JP2023134691A - フペルジンの放出調節医薬組成物およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

【課題】フペルジンの放出調節のための医薬組成物を提供する。【解決手段】本明細書に記載する医薬組成物および方法は、急速な血清ピーク血漿レベルを回避しながら、より高い治療閾値でフペルジンを投薬し、それにより即時放出医薬組成物に伴う有害な悪心および嘔吐を回避することが可能になる。放出調節組成物により神経障害および／または発作障害を治療する方法も記載されている。【選択図】図５

Description

関連出願
本出願は、２０１７年５月１９日に出願の「ＥＸＴＥＮＤＥＤ ＲＥＬＥＡＳＥ ＦＯ
ＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ＨＵＰＥＲＺＩＮＥ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ Ｕ
ＳＩＮＧ ＴＨＥ ＳＡＭＥ」と題する米国仮特許出願第６２／５０８５５４号の利益お
よび優先権を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

フペルジンＡは、トウゲシバ（ｆｉｒｍｏｓｓ Ｈｕｐｅｒｚｉａ ｓｅｒｒａｔａ）
に見られる天然のセスキテルペンアルカロイド化合物である。これは、アセチルコリンエ
ステラーゼの強力な阻害剤である。いくつかの国では、フペルジンＡは記憶をサポートす
るための栄養補助食品として販売されている。中国では、フペルジンＡは、認知症の治療
に対して、国家食品薬品監督管理局（ＳＦＤＡ）より承認されている。

フペルジンＡは、多くの中国の多数の試験において健康なボランティアおよび患者に投
与されており、アルツハイマー病、良性老化性忘却、血管性認知症、重症筋無力症、統合
失調症、およびコカイン依存性において、許容できる安全性および忍容性、ならびに有効
性が実証されている。これらの試験で使用された投与量は、経口投与または筋肉内注射に
より０．０１～０．８ｍｇ／日であった。これらの研究は好ましい安全性プロファイルを
示したが、一部の研究では、より高い用量レベルで一時的な用量関連の悪心が発生した。

出願人は、フペルジンＡの即時放出医薬組成物の安全性および忍容性を調べるために、
薬剤耐性てんかんの患者に用量漸増試験を実施した。この研究では、患者は、多くが、最
初の３１時間以内に重篤な有害事象（悪心および嘔吐）を経験したが、これはおそらく即
時放出医薬組成物が急速に血清曝露したことよるものである（下記参照）。

医学文献または特許文献には、てんかん患者におけるフペルジンＡの有効性に関する公
開データは存在していない。げっ歯類モデルの非臨床データには、フペルジンＡが抗けい
れん薬として非常に高い有効性を有し、利用可能な抗てんかん薬（ＡＥＤ）とは著しく異
なる作用機序を有することが示されている。しかしながら、出願人は、患者の発作障害の
治療における有効性を達成するために、臨床試験で以前に投与されたよりも高い用量のフ
ペルジンが必要になると予測している（下記参照）。

フペルジンＡは、神経障害、発作障害、記憶および言語障害の分野で追加の有益な効果
をもたらす可能性があるが、フペルジンＡの即時放出医薬組成物は、特に慢性状態を有す
る患者では、用量に関連する有害事象により高い治療閾値が必要とされる障害の治療には
不適切である。即時放出医薬組成物は、これらの医薬組成物に関連する急速なｔ_１／２の
ために、１日４～６回投薬する必要があるというさらなる欠点も有する。多くの患者集団
、例えば記憶喪失または発作に関与する患者集団では、コンプライアンスがこれらの患者
にとって大きな問題になるため、１日４～６回の投薬は許容不可能である。非臨床試験で
は、高いピークトラフ血清レベルを低下させる医薬組成物を送達させた場合、以前に使用
した用量よりも高い用量（最大５ｍｇ／日など）が安全であり得ることが示唆されている
。

フペルジンＡを含む徐放性錠剤が中国特許出願ＣＮ１０１０８１２１７においてＺｈｏ
ｕらによって報告されているが、これらの医薬組成物は、即時放出医薬組成物と比較して
、ピーク血漿濃度を著しく低下させることができず、ｔ_ｍａｘを延長させることもできな
い。その結果、これらの医薬組成物により、急速で高いピーク血清濃度に関連する重篤な
有害事象が克服されることなく、１日４～６回の投薬を必要とし、このため、即時放出医
薬組成物が上回る有益をもたらされることはない。

本発明では、これまでに公知であるフペルジンの医薬組成物では達成できない望ましい
安全性プロファイルを維持しながら、有効性を達成するために必要なプラズマ曝露が可能
になる。

本発明の実施形態は、様々な神経障害および疾患、例えば、疼痛、アルツハイマー病、
および発作障害を治療するために使用され得るフペルジンの経口送達のための医薬組成物
に関する。本明細書に記載のフペルジンの放出調節医薬組成物により、フペルジンの投与
量を制限するか、またはフペルジンの継続使用を完全に妨げるかのいずれかである、即時
放出医薬組成物に関連する重篤な有害事象の持続期間、重症度、および／またはリスクの
いずれかを低減させるフペルジンの最適な有効性が可能になる。

本発明の実施形態は、（ａ）約７４～８６重量％の糖球コアであって、約５００～７１
０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって
、約０．９５重量％～約１重量％のフペルジンまたは約０．９５重量％～約１重量％のフ
ペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、および１種以上の賦形剤であっ
て、総量が約５重量％～約９重量％である賦形剤を含む、フペルジン層と、（ｃ）フペル
ジン層をコーティングする約７重量％～１６重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層
であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリ
マー層を含む経口送達用の医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンは
、フペルジンＡまたはその薬学的に許容される塩である。

本発明のいくつかの実施形態は、（ａ）約８０重量％～約８３重量％の糖球コアであっ
て、約５００～７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフ
ペルジン層であって、約０．９５重量％～約１重量％のフペルジンＡ、または約０．９５
重量％～約１重量％のフペルジンＡに相当するフペルジンＡの薬学的に許容される塩、約
５重量％～約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％
～約１重量％のポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｒｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）
を含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする約８重量％～約１２重量
％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペル
ジンＡを含む、可塑化エチルセルロースポリマー層を含む医薬組成物に関する。

本発明のいくつかの実施形態は、治療有効量の組成物をヒト対象に経口投与するとき、
血漿中のフペルジンＡのＣ_ｍａｘが約４ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘが約４時
間～約８時間、およびｔ_１／２が約８時間～約１２時間であることを特徴とする医薬組成
物に関する。一実施形態では、Ｃ_ｍａｘは約４ｎｇ／ｍＬ～約６ｎｇ／ｍＬであり、Ｔ_ｍ
ａｘは約４時間～約８時間であり、ｔ_１／２は約１０時間～約１２時間である。一実施形
態では、Ｃ_ｍａｘは約６ｎｇ／ｍＬであり、Ｔ_ｍａｘは約４時間であり、ｔ_１／２は約８
．３時間である。

本発明のいくつかの実施形態は、約４時間～約８時間のＴ_ｍａｘ、および同等の用量で
投与された即時放出フペルジン医薬組成物のＣ_ｍａｘと比較した場合、約２５％～約７５
％低下したＣ_ｍａｘを特徴とする治療有効量のフペルジンＡを含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、同等の用量で投与される即時放出フペルジン医薬組成物のＣ_ｍ
ａｘと比較した場合、Ｃ_ｍａｘは５０％低下する。

本発明のいくつかの実施形態は、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において
、５０回転／分でＵＳＰ１型装置により試験した場合、フペルジンの約３６％～約４６％
が２時間後に放出され、フペルジンの約６１％～約７７％が４時間後に放出され、フペル
ジンの約８４％～約９７％が８時間後に放出され、フペルジンの約８９％以上が１２時間
後に放出される溶解プロファイルを呈する医薬組成物に関する。

本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物
を投与することを含む、神経障害および／または発作障害を治療する方法について記載す
る。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回または１日２回投与される。いくつかの
実施形態では、本組成物は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、
少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくと
も８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１
２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ
月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月または
対象が治療を必要としている限り投与される。いくつかの実施形態では、組成物は滴定レ
ジメンで投与され、フペルジンの用量は、２日ごとにまたは最長２週間まで、０．２５ｍ
ｇまたは０．５ｍｇごとの増分で増加させる。いくつかの実施形態では、発作障害は、て
んかんまたは複雑部分発作である。

本発明のいくつかの実施形態では、それを必要とする患者であって、より良い副作用プ
ロファイルを経験する患者において、神経障害および発作障害からなる群から選択される
障害を治療する方法について記載しており、本方法は、１つ以上の滴定用量のフペルジン
Ａを投与すること、その後、維持用量のフペルジンＡを投与することを含み、フペルジン
Ａは、フペルジンＡの放出調節医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、放
出調節医薬品は、本明細書に記載の任意の実施形態による放出調節医薬品である。

本発明のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロ
ファイルを経験する患者において神経障害および／または発作障害を治療する方法を記載
しており、この方法では、ａ～ｈから選択される少なくとも１つの投薬レジメンのうちの
第１の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載する）、ａ～ｉから選択される少
なくとも１つの投薬レジメンの第２の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載す
る）を含み、第２の投薬レジメンが第１の投薬レジメンより多いものとし、さらに最後の
投薬レジメンは維持用量であるものとし、このため、患者がその治療を必要としている限
り投与されるものとする。
ａ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペ
ルジンＡを投与すること、
ｂ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペル
ジンＡを投与すること、
ｃ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペ
ルジンＡを投与すること、
ｄ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジン
Ａを投与すること、
ｅ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペ
ルジンＡを投与すること、
ｆ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペル
ジンＡを投与すること、
ｇ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペ
ルジンＡを投与すること、
ｈ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジン
Ａを投与すること、
ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投
与すること。
ａ～ｉのフペルジンＡは、フペルジンＡの放出調節医薬組成物中で投与される。いくつか
の実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組
成物である。

いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、
それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者に対して、
神経障害および／または発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって
、フペルジンＡの放出調節医薬組成物は、０．２５ｍｇの用量で約０．５２～約０．８２
ｎｇ／ｍＬ、０．５０ｍｇの用量で約１．９１～約２．９９ｎｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇの
用量で約３．５６～約５．５５ｎｇ／ｍＬ、１ｍｇの用量で約５．５８～約８．７２ｎｇ
／ｍＬ、１．２５ｍｇの用量で約８．２２～約１２．８４ｎｇ／ｍＬ、１．５ｍｇの用量
で約９．０２～約１４．０９ｎｇ／ｍＬ、１．７５ｍｇの用量で約１０．０４～約１５．
６９ｎｇ／ｍＬ、２．０ｍｇの用量で約１６～約２５ｎｇ／ｍＬ、２．５ｍｇの用量で約
１８．４８～約２８．８８ｎｇ／ｍＬからなる群から選択される血漿中のフペルジンＡの
Ｃ_ｓｓを特徴とする方法について記載する。いくつかの実施形態では、放出調節医薬組成
物は、本明細書に記載の任意の実施形態による。

いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、
それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において、
神経障害および／または発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって
、フペルジンＡの放出調節医薬組成物は、治療有効量で投与されたときに、血漿中のフペ
ルジンＡのＣ_ｓｓが少なくとも８ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする方法について記載す
る。

いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、
それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者に対して、
神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペル
ジンＡの放出調節医薬組成物は、治療的有効量の医薬組成物がヒト対象に経口投与される
ときに、血漿中のフペルジンのＣ_ｍａｘが約０．７６ｎｇ／ｍＬ～約１．１９ｎｇ／ｍＬ
であること、Ｔ_ｍａｘが約４時間～約６．２５時間であること、およびＡＵＣ_０－８が約
４．１８μｇ．ｈ／Ｌ～約６．５３μｇ．ｈ／Ｌであることを特徴とする方法について記
載する。

いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、
それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者に対して、
神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペル
ジンＡの放出調節医薬組成物は、治療的有効量の医薬組成物がヒト対象に経口投与される
ときに、血漿中のフペルジンのＣ_ｍａｘが約２．５１ｎｇ／ｍＬ～約３．９３ｎｇ／ｍＬ
であること、Ｔ_ｍａｘが約４時間～約６．２５時間であること、およびＡＵＣ_０－８が約
１３．７６～約２１．５であることを特徴とする方法について記載する。

１日２回２ｍｇの滴定スケジュールの例について、即時放出投薬後のフペルジンＡのモデル化された血漿レベルを示す図である。 １～２日目は、１日２回、フペルジンＡ０．５ｍｇ、３～４日目は、１日２回、フペルジンＡ １ｍｇ、５～６日目は、１日２回、フペルジン１．５ｍｇ、７～１１日目は、１日２回２ｍｇである滴定スケジュールに基づいて、フペルジンＡ放出調節医薬組成物４Ａのモデル化された血漿レベルを示す図である。 本発明の組成物を示す概略図である。白い内側の円は糖球であり、中央の円はフペルジン層であり、外側の円は、可塑化エチルセルロースポリマーである。 Ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル、医薬組成物１Ａ（小さい丸付き実線）、組成物１Ｂ（小さい正方形付き破線）、組成物２Ａ（小さい三角形付き実線）、組成物２Ｂ（小さい三角形付き破線）、組成物２Ｃ（小さい三角形付き実線）、組成物３Ａ（大きい丸付き実線）、組成物３Ｂ（大きい正方形付き破線）、組成物３Ｃ（大きい上向き三角形付き破線）、組成物４Ａ（大きい下向き三角形付き実線）、組成物４Ｂ（小さい菱形付き破線）、組成物４Ｃ（アスタリスク付き実線）を示す図である。 Ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル、組成物４Ｄ（上向き三角形付き実線）、組成物４Ｅ（小さい菱形付き実線）、組成物４Ａ（大きい正方形付き破線）、組成物４Ｆ－１（小さい下向き三角形付き実線）、組成物４Ｆ－２（丸付き実線）を示す図である。 ０．４９ｍｇ／ｋｇの用量での医薬組成物４Ａ（下向き三角形付き実線）および医薬組成物２Ｃ（上向き三角形付き実線）のイヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度を示す図である。 ０．２５ｍｇ（小さい黒丸）、０．５ｍｇ（大きい丸）、０．７５ｍｇ（大きい黒四角）、１ｍｇ（大きい正方形）、１．２５ｍｇ（小さい黒三角形）、１．５０ｍｇ（小さい三角形）、１．７５ｍｇ（小さい黒菱形）、２．０（小さい菱形）および２．５ｍｇ（Ｘ付き四角）の医薬組成物４Ｄの用量滴定中に採取した、ヒトの経時的ｉｎｖｉｖｏ血漿濃度を示す図である。 医薬組成物４Ｄの様々な用量でのヒトのｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度（Ｃ_ｓｓ）を示す図である。 ０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．２５ｍｇの用量滴定中に採取した３名のヒト患者（丸、三角、および四角）のｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度および平均血漿濃度（破線の菱形線）を示す図である。

定義
記載される特定のプロセス、組成、または方法論は変化し得るため、本発明では、これ
らに限定されない。説明で使用される用語は、特定の型または実施形態のみを説明するた
めのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。別に定義されな
い限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般
に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているすべての刊行物は、その
全体が参照により組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明により、
こうした開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。

また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａ
ｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の言
及を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「症状」への言及は、当業者に公知
である１つ以上の症状およびその同等物への言及などである。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、使用される数の数値のプラスまたは
マイナス１０％を意味する。したがって、約５０ｍＬは、４５ｍＬ～５５ｍＬの範囲を意
味する。

「投与する」または「投与」などの用語は、治療を必要とする対象に本発明の組成物（
例えば、本明細書に記載の任意の実施形態による組成物）を提供することを指す。好まし
くは、対象は哺乳動物、より好ましくはヒトである。本発明は、本明細書に記載の任意の
実施形態による医薬組成物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて投与することを含
む。本明細書に記載の任意の実施形態による組成物が別の治療剤と組み合わせて投与され
る場合、医薬組成物および他の治療剤は、同時にまたは異なる時間に投与され得る。

本明細書で使用する「重篤な有害事象」とは、（ａ）対象の不快感を引き起こし、対象
の通常の活動を妨げる、（ｂ）対象の通常の活動にかなりの干渉を引き起こし、不能にし
得る、または生命を脅かし得る、（ｃ）対象にとって生命を脅かすものである、（ｄ）用
量制限毒性をもたらす、または（ｅ）有害事象と戦うために追加の投薬、もしくはその組
み合わせを必要とする任意の有害事象を指す。例えば、フペルジン医薬組成物の服用を継
続するために制吐薬の投与を必要とするフペルジン医薬組成物の投与時に、対象が悪心お
よび／または嘔吐を経験する場合、その対象は、重篤な有害事象を有する。

本明細書で使用される「アミロイド関連障害」としては、１つの器官に限定される「限
局性アミロイドーシス」、またはいくつかの器官に広がる「全身性アミロイドーシス」の
いずれかであり得る、アミロイドの蓄積に関連する疾患が挙げられる。続発性アミロイド
ーシスは、家族性地中海熱（ＦＭＦ）でも見られる家族型の続発性アミロイドーシス、お
よび長期血液透析患者に見られる別の型の全身性アミロイドーシスなど、慢性感染症（結
核など）または慢性炎症（関節リウマチなど）に関連し得る。限局性アミロイドーシスと
しては、これらに限定されないが、ＩＩ型糖尿病およびその関連障害、スクレイピー、ウ
シ海綿状脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病、老人性全身性アミロイ
ドーシス（ＳＳＡ）、脳アミロイド血管症、パーキンソン病などの神経変性疾患、プリオ
ンタンパク質関連障害（プリオン関連脳症など）、および関節リウマチが挙げられる。

「より良い副作用プロファイル」という語句は、フペルジンの放出調節医薬組成物によ
る治療時に患者または患者群が経験する、同等の用量のフペルジンの即時放出医薬組成物
と比較したときに、（１）より低い発生率で発生する、（２）より短い期間で発生する、
かつ／または（３）より低い重症度で発生する副作用（複数可）または重篤な有害事象（
複数可）を意味する。

「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、対象への投与後の薬物のピーク血漿濃度である。

本明細書で使用される「用量」という用語は、例えば、いかなる不活性成分または塩も
含まないフペルジンまたはフペルジンＡなどの活性化合物の量を指す。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者や臨床医が求め
ている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物もしくは医
薬剤の量、または薬物もしくは医薬剤の組み合わせの量を意味する。

本明細書で使用される「てんかん」という用語は、てんかん発作を引き起こす永続的な
素因、ならびにこの状態の神経生物学的、認知的、心理的、および社会的結果を特徴とす
る脳の障害を指す。てんかん発作は、脳内の異常な過剰であるか、または同時である神経
活動による兆候および／もしくは症状が一時的に発生することである。

「可塑化エチルセルロース（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ
）」という用語は、例えば「可塑化エチルセルロース（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ ｅｔｈ
ｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）」などの非専有名、同義語およびいくつかの商品名、例えば
「ＳｕＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）」でも公知であることを当業者は理解するであろう。

「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」という用語は、多くの非専有名、例えば「Ｈ
ＰＭＣ」、「ヒプロメロース」、「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」、「ヒプロメ
ロサム」、および「ヒプロメロース」、同義語、いくつかの商品名、例えばＭｅｔｈｏｃ
ｅｌ（商標）によっても公知であることを当業者は理解するであろう。

「フペルジン」という用語は、特定の実施形態で別途定義されない限り、フペルジンＡ
、フペルジンＢ、またはフペルジンＣ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物を意味する。フペルジンＡは、（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）－１－アミノ－１３－エチ
リデン－１１－メチル－６－アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ－２（７
），３，１０－トリエン－５－オンである。フペルジンＢは、（４ａＲ，５Ｒ，１０ｂＲ
）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１２－メチル－１Ｈ－５，１０ｂ－プロ
ペノ－１，７－フェナントロリン－８（７Ｈ）－オンである。フペルジンＣは、（１Ｒ，
９Ｓ，１３Ｒ）－１－アミノ－１３－エテニル－１１－メチル－６－アザトリシクロ［７
．３．１．０２，７］トリデカ－２（７），３，１０－トリエン－５－オンである。

本明細書に記載の任意の実施形態では、好ましくは、フペルジンは、フペルジンＡである
。

本明細書に記載される「維持用量」という用語は、血中の薬物の所望のレベルを維持す
るために投与されるフペルジンの用量を指す。いくつかの実施形態では、維持用量は治療
的効果量である。

「フペルジンの放出調節医薬組成物」という用語は、フペルジンの任意の経口医薬組成
物を指し、時間、経過および／または場所などのフペルジン放出特性が、即時放出フペル
ジンによっては提供されない治療目的または利便性目的を達成するために選択される。

「神経障害」という用語としては、これらに限定されないが、発作障害、アルツハイマ
ー病などのアミロイド関連障害および本明細書に記載のアミロイド障害、トゥレット症候
群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニックおよび不安障害などの精神障害、強
迫性障害、および統合失調症、脆弱Ｘ症候群および自閉症などの発達障害、疼痛、アルコ
ール依存症などの薬物中毒、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、
ならびに脳卒中および虚血性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、てんかんが挙げられる。「神
経障害」には、化学兵器剤などの神経毒を含むがこれに限定されない、神経毒への曝露に
関連するかまたは関与している任意の障害、症状、または影響が挙げられる。

「患者」または「対象」という用語は同義的に使用され、本明細書全体において、本明
細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物により予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）
治療（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ））などの治療の対象となる動物、一般的に哺乳動
物、好ましくはヒトを記述するために文脈内で使用される。ヒト患者などの特定の動物に
固有の感染、状態、または疾患状態の治療では、患者という用語はその特定の動物を指す
。

「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が医薬組成物の他の成分に対
して適合性でなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。

用語「約１重量％フペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩」は、塩が
フペルジンに変換された場合に約１重量％のフペルジン遊離塩基をもたらすフペルジンの
薬学的に許容される塩を指す。同様に、「約０．５重量％～約１．５重量％のフペルジン
に相当する薬学的に許容される塩」、「約０．９重量％～約１重量％のフペルジンに相当
する薬学的に許容される塩」、「約０．９５重量％～約１重量％のフペルジンに相当する
薬学的に許容される塩」などという用語は、塩がフペルジンに変換された場合、それぞれ
、約０．５重量％～約１．５重量％、約０．９重量％～約１重量％、約０．９５重量％～
約１重量％、フペルジン遊離塩基を提供するフペルジンの薬学的に許容される塩を指す。
例えば、６００ｇの医薬組成物の１重量％となるには、６グラムのフペルジンＡを必要と
するが、１重量％のフペルジンＡとなるには６．８９ｇのフペルジンＡのＨＣｌ塩を必要
とする。

「ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）」という用語
は、例えば「ＰＶＰ」、「ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉ
ｄｏｎｅ）」、「ポビドン」、および「ポリビドン」などのいくつかの非専有名でも公知
であることを当業者は理解するであろう。ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリド
ンの平均分子量を示すそれらのｋ数によって呼ばれることも理解されるだろう。ポリビニ
ルピロリドンの例としては、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ１０
、ポリビニルピロリドンＫ３６０、ポリビニルピロリドンＫ４０が挙げられる、これらに
限定されない。

