JP7224307B2 - 胆汁酸誘導体の調製のための方法及び中間体 - Google Patents
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-
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Description
[式中、
R1、R2、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n、及びpは、本明細書で記載されるとおりである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
[式中、
R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、m、n、及びpは、本明細書で記載されるとおりである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
[式中、
R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、m、n、及びpは、本明細書で記載されるとおりである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)
R 1 は、OH、アルコキシ、又はオキソであり;
R 2 及びR 3 は、各々独立して、H、OH、OSO 3 H、OCOCH 3 、OPO 3 H 2 、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR 2 及びR 3 は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R 4 は、H、ハロゲン、1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 5 及びR 6 は、各々独立して、H、OH、OSO 3 H、OCOCH 3 、OPO 3 H 2 、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR 5 及びR 6 は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R 7 は、OH、OSO 3 H、SO 3 H、OSO 2 NH 2 、SO 2 NH 2 、OPO 3 H 2 、PO 3 H 2 、CO 2 H、C(O)NHOH、NH(CH 2 ) 2 SO 3 H、NHCH 2 CO 2 H、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジン-ジオニル、チアゾリジン-ジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、若しくは2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルであり;
R 8 、R 9 、及びR 10 は、各々独立して、H、OH、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR 8 及びR 9 は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し、又はR 9 及びR 10 は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、
前記方法が、式I-4の化合物をハロゲン化試薬と反応させて、式I-5
(項目2)
式Iの化合物が、式I-9
(項目3)
式Iの化合物が、式II
(項目4)
式Iの化合物が、式III
(項目5)
式Iの化合物が、式100
(項目6)
ハロゲン化剤が、臭素化剤である、項目1に記載の方法。
(項目7)
ハロゲン化試薬が、ヨウ素化試薬である、項目1に記載の方法。
(項目8)
式I-1の化合物を式I-4の化合物に変換することをさらに含む、項目1に記載の方法であって、
1)前記式I-1の化合物を保護して、式I-2の化合物を得るステップ;
2)C12で脱離基を形成して、式I-3の化合物を得るステップ;及び
3)C12で前記脱離基を脱離して、前記式I-4のアルケン化合物を得るステップ
を含む、方法。
(項目9)
式I-5aの化合物を式I-6aの化合物に変換することをさらに含む、項目1に記載の方法であって、
5)前記式I-5aの化合物を酸化剤と反応させて、式I-6aの化合物を調製するステップ;
を含む、方法。
(項目10)
式I-6aの化合物を式I-7の化合物に変換することをさらに含む、項目9に記載の方法であって、
6)前記式I-6aの化合物を還元剤と反応させて、前記式I-7の化合物を調製するステップ
を含む、方法。
(項目11)
式I-7の化合物を式Iの化合物に変換することをさらに含む、項目10に記載の方法であって、
7)任意選択的に前記式I-7の化合物を脱保護して、式I-8の化合物を得るステップ;及び
8)前記式I-7又はI-8の化合物を還元剤と反応させて、前記式Iの化合物を得るステップを含む、方法。
(項目12)
式I-5又はI-5bの化合物を式Iの化合物に変換することをさらに含む、項目1に記載の方法であって、
4)式I-5bの化合物を還元剤と反応させて、式I-5cの化合物を調製するステップ;
5)前記式I-5cの化合物を還元剤と反応させて、式I-5dの化合物を得るステップ;及び
6)前記式I-5dの化合物を脱保護して、前記式Iの化合物を得るステップ
を含む、方法。
(項目13)
式I-7又はI-7aの化合物を式Iの化合物に変換することをさらに含む、項目10に記載の方法であって、
3)前記式I-7aの化合物を還元剤と反応させて、式I-8aの化合物を得るステップ;
4)前記式I-8aの化合物を脱保護して、前記式Iの化合物を得るステップ
を含む、方法。
(項目14)
前記臭素化剤が、N-ブロモスクシンイミドである、項目6に記載の方法。
(項目15)
前記ヨウ素化剤が、N-ヨードスクシンイミドである、項目7に記載の方法。
(項目16)
前記酸化剤が、RuCl 3 である、項目9に記載の方法。
(項目17)
前記還元剤が、亜鉛金属である、項目10に記載の方法。
(項目18)
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、項目11に記載の方法。
(項目19)
式D5
R 7 は、OH、OSO 3 H、SO 3 H、OSO 2 NH 2 、SO 2 NH 2 、OPO 3 H 2 、PO 3 H 2 、CO 2 H、C(O)NHOH、NH(CH 2 ) 2 SO 3 H、NHCH 2 CO 2 H、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジン-ジオニル、チアゾリジン-ジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、若しくは2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルであり;
R 8 、R 9 、及びR 10 は、各々独立して、H、OH、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR 8 及びR 9 は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し、又はR 9 及びR 10 は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、
前記方法が、
a)式Dの化合物を保護して、式D1の化合物を調製するステップ;
b)前記式D1の化合物を活性化試薬と反応させて、前記C-12アルコールを脱離基に変換して、式D2の化合物を調製するステップ;
c)前記式D2の化合物を塩基と反応させて、式D3の化合物を調製するステップ;
d)式D3の化合物を水素化触媒の存在下で水素源と反応させて、式D4の化合物を生成するステップ:及び
e)式D4の化合物を脱保護試薬及び還元試薬と反応させて、式D5の化合物を調製するステップ
を含み、
ここで、R 11 は保護基であり、Xは、
(項目20)
前記式D5の化合物が、式45
本明細書及び特許請求の範囲に使用される一定の用語をここにまとめている。
一態様では、本開示は、式I:
[式中、
R1は、OH、アルコキシ、又はオキソであり;
R2及びR3は、各々独立して、H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R4は、H、ハロゲン、1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R5及びR6は、各々独立して、H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R7は、OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、NH(CH2)2SO3H、NHCH2CO2H、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジン-ジオニル、チアゾリジン-ジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、又は2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルであり;
R8、R9、及びR10は、各々独立して、H、OH、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し、又はR9及びR10は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、
スキームAで示されるステップ1~8を含む方法に関する。
[式中、Xは、
であり、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、上記に記載のとおりであり、各々が、必要であれば、R11又は別の好適な保護基によって保護されていてもよい]
1)任意選択的に式I-1の化合物を保護して、式I-2の化合物を得るステップ;
2)式I-1又はI-2の化合物を適切な活性化剤で処理して、式I-3[式中、LGは脱離基である]の化合物を得るステップ;
3)式I-3の化合物を塩基で処理して、式I-4の化合物を調製するステップ;
4)式I-4の化合物をハロゲン化(例えば、臭素化)試薬と反応させて、式I-5の化合物を得るステップ;
5)式I-5の化合物を酸化剤と反応させて、式I-6の化合物を調製するステップ;
6)式I-6の化合物を還元剤と反応させて、式I-7の化合物を調製するステップ(還元性脱ハロゲン化又は脱臭素化);
7)任意選択的に式I-7の化合物を脱保護して、式I-8の化合物を得るステップ;及び
8)式I-7又はI-8の化合物を還元剤と反応させて、式I-9又はIの化合物を得るステップを含む。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、m、n、及びpは、本明細書で記載されるとおりであり、R7は、OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、NH(CH2)2SO3H、NHCH2CO2H、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジン-ジオニル、チアゾリジン-ジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、若しくは2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、スキームA-Iで示されるステップ1~8を含む方法に関する。
