JPH0227327B2

JPH0227327B2 -

Info

Publication number: JPH0227327B2
Application number: JP60245726A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Yoshida; Yoshikuni Mizuno; Natsue Shimizu; Mieko Kumagai; Masakatsu Dobuchi; Jusuke Furukawa; Yutaka Shiroshita
Original assignee: SUMITOMO SEIYAKU KK
Current assignee: SUMITOMO SEIYAKU KK
Priority date: 1985-10-31
Filing date: 1985-10-31
Publication date: 1990-06-15
Also published as: CA1267094A; JPS62106015A; US4690949A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、スレオ−３，４−ジヒドロキシフエ
ニルセリン（以下、スレオ−DOPSと略称する）
を有効成分とする抗痴呆薬に関する。ここでDOPSは次式（）で式示されるヒドロキシアミノ酸またはその塩で
ある。近年、老令化社会が進むに伴つて、痴呆は大き
な問題となつてきている。かかる痴呆の病態研
究、神経病理学的研究、病因論研究が盛んになる
と共に、痴呆に対する薬物療法の可能性について
も、色々な角度からの基礎研究、臨床研究がなさ
れてきた。しかし、今日でも痴呆に対して、満足
すべき有効性を示す薬物は得られておらず、より
改良された実用性のある薬物を求めて研究が続け
られている。ところで、本発明者等は、かねて痴呆に対する
薬物療法に関心をいだき、研究を継続してきた
が、此度、前記のスレオ−DOPSが、痴呆患者に
対して、症状改善効果を示す事を見いだし、本発
明に到達した。スレオ−DOPSは、化学的に合成されたアミノ
酸であるが生体内に存在する芳香族Ｌ−アミノ酸
脱炭素酵素の働きにより脱炭酸を受け、中枢神経
系および交感神経系の重要な神経伝達物質である
ノルエピネフリン（NE）に変換される事が既に
知られている。更に詳しくは、経口投与ないし注射により投与
されたスレオ−DOPSは生体内において徐々に
NEに変換されるので、スレオ−DOPSは安全か
つ持続的にNEを供給するNE前駆物質と言える。ところで、痴呆の薬物療法研究では痴呆患者脳
における生化学的変化に注目し、その変化を是正
しようとする方法論がある。例えば神経機能に関
与する諸物質、例えばGABA等のアミノ酸、ド
パミン、セロトニン、NE等のモノアミンおよび
アセチルコリン（ACh）もしくはソマトスタチ
ン、バゾプレシン、Ｐ物質等のペプチド類が着目
され、それらの含量変化や、それらの代謝系の変
化が研究検討されている。今日までの知見による
と、痴呆患者の脳ではこれらの神経伝達物質乃至
その関連物質は総じて低下していると言われてい
るが、どの物質が記憶や知能と言つた痴呆におけ
る最も中心的な脳機能の障害と関連しているかに
ついては未だ充分に解明されていない。ただ、
AChについては記憶機能との関連が強いと言う
見解が多く、低下したAChを補充する事により
障害を改善しようと言う目的で、AChの前駆体
であるコリンやレシチンの投与が臨床的に試みら
れて、有効性を認めたと言う報告もある。一方、NEについては、痴呆患者の青斑核の神
