ES2701730T3

ES2701730T3 - Proceso para la preparación de (-)-Huperzina A

Info

Publication number: ES2701730T3
Application number: ES12755750T
Authority: ES
Inventors: Seth Herzon; Maung Kway Moe Tun
Original assignee: Yale University
Current assignee: Yale University
Priority date: 2011-03-04
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2019-02-25
Anticipated expiration: 2032-02-17
Also published as: MX346339B; AU2012226251B2; EP2681199B1; CA2829026A1; US10457643B2; US20200392086A1; EP3434669A1; CN106117140B; EP2681199A1; US20150158817A1; PL2681199T3; US20220064123A1; JP2016185949A; US10781179B2; US20180237395A1; MX2013010025A; JP5922157B2; KR20140009444A; EP2681199A4; AU2012226251A1

Abstract

Un proceso de fabricación de más de aproximadamente el 80 % en peso de (-)-huperzina A y menos de aproximadamente el 20 % en peso de (+)-huperzina A, teniendo la (-)-huperzina A la fórmula: **(Ver fórmula)** que comprende someter una amida de fórmula: **(Ver fórmula)** a la reacción de Hoffmann modificada en un disolvente alcohólico, que es metanol, y en presencia de bis(trifluoroacetoxiyodo)benceno (PIFA), formándose un producto intermedio, seguido de evaporación, y desprotección global del producto intermedio con TMSI, formándose (-)-huperzina A, y opcionalmente, purificar además la (-)-huperzina A.

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso para la preparación de (-)-Huperzina A

La presente solicitud reivindica las ventajas de prioridad respecto a la solicitud provisional de EE.UU. n.° de serie 61/449.198, titulada "Huperzina A", presentada el 4 de marzo de 2011.

Estado de la técnica

La (-)-Huperzina A (1) es un alcaloide tricíclico producido por la hierba china Huperzia serrata1 La (-)-Huperzina A (1) es un potente inhibidor selectivo y reversible de la acetilcolina esterasa (AChE, Ki = 23 nM).2 Estudios recientes han establecido que se puede aprovechar esta actividad para contrarrestar los agentes de guerra química organofosforados, tales como el sarín y VX, mediante la inhibición de su modificación covalente de la AChE periférica y cerebral.3 Hay un gran conjunto de evidencias que también sugieren que la (-)-huperzina A (1) puede retardar la progresión de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.4 La (-)-huperzina A (1) es bien tolerada en los seres humanos, incluso a dosis muy superiores a las requeridas clínicamente. 5. Por consiguiente, la investigación de la (-)-huperzina A (1) es un tema intensamente investigado en las industrias farmacéutica y de defensa.

El principal obstáculo para el desarrollo clínico de la (-)-huperzina A (1) ha sido el de su suministro. La extracción de fuentes naturales es de bajo rendimiento (rendimiento medio = 0,011 % de la hierba seca), 4a y la recolección excesiva ha provocado una rápido disminución de la abundancia de Huperziaceae6 Para agravar estos problemas, la especie productora requiere casi 20 años para llegar a la madurez. 6

La síntesis total ofrece una posible fuente alternativa de huperzina. Una síntesis enantioselectiva es altamente deseable, porque la (+)-huperzina A es significativamente menos potente que la (-)-antípoda natural (1).7 Las primeras síntesis totales de (±)-huperzina A fueron publicadas por Kozikowski y Xia8 y Qian y Ji.9 Más tarde, se desarrolló una vía basada en agentes auxiliares quirales por parte de Kozikowski et a l10 En los años transcurridos, varios grupos de investigación han informado de modificaciones en la vía de Kozikowski, 11, así como vías completas, 12 parciales, 13 y formales14 para la obtención de huperzina. No obstante, la vía basada en el controlador quiral de Kozikowski, 10, que se desarrolla en 16 etapas y tiene un rendimiento del aprox. 2,8 %, sigue siendo la vía publicada más eficaz para la obtención de (-)-huperzina A (1) sintética. 15

Dado el gran número de etapas y el rendimiento estereoquímico relativamente bajo de los procesos conocidos para la fabricación de (-)-huperzina A, y la importancia creciente de la (-)-huperzina A como agente neuroprotector, existe la necesidad de mejores métodos para la fabricación de (-)-huperzina A esencialmente pura a rendimientos que faciliten el aumento a escala para la fabricación comercial.

Objeto de la invención

La invención se refiere a los procesos de acuerdo con la reivindicación 1.

Se desvelan procesos de fabricación de (-)-huperzina A esencialmente pura y derivados de (-)-huperzina A esencialmente pura a rendimientos relativamente altos a través de síntesis que emplean significativamente menos etapas que las técnicas conocidas.

Se desvelan procesos de fabricación de diversos compuestos intermedios útiles en la fabricación de principios farmacéuticamente activos, que incluyen la (-)-huperzina A esencialmente pura y derivados de (-)-huperzina A esencialmente pura.

Se desvelan nuevas composiciones útiles en la fabricación de principios farmacéuticamente activos, que incluyen la (-)-huperzina A esencialmente pura y derivados de (-)-huperzina A esencialmente pura.

Se desvelan métodos de tratamiento o prevención de un trastorno neurológico que comprende administrar bien (-)-huperzina A esencialmente pura o un derivado de (-)-huperzina A esencialmente pura a un sujeto que padece o que está en riesgo de desarrollar, un trastorno neurológico.

La invención proporciona un nuevo proceso de fabricación de (-)-huperzina A esencialmente pura que tiene la fórmula:

Dicho nuevo proceso se define en la reivindicación 1.

"(-)-Huperzina A esencialmente pura", como se usa en el presente documento, comprende más de aproximadamente el 80 % en peso de (-)-huperzina A y menos de aproximadamente el 20 % en peso de (+)-huperzina A, más preferentemente, más de aproximadamente el 90 % en peso de (-)-huperzina A y menos de aproximadamente el 10 % en peso de (+)-huperzina A, incluso más preferentemente, más de aproximadamente el 95 % en peso de (-)-huperzina A y menos de aproximadamente el 5 % en peso de (+)-huperzina A, y lo más preferentemente, más de aproximadamente el 99 % en peso de (-)-huperzina A y menos de aproximadamente el 1 % en peso de (+)-huperzina A. Un derivado de (-)-huperzina A casi pura contiene más del 99,5 % en peso de (-)-huperzina A y menos del 0,5 % en peso de (+)-huperzina A, más preferentemente, más de aproximadamente el 99,9 % de (-)-huperzina A y menos de aproximadamente el 0,1 % de (+)-huperzina A. Un "derivado de (+)-huperzina A esencialmente pura” se define de manera similar con respecto a las cantidades relativas de sus enantiómeros (+) y (-).

Como se usa en el presente documento, la expresión (±)-huperzina A (o “huperzina A racémica” o "racemato de huperzina A") significa una composición que comprende aproximadamente el 40-60 % de (-)-huperzina A y aproximadamente el 40-60 % de (+)-huperzina A. Un racemato de un derivado de huperzina A se define de manera similar con respecto a las cantidades relativas de sus enantiómeros (-) y (+).

Los "derivados de huperzina A" (por ejemplo, como se usan en la expresión "derivado de (-)-huperzina A esencialmente pura") se refieren a compuestos como los descritos en la patente de EE.UU. n.° RE38460, así como los compuestos de fórmulas (II) y (III) descritos más adelante.

La amida que se somete a la reacción Hoffmann modificada como se ha descrito anteriormente se fabrica, preferentemente en un solo recipiente, mediante un proceso que comprende deshidratar un cianoalcohol de fórmula:

en un disolvente orgánico (preferentemente, tolueno), en condiciones de calentamiento, y en presencia de un reactivo de Burgess para formar un producto de deshidratación, y someter el producto de deshidratación a termólisis en un alcohol (preferentemente, etanol acuoso) y en presencia de un catalizador de platino para formar la amida. Dicha reacción también se puede realizar por etapas.

El cianoalcohol descrito anteriormente se fabrica, preferentemente en un solo recipiente, sometiendo un producto de olefinación que está en forma de isómero esencialmente E y que tiene la fórmula:

a desililación oxidativa (por ejemplo, mediante la reacción con un complejo de trifluoruro de boro-ácido acético, o un ácido de Bronsted tal como TFA, MSA, FMSA o ácido tetrafluorobórico en un disolvente inerte, por ejemplo, DCM, o mediante el uso de la oxidación de Fleming-Tamao seguida por fluoruro, peróxido de hidrógeno y carbonato de potasio). Además del ácido prótico, la retirada del grupo sililo implica las etapas del tratamiento con fluoruro, peróxido de hidrógeno y carbonato de potasio.

El producto de la olefinación descrito anteriormente se fabrica, preferentemente en un solo recipiente, en un proceso que comprende desprotonar un producto de alquilación por adición de fórmula:

haciendo reaccionar el producto de alquilación por adición con bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS) o diisopropilamida de litio (LDA) y una fuente electrófila de cianuro (por ejemplo, para-toluensulfonil-cianuro, bromuro de cianógeno, etc.) en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF o tolueno) formándose una a-cianocetona, someter la a-cianocetona a heteroarilación de enolato intramolecular catalizada por paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfin)paladio, tris(dibenciliden-acetona)dipaladio, bis(tri-terc-butilfosfina) de paladio en presencia de una base (lo más preferentemente, terc-butóxido de sodio) y un catalizador de paladio, formándose un producto ciclado, y olefinar estereoselectivamente una función cetona del producto ciclado en una reacción de olefinación de Wittig en presencia de una base (por ejemplo, n-butillitio, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o diisopropilamida de litio) y en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF, dietiléter o 1,4-dioxano), formándose un producto de olefinación, en el que la olefinación estereoselectiva del producto ciclado favorece cinéticamente la formación del producto de olefinación en forma de isómero E.

El producto de alquilación por adición se fabrica, preferentemente en un solo recipiente, en un proceso que comprende hacer reaccionar (R)-4-metilciclohex-2-eno-1-ona con dimetilfenilsililcuprato de litio en una reacción de adición de conjugado, formándose un enolato incipiente, y alquilar el enolato incipiente con 3-bromo-2-(bromometil)-6-metoxipiridina), formándose el producto de alquilación por adición. Dicha etapa de reacción también se puede realizar por etapas.

Se desvela un proceso para ciclar una p-cetona que comprende someter una a-cianocetona a heteroarilación de enolato intramolecular catalizada por paladio, como se describe en detalle de aquí en adelante.

Se desvela un nuevo proceso para fabricar (-)-huperzina A esencialmente pura que comprende:

(a) preferentemente en un solo recipiente, hacer reaccionar (R)-4-metil-ciclohex-2-eno-1-ona con dimetilfenilsililcuprato de litio en una reacción de adición de conjugado, formándose un enolato incipiente, y alquilar el enolato incipiente con 3-bromo-2-(bromometil)-6-metoxipiridina), formándose un producto de alquilación por adición que tiene la fórmula:

(b) preferentemente en un solo recipiente, desprotonar el producto de alquilación por adición haciendo reaccionar el producto de alquilación por adición con bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS) o diisopropilamida de litio (LDA) en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF o tolueno), formándose una a-cianocetona, someter la a-cianocetona a heteroarilación de enolato intramolecular catalizada por paladio en presencia de una base (lo más preferentemente, ferc-butóxido de sodio), formándose un producto ciclado, y olefinar estereoselectivamente una función cetona del producto ciclado en una reacción de olefinación de Wittig en presencia de una base (por ejemplo, n-butillitio, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o diisopropilamida de litio) y en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF, dietiléter o 1,4-dioxano), formándose un producto de olefinación, en el que la olefinación estereoselectiva del producto ciclado favorece cinéticamente la formación del producto de olefinación en forma de isómero E, y en el que el producto de olefinación tiene la fórmula:

(c) someter el producto de olefinación a disililación oxidativa (por ejemplo, mediante la reacción con complejo de trifluoruro de boro-ácido acético, o un ácido de Bronsted tal como TFA, MSA, FMSA o ácido tetrafluorobórico en un disolvente inerte, por ejemplo, DCM, o mediante el uso de la oxidación de Fleming-Tamao) formándose un cianoalcohol que tiene la fórmula:

(d) preferentemente en un solo recipiente, deshidratar el cianoalcohol en un disolvente orgánico (preferentemente, tolueno), en condiciones de calentamiento, y en presencia de un reactivo de Burgess para formar un producto de deshidratación, y someter el producto de deshidratación a termólisis en un alcohol (preferentemente, etanol) y en presencia de un catalizador de platino para formar la amida que tiene la fórmula:

y

(f) someter la amida a la reacción de Hoffmann modificada en metanol y en presencia de bis(trifluoroacetoxiyodo)benceno (PIFA), formándose un producto intermedio, desproteger globalmente el producto intermedio, formándose (±)-huperzina A, y purificar la (±)-huperzina A (por ejemplo, mediante cromatografía en columna ultrarrápida), produciéndose (-)-huperzina A esencialmente pura:

Se desvela un compuesto de fórmula (I):

en la que:

R¹se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir y éter sustituido o sin sustituir; R²y R⁵se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, y CN, con la condición de que cuando uno de R²o R⁵es CN, el otro debe ser H;

X es halógeno;

R³en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, éter, amino y alcoxi;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en Si(CH3)2Ph, alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, alquenilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;

A es C, N o S;

m es 0, 1 o 2;

n es 0 o 1;

o uno de sus sales, enantiómeros, solvatos de diastereómeros o polimorfos farmacéuticamente aceptables.

Se desvela un compuesto de fórmula (II):

en la que:

R¹se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir y éter sustituido o sin sustituir; R²y R⁵se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir; R³en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, éter, amino y alcoxi;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en H, OH y Si(CH3)2Ph;

R6 se selecciona del grupo que consiste en NH², amida, CN, un derivado de ácido carboxílico (por ejemplo, un éster, una cetona, o una amida secundaria o terciaria), un alcohol o un aldehido;

R⁷es alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, éster, o arilo sustituido o sin sustituir;

A es C, N o S; y

n es 0 o 1;

En una realización, se usan los compuestos de fórmulas (I) y (II) para preparar composiciones farmacológicamente activas, que incluyen la (-)-huperzina A esencialmente pura y derivados de (-)-huperzina A esencialmente pura. Se desvelan compuestos que incluyen:

Cuando R1 y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C¹-C⁶;

y sus derivados de amina primaria (en los que CN se convierte en un grupo CH²NR1R2 en el que R1 y R2 son como se han descrito anteriormente);

y sus derivados de amina primaria (en los que CN se convierte en un grupo CH²NR1R2 en el que R1 y R2 son como se han descrito anteriormente); y

Se desvela un proceso de fabricación de (-)-huperzina A esencialmente pura o un derivado de la misma que tiene la fórmula

en la que:

R⁴se selecciona del grupo que consiste en H, OH y Si(CH3)2Ph;

R⁷es alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, éster, o arilo sustituido o sin sustituir; A es C, N o S; y n es 0 o 1;

que comprende someter una amida que tiene la fórmula (IV):

en la que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (III), a una reacción de Hoffmann modificada en metanol y en presencia de bis(trifluoroacetoxiyodo)benceno (PIFA), formándose un producto intermedio, desproteger globalmente el producto intermedio, formándose (±)-huperzina A o un derivado de (±)-huperzina A, y purificar la (±)-huperzina A o el derivado de (±)-huperzina A (por ejemplo, mediante cromatografía en columna ultrarrápida), proporcionando (-)-huperzina A esencialmente pura o un derivado de (±)-huperzina A esencialmente pura.

