%(w/w)、さらにより好ましくは180〜220%(w/w)、最も好ましくは190〜210%(w/w)の量で添加される、請求項37または38に記載の方法。
- 外側コーティング層(d)(ii)(最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも25%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは25〜100%(w/w)、より好ましくは50〜90%(w/w)、さらにより好ましくは70〜80%(w/w)、最も好ましくは72.5〜77.5%(w/w)の量で添加される、請求項37または38に記載の方法。
- 請求項1から36までの1項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層(シールコーティング)(c)を構築するための、
(i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびポリエチレングリコール(PEG)を含む混合物、または
(ii)ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)
の使用。 - 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(i)の材料が、65〜75%(w/w)のHPMC、7.5〜12.5%(w/w)のPEG6000および19〜23%(w/w)のタルクを含む、請求項41に記載の使用。
- 中間コーティング層(シールコーティング)(c)(ii)の材料が、70〜80%(w/w)のPVPおよび20〜25%(w/w)のタルクを含む、請求項41に記載の使用。
- 請求項1から36までの1項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)を構築するための、
(i)ポリ(メタ)アクリラート、または
(ii)60〜90%(w/w)のECおよび10〜40%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む混合物
の使用。 - 外側コーティング層(最終または味マスキングコーティング)(d)の材料が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質から選択される追加の物質を含む、請求項44に記載の使用。
- 外側コーティング層(d)(i)(ポリ(メタ)アクリラートを含む最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも50%(w/w)(このステップでコーティングされる粒子の重量に対して)、好ましくは100〜300%(w/w)、より好ましくは150〜250%(w/w)、さらにより好ましくは180〜220%(w/w)、最も好ましくは190〜210%(w/w)の量で添加される、請求項44または45に記載の使用。
- 外側コーティング層(d)(ii)(60〜90%(w/w)のECおよび10〜40%(w/w)のHPMCを含む混合物を含む最終または味マスキングコーティング)の材料が、少なくとも25%(w/w)(このコーティングの下の粒子の重量に対して)、好ましくは25〜100%(w/w)、より好ましくは50〜90%(w/w)、さらにより好ましくは70〜80%(w/w)、最も好ましくは72.5〜77.5%(w/w)の量で添加される、請求項44または45に記載の使用。
- α)標的としてDPP IVを介する代謝性疾患の治療、
β)標的としてifチャネルを介する心疾患の治療、
γ)標的としてホスホジエステラーゼIIIを介する心疾患の治療、
δ)標的としてシクロオキシゲナーゼ2を介する炎症性疾患の治療、および/または
ε)標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための、請求項1から36までの1項に記載の多層粒子。 - 動物の治療のための、請求項48に記載の多層粒子。
- α)標的としてDPP IVを介する代謝性疾患の治療、
β)標的としてifチャネルを介する心疾患の治療、
γ)標的としてホスホジエステラーゼIIIを介する心疾患の治療、
δ)標的としてシクロオキシゲナーゼ2を介する炎症性疾患の治療、および/または
ε)標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための方法に使用するための、請求項1から36までの1項に記載の多層粒子を含む医薬組成物。 - 動物の治療に使用するための、請求項50に記載の医薬組成物。
- 1単位当たり20〜4000mg、より好ましくは1単位当たり20〜500mg、さらにより好ましくは1単位当たり30〜400mg、最も好ましくは1単位当たり40〜300mgの質量の固体形態、好ましくはカプセル剤または錠剤の、請求項50または51に記載の医薬組成物。
- 医薬活性成分を、1単位当たり0.1〜1000mg、好ましくは1単位当たり2〜50mg、さらにより好ましくは1単位当たり3〜40mg、最も好ましくは1単位当たり4〜30mgの最終濃度で含む、請求項52に記載の固体医薬組成物。
- 錠剤、好ましくは小片に分割するための1つまたは複数の分割線を有する錠剤の形態の、請求項52または53に記載の固体医薬組成物。
- 全体的に液体形態の、請求項50または51に記載の医薬組成物。
- 油性懸濁液、より好ましくは二酸化ケイ素、疎水性二酸化ケイ素、EC(セルロースエーテル)、ポリ(1−ビニルピロリジン−2−オン)(PVP)、ステアリン酸アルミニウム、キサンタンガム、カラギーナン、および/またはデンプン誘導体の1つまたは複数から選択される粘度促進剤を含む油性懸濁液である、請求項55に記載の全体的に液体の医薬組成物。
- 親水性および疎水性コロイド状二酸化ケイ素の混合物を、好ましくは0.5:1〜50:1、より好ましくは1:1〜25:1、より好ましくは2:1〜10:1、最も好ましくは2.25:1〜5:1の重量パーセント比で含む、請求項56に記載の全体的に液体の油性医薬組成物。