本明細書で使用される「発作障害」という用語は、１つ以上の発作が症状である任意の
状態を意味する。本明細書で使用されるとき、発作は、脳内での通常と異なる電気的活動
によるものであるか、脳内での異常な電気的活動を伴わない非てんかん性の発作であり得
る。発作は、これらに限定されないが、例えば、心理的問題、心理的ストレス、外傷、低
血糖、低血中ナトリウム、発熱、アルコール使用、薬物使用、または未知の原因によって
引き起こされ得る。発作および発作障害の種類としては、これらに限定されないが、てん
かん（難治性てんかんなど）、全般発作、一次性全般発作、欠神発作、ミオクローヌス発
作、部分発作、全身性発作を伴うかまたは伴わない複雑部分発作（例えば、意識減損焦点
発作（ＦＩＡＳ）、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、および熱性発作を伴う
一般化てんかんプラス（ＧＥＦＳ＋）が挙げられる。いくつかの実施形態では、発作障害
はてんかんである。

本明細書で使用される場合、「治療の」という用語は、患者の望ましくない状態または
疾患を治療する、闘う、緩和する、予防する、または改善するために利用される剤を意味
する。一部では、本発明の実施形態は、てんかんなどの発作障害などの神経変性障害の治
療に関する。

「治療有効量」という用語は、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もし
くは緩和の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味す
る。この用語には、正常な生理機能を強化するのに有効である量もその範囲内に含む。

用語「ｔ_１／２」は、対象への投与後、ピーク血漿濃度が元の値の半分に到達するのに
要する時間である。

「ｔ_ｍａｘ」とは、対象への投与後にＣ_ｍａｘに達する時間を意味する。

本明細書で使用するとき、「治療する」、「治療した」、または「治療している」とい
う用語は、治療的治療および予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅ
ｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害また
は疾患を予防または減速（軽減）することである、または有益なもしくは望ましい臨床結
果を得ることである。本発明の目的のために、有益なもしくは望ましい臨床結果としては
、これらに限定されないが、症状の緩和；状態、障害もしくは疾患の程度の低下；状態、
障害もしくは疾患の状況の安定化（すなわち、悪化しない）；状態、障害もしくは疾患の
発症の遅延または進行の減速；状態、障害もしくは疾患の状況の改善；および寛解（部分
的または全体的）、検出可能であるか検出不能であるか、または状態、障害もしくは疾患
の増強もしくは改善が挙げられる。治療には、過度のレベルの副作用を有さずに臨床的に
有意な応答を引き出すことを含む。治療には、治療を受けない場合に予想される生存期間
と比較して生存期間が延長することも含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物および方法は、こうした治療を
必要とする対象に対して、または対象において利用することができ、「それを必要とする
」とも称され得る。本明細書で使用される「それを必要とする」という語句は、対象が特
定の方法または治療の必要性を有するものとして特定され、かつその特定の目的のために
治療が対象に与えられることを意味する。

概して、「組織」という用語は、特定の機能を実行する際に結束される同様に特殊化さ
れた細胞の集合体を指す。

本明細書に記載される実施形態は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の観点から説明
されるが、本明細書に記載される任意の実施形態は、医薬組成物または方法が、特定の特
許請求の範囲の実施形態または請求項および本明細書に記載の各実施形態に具体的に記載
されている要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味する「からなる（ｃｏｎｓ
ｉｓｔｓ ｏｆ）」または「からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の観点か
らも説明され得る。また、医薬組成物または方法が、特定の材料またはステップおよび特
許請求された発明の基本的かつ新規な特性に実質的に影響しないもののみを含むことを意
味する「から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏ
ｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）
」の観点からも説明され得る。

医薬組成物
本発明の実施形態は、フペルジンの放出調節経口医薬組成物、より具体的にはフペルジ
ンＡに関する。出願人は、１日２回の投薬でフペルジンの治療上有効な血漿濃度をもたら
し、フペルジンの重篤な有害な（および投薬制限）副作用に関連する急速な高血清ピーク
レベルを克服するフペルジンの放出調節医薬組成物を発見した。

例えば、発作障害の治療におけるフペルジンＡの放出調節医薬組成物の利点を説明する
ために、血清中のフペルジンＡの約１６．５ｎｇ／ｍＬ（２ｍｇの用量）の治療閾値（Ｃ
_ｍａｘ）を決定するための、出願人の使用した非臨床動物データ、出願人が生成したイヌ
の薬物動態（下記参照）、アロメトリースケーリング、およびモデリングは、発作障害を
有する対象を治療する際に有効性を達成することが予測されている。しかし、出願人が行
った用量漸増試験（未公開）では、特に最初の３１時間以内に約５ｎｇ／ｍＬを超える高
血清ピークレベルは、悪心および嘔吐を引き起こす高い可能性を有することが示された。
この研究では、８名中７名の対象が最初の３１時間以内に悪心および／または嘔吐を経験
した。これらの対象は、最初の悪心までの平均時間が１７．７時間であり、平均で４．８
ｎｇ／ｍＬのフペルジン血漿レベルを呈した。悪心を経験しなかった１名の対象は、最初
の投薬後４２時間まで５ｎｇ／ｍＬ以上の血漿レベルに到達しなかった。これらの調査結
果は、時間と濃度との関係が存在し、最初の３１時間以内に４～５ｎｇ／ｍＬの血漿曝露
に到達することにより、薬物関連の有害事象が発生し得ることを示すものである。出願人
の即時放出用量漸増研究の前は、より良い副作用プロファイルを得るために、いずれの血
漿濃度閾値を下方に滞留させるかは不明であった。したがって、約２ｍｇの即時放出フペ
ルジンＡを１日２回投薬すると、悪心および嘔吐に関連する血清ピークが早期に高くなる
と予測される。さらに、ピークからトラフへの血清曝露は、治療閾値を下回って変動する
ことが予測される。さらに、フペルジンの投薬を１回逃すことにより、対象が治療閾値未
満になるのみでなく、即時放出用量を再開するときに、対象が急速な高ピーク血清濃度に
曝露され、その結果、投薬を逃す毎に悪心および嘔吐を引き起こし得る（図１）ことが予
測される。これにより、治療選択肢として即時放出医薬組成物は好ましくなく、潜在的に
危険となる。対照的に、本出願人によって開発され、本明細書に記載されているように投
与され、治療閾値に到達し、即時放出医薬組成物とは異なる放出調節医薬組成物により、
血清曝露レベルが最初に５ｎｇ／ｍＬの閾値未満に維持され、これにより、即時放出医薬
組成物に関連する有害な悪心および嘔吐が回避される。さらに、治療レベルに到達後、対
象が１回投薬を逃した場合に、重篤な有害事象が生じるほど血漿濃度が低下することはな
い（図２）。

出願人は、フペルジンの他の経口医薬組成物に対して、予想外の特性をもたらすフペル
ジンの経口医薬放出調節医薬組成物を発見した。これらの医薬組成物により、高血清ピー
クレベルに関連する副作用なく、より高い治療閾値を得ることができ、また、１日２回の
投薬が可能になる。

実施形態では、本発明のフペルジンの経口投与可能な放出調節医薬組成物は、溶解性コ
ア、溶解性コアをコーティングするフペルジン層、およびフペルジン層をコーティングす
るポリマーコーティングを含み、フペルジン層は、治療有効量のフペルジンを含む。

本発明のいくつかの実施形態では、溶解性コアは、完全溶解性コアである。さらなる実
施形態では、コアは糖球である。いくつかの実施形態では、糖球は、スクロースおよびデ
ンプンを含む。いくつかの実施形態では、スクロースは、少なくとも６２重量％のスクロ
ースである。さらなる実施形態では、糖球はＳｕｇｌｅｔｓ（登録商標）糖球である。い
くつかの実施形態では、糖球は約２５０μｍ～約１７００μｍの粒子径のものである。い
くつかの実施形態では、糖球は、約２５０μｍ～約３５５μｍ、約５００μｍ～約６００
μｍ、約６００μｍ～約７１０μｍ、約７１０μｍ～約８５０μｍ、約８５０μｍ～約１
０００μｍ、約８５０μｍ～約１１８０μｍ、約１０００μｍ～約１１８０μｍ、約１０
００μｍ～約１４００μｍ、約１４００μｍ～約１７００μｍおよびそれらの組み合わせ
の粒子径から選択される。さらなる実施形態では、糖球は、約５００μｍ～約６００μｍ
、または約６００μｍ～約７１０μｍの粒子径から選択される。いくつかの実施形態では
、糖球は、約５００μｍ～約７１０μｍの粒子径から選択される。いくつかの実施形態で
は、糖球はＳｕｇｌｅｔｓ（登録商標）ＰＦ００６である。

さらなる実施形態では、糖球は、医薬組成物の約７４重量％～約８６重量％を含む。い
くつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約７９重量％～約８４重量％を含む。いく
つかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８０重量％～約８６重量％を含む。いくつ
かの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８０重量％～約８３重量％を含む。いくつか
の実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８１重量％～約８３重量％を含む。いくつかの
実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８１重量％～約８２．８重量％を含む。いくつか
の実施形態では、糖球は、８１．５重量％～８３．０重量％を含む。いくつかの実施形態
では、糖球は、医薬組成物の約７９．１重量％～約８０重量％を含む。いくつかの実施形
態では、糖球は、医薬組成物の約８０重量％～約８１重量％を含む。いくつかの実施形態
では、糖球は、医薬組成物の約８１重量％～約８２重量％を含む。いくつかの実施形態で
は、糖球は、医薬組成物の約８１重量％～約８１．９重量％を含む。いくつかの実施形態
では、糖球は、医薬組成物の約８１．９重量％～約８２．８重量％を含む。いくつかの実
施形態では、糖球は、医薬組成物の約８２重量％～約８３重量％を含む。いくつかの実施
形態では、糖球は、医薬組成物の約８２．８重量％～約８３．７重量％を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物中の糖球の重量％は、約７４重量％、約７５重量
％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１
重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、および約８６重量
％の下限と、約８６重量％、約８５重量％、約８４重量％、８３重量％、８２重量％、８
１重量％、８０重量％、７９重量％、７８重量％、７７重量％、７６重量％、７５重量％
、および７４重量％の上限との間である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物中の糖球の重量％は、約７４重量％、約７５重量
％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１
重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、または約８６重量
％である。

本発明のいくつかの実施形態では、フペルジン層は、フペルジンＡまたはその薬学的に
許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、フペルジンＡは、フペルジアセラタ（ｈ
ｕｐｅｒｚｉａ ｓｅｒｒａｔａ）抽出物である。いくつかの実施形態では、フペルジア
セラタ抽出物は、約９９％のフペルジンＡである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、約０．５重量％～約
１．５重量％のフペルジン、または０．５重量％～約１．５重量％のフペルジンに相当す
るフペルジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の
フペルジンの重量％は、約０．９重量％～約１重量％のフペルジン、または０．９重量％
～約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつ
かの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、約０．９５重量％～約１重量
％のフペルジン、または０．９５重量％～約１重量％のフペルジンに相当するフペルジン
の薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの
重量％は、約１重量％のフペルジンまたは約１重量％のフペルジンに相当する薬学的に許
容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、約
０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約
１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、および
約１．５重量％の下限と、約１．５重量％、約１．４重量％、約１．３重量％、１．２重
量％、１．１重量％、１重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重
量、および０．５重量％の上限との間のフペルジン、または約０．５重量％、約０．６重
量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％
、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、および約１．５重量％の下限、お
よび約１．５重量％、約１．４重量％、約１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、
１重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量、および０．５重量
％の上限のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの
実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、０．５重量％、約０．６重量％、
約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１
．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、および約１．５重量％、または、フペル
ジンの０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量
％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、
および約１．５重量％に相当するフペルジンの薬学的に許容される塩を含む。さらなる実
施形態では、フペルジン層は、治療有効量のフペルジンを含む。

