JPH0995483A - （１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体およびその製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アルツハイマ−病の治療薬として体内動態に
優れた効果が期待される新規化合物およびその製造中間
体を提供する。 【解決手段】 下記一般式［Ｉ］で表される（１１Ｅ）
−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−
テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体及びその製
造中間体である下記一般式［ＩＩ］〜［ＩＶ］で表され
る化合物。 【化１】 （式中、Ｒ、Ｒ’はその両方がトリフルオロメチル基を
表すか、その片方がトリフルオロメチル基で、残る一方
がメチル基を表す。Ｒ¹はアルキル基またはシリル基、
Ｒ²は水素原子もしくはシリル基を表す。Ｘはヒドロキ
シメチル基；ホルミル基；カルボキシル基；アミノ基；
アルキル、アルケニルもしくはアラルキルオキシメチル
基；アルキル、アルケニルもしくはアラルキルオキシカ
ルボニル基；アルキル、アルケニルもしくはアラルキル
オキシカルボニルアミノ基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、強力なアセチルコ
リンエステラーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー病の
治療薬としての用途が期待される、分子内にトリフルオ
ロメチル基を有する（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エ
チリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチ
ル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２
（１Ｈ）−オン誘導体およびその製造中間体に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】近年大きな社会問題となりつつある老人
性痴呆症の原因の一つであるアルツハイマー病において
は、脳内で情報伝達の働きをしている神経伝達物質の生
合成に異常をきたして痴呆症状が進行すると言われてい
る。この観点から神経伝達物質、特に、アセチルコリン
に注目して、アセチルコリンエステラーゼを阻害する物
質、アセチルコリン合成酵素の働きを高める物質などを
アルツハイマー病の治療薬として開発する試みが盛んに
行われている（窪田実、ファルマシア、２８、３５４
（１９９２）および朝長正徳、化学と生物、２７、１４
（１９８９））。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマ−病の治療薬として体内動態に優れた効果が期
待される新規化合物として、分子内にトリフルオロメチ
ル基を有する（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデ
ン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１
Ｈ）−オン誘導体およびその製造中間体を提供すること
にある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、下記一般式［Ｉ］で表される化合物が強いア
セチルコリンエステラーゼ阻害活性を示すと共に、下記
一般式［ＩＩ］〜［ＩＶ］で表される化合物がその製造
中間体として有用であることを見い出し、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式

【化５】 （式中、ＲおよびＲ’は、その両方がトリフルオロメチ
ル基を表すか、あるいは、その片方がトリフルオロメチ
ル基で、残る一方がメチル基を表す。）で表される（１
１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，
１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を提
供する。

【０００５】上記一般式［Ｉ］で表される化合物は、具
体的には、下記の式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、［Ｉｃ］

【０００６】

【化６】

【０００７】で表される。

【０００８】また本発明は、その製造中間体として、一
般式［ＩＩ］

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、ＲおよびＲ’は、その両方がトリ
フルオロメチル基を表すか、あるいは、その片方がトリ
フルオロメチル基で、残る一方がメチル基を表す。Ｒ¹
は、置換基を有してもよいアルキル基またはシリル基を
表す。Ｘは、ヒドロキシメチル基；ホルミル基；カルボ
キシル基；アミノ基；または、置換基を有してもよいア
ルキルオキシメチル基、アルケニルオキシメチル基、も
しくはアラルキルオキシメチル基；置換基を有してもよ
いアルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカル
ボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基；置
換基を有してもよいアルキルオキシカルボニルアミノ
基、アルケニルオキシカルボニルアミノ基、もしくはア
ラルキルオキシカルボニルアミノ基を表す。）で表され
る（１１Ｅ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−
テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン誘導体、一般式［ＩＩＩ］

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、ＲおよびＲ’は、その両方がトリ
フルオロメチル基を表すか、あるいは、その片方がトリ
フルオロメチル基で、残る一方がメチル基を表す。Ｒ¹
は、置換基を有してもよいアルキル基またはシリル基を
表す。Ｒ²は、水素原子または置換基を有してもよいシ
リル基を表す。Ｘは、ヒドロキシメチル基；ホルミル
基；カルボキシル基；アミノ基；または、置換基を有し
てもよいアルキルオキシメチル基、アルケニルオキシメ
チル基、もしくはアラルキルオキシメチル基；置換基を
有してもよいアルキルオキシカルボニル基、アルケニル
オキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボ
ニル基；置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニ
ルアミノ基、アルケニルオキシカルボニルアミノ基、も
しくはアラルキルオキシカルボニルアミノ基を表す。）
で表される（１１Ｅ）−１１−エチリデン−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−メチル−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体、および一
般式［ＩＶ］

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、Ｒは、トリフルオロメチル基また
はメチル基を表す。Ｒ¹は、置換基を有してもよいアル
キル基またはシリル基を表す。Ｘは、ヒドロキシメチル
基；ホルミル基；カルボキシル基；アミノ基；または、
置換基を有してもよいアルキルオキシメチル基、アルケ
ニルオキシメチル基、もしくはアラルキルオキシメチル
基；置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル
基、アルケニルオキシカルボニル基、もしくはアラルキ
ルオキシカルボニル基を表す。）で表される（１１Ｅ）
−１１−エチリデン−５，６，７，８，９，１０−ヘキ
サヒドロ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体を提供する。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の一般式［Ｉ］で表される
化合物は、一般式［ＩＩ−１］で表される（１１Ｅ）−
１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−７−メチル−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸誘導体を製造中間体として、一般式
［ＩＩ−２］を経る下記の合成工程によって製造するこ
とができる。

【００１６】

【化１０】

【００１７】（式中、ＲおよびＲ’は、その両方がトリ
フルオロメチル基、あるいは、その片方がトリフルオロ
メチル基で、残る一方がメチル基を表す。Ｒ¹は、置換
基を有してもよいアルキル基またはシリル基を表す。Ｒ
³ は、置換基を有してもよいアルキル基、アルケニル
基、もしくはアラルキル基を表す。）

【００１８】本発明のうち、式［Ｉａ］で表される化合
物の製造中間体である一般式［ＩＩａ−１］

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中、Ｒ¹は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。）は、文献記載の方法
［A. P. Kozikowski et al., J. Org. Chem., 58, 7660
(1993).］に従って製造される一般式［Ｖ］

【００２１】

【化１２】

【００２２】（式中、Ｒ¹は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。Ｒ⁴は、置換基を有し
てもよいアルキル基、アルケニル基、もしくはアラルキ
ル基を表す。）で表される（１１Ｅ）−７−エチレンジ
オキシ−１１−エチリデン−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体から、一般式
［ＩＶａ］、［ＩＩＩａ］及び［ＩＩａ−３］で表され
る製造中間体を経る下記の合成工程によって製造するこ
とができる。

【００２３】

【化１３】

【００２４】（式中、Ｒ¹は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。Ｒ²は、水素原子また
は置換基を有してもよいシリル基を表す。Ｒ⁴は、置換
基を有してもよいアルキル基、アルケニル基、もしくは
アラルキル基を表す。）

【００２５】本発明のうち、式［Ｉｂ］で表される化合
物の製造中間体である一般式［ＩＩｂ−１］

【００２６】

【化１４】

【００２７】（式中、Ｒ¹は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。）は、文献記載の方法
［A. P. Kozikowski et al., J. Org. Chem., 58, 7660
(1993).］に従って製造される一般式［ＶＩ］

【００２８】

【化１５】

【００２９】（式中、Ｒ¹は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。Ｒ⁴は、置換基を有し
てもよいアルキル基、アルケニル基、もしくはアラルキ
ル基を表す。）で表される７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エ
ステル誘導体から、一般式［ＶＩＩ］、［ＶＩＩＩ］、
［ＩＸ］、［Ｘ］、［ＸＩ］、［ＩＶｂ］、［ＩＩＩ
ｂ］、［ＩＩｂ−３］及び［ＩＩｂ−４］で表される製
造中間体を経る下記の合成工程によって製造することが
できる。

【００３０】

【化１６】

【００３１】

【化１７】

【００３２】（式中、Ｒ¹は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ
⁷は、同一または異なり、水素原子または置換基を有し
てもよいシリル基を表す。Ｒ⁴およびＲ⁶は、同一または
異なり、置換基を有してもよいアルキル基、アルケニル
基、もしくはアラルキル基を表す。）

【００３３】本発明のうち、式［Ｉｃ］で表される化合
物の製造中間体である一般式［ＩＩｃ−１］

【００３４】

【化１８】

【００３５】（式中、Ｒ¹は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。）は、上記の方法に従
って製造した一般式［ＩＶｂ］から、一般式［ＩＶｃ−
１］、［ＩＶｃ−２］、［ＩＶｃ−３］、［ＩＶｃ−
４］、［ＩＩＩｃ］及び［ＩＩｃ−３］で表される製造
中間体を経る下記の合成工程によって製造することがで
きる。

【００３６】

【化１９】

【００３７】

【化２０】

【００３８】（式中、Ｒ¹は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。Ｒ²は、水素原子また
は置換基を有してもよいシリル基を表す。Ｒ⁴は、置換
基を有してもよいアルキル基、アルケニル基、もしくは
アラルキル基を表す。）

【００３９】前記一般式［ＩＩ］〜［ＸＩ］における置
換基を有してもよいアルキル基としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜６
の直鎖状または分岐状の低級アルキル基；メトキシメチ
ル基、メチルチオメチル基、２−メトキシエトキシメチ
ル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、シクロヘキシルメチル基、１−エトキシエ
チル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、ベンジル
オキシメチル基などの、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシアルコキシ基、ハロゲン置換
低級アルコキシ基、シリル基、シクロアルキル基、アラ
ルキルオキシ基等の置換基を有するアルキル基；置換基
を有してもよいアルケニル基としては、アリル基、クロ
チル基、シンナミル基、４−ニトロシンナミル基；置換
基を有してもよいアラルキル基としては、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−
ブロモベンジル基、トリチル基、２，４−ジメトキシフ
ェニルメチル基、２，４，６−トリメチルフェニルメチ
ル基、テトラフルオロフェニルメチル基、２−フラニル
メチル基、２−チオフェニルメチル基、１−ナフチルメ
チル基、２−ナフチルメチル基、２−フェニルエチル基
などが例示され、シリル基としてはトリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピル
シリル基等が例示される。置換基としては、上で例示し
たものを含み、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、シリ
ル基等を挙げることができる。

【００４０】上記のように、一般式［ＩＩ］〜［ＸＩ］
におけるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷としては
多くのものが例示されるが、好適にはＲ¹、Ｒ³およびＲ
⁴は、メチル基が用いられ、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁷は、トリ
メチルシリル基が用いられる。また、Ｒ⁶は、メトキシ
メチル基が用いられる。

【００４１】［第一工程］本工程は、一般式［ＩＩ−
１］で表される（１１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１
０−ジヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸誘導体の５
位カルボキシル基を変換して、一般式［ＩＩ−２］で表
される（１１Ｅ）−［１１−エチリデン−９，１０−ジ
ヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］−カルバミド酸エ
ステル誘導体を製造するものである。

【００４２】カルボン酸のカルバミド酸エステルへの変
換は、公知の方法（S. R. Sandlerand W. Karo, "Organ
ic Functional Group", Academic Press, New York, 19
83,pp414-420）によって行われる。例えば、カルボン酸
存在下にアジ化ナトリウムと硫酸からアジ化水素酸を発
生させアシルアジドとし、熱転位によりイソシアナート
へと変換した後、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ｔ−ブタノール等のアルコールを付加させる方法；
カルボン酸を塩化チオニル、塩化オキザリル等により酸
ハロゲン化物へと変換後アジ化ナトリウムと反応させア
シルアジドとするか、あるいは、ヒドラジンと反応させ
アシルヒドラゾンへと変換した後、硝酸を作用させアシ
ルアジドとし、上記と同様に処理する方法；カルボン酸
をジフェニルリン酸アジド、トリエチルアミンの混合物
と加熱し、上記と同様に処理する方法等が例示される
が、好適には、トリエチルアミン存在下、カルボン酸と
ジフェニルリン酸アジドを加熱した後、メタノールで処
理する方法が用いられる。反応に用いられる溶媒として
は、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用
できるが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素系溶媒が用いられる。反応は、３０℃
から１５０℃で円滑に進行する。

【００４３】［第二工程］本工程は、一般式［ＩＩ−
２］で表される（１１Ｅ）−［１１−エチリデン−９，
１０−ジヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］−カルバミド
酸エステル誘導体の２位水酸基および５位カルバミド酸
の脱保護を行い一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物
である（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−
５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン誘導体を製造するものである。

【００４４】水酸基の脱保護は、用いられる保護基の種
類に応じて公知の方法（T. W. Green, "Protective Gro
ups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscience, N
ew York, 1991, pp14-86）により行われる。

【００４５】カルバミド酸エステルの脱保護は用いられ
るエステル基の種類に応じて公知の方法（T. W. Green,
"Protective Groups in Organic Synthesis", A Wiley
-Interscience, New York, 1991, pp315-348）により行
われる。２位がメトキシ基で５位がカルバミド酸メチル
の場合には、ハロゲン化トリメチルシランで処理する方
法が例示され、反応に用いられる溶媒としては、反応に
関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。好適に
は、クロロホルム中ヨウ化トリメチルシランを用いる方
法が用いられる。反応は、０℃から８０℃で円滑に進行
する。

【００４６】［第三工程］本工程は、一般式［Ｖ］で表
される（１１Ｅ）−７−エチレンジオキシ−１１−エチ
リデン−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボ
ン酸エステル誘導体の７位エチレンジオキシ基を脱保護
し、一般式［ＩＶａ］で表される（１１Ｅ）−１１−エ
チリデン−７，８，９，１０−テトラヒドロ−７−オキ
ソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造するもので
ある。一般式［Ｖ］において、Ｒ¹とＲ⁴が共にメチル基
である（１１Ｅ）−１１−エチリデン−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−２−メトキシ−７−オキソ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カ
ルボン酸メチルは、文献記載の方法［A. P. Kozikowski
et al., J. Org. Chem., 58, 7660 (1993).］に従って
製造できる。Ｒ¹と Ｒ⁴にメチル基以外のものを有する
誘導体は、この製造法に準じて製造できる。

【００４７】エチレンジオキシ基の脱保護は公知の方法
（T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synth
esis", A Wiley-Interscience, New York, 1991, pp185
-198）により行われる。反応に用いられる溶媒として
は、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用
できるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒や、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等の
アルコール系溶媒が用いられ、酸性水溶液と処理する方
法が例示されるが、好適には、２−プロパノール中塩酸
水溶液を用いる方法が用いられる。反応は、０℃から１
００℃で円滑に進行する。

【００４８】［第四工程］本工程は、一般式［ＩＶａ］
で表される（１１Ｅ）−１１−エチリデン−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−７−オキソ−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸
エステル誘導体の７位カルボニル基にトリフルオロメチ
ル基を導入し、さらに必要に応じて水酸基の脱保護を行
い一般式［ＩＩＩａ］で表される（１１Ｅ）−１１−エ
チリデン−７−トリフルオロメチル−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エス
テル誘導体を製造するものである。

【００４９】トリフルオロメチル基の導入方法として
は、トリフルオロメチル亜鉛、トリフルオロメチルマン
ガン、トリフルオロメチル銅、トリフルオロメチル銀等
のトリフルオロメチル金属試薬を用いて行う方法、また
はトリフルオロメチルトリメチルシラン、トリフルオロ
メチルトリエチルシランなどのトリフルオロメチルシラ
ン類をフッ素アニオンを触媒として反応させた後、水酸
基の脱シリル化を行う方法等が例示されるが、好適に
は、フッ化テトラブチルアンモニウム触媒下、トリフル
オロメチルトリメチルシランを反応させた後、水酸基の
脱トリメチルシリル化を行う方法が用いられる。反応に
用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれ
ば如何なるものも使用できるが、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が用いら
れ、トリフルオロメチルトリメチルシランを溶媒と兼用
して用いることもできる。反応は、−７８℃から５０℃
で円滑に進行する。