Se desvela un proceso de fabricación de una amida que tiene la fórmula (IV):

en la que:

R⁴se selecciona del grupo que consiste en H, OH y Si(CH3)2Ph, y H;

A es C, N o S; y

n es 0 o 1;

que comprende deshidratar un cianoalcohol de la fórmula (V):

en la que Ri, R², R³, R⁵, R⁷, A y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (IV), en un disolvente orgánico (preferentemente, tolueno), en condiciones de calor, y en presencia de un reactivo de Burgess, formándose un producto de deshidratación, y someter el producto de deshidratación a termólisis en un alcohol (preferentemente etanol) y en presencia de un catalizador de platino, formándose la amida, en el que la deshidratación y la termólisis se pueden realizar en un solo recipiente o por etapas.

Se desvela un proceso de fabricación de un cianoalcohol de fórmula (V):

en la que:

A es C, N o S; y

n es 0 o 1;

que comprende someter un producto de olefinación que está en forma de isómero esencialmente E y que tiene la fórmula (VI):

en la que Ri, R², R³, R⁵, R⁷, A y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (V), a disililación oxidativa (por ejemplo, mediante la reacción con un complejo de trifluoruro de boro-ácido acético, o un ácido de Bronsted tal como TFA, MSA, FMSA o ácido tetrafluorobórico en un disolvente inerte, por ejemplo, DCM, o mediante el uso de la oxidación de Fleming-Tamao), en el que el proceso se puede realizar en un solo recipiente o por etapas.

Se desvela un proceso de fabricación de un producto de olefinación que está en forma de isómero esencialmente E y que tiene la fórmula (VI):

en la que:

Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir y éter sustituido o sin sustituir; R²y R⁵se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir; R³en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, éter, amino y alcoxi;

A es C, N o S; y

n es 0 o 1;

que comprende desprotonar un producto de alquilación por adición que tiene la fórmula (VII):

en la que Ri, R², R³, R⁵, A y n son como se han definido en (V), R⁴se selecciona del grupo que consiste en Si(CH3)2Ph, alquilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, alquenilo C¹-C⁶sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir, X es halógeno, y m es 0, 1 o 2, haciendo reaccionar el producto de alquilación por adición con bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS) o diisopropilamida de litio (LDA) en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF o tolueno), formándose una a-cianocetona, someter la a-cianocetona a heteroarilación de enolato intramolecular catalizada por paladio en presencia de una base (lo más preferentemente, ferc-butóxido de sodio), formándose un producto ciclado, y olefinar estereoselectivamente una función cetona del producto ciclado en una reacción de olefinación de Wittig en presencia de una base (por ejemplo, n-butillitio, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o diisopropilamida de litio) y en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF, dietiléter o 1,4-dioxano), formándose el producto de olefinación, en el que cada una de las reacciones anteriormente mencionadas se puede realizar en un solo recipiente o por etapas.

Descripción de las figuras

La Figura 1 presenta una comparación de los datos de RMN de (-)-huperzina A sintética y natural.

La Figura 2 comprende un catálogo de resonancia magnética nuclear y espectros infrarrojos para composiciones. La Figura 3 ilustra que el diastereómero menor de un producto de olefinación preparado de acuerdo con un proceso desvelado en el presente documento demostró tener la configuración Z según el análisis NOE (500 MHz, CDCb).

Descripción detallada de la invención

Los siguientes términos y expresiones, entre otros, se usan para describir la presente invención. Se ha de entender que un término que no esté específicamente definido debe tener un significado coherente con el uso de ese término en el contexto de la presente invención como lo entienden los expertos en la materia.

El término "compuesto", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a cualquier compuesto químico específico desvelado en el presente documento, e incluye tautómeros, regioisómeros, isómeros geométricos, y cuando sea aplicable, Isómeros ópticos (por ejemplo, enantiómeros), estereoisómeros (diastereómeros) de los mismos, así como sales y derivados farmacéuticamente aceptables (incluyendo las formas de profármacos) de los mismos. Dentro de su uso en el contexto, el término compuesto se refiere, en general, a un solo compuesto, pero también puede incluir otros compuestos tales como estereoisómeros, regioisómeros e/o isómeros ópticos (incluyendo mezclas racémicas), así como enantiómeros específicos o mezclas enantioméricamente enriquecidas de compuestos desvelados, así como diastereómeros y epímeros, cuando sea aplicable en el contexto. El término también se refiere, en el contexto, a formas de profármacos de compuestos que han sido modificadas para facilitar la administración y el suministro de compuestos en un sitio de actividad.

El término "paciente" o "sujeto" se usa en toda la memoria descriptiva dentro del contexto para describir un animal, en general, un mamífero, y preferentemente un ser humano, a quien se trata, incluyendo el tratamiento profiláctico (profilaxis), con las composiciones desveladas. Para el tratamiento de aquellas infecciones, afecciones o estados patológicos que son específicos de un animal específico tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a ese animal específico.

El símbolo-------se usa en compuestos químicos para referirse a que un enlace entre los átomos es un enlace sencillo o un doble enlace de acuerdo con el contexto del uso del enlace en el compuesto, que depende de los átomos (y sustituyentes) usados en la definición de los presentes compuestos. Por tanto, cuando se usa un átomo de carbono (u otro), y el contexto del uso del átomo requiere un enlace doble o un enlace sencillo para enlazar ese átomo con un átomo adyacente a fin de mantener la valencia apropiada de los átomos usados, entonces ese enlace se considera un doble enlace o un enlace sencillo.

Un "trastorno neurológico" incluye, pero sin limitación, un trastorno relacionado con el amiloide tal como la enfermedad de Alzheimer y los trastornos amiloides descritos a continuación, trastornos psiquiátricos tales como el síndrome de Tourette, trastorno por estrés postraumático (PTSD), trastornos de pánico y ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo y esquizofrenia, trastornos del desarrollo tales como el síndrome de X frágil y el autismo, dolor, adicciones a las drogas, tales como el alcoholismo, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, así como apoplejía y lesión cerebral isquémica, esclerosis lateral amiotrófica y epilepsia. El "trastorno neurológico" también incluye cualquier trastorno, síntoma, o efecto asociado o relacionado con la exposición a una neurotoxina, incluyendo, entre otras, neurotoxinas tales como los agentes de guerra química.

Los "trastornos relacionados con el amiloide" incluyen enfermedades asociadas con la acumulación de amiloide que puede restringirse a un órgano, "amiloidosis localizada", o diseminarse a varios órganos, "amiloidosis sistémica". La amiloidosis secundaria puede estar asociada con una infección crónica (tal como la tuberculosis) o una inflamación crónica (tal como la artritis reumatoide), incluyendo una forma familiar de amiloidosis secundaria que también se observa en la fiebre mediterránea familiar (FMF) y otro tipo de amiloidosis sistémica encontrada en pacientes de hemodiálisis a largo plazo. Las formas localizadas de amiloidosis incluyen, sin limitación, la diabetes de tipo II y cualquier trastorno relacionado de la misma, enfermedades neurodegenerativas tales como Scrapie, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis sistémica senil (SSA), angiopatía amiloide cerebral, enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados con las proteínas priónicas (por ejemplo, encefalopatías relacionadas con los priones) y artritis reumatoide.

El término "eficaz" se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, para describir una cantidad de un compuesto o de una composición que, en el contexto, se usa para producir o efectuar un resultado deseado, bien estando ese resultado relacionado con la inhibición de los efectos de un trastorno neurológico o con la potenciación de los efectos de un tratamiento complementario usado en el tratamiento de una trastorno neurológico (por ejemplo, un fármaco antipsicótico o como se describe en el presente documento). Este término subsume a todas las demás expresiones de cantidad eficaz o concentración eficaz (incluyendo la expresión "terapéuticamente eficaz") que se describen de otro modo en la presente solicitud.

Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", etc., como se usan en el presente documento, se refieren a cualquier acción que proporcione un beneficio a un paciente con riesgo de padecer o que padezca un trastorno neurológico, incluyendo la disminución o supresión de al menos un síntoma de un trastorno neurológico, el retraso de la progresión de un trastorno neurológico o la reducción en la probabilidad de aparición de un trastorno neurológico. Tratamiento, como se usa en el presente documento, engloba tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" o el término "sal" se usa en toda la memoria descriptiva para describir una forma de sal de una o más de las composiciones del presente documento que se presentan para aumentar la solubilidad del compuesto en solución salina para la administración parenteral o en los jugos gástricos del tracto gastrointestinal del paciente para potenciar la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, magnesio y amonio, entre otros muchos ácidos conocidos en la técnica farmacéutica. Se pueden preferir las sales de sodio y potasio como sales de neutralización de ácidos carboxílicos y composiciones desveladas que contienen fosfato ácido libre. El término "sal" significará cualquier sal coherente con el uso de los compuestos desvelados. En caso de que los compuestos se usen en indicaciones farmacéuticas, el término "sal" significará una sal farmacéuticamente aceptable, coherente con el uso de los compuestos como agentes farmacéuticos.

La expresión "administración conjunta" significa que se administran al menos dos compuestos o composiciones a la vez al paciente, de modo que las cantidades o concentraciones eficaces de cada uno de los dos o más compuestos puedan encontrarse en el paciente en un momento dado en el tiempo. Aunque los compuestos pueden administrarse conjuntamente a un paciente al mismo tiempo, el término engloba tanto la administración de dos o más agentes al mismo tiempo como en diferentes momentos, incluyendo la administración secuencial. Preferentemente, las concentraciones eficaces de todos los compuestos o las composiciones administrados conjuntamente se encuentran en el sujeto en un momento dado.

Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse con uno o más agentes que son útiles en el tratamiento de un trastorno relacionado con el amiloide o una etapa de un trastorno relacionado con el amiloide. El tipo de agente administrado conjuntamente puede variar ampliamente dependiendo del contexto clínico en particular. Por ejemplo, los agentes administrados conjuntamente pueden incluir agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes antiplaquetarios o inhibidores de las plaquetas, inhibidores de la trombina, agentes trombolíticos o fibrinolíticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensores, bloqueantes del canal de calcio (tipo-L y tipo-T), glicósidos cardíacos, diuréticos, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes reductores del colesterol/lípidos y terapias de perfil lipídico, agentes antidiabéticos, antidepresivos, agentes antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos), agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, agentes ansiolíticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes contra la úlcera y el reflujo gastroesofágico, hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos tiroideos (incluyendo antagonista del receptor tiroideo), agentes antiinfecciosos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos y agentes antifúngicos.

Más específicamente, en el caso de la enfermedad de Alzheimer, los agentes adicionales útiles incluyen, pero sin limitación, inhibidores de la colinesterasa, extracto de Ginko biloba antioxidante, agentes antiinflamatorios no esteroideos y antagonistas de NMDA no específicos, tales como Ebixa® (Memantine). En el caso de la enfermedad de Parkinson, los agentes adicionales útiles incluyen, pero sin limitación, carbidopa/levodopa (Sinemet-Bristol Myers Squibb), que controla el temblor, la bradiquinesia, el equilibrio y la rigidez. Otras terapias incluyen agonistas de la dopamina, terapia de carbidopa/levodopa, inhibidores de COMT, anticolinérgicos e inhibidores de la MAO, tales como selegilina/deprenilo. En el caso de la diabetes de tipo II, los agentes adicionales útiles incluyen, pero sin limitación, biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas (incluyendo secretagogos de la insulina o sensibilizantes de la insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiozolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas de PPAR alfa/gamma duales, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la proteína de unión a los ácidos grasos (aP2), péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4).

Los términos "antagonista" e "inhibidor" se usan indistintamente para referirse a un agente, incluyendo, en especial, los agentes químicos que se desvelan específicamente en el presente documento que disminuyen o suprimen una actividad biológica, tal como la represión de una actividad de un trastorno neurológico. Los "moduladores de un trastorno neurológico" reprimen o potencian una actividad de un trastorno neurológico.

El término "acilo" se reconoce en la técnica, y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)--, preferentemente, alquilC(O)--.

El término "acilamino" se reconoce en la técnica, y se refiere a un resto que tiene un grupo amino y un grupo acilo, y puede incluir sustituyentes en los mismos como se describe de otro modo en el presente documento.

La expresión "grupo alifático" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático de cadena lineal, ramificada o cíclica, e incluye grupos alifáticos saturados e insaturados, tales como un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo alquinilo.

El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace, y pretende incluir tanto "alquenilos no sustituidos" como "alquenilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a restos alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un átomo de hidrógeno en uno o más átomos de carbono del grupo alquenilo. Dichos sustituyentes pueden darse en uno o más átomos de carbono que estén incluidos o no incluidos en uno o más dobles enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se describe en el presente documento, excepto cuando la estabilidad del resto sea prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de los grupos alquenilo con uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo,o heteroarilo.

Los términos "alcoxilo” o "alcoxi", como se usan en la presente memoria, se refieren a un grupo alquilo, como se define posteriormente, que tiene un radical de oxígeno adjunto al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares.

Un "éter" es dos hidrocarburos unidos covalentemente por un átomo de oxígeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que vuelve al alquilo un éter que es o se parece a un alcoxilo, de modo que puede representarse por uno de —O-alquilo, --O-alquenilo, --O- alquinilo, --O--(CH²)m-sustituyente, en el que m es de 0 a 6 y el sustituyente es un grupo arilo o arilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo (dos o tres anillos), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En las realizaciones preferidas, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 10 o menos átomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C¹-C¹⁰para cadenas lineales, C¹-C¹⁰para cadenas ramificadas), y más preferentemente 8 o menos, y lo más preferentemente 6 o menos. Asimismo, los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferentemente tienen 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en la estructura de anillo.

Además, el término "alquilo" (o "alquilo inferior"), como se usa en toda la memoria descriptiva, en los ejemplos y en las reivindicaciones, pretende incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un átomo de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la estructura principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o un resto aromático o heteroaromático, o como se describe en el presente documento de otra manera. Los expertos en la materia entenderán que se pueden sustituir los restos químicos sustituyentes individuales. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamido, sulfamoílo y sulfonato), y grupos sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos y ésteres), --CF³, --CN y similares. En el presente documento, se describen ejemplos de alquilos sustituidos no limitantes. Los cicloalquilos pueden sustituirse además con alquilos, alquenilos, alquinilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilo, --CF³, --CN y similares.

Se pueden realizar sustituciones análogas a grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, sin limitación, aminoalquenilo, aminoalquinilo, amidoalquenilo, amidoalquinilo, iminoalquenilo, iminoalquinilo, tioalquenilo, tioalquinilo, alquenilos o alquinilos sustituidos con carbonilo.

A menos que el número de átomos de carbono se especifique de otra manera, "alquilo inferior", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, pero que tiene de uno a ocho átomos de carbono, más preferentemente de uno a seis átomos de carbono en su estructura principal. Asimismo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. A lo largo de la solicitud, los grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores. En las realizaciones preferidas, un sustituyente designado en el presente documento como alquilo es un alquilo inferior.

El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace, y pretende incluir tanto "alquinilos no sustituidos" como "alquinilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a restos alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un átomo de hidrógeno en uno o más átomos de carbono del grupo alquinilo. Dichos sustituyentes pueden darse en uno o más átomos de carbono que estén incluidos o no incluidos en uno o más triples enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, tal como se ha tratado anteriormente, excepto cuando la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de los grupos alquinilo con uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical de azufre unido al mismo. En las realizaciones preferidas, el resto "alquiltio" está representado por uno de S-alquilo, --S-alquenilo, --S-alquinilo y --S--(CH²)m--sustituyente, en el que m es 0 o un número entero de 1 a 8, y el sustituyente es como se define en el presente documento o como se define más adelante ( amina/amino por R⁹y R¹⁰). Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio y similares.