いくつかの実施形態では、フペルジン層は、１種以上の賦形剤をさらに含む。いくつか
の実施形態では、賦形剤の総量は、医薬組成物の約５重量％～約１０重量％である。いく
つかの実施形態では、賦形剤の総量は、医薬組成物の約５重量％～約９重量％である。い
くつかの実施形態では、賦形剤の総量は、医薬組成物の約５重量％～約７重量％である。
いくつかの実施形態では、フペルジン層中の賦形剤の総量は、医薬組成物の約５重量％、
約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０％重量％から選択され
る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポ
リビニルピロリドンおよびそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えばＭｅｔｈｏ
ｃｅｌ（商標）ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの低粘度または非常に低粘度の
ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらなる実施形態では、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＶＬＶなどである。いくつかの実施形態では
、フペリジン層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、組成物の約６重量％～
約７重量％である。いくつかの実施形態では、フペリジン層中のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの量は、組成物の約５重量％～約６重量％である。いくつかの実施形態では
、フペリジン層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、約６重量％である。い
くつかの実施形態では、フペリジン層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、
約５重量％である。さらなる実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍ
ｅｔｈｏｃｅｌ ＶＬＶであり、フペリジン層中のＭｅｔｈｏｃｅｌ ＶＬＶの量は組成
物の約６．１重量％である。

本発明のいくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、経口医薬組成物での使用
に適した任意のポリビニルピロリドンである。さらなる実施形態では、ポリビニルピロリ
ドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。いくつかの実施形態では、フペルジン層中
のポリビニルピロリドンの量は、組成物の約０．５重量％～約１．５重量％である。いく
つかの実施形態では、フペルジン層中のポリビニルピロリドンは、組成物の約０．９５重
量％～約１重量％である。いくつかの実施形態では、フペルジン層中のポリビニルピロリ
ドンは、組成物の約０．９０重量％～約１重量％である。いくつかの実施形態では、フペ
ルジン層中のポリビニルピロリドンは、組成物の約１重量％である。さらなる実施形態で
は、ポリビニルピロリドンはポリビニルピロリドンＫ３０であり、フペルジン層中のポリ
ビニルピロリドンＫ３０の量は、組成物の約１重量％である。

いくつかの実施形態では、フペルジン層中の１種以上の賦形剤は、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースとポリビニルピロリドンとの組み合わせである。いくつかの実施形態で
は、フペルジン層中の１種以上の賦形剤は、約５重量％～約７重量％のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよび約０．５重量％～約１．５重量％のポリビニルピロリドンであ
る。いくつかの実施形態では、フペルジン層中の１種以上の賦形剤は、約６重量％のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよび約１重量％のポリビニルピロリドンである。

本発明のいくつかの実施形態では、ポリマーコーティングは、フペルジン層をコーティ
ングするポリアクリルアミドポリマーまたはエチルセルロースポリマー層である。いくつ
かの実施形態では、ポリマーコーティングは、フペルジン層をコーティングする非ポリア
クリルアミドポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーコーティングは、フペ
ルジン層をコーティングする可塑化エチルセルロースポリマー層である。さらなる実施形
態では、可塑化エチルセルロースは、ＳｕＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）エチルセルロース
である。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースはＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登
録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅである。

いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約７重量％～
約１６重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組
成物の約８重量％～約１３重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロ
ースポリマーは、組成物の約７重量％～約１２重量％を含む。いくつかの実施形態では、
可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約８重量％～約１２重量％を含む。いくつ
かの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約９重量％～約１１重
量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約
９重量％～約１０重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリ
マーは、医薬組成物の約８．３重量％～約９．２重量％を含む。いくつかの実施形態では
、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約９．２重量％～約１０．１重量％
を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約
１０．１重量％～約１１重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロー
スポリマーは、医薬組成物の約１１重量％～約１２重量％を含む。いくつかの実施形態で
は、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約１２重量％～約１２．９重量％
を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約
１５重量％～約１６重量％を含む。

いくつかの実施形態では、組成物中の可塑化エチルセルロースポリマーの重量％は、７
重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４
重量％、１５重量％、および１６重量％の下限と、１６重量％、１５重量％、１４重量％
、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、および７重
量％の上限との間である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）溶解性コアについて本明細書に記載される任意の実施形態による溶解コアと、
ｂ）フペルジン層について本明細書に記載の任意の実施形態による、フペルジンまたはフ
ペルジンの薬学的に許容される塩を含むフペルジン層であって、溶解性コアをコーティン
グするフペルジン層と、
ｃ）本明細書に記載の任意の実施形態による、フペルジン層をコーティングするポリマー
コーティングと、を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、経口送達用の医薬組成物は、（ａ）約７４重量％～
約８６重量％の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（
ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％～約１重量％のフ
ペルジン、または約０．９５重量％～約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬
学的に許容される塩、および１種以上の賦形剤であって、総量が、約５重量％～約９重量
％である賦形剤を含む、フペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする、約７
重量％～約１６重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、
治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む。さらなる
実施形態では、フペルジンはフペルジンＡである。さらなる実施形態では、１種以上の賦
形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンとの組み合わせで
ある。さらなる実施形態では、１種以上の賦形剤は、約６重量％のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースと約１重量％のポリビニルピロリドンとの組み合わせである。いくつかの
実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可
塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅである
。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約７９重量％～約８４重量％
の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコ
ーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％～約１重量％のフペルジン、ま
たは約０．９５重量％～約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容さ
れる塩、約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％～
約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーテ
ィングする約８重量％～約１３重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フ
ペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を
含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡである。さらなる実施形態では
、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリ
ドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイ
プＢ ＮＦ Ｅである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０で
あり、可塑化エチルセルロースはＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅ
である。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約８０重量％～約８３重量％
の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコ
ーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％～約１重量％のフペルジン、ま
たは約０．９５重量％～約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容さ
れる塩、約５重量％～約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．
９５重量％～約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジ
ン層をコーティングする約８重量％～約１２重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層
であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリ
マー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポ
リビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは
、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅである。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約８１重量％～約８２重量％
の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコ
ーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％～約１重量％のフペルジン、ま
たは約０．９５重量％～約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容さ
れる塩、約５重量％～約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．
９５重量％～約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジ
ン層をコーティングする約１０重量％～約１１重量％の可塑化エチルセルロースポリマー
層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポ
リマー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロース
は、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅである。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約８１．５重量％の糖球コア
であって、約５００～７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティング
するフペルジン層であって、約１重量％のフペルジンまたは１重量％のフペルジンに相当
するフペルジンの薬学的に許容される塩、約５．９重量％のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、および約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペ
ルジン層をコーティングする約１０．７重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であ
って、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー
層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビ
ニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、Ｓ
ｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅである。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約８２重量％～約８３重量％
の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコ
ーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％～約１重量％のフペルジン、ま
たは約０．９５重量％～約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容さ
れる塩、約５重量％～約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．
９５重量％～約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジ
ン層をコーティングする約９重量％～約１０重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層
であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む、可塑化エチルセルロースポ
リマー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロース
は、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅである。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬品は、（ａ）約８３重量％の糖球コアであって
、約５００～７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペ
ルジン層であって、約１重量％のフペルジンまたは１重量％のフペルジンに相当するフペ
ルジンの薬学的に許容される塩、約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、お
よび約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコ
ーティングする約９重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層
が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む。さら
なる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、
ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ
（登録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅである。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、フペルジン層と可塑化エチルセルロ
ース層との間にシールコート層をさらに含む。

いくつかの実施形態では、（ａ）約７５重量％～約７６重量％の糖球コアであって、約
５００～７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジ
ン層であって、約０．９重量％～約１重量％のフペルジン、またはフペルジンの約０．９
重量％～約１重量％に相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、約５重量％～約６重
量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９重量％～約１重量％のポリ
ビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングするシー
ルコート層であって、約１重量％～約２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを
含むシールコート層と、（ｄ）フペルジン層をコーティングする約１５重量％～約１６重
量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペ
ルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む医薬組成物について記載する
。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリド
ンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅ
ａｓｅ（登録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅである。

本発明の実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物であって、治
療的有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、血漿中のフペルジンのＣ_ｍａ
ｘが、約４ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬであり、Ｔ_ｍａｘが約４時間～約８時間であり、
ｔ_１／２が約８時間～約１２時間であることを特徴とする医薬組成物を含む。一実施形態
では、Ｃ_ｍａｘは約４ｎｇ／ｍＬ～約６ｎｇ／ｍＬであり、Ｔ_ｍａｘは約４時間～約８時
間であり、ｔ_１／２は約１０時間～約１２時間である。一実施形態では、Ｃ_ｍａｘは約６
ｎｇ／ｍＬであり、Ｔ_ｍａｘは約４時間であり、ｔ_１／２は約８．３時間である。

本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物であ
って、治療有効量のフペルジンを含み、同等の用量で投与された即時放出フペルジン医薬
組成物のＣ_ｍａｘと比較した場合、Ｔ_ｍａｘが約４～約８時間であり、かつＣ_ｍａｘが約
２５％～約７５％低下していることを特徴とする医薬組成物を包含する。いくつかの実施
形態では、即時放出フペルジン医薬組成物のＣ_ｍａｘと比較した場合、Ｃ_ｍａｘは５０％
低下している。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、
これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装
置に従って試験した場合、フペルジンの約３６％～約４６％が２時間後に放出され、フペ
ルジンの約６１％～約７７％が４時間後に放出され、フペルジンの約８４％～約９７％が
８時間後に放出され、フペルジンの約８９％以上が１２時間後に放出される溶解プロファ
イルを示す。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、
これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装
置に従って試験した場合、フペルジンの約３６％が２時間後に放出され、フペルジンの約
６３％が４時間後に放出され、フペルジンの約８４％が８時間後に放出され、フペルジン
の約８９％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを示す。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、
これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装
置に従って試験した場合、フペルジンの約４６％が２時間後に放出され、フペルジンの約
７７％が４時間後に放出され、フペルジンの約９７％が８時間後に放出され、フペルジン
の約９９％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを示す。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、
これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装
置に従って試験した場合、フペルジンの約４３％が２時間後に放出され、フペルジンの約
６８％が４時間後に放出され、フペルジンの約８８％が８時間後に放出され、フペルジン
の約９６％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを示す。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、
これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装
置に従って試験した場合、フペルジンの約３８％が２時間後に放出され、フペルジンの約
６１％が４時間後に放出され、フペルジンの約８４％が８時間後に放出され、フペルジン
の約９４％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを示す。

ヒト対象への医薬組成物の経口投与時に、最初の３１時間以内に維持される血漿濃度が
５ｎｇ／ｍＬ未満であることを特徴とする医薬組成物は、本発明のいくつかの実施形態の
別の実施形態である。

本明細書に記載の任意の実施形態では、フペルジンは、フペルジンＡまたはその薬学的
に許容される塩である。いずれかの実施形態では、フペルジンＡは、フペルジアセラタ抽
出物である。いずれかの実施形態では、フペルジアセラタ抽出物は、約９９％のフペルジ
ンＡである。

本明細書に記載の任意の実施形態では、医薬組成物は経口送達用である。実施形態では
、本発明の医薬組成物は、経口投与用に配合され、例えば、錠剤、スプリンクル、カプセ
ルおよび丸薬の形態であり得る。一実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態によ
る医薬組成物は、カプセルの形態で経口投与用に配合される。いくつかの実施形態では、
本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、錠剤の形態で経口投与用に配合さ
れる。本発明の組成物は、追加の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤
および／またはアジュバントおよび／または賦形剤を含むことができる。薬学的に活性な
物質のためのこうした媒体および剤の使用は、当技術分野においては周知であり、錠剤結
合剤、潤滑剤、香味剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤が挙げられる。

以下に例解するとおり、および以下の例に示すように、出願人は、本明細書に記載の実
施形態のいずれかに記載された医薬組成物が予期せぬ予測不可能な特性を有することを示
した。

