JP2020520996A - フペルジンの放出調節医薬組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年5月19日に出願の「EXTENDED RELEASE FORMULATIONS OF HUPERZINE AND METHODS OF USING THE SAME」と題する米国仮特許出願第62/508554号の利益および優先権を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
a.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
b.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
c.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
d.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1mgの用量のフペルジンAを投与すること、
e.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
h.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約2mgの用量のフペルジンAを投与すること、
i.少なくとも2日間、約12時間ごとに1回、約2.5mgの用量のフペルジンAを投与すること。
a〜iのフペルジンAは、フペルジンAの放出調節医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。
記載される特定のプロセス、組成、または方法論は変化し得るため、本発明では、これらに限定されない。説明で使用される用語は、特定の型または実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているすべての刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明により、こうした開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。
本発明の実施形態は、フペルジンの放出調節経口医薬組成物、より具体的にはフペルジンAに関する。出願人は、1日2回の投薬でフペルジンの治療上有効な血漿濃度をもたらし、フペルジンの重篤な有害な(および投薬制限)副作用に関連する急速な高血清ピークレベルを克服するフペルジンの放出調節医薬組成物を発見した。
a)溶解性コアについて本明細書に記載される任意の実施形態による溶解コアと、
b)フペルジン層について本明細書に記載の任意の実施形態による、フペルジンまたはフペルジンの薬学的に許容される塩を含むフペルジン層であって、溶解性コアをコーティングするフペルジン層と、
c)本明細書に記載の任意の実施形態による、フペルジン層をコーティングするポリマーコーティングと、を含む。
F2=50xlog{[1+(1/n)Σ(R−T)^2]^−0.5x100}
式中、nは、評価される時点の数であり、R=所定の時間での参照値であり、T=同等の時間での試験値である。
本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、それを必要とする患者に対して、神経障害および/または発作障害の治療に有用である。それらは、神経機能障害の発症率を治療する、予防する、または遅らせるために治療的に投与され得る。いくつかの実施形態では、神経障害および/または発作障害を治療する方法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物により、アルツハイマー病などのアミロイド関連障害および本明細書に記載のアミロイド障害、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、パニックおよび不安障害などの精神障害、強迫性障害、および統合失調症、脆弱X症候群および自閉症などの発達障害、疼痛、アルコール依存症などの薬物中毒、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、ならびに脳卒中および虚血性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、および神経毒(化学兵器などの神経毒を含むが、これに限定されない)への曝露に関連するか、または関与するあらゆる障害、症状または影響から選択される神経障害を治療する方法について記載している。
a.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.01mg〜約0.25mgの用量のフペルジンを投与すること、
b.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.26mg〜約0.5mgの用量のフペルジンを投与すること、
c.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.51mg〜約0.75mgの用量のフペルジンを投与すること、
d.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.76mg〜約1mgの用量のフペルジンを投与すること、
e.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.1mg〜約1.25mgの用量のフペルジンを投与すること、
f.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.26mg〜約1.5mgの用量のフペルジンを投与すること、
g.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.51mg〜約1.75mgの用量のフペルジンを投与すること、
h.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.76mg〜約2mgの用量のフペルジンを投与すること、および
i.少なくとも2日間、約12時間ごとに1回、約2.1mg〜約2.5mgの用量のフペルジンを投与すること、であり、
a〜iのフペルジンが、放出調節医薬組成物中で投与される。さらなる実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。さらなる実施形態では、維持用量の前の各用量は、2日〜2週間投与される。
a.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.25mgの用量のフペルジンを投与すること、
b.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.5mgの用量のフペルジンを投与すること、