経細胞が減つていると言う報告（W.Bondareff
等、1982）、脳のNE含量が低下していると言う
報告（D.Mann等、1982）、またNEの生合成酵素
であるドパミン−β−水酸化酵素が前頭葉、側頭
葉、海馬などで減少していると言う報告（A.J.
Croso等、1981）が見られる事より、NEが記憶、
計算、見当識等で構成される知能と関連している
可能性が想定されていたが、NE自信を脳に確実
に補充する手段がこれまでなかつたため、それ以
上の実証は後も進んでないと言える。従つて、本発明に示すようにスレオ−DOPSが
痴呆に関連する記憶などの機能に改善効果を示し
た臨床結果は、NEが知能に関与することを臨床
的に示唆するものと言える。本出願人は、かねて
スレオ−DOPSのQE前駆体としての作用及びそ
の臨床応用性について一連の研究を展開してきた
が、その結果、スレオ−DOPSがヒトにおいて
も、NE前駆体作用を示す事、及び毒性も低く忍
容性のよい薬物である事を確認してきた。従つて、本発明に示すスレオ−DOPSの痴呆の
症状に対する改善効果は、臨床上、高い有用性を
示すものと言える。ところで痴呆に対する薬物の効果判定に当たつ
ては、痴呆の内容および質の検出、評価が重要で
ある。したがつて、痴呆が呈する症状の多面的な評価
の尺度に加えて行動の評価尺度を利用することに
より、痴呆を可能な限り客観的に定量化すること
ができると考えられる。痴呆の多面的な素因を評
価分析するには社会的、家庭的な総合的判断が望
ましいが、現実の医学の場では、客観性を要求さ
れる諸検査に依存することになる。本発明者等は、種々の検査法の中から一般的な
痴呆の基本をとらえることのできる検査として、
WAIS、長谷川式簡易知能検査、阪大Ｎ式日常生
活動作、精神状態記録表、阪大Ｎ式精神機能検査
を行つた。痴呆は、個々の症例で、その性質およ
び程度が著しく異なり、群間、群内での解析には
莫大な症例が必要であると同時に比較検討を行う
に耐える臨床重症度の分類法が必要であるが、こ
れらはいまだ確立されていない。したがつて本発
明者等は、同種の検査を４回くり返すことによつ
て、個々の症例における治療前後での統計的評価
を可能にした。本発明者等のとりあげた、文字や事物の自由連
想、有関係対語記憶力検査、ボードン
（Bourdon）抹消試験、符号置換問題はいずれも
容易に行われ、検者の塾連を要さず、手足などの
運動機能の障害があつても施行でき、かつ、知能
をよく反映する。したがつてその結果はベツトサ
イドでの臨床的観察とあまり違わず、妥当な評価
法と考えられる。なお、痴呆はその成因により、いくつかに分類
される。その代表は、脳血管障害性の痴呆と
Alzheimer（AZ）病またはAZ型の老年痴呆であ
る。さらに、両者の混合型、または各型の病変部
位による細分化などに分けられるため、本発明で
は、痴呆とは上記の痴呆を総活して含むものとす
る。以下、本発明を詳細に説明する。 (1) 症例一覧表本発明者等の実施したスレオ−DOPSの痴呆
に対する臨床試験結果（９例）を表１に示す。なお、薬物効果は以下の投与スケジユールに
従つてＬ−スレオ−DOPSを投与し、投与の前
後で各種の評価を施行する事によつて判定し
た。投与スケジールＬ−スレオ−DOPS（経口） 300mg／１日１週目 ↓ 600mg／１日２週目 ↓ 900mg／１日３週目判定は午前10時前後に下記の種々のテストを
施行した。Ｌ−DOPSの朝の投薬は午前８時の
朝食の終了直後である。また投薬による効果判
定のテストは投薬終了の翌日または２日後に行
なつた。