出願人は、表１に示す、不活性コア層、コア層をコーティングするフペルジン層、およ
びフペルジン層をコーティングするポリマー層を含む多くの医薬組成物を調製した。

図４に示すように、組成物１Ａおよび１Ｂの溶解プロファイルは非常に急速であったた
め、放出調節医薬組成物よりも即時放出医薬組成物により類似しており、約３０分でフペ
ルジンの８８～９２％が放出された。微結晶性セルロース球体は、医薬品の持続放出／放
出調節に好適であるコアとして当業者に知られているため、この結果は予想外である。さ
らに、ＭＣＣ組成物１Ａおよび１Ｂは、フペルジン層をコーティングするオイドラギット
層を含んでいた。オイドラギットでは、溶解速度がさらに遅くなると予測されてきた。さ
らに、組成物１および２の溶解プロファイルを考慮すると、当業者は、糖球を含む組成物
がＭＣＣ球を上回る利点をもたらすことは想定外であった。当業者であれば、糖球は水溶
性であるため、糖球組成物の溶解プロファイルは、水不溶性ＭＣＣ球を含む組成物よりも
急速であると予想する。ＭＣＣ組成物２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、よ
り長い放出プロファイルを有していたが、非常に急速な初期放出（急速放出）か、または
非常にゆっくりである放出を有していた。しかし、糖球組成物４Ａ、４Ｂ、４Ｄ、４Ｅ、
４Ｆ－１、および４Ｆ－２、特に４Ｄ、４Ｆ－１、および４Ｆ－２は、予想外に、遅い初
期溶解速度を有し、１２時間後、約８５～９０％（またはそれ以上）のフペルジンを放出
し、フペルジンの放出調節医薬組成物にとって理想的となった（図５および表２を参照）
。

いくつかの実施形態では、表２に定義される溶解プロファイルを呈する、本明細書に記
載の任意の実施形態による医薬組成物を記載している。いくつかの実施形態では、溶解プ
ロファイルは、組成物４Ａ、４Ｄ、４Ｆ－１、および４Ｆ－２のいずれかと比較した場合
、５０％を超えるＦ２を有する。Ｆ２は、２つの溶解曲線の類似性を評価する因子である
ことが当業者によって理解され、次式によって表される：
Ｆ２＝５０ｘｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）Σ（Ｒ－Ｔ）＾２］＾－０．５ｘ１００｝
式中、ｎは、評価される時点の数であり、Ｒ＝所定の時間での参照値であり、Ｔ＝同等の
時間での試験値である。

イヌでの薬物動態研究は、例えばＭＣＣ組成物を上回る組成物４Ａの利点をさらに示す
（図６を参照）。この研究では、以下の薬物動態パラメーターが観察された（表３および
実施例２を参照）。

表３および図６に示すように、ＭＣＣ組成物２Ｃは、フペルジンを放出するが、フペル
ジンの放出およびその後の吸収は、体内からの薬物のクリアランスに十分に追いつくよう
な急速ではなく、ｔ^１／_２が１．２５時間～２時間、わずかに延長したのみである。この
ため、患者は、組成物２Ｃ中のフペルジンを１日に４～６回摂取する必要があり、したが
って即時放出医薬組成物を上回る利点となることはほとんどない。しかし、組成物４Ａは
、１日２回投薬するのに理想的な薬物動態プロファイルを有しており、これは、身体から
非常に急速に除去されることなく、より高い全体的な吸収を実証した。

ヒトの第１ｂ相臨床試験では、より高い用量のフペルジンを必要とする患者、例えば発
作障害の患者（実施例３を参照）において、組成物４Ｄが即時放出調製物と比較して重篤
な有害事象の劇的な減少を示し、１日２回の投薬を示し、有意な保護を提供すると予測さ
れる達成可能な薬物血漿レベルを示した好ましい薬物動態プロファイルをさらに例解した
。

治療方法
本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、それを必要とする患者に対して
、神経障害および／または発作障害の治療に有用である。それらは、神経機能障害の発症
率を治療する、予防する、または遅らせるために治療的に投与され得る。いくつかの実施
形態では、神経障害および／または発作障害を治療する方法について記載する。いくつか
の実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物により、アルツハイ
マー病などのアミロイド関連障害および本明細書に記載のアミロイド障害、トゥレット症
候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニックおよび不安障害などの精神障害、
強迫性障害、および統合失調症、脆弱Ｘ症候群および自閉症などの発達障害、疼痛、アル
コール依存症などの薬物中毒、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患
、ならびに脳卒中および虚血性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、および神経毒（
化学兵器などの神経毒を含むが、これに限定されない）への曝露に関連するか、または関
与するあらゆる障害、症状または影響から選択される神経障害を治療する方法について記
載している。

実施形態では、本発明は、てんかん（難治性てんかんなど）、全般発作、一次性全般発
作、欠神発作、ミオクローヌス発作、部分発作、全身性を伴うか、または伴わない複雑部
分発作（例えば、焦点障害意識発作（ＦＩＡＳ））、レノックス・ガストー症候群、ドラ
ベ症候群、熱性発作を伴う一般化てんかんプラス（ＧＥＦＳ＋）から選択される発作およ
び発作障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、発作障害はてんかんで
ある。

本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、てんかんおよび発作などのニュ
ーロン機能障害の発症率を治療、予防、もしくは遅らせるために治療的に投与され得、ま
たはてんかんに関連するさらなる発作から保護するため、他の障害に関連する発作の発症
を回避するためか、もしくは未然に防ぐために、予防的に投与することができる。例えば
、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、脳卒中を起こし、脳卒中の結果
として発作が発症するリスクを有する患者の発作およびてんかんの進行を遅延させるか、
または停止させるために予防的に投与することができる。

さらなる実施形態では、それを必要とする患者に、本明細書に記載の任意の実施形態に
よる医薬組成物を投与することを含む、てんかん、難治性てんかんおよびＦＩＡＳを治療
する方法を記載している。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、より良好な副作用プロファイルを有
し、発作を少なくとも１０％減少させる用量で投与される。好ましくは、減少は、２０％
、５０％、７５％であるか、発作エピソードを排除させる。例えば、本明細書に記載の任
意の実施形態による医薬組成物は、発作の発症を予防するか、発作を完全に排除する。

さらなる実施形態では、本発明は、神経毒（化学兵器などの神経毒を含むがこれに限定
されない）への曝露に関連するか、または関与する任意の障害、症状、または影響を治療
する方法を提供する。この方法は、その必要のある患者に本明細書に記載の任意の実施形
態による医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物中のフペルジンの用量は、好ましくは１
０ｍｇ／日を超えない。いくつかの実施形態では、用量は好ましくは６．５ｍｇ／日を超
えない。いくつかの実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日、
約０．１ｍｇ／日、約０．２５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日、約０
．８ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約１．１ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／
日、約１．７５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約２．２ｍｇ／日、約２．２５ｍｇ／日、約２
．５ｍｇ／日、約３．０ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日、約４．０ｍｇ／日、約４．５ｍｇ
／日、約５．０ｍｇ／日、約５．５ｍｇ／日、約６．０ｍｇ／日および約６．５ｍｇ／日
の下限と、約６．５ｍｇ／日、約６．０ｍｇ／日、約５．５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約
４．５ｍｇ／日、約４．０ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日、約３．０ｍｇ／日、約２．５ｍ
ｇ／日、約２．２５ｍｇ／日、約２．２ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約１．７５ｍｇ／日、
約１．５ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、約１．１ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約０．７５
ｍｇ／日、約０．８ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約０．２５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／
日、約０．０５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日の上限との間である。いくつかの実施形態
では、用量は、約０．０１ｍｇ／日～約０．８ｍｇ／日である。さらなる実施形態では、
用量は、約０．２５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、
約０．２５ｍｇ／日～約０．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０
．５ｍｇ／日～約０．７５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．７
５ｍｇ／日～約１ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１ｍｇ／日～約
１．２５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１．２５ｍｇ／日～約１
．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１．５ｍｇ／日～約１．７５
ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１．７５ｍｇ／日～約２．０ｍｇ
／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約２．０ｍｇ／日～約２．２５ｍｇ／日
である。いくつかの実施形態では、用量は、約２．２５ｍｇ／日～約２．５ｍｇ／日であ
る。いくつかの実施形態では、用量は、約２．５ｍｇ／日～約２．７５ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態では、用量は、約２．７５ｍｇ／日～約３．０ｍｇ／日である。いく
つかの実施形態では、用量は、約３．０ｍｇ／日～約３．２５ｍｇ／日である。いくつか
の実施形態では、用量は、約３．２５ｍｇ／日～約３．５０ｍｇ／日である。いくつかの
実施形態では、用量は、約３．５０ｍｇ／日～約３．７５ｍｇ／日である。いくつかの実
施形態では、用量は、約３．７５ｍｇ／日～約４．０ｍｇ／日である。いくつかの実施形
態では、用量は、約４．０ｍｇ／日～約４．２５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態で
は、用量は、約４．２５ｍｇ／日～約４．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、
用量は、約４．５ｍｇ／日～約４．７５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量
は、約４．７５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１
ｍｇ／日～約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／日～
約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／日～約２．２ｍ
ｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約５ｍｇ／日である。いくつかの実施
形態では、用量は、約０．５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約１．１ｍｇ／日ｍｇ／日、約１
．５ｍｇ／日、約２．０ｍｇ／日、約２．５０ｍｇ／日、約３．０ｍｇ／日、約３．５ｍ
ｇ／日または約３．６ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意
の実施形態による１日量は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、約
０．２５ｍｇを１日２回から約２．５ｍｇを１日２回である。いくつかの実施形態では、
用量は、約０．２５ｍｇを１日２回、約０．５ｍｇを１日２回、約０．７５ｍｇを１日２
回、約１．０ｍｇを１日２回、約１．１ｍｇを１日２回、約１．２５ｍｇを１日２回、１
．５ｍｇを１日２回、１．７５ｍｇを１日２回、１．８ｍｇを１日２回、２．０ｍｇを１
日２回、２．２５ｍｇを１日２回、または２．５ｍｇを１日２回である。

いくつかの実施形態では、約０．０５ｍｇ／日～約７ｍｇ／日、約０５ｍｇ／日～約５
ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日～約０．８ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日～約０．４ｍｇ
／日、約０．０５ｍｇ／日～約０．０２ｍｇ／日、または、０．０５ｍｇ／日～約０．０
１ｍｇ／日の用量も使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの用量を使用して、
あらゆる神経障害が治療され得る。いくつかの実施形態では、これらの用量を使用して、
化学兵器剤などの神経毒への曝露に関連または関与する症状または影響が治療され得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医
薬組成物の１つ以上の滴定用量を投与し、続いてその後、維持用量のフペルジンの経口放
出調節医薬組成物を投与することを含み、患者がより良い副作用プロファイルを経験する
神経障害および／または発作障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、
滴定用量で投与されるフペルジンの放出調節医薬組成物は、維持用量で投与されるフペル
ジンの放出調節医薬組成物と同じである。さらなる実施形態では、滴定用量で投与される
フペルジンの放出調節医薬組成物は、維持用量で投与されるフペルジンの放出調節医薬組
成物とは異なる。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡである。いくつかの
実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、溶解性コア、溶解性コアをコーティ
ングする活性フペルジンＡ層、およびフペルジンＡ層をコーティングするポリマーコーテ
ィングを含む。さらなる実施形態では、放出調節フペルジン医薬組成物は、本明細書に記
載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジンの放
出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物であり、滴定用
量および維持用量が同じ医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジンの経口
放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態によるフペルジンＡを含む医薬
組成物であり、滴定用量および維持用量が同じである、フペルジンＡを含む医薬組成物で
ある。いくつかの実施形態では、維持用量に達するまで、数日から数週間にわたって低用
量から高用量まで用量を滴定する。

