CN113501855A - 氧甾醇及其使用方法 - Google Patents

氧甾醇及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113501855A
CN113501855A CN202110635348.8A CN202110635348A CN113501855A CN 113501855 A CN113501855 A CN 113501855A CN 202110635348 A CN202110635348 A CN 202110635348A CN 113501855 A CN113501855 A CN 113501855A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
disorder
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110635348.8A
Other languages
English (en)
Inventor
F.G.萨利图罗
A.J.罗比乔德
G.马丁内斯博特拉
B.L.哈里森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sage Therapeutics Inc
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of CN113501855A publication Critical patent/CN113501855A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种氧甾醇及其使用方法。本文提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物；其中R1、R2和R3如本文所定义。本发明化合物预期用于预防和治疗多种病症。

Description

氧甾醇及其使用方法
本申请是申请日为2016年7月6日，申请号为201680050744.1(PCT申请号为PCT/US2016/041175)，发明名称为：“氧甾醇及其使用方法”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请
本文要求2015年7月6日提交的美国临时申请62/189,068和2016年5月6日提交的美国临时申请62/332,931的优先权，将它们每篇都全文并入本文作为参考。
背景技术
NMDA受体是异聚复合物，其由NR1、NR2和/或NR3亚单元组成，并具有针对外源性和内源性配体的不同的识别位点。这些识别位点包括针对甘氨酸的结合位点以及针对谷氨酸激动剂和调节剂的结合位点。NMDA受体在外周组织和CNS中表达，它们在此处参与兴奋性突触传递。激活这些受体在一些情况下有助于突触可塑性，并且在其他情况下导致兴奋性中毒。这些受体是配体门控的离子通道，其在结合谷氨酸和甘氨酸后允许Ca2+通过，并且对兴奋性神经传递和正常的CNS功能来说是重要的。正调节剂可有效用作治疗剂，其具有作为认知增强剂和治疗其中谷氨酸能传递减少或有缺陷的精神疾病的潜在临床用途(例如参见Horak等人，J.of Neuroscience，2004，24(46)，10318-10325)。相反，负调节剂可用作治疗剂，其具有治疗其中谷氨酸能传递被病理性增加的精神疾病(例如治疗难治性抑郁)的潜在临床用途。
氧甾醇(Oxysterol)衍生自胆固醇并且已被证明能有效且选择性地调节NMDA受体功能。需要新的和改进的氧甾醇，其调节NMDA受体以预防和治疗与NMDA表达和功能相关的病症。本文所述的化合物、组合物以及方法都直接指向该目标。
发明内容
本文提供的是取代的氧甾醇，其用于预防和/或治疗一个较宽范围的障碍，所述障碍包括但不限于NMDA-介导的障碍。这些化合物预期与其他氧甾醇相比在体内效力、药代动力学(PK)性质、口服生物利用度、配制性(formulatability)、稳定性和/或安全性上显示出改进。本文该提供了包含本发明化合物的药物组合物以及它们的使用和治疗方法。
在一个方面，本文提供的是式(I)化合物:
Figure BDA0003105479310000021
或其药学上可接受的盐，其中：R1为氢或C1-6烷基；R2为C1-6烷基、碳环基或杂环基；R5不存在或为氢；和
Figure BDA0003105479310000022
表示单键或双键，其中当一个
Figure BDA0003105479310000023
为双键时，则另一个
Figure BDA0003105479310000024
为单键，和R5不存在。
在一些实施方案中，R1为氢。
在一些实施方案中，R1为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CH3、-CF3或-CH2OCH3)、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CH3)或乙基(例如，-CH2CH3)。
在一些实施方案中，R2为C1-6烷基或碳环基。在一些实施方案中，R2为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为C1-3烷基。在一些实施方案中，R2为取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R2为甲基、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3、–CH(CH3)(CF3))、异丙基、叔丁基或环丙基。在一些实施方案中，R2为卤代烷基。在一些实施方案中，R2为–CH2CF3或–CH(CH3)(CF3)。
在一些实施方案中，R1和R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为C1-6烷基和R2为C1-6烷基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R1为甲基或乙基，和R2为未取代的或取代的C1-6烷基(例如，卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为甲基或乙基，和R2为碳环基或杂环基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003105479310000035
表示单键。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-A)或式(I-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000031
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-B-i)或式(I-B-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000032
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-C)化合物:
Figure BDA0003105479310000033
在一些实施方案中，式(I-C)化合物为式(I-C-i)或(I-C-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000034
在一些实施方案中，式(I-C-i)化合物为式(I-C-i-a)或(I-C-i-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000041
在一些实施方案中，式(I-C-ii)化合物为式(I-C-ii-a)或(I-C-ii-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000042
在一些实施方案中，R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II)化合物:
Figure BDA0003105479310000043
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(II-A)或式(II-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000044
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(II-C)或式(II-D)化合物:
Figure BDA0003105479310000051
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(II-E)化合物:
Figure BDA0003105479310000052
在一些实施方案中，式(II-E)化合物为式(II-E-i)或式(II-E-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000053
在一些实施方案中，式(II-E-i)化合物为式(II-E-i-a)或式(II-E-i-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000054
在一些实施方案中，式(II-E-ii)化合物为式(II-E-ii-a)或式(II-E-ii-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000055
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(VII)化合物:
Figure BDA0003105479310000061
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(VII)化合物为式(VII-A)或式(VII-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000062
在一些实施方案中，式(VII)化合物为式(VII-C)或式(VII-D)化合物:
Figure BDA0003105479310000063
在一些实施方案中，式(VII)化合物为式(VII-E)化合物:
Figure BDA0003105479310000064
在一些实施方案中，式(VII-E)化合物为式(VII-E-i)或式(VII-E-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000065
在一些实施方案中，式(VII-E-i)化合物为式(VII-E-i-a)或式(VII-E-i-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000071
在一些实施方案中，式(VII-E-ii)化合物为式(VII-E-ii-a)或式(VII-E-ii-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000072
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(III)化合物:
Figure BDA0003105479310000073
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)化合物为式(III-A)或式(III-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000074
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物:
Figure BDA0003105479310000075
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(IV)化合物为式(IV-A)或式(IV-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000081
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R2为碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R2为碳环基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
在一些实施方案中，R2为杂环基。在一些实施方案中，R2为含氧杂环(例如，四氢吡喃)。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V)化合物:
Figure BDA0003105479310000082
或其药学上可接受的盐,其中X为–CH2–、–O–、–S–或–NRA–，和m为选自0、1、2、3、4或5的整数；其中RA为氢、烷基、-C(O)RC、-C(O)N(RC)2、或-SO2N(RC)2；和每个RC独立地为氢、烷基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，X为–CH2–、–O–、–S–或–NH–。
在一些实施方案中，式(V)化合物为式(V-A-i)或式(V-A-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000083
在一些实施方案中，式(V)化合物为式(V-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000091
在一些实施方案中，X为–CH2–。
在一些实施方案中，X为–O–。
在一些实施方案中，m为0、1,2或3。
在一些实施方案中，式(V)化合物为式(V-B-i)化合物:
Figure BDA0003105479310000092
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(V)化合物为式(V-C)化合物:
Figure BDA0003105479310000093
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(VI)化合物:
Figure BDA0003105479310000094
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(VI-A)或式(VI-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000101
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CH3、-CF3或-CH2OCH3)、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R1为甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CH3)。在一些实施方案中，R1为乙基(例如，-CH2CH3)。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自:
Figure BDA0003105479310000102
Figure BDA0003105479310000111
Figure BDA0003105479310000121
Figure BDA0003105479310000131
Figure BDA0003105479310000141
Figure BDA0003105479310000151
Figure BDA0003105479310000161
Figure BDA0003105479310000171
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体。
在一个方面，本文提供诱导镇静或麻醉的方法，包括向受试者给予有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐),或其药物组合物。
在一个方面，本文提供用于治疗或预防本文所述的障碍的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述障碍为胃肠(GI)障碍，例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎。
在一些实施方案中，所述障碍为炎症性肠病。
在一些实施方案中，所述障碍为癌症、糖尿病或甾醇合成障碍。
在一个方面，本文提供治疗或预防CNS相关病症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐)，或其药物组合物。在一些实施方案中，所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍(obsessive-compulsive disorder)、创伤后应激障碍和社交恐惧症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相性精神障碍和情绪恶劣性障碍、自杀倾向)、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感性分裂症(schizoaffective disorder))、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍(substance-related disorder)、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如，Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征(Rett syndrome)、复合型结节性硬化病(Tuberous Sclerosis complex))、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗-NMDA受体脑炎)、癫痫症(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病)、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力丧失和耳鸣。
在一些实施方案中，所述障碍为甾醇合成障碍。
考虑到发明详述、实施例和权利要求时，其它目的和优势对本领域技术人员来说将变得显而易见。
定义
化学定义
以下更具体地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook ofChemistry and Physics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry，UniversityScience Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，3rd Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应性。
本文所述的化合物可包含一个或多个非对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可为单一对映异构物、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：Jacques等人，Enantiomers，Racemates和Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill，NY，1962)；以及Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括本文所述的作为单个异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。
本文所述化合物还可包含一个或多个同位素取代。例如，H可为任意同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可为任意同位素形式，包括12C、13C和14C；O可为任意同位素形式，包括16O和18O；诸如此类。
当列出一个数值范围时，其旨在涵盖在该范围内的所有数值和亚范围。例如，“C1–6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
以下术语旨在具有以下随其所示的含义，并有助于理解本发明的说明书以及期望的范围。当描述包括了化合物、包含该化合物的药物组合物和使用该化合物和组合物的方法的本发明时，除非另外说明，以下术语(如果存在)具有以下含义。还应理解当在本文描述时，以下所定义的任何部分都可被多种取代基所取代，且各定义旨在将这些被取代的部分包括在其以下所限定的范围内。除非另外说明，术语“取代的”如下所定义。应进一步理解术语“基团”和“原子团”当在本文使用时可被认为是可互换的。冠词“一个(a)”和“一种(an)”可在本文用来指该冠词的一个语法对象或超过一个(即至少一个)语法对象。例如，“一个类似物”是指一个或超过一个类似物。
“脂族基团”是指烷基、烯基、炔基或碳环基基团，如本文所定义。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“C1–20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至12个碳原子(“C1–12烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子的(“C1–6烷基”，本文也称为“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基基团的其它实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另作说明，各自烷基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烷基”)；例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烷基基团为未取代的C1–10烷基(如–CH3)。在一些实施方案中，烷基基团为取代的C1–10烷基。常用的烷基缩写包括Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
如本文所用，“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别是指烷基、烯基和炔基基团的二价基团。当对具体的”亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”基团提供碳原子数或范围时，应理解该范围或数目是指在线性碳二价链中碳原子的范围或数目。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”基团可被具有本文所定义的一个或多个取代基取代或未取代。
“亚烷基”是指烷基基团，其中两个氢被除去以提供二价原子团，且可为取代的或未取代的。未取代的亚烷基基团包括但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等。示例性的取代的亚烷基基团，如被一个或多个烷基(甲基)取代，包括但不限于、取代的亚甲基(-CH(CH3)-、(-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)等。
“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(如1、2、3或4个碳-碳双键)和任选地一个或多个碳-碳叁键(如1、2、3或4个碳-碳叁键)的直链或支链烃基的原子团(“C2–20烯基”)。在一些实施方案中，烯基不包含任何叁键。在一些实施方案中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C2–10烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C2–9烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(如在2–丁烯基中)或末端的(如在1–丁烯基中)。C2–4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1–丙烯基(C3)、2–丙烯基(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基基团的实例包括前述C2–4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另作说明，各烯基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)，如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烯基基团为未取代的C2–10烯基。在一些实施方案中，烯基基团为取代的C2–10烯基。
“亚烯基”是指烯基基团，其中两个氢被除去以提供二价原子团，并且其可为取代的或未取代的。示例性的未取代的二价亚烯基基团包括但不限于，亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(如-CH＝CHCH2-、-CH2-CH＝CH-)。示例性的取代的亚烯基基团，如被一个或多个烷基(甲基)基团取代，包括但不限于，取代的亚乙烯基(-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-)、取代的亚丙烯基(如-C(CH3)＝CHCH2-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH(CH3)-、-CH＝CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-)等。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(如1、2、3或4个碳-碳叁键)和任选地一个或多个碳-碳双键(如1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基的基团(“C2–20炔基”)。在一些实施方案中，炔基不包含任何双键。在一些实施方案中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C2–9炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2–6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2–4炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(如在2–丁炔基中)或末端的(如在1–丁炔基中)。C2–4炔基基团的实例包括但不限于：乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔基(C3)、1–丁炔基(C4)、2–丁炔基(C4)等。C2–6炔基基团的实例包括前述C2–4炔基基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另作说明，各炔基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)；如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，炔基基团为未取代的C2–10炔基。在一些实施方案中，炔基基团为取代的C2–10炔基。
“亚炔基”是指线性炔基基团，其中两个氢被去除以提供二价原子团，且其可为取代的或未取代的。示例性的二价亚炔基基团包括但不限于，取代或未取代的亚乙炔基、取代或未取代的亚丙炔基等。
如本文所用术语“杂烷基”，是指如本文所定义的烷基基团，其在母链中进一步包含一个或多个(如1、2、3或4个)杂原子(如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子被插入在母碳链中相邻的碳原子之间，和/或一个或多个杂原子被插入在碳原子和母分子之间，即在连接点之间。在一些实施方案中，杂烷基基团是指具有1至10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至8个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至6个碳原子和1、2或3个杂原子的基团(“杂C1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2–6烷基”)。除非另作说明，杂烷基基团各自独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，所述杂烷基基团为未取代的杂C1–10烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基基团为取代的杂C1–10烷基。
如本文所用，术语“杂烯基”是指如本文所定义的烯基基团，其进一步包含一个或多个(如1、2、3或4)杂原子(如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子被插入在母碳链中相邻的碳原子之间，和/或一个或多个杂原子被插入在碳原子和母分子之间，即在连接点之间。在一些实施方案中，杂烯基基团是指具有2至10个碳原子、至少一个双键和1、2、3或4个杂原子的基团(“杂C2–10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2至9个碳原子、至少一个双键、和1、2、3或4个杂原子(“杂C2–9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2至8个碳原子、至少一个双键和1、2、3或4个杂原子(“杂C2–8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2至7个碳原子、至少一个双键和1、2、3或4个杂原子(“杂C2–7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2至6个碳原子、至少一个双键和1、2或3个杂原子(“杂C2–6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2至5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2–5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2至4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2–4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C2–3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2–6烯基”)。除非另作说明，杂烯基基团各自独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在一些实施方案中，所述杂烯基基团为未取代的杂C2–10烯基。在一些实施方案中，所述杂烯基基团为取代的杂C2–10烯基。
如本文所用的术语“杂炔基”，是指如本文所定义的炔基基团，其进一步包含一个或多个(如1、2、3或4)杂原子(如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子被插入在母碳链中相邻的碳原子之间，和/或一个或多个杂原子被插入在碳原子和母分子之间，即在连接点之间。在一些实施方案中，杂炔基基团是指具有2至10个碳原子、至少一个叁键和1、2、3或4个杂原子的基团(“杂C2–10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2至9个碳原子、至少一个叁键、和1、2、3或4个杂原子(“杂C2–9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2至8个碳原子、至少一个叁键和1、2、3或4个杂原子(“杂C2–8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2至7个碳原子、至少一个叁键和1、2、3或4个杂原子(“杂C2–7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1、2或3个杂原子(“杂C2–6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2至5个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C2–5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2至4个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C2–4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2至3个碳原子、至少一个叁键和1个杂原子(“杂C2–3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C2–6炔基”)。除非另作说明，杂炔基基团各自独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团为未取代的杂C2–10炔基。在一些实施方案中，杂炔基基团为取代的杂C2–10炔基。
如本文所用，“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“杂亚烷基”、“杂亚烯基”和“杂亚炔基”分别是指烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基基团的二价原子团。当针对具体的“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“杂亚烷基”、“杂亚烯基”和“杂亚炔基”基团提供碳原子数或范围时，应理解该范围或数目是指在线性碳二价链中碳原子的范围或数目。“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“杂亚烷基”、“杂亚烯基”和“杂亚炔基”基团可被如本文所述的一个或多个取代基取代，或为未取代的。
“芳基”是指单环或多环(如二环或三环)的4n+2芳香环系统(如具有6、10或14个在环形排列中共享的π电子)并在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子和0个杂原子的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”；如苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”；如萘基如1–萘基和2–萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”；如蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中芳基环，如上所定义，与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接基团或连接点位于芳基环上，且在该情况下，碳原子的数目继续被指定为芳基环系统中的碳原子数目。典型的芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、
Figure BDA0003105479310000252
(chrysene)、六苯并苯(coronene)、荧蒽、芴、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、己搭烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、奥克塔辛(octacene)、并八苯(octaphene)、奥克塔兰(octalene)、间二嵌四并苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯(pentacene)、并环戊二烯(pentalene)、二苯并菲(pentaphene)、二萘嵌苯(perylene)、非那烯(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽(pyranthrene)、玉红省、苯并菲(triphenylene)和三萘(trinaphthalene)。具体的芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另作说明，各芳基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团为未取代的C6–14芳基。在一些实施方案中，芳基基团为取代的C6–14芳基。