- 水性懸濁液、より好ましくはセルロースエーテル、カーボポール、キサンタンガム、カラギーナン、微結晶性セルロースの1つまたは複数から選択される安定剤を含む水性懸濁液である、請求項55に記載の全体的に液体の医薬組成物。
- 医薬活性成分を、最終濃度0.1〜20mg/ml、好ましくは0.5〜5mg/ml、より好ましくは0.75〜4mg/ml、最も好ましくは0.5〜3mg/mlで含む、請求項55から58までの1項に記載の全体的に液体の医薬組成物。
- 代謝性疾患の治療に使用するための医薬活性成分(α)(DPP IV阻害剤)が、1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチンまたはその適切な形態および/もしくは塩、好ましくは1−[(3−シアノ−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン一塩酸塩から選択される、請求項50から59までの1項に記載の医薬組成物。
- 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ(ネコ科動物)の治療に使用するための、請求項60に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、好ましくは2型糖尿病の治療に使用するための、請求項60または61に記載の医薬組成物。
- 1単位当たり2〜50mg、より好ましくは1単位当たり3〜40mg、さらにより好ましくは1単位当たり4〜30mgを含む、固体形態の請求項60から62までの1項に記載の医薬組成物。
- 心疾患、特に標的としてifチャネルを介する心不全の治療に使用するための医薬活性成分(β)(ifチャネル遮断剤)が、ザテブラジン(1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−[N−メチル−N−[(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]−プロパン)、3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル)ピペリジン−3−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン)またはアリニジン(2−(N−アリル−2,6−ジクロロ−アニリノ)−2−イミダゾリン)、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩((+)−3−[(N−(2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル)−ピペリジン−3−(S)−イル)−メチル]−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン塩酸塩)から選択される、請求項50から59までの1項に記載の医薬組成物。
- 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ(ネコ科動物)の治療に使用するための、請求項64に記載の医薬組成物。
- 医薬活性成分を、最終濃度0.5〜5mg/ml、好ましくは0.75〜4mg/ml、より好ましくは0.5〜3mg/mlで含む、全体的に液体形態の請求項64または65に記載の医薬組成物。
- 標的としてホスホジエステラーゼIIIを介する心疾患の治療に使用するための医薬活性成分(γ)(ホスホジエステラーゼIII阻害剤)が、ピモベンダン((RS)−6−[2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン)である、請求項50から59までの1項に記載の医薬組成物。
- 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ(イヌ科動物)またはネコ(ネコ科動物)の治療に使用するための、請求項67に記載の医薬組成物。
- 標的としてシクロオキシゲナーゼ2を介する炎症性疾患の治療に使用するための医薬活性成分(δ)(シクロオキシゲナーゼ2阻害剤)が、メロキシカム(4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド)である、請求項50から59までの1項に記載の医薬組成物。
- 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ(イヌ科動物)またはネコ(ネコ科動物)の治療に使用するための、請求項69に記載の医薬組成物。
- 標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療に使用するための医薬活性成分(ε)(ベンゾジアゼピン受容体作動薬)が、1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジノイミダゾリン−2−オンおよびイメピトイン(1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オン)、好ましくはイメピトインから選択される、請求項50から59までの1項に記載の医薬組成物。
- 動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ(イヌ科動物)の治療に使用するための、請求項71に記載の医薬組成物。
- てんかんおよび/または不安症、好ましくはてんかん、より好ましくは特発性てんかんの治療に使用するための、請求項71または72に記載の医薬組成物。
- ガラスバイアルおよびそれに充填された医薬組成物を含む、請求項56または57に記載の全体的に液体の油性医薬組成物のパッケージ。
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