Los términos "amina" y "amino” se reconocen en la técnica, y se refieren tanto a aminas no sustituidas como sustituidas, por ejemplo, un resto que puede representarse, sin limitación, sin limitación, por la fórmula general:

en la que cada R⁹, R¹⁰y R'¹⁰representan independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH²)m--R⁸, o R⁹y R¹⁰tomados junto con el átomo de N al que están unidos, completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; R8 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En las realizaciones preferidas, solo uno de R⁹o R¹⁰puede ser un carbonilo, por ejemplo, R⁹, R¹⁰y el átomo de nitrógeno juntos no forman una imida. En ciertas de estas realizaciones, ni R⁹ni R¹⁰está unido a N por un carbonilo, por ejemplo, la amina no es una amida o una imida, y la amina es preferentemente básica, por ejemplo, su ácido conjugado tiene una pKa superior a 7. En realizaciones aún más preferidas, cada R⁹y R¹⁰(y, opcionalmente, R'¹⁰) representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o --(CH²)m--R⁸. Por tanto, el término "alquilamina", como se usa en el presente documento, significa un grupo amina, como se ha definido anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o sin sustituir unido al mismo, es decir, al menos uno de R⁹y R¹⁰es un grupo alquilo. Cada uno de los grupos que está unido al grupo amina, cuando sea aplicable, puede estar opcionalmente sustituido.

El término "amido" se reconoce en la técnica como un carbonilo sustituido con amino, e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:

en la que Rg, R¹⁰son como se han definido anteriormente. Las realizaciones preferidas de la amida no incluirán imidas que pueden ser inestables.

El término "aralquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático).

El término "arilo”, como se usa en el presente documento, incluye un solo anillo o grupos aromáticos de 5, 6 y 7 miembros que contienen de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden denominarse "heterociclos de arilo", "heteroaromáticos" o "grupos heteroarilo". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con dichos sustituyentes descritos en el presente documento, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, policiclilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, --CF³, --CN, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos condensados") en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.

El término "carbociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático o no aromático en el que cada átomo del anillo es carbono.

El término "carbonilo" se reconoce en la técnica e incluye restos tales como los que se pueden representar por la fórmula general:

en la que X es un enlace o representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y R¹¹representa, por ejemplo, sin limitación, un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(C H ²)m--R⁸o una sal farmacéuticamente aceptable, R’¹¹representa un átomo de hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o --(CH²)m--R⁸, en el que m y R8 son como se describen de otro modo en el presente documento sin limitación. Cuando X es oxígeno y R¹¹o R’¹¹no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X es oxígeno, y R¹¹es como se ha definido anteriormente, el resto se refiere en el presente documento a un grupo carboxilo, y, en particular, cuando R¹¹es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Cuando X es oxígeno, y R’¹¹es hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, cuando el átomo de oxígeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa un grupo “tiocarbonilo”. Cuando X es azufre y R¹¹o R’¹¹no es hidrógeno, la fórmula representa un “tioéster”. Cuando X es azufre, y R¹¹es hidrógeno, la fórmula representa un “ácido tiocarboxílico”. Cuando X es azufre y R'¹¹es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformiato." Por otro lado, cuando X es un enlace, y R¹¹no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo “cetona”. Cuando X es un enlace, y R¹¹es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo “aldehído”.

La expresión "grupo aceptor de electrones" se refiere a grupos químicos que retiran densidad electrónica del átomo o grupo de átomos a los que está unido el grupo aceptor de electrones. La retirada de la densidad de electrones incluye la retirada tanto por efecto inductivo como por deslocalización/resonancia. Los ejemplos de grupos aceptores de electrones unidos a anillos aromáticos incluyen grupos perhaloalquilo, tales como trifluorometilo, halógenos, azidas, grupos que contienen carbonilo tales como grupos acilo, grupos ciano y grupos que contienen imina.

El término “éster”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo --C(O)O-sustituyente, en el que el sustituyente representa, por ejemplo, un hidrocarbilo u otro sustituyente como se describe de otro modo en el presente documento.

Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, significan halógeno, e incluyen cloro, flúor, bromo y yodo.

Los términos "hetaralquilo” y "heteroaralquilo”, como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo hetarilo.

Los términos "heterociclo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras anulares de 3 a 10 miembros, más preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, sin limitación, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiína, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con los sustituyentes descritos anteriormente sin limitación, como, por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, --CF³, --CN, o similares, y como se describe en el presente documento de otro modo.

Los términos "heteroarilo” y "hetarilo” incluyen estructuras de un solo anillo aromáticas sustituida o sin sustituir, preferentemente anillos de 5 a 7 miembros, más preferentemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen al menos un heteroátomo, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferentemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" también incluyen sistemas de anillos policíclicos de hasta 20 miembros que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares.

El término "heteroátomo" como se usa en el presente documento significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre.

Por tanto, los términos "heterociclilo", "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a estructuras anulares aromáticas o no aromáticas sustituidas o sin sustituir (que puede ser cíclico, bicíclico o un sistema de anillos condensados), preferentemente, anillos de 3 a 10 miembros, más preferentemente, anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen al menos un heteroátomo, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferentemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, y similares.

La expresión "grupo heterocíclico de 5 a 20 miembros" o "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene de 5 a 20 átomos, preferentemente de 5 a 14 átomos que forman el/los anillo/s cíclico/s, e incluyen al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno entre los átomos que forman el anillo cíclico, que es un “grupo heterocíclico aromático de 5 a 20 miembros”, preferentemente “de 5 a 14 miembros” (también, “heteroarilo” o “heteroaromático”) en el primer caso y un “grupo heterocíclico no aromático de 5 a 20 miembros”, preferentemente, “de 5 a 14 miembros” en el segundo caso.

Entre los grupos heterocíclicos que se pueden mencionar se incluyen heterociclos aromáticos que contienen nitrógeno tales como pirrol, piridina, piridona, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, purina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, perimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, benzoimidazol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina y piridopirimidina; heterociclos aromáticos que contienen azufre tales como tiofeno y benzotiofeno; heterociclos aromáticos que contienen oxígeno tales como furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; y heterociclos aromáticos que comprenden 2 o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, tal como tiazol, tiadizol, isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina y oxazol.

Como ejemplos del "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" pueden mencionarse, preferentemente, piridina, triazina, piridona, pirimidina, imidazol, indol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina, acridina, fenaceno, tiofeno, benzotiofeno, furano, pirano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, fenotiazina, pirrolopirimidina, furopiridina y tienopirimidina, más preferentemente, piridina, tiofeno, benzotiofeno, tiazol, benzotiazol, quinolina, quinazolina, cinolina, pirrolopirimidina, pirimidina, furopiridina y tienopirimidina. El término "grupo heterocíclico" se referirá, en general, a los grupos heterocíclicos de 3 a 20 miembros, preferentemente a los grupos heterocíclicos de 3 a 14 miembros, y todos los subconjuntos de grupos heterocíclicos (incluyendo los grupos no heteroaromáticos o heteroaromáticos) incluidos en la definición de grupo heterocíclico son grupos heterocíclicos de 3 a 20 miembros, preferentemente, grupos heterocíclicos de 3 a 14 miembros.

La expresión "grupo heterocíclico de 8 a 20 miembros" o "grupo heterocíclico de 8 a 14 miembros" se refiere a un grupo bicíclico o tricíclico condensado aromático o no aromático que tiene de 8 a 20, Preferentemente, de 8 a 14 átomos formando los anillos cíclicos (dos o tres anillos), e incluyen al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno entre los átomos que forman los anillos cíclicos, que es un “grupo heterocíclico aromático de 8 a 20 miembros, preferentemente" de 8 a 14 miembros” (también, “heteroarilo” o “heteroaromático”) en el primer caso y un “grupo heterocíclico no aromático de 8 a 20 miembros”, preferentemente, “de 8 a 14 miembros” en el segundo caso. Los "grupos heterocíclicos de 8 a 20 miembros" y los "grupos heterocíclicos de 8 a 14 miembros" se representan por estructuras anulares bicíclicas, tricíclicas y tetracíclicas condensadas que contienen átomos de nitrógeno tales como indol, isoindol, indolizina, purina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, perimidina, fenantrolina, fenaceno, benzoimidazol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina y piridopirimidina; heterociclos aromáticos que contienen azufre tales como tiofeno y benzotiofeno; heterociclos aromáticos que contienen oxígeno tales como ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; y heterociclos aromáticos que comprenden 2 o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, tales como benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, benzofurazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina y tienopirimidina, entre otros.

La expresión "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo cíclico no aromático que tiene de 5 a 14 átomos formando el anillo cíclico, e incluye al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno entre los átomos que forman el anillo cíclico. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse los heterociclos no aromáticos tales como pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, W-metilpiperazinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, oxetanilo, oxatiolanilo, piridona, 2-pirrolidona, etilenourea, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, ftalimida y succinimida. Como ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" pueden mencionarse, preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, y más preferentemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrol.

La expresión "grupo heterocíclico no aromático de 8 a 14 miembros", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un sistema de anillos cíclicos condensados no aromático (en general, con dos o tres anillos) que tiene de 8 a 14 átomos formando los anillos cíclicos (bicíclicos o tricíclicos), e incluye al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno entre los átomos que forman los anillos cíclicos.

La expresión "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene de 5 a 14 átomos formando el anillo cíclico, e incluye al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno entre los átomos que forman el anillo cíclico, que es un “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros” en el primer caso y un “grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros”, en el segundo caso. Los ejemplos específicos del "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros" incluyen, por tanto, ejemplos específicos del “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros”, y los ejemplos específicos del “grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros”.

Como "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros" pueden mencionarse, preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrol, piridina, piridona, pirimidina, imidazol, indol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina, acridina, fenaceno, tiofeno, benzotiofeno, furano, pirano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, fenotiazina y carbostirilo, más preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrol, piridina, tiofeno, benzotiofeno, tiazol, benzotiazol, quinolina, quinazolina, cinnolina y carbostirilo, e incluso más preferentemente tiazol, quinolina, quinazolina, cinnolina y carbostirilo, entre otros.

El término "grupo heterocíclico aromático de 6 a 14 miembros", como se usa en toda la presente memoria descriptiva, se refiere a aquellos sustituyentes definidos por "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" que tienen de 6 a 14 átomos formando el anillo cíclico. Como ejemplos específicos se pueden mencionar piridina, piridona, pirimidina, indol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina, acridina, benzotiofeno, benzofurano, tiazol, benzotiazol y fenotiazina*. Los "grupos heterocíclicos aromáticos de 8 a 14 miembros" se refieren a aquellos sustituyentes o radicales que tienen de 8 a 14 átomos que forman sistemas de dos o tres anillos cíclicos condensados. Los ejemplos específicos incluyen indol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina, acridina, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, pirrolopirimidina, pirrolopirazina, furopirimidina y fenotiazina, entre muchos otros.

La expresión "grupo heterocíclico de 6 a 14 miembros", como se usa en toda la presente memoria descriptiva, se refiere a aquellos sustituyentes definidos por "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" que tienen de 6 a 14 átomos formando el/los anillo/s cíclico/s. Como ejemplos específicos se pueden mencionar piperidinilo, piperazinilo, A-metilpiperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxano y ftalimida.

La expresión "grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros", como se usa en toda la presente memoria descriptiva, se refiere a aquellos sustituyentes heterocíclicos que tienen de 3 a 7 átomos formando el anillo cíclico, preferentemente de 5 a 6 átomos formando el anillo cíclico.

La expresión "grupo heterocíclico de 8 a 14 miembros", como se usa en toda la presente memoria descriptiva, se refiere a aquellos sustituyentes definidos por "grupos heterocíclicos aromático de 8 a 14 miembros" que tienen de 8 a 14 átomos formando el sistema de anillos cíclicos condensados.

El término "heterociclilalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo.

El término "hidrocarbilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo opcionalmente sustituido que está unido a través de un átomo de carbono y normalmente tiene al menos un enlace de carbono-hidrógeno y una estructura principal mayormente de carbono, pero puede incluir opcionalmente heteroátomos. Los grupos hidrocarbilo incluyen, pero sin limitación, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, alquilo, alquenilo, alquinilo, y combinaciones de los mismos.

El término "inferior" cuando se usa en combinación con un resto químico, tal como, acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi se entiende que incluye grupos en los que hay diez o menos átomos en el sustituyente, preferentemente seis o menos. Un "alquilo inferior”, por ejemplo, se refiere a un grupo alquilo que contiene diez o menos átomos de carbono, preferentemente seis o menos. En determinadas realizaciones, los sustituyentes acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi definidos en el presente documento son respectivamente acilo inferior, aciloxi inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior, ya sea que aparezcan solos o en combinación con otros sustituyentes, tal como en las citas hidroxialquilo y aralquilo (en cuyo caso, por ejemplo, los átomos del grupo arilo no se cuentan cuando se cuentan los átomos de carbono del sustituyente alquilo).

Como se usa en el presente documento, el término "nitro" significa --NO²; el término "halógeno" designa --F, --Cl, --Br o —I; el término "sulfhidrilo" significa --SH; el término "hidroxilo” significa --OH; y el término "sulfonilo” significa --SO²-.

Los términos "policiclilo" o "grupo policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos condensados". Los anillos que se unen a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con, sin limitación, sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como, por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, --CF³, --CN, o similares.

La expresión "grupo protector", como se usa en el presente documento, significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, sililéteres de alcoholes, y acetales y cetales de aldehídos y cetonas, respectivamente. El campo de la química de los grupos protectores se ha revisado (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2a ed.; Wiley: Nueva York, 1991).

El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan un átomo de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena principal. Se entenderá que el término "sustitución" o la expresión "sustituido con" incluyen la condición implícita de que cada sustitución está conforme con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y de que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no se transforma espontáneamente, tal como mediante reorganización, ciclación, eliminación, etc.

Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" se contempla que incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En sentido amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos, no aromáticos e inorgánicos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más, y iguales o diferentes para los compuestos orgánicos adecuados. Los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente (grupos) como se describe en el presente documento de otra manera, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un éter, un tioéter, un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los expertos en la materia entenderán que los restos sustituidos en un resto o grupo químico pueden ser sustituidos.

Se entenderá que el término "sustitución" o la expresión "sustituido con" incluyen la condición implícita de que cada sustitución está conforme con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y de que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no se transforma espontáneamente, tal como mediante reorganización, ciclación, eliminación, etc. Se reconoce que la expresión "sin sustituir" simplemente se refiere a un sustituyente de hidrógeno o no sustituyente dentro del contexto del uso de la expresión.

Los sustituyentes preferidos incluyen, por ejemplo, dentro del contexto, hidroxilo, carboxilo, ciano (C=N), nitro (NO²), halógeno (preferentemente, 1, 2 o 3 halógenos, en especial, en un alquilo, en especial, un grupo metilo tal como un trifluorometilo), tiol, grupo alquilo (preferentemente, C¹-C⁶, más preferentemente, C¹-C³), grupo alcoxi (preferentemente, alquilo o arilo C¹-C⁶, incluyendo fenilo), éter (preferentemente, alquilo o arilo C¹-C⁶), éster (preferentemente, alquilo o arilo C¹-C⁶) incluyendo alquilenéster (de modo que esa unión está en el grupo alquileno, en lugar de en la función éster que está preferentemente sustituida con un grupo alquilo o arilo C¹-C⁶), tioéter (preferentemente, alquilo o arilo C¹-C⁶) (preferentemente, alquilo o arilo C¹-C⁶), tioéster (preferentemente, alquilo o arilo C¹-C⁶), halógeno (F, Cl, Br, I), nitro o amina (incluyendo una alquilenamina cíclica de cinco o seis miembros, incluyendo una alquilamina C¹-C⁶o dialquilamina C¹-C⁶), alcanol (preferentemente, alquilo o arilo C¹-C⁶) o ácido alcanoico (preferentemente, alquilo o arilo C¹-C⁶). Más preferentemente, el término "sustituido" significará dentro de su contexto de uso alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, ácido carboxílico, nitro y amina (incluyendo aminas sustituidas con mono- o di-alquilo). Cualquier posición sustituible de un compuesto n puede estar sustituida, pero preferentemente no hay más de 5, más preferentemente no más de 3 sustituyentes presentes en un solo anillo o sistema de anillos. Preferentemente, la expresión “sin sustituir” significará sustituido con uno o más átomos de H.