在一些实施方案中，芳基基团被一个或多个选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基的基团取代。
取代的芳基的代表性实例包括：
Figure BDA0003105479310000251
其中R56和R57之一可为氢和R56和R57中至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或者R56和R57可结合以形成5至8个原子的环状环(饱和或不饱和的)，任选地包含一个或多个杂原子，该杂原子选自N、O或S。R60和R61独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5至10元杂芳基或取代的5至10元杂芳基。
“稠合芳基”是指芳基，其具有与第二芳基或杂芳基环共享或与碳环基或杂环基环共享的环碳原子中的两个碳。
“芳烷基”为如本文所定义的烷基和芳基的亚组，且是指任选取代的烷基基团，其被任选取代的芳基基团取代。
“杂芳基”是指在芳香环系统中具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元单环或二环4n+2芳香环系统(如具有6或10个在环形排列中共享的π电子)的原子团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，只要原子价允许，连接点可为碳或氮原子。杂芳基二环系统可在一个或两个环内包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接点位于杂芳基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括这样的环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点位于芳基或杂芳基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。二环杂芳基基团中的一个环不含有杂原子(如吲哚基，喹啉基，咔唑基等)，连接点可位于两环之一上，即位于具有杂原子的环(如2–吲哚基)上或位于不含有杂原子的环(如5–吲哚基)上。
在一些实施方案中，杂芳基基团为5至10元芳香环系统，其在芳香环系统中具有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为5至8元芳香环系统，其在芳香环系统内具有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为5至6元芳香环系统，其在芳香环系统中具有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1–3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1–2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1个环杂原子，其选自氮、氧和硫。除非另作说明，各杂芳基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为未取代的5至14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基基团为取代的5至14元杂芳基。
示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。示例性的包含一个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的包含三个或四个杂原子的6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基基团包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6–二环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6–二环杂芳基基团包括但不限于二氮杂萘基(naphthyridinyl)、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
代表性杂芳基的实例包括以下：
Figure BDA0003105479310000271
其中每个Z选自羰基、N、NR65、O和S；和R65独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基。
“杂芳烷基”是如本文所定义的烷基和杂芳基的亚组，且是指任选取代的烷基基团，该烷基基团被任选取代的杂芳基基团取代。
“碳环基”或“碳环”是指非芳香环系统中具有3至10个环碳原子和0个杂原子的非芳族环状烃基的基团(“C3–10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C5–10碳环基”)。示例性的C3–6碳环基基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3–8碳环基基团包括但不限于前述C3–6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性的C3–10碳环基基团包括但不限于前述C3–8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢–1H–茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如此前实例所述，在一些实施方案中，碳环基基团为单环(“单环碳环基”)或包含稠合、桥联或螺环系统(如二环系统(“二环碳环基”))，并且可为饱和的或可为部分不饱和的。“碳环基”也包括环系统，其中如上所述的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点位于碳环基环上，且在该情况下，碳的数目继续被指定为碳环环系统中的碳数目。除非另作说明，各碳环基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团是未取代的C3–10碳环基。在一些实施方案中，碳环基基团为取代的C3–10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基基团(“C3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5–10环烷基”)。C5–6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3–6环烷基基团的实例包括前述C5–6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基基团的实例包括前述C3–6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另作说明，各环烷基基团独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团为未取代的C3–10环烷基。在一些实施方案中，环烷基基团为取代的C3–10环烷基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3至10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，只要原子价允许，连接点可为碳或氮原子。杂环基基团可为单环(“单环杂环基”)或稠合、桥联或螺环系统(如二环系统(“二环杂环基”))，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上所定义的杂环基环，与一个或多个碳环基基团稠合，其中连接点位于碳环基上或杂环基环上，或者包括环系统，其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点位于杂环基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为杂环基环系统中的环成员数目。除非另作说明，每种情况下的杂环基独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为未取代的3至10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基基团为取代的3至10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5至10元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5至10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5至8元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5至6元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂环基”)。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1–3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1–2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的包含一个杂原子的4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。包含一个杂原子的示例性的5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5–二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基、二氧杂环己烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)。示例性的包含一个杂原子的7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基基团(本文也称为5,6-二环杂环)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基基团(本文也称为6,6-二环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”是指化合物或基团中的一个或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子代替。杂可用于描述上述任何烃基，如烷基(如杂烷基)、环烷基(如杂环基)、芳基(如杂芳基)、环烯基(如环杂烯基)等，其具有1至5个、尤其是1至3个杂原子。
“酰基”是指-C(O)R20基团，其中R20为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基，如本文中所定义。“烷酰基”为酰基基团，其中R20为除了氢以外的基团。代表性的酰基包括但不限于甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苄酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、––C(O)-C1-C8烷基、–C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、–C(O)-(CH2)t(5至10元杂芳基)、–C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)-(CH2)t(4至10元杂环基)，其中t为0至4的整数。在一些实施方案中，R21为被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或C3-C10环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基或杂芳基烷基，其中每个都被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“烷氧基”是指基团–OR29，其中R29为取代或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。具体的烷氧基基团为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基基团为低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。进一步具体的烷氧基具有1至4个碳原子。
在一些实施方案中，R29为具有一个或多个取代基的基团，例如1至5个取代基，且具体地1至3个取代基，尤其是1个取代基，其选自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4至10元杂环基、卤素、5至10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的‘取代的烷氧基’包括但不限于，–O-(CH2)t(C6-C10芳基)、–O-(CH2)t(5至10元杂芳基)、–O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–O-(CH2)t(4至10元杂环基)，其中t为0至4的整数，且任何存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团自身都可被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。具体示例性的‘取代的烷氧基’为-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2。
“氨基”是指-NH2基因。
“取代的氨基”是指式-N(R38)2的氨基，其中R38为氢、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或氨基保护基团，其中至少一个R38不为氢。在一些实施方案中，每个R38独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环基或C3-C10环烷基；或者C1-C8烷基，其被卤素或羟基取代；C3-C8烯基，其被卤素或羟基取代；C3-C8炔基，其被卤素或羟基取代；或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5至10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4至10元杂环基)，其中t为0至8的整数，其中每个都被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；或者两个R38基团结合以形成亚烷基。
示例性的“取代的氨基”包括但不限于–NR39-C1-C8烷基、–NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、–NR39-(CH2)t(5至10元杂芳基)、–NR39-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–NR39-(CH2)t(4至10元杂环基)，其中t为0至4的整数，例如1或2，每个R39独立地表示H或C1-C8烷基；且任何存在的烷基基团自身可被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；且任何存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团自身可被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为了避免疑问，术语‘取代的氨基’包括以下基团：如以下所定义的烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基。取代的氨基包括单取代的氨基和二取代的氨基基团。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“卤代”或“卤素”是指氟代(F)，氯代(Cl)，溴代(Br)和碘代(I)。在一些实施方案中，卤代基团为氟或氯。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”是指–NO2基团。
“环烷基烷基”是指烷基基团，其中的烷基被环烷基基团取代。常见的环烷基烷基基团包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基和环辛基乙基等。
“杂环基烷基”是指烷基基团，其中烷基被杂环基基团取代。常见的杂环基烷基基团包括但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基乙基等。
“含氮杂环基”是指包含至少一个氮原子的4至7元非芳香环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯酮、咪唑啉、咪唑啉酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(如N-甲基哌嗪)。具体的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。
“硫酮基”是指＝S基团。
如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团为任选取代的(如“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”，不管其前面是否有术语“任选地”，是指基团(如碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基代替，如其取代产生稳定化合物的取代基，所述化合物例如为不自发进行转化的化合物，所述转化例如为重排、环化、消除或其它反应。除非另外说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，且当在任何给定结构中的多于一个位置被取代时，每个位置上的取代基相同或不同。术语“取代的”被认为包括被有机化合物所有可允许的取代基取代，任何本文所述的取代基都导致形成稳定的化合物。本发明考虑到任何以及所有的该组合以获得稳定化合物。为了本文的目的，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或如本文所述的任何合适的取代基，其满足杂原子的原子价并导致形成稳定部分。
示例性的碳原子取代基包括但不限于：卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者碳原子上的两个孪位的氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc代替；
Raa每次出现时独立地选自C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，或者两个Raa结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb每次出现时独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc每次出现时独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd每次出现时独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3至10元杂环基、C6–10芳基、5至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个孪位的Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree每次出现时独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3至10元杂环基和3至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff每次出现时独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3至10元杂环基、C6–10芳基和5至10元杂芳基，或者两个Rff基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；且
Rgg每次出现时独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基；或者两个孪位的Rgg取代基可结合以形成＝O或＝S；其中X–为抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”为与阳离子季氨基相缔合以保持电中性的带负电荷的基团，。示例性的抗衡离子包括卤素离子(如F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、SO4 –2、磺酸根离子(如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10–樟脑磺酸根、萘–2–磺酸根、萘–1–磺酸–5–磺酸根、乙烷–1–磺酸–2–磺酸根等)和羧酸根离子(如醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)。
只要原子价允许，氮原子可为取代或未取代的，且包括伯氮、仲氮、叔氮和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6–14芳基和5至14元杂芳基，或者两个连接到氮原子的Rcc基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
在发明详述、实施例和权利要求中更详细地描述了这些以及其它示例性的取代基。不旨在以任何方式将本发明限制为以上列出的示例性取代基。
其它定义
术语“药学上可接受的盐”是指那些在健康医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而不产生毒性、刺激性、过敏反应等的盐，与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐为本领域已知。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1–19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。药学上可接受的、无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用本领域其它方法(如离子交换)而形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2–羟基–乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2–萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。当合适时，药学上可接受的盐还包括使用抗衡离子(如卤素、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐。
意欲施用的“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，如儿童受试者(如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(如青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物，如哺乳动物(如灵长类动物(如短尾猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗)。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者为非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文可互换使用。
疾病、障碍和病症在本文可互换使用。
如本文所用且除非另作说明，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”表示当受试者患有具体疾病、障碍或病症时发生的行动，其降低了疾病、障碍或病症的严重性，或延缓或阻碍了疾病、障碍或状况的进展(“治疗性治疗”)，也表示在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前的行动(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物响应的量。本领域技术人员将能够理解，本发明化合物的有效量可根据以下因素改变：期望的生物终点、化合物的药代动力学、治疗的疾病、给药方式以及受试者的年龄、健康和病症。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
如本文所用且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”为在疾病、障碍或病症的治疗中足以提供治疗效果或足以延缓或最小化与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状的量。化合物的治疗有效量是指当治疗剂单独使用或与其它疗法结合使用时，在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗效果的量。术语“治疗有效量”可包括总体改善了治疗、减少或避免疾病或病症的症状或起因、或者增加了另一治疗剂的疗效的量。
如本文所用和除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症或与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状或避免其复发的量。化合物的预防有效量是指当治疗剂单独使用或与其它试剂结合使用时，在疾病、障碍或病症的预防中提供预防效果的量。术语“预防有效量”可包括总体改善了预防或者增加了另一预防剂的预防效果的量。
本发明一些实施方案的详述
如本文中大体描述，本发明提供用于预防和/或治疗宽范围障碍的氧甾醇，所述障碍包括但不限于NMDA–介导的障碍。这些化合物预期在体内效力、药代动力学(PK)性质、口服生物利用度、配制性、稳定性和/或安全性方面与其他氧甾醇相比具有改进。
化合物
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物:
Figure BDA0003105479310000381
或其药学上可接受的盐，其中：R1为氢或C1-6烷基；R2为C1-6烷基、碳环基或杂环基；R5不存在或为氢；和
Figure BDA0003105479310000382
表示单键或双键，其中当一个
Figure BDA0003105479310000383
为双键时，另一个
Figure BDA0003105479310000384
为单键，并且R5不存在。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，式(I)化合物为式(X)化合物：
Figure BDA0003105479310000391
或其药学上可接受的盐，其中：R2为C1-6烷基、碳环基或杂环基；R5不存在或为氢；和
Figure BDA0003105479310000392
表示单键或双键,其中当一个
Figure BDA0003105479310000393
为双键时，另一个
Figure BDA0003105479310000394
为单键和R5不存在。
在一些实施方案中，R1为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CH3、-CF3或-CH2OCH3)、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CH3)或乙基(例如，-CH2CH3)。
在一些实施方案中，R2为C1-6烷基或碳环基。在一些实施方案中，R2为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为甲基(例如，-CH3)、乙基(例如，-CH2CH3、-CH2CF3、–CH(CH3)(CF3))、异丙基、叔丁基或环丙基。在一些实施方案中，R2为卤代烷基。在一些实施方案中，R2为–CH2CF3或–CH(CH3)(CF3)。在一些实施方案中，R1和R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为C1-6烷基和R2为C1-6烷基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R1为甲基或乙基和R2为未取代的或取代的C1-6烷基(例如，卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为甲基或乙基，和R2为碳环基或杂环基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003105479310000396
表示单键。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-A)或式(I-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000395
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-B-i)或式(I-B-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000401
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-C)化合物:
Figure BDA0003105479310000402
在一些实施方案中，式(I-C)化合物为式(I-C-i)或(I-C-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000403
在一些实施方案中，式(I-C-i)化合物为式(I-C-i-a)或(I-C-i-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000404
Figure BDA0003105479310000411
在一些实施方案中，式(I-C-ii)化合物为式(I-C-ii-a)或(I-C-ii-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000412
在一些实施方案中，R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II)化合物:
Figure BDA0003105479310000413
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(II-A)或式(II-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000414
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(II-C)或式(II-D)化合物:
Figure BDA0003105479310000421
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(II-E)化合物:
Figure BDA0003105479310000422
在一些实施方案中，式(II-E)化合物为式(II-E-i)或式(II-E-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000423
在一些实施方案中，式(II-E-i)化合物为式(II-E-i-a)或式(II-E-i-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000424
在一些实施方案中，式(II-E-ii)化合物为式(II-E-ii-a)或式(II-E-ii-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000425
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(VII)化合物:
Figure BDA0003105479310000431
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(VII)化合物为式(VII-A)或式(VII-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000432
在一些实施方案中，式(VII)化合物为式(VII-C)或式(VII-D)化合物:
Figure BDA0003105479310000433
在一些实施方案中，式(VII)化合物为式(VII-E)化合物:
Figure BDA0003105479310000434
在一些实施方案中，式(VII-E)化合物为式(VII-E-i)或式(VII-E-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000435
在一些实施方案中，式(VII-E-i)化合物为式(VII-E-i-a)或式(VII-E-i-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000441
在一些实施方案中，式(VII-E-ii)化合物为式(VII-E-ii-a)或式(VII-E-ii-b)化合物:
Figure BDA0003105479310000442
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(III)化合物:
Figure BDA0003105479310000443
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(III)化合物为式(III-A)或式(III-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000444
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物:
Figure BDA0003105479310000445
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(IV)化合物为式(IV-A)或式(IV-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000451
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R2为碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R2为碳环基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
在一些实施方案中，R2为杂环基。在一些实施方案中，R2为含氧杂环(例如，四氢吡喃)。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(V)化合物:
Figure BDA0003105479310000452
或其药学上可接受的盐，其中X为–CH2–、–O–、–S–或–NRA–，和m为选自0、1、2、3、4或5的整数；其中RA为氢、烷基、-C(O)RC、-C(O)N(RC)2或-SO2N(RC)2；和每个RC独立地为氢、烷基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，X为–CH2–、–O–、–S–或–NH–。
在一些实施方案中，式(V)化合物为式(V-A-i)或式(V-A-ii)化合物:
Figure BDA0003105479310000453
在一些实施方案中，式(V)化合物为式(V-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000461
在一些实施方案中，X为–CH2–。
在一些实施方案中，X为–O–。
在一些实施方案中，m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(V)化合物为式(V-B-i)化合物:
Figure BDA0003105479310000462
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(V)化合物为式(V-C)化合物:
Figure BDA0003105479310000463
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(VI)化合物:
Figure BDA0003105479310000464