c.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.75mgの用量のフペルジンを投与すること、
d.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1mgの用量のフペルジンを投与すること、
e.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンを投与すること、
f.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンを投与すること、
g.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンを投与すること、
h.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約2mgの用量のフペルジンを投与すること、
i.少なくとも2日間、約12時間ごとに1回、約2.5mgの用量のフペルジンを投与すること、を含み、
a〜iのフペルジンは、放出調節医薬組成物中で投与される。さらなる実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。さらなる実施形態では、維持用量の前の各用量は、2日〜2週間投与される。a〜hから選択された少なくとも1つの投薬レジメンと、a〜iから選択された少なくとも1つの投薬レジメンとの任意の組み合わせにより、投薬レジメンの任意の組み合わせが可能になることが理解されよう。したがって、最小である2回の投薬レジメン(維持量より少ない1回の初期用量、および1回の維持量)および最大である9回の投薬レジメン(a〜hまで増やした投薬レジメン、維持用量i)を記載している。
a.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約0.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
b.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約0.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
c.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約0.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
d.少なくとも2日間、約12時間ごとに1回、約1mgの用量のフペルジンAを投与すること、を含む。
e.患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与することをさらに含む。
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与することをさらに含む。
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与することをさらに含む。
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
h.患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約2mgの用量のフペルジンAを投与することをさらに含む。
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
h.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約2mgの用量のフペルジンAを投与すること、
i.患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約2.5mgの用量のフペルジンAを投与することをさらに含む。
本発明は、その特定の好ましい実施形態を参照してかなり詳細に記載しているが、他の型も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲は、本明細書に含まれる説明および好ましい型に限定されるべきではない。本発明の様々な実施形態を、以下の非限定的な例を参照して説明する。以下の実施例は、例示のみを目的とするものであり、いかなる様式でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
組成物は、37℃で50mMリン酸塩(pH6.8)中において50回転/分でUSP1型装置に従って試験された。結果は、図4に示す。
研究の目的
この研究の目的は、雄のビーグル犬における放出調節フペルジン組成物4Aの血漿薬物動態を求めることであった。フペルジンAは、血漿中で最大24時間モニターした。
動物に5.45mg/kgの放出調節フペルジンAの公称用量で投薬した(組成物4A、0.049mg/kgフペルジンAに相当)。
研究には、体重6kg以上の3匹の非ナイーブ雄のビーグル犬(Marshall Bioresources、Beijing、China)を用いた。動物に対しては、研究へ割り当てる前にスタッフの獣医が全身健康の身体検査を行った。動物は、研究の前に試験施設に順応させた。
動物は、相対湿度(目標平均範囲40%〜70%)および温度(目標平均範囲18℃〜26℃)を1時間あたり10〜20回空気を交換して、制御およびモニターした部屋(複数可)に収容した。部屋(複数可)は、研究活動により中断を必要とした場合を除き、12時間の明暗サイクルであった。
生存期間中、動物は、国立研究評議会「実験動物の管理と使用に関するガイド」に準拠するステンレス鋼メッシュケージに個別に収容した。
動物には、1日2回給餌した。犬には、毎日約220グラムの認定イヌ用飼料(Beijing Vital Keao Feed Co.,Ltd.、Beijing、P.R.China)を与えた。これらの量は、必要に応じて、群の食物消費量、群または個体の個々の体重変化、および/または認証された食餌の変更に基づいて調整され得る。
RO(逆浸透)水は、すべての動物が自由に利用できるようにした。
強化玩具を提供した。
放出調節フペルジンA組成物4Aは、カプセル送達により経口投与した。
a.施術者は、他方の手で下顎を引き下げ、カプセルを喉の奥に戻した。次に、親指または人差し指を使用して、カプセルを押して、咽頭を通過させた。b.カプセルは、水で湿らせて投薬を容易にすることができ、必要に応じて水を使用してカプセルの嚥下を容易にできる。c.用量を投与した後、必要に応じて、イヌの喉を優しくなでる、またはイヌの顎の下を軽く叩くことにより、嚥下が誘発され得る。d.カプセル投与の直後に、カプセルの嚥下を助けるために動物の口に投薬用量約10mL/動物で水を与えた。e.投与後、動物の口を検査して、用量が飲み込まれたことを確認した。
毎日2回、全身健康状態および外観に関するケージ側の観察を行った。
投与する投薬用量を決定するために、投薬前の投薬日にすべての動物の体重を測定した。