[式中、Xは、
であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、上記で記載したとおりであり、各-OHは、-OR11(式中、R11は、H又は任意の好適な保護基であり;Halは、ハロゲン(例えば、Br、I、又は本明細書に記載のとおりである)であり、LGは、好適な脱離基である]
1)任意選択的に式I-1の化合物を保護して、式I-2の化合物を得るステップ;
2)式I-1又はI-2の化合物を適切な活性化剤で処理して、式I-3[式中、LGは脱離基である]の化合物を得るステップ;
3)式I-3の化合物を塩基で処理して、式I-4の化合物を調製するステップ;
4)式I-4の化合物をハロゲン化(例えば、臭素化又はヨウ素化)試薬と反応させて、式I-5aの化合物を得るステップ;
5)式I-5aの化合物を酸化剤と反応させて、式I-6aの化合物を調製するステップ;
6)式I-6aの化合物を還元剤と反応させて、式I-7の化合物を調製するステップ(還元性脱ハロゲン化、例えば脱臭素化又は脱ヨウ素化);
7)任意選択的に式I-7の化合物を脱保護して、式I-8の化合物を得るステップ;及び
8)式I-7又はI-8の化合物を還元剤と反応させて、式I-9又はIの化合物を得るステップを含む。実施形態のうち1つでは、Xは、
[式中、R8、R9、及びR10は、本明細書で記載されるとおりである]である。特定の実施形態では、Halは、ヨウ素である。いくつかの実施形態では、Halは、臭素である。
[式中、R2~R10は、本明細書で記載されたとおりである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
[式中、Zは、任意の同じか又は異なる適切な置換基、Y-へテロ原子(例えば、O、N、又はS)であり、HCは、任意の適切な複素環(例えば、芳香族又は非芳香族4~6-員環)であり、これは、例えば、以下の基
が挙げることができるがこれらに限定されない]を有する化合物を含むがこれらに限定されない様々な側鎖類似体にさらに詳述することができる中間体の効率的な合成を提供する。
ステップ2)は、式I-1又はI-2の化合物を適切な活性化剤で処理して式I-3[式中、LGは、脱離基である]の化合物を得て、これを短縮プロセス(2ステップ、ワンポット手順)により中間体を単離させることなく、ワンポットで連続して実施することができる。
[式中、
R1は、OH、アルコキシ、又はオキソであり;
R2及びR3は、各々独立して、H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R4は、H、ハロゲン、1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R5及びR6は、各々独立して、H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R7は、OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、NH(CH2)2SO3H、NHCH2CO2H、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジン-ジオニル、チアゾリジン-ジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、若しくは2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルであり;
R8、R9、及びR10は、各々独立して、H、OH、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し、又はR9及びR10は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミノ酸若しくはサルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグの調製方法であって、
1)任意選択的に式I-1の化合物を保護して、式I-2の化合物を得るステップ;
2)式I-1又はI-2の化合物を適切な活性化剤で処理して、式I-3[式中、LGは脱離基である]の化合物を得るステップ;
3)式I-3の化合物を塩基で処理して、式I-4の化合物を調製するステップ;
4)式I-4の化合物をハロゲン化(例えば、臭素化又はヨウ素化)試薬と反応させて、式I-5aの化合物を得るステップ;
5)式I-5aの化合物を酸化剤と反応させて、式I-6aの化合物を調製するステップ;
6)式I-6aの化合物を還元剤と反応させて、式I-7の化合物を調製するステップ(還元性脱ハロゲン化又は脱臭素化又は脱ヨウ素化);
7)任意選択的に式I-7の化合物を脱保護して、式I-8の化合物を得るステップ;及び
8)式I-7又はI-8の化合物を還元剤と反応させて、式Iの化合物を得るステップを含む方法に関する。
1)式I-5bの化合物を還元剤と反応させて、式I-5cの化合物を調製するステップ(ステップ5b;還元性脱ハロゲン化(例えば脱臭素化、脱ヨウ素化など));
2)式I-5cの化合物を還元剤と反応させて、式I-5dの化合物を得るステップ(ステップ6b;C3の保護基の存在下でのケトン還元);
3)式I-5dの化合物を脱保護して、式I又はI-9の化合物を得るステップ(ステップ7b)
を含む。
1)式I-7aの化合物を還元剤と反応させて、式I-8aの化合物を得るステップ(ステップ6c);
2)式I-8aの化合物を脱保護して、式I又はI-9の化合物を得るステップ(ステップ7c)
を含む。
[式中、R11は保護基であり、Xは、
であり、R7、R8、R9、及びR10は、R11又は別の保護基によって保護されていてもよい]
1)式Aの化合物を保護して、式A1の化合物を得るステップ;
2)式A1の化合物を適切な活性化剤で処理して、式A2[式中、LGは脱離基である]の化合物を得るステップ;
3)式A2の化合物を塩基で処理して、式Bの化合物を調製するステップ;
4)式Bの化合物を臭素化試薬と反応させて、式B1の化合物を得るステップ;
5)式B1の化合物を酸化剤と反応させて、式B2の化合物を調製するステップ;
6)式B2の化合物を還元剤と反応させて、式Cの化合物を調製するステップ(還元性脱ハロゲン化又は脱臭素化);
7)式Cの化合物を脱保護して、式C1の化合物を得るステップ;及び
8)式C1の化合物を還元剤と反応させて、式C2の化合物を得るステップを含む。
[式中、R11は保護基であり、Xは、
であり、R7、R8、R9、R10、及びR11は、本明細書に記載のとおりである]
1)式Aの化合物を保護して、式A1の化合物を得るステップ;
2)式A1の化合物を適切な活性化剤で処理して、式A2[式中、LGは脱離基である]の化合物を得るステップ;
3)式A2の化合物を塩基で処理して、式Bの化合物を調製するステップ;
4)式Bの化合物をハロゲン化(例えば、臭素化又はヨウ素化)試薬と反応させて、式B1aの化合物を得るステップ;
5)式B1aの化合物を酸化剤と反応させて、式B2aの化合物を調製するステップ;
6)式B2aの化合物を還元剤と反応させて、式Cの化合物を調製するステップ(還元性脱ハロゲン化、例えば脱臭素化又は脱ヨウ素化);
7)式Cの化合物を脱保護して、式C1の化合物を得るステップ;及び
8)式C1の化合物を還元剤と反応させて、式C2の化合物を得るステップを含む。
1)式Aの化合物を保護して、式A1の化合物を得るステップ;及び
2)式A1の化合物を適切な活性化剤で処理して、式A2[式中、LGは脱離基である]の化合物を得るステップで構成される。
いくつかの実施形態では、国際公開第2017/062763号パンフレット、米国特許出願公開第20160130297号明細書、同第20160145295号明細書、同第20160145296号明細書、同第20160185815号明細書、同第20160229886号明細書、同第20160289262号明細書、及び国際公開第2018/081285号明細書で記載された合成手順を用いて、又は当該技術分野で公知の他の手順を用いて、式I-9又はC2の化合物は、式I[式中、R7は、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、又は2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルであり、そのすべてが任意選択的にさらに置換されていてもよく、R1は、アルコキシ又はオキソである]の化合物にさらに変換される。
とカップリングすることにより、対応するカルボン酸から調製することができる。
[式中、R4、R11、及びXは、本明細書で記載されるとおりである]
[式中、R4、R11、及びXは、本明細書で記載されるとおりである]
で、式Bの化合物を酸化剤で処理して、式Cの化合物を得る。
[式中、R4、R11、及びXは、本明細書で記載されるとおりである]スキーム3によれば、式Cの化合物の調製プロセスは
4)式Bの化合物を臭素化試薬と反応させて、式B1の化合物を得るステップ;
5)式B1の化合物を酸化剤と反応させて、式B2の化合物を調製するステップ;及び
6)式B2の化合物を還元剤と反応させて、式Cの化合物を調製するステップ(還元性脱臭素化)
で構成される。
1)式Bの化合物を、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど)の存在下で、ハロゲン化試薬(例えば、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミドなど)と接触させて、中間体である、式B’の隣接ハロ(例えば、ブロモ又はヨード)エーテルを形成するステップ(ステップ4b);
2)隣接ハロ(例えば、ブロモ又はヨード)エーテルB’を好適な塩基(例えば、DBU、トリエチルアミン、金属アルコキシド塩基など)で処理して、ハロゲンの脱離を介してアルコキシエノールエーテルB’’を生成するステップ(ステップ5b);及び
3)水の存在下でアルコキシエノールエーテルを酸で処理し、式Cの化合物をアルコキシエノールエーテルB’’を加水分解することにより生成するステップ(ステップ6b)
を含むスキーム3Aによる化合物Cの作製方法に関する。
[式中、R12は、アルキル及びXであり、R4及びR11は、本明細書で記載されるとおりである]
4)式Bの化合物をハロゲン化(例えば、臭素化又はヨウ素化)試薬と反応させて、式B1aの化合物を得るステップ(ステップ4c);
5)式B1aの化合物を酸化剤と反応させて、式B2aの化合物を調製するステップ(ステップ5c);及び
6)式B2aの化合物を還元剤と反応させて、式Cの化合物を調製するステップ(ステップ6c;還元性脱ハロゲン化、例えば脱臭素化又は脱ヨウ素化)
を含む。
が挙げられるが、これらに限定されない。
[式中、R4、R11、及びXは、本明細書で記載されるとおりである]好適な有機溶媒(例えば、エタノール、酢酸など、又はこれらの混合物)中の式B1aのハロゲン化(例えば、臭素化又はヨウ素化)化合物(ハロヒドリン、例えば、ブロモヒドリン又はヨードヒドリン)を、触媒若しくは金属試薬(例えば、Raney(登録商標)-ニッケル(Raney Ni又はRa-Ni)又はゼロ価亜鉛若しくはマグネシウム)で、又は任意選択的には水素及び触媒(例えば、Pd、Pt、Rh、Ni、及びこれらの塩など)の存在下で処理して、式B2’の化合物を生成する。
[式中、R4、R11、及びXは、本明細書で記載されるとおりであり、BY2-は、ホウ素部分であり、ここでYは、例えば、アルキル基、ハロゲン、水素、アミン、又はアルコールである]
4a)式Bの化合物をボラン試薬と反応させて、式B1’の化合物を調製するステップ;
5a)式B1’の化合物を酸化試薬と反応させて、式B2’の化合物を得るステップ;及び