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(VI)化合物为式(VI-A)或式(VI-B)化合物:
Figure BDA0003105479310000471
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基(例如，-CH3、-CF3或-CH2OCH3)、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自:
Figure BDA0003105479310000472
Figure BDA0003105479310000481
Figure BDA0003105479310000491
Figure BDA0003105479310000501
Figure BDA0003105479310000511
Figure BDA0003105479310000521
Figure BDA0003105479310000531
Figure BDA0003105479310000541
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自:
Figure BDA0003105479310000542
Figure BDA0003105479310000551
Figure BDA0003105479310000561
或其药学上可接受的盐。
药物组合物
在另一方面，本发明提供了包含药学上可接受的载体和有效量的本发明化合物(例如，式(I)化合物)的药物组合物。
当作为药物使用时，本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。该组合物可以制药领域公知的方式制备，且包含至少一种活性化合物。
在一个实施方案中，关于药物组合物，载体为肠胃外载体、口服或局部载体。
本发明还涉及用作药品或药物的本发明化合物(例如，式(I)的化合物或其药物组合物)。
通常，本文提供的化合物以治疗有效量施用。通常由医师根据相关情况(包括所治疗的病症、所选择的给药途径、实际施用的化合物、各患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等)来决定实际施用的化合物的量。
本文提供的药物组合物可通过各种途径施用，包括口服、经直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。根据希望的递送途径，本文提供的化合物优选被配制为可注射组合物或口服组合物，或者被配制为用于经皮施用的盐水、洗剂或贴剂。
用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉剂的形式。然而，更常见的，该组合物以单位剂型存在以帮助精确给药。术语“单位剂型”是指适用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分散的单元，各单元包含预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂，其中活性物质的量被计算为产生所需的治疗效果。典型的单位剂型包括预装填、预测量的液体组合物的安瓿或注射器，或固体组合物情况下的丸剂、片剂、或胶囊等。在该组合物中，该化合物通常为少量组分(约0.1至50重量％或优选约1至约40重量％)，剩余的为各种媒介物或载体，以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
适合口服施用的液体形式可包括合适的水性或非水性媒介物，以及缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可包括，例如，任何以下具有相似性质的成分或化合物，粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物通常是基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其它本领域已知的可注射载体。与前述相同，在该组合物中的活性化合物通常为少数组分，通常为约0.05至10重量％，剩余为可注射的载体等。
经皮组合物通常被配制为局部软膏或乳膏，其含有活性成分，该活性成份的量通常为约0.01至约20重量％，优选约0.1至约20重量％，优选约0.1至约10重量％，且更优选约0.5至约15重量％。当配制为软膏时，活性成分通常与石蜡或可与水混溶的软膏基质结合。或者，活性成分可与例如水包油型乳膏基质一起被配制为乳膏。该经皮制剂为本领域已知，且通常包含其它成分以增加活性成分或制剂的经皮渗透稳定性。所有这些已知的经皮制剂和成分都包括在本文所述的范围内。
本文提供的化合物也可通过经皮装置施用。因此，可通过使用储库型或多孔膜型的贴剂或使用固体基质种类来完成经皮施用。
上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17版，1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，将该文献通过引用合并于此。
上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，21版，2005，出版商：LippincottWilliams&Wilkins的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，该文献通过引用合并于此。
本发明的化合物可以持续释放的形式施用，或通过持续释放的药物递送系统施用。可在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到对代表性的持续释放材料的描述。
本发明还涉及本发明化合物(例如，式(I)化合物)的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，该制剂包含水。在另一个实施方案中，该制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为α–、β–和γ–环糊精，其分别由6、7和8个α–l,4–相连的葡萄糖单元组成，任选地在连接的糖部分上包含一个或多个取代，所述取代剂包括但不限于，甲基化、羟基烷基化、酰化和磺基烷基醚取代基。在一些实施方案中，环糊精为磺基烷基醚β–环糊精，如例如，磺基丁基醚β–环糊精，也被称为
Figure BDA0003105479310000581
例如参见U.S.5,376,645。在一些实施方案中，该制剂包含六丙基-β-环糊精。在更具体的实施方案中，该制剂包含六丙基-β-环糊精(在水中10-50％)。
本发明还涉及本发明化合物(例如，式(I)化合物)的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸为那些形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即为含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
以下制剂实例说明了可根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而本发明不限于以下药物组合物。
示例性的制剂1–片剂：本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成240至270mg的片剂(每片具有80至90mg的活性化合物)。
示例性的制剂2–胶囊：本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可作为干燥粉末与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将混合物填入250mg胶囊中(每个胶囊中具有125mg的活性化合物)。
示例性的制剂3–液体：本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)(125mg)可与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，且所得混合物可被共混、用10目US筛子过筛，然后与此前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后可加入足够的水以产生5mL的总体积。
示例性的制剂4–片剂：本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成450至900mg的片剂(150至300mg的活性化合物)。
示例性的制剂5–注射剂：可将本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可溶于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，或悬浮于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，其浓度为约5mg/mL。
示例性的制剂6–片剂：本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成90至150mg的片剂(30至50mg的活性化合物)。
示例性的制剂7–片剂：本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成30至90mg的片剂(每片10至30mg的活性化合物)。
示例性的制剂8–片剂：本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成0.3至30mg的片剂(每片0.1至10mg的活性化合物)。
示例性的制剂9–片剂：本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成150至240mg的片剂(每片50至80mg的活性化合物)。
示例性的制剂10–片剂：本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成270至450mg的片剂(每片90至150mg的活性化合物)。
在约1小时至120小时的时间内，尤其是在24至96小时内，注射剂量水平都在约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围内。也可施加约0.1mg/kg至约10mg/kg或更大剂量的预负载推注以实现足够稳定的状态水平。对于40至80kg的人类患者，总的最大剂量不期望超过约2g/天。
为了预防和/或治疗长期病症，治疗方案通常延长至很多个月或很多年，因此考虑到患者的方便和耐受度，优选口服给药。对于口服给药，每天1至5次、尤其是每天2至4次以及典型地每天3次是代表性的方案。使用这些给药方案，每剂量提供约0.01至约20mg/kg的本发明化合物，优选剂量各提供约0.1至约10mg/kg，以及尤其是约1至约5mg/kg。
通常选择经皮剂量以提供与使用注射剂量相比类似或更低的血液水平。
当用于避免发生CNS障碍时，向具有发展该病症的风险的受试者以上述剂量水平施用本文提供的化合物，通常是在医师的建议和监督下进行。具有发展出具体病症的风险的受试者通常包括那些具有该病症的家族病史或那些通过遗传测试或筛选被确定为尤其易发展出该病症的受试者。
治疗和使用的方法
如本文所述的本发明化合物(例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)通常被设计为调节NMDA功能，并因此作用为用于治疗并预防受试者的例如CNS相关病症的氧甾醇。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)通常被设计为穿过血脑屏障(例如，被设计为转运穿过血脑屏障)。调节，如本文所用，是指例如对NMDA受体功能的抑制或增强作用。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)可作用为NMDA的负变构调节剂(NAM)并抑制NMDA受体功能。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)可作用为NMDA的正变构调节剂(PAM)并增强NMDA受体功能。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)调节NMDA功能但不用作NMDA的负变构调节剂(NAM)或正变构调节剂(PAM)。
在一些实施方案中，所述障碍为癌症。在一些实施方案中，所述障碍为糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍为甾醇合成障碍。在一些实施方案中，所述障碍为胃肠(GI)障碍，例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎。在一些实施方案中，所述障碍为炎症性肠病。
在一些实施方案中，所述障碍为史-莱-奥综合征(SLOS)。在一些实施方案中，所述障碍为链甾醇病(desmosterolosis)。在一些实施方案中，所述障碍为谷固醇血症。在一些实施方案中，所述障碍为脑腱性黄瘤病(CTX)。在一些实施方案中，所述障碍为甲羟戊酸激酶缺陷(MKD)。在一些实施方案中，所述障碍为SC4MOL基因突变(SMO缺陷)。在一些实施方案中，所述障碍为尼-皮病。在一些实施方案中，所述障碍为自闭症谱系障碍(ASD)。在一些实施方案中，所述障碍与苯丙酮酸尿有关。
与NMDA-调节相关的示例性病症包括但不限于胃肠(GI)障碍，例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎和CNS病症，例如，本文所述的障碍。
与NMDA-调节相关的示例性CNS病症包括但不限于适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、社交恐惧症和广泛性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆(额颞痴呆))、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相性精神障碍、情绪恶劣性障碍、自杀倾向)、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如，Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛；头痛，例如偏头痛)、癫痫症(包括癫痫持续状态和癫痫症的单基因形式，如Dravet病和复合型结节性硬化病(TSC))、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)和耳鸣。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)可用来诱导镇静作用或麻醉作用。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)用于治疗或预防适应性障碍、焦虑性障碍、认知障碍、分离性障碍、进食障碍、情感障碍、精神分裂症或其它精神障碍、睡眠障碍、物质滥用相关障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、神经发育障碍、甾醇合成障碍、疼痛、癫痫症、中风、外伤性脑损伤、运动失调和视力障碍、听力丧失和耳鸣。在一些实施方案中，所述障碍为亨廷顿病。在一些实施方案中，所述障碍为帕金森病。在一些实施方案中，所述障碍为炎症性疾病(例如，狼疮)。
在另一个方面，本文提供治疗或预防易感于脑兴奋相关病症或患有脑兴奋相关病症的受试者的脑兴奋的方法，包括向所述受试者给予有效量的本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)。
在另一个方面，本文提供本发明化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)与另一药学活性剂的组合。本文提供的化合物可作为唯一的活性剂施用，或者它们可与其它试剂组合施用。可通过本领域技术人员已知的任何技术进行组合施用，包括分别施用、顺序施用、同时施用和交替施用。
疾病和障碍
本文描述的是治疗甾醇合成障碍的方法。示例性的障碍如本文所述。所述方法包括给予受试者(例如患有甾醇合成障碍(例如SLOS)的受试者)调节NMDA受体的化合物。示例性化合物如本文所述。
甾醇合成障碍
在一个方面，本文描述的是治疗甾醇合成障碍的方法。胆固醇在生长和发育中有重要作用。其为一种膜脂质并且为多种分子的前体，所述分子在细胞生长和分化、蛋白糖基化和信号传导途径中发挥重要作用。胆固醇的生物合成牵涉多种酶和中间体。由参与胆固醇生物合成的酶中的任一种的缺陷导致的障碍会带来中间体蓄积和生物分子失衡，从而导致包括先天性骨骼畸形、畸形面部特征、精神运动性阻滞和发育停滞在内的障碍。在一个实施方案中，甾醇合成障碍或甾醇合成障碍的症状可通过向患有甾醇合成障碍的受试者给予本发明化合物例如如本文所述的调节NMDA受体的化合物来治疗。其他障碍如下所述。
史-莱-奥综合征
在一个方面，本文描述的是治疗史-莱-奥综合征(或SLOS，或7-去氢胆固醇还原酶缺陷)的方法。SLOS为胆固醇合成的先天性障碍。除了小头畸形、中度至重度智力障碍、感觉超敏、刻板行为、畸形面部特征和第二/第三脚趾的并趾，该疾病的特征之一为降低的脑甾醇(24(S)-羟基胆固醇)水平。SLOS为由胆固醇合成路径终端酶的缺陷导致的常染色体隐性遗传病症，并且造成低或低-正常血浆胆固醇水平和增加的7-和8-脱氢胆固醇(DHC；7DHC和8DHC)水平。目前使用的常见疗法包括膳食胆固醇补充、用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG CoA还原酶抑制剂，也被称作他汀类)治疗和用增强胆固醇产生和/或增长的药物治疗；和减少7DHC和8DHC的蓄积，它们是胆固醇的潜在毒性前体。
链甾醇病
链甾醇病为链甾醇还原酶的缺陷并且具有与SLOS类似的表型。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗链甾醇病的方法。
谷固醇血症
谷固醇血症为罕见的常染色体隐性障碍，其是由两个ATP-结合盒式(ABC)转运基因(ABCG5和ABCG8)的突变导致的。谷固醇血症提高植物甾醇和胆固醇从肠的吸收。患者通常表现为腱和结节性黄瘤和早发性冠心病。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗谷固醇血症的方法。
脑腱性黄瘤病(CTX)
在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗脑腱性黄瘤病(也被称作脑胆固醇沉积病或Van Bogaert-Scherer-Epstein syndrome)的方法。CTX可由CYP27A1基因突变导致，所述CYP27A1基因产生甾醇27-羟化酶。甾醇27-羟化酶将胆固醇代谢成胆汁酸(例如，鹅去氧胆酸)，其对于脂肪在肠中的吸收是重要的。酶功能失调可导致组织中胆固醇蓄积。CTX的特征在于儿童期腹泻、白内障、腱性黄瘤、脑力降低和成人不自主的运动。
甲羟戊酸激酶缺陷综合征(MKD)
甲羟戊酸激酶缺陷(也被称作甲羟戊酸尿症(一种更严重形式的MKD)或高IgD综合征(HIDS,或高免疫球蛋白血症D)伴周期性发热综合征(一种较良性形式的MKD))导致由于甲羟戊酸激酶活性不足带来的甲羟戊酸在尿中的蓄积。MKD可导致发育迟缓、张力不全、贫血、肝脾大、畸形特征、智力低下和总体发育停滞。甲羟戊酸尿症的特征在于身体和精神发育迟缓、发育停滞、伴有呕吐和腹泻的发热反复发作、肝、脾和淋巴结增大、小头畸形(头部尺寸小)、白内障、低肌肉张力、身材矮小、独特的面部特征、共济失调和贫血。HIDS的特征在于与淋巴结肿大相关的发热反复发作、关节痛、胃肠问题和皮疹。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗MKD的方法。
SC4MOL基因突变(SMO缺陷)
SC4MOL基因缺陷为胆固醇生物合成中的遗传障碍(例如，编码新甾醇氧化酶的SC4MOL基因中的突变)。SC$MOL缺陷的特征在于为可在血液、皮肤屑或原代皮肤成纤维细胞中检测到的二甲基-和单甲基甾醇的蓄积。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗SMO缺陷的方法。
尼-皮病
尼-皮病为由影响代谢的遗传突变导致的溶酶体存储疾病。尼-皮病导致胆固醇和其他脂肪物质(脂质)的异常蓄积，这是由于身体不能转运所述物质。所述蓄积破坏了受感染的区域。
自闭症
在一个方面，本文描述治疗自闭症谱系障碍或自闭症的方法。自闭症谱系障碍(ASD)和自闭症是指一组复杂的脑发育障碍。自闭症通常的特征在于社会交往困难，例如语言和非语言沟通方面。重复行为在患有自闭症的个体中也是常见的。自闭症可与智力障碍、运动协调和注意力方面困难和身体健康问题相关，例如，睡眠和胃肠紊乱。患有自闭症的个体也可在视觉技能、音乐、数学和艺术方面是杰出的。自闭症可指孤独症、童年瓦解性障碍、不另行说明情况下的全身性发育迟缓(PDD-NOS)和阿斯佩各综合征。自闭症也指单遗传原因的自闭症例如突触病，例如，雷特综合征、脆性X综合征、安格曼综合征。
与苯丙酮酸尿相关的障碍
在一个方面，本文描述了用本发明化合物治疗与苯丙酮酸尿相关的障碍(例如，认知障碍)的方法。苯丙酮酸尿可导致高胆固醇血症(hypochesterolemia)和低维生素D状态。已发现，与未患有苯丙酮酸尿的受试者相比，在患有苯丙酮酸尿的受试者中，总和低密度胆固醇和25-羟基维生素D降低(Clin.Chim.Acta 2013,416：54-59)。在患有苯丙酮酸尿的受试者中，24S-羟基胆固醇和27S-羟基胆固醇和7α-羟基胆固醇(例如，分别代表了外周和肝胆固醇消除)已被证明显著降低，而在患有苯丙酮酸尿的受试者中，7β-羟基胆固醇(例如，反映了氧化应激)显著增加。在患有苯丙酮酸尿的受试者中，24S-OHC和7β-羟基胆固醇水平的变化与苯丙氨酸水平相关，27S-羟基胆固醇水平可与25-羟基维生素D水平相关。
实施例
为了使本文所述的发明被完全理解，阐述了以下实施例。合成方法或中间体可在例如WO2014/160480*中找到。在本文中所述的合成实施例和生物实施例用于说明本文所提供的化合物、药物组合物和方法，且并不应被理解为以任何形式限制它们的范围。
本文指定的立体化学(例如，类固醇C24位指定为“R”或“S”)可为假定(例如，随机)指定的。例如，当绝对构型为“S.”时，C24位可被描绘为“R”构型。当绝对构型为“R.”时，C24位也可被描绘为“S”构型。
缩写列表
Me：甲基；Ac：乙酰基；Bu：丁基；t-Bu：叔丁基；Ph：苯基；THF：四氢呋喃；Na2SO4：硫酸钠；NaHCO3：碳酸氢钠；Na2S2O3：硫代硫酸钠；PE：石油醚；DCM：二氯甲烷；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；Et：乙基；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；MeOH：甲醇；t-BuLi：叔丁基锂；MTBE：甲基叔丁基醚；HMPA：六甲基磷三酰胺；n-BuLi：正丁基锂；TsCl：4-甲基苯-1-磺酰氯；Ph3PMeBr：溴化甲基三苯基磷鎓；PCC：氯铬酸吡啶鎓；t-BuOK：叔丁醇钾；TBAF：氟化四正丁基铵；TBSCl：氟叔丁基(氯)二甲基硅烷；AlMe3：三甲基铝；DMP：戴斯-马丁过碘烷；(i-PrO)4Ti：四异丙氧化钛；LAH：氢化铝锂；LDA：二异丙基氨基锂；MAD：甲基二(2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚铝)；n-BuLi：正丁基锂；BHT：2,6-二-叔丁基-对甲酚(丁基化羟基甲苯)；DIEA：二异丙基乙基胺；NCS：N-氯琥珀酰亚胺；iPrMgBr：异丙基溴化镁。
合成方法
实施例1.合成化合物1.
Figure BDA0003105479310000661
Figure BDA0003105479310000671
步骤1.合成中间体A-1.在20℃，向PPh3MeBr(2.13kg,5.97mol)于THF(3000mL)中的悬浮液中加入t-BuOK(688g,6.14mol)。悬浮液的颜色变为黄色。在50℃搅拌1h后，在50℃加入孕烯醇酮(630g,2.05mol)。将反应混合物在50℃搅拌2h。冷却至20℃后，将混合物用NH4Cl(10％水溶液,5L)和庚烷(3.5L)处理，搅拌15分钟。分离有机层，真空浓缩得到粗制物，其为浓稠油状物，将其在剧烈搅拌下倒入MTBE(10L)中并将混合物在室温搅拌16小时。形成灰白色固体并过滤收集，用MTBE(3L)洗涤。将合并的滤液与MeOH(10L)混合并在真空浓缩至6L。形成灰白色固体，将其过滤收集，用MeOH(3L)洗涤，风干得到700g湿的灰白色固体。将合并的MeOH滤液真空浓缩得到浓稠油状物。将所述油状物在剧烈搅拌下倒入MTBE(3L)中并将混合物搅拌3小时。形成灰白色固体并过滤收集，用MTBE(1L)洗涤。将合并的滤液与MeOH(3L)混合并真空浓缩至1.5L。形成灰白色固体，将其过滤收集，用MeOH(500mL)洗涤,风干得到150g湿的灰白色固体。将之前的700g和150g批次合并，真空干燥得到A-1(552g,88％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40-5.30(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),3.60-3.50(m,1H),2.36-2.18(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.92-1.78(m,3H),1.76(s,3H),1.73-1.48(m,9H),1.38-1.03(m,4H),1.01(s,3H),1.00-0.91(m,1H),0.58(s,3H)。
步骤2.合成中间体A-2.在25℃，向A-1(184g,585mmol)于DCM(2000mL)中的溶液中逐份加入DMP(496g,1.17mol)，然后加入水(42mL)。将混合物在25℃搅拌30分钟。逐份加入水(1500mL)和NaHCO3(750g)，有气体放出。然后将混合物用硅藻土垫过滤并将固体用DCM(500mL)洗涤。分离滤液的有机层，用Na2S2O3(1000mL,饱和的)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在低于30℃真空浓缩得到A-2(250g,粗制)，其为浅黄色胶状物。将粗制物直接用于下一步骤。
步骤3.合成中间体A-3.在0℃，向BHT(769g,3.49mol)于甲苯(1500mL)中的溶液中加入AlMe3(870mL,2M于甲苯中,1.74mol)。在0℃搅拌1h后，将反应混合物冷却至-78℃，加入A-2(250g粗制，理论质量：182g,582mmol)于甲苯(1000mL)中的溶液。在-78℃搅拌1h后，在-78℃加入MeMgBr(580mL，3M于乙醚中，1.74mmol)并将混合物在-78℃再搅拌1h。通过将混合物逐份倒入柠檬酸(4000mL,20％水溶液)中将其淬灭，有气体释放出来。再进行另外两个批次并合并在一起。将混合物用EtOAc(10L)萃取。分离有机层，用盐水(5L,10％)、NaHCO3(5L,饱和水溶液)、盐水(5L,饱和的)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制产物通过硅胶柱纯化(用PE→EtOAc洗脱)得到粗制A-3(440g)，其为浅黄色固体。向粗制A-3(440g)于DCM(6L)中的溶液中加入DMAP(24.4g)和Ac2O(51g)。将混合物在20℃搅拌1h。向混合物中加入NaHCO3(1L,饱和水溶液)并搅拌10min。分离有机层，真空浓缩并将残余物用PE(2L)研磨。将固体用PE(3x 500mL)洗涤并真空干燥得到A-3(262g)，其为灰白色固体。将合并的滤液浓缩，通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝50/1至8/1)并用PE(1L)研磨得到A-3(30g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.28(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),2.48-2.37(m,1H),2.08-1.94(m,3H),1.92-1.85(m,1H),1.82-1.33(m,14H),1.29-1.08(m,7H),1.02(s,3H),1.00-0.93(m,1H),0.59(s,3H)。
步骤4.合成中间体A-4.在0℃和氮气中，将A-3(100g,304mmol)溶解在9-BBN(1.21L,0.5M于THF中,608mmol)中。将溶液在65℃搅拌1小时并再次冷却至10℃。有灰白色固体沉淀。在低于10℃，将乙醇(279g,6080mmol)和NaOH水溶液(304mL,5M,1520mmol)滴加至所述混合物中，得到澄清溶液。然后在低于10℃，滴加过氧化氢(343g,30％于水中,3040mmol)。将反应混合物在75℃搅拌1小时。再冷却至20℃后，有白色固体沉淀，过滤收集。将滤饼用水(3x 500mL)洗涤，真空干燥得到白色固体，将其在乙醇(1.5L)中回流研磨得到A-4(92g,88％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.29(m,1H),3.65-3.63(m,1H),3.38-3.37(m,1H),2.42(d,J＝12.4,1H),2.05-1.92(m,3H),1.88-1.63(m,4H),1.63-1.40(m,8H),1.40-0.90(m,16H),0.70(s,3H)。
步骤5.合成中间体A-5.在15℃，向A-4(124.5g,357mmol)于氯仿(1L)和吡啶(700mL)中的溶液中加入TsCl(204g,1071mmol)。将混合物在15℃搅拌2小时。将混合物真空浓缩以除去大多数氯仿。将所述吡啶混合物加入水(6L)中。产生灰白色固体并过滤收集，将其用水(6x 1L)洗涤。将所述灰白色固体溶解在DCM(3.5L)中，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到A-5(163g,92％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),5.29-5.28(m,1H),3.96(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),3.79(dd,J＝6.4,9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.41(d,J＝13.6Hz,1H),1.99-1.91(m,3H),1.77-1.39(m,11H),1.26-0.86(m,16H),0.64(s,3H)。
步骤6.合成化合物A-6.在15℃，向A-5(163g,325mmol)于DMF(1.7L)中的溶液中加入KI(258g,1560mmol)，将混合物在60℃搅拌2小时。加入苯亚磺酸钠(195g,975mmol)并将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，并将其与使用83g A-5的另一批次合并。将合并的混合物倒入水(20L)中，产生一些黄色固体。过滤混合物并将滤饼用水(3x2L)洗涤。将所得滤饼溶解在DCM(5L)中，用水(2x1L),盐水(2x1L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，其为黄色固体，将其在甲苯(2.5L)中重结晶得到A-6(150g,65％)，其为浅黄色固体。真空浓缩重结晶的滤液得到额外的粗制A-6(30g)，其为黄色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.69-7.61(m,1H),7.60-7.50(m,2H),5.28-5.27(m,1H),3.14(d,J＝14.0Hz,1H),2.85(dd,J＝9.6,14.0Hz,1H),2.41(d,J＝12.8Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),2.02-1.87(m,3H),1.81-1.65(m,3H),1.60-1.32(m,8H),1.25-0.85(m,15H),0.65(s,3H)。LCMS Rt＝2.057min于3.0min色谱中,30-90AB,MS ESI C29H41O2S[M+H-H2O]+的计算值为453，实测值为453。
步骤7.合成化合物1-2.在-70℃和氮气中，向THF(2mL)中加入n-BuLi(1.69mL,4.24mmol)，滴加A-6(500mg,1.06mmol)于THF(5mL)中的悬浮液得到浅黄色悬浮液。在-70℃搅拌30分钟后，加入化合物1-1(212mg,2.12mmol)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌10分钟并在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝10/1)得到化合物1-2(500mg,粗制)，其为黄色固体，将其直接使用。
步骤8.合成化合物1.在60℃，向化合物1-2(500mg,0.876mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Mg粉(630mg,26.3mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时并再加入另一批次的Mg粉(630mg,26.3mmol)。将反应混合物在60℃再搅拌16小时。冷却后，将混合物用HCl(100mL,1M)淬灭直到所述反应混合物变得澄清，用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤、浓缩并通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝10/1至8/1)得到化合物1(104mg,28％)，其为灰白色固体。
化合物1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.30(m,1H),3.19-3.05(m,1H),2.44-2.40(m,1H),2.08-1.91(m,3H),1.91-1.57(m,6H),1.52-1.35(m,11H),1.74-1.12(m,10H),1.11-1.01(m,5H),0.90(s,9H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.564min于2min色谱中,10-80AB,MS ESI C29H47[M+H-2H2O]+的计算值为395，实测值为395。
步骤9.化合物1(0.83g)通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm,5um),0.1％NH3H2OETOH,梯度：从30％至100％,流速(ml/min)：60mL/min,25℃)得到化合物1-A(379mg,46％)和化合物1-B(338mg,41％)得到灰白色固体。
化合物1-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.28(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.91-1.64(m,5H),1.63-1.57(m,3H),1.52-1.38(m,6H),1.37-1.24(m,3H),1.21-1.09(m,5H),1.09-1.03(m,2H),1.02-1.00(m,4H),0.99-0.96(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(s,9H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.361min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI C29H47[M+H-2H2O]+的计算值395，实测值为395。
化合物1-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.30(m,1H),3.16-3.14(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.90-1.66(m,4H),1.63-1.57(m,2H),1.52-1.38(m,6H),1.37-1.24(m,5H),1.21-1.09(m,5H),1.09-0.95(m,5H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(s,9H),0.69(s,3H)。LCMS Rt＝1.361min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI C29H47[M+H-2H2O]+的计算值395，实测值为395。
实施例2.合成化合物2.