El término "sulfamoílo" se reconoce en la técnica e incluye un resto representado por la fórmula general:

en la que R⁹y R¹⁰son sustituyentes como los descritos anteriormente.

El término "sulfato" se reconoce en la técnica, e incluye un resto representado por la fórmula general:

en la que R⁴¹es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.

El término "sulfonamido" se reconoce en la técnica e incluye un resto representado por la fórmula general:

en la que R⁹y R^'11son como se han descrito anteriormente.

El término "sulfonato" se reconoce en la técnica, e incluye un resto representado por la fórmula general:

El término "sulfóxido" o “sulfinilo” se reconoce en la técnica, e incluye un resto representado por la fórmula general:

en la que R⁴⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo o arilo, cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "tioéster" se reconoce en la técnica y se usa para describir un grupo -C(O)SR9 o -SC(O)R9 en los que R9 representa un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, la definición de cada expresión de alquilo, m, n, etc., cuando se produce más de una vez en cualquier estructura, pretende reflejar la independencia de la definición de la misma expresión en la estructura.

A modo de ejemplo, ciertos anillos aromáticos y alifáticos preferidos, y sus derivados y sustituyentes que pueden usarse como farmacóforos o sustituyentes en los compuestos son, pero sin limitación, fenilo, bencilo, piridina, ciclohexadieno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, pirazina, tetrahidro-pirazina, dihidro-pirazina, piperazina, pirimidina, dihidro-pirimidina, tetrahidro-pirimidina, hexahidro-pirimidina, pirimidinona, triazina, dihidro-triazina, tetrahidro-triazina, triazinano, tetrazina, dihidro-tetrazina, tetrahidro-tetrazina, tetrazinano, pirrol, dihidro-pirrol, pirrolidina, imidazolidina, dihidro-imidazolidina, imidazol, dihidro-imidazol, azetidina, triazol, dihidro-triazol, triazolidina, tetrazol, dihidro-tetrazol, tetrazolidina, diazepano, tetrahidro-diazepina, dihidro-diazepina, diazepina, oxazol, dihidrooxazol, oxazolidina, isoxazol, dihidroisoxazol, isoxazolidina, tiazol, dihidrotiazol, tiazolidina, isotiazol, dihidroisotiazol, isotiazolidina, oxadiazol, dihidro-oxadiazol, oxadiazolidina, tiadiazol, dihidro-tidiazol, tidiazolidina, oxazinano, dihidro-oxazinano, dihidro-oxazina, oxazina (incluyendo morfolina), tiazinano, dihidro-tiazinano, dihidrotiazina, tiazina (incluyendo tiomorfolina), tiazina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofeno, piridazin-3,6-diona, tetrahidrotiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, ditiol, ditiolona, dioxolano, dioxol, oxatiol, oxatiolano, piridinona, dioxano, dioxanodiona, benzoquinona, dihidro-dioxina, dioxina, pirano, 3,4-dihidro-2H-pirano, piranona, 2H-piran-2,3(4H)-diona, oxatiano, dihidro-oxatiína, oxatiína, oxetano, tietano, tiazeto, ciclohexadienona, lactama, lactona, piperazinona, pirroldiona, ciclopentenona, oxazeto, oxazinanona, dioxolano, 3,4-dihidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido, dioxolanona, oxazolidinona, oxazolona, tiano-1-óxido, tiazinano-1-óxido, tetrahidro-tiopirano, tiano-1,1-dióxido, dioxazinano, pirazolona, 1,3-tiazeto, tiazinano-1,1-dióxido, 6,7-dihidro-5H-1,4-dioxepina, 1,2-dihidropiridazin-3(4H)-ona, piridin-2,6(1H,3H)-diona y azúcar (glucosa, manosa, galactosa, fucosa, fructosa, ribosa).

Los anillos bicíclicos y condensados incluyen, por ejemplo, naftilo, quinona, quinolinona, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, naftiridina, quinazolina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, quinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, pirazina, quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, isoindolin-1,3-diona, octahidro-pirrolo-piridina, indolina, iso-indolina, hexahidro-indolona, tetrahidropirrolo-oxazolona, hexahidro-2H-pirrolo[3,4-d]isoxazol, tetrahidro-1,6-naftiridina, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, 1H-benzo[d]imidazol, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-eno, diazabiciclo-heptano, benzoxazol, indol, 1,4-diazabiciclo[3.3.1]nonano, azabiciclo-octano, naftaleno-1,4-diona, indeno, dihidroindeno, 2,3,3a,7a-tetrahidro-1H-isoindol, 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol, 1,3-dihidroisobenzofurano, 1-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indol, 3-diazabiciclo[4.2.0]octano, 5,6-dihidrobenzo[b]tiofeno, 5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]tiopirano, 3,4-dihidropirazin-2(1H)-ona, 2H-benzo[6][1,4]tiazina, naftiridin-4(1H)-ona, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, imidazo-piridazina, tetrahidroimidazo-piridazina, tetrahidropiridazina, tiazinona, 5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-8-ona, 4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-7-ona, 1,6,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]diazepina, 8H-tiazolo[4,3-c][1,4]oxazin-4-io, 8H-tiazolo[4,3-c][1,4]tiazin-4-io, pteridina, tiazolo[3,4-a]pirazin-4-io, 7-(metilimino)-7H-pirrolo[1,2-c]tiazol-4-io, tiazolopirazina, 3,7-dioxabiciclo[4.1.0]hept-4-eno, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol, 3,3a-dihidrofuro[3,2-b]furan-2(6aH)-ona, tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol, 7-etilideno-7H-pirrolo[1,2-c]tiazol-4-io, hexahidro-1 H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina, 6,7,8,8a-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-eno, 6,6a-dihidrotieno[3,2-b]furan-5(3aH)-ona, 4,5-dihidropiridin-3(2H)-ona, 4,7a-dihidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirano, 6,7-dihidro-1H-furo[3,4 c]p¡ran-1,3(4H)-d¡ona, 3,3a,4,7a-tetrah¡dro-2H-furo[2,3-b]p¡rano, 2,4a,7,7a-tetrah¡dro-1H-c¡clopenta[c]p¡r¡d¡na, 4H-p¡rano[3,2-b]p¡r¡d¡na-4,8(5H)-d¡ona, 1,2,3,3a,4,7a-hexah¡drop¡rano[4,3-b]p¡rrol, 2,3,8,8a-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7(1H)-ona, octah¡dro-1H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1-ona, 2,6,7,8,9,9a-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1-ona, 6,7,8,8atetrah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-1(2H)-ona, hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-1 (2H)-ona, b¡c¡clo[2.2.1 ]hepta-2,5-d¡eno.

Restos esp¡ro: 1,5-d¡oxaesp¡ro[5.5]undecano, 1,4-d¡oxaesp¡ro[4.5]decano, 1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano, 5-azaesp¡ro[2.5]octano, 5-azaesp¡ro[2.4]heptano, 3,9-d¡aza-6-azon¡aesp¡ro[5.5]undecano, 3,4-d¡h¡droesp¡ro[benzo[b][1,4]oxaz¡n-2,1'-c¡clohexano], 7-oxa-4-azaesp¡ro[2.5]oct-5-eno.

Las compos¡c¡ones farmacéut¡cas que comprenden comb¡nac¡ones de una cant¡dad ef¡caz de al menos un compuesto modulador de STEP y uno o más de los compuestos descr¡tos de otra manera en el presente documento, todos en cant¡dades ef¡caces, en comb¡nac¡ón con una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un vehículo, ad¡t¡vo o exc¡p¡ente.

Las compos¡c¡ones farmacéut¡cas, pueden formularse de una manera convenc¡onal usando uno o más vehículos farmacéut¡camente aceptables y tamb¡én se pueden adm¡n¡strar en formulac¡ones de l¡berac¡ón controlada. Los vehículos farmacéut¡camente aceptables que se pueden usar en estas compos¡c¡ones farmacéut¡cas ¡ncluyen, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, ¡ntercamb¡adores de ¡ones, alúm¡na, estearato de alum¡n¡o, lec¡t¡na, proteínas sér¡cas, tales como seroalbúm¡na humana, sustanc¡as tamponantes tales como fosfatos, gl¡c¡na, ác¡do sórb¡co, sorbato de potas¡o, mezclas de gl¡cér¡dos parc¡ales de ác¡dos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrol¡tos, tales como sulfato de prolam¡na, h¡drogenofosfato de d¡sod¡o, h¡drogenofosfato de potas¡o, cloruro de sod¡o, sales de c¡nc, síl¡ce colo¡dal, tr¡s¡l¡cato de magnes¡o, pol¡v¡n¡lp¡rrol¡dona, sustanc¡as a base de celulosa, pol¡et¡lengl¡col, carbox¡met¡lcelulosa de sod¡o, pol¡acr¡latos, ceras, polímeros de bloques de pol¡et¡leno-pol¡ox¡prop¡leno, pol¡et¡lengl¡col y grasa de lana.

Las compos¡c¡ones farmacéut¡cas, pueden adm¡n¡strarse por vía oral, por vía parenteral, med¡ante aerosol para ¡nhalac¡ón, por vía tóp¡ca, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vag¡nal o med¡ante un depós¡to ¡mplantado. El térm¡no "parenteral" como se usa en el presente documento ¡ncluye ¡nyecc¡ón subcutánea, ¡ntravenosa, ¡ntramuscular, ¡ntraart¡cular, ¡ntras¡nov¡al, ¡ntraesternal, ¡ntratecal, ¡ntrahepát¡ca, ¡ntrales¡onal e ¡ntracraneal o técn¡cas de ¡nfus¡ón. Preferentemente, las compos¡c¡ones se adm¡n¡stran por vía oral, ¡ntraper¡toneal o ¡ntravenosa.

Las formas ¡nyectables estér¡les de las compos¡c¡ones usadas en los métodos de tratam¡ento pueden ser una suspens¡ón acuosa u oleag¡nosa. Estas suspens¡ones pueden formularse de acuerdo con técn¡cas conoc¡das en la mater¡a usando agentes de d¡spers¡ón o humectantes y agentes de suspens¡ón adecuados. La preparac¡ón ¡nyectable estér¡l puede ser tamb¡én una soluc¡ón o suspens¡ón ¡nyectable estér¡l en un d¡luyente o d¡solvente atóx¡co parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una soluc¡ón en 1,3-butanod¡ol. Entre los vehículos y d¡solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la soluc¡ón de R¡nger y soluc¡ón de cloruro de sod¡o ¡sotón¡ca. Además, ace¡tes fijos estér¡les, se usan convenc¡onalmente en forma de un d¡solvente o un med¡o de suspens¡ón. Para este f¡n, puede emplearse cualqu¡er ace¡te suave no volát¡l, ¡ncluyendo monogl¡cér¡dos o d¡gl¡cér¡dos s¡ntét¡cos. Los ác¡dos grasos, tales como ác¡do ole¡co y sus der¡vados de gl¡cér¡dos son út¡les en la preparac¡ón de ¡nyectables, así como los ace¡tes naturales farmacéut¡camente aceptables, tales como ace¡te de ol¡va o ace¡te de r¡c¡no, espec¡almente en sus vers¡ones pol¡ox¡et¡ladas. Estas soluc¡ones o suspens¡ones oleosas tamb¡én pueden contener un d¡luyente o d¡spersante alcohól¡co de cadena larga, tal como Ph. Helv alcohol s¡m¡lar.

Las compos¡c¡ones farmacéut¡camente pueden adm¡n¡strarse por vía oral en cualqu¡er forma farmacéut¡ca oralmente aceptable, ¡ncluyendo, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, cápsulas, compr¡m¡dos, suspens¡ones o soluc¡ones acuosas. En el caso de los compr¡m¡dos para uso oral, los vehículos comúnmente usados ¡ncluyen lactosa y alm¡dón de maíz. Agentes lubr¡cantes, tales como estearato de magnes¡o, tamb¡én se añaden normalmente. Para la adm¡n¡strac¡ón oral en forma de cápsula, los d¡luyentes út¡les ¡ncluyen lactosa y alm¡dón de maíz desh¡dratado. Cuando se neces¡tan suspens¡ones acuosas para uso oral, el pr¡nc¡p¡o act¡vo se comb¡na con agentes emuls¡onantes y de suspens¡ón. S¡ se desea, tamb¡én pueden añad¡rse determ¡nados agentes edulcorantes, aromat¡zantes o colorantes.

Como alternat¡va, las compos¡c¡ones farmacéut¡cas pueden adm¡n¡strarse en forma de supos¡tor¡os para la adm¡n¡strac¡ón rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un exc¡p¡ente no ¡rr¡tante adecuado que es sól¡do a temperatura amb¡ente, pero líqu¡do a temperatura rectal y, por lo tanto, se derret¡rá en el recto para l¡berar el fármaco. D¡chos mater¡ales ¡ncluyen manteca de cacao, cera de abejas y pol¡et¡lengl¡coles.

Las compos¡c¡ones farmacéut¡cas tamb¡én pueden adm¡n¡strarse por vía tóp¡ca, en espec¡al, para el tratam¡ento de cánceres de p¡el, psor¡as¡s u otras enfermedades que se producen en o sobre la p¡el. Se preparan fác¡lmente formulac¡ones tóp¡cas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos. La apl¡cac¡ón tóp¡ca para el tracto ¡ntest¡nal ¡nfer¡or puede lograrse en una formulac¡ón de supos¡tor¡o rectal (véase lo anter¡or) o en una formulac¡ón de enema adecuada. Tamb¡én pueden usarse parches transdérm¡cos aceptables para la vía tóp¡ca.

Para las apl¡cac¡ones tóp¡cas, las compos¡c¡ones farmacéut¡cas pueden formularse en una pomada adecuada que contenga el pr¡nc¡p¡o act¡vo suspend¡do o d¡suelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la adm¡n¡strac¡ón tóp¡ca de los compuestos ¡ncluyen, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, ace¡te m¡neral, vasel¡na líqu¡da, vasel¡na blanca, prop¡lengl¡col, pol¡ox¡et¡leno, compuestos de pol¡ox¡prop¡leno, cera emuls¡onante y agua.

Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril ajustada a pH, o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, a pH ajustado, tanto con un conservante como sin él, tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada, tal como vaselina.

Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

La cantidad de compuesto en la composición farmacéutica que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del hospedador y de la enfermedad que se traten, del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones deben formularse para que contengan entre aproximadamente 0,05 miligramos y aproximadamente 750 miligramos o más, más preferentemente de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 600 miligramos, e incluso más preferentemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de principio activo, solo o junto con al menos un compuesto no atrayente de anticuerpos adicional que se puede usar para tratar el cáncer, el cáncer de próstata o el cáncer de próstata metastásico, o un efecto secundario o afección de los mismos.

Debe entenderse también que los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente concreto dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, del peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, combinación del fármaco, y el criterio del médico a cargo del tratamiento y la gravedad de la enfermedad o afección concreta que se está tratando.

