JP2010275314A - 神経学的障害を処置するための抗うつ剤の投薬量の段階的な漸増ならびに毎日の分割した投薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】処置を必要とする患者における慢性的な神経学的障害または該神経学的障害と関連する疼痛の症状を処置する方法であって、維持投薬量に到達するまでの期間に渡って、段階的に増加する投薬量において抗うつ剤を投与する工程、を包含する、方法が提供される。別個の投薬量、ならびに維持投薬量に達するまでの期間にわたって、漸増量における別個の投薬量を摂取するための指示書を含む、抗うつ剤の投薬パックもまた提供される。
【選択図】なし
Description
本発明は、NSRI化合物であるミルナシプランといった抗うつ剤の有効量を使用して神経学的障害を処置する分野であって、その抗うつ剤は、望ましくない副作用を最小化するために段階的に漸増する投薬量において投与される。
慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、慢性的な疼痛、疼痛に対する二次的なうつ病および機能的肉体障害といった神経学的障害は、アメリカ人の寿命のある時点でその人口の大部分に影響を与える。多数のこれらの状態を処置するために抗うつ剤がしばしば使用されるが、それらの効力は、用量が制限される副作用に起因してしばしば不十分である。それゆえに、多くの抗うつ剤が、別の方法で神経学的障害の症状の処置にあたって有効であるとき、抗うつ剤が、悪影響のためにその使用において制限される。
(a)プラシーボより優れた有効性:ミルナシプラン(50mg BID)とプラシーボを比較する二重盲検研究のメタアナリシス(Hamilton(HDRSまたはHAMD)と、Montgomery−Asberg(MADRS)のうつ病の評点尺度の総スコアの群の間で有意差を示す;
(b)患者の「応答者」のパーセンテージ(すなわち、HAMDおよびMADSの総スコアが50%以上減少する患者)は統計学的に、プラシーボより優れており、プラシーボに対する応答者が40%であったのに対し、全ての患者の55%、および入院患者の64%がミルナシプランに応答した;
(c)TCAに比敵した有効性:三環系(イミプラミン、アミトリプチリンおよびクロミプラリン)で67%の応答比率に対し、ミルナシプランで64%の応答比率が見られた;および、
(d)SSRIに比敵した有効性:SSRI(フルボキサミン、フルオキセチンおよびパロキセチン)で50%〜65%の応答比率に対し、ミルナシプランで64%の応答比率が見られた;
を示す。
本発明のさらなる目的は、一日二回(BID)とは対照的に、一日一回(QD)の投薬で投与することによる抗うつ剤の適切なピーク血漿濃度(Cmax)を得る方法を提供することである。
坑うつ剤のより高い毎日の投薬量を投与することで、神経学的障害を処置する方法が開示され、この方法において副作用が、投薬量を段階的に増加させることにより、最小化されると説明される。より高い毎日の投薬量は、その薬物の改善された有効性、正の患者の耐性の維持、正の患者の安全性プロフィールの維持(例えば、用量が制限される毒性)、薬物の適切なピーク血漿濃度(Cmax)、および/または一日二回(BID)の投与とは対照的に一日一回(QD)の投与を結果として生じる。循環する薬物のより高いレベルが、一日一回よりもむしろ一日の経過に渡って分割された投薬において化合物を投与することによっても得られる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下の方法などが提供される:
(項目1)
処置を必要とする患者における慢性的な神経学的障害または該神経学的障害と関連する疼痛の症状を処置する方法であって、以下:
維持投薬量に到達するまでの期間に渡って、段階的に増加する投薬量において抗うつ剤を投与する工程、
を包含する、方法。
(項目2)
請求項1に記載の方法であって、前記慢性的な神経学的障害が、CFS、FMS、DSP、FSD、うつ病および疼痛からなる群より選択される、方法。
(項目3)
請求項1に記載の方法であって、前記慢性的な神経学的障害が線維筋痛症候群である、方法。
(項目4)
請求項1に記載の方法であって、前記神経学的障害が、慢性疲労症候群である、方法。
(項目5)
請求項1に記載の方法であって、前記神経学的障害が、疼痛である、方法。
(項目6)