6a)式B2’の化合物を酸化試薬と反応させて、式Cの化合物を調製するステップ
を含む。
7)式Cの化合物を脱保護して、式C1の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップ;及び
8)式C1の化合物を還元試薬と反応させて、式C2の化合物を調製するステップを含む。
[式中、
破線の結合(----)は、二重又は単結合のいずれかを表し、ここで二重結合は、C12~C13、又はC13~C14、又はC13~C17間に存在し;
R2及びR3は、各々独立して、H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R4は、H、ハロゲン、1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R5及びR6は、各々独立して、H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R7は、OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、NH(CH2)2SO3H、NHCH2CO2H、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジン-ジオニル、チアゾリジン-ジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、若しくは2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルであり;
R8、R9、及びR10は、各々独立して、H、OH、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し、又はR9及びR10は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体の調製方法に関する。
[式中、
R2及びR3は、各々独立して、H、OH、ハロゲン、若しくは任意選択的に1つ以上のハロゲン若しくはOHで置換されているアルキルであり、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し、
R4は、H、ハロゲン、1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R5及びR6は、各々独立して、H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2、若しくはハロゲンであり、又はR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し、
R7は、OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、NH(CH2)2SO3H、NHCH2CO2H、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジン-ジオニル、チアゾリジン-ジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、若しくは2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルであり;
R8、R9、及びR10は、各々独立して、H、OH、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し、又はR9及びR10は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体である。
[式中、
R7は、OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、NH(CH2)2SO3H、NHCH2CO2H、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジン-ジオニル、チアゾリジン-ジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジン、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、若しくは2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルであり;
R8、R9、及びR10は、各々独立して、H、OH、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し、又はR9及びR10は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、サルフェート、若しくはグルクロニド抱合体、若しくはプロドラッグである。
a)式Dの化合物を保護して、式D1の化合物を調製するステップ;
b)式D1の化合物を活性化試薬と反応させて、C-12アルコールを脱離基に変換し、それにより式D2の化合物を調製するステップ;
c)式D2の化合物を塩基と反応させて、式D3の化合物を調製するステップ;
d)式D3の化合物を水素化触媒の存在下で水素源と反応させて、式D4の化合物を生成するステップ:及び
e)式D4の化合物を脱保護試薬及び還元剤と反応させて、式D5の化合物を調製するステップ
を含み、
式中、R11は保護基であり、Xは、
であり、R7、R8、R9、及びR10は、R11又は別の保護基によって保護されていてもよい。
[式中、R4、R11、及びXは、本明細書で記載されるとおりである]
a)式Eの化合物をニトロ化試薬と反応させて、式E1の化合物を調製するステップ;
b)式E1の化合物を酸性媒体中で還元して、式E2の化合物を得るステップ;
c)酸化及び還元法を用いて、式E2の化合物を式F1の化合物に変換するステップ
を含む。
[式中、R4、R11、及びXは、本明細書で記載されるとおりである]スキーム10によれば、式F1の化合物の調製プロセスは、以下:
a)式Eの化合物をヒドラジド試薬で処理して、式E1’の化合物を得るステップ;
b)式E1’の化合物をアルキルリチウム試薬と反応させて、式E2’のビニルシランを得るステップ;
c)式E2’の化合物を式E3’のエポキシドに酸化するステップ;
d)式E3’の化合物を式E4’のβ-シリルアルコールに還元するステップ;
e)式E4’の化合物を酸化剤で処理し、加水分解的脱シリル化条件下で操作して、式F1の化合物を形成するステップ
を含む。
a)式Eの化合物をチオール化剤で処理して、式E3’’の化合物を形成するステップ;
b)式E3’’の化合物を式E4’’の化合物に還元するステップ;
c)E4’’’を対応するC12アセテートに変換し、加水分解して式F1の化合物を得るステップ
に基づく。特定の実施形態では、式E3’’の化合物は、式Eの化合物から、塩基(例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシドなど)の存在下の、1,3-プロパンジチオールジ-p-トルエンスルホネートが挙げられるがこれに限定されないチオール化剤と反応させることによって調製される。
いくつかの態様では、式E4’’の化合物は、還元剤(例えば、Ca/NH3、Li/NH3、Na/NH3、Li/EDAなど)を用いた加水分解によって、式F1の化合物に変換される。式F1の化合物は、スキーム8で示され、本明細書に記載される式C2の化合物に変換される(スキーム1~6にも示され、本明細書に記載されている脱保護及び還元による)。
[式中、R4、R11、及びXは、本明細書で記載されるとおりである]
a)式Eの化合物を臭素化して、式E4’’’の化合物を調製するステップ;
b)式E4’’’の化合物を塩基性媒体中で還元して、式F2の化合物を得るステップ;
c)還元性エポキシド開環して、式Hの化合物を形成するステップ;
d)脱保護して、式C2の化合物を得るステップ
を含む。
[式中、R4、R11、及びXは、本明細書で記載されるとおりである]
a)式Eの化合物を酸化して、式E5の化合物を調製するステップ;
b)式E5の化合物を式E6の化合物に還元するステップ;
c)式E6の化合物を式F3の化合物にエポキシ化するステップ;
d)式F3の化合物を式Hの化合物に還元するステップ;
e)式Hの化合物を脱保護して、式C2の化合物を調製するステップ;
を含む。
a)式E6の化合物を臭素化試薬と反応させて、式E7の化合物を得るステップ;
b)式E7の化合物を酸化剤と反応させて、式E8の化合物を調製するステップ;
c)式E8の化合物を還元剤と反応させて、式F1の化合物を調製するステップ(還元性脱ハロゲン化又は脱臭素化);
を含む。
[式中、R11は保護基であり、Xは、
であり、R7、R8、R9、及びR10は、R11又は別の保護基で保護されていてもよく、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、本明細書に記載されるとおりである]に従う式Iの化合物の調製方法に関する。
スフィンゴモナス・ウィッティチイ(Sphingomonas wittichii)、ロドピレルーラ・バルティカ(Rhodopiruellula baltica)、ロドコッカス・オパカス(Rhodococcus opacus)、リコスティラム・ピリフォーム(Helicostylum piriforme)、アグロバクテリウム sp.(Agrobacterium sp.)、ストレプトマイセス・リンカネンシス(Streptomyces lincolnensis)、バチルス・メガテリウム(Bacillus megaterium)、シュードモナス sp.(Pseudomonas sp.)、ペニシリウム・クリソゲナム(Penicillium chrysogenum)、ノノムラエア・レクティカテナ(Nonomuraea recticatena)、ヴェルティシリウム・セオブロマエ(Verticillium theobromae)、カニングハメラ・エキヌラート(Cunninghamella echinulate)、シンセファラストラム・ラセモサム(Syncephalastrum racemosum)、アブシジア・シュードシリンドロスポーラ(Absidia pseudocylindrospora)、ペトロミセス・アリアセウス(Petromyces alliaceus)、アスペルギルス・オクラセウス(Aspergillus ochraceus)、アスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)、ムコール・プランベウス(Mucor plumbeus)、キアトゥス・ストリアトゥス(Cyathus striatus)、アブシディア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)、グリオクラディウム・ビリデ(Gliocladium viride)、ジェオトリクム・カンディドゥム(Geotrichum candidum)、クルイベロマイセス・マルシアヌス(Kluyveromyces marxianus)、クラドフィアロフォラ・プサモフィラ(Cladophialophora psammophila)、クラドフィアロフォラ・インムンダ(Cladophialophora immunda)、シュードユーロチウム・(ゾナタムPseudeurotium zonatum)、カニングハメラ・エキヌラート(Cunninghamella echinulate)、クラドスポリウム・スフェロスペルマム(Cladosporium sphaerospermum)、ストレプトマイセス sp.(Streptomyces sp.)