Figure BDA0003105479310000711
合成化合物2-2.在-70℃和氮气中，向THF(6mL)中加入n-BuLi(2.5M,2.65mmol,1.05mL,2.5eq)，滴加A-6(1.06mmol,500mg,1.0eq.)于THF(3mL)中的悬浮液得到浅黄色悬浮液。在-70℃搅拌30分钟后，滴加化合物2-1(1.27mmol,127mg,1.2eq.)于THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在15℃搅拌12小时。将反应用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到化合物2-2(560mg,粗制)，其为浅黄色泡沫，将其直接用于下一步骤。
合成化合物2.向化合物2-2(560mg,0.98mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入NiCl2(127mg,0.980mmol)。加热至55℃后，加入Mg刨花(938mg)并将混合物在55℃搅拌30分钟。之后，加入另一批次的Mg刨花(938mg)并将反应混合物在55℃搅拌16小时。冷却后，将混合物用HCl(100mL,1N)淬灭直到所述反应混合物变得澄清，用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过快速柱纯化(0-10％的EtOAc于PE/DCM(v/v＝2/1)中)得到化合物2(26mg,6％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.29(m,1H),3.54-3.52(m,1H),2.44-2.40(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.85-1.58(m,4H),1.56-1.24(m,18H),1.23-0.92(m,19H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.359min于2.0min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C29H47[M+H-2H2O]+的计算值395，实测值为395。
实施例3.合成化合物3和4.
Figure BDA0003105479310000712
合成化合物3-2.在0℃和氮气中，向化合物3-1*(7.0g,16.2mmol)于THF(70mL)中的溶液中滴加乙基溴化镁(26.9mL,80.9mmol,3M于Et2O中)。将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1)得到化合物3-2(500mg,8％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.28(m,1H),2.42-2.39(m,5H),1.98-1.63(m,8H),1.53-0.84(m,27H),0.66(s,3H)。
合成化合物3-3.向化合物3-2(500mg,1.24mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中逐份加入NaBH4(93.8mg,2.48mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用饱和水溶液NH4Cl(10mL)淬灭，用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1)得到化合物3-3(500mg,crude)，将其通过制备性HPLC纯化得到化合物3-3(60mg,12％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.28(m,1H),3.48-3.47(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.02-1.57(m,14H),1.57-0.92(m,26H),0.67(s,3H)。
合成化合物3和4.将化合物3-3(60mg,149μmol)/MeOH(5mL)通过SFC分离(柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：碱-EtOH)得到峰1，其为化合物3(33.6mg,56％)和峰2，其为化合物4(18.3mg,31％)，其为灰白色固体。化合物3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.28(m,1H),3.48-3.46(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.02-1.57(m,11H),1.54-0.92(m,29H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.443min于2.0min色谱中,10-80AB,,MS ESI C27H45O[M-H2O+H]+的计算值为385，实测值为385。化合物4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-.28(m,1H),3.48-3.46(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.02-1.57(m,11H),1.54-0.92(m,29H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.446min于2.0min色谱中,10-80AB,MS ESI C27H45O[M-H2O+H]+的计算值为385，实测值为385。
实施例4.合成化合物6和7.
Figure BDA0003105479310000721
向化合物3(90mg,223μmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg,10％,无水)，然后将混合物在氢气(50psi)中在50℃搅拌12h。将混合物用硅藻土垫过滤并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1至10/1)得到化合物6(4.8mg,5％)和化合物7(44.5mg,49％)，其为灰白色固体。化合物6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47-3.46(m,1H),2.05-1.82(m,4H),1.79-1.57(m,2H),1.55-0.90(m,38H),0.64(s,3H)。LCMS Rt＝1.484min于2.0min色谱中,10-80AB,,MS ESI C27H45[M-2H2O+H]+的计算值为369，实测值为369。化合物7：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.49-3.46(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.90-1.55(m,1H),1.55-1.62(m,4H),1.53-1.24(m,19H),1.23-0.82(m,15H),0.80(s,3H),0.64-0.63(m,4H)。LCMS Rt＝1.474min于2.0min色谱中,10-80AB,MS ESI C27H45[M-2H2O+H]+的计算值为369，实测值为369。
实施例5.合成化合物8和9.
Figure BDA0003105479310000731
向化合物4(90mg,223umol)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg,10％,无水)，然后将混合物在氢气(50psi)中在50℃搅拌12h。将混合物用硅藻土垫过滤并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1至10/1)得到化合物8(5.5mg,6％)和化合物9(64.7mg,72％)，其为灰白色固体。化合物8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47-3.46(m,1H),1.86-1.75(m,4H),1.65-0.90(m,40H),0.64(s,3H)。LCMS Rt＝1.484min于2.0min色谱中,10-80AB,MS ESI C27H45[M-2H2O+H]+的计算值为369，实测值为369。
化合物9：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47-3.46(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.70-1.58(m,6H),1.50-0.90(m,35H),0.64-0.63(m,4H)。LCMS Rt＝1.472min于2.0min色谱中,10-80AB,MS ESI C27H45[M-2H2O+H]+的计算值为369，实测值为369。
实施例6.合成化合物10和11.
Figure BDA0003105479310000741
合成化合物6-2.在0℃和氮气中，向化合物6-1*(3.6g,8.07mmol)于THF(50mL)中的溶液中滴加异丙基溴化镁(16.1mL,32.2mmol,2M于THF中)。将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1)得到化合物6-2(600mg,17％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.26(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.38-2.34(m,3H),2.01-1.59(m,8H),1.55-1.25(m,11H),1.23-0.83(m,21H),0.67(s,3H)。
合成化合物6-3.向化合物6-2(500mg,1.16mmol)于MeOH(8mL)中的悬浮液中分份加入NaBH4(87.7mg,2.32mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并加入H2O(30mL)。有灰白色固体沉淀，过滤、收集并真空干燥得到化合物6-3(500mg,100％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.26(m,1H),3.31-3.30(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.04-1.63(m,7H),1.55-1.25(m,15H),1.23-0.84(m,22H),0.67(s,3H)。
合成化合物10和11.将化合物6-3(500mg,1.16mmol)/MeOH(10mL)通过碱性条件的SFC分离(柱:AD(250mm*30mm,5um)；条件：碱-MeOH)得到峰1，其为化合物10和峰2，其为化合物11(230mg,46％)，其为灰白色固体。化合物10：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.24(m,1H),3.32-3.31(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.04-1.90(m,3H),1.90-1.57(m,10H),1.55-1.25(m,9H),1.23-0.82(m,22H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.648min于2.0min色谱中,10-80AB,MSESI C29H49O[M-H2O+H]+的计算值为413，实测值为413。化合物11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29-5.25(m,1H),3.32-3.31(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.04-1.57(m,6H),1.54-1.25(m,17H),1.23-0.84(m,21H),0.68(s,3H)LCMS Rt＝1.641min于2.0min色谱中,10-80AB,MSESI C29H49O[M-H2O+H]+的计算值为413，实测值为413。
实施例7.合成化合物12和13.
Figure BDA0003105479310000751
向化合物10(150mg,348μmol)于EtOAc(15mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg,10％,无水)，然后将混合物在氢气中(50psi)在50℃搅拌12h。将混合物用硅藻土垫过滤并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝30/1至20/1)得到化合物12(10.8mg,7％)和化合物13(82.7mg,55％)，其为灰白色固体。化合物12：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.31-3.30(m,1H),1.95-1.58(m,5H),1.50-1.10(m,22H),1.10-0.88(m,21H),0.64(s,3H)。LCMS Rt＝1.680min于2.0min色谱中,10-80AB,MS ESI C29H49[M-2H2O+H]+的计算值为397，实测值为397。化合物13：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.31-3.30(m,1H),1.97-1.80(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.75-1.58(m,4H),1.58-1.25(m,17H),1.25-0.82(m,24H),0.64-0.63(m,4H)。LCMS Rt＝1.682min于2.0min色谱中,10-80AB,MS ESI C29H49[M-2H2O+H]+的计算值为397，实测值为397。
实施例8.合成化合物14和15.
Figure BDA0003105479310000752
向化合物11(150mg,348μmol)于EtOAc(15mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg,10％,无水)，然后将混合物在氢气中(50psi)在50℃搅拌12h。将混合物用硅藻土垫过滤并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝30/1至20/1)得到化合物14(10.1mg,7％)和化合物15(65.8mg,44％)，其为灰白色固体。化合物14：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.31-3.30(m,1H),1.95-1.57(m,7H),1.50-1.10(m,22H),1.10-0.90(m,19H),0.65(s,3H)。
LCMS Rt＝1.702min 2.0min色谱,10-80AB,MS ESI C29H49[M-2H2O+H]+的计算值为397，实测值为397。化合物15：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.31-3.30(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.90-1.76(m,1H),1.76-1.57(m,4H),1.5.57-1.25(m,18H),1.25-0.70(m,23H),0.64-0.63(m,4H)。LCMS Rt＝1.686min于2.0min色谱中,10-80AB,MS ESI C29H49[M-2H2O+H]+的计算值为397，实测值为397。
实施例9.合成化合物16和17.
Figure BDA0003105479310000761
合成化合物9-2.在低于25℃，向2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(220g,1.0mol)于甲苯(250mL)中的溶液中滴加AlMe3(250mL,501mmol,2M于甲苯中)。将溶液在25℃搅拌1h。然后在-78℃滴加化合物9-1(50g,167mmol)于DCM(400mL)中的溶液。在-78℃搅拌1h,在-78℃滴加EtMgBr(167mL,501mmol,3M于乙醚中)。将所得溶液在-78℃至-50℃搅拌3h。在-78℃，将反应通过饱和柠檬酸(100mL)淬灭。在25℃搅拌0.5h，过滤所得混合物并将滤液用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将反应平行进行两次。合并粗制产物并通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝5/1)得到38g粗制产物，其为白色固体，将其用PE重结晶得到化合物9-2，其为灰白色固体(13.5g,13％)。1H NMR(CDCl3)400MHzδ5.33-5.26(m,1H),5.23-5.10(m,1H),2.45-1.90(m,6H),1.78-0.70(m,28H)。
合成化合物9-3.在0℃和氮气中，向化合物9-2(13g,39.5mmol)和丙酸甲酯(8.29g,98.7mmol)于无水DCM(100mL)中的溶液中滴加二乙基氯化铝(1M于己烷中,158mL,158mmol)。将混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，用DCM(3x300mL)萃取。将萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝5/1)得到化合物9-3(14g,86％)得到灰白色固体。1H NMR(CDCl3)400MHzδ6.93(dd,J＝15.6Hz,8.0Hz,1H),5.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.42-5.38(m,1H),5.33-5.24(m,1H),3.73(s,3H),3.05-2.95(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.95(m,3H),1.90-1.65(m,4H),1.60-1.25(m,9H),1.88(d,J＝7.2Hz,3H),1.15-0.95(m,6H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H),0.78(s,3H)。
合成化合物9-4.在15℃，向化合物9-3(9g,21.8mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入Pd/C(2g,湿的10％)。脱气并用氢气回填三次后，将反应混合物在15℃氢气球下搅拌16h。将混合物用硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩得到粗制化合物9-4(8.7g,粗制)得到灰白色固体。1H NMR(CDCl3)400MHzδ5.35-5.25(m,1H),3.69(s,3H),2.40-2.15(m,4H),2.10-1.40(m,17H),2.15-0.80(m,16H),0.70(s,3H)。
合成化合物9-5.在0℃，向化合物9-4(5g,12.0mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入氢化铝锂(1.13g,30.0mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌5min。然后将反应用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用柠檬酸水溶液(30mL)至pH＝4～5。然后将反应溶液用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物化合物9-5(4g,80％)得到灰白色固体。1H NMR(CDCl3)400MHzδ5.35-5.25(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.40-2.32(m,1H),2.08-1.80(m,18H),1.80-0.80(m,19H),0.68(s,3H)。
合成化合物9-6.向化合物9-5(1g,2.57mmol)于DCM(15mL)和THF(15mL)中的溶液中加入PCC(1.10g,5.14mmol)。将所得反应混合物在25℃搅拌2小时。将合并的有机相干燥，浓缩并通过Combi-flash纯化(0～15％的EtOAc/PE)得到化合物9-6(700mg,70％)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)400MHzδ9.77(s,1H),5.30-5.26(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.04-1.57(m,12H),1.50-0.83(m,23H),0.68(m,3H)。
合成化合物9-7.氮气中，向化合物9-6(100mg,0.258mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(0.513ml,1.54mmol)。将所得反应混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，然后浓缩得到残余物，将其用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并通过Combi-flash纯化(0～15％的EtOAc/PE)得到化合物9-7(10mg,10％)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)400MHzδ5.30-5.24(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.05-0.83(m,40H),0.68(m,3H)。LCMS MS ESI C27H45O[M-H2O+H]+的计算值为385，实测值为385。
合成化合物16和17.将化合物9-7(150mg,0.372mmol)通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm,10um),条件：碱-MEOH)得到化合物16(10.6mg,7％)和化合物17(25.2mg,17％)，其为灰白色固体。化合物16：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29-5.27(m,1H),3.75-3.71(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.05-0.80(m,40H),0.67(s,3H)。LCMS tR＝1.221min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C27H45O[M-H2O+H]+的计算值为385，实测值为385。化合物17：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29-5.27(m,1H),3.75-3.71(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.05-0.80(m,40H),0.67(s,3H)。LCMS tR＝1.216min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C27H45O[M-H2O+H]+的计算值为385，实测值为385。
实施例10.合成化合物18和19.
Figure BDA0003105479310000781
合成化合物10-2.向化合物10-1*(2g,5.01mmol)和Pd/C(200mg,10％)于THF(30mL)中的溶液在15psi氢气中在25℃氢化3h。将混合物用硅藻土垫过滤，真快浓缩滤液得到化合物10-2(1.8g,粗制)，其为灰白色固体。
合成化合物10-3.在低于15℃，向化合物10-2(1.8g,4.47mmol)于THF(25mL)中的溶液中滴加LiAlH4(339mg,8.94mmol)于THF(5mL)中的溶液。将溶液在15℃搅拌2h。在0℃将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30mL)洗涤并真空浓缩，得到化合物10-3(1.6g,粗制)，其为浅黄色固体。
合成化合物10-4.在25℃，将化合物10-3(1.6g,4.27mmol)于DCM(10mL)和THF(10mL)中的混合物加至PCC(2.27g,10.6mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。过滤溶液并将滤饼用DCM(25mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝8/1洗脱得到化合物10-4(0.9g,54％)，其为灰白色固体。
合成化合物10-5.在-78℃，向化合物10-4(0.9g,2.41mmol)于THF(30mL)中的溶液滴加异丙基氯化镁(3.61mL,7.23mmol,2M于THF中)。将混合物在-78℃搅拌2小时。然后，使混合物温热至25℃并搅拌3小时。将反应倒入水(100mL)中，用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝5/1洗脱得到化合物10-5(0.6g,57％)，其为灰白色固体。
合成化合物18和19.将化合物10-5(0.6g)通过碱条件的SFC(柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：碱-MEOH)纯化得到峰1，为化合物18(140mg,23％)，其为灰白色固体和峰2化合物19(220mg,37％)，其为浅黄色固体。化合物18：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.27(m,1H),3.38-3.26(m,1H),2.52-2.37(m,1H),2.07-1.92(m,3H),1.90-1.59(m,6H),1.56-1.35(m,7H),1.33-1.21(m,3H),1.18-1.10(m,7H),1.03-1.00(m,6H),0.97-0.87(m,10H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.298min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C28H47O[M-H2O+H]+的计算值为399，实测值为399。
化合物19：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.25(m,1H),3.30(br.s.,1H),2.41(d,J＝13.2Hz,1H),2.05-1.90(m,3H),1.90-1.55(m,6H),1.51-1.04(m,19H),1.03-0.96(m,4H),0.95-0.85(m,10H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.294min于2min色谱中,30-90AB,MS ESIC28H47O[M-H2O+H]+的计算值为399，实测值为399。
实施例11.合成化合物20.
Figure BDA0003105479310000801
向化合物18(50mg,119μmol)和Pd/C(50mg,10％)于EtOH(10mL)中的混合物在50℃在氢气(50psi)氢化12h。将反应混合物用硅藻土垫过滤并将所述垫用EtOAc(2x 20mL)洗涤。将合并的滤液浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1至10/1)得到化合物20(38.5mg,76％)，其为灰白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.31-3.30(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.75-1.57(m,4H),1.54-0.80(m,39H),0.65-064(m,4H)。LCMS Rt＝1.578min于2.0min色谱中,10-80AB,MS ESI C28H47[M-2H2O+H]+的计算值为383，实测值为383。
实施例12.合成化合物21.
Figure BDA0003105479310000802
将化合物19(50mg,119μmol)和Pd/C(50mg,10％)于EtOH(10mL)中的混合物在50℃在氢气(50psi)氢化12h。将反应混合物用硅藻土垫过滤并将所述垫用EtOAc(20mL x2)洗涤。将合并的滤液浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1至10/1)得到化合物21(9.8mg,20％)，其为灰白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.31-3.30(m,1H),1.97-1.92(m,1H),1.92-1.75(m,1H),1.75-1.57(m,27H),1.54-0.80(m,16H),0.65-064(m,4H)。LCMS Rt＝1.535min于2.0min色谱中,10-80AB,,MS ESI C28H47[M-2H2O+H]+的计算值为383，实测值为383。
实施例13.合成化合物22和23.
Figure BDA0003105479310000811
合成化合物22和23.在0℃，向化合物9-6(340mg,879μmol)于THF(20mL)中的溶液中加入乙基溴化镁(876μL,3.0M,2.63mmol)。将反应混合物在15℃搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥过滤并真空浓缩得到化合物13-1，其为灰白色固体(240mg)。将所述固体通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：碱-MeOH)得到峰1，其为灰白色固体的化合物22(13mg,4％)，和峰2，其为灰白色固体的化合物23(54.0mg,不纯)。化合物22：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31(d,J＝5.0Hz,1H),3.49(br.s.,1H),2.39(d,J＝11.0Hz,1H),2.09-1.94(m,3H),1.92-1.80(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.69-1.37(m,16H),1.35-1.23(m,4H),1.22-0.92(m,14H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H),0.70(s,3H)。LCMS Rt＝2.334min于4min色谱中,50-100AB,MSESI C28H47O[[M-H2O+H]+的计算值为399，实测值为399。
进一步纯化化合物23.将化合物23(54mg,129μmol,不纯)通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：碱-MEOH)得到浅黄色固体(34mg)，将其通过用正己烷研磨来纯化得到化合物23(8.5mg,16％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(br.s.,1H),3.51(br.s.,1H),2.39(d,J＝13.1Hz,1H),2.11-1.95(m,3H),1.93-1.82(m,1H),1.75(d,J＝13.3Hz,1H),1.69-1.35(m,18H),1.33-1.24(m,3H),1.23-0.91(m,13H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H),0.70(s,3H)。LCMS Rt＝2.340min于4min色谱中,50-100AB,MS ESI C28H47O[[M-H2O+H]+的计算值为399，实测值为399。
实施例14.合成化合物24、25和26.