請求項1に記載の方法であって、前記抗うつ剤が、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤(NSRI)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤;抗痙攣剤および非特異的抗うつ剤からなる群より選択される、方法。
(項目7)
請求項1に記載の方法であって、前記抗うつ剤が、鎮静特性を有する、方法。
(項目8)
請求項1に記載の方法であって、前記抗うつ剤が、NMDA−アンタゴニスト特性を有する、方法。
(項目9)
請求項1に記載の方法であって、前記抗うつ剤が、ミルナシプランである、方法。
(項目10)
請求項1に記載の方法であって、前記抗うつ剤が、漸増投薬量において、活性化化合物の循環する投薬量を増加して、副作用を回避または最小化する段階的様式において投与される、方法。
(項目11)
請求項1に記載の方法であって、前記抗うつ剤が、第一の期間において、最初の投薬量が、一日あたり100mgまでで投与され、該第一の投薬量の約1.5倍〜2.5倍である第二の投薬量が、第二の期間において投与され、前記慢性的な神経学的障害の症状を処置する、方法。
(項目12)
請求項11に記載の方法であって、第三の期間において、前記第二の投薬量の約1.5倍〜2.5倍である第三の投薬量を投与して、前記慢性的な神経学的障害の症状を処置する工程をさらに包含する、方法。
(項目13)
請求項12に記載の方法であって、第四の期間において、前記第三の投薬量の約1.5倍〜2.5倍である第四の投薬量を投与して、前記慢性的な神経学的障害の症状を処置する工程をさらに包含する、方法。
(項目14)
請求項10から請求項13のいずれかに記載の方法であって、前記各投与期間が、3日間よりも長い、方法。
(項目15)
請求項14に記載の方法であって、前記各投与期間が、2週間と12週間の間である、方法。
(項目16)
請求項1に記載の方法であって、前記抗うつ剤が、投薬量を段階的に増加する仕組みにおいて投与され、正の患者の安全性プロフィール(例えば、用量が制限される毒性)および薬物の適切なピーク血漿濃度(C max )を提供する、方法。
(項目17)
請求項1に記載の方法であって、別個の投薬量を含む抗うつ剤の投薬パックの提供、ならびに維持投薬量に達するまでの期間にわたって、漸増量内で別個の投薬量を摂取するための手順を含む、方法。
(項目18)
請求項17に記載の方法であって、前記投薬量パックが、ミルナシプランを含み、維持投薬量に到達するまでの日数の期間にわたって、前記投薬量が段階的に漸増される、方法。
(項目19)
請求項1に記載の方法であって、維持投薬量に達するまでの日数にわたって、抗うつ剤の漸増量を放出するために処方された抗うつ剤を提供する、方法。
(項目20)
請求項19に記載の方法であって、処方物が、持続性放出および/またはパルス状放出処方物である、方法。
(項目21)
請求項1に記載の方法であって、以下:
(a)約3日間よりも長い日数にわたって約50mgまでのミルナシプランの毎日の投薬量を必要とする患者に投与する工程;
(b)約3日間よりも長い日数にわたって約25mg〜約75mgまでのミルナシプランの毎日の投薬量を、該患者に投与する工程;および
(c)前記症状を有効に処置するための十分な期間にわたって約100mgよりも多いミルナシプランの毎日の投薬量を該患者に投与する工程;
を包含する、方法。
(項目22)
別個の投薬量、ならびに維持投薬量に達するまでの期間にわたって、漸増量における別個の投薬量を摂取するための指示書を含む、抗うつ剤の投薬パック。
(項目23)
請求項22に記載の投薬パックであって、前記投薬量が、同量であり、前記指示書が、経時的に増大した投薬量の摂取を提供する、投薬パック。
(項目24)
請求項22に記載の投薬パックであって、前記投薬量が、異なる量の抗うつ剤を含み、前記指示書が、経時的に増大した投薬量の摂取を提供する、投薬パック。
(項目25)
請求項22に記載の投薬パックであって、前記投薬量パックが、ミルナシプランを含み、前記投薬量が、維持投薬量に達する日数にわたって、段階的に増加する、投薬パック。
(項目26)
請求項22に記載の投薬パックであって、維持投薬量に達するための日数にわたって、抗うつ剤の漸増量を放出するために処方された抗うつ剤を提供する、投薬パック。
(項目27)
請求項26に記載の投薬パックであって、前記処方物が、持続性処方物および/またはパルス状放出処方物を維持される、投薬パック。