いくつかの実施形態は、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイル
を経験する患者において神経障害および／または発作障害を治療する方法を記載し、この
方法では、ａ～ｈから選択される少なくとも１つの投薬レジメンのうちの第１の投薬レジ
メンを投与すること（以下にさらに記載する）、ａ～ｉから選択される少なくとも１つの
投薬レジメンの第２の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載する）を含み、第
２の投薬レジメンが第１の投薬レジメンより多いものとし、さらに最後の投薬レジメンは
維持用量であるものとし、このため、患者がその治療を必要としている限り投与されるも
のとする。
ａ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．０１ｍｇ～約０．２５
ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｂ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２６ｍｇ～約０．５ｍ
ｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｃ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５１ｍｇ～約０．７５
ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｄ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７６ｍｇ～約１ｍｇの
用量のフペルジンを投与すること、
ｅ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．１ｍｇ～約１．２５ｍ
ｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｆ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２６ｍｇ～約１．５ｍ
ｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｇ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５１ｍｇ～約１．７５
ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｈ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７６ｍｇ～約２ｍｇの
用量のフペルジンを投与すること、および
ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．１ｍｇ～約２．５ｍｇの用量のフ
ペルジンを投与すること、であり、
ａ～ｉのフペルジンが、放出調節医薬組成物中で投与される。さらなる実施形態では、放
出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。さらな
る実施形態では、維持用量の前の各用量は、２日～２週間投与される。

いくつかの実施形態は、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイル
を経験する患者において神経障害および／または発作障害を治療する方法を記載し、この
方法では、ａ～ｈから選択される少なくとも１つの投薬レジメンのうちの第１の投薬レジ
メンを投与すること（以下にさらに記載する）、ａ～ｉから選択される少なくとも１つの
投薬レジメンの第２の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載する）を含み、第
２の投薬レジメンが第１の投薬レジメンより多いものとし、さらに最後の投薬レジメンは
維持用量であるものとし、このため、患者がその治療を必要としている限り投与されるも
のとする。
ａ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペ
ルジンを投与すること、
ｂ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペル
ジンを投与すること、
ｃ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペ
ルジンを投与すること、
ｄ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジン
を投与すること、
ｅ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペ
ルジンを投与すること、
ｆ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペル
ジンを投与すること、
ｇ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペ
ルジンを投与すること、
ｈ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジン
を投与すること、
ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンを投与
すること、を含み、
ａ～ｉのフペルジンは、放出調節医薬組成物中で投与される。さらなる実施形態では、放
出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。さらな
る実施形態では、維持用量の前の各用量は、２日～２週間投与される。ａ～ｈから選択さ
れた少なくとも１つの投薬レジメンと、ａ～ｉから選択された少なくとも１つの投薬レジ
メンとの任意の組み合わせにより、投薬レジメンの任意の組み合わせが可能になることが
理解されよう。したがって、最小である２回の投薬レジメン（維持量より少ない１回の初
期用量、および１回の維持量）および最大である９回の投薬レジメン（ａ～ｈまで増やし
た投薬レジメン、維持用量ｉ）を記載している。

いくつかの実施形態では、方法は、以下から選択される任意の投薬レジメンを投与する
ことを含む（最後に指定された用量は維持用量である）：

いくつかの実施形態では、方法は、
ａ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
すること、
ｂ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
ること、
ｃ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
すること、
ｄ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
ること、を含む。

いくつかの実施形態では、ステップｄは、患者が治療を必要としている限り投与される
。

いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペ
ルジンＡを投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
すること、
ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
ることをさらに含む。

いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
すること、
ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
ること、
ｇ．患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペ
ルジンＡを投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
すること、
ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
ること、
ｇ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
すること、
ｈ．患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジン
Ａを投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
すること、
ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
ること、
ｇ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
すること、
ｈ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンＡを投与するこ
と、
ｉ．患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペル
ジンＡを投与することをさらに含む。

本開示のいくつかの実施形態は、フペルジンの放出調節医薬組成物を投与することを含
む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者におい
て、神経障害および／または発作障害を治療する方法に関し、フペルジンの放出調節医薬
組成物は、以下から選択される血漿中のフペルジンのＣ_ｓｓを特徴とする：

いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、以下から選択される：

いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、以下から選択される：

さらなる実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による
医薬組成物である。

いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、
それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験している患者に対し
て、神経障害および／または発作障害を治療する方法であって、フペルジンの放出調節医
薬組成物は、治療有効量で投与されたときに、血漿中のフペルジンのＣｓｓが約０．６ｎ
ｇ／ｍＬ～約１２ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする方法について記載する。いくつかの
実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約２ｎ
ｇ／ｍＬ～約１２ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣ
ｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約４ｎｇ／ｍＬ～約１２ｎｇ／ｍＬである。い
くつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに
、約６ｎｇ／ｍＬ～約１２ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペル
ジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約４ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬで
ある。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与され
たときに、約４ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中の
フペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約６．４ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎ
ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量
で投与されたときに、約８ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペル
ジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、少なくとも８ｎｇ／ｍＬである。さら
なる実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬
組成物である。

本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組
成物を投与することを含む、神経障害または発作障害を治療する方法であって、治療有効
量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表４に定義された薬物動
態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節
医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実
施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｄである。

いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物
動態プロファイルは、表５に定義されているとおりである。

いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物
動態プロファイルは、表６に定義されているとおりである。

本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組
成物を投与することを含む、神経障害または発作障害を治療する方法であって、治療有効
量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表７に定義された薬物動
態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節
医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実
施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｅである。

いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬
物動態プロファイルは、表８に定義されているとおりである。

いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬
物動態プロファイルは、表９に定義されているとおりである。

本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組
成物を投与することを含む、神経障害および／または発作障害を治療する方法であって、
治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１０に定義さ
れた薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジン
の放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。い
くつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｄである。

いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬
物動態プロファイルは、表１１に定義されているとおりである。

いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬
物動態プロファイルは、表１２に定義されているとおりである。

本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組
成物を投与することを含む、神経障害および／または発作障害を治療する方法であって、
治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１３に定義さ
れた薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジン
の放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。い
くつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｅである。

いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬
物動態プロファイルは、表１４に定義されているとおりである。

いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬
物動態プロファイルは、表１５に定義されているとおりである。

本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組
成物を投与することを含む、神経障害または発作障害を治療する方法であって、治療有効
量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１６に定義された薬物
動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調
節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの
実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｆ－１である。

本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組
成物を投与することを含む、神経障害または発作障害を治療する方法であって、治療有効
量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１７に定義された薬物
動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調
節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの
実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｆ－１である。

本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組
成物を投与することを含む、神経障害および／または発作障害を治療する方法であって、
治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１８に定義さ
れた薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジン
の放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。い
くつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｆ－１である。

本発明の医薬組成物は、他の治療剤（複数可）と組み合わせて投与され得る。本発明の
組成物と同時投与することができる治療剤の選択は、部分的には治療されている状態に依
存する。例えば、本発明の化合物は、失神、疲労、筋肉痙攣、前兆期、健忘症、不安、う
つ病、頭痛、眠気、または凝視発作（ｓｔａｒｉｎｇ ｓｐｅｌｌｓ）など、てんかんま
たは発作に一般的に関連する他の症状および副作用の治療に使用される他の剤、例えば、
アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アルプラゾラム、アルモダフィニル、ベンゾジア
ゼピン、ブリバラセタム、ブスピロン、カンナビノイド、カルバマゼピン、カリソプロド
ール、クロルジアゼポキシド、クロルゾキサゾン、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼ
ペート、シクロベンザプリン、ジアゼパム、ジバルプロエクス、ｅｒｅｎｕｍａｂ－ａｏ
ｏｅ、エスリカルバジン（ｅｓｌｉｃａｒｂａｚｉｎｅ）、エトスクシミド、エゾガビン
、フェルバメート、フルナリジン、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ヒドロキシジン
、イブプロフェン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、メタキサ
ロン、メトカルバモールイミプラミン、メトスクシミド、モダフィニル、ナプロキセン、
ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン
、プレガバリン、プリミドン、プロプラノロール、ルフィナミド、スチリペントール、テ
ィアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリン、およびゾニサミドまたはその組
み合わせなどと組み合わせて投与され得る。

このような他の治療剤（複数可）は、本明細書に記載の任意の実施形態によるフペルジ
ン医薬組成物の投与の前、同時、または後に投与され得る。

実施例
本発明は、その特定の好ましい実施形態を参照してかなり詳細に記載しているが、他の
型も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲は、本明細書に含
まれる説明および好ましい型に限定されるべきではない。本発明の様々な実施形態を、以
下の非限定的な例を参照して説明する。以下の実施例は、例示のみを目的とするものであ
り、いかなる様式でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例１：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ溶出試験
組成物は、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ
１型装置に従って試験された。結果は、図４に示す。

実施例２：イヌの薬物動態試験
研究の目的
この研究の目的は、雄のビーグル犬における放出調節フペルジン組成物４Ａの血漿薬物
動態を求めることであった。フペルジンＡは、血漿中で最大２４時間モニターした。

ビヒクルおよび医薬組成物の調製
動物に５．４５ｍｇ／ｋｇの放出調節フペルジンＡの公称用量で投薬した（組成物４Ａ
、０．０４９ｍｇ／ｋｇフペルジンＡに相当）。

動物の仕様
研究には、体重６ｋｇ以上の３匹の非ナイーブ雄のビーグル犬（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂ
ｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）を用いた。動物に対しては、研
究へ割り当てる前にスタッフの獣医が全身健康の身体検査を行った。動物は、研究の前に
試験施設に順応させた。

環境条件
動物は、相対湿度（目標平均範囲４０％～７０％）および温度（目標平均範囲１８℃～
２６℃）を１時間あたり１０～２０回空気を交換して、制御およびモニターした部屋（複
数可）に収容した。部屋（複数可）は、研究活動により中断を必要とした場合を除き、１
２時間の明暗サイクルであった。

収容
生存期間中、動物は、国立研究評議会「実験動物の管理と使用に関するガイド」に準拠
するステンレス鋼メッシュケージに個別に収容した。

食餌および給餌
動物には、１日２回給餌した。犬には、毎日約２２０グラムの認定イヌ用飼料（Ｂｅｉ
ｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｋｅａｏ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｐ．
Ｒ．Ｃｈｉｎａ）を与えた。これらの量は、必要に応じて、群の食物消費量、群または個
体の個々の体重変化、および／または認証された食餌の変更に基づいて調整され得る。

飲料水
ＲＯ（逆浸透）水は、すべての動物が自由に利用できるようにした。

環境強化
強化玩具を提供した。

医薬組成物の用量投与
放出調節フペルジンＡ組成物４Ａは、カプセル送達により経口投与した。

用量投与：
ａ．施術者は、他方の手で下顎を引き下げ、カプセルを喉の奥に戻した。次に、親指ま
たは人差し指を使用して、カプセルを押して、咽頭を通過させた。ｂ．カプセルは、水で
湿らせて投薬を容易にすることができ、必要に応じて水を使用してカプセルの嚥下を容易
にできる。ｃ．用量を投与した後、必要に応じて、イヌの喉を優しくなでる、またはイヌ
の顎の下を軽く叩くことにより、嚥下が誘発され得る。ｄ．カプセル投与の直後に、カプ
セルの嚥下を助けるために動物の口に投薬用量約１０ｍＬ／動物で水を与えた。ｅ．投与
後、動物の口を検査して、用量が飲み込まれたことを確認した。

観察および検査
毎日２回、全身健康状態および外観に関するケージ側の観察を行った。

投薬日に、各サンプル収集時点の前後に動物を観察した。全身状態、挙動、活動、排泄
、呼吸、または研究中に記録された他の異常な観察結果を生データに記録した。

体重
投与する投薬用量を決定するために、投薬前の投薬日にすべての動物の体重を測定した
。

データ分析およびレポート
血漿濃度対時間データは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアプログラム（バージョン６
．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用した非コンパー
トメントアプローチによって分析した。Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ

各検体について、クリアランス、Ｔ_１／２、ＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、ＭＲＴ
_０－ｔ、ＭＲＴ_{０－ｉｎｆ}、および血漿濃度対時間プロファイルのグラフが報告された。
この研究の結果は、図５にまとめる。