Figure BDA0003105479310000821
合成化合物24：向化合物9-6(0.7g,1.80mmol)于THF(10mL)中的溶液中分份加入环丙基溴化镁(180mL,90mmol,0.5M于THF中)。将混合物在15℃搅拌16小时。将混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭，然后用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并通过制备性HPLC纯化得到化合物24(50mg,6％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29-5.27(m,1H),2.81(s,1H),2.38-2.34(m,1H),2.05-0.85(m,38H),0.67(s,3H),0.60-0.45(m,2H),0.30-0.15(m,2H)。LCMS Rt＝1.284min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESIC29H45[M-2H2O+H]+的计算值为393，实测值为393。
合成化合物25和26：将90mg化合物24(90mg,0.209mmol)通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：碱-MEOH)得到峰1，其为化合物25(24.0mg,27％)和峰2，其为灰白色固体的化合物26(11.1mg,12％)。化合物25：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29-5.27(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.05-0.80(m,38H),0.67(s,3H),0.55-0.40(m,2H),0.30-0.15(m,2H)。LCMS tR＝1.280min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C29H45[M-2H2O+H]+的计算值为393，实测值为393。化合物26：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29-5.27(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.05-0.80(m,38H),0.67(s,3H),0.55-0.40(m,2H),0.30-0.15(m,2H)。LCMS Rt＝1.282min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C29H45[M-2H2O+H]+的计算值为393，实测值为393。
实施例15.合成化合物27、28和29.
Figure BDA0003105479310000831
向化合物10-4(4g,10.7mmol)于THF(50mL)中的溶液中分份加入环丙基溴化镁(428mL,214mmol,0.5M于THF中)。将混合物在15℃搅拌16小时。将混合物用饱和NH4Cl溶液(500mL)淬灭，然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并通过combi-flash纯化(0～20％的EtOAc/PE)得到化合物27(2g,45％)，其为灰白色固体。化合物27：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.29(m,1H),2.80(s,1H),2.43-2.40(m,1H),2.02-1.43(m,16H),1.40-0.80(m,20H),0.67(s,3H),0.55-0.40(m,2H),0.30-0.15(m,2H)。LCMS Rt＝1.231min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C28H43[M-2H2O+H]+的计算值为379，实测值为379。
合成化合物28和29.将0.17g的化合物27(170mg,0.409mmol)通过SFC纯化(柱：AY(250mm*30mm,10um)；条件：碱-IPA)得到峰1，其为化合物28(37mg,22％)和峰2，其为灰白色固体的化合物29(50mg,30％)。化合物28：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.29(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.05-0.80(m,36H),0.67(s,3H),0.55-0.40(m,2H),0.30-0.15(m,2H)。LCMS Rt＝1.217min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C28H43[M-2H2O+H]+的计算值为379，实测值为379。化合物29：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.29(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.05-0.80(m,36H),0.68(s,3H),0.55-0.40(m,2H),0.30-0.15(m,2H)。LCMS Rt＝1.218min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C28H43[M-2H2O+H]+的计算值为379，实测值为379。
实施例16.合成化合物30.
Figure BDA0003105479310000841
合成化合物16-2.向化合物16-1(5g,12.8mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中加入Pd/C(无水,10％于炭上,1g)。将混合物脱气并用氢气吹洗3次，在50℃在50psi搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，将滤饼用DCM(100mL)洗涤。浓缩滤液得到化合物16-2(5g,100％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),3.63-3.53(m,1H),2.41-2.29(m,1H),2.26-2.16(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.86-1.55(m,6H),1.51-1.17(m,12H),1.15-0.95(m,5H),0.94-0.82(m,5H),0.79(s,3H),0.67-0.56(m,4H)。
合成化合物16-3.向化合物16-2(11g,28.1mmol)于DCM(200mL)中的溶液中加入硅胶(9g)和PCC(9.07g,42.1mmol)。混合物变为深色，将其在15℃搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。将深色残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc/DCM＝15/1/1)得到化合物16-3(10.5g,96％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),2.43-2.16(m,5H),2.10-1.94(m,3H),1.91-1.74(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.58-1.46(m,3H),1.43-1.23(m,8H),1.18-0.98(m,7H),0.94-0.83(m,4H),0.76-0.65(m,4H)。LCMS Rt＝1.257min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C25H41O3[M+H]+的计算值为389，实测值为389。
合成化合物16-4.在0℃在氮气中，向2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(20.41g,92.5mmol)于无水甲苯(70mL)中的溶液中滴加三甲基铝(2M于甲苯中,23.1mL,46.2mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时并冷却至-70℃。向上面的溶液中滴加化合物16-3(6g,15.4mmol)于无水甲苯(100mL)中的溶液。将混合物在-70℃搅拌1小时，然后滴加甲基溴化镁(3M于乙醚中,15.4mL,46.2mmol)。将所得混合物在-70℃搅拌2小时。将反应混合物用柠檬酸水溶液(200mL)淬灭，用EtOAc和THF(200mL/50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc/THF＝20/1/1)得到化合物16-4(6g,96％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),2.40-2.16(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.89-1.73(m,2H),1.68-0.83(m,29H),0.80(s,3H),0.70-0.60(m,4H)。LCMS Rt＝1.273min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C26H43O2[M-H2O+H]+的计算值为387，实测值为387。
合成化合物16-5.在0℃，向化合物16-4(3g,7.41mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中分份加入LiAlH4(421mg,11.1mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用水(5mL)淬灭，滴加NaOH水溶液(10％,5mL)，然后用硅藻土垫过滤。将滤饼用THF(5x 20mL)洗涤。将滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物16-5(2.5g,90％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61(s,2H),1.97-1.94(m,1H),1.89-1.75(m,1H),1.68-1.52(m,6H),1.50-1.18(m,16H),1.17-0.84(m,11H),0.80(s,3H),0.70-0.60(m,4H)。LCMS Rt＝1.137min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C25H43O[M-H2O+H]+的计算值为359，实测值为359。
合成化合物16-6.向化合物16-5(2g,5.31mmol)于无水DCM(30mL)中的溶液中加入硅胶(2.5g)和PCC(2.28g,10.6mmol)。将混合物在15℃搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc/THF＝20/1/1)得到化合物16-6(1.3g,66％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),2.51-2.26(m,2H),1.99-1.73(m,3H),1.69-1.18(m,19H),1.17-0.83(m,10H),0.80(s,3H),0.72-0.59(m,4H)。LCMS Rt＝1.212min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C25H39[M-2H2O+H-]+的计算值为339，实测值为339。
合成化合物30.在25℃和氮气中，向环丙基溴化镁的溶液(0.5M于THF中,21.2mL,10.6mmol)中加入化合物16-6(200mg,0.533mmol)。将混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(3x50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝20/1)得到化合物30(100mg,45％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)2.85-2.75(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.93-1.73(m,1H),1.73-0.83(m,34H),0.80(s,3H),0.70-0.59(m,4H),0.57-0.43(m,2H),0.30-0.16(m,2H)LCMS Rt＝1.443min于2min色谱中,10-80AB,,MS ESI C28H45[M-2H2O+H]+的计算值为381，实测值为381。
实施例17.合成化合物31和32.
Figure BDA0003105479310000861
合成化合物17-2.在25℃，向化合物30(440mg,1.05mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(295mg,2.10mmol)。然后将反应在50℃搅拌16h。将反应通过添加水(10mL)来淬灭，用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAC＝40/1)得到化合物17-2(420mg,64％)，其为黄色油状物。
合成化合物17-3和17-4.将化合物17-2混合物通过SFC纯化分离(柱：AD(250mm*30mm,10um)梯度：B于A中(A＝NH3.H2O,B＝EtOH),流速：30mL/min)得到峰1，其为化合物17-3(170mg,41％)，其为灰白色固体和峰2，其为灰白色固体的化合物17-4(160mg,38％)。化合物17-3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.48(m,2H),7.48-7.38(m,4H),4.55-4.45(m,1H),2.11-0.77(m,37H),0.73-0.55(m,5H),0.52-0.45(m,2H),0.39-0.31(m,1H)。化合物17-3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.48(m,2H),7.48-7.38(m,4H),4.55-4.45(m,1H),2.11-0.77(m,37H),0.73-0.55(m,5H),0.52-0.45(m,2H),0.39-0.31(m,1H)。
合成化合物31.在25℃，向化合物17-3(50mg,0.08mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH(63.5mg,1.59mmol)和H2O(1mL)。将溶液在50℃搅拌16h。将反应溶液用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝3/1)得到期望的产物化合物31(4.0mg,12％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.85-2.75(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.93-1.76(m,1H),1.76-0.75(m,37H),0.70-0.60(m,4H),0.58-0.45(m,2H),0.30-0.15(m,2H)。LCMS Rt＝1.437min于2min色谱中,10-80AB,MS ESI C28H45的计算值为381([M-2H2O+H]+)，实测值为381。
合成化合物32.在25℃，向化合物17-4(50mg,0.08mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH(63.5mg,1.59mmol)和H2O(1mL)。将反应溶液用EtOAc(5mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝3/1)得到期望的产物化合物32(8.0mg,24％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.84-2.76(m,1H),1.96-1.92(m,1H),1.90-1.73(m,1H),1.73-0.83(m,34H),0.81(s,3H),0.70-0.61(m,4H),0.58-0.44(m,2H),0.29-0.19(m,2H)。LCMS Rt＝1.436min于2min色谱中,10-80AB,MS ESI C28H45的计算值为381([M-2H2O+H]+)，实测值为381。
实施例18.合成化合物33.
Figure BDA0003105479310000871
合成化合物18-2.在10℃，向2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(17g,77.1mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中加入三甲基铝(19.2mL,2M于甲苯中)。将混合物在20℃搅拌1h。在-70℃和氮气中，向所述溶液中滴加化合物16-3(5g,12.8mmol)于甲苯(20mL)中的溶液。将混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃，滴加EtMgBr溶液(12.7mL,3M)。将混合物在-70℃再搅拌3小时，然后将反应混合物用柠檬酸(150mL,饱和水溶液)淬灭。将反应温热至25℃。分离有机层并真空浓缩。将粗制产物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝200/1至10/1)得到化合物18-2(3.8g)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),2.41-2.30(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.94(td,J＝3.3,12.5Hz,1H),1.90-1.73(m,2H),1.69-1.58(m,3H),1.56-0.84(m,28H),0.82(s,3H),0.64(s,4H)。
合成化合物18-3.在0℃和氮气中，将LiAlH4(500mg,13.17mmol)加至THF(50mL)中。在0℃，向混合物中加入化合物18-2(1.5g,3.58mmol)于THF(15mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌20min。加入水(1mL)/THF(1mL)，从溶液形成灰白色固体。过滤混合物，真空浓缩得到化合物18-3(700mg,粗制)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70-3.55(brs,2H),1.98-1.90(m,1H),1.90-1.72(m,1H),1.72-0.72(m,39H),0.64(s,3H)。
合成化合物18-4.在0℃和氮气中，向化合物18-3(100mg,粗制)于DCM(5mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(215mg)。将混合物在20℃搅拌2h。加入NaHCO3(215mg)和Na2S2O3(348mg)于水中(10mL)的溶液。将混合物用石油醚(3x10mL)萃取。分离有机层，用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝100/1至8/1)得到化合物18-4(52mg)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),2.51-2.24(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.89-1.73(m,2H),1.68-1.59(m,3H),1.54-0.77(m,30H),0.65(s,5H)。
合成化合物33.在-70℃和氮气中，向化合物18-4(52mg,0.134mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(0.5mL,1.5mmol,3M于乙醚中)。将混合物在20℃搅拌20min，然后加入饱和NH4Cl(4mL),EtOAc(5mL)和H2O(3mL)。将混合物用萃取EtOAc(3x6mL)，用饱和NaCl(2x15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝100/1至12/1)得到化合物33(18.4mg,30％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.78-3.70(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.68-0.80(m,41H),0.65(s,4H)。LCMS Rt＝1.448min于2min色谱中,10-80AB_E,MS ESI C27H45[M-2H2O+H]+的计算值为369，实测值为369。
实施例19.合成化合物34.
Figure BDA0003105479310000881
合成化合物34.在-70℃和氮气中，向化合物18-4(250mg,粗制)于THF(20mL)中的溶液中加入乙基溴化镁(2.2mL,6.6mmol,3M于乙醚中)。将混合物在20℃搅拌1h，然后加入饱和NH4Cl(20mL),EtOAc(20mL)和H2O(10mL)。将混合物用EtOAc(20mL x 3)萃取，用饱和NaCl(60mL x 2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝100/1至12/1)得到化合物34(80mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.53-3.42(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.89-1.75(m,1H),1.69-1.58(m,3H),1.56-0.84(m,37H),0.82(s,3H),0.68-0.59(m,4H)。LCMS Rt＝1.526min于2min色谱中,10-80AB_E,MS ESI C28H47[M-2H2O+H]+的计算值为383，实测值为383。
实施例20.合成化合物35和36.
Figure BDA0003105479310000891
合成化合物20-2.向化合物34(64mg,0.153mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(32.2mg,0.229mmol)和三乙胺(23.1mg,0.229mmol)。将混合物在25℃搅拌5h，然后将反应混合物用饱和NH4Cl(6mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 6mL)萃取，用饱和NaCl(2x15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝50/1至10/1)得到化合物20-2(70mg,粗制)。LCMS Rt＝1.257min于1.5min色谱中,5-95AB,MS ESI C28H47[M-BzOH-H2O+H]+的计算值为383，实测值为383。
合成化合物和20-3和20-4.(SFC)。将化合物20-2(70mg,粗制)通过SFC分离(柱：IC(250mm*30mm,10um)；条件：碱-IPA；梯度：35％B；流速：80mL/min)得到化合物20-3(18mg,Rt＝5.988min)和化合物20-4(30mg,Rt＝6.229min)。
合成化合物35.向化合物20-3(18mg,0.03442mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1mL,20％)。将混合物在20℃搅拌20h。将混合物真空浓缩，用EtOAc(2x 2mL)萃取，用NaHCO3(3x4mL)和盐水(2x3mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到化合物35(8.5mg,59％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.55-3.40(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.65-1.55(m,4H),1.50-0.85(m,36H),0.82(s,3H),0.65-0.60(m,4H)。LCMS tR＝1.322min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI C28H47[M-2H2O+H]+的计算值为383，实测值为383。
合成化合物36.向化合物20-4(30mg,0.057mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1mL,20％)。将混合物在20℃搅拌20h。将混合物真空浓缩，用EtOAc(2x2mL)萃取，用NaHCO3(3x4mL)和盐水(2x3mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到化合物36(5.2mg,22％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.55-3.40(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.65-1.55(m,4H),1.50-0.85(m,36H),0.82(s,3H),0.65-0.60(m,4H)LCMS tR＝1.507min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI C28H47[M-2H2O+H]+的计算值为383，实测值为383。
实施例21.合成化合物37.
Figure BDA0003105479310000901
在-70℃和氮气中，向化合物18-4(50mg,粗制)于THF(20mL)中的溶液中加入异丙基溴化镁(3.2mL,6.4mmol,2M于THF)。将混合物在20℃搅拌1h。向混合物中加入饱和NH4Cl(20mL)、EtOAc(20mL)和H2O(10mL)。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，用饱和NaCl(2x60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝100/1至12/1)得到化合物37(5.3mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.35-3.27(m.,1H),1.96(d,J＝12.8Hz,1H),1.88-1.76(m,1H),1.73-1.58(m,5H),1.53-0.84(m,37H),0.82(s,3H),0.68-0.59(m,4H)。LCMS tR＝1.371min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI C29H49[M-2H2O+H]+的计算值为397，实测值为397。
实施例22.合成化合物38.
Figure BDA0003105479310000911
在-70℃和氮气中，将化合物18-4(250mg,粗制)于THF(20mL)中的溶液中加入环丙基溴化镁(12.8mL,6.4mmol,0.5M于THF中)。将混合物在20℃搅拌1h。向混合物中加入饱和NH4Cl(20mL)、EtOAc(20mL)和H2O(10mL)。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，用饱和NaCl(2x60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝100/1至12/1)得到化合物38(110mg,40％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.85-2.75(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.69-1.59(m,4H),1.55-0.85(m,32H),0.82(s,3H),0.65(s,4H),0.56-0.43(m,2H),0.29-0.16(m,2H)。LCMS tR＝1.518min于2min色谱中,10-80AB_E,MS ESI C29H47[M-2H2O+H]+的计算值为395，实测值为395。
实施例23.合成化合物39和40.
Figure BDA0003105479310000912
合成化合物23-2.向化合物38(80mg,0.186mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(39.1mg,0.279mmol)和三乙胺(28.1mg,0.279mmol)。将混合物在25℃搅拌5h。将反应混合物用饱和NH4Cl(6mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x6mL)萃取，用饱和NaCl(2x15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝50/1至10/1)得到化合物23-2(80mg,粗制)。LCMS tR＝1.247min于1.5min色谱中,5-95AB_E,MS ESI C29H47[M-BzOH-H2O+H]+的计算值为395，实测值为395。
合成化合物23-3和23-4.将化合物23-2(80mg,粗制)通过SFC分离(柱：IC(250mm*30mm,10um)；条件：碱-IPA；梯度：30％B；流速：50mL/min)得到化合物23-3(23mg,Rt＝6.153)和化合物23-4(35mg,Rt＝6.357)。
合成化合物39.向化合物23-3(23mg,0.04mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2mL,20％)。将混合物在20℃搅拌20h。将混合物真空浓缩，用EtOAc(2x2mL)萃取，用NaHCO3(3x 4mL)和盐水(2x3mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到固体，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝100/1至8/1)得到化合物39(9mg,49％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.85-2.75(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.75-1.59(m,6H),1.55-0.89(m,30H),0.82(s,3H),0.70-0.60(m,4H),0.56-0.43(m,2H),0.29-0.16(m,2H)LCMS tR＝1.484min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESIC29H47[M-2H2O+H]+的计算值为395，实测值为395。
合成化合物40.向化合物23-4(35mg,0.065mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2mL,20％)。将混合物在20℃搅拌20小时。将混合物真空浓缩，用EtOAc(2x 2mL)萃取，用NaHCO3(3x4mL)和盐水(2x3mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到化合物40(14mg,50％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.85-2.75(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.69-1.59(m,2H),1.55-0.85(m,34H),0.82(s,3H),0.65(m,4H),0.56-0.43(m,2H),0.29-0.16(m,2H)LCMS tR＝1.510min于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI C29H47[M-2H2O+H]+的计算值为395，实测值为395。
实施例24.合成化合物41.
Figure BDA0003105479310000921
Figure BDA0003105479310000931
步骤1.在-60℃和氮气中，向G1a-1(1g,7.4mmol)于THF(7mL)中的溶液中滴加t-BuLi(9.25mL,1.6M于戊烷中,14.8mmol)。添加后，将混合物缓慢温热至-40℃，保持0.5h得到G1a于THF中的溶液，将其直接用于下一步骤。
步骤2.在-70℃和氮气中，向THF(2mL)中加入G1a(0.87mL,0.46M于THF和戊烷中，0.402mmol)。在-70℃搅拌5min，加入化合物10-4(50mg,0.314mmol)于THF(3mL)中的溶液。将反应混合物逐渐温热至15℃，保持10小时。将混合物用10mL饱和NH4Cl淬灭，用50mLEtOAc萃取。将分离的有机相用10mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用PE/EtOAc＝10/1～2/1洗脱得到化合物41(7.3mg,13％)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.5.35-5.25(m,1H),3.49-3.32(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.38-2.25(m,1H),2.05-1.71(m,12H),1.50-0.86(m,29H),0.72-0.63(m,3H)。LCMS Rt＝1.300min于2min色谱中,30-90AB_E.M,MS ESI C29H45[M-2H2O+H]+的计算值为393，实测值为393。
步骤3.将化合物41(800mg,1.86mmol)通过SFC分离(柱：AD(250mm*30mm,5um)。条件：0.1％NH3H2O ETOH。梯度：40％B。流速：40mL/min)得到化合物41-A(123mg,15％)，其为灰白色固体和化合物41-B(109mg,14％)得到灰白色固体。
化合物41-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.28(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.46-2.27(m,2H),2.02-1.67(m,13H),1.55-1.36(m,8H),1.31-1.22(m,2H),1.19-1.06(m,8H),1.05-0.89(m,10H),0.67(s,3H)。LCMS Rt＝1.321min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESIC29H45[M+H-2H2O]+的计算值为393，实测值为393。
化合物41-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.28(m,1H),3.49-3.42(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.04-1.66(m,12H),1.53-1.22(m,10H),1.20-0.98(m,12H),0.96-0.77(m,7H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.316min于2.0min色谱中,30-90AB,MSESI C29H45[M+H-2H2O]+的计算值为393，实测值为393。
实施例25.合成化合物42.