【表】

【表】評価法各評価法は下記文献記載ないし、既に一般的
に行なわれている方法に準拠した。長谷川和夫等；精神医学、16、965−969
（1974）なお、本法において前値の10％の増減で改
善、悪化、不変を評価した。Ｎ式：井上修；大阪大医誌、26、375−394
（1974）ボードン（Bourdon）抹消試験：松本啓、
鮫島和子；「臨床心理検査入門」、医学出版社
（東京）、1977、第83〜87頁なお、本試験では原報を変法して、見やす
いよう図を大きくし、異なる行から、１回検
査し、30秒でどこまでできたかを調べた。有関係対語記憶力検査（paired
memory）：10対の有関係対語の記銘力検査
を４系列行い、治療前後で比較した。符号置換問題：WAISの原法を一部変えて
実施した。即ち、一行を何秒間でできるか、
あるいは、30秒で一行のどこまでできるかを
４回測定した。自由連想：Keye WH、Weingartier H.
等；「アルツハイマー病
（Arzheimer′sDisease）：進歩に関する報告
（Areport of progress）〔エージング
（Azing）、第19巻〕」ラーベンプレス
（Raven press）社（ニユーヨーク）、1982、
第433〜442頁なお、本試験では「あ」、「か」、「さ」、
「は」の４つの文字と「果実、野菜」、「花、
木」、「動物」、「世界の国」の４つの範疇につ
いて、90秒間づつ自由に連想したものを声に
出して言つてもらいその数を30秒毎に、治療
の前後で比較した。 P₃₀₀：二種類の聴覚刺激を無作為に与える
と、正常者では刺激後約300ミリ秒の潜時で、
陽性脳電位（P₃₀₀）が出現するが、これは認
識能を反映すると考えられている〔Sutton
Ｓ等：サイエンス（Science）、150、1187−
1188（1965）〕。 P₃₀₀の潜時は加令と共に延長し、痴呆患者
では更に延長するか、消失することが知られ
ている〔Goodin DS等；脳（Brain）、101、
635〜648（1978）〕。本発明者等はGoodin等の方法を少し変え
て、約１秒毎に無作為に1000Hzの音と2000Hz
の音を聞かせ、全体で15％しかない2000Hzの
音を数えるように命じ、合計400回の音を聞
かせ、誘発電位を1000Hz、2000Hzの刺激に対
して別々に平均加算し、P₃₀₀の潜時と振幅を
測定した。総合評価症例一覧表に示すように、症例６を除いて、
各症例とも、各種評価法のうちの一部または複
数の方法において改善効果が認められた。一
方、悪化を示した評価項目は僅少にとどまつ
た。以上により、スレオ−DOPSは総合的に痴
呆症状に対し有効性を有するものと判断され
た。一方、治験を通じて、特記すべき副作用も認
められなかつた事もあわせて、本品は抗痴呆薬
としての有用性を持つものと判断された。 (2) 前記一覧表のうち症例１、７、９について以
下に更に説明する。症例１：アルツハイマー病、55歳男性．姉
に知能障害あり。昭和56年日常会話が不自由
になり、昭和57年某院神経内科受診し失語症
と診断された。自発言語は乏しいが仕事の話
など可能で錯語はなかつたが他人の話の理解
は障害されていた。昭和58年徐々に症状が悪
化し人格の変化はなかつたが仕事の上でもま
ちがいが多くなつてきたため、昭和59年１月
13日精査治療を目的として当科入院。神経学
的には失見当識あり、記憶障害、計算力低下
はない。失行・失認はなく、自発語は可能で
あるが言語理解は全く不可能であつた。他の
神経徴候はなかつた。頭部CT上前側頭葉に
強い皮質萎縮がみられた。以上の様に、痴呆
と超皮質性感覚失語を主徴とし、人格変化に
乏しく、記銘力障害著しく、失語のあること
からアルツハイマー病と考えられた。Ｌ−ス
レオ−DOPSを前記スケジユールに従い投与
した。有関係対語記憶力検査逆唱、符号問題に改
善がみられた。特記すべき副作用もなく総合
判定では中等度改善と判断した。症例７：左視床出血、71歳女性。姉に脳梗
塞あり。３、４年前に高血圧を指摘され降圧
剤を服用していた。昭和59年８月15日午後５
時頃台所でうずくまつているのを近所の人に
みつけられた。約１時間後意識回復したが立
位独歩不可能だつた。午後８時以降吐気嘔吐
みられ意識状態が悪くなつてきたため、８月
16日当科緊急入院となつた。入院時、神経学
的には意識は傾眠、軽度の失見当識及び記憶
障害があり、計算不能。眼底異常なく、右の
鼻唇溝が浅かつた。筋力は右側は２以下、左
側は３以下であつた。両上肢の深部腱反射亢
進、口とがらし反射、吸引反射陽性、両側ハ
ビンスキー反射陽性であつた。表在知覚は右
側で8/10と低下がみられた。８月16日頭部
CT上左視床から尾状核にかけての出血と左
側脳室への穿破がみられた。10月29日には出
血巣吸収がみられ、脳室内血腫も吸収され
た。従来視床性痴呆という概念があり、本例
でも復唱はかなり保たれるが発語に乏しく不
活発さ、無欲、知的活動の全般的援徐化がみ
られたため、Ｌ−スレオ−DOPSを投与し
た。長谷川式スケール、Ｎ式精神機能検査、
事物の自由連想に改善がみられ、認識能を反
映するP₃₀₀が治療後に出現していた。特記す