【００５０】水酸基の脱シリル化は公知の方法（T. W.
Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", A
Wiley-Interscience, New York, 1991, pp68-86）によ
り行われ、これによりＲ²が水素原子である化合物が得
られる。酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸性条件
下、加水分解することにより行われるが、好適には、フ
ッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって
も行われる。反応に用いられる溶媒としては反応に関与
しないものであれば如何なるものも使用できるが、好適
には、テトラヒドロフランが用いられる。反応は、−２
０℃から７０℃で円滑に進行する。

【００５１】［第五工程］本工程は、一般式［ＩＩＩ
ａ］で表される（１１Ｅ）−１１−エチリデン−７−ト
リフルオロメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−
７−ヒドロキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体の７位
水酸基を脱水して一般式［ＩＩａ−３］で表される（１
１Ｅ）−１１−エチリデン−７−トリフルオロメチル−
９，１０−ジヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体を製造するものである。

【００５２】三級水酸基の脱水反応は、一般に、三級ア
ミン存在下、水酸基の活性化剤を用いて行われる。三級
アミンとしては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、
１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，
５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−
エン等が例示されるが、好適にはピリジンが用いられ
る。水酸基の活性化剤としては、塩化メタンスルホニ
ル、臭化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩
化プロパンスルホニル、塩化ｔ−ブチルスルホニル基、
塩化トリフルオロメタンスルホニル等の炭素数１〜６の
直鎖状または分岐状のハロゲン化アルカンスルホニル；
塩化ベンゼンスルホニル、臭化ベンゼンスルホニル、塩
化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−メトキシベンゼン
スルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル等のハ
ロゲン化アレーンスルホニル；メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンス
ルホン酸無水物等のスルホン酸無水物、塩化チオニル、
臭化チオニル、塩化スルフィニル等のハロゲン化イオウ
化合物、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン等の
ハロゲン化リン化合物、塩化オキザリル等が例示される
が、好適には塩化チオニルが用いられる。反応に用いら
れる溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何
なるものも使用できるが、好適には、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられ
る。三級アミンを溶媒として兼用することもできる。反
応は−２０℃から１１０℃で円滑に進行する。

【００５３】［第六工程］本工程は、一般式［ＩＩａ−
３］で表される（１１Ｅ）−１１−エチリデン−７−ト
リフルオロメチル−９，１０−ジヒドロ−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン
酸エステル誘導体の５位カルボン酸エステルをカルボン
酸に変換して一般式［ＩＩａ］で表される（１１Ｅ）−
１１−エチリデン−７−トリフルオロメチル−９，１０
−ジヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸誘導体を製造するものであ
る。

【００５４】カルボン酸エステルのカルボン酸への変換
は、用いられるカルボン酸エステルの種類に応じて公知
の方法（T. W. Green, "Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley-Interscience, New York, 1991, p
p224-276）によって行われる。例えば、カルボン酸エス
テルが、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル等の場合には、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン等の含水溶媒中、塩基として水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等を用いることによって行われ
る。カルボン酸エステルがｔ−ブチルエステルである場
合には、テトラヒドロフラン中、ギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、あるいは塩酸、臭化水素酸等を用いることに
よって行われる。またカルボン酸エステルが、ベンジル
エステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、ｐ−ニトロ
ベンジルエステル等である場合には、メタノール、エタ
ノール、酢酸エチル等の有機溶媒中、パラジウムカーボ
ン、ラネーニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−ア
ルミナ等の触媒を用いて、接触水添によって行われる。
反応は０℃から１００℃で円滑に進行する。

【００５５】［第七工程］本工程は、一般式［ＶＩ］で
表される７，８，９，１０−テトラヒドロ−７−メチレ
ン−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体の１
１位カルボニル基にビニル基を付加し、生じた三級アル
コールを保護して、一般式［ＶＩＩ］で表される１１−
エテニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−７−メチ
レン−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造するもので
ある。一般式［ＶＩ］において、Ｒ¹とＲ⁴が共にメチル
基である、７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メト
キシ−７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メ
チルは、文献記載の方法［A. P. Kozikowski et al.,
J. Org. Chem., 58, 7660 (1993).］に従って製造でき
る。Ｒ¹と Ｒ⁴にメチル基以外のものを有する誘導体
は、この製造法に準じて製造できる。

【００５６】カルボニル基に対するビニル基の導入方法
としては、ビニルリチウム、ビニルマグネシウムブロミ
ド、ビニルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬を用
いて行う方法が例示されるが、好適には、ビニルマグネ
シウムブロミドが用いられる。反応に用いられる溶媒と
しては、反応に関与しないものであれば如何なるものも
使用できるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、トルエン等が用いられるが、好適
には、テトラヒドロフランが用いられる。反応は、−７
８℃から０℃で円滑に進行する。

【００５７】三級水酸基の保護基としては、第八工程か
ら第十工程において安定に存在し、第十一工程におい
て、分子の他の部位を損なうことなく速やかに除去され
るものが選択される。本要件を満たす保護基としては、
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基等のシリル基が例示されるが好
適には、トリメチルシリル基が用いられる。

【００５８】これらのシリル基による、三級水酸基の保
護は公知の方法（T. W. Green, "Protective Groups in
Organic Synthesis", A Wiley-Interscience, New Yor
k, 1991, pp14-118）により行われる。一般に、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、２，
６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルエチレンジアミン等の三級アミン存在下、塩
化トリメチルシラン、塩化トリエチルシラン、塩化ｔ−
ブチルジメチルシラン、塩化ｔ−ブチルジフェニルシラ
ン、塩化トリイソプロピルシラン等のシリル塩化物や、
トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリ
フラート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔ
−ブチルジフェニルシリルトリフラート、トリイソプロ
ピルシリルトリフラート等のシリルトリフラートによっ
て処理する方法が例示されるが、好適には、２，６−ジ
−ｔ−ブチルピリジン存在下、トリメチルシリルトリフ
ラートで処理する方法が用いられる。反応に用いられる
溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なる
ものも使用できるが、好適には、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。
反応は−２０℃から５０℃で円滑に進行する。

【００５９】［第八工程］本工程は、一般式［ＶＩＩ］
で表される１１−エテニル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−７−メチレン−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体の５位カルボン酸エステルを還元し、生じた一級アル
コールを保護して、一般式［ＶＩＩＩ］で表される１１
−エテニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ
−７−メチレン−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン誘導体を製造するものである。

【００６０】カルボン酸エステルの還元は、公知の方法
（J. March, "Advanced Organic Chemistry",A Wiley-I
nterscience, New York, 1991, p1214)により行われ
る。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム、水素化トリエチルリチウムホウ
素、水素化リチウムホウ素等の水素化金属試薬を用いて
行う方法が例示されるが、好適には、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムが用いられる。反応に用いられる溶媒と
しては、反応に関与しないものであれば如何なるものも
使用できるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。好適に
は、テトラヒドロフランが用いられる。反応は、−７８
℃から０℃で円滑に進行する。

【００６１】一級水酸基の保護基としては、第九工程か
ら第十三工程において安定に存在し、第十四工程におい
て分子の他の部位を損なうことなく速やかに除去される
ものが選択される。本要件を満たす保護基としては、メ
トキシメチル基、メトキシチオメチル基、ベンジルオキ
シメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，
２−トリクロロエトキシメチル基、テトラピラニル基、
１−エトキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチル
基、ベンジル基、ｐ−メトキベンジル基、ジフェニルメ
チル基、トリフェニルメチル基等が例示されるが、好適
には、メトキシメチル基が用いられる。

【００６２】これら保護基の導入は公知の方法（T. W.
Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", A
Wiley-Interscience, New York, 1991, pp14-68）によ
り行われる。保護基がメトキシメチル基の場合は、一般
に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の三級アミン
存在下、クロロメチルメチルエーテルで処理する方法と
酸性触媒下、ジメトキシメタンで処理する方法が例示さ
れるが、好適には、ジイソプロピルエチルアミン存在
下、クロロメチルメチルエーテルで処理する方法が用い
られる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与し
ないものであれば如何なるものも使用できるが、好適に
は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素系溶媒が用いられる。反応は−２０℃から５０℃で
円滑に進行する。

【００６３】［第九工程］本工程は、一般式［ＶＩＩ
Ｉ］で表される１１−エテニル−５，６，７，８，９，
１０−ヘキサヒドロ−７−メチレン−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の７位メチレン基およ
び１１位エテニル基の二重結合を酸化的に開裂して、一
般式［ＩＸ］で表される１１−ホルミル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−オキソ−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体を製造するもの
である。

【００６４】二重結合の酸化的開裂は、四酸化オスミウ
ムと過ヨウ素酸ナトリウムで処理する方法（Lemieux-Jo
hnson酸化）や、希薄オゾン気流で処理する方法（オゾ
ン酸化）等を用いて行う方法が例示されるが、好適に
は、オゾン酸化が用いられる。反応に用いられる溶媒と
しては、反応に関与しないものであれば如何なるものも
使用できるが、メタノール、ジクロロメタン等が用いら
れる。反応は、−７８℃から０℃で円滑に進行する。

【００６５】［第十工程］本工程は、一般式［ＩＸ］で
表される１１−ホルミル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサヒドロ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン誘導体の１１位ホルミル基にトリフル
オロメチル基を導入し、さらに必要に応じて水酸基の脱
保護を行い一般式［Ｘ］（Ｒ⁵，Ｒ⁷＝Ｈ）で表される１
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−オキソ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体を製造する
ものである。

【００６６】トリフルオロメチル基の導入および水酸基
の脱保護は、第四工程に準じて行うことができる。

【００６７】［第十一工程］本工程は、一般式［Ｘ］で
表される１１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−オキソ
−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の
１１位水酸基と１１位側鎖の水酸基の間で、チオカルボ
ナートを形成し、一般式［ＸＩ］で表される５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−オキソ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−１１−スピロ−
５’−（４’−トリフルオロメチル−１’，３’−ジオ
キソラン−２’−チオン）誘導体を製造するものであ
る。

【００６８】１，２−ジオールのチオカルボナートへの
変換は、一般に、二硫化炭素、チオカルボジイミダゾー
ル等のチオカルボニル試薬を直接作用させるか、また
は、一旦、カルボナートを形成した後、ローソン試薬等
によりカルボニル基をチオカルボニル基に変換すること
によって行うことができるが、好適には、溶媒中チオカ
ルボニルジイミダゾールを作用させることによって行わ
れる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しな
いものであれば如何なるものも使用できるが、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等ハロゲン化
炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の炭化水素系溶媒が用いられ、好適に
は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
系溶媒が用いられる。反応は８０℃から１３０℃で円滑
に進行する。

【００６９】［第十二工程］本工程は、一般式［ＸＩ］
で表される５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−
７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−１１−スピロ−５’−（４’−トリフルオロメチル
−１’，３’−ジオキソラン−２’−チオン）誘導体の
チオカルボナート基を脱離し、一般式［ＩＶｂ］で表さ
れる（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエ
チリデン）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ
−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン誘導体を製造するものである。

【００７０】チオカルボナート誘導体から、チオ炭酸を
脱離するには、一般に、トリアルキルあるいはトリアリ
ールホスファイト等の存在下、熱分解することにより行
われる。用いられるホスファイトとしては、トリメチル
ホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピル
ホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、トリブ
チルホスファイト、トリフェニルホスファイト等が例示
されるが、好適には、トリメチルホスファイトを用いて
行われる。これらホスファイトの使用量としては、１〜
１０００当量、好ましくは、１〜１００当量が用いられ
る。反応は溶媒中で行われ、反応に用いられる溶媒とし
ては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水
素系溶媒が用いられる。トリアルキルホスファイトを溶
媒と兼用することもできる。反応は８０℃から１５０℃
で円滑に進行する。

【００７１】［第十三工程］本工程は、一般式［ＩＶ
ｂ］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリ
フルオロエチリデン）−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体の７位カルボニル基にメチル基を
導入し、一般式［ＩＩＩｂ］で表される（１１Ｅ）−１
１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−５，
６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−ヒドロキシ
−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン誘導体を製造するものである。

【００７２】カルボニル基に対するメチル基の導入方法
としては、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミ
ド、メチルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬を用
いて行う方法が例示させるが、好適には、メチルリチウ
ムが用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応
に関与しないものであればいかなるものも使用できる
が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、トルエン等が用いられるが、好適には、ジエチ
ルエーテルと、テトラヒドロフランの混合溶媒が用いら
れる。反応は−７８℃から０℃で円滑に進行する。

【００７３】［第十四工程］本工程は、一般式［ＩＩＩ
ｂ］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリ
フルオロエチリデン）−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−７−ヒドロキシ−７−メチル−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の７位水酸基を
脱水し、５位側鎖にある保護基を脱保護して、一般式
［ＩＩｂ−３］（Ｒ⁶＝Ｈ）で表される（１１Ｅ）−１
１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−５，
６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体を製造するもの
である。

【００７４】三級水酸基の脱水反応は、第五工程に準じ
て行うことができる。

【００７５】一級水酸基の脱保護は用いられた保護基の
種類に応じて、公知の方法（T. W.Green, "Protective
Groups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscienc
e, New York, 1991, pp14-68）により行われる。保護基
がメトキシメチル基の場合は、一般に、酸性条件で溶媒
中加熱する方法が用いられるが、好適には、トリフルオ
ロメタンスルホン酸存在下、加熱する方法が用いられ
る。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない
ものであれば如何なるものも使用できるが、好適には、
ジオキサン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は５
０℃から１００℃で円滑に進行する。

【００７６】［第十五工程］本工程は、一般式［ＩＩｂ
−３］（Ｒ⁶＝Ｈ）で表される（１１Ｅ）−１１−
（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−５，６，
９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の５位ヒドロキシメ
チル基を酸化し、一般式［ＩＩｂ−４］で表される（１
１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデ
ン）−９，１０−ジヒドロ−７−メチル−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボア
ルデヒド誘導体を製造するものである。

【００７７】一級水酸基の酸化反応は、公知の方法（J.
March, "Advanced Organic Chemistry",A Wiley-Inter
science, New York, 1991, pp1167-1171）により行われ
る。好適には、塩化オキザリルとジメチルスルホキシド
を用いて、一級アルコールを活性化した後、トリエチル
アミンで処理する方法（Swern酸化）が用いられる。反
応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないもので
あれば如何なるものも使用できるが、好適には、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒
が用いられる。反応は−７８℃から０℃で円滑に進行す
る。

【００７８】［第十六工程］本工程は、一般式［ＩＩｂ
−４］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−ト
リフルオロエチリデン）−９，１０−ジヒドロ−７−メ
チル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボアルデヒド誘導体の５位アルデヒドを
さらに酸化し、一般式［ＩＩｂ−１］で表される（１１
Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）
−９，１０−ジヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸誘
導体を製造するものである。

【００７９】アルデヒドの酸化反応は、公知の方法（J.
March, "Advanced Organic Chemistry",A Wiley-Inter
science, New York, 1991, pp1167-1171）により行われ
る。好適には、リン酸二水素ナトリウムを緩衝剤とし、
２−メチル−２−ブテンをラジカルスカベンジャーとし
て共存させた亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化による方
法が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応
に関与しないものであれば如何なるものも使用できる
が、好適には、ｔ−ブタノールと水の混合溶媒が用いら
れる。反応は０℃から５０℃で円滑に進行する。

【００８０】［第十七工程］本工程は、一般式［ＩＶ
ｂ］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリ
フルオロエチリデン）−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体の５位側鎖にある保護基を脱保護
し、一般式［ＩＶｃ−１］で表される（１１Ｅ）−１１
−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−オキソ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体を製造する
ものである。

【００８１】一級水酸基の脱保護は用いられた保護基の
種類に応じて公知の方法（T. W. Green, "Protective G
roups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscience,
NewYork, 1991, pp14-68）により行われる。保護基が
メトキシメチル基の場合は、一般に酸性条件で溶媒中加
熱する方法が用いられるが、好適には、モレキュラーシ
ーブの共存下、臭化トリメチルシランで処理する方法が
用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば如何なるものも使用できるが、好
適には、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素系溶媒が用いられる。反応は−３０℃から５０
℃で円滑に進行する。

【００８２】［第十八工程］本工程は、一般式［ＩＶｃ
−１］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−ト
リフルオロエチリデン）−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサヒドロ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン誘導体の５位ヒドロキシメチル基を酸
化し、一般式［ＩＶｃ−２］で表される（１１Ｅ）−１
１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−７−オキソ−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボ
アルデヒド誘導体を製造するものである。