(項目28)
請求項22に記載の投薬パックであって、以下:
(a)約3日間よりも長い期間にわたる約50mgまでのミルナシプランの毎日の投薬量;
(b)約3日間よりも長い期間にわたる約25mg〜約75mgのミルナシプランの毎日の投薬量;および、
(c)症状を効率的に処置するための十分な期間にわたる約100mgよりも多いミルナシプランの毎日の投薬量;
を含む、投薬パック。
(略語)
DSP 疼痛に対する二次的なうつ病。
CFS 慢性疲労症候群。
FMS 線維筋痛症候群。
FSD 機能的な肉体障害。
5−HT セロトニン。
NE ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)。
NMDA N−メチル D−アスパラギン酸。
SNRI セロトニンの再取り込みが、ノルエピネフリンの再取り込みを超える、二重セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤。
NSRI ノルエピネフリンの再取り込みが、セロトニンの再取り込みを超える、二重ノルエピネフリン再取り込み阻害剤。
段階的増加および/または分割された投薬量処方物で処置され得る神経学的障害は、慢性的な疼痛、神経障害性の疼痛、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、情動障害/気分障害、うつ病、異型のうつ病、ならびに機能的な肉体障害が挙げられる。神経学的障害の症状としては、筋骨格の疼痛、疲労、睡眠障害(sleep disorder)、睡眠障害(sleep disturbance)またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに制限されない。
(A. 活性化合物)
この方法で使用される活性化合物は、抗疼痛活性または鎮痛活性、抗うつ剤活性を有し、それゆえに疼痛、うつ病ならびに関連する疾患および症状の処置のための薬物として有用である。
ベンラファキシンヒドロクロリド(R/S)−1−[2−(デメチルアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノールヒドロクロリド)または((±)−1−[α[(ジメチルアミノ)メチル]−p−メトキシベンジル]シクロヘキサノールヒドロクロリド);
ミルタザピン(1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−2−メチルピラジノ [2,1−a]ピリド[2,3−c]ベンズアゼピン);
ネファゾドンヒドロクロリド(2−[3−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]プロピル]−5−エチル−2,4−ジヒドロ−4−(2−フェノキシエチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン モノヒドロクロリド);
チオリダジンヒドロクロリド(10H−フェノチアジン,10−[2−(1−メチル−2−ピペリジニル)エチル]−2−(メチルチオ)−,モノヒドロクロリド);ブプロピオン ヒドロクロリド((±)−1−(3−クロロフェニル)−2−[1,1−ジメチルエチル)アミノ]−1−プロパノン ヒドロクロリド);
モノアミンオキシダーゼ阻害剤であって、例えば、以下
トラニルシプロミンスフェート((±)−トランス−2−フェニル−シクロプロピルアミン スフェート(2:1));フェネルジンサルフェート(硫化水素フェネチルヒドラジン);
モノクロベミド(p−クロロ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド);
ピルリンドル(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−メチル−1H−ピラジノ[3,2,1−j,k]カルバゾール;
選択的セロトニン再取り込み阻害剤であって、例えば、以下:シタロプラムヒドロブロシド((±)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル,HBr);
パロキセチンヒドロクロリド((−)−トランス−4R−(4’−フルオロフェニル)−3S−[(3’,4’−メチレンジオコシフェノキシ)メチル]ピペリジンヒドロクロリド半水化物);
フルオキセチンヒドロクロリド((±)−N−メチル−3−フェニル−3−[(α,α,α−トリフルオロ−p−トリル)オキシ]プロピルアミンヒドロクロリド);