実施例３：健康な対象における複数回投与後の放出調節フペルジンＡのバイオアベイラ
ビリティ、安全性および忍容性の評価
経口医薬組成物４Ｄを用いて、単施設、遠隔／外来患者、用量漸増試験を実施した。対
象は、血漿レベル、安全性を評価し、かつその後の任意の対象に投薬する前に、必要な投
薬の変更ができるようにするために、対象各２名の４つのコホート（医薬組成物４Ｄ）お
よび対象合計３名の２つのコホート（医薬組成物４Ｅ）において、１日２回（ＢＩＤ）投
薬した。この研究は、安全性を評価するため、ならびに日常の実験室および薬物動態分析
のために検体を収集するために、投薬開始時および投薬量増加時に遠隔設定において実施
した。対象は、退院させ、ＢＩＤ投薬のコンプライアンスは、現場スタッフによる１日２
回の電話により監視した。初回用量は０．５ｍｇ ＢＩＤで、最大耐量が観察されるか、
または最大２．５ｍｇ ＢＩＤの用量が得られるまで、２～３日ごとに用量を増加させた
。対象の安全性を確保するために、初期用量および増加率は、現場スタッフの裁量で変更
可能であった。

研究エンドポイント：血漿中濃度データは、バイオアベイラビリティの評価に使用した
。導出された薬物動態パラメーターには、曲線下面積（ＡＵＣ）、最大血清濃度（Ｃ_ｍａ
ｘ）、およびＣ_ｍａｘの時間（Ｔ_ｍａｘ）が含まれる。

安全性および忍容性のパラメーターは、有害事象の発生、ならびに研究ごとに指定され
たバイタルサイン、神経学的および身体的検査、ＥＣＧ評価、および臨床検査研究の結果
に基づいて評価した。

投薬スケジュールは、以下のとおりであった：

コホート１～４の研究期間中、入院患者の用量漸増で採取した血漿レベルは、図７に示
す。総血漿濃度を評価するために、用量滴定スケジュール全体で血漿吸引を行った。時間
＝０は、投薬スケジュールに対応する滴定日での投薬前のベースラインを表す。平均は、
８名の対象について得られたすべてのデータを反映するものである。コホート３および４
の初期投薬スケジュールを変更して、より遅い滴定（０．２５ｍｇの用量増分）に対応さ
せた。

特定の用量での研究期間中の入院患者の平均血漿レベルのグラフは、図８に示す。５０
％の患者において１００％の発作予防を得る（投薬量は、約１．１～１．２５ｍｇＢＩＤ
に相当する）ために、薬物動態モデリングにより、８．４ｎｇ／ｍＬの平均血漿レベル（
Ｃｓｓ）を予測する。

この研究の組成物は、好ましい薬物動態プロファイルをもたらし、即時放出調製物と比
較した場合、以前使用した用量の２倍であっても、１日２回の投薬を実証し、有害事象の
劇的な減少を実証した。薬物動態モデリングにより、用量滴定全体の用量－曝露関係が正
確に予測された。

有害事象は、軽度かつ一時的なものであった。試験により、有意な発作抑制について、
予測される用量の約２倍が達成可能であることが示され、１日２回のスケジュールで与え
られるフペルジンＡのはるかに高い、安定した血漿レベルをもたらし、成人および小児期
の難治性てんかんの患者において、有意な発作保護をもたらすと予測される薬物血漿レベ
ルを達成した。

実施例４：成人の焦点障害意識発作（ＦＩＡＳ）の治療のためのフペルジンの放出調節
医薬組成物の安全性および有効性の評価
この研究の目的は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を用いた入院患
者および外来患者試験において、アドオン療法としてフペルジンの放出調節医薬組成物に
より治療されたＦＩＡＳの成人における、安全性シグナルを調べ、発作の軽減を実証する
ことである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４Ｆ１または４Ｆ－２である。

各参加者への用量投与は、０．２５ｍｇＢＩＤから開始し、４日ごとに最大耐量まで、
または１．７５ｍｇＢＩＤの目標投与量まで順次増加させる。用量漸増中に投薬に耐える
ことができない参加者は、以前の許容用量まで減量され、低用量への耐性がない場合には
、参加者は研究対象外とする。

参加予定者数：
１６名の参加者が試験に登録され、その試験を完了する。

研究設計：
この研究は、頻繁に焦点障害意識発作を有し、他の点では健康な参加者における、単施
設、多現場、非盲検、アドオン研究である。

インフォームドコンセントに署名している１８歳以上の事前資格のある適格な参加者は
、本研究に登録される。本研究は、９６時間のベースライン連続ＶＥＭ期間、１ヶ月の外
来患者の用量漸増治療期間、および２回目の９６時間の連続ＶＥＭ治療期間で構成されて
いる。

ベースライン期間の１日目（身体検査および神経学的検査、バイタルサイン、心電図（
ＥＣＧ）、ＣＢＣおよび化学用の血液サンプル、クレアチニンおよび電解質などの標準尿
検査の尿サンプル収集の完了後）の毎日の発作数を数えることから始め、標準のリード配
置でＶＥＭを介して収集される。参加者は、治療医師によって決定された安定した抗けい
れん薬治療レジメンを継続する。ベースライン期間（５日間の入院患者でのＶＥＭ）が完
了すると、少なくとも５回の局所意識障害発作を経験した参加者は、すぐに治療に登録さ
れる。参加者らは、フペルジンの放出調節医薬組成物の１．７５ｍｇＢＩＤの目標用量ま
たは最大耐量のいずれかまで、用量漸増を開始する。フペルジンの放出調節医薬組成物は
、２８日にわたって滴定され、４日ごとに漸増させる。目標用量または最大耐量に達する
と、参加者は外来患者の滴定期間の残りの期間にその用量を維持し、その後、９６時間の
入院ＶＥＭ治療期間を開始する。毎日の発作日記は、参加者または介護者が発作の種類お
よび時刻を記録する外来患者の滴定期間中付けられる。１．７５ｍｇＢＩＤの目標用量に
到達できない参加者は、これまでの許容用量まで減量して投薬される。より低い用量に耐
えることができない場合、参加者は研究の対象外となり得る。参加者は、フペルジンの放
出調節医薬組成物を１日２回（１２時間ごと）投薬され、投与は、朝および夕方に行われ
る。参加者は、オープンラベル延長期間への参加を選択しない限り、フペルジンの放出調
節医薬組成物を入院ＶＥＭの最終日に中止し、その間、発作日記を記録し続け、定期的に
安全性評価を行う。

薬理学のための血液サンプルは、選択された外来および入院研究日に採取する。有害事
象（ＡＥ）および併用薬の使用は、研究全体を通じて記録される。

フペルジンの放出調節医薬組成物を少なくとも１回用量服用するすべての参加者は、バ
イタルサイン、臨床検査、身体的および神経学的検査、心電図、有害事象モニタリングを
含む安全性分析の対象となる。

エンドポイント：
一次有効性変数：ベースライン（治療前）および評価（治療中）ＶＥＭ期間での１日の
平均発作数の減少。

二次有効性変数：
－評価ＶＥＭ期間と比較したベースラインＶＥＭ期間からの１日の平均発作数の減少率（
治療中）
－滴定治療期間の最後の週と比較した、ベースライン期間（スクリーニング／後ろ向き日
記）からの発作の平均数の減少率
－ＶＥＭ治療評価期間と比較して、ベースラインＶＥＭ期間からの発作が２５％以上、５
０％以上、７５％以上減少したと定義された治療応答者と見なした参加者の割合
－延長期間中の１、３、６、１２ヶ月での発作の平均回数のベースライン／後向き日記に
対する減少の割合
－発作が１００％減少した対象の割合
－異なる投与量でのレスキュー医薬品を必要とする対象の割合

薬理学：
血漿濃度データを使用して、用量、血清レベル、発作効果の関係を決定する。

尿サンプルは、標準的な尿検査、試験薬物の除去、および潜在的な代謝物の存在を受け
る。

現在までに、図９および表１９に記載されているように、３名の患者が２～３回の用量
滴定を受けている。

実施例５：医薬組成物を調製するための一般的手順：
本明細書に記載の医薬組成物は、一般に次のように調製され得る：

流動層コーティング装置（または同様のコーティング粒子製造装置）を使用して、標準
手順および操作条件を使用してコーティング粒子を製造する。これらの手順には、以下が
含まれる：

放出調節粒子を製造するための溶液、例えばフペルジン、バインダー、固化防止剤など
を含む溶液の調製

コーティングされていないコアを流動層に加える。

すべての操作パラメーターのノズル、圧力を、適切なバッチサイズおよび使用されてい
る装置の適切な範囲に調整する。

コーティングされたペレットを処理して、所望の粒度分布外の凝集体または微粒子を除
去する。

例示的なプロセスは、以下を含む：
１．溶液の調製
ａ．所定量の蒸留水を摂氏７０度まで加熱する。
ｂ．攪拌してフペルジンを無水エタノールに溶解する。
ｃ．必要に応じて継続的に攪拌しながら、加熱した水にＨＰＭＣを追加する。
ｄ．上記の溶液に別の分量の蒸留水を加え、粉末が完全に溶解するまで攪拌し続ける。
ｅ．ＰＶＰをＨＰＭＣ溶液に追加し、継続的に攪拌することで同等に溶解させる。
ｆ．ＨＭＰＣ／ＰＶＰ溶液とフペルジンエタノール溶液を組み合わせる。蒸留水を使用
して容器を洗い流し、最終重量が目標になるまで溶液に慎重に注ぎ、さらに５分間攪拌し
続ける。
２．薬物層のコーティング
ａ．所望のサイズのスクロース球は、流動層プロセッサーに移し、前述の１ｆのフペル
ジン溶液は、３５～４５Ｃの生成物温度で糖球にコーティングした。
３．持続放出層のコーティング
ａ．先に調製した可塑化エチルセルロース溶液を、得られた理論上の重量増加が達成さ
れるまで、上記と同じ生成物温度範囲を使用して、得られたフペルジン添加糖球にコーテ
ィングした。

Claims (52)