【００８３】一級水酸基の酸化反応は、第十五工程に準
じて行うことができる。

【００８４】［第十九工程］本工程は、一般式［ＩＶｃ
−２］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−ト
リフルオロエチリデン）−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−５（６Ｈ）−カルボアルデヒド誘導体の５位
アルデヒドをさらに酸化し、一般式［ＩＶｃ−３］で表
される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロ
エチリデン）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−７−
オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
５（６Ｈ）−カルボン酸誘導体を製造するものである。

【００８５】アルデヒドの酸化反応は、第十六工程に準
じて行うことができる。

【００８６】［第二十工程］本工程は、一般式［ＩＶｃ
−３］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−ト
リフルオロエチリデン）−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸誘導体の５位カルボ
キシル基をカルボン酸エステルに変換し、一般式［ＩＶ
ｃ−４］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−
トリフルオロエチリデン）−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体を製造するものである。

【００８７】カルボン酸のカルボン酸エステルへの変換
は、エステル基の種類に応じて公知の方法（T. W. Gree
n, "Protective Groups in Organic Synthesis", A Wil
ey-Interscience, New York, 1991, pp227-276）により
行われる。メチルエステルの場合、酸性触媒存在下、メ
タノール、あるいは２，２−ジメトキシプロパンで処理
する方法、ジアゾメタンにより処理する方法、一旦酸塩
化物や酸無水物を生成した後、メタノールで処理する方
法等が例示されるが、好適には、トリメチルシリルジア
ゾメタンで処理する方法が用いられる。反応に用いられ
る溶媒としては反応に関与しないものであれば如何なる
ものも使用できるが、好適にはメタノールとジエチルエ
ーテルの混合溶媒が用いられる。反応は、０℃から５０
℃で円滑に進行する。

【００８８】［第二十一工程］本工程は、一般式［ＩＶ
ｃ−４］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−
トリフルオロエチリデン）−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体の７位カルボニル基にトリフルオロメチル基を導入
し、さらに必要に応じて水酸基の脱保護を行い一般式
［ＩＩＩｃ］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，
２−トリフルオロエチリデン）−７−トリフルオロメチ
ル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ
−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造するものであ
る。

【００８９】トリフルオロメチル基の導入は、第四工程
に準じて行うことができる。

【００９０】［第二十二工程］本工程は、一般式［ＩＩ
Ｉｃ］（Ｒ²＝Ｈ）で表される（１１Ｅ）−１１−
（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−７−トリフ
ルオロメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−７−
ヒドロキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体の７位水酸
基を脱水し、一般式［ＩＩｃ−３］で表される（１１
Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）
−７−トリフルオロメチル−９，１０−ジヒドロ−５，
９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−
カルボン酸エステル誘導体を製造するものである。

【００９１】脱水反応は、第五工程に準じて行うことが
できる。

【００９２】［第二十三工程］本工程は、一般式［ＩＩ
ｃ−３］で表される（１１Ｅ）−１１−（２，２，２−
トリフルオロエチリデン）−７−トリフルオロメチル−
９，１０−ジヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体の５位カルボン酸エステルをカルボン酸に変換して、
一般式［ＩＩｃ−１］で表される（１１Ｅ）−１１−
（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−７−トリフ
ルオロメチル−９，１０−ジヒドロ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸誘
導体を製造するものである。

【００９３】カルボン酸エステルのカルボン酸への変換
は、第六工程に準じて行うことができる。

【００９４】

【発明の効果】本発明により提供される、分子内にトリ
フルオロメチル基を有する（１１Ｅ）−５−アミノ−１
１−エチリデン−７−メチル−５，６，９，１０−テト
ラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−２（１Ｈ）−オン誘導体は、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害活性試験において、強力なアセチルコリンエス
テラーゼ阻害活性を示す。従って、アルツハイマー病治
療薬としての用途を有する。

【００９５】以下、実施例で本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものでないことは言う
までもない。

【００９６】

【実施例】

実施例１

【００９７】

【化２１】

【００９８】文献記載の方法［A. P. Kozikowski et a
l., J. Org. Chem., 58, 7660 (1993).］に従って製造
した（１１Ｅ）− ７ −エチレンジオキシ−１１−エチ
リデン−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メトキ
シ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボン酸メチル（７２ｍｇ，０．２１ｍｍ
ｏｌ）の２−プロパノール溶液（２ｍｌ）に、アルゴン
雰囲気下、室温にて５％塩酸水溶液（０．５ｍｌ）を加
え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下、濃縮
し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和食塩水（２０ｍｌ）
を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で二度抽
出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて精
製し、（１１Ｅ）−１１−エチリデン−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−２−メトキシ−７−オキソ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カ
ルボン酸メチル（５６ｍｇ、収率９０％）を無色油状物
として得た。

【００９９】IR (neat): 2965 (m), 1740 (s), 1720
(s), 1610 (m), 1585 (m), 1485 (s), 1435 (m), 1330
(m), 1260 (s), 1120 (m), 1070 (m), 1040 (m), 1015
(m), 805(m), 740 (m), 650 (m) cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.01 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.55 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 5.37 (1H,
q, J = 6.8 Hz, C₁₂-H), 3.86 (3H, s, OCH₃ ),3.80
(3H, s, CO₂CH₃ ), 3.73 (1H, dddd, J = 7.1, 6.0, 1.
2, 0.9 Hz, C₉-H), 3.21 (1H, dd, J = 17.7, 6.0 Hz,
C₁₀-H), 3.13 (1H, d, J = 14.5 Hz, C₆-H), 2.88 (1H,
dd, J = 17.7, 0.9 Hz, C₁₀-H), 2.69 (1H, dd, J = 1
4.5, 2.2 Hz, C₆-H), 2.65 (1H, dd, J = 16.0, 7.1 H
z, C₈-H), 2.47 (1H, dt, J = 16.0,2.2 Hz, C₈-H), 1.
82 (3H, d, J = 6.7 Hz, CH₃ ).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ207.8 (C₇ ), 173.8 (CO
₂CH₃ ), 162.8 (C₂ ), 150.4 (C_10a ), 137.8 (C₄ ), 1
36.5 (C₁₁ ), 125.4 (C_4a ), 116.3 (C₃ ), 109.6 (C
₁₂ ), 55.6 (C₅ ), 54.2 (C₆ ), 53.3 (OCH₃ ), 52.4
(CO₂CH₃ ), 48.3 (C₈ ), 40.1 (C₁₀ ), 31.6 (C₉ ), 12.
9 (C₁₃ ). EIMS (m/z): 302 (M⁺+1, 19), 301 (M⁺, 100), 286 (1
2), 269 (7), 258 (7), 244 (38), 242 (23), 231 (6
5), 212 (28), 200 (27), 184 (22), 172 (38), 154
(9), 141 (5), 128 (8), 115 (8). HREIMS (m/z): calcd for C₁₇H₁₉NO₄ (M⁺): 301.1312.
found: 301.1293.

【０１００】実施例２

【０１０１】

【化２２】

【０１０２】アルゴン雰囲気下、（１１Ｅ）−１１−エ
チリデン−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メト
キシ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（１９３ｍ
ｇ，６４１μｍｏｌ）とトリフルオロメチルトリメチル
シラン（２０４μｌ，１．２８ｍｍｏｌ）のトルエン溶
液（０．５ｍｌ）に、室温にてフッ化テトラブチルアン
モニウム（６４μｌ，０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、３
０分攪拌した。原料の消失を確認した後、さらに室温に
てフッ化テトラブチルアンモニウム（２０４μｌ，１．
２８ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。反応液にエー
テル（１５ｍｌ）、および飽和食塩水（１５ｍｌ）を加
え分液し、水層をエーテル（２０ｍｌ）で二度抽出し
た。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下、溶媒を留去し残渣を得た。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）−１１−エチリ
デン−７−トリフルオロメチル−７，８，９，１０ −
テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メトキシ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カ
ルボン酸メチル（１２０ｍｇ、収率５０％）を無色油状
物として得た。

【０１０３】IR (neat): 3480 (m), 2960 (m), 1740
(s), 1605 (m), 1585 (m), 1480 (s),1435 (m), 1380
(w), 1320 (m), 1250 (s), 1160 (s), 1125 (m), 1035
(m), 955 (w), 920 (w), 825 (w), 740 (w), 660 (w)cm
^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.02 (1H, d, J = 8.5 H
z, C₄-H), 6.53 (1H, d,J = 8.5, C₃-H), 5.20 (1H, q,
J = 6.7 Hz, C₁₃-H), 3.87 (3H, s, OCH₃ ), 3.80 (3
H, s, CO₂CH₃ ), 3.60-3.50 (1H, m, C₉-H), 3.26 (1H,
dd, J = 18.1, 7.4 Hz, C₁₀-H), 3.02 (1H, d, J = 1
8.1 Hz, C₁₀-H), 2.63 (1H, d, J = 14.3 Hz, C₆-H),
2.15-2.06 (3H, m, C₆-H, C₈-Hx2), 1.73 (3H, d, J =
6.7 Hz, CH₃ ), 1.13 (1H, s, OH).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ -85.6 (s). EIMS (m/z): 372 (M⁺+1, 21), 371 (M⁺, 100), 370 (1
5), 356 (11), 339 (79),312 (25), 294 (31), 258 (1
2), 244 (46), 230 (36), 212 (27), 200 (24), 184 (2
5), 172 (22), 154 (12), 141 (7), 128 (12), 115 (1
4), 84 (17).

【０１０４】実施例３

【０１０５】

【化２３】

【０１０６】アルゴン雰囲気下、（１１Ｅ）−１１−エ
チリデン−７−トリフルオロメチル−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メトキシ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ，３２３μｍｏ
ｌ）のピリジン（０．５ｍｌ）溶液に、室温にて塩化チ
オニル（４７μｌ，６５０μｍｏｌ）を加え、２時間攪
拌した。減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣に
エーテル（１５ｍｌ）と飽和食塩水（１５ｍｌ）を加え
分液し、水層をエーテル（３０ｍｌ）で二度抽出した。
有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下、溶媒を留去し残渣を得た。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）−１１−エチリデ
ン−７−トリフルオロメチル−９，１０−ジヒドロ−２
−メトキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、収率６
１％）を無色油状物として得た。

【０１０７】IR (neat): 2950 (m), 2860 (m), 1735
(s), 1680 (m), 1600 (s), 1580 (m), 1470 (s), 1425
(s), 1380 (m), 1325 (s), 1250 (s), 1160 (s), 1115
(s), 1080 (m), 1030 (s), 890 (m), 830 (m), 740
(m), 645 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.11 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.57 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 6.37-6.32
(1H, m, C₈-H), 5.17 (1H, q, J = 6.7 Hz, C₁₃-H),
3.99 (3H, s, OCH₃ ), 3.82-3.76 (1H, m, C₉-H), 3.77
(3H, s, CO₂CH₃ ), 3.17 (1H, d, J = 17.2 Hz, C₆-
H), 3.16 (1H, dd, J = 17.0, 7.3 Hz, C₁₀-H), 2.92
(1H, dd, J = 17.1, 1.7 Hz, C₁₀-H), 2.46 (1H, dd, J
= 17.1, 2.5Hz, C₆-H), 1.73 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH
₃ ).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ174.4 (CO₂CH₃ ), 162.8
(C₂ ), 151.6 (C_10a ),137.6 (C₄ ), 134.8 (C₁₁ ), 1
32.7 (q, J_C=CCF = 5.5 Hz, C₈ ), 127.3 (q, J _C-CF =
31Hz, C₇ ), 126.6 (C_4a ), 123.2 (q, J_C-F = 272 Hz,
CF₃ ), 116.5 (C₃ ), 109.2 (C₁₃ ), 53.5 (C₅ ), 5
3.3 (OCH₃ ), 52.3 (CO₂CH₃ ), 38.4 (q,J_C-CCF = 1.0
Hz, C₆ ), 37.7 (C₁₀ ), 32.5 (C₉ ), 12.7 (C₁₄ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-69.6 (s). EIMS (m/z): 354 (M⁺+1, 8), 353 (M⁺, 49), 338 (9),
294 (100), 278 (11), 264 (7), 244 (9), 224 (5), 21
0 (8), 196 (4), 184 (5), 167 (4), 59 (10). HREIMS (m/z): calcd for C₁₈H₁₈F₃NO₃ (M⁺): 353.123
7. found: 353.1214.

【０１０８】実施例４

【０１０９】

【化２４】

【０１１０】（１１Ｅ）−１１−エチリデン−７−トリ
フルオロメチル−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸メチル（６５ｍｇ，１８４μｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（０．２ｍｌ）にメタノール
（０．３５ｍｌ）および２０％水酸化ナトリウム水溶液
（０．１５ｍｌ）を加え、２０．５時間加熱還流させ
た。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨを５〜６にした
後、減圧下、有機溶媒を留去して残った水層を酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）で三度抽出した。有機層を合わせて飽和
食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）により精製し、（１１Ｅ）−１１−エ
チリデン−７−トリフルオロメチル−９，１０−ジヒド
ロ−２−メトキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（５５．４ｍｇ、収
率８９％）を無色油状物として得た。

【０１１１】IR (neat): 3450 (w), 2940 (m), 1730
(s), 1605 (s), 1580 (m), 1480 (s), 1430 (m), 1380
(m), 1330 (s), 1285 (s), 1255 (s), 1170 (s), 1115
(s), 1030 (m), 900 (m), 830 (m), 650 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.28 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.60 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 6.36-6.31
(1H, m, C₈-H), 5.42 (1H, q, J = 6.8 Hz, C₁₃-H),
3.89 (3H, s, OCH₃ ), 3.84-3.79 (1H, m, C₉-H), 3.18
(1H, dd, J = 17.1, 5.6 Hz, C₁₀-H), 3.14 (1H, dd,
J = 17.1, 1.0 Hz, C₆-H), 2.95 (1H, dd,J = 17.1, 1.
4 Hz, C₁₀-H), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz, C₆-H), 1.7
6 (3H, d,J = 6.8 Hz, CH₃ ).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ178.4 (CO₂H), 163.0 (C
₂ ), 151.9 (C_10a ), 137.9 (C₄ ), 134.1 (C₁₁ ), 13
2.7 (q, J_C=CCF = 5.5Hz, C₈ ), 127.3 (q, J_C-CF= 31H
z, C₇ ), 126.1 (C_4a ), 123.1 (q, J_C-F = 272 Hz, CF
₃ ), 116.9 (C₃ ), 109.1 (C₁₃ ), 60.5 (C₅ ), 53.5
(OCH₃ ), 38.3 (C₆ ), 37.5 (C₁₀ ), 32.3(C₉ ), 12.8
(C₁₄ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-69.6 (s). EIMS (m/z): 340 (M⁺+1, 14), 339 (M⁺, 70), 338 (1
5), 324 (8), 310 (6), 294 (100), 278 (9), 266 (1
1), 250 (4), 230 (9), 216 (4), 202 (11), 186 (10),
167 (5), 154 (6), 140 (4), 128 (5), 115 (8), 86
(6), 69 (6), 57 (31). HREIMS (m/z): calcd for C₁₇H₁₆F₃NO₃ (M⁺): 339.108
0. found: 339.1074.