べき副作用もなく総合判定として著明改善と
判断した。症例９：脳梗塞、64歳女性。父が脳梗で死
亡。高血圧症にて10年前から服薬中であつ
た。昭和59年頃から手の震え、動きのにぶさ
出現。昭和60年１月近医でパーキンソニズム
を指摘され同４月12日精査・治療目的にて当
科入院した。入院時神経学的には見当識障害
はなく、軽度の記憶障害と計算力低下があ
り、高次脳機能で構成失行がみられた。脳神
経系で右鼻唇溝浅く右口角が下がつていた。
運動機能では姿勢は前傾前屈位で歩行の第１
歩が出にくく、小きざみ歩行であつた。右大
腿頸部骨折手術後のため右化肢の筋力低下が
みられた。深部腱反射は両上肢で亢進し、口
とがらし反射、両側バビンスキー反射陽性で
あつた。頭部CT上分水界領域と両側円包、
両側被殻に低吸収域あり、分水界梗塞と穿通
枝梗塞と診断された。脳梗塞に伴う痴呆に対
し、Ｌ−スレオ−DOPSを投与した。長谷川式スケール、Ｎ式精神機能検査、有
関係対語記憶力検査に改善をみた。特記すべ
き副作用もなく、総合判定としては中等度改
善と判断した。本発明に用いるスレオ−DOPSには光学活性体
のＬ体及びＤ体があり、またそのラセミ体である
DL体が存在する。ところで本出願人等の治験に
よれば、DL体に比しＬ体は約２倍の効力を有し、
DL体の１／２量でほぼ同程度の効果を示すこと
が確認されている。従つて、本発明で言うスレオ
−DOPSとは、DL−スレオ−DOPSないしはＬ
−スレオ−DOPSを意味するものである。なお、ここに用いるスレオ−DOPSは例えば特
開昭54−19931号公報あるいは特開昭56−29551号
公報の記載に従つて調製し得るものである。また、当該スレオ−DOPSは薬学的に許容しう
る酸附加塩の型でも用いることができる。即ち塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、フマール酸、
クエン酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸が附加塩
形成用酸としてあげられる。本発明の活性化合物であるスレオ−DOPSは、
個々の必要性に適応した投与量で経口的または非
経口的に投与することができる。即ちその治療投
与量を普通の投与形態、例えば錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤、懸濁液等の型で経口的に投与す
ることができ、また例えば、その溶液、乳剤、懸
濁液等の液剤の型にしたものを注射の型で非経口
投与することもできる。また、前記の適当な投与剤型は許容される通常
の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合
物を配合することにより製造することもできる。
また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝
剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。本願に用いるスレオ−DOPSの投与量、投与回
数は、投与形態あるいは治療を要する痴呆の病状
の程度によつて異なるが、例えば経口投与の場合
は成人１日当りＬ体として0.1〜２ｇを１回また
は数回に分けてすることができる。また静脈注射の場合は、成人１日当りＬ体とし
て0.025〜0.5ｇを１回または数回に分けて投与す
ることができる。ところで抗パーキンソン氏病薬として既に実用
化されているＬ−ドーパはスレオ−DOPSと同様
に生体内脱炭素酵素の働きにより、脱炭酸され、
対応するカテコラミンであるドパミンに変換され
るが、この際末梢組織における脱炭酸反応を可及
的に抑制し、直接の作用部位である脳への移行性
をより高める為に、Ｌ−ドーパと末梢性脱炭酸酵
素阻害剤（以下、DCIと略称する）との併用が好
ましく用いられている。このDCI併用により、使用するＬ−ドーパー量
を節減する効果とあわせて、末梢での副作用を軽
減する効果が認められている。当該スレオ−DOPSにおいては、スレオ−
DOPSの脱炭酸反応の速度がＬ−ドーパのそれぞ
れに比し、かなり小さい事が本出願人等の研究に
より明らかにされているので、DCIの併用効果は
Ｌ−ドーパーの場合程には大きくない。従つて、
DCIを併用しないかあるいは併用する場合も少量
のDCIで、充分その目的を達成する事になる。本発明に用いるDCIとしては、各種のものを用
い得るが、特にカルビドーパ（Carbidopa）また
はベンセラジト（Benserazide）が好適例として
挙げられる。また前記のスレオ−DOPSの投与量
に対して1/10以下の用量のDCIで、その目的を達
成する。本発明に用いるＬ−スレオ−またはDL−スレ
オ−DOPSの毒性は極めて弱く、マウスにおける
LD₅₀値は経口投与で10ｇ／Kg以上、腹腔内投与
で約10ｇ／Kgであり、前記した有効量においては
問題とすべき害作用はないと考えられ、また臨床
的にも副作用は殆ど認められていない。

Claims

【特許請求の範囲】

１ DLまたはＬ−スレオ−３，４−ジヒドロキ
シフエニルセリンを有効成分とする抗痴呆薬。