Figure BDA0003105479310000941
在-70℃和氮气中，向THF(1mL)中加入环戊基氯化镁(0.402mL,1.0M于THF中,0.402mmol)。在-70℃搅拌5min，加入化合物10-4(50mg,0.134mmol)于THF(4mL)中的溶液。将反应混合物逐渐温热至15℃，保持18小时。将混合物用10mL饱和NH4Cl淬灭，用50mLEtOAc萃取。将分离的有机相用10mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱纯化，用PE/EtOAc＝10/1～2/1洗脱得到化合物42(4.1mg,7％)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.5.35-5.25(m,1H),3.40-3.29(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.05-1.60(m,12H),1.55-0.82(m,32H),0.72-0.61(m,3H)。LCMS Rt＝1.389min于2min色谱中,30-90AB_E.M,MS ESI C30H47[M-2H2O+H]+的计算值为407，实测值为407。
实施例26.合成化合物43.
Figure BDA0003105479310000942
在-70℃和氮气中，向THF(1mL)中加入环己基氯化镁(0.402mL,2.0M于THF中，0.804mmol)。在-70℃搅拌5min，加入化合物10-4(100mg,0.268mmol)于THF(1mL)中的溶液。将反应混合物逐渐温热至15℃，保持18小时。将混合物用10mL饱和NH4Cl淬灭，用50mLEtOAc萃取。将分离的有机相用10mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱纯化，用PE/EtOAc(10/1至2/1)洗脱得到化合物43(20mg,16％)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.5.40-5.25(m,1H),3.40-3.26(m,1H),2.51-2.30(m,1H),2.09-1.91(m,3H),1.90-1.59(m,10H),1.55-0.85(m,33H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.490min于2min色谱中,30-90AB_E.M,MS ESI C31H49[M-2H2O+H]+的计算值为421，实测值为421。
实施例27.合成化合物44.
Figure BDA0003105479310000951
步骤1.氮气中，向剧烈搅拌的Mg刨花(602mg,24.8mmol)和碘(31.3mg,0.124mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中加入G5-1(0.15g,1.24mmol)。将混合物加热至60℃。反应开始后，缓慢加入G5-1(1.35g,11.16mmol)于THF(6mL)中的溶液。添加后，将混合物在60℃搅拌2小时，得到G5于THF的灰色悬浮液，将其直接用于下一步骤。
步骤2.在-70℃和氮气中，向THF(2mL)中加入G5(0.402mL,1.0M于THF中,0.402mmol)。在-70℃搅拌5分钟后，加入化合物10-4(50mg,0.314mmol)于THF(3mL)中的溶液。将反应混合物逐渐温热至15℃并搅拌18小时。将混合物用10mL饱和NH4Cl淬灭，用50mLEtOAc萃取。将分离的有机相用10mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱纯化，用PE/EtOAc＝10/1至2/1洗脱得到化合物44(10mg,16％)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38-5.25(m,1H),4.11-3.89(m,2H),3.42-3.24(m,3H),2.47-2.36(m,1H),2.04-1.91(m,3H),1.90-1.59(m,6H),1.53-1.45(m,14H),1.40-0.86(m,17H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.187min于2min色谱中,30-90AB_E.M,MS ESI C30H49O2[M-H2O+H]+的计算值为441，实测值为441。
步骤3.将产物化合物44(830mg,1.80mmol)通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：0.1％NH3H2O IPA；梯度：40％B；梯度时间(min):30；流速(ml/min)：60.)得到化合物44-A(142mg,17％)，其为白色固体和化合物44-B(220mg,27％)，其为白色固体。
化合物44-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.28(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.43-3.30(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.91-1.66(m,4H),1.65-1.57(m,2H),1.54-1.41(m,10H),1.40-1.20(m,5H),1.19-1.06(m,7H),1.05-0.88(m,9H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.167min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MS ESI C30H49O2[M+H-H2O]+的计算值为441，实测值为441。
化合物44-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34-5.27(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.43-3.28(m,3H),2.47-2.38(m,1H),2.04-1.92(m,3H),1.89-1.66(m,4H),1.64-1.57(m,5H),1.53-1.35(m,9H),1.33-1.21(m,3H),1.21-1.07(m,7H),1.06-0.90(m,9H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.163min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MS ESI C30H49O2[M+H-H2O]+的计算值为441，实测值为441。
实施例28.合成化合物45和46.
Figure BDA0003105479310000971
合成化合物28-1.在-70℃和氮气中，向THF(5mL)中加入n-BuLi(2.96mL,2.5M于己烷中,7.42mmol)中。之后，滴加A-6(1g,2.12mmol)于THF(8mL)中的悬浮液得到浅黄色悬浮液。在-70℃搅拌30分钟后，加入2-(2,2,2-三氟乙基)氧杂环丙烷(320mg,2.52mmol)于THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌10分钟，温热至15℃并搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl(40mL)淬灭，用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到化合物28-1(1.15g,粗制)，其为浅黄色固体，将其直接用于下一步骤。
合成化合物45和46.在搅拌下，在50℃和氮气中，向化合物28-1(1.15g,1.92mmol)于25mL无水MeOH中的溶液中加入镁刨花(0.2g,8.22mmol)(用0.5％HCl水溶液、水、无水EtOH和MTBE活化)和NiCl2(49.7mg,0.384mmol)，从而引发持续的氢气产生。加入10批次的0.2g镁刨花后，在10℃，将反应混合物通过2M HCl(250mL)淬灭直到固体溶解。将混合物用EtOAc(400mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(50mL),盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱纯化，用PE:EtOAc＝20:1-5:1洗脱得到300mg不纯产物，其为灰白色固体。将不纯产物通过SFC进一步纯化(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相：A：CO2 B：甲醇(0.05％DEA)梯度：历时5min从5％至40％的B，在40％保持2.5min,然后在5％B保持2.5min流速：2.5mL/min柱温：35℃)得到化合物45(99.9mg,11％)和化合物46(84mg,10％)。
化合物45：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38-5.25(m,1H),4.06-3.88(m,1H),2.48-2.35(m,1H),2.32-2.18(m,2H),2.08-1.90(m,3H),1.87-1.63(m,4H),1.60-1.45(m,12H),1.40-0.83(m,16H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.203min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MSESI C27H42F3O[M+H-H2O]+的计算值为439，实测值为439。SFC Rt＝4.933min于10min色谱中,AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML。
化合物46：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.25(m,1H),4.01-3.88(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.32-2.18(m,2H),2.05-1.91(m,3H),1.90-1.60(m,4H),1.60-1.45(m,12H),1.40-0.83(m,16H),0.69(s,3H)。LCMS Rt＝1.205min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MSESI C27H42F3O[M+H-H2O]+的计算值为439，实测值为439。SFC Rt＝5.640min于10min色谱中,AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML。
实施例29.合成化合物47.
Figure BDA0003105479310000981
氩气中，向化合物45(140mg,0.307mmol)于MeOH/THF(10mL/1mL)中的溶液中加入Pd/C(无水,10％,350mg)。用氮气脱气3次后，将反应混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在55℃在氢气中(50Psi)搅拌16小时。通过吸滤除去催化剂，浓缩滤液得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(EtOAc于PE中,10％-15％)得到化合物47(30mg,21％)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96-3.94(m,1H),2.30-2.21(m,2H),1.97-1.93(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.80-1.58(m,4H),1.55-1.26(m,6H),1.24-1.20(m,11H),1.19-0.93(m,11H),0.80(s,3H),0.66-0.62(m,4H)。LCMS Rt＝1.220min于2min色谱中,30-90AB,MS ESIC27H44F3O[M+H-H2O]+的计算值为441，实测值为441。
实施例30.合成化合物48.
Figure BDA0003105479310000982
氩气中，向化合物46(102mg,0.223mmol)于MeOH/THF(10mL/1mL)中的溶液中加入Pd/C(无水,10％,350mg)。用氮气脱气3次后，将反应混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在55℃和氢气中(50Psi)搅拌16小时。通过抽滤除去催化剂，浓缩滤液得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(EtOAc于PE中,10％-15％)得到化合物48(25mg,24％)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00-3.95(m,1H),2.29-2.26(m,2H),1.97-1.93(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.80-1.58(m,4H),1.55-1.26(m,6H),1.24-1.20(m,11H),1.19-0.93(m,11H),0.80(s,3H),0.66-0.64(m,4H)。LCMS Rt＝1.218min于2min色谱中,30-90AB,MS ESIC27H44F3O[M+H-H2O]+的计算值441，实测值为441。
实施例31.合成化合物49,50和51.
Figure BDA0003105479310000991
合成K2.向150mL 30％H2O2的水溶液中加入MoO3(3g,208mmol)。将混合物在40℃搅拌5小时，从而形成含有悬浮的白色固体的黄色溶液。冷却至20℃后，将悬浮液用1-cm硅藻土垫过滤。将黄色滤液冷却至10℃(用冰浴和磁力搅拌)，滴加HMPA(37.2g,208mmol)。有黄色结晶沉淀物产生。过滤后，将黄色产物用100mL EtOH在-20℃重结晶，得到52g粗制K2，其为黄色固体。
合成K3.将K2(52g,138mmol)用P2O5真空干燥6小时，得到50g黄色固体。在20℃，将所述黄色固体溶解在150mL THF中。加入吡啶(11.1g,140mmol)。在20℃搅拌10分钟，得到黄色结晶固体。过滤后，将滤饼用THF(50mL)、MTBE(200mL)洗涤，真空干燥得到48g粗制K3，其为黄色固体，将其直接使用。
合成化合物29-2。在-70℃和氮气中，向二异丙基胺(1.81mL,12.9mmol)于THF(80mL)中的溶液中滴加n-BuLi溶液(5.15mL,12.9mmol,2.5M于己烷中)。在-70℃搅拌10分钟后，将反应混合物逐渐温热至10℃，保持0.5h。冷却至后-70℃，加入化合物29-1(2g,10.8mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物搅拌0.5h。加入K3(7.06g,16.2mmol)。在-20℃搅拌3小时后，将混合物用200mL饱和Na2SO3淬灭，用MTBE(2x 200mL)萃取。将合并的有机相用100mL盐水洗涤，用NaSO4干燥，过滤并浓缩得到2.1g粗制产物，其为棕色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.4.55(s,1H),4.37-4.24(m,2H),3.16-3.03(m,1H),2.78-2.66(m,1H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
合成化合物29-3.在-10℃和氮气中，向化合物29-2(2.1g,10.4mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐份加入LiAlH4(789mg,20.8mmol)。将反应混合物在15℃搅拌2小时。在0℃，滴加水(1mL)、15％NaOH水溶液(1mL)和水(3mL)将反应淬灭。在15℃搅拌15分钟后，在15℃，加入2g MgSO4。将混合物在该温度搅拌1h。用硅藻土真空过滤并用DCM(2x 100mL)洗涤后，真空浓缩有机层得到2g粗制产物，其为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.4.09-4.03(m,1H),3.69-3.61(m,2H),2.39-2.27(m,1H),2.21(d,J＝4.0Hz,1H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H)。
合成化合物29-4.在0℃，历时5分钟，向化合物29-3(2g,12.6mmol)于吡啶(15mL)中的溶液中分份加入TsCl(2.87g,15.1mmol)。将反应溶液在15℃搅拌16小时。在0℃，将反应混合物用2N HCl(95mL)淬灭至pH＝1-2。维持内部温度低于30℃并将混合物用MTBE(2x250mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤、浓缩并通过柱纯化(0-20％EtOAc的PE溶液)得到化合物29-4(2.1g,53％)，其为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.22-4.15(m,1H),4.06-3.97(m,2H),2.47(s,3H),2.41-2.29(m,1H),2.18(d,J＝4.8Hz,1H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H)。
合成化合物29-5.在-70℃和氮气中，向THF(3.5mL)中加入二异丙基胺(2.35mmol,237mg)，然后加入n-BuLi(2.22mmol,0.89mL,2.5M于己烷中)。将反应温热至15℃并再冷却至-70℃。滴加A-6(0.637mmol,300mg)于THF(1.5mL)中的悬浮液得到浅黄色悬浮液。在-70℃搅拌30分钟后，历时5min加入化合物29-4(700μmol,218mg)于THF(1.5mL)中的溶液(轻微放热,保持内部温度<-70℃)。将反应在15℃搅拌12小时。将反应用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到化合物29-5(400mg,粗制)，其为浅黄色泡沫，将其直接用在下一步骤中。
合成化合物49.在55℃，向化合物29-5(400mg,0.654mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入Mg粉(940mg,39.2mmol)。将混合物在55℃搅拌16小时。将混合物用HCl(30mL,1N)淬灭直至混合物变得澄清，将其用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤、浓缩并通过Combi-flash纯化(0-15％的EtOAc于PE中)得到化合物49(80mg,26％)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.5.31-5.30(m,1H),3.96-3.95(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.05-1.91(m,3H),1.90-1.62(m,4H),1.61-1.58(m,3H),1.56-1.42(m,7H),1.41-1.36(m,1H),1.33-1.22(m,2H),1.20-1.16(m,5H),1.15-1.10(m,4H),1.09-1.07(m,1H),1.06-1.03(m,4H),1.02-0.93(m,4H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.295min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C28H44F3O[M+H-H2O]+的计算值为453，实测值为453。
合成化合物50和51.将化合物49(55mg,0.116mmol)通过SFC分离(柱：AD(250mm*30mm,5um),梯度：(A＝0.05％NH3/H2O,B＝MeOH)流速：120mL/min)，得到化合物50(15mg,27％)和化合物51(11mg,20％)，其为灰白色固体。
化合物50：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.5.31-5.30(m,1H),3.96-3.95(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.05-1.91(m,3H),1.90-1.58(m,3H),1.56-1.45(m,7H),1.44-1.35(m,5H),1.34-1.20(m,1H),1.19-1.11(m,10H),1.10-0.85(m,9H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.292min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C28H44F3O[M+H-H2O]+的计算值为453，实测值为453。SFC Rt＝5.077min于10min色谱中,AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML,(UV210nm)。
化合物51：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.5.31-5.30(m,1H),3.96-3.95(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.05-1.91(m,3H),1.90-1.58(m,6H),1.56-1.36(m,8H),1.35-1.22(m,3H),1.20-1.11(m,9H),1.10-0.97(m,5H),0.96-0.90(m,4H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.294min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C28H44F3O[M+H-H2O]+的计算值为453，实测值为453.SFC Rt＝5.412min于10min色谱中,AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML,(UV210nm)。
实施例32.合成化合物52、53和54.
Figure BDA0003105479310001021
步骤1.在-78℃和氮气中，向二异丙基胺(781mg,7.72mmol)于THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi溶液(2.8mL,2.5M于己烷中,7.10mmol)。将混合物温热至0℃。向32-1(1.5g,3.09mmol)于THF(15mL)中的悬浮液中滴加新鲜制备的LDA溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟。加入2-(2,2,2-三氟乙基)氧杂环丙烷(583mg,4.63mmol)于THF(6mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟并将其温热至25℃，搅拌48小时。在15℃，将反应混合物通过水(100mL)和HCl(1M,水溶液)淬灭直至pH＝5。将混合物用EtOAc(500mL)萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速柱纯化(10～50％EtOAc于PE中)得到32-2(1.4g,74％)，其为灰白色固体，将其直接使用。
步骤2.在60℃和氮气中，向32-2(1.4g,2.29mmol)于20mL无水MeOH中的溶液中加入Mg粉(1.64g,68.7mmol)。在10℃，将反应混合物通过2M HCl(250mL)淬灭直至固体溶解。用EtOAc(400mL)萃取后，有机层用饱和NaHCO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱纯化，用PE/EtOAc＝20:1-5:1洗脱得到化合物52(510mg,47％)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.28(m,1H),3.98-3.96(m,1H),2.35-2.25(m,3H),2.05-2.00(m,6H),1.96-1.60(m,6H),1.57-1.04(m,11H),1.03-0.92(m,8H),0.86-0.83(m,6H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.299min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C28H44F3O[M+H-H2O]+的计算值为453，实测值为453.
步骤3.将化合物52(510mg,1.08mmol)通过SFC纯化分离(柱：AD(250mm*30mm,5um)；流动相：超临界CO2/MeOH+NH3H2O＝40/40；流速：60ml/min；波长：220nm)得到化合物53(208mg,41％)，其为灰白色固体和化合物54(212mg,42％)得到灰白色固体。
化合物53：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29-5.27(m,1H),3.96-3.93(m,1H),2.40-2.20(m,3H),2.06-1.92(m,3H),1.88-1.59(m,6H),1.52-1.34(m,8H),1.33-1.22(m,2H),1.05-1.00(m,10H),0.96-0.93(m,5H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H),0.68(s,3H)
LCMS Rt＝1.304min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C28H44F3O[M+H-H2O]+的计算值为453，实测值为453。
化合物54：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29-5.27(m,1H),4.00-3.95(m,1H),2.41-2.16(m,3H),2.08-1.79(m,4H),1.77-1.68(m,2H),1.67-1.56(m,4H),1.52-1.34(m,9H),1.32-1.16(m,3H),1.16-0.96(m,8H),0.94-0.92(m,4H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.305min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C28H44F3O[M+H-H2O]+的计算值为453，实测值为453。
实施例33.合成化合物55.
Figure BDA0003105479310001031
氩气中，向化合物54(186mg,0.395mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(无水,10％,350mg)。用氮气脱气3次后，将反应混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在55℃在氢气中(50Psi)搅拌16小时。通过抽滤除去催化剂，浓缩滤液得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(EtOAc于PE中,10％-15％)得到化合物55(26mg,13％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00-3.94(m,1H),2.33-2.22(m,2H),1.97-1.93(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.80-1.58(m,4H),1.55-1.26(m,8H),1.24-1.20(m,11H),1.19-0.93(m,11H),0.82(s,3H),0.67-0.61(m,4H)。LCMS Rt＝1.273min于2min色谱中,30-90AB,MS ESI C28H46F3O[M+H-H2O]+的计算值为455，实测值为455。
实施例34.合成化合物56.
Figure BDA0003105479310001041
氩气中，向化合物53(183mg,0.389mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(无水,10％,350mg)。用氮气脱气3次后，将反应混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在55℃在氢气(50Psi)中搅拌16小时。通过抽滤除去催化剂，浓缩滤液得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(EtOAc于PE中，10％-15％)得到化合物56(20mg,10％)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96-3.93(m,1H),2.30-2.20(m,2H),1.97-1.93(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.80-1.58(m,4H),1.55-1.26(m,8H),1.24-1.20(m,11H),1.19-0.93(m,11H),0.82(s,3H),0.66-0.64(m,4H)。LCMS Rt＝1.268min于2min色谱中,30-90AB,MS ESIC28H46F3O[M+H-H2O]+的计算值为455，实测值为455。
实施例35.合成化合物57和58.