【０１１２】実施例５

【０１１３】

【化２５】

【０１１４】アルゴン雰囲気下、（１１Ｅ）−１１−エ
チリデン−７−トリフルオロメチル−９，１０−ジヒド
ロ−２−メトキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（５５ｍｇ，１６２
μｍｏｌ）のトルエン溶液（０．７ｍｌ）に、室温にて
トリエチルアミン（２１．０μｌ，１５１μｍｏｌ）お
よびジフェニルリン酸アジド（３３μｌ，１４９μｍｏ
ｌ）を加え、８５℃で３時間攪拌した。反応液を減圧
下、濃縮した後、メタノール（０．７ｍｌ）を加え、７
５℃にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留
去し残渣を得た。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
を用いて精製し、（１１Ｅ）−［１１−エチリデン−７
−トリフルオロメチル−９，１０−ジヒドロ−２−メト
キシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）イル］−カルバミド酸メチル（３２ｍｇ、収率
５８％）を無色プリズム晶として得た。

【０１１５】mp 197.5-198.5 ℃ (n-hexane-AcOEt). IR (KBr): 3300 (m), 2950 (m), 1710 (s), 1600 (m),
1550 (s), 1480 (s), 1425 (m), 1330 (s), 1285 (m),
1260 (s), 1175 (s), 1120 (s), 1020 (m), 900(m), 83
5 (m), 650 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.58 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.58 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 6.39-6.34
(1H, m, C₈-H), 5.47 (1H, q, J = 6.8 Hz, C₁₃-H),
5.07 (1H, br s, NH), 3.88 (3H, s, OCH₃ ), 3.90-3.8
3 (1H, m, C₉-H),3.63 (3H, br s, NHCO₂CH₃ ), 3.17
(1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz, C₁₀-H), 2.92(1H, dd, J
= 17.1, 1.8 Hz, C₁₀-H), 2.80 (1H, d, J = 15.8 Hz,
C₆-H), 2.51 (1H, d, J = 15.8 Hz, C₆-H), 1.74 (3H,
d, J = 6.8 Hz, CH₃ ).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ162.8 (C₂ ), 154.7 (NH
CO₂CH₃ ), 152.0 (C_10a), 135.5 (C₄ ), 134.3 (C₁₁ ),
133.8 (C₈ ), 128.8 (C_4a ), 126.5 (q, J_C-CF= 31Hz,
C₇ ), 122.9 (q, J_C-F = 272 Hz, CF₃ ), 114.1
(C₃ ), 109.3 (C₁₃ ), 57.8 (C₅ ), 53.4 (OCH₃ ), 5
2.1 (NHCO₂CH₃ ), 40.8 (C₆ ), 38.3 (C₁₀ ),33.4
(C₉ ), 12.5 (C₁₄ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-69.5 (s). EIMS (m/z): 369 (M⁺+1, 18), 368 (M⁺, 84), 367 (7),
353 (29), 336 (15), 321 (21), 309 (25), 293 (89),
278 (100), 259 (14), 246 (19), 224 (44), 199 (1
2), 184 (11), 167 (7), 123 (9), 109 (6), 91 (12),
76 (20), 59 (70). HREIMS (m/z): calcd for C₁₈H₁₉F₃N₂O₃ (M⁺): 368.134
6. found: 368.1337. Anal. calcd for C₁₈H₁₉F₃N₂O₃ : C, 58.69: H, 5.20:
N, 7.60: found: C, 58.44: H, 5.13: N, 7.50.

【０１１６】実施例６

【０１１７】

【化２６】

【０１１８】アルゴン雰囲気下、（１１Ｅ）−［１１−
エチリデン−７−トリフルオロメチル−９，１０−ジヒ
ドロ−２−メトキシ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）イル］−カルバミド酸メチ
ル（２５ｍｇ，６８μｍｏｌ）のクロロホルム溶液
（２．５ｍｌ）に、室温にてヨウ化トリメチルシラン
（１３６μｌ，０．９５２ｍｍｏｌ）を加え、５．５時
間加熱還流した。溶媒を留去した後、反応液にメタノー
ル（２．５ｍｌ）を加え、さらに４．５時間加熱還流し
た。室温にて１２時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた
残渣に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を
加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。水層に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、塩
化メチレン（１０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残渣を得た。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：
１）を用いて精製し、（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−
エチリデン−７−トリフルオロメチル−５，６，９，１
０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８．６ｍｇ、収率９３
％）を無色プリズム晶として得た。

【０１１９】mp 264.5-266.0 ℃ (n-hexane-AcOEt). IR (KBr): 3450 (m), 2930 (w), 1665 (s), 1620 (m),
1550 (w), 1470 (w), 1380 (w), 1325 (m), 1280 (m),
1155 (m), 1115 (s), 1080 (w), 975 (w), 930 (w), 83
5 (w), 660 (w), 650 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 13.01(1H, br s, NH), 7.
92 (1H, d, J = 9.5 Hz,C₄-H), 6.45 (1H, d, J = 9.5
Hz, C₃-H), 6.36-6.30 (1H, m, C₈-H), 5.61 (1H, q, J
= 6.7 Hz, C₁₃-H), 3.84-3.78 (1H, m, C₉-H), 3.01
(1H, dd, J = 17.2, 5.4 Hz, C₁₀-H), 2.81 (1H, dd, J
= 17.1, 1.0 Hz, C₁₀-H), 2.44 (1H, d,J = 16.9 Hz,
C₆-H), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz, C₆-H), 1.71 (3H,
d, J = 6.7 Hz, CH₃ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-69.5 (s). EIMS (m/z): 297 (M⁺+1, 17), 296 (M⁺, 100), 295 (1
1), 281 (82), 267 (12),241 (5), 227 (24), 211 (1
0), 199 (9), 187 (62), 174 (18), 160 (12), 147(1
5), 130 (6), 106 (9), 91 (9). HREIMS (m/z): calcd for C₁₅H₁₅F₃N₂O (M⁺): 296.113
3. found: 296.1124. Anal. calcd for C₁₅H₁₅F₃N₂O・1/3H₂O : C, 59.60: H,
5.23: N, 9.27: found:C, 59.45: H, 5.08: N, 9.14.

【０１２０】参考例１

【０１２１】

【化２７】

【０１２２】文献記載の方法［A. P. Kozikowski et a
l., J. Org. Chem., 58, 7660 (1993).］に従って製造
した７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−
７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル
（６．４５ｇ，２２．５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（１５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃に
てビニルマグネシウムブロミド（１．０６Mのテトラヒ
ドロフラン溶液）（２５．４ｍｌ，２７．０ｍｍｏｌ）
を１０分間で加え、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止した後、
反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で二度抽出した。有
機層を合わせて水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００
ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、
溶媒を留去し残渣（７．３８ｇ）を得た。その残渣をジ
クロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて２，６
−ジーｔ−ブチルピリジン（１１．６ｍｌ，５１．８ｍ
ｍｏｌ）とトリメチルシリルトリフラート（９．３５ｍ
ｌ，５１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌し
た。反応液を濃縮した後、水にあけ、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（１００
ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。
その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製し、 （５
Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｒ^*）−１１−エテニル−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−７−メチレン
−１１−トリメチルシリルオキシ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチ
ル（４．４７ｇ、収率５１％）を無色プリズム晶として
得た。

【０１２３】mp 88-89 ℃ (n-hexane). IR (neat): 3080 (w), 2970 (m), 2900 (w), 1740 (s),
1610 (s), 1585 (m), 1485 (s), 1435 (m), 1320 (s),
1280 (s), 1255 (s), 1110 (s), 1050 (m), 1015 (m),
910 (m), 850 (s), 760 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.00 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.48 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 6.38 (1H,
dd, J = 17.6, 11.2 Hz, C₁₃-H), 5.43 (1H, dd, J =
17.6, 1.0 Hz, C₁₄-H), 5.20 (1H, dd, J = 11.2, 1.0
Hz, C₁₄-H), 4.59(1H, q, J = 1.9 Hz, C₁₂-H), 4.24
(1H, q, J = 1.9 Hz, C₁₂-H), 3.85 (3H,s, OCH₃ ), 3.
76 (3H, s, CO₂CH₃ ), 3.39 (1H, dd, J = 13.6, 2.0 H
z, C₆-H),3.18 (1H, dd, J = 18.5, 7.1 Hz, C₁₀-H),
2.88 (1H, br d, J = 13.3 Hz, C₈-H), 2.69 (1H, d, J
= 18.5 Hz, C₁₀-H), 2.50 (1H, br s, C₉-H), 2.05 (1
H,dt, J = 13.3, 2.0 Hz, C₈-H), 2.03 (1H, dd, J = 1
3.6, 2.0 Hz, C₆-H), 0.15(9H, s, (CH₃ )₃Si).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ173.8 (CO₂CH₃ ), 162.2
(C₂ ), 153.0 (C_10a ),142.2 (C_4a ), 140.0 (C₄ ), 1
39.5 (C₃ ), 125.4 (C₇ ), 115.4 (C₁₂ or C₁₄), 111.7
(C₁₂ or C₁₄), 108.0 (C₁₃ ), 76.9 (C₁₁), 58.3
(C₅ ), 53.3 (OCH₃), 51.7 (CO₂CH₃ ), 42.0 (C₁₀ ),
39.5 (C₉ ), 38.3 (C₆ or C₈ ), 38.1 (C₆or C₈ ),
2.5 ((CH₃)₃ Si). EIMS (m/z): 388 (M⁺+1, 7), 387 (M⁺, 23), 372 (17),
328 (19), 312 (2), 297 (7), 286 (4), 272 (3), 258
(2), 238 (3), 212 (5), 200 (8), 184 (5), 167 (4),
155 (5), 129 (6), 115 (5), 89 (16), 73 (100), 59
(15). HREIMS (m/z): calcd for C₂₁H₂₉NO₄Si (M⁺): 387.186
7. found: 387.1874. Anal. calcd for C₂₁H₂₉NO₄Si: C, 65.08: H, 7.54: N,
3.61: found: C, 65.05: H, 7.56: N, 3.50

【０１２４】参考例２

【０１２５】

【化２８】

【０１２６】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｒ^*）−１１−エテニル−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−２−メトキシ−７−メチレン−１１−トリメチル
シリルオキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（４．４７ｇ，１
１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液
に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム
（０．９３Ｍのヘキサン溶液）（２６．１ｍｌ，２４．
３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。酢酸エチル
（１０ｍｌ）を加えて反応を停止した後、水（４．５ｍ
ｌ）を加え、セライト濾過し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１）を用いて精製し、（５Ｒ^*，９Ｓ^*，１１
Ｓ^*）−１１−エテニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−
７−メチレン−１１−トリメチルシリルオキシ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（２．８０ｇ、収
率６８％）を無色油状物として得た。

【０１２７】IR (neat): 3450 (w), 3080 (w), 2950
(m), 1650 (w), 1600 (m), 1585 (w), 1480 (s), 1430
(m), 1320 (m), 1260 (s), 1175 (w), 1080 (m), 1050
(m), 910(m), 895 (m), 850 (s), 760 (m), 740 (m)cm
^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.37 (1H, d, J = 8.7 H
z, C₄-H), 6.53 (1H, d,J = 8.7 Hz, C₃-H), 6.13 (1H,
dd, J = 17.4, 10.1 Hz, C₁₃-H), 5.50 (1H, dd, J =
17.4, 1.2 Hz, C₁₄-H), 5.21 (1H, dd, J = 10.1, 1.2
Hz, C₁₄-H), 4.62(1H, q, J = 2.0 Hz, C₁₂-H), 4.32
(1H, q, J = 2.0 Hz, C₁₂-H), 4.11 (1H,dd, J = 11.5,
6.8 Hz, CH₂OH), 3.97 (1H, dd, J = 11.5, 3.9 Hz, C
H₂OH), 3.86 (3H, s, OCH₃ ), 3.18 (1H, dd, J = 1
8.8, 7.3 Hz, C₁₀-H), 3.00 (1H, br t, J = 5.9 Hz, O
H), 2.95 (1H, dd, J = 13.0, 1.4 Hz, C₆-H), 2.83 (1
H, br d, J = 13.5 Hz, C₈-H), 2.79 (1H, d, J = 11.2
Hz, C₁₀-H), 2.40 (1H, brs, C₉-H), 2.10 (1H, dt, J
= 13.5, 1.9 Hz, C₈-H), 1.74 (1H, dd, J = 13.0,1.5
Hz, C₆-H), 0.27 (9H, s, (CH₃ )₃Si).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ161.8 (C₂ ), 153.4 (C
_10a ), 142.4 (C_4a ), 140.2 (C₄ ), 136.0 (C₃ ), 12
6.9 (C₇ ), 115.7 (C₁₂ or C₁₄), 111.8 (C₁₂ or C ₁₄),
107.8 (C₁₃ ), 80.4 (C₁₁), 66.2 (CH₂OH), 53.2 (OCH
₃ ), 47.1 (C₅ ), 41.7 (C₁₀ ), 38.6 (C₉ ), 38.5 (C₆
and C₈ ), 2.8 ((CH₃)₃ Si). EIMS (m/z): 359 (M⁺, 68), 344 (49), 328 (100), 314
(3), 300 (7), 286 (6), 269 (30), 251 (9), 224
(9), 210 (9), 198 (8), 186 (13), 174 (12), 160(3),
148 (5), 129 (10), 115 (7), 103 (4), 91 (5), 75
(40), 73 (73), 59 (9). HREIMS (m/z): calcd for C₂₀H₂₉NO₃Si (M⁺): 359.191
4. found: 359.1901.

【０１２８】参考例３

【０１２９】

【化２９】

【０１３０】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｓ^*，１１
Ｓ^*）−１１−エテニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−
７−メチレン−１１−トリメチルシリルオキシ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（３０．３ｍｇ，
８４．４μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍ
ｌ）に、０℃にてエチルジイソプロピルアミン（７５μ
ｌ，０．４３ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル
（３２μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩
攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（１０ｍｌ）
で二度抽出した。有機層を合わせて水（１０ｍｌ）、飽
和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１５：１）を用いて精製し、（５Ｒ^*，９Ｓ^*，１
１Ｓ^*）−１１−エテニル−５，６，７，８，９，１０
−ヘキサヒドロ−２−メトキシ−５−（メトキシメトキ
シ）メチル−７−メチレン−１１−トリメチルシリルオ
キシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（２
７．６ｍｇ、収率８１％）を無色油状物として得た。

【０１３１】IR (neat): 2950 (m), 1605 (m), 1580
(w), 1480 (s), 1430 (m), 1320 (m),1260 (s), 1135
(m), 1115 (s), 1050 (s), 1030 (s), 910 (m), 845
(s), 760(w)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.62 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.49 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 6.12 (1H,
dd, J = 17.6, 11.2 Hz, C₁₃-H), 5.37 (1H, dd, J =
17.6, 1.1 Hz, C₁₄-H), 5.10 (1H, dd, J = 11.2, 1.0
Hz, C₁₄-H), 4.71(1H, d, J = 6.5 Hz, OCH₂OCH₃ ), 4.
66 (1H, d, J = 6.5 Hz, OCH₂OCH₃ ), 4.60 (1H, q, J
= 2.0 Hz, C₁₂-H), 4.27 (1H, q, J = 2.0 Hz, C₁₂-H),
4.01 (1H, d, J = 10.1 Hz, CH₂OMOM), 3.85 (3H, s,
OCH₃ ), 3.84 (1H, d, J = 10.1 Hz, CH₂OMOM), 3.42
(3H, s, OCH₂OCH₃ ), 3.18 (1H, dd, J = 18.6, 7.4 H
z, C ₁₀-H), 2.84 (1H, br d, J = 13.3 Hz, C₈-H), 2.7
3 (1H, d, J = 18.6 Hz, C₁₀-H), 2.61 (1H, dd, J = 1
2.9, 1.3 Hz, C₆-H), 2.49 (1H, br s, C₉-H), 2.07(1
H, d, J = 13.3 Hz, C₈-H), 1.91 (1H, dd, J = 12.9,
1.4 Hz, C₆-H), 0.21(9H, s, (CH₃ )₃Si).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ161.8 (C₂ ), 153.2 (C
_10a ), 142.9 (C_4a ), 139.5 (C₄ ), 137.5 (C₃ ), 12
8.2 (C₇ ), 115.1 (C₁₂ or C₁₄), 111.6 (C₁₂ or C ₁₄),
107.5 (C₁₃ ), 97.2 (OCH₂OCH₃ ), 77.2 (C₁₁), 70.8
(CH₂OMOM), 55.6 (OCH₂OCH₃ ), 53.1 (OCH₃ ), 47.4 (C
₅ ), 41.3 (C₁₀ ), 38.5 (C₆ or C₈ ), 38.4 (C₆ or
C₈ ), 37.9 (C₉ ), 2.6 ((CH₃)₃ Si). EIMS (m/z): 403 (M⁺, 67), 388 (34), 372 (8), 358
(54), 342 (100), 328 (62), 313 (21), 300 (8), 286
(9), 268 (13), 251 (18), 238 (61), 226 (5), 214
(8), 198 (7), 186 (13), 172 (9), 160 (5), 148 (3),
129 (7), 103 (4),89 (6), 73 (86), 59 (4), 45 (8
9). HREIMS (m/z): calcd for C₂₂H₃₃NO₄Si (M⁺): 403.217
7. found: 403.2165.