、アゾアルカス・トルボランス(Azoarcus toluvorans)、シュードモナス・クロロラフィス(Pseudomonas chlororaphis)、ファネロケーテ・クリソスポリウム(Phanerochaete chrysosporium)、シュードモナス・プチダ mt-2(Pseudomonas putida mt-2)、キュープリアビダス・ネカター(Cupriavidus necator)、キュープリアビダス・バシレンシス(Cupriavidus basilensis)、ノボスフィンゴビウム・サブテラニウム(Novosphingobium subterraneum)、ノボスフィンゴビウム・アロマティシボランス(Novosphingobium aromaticivorans)、ロドコッカス・ロドクラウス(Rhodococcus rhodochrous)、ノボスフィンゴビウム・スティギウム(Novosphingobium stygium)、バークホルデリア sp.(Burkholderia sp.)、シュードキサントモナス・スパディックス(Pseudoxanthomonas spadix)、マイコバクテリウム・ギルバム(Mycobacterium gilvum)、デルフチア・アシドボランス(Delftia acidovorans)、パラコッカス・デニトリフィカンス(Paracoccus denitrificans)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、ストレプトマイセス・リモーサス(Streptomyces rimosus)、ストレプトマイセス・アムボファシエンス(Streptomyces ambofaciens)、プレウロティス・サピダス(Pleurotis sapidus)、エメリセラ・ニデュランス(Emericella nidulans)、フサリウム・ソラニ(Fusarium solani)、コマモナス・テステロニ(Comamonas testeroni)、フサリウム・グラミネアラム(Fusarium graminearum)、フサリウム・ロンギペス(Fusarium longipes)、フサリウム・セレアリス(Fusarium cerealis)、フサリウム・スポロトリキオイデス(Fusarium sporotrichiodes)、フサリウム・エクイセティ(Fusarium equiseti)、フサリウム・セレアリス(Fusarium cerealis)、フサリウム・インカルナタム(Fusarium incarnatum)、ノノムラエア・ディエツィアエ(Nonomuraca dietziae)、メチロコッカス・カプスラータス(Methyloccus capsulatus)、リゾプス ストロニフェラ(Rhizopus stolonifera)、ムコール・フラバス(Mucor flavus)、ストレプトマイセス・リラシヌス(Streptomyces lilacinus)、キサントバクター sp.(Xanthobacter sp.)、リソプス・ミクロスポラス(Rhizopus microspores)、スポリディオボラス・ジョンソニイ(Sporidiobolus johnsonii)、ブラディリゾビウム・ジャポニカム(Bradyrhizobium japonicum)、オガタエア・メタノリカ(Ogataea methanolica)、バチルス・ベンゼオボランス(Bacillus benzeovorans)、キュープリアビダス・ネカター(Cupriavidus necator)、マイコバクテリウム・パラフォルトゥイタム(Mycobacterium parafortuitum)、アクチノプラネス sp.(Actinoplanes sp.)、パラコッカス・パントトロファス(Paracoccus pantotrophus)、ストレプトマイセス・ロシェイ(Streptomyces rochii)、マイコプラズマ・リポファシエンス(Mycoplasma lipofaciens)、アスペルギルス・ニガー 402(Aspergillus niger 402)、アグロサイベ・アエゲリタ(Agrocybe aegerita)、アグロサイベ・アエゲリタ(Agrocybe aegerita)、カルダリオマイセス・フマゴ(Caldariomyces fumago)、マイコバクテリウム sp.(Mycobacterium sp.)、ロドコッカス sp.(Rhodococcus sp.)、ロドコッカス・ロドクラウス(Rhodococcus rhodochrous)、リゾプス・オリゼ(Rhizopus oryzae)、ファネロケエテ・クリソスポリウム(Phanerochaete chrysosporium)、フサリウム・チリアタム(Fusarium ciliatum)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、ムコール・グリゼオーシアヌス(Mucor griseocyanus)、ロドピレルーラ・バルティカ(Rhodopirellula baltica)が挙げられるがこれらに限定されない。
「医薬組成物」とは、対象への投与に好適な形態の1つ以上の本開示の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。投与を容易にし、投与量を均一にするために、組成物を単位剤形に製剤化することが有利であり得る。本明細書で使用する単位剤形とは、治療する対象に対する単位投与量として適した、物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性な試薬を含有する。単位剤形の仕様は、活性な試薬に独自の特徴、達成されるべき特定の治療効果、及び各個体を処置するための活性剤などの調合に関する当該技術分野に固有の制限によって決定され、これらに直接的に依存する。
(例えば、皮下、筋肉内、又は静脈内)、直腸、経皮、鼻腔内、及び吸入投与を含む局所投与に好適なものが挙げられる。特定の患者に対する最適な投与手段は、処置される疾患の性質及び重症度、又は使用される療法の性質、及び活性化合物の性質に依存することになるが、可能な場合には、経口投与をFXR媒介性の疾患及び病態の予防及び処置に使用してもよい。経口投与に好適な製剤は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤などの、各々が所定量の活性化合物を含有する別個の単位として、散剤若しくは顆粒剤として、水性若しくは非水性液中の溶液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油若しくは油中水の乳剤として、提供され得る。舌下又はバッカル投与に好適な製剤として、活性化合物と、通常は糖及びアラビアゴム又はトラガントなどの香味基剤とを含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース、アラビアゴムなどの不活性基剤中に活性化合物を含むパステル剤が挙げられる。
本開示の化合物(例えば、式I、Ia、Ib、I-9、II、III、IIIa、IIIb、C2、D5、44、44a、45、及び100の化合物)は、ヒトを含む哺乳類などの対象の治療に有用である。特に、本開示の化合物は、対象の疾患又は病態を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法において有用である。一実施形態では、疾患又は病態はFXR媒介性である(例えば、FXRが、疾患又は病態の開始又は進行において役割を担う)。一実施形態では、疾患又は病態はFXR活性の低下に媒介される。一実施形態では、疾患又は病態は、心血管疾患、慢性肝疾患、脂質障害、胃腸疾患、腎疾患、代謝性疾患、癌及び神経系疾患から選択される。
それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、心臓血管疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症及び高トリグリセリド血症から選択される。
アルコール(アルコール性肝疾患)、メトトレキサートを含むがこれに限定されない特定の医薬化合物、一部の化学療法剤、及びヒ素剤又は高用量のビタミンAの慢性摂取、酸化ストレス、がん放射線療法、又は四塩化炭素及びジメチルニトロソアミンを含むがこれらに限定されない一定の工業化学薬品への曝露;並びに原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、脂肪肝、肥満症、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、自己免疫肝炎、及び脂肪性肝炎などの疾患を含むいずれかの原因による肝線維症が含まれる。肝線維症の現行療法は主として、病因の除去、例えば過剰な鉄の除去(例えばヘモクロマトーシスの場合)、ウイルス量の低減(例えば慢性ウイルス性肝炎の場合)、又は毒素への曝露の排除又は低減(例えば、アルコール性肝疾患の場合)に向けられている。コルチコステロイド及びコルヒチンなどの抗炎症薬も、肝線維症に至ることがある炎症の治療に使用されることが知られている。当該技術分野において公知のとおり、肝線維症は、通常、生検材料の組織学的検査に基づいて、臨床的に5段階の重症度(S0、S1、S2、S3及びS4)に分類することができる。S0は線維症を示さず、S4は肝硬変を示す。肝線維症の重症度を病期分類するための様々な基準が存在するが、一般に、初期段階の線維症は、肝臓の一門脈(帯域)における、不連続な限局領域の瘢痕化によって特定され、後期段階の線維症は、架橋線維症(肝臓の各帯域にわたる瘢痕化)によって特定される。
それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、胃腸疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、胃腸疾患を予防する方法に関する。一実施形態では、胃腸疾患は、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、及び顕微鏡的大腸炎から選択される。一実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される。
一実施形態では、本開示は、対象のコレステロール胆石疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはアミノ酸抱合体の有効量を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、コレステロール胆石疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、本開示は、コレステロール胆石疾患を予防する方法に関する。
6-エチル-7-ケトコール酸(1,25g、57.52mmol)のCH2Cl2(340mL)中撹拌溶液に、MeOH(23mL)、続いてpTSA・H2O(1.1g、5.75mmol)を添加した。得られた溶液を40℃で20時間加熱した。反応混合物をブライン(500mL)及びNaHCO3(1.5g)の混合物中へと注いだ。CH2Cl2(500mL)及びブライン(200mL)を添加し、層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、24.91g(97%)をオフホワイト色の固体(化合物2)として得た。ES-API Pos:466.2[M+H2O].1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.68(s,3H,18-CH3),0.80(t,3H,26-CH3),0.96(d,3H,21-CH3),1.20(s,3H,19-CH3),3.43-3.59(3,1H,3-CH),3.66(s,3H,CO2CH3),3.99(br.s,1H,12-CH).