Figure BDA0003105479310001042
步骤1.在60℃，向Mg(1g,41.1mmol)和I2(10mg)于THF(1mL)中的悬浮液中加入溴代环丁烷(2.5g,18.5mmol)于THF(4mL)中的溶液。将混合物在60℃搅拌1h。然后在0℃，将环丁基溴化镁溶液(18.55mmol于15mL THF中)加至9-6(0.5g,1.29mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1h并用NH4Cl(10mL,饱和水溶液)淬灭。将混合物用EtOAc(30mL)萃取。分离有机层，真空浓缩,通过硅胶纯化(PE/EtOAc＝10/1至7/1)得到粗制产物，将其用MeCN(50mL)重结晶得到35-1(100mg,18％,送样50mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.21(m,1H),3.50-3.38(m,1H),2.42-2.24(m,2H),2.09-1.61(m,13H),1.55-1.21(m,13H),1.20-0.89(m,14H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H),0.70-0.64(m,3H)。LCMS Rt＝1.612min于2.0min色谱中,30-90AB_E,弱MS。MS MS ESI C30H49O[M+H-H2O]+的计算值为425.3778，实测值为425.3779。
步骤2.440mg 35-1通过SFC分离(设备：SFC-14；方法：柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：0.1％NH3H2O EtOH；开始时的B：40％；结束时的B：40％；梯度时间(min)：100％B的维持时间(min)：流速(ml/min)：60ML/MIN；注射：160)得到化合物57(100mg,23％,送样50mg)和化合物58(130mg,SFC不纯)。将不纯的化合物57(130mg)通过SFC纯化(柱:AD(250mm*30mm,5um)；条件：0.1％NH3H2O ETOH,40％B；流速(ml/min)：60)得到化合物58(112mg,26％)，其为灰白色固体。
化合物57：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.22(m,1H),3.480-3.37(m,1H),2.40-2.28(m,2H),2.09-1.61(m,13H),1.55-1.21(m,13H),1.20-0.89(m,14H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H),0.67(s,3H)。HPLC Rt＝5.51min于8.0min色谱中,50-100_AB_E。MS MS ESIC30H49O[M+H-H2O]+的计算值为425.3778，实测值为425.3770。
化合物58：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.22(m,1H),3.480-3.37(m,1H),2.40-2.28(m,2H),2.09-1.61(m,13H),1.55-1.21(m,14H),1.20-0.89(m,13H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.361min于2.0min色谱中,30-90AB_E,MS ESI C30H47[M+H-2H2O]+的计算值为407，实测值为407。
实施例36.合成化合物36-6、59,59-A,59-B,60,60-A和60-B.
Figure BDA0003105479310001061
步骤1.在30℃，向16-1(20g,51.4mmol)于DCM(200mL)中的溶液中加入DMP(43.2g,102mmol)。将反应混合物在30℃搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭。过滤混合物。分离DCM层并且水相用DCM(100mL)萃取。将合并的有机相用饱和Na2S2O3水溶液(150mL),盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到36-1(20g，粗制)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.37-5.31(m,1H),3.66(s,3H),3.32-3.24(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.49-2.19(m,5H),2.08-2.02(m,3H),1.91-1.75(m,2H),1.55-1.39(m,5H),1.38-1.27(m,5H),1.20-1.01(m,5H),0.94-0.91(m,3H),0.73-0.66(m,4H)。
步骤2.在0℃和氮气中，向BHT(73.9g,336mmol)于无水甲苯(100mL)中的溶液中滴加三甲基铝(2M于甲苯中,77.5mL,155mmol)。将混合物在15℃搅拌1小时并冷却至-70℃。在低于-60℃，加入36-1(20g,51.7mmol)于甲苯(50mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌1小时。在低于-60℃，滴加乙基溴化镁(51.6mL,3.0M于乙醚中,155mmol)。将反应混合物在-70℃再搅拌1小时。在-70℃，将反应混合物通过饱和柠檬酸(400mL)淬灭。将混合物缓慢温热至15℃，用乙酸乙酯(3x 400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Combi-flash(0％～20％的EtOAc于PE中)纯化得到36-2(13g,60％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.25(m,1H),3.66(s,3H),2.47-2.16(m,4H),2.07-1.69(m,6H),1.66-1.59(m,3H),1.55-1.38(m,6H),1.36-1.23(m,4H),1.20-1.00(m,7H),0.98-0.81(m,7H),0.67(s,3H)。
步骤3.在0℃和氮气中，向36-2(25g,60.0mmol)于THF(500mL)中的溶液中分份加入LiAlH 4(3.41g,90.0mmol)。将反应在0℃搅拌30min。在0℃，将反应用1M HCl(300mL)淬灭，用EtOAc(3x 300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Combi-flash纯化(0％～20％的EtOAc于PE/DCM(v/v＝1/1)中)得到36-3(3g,纯的)和(10g,不纯)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34-5.24(m,1H),3.67-3.55(m,2H),2.41-2.30(m,1H),2.07-1.91(m,3H),1.88-1.60(m,5H),1.55-1.33(m,10H),1.30-1.20(m,3H),1.17-1.01(m,8H),1.00-0.89(m,5H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H),0.68(s,3H)。
步骤4.在20℃，向36-3(3g,7.71mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入DMP(6.52g,15.4mmol)。将反应混合物在20℃搅拌10min。在20℃，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭。过滤混合物。分离DCM层并且水相用DCM(50mL)萃取。将合并的有机相用饱和Na2S2O3水溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到36-4(3g,粗制)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80-9.73(m,1H),5.32-5.24(m,1H),2.51-2.29(m,3H),2.07-1.93(m,3H),1.88-1.70(m,3H),1.65-1.57(m,4H),1.50-1.24(m,10H),1.21-1.04(m,5H),1.02-0.96(m,1H),0.98-0.82(m,8H),0.68(s,3H)。
步骤5.氮气中，向剧烈搅拌的Mg(1.76g,72.8mmol)刨花和碘(46.1mg,0.182mmol)于THF(2mL)中的悬浮液中加入1,2-二溴乙烷(68.3mg,0.364mmol)和10％4-氯四氢-2H-吡喃(4.4g,36.4mmol)于THF(18mL)中的溶液。将混合物加热至60℃，反应混合物变得澄清并且Grignard反应开始发生，历时30分钟缓慢加入剩余的4-氯四氢-2H-吡喃于THF中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌2h得到(四氢-2H-吡喃-4-基)氯化镁于THF中的溶液(～2M)。将所述Grignard溶液不经任何进一步纯化即使用。在15℃和氮气中，将36-4(800mg,2.06mmol)于THF(150mL)中的溶液一次性加至Grignard试剂中。在15℃搅拌2min后，将混合物通过200mL饱和NH4Cl淬灭，用200mL EtOAc萃取。将分离的有机相用200mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Combi-flash纯化(0％～30％的EtOAc于PE/DCM(v/v＝1/1)中)得到36-5(550mg,56％)，其为灰白色固体，送样50mg 36-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.25(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.42-3.29(m,3H),2.39-2.33(m,1H),2.07-1.79(m,6H),1.77-1.60(m,7H),1.51-1.38(m,10H),1.35-1.21(m,4H),1.16-1.01(m,8H),0.97-0.90(m,4H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H),0.71-0.66(m,3H)。LCMS Rt＝1.212min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MS ESI C31H51O2[M+H-H2O]+的计算值为455，实测值为455.
步骤5.将36-5(500mg,1.05mmol)通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：0.1％NH3H2O IPA；梯度40％B；梯度时间(min):30；流速(ml/min)：60.)得到化合物59(210mg,42％,送样50mg)，其为灰白色固体和化合物60(200mg,40％,送样45mg)，其为灰白色固体。
化合物59(峰1)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.25(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.43-3.29(m,3H),2.40-2.32(m,1H),2.07-1.79(m,4H),1.77-1.60(m,4H),1.55-1.35(m,14H),1.34-1.17(m,5H),1.15-0.90(m,12H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.221min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MS ESI C31H51O2[M+H-H2O]+的计算值为455，实测值为455。
化合物60(峰2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.26(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.43-3.29(m,3H),2.40-2.33(m,1H),2.07-1.93(m,4H),1.88-1.61(m,9H),1.54-1.38(m,9H),1.34-1.06(m,8H),1.05-0.90(m,9H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.218min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MS ESI C31H51O2[M+H-H2O]+的计算值为455，实测值为455。
步骤6.在15℃，向化合物59(150mg,0.317mmol)于MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入无水Pd/C(300mg)。将混合物脱气并用氢气吹洗数次，然后在50psi氢气中在55℃搅拌72小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，用THF(2x 5mL)洗涤。浓缩滤液。将残余物通过Combi-flash纯化(0-30％EtOAc于PE/DCM(v/v＝1/1)中)得到化合物59-A(20mg,13％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.06-3.94(m,2H),3.43-3.27(m,3H),2.00-1.67(m,6H),1.55-1.48(m,4H),1.45-1.32(m,13H),1.29-1.12(m,11H),1.07-0.89(m,12H),0.65(s,3H)。LCMS Rt＝1.261min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI C31H51O[M+H-2H2O]+的计算值为439，实测值为439。
步骤7.在15℃，向化合物59(50mg,0.105mmol)于MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入无水Pd(OH)2(300mg)。将混合物脱气并用氢气吹洗数次，然后在50psi氢气中在55℃搅拌72小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，用THF(2x 5mL)洗涤。浓缩滤液。将残余物通过Combi-flash纯化(0％～30％EtOAc于PE/DCM(v/v＝1/1)中)得到化合物59-B(10mg,20％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05-3.95(m,2H),3.42-3.29(m,3H),1.99-1.91(m,1H),1.89-1.58(m,6H),1.56-1.35(m,14H),1.33-1.16(m,8H),1.14-0.95(m,6H),0.94-0.80(m,10H),0.69-0.58(m,4H)。LCMS Rt＝1.253min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESIC31H51O[M+H-2H2O]+的计算值为439，实测值为439。
步骤8.在15℃，向化合物60(150mg,0.317mmol)于MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入无水Pd/C(300mg)。将混合物脱气并用氢气吹洗数次，然后在50psi氢气中在55℃搅拌72小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，用THF(2x 5mL)洗涤。浓缩滤液。将残余物通过Combi-flash纯化(0％～30％EtOAc于PE/DCM(v/v＝1/1)中)得到化合物60-A(33mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.06-3.95(m,2H),3.43-3.26(m,3H),2.00-1.59(m,9H),1.53-1.35(m,11H),1.34-1.10(m,13H),1.08-0.84(m,13H),0.65(s,3H)。LCMS Rt＝1.261min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI C31H51O[M+H-2H2O]+的计算值为439，实测值为439。
步骤9.在15℃，向化合物60(150mg,0.317mmol)于MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入无水Pd/C(300mg)。将混合物脱气并用氢气吹洗数次，然后在50psi氢气中在55℃搅拌72小时。过滤反应混合物以除去Pd/C，浓缩滤液。将残余物通过Combi-flash纯化(0％～30％EtOAc于PE/DCM(v/v＝1/1)中)得到化合物60-B(40mg,26％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.06-3.95(m,2H),3.43-3.27(m,3H),2.03-1.91(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.72-1.57(m,8H),1.54-1.34(m,10H),1.33-1.15(m,8H),1.15-0.96(m,7H),0.94-0.79(m,10H),0.72-0.56(m,4H)。LCMS Rt＝1.250min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESIC31H51O[M+H-2H2O]+的计算值为439，实测值为439。
步骤10.在15℃，向36-5(150mg,0.317mmol)于MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入无水Pd/C(300mg)。将混合物脱气并用氢气吹洗数次，然后在50psi氢气中在55℃搅拌72小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，用THF(2x 5mL)洗涤。浓缩滤液。将残余物通过Combi-flash纯化(0％～30％EtOAc于PE/DCM(v/v＝1/1)中)得到36-6(30mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.07-3.94(m,2H),3.43-3.25(m,3H),2.00-1.59(m,7H),1.50-1.36(m,11H),1.34-1.10(m,15H),1.07-0.82(m,13H),0.65(s,3H)。LCMS Rt＝1.261min于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI C31H51O[M+H-2H2O]+的计算值为439，实测值为439。
实施例37.替代性合成10、11、13和15.
Figure BDA0003105479310001111
步骤2.在30℃，向DMP(539g,1271mmol)于DCM(800mL)中的混合物中加入37-1(200g,636mmol)/DCM(2.2L)。将反应混合物在40℃搅拌1h。在10℃，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(1.2L)淬灭。过滤混合物。分离出滤液中的DCM相，用饱和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1,2x1L),盐水(1L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到黄色固体，将其在MeCN(700mL)中研磨得到37-2(115g,58％)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38-5.31(m,1H),4.86(s,1H),4.72(s,1H),3.28(dd,J＝2.8,16.8Hz,1H),2.82(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),2.56-2.40(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.11-1.99(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.76(s,3H),1.73-1.61(m,3H),1.56-1.39(m,3H),1.31-1.19(m,2H),1.19(s,3H),1.18-0.99(m,3H),0.61(s,3H)。
步骤3.在0℃，向BHT(405g,1839mmol)于甲苯(400mL)中的混合物中滴加AlMe3(459mL,2M,919mmol)。将所得混合物在15℃搅拌1h。在-70℃滴加37-2(115g,368mmol)于甲苯(500mL)中的悬浮液。将混合物在-70℃搅拌1h。在-70℃滴加EtMgBr(368mL,3M,1104mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌1h。将反应混合物倒入饱和柠檬酸水溶液(2L)中。将所述水溶液用乙酸乙酯(2x 1.5L)萃取。将合并的有机物用盐水(2L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到灰白色固体，将其通过在MeCN(900mL)中重结晶来纯化得到37-3(80g,63％)，其为灰白色固体。真空浓缩滤液得到固体，将其通过硅胶色谱纯化(PE:EtOAc＝20:1)得到灰白色固体，将其进一步通过在MeCN(150mL)中重结晶来纯化得到37-3(17g,14％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34-5.24(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),2.40-2.33(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.91-1.82(m,3H),1.82-1.73(m,4H),1.73-1.52(m,8H),1.50-1.32(m,4H),1.29-1.05(m,5H),1.05-0.90(m,1H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H),0.58(s,3H)。
步骤4.在15℃和氮气中，向37-3(97g,283mmol)和9-BBN二聚体(79g,324mmol)的混合物中加入THF(650mL)。将反应混合物在30℃搅拌1h。将混合物冷却至15℃。在15℃加入乙醇(129g,2.83mmol)。在15℃滴加NaOH水溶液(478mL,5M,2390mmol)。在15℃滴加H2O2(320g,30％,2.83mmol)。将所得混合物在60℃搅拌1h。将反应混合物冷却至20℃。产生灰白色固体。过滤固体，用水(2x 800mL)洗涤。将合并的固体通过在MeCN(200mL)中研磨来纯化得到15-3a-1(91g,不纯)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.23(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.42-3.33(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.08-1.90(m,3H),1.89-1.69(m,2H),1.66-1.60(m,3H),1.56-1.24(m,9H),1.23-1.07(m,5H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(s,3H),1.02-0.90(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H),0.70(s,3H)。
步骤5.在15℃，向37-4(91g,252mmol)于氯仿(500mL)和吡啶(350mL)中的溶液中加入TsCl(132.2g,694mmol)。将混合物在15℃搅拌2小时。将合并的反应混合物真空浓缩以除去大多数氯仿。向所得吡啶混合物中加入水(3L)。产生灰白色固体，过滤得到灰白色固体，将其用水(6x 4L)洗涤。将所述灰白色固体溶解在DCM(3.5L)中，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到37-5(127g,98％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.30-5.20(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.45(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.90(m,3H),1.75-1.60(m,6H),1.55-1.30(m,5H),1.25-0.95(m,13H),0.90-0.80(m,5H),0.64(s,3H)。
步骤6.在15℃，向37-5(127g,246mmol)于DMF(1L)中的溶液中加入KI(196g,1.18mol)。将混合物在50℃搅拌1h。向所得混合物中加入PhSO2Na(148g,737mmol)。将混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物倒入水(4L)中并产生一些黄色固体。过滤混合物。将滤饼用水(3x2L)洗涤。将所得滤饼溶解在DCM(3L)中，用水(3x1L),盐水(2x2L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制产物，其为黄色固体，将其在MeCN(400mL)中重结晶得到32-1(45g,34％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.88(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.53(m,2H),5.30-5.22(m,1H),3.20-3.08(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.09-1.87(m,4H),1.74-1.60(m,4H),1.50-1.36(m,7H),1.24-0.98(m,13H),0.90-0.80(m,4H),0.65(s,3H)。
步骤7.在-70℃和氮气中，向二异丙基胺(7.28g,72.1mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(27.1mL,2.5M,67.9mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min。将混合物再次冷却至-70℃。在-70℃，向混合物中加入32-1(10g,20.6mmol)/THF(50mL)。将反应混合物在-70℃搅拌1h。在-70℃，加入2-异丙基氧杂环丙烷(2.12g,24.7mmol)/THF(10mL)。将反应混合物缓慢温热至15℃并在15℃搅拌16小时。在0℃，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到37-6(12g,粗制)，其为黄色固体。LCMS Rt＝3.784&3.859min于7min色谱中,30-90AB_7MIN_E.M,MS ESI C35H53O3S[M+H-H2O]+的计算值为553，实测值为553。
步骤8.在搅拌下，在50℃和氮气中，向37-6(12g,21.0mmol)于200mL无水MeOH中的溶液中加入Mg粉(30.6g,1260mmol)和NiCl2(27.0mg,0.21mmol)，从而引发连续的氢气产生。将反应混合物通过2M HCl(100mL)淬灭直至固体溶解。将混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(50mL),盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用PE/EtOAc＝20/1～8/1洗脱得到5.6g灰白色固体，将其通过SFC纯化(柱：Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um流动相：A：CO2 B:甲醇(0.1％NH3H2O)梯度：从35％至35％B,流速：60mL/min)得到化合物10(2.2g,24％),化合物11(2.2g,24％)，其为灰白色固体。
化合物10：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.23(m,1H),3.38-3.24(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.10-1.92(m,3H),1.91-1.78(m,1H),1.76-1.58(m,6H),1.53-1.22(m,11H),1.19-0.98(m,9H),0.98-0.80(m,14H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.346min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MS ESI C29H47[M+H-2H2O]+的计算值为395，实测值为395。
化合物11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.23(m,1H),3.38-3.24(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.10-1.92(m,3H),1.91-1.78(m,1H),1.76-1.55(m,6H),1.50-1.22(m,11H),1.19-0.98(m,9H),0.98-0.80(m,14H),0.68(s,3H)。LCMS Rt＝1.344min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MS ESI C29H47[M+H-2H2O]+的计算值为395，实测值为395。
步骤8A.氩气中，向化合物10(1.6g,3.71mmol)于MeOH/THF(130mL/20mL)中的溶液中加入Pd/C(无水,10％,5g)。用氮气脱气3次后，将反应混合物用氢气脱气3次。将反应混合物在氢气中(50Psi)在55℃搅拌16h。通过抽滤除去催化剂，浓缩滤液得到粗制产物，将其通过硅胶柱纯化(EtOAc于PE中,5％-10％)得到化合物13(815mg,50％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.31-3.30(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.58(m,5H),1.57-1.48(m,3H),1.47-1.30(m,8H),1.30-1.16(m,7H),1.15-0.94(m,6H),0.93-0.85(m,13H),0.82(s,3H),0.70-0.60(m,4H)。LCMS Rt＝1.392min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MS ESI C29H49[M+H-2H2O]+的计算值为397，实测值为397。
步骤8B.将化合物11(1.6g,3.71mmol)和Pd/C(5g,10％,无水)在乙酸乙酯(250mL)中的混合物在50℃和氢气(50psi)中搅拌16小时。过滤反应混合物。将滤饼用THF(4x 20mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩得到固体，将其通过硅胶色谱纯化(PE:EtOAc＝20:1)得到化合物15(974mg,61％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.31-3.30(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.69-1.58(m,5H),1.57-1.48(m,3H),1.47-1.30(m,8H),1.30-1.16(m,7H),1.15-0.94(m,6H),0.93-0.85(m,13H),0.82(s,3H),0.70-0.60(m,4H)。LCMS Rt＝1.389min于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E.M,MS ESI C29H49[M+H-2H2O]+的计算值为397，实测值为397。
实施例38.合成化合物66,67,68,和69.