【０１３２】参考例４

【０１３３】

【化３０】

【０１３４】（５Ｒ^*，９Ｓ^*，１１Ｓ^*）−１１−エテ
ニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２−
メトキシ−５−（メトキシメトキシ）メチル−７−メチ
レン−１１−トリメチルシリルオキシ−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン（２３．３ｍｇ，５７．８
μｍｏｌ）のジクロロメタンとメタノールの混合溶液
（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）（２ｍｌ）
に、−７８℃にてオゾンを２０分間通じ、さらに１０分
攪拌した。ジメチルスルフィド（１５滴）を加え、徐々
に室温まで昇温し一晩攪拌し、減圧下、溶媒を留去し残
渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製
し、 （５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｓ^*）−１１−ホルミル−
５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２−メトキ
シ−５−（メトキシメトキシ）メチル−１１−トリメチ
ルシリルオキシ−７−オキソ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン（１６．７ｍｇ、収率７１％）を無
色油状物として得た。

【０１３５】IR (neat): 2960 (m), 2900 (m), 1725
(s), 1580 (m), 1485 (s), 1430 (m),1330 (m), 1260
(m), 1215 (m), 1160 (m), 1120 (m), 1040 (s), 940
(m), 920(m), 850 (s), 765 (m), 740 (m), 700 (m)cm
^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.72 (1H, s, CHO), 7.45
(1H, d, J = 8.8 Hz, C ₄-H), 6.64 (1H, d, J = 8.8 H
z, C₃-H), 4.47 (1H, d, J = 6.6 Hz, OCH₂OCH₃), 4.44
(1H, d, J = 6.6 Hz, OCH₂OCH₃ ), 3.88 (3H, s, OCH
₃ ), 3.87 (1H, d, J = 10.1 Hz, CH₂OMOM), 3.78 (1
H, d, J = 10.1 Hz, CH₂OMOM), 3.27 (3H,s, OCH₂OCH
₃ ), 3.27 (1H, dd, J = 19.0, 6.8 Hz, C₁₀-H), 2.98
(1H, d, J =19.0 Hz, C₁₀-H), 2.95 (1H, ddd, J = 1
5.3, 6.5, 1.1 Hz, C₈-H), 2.76 (1H,d, J = 14.1 Hz,
C₆-H), 2.72 (1H, br t, J = 6.6 Hz, C₉-H), 2.28 (1
H, dt, J = 15.3, 1.8 Hz, C₈-H), 1.96 (1H, dd, J =
14.1, 1.9 Hz, C₆-H), 0.28 (9H, s, (CH₃ )₃Si).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ207.6 (C₇ ), 201.2 (CH
O), 162.8 (C₂ ), 149.7(C_10a ), 136.6 (C₄ ), 124.7
(C_4a ), 110.2 (C₃ ), 96.8 (OCH₂OCH₃ ), 80.8(C₁₁),
67.4 (CH₂OMOM), 56.1 (OCH₂OCH₃ ), 53.4 (OCH₃ ), 4
9.2 (C₅ ), 48.1(C₆ or C₈ ), 45.6 (C₆ or C₈ ),
39.7 (C₉ ), 37.4 (C₁₀ ), 2.6 ((CH₃)₃ Si). EIMS (m/z): 407 (M⁺, 8), 392 (9), 378(42), 362
(3), 350 (8), 334 (23), 318 (21), 302 (3), 288
(3), 274 (6), 260 (8), 244 (17), 228 (8), 214 (8),
200 (7), 186 (11), 172 (6), 160 (9), 143 (3), 123
(14), 103 (7), 89 (6), 73 (46), 59 (4), 45 (100). HREIMS (m/z): calcd for C₂₀H₂₉NO₆Si (M⁺): 407.176
3. found: 407.1779.

【０１３６】参考例５

【０１３７】

【化３１】

【０１３８】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｓ^*）−１１−ホルミル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサヒドロ−２−メトキシ−５−（メトキシメトキ
シ）メチル−１１−トリメチルシリルオキシ−７−オキ
ソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（１．
６３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロメチルトリメ
チルシラン（１．２７ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、０℃にてフッ化テト
ラブチルアンモニウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン
溶液）（４０μｌ，４０μｍｏｌ）を加え、室温にて５
０分攪拌した。原料の消失を確認した後、さらに室温に
てフッ化テトラブチルアンモニウム（８．０ｍｌ，８．
０ｍｍｏｌ）を加え１５分攪拌した。反応液を水にあ
け、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を
合わせて水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い
て精製し、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｓ^*，１’Ｓ^*）−１１
−（２’，２’，２’−トリフルオロ−１’−ヒドロキ
シエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ
−１１−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−（メトキシメ
トキシ）メチル−７−オキソ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン（１．３１ｇ、収率８１％）を無色
プリズム晶として得た。

【０１３９】mp 153.5-154.0 ℃ (n-hexane-AcOEt). IR (neat): 3470 (m), 2960 (m), 1720 (s), 1605
(s), 1580 (m), 1485 (s),1435 (m), 1325 (m), 1310
(m), 1265 (s), 1160 (s), 1130 (s), 1110 (s), 1040
(s), 1020 (s), 920 (m), 835 (m), 740 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.38 (1H, d, J = 8.7 H
z, C₄-H), 6.57 (1H, d,J = 8.7 Hz, C₃-H), 5.20 (1H,
br s, CF₃CHOH), 4.75 (1H, d, J = 6.5 Hz, OCH₂OCH₃
), 4.71 (1H, d, J = 6.5 Hz, OCH₂OCH₃ ), 4.40 (1H,
s, OH), 4.19 (1H, quint, J = 6.7 Hz, CF₃CHOH), 4.
17 (1H, d, J = 10.9 Hz, CH₂OMOM), 3.87 (3H, s, OC
H₃ ), 3.84 (1H, d, J = 10.9 Hz, CH₂OMOM), 3.43 (3
H, s, OCH₂OCH₃ ), 3.36 (1H, dd, J = 19.6, 6.8 Hz,
C₁₀-H), 3.23 (1H, dd, J = 15.2,6.0 Hz, C₈-H), 3.0
7 (1H, d, J = 14.1 Hz, C₆-H), 2.88 (1H, br t, J =
6.0Hz, C₉-H), 2.85 (1H, d, J = 19.6 Hz, C₁₀-H),
2.27 (1H, dt, J = 15.2, 2.2 Hz, C₈-H), 1.87 (1H, d
d, J = 14.1, 2.3 Hz, C₆-H).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ208.5 (C₇ ), 162.8 (C
₂ ), 150.6 (C_10a ), 139.7 (C₄ ), 124.7 (q, J_C-F =
283 Hz, CF₃ ), 123.5 (C_4a ), 109.7 (C₃ ), 97.4 (OC
H₂OCH₃ ), 73.4 (C₁₁), 70.5 (q, J_C-CF = 29 Hz, CF₃C
H), 69.6 (CH₂OMOM), 56.9 (OCH₂OCH₃ ), 53.4 (OCH
₃ ), 49.7 (C₆ or C₈ ), 49.2 (C₅ ), 45.9(C₆ or C
₈ ), 36.9 (C₁₀ ), 36.7 (C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-71.4 (d, J = 6.5 Hz). EIMS (m/z): 405 (M⁺, 21), 360 (4), 343 (81), 330
(14), 306 (5), 274 (12), 244 (33), 231 (9), 216 (3
9), 202 (8), 188 (21), 174 (35), 160 (20), 148
(7), 130 (6), 84 (14). HREIMS (m/z): calcd for C₁₈H₂₂F₃NO₆ (M⁺): 405.139
7. found: 405.1387. Anal. calcd for C₁₈H₂₂F₃NO₆: C, 53.33: H, 5.47: N,
3.45: found: C, 53.35: H, 5.51: N, 3.32

【０１４０】参考例６

【０１４１】

【化３２】

【０１４２】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｓ^*，１’Ｓ^*）−１１−（２’，２’，２’−トリフル
オロ−１’−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロ−１１−ヒドロキシ−２−メト
キシ−５−（メトキシメトキシ）メチル−７−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（１．３１
ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍｌ）
に、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール（１．４
４ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて５時間
攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）
で二度抽出した。有機層を合わせて水（３０ｍｌ）、飽
和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）を用いて精製し、 （５Ｒ^*，９Ｒ^*，１
１Ｓ^*，４’Ｓ^*）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサ
ヒドロ−２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）メチ
ル−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−１１−スピロ−５’−（４’−トリフルオロメ
チル−１’，３’−ジオキソラン−２’−チオン）
（１．１４ｇ、収率７９％）を無色アモルファスとして
得た。

【０１４３】IR (neat): 2950 (m), 2900 (w), 1730
(s), 1605 (s), 1580 (m), 1485 (s),1435 (m), 1380
(m), 1335 (s), 1280 (s), 1205 (s), 1185 (m), 1130
(s), 1040 (s), 1020 (s), 980 (m), 920 (m), 840
(m), 740 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.38 (1H, d, J = 8.8 H
z, C₄-H), 6.65 (1H, d,J = 8.8 Hz, C₃-H), 5.53 (1H,
q, J = 6.7 Hz, CF₃CH), 4.69 (1H, d, J = 6.8Hz, OC
H₂OCH₃ ), 4.63 (1H, d, J = 6.8 Hz, OCH₂OCH₃ ), 3.8
8 (3H, s, OCH₃), 3.88 (1H, d, J = 12.0 Hz, CH₂OMO
M), 3.85 (1H, d, J = 12.0 Hz, CH₂OMOM), 3.51 (1H,
dd, J = 19.7, 9.5 Hz, C₁₀-H), 3.44 (3H, s, OCH₂OC
H₃ ), 3.23 (1H, br t, J = 6.0 Hz, C₉-H), 3.21 (1
H, ddd, J = 15.0, 5.6, 1.6 Hz, C ₈-H), 2.93 (1H, d,
J = 19.7 Hz, C₁₀-H), 2.83 (1H, d, J = 14.7 Hz, C
₆-H), 2.51 (1H, ddd, J = 16.9, 4.0, 2.4 Hz, C₈-H),
2.11 (1H, dd, J = 14.7, 2.4 Hz, C₆-H).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ204.5 (C₇ ), 187.6 (C=
S), 163.4 (C₂ ), 149.8(C_10a ), 137.3 (C₄ ), 122.1
(q, J_C-F = 282 Hz, CF₃ ), 121.2 (C_4a ), 110.5
(C₃ ), 97.5 (OCH₂OCH₃ ), 91.0 (C₁₁), 80.6 (q, J
_C-CF = 33 Hz, CF₃CH),67.7 (CH₂OMOM), 56.7 (OCH₂OCH
₃ ), 53.5 (OCH₃ ), 49.1 (C₅ ), 48.6 (C₆ orC₈ ),
47.0 (C₆ or C₈ ), 36.7 (C₁₀ ), 34.0 (C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-72.8 (d, J = 6.0 Hz). EIMS (m/z): 447 (M⁺, 14), 386 (11), 358 (2), 342
(16), 326 (3), 310 (3),289 (12), 260 (52), 244 (1
5), 228 (24), 216 (6), 200 (8), 186 (7), 172(10),
160 (12), 115 (4), 77 (3), 45 (100). HREIMS (m/z): calcd for C₁₉H₂₀F₃NO₆S (M⁺): 447.096
1. found: 447.0942.

【０１４４】実施例７

【０１４５】

【化３３】

【０１４６】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｓ^*，４’Ｓ^*）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒ
ドロ−２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）メチル
−７−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−１１−スピロ−５’−（４’−トリフルオロメチ
ル−１’，３’−ジオキソラン−２’−チオン）（１．
１４ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）をトリメチルホスファイト
（１ｍｌ）に溶解し、１３０℃にて１５時間攪拌した。
反応液を濃縮し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）を用いて精製し、 （５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１
１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−５，
６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２−メトキシ−
５−（メトキシメトキシ）メチル−７−オキソ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（６６９ｍｇ、収
率９２％）を無色プリズム晶として得た。

【０１４７】mp 103.0-104.0 ℃ (n-hexane-ether). IR (neat): 2950 (m), 2900 (m), 1725 (s), 1680
(m), 1600 (s), 1580 (m),1480 (s), 1430 (m), 1380
(m), 1345 (m), 1325 (m), 1280 (s), 1120 (s), 1050
(s), 960 (w), 920 (w), 875 (w), 830 (w), 740 (w)cm
^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.44 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.85 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 6.05 (1H,
q, J = 8.2 Hz, C₁₂-H ), 4.69 (1H, d, J = 6.9 Hz,
OCH₂OCH₃ ), 4.67 (1H, d, J = 6.9 Hz, OCH₂OCH₃ ),
4.05 (1H, d, J =10.7 Hz, CH₂OMOM), 3.98 (1H, d, J
= 10.7 Hz, CH₂OMOM), 3.89 (1H, br t,J = 6.4 Hz, C
₉-H), 3.86 (3H, s, OCH₃ ), 3.38 (3H, s, OCH₂OCH
₃ ), 3.32 (1H, dd, J = 18.0, 6.3 Hz, C₁₀-H), 2.95
(1H, d, J = 17.3 Hz, C₁₀-H), 2.76(1H, dd, J = 16.
1, 7.0 Hz, C₈-H), 2.69 (1H, d, J = 14.2 Hz, C₆-H),
2.55(1H, dt, J = 16.0, 2.1 Hz, C₈-H), 2.42 (1H,
dd, J = 14.2, 2.4 Hz, C₆-H) .¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ206.1 (C₇ ), 162.8 (C
₂ ), 152.7 (q, J_C=CCF =5.4 Hz, C₁₁ ), 151.0
(C_10a ), 135.7 (C₄ ), 124.8 (C_4a ), 123.6 (q, J_C-F
= 270 Hz, CF₃ ), 113.7 (q, J_C-CF = 34 Hz, C₁₂), 10
9.9 (C₃ ), 97.0 (OCH₂OCH₃ ), 69.2 (CH₂OMOM), 56.3
(OCH₂OCH₃ ), 53.4 (OCH₃ ), 53.0 (C₆ ), 48.0
(C₈ ), 46.0 (C₅ ), 41.3 (C₁₀ ), 34.0 (C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-56.3 (d, J = 7.2 Hz). EIMS (m/z): 371 (M⁺, 52), 340 (4), 326 (6), 311 (1
8), 296 (17), 282 (8),268 (30), 254 (14), 240 (1
1), 198 (6), 186 (9), 172 (7), 160 (4), 123 (9), 4
5 (100). HREIMS (m/z): calcd for C₁₈H₂₀F₃NO₄ (M⁺): 371.134
3. found: 371.1324. Anal. calcd for C₁₈H₂₀F₃NO₄ : C, 58.22: H, 5.43:
N, 3.77: found: C, 58.10: H, 5.46: N, 3.71

【０１４８】実施例８

【０１４９】

【化３４】

【０１５０】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２−メト
キシ−５−（メトキシメトキシ）メチル−７−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（４１５ｍ
ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８
ｍｌ）に、−７８℃にてメチルリチウム（１．１６Ｍの
ジエチルエーテル溶液）（４．８ｍｌ，５．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、１時間４０分攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した後、反
応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層
を合わせて水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留
去し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて
精製し、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−（２，２，
２−トリフルオロエチリデン）−５，６，７，８，９，
１０−ヘキサヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メトキシ−
５−（メトキシメトキシ）メチル−７−メチル−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（２１９ｍｇ、収
率５１％）を無色プリズム晶として得た。

【０１５１】mp 113.0-114.0 ℃ (n-hexane). IR (neat): 3480 (m), 2950 (s), 2850 (m), 1680
(s), 1600 (s), 1480 (s),1430 (s), 1380 (s), 1320
(s), 1280 (s), 1220 (m), 1120 (s), 1040 (s), 980
(m), 920 (s), 865 (m), 825 (m), 740 (s)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.47 (1H, d, J = 8.7 H
z, C₄-H), 6.56 (1H, d,J = 8.7 Hz, C₃-H), 5.80 (1H,
q, J = 8.3 Hz, C₁₃-H ), 4.69 (1H, d, J = 6.8 Hz,
OCH₂OCH₃ ), 4.67 (1H, d, J = 6.8 Hz, OCH₂OCH₃ ),
3.96 (1H, d, J =10.5 Hz, CH₂OMOM), 3.90 (1H, d, J
= 10.5 Hz, CH₂OMOM), 3.87 (3H, s, OCH ₃ ), 3.57 (1
H, br t, J = 5.5 Hz, C₉-H), 3.40 (3H, s, OCH₂OCH
₃ ), 3.30 (1H, dd, J = 18.2, 7.7 Hz, C₁₀-H), 3.14
(1H, d, J = 18.2 Hz, C₁₀-H), 2.09(1H, d, J = 14.5
Hz, C₆-H), 1.97 (1H, dd, J = 14.5, 5.2 Hz, C₆-
H), 1.78 (2H, s, C₈-Hx2), 1.14 (3H, s, CH₃ ), 0.89
(1H, br s, OH).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ162.3 (C₂ ), 156.2 (q,
J_C=CCF = 5.4 Hz, C₁₁), 154.7 (C_10a ), 135.4
(C₄ ), 126.5 (C_4a ), 123.9 (q, J_C-F = 270 Hz, CF
₃ ), 111.2 (q, J_C-CF = 34 Hz, C₁₂), 108.3 (C₃ ), 9
7.1 (OCH₂OCH₃ ), 70.6(CH₂OMOM), 69.5 (C₇ ), 56.3
(OCH₂OCH₃ ), 53.3 (OCH₃ ), 50.9 (C₆ or C₈), 46.7
(C₆ or C₈ ), 43.4 (C₅ ), 40.4 (C₁₀ ), 32.6
(C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-56.1 (d, J = 10.0 Hz). EIMS (m/z): 387 (M⁺, 18), 339 (31), 324 (11), 307
(10), 294 (60), 282 (4), 270 (12), 254 (43), 240
(7), 224 (5), 211 (4), 186 (7), 172 (5), 160(3), 4
5 (100). HREIMS (m/z): calcd for C₁₉H₂₄F₃NO₄ (M⁺): 387.165
6. found: 387.1664. Anal. calcd for C₁₉H₂₄F₃NO₄ : C, 58.91: H, 6.24:
N, 3.62: found: C, 58.76: H, 6.21: N, 3.57.