セルトラリンヒドロクロリド((1S−シス)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メチル−1−ナフタレンアミンヒドロクロリド);
三環形の抗うつ剤であって例えば、以下:アミトリプチリンHCl(3−(10,11−ジヒドロ−5H−デベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンヒドロクロリド)。
ドキセピンヒドロクロリド(1−プロパンアミン,3−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)イリデン−N,N−ジメチル−,ヒドロクロリド);
マレイン酸トリミプラミン(5−(3−ジメチルアミノ−2−メチルプロピル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ(b,f)アゼピン酸およびマレイン酸(ラセミ形態));
プロトリプチリンHCl(N−メチル−5H−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−プロパンアミンヒドロクロリド);
抗けいれん薬(anti−covalsant)であって、以下:
ジバルプロエックスナトリウム(水素ビス(2−プロピルペンタン酸)ナトリウム);
クロナゼパム(5−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン);
およびアルプラゾラム(8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−α][1,4]ベンゾシアゼピン);
が挙げられる。
その化合物の薬学的に受容可能な塩類は、その親化合物から合成され得、上記化合物は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む。一般的に、そのような塩類は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と水中、有機溶媒中もしくはこの2つの混合物中で、化学量論的量の適切な酸または塩基とを反応させることで調整され得る;一般的に、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩類のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,p.1418に見出される。
この処置方法で使用される各治療薬剤は、独立的に任意の投薬形態であり得、また、組み合せで投与され得る。その薬剤は、単体の投薬ユニット(すなわち、一つのカプセル、錠剤、粉末、または液体等の中で一緒に併用される)において組み合せの産物として共に処方され得、単体の化合物として同時に、もしくは単体の投薬ユニットとして共に処方されない場合に任意の順序で投与され得る。好ましくは、その薬剤は、分割して投与される場合、お互いに一時間以内で投与される。
(処方物)
活性成分は、固形の投薬形態(例えばカプセル、錠剤および散剤)または液状の投薬形態(例えば、エリキシル剤、シロップおよび懸濁液)で経口的に投与され得る。活性成分はまた、無菌の液状の投薬形態において、非経口的に投与され得る。添加剤はまた、物理学的な外形を向上し、安定性を改善し、そして投薬後の崩壊を補助するための処方物において包含されうる。例えば、経口投与のための液状の投薬形態は、患者の受容を増加するために着色剤および矯味矯臭剤を含み得る。
活性成分は、キットとして処方され得、上記キットは、分割された毎日の投薬当量または投薬量ユニットを維持する容器と組み合わされる漸増濃度の用量ならびにその用量を投与するための手順を伴ったプリントされた説明書(printed indicia)が挙げられる。
活性成分または治療成分に加えて、錠剤は多くの不活性物質を含む。後者は添加物または「付加物」として公知である。それらは、最終錠剤において作用する部分に従って分類され得る。第一の群は、処方物に対して十分な圧縮特性を与えるように補助するものを含む。これらは、(1)希釈剤、(2)結合剤および(3)滑沢剤が挙げられる。添加物質の第二の群は、最終錠剤にさらなる望ましい物理学的特性をあたえるように補助する。この群に包含される添加物質は、(1)崩壊剤、(2)着色剤、ならびにチュアブル錠剤の場合においては、(3)矯味矯臭剤および(4)甘味剤がある。