血漿濃度対時間データは、WinNonlinソフトウェアプログラム(バージョン6.3、Pharsight、Mountain View、CA)を使用した非コンパートメントアプローチによって分析した。Cmax、Tmax
経口医薬組成物4Dを用いて、単施設、遠隔/外来患者、用量漸増試験を実施した。対象は、血漿レベル、安全性を評価し、かつその後の任意の対象に投薬する前に、必要な投薬の変更ができるようにするために、対象各2名の4つのコホート(医薬組成物4D)および対象合計3名の2つのコホート(医薬組成物4E)において、1日2回(BID)投薬した。この研究は、安全性を評価するため、ならびに日常の実験室および薬物動態分析のために検体を収集するために、投薬開始時および投薬量増加時に遠隔設定において実施した。対象は、退院させ、BID投薬のコンプライアンスは、現場スタッフによる1日2回の電話により監視した。初回用量は0.5mg BIDで、最大耐量が観察されるか、または最大2.5mg BIDの用量が得られるまで、2〜3日ごとに用量を増加させた。対象の安全性を確保するために、初期用量および増加率は、現場スタッフの裁量で変更可能であった。
この研究の目的は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を用いた入院患者および外来患者試験において、アドオン療法としてフペルジンの放出調節医薬組成物により治療されたFIASの成人における、安全性シグナルを調べ、発作の軽減を実証することである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、4F1または4F−2である。
16名の参加者が試験に登録され、その試験を完了する。
この研究は、頻繁に焦点障害意識発作を有し、他の点では健康な参加者における、単施設、多現場、非盲検、アドオン研究である。
一次有効性変数:ベースライン(治療前)および評価(治療中)VEM期間での1日の平均発作数の減少。
−評価VEM期間と比較したベースラインVEM期間からの1日の平均発作数の減少率(治療中)
−滴定治療期間の最後の週と比較した、ベースライン期間(スクリーニング/後ろ向き日記)からの発作の平均数の減少率
−VEM治療評価期間と比較して、ベースラインVEM期間からの発作が25%以上、50%以上、75%以上減少したと定義された治療応答者と見なした参加者の割合
−延長期間中の1、3、6、12ヶ月での発作の平均回数のベースライン/後向き日記に対する減少の割合
−発作が100%減少した対象の割合
−異なる投与量でのレスキュー医薬品を必要とする対象の割合
血漿濃度データを使用して、用量、血清レベル、発作効果の関係を決定する。
本明細書に記載の医薬組成物は、一般に次のように調製され得る:
1.溶液の調製
a.所定量の蒸留水を摂氏70度まで加熱する。
b.攪拌してフペルジンを無水エタノールに溶解する。
c.必要に応じて継続的に攪拌しながら、加熱した水にHPMCを追加する。
d.上記の溶液に別の分量の蒸留水を加え、粉末が完全に溶解するまで攪拌し続ける。
e.PVPをHPMC溶液に追加し、継続的に攪拌することで同等に溶解させる。
f.HMPC/PVP溶液とフペルジンエタノール溶液を組み合わせる。蒸留水を使用して容器を洗い流し、最終重量が目標になるまで溶液に慎重に注ぎ、さらに5分間攪拌し続ける。
2.薬物層のコーティング
a.所望のサイズのスクロース球は、流動層プロセッサーに移し、前述の1fのフペルジン溶液は、35〜45Cの生成物温度で糖球にコーティングした。
3.持続放出層のコーティング
a.先に調製した可塑化エチルセルロース溶液を、得られた理論上の重量増加が達成されるまで、上記と同じ生成物温度範囲を使用して、得られたフペルジン添加糖球にコーティングした。
Claims (52)
- a.約74重量%〜約86重量%の糖球コアであって、約500〜710μmの粒径を有する前記糖球コアと、
b.前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層は、約0.95%〜約1重量%のフペルジンまたは約0.95%〜約1重量%のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、および1種以上の賦形剤であって、総量が、約5重量%〜約9重量%である賦形剤を含む、フペルジン層と、
c.前記フペルジン層をコーティングする約7重量%〜約16重量%の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、経口送達用医薬組成物。 - 前記フペルジンが、フペルジンAまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記フペルジン層と前記可塑化エチルセルロースポリマー層との間に前記フペルジン層をコーティングするシールコート層をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン(polyvinylpryrrolidone)またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の賦形剤が、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンK30またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1種以上の賦形剤が、約5重量%〜約7重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと約0.5重量%〜約1.5重量%のポリビニルピロリドンとの組み合わせである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記可塑化エチルセルロースが、SurRelease(登録商標)タイプB NF Eである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記フペルジンが、フペルジンAであり、1種以上の賦形剤が、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンK30との組み合わせであり、前記可塑化エチルセルロースは、SurRelease(登録商標)タイプB NF Eである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約80重量%〜約86重量%の前記糖球を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記可塑化エチルセルロースポリマー層が、約7重量%〜約12重量%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- a.約79重量%〜約84重量%の前記糖球コアと、