Un paciente o sujeto (por ejemplo, un ser humano varón) que padece o está en riesgo de desarrollar un trastorno neurológico puede tratarse administrando al paciente (sujeto) una cantidad eficaz de (-)-huperzina A y aspectos relacionados, incluyendo sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma, opcionalmente, en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, bien en solitario o en combinación con otros agentes farmacéuticos conocidos, preferentemente agentes que pueden ayudar a tratar un trastorno neurológico o a mejorar los efectos secundarios y las afecciones asociados con un trastorno neurológico. Este tratamiento también se puede administrar junto con otras terapias convencionales, tales como los fármacos usados para tratar los síntomas cognitivos y conductuales de los pacientes con Alzheimer (por ejemplo, Reminyl®, Exelon®, Aricept®, Cognex® y Namenda®).

Estos compuestos pueden administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, por vía parenteral, por vía intravenosa, por vía intradérmica, por vía subcutánea o por vía tópica, en forma de líquido, crema, gel o sólido, o en forma de aerosol.

El compuesto activo se incluye en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para suministrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz para la indicación deseada, sin causar efectos tóxicos graves en el paciente tratado. Una dosis preferida del compuesto activo para todas las afecciones mencionadas en el presente documento está en el intervalo de aproximadamente 10 ng/kg a 300 mg/kg, preferentemente, de 0,1 a 100 mg/kg al día, más generalmente de 0,5 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal del receptor/paciente al día. Una dosis tópica típica variará entre el 0,01-3 % p/p en un vehículo adecuado.

El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, Incluyendo, pero sin limitación, aquella que contiene menos de 1 mg, de 1 mg a 3.000 mg, preferentemente de 5 a 500 mg de principio activo por forma de dosificación unitaria. Suele ser conveniente una dosis oral de aproximadamente 25-250 mg.

El principio activo se administra preferentemente para alcanzar concentraciones máximas en plasma del compuesto activo de aproximadamente 0,00001-30 mM, preferentemente, aproximadamente 0,1-30 pM. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución o formulación del principio activo, opcionalmente, en solución salina, o un medio acuoso o administrado como un bolo del principio activo. La administración oral también es apropiada para generar concentraciones eficaces en plasma de agente activo, al igual que las composiciones administradas por vía tópica.

La concentración de compuesto activo en la composición farmacológica dependerá de las tasas de absorción, distribución, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por los expertos en la materia. Cabe destacar que los valores de dosificación también variarán dependiendo de la gravedad de la afección que se vaya a aliviar. Además, hay que entender que, para cualquier sujeto concreto, las pautas posológicas específicas deben ajustarse con el paso del tiempo según las necesidades del individuo y del criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los intervalos de concentración expuestos en el presente documento son solo ejemplares y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. El principio activo puede administrarse de una vez o puede dividirse en una serie de dosis menores para su administración en intervalos de tiempo variables.

En general, las composiciones orales incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden atraparse en cápsulas de gelatina o compactarse formando comprimidos. Con el objetivo de administración terapéutica oral, el compuesto activo o su derivado profármaco puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Pueden incluirse como parte de la composición agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente dispersante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un emoliente, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener diversos materiales diferentes que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca o agentes entéricos.

El compuesto activo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes, tintes y colorantes, y aromas.

El compuesto activo o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden mezclarse con otros materiales activos que no dificultan la acción deseada o con materiales que complementan la acción deseada, tales como agentes antineoplásicos, antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios o compuestos antivíricos.

Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El preparado parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringuillas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.

En caso de que se administren por vía intravenosa, los vehículos preferidos son solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS).

En una realización, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto contra su rápida eliminación del organismo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de liberación microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para preparar dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la materia.

Las suspensiones liposómicas también pueden ser vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4.522.811. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas se pueden preparar disolviendo el/los lípido/s apropiado/s (tales como estearoilfosfatidiletanolamina, estearoilfosfatidilcolina, aracadoilfosfatidilcolina y colesterol) en un disolvente inorgánico que luego se evapora, dejando una película fina de lípido seco en la superficie del recipiente. Luego se introduce una solución acuosa del compuesto activo en el recipiente. Se hace girar el recipiente a mano para liberar el material lipídico de los lados del recipiente y dispersar los agregados lipídicos, formándose así la suspensión liposómica.

Procesos ilustrativos y compuestos

El siguiente Esquema 1 ilustra una síntesis en la que la etapa d) representa el proceso de acuerdo con la reivindicación 1.

Los descriptores a, b, c, indican las etapas que se realizaron con el tratamiento acuoso intermitente de los productos, pero sin la purificación del producto. Las etapas 3a y 3d se realizaron mediante la evaporación de compuestos volátiles y la adición de reactivos directamente al matraz de reacción (sin tratamiento intermitente). La vía hasta 5 prosigue a un rendimiento global del 55 % a partir de 1.

La vía puede comenzar con el reactivo de bajo coste, enantioméricamente puro, (+)-pulegona, que se puede transformar en 1 mediante un procedimiento de cuatro etapas, que se ha publicado previamente. Lee, H. W.; Ji, S. K.; Lee, I.-Y. C.; Lee, J. H. J. Org. Chem. 1996, 61, 254.

Hay muchas características novedosas asociadas con el esquema ilustrativo 1. Por ejemplo, se puede utilizar la estereoquímica existente del material de partida para controlar la estereoquímica relativa en el producto 2.

La conversión de 2 a 3 no se sugiere mediante técnicas conocidas. En particular, la etapa 2b es el primer ejemplo conocido de ciclación de un p-cetonitrilo.

La reacción de Wittig (etapa 2c) tampoco se sugiere mediante técnicas conocidas. Los trabajadores anteriores habían obtenido mezclas de isómeros de olefinas en los productos. Los presentes inventores optimizaron tanto el sustrato como las condiciones de reacción para obtener un resultado deseable.

La transformación de 4 a 5 tampoco se sugiere mediante técnicas conocidas. Los trabajadores anteriores habían confiado en un procedimiento de dos etapas para eliminar la función del alcohol (etapas 4a). Los presentes inventores descubrieron que esto se puede realizar de manera eficaz en un matraz de reacción usando el reactivo de Burgess. La etapa 4b tampoco se sugiere mediante técnicas conocidas. La aplicación del catalizador de platino en la hidratación de los nitrilos a amidas primarias es rara. Además, se sabe en la literatura que dichos catalizadores, en general, no son eficaces para la hidratación de los nitrilos terciarios (tales como los que se encuentran en 4). Por tanto, la hidratación directa del nitrilo usando este catalizador constituye un avance frente a los métodos sintéticos conocidos. Los productos intermedios 3 , 4 , y 5 pueden usarse potencialmente para acceder a otros productos naturales. Los compuestos tales como 5 en particular pueden ser un armazón útil para la síntesis de otros compuestos biológicamente activos.

La mejora significativa en el rendimiento y la notable reducción en las etapas de proceso obtenidas se ilustra mediante una comparación con los procesos conocidos como se resume a continuación.

Resumen de las síntesis anteriores:

Descripción adicional de los procesos

La mayoría de los enfoques para la obtención de huperzina A se han basado en la introducción de un fragmento de cuatro átomos de carbono en una estructura bicídica (escisión retrosintética de enlaces a y b en 1, como se muestra a continuación).

Análisis retrosintético de (-)-huperzina A (1).

El siguiente Esquema 2 proporciona una elaboración adicional en las técnicas químicas empleadas en el proceso del Esquema 1 como se describe anteriormente, e indica productos intermedios no aislados que se generan en diversas etapas de los presentes procesos.

En referencia a los Esquemas 1 y 2, los presentes inventores han desarrollado un nuevo proceso en el que la desconexión de dos enlaces alternativos (véase 2 del “Análisis retrosintético de (-)-huperzina A (1)” anterior) forma los sintones a base de cetona y piridona 3 y 4 , respectivamente. El primero se podría obtener a partir de (R)-4-metilciclohex-2-eno-1-ona (5) mientras que la 3-bromo-2-(bromometil)-6-metoxipiridina (6) serviría como equivalente funcional a 4. El estereocentro C-4 de 5 se usa en la presente vía para controlar la estereoquímica relativa y absoluta en la diana. Se ha informado de varios métodos convenientes para preparar (R)-4-metilciclohex-2-eno-1-ona (5) 16. En realizaciones preferidas, se puede usar una secuencia de cuatro etapas directa partiendo de (+)-pulegona. 16aLas dihalopiridinas tales como 6 han resultado útiles en una vía distinta y significativamente más larga para la obtención de (-)-huperzina A (1), 14c, así como en la síntesis de otros alcaloides de Lycopodium.17

(1) Ph(CHa)²SiLi, CuI, HMPA, THF, -78 ^-23^ -78 °C, luego 6, -78 ^ -23 °C, 84-91 %;

(2a) LHMDS, p-TsCN, tolueno, -78 °C; (2b) Pd(Pt-Bu3)²(5 % molar), NaOt-Bu, tolueno, 110 °C; (2c) EtPPhaBr, LHMDS, Et²O, 24 °C, 71-76 % a partir de 7, E: Z = 5:1; (3a) TfOH, DCM, 0 ^ 24 °C, luego TBAF, H²O², K²CO³, DMF, 40 °C, E: Z = 5:1; (3b) 12, tolueno, 110 °C, E: Z = 5:1; (3c) 13 (2 % molar), EtOH-H²O (2:1), 95 °C, E: Z = 5:1; (3d) PIFA, CH³OH, reflujo, luego TMSI, CHCl3, reflujo, luego CH³OH, reflujo, 56-70 % de 10.

La implementación exitosa de esta estrategia se muestra en el Esquema 2 anterior. Para volver la vía adecuada para la síntesis a gran escala, se optimizó ampliamente cada etapa, y esto permitió que muchas transformaciones se ampliaran eficazmente (la vía sintética final requiere tres etapas de purificación cromatográfica). El presente trabajo comenzó con la adición del conjugado de dimetilfenilsililcuprato de litio a (R)-4-metil-ciclohex-2-eno-1-ona (5). La alquilación del enolato incipiente con 3-bromo-2-(bromometil)-6-metoxipiridina (6) proporcionó el producto de alquilación por adición 7 como un solo diastereómero detectable (análisis de RMN de 1H), aislado en un 84-91 % de rendimiento tras la purificación (escala de 2,0-4,5 g).

La desprotonación de 7 controlada cinéticamente y la captura del enolato resultante con cianuro de para-toluensulfonilo, 18 seguidos de un tratamiento inmediato de la mezcla del producto, formaron la acianocetona 8 a alta pureza (est.> 95 %, análisis de RMN de 1H). El rápido aislamiento del producto fue fundamental, ya que la acianocetona 8 sufrió una desproporción con respecto al material de partida (7) y una a,a dicianocetona (no se muestra) cuando la mezcla se dejó envejecer.

La a-cianocetona 8 no purificada se sometió entonces a una heteroarilación intramolecular de enolato catalizada por paladio. 19 Entre los diversos precursores catalizadores examinados, la bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0), preparada mediante el método de Dai y Fu, 20 resultó ser el más eficaz. Se observó una espectacular dependencia de la base (Tabla 1).

Por tanto, en presencia de bases de carbonato (registros 1,2), predominó el producto protodesbromado 15. El hidruro de sodio (registro 3) mejoró la conversión al producto ciclado (9), aunque también se produjo una descomposición extensa. En última instancia, se identificó el terc-butóxido de sodio (registro 5) como óptimo, y usando esta base, se obtuvo el producto con un rendimiento esencialmente cuantitativo (análisis de RMN de 1H). La siguiente etapa de la secuencia requirió la olefinación estereoselectiva de la función cetona de 9. El tratamiento de 9 con el iluro de litio derivado de bromuro de etiltrifenilfosfonio (éter, 24 °C) proporcionó el producto de olefinación 10 con alto rendimiento. Se observó una clara tendencia entre la selectividad y la concentración de E:Z (E/Z = 1,1; 1,8, 5 a 1,0; 0,1 y 0,01 M, respectivamente), que coincide con un efecto salino y sugiere que el isómero E deseado es el producto favorecido cinéticamente.21 En condiciones optimizadas, se aisló el producto olefinado 10 con un rendimiento del 71-76 % de 7 como una mezcla 5:1 de isómeros E/Z mediante cromatografía de columna ultrarrápida (escala de 4,3-7,4 g). Mediante este enfoque, se formó toda la estructura principal de carbono de 1 con un alto rendimiento global y en cuatro etapas a una escala de multigramo.

El tratamiento del producto de olefinación (10) con ácido trifluorometanosulfónico, seguido de la desililación oxidativa, proporcionó el cianoalcohol 11 a una alta pureza (análisis de RMN de 1H). El cianoalcohol no purificado 11 se deshidrató eficazmente calentando con el reactivo de Burgess (12) en tolueno. La termólisis del producto deshidratado (no mostrado) en presencia del catalizador de platino 1322 en etanol acuoso produjo la amida 14. Finalmente, el reordenamiento de Hofmann [bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno], la desprotección global y la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida proporcionaron por separado (-)-huperzina A (1, 56-70 % en cuatro operaciones) y su isómero de olefina (no se muestra, 11-14 %). La (-)-huperzina A (1) sintética fue idéntica en todos los aspectos (RMN de 1H, RMN de 13C, IR, tres sistemas disolventes de TLC, tiempo de retención de LC/MS, rotación óptica) a una muestra auténtica. Se han preparado lotes de (-)-1 de tanto como de 1,6 g.

Hasta la fecha, se han preparado más de 3,5 g de (-)-huperzina A (1) por la vía descrita anteriormente. La presente síntesis procede con un rendimiento global del 35-45 % (16 veces más eficaz que cualquier otra vía enantioselectiva informada anteriormente) y solo requiere tres purificaciones cromatográficas. Se prevé que esta química proporcionará un suministro fiable de (-)-huperzina A (1) sintética y que facilitará enormemente su desarrollo clínico para aplicaciones neuroprotectoras y antineurodegenerativas.

Los expertos en la materia apreciarán que los diversos reactantes, reactivos y reacciones usados en los procesos se pueden variar en una serie de maneras sin comprometer la eficacia y el rendimiento como se ha descrito en el presente documento.

Por ejemplo, la generación de (±) a partir de la huperzina de la amida 14 podría realizarse mediante una reacción de Hoffmann modificada usando bis(trifluoroacetoxiyodo)benceno (PIFA), en general, de acuerdo con los métodos descritos en Loudon, G. M.; Radhakrishna, A. S.; Almound, M. R.; Blodgett, J. K.; Boutin, R. H. J. Org. Chem., 1984, 49, 4272-4276; Zhang, L.; Kaufmann, G. S.; Pesti, J. A.; Yin, J. J. Org. Chem., 1997, 62, 6918-6920; o Schmuck, C.; Geiger, L. Chem. Comm. 2005, 772-774.

La deshidratación del cianoalcohol 11 usando el reactivo de Burgess se puede lograr de varias maneras, por ejemplo, usando las técnicas descritas en K. C. Nicolaou, D. Y.-K. Chen, X. Huang, T. Ling, M. Bella, S. A. Snyder, "Chemistry and Biology of Diazonamida A: First Total Synthesis and Confirmation of the True Structure" J. Am. Chem. Soc. 126, 12888-12896(2004).