(A.処置プロトコル)
活性化合物の投与は、患者に対する有害反応(薬物(例えばミルナシプラン)に対する、異常な、有害な、もしくは予測外の反応の減少もしくは欠如を意味する)が実質的にないと同時に、神経学的障害の症状を処置するのに有効な量であるべきである。語句、「有害反応が実質的にない」は、活性成分の特定の投薬量での有害反応の回数、性質および程度に関係する。活性化合物は、神経学的障害の症状を回復もしくは排除するための治療的に有効な期間にわたって投与されるべきである。
投与される投薬量は、特定の薬剤ならびにその投与形式および投与経路の薬力学特性;レシピエントの年齢、健康および体重;その症状の性質および程度;同時発生的な処置の種類;処置の頻度;ならびに望ましい効果といった既知の要因に依存して変化する。活性成分の毎日の投薬量は、体重1キログラムあたり約0.001mg〜約1000mgまであり、好ましい投薬は約0.1mg/kg〜100mg/kgであり、好ましくは一日に数回投与されることが期待される。
られ得る。
Desk Referance)(PDR),55th Edition(2001);およびインターネット薬物索引ウェブサイト(www.RxList.com);もしくはSLS 精神医学ならびに薬物関連ウェブサイト(http://sl.schof
ield3.home.att.net/medicine/psychiatric_drugs_chart.html)で見られ得る。
より高い毎日の投薬量は、一回の毎日の投薬量を分割すること、ならびに一日二回以上(例えば、2回,3回,4回または5回)投与することで達成され得る。任意の一つ以上の抗うつ剤は、本明細書で記載される毎日の投薬量において、分割された投薬量で投与され得、長期間にわたって有効な血清中の薬物濃度を得る。
ミルナシプランは、一日あたり約50mgと約800mgの間で;好ましくは、一日あたり約100mgと約400mgの間で、最も好ましくは、一日あたり約200mgと約300mgの間で投与され得る。
(a)約3日間よりも長い期間にわたる。約50mgまでのミルナシプランの毎日の投薬量;
(b)3日間よりも長い期間にわたる。約25mg〜約75mgまでのミルナシプランの毎日の投薬量;および、
(c)その症状を効果的に処置するのに十分な期間にわたる約100mgを超えるミルナシプランの毎日の投薬量;
を含む。
この研究を、線維筋痛症候群(FMS)の処置においてミルナシプランの効力を特徴付けるのに行った。第二の目的は、投与される毎日の用量、投薬の頻度ならびにFMSの処置の有効性の間の関連性を評価することであった。より高い投薬量が、より有効であることが理解されているので、第三の目的は、投薬量の漸進的な段階的増加がミルナシプランの投薬耐性を増加し得るかどうかを決定することであった。以前の研究では、患者に、50mg、100mgまたは200mgのミルナシプランの最初の毎日の投薬量を与えると、200mgとの有害な事象プロフィールは、100mgまたは50mgよりも実質的に悪かった。この研究において、毎日の投薬量は、漸進的に段階的に増加した。
線維筋痛症候群についての1990年のACR基準を満たす被検体は、登録についての適格者であった。患者は、抗うつ剤、睡眠薬および潜在的に効力の計測に干渉し得る他の薬物の排除後、最初の二週間にわたって基準の症状を記録した。患者を、一日一回のミルナシプランの投薬処置群、一日二回のミルナシプランの投薬処置群、もしくはプラシーボコントロールを1.5:1.5:1の比で無作為化した。活性処置の患者に、最初に25mgのミルナシプランを一日一回(25mg QD)もしくは一日二回(12.5mg BID)の投薬量を、最初の一週間にわたって与えた。患者がこの投薬で耐容性を示す場合、その患者は、二週目に50mgまでの毎日の投薬量、三週目に100mgまでの毎日の投薬量、四週目に200mgまでの毎日の投薬量へと段階的に増やし、もしくはプラシーボに対応するように増加した。用量が制限される毒性にいずれかの所定の週において遭遇した場合、患者を、以前の週の投薬量に減少し、その研究の余剰期間にわたって、その投薬量で維持した。被検体は、彼らの最大耐性用量(200mgまで)をさらなる8週間にわたって服用し続けた。患者は、計12週の投与を受け得る。用量が制限される毒性を、薬物関連の等級3〜4の有害な事象が発生すると定義する。