b.前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約0.95重量%〜約1重量%のフペルジンA、または約0.95重量%〜約1重量%のフペルジンAに相当するフペルジンAの薬学的に許容される塩、約6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約0.95重量%〜約1重量%のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、
c.前記フペルジン層をコーティングする約8重量%〜約13重量%の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンAを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - a.約80重量%〜約83重量%の糖球コアであって、約500〜710μmの粒径を有する前記糖球コアと、
b.前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約0.95重量%〜約1重量%のフペルジンA、約5重量%〜約6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約0.95重量%〜約1重量%のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、
c.前記フペルジン層をコーティングする約8重量%〜約12重量%の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンAを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - a.約81重量%〜約82重量%の糖球コアであって、約500〜710μmの粒径を有する前記糖球コアと、
b.前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約0.95重量%〜約1重量%のフペルジンA、約5重量%〜約6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約0.95重量%〜約1重量%のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、
c.前記フペルジン層をコーティングする約10重量%〜約11重量%の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンAを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - a.約82重量%〜約83重量%の糖球コアであって、約500〜710μmの粒径を有する前記糖球コアと、
b.前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約0.95重量%〜約1重量%のフペルジンA、約6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約0.95重量%〜約1重量%のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、
c.前記フペルジン層をコーティングする約9重量%〜約10重量%の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンAを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - a.約76重量%〜約76重量%の糖球コアであって、約500〜710μmの粒径を有する前記糖球コアと、
b.前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約0.9重量%〜約1重量%のフペルジンA、約5重量%〜約6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約0.9重量%〜約1重量%のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、
c.約1重量%〜約2重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む前記フペルジン層をコーティングするシールコート層と、
d.前記シールコート層をコーティングする約15重量%〜約16重量%の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンAを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物がカプセル内にある、請求項1に記載の医薬組成物。
- 治療的有効量の前記医薬組成物をヒト対象に経口投与するとき、血漿中のフペルジンのCmaxが約4ng/mL〜約8ng/mL、約4時間〜約8時間のTmax、約8時間〜約12時間のt1/2を特徴とする、フペルジンAを含む、医薬組成物。
- 前記Cmaxが約4ng/mL〜約6ng/mLであり、前記Tmaxが約4時間〜約8時間であり、前記t1/2が約10時間〜約12時間である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記Cmaxが約6ng/mLであり、前記Tmaxが約4時間であり、前記t1/2が約8.3時間である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 同等の用量で投与された即時放出フペルジン医薬組成物のCmaxと比較した場合、約4〜約8時間のTmax、および約25%〜約50%低下しているCmaxを特徴とする、治療有効量のフペルジンを含む、医薬組成物。
- 前記Cmaxが約50%低下する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 37℃で50mMリン酸塩(pH6.8)中において50回転/分でUSP1型装置に従って試験した場合、2時間後に前記フペルジンの約36%〜約46%が放出され、4時間後に前記フペルジンの約61%〜約77%が放出され、8時間後に前記フペルジンの約84%〜約97%が放出され、12時間後に前記フペルジンの約89%以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 37℃で50mMリン酸塩(pH6.8)中において50回転/分でUSP1型装置に従って試験した場合、2時間後に前記フペルジンの約36%が放出され、4時間後に前記フペルジンの約63%が放出され、8時間後に前記フペルジンの約84%が放出され、12時間後に前記フペルジンの約89%以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 37℃で50mMリン酸塩(pH6.8)中において50回転/分でUSP1型装置に従って試験した場合、2時間後に前記フペルジンの約46%が放出され、4時間後に前記フペルジンの約77%が放出され、8時間後に前記フペルジンの約97%が放出され、12時間後に前記フペルジンの約99%以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 