La conversión del producto de olefinación 10 en cianoalcohol 11 como se describe en el presente documento se puede realizar de varias formas. Por ejemplo, la desililación se puede realizar a través de la reacción con un complejo de trifluoruro de boro-ácido acético, o un ácido de Bronsted tal como TFA, MSA, FMSA o ácido tetrafluorobórico en un disolvente inerte, por ejemplo, DCM. Cuando se usa un complejo de trifluoruro de boro-ácido acético, el producto de olefinación 10 se puede oxidar con peróxido de hidrógeno y KHCO³. Cuando se usa un ácido de Bronsted, el producto de olefinación 10 puede oxidarse con peróxido de hidrógeno, KHCO³y KF. Los métodos que pueden ser útiles para la transformación del grupo sililo en el grupo hidroxi también se describen en Fleming, I. (Chemtracts-Organic Chemistry 1996, 9, 1-64) y Jones, G. R. et al. (Tetrahedron, 1996, 52, 7599-7662).

La reacción de olefinación de Wittig usada para convertir el producto ciclado 9 en el producto de olefinación 10 podría modificarse de una variedad de maneras, por ejemplo, a través del uso de bases tales como n-butil-litio, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o diisopropilamida de litio en disolventes tales como THF, dietiléter o 1,4-dioxano. Véase Chem. Rev. 1989, 89, 863; “Modern Carbonil Olefination” 2004, 1-17; Liebigs Ann. Chem. 1997, 1283.

En la cianación del enolato generado mediante la desprotonación del producto de alquilación por adición 7, se puede reemplazar el tolueno por el THF en la reacción de cianación. Véase D. Kahne y D. B. Collum, Tetrahedron Lett., 5011 (1981), y la diisopropilamida de litio (LDA) se puede reemplazar por bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS).

Cualquiera de los métodos descritos en las referencias de la nota 16 se puede usar para preparar el material de partida (R)-4-metil-ciclohex-2-eno-1-ona 1.

A continuación, en el apartado experimental ilustrativo, se presentan más detalles con respecto a los procesos descritos anteriormente.

Apartado experimental

Procedimientos experimentales generales. Todas las reacciones se realizaron en matraces de fondo redondo de una sola boca, secados a la llama y dotados de septos de caucho bajo una presión positiva de argón, a menos que se indique de otro modo. Se transfirieron líquidos sensibles al aire y la humedad con una jeringa o una cánula de acero inoxidable, o se manipularon en una caja seca llena de nitrógeno (nivel de oxígeno de trabajo <1 ppm). Se concentraron soluciones orgánicas por evaporación rotatoria a 30-33 °C. La cromatografía de columna ultrarrápida se realizó según lo descrito por Still et al., 1 empleando gel de sílice (tamaño de partícula de 60 A, 40-63 pm) adquirido en Sorbent Technologies (Atlanta, GA). La cromatografía analítica de capa fina (TLC) se realizó usando placas de vidrio previamente recubiertas con gel de sílice (1,0 mm, tamaño de poro de 60 A) impregnadas con un indicador fluorescente (254 nm). Las placas de TLC se visualizaron mediante exposición a luz ultravioleta (UV) o/y sumersión en solución acuosa de permanganato de potasio (KMnO4), seguida de un breve calentamiento en una placa caliente (120 °C, 10-15 s).

Materiales. Los disolventes y reactivos comerciales se usaron como se recibieron con las siguientes excepciones. El benceno, el diclorometano, el éter y el tolueno se purificaron de acuerdo con el método de Pangborn et a l2 El tetrahidrofurano se destiló del sodio/benzofenona en una atmósfera de nitrógeno inmediatamente antes de su uso. El metanol se destiló del metóxido de magnesio en una atmósfera de nitrógeno inmediatamente antes de su uso. La hexametilfosforamida se destiló a partir de hidruro de calcio y se almacenó bajo nitrógeno. Los tamices moleculares de 4 A se activaron calentando durante la noche al vacío (200 °C, 26,6 kPa [200 mTorr]), se almacenaron en un horno de gravedad (120 °) y se secaron a la llama al vacío (13,3 kPa [100 mTorr]) inmediatamente antes de su uso. Las soluciones de fenildimetilsililitio en tetrahidrofurano se prepararon de acuerdo con el procedimiento de Fleming y colaboradores.3 La (R)-4-metil-ciclohexe-2-en-1-ona (5) se preparó a partir de (+)- pulegona de acuerdo con el procedimiento de Lee y colaboradores.4 La 3-bromo-2-(bromometil)-6-metoxipiridina (6) se preparó de acuerdo con el procedimiento de Kelly y colaboradores.5 El bis(tri-terc-butilfosfin)paladio (0) se preparó de acuerdo con el procedimiento de Dai y Fu.6. El W-(trietilamonio-sulfonil)carbamato de metilo (reactivo de Burgess, 12) se preparó de acuerdo con el procedimiento de Burgess y colaboradores 7 El hidrido(hidroxidimetilfosfin[hidrogenbis(hidroxidimetilfosfino)]platino (II) (13) se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ghaffar y Parkins.8 El bromuro de etiltrifenilfosfonio se recristalizó en agua, y los cristales resultantes se volvieron a secar durante 24 h a 50 °C al vacío.

Instrumentación. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN de 1H) se registraron a 400 o 500 MHz a 24 °C, a menos que se indique de otro modo. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, escala 8) campo abajo del tetrametilsilano y referenciados con respecto a protio residual en el disolvente de RMN (CHCl3, 87,26). Los datos se representan de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete y/o resonancias múltiples, a = ancho, ap. = aparente), integración, constante de acoplamiento en Hercios y asignación. Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono desacoplado con protón (RMN de 13C) se registraron a 100 o 125 MHz a 24 °C, a menos que se indique de otro modo. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, escala 8) campo abajo del tetrametilsilano y referenciados con respecto a las resonancias de carbono del disolvente (CDCb, 8 77,0). La potenciación sin distorsión mediante espectros de transferencia de polarización [DEPT (135)] se registró a 100 o 125 MHz a 24 °C, a menos que se indique de otro modo. Los datos de RMN de 13C y DEPT (135) se combinan y representan de la siguiente manera: desplazamiento químico, tipo de carbono [obtenido de los experimentos de DEPT (135)]. Los espectros infrarrojos de transformada de Fourier (ATR-FTIR) de reflectancia total atenuada se obtuvieron usando un espectrómetro de FTIR Nicolet 6700 de Thermo Electron Corporation con referencia a un patrón de poliestireno. Los datos se representan de la siguiente manera: frecuencia de absorción (cirr1), intensidad de absorción (f = fuerte, m = media, d = débil, a = amplia). Los datos de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron usando un instrumento de UPLc /HRMS de Waters dotado de un detector dual de espectrometría de masas de alta resolución API/ESI y un detector de matriz de fotodiodos. A menos que se indique otra cosa, las muestras se eluyeron en una columna C¹⁸de fase inversa (tamaño de partícula de 1,7 pm, 2,1 x 50 mm) con un gradiente lineal de agua con acetonitrilo al 5 % que contenía ácido fórmico al 0,1 % ^ agua con acetonitrilo al 95 % que contenía ácido fórmico al 0,1 % durante 4 minutos, seguido de acetonitrilo al 100 % que contiene ácido fórmico al 0,1 % durante 1 minuto, A un caudal de 600 pl/min. Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro de Perkin Elmer dotado de una lámpara de sodio (589 nm, D). Los datos de rotación óptica se representan de la siguiente manera: rotación específica ([a]20n), concentración (g/ml) y disolvente.

Procedimientos sintéticos.9

Se añadió hexametilfosforamida (11,4 ml, 65,4 mmol, 3,60 equiv.) gota a gota mediante una jeringa a una suspensión agitada de yoduro cuproso (3,46 g, 18,2 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (36 ml) a 24 °C. La mezcla resultante se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de dimetilfenilsililitio en tetrahidrofurano (0,46 M, 79,0 ml, 36,3 mmol, 2,00 equiv.) a través de una bomba de jeringa durante 30 minutos a la suspensión marrón fría. Tras completarse la adición, se calentó la mezcla a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Después, se enfrió la mezcla a -78 °C. Se añadió (R)-4-metil-ciclohexe-2-en-1-ona (5, 2,00 g, 18,2 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota mediante una jeringa durante 5 min. Una vez completada la adición, se calentó la mezcla de reacción a -23 °C. Se agitó la solución calentada durante 3 h a -23 °C. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-2-(bromometil)-6-metoxipiridina (6) en tetrahidrofurano (0,50 M, 40,0 ml, 20.0 mmol, 1,10 equiv.) mediante una cánula durante 30 min a la mezcla de reacción fría. Tras completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a -23 °C. Se agitó la solución calentada durante 1 h a -23 °C. A continuación, se calentó la mezcla del producto durante 30 min hasta 24 °C. Se eluyó la mezcla del producto calentada a través de una capa de celite (longitud/diámetro = 3/9 cm). Se lavó la capa de celite secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), acetato de etilo (250 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (250 ml). Se recogió la fracción filtrada bifásica transferida a un embudo de decantación. Se separaron las capas que se formaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 200 ml), agua destilada (200 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml). La capa orgánica lavada se secó sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y la fracción filtrada se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 5 %-hexanos), proporcionando el producto de alquilación por adición 7 en forma de un aceite viscoso, de color amarillo pálido (7,37 g, 91 %).

Rf = 0,27 (acetato de etilo al 5 %-hexanos, KMnO4). [a]20n = -40,8 (c 0,10, CHCb). RMN de 1H (500 MHz, CDCb), 5 7,55 (d, 1H, J= 8,5 Hz, H¹), 7,45 (dd, 2H, J= 8,0; 2,0 Hz, H¹²), 7,33-7,29 (m, 3H, H¹²), 6,42 (d, 1H, J= 8,5 Hz, H²), 3,79 (s, 3H, Ha), 3,22-3,12 (m, 2H, H⁴/H⁵), 2,84 (dd, 1H, J = 14,5; 4,5 Hz, H⁴), 2,58-2,52 (m, 1H, H⁹), 2,23-2,17 (m, 1H, H⁹), 2,05-1,94 (m, 2H, H⁷/H⁸), 1,82-1,75 (m, 1H, Ha), 1,15 (t, 1H, J = 6,5 Hz, H6), 1,00 (d, 3H, 6,5 Hz, H¹⁰), 0,32 (s ap, 6H, H¹¹). RMN de 13C (125 MHz, CDCb), 5214,8 (C), 162,2 (C), 154,7 (C), 142,4 (CH), 138,1 (C), 134,0 (CH), 129,3 (CH), 128.0 (CH), 112,2 (C), 110,1 (CH), 53,6 (CH³), 47,1 (CH), 40,3 (CH²), 37,3 (CH²), 34,3 (CH), 31,1 (CH²), 29,3 (CH), 23,9 (CH³), -3,0 (CH³), -3,6 (CH³). IR (ATR-FTIR), cm'1: 2951 (a), 1.709 (s), 1.575 (s), 1.459 (s), 1.417 (s), 1.295 (m), 1.250 (m), 1.111 (m), 1.037 (m), 1.014 (m), 820 (s), 734 (m), 701 (m). HRMS-CI(m/z): [M H]+ calc. para C22H29BrNO2Si, 446.1146/448.1125; observado, 446,1147/448,1124.

Etapas 2a-c: Síntesis del producto de olefinación 10:

Etapa 2a: Cianación del producto de alquilación por adición 7 (a-Cianocetona 8):

Se añadió gota a gota una solución de hexametildisilazida de litio en tolueno (1,00 M, 49,7 ml, 49,7 mmol, 3,00 equiv.) durante 15 min mediante una bomba de jeringa a una solución agitada del producto de alquilación por adición 7 (7,37 g, 16,6 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno (170 ml) a -78 °C. Tras completarse la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta 0 °C. Se agitó la solución calentada durante 15 min a 0 °C. Después, se enfrió la mezcla hasta -78 °C. Se añadió rápidamente una solución de cianuro de p-toluenosulfonilo en tolueno (1,00 M, 18,2 ml, 18,2 mmol, 1,10 equiv.) (<1 min) mediante una jeringa a la mezcla de reacción fría. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 min a -78 °C. Se diluyó rápidamente la mezcla de producto fría con solución acuosa de tampón de fosfato de sodio 100 mM (pH 7, 30 ml). La mezcla del producto se dejó calentar durante 30 min hasta 24 °C, con agitación. Se diluyó la mezcla de producto caliente con acetato de etilo (200 ml). Se transfirió la mezcla de producto caliente a un embudo de decantación que había sido cargado con solución acuosa de tampón de fosfato de sodio 100 mM (pH 7, 150 ml). Se separaron las capas que se formaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Se filtró la solución secada y se concentró la fracción filtrada para proporcionar la a-cianocetona 8 sin purificar en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido. El análisis de RMN de 1H (400 MHz, CDCb) indicó una conversión >95 % a la cianocetona 8 (mezcla de (R)-a-cianocetona, (S)-a-cianocetona, e isómeros de nitrilo p-hidroxi-a,p-insaturados). El producto así obtenido se usó directamente en la siguiente etapa.

La a-cianocetona 8 resultó ser inestable hacia la purificación mediante cromatografía de columna ultrarrápida. Por lo tanto, no se intentó una caracterización adicional.

Etapa 2b: Ciclización de la a-cianocetona 8 (Triciclo 9):

Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml acoplado a una válvula recubierta de teflón con la a-cianocetona 8 sin purificar (16,6 mmol, 1,00 equiv, suponiendo un rendimiento cuantitativo en la etapa anterior). Se secó el residuo mediante destilación azeotrópica con benceno (5,0 ml). Se cerró herméticamente el recipiente y se transfirió el recipiente cerrado a una caja seca llena de nitrógeno. Se añadieron terc-butóxido de sodio (1,75 g, 18,2 mmol, 1,10 equiv.), bis(tri-terc-butilfosfin)paladio (0) (423 mg, 828 |jmol, 0,05 equiv.) y tolueno (170 ml) secuencialmente al matraz. El recipiente se cerró herméticamente, y se retiró el recipiente de la caja seca. Se dispuso el recipiente de reacción en un baño de aceite que se había calentado previamente hasta 110 °C. Se agitó la mezcla de reacción y se calentó durante 12 h a 110 °C. Se retiró el recipiente de reacción del baño de aceite y se dejó enfriar la mezcla de producto durante 30 min hasta 24 °C. La mezcla de producto enfriada se diluyó con diclorometano (300 ml). Se transfirió la mezcla diluida a un embudo de decantación que se había cargado con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (400 ml). Se separaron las capas que se formaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Se filtró la solución secada y se concentró la fracción filtrada para proporcionar el producto ciclado 9 en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido. El análisis de RMN de 1H (400 MHz, CDCb) indicó una conversión >95 % en el producto ciclado 9. El producto así obtenido se usó directamente en la siguiente etapa. Se obtuvo una muestra analíticamente pura del producto ciclado 9 mediante cromatografía de columna ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 5 %-hexanos):

Rf = 0,23 (acetato de etilo al 5 %-hexanos, KMnO4). RMN de 1H (500 MHz, CDCla), 57,64 (d, 1H, J = 9,0 Hz, H¹), 7,51 (dd, 2H, J = 7,0; 1,5 Hz, H¹¹), 7,39-7,29 (m, 3H, H¹¹), 6,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H²), 3,91 (s, 3H, Ha), 3,14 (dd, 1H, J = 18,0; 4,5 Hz, H⁴), 2,95-2,92 (m, 1H, H⁵), 2,82-2,77 (m, 2H, H⁴/H⁸), 2,15 (dd, 1H, J = 13,5; 10,0 Hz, Ha), 1,85-1,78 (m, 1H, H⁷), 1,32 (dd, 1H, J = 10,0; 6,5 Hz, H6), 0,75 (d, 3H, J = 6,5 Hz, H⁹), 0,40 (s, 3H, H¹⁰), 0,37 (s, 3H, H¹⁰). RMN de 13C (125 MHz, CDCls), 8206,0 (C), 164,1 (C), 149,5 (C), 138,5 (CH), 136,9 (C), 134,1 (CH), 129,8 (CH), 128,3 (CH), 125,1 (C), 119,2 (C), 111,0 (CH), 53,9 (CH³), 52,4 (CH²), 49,9 (C), 44,9 (CH), 42,4 (CH²), 38,1 (CH), 28,2 (CH), 21,8 (CH³), -3,4 (CH³), -3,8 (CH³). IR (ATR-FTIR), cm-1: 2.955 (a), 2.268 (d), 1.736 (f), 1.713 (d), 1.599 (m), 1.576 (d), 1.476 (f), 1.424 (m), 1.321 (m), 1.264 (m), 1.130 (m), 1.112 (m), 1.028 (m), 824 (f), 737 (d), 704 (m). HRMS-CI(m/z): [M H]+ calc. para C²³H²⁷N²O²SÍ, 391,1837; observado, 391,1839.