6-エチル-7-ケトコール酸(1、2.5kg、5.75mol)のMeOH(12L)中懸濁液に、濃H2SO4(16.1mL;0.29mol)を添加し、混合物を65℃まで3時間加熱した。混合物を冷却し、1N NaOH(aq)で、約pH9までpHを調節し、水(12.5L)を沈殿生成物に添加した。固体を濾過し、1:1 MeOH-水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物2(2.37kg)は、91.8%収率で生成された。(例えば、経路4)。
化合物2(24.9g、55.5mmol)のMeOAc(660mL)中撹拌懸濁液に、pTsOH・H2O(1.01g、5.33mmol)を添加した。得られた溶液を75℃で4時間加熱した。EtOAc(950mL)を添加した。混合物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、27.2g(定量的収率)の化合物18を白色発泡体として得た。この物質を、精製することなく、次の反応ステップにて使用した。ES-API Pos:508.8[M+H2O].1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.67(s,3H,18-CH3),0.78(t,J=7.3Hz,3H,26-CH3),0.96(d,J=6.1Hz,3H,21-CH3),1.20(s,3H,19-CH3),1.98(s,3H,OCOCH3),3.65(s,3H,CO2CH3),3.98(s,1H,12-CH),4.59-4.63(m,1H,3-CH).
化合物2(2.36kg、5.26mol)のMeOAc(20L)中溶液に、pTsOH・H2O(100g、0.526mol)を添加した。混合物を13~65時間加熱還流させ、次いで溶媒を蒸留し、新鮮なMeOAcを添加し、還流を続けた。反応が完了するまで、これを3回繰り返した。混合物を濃縮し、DCM(23.6L)を添加した。有機層を、水(23.6L)、8% NaHCO3(aq)(23.6L)、続いて飽和NaCl水溶液(11.8L)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで濾過し、最終体積の11.7Lまで濃縮した。化合物18のDCM溶液を、次のステップで直接使用した。
室温の化合物18(27.2g、55.43mmol)のピリジン(270mL)中溶液に、MsCl(8.58mL、110.87mmol)を添加した。反応物を20~30℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水中へ注ぎ、EtOAc(1L)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相を2MHCl水溶液(3×150mL)で洗浄した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。さらなるEtOAcを添加してピリジンを除去し、粗製を減圧下で3時間乾燥させて、31.13g(99%)の生成物32をオフホワイト色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.75-0.81(m,6H,18-CH3,26-CH3),0.96(d,J=6.4Hz,3H,21-CH3),1.21(s,3H,19-CH3),2.01(s,3H,OCOCH3),3.04(s,3H,OSO2CH3),3.67(s,3H,CO2CH3),4.59-4.62(m,1H,3-CH),5.10(s,1H,12-CH).
化合物18(11.7L、約5.26mol)のDCM溶液に、ピリジン(2.13L、26.3mol)及びMsCl(0.814L、10.52mol)を15~25℃で添加した。混合物を96時間撹拌し、次いでDCM(12L)及び水(12L)で希釈した。有機層を2NHCl水溶液(12L)、8%NaHCO3(aq)(12L)で2回洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、次いで最終体積の7.1Lまで濃縮した。MTBE(24L)を少しずつ添加し、最終体積の8Lまで濃縮した。得られた懸濁液を冷却し、真空濾過した。固体を、1:1 MTBE-ヘプタンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、化合物32(2.576kg)を86.1%収率で得た。
メチル3α,12α-ジヒドロキシ-6α-エチル-7-オキソ-5β-コラン-24-オアート(2)(14.0g、31.2mmol)を、ピリジン(150mL)中に溶解させ、0~5℃まで冷却した。エチルクロロホルメート、ClCO2Et(4.0g、37.4mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌し、室温に到達させた。さらなるClCO2Et(1.5g、13.5mmol)を添加し、反応が完了するまで(16時間以内)撹拌を続けた。混合物を0~5℃まで冷却し、MsCl(7.1g、62.4mmol)を添加し、混合物を周囲温度まで到達させた。さらなるMsCl(3.5g、31.2mmol)を2時間にわたって添加し、反応が完了するまで(16時間以内)撹拌を続けた。ヘプタン(200mL)、続いて水(500mL)を添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、次いで真空濾過した。固体をヘプタン/EtOAc(100mL;4:1)中で1時間トリチュレートし、濾過し、25mLのヘプタン/EtOAc(4:1)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。化合物32b(14.7g)を、白色固体として83%収率で単離した。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.76(s,3H,18-CH3),0.81(t,3H,26-CH3),0.96(d,3H,21-CH3),1.22(s,3H,19-CH3),1.28(t,J=7.3Hz,3H,OC(O)OCH2CH3),3.04(s,3H,OSO2CH3),3.66(s,3H,CO2CH3),4.15(q,2H,OC(O)OCH2CH3),4.39-4.56(m,1H,3-CH),5.10(br.s,1H,12-CH).(例えば、経路4).
3-アセテート32(45g、78.8mmol)のHMPA(HMPT又はDMPU)(500mL)中溶液に、KOAc(64g、652mmol)を添加した。オーバーヘッド撹拌機で98℃にて15時間撹拌した後、1HNMRは、およそ70%の変換率を示した。さらに24時間加熱を続け、混合物を室温まで冷却した。水(2L)及びヘプタン(600mL)を添加した。有機層を分離し、水層をヘプタン(200mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(300mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、活性炭素(3g)で処理し、濃縮して、40g(いくらかの残留ヘプタンとともに;約98%収率)の粗化合物19を得た。物質は1H-NMRに基づいて許容される純度のものであった。物質を1H-NMR及びLCMSで分析した。ES-API Pos:490.8[M+H2O].1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.74(s,3H,18-CH3),0.82(t,J=7.3Hz,3H,26-CH3),1.00(d,J=6.3Hz,3H,21-CH3),1.16(s,3H,19-CH3),2.02(s,3H,OCOCH3),3.66(s,3H,CO2CH3),4.63-4.68(m,1H,3-CH),5.32(d,J=10.3Hz,1H,12-CH),6.18(dd,J1=2.4Hz,J2=10.3Hz,1H,11-CH).