37℃で50mMリン酸塩(pH6.8)中において50回転/分でUSP1型装置に従って試験した場合、2時間後に前記フペルジンの約43%が放出され、4時間後に前記フペルジンの約68%が放出され、8時間後に前記フペルジンの約88%が放出され、12時間後に前記フペルジンの約96%以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 37℃で50mMリン酸塩(pH6.8)中において50回転/分でUSP1型装置に従って試験した場合、2時間後に前記フペルジンの約38%が放出され、4時間後に前記フペルジンの約61%が放出され、8時間後に前記フペルジンの約84%が放出され、12時間後に前記フペルジンの約94%以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 神経障害または発作障害から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記発作障害がてんかんおよび複雑部分発作から選択される、請求項27記載の方法。
- 前記医薬組成物が1日2回投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記投与が、
a.前記医薬組成物の1回以上の滴定用量を投与すること、その後、
b.前記医薬組成物の維持用量を投与すること
を含み、前記維持用量が、治療有効量である、請求項27に記載の方法。 - 前記患者が、より良い副作用プロファイルを経験する請求項27に記載の方法であって、前記方法が、a〜hから選択される少なくとも1つの投薬レジメンの第1の投薬レジメンを投与すること、およびa〜iから選択される少なくとも1つの投薬レジメンの第2の投薬レジメンを投与することを含み、
a.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.25mgの用量のフペルジンAを任意により投与する、
b.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.5mgの用量のフペルジンAを任意により投与する、
c.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.75mgの用量のフペルジンAを任意により投与する、
d.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1mgの用量のフペルジンAを任意により投与する、
e.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを任意により投与する、
f.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを任意により投与する、
g.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを任意により投与する、
h.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約2mgの用量のフペルジンAを任意により投与する、
i.少なくとも2日間、約12時間ごとに1回、約2.5mgの用量のフペルジンAを任意により投与するが、前記第2の投薬レジメンが前記第1の投薬レジメンより多いものとし、さらに前記最後の投薬レジメンが前記維持量であり、このため、前記患者がその治療を必要とする限り投与され、
a〜iの前記フペルジンAが、請求項1に記載の医薬組成物中で投与される、方法。 - a.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約0.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
b.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約0.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
c.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約0.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
d.少なくとも2日間、約12時間ごとに1回、約1mgの用量のフペルジンAを投与すること
を含む、請求項31に記載の方法。 - 前記患者が治療を必要としている限り、ステップdが投与される、請求項32に記載の方法。
- ステップdの後に、
e.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項32に記載の方法。 - ステップdの後に、
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項32に記載の方法。 - ステップdの後に、
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項32に記載の方法。 - ステップdの後に、
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
h.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約2.0mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項32に記載の方法。 - ステップdの後に、
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
h.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約2.0mgの用量のフペルジンAを投与すること、
i.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約2.5mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項32に記載の方法。 - 神経障害および発作障害からなる群より選択される障害を、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において治療する方法であって、1つ以上の滴定用量のフペルジンAを投与すること、およびその後、治療有効量の前記フペルジンAを投与することを含み、前記フペルジンAが、放出調節医薬組成物中で投与される、方法。
- 前記放出調節医薬組成物が、溶解性コアと、前記溶解性コアをコーティングする活性フペルジンA層と、前記フペルジンA層をコーティングするポリマーコーティングとを含み、前記フペルジンA層が、治療有効量のフペルジンを含む、請求項39記載の方法。