【０１５２】実施例９

【０１５３】

【化３５】

【０１５４】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−ヒド
ロキシ−２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）メチ
ル−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン（３４１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のピリジン溶
液（２ｍｌ）に、０℃にて塩化チオニル（０．３２ｍ
ｌ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液
を水にあけ、中和した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で二
度抽出した。有機層を合わせて水（２０ｍｌ）、飽和食
塩水（２０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下、溶媒を留去し残渣（３１３ｍｇ）を得た。
その残渣を１，４−ジオキサン（６．５ｍｌ）に溶解
し、トリフルオロメタンスルホン酸（８２μｌ，０．９
４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃にて５時間攪拌した。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチル
（３０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（２
０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。
その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）を用いて精製し、（５
Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフル
オロエチリデン）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−
５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−７−メチル−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（１５７ｍ
ｇ、収率５７％）を無色プリズム晶として得た。

【０１５５】mp 145.0-147.0 ℃ (n-hexane-ether). IR (neat): 3380 (m), 2950 (m), 2900 (m), 1680
(m), 1600 (s), 1580 (m),1480 (s), 1425 (m), 1385
(m), 1315 (m), 1275 (s), 1175 (m), 1120 (s), 1070
(m), 1040 (m), 915 (w), 875 (w), 830 (m), 740 (m),
705 (w)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.53 (1H, d, J = 8.7 H
z, C₄-H), 6.63 (1H, d,J = 8.7 Hz, C₃-H), 5.82 (1H,
q, J = 8.3 Hz, C₁₃-H ), 5.42 (1H, br d, J =5.2 H
z, C₈-H ), 4.15-4.05 (3H, m, CH₂OH), 3.89 (3H, s,
OCH₃ ), 3.81 (1H, br s, C₉-H), 3.16 (1H, dd, J = 1
7.3, 5.3 Hz, C₁₀-H), 2.95 (1H, dd, J =17.3, 1.8 H
z, C₁₀-H), 2.26 (1H, dd, J = 16.7, 1.0 Hz, C₆-H),
1.92 (1H,d, J = 16.7 Hz, C₆-H), 1.54 (3H, s, CH
₃ ).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ162.7 (C₂ ), 154.5 (C
_10a ), 153.9 (q, J_C=CCF= 5.4 Hz, C₁₁ ), 135.4
(C₄ ), 132.0 (C₇ ), 126.5 (C_4a ), 124.2 (C₈ ), 12
3.8 (q, J_C-F = 270 Hz, CF₃ ), 110.0 (q, J_C-CF = 34
Hz, C₁₃ ), 109.1 (C₃ ), 64.4 (CH₂OH), 53.4 (OCH
₃ ), 45.6 (C₅ ), 45.4 (C₆ ), 40.9 (C₁₀ ), 34.9 (C
₉ ), 22.4 (C₁₂ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-56.3 (d, J = 9.8 Hz). EIMS (m/z): 325 (M⁺, 79), 306 (14), 294 (100), 280
(13), 268 (4), 256 (11), 242 (10), 222 (8), 210
(12), 196 (5), 172 (6), 160 (6), 148 (8), 128(4),
115 (5), 84 (43). HREIMS (m/z): calcd for C₁₇H₁₈F₃NO₂ (M⁺): 325.128
7. found: 325.1268. Anal. calcd for C₁₇H₁₈F₃NO₂ : C, 62.76: H, 5.58:
N, 4.31: found: C, 62.84: H, 5.45: N, 4.26.

【０１５６】実施例１０

【０１５７】

【化３６】

【０１５８】アルゴン雰囲気下、−７８℃にて塩化オキ
ザリル（１００μｌ，１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液（１ｍｌ）にジメチルスルホキシド（１０５μ
ｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。（５
Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフル
オロエチリデン）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−
５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−７−メチル−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（１２４ｍ
ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍ
ｌ）を加え、さらに、１時間１０分攪拌した。トリエチ
ルアミン（０．５３ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）を加えた
後、０℃にて２０分攪拌し反応液を水にあけ、酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水
（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得
た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製し、
（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリ
フルオロエチリデン）−９，１０−ジヒドロ−２−メト
キシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−５（６Ｈ）−カルボアルデヒド（９４．２ｍ
ｇ、収率７７％）を無色プリズム晶として得た。

【０１５９】mp 133.0-134.0 ℃ (n-hexane). IR (neat): 2950 (m), 2930 (m), 2840 (m), 2730
(w), 1730 (s), 1680 (s),1600 (s), 1580 (m), 1480
(s), 1430 (s), 1385 (s), 1330 (s), 1320 (s), 1275
(s), 1170 (s), 1120 (s), 1035 (s), 875 (m), 835
(m), 700 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.66 (1H, s, CHO), 7.02
(1H, d, J = 8.5 Hz, C ₄-H), 6.62 (1H, d, J = 8.5 H
z, C₃-H), 5.41 (1H, br d, J = 5.2 Hz, C₈-H),5.31
(1H, q, J = 7.7 Hz, C₁₃-H ), 3.91 (3H, s, OCH₃ ),
3.84 (1H, br s,C₉-H), 3.21 (1H, dd, J = 17.6, 5.2
Hz, C₁₀-H), 3.02 (1H, dd, J = 17.6, 1.7 Hz, C₁₀-
H), 2.94 (1H, dd, J = 17.3, 1.0 Hz, C₆-H), 2.10 (1
H, d, J = 17.3 Hz, C₆-H), 1.59 (3H, s, CH₃ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-56.9 (d, J = 9.5 Hz). EIMS (m/z): 323 (M⁺,100), 308 (8), 294(73), 280 (2
0), 268 (14), 254 (10), 240 (16), 210 (14), 190 (1
1), 167 (6), 152 (5), 140 (4), 115 (5). HREIMS (m/z): calcd for C₁₇H₁₆F₃NO₂ (M⁺): 323.113
1. found: 323.1120.

【０１６０】実施例１１

【０１６１】

【化３７】

【０１６２】（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−（２，
２，２−トリフルオロエチリデン）−９，１０−ジヒド
ロ−２−メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボアルデヒド
（９１．３ｍｇ，２８３μｍｏｌ）と２−メチル−２−
ブテン（９９６ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、無水リン酸
二水素ナトリウム（６７９ｍｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を
ｔ−ブタノール（１５ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合溶液
に溶解し、亜塩素酸ナトリウム（純度８５％）（６０ｍ
ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分攪拌し
た。反応液を濃縮し水にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ）
で二度抽出した。有機層を合わせて水（２０ｍｌ）、飽
和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下、溶媒を留去し粗結晶を得た。その粗結晶
をヘキサン−ジエチルエーテルから再結晶し、（５
Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフル
オロエチリデン）−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ
−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（４８．６ｍｇ、収率５
１％）を無色プリズム晶として得た。

【０１６３】mp 194.0-195.0 ℃ (n-hexane-ether). IR (KBr): 3440 (w), 2930 (m), 1720 (s), 1685 (m),
1615 (m), 1580 (m), 1495 (s), 1440 (m), 1430 (m),
1360 (s), 1280 (s), 1240 (s), 1180 (m), 1130 (s),
1030 (m), 840 (m), 720 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.27 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.62 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 5.54 (1H,
q, J = 7.9 Hz, C₁₃-H ), 5.39 (1H, br d, J =5.1 H
z, C₈-H), 3.90 (3H, s, OCH₃ ), 3.63 (1H, br s, C₉-
H), 3.19 (1H, dd, J = 17.3, 5.0 Hz, C₁₀-H), 3.09
(1H, d, J = 17.1 Hz, C₆-H), 2.98 (1H, dd, J = 17.
3, 1.8 Hz, C₁₀-H), 2.32 (1H, d, J = 17.1 Hz, C₆-
H), 1.57 (3H,s, CH₃ ).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ177.0 (CO₂H), 163.1 (C
₂ ), 151.9 (C_10a ), 151.7 (q, J_C=CCF = 5.5 Hz, C₁₁
), 137.6 (C₄ ), 132.7 (C₇ ), 127.3 (C_4a ),123.8
(q, J_C-F = 270 Hz, CF₃ ), 123.2 (C₈ ), 110.9 (q, J
_C-CF = 35 Hz, C_{1 3}), 109.0 (C₃ ), 54.2 (C₅ ), 53.6
(OCH₃ ), 45.5 (C₆ ), 39.7 (C₁₀ ), 34.9 (C₉ ), 22.
4 (C₁₂ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-56.7 (d, J = 9.9 Hz). EIMS (m/z): 339 (M⁺, 100), 324 (5), 310 (6), 294
(100), 284 (19), 270 (14), 256 (7), 240 (9), 224
(7), 210 (14), 196 (7), 182 (6), 167 (8), 151(5),
128 (4), 115 (4). HREIMS (m/z): calcd for C₁₇H₁₆F₃NO₃ (M⁺): 339.108
0. found: 339.1058. Anal. calcd for C₁₇H₁₆F₃NO₃ : C, 60.18: H, 4.75:
N, 4.13: found: C, 60.03: H, 4.80: N, 4.00.

【０１６４】実施例１２

【０１６５】

【化３８】

【０１６６】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）
−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸（８１．７ｍｇ，２４１μｍｏｌ）と
トリエチルアミン（５０．４μｌ，３６２μｍｏｌ）の
トルエン溶液（２ｍｌ）に、ジフェニルリン酸アジド
（５７．１μｌ，２６５μｍｏｌ）を加え、８５℃にて
４時間攪拌した。メタノール（１ｍｌ）を加え、さらに
４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）を用いて精製し、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−［１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデ
ン）−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル
−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−イル］カルバミド酸メチル（２５．８ｍｇ、収率
４４％）を無色プリズム晶として得た。

【０１６７】mp 184.0-185.0 ℃ (n-hexane-ether). IR (neat): 3330 (m), 2960 (m), 2920 (m), 1715
(s), 1600 (s), 1585 (m),1540 (m), 1480 (s), 1430
(m), 1375 (m), 1315 (m), 1265 (s), 1120 (s), 1070
(m), 1050 (m), 1030 (m), 920 (m), 840 (m), 740 (m)
cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.51 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.59 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 5.61 (1H,
q, J = 8.0 Hz, C₁₃-H ), 5.44 (1H, br d, J =5.0 H
z, C₈-H), 5.09 (1H, br s, NH), 3.91 (1H, br s, C₉-
H), 3.89 (3H, s,OCH₃ ), 3.64 (3H, br s, CO₂CH₃ ),
3.20 (1H, dd, J = 17.0, 2.5 Hz, C₁₀-H), 2.92 (1H,
dd, J = 17.0, 2.0 Hz, C₁₀-H), 2.66 (1H, br s, C₆-
H), 2.28 (1H, d, J = 15.8 Hz, C₆-H), 1.54 (3H, s,
CH₃ ).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ162.9 (C₂ ), 154.5 (NH
CO₂CH₃ ), 152.3 (C_10a), 152.3 (C₁₁ ), 135.0 (C₄ ),
131.7 (C₇ ), 129.8 (C_4a ), 124.5 (C₈ ), 123.9 (q,
J_C-F = 270 Hz, CF₃ ), 109.3 (C₃ ), 108.7 (q, J
_C-CF = 34 Hz, C₁₃), 58.5 (C₅ ), 53.4 (OCH₃ ), 52.3
(NHCO₂CH₃ ), 49.3 (C₆ ), 39.5 (C₁₀ ),35.7 (C₉ ),
22.3 (C₁₂ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-56.3 (d, J = 7.1 Hz). EIMS (m/z): 368 (M⁺, 100), 353 (26), 336 (6), 321
(15), 309 (16), 293 (35), 278 (16), 264 (5), 253
(6), 239 (8), 224 (29), 210 (8), 174 (5), 147(8),
131 (3), 119 (5). HREIMS (m/z): calcd for C₁₈H₁₉F₃N₂O₃ (M⁺): 368.134
7. found: 368.1359. Anal. calcd for C₁₈H₁₉F₃N₂O₃ : C, 58.69: H, 5.20:
N, 7.61: found: C, 58.59: H, 5.12: N, 7.34.

【０１６８】実施例１３

【０１６９】

【化３９】

【０１７０】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−［１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデ
ン）−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル
−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−イル］カルバミド酸メチル（２０．９ｍｇ，５
６．８μｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）に、ヨ
ウ化トリメチルシラン（０．１２ｍｌ，８４４μｍｏ
ｌ）を加え、１０時間加熱還流した。メタノール（０．
５ｍｌ）を加え、さらに６時間加熱還流した。反応液を
濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％
チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（５ｍｌ）、飽和食塩水（５ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残渣を得た。その残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）を
用いて精製し、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−５−アミノ
−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−
５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン（１２．５ｍｇ、収率７４％）を無色プリズム晶とし
て得た。

【０１７１】mp 234.0-235.0 ℃ (n-hexane-AcOEt). IR (neat): 3380 (w), 3300 (w), 3130 (w), 3100
(w), 2920 (m), 2240 (m),1660 (s), 1620 (s), 1560
(m), 1460 (m), 1430 (w), 1410 (w), 1385 (w), 1360
(m), 1305 (m), 1270 (s), 1175 (m), 1120 (s), 910
(m), 840 (m), 740 (m), 700 (w), 670 (w)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 12.76 (1H, br s, CONH),
7.85 (1H, d, J = 9.5Hz, C₄-H), 6.47 (1H, d, J =
9.5 Hz, C₃-H), 5.85 (1H, q, J = 8.3 Hz, C₁₃-H ),
5.39 (1H, br d, J = 5.0 Hz, C₈-H ), 3.87 (1H, br
s, C₉-H), 3.04 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz, C₁₀-H),
2.80 (1H, dd, J = 17.1, 1.7 Hz, C₁₀-H),2.27 (1H,
d, J = 17.6 Hz, C₆-H), 2.22 (1H, d, J = 17.6 Hz, C
₆-H), 1.58 (3H, s, CH₃ ).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ165.4 (C₂ ), 157.8 (q,
J_C=CCF = 5.0 Hz, C₁₁), 142.3 (C_10a ), 140.0
(C₄ ), 134.1 (C₇ ), 124.0 (q, J_C-F = 270 Hz, CF₃),
123.1 (C₈ ), 121.3 (C_4a ), 117.9 (C₃ ), 108.7 (q,
J_C-CF = 34 Hz, C₁₃), 54.8 (C₅ ), 49.0 (C₆ ), 35.
6 (C₁₀ ), 34.6 (C₉ ), 22.3 (C₁₂ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-56.6 (d, J = 6.5 Hz). EIMS (m/z): 296 (M⁺, 100), 281 (62), 261 (5), 241
(5), 227 (41), 213 (30), 197 (11), 185 (6), 173
(8), 160 (6), 147 (15), 130 (4), 119 (5), 106(7),
91 (8). HREIMS (m/z): calcd for C₁₅H₁₅F₃N₂O (M⁺): 296.113
5. found: 296.1135. Anal. calcd for C₁₅H₁₅F₃N₂O : C, 60.81: H, 5.10:
N, 9.45: found: C, 60.66: H, 5.27: N, 9.25.