3-アセテート18(0.5g、1.02mmol)のピリジン(5mL)中溶液に、POCl3(1.5mL、2.25g、16mmol)を添加した。50℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。混合物を氷(20mL)及び酢酸エチル(30mL)の混合物中に注いだ。混合物にブライン(10mL)を添加した。有機層を分離し、(HCl 4N)飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、480mgの化合物19(NMR及びHPLC/ELSDによりおよそ80%収率)を得た。生成物は、精製することなく次のステップで使用することができる。生成物を1H-NMR及びLCMSで分析した。ES-API Pos:490.8[M+H2O].1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.74(s,3H,18-CH3),0.82(t,J=7.3Hz,3H,26-CH3),1.00(d,J=6.3Hz,3H,21-CH3),1.16(s,3H,19-CH3),2.02(s,3H,OCOCH3),3.66(s,3H,CO2CH3),4.63-4.68(m,1H,3-CH),5.32(d,J=10.3Hz,1H,12-CH),6.18(dd,J1=2.4Hz,J2=10.3Hz,1H,11-CH).
化合物32(2.59kg、4.55mol)のDMSO(20.2L)中溶液に、CsOAc(3.93kg、20.5mol)を添加し、混合物を90~100℃まで16~20時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、0.5~1時間にわたって冷水(62.1L)に添加した。得られた懸濁液を濾過し、水(3×20L)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。固体をEtOAc中に溶解させ、シリカゲル(10% EtOAc-ヘプタン)上でクロマトグラフ処理した。生成物リッチな画分をプールし、濃縮して、化合物19(1.69kg)を固体として79%収率で得た。(経路3)
メチル3α-(エトキシカルボニル)オキシ-12α-(メタンスルホニル)オキシ-6α-エチル-7-オキソ-5β-コラン-24-オアート(32b)(14.4g、25.3mmol)のDMSO(150mL)中溶液に、CsOAc(19.6g、102mmol)を添加した。混合物を90~100℃で18時間撹拌した後、それを室温まで冷却した。混合物を水(500mL)に添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、漏斗上で乾燥させた。粗化合物19bの一部である5.9gを、還流状態にてMeOH(5.9mL)中に溶解させた。水(3mL)を添加し、混合物を25~35℃まで冷却し、生成物を沈殿させた。さらなる水(56mL)を20~25℃で添加し、懸濁液を1.5時間撹拌し、次いで真空濾過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させた。化合物19b(5.64g)は、88.7%収率(化合物32bから)で単離された。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.75(s,3H,18-CH3),0.82(t,J=7.3Hz,3H,26-CH3),1.00(d,J=6.3Hz,3H,21-CH3),1.17(s,3H,19-CH3),1.29(t,J=7.3Hz,3H OC(O)OCH2CH3),3.66(s,3H,CO2CH3),4.15(q,2H,OC(O)OCH2CH3),4.38-4.64(m,1H,3-CH),5.33(d,J=10.3Hz,1H,12-CH),6.18(dd,J1=2.3Hz,J2=10.3Hz,1H,11-CH).(経路4)
Cs2CO3(278.6g、855.1mmol)及びAcOH(41.08g、39.1mL、684.0mmol)を、DMSO(1L)中で混合し、50~70℃で30分間撹拌した。メチル3α-(エトキシカルボニル)オキシ-12α-(メタンスルホニル)オキシ-6α-エチル-7-オキソ-5β-コラン-24-オアート(32b)(102.4g、171.0mmol)を添加し、混合物を90℃で18時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いでゆっくりと200mLの濃塩酸を含む予冷水(0~5℃)(4L)に添加した。オフホワイト色の沈殿物を濾過し、水(3×1L)で洗浄し、真空濾過で乾燥させた。固体をヘプタン(2L)中に溶解させ、加熱した。残留水を除去し、不溶性の褐色タールを含有する溶液をセライトの層上で濾過した。得られた濾液を濃縮して、化合物19b(84.9g、98.8%)を淡褐色固体として得た。
化合物19(53.5g、113mmol)のMeCN(455mL)及びH2O(116mL)中溶液に、NBS(24.13g、135mmol)を、約-5℃~約5℃で25分にわたって少しずつ添加した。添加が完了した後、混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、混合物を、2.5%NaHSO3水溶液(1.5L)中に注ぎ、室温で撹拌した。混合物をEtOAc:ヘプタン 10:1(500mL及び200mL)で抽出した。合わせた有機層を、5%NaHSO3水溶液(200mL)、10%NaHCO3水溶液(400mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物21(62g)を黄色がかった発泡体として得た。この物質を、精製することなく、次の反応ステップにて使用した。ES-API Pos:586.6[M+H2O].1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.82(s,3H,26-CH3),1.03-1.07(m,6H,18-CH3,21-CH3),1.44(s,3H,19-CH3),2.01(s,3H,OCOCH3),3.68(s,3H,CO2CH3),4.37(s,1H,CH-11),4.44(s,1H,CH-12),4.63-4.69(m,1H,CH-3).
ジブロマミン-T(TsNBr2):クロラミン-T(10g、40.7mmol)の水(200mL)中溶液に、臭素(2mL、6.24g、78mmol)を滴状に添加した。添加完了後、混合物を2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水(2×20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、12g(90%収率)のジブロマミン-Tを得た。
5~15℃の化合物19(10.0g、21.16mmol)、N-ヨードスクシンイミド(6.66g、29.62mmol)、MTBE(100mL)、及び水(6.47mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(8.1mL、105.8mmol)を充填した。混合物を20~25℃まで温め、反応が完了するまで(7時間以内)撹拌した。0.5Mの亜硫酸水素ナトリウム(50mL)の溶液を添加し、有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。化合物21cを含有するMTBE溶液に、水(1mL)及びトリエチルアミン(4.42mL、31.74mmol)を添加し、反応が完了するまで(74時間以内)20~25℃で撹拌した。pH5~7に達するまで、必要に応じて酢酸でpHを調節した。有機層を水(2×30.0mL)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、ヨードヒドリン21a(12.7g、20.60mmol)をオフホワイト色の固体として97.3%収率で生成した。
0~5℃の、化合物19b(4.1g、8.16mmol)、H5IO6(0.45g、1.63mmol)、ジオキサン(41mL)、及び水(10.3mL)の撹拌混合物に、N-ヨードスクシンイミド(2.75g、12.24mmol)を添加した。反応が完了するまで(3時間以内)混合物を0~5℃で撹拌し、次いで10wt%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(20.5mL)で処理し、メタノール(41mL)で希釈し、次いで冷水(0~5℃)に添加した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させ、5.4gの湿った化合物21bを得て、これを次のステップ(還元性脱ハロゲン化ステップ)で直接使用した。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.82(t,J=7.3Hz,3H,26-CH3),1.05(d,3H,21-CH3),1.10(s,3H,18-CH3),1.29(t,J=7.3Hz,3H OC(O)OCH2CH3),1.41(s,3H,19-CH3),2.01(s,3H,OCOCH3),3.66(s,3H,CO2CH3),4.16(q,2H,OC(O)OCH2CH3),4.39-4.59(m,2H,3-CH,11-CH),4.64(d,J=7.3Hz,1H,12-CH).
6℃のブロモヒドリン21(粗製、約113mmol)のアセトン(1L)中氷浴冷却撹拌溶液に、ジョーンズ試薬(32mL)をおよそ15分にわたって滴加した。反応混合物を6℃で30分間撹拌した。イソプロパノール(45mL)を滴加した。添加後、反応物を30分間撹拌し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(700mL)中に溶解させ、水(400mL)、10%NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物22(55g)を得た。ES-API Pos:584.2[M+H2O].1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ 0.77-0.85(m,6H,18-CH3,26-CH3),0.96(d,J=6.1Hz,3H,21-CH3),1.45(s,3H,19-CH3),2.02(s,3H,OCOCH3),3.68(s,3H,CO2CH3),4.28(s,1H,12-CH),4.59-4.70(m,1H,3-CH).