1. ａ．約７４重量％～約８６重量％の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を
   有する前記糖球コアと、
   ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層は、約０．
   ９５％～約１重量％のフペルジンまたは約０．９５％～約１重量％のフペルジンに相当す
   るフペルジンの薬学的に許容される塩、および１種以上の賦形剤であって、総量が、約５
   重量％～約９重量％である賦形剤を含む、フペルジン層と、
   ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約７重量％～約１６重量％の可塑化エチルセ
   ルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑
   化エチルセルロースポリマー層と
   を含む、経口送達用医薬組成物。
2. 前記フペルジンが、フペルジンＡまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に
   記載の医薬組成物。
3. 前記フペルジン層と前記可塑化エチルセルロースポリマー層との間に前記フペルジン層
   をコーティングするシールコート層をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記１種以上の賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピ
   ロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｒｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）またはそれらの組み合わせか
   ら選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記１種以上の賦形剤が、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビ
   ニルピロリドンＫ３０またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の医薬
   組成物。
6. １種以上の賦形剤が、約５重量％～約７重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
   と約０．５重量％～約１．５重量％のポリビニルピロリドンとの組み合わせである、請求
   項１に記載の医薬組成物。
7. 前記可塑化エチルセルロースが、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ ＮＦ
   Ｅである、請求項１に記載の医薬組成物。
8. 前記フペルジンが、フペルジンＡであり、１種以上の賦形剤が、低粘度ヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンＫ３０との組み合わせであり、前記可塑化
   エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ ＮＦ Ｅである、請
   求項１に記載の医薬組成物。
9. 約８０重量％～約８６重量％の前記糖球を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 前記可塑化エチルセルロースポリマー層が、約７重量％～約１２重量％である、請求項
    １に記載の医薬組成物。
11. ａ．約７９重量％～約８４重量％の前記糖球コアと、
    ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．
    ９５重量％～約１重量％のフペルジンＡ、または約０．９５重量％～約１重量％のフペル
    ジンＡに相当するフペルジンＡの薬学的に許容される塩、約６重量％のヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース、および約０．９５重量％～約１重量％のポリビニルピロリドンを含
    むフペルジン層と、
    ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約８重量％～約１３重量％の可塑化エチルセ
    ルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む可
    塑化エチルセルロースポリマー層と
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
12. ａ．約８０重量％～約８３重量％の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を
    有する前記糖球コアと、
    ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．
    ９５重量％～約１重量％のフペルジンＡ、約５重量％～約６重量％のヒドロキシプロピル
    メチルセルロース、および約０．９５重量％～約１重量％のポリビニルピロリドンを含む
    、フペルジン層と、
    ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約８重量％～約１２重量％の可塑化エチルセ
    ルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む可
    塑化エチルセルロースポリマー層と
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
13. ａ．約８１重量％～約８２重量％の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を
    有する前記糖球コアと、
    ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．
    ９５重量％～約１重量％のフペルジンＡ、約５重量％～約６重量％のヒドロキシプロピル
    メチルセルロース、および約０．９５重量％～約１重量％のポリビニルピロリドンを含む
    、フペルジン層と、
    ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約１０重量％～約１１重量％の可塑化エチル
    セルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む
    可塑化エチルセルロースポリマー層と
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
14. ａ．約８２重量％～約８３重量％の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を
    有する前記糖球コアと、
    ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．
    ９５重量％～約１重量％のフペルジンＡ、約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ース、および約０．９５重量％～約１重量％のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン
    層と、
    ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約９重量％～約１０重量％の可塑化エチルセ
    ルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む可
    塑化エチルセルロースポリマー層と
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
15. ａ．約７６重量％～約７６重量％の糖球コアであって、約５００～７１０μｍの粒径を
    有する前記糖球コアと、
    ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．
    ９重量％～約１重量％のフペルジンＡ、約５重量％～約６重量％のヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース、および約０．９重量％～約１重量％のポリビニルピロリドンを含む、フ
    ペルジン層と、
    ｃ．約１重量％～約２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む前記フペル
    ジン層をコーティングするシールコート層と、
    ｄ．前記シールコート層をコーティングする約１５重量％～約１６重量％の可塑化エチ
    ルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含
    む可塑化エチルセルロースポリマー層と
    を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
16. 前記医薬組成物がカプセル内にある、請求項１に記載の医薬組成物。
17. 治療的有効量の前記医薬組成物をヒト対象に経口投与するとき、血漿中のフペルジンの
    Ｃ_ｍａｘが約４ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬ、約４時間～約８時間のＴ_ｍａｘ、約８時間
    ～約１２時間のｔ_１／２を特徴とする、フペルジンＡを含む、医薬組成物。
18. 前記Ｃ_ｍａｘが約４ｎｇ／ｍＬ～約６ｎｇ／ｍＬであり、前記Ｔ_ｍａｘが約４時間～約
    ８時間であり、前記ｔ_１／２が約１０時間～約１２時間である、請求項１７に記載の医薬
    組成物。
19. 前記Ｃ_ｍａｘが約６ｎｇ／ｍＬであり、前記Ｔ_ｍａｘが約４時間であり、前記ｔ_１／２
    が約８．３時間である、請求項１７に記載の医薬組成物。
20. 同等の用量で投与された即時放出フペルジン医薬組成物のＣ_ｍａｘと比較した場合、約
    ４～約８時間のＴ_ｍａｘ、および約２５％～約５０％低下しているＣ_ｍａｘを特徴とする
    、治療有効量のフペルジンを含む、医薬組成物。
21. 前記Ｃ_ｍａｘが約５０％低下する、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. ３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に
    従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約３６％～約４６％が放出され、４時
    間後に前記フペルジンの約６１％～約７７％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約
    ８４％～約９７％が放出され、１２時間後に前記フペルジンの約８９％以上が放出される
    溶解プロファイルを呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
23. ３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に
    従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約３６％が放出され、４時間後に前記
    フペルジンの約６３％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約８４％が放出され、１
    ２時間後に前記フペルジンの約８９％以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求
    項１に記載の医薬組成物。
24. ３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に
    従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約４６％が放出され、４時間後に前記
    フペルジンの約７７％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約９７％が放出され、１
    ２時間後に前記フペルジンの約９９％以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求
    項１に記載の医薬組成物。
25. ３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に
    従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約４３％が放出され、４時間後に前記
    フペルジンの約６８％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約８８％が放出され、１
    ２時間後に前記フペルジンの約９６％以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求
    項１に記載の医薬組成物。
26. ３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に
    従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約３８％が放出され、４時間後に前記
    フペルジンの約６１％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約８４％が放出され、１
    ２時間後に前記フペルジンの約９４％以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求
    項１に記載の医薬組成物。
27. 神経障害または発作障害から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とす
    る患者に請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
28. 前記発作障害がてんかんおよび複雑部分発作から選択される、請求項２７記載の方法。
29. 前記医薬組成物が１日２回投与される、請求項２７に記載の方法。
30. 前記投与が、
    ａ．前記医薬組成物の１回以上の滴定用量を投与すること、その後、
    ｂ．前記医薬組成物の維持用量を投与すること
    を含み、前記維持用量が、治療有効量である、請求項２７に記載の方法。
31. 前記患者が、より良い副作用プロファイルを経験する請求項２７に記載の方法であって
    、前記方法が、ａ～ｈから選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第１の投薬レジメ
    ンを投与すること、およびａ～ｉから選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第２の
    投薬レジメンを投与することを含み、
    ａ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペ
    ルジンＡを任意により投与する、
    ｂ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペル
    ジンＡを任意により投与する、
    ｃ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペ
    ルジンＡを任意により投与する、
    ｄ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジン
    Ａを任意により投与する、
    ｅ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペ
    ルジンＡを任意により投与する、
    ｆ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペル
    ジンＡを任意により投与する、
    ｇ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペ
    ルジンＡを任意により投与する、
    ｈ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジン
    Ａを任意により投与する、
    ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンＡを任
    意により投与するが、前記第２の投薬レジメンが前記第１の投薬レジメンより多いものと
    し、さらに前記最後の投薬レジメンが前記維持量であり、このため、前記患者がその治療
    を必要とする限り投与され、
    ａ～ｉの前記フペルジンＡが、請求項１に記載の医薬組成物中で投与される、方法。
32. ａ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投
    与すること、
    ｂ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｃ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投
    与すること、
    ｄ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること
    を含む、請求項３１に記載の方法。
33. 前記患者が治療を必要としている限り、ステップｄが投与される、請求項３２に記載の
    方法。
34. ステップｄの後に、
    ｅ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量の
    フペルジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
35. ステップｄの後に、
    ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｆ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフ
    ペルジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
36. ステップｄの後に、
    ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
    ること、
    ｇ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量の
    フペルジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
37. ステップｄの後に、
    ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
    ること、
    ｇ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｈ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２．０ｍｇの用量のフ
    ペルジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
38. ステップｄの後に、
    ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
    ること、
    ｇ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｈ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約２．０ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
    ること、
    ｉ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフ
    ペルジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
39. 神経障害および発作障害からなる群より選択される障害を、それを必要とする患者であ
    って、より良い副作用プロファイルを経験する患者において治療する方法であって、１つ
    以上の滴定用量のフペルジンＡを投与すること、およびその後、治療有効量の前記フペル
    ジンＡを投与することを含み、前記フペルジンＡが、放出調節医薬組成物中で投与される
    、方法。
40. 前記放出調節医薬組成物が、溶解性コアと、前記溶解性コアをコーティングする活性フ
    ペルジンＡ層と、前記フペルジンＡ層をコーティングするポリマーコーティングとを含み
    、前記フペルジンＡ層が、治療有効量のフペルジンを含む、請求項３９記載の方法。
41. 神経障害および発作障害からなる群より選択される障害を、それを必要とする患者であ
    って、より良い副作用プロファイルを経験する患者において治療する方法であって、ａ～
    ｈ（下記に記載）から選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第１の投薬レジメンを
    投与すること、およびａ～ｉ（下記に記載）から選択される少なくとも１つの投薬レジメ
    ンの第２の投薬レジメンを投与すること、を含み、
    ａ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペ
    ルジンＡを投与すること、
    ｂ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペル
    ジンＡを投与すること、
    ｃ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペ
    ルジンＡを投与すること、
    ｄ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジン
    Ａを投与すること、
    ｅ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペ
    ルジンＡを投与すること、
    ｆ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペル
    ジンＡを投与すること、
    ｇ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペ
    ルジンＡを投与すること、
    ｈ．少なくとも２日～最大２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジン
    Ａを投与すること、
    ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投
    与すること、前記第２の投薬レジメンが前記第１の投薬レジメンより多いものとし、さら
    に前記最後の投薬レジメンが前記維持量であり、このため、前記患者がその治療を必要と
    する限り投与され、
    ａ～ｉの前記フペルジンＡが、放出調節医薬組成物中で投与される、方法。
42. ａ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投
    与すること、
    ｂ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｃ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投
    与すること、
    ｄ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること
    を含む、請求項４１に記載の方法。
43. 前記患者が治療を必要としている限り、ステップｄが投与される、請求項４２に記載の
    方法。
44. ステップｄの後に、
    ｅ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量の
    フペルジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
45. ステップｄの後に、
    ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｆ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフ
    ペルジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
46. ステップｄの後に、
    ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
    ること、
    ｇ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量の
    フペルジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
47. ステップｄの後に、
    ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
    ること、
    ｇ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｈ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペル
    ジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
48. ステップｄの後に、
    ｅ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｆ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与す
    ること、
    ｇ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与
    すること、
    ｈ．２日～２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンＡを投与するこ
    と、
    ｉ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフ
    ペルジンＡを投与すること
    をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
49. フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であ
    って、より良い副作用プロファイルを経験する患者に対して、神経障害および発作障害か
    らなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの前記放出調節医薬
    組成物が、０．２５ｍｇの用量で約０．５２～約０．８２ｎｇ／ｍＬ、０．５０ｍｇの用
    量で約１．９１～約２．９９ｎｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇの用量で約３．５６～約５．５５
    ｎｇ／ｍＬ、１ｍｇの用量で約５．５８～約８．７２ｎｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇの用量で
    約８．２２～約１２．８４ｎｇ／ｍＬ、１．５ｍｇの用量で約９．０２～約１４．０９ｎ
    ｇ／ｍＬ、１．７５ｍｇの用量で約１０．０４～約１５．６９ｎｇ／ｍＬ、２．０ｍｇの
    用量で約１６～約２５ｎｇ／ｍＬ、２．５ｍｇの用量で約１８．４８～約２８．８８ｎｇ
    ／ｍＬからなる群から選択される血漿中のフペルジンＡのＣ_ｓｓを特徴とする、方法。
50. フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であ
    って、より良い副作用プロファイルを経験する前記患者に対して、神経障害および発作障
    害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの前記放出調節
    医薬組成物は、治療有効量で投与されたときに、血漿中のフペルジンＡのＣ_ｓｓが少なく
    とも８ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、方法。
51. フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であ
    って、より良い副作用プロファイルを経験する前記患者に対して、神経障害および発作障
    害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの前記放出調節
    医薬組成物が、治療的有効量の前記医薬組成物をヒト対象に経口投与するときに、血漿中
    のフペルジンのＣ_ｍａｘが約０．７６ｎｇ／ｍＬ～約１．１９ｎｇ／ｍＬであること、Ｔ
    _ｍａｘが約４時間～約６．２５時間であること、およびＡＵＣ_０－８が約４．１８～約６
    ．５３であることを特徴とする、方法。
52. フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であ
    って、より良い副作用プロファイルを経験する前記患者に対して、神経障害および発作障
    害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの前記放出調節
    医薬組成物は、治療的有効量の前記医薬組成物をヒト患者に経口投与するときに、血漿中
    のフペルジンのＣ_ｍａｘが約２．５１ｎｇ／ｍＬ～約３．９３ｎｇ／ｍＬであること、Ｔ
    _ｍａｘが約４時間～約６．２５時間であること、およびＡＵＣ_０－８が約１３．７６～約
    ２１．５であることを特徴とする、方法。

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