【０１７２】実施例１４

【０１７３】

【化４０】

【０１７４】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２−メト
キシ−５−（メトキシメトキシ）メチル−７−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン（３８０ｍ
ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍ
ｌ）に、モレキュラーシーブ４Ａ（３８０ｍｇ）を懸濁
し、−３０℃にて臭化トリメチルシラン（０．５４ｍ
ｌ，４．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍ
Ｌ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出した。
有機層を合わせて水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍ
ｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶
媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を
用いて精製し、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−
（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシメチ
ル−２−メトキシ−７−オキソ−５，９−メタノシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン（３１２ｍｇ、収率９３％）を無
色アモルファスとして得た。

【０１７５】IR (neat): 3450 (m), 2950 (m), 2900
(m), 1720 (s), 1680 (m), 1600 (s),1580 (m), 1480
(s), 1430 (m), 1380 (m), 1350 (m), 1320 (m), 1280
(s), 1175 (m), 1120 (s), 1080 (m), 1050 (m), 875
(m), 830 (m), 740 (m), 715 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.43 (1H, d, J = 8.9 H
z, C₄-H), 6.63 (1H, d,J = 8.9 Hz, C₃-H), 6.15 (1H,
q, J = 8.1 Hz, C₁₂-H ), 4.17 (1H, dd, J = 12.0,
6.7 Hz, CH₂OH), 4.10 (1H, dd, J = 12.0, 3.4 Hz, C
H₂OH), 3.90 (1H,br t, J = 6.6 Hz, C₉-H), 3.87 (3H,
s, OCH₃ ), 3.31 (1H, dd, J = 18.1, 5.2 Hz, C₁₀-
H), 2.97 (1H, d, J = 18.1 Hz, C₁₀-H), 2.77 (1H, d
d, J = 16.0,7.0 Hz, C₈-H), 2.60 (1H, d, J = 14.1 H
z, C₆-H), 2.55 (1H, dt, J = 16.0,1.9 Hz, C₈-H), 2.
34 (1H, dd, J = 14.1, 2.4 Hz, C₆-H) 1.65 (1H, dd,
J =6.7, 3.4 Hz, OH).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ206.1 (C₇ ), 163.0 (C
₂ ), 152.4 (q, J_C=CCF =5.4 Hz, C₁₁ ), 152.0
(C_10a ), 135.3 (C₄ ), 123.9 (C_4a ), 123.6 (q, J_C-F
= 271 Hz, CF₃ ), 113.9 (q, J_C-CF = 34 Hz, C₁₂), 11
0.3 (C₃ ), 64.1 (CH₂OH), 53.5 (OCH₃ ), 52.9 (C₆ ),
48.1 (C₅ ), 47.3 (C₈ ), 41.3 (C₁₀ ), 34.0
(C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-56.3 (d, J = 6.5 Hz). EIMS (m/z): 327 (M⁺, 100), 308 (26), 296 (42), 280
(13), 268 (26), 256 (13), 240 (20), 222 (9), 210
(8), 198 (10), 186 (14), 172 (19), 160 (8),142
(5), 128 (5), 115 (6), 84 (7). HREIMS (m/z): calcd for C₁₆H₁₆F₃NO₃ (M⁺): 327.108
1. found: 327.1062.

【０１７６】実施例１５

【０１７７】

【化４１】

【０１７８】アルゴン雰囲気下、−７８℃にて塩化オキ
ザリル（０．４０ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液（２ｍｌ）にジメチルスルホキシド（０．４６
ｍｌ，６．４４ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。
（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−（２，２，２−トリ
フルオロエチリデン）−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−７
−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶
液（４ｍｌ）を加え、さらに、１時間攪拌した。トリエ
チルアミン（１．２８ｍｌ，９．２ｍｍｏｌ）を加えた
後、０℃にて２０分攪拌し反応液を水にあけ、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水
（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得
た。その残渣と２−メチル−２−ブテン（３．２２ｇ，
４６ｍｍｏｌ）、無水リン酸二水素ナトリウム（２．２
１ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（９ｍｌ）
と水（３ｍｌ）の混合溶液に溶かし、亜塩素酸ナトリウ
ム（純度８５％）（１９５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を
加え、１時間攪拌した。反応液を濃縮し水にあけ、酢酸
エチル（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて
水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し粗結晶
を得た。その粗結晶をメタノール（２ｍｌ）とジエチル
エーテル（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、０℃にてトリ
メチルシリルジアゾメタン（１０％ヘキサン溶液）
（０．５ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応
液を濃縮し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を
用いて精製し、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−
（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−７−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸メチル（２７３ｍｇ、収率８４％）を
無色アモルファスとして得た。

【０１７９】IR (neat): 2960 (m), 2920 (m), 1740
(s), 1680 (m), 1605 (s), 1580 (m),1480 (s), 1430
(m), 1380 (m), 1340 (m), 1325 (m), 1275 (s), 1170
(m), 1120 (s), 1080 (m), 1040 (m), 1020 (m), 900
(m), 830 (m), 740 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.01 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.60 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 5.57 (1H,
q, J = 7.7 Hz, C₁₂-H ), 3.91 (1H, br t, J =6.9 H
z, C₉-H), 3.88 (3H, s, OCH₃ ), 3.85 (1H, s, CO₂CH
₃ ), 3.32 (1H, dd, J = 18.0, 5.9 Hz, C₁₀-H), 3.20
(1H, d, J = 14.1 Hz, C₆-H), 2.97 (1H, dd, J = 18.
0, 1.2 Hz, C₁₀-H), 2.81 (1H, dd, J = 15.2, 2.3 Hz,
C₆-H), 2.78(1H, dd, J = 16.3, 7.1 Hz, C₈-H), 2.56
(1H, dt, J = 16.1, 1.8 Hz, C₈-H) .¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ205.1 (C₇ ), 172.3 (CO
₂CH₃ ), 163.3 (C₂ ), 151.4 (q, J_C=CCF = 5.2 Hz, C
₁₁ ), 149.3 (C_10a ), 137.5 (C₄ ), 123.7 (C_4a), 12
2.9 (q, J_C-F = 271 Hz, CF₃ ), 114.3 (q, J_C-CF = 35
Hz, C₁₂), 110.7(C₃ ), 55.4 (C₅ ), 53.7 (C₆ ), 53.
6 (OCH₃ ), 53.0 (CO₂CH₃ ), 47.1 (C₈ ),40.3 (C₁₀ ),
33.6 (C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-56.7 (d, J = 8.1 Hz). EIMS (m/z): 355 (M⁺, 100), 336 (4), 323 (15), 298
(35), 286 (7), 268 (16), 254 (10), 231 (12), 214
(6), 199 (16), 184 (7), 172 (17), 154 (4), 140
(3), 128 (3), 115 (4). HREIMS (m/z): calcd for C₁₇H₁₆F₃NO₄ (M⁺): 355.103
0. found: 355.1010.

【０１８０】実施例１６

【０１８１】

【化４２】

【０１８２】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）
−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−７
−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ，５０７
μｍｏｌ）とトリフルオロメチルトリメチルシラン
（０．４ｍｌ，２．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（０．５ｍｌ）に、０℃にてフッ化テトラブチル
アンモニウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液）
（１μｌ，１μｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌し
た。原料の消失を確認した後、さらに室温にてフッ化テ
トラブチルアンモニウム（０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏ
ｌ）を加え１５分攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エ
チル（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水
（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製
し、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−１１−（２，２，２−
トリフルオロエチリデン）−７−トリフルオロメチル−
７，８，９，１０−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メトキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（９３．３ｍｇ、収
率４３％）を無色プリズム晶として得た。

【０１８３】mp 166.0-168.0 ℃ (n-hexane-ether) IR (neat): 3480 (m), 2960 (m), 1740 (s), 1680
(m), 1605 (m), 1480 (s),1440 (m), 1320 (m), 1275
(s), 1255 (s), 1180 (m), 1125 (s), 1030 (m), 915
(m), 890 (m), 825 (m), 740 (m), 660 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.00 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.56 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 5.43 (1H,
q, J = 7.7 Hz, C₁₃-H ), 3.88 (3H, s, OCH₃ ), 3.85
(1H, s, CO₂CH₃ ), 3.73 (1H, br t, J = 5.6 Hz, C₉-
H), 3.35 (1H, dd, J = 18.3, 7.5 Hz, C₁₀-H), 3.10
(1H, d, J = 18.3 Hz, C₁₀-H), 2.67 (1H,d, J = 14.7
Hz, C₆-H), 2.23 (1H, dd, J = 14.7, 2.2 Hz, C₆-H),
2.21 (1H,dd, J = 14.7, 5.0 Hz, C₈-H), 2.14 (1H, d
t, J = 14.7, 2.3Hz, C₈-H), 1.27(1H, br s, OH).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ173.0 (CO₂CH₃ ), 162.9
(C₂ ), 153.0 (C_10a ),152.1 (q, J_C=CCF = 5.2 Hz, C
₁₁ ), 136.8 (C₄ ), 125.2 (q, J_C-F = 284 Hz,C₁₂ ),
124.7 (C_4a ), 123.0 (q, J_C-F = 271 Hz, C₁₄ ), 113.
3 (q, J_C-CF =34 Hz, C₁₃ ), 109.0 (C₃ ), 72.7 (q, J
_C-CF = 28 Hz, C₇ ), 53.5 (OCH₃ ), 52.9 (CO₂CH₃ and
C₅ ), 42.9 (C₆ ,C₈ or C₁₀ ), 39.3 (C₆ ,C₈ or
C₁₀ ), 38.2 (C₆ ,C₈ or C₁₀ ), 31.5 (C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-85.5 (s), -56.8 (d, J
= 6.5 Hz). EIMS (m/z): 425 (M⁺, 100), 406 (5), 396 (12), 366
(20), 348 (10), 328 (4), 313 (4), 298 (21), 278
(4), 254 (9), 230 (4), 218 (8), 184 (5), 170 (3). HREIMS (m/z): calcd for C₁₈H₁₇F₆NO₄ (M⁺): 425.106
0. found: 425.1053. Anal. calcd for C₁₈H₁₇F₆NO₄ : C, 50.83: H, 4.03:
N, 3.29: found: C, 50.70: H, 4.05: N, 3.12.

【０１８４】実施例１７

【０１８５】

【化４３】

【０１８６】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）
−７−トリフルオロメチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メトキシ−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン
酸メチル（１０９ｍｇ，２５７μｍｏｌ）のピリジン溶
液（０．５ｍｌ）に、室温にて塩化チオニル（５６μ
ｌ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて５時間攪拌
した。反応液を水にあけ、中和した後、酢酸エチル（３
０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（２０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製し、６位−オ
レフィン体と７位−オレフィン体を混合比１：３の無色
油状物（８８ｍｇ、収率８４％）として得た。その混合
物をテトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）とメタノール
（０．４ｍｌ）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４
ｍｌ）の混合液に溶解し、１００℃にて５時間攪拌し
た。反応液を水にあけ、希塩酸水溶液でｐＨ４とし、酢
酸エチル（３０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせ
て水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、６
位−オレフィン体カルボン酸と７位−オレフィン体カル
ボン酸を混合比１：３の無色アモルファス（９２ｍｇ、
収率１００％）として得た。その混合物とトリエチルア
ミン（４８．６μｌ，３５０μｍｏｌ）のトルエン溶液
（２ｍｌ）に、ジフェニルリン酸アジド（５０．２μ
ｌ，２３３μｍｏｌ）を加え、８５℃にて４時間攪拌し
た。メタノール（１ｍｌ）を加え、さらに４時間加熱還
流した。反応液を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
を用いて精製した後、ヘキサン−ジメチルエーテルから
再結晶して、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｅ）−［１１−
（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−７−トリフ
ルオロメチル−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−イル］カルバミド酸メチル（６３．３ｍｇ、収率
６４％）を無色プリズム晶として得た。

【０１８７】mp 174.0-176.0 ℃ (n-hexane-ether) IR (neat): 3330 (m), 2960 (m), 2920 (w), 2850
(w), 2270 (w), 1720 (s),1600 (s), 1580 (m), 1540
(s), 1480 (s), 1430 (s), 1375 (s), 1295 (s), 1270
(s), 1180 (s), 1120 (s), 1080 (s), 1030 (m), 915
(m), 835 (m), 740 (m), 650 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.54 (1H, d, J = 8.7 H
z, C₄-H), 6.63 (1H, d,J = 8.7 Hz, C₃-H), 6.36 (1H,
br d, J = 3.7 Hz, C₈-H ), 5.73 (1H, q, J =8.0 Hz,
C₁₃-H ), 5.19 (1H, br s, NH), 4.13 (1H, br s, C₉-
H), 3.89 (3H, s, OCH₃ ), 3.66 (1H, br s, NHCO₂C
H₃ ), 3.31 (1H, dd, J = 17.4, 2.4 Hz, C_{1 0}-H), 3.00
(1H, dd, J = 17.4, 1.8 Hz, C₁₀-H), 2.90-2.86 (1H,
br s, C₆-H), 2.58 (1H, dd, J = 15.8 Hz, C₆-H).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ163.2 (C₂ ), 154.1 (NH
CO₂CH₃ ), 151.2 (C_10a), 149.4 (C₁₁ ), 135.0 (C₄ ),
132.6 (C₈ ), 129.9 (C_4a ), 126.5 (q, J_C-CF= 29 H
z, C₇ ), 123.5 (q, J_C-F = 270 Hz, C₁₄ ), 122.4 (q,
J_C-F = 271 Hz,C₁₂ ), 110.9 (q, J_C-CF = 35 Hz, C
₁₃ ), 110.1 (C₃ ), 57.7 (C₅ ), 53.5 (OCH₃ ), 52.4
(NHCO₂CH₃ ), 40.9 (C₆ ), 38.5 (C₁₀ ), 35.1 (C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-69.5 (s), -56.6 (d, J
= 7.9 Hz). EIMS (m/z): 422 (M⁺, 100), 402 (16), 389 (9), 363
(18), 353 (27), 347 (36), 321 (16), 307 (4), 293
(7), 278 (29), 264 (6), 219 (8), 122 (7), 83(23). HREIMS (m/z): calcd for C₁₈H₁₆F₆N₂O₃ (M⁺): 422.106
4. found: 422.1082. Anal. calcd for C₁₈H₁₆F₆N₂O₃ : C, 51.19: H, 3.82:
N, 6.63: found: C, 51.15: H, 3.68: N, 6.56.