化合物22(粗製、約113mmol)のAcOH(1.2L)中撹拌溶液に、NaOAc(64.5g、786mmol)及びZn(56g、850mmol)を添加した。得られた懸濁液をゆっくりと78℃まで加熱した。5時間後、1H-NMRサンプルは、化合物22の完全な消費を明らかにした。反応混合物を室温まで放冷し、EtOAc(2.5L)を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をブライン(2×500mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物23aを得た。この粗物質をCH2Cl2(250mL)中で懸濁させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2、2.5kg、EtOAc:ヘプタン 1:4)で精製して、1H-NMR及びLCMSで分析した。ES-API Pos:506.8[M+H2O].1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.60(s,3H,18-CH3),0.77(t,J=7.3Hz,3H,26-CH3),0.86(d,J=5.2Hz,3H,21-CH3),1.41(s,3H,19-CH3),1.96(s,3H,OCOCH3),3.64(s,3H,CO2CH3),4.58-4.63(m,1H,3-CH).
化合物19(1.67kg、3.53mol)のアセトン(3.3L)、THF(10L)、及び水(3.3L)中溶液を窒素でスパージし、0~5℃まで冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(DBH)(1.11kg、3.88mol)を、0.5時間にわたって少しずつ添加した。反応が完了するまで(12時間以内)混合物を光の非存在下で5~15℃で撹拌した 化合物21を含有する初期反応混合物を、DBH(1.01kg、3.53mol)、NaOAc(0.58kg、7.06mol)、及びRuCl3(22g、0.106mol)のアセトニトリル(4.2L)及び水(4.2L)中撹拌予冷(0~5℃)混合物に0.5時間にわたって添加した。反応が完了するまで(4時間以内)混合物を4~10℃で撹拌した。反応物を2.5wt%NaHSO3(18L)でクエンチし、EtOAc(18L)で分配した。水層をEtOAcで洗い戻し、合わせた有機層を10wt%Na2SO4(aq)(2×10L)で洗浄した。化合物22のEtOAc溶液を、最終体積の8.4Lまで濃縮した。
化合物23a(9.7g、19.8mmol)のMeOH(170mL)中撹拌溶液に、NaOH(9g、225mmol)を添加した。得られた溶液を45℃で18時間加熱した。1H-NMRは、完全な変換率を示した。混合物をおよそ30mLまで濃縮した。水(150mL)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、3N aq.HClを、pH<2まで滴加した。得られた懸濁液をさらに0.5時間撹拌した。生成物を濾別し、水(20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、9.45gの化合物40をベージュ色の固体(約100%収率)として得て、これを精製することなしに次の反応ステップで使用した。ES-API Pos:450.6[M+H2O].1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.63(s,3H,18-CH3),0.81(t,J=7.2Hz,3H,26-CH3),0.91(d,J=5.2Hz,3H,21-CH3),1.44(s,3H,19-CH3),3.55-3.59(m,1H,3-CH).
ジケトン40(約6.7g、15.5mmol)のTHF(160mL)及び水(30mL)の混合物中撹拌氷浴冷却溶液に、NaBH4(3.48g、91mmol)を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。1H-NMRは、完全な変換率を示した。ブライン(40mL)、EtOAc(100mL)及び2NHCl水溶液(pH<2まで)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(100mL)で再度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、6.2gの化合物100を得た。最終生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ES-API Neg:435.5[M-H].1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ 0.89-0.92(s,6H,18-CH3,26-CH3),1.00(d,J=6.35Hz,3H,21-CH3),1.18(s,3H,19-CH3),3.31-3.34(m,1H,3-CH),3.73(s,1H,7-CH),4.20(s,1H,11-CH).13C-NMR(100.6MHz,CD3OD):δ 10.1,12.7,16.8,21.6,22.7,25.7,27.0,30.0(x 2),30.3,32.8,34.4,34.9(x 2),36.3(x 2),40.6,40.8,46.4,48.1,50.2,55.8,67.1,69.4,71.4,177.4.
化合物23a(442mg、0.91mmol)のTHF/MeOH(9mL、1:1)中溶液に、CeCl3.7H2O(674mg、1.81mmol)及びLiBH4(69mg、3.62mmol)を、0℃にて順次一度に添加した。得られた混合物を0℃で4時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、H2O(15mL)及び3N HCl(15mL)を添加することにより0℃でクエンチした。相を分離し、水相をCH2Cl2(2x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製(444mg)をMeOH/H2O(4.5mL、9:1)中に溶解させ、NaOH(360mg、9.01mmol)の存在下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をCH2Cl2(20mL)中に溶解させ、3N HClで酸性化した。相を分離し、水相をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、272mgの純化合物100(0.62mmol)を得た。ES-API Neg:435.5[M-H].1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ 0.89-0.92(s,6H,18-CH3,26-CH3),1.00(d,J=6.35Hz,3H,21-CH3),1.18(s,3H,19-CH3),3.31-3.34(m,1H,3-CH),3.73(s,1H,7-CH),4.20(s,1H,11-CH).13C-NMR(100.6MHz,CD3OD):δ 10.1,12.7,16.8,21.6,22.7,25.7,27.0,30.0(x 2),30.3,32.8,34.4,34.9(x 2),36.3(x 2),40.6,40.8,46.4,48.1,50.2,55.8,67.1,69.4,71.4,177.4.
メチル3α-アセトキシ-7-ケト-Δ11,12-6α-エチル-5β-コラン-24オアート(19)(1.1g、2.4mmol)のTHF/H2O(24mL、4:1)中溶液に、新鮮な結晶化N-ヨードスクシンイミド(807mg、3.59mmol)及びジョーンズ試薬(2.4mL)を室温で順次添加し、得られた混合物を1時間還流させた。混合物を室温まで放冷し、次いでMeOH(25mL)及びNa2S2O3の5%w/v水溶液(25mL)を添加することによりクエンチした。混合物をEtOAcで希釈し、Celiteパッド上で濾過した。有機相を、NaHCO3の飽和水溶液、H2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製(1.39g、95%回収率)をAcOH(24mL)中に溶解させ、NaOAc(1.18g、14.3mmol)及びZnダスト(1.17g、17.9mmol)の存在下で、1.5時間還流させた。懸濁液を室温まで冷却し、Celiteショートバッド上で濾過した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O、NaHCO3の飽和水溶液、H2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗ジケト中間体23a(1.07g、92%回収率)を淡黄色固体として得た。メチル3α-アセトキシ-7,11-ジケト-6α-エチル-5β-コラン-24オアート(23a)(442mg、0.91mmol)の無水THF/MeOH(9mL、1:1)中溶液に、CeCl3.7H2O(674mg、1.81mmol)及びLiBH4(69mg、3.62mmol)を、0℃にて順次一度に添加し、得られた混合物を0℃で4時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2O及び3N HClを添加することにより0℃でクエンチした。相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製(444mg)をMeOH/H2O(4.5mL、9:1)中に溶解させ、NaOH(360mg)の存在下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をCH2Cl2中に溶解させ、3N HClで酸性化した(pH=2)。相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、280mgの化合物100を得た。
化合物40(0.736kg、1.70mol)の50wt%NaOH(0.734kg、9.18mol)を含有する水(6.94L)中溶液を、74~80℃まで加熱した。NaBH4(0.135kg、3.57mol)の50wt%NaOH(68g、0.85mol)を含有する水(0.37L)中溶液を添加し、反応が完了するまで(21時間以内)、混合物を撹拌した。混合物を冷却し、MTBE(7.3L)を充填し、続いてpH2に到達するまで、3N HCl(aq)(約4.4L)を添加した。水層を廃棄し、有機層を水(5.4L)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、1.2Lまで濃縮した。生成物溶液をヘプタン(0.25L)で希釈し、シリカゲル(75~80% MTBE-ヘプタン)上でクロマトグラフ処理した。生成物リッチな画分を固体まで濃縮し、50wt%NaOH(0.242kg)を含有する水(5L)中に溶解させた。溶液を減圧下で濃縮し、約2.2Lの留出物を除去した。混合物を2N HCl(1.55L)でpH2まで酸性化し、懸濁液を水(3L)でさらに希釈した。懸濁液を40℃まで1時間加熱し、20~25℃まで冷却し、真空濾過し、水(4×2L)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。化合物100(0.652kg)は、88%収率で得られた。
化合物21a(100mg、0.16mmol)、Pd/C(12mg)、イミダゾール(54.5mg、0.80mmol)、MTBE(1.5mL)及び水(1mL)の混合物を、水素雰囲気(1atm)下にて20~25℃で撹拌した。反応が完了するまで、混合物を20~25℃で撹拌した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、Celite(登録商標)をMTBE(2mL)で洗浄した。有機層を分離し、水(2×1mL)で洗浄し、次いで濃縮して、化合物47a(67mg)を78.5%収率で生成した。
化合物21b(5.4g、湿潤重量)、NaOAc(3.35g、40.8mmol)、Pd/C(0.41g)のMeOH(82mL)中混合物を、反応が完了するまで(18時間以内)、水素雰囲気(0.5~2bar)下で20~25℃で撹拌した。混合物をCelite(登録商標)上で濾過し、濾液を0.2wt%亜硫酸水素ナトリウム(aq)の冷溶液(0~5℃)に添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物47b(3.6g)を固体として84.8%収率(化合物19bからの2-ステップ収率)で得た。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.81(t,J=7.3Hz,3H,26-CH3),0.88(s,3H,18-CH3),0.91(d,3H,21-CH3),1.28(t,J=7.3Hz,3H OC(O)OCH2CH3),1.46(s,3H,19-CH3),3.66(s,3H,CO2CH3),4.00-4.24(m,3H,OC(O)OCH2CH3,11-CH),4.39-4.69(m,1H,3-CH).