En una caja seca llena de nitrógeno, se cargó secuencialmente un matraz de fondo redondo de 500 ml con bromuro de etiltrifenilfosfonio (7,38 g, 19,9 mmol, 1,20 equiv.) y hexametildisilazida de litio (3,33 g, 19,9 mmol, 1,20 equiv.). Se cerró herméticamente el matraz con un septo de caucho, se retiró el matraz cerrado de la capa seca. Se añadió éter (200 ml) al matraz mediante una jeringa. Se agitó la suspensión naranja resultante durante 1 h a 24 °C. Durante este tiempo, los sólidos se disolvieron formando una solución de color naranja claro. En un matraz independiente, se preparó una solución del producto ciclado sin purificar 9 (16,6 mmol, 1,00 equiv, suponiendo el rendimiento cuantitativo de la etapa anterior) en éter (1,5 l). Se transfirió la solución de iluro naranja mediante una cánula durante 10 min al matraz que contiene el producto ciclado 9 a 24 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 24 °C. Se vertió la mezcla del producto en un embudo de decantación que se había cargado con agua destilada (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). Se separaron las capas que se formaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo ^{( 2}x 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y la fracción filtrada se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 5 %-hexanos), proporcionando el producto de olefinación 10 en forma de un aceite viscoso, de color amarillo pálido (4,74 g, 71 % de 7, mezcla 5:1 de diastereómeros E:Z).

Rf = 0,20 (acetato de etilo al 5 %-hexanos, KMnO4). RMN de 1H (400 MHz, CDCb, mezcla 5:1 de diastereómeros): E-olefina (diastereómero superior), 87,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H¹), 7,54-7,48 (m, 2H, H¹¹), 7,39-7,34 (m, 3H, H¹¹), 6,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H²), 5,95 (c, 1H, J = 6,8 Hz, H¹²), 3,90 (s, 3H, H³), 3,37-3,34 (m, 1H, H⁵), 2,86 (dd, 1H, J = 17,6; 4,8 Hz, H⁴), 2,60-2,55 (m, 1H, H⁴), 2,50 (dd, 1H, J = 12,4; 6,0 Hz, H8), 1,79-1,68 (m, 2H, H⁷/H⁸), 1,72 (d, 3H, J = 6,8 Hz, H¹³), 0,77 (dd, 1H, J = 8,8; 5,6 Hz, H6), 0,63 (d, 3H, J = 6,8 Hz, H⁹), 0,37 (s, 3H, H¹⁰), 0,36 (s, 3H, H¹⁰); Z-olefina (diastereómero menor), 87,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H¹), 7,54-7,48 (m, 2H, H¹¹), 7,39-7,34 (m, 3H, H¹¹), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H²), 5,60 (c, 1H, J = 7,6 Hz, H¹²), 3,91 (s, 3H, H³), 2,94 (dd, 1H, J = 17,6; 4,8 Hz, H⁴), 2,75-2,70 (m, 1H, H⁵), 2,62-2,46 (m, 2H, H⁴/H⁸), 2,02 (d, 3H, J = 8 Hz, H¹³), 1,79-1,68 (m, 2H, H⁷/H⁸), 0,67-0,60 (m, 1H, H6), 0,62 (d, 3H, J = 6 Hz, H⁹), 0,36 (s, 3H, H¹⁰), 0,33 (s, 3H, H¹⁰). RMN de 13C (100 MHz, CDCls, mezcla 5:1 de diastereómeros): E-olefina (diastereómero superior), 8163,3 (C), 151,9 (C), 138,3 (C), 137,9 (CH), 134,2 (C), 134,0 (CH), 129,4 (CH), 128,1 (CH), 127,4 (C), 122,7 (C), 118,2 (CH), 109,5 (CH), 53,7 (CH³), 50,4 (CH²), 44,4 (C), 42,2 (CH²), 34,7 (CH), 30,7 (C), 27,7 (CH), 22,3 (CH³), 12,7 (CH³), -2,9 (CH³), -3,3 (CH³); Z-olefina (diastereómero menor), 8 163,3 (C), 152,3 (C), 138,4 (C), 138,0 (CH), 134,0 (CH), 132,7 (C), 129,3 (CH), 128,0 (CH), 127,2 (C), 124,6 (C), 120,6 (CH), 109,6 (CH), 53,8 (CH³), 51,1 (CH²), 43,3 (CH²), 41,9 (CH), 39,7 (C), 34,7 (CH), 27,9 (CH), 22,0 (CH³), 12,8 (CH³), -3,0 (CH³), -3,5 (CH³). IR (ATR-FTIR), cm'1: 2.952 (a), 1.598 (m), 1.578 (d), 1.476 (f), 1.426 (m), 1.320 (m), 1.264 (m), 1.112 (d), 1.031 (d), 824 (m), 733 (d), 702 (d). HRMS-CI(m/z): [M H]+ calc. para C25H31N2OSi, 403,2201; observado, 403,2198.

El diastereómero menor demostró tener la configuración Z mediante análisis de NOE (500 MHz, CDCb). Véase la Figura 3.

Etapas 3a-d: Conversión del producto de olefinación 10 en (-)-Huperzina A (1):

Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (2,29 ml, 26,0 mmol, 2,20 equiv.) gota a gota mediante una jeringa durante 5 min a una solución agitada del producto de olefinación 10 (4,74 g, 11,8 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (59 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar durante 10 min hasta 24 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 24 °C. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (94 ml). Se añadieron carbonato potásico (4,89 g, 35,4 mmol, 3,00 equiv.) y agua destilada (47 ml) por orden. Se agitó la solución lechosa resultante durante 15 min a 24 °C. Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 177 ml, 177 mmol, 15,0 equiv.), y se agitó la mezcla resultante durante 1 h a 24 °C. A continuación, se añadió rápidamente una solución de peróxido de hidrógeno en agua (35 %, 30,4 ml, 354 mmol, 30,0 equiv.) y se calentó la mezcla resultante a 40 °C. La mezcla de reacción se agitó y se calentó durante 12 h a 40 °C. La mezcla del producto se enfrió durante 10 min hasta 24 °C. Se transfirió la mezcla de producto enfriada a un embudo de decantación que se había cargado con agua destilada (300 ml) y acetato de etilo al 50 %-hexanos (v/v, 500 ml). Se separaron las capas que se formaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (5 x 300 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 300 ml). La capa orgánica lavada se secó sobre sulfato sódico. Se filtró la solución secada y se concentró la fracción filtrada para proporcionar el alcohol sin purificar 11 en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,35 g). El análisis de RMN de 1H (400 MHz, CDCb) indicó una conversión >95 % en el alcohol 11. El producto así obtenido se usó directamente en la siguiente etapa.

Se obtuvo una mezcla analíticamente pura del alcohol 11 mediante cromatografía de columna ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 50 %-hexanos):

Rf = 0,30 (acetato de etilo al 50 %-hexanos, KMnO4). RMN de 1H (500 MHz, CDCb, mezcla 5:1 de diastereómeros): E-olefina (diastereómero superior), 57,69 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H¹), 6,64 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H²), 6,12 (c, 1H, J = 6,5 Hz, H¹⁰), 3,89 (s, 3H, H³), 3,54 (dd, 1H, J = 6,0; 3,5 Hz, H6), 3,29-3,27 (m, 1H, H⁵), 3,10 (dd, 1H, J = 18,5; 6,5 Hz, H⁴), 2,99 (d, 1H, J = 17,5 Hz, H⁴), 2,59 (dd, 1H, J = 13,5; 7,0 Hz, Ha), 1,79 (d, 3H, J = 7,0 Hz, H¹¹), 1,87-1,76 (m, 2H, H⁷/H⁸), 0,71 (d, 3H, J = 7,5 Hz, H⁹); Z-olefina (diastereómero menor), 57,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H¹), 6,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H²), 5,65 (c, 1H, J = 7,5 Hz, H¹⁰), 3,90 (s, 3H, H³), 3,43 (dd, 1H, J = 5,5; 3,5 Hz, H6), 3,17 (dd, 1H, J = 18,0; 7,0 Hz, H⁴), 2,94 (d, 1H, J = 18,0 Hz, H⁴), 2,70 (dd, 1H, J = 13,5; 7,5 Hz, H8), 2,62- 2,60 (m, 1H, H⁵), 2,07 (d, 3H, J = 7,0 Hz, Hn),1,87-1,76 (m, 2H, H⁷/H⁸), 0,68 (d, 3H, J = 7,5 Hz, H⁹). RMN de 13C (125 MHz, CDCb, mezcla 5:1 de diastereómeros): E-olefina (diastereómero superior), 5 163,5 (C), 152,3 (C), 137,7 (CH), 131,5 (C), 126,4 (C), 122,0 (C), 120,4 (CH), 109,7 (CH), 78,4 (CH), 53,8 (CH³), 44,7 (CH²), 44,5 (C), 39,1 (CH), 37,9 (CH²), 34,2 (CH), 17,9 (CH³), 12,8 (CH³); Z-olefina (diastereómero menor), 5163,5 (C),152,6 (C),137,5 (CH), 129,8 (C), 126,0 (C), 122,8 (CH), 122,0 (C), 109,7 (CH), 77,9 (CH), 53,8 (CH³), 49,3 (CH), 45,5 (CH²), 44,5 (C), 37,9 (CH²), 34,2(CH), 17,9 (CH³), 12,8 (CH³). IR (ATR-FTIR), cm'1: 3.431 (a), 2.925 (a), 1.598 (m), 1.577 (d), 1.476 (f), 1.422 (m), 1.323 (m), 1.267 (m), 1.033 (m), 828 (d), 658 (d). HRMS-CI(m/z): [M H]+ calc. para C¹⁷H²¹N²O², 285,1598; observado, 285,1597.

Se cargó secuencialmente un matraz de fondo redondo de 100 ml acoplado a una válvula recubierta de teflón con el producto de la oxidación de Tamao-Fleming sin purificar 11 (11,8 mmol, 1,00 equiv, suponiendo el rendimiento cuantitativo de la etapa anterior) y N-(trietilamoniosulfonil)carbamato de metilo 12 (3,09 g, 13,0 mmol, 1,10 equiv.). Se añadió benceno (10 ml), y la solución resultante se agitó durante 15 min a 24 °C. Se concentró la solución a sequedad y se disolvió el residuo obtenido de nuevo en tolueno (59 ml). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se dispuso el recipiente cerrado en un baño de aceite previamente calentado hasta 110 °C. La mezcla de reacción se agitó y se calentó durante 12 h a 110 °C. Se enfrió la mezcla del producto durante 30 min hasta 24 °C. Se diluyó la mezcla de producto enfriada con acetato de etilo (200 ml) y se transfirió la solución diluida a un embudo de decantación que se había cargado con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml). Se separaron las capas que se formaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Se filtró la solución secada y se concentró la fracción filtrada para proporcionar el alqueno 16 en forma de un sólido de color blanquecino (3,19 g). El análisis de RMN de 1H (400 MHz, CDCb ) indicó una conversión >95 % en el alqueno 16. El producto así obtenido se usó directamente en la siguiente etapa. Se obtuvo una muestra analíticamente pura del alqueno 16 mediante cromatografía de columna ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 10 %-hexanos):

Rf = 0,32 (acetato de etilo al 10%-hexanos, KMnO4). RMN de 1H (400 MHz, CDCb , mezcla 5:1 de diastereómeros): E-olefina (diastereómero superior), 57,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H¹), 6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H²), 5,95 (c, 1H, J = 6,8 Hz, H⁹), 5,48 (m, 1H, H6), 3,89 (s, 3H, Ha), 3,62 (m, 1H, H⁵), 2,98 (dd, 1H, J = 17,2; 5,2 Hz, H⁴), 2,88-2,80 (m, 2H, H⁴/H⁷), 2,38 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H⁷), 1,76 (d, 3H, J = 6,8 Hz, H¹⁰), 1,55 (s, 3H, Ha); Z-olefina (diastereómero menor), 57,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H¹), 6,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H²), 5,65 (c, 1H, J = 7,2 Hz, H⁹), 5,46 (d, 1H, J = 4,8 Hz, H6), 3,89 (s, 3H, H³), 3,10-2,77 (m, 4H, 2 x H⁴/H⁵/H⁷), 2,38 (d, 1H, J = 16,8 Hz, H⁷), 2,06 (d, 3H, J = 7,6 Hz, H¹⁰), 1,54 (s, 3H, H8). RMN de 13C (100 Mh z , CDCb , mezcla 5:1 de diastereómero): E-olefina (diastereómero superior), 5 163,5 (C), 152,9 (C), 137,7 (CH), 132,3 (C), 130,7 (C), 125,2(CH), 124,8 (C), 121,7 (C), 116,7 (CH), 109,2 (CH), 53,7 (CH³), 47,5 (CH²), 44,6 (C), 39,8 (CH²), 31,6 (CH), 22,6 (CH³), 12,7 (CH³); Z-olefina (diastereómero menor), 5163,5 (C), 153,2 (C), 137,7 (CH), 130,9 (C), 130,2 (C), 126,3 (CH), 124,6 (C), 121,7 (C), 119,0 (CH), 109,3 (CH), 53,7 (CH³), 48,3 (CH²), 42,1 (CH), 40,7 (CH²), 40,1 (C), 22,5 (CH³), 12,3 (CH³). IR (ATR-FTIR), m-1: 2.934 (a), 1.598 (m), 1.576 (d), 1.476 (f), 1.421 (m), 1.323 (m), 1.268 (m), 1.028 (d), 826 (d). HRMS-CI(m/z): [M H]+ calc. para C¹⁷H¹⁹N²O, 267,1492; observado, 267,1492.