【０１８８】実施例１８

【０１８９】

【化４４】

【０１９０】アルゴン雰囲気下、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−［１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデ
ン）−７−トリフルオロメチル−９，１０−ジヒドロ−
２−メトキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸メチル（３１．
９ｍｇ，７５．６μｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍ
ｌ）に、ヨウ化トリメチルシラン（０．１１ｍｌ，７５
６μｍｏｌ）を加え、１０時間加熱還流した。メタノー
ル（０．５ｍｌ）を加え、さらに６時間加熱還流した。
反応液を濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解
し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和食塩水
（１０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣を分取用シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノー
ル＝１０：１）を用いて精製し、（５Ｒ^*，９Ｒ^*，１１
Ｅ）−５−アミノ−１１−（２，２，２−トリフルオロ
エチリデン）−７−トリフルオロメチル−５，６，９，
１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１．０ｍｇ、収
率８０％）を無色プリズム晶として得た。

【０１９１】mp 249.0-250.0 ℃ (n-hexane-AcOEt) IR (neat): 3400 (m), 3380 (m), 3300 (m), 3130
(m), 2950 (m), 1670 (s),1625 (m), 1560 (m), 1460
(m), 1430 (m), 1415 (m), 1385 (m), 1365 (m), 1340
(m), 1285 (s), 1275 (s), 1180 (s), 1120 (s), 1040
(m), 940 (m), 915 (m), 835 (m), 780 (m), 720 (m)cm
^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 13.42 (1H, br s, NH),
7.87 (1H, d, J = 9.6 Hz, C₄-H), 6.50 (1H, d, J =
9.5 Hz, C₃-H), 6.32 (1H, br d, J = 5.0 Hz, C₈-H ),
5.99 (1H, q, J = 8.1 Hz, C₁₃-H ), 4.08 (1H, br s,
C₉-H), 3.18 (1H,dd, J = 17.5, 5.4 Hz, C₁₀-H), 2.9
3 (1H, dd, J = 17.5, 1.5 Hz, C₁₀-H), 2.53 (1H, d,
J = 17.1 Hz, C₆-H), 2.40 (1H, d, J = 17.1 Hz, C₆-
H).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ165.4 (C₂ ), 154.7 (q,
J_C=CCF = 5.0 Hz, C₁₁), 141.3 (C_10a ), 139.7
(C₄ ), 131.3 (q, J_C=CCF = 5.5 Hz, C₈ ), 128.5 (q,
J_C-CF = 31 Hz, C₇ ), 123.6 (q, J_C-F = 270 Hz,
C₁₄ ), 122.6 (q, J_C-F =271 Hz, C₁₂ ), 120.2
(C_4a ), 118.8 (C₃ ), 110.8 (q, J_C-CF = 35 Hz,
C₁₃ ), 54.1 (C₅ ), 40.8 (C₆ ), 34.4 (C₁₀ ), 33.9
(C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-69.5 (s), -56.8 (d, J
= 6.5 Hz). EIMS (m/z): 350 (M⁺, 100), 331 (12), 281 (82), 267
(16), 241 (8), 211 (6), 197 (5), 185 (4), 173
(4), 160 (5), 147 (13), 106 (4), 84 (17). HREIMS (m/z): calcd for C₁₅H₁₂F₆N₂O (M⁺): 350.085
2. found: 350.0850. Anal. calcd for C₁₅H₁₂F₆N₂O : C, 51.44: H,3.45: N,
8.00: found: C, 51.46: H, 3.43: N, 7.71.

【０１９２】試験例１（アセチルコリンエステラーゼ阻
害活性の測定）

【０１９３】ＳＤラット（９週齢、雄）より摘出した脳
を、１ｇあたり１０ｍｌの１０ｍＭ／０．５％ トリト
ン Ｘ−１００／８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．
０）中でホモジナイズし、１０，０００ｘｇで１時間遠
心した上清をアセチルコリンエステラーゼ源として用い
た。アセチルコリンエステラーゼ活性は、Ｅｌｌｍａｎ
らの方法（Ellman, G. L., Courtney, K. SD., Andres,
V. and Featherstone,R. M., Biochem. Pharmacol.,
7, 88-95, 1961）を若干変更して測定した。すなわちラ
ット脳ホモジネ−ト上清、被検物質、１．１ｍＭ ジチ
オビスニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）を含む１０ｍＭ エ
チレンジアミン四酢酸／０．５％ トリトンＸ−１００
／８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）０．５ｍｌ
を３７℃にて３０分間インキュベーションした後、基質
として１ｍＭのアセチルチオコリンを加えて反応を開始
した。アセチルコリンエステラーゼにより産生したチオ
コリンがジチオビスニトロ安息香酸と反応して生じる黄
色の５−チオ−２−ニトロ安息香酸を４１２ｎｍの吸光
度により定量し、活性を求めた。その結果、（１１Ｅ）
−５−アミノ−１１−エチリデン−７−トリフルオロメ
チル−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンのＩ
Ｃ₅₀値は、４ｘ１０^-7Ｍ、（１１Ｅ）−５−アミノ−１
１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−５，
６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの
ＩＣ₅₀値は、２ｘ１０^-6Ｍ、（１１Ｅ）−５−アミノ−
１１−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−７−
トリフルオロメチル−５，６，９，１０−テトラヒドロ
−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１
Ｈ）−オンのＩＣ₅₀値は、３ｘ１０^-6Ｍであった。ま
た、各検体とも、ブチリルコリンエステラーゼに対して
は、５ｘ１０^-5Ｍの濃度においても阻害作用は認められ
ず、アセチルコリンエステラーゼに特異的な阻害作用を
示した。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成８年５月２４日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５８】これらのシリル基による、三級水酸基の保
護は公知の方法（T. W. Green, "Protective Groups in
Organic Synthesis", A Wiley-Interscience, New Yor
k, 1991, pp14-118）により行われる。一般に、トリエ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、２，
６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルエチレンジアミン等の三級アミン存在下、塩
化トリメチルシラン、塩化トリエチルシラン、塩化ｔ−
ブチルジメチルシラン、塩化ｔ−ブチルジフェニルシラ
ン、塩化トリイソプロピルシラン等のシリル塩化物や、
トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリ
フラート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔ
−ブチルジフェニルシリルトリフラート、トリイソプロ
ピルシリルトリフラート等のシリルトリフラートによっ
て処理する方法が例示されるが、好適には、２，６−ジ
−ｔ−ブチルピリジン存在下、トリメチルシリルトリフ
ラートで処理する方法が用いられる。反応に用いられる
溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なる
ものも使用できるが、好適には、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。
反応は−２０℃から５０℃で円滑に進行する。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６２】これら保護基の導入は公知の方法（T. W.
Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", A
Wiley-Interscience, New York, 1991, pp14-68）によ
り行われる。保護基がメトキシメチル基の場合は、一般
に、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の三級アミン
存在下、クロロメチルメチルエーテルで処理する方法と
酸性触媒下、ジメトキシメタンで処理する方法が例示さ
れるが、好適には、エチルジイソプロピルアミン存在
下、クロロメチルメチルエーテルで処理する方法が用い
られる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与し
ないものであれば如何なるものも使用できるが、好適に
は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素系溶媒が用いられる。反応は−２０℃から５０℃で
円滑に進行する。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１２２】文献記載の方法［A. P. Kozikowski et a
l., J. Org. Chem., 58, 7660 (1993).］に従って製造
した７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−
７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル
（６．４５ｇ，２２．５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（１５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃に
てビニルマグネシウムブロミド（１．０６Mのテトラヒ
ドロフラン溶液）（２５．４ｍｌ，２７．０ｍｍｏｌ）
を１０分間で加え、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止した後、
反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で二度抽出した。有
機層を合わせて水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００
ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、
溶媒を留去し残渣（７．３８ｇ）を得た。その残渣をジ
クロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて２，６
−ジ−ｔ−ブチルピリジン（１１．６ｍｌ，５１．８ｍ
ｍｏｌ）とトリメチルシリルトリフラート（９．３５ｍ
ｌ，５１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌し
た。反応液を濃縮した後、水にあけ、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（１００
ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。
その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製し、 （５
Ｒ^*，９Ｒ^*，１１Ｒ^*）−１１−エテニル−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−７−メチレン
−１１−トリメチルシリルオキシ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチ
ル（４．４７ｇ、収率５１％）を無色プリズム晶として
得た。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１２３】mp 88-89 ℃ (n-hexane). IR (neat): 3080 (w), 2970 (m), 2900 (w), 1740 (s),
1610 (s), 1585 (m), 1485 (s), 1435 (m), 1320 (s),
1280 (s), 1255 (s), 1110 (s), 1050 (m), 1015 (m),
910 (m), 850 (s), 760 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.00 (1H, d, J = 8.6 H
z, C₄-H), 6.48 (1H, d,J = 8.6 Hz, C₃-H), 6.38 (1H,
dd, J = 17.6, 11.2 Hz, C₁₃-H), 5.43 (1H, dd, J =
17.6, 1.0 Hz, C₁₄-H), 5.20 (1H, dd, J = 11.2, 1.0
Hz, C₁₄-H), 4.59(1H, q, J = 1.9 Hz, C₁₂-H), 4.24
(1H, q, J = 1.9 Hz, C₁₂-H), 3.85 (3H,s, OCH₃ ), 3.
76 (3H, s, CO₂CH₃ ), 3.39 (1H, dd, J = 13.6, 2.0 H
z, C₆-H),3.18 (1H, dd, J = 18.5, 7.1 Hz, C₁₀-H),
2.88 (1H, br d, J = 13.3 Hz, C₈-H), 2.69 (1H, d, J
= 18.5 Hz, C₁₀-H), 2.50 (1H, br s, C₉-H), 2.05 (1
H,dt, J = 13.3, 2.0 Hz, C₈-H), 2.03 (1H, dd, J = 1
3.6, 2.0 Hz, C₆-H), 0.15(9H, s, (CH₃ )₃Si).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ173.8 (CO₂CH₃ ), 162.2
(C₂ ), 153.0 (C_10a ),142.2 (C_4a ), 140.0 (C₄ ), 1
39.5 (C₃ ), 125.4 (C₇ ), 115.4 (C₁₂ or C₁₄), 111.7
(C₁₂ or C₁₄), 108.0 (C₁₃ ), 76.9 (C₁₁), 58.3
(C₅ ), 53.3 (OCH₃), 51.7 (CO₂CH₃ ), 42.0 (C₁₀ ),
39.5 (C₉ ), 38.3 (C₆ or C₈ ), 38.1 (C₆or C₈ ),
2.5 ((CH₃)₃ Si). EIMS (m/z): 388 (M⁺+1, 7), 387 (M⁺, 23), 372 (17),
328 (19), 312 (2), 297 (7), 286 (4), 272 (3), 258
(2), 238 (3), 212 (5), 200 (8), 184 (5), 167 (4),
155 (5), 129 (6), 115 (5), 89 (16), 73 (100), 59
(15). HREIMS (m/z): calcd for C₂₁H₂₉NO₄Si (M⁺): 387.186
7. found: 387.1874. Anal. calcd for C₂₁H₂₉NO₄Si: C, 65.08: H, 7.54: N,
3.61: found: C, 65.05: H, 7.56: N, 3.50.

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３９

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１３９】mp 153.5-154.0 ℃ (n-hexane-AcOEt). IR (neat): 3470 (m), 2960 (m), 1720 (s), 1605
(s), 1580 (m), 1485 (s),1435 (m), 1325 (m), 1310
(m), 1265 (s), 1160 (s), 1130 (s), 1110 (s), 1040
(s), 1020 (s), 920 (m), 835 (m), 740 (m)cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.38 (1H, d, J = 8.7 H
z, C₄-H), 6.57 (1H, d,J = 8.7 Hz, C₃-H), 5.20 (1H,
br s, CF₃CHOH), 4.75 (1H, d, J = 6.5 Hz, OCH₂OCH₃
), 4.71 (1H, d, J = 6.5 Hz, OCH₂OCH₃ ), 4.40 (1H,
s, OH), 4.19 (1H, quint, J = 6.7 Hz, CF₃CHOH), 4.
17 (1H, d, J = 10.9 Hz, CH₂OMOM), 3.87 (3H, s, OC
H₃ ), 3.84 (1H, d, J = 10.9 Hz, CH₂OMOM), 3.43 (3
H, s, OCH₂OCH₃ ), 3.36 (1H, dd, J = 19.6, 6.8 Hz,
C₁₀-H), 3.23 (1H, dd, J = 15.2,6.0 Hz, C₈-H), 3.0
7 (1H, d, J = 14.1 Hz, C₆-H), 2.88 (1H, br t, J =
6.0Hz, C₉-H), 2.85 (1H, d, J = 19.6 Hz, C₁₀-H),
2.27 (1H, dt, J = 15.2, 2.2 Hz, C₈-H), 1.87 (1H, d
d, J = 14.1, 2.3 Hz, C₆-H).¹³ C-NMR (100MHz, CDCl₃ ): δ208.5 (C₇ ), 162.8 (C
₂ ), 150.6 (C_10a ), 139.7 (C₄ ), 124.7 (q, J_C-F =
283 Hz, CF₃ ), 123.5 (C_4a ), 109.7 (C₃ ), 97.4 (OC
H₂OCH₃ ), 73.4 (C₁₁), 70.5 (q, J_C-CF = 29 Hz, CF₃C
H), 69.6 (CH₂OMOM), 56.9 (OCH₂OCH₃ ), 53.4 (OCH
₃ ), 49.7 (C₆ or C₈ ), 49.2 (C₅ ), 45.9(C₆ or C
₈ ), 36.9 (C₁₀ ), 36.7 (C₉ ).¹⁹ F-NMR (188MHz, CDCl₃): δ-71.4 (d, J = 6.5 Hz). EIMS (m/z): 405 (M⁺, 21), 360 (4), 343 (81), 330
(14), 306 (5), 274 (12), 244 (33), 231 (9), 216 (3
9), 202 (8), 188 (21), 174 (35), 160 (20), 148
(7), 130 (6), 84 (14). HREIMS (m/z): calcd for C₁₈H₂₂F₃NO₆ (M⁺): 405.139
7. found: 405.1387. Anal. calcd for C₁₈H₂₂F₃NO₆: C, 53.33: H, 5.47: N,
3.45: found: C, 53.35: H, 5.51: N, 3.32.

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、ＲおよびＲ’は、その両方がトリフルオロメチ
   ル基を表すか、あるいは、その片方がトリフルオロメチ
   ル基で、残る一方がメチル基を表す。）で表される（１
   １Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，
   １０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシク
   ロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、ＲおよびＲ’は、その両方がトリフルオロメチ
   ル基を表すか、あるいは、その片方がトリフルオロメチ
   ル基で、残る一方がメチル基を表す。Ｒ¹は、置換基を
   有してもよいアルキル基またはシリル基を表す。Ｘは、
   ヒドロキシメチル基；ホルミル基；カルボキシル基；ア
   ミノ基；または、置換基を有してもよいアルキルオキシ
   メチル基、アルケニルオキシメチル基、もしくはアラル
   キルオキシメチル基；置換基を有してもよいアルキルオ
   キシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、も
   しくはアラルキルオキシカルボニル基；置換基を有して
   もよいアルキルオキシカルボニルアミノ基、アルケニル
   オキシカルボニルアミノ基、もしくはアラルキルオキシ
   カルボニルアミノ基を表す。）で表される（１１Ｅ）−
   １１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−
   ７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
   ン誘導体。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中、ＲおよびＲ’は、その両方がトリフルオロメチ
   ル基を表すか、あるいは、その片方がトリフルオロメチ
   ル基で、残る一方がメチル基を表す。Ｒ¹は、置換基を
   有してもよいアルキル基またはシリル基を表す。Ｒ
   ²は、水素原子もしくは置換基を有してもよいシリル基
   を表す。Ｘは、ヒドロキシメチル基；ホルミル基；カル
   ボキシル基；アミノ基；または、置換基を有してもよい
   アルキルオキシメチル基、アルケニルオキシメチル基、
   もしくはアラルキルオキシメチル基；置換基を有しても
   よいアルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカ
   ルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基；
   置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニルアミノ
   基、アルケニルオキシカルボニルアミノ基、もしくはア
   ラルキルオキシカルボニルアミノ基を表す。）で表され
   る（１１Ｅ）−１１−エチリデン−５，６，７，８，
   ９，１０−ヘキサヒドロ−７−メチル−５，９−メタノ
   シクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中、Ｒは、トリフルオロメチル基またはメチル基を
   表す。Ｒ¹は、置換基を有してもよいアルキル基または
   シリル基を表す。Ｘは、ヒドロキシメチル基；ホルミル
   基；カルボキシル基；アミノ基；または、置換基を有し
   てもよいアルキルオキシメチル基、アルケニルオキシメ
   チル基、もしくはアラルキルオキシメチル基；置換基を
   有してもよいアルキルオキシカルボニル基、アルケニル
   オキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボ
   ニル基を表す。）で表される（１１Ｅ）−１１−エチリ
   デン−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−
   オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘
   導体。