化合物47b(3.6g、6.91mmol)のメタノール(72mL)中溶液を撹拌しながら0~5℃まで冷却した。冷溶液に、NaBH4(0.522g、13.82mmol)を少しずつ添加し、反応が完了するまで(1.5時間以内)、0~5℃で撹拌を続けた。反応物を1N HClでクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物49b(3.26g)を固体として90%収率で得た。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.80-1.00(m,6H,26-CH3,21-CH3),0.91(d,3H,21-CH3),1.15(s,3H,18-CH3),1.29(t,J=7.3Hz,3H OC(O)OCH2CH3),1.54(s,3H,19-CH3),3.66(s,3H,CO2CH3),4.18(q,3H,OC(O)OCH2CH3),4.23(br.s,1H,11-CH)4.30-4.55(m,1H,3-CH).
周囲温度の化合物49b(1.5g、2.8mmol)のメタノール(15mL)中溶液に、撹拌しながら、LiOH(0.20g、8.4mmol)を添加した。混合物を30~35℃まで温め、反応が完了するまで(36時間以内)撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)及びMTBE(40mL)で希釈し、次いでpH1~2まで1N HCl(aq)で酸性化した。固体を真空濾過し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、化合物100(1.1g、2.5mmol)を91%収率で生成した。
-15~-10℃の化合物18(49mg、0.1mmol)の無水DCM(0.5mL)及びピリジン(2.4eq)中溶液に、Tf2O(1.1eq)を添加した。反応物を徐々に0~5℃まで温め、2時間撹拌し、次いで徐々に室温まで温め、さらに15時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl(aq)、NaHCO3水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(ヘプタン中10%酢酸エチル)上でクロマトグラフ処理して、40mgの化合物44を位置異性体の混合物として得た(85%収率)。ES-API Pos:473.2[M+1];413.2[M-OAc].1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84(t,3H,26-CH3),0.98(d,3H,21-CH3),1.14(s,3H,19-CH3),1.59(s,3H,18-CH3),2.00(s,3H,-OCOCH3),3.66(s,3H,CO2CH3),4.63-4.67(m,1H,3-CH).
Claims (18)
- 式I
[式中:
R1は、OH、アルコキシ、又はオキソであり;
R2は、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されているアルキルであり、
R3は、Hであり、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R5は、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されているアルキルであり、
R6は、Hであり、又はR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と共にカルボニルを形成し;
R4は、ハロゲン若しくはOHで任意選択的に置換されているアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R7は、OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、NH(CH2)2SO3H、NHCH2CO2H、又は任意選択的に置換されたテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾリル、オキサゾリジン-ジオニル、チアゾリジン-ジオニル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、3-ヒドロキシイソチアゾリル、ピリミジニル、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、若しくは2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニルであり;
R8、R9、及びR10は、各々独立して、H、ハロゲン、若しくは1つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されているアルキルであり、又はR8及びR9は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し、又はR9及びR10は、それらが結合している炭素原子と共に、3~6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む3~6員の複素環を形成し;
mは、0、1、又は2であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;そして
実線および破線の結合
は、二重又は単結合のいずれかを表す]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはアミノ酸、若しくはサルフェート、若しくはグルクロニド抱合体の調製方法であって、
前記方法が、式I-4の化合物をハロゲン化試薬と反応させて、式I-5a
[式中、Xは、
であり、R7は、メチルエステルとして保護され得、R5若しくはR7、又はR5とR7の両方が、OHである場合、R5およびR7は、各々独立して、アセチル、ベンゾイル、C(O)C1~C4アルキル、C1~C6アルコキシカルボニル、任意選択的に置換されたアリールオキシカルボニル、ベンジル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、2-メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、p-メトキシベンジル、メチルチオメチル、トリフェニルメチル、ジメトキシトリチル、メトキシトリチル及びシリル保護基から選択されるR11によって保護されていてもよい]の化合物を得るステップを含む、方法。 - 前記ハロゲン化試薬が、臭素化試薬又はヨウ素化試薬である、請求項1に記載の方法。
- 前記臭素化試薬はN-ブロモスクシンイミドである、請求項4に記載の方法。
- 前記ヨウ素化試薬はN-ヨードスクシンイミドである、請求項4に記載の方法。
- 請求項9に記載の方法であって、8)前記式I-7の化合物を還元剤と反応させて、前記式Iの化合物を得るステップをさらに含む、方法。
- 前記還元剤は、亜鉛金属である、請求項9に記載の方法。
- 前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項10に記載の方法。
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WO2023288123A1 (en) * | 2021-07-16 | 2023-01-19 | Interecept Pharmaceuticals, Inc. | Methods and intermediates for the preparation of 3.alpha.,7.alpha.,11.beta.-trihydroxy-6.alpha.-ethyl-5.beta.-cholan-24-oic acid |
CN114045239B (zh) * | 2021-11-08 | 2023-09-29 | 浙江树人学院(浙江树人大学) | 具有二甲基乙酰胺降解能力的泛养副球菌ybh-7及应用 |
WO2023205447A2 (en) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Uses of farnesoid x receptor agonists |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014184271A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Tes Pharma Srl. | 11-hydroxyl-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators |
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Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2403683A (en) * | 1942-04-25 | 1946-07-09 | Relchstein Tadeus | Compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series and process of making same |
US2554882A (en) * | 1943-02-04 | 1951-05-29 | Reichstein Tadeus | 3-hydroxy-11-ketoetiocholanic acid and its esters |
US3277121A (en) * | 1964-05-04 | 1966-10-04 | Canada Packers Ltd | Conversion of delta11-steroids to 11-oxygenated steroids |
DE3040634A1 (de) * | 1980-10-29 | 1982-05-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 3 (alpha) -hydroxy-5- (beta) -pregnan-11,20-dion |
DE10113257C1 (de) | 2001-03-19 | 2002-11-14 | Inst Mikrotechnik Mainz Gmbh | Elektrophoresevorrichtung und ihre Verwendung |
US20080318870A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
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RU2017130466A (ru) | 2015-02-11 | 2019-03-12 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги желчной кислоты в качестве агонистов fxr/tgr5 и способы их применения |
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EA038665B1 (ru) * | 2015-10-07 | 2021-09-30 | Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. | Модуляторы фарнезоидного x-рецептора |
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PELLICCIARI, R. et al.,Bile Acid Derivatives as Ligands of the Farnesoid X Receptor. Synthesis, Evaluation, and Structure - Activity Relationship of a Series of Body and Side Chain Modified Analogues of Chenodeoxycholic Acid,Journal of Medicinal Chemistry,2004年,Vol. 47, No.18,pp.4559-4569 |
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