Se añadió hidrido(hidroxidimetilfosfin)[hidrógenobis(hidroxidimetilfosfin)]platino (II) (13, 101 mg, 240 |jmol, 0,02 equiv.) a una solución del nitrilo 16 sin purificar (11,8 mmol, 1,00 equiv, suponiendo el rendimiento cuantitativo de la etapa anterior) en etanol (6,6 ml) y agua (3,3 ml) a 24 °C. Se dispuso la mezcla resultante en un baño de aceite previamente calentado hasta 95 °C. Se agitó la mezcla de reacción y se calentó durante 24 h a 95 °C. Se enfrió la mezcla del producto durante 10 min hasta 24 °C. La mezcla enfriada se concentró a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (15 ml) y cloroformo (15 ml), y se filtró la solución resultante a través de una capa de sulfato sódico. El filtrado se concentró, proporcionando la amida 14 en forma de un sólido de color blanquecino (3,60 g). El análisis de RMN de 1H (400 MHz, CDCb ) indicó una conversión >95 % en la amida 14. El producto así obtenido se usó directamente en la siguiente etapa. Se obtuvo una muestra analíticamente pura de la amida 14 mediante cromatografía de columna ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 50 %-hexanos):

Rf = 0,20 (acetato de etilo al 50 %-hexanos, KMnO4). RMN de 1H (500 MHz, CDCb , mezcla 5:1 de diastereómeros): E-olefina (diastereómero superior), 57,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H¹), 6,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H²), 5,62 (s a, 1H, H¹¹), 5,40 (c, 1H, J = 7,0 Hz, H⁹), 5,38-5,35 (m, 1H, H6), 5,17 (s a, 1H, H¹¹), 3,90 (s, 3H, H³), 3,60 (m, 1H, H⁵), 3,09-3,01 (m, 2H, H⁴/H⁷), 2,88 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H⁴), 2,11 (d, 1H, J = 17,5 Hz, H⁷), 1,70 (d, 3H, J = 7,0 Hz, H¹⁰), 1,53 (s, 3H, H8); Z-olefina (diastereómero menor), 57,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H¹), 6,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H²), 5,58 (s a, 1H, H¹¹), 5,54 (c, 1H, J = 16,5 Hz, H⁹), 5,38-5,35 (m, 1H, H6), 5,30 (s a, 1H, H¹¹), 3,90 (s, 3H, H³), 3,15-3,01 (m, 3H, H⁴/H⁵/H⁷), 2,83 (d, 1H, J = 16,5 Hz, H⁴), 2,18 (d, 1H, J = 17,0 Hz, H⁷), 1,73 (d, 3H, J = 7,5 Hz, H¹⁰), 1,53 (s, 3H, H8); RMN de 13C (125 MHz, CDCb , mezcla 5:1 de diastereómero): E-olefina (diastereómero superior), 5 176,9 (C), 162,9 (C), 153,8 (c ), 138,9 (CH), 138,1 (C), 133,7 (C), 128,5 (C), 124,1 (CH), 115,3 (CH), 108,9 (CH), 54,4 (C), 53,7 (CH³), 45,3 (CH²), 39,8 (CH²), 33,0 (CH), 23,0 (CH³), 13,0 (CH³); Z-olefina (diastereómero menor), 5 178,4 (C), 162,9 (C), 153,1 (C), 138,5 (CH), 137,1 (C), 133,6 (C), 128,3 (C), 125,9 (CH), 117,5 (CH), 109,2 (CH), 53,7 (CH³), 51,2 (C), 45,1 (CH²), 44,2(CH), 39,7 (CH²), 23,0 (CH³), 13,0 (CH³). IR (ATR-FTIR), cm'1: HRMS-CI(m/z): 3.346 (a), 2.926 (a), 1.710 (d), 1.664 (f), 1.597 (m), 1.576 (d), 1.475 (f), 1.422 (m), 1.322 (m), 1.267 (d), 1.028 (m), 824 (d). [M H]+ calc. para C¹⁷H²¹N²O², 285,1598; observado, 285,1601.

14 (mezcla 5:1 de diastereomeros) (-)-huperazina A (1) /sohuperazma A (17)

56 % de 10 11 % de 10

Etapa 3d: Conversión de la amida 14 en (-)-Huperzina A ( 1 ):

Se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (5,58 g, 13,0 mmol, 1,10 equiv.) a una solución agitada de la amida 14 sin purificar (11,8 mmol, 1,00 equiv, suponiendo el rendimiento cuantitativo de la etapa anterior) en metanol (240 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo (temperatura del baño = 65 °C). La mezcla de reacción se agitó y se calentó durante 2 h a 65 °C. La mezcla del producto se enfrió durante 30 min hasta 24 °C. Se concentró la mezcla enfriada a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en cloroformo (120 ml). Se añadió yodotrimetilsilano (8,40 ml, 59,0 mmol, 5,00 equiv.), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo (temperatura del baño = 61 °C). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó durante 3 h a 61 °C. Después, se enfrió la mezcla durante 30 min hasta 24 °C. Se añadió metanol (120 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo (temperatura del baño = 65 °C). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó durante 12 h a 65 °C. A continuación, se enfrió la mezcla del producto durante 30 min hasta 24 °C. Se concentró la mezcla de producto enfriada a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano al 50 % -cloroformo (v/v, 200 ml). Se transfirió la solución resultante a un embudo de decantación que se había cargado con solución acuosa de ácido sulfúrico 1,0 N (200 ml). Se separaron las capas que se formaron. A continuación, se extrajo la capa acuosa con diclorometano al 50 %-cloroformo (v/v, 2 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se desecharon. La capa acuosa se basificó con una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio (100 ml, pH final = 12-13). La capa acuosa basificada se extrajo con diclorometano al 50 %-cloroformo (v/v, 4 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La solución seca se filtró, y la fracción filtrada se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida (eluyendo con metanol al 10 %-acetato de etilo), produciendo (-)-huperzina A (1, 1,61 g, 56 %, sólido blanquecino) y el isómero de olefina (iso-huperzina A, 17, 310 mg, 11 %, sólido blanquecino).

La (-)-huperzina A sintética (1) resultó ser idéntica en todos los sentidos [RMN de 1H, RMN de 13C, tiempo de retención de LC/MS, IR, sistemas disolventes de TLC (metanol al 10 %-acetato de etilo, metanol al 5 %-diclorometano, metanol al 5 %-diclorometano hidróxido de amonio al 1 %) y rotación óptica] a una muestra auténtica.

(-)-huperzina A (1): Rf = 0,15 (metanol al 10 %-acetato de etilo, KMnO4). tR = 0,91. [a]20n -144 (c 0,23, CHCla), lit. [a]20n = -150 (c 0,12, CHCla). RMN de 101H (500 MHz, CDCla), 5 13,25 (s a, 1H, Ha), 7,88 (d, 1H, J = 9,5 Hz, H¹), 6,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz, H²), 5,46 (c, 1H, J = 6,5 Hz, H⁹), 5,38 (d, 1H, J = 4,5 Hz, H6), 3,59-3,55 (m, 1H, H⁵), 2,86 (dd, 1H, J = 17,0; 5,0, H⁴), 2,73 (dd, 1H, J = 16,5; 1,0 Hz, H⁴), 2,12 (s ap, 2H, H⁷), 1,88 (s a, 2H, H¹¹), 1,64 (d, 3H, J = 6,5 Hz, H¹⁰), 1,51 (s, 3H, Ha). RMN de 13C (125 MHz, CDCla), 5 165,5 (C), 143,3 (C), 142,4 (C), 140,3 (CH), 134,1 (C), 124,4 (CH), 122,8 (C), 117,1 (CH), 111,4 (CH), 54,5 (C), 49,2 (CH²), 35,4 (CH²), 33,0 (CH), 22,7 (CH³), 12,5 (CH³). IR (ATR-FTIR), m-1: 3.355 (a), 1.644 (f), 1.608 (f), 1.552 (m), 1.452 (m), 1.121 (m), 837 (m). HRMS-CI(m/z): [M H]+ calc. para C¹⁵H¹⁹N²O, 243,1492; observado, 243,1493.

iso-huperzina A (17): Rf = 0,15 (metanol al 5 % -diclorometano hidróxido de amonio al 1 %, KMnO4). [a]20n = -121 (c 0,01, CHCb). RMN de 1H (400 MHz, CDCb), 513,10 (s a, 1H, H³), 7,86 (d, 1H, J = 9,6 Hz, H¹), 6,42 (d, 1H, J = 9,6 Hz, H²), 5,41 (c, 1H, J = 7,2 Hz, H⁹), 5,37 (s a, 1H, H6), 3,00-2,88 (m, 2 H, H⁴/H⁵), 2,70 (d, 1H, J = 16,0 Hz, H⁴), 2,40 (d, 1H, J = 16,8, H⁷), 2,05 (d, 1H, H⁷), 1,93 (d, 3H, J = 7,2 Hz, H¹⁰), 1,90 (s a, 2H, H¹¹), 1,53 (s, 3H, H8). RMN de 13C (100 MHz, CDCb), 5 165,5 (C), 143,4 (C), 140,2 (C), 140,0 (CH), 133,7 (C), 125,4 (CH), 123,0 (C), 117,3 (CH), 115,7 (CH), 56,6 (C), 49,8 (CH²), 44,0 (CH), 36,4 (CH²), 22,6 (CH³), 14,0 (CH³). IR (ATR-FTIR), m'1: 3.380 (a), 2.909 (a), 1.653 (f), 1.611 (m), 1.551 (m), 1.459 (m), 833 (m), 755 (m), 651 (m). HRMS-CI(m/z): [M H]+ calc. para C¹⁵H¹⁹N²O, 243,1492; observado, 243,1494.

Referencias del apartado experimental

1. W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.

2. A. B. Pangborn, M. A. Giardello, R. H. Grubbs, R. K. Rosen, F. J. Timmers, Organometallics 1996, 15, 1518. 3. I. Fleming, R. S. Roberts, S. C. Smith J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1998, 1209.

4. H. W. Lee, S. K. Ji, I-Y. C. Lee, J. H. Lee, J. Org. Chem. 1996, 61,2542.

5. S. A. Kelly, Y. Foricher, J. Mann, J. M. Bentley, Org. Biomol. Chem. 2003, 1,2865.

6. C. Dai, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719.

7. E. M. Burgess, H. R. Penton, E. A. Taylor, J. Org. Chem. 1973, 38, 26.

8. T. Ghaffar, A. W. Parkins, J. Mol. Catal. A 2000, 160, 249.

9. Para una mayor claridad, Los productos intermedios sintéticos no descritos en el manuscrito están numerados en la información de apoyo comenzando con 16.

10. F. Yamada, A. P. Kozikowski, E. R. Reddy, Y. P. Pang, J. H. Miller, M. McKinney, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4695.

Referencias de los antecedentes y de la descripción detallada de la invención

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2. (a) Y. E. Wang, D. X. Yue y X. C. Tang, Acta. Pharmacol. Sin., 1986, 7, 110. Para la estructura de la (-)-huperzina A (1) unida a AChE, véanse: (b) M. L. Raves, M. Harel, Y.-P. Pang, I. Silman, A. P. Kozikowski y J. L. Sussman, Nat. Struct. Biol., 1997, 4, 57.

3. (a) G. Lallement, J.-P. Demoncheaux, A. Foquin, D. Baubichon, M. Galonnier, D. Clarenc, on y F. Dorandeu, Drug Chem. Toxicol., 2002, 25, 309; (b) R. Gordon, J. Haigh, G. Garcia, S. Feaster, M. Riel, D. Lenz, P. Aisen y B. Doctor, Chem.-Biol. Interact., 2005, 157-158, 239; (c) J. Haigh, S. Johnston, A. Peppernay, P. Mattern, G. Garcia, B. Doctor, R. Gordon y P. Aisen, Chem.-Biol. Interact., 2008, 175, 380; (d) J. Z. Karasova, J. Bajgar, L. Novotny y K. Kuca, Lett. Drug Des. Discovery, 2009, 6, 563. Para una revisión, véanse: (e) G. Lallement, V. Baille, D. Baubichon, P. Carpentier, J.-M. Collombet, P. Filliat, A. Foquin, E. Four, C. Masqueliez, G. Testylier, L. Tonduli y F. Dorandeu, NeuroToxicology, 2002, 23, 1.

4. Para revisiones seleccionadas, véanse: (a) D. L. Bai, X. C. Tang y X. C. He, Curr. Med. Chem., 2000, 7, 355; (b) R. Wang, H. Yan y X.-c. Tang, Acta Pharmacol. Sin., 2006, 27, 1; (c) H. Y. Zhang y X. C. Tang, Trends Pharmacol. Sci., 2006, 27, 619; (d) H. Y. Zhang, C. Y. Zheng, H. Yan, Z. F. Wang, L. L. Tang, X. Gao y X. C. Tang, Chem.-Biol. Interact., 2008, 175, 396.

5. J. T. Little, S. Walsh y P. S. Aisen, Expert Opin. Invest. Drugs, 2008, 17, 209.

6. X. Ma, C. Tan, D. Zhu y D. R. Gang, J. Ethnopharmacol., 2006, 104, 54.

7. T. Xi-Can, G. H. Kindel, A. P. Kozikowski e I. Hanin, J. Ethnopharmacol., 1994, 44, 147.

8. Y. Xia y A. P. Kozikowski, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111,4116.

9. L. Qian y R. Ji, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2089.

10. F. Yamada, A. P. Kozikowski, E. R. Reddy, Y. P. Pang, J. H. Miller y M. McKinney, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4695.

11. (a) S. Kaneko, T. Yoshino, T. Katoh y S. Terashima, Heterocicles, 1997, 46, 27; (b) S. Kaneko, T. Yoshino, T. Katoh y S. Terashima, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 829; (c) S. Kaneko, T. Yoshino, T. Katoh y S. Terashima, Tetrahedron, 1998, 54, 5471; (d)

C. Chassaing, A. Haudrechy e Y. Langlois, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 8805; (e) X.-C. He, B. Wang, G. Yu y D. Bai, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 3213; (f) Q.-B. Pan y D.-W. Ma, Chin. J. Chem., 2003, 21.793.

12. T. Koshiba, S. Yokoshima y T. Fukuyama, Org. Lett., 2009, 11,5354.

13. J. Ward y V. Caprio, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 553.

14. (a) A. Haudrechy, C. Chassaing, C. Riche e Y. Langlois, Tetrahedron, 2000, 56, 3181; (b) I. Y. C. Lee, M. H. Jung, H. W. Lee y J. Y. Yang, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2407; (c) C. Lucey, S. A. Kelly y J. Mann, Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 301.

15. La vía más eficaz para la obtención de huperzina racémica tiene lugar en 12 etapas y con un rendimiento global del 8,9 %. Véase, ref. 8 y: A. P. Kozikowski, E. R. Reddy y C. P. Miller, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 195.

16. (a)H.W. Lee, S. K. Ji, I.-Y. C. Lee y J. H. Lee, J. Org. Chem., 1996, 61,2542; (b) F. Bertozzi, P. Crotti, B. L. Feringa, F. Macchia y M. Pineschi, Synthesis, 2001,483; (c) R. Naasz, L. A. Arnold, A. J. Minnaard y B. L. Feringa, Angew. Chem., Int. Ed., 2001,40, 927.

17. V. Bisai y R. Sarpong, Org. Lett., 2010, 12, 2551.

18. D. Kahne y D. B. Collum, Tetrahedron Lett., 1981,22, 5011.

19. (a) M. Kawatsura y J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 1473; (b) J. M. Fox, X. Huang, A. Chieffi y S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1360. Para una revisión, véanse: (c) F. Bellina y R. Rossi, Chem. Rev., 2010, 110, 1082.

20. C. Dai y G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719.

21. Véase A. B. Reitz, S. O. Nortey, A. D. Jordán, Jr., M. S. Mutter y B. E. Maryanoff, J. Org. Chem., 1986, 51, 3302 y las referencias del mismo.

22. T. Ghaffar y A. W. Parkins, J. Mol. Catal. A: Chem., 2000, 160, 249.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso de fabricación de más de aproximadamente el 80 % en peso de (-)-huperzina A y menos de aproximadamente el 20 % en peso de (+)-huperzina A, teniendo la (-)-huperzina A la fórmula:

que comprende someter una amida de fórmula:

a la reacción de Hoffmann modificada en un disolvente alcohólico, que es metanol, y en presencia de bis(trifluoroacetoxiyodo)benceno (PIFA), formándose un producto intermedio, seguido de evaporación, y desprotección global del producto intermedio con TMSI, formándose (-)-huperzina A, y opcionalmente, purificar además la (-)-huperzina A.