効力を、最初の投薬を行う前ならびに一ヶ月ごとの通院の間、FMS状態の評価を使用して計測した。これらは、線維筋痛影響質問表(Impact Question naire)、マッギール疼痛(Mcgill Pain)、患者の臨床的な全体の印象、患者の全体の疼痛状態、生命測定のSF−36特性および、誘発した疼痛の測定を含んだ。
以前の研究において、患者は、彼らの最後の毎日の投薬量へと、短い期間(通常一週間以下)で段階的に増加した。200mgの投薬量では、50mgまたは100mgの投薬量よりも実質的に悪化した副作用の発生頻度を与えた。これらの結果に基づき、本研究では、患者の約50%が、200mgの毎日の投薬に耐性を示すことができず、および100mg/日で処置されることが期待された。意外にも、本研究において大部分の患者が、200mg/日に達し、この投薬量においてよく耐性を示した。ミルナシプランで処置された約70人の内、わずか9人のみが、200mg/日で耐性を示すのに失敗した。
(方法)
12週間の無作為化、二重盲検プラシーボコントロール投薬の段階的増加単独療法治験を、FMSと診断された患者においてミルナシプランを評価するために行った。最初の期間の後、患者を疼痛投薬、中枢神経作用性刺激薬、抗うつ剤および鎮静睡眠薬を排除した場合、二週間の基準期間を開始した。基準期間が首尾よく完了した後、患者を、プラシーボ、QDミルナシプラン、またはBIDミルナシプランを1:1.5:1.5の比で無作為化した。全ての患者で、4週間の期間にわたって、一週間に一度の工程を毎日25mgから毎日50mg、毎日100mg、および最終的に毎日200mgまで、もしくは用量が制限される毒性(DLT)が明らかになるまで、段階的に増加した。DLTの存在を、患者を次のより高い投薬量に進めるように認定する前に、本研究機関により各週に評価した。DLTが明らかである事象において、患者は、以前の良く耐性を示す投薬量において安定し、安定した用量治療で八週間の間、この用量を維持した。
(1)無作為な毎日のプロンプト(一日あたり4回〜5回彼らの現在の疼痛レベルを患者に対して記録するように知らせる装置);
(2)以前の24時間の疼痛について質問する朝の毎日のプロンプト;
(3)過去一週間の間の患者の平均的疼痛について提出を求める金曜日の夜の毎週のレポート;
が、挙げられる。
表2は、用量の段階的増加の失敗の割合を示す。ミルナシプランの一日二回の投薬は、一日一回の投薬よりも低い割合の投薬耐性を生じた。この違いは、小サンプルサイズ(p=0.07)であったにも拘らず、ほぼ統計学的有意性に達した(表における「盲検」は、この日付における患者の処置群が、研究者にも伏せられる患者をいう)。
ミルナシプランは、線維筋痛症候群に関係する疼痛を効果的に処置した。FMSを伴ったうつ病患者における気分もまた改善した。一日あたり200mgの相対的に高い用量を使用した。用量が、200mgに段階的に増加する場合に疼痛スコアにおける改善は、この用量が疼痛の緩和において重要であることを示す。一日二回の投薬は、疼痛の軽減において一日一回の投薬よりも有効であった。一日二回の投薬によって、一日一回の投薬をおこなうよりも少ない用量関連の有害な事象ならびに使用される漸増した投薬量に対して、より少ない不耐性もまた得た。
頻回の不可避の水泳ストレスが、ラットにおいて、熱性および長期の化学的に有害な両方の刺激に対する遅延性および長期間の皮膚の痛覚過敏を産生することが示された。この水泳ストレス誘導痛覚過敏(SSIH)モデルは、FMSと複数の特性を共有する。これらの類似性としては、(1)皮膚の痛覚過敏の存在、(2)ストレスの有意な役割、(3)痛覚過敏応答におけるNMDAレセプター機構の関与、および(4)抗うつ剤の有効性、が挙げられる。特に、クロルミプラミンおよびフルオキセチンによる前処置は、頻回にストレスを与えられたラットにおける皮膚の痛覚過敏の発症を防護し、ある抗うつ剤が、FMSにおける疼痛および睡眠異常を改善する。
ミルナシプラン(MIL)を、通常の生理食塩水で混合し、Sprague−Dawleyラット(200g〜300g)に対し腹腔内注射(IP)を介して投与した。
図7は、ホットプレートの潜伏における水泳ストレス誘導の減少を示し、これらの減少は、ミルナシプランの前処置によって防護されなかった。
水泳ストレスによって誘起される熱性の皮膚の感覚過敏は持続性であり、条件付け数日後の状態において、基本的に不変であった。
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