- 神経障害および発作障害からなる群より選択される障害を、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において治療する方法であって、a〜h(下記に記載)から選択される少なくとも1つの投薬レジメンの第1の投薬レジメンを投与すること、およびa〜i(下記に記載)から選択される少なくとも1つの投薬レジメンの第2の投薬レジメンを投与すること、を含み、
a.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
b.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
c.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約0.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
d.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1mgの用量のフペルジンAを投与すること、
e.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
h.少なくとも2日〜最大2週間、約12時間ごとに1回、約2mgの用量のフペルジンAを投与すること、
i.少なくとも2日間、約12時間ごとに1回、約2.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、前記第2の投薬レジメンが前記第1の投薬レジメンより多いものとし、さらに前記最後の投薬レジメンが前記維持量であり、このため、前記患者がその治療を必要とする限り投与され、
a〜iの前記フペルジンAが、放出調節医薬組成物中で投与される、方法。 - a.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約0.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
b.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約0.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
c.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約0.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
d.少なくとも2日間、約12時間ごとに1回、約1mgの用量のフペルジンAを投与すること
を含む、請求項41に記載の方法。 - 前記患者が治療を必要としている限り、ステップdが投与される、請求項42に記載の方法。
- ステップdの後に、
e.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項42に記載の方法。 - ステップdの後に、
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項42に記載の方法。 - ステップdの後に、
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項42に記載の方法。 - ステップdの後に、
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
h.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約2mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項42に記載の方法。 - ステップdの後に、
e.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.25mgの用量のフペルジンAを投与すること、
f.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.5mgの用量のフペルジンAを投与すること、
g.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約1.75mgの用量のフペルジンAを投与すること、
h.2日〜2週間、約12時間ごとに1回、約2mgの用量のフペルジンAを投与すること、
i.前記患者がそれを必要とする限り、約12時間ごとに1回、約2.5mgの用量のフペルジンAを投与すること
をさらに含む、請求項42に記載の方法。 - フペルジンAの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンAの前記放出調節医薬組成物が、0.25mgの用量で約0.52〜約0.82ng/mL、0.50mgの用量で約1.91〜約2.99ng/mL、0.75mgの用量で約3.56〜約5.55ng/mL、1mgの用量で約5.58〜約8.72ng/mL、1.25mgの用量で約8.22〜約12.84ng/mL、1.5mgの用量で約9.02〜約14.09ng/mL、1.75mgの用量で約10.04〜約15.69ng/mL、2.0mgの用量で約16〜約25ng/mL、2.5mgの用量で約18.48〜約28.88ng/mLからなる群から選択される血漿中のフペルジンAのCssを特徴とする、方法。
- フペルジンAの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する前記患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンAの前記放出調節医薬組成物は、治療有効量で投与されたときに、血漿中のフペルジンAのCssが少なくとも8ng/mLであることを特徴とする、方法。
- フペルジンAの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する前記患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンAの前記放出調節医薬組成物が、治療的有効量の前記医薬組成物をヒト対象に経口投与するときに、血漿中のフペルジンのCmaxが約0.76ng/mL〜約1.19ng/mLであること、Tmaxが約4時間〜約6.25時間であること、およびAUC0−8が約4.18〜約6.53であることを特徴とする、方法。
- フペルジンAの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する前記患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンAの前記放出調節医薬組成物は、治療的有効量の前記医薬組成物をヒト患者に経口投与するときに、血漿中のフペルジンのCmaxが約2.51ng/mL〜約3.93ng/mLであること、Tmaxが約4時間〜約6.25時間であること、およびAUC0−8が約13.76〜約21.5であることを特徴とする、方法。
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