Figure BDA0003105479310001151
步骤1.在0℃，向化合物38-1(1.0g,2.60mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中分份加入NaBH4(0.21g,5.7mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，用CH2Cl2(3x 20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗制产物在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc＝15/1至10/1)得到期望的产物(0.82g,82％)，其为灰白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.29(m,1H),3.76-3.73(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.01-1.95(m,3H),1.94-1.68(m,4H),1.67-1.53(m,4H),1.51.63-1.19(m,18H),1.18(s,3H),1.02(s,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),0.68(s,3H)。
步骤2.将38-1(0.6g,15.4mmol)于MeOH(20mL)中的溶液通过prep-SFC来纯化得到化合物66(180mg,30％)和化合物67(240mg,40％)。化合物66和化合物67的绝对构型通过Mosher方法来证实。
1H NMR(化合物66)：(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.28(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.07-1.65(m,10H),1.65-1.20(m,13H),1.20-0.95(m,12H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.63(s,3H)。
1H NMR(化合物67)：(400MHz,CDCl3)δ5.34-5.28(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.93-1.68(m,2H),1.68-1.21(m,15H),1.20-0.96(m,16H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.68(s,3H)。
步骤3A.在氮气中，向化合物66(140mg,0.36mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中加入5％Pd/C(56mg)。将悬浮液真空脱气并用氢气吹洗数次。然后将混合物在氢气中(50psi)在50℃搅拌12小时。将混合物用硅藻土垫过滤并将所述垫用EtOAc(2x5mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至干得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc/EtOAc＝12/1至10/1)得到化合物68(80mg,57％)和化合物69(18mg,13％)，其为灰白色粉末。
1H NMR(化合物68)(400MHz,CDCl3)δ3.80-3.70(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.67-1.27(m,16H),1.24-0.94(m,14H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.80(s,3H),1.07(s,3H),0.62(m,4H)。
1H NMR(化合物69)(400MHz,CDCl3)δ3.80-3.70(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1.95-1.79(m,3H),1.64-1.23(m,18H),1.23-1.00(m,14H),0.96(s,3H)0.92(d,J＝6.0Hz,3H),0.62(s,3H)。
步骤3B.氮气中，向化合物67(120mg,0.30mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中加入5％Pd/C(48mg)。将悬浮液真空脱气并用氢气吹洗数次。然后将混合物在氢气中(50psi)在50℃搅拌12小时。将混合物用硅藻土垫过滤并将所述垫用EtOAc(2x5mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至干得到粗制产物，将其在硅胶上通过柱色谱法来纯化(PE/EtOAc/EtOAc＝12/1至10/1)得到化合物70(78mg,65％)和化合物71(26mg,21％)，其为灰白色粉末。
化合物70：1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ3.80-3.70(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.67-1.35(m,18H),1.24-0.85(m,19H),0.80(s,3H),0.67-0.61(m,4H)。
化合物71：1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ3.80-3.70(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.93-1.77(m,3H),1.67-1.25(m,19H),1.25-0.80(m,18H),0.64(s,3H)。
实施例39.合成化合物72,73,74-A,74-B,75-A,和75-B.
Figure BDA0003105479310001161
Figure BDA0003105479310001171
步骤1.在-70℃和氮气中，将nBuLi(2.06mL,2.5M于己烷中,5.15mmol)滴加至THF(3mL)中，然后加入32-1(1g,2.06mmol)于THF(5mL)中的悬浮液。在-70℃搅拌30min后，滴加2-(叔丁基)氧杂环丙烷(309mg,3.09mmol)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在-70℃搅拌30min并将其温热至20℃，在20℃搅拌16小时。在20℃，将反应混合物通过添加30mL饱和NH4Cl淬灭。分离有机层。水相用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤、浓缩并通过Combi-flash纯化(0-15％EtOAc于PE中)得到不纯的39-1(700mg,不纯)，其为灰白色固体。
步骤2.将39-1(700mg,1.19mmol)于MeOH(30mL)中的溶液在55℃加热。一次性加入Mg粉(1.15g,47.5mml)。将混合物在55℃搅拌2小时。将混合物用HCl(2N,100mL)淬灭直到所述反应混合物变得澄清，用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤、浓缩并通过Combi-flash纯化(0-15％EtOAc于PE中)得到39-2(400mg,76％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.29(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.08-1.80(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.68-1.58(m,2H),1.56-1.33(m,10H),1.32-1.22(m,5H),1.21-1.05(m,4H),1.02(s,3H),1.01-0.96(m,5H),0.95-0.83(m,9H),0.82-0.78(m,3H),0.69(s,3H)。LCMS tR＝1.375min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MSESI C30H49[M+H-2H2O]+的计算值为409，实测值为409。
步骤3.将350mg 39-2从SFC分离出来(柱：AD(250mm*30mm,5um),梯度：30-30％B(A＝0.05％NH3/H2O,B＝MeOH),流速：60mL/min)得到化合物72(160mg,46％)和化合物73(120mg,34％)，其为灰白色固体。
化合物72：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.29(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.08-1.80(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.68-1.58(m,2H),1.56-1.33(m,10H),1.32-1.22(m,5H),1.21-1.05(m,4H),1.02(s,3H),1.01-0.96(m,5H),0.95-0.83(m,9H),0.82-0.78(m,3H),0.69(s,3H)。LCMS tR＝1.389min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESIC30H49[M+H-2H2O]+的计算值为409，实测值为409。
化合物73：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.29(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.08-1.80(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.68-1.58(m,2H),1.56-1.33(m,10H),1.32-1.22(m,5H),1.21-1.05(m,4H),1.02(s,3H),1.01-0.96(m,5H),0.95-0.83(m,9H),0.82-0.78(m,3H),0.69(s,3H)。LCMS tR＝1.424min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESIC30H49[M+H-2H2O]+的计算值为409，实测值为409.
步骤4.合成化合物74-A和74-B.向化合物72(110mg,0.247mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C(无水,200mg)。将混合物在50℃在氢气中(50psi)搅拌72小时。过滤混合物，浓缩并通过combi-flash纯化(0-15％EtOAc于PE中)得到化合物74-A(19mg,17％)，其为灰白色固体，和化合物74-B(18mg,16％)，其为灰白色固体。
化合物74-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.01-3.06(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.93-1.70(m,5H),1.39-1.58(m,4H),1.50-1.21(m,13H),1.20-1.11(m,5H),1.10-0.97(m,5H),0.96(s,3H),0.95-0.91(m,5H),0.89(s,9H),0.65(s,3H)。
LCMS tR＝1.425min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,纯度为99.4％,MS ESI C30H51[M+H-2H2O]+的计算值为411，实测值为411。
化合物74-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.11-3.07(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.88-1.58(m,6H),1.56-1.40(m,5H),1.39-1.15(m,10H),1.13-1.02(m,5H),1.01-0.96(m,3H),0.95-0.92(m,4H),0.91-0.83(m,12H),0.81(s,3H),0.70-0.50(m,4H)。LCMS tR＝1.424min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C30H51[M+H-2H2O]+的计算值为411，实测值为411。
步骤5.合成化合物75-A和75-B.向化合物73(70mg,0.157mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C(无水,150mg)。将混合物在50℃在氢气中(50psi)搅拌72小时。过滤混合物，浓缩并通过combi-flash纯化(0-15％EtOAc于PE中)得到化合物75-A(10mg,14％)，其为灰白色固体和化合物75-B(12mg,17％)，其为灰白色固体。
化合物75-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.20-3.10(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.94-1.70(m,4H),1.70-1.10(m,19H),1.20-1.00(m,9H),1.00-0.80(m,17H),0.65(s,3H)。LCMStR＝1.424min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,MS ESI C30H51[M+H-2H2O]+的计算值为411，实测值为411。
化合物75-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.16-3.13(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.58(m,4H),1.56-1.36(m,8H),1.34-1.16(m,9H),1.15-0.96(m,7H),0.95-0.91(m,4H),0.89(s,9H),0.88-0.84(m,3H),0.82(s,3H),0.70-0.60(m,4H)。LCMS tR＝1.416min于2min色谱中,30-90AB_ELSD,纯度为98.0％,MS ESI C30H51[M+H-2H2O]+的计算值为411，实测值为411。
材料和方法
本文提供的化合物可使用以下的一般方法和操作(例如，如WO 2013/036835和WO2014/160480中所述的方法和操作)由易得的起始材料制备。应理解，当给出典型或优选的工艺条件时(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另外说明，也可使用其它加工条件。最佳的反应条件可根据所用的具体反应物或溶剂变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化而确定。
此外，将对本领域技术人员来说显而易见的是，可能需要常规的保护基团以避免具体官能团发生不期望的反应。针对具体官能团的合适保护基团的选择以及用于保护和去保护的合适条件在本领域是已知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectionGroups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991中描述了多种保护基团以及它们的引入和去除，将该文献引入本文作为参考。
本文提供的化合物可通过已知标准操作进行分离和纯化。该操作包括(但不限于)重结晶、柱色谱、HPLC或超临界流体色谱(SFC)。本文提供的化合物可由有机合成领域的技术人员由已知或可商购的起始材料和试剂制备。示例性的可用于分离/纯化本文提供的对映异构体/非对映异构体的手性柱包括但不限于，
Figure BDA0003105479310001191
AD-10,
Figure BDA0003105479310001192
OB,
Figure BDA0003105479310001193
OB-H,
Figure BDA0003105479310001201
OD,
Figure BDA0003105479310001202
OD-H,
Figure BDA0003105479310001203
OF,
Figure BDA0003105479310001204
OG,
Figure BDA0003105479310001205
OJ和
Figure BDA0003105479310001206
OK。
本文报道的1H-NMR(例如，约1至约4ppmδ(ppm)之间的区域)应被理解为是对化合物的NMR谱的示例性解释(例如，示例性峰积分)。用于制备性HPLC的示例性一般方法：柱：Waters RBridge prep 10μm C18,19*250mm.流动相：乙腈,水(NH4HCO3)(30L水,24gNH4HCO3,30mL NH3.H2O)。
流速：25mL/min
用于分析性HPLC的示例性一般方法：流动相：A：水(10mM NH4HCO3),B：乙腈梯度：5％-95％B历时1.6或2min；流速：1.8或2mL/min；柱：XBridge C18,4.6*50mm,3.5μm@45C。
NMDA增强作用
NMDA增强作用是使用表达NMDA受体的哺乳动物细胞的全细胞膜片钳评估的。
哺乳动物细胞的全细胞膜片钳(Ionworks Barracuda(IWB))
使用全细胞膜片钳技术来研究化合物对在哺乳动物细胞中表达的GlunN1/GluN2A谷氨酸受体的作用。结果显示在表1中。
将HEK293细胞用腺病毒5DNA转化并用编码人GRIN1/GRIN2A基因的cDNA转染。使用结合到表达质粒中的G418和抗Zeocin基因选择稳定的转染子，并且在所述介质中用G418和Zeocin维持选择压。将细胞在杜氏改进的Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagleculture)/营养素混合物(D-MEM/F-12)中培养，所述混合物补充有10％胎牛血清,100μg/ml青霉素G钠,100μg/ml硫酸链霉素,100μg/ml Zeocin,5μg/ml杀稻瘟素和500μg/ml G418。
以8-点浓度-应答模式评估测试制品效果(4对重复的孔/浓度)。所有测试和对照溶液含有0.3％DMSO和0.01％
Figure BDA0003105479310001207
EL(C5135,Sigma)。将测试制品配制物负载在384-孔化合物板中，使用自动液体处理系统(SciClone ALH3000,Caliper LifeScienses)。使用Ion Works Barracuda平台按照以下操作进行测量：
电生理操作：
a)细胞内溶液(mM)：50mM CsCl,90mM CsF,2mM MgCl2,5mM EGTA,10mM HEPES。用CsOH调整至pH 7.2。
b)细胞外溶液,HB-PS(组成，单位为mM)：NaCl,137；KCl,1.0；CaCl2,5；HEPES,10；葡萄糖,10；用NaOH调整至pH 7.4(使用前冷藏)。
c)保持电位：-70mV,激动剂/PAM应用过程中的电位：-40mV。
记录操作：
a)细胞外缓冲液被负载在PPC板的孔中(每孔11μL)。将细胞悬浮液滴定到PPC平面电极的所述孔中(每孔9μL)。
b)经由膜片穿孔建立全细胞记录图，其中通过机载(on-board)膜片钳放大器记录膜电流。
c)进行两次记录(扫描)。第一次，在预先应用单独测试制品的过程中(预先应用的持续时间-5min)，第二次，在共同应用测试制品和激动剂(EC20 L-谷氨酸盐和30μM甘氨酸)的过程中，从而检测所述测试制品的正性调节效果。
给予测试制品：第一次预先应用由添加20μL的2X浓度的测试制品溶液组成，第二次由添加20μL的1X浓度的测试制品和10μL/s的激动剂组成(总应用时间为2秒)。
表1.
Figure BDA0003105479310001211
Figure BDA0003105479310001221
Figure BDA0003105479310001231
对于表1,“A”表示10至75％,“B”表示增强作用>75％至150％；“C”表示增强作用>150％；和“ND”表示不可测量或未测量。
其它实施方案
在权利要求项目中，除非指明表示相反意思或由上下文可明显得出，否则如“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”可指一个或多于一个。除非指明表示相反意思或由上下文可明显得出，如果组成员的一个、多于一个或所有成员都存在于、用于或与给定产品或方法相关，则在一组的一个或多个成员之间包括“或者”的权利要求或说明书被认为是满足条件的。本发明包括这样的实施方案，其中一组中恰恰一个成员存在于、用于或与给定的产品或方法相关。本发明包括这样的实施方案，其中一组中超过一个成员或所有成员都存在于、用于或与给定的产品或方法相关。
此外，本发明涵盖所有变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、元素、条款和说明术语被引入另一权利要求中。例如，任何独立于其它权利要求的权利要求可被修改为包括在引用了相同的基础权利要求的任何其它权利要求中的一个或多个限制。当元素根据所列形式呈现时，例如以马库什形式，该元素的每个亚组也被公开，并且可从该组中去除任何元素。应理解，一般来说，当本发明或本发明的多个方面被指出包含具体的元素和/或特征时，本发明的一些实施方案或本发明多个方面由这些元素和/或特征组成，或基本上由它们组成。为了简洁的目的，这里没有用同样语言具体描述这些实施方案。还应注意术语“包含”和“含有”旨在为开放式的，并允许包括其它元素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或从上下文以及本领域技术人员的理解中显而易见，否则以范围表达的数值在本发明的不同实施方案中可假定任何在所述范围内的具体数值或亚范围，至该范围下限值单位的十分之一，除非上下文中明确表示相反意思。
本文提到各种授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，所有均通过引用合并于此。如果在所引用的文献与本说明书之间存在矛盾，应以本说明书为准。此外，可从任何一个或多个权利要求中明确排除任何落入现有技术范围内的本发明的具体实施方案。由于该实施方案被认为对本领域技术人员已知，即使本文没有明确表示被排除，它们也可被排除出去。本发明的任何具体实施方案都可从任何权利要求中以任何理由被排除，无论是否涉及现有技术的存在。
只是通过使用常规的实验，本领域技术人员就会认识到或能够确定本文所述的具体实施方案的多种变体。本文所述的本实施方案的范围并不旨在被限制为上述说明书，而是应以所附权利要求为准。本领域技术人员能够理解，在不背离本发明的精神或范围的基础上，可根据权利要求的定义对说明书进行各种改变和修改。

Claims (31)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为:
Figure FDA0003105479300000011
其中:
R1为C1-6烷基；
R2为C1-6烷基、碳环基或杂环基；
R5不存在或为氢；和
Figure FDA0003105479300000012
表示单键或双键，其中当一个
Figure FDA0003105479300000013
为双键时，另一个
Figure FDA0003105479300000014
为单键和R5不存在。
2.权利要求1的化合物，其中R1为C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为取代的C1-6烷基。
4.权利要求2的化合物，其中R1为未取代的C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为甲基(例如，-CH3、-CF3、-CH2OCH3或–CH(CH3)(CF3))、乙基或异丙基。
6.权利要求1的化合物，其中R1为甲基(例如，-CH3)或乙基(例如，-CH2CH3)。
7.权利要求1的化合物，其中R2为C1-6烷基或碳环基。
8.权利要求1的化合物，其中R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
9.权利要求1的化合物，其中R2为碳环基或杂环基。
10.权利要求9的化合物，其中R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
11.权利要求9的化合物，其中R2为含氧杂环(例如，四氢吡喃)。
12.权利要求1的化合物，其中
Figure FDA0003105479300000015
表示单键。
13.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物为式(I-A)或式(I-B)化合物:
Figure FDA0003105479300000021
14.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(II)化合物:
Figure FDA0003105479300000022
15.权利要求的化合物14，其中式(II)化合物为式(II-A)或式(II-B)化合物:
Figure FDA0003105479300000023
16.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(III)化合物:
Figure FDA0003105479300000024
17.权利要求16的化合物，其中式(I)化合物为式(III-A)或式(III-B)化合物:
Figure FDA0003105479300000031
18.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(IV)化合物:
Figure FDA0003105479300000032
19.权利要求18的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(IV-A)或式(IV-B)化合物:
Figure FDA0003105479300000033
20.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(V)化合物:
Figure FDA0003105479300000034
21.权利要求19的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(V-A)或式(V-B)化合物:
Figure FDA0003105479300000041
22.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物选自:
Figure FDA0003105479300000042
Figure FDA0003105479300000051
Figure FDA0003105479300000061
Figure FDA0003105479300000071
Figure FDA0003105479300000081
Figure FDA0003105479300000091
Figure FDA0003105479300000101
23.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
24.诱导镇静或麻醉的方法，包括向受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
25.治疗或预防本文所述障碍的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述障碍为胃肠(GI)障碍例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎。
27.权利要求26的方法，其中所述障碍为炎症性肠病。
28.权利要求26的方法，其中所述障碍为癌症、糖尿病或甾醇合成障碍。
29.治疗或预防CNS相关病症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
30.权利要求29的方法，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍、创伤后应激障碍和社交恐惧症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相性精神障碍和情绪恶劣性障碍、自杀倾向)、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如，Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征、复合型结节性硬化病)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗-NMDA受体脑炎)、癫痫症(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病)、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力丧失和耳鸣。
31.权利要求29的方法，其中所述障碍为甾醇合成障碍。
CN202110635348.8A 2015-07-06 2016-07-06 氧甾醇及其使用方法 Pending CN113501855A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562189068P 2015-07-06 2015-07-06
US62/189,068 2015-07-06
US201662332931P 2016-05-06 2016-05-06
US62/332,931 2016-05-06
CN201680050744.1A CN108135911B (zh) 2015-07-06 2016-07-06 氧甾醇及其使用方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680050744.1A Division CN108135911B (zh) 2015-07-06 2016-07-06 氧甾醇及其使用方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113501855A true CN113501855A (zh) 2021-10-15

Family

ID=57686127

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110635348.8A Pending CN113501855A (zh) 2015-07-06 2016-07-06 氧甾醇及其使用方法
CN201680050744.1A Active CN108135911B (zh) 2015-07-06 2016-07-06 氧甾醇及其使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680050744.1A Active CN108135911B (zh) 2015-07-06 2016-07-06 氧甾醇及其使用方法

Country Status (28)

Country Link
US (3) US11117924B2 (zh)
EP (2) EP3812392A1 (zh)
JP (3) JP2018519328A (zh)
KR (1) KR20180026742A (zh)
CN (2) CN113501855A (zh)
AU (3) AU2016289971C1 (zh)
CA (1) CA2991313C (zh)
CO (1) CO2018000589A2 (zh)
CY (1) CY1124620T1 (zh)
DK (1) DK3319612T3 (zh)
ES (1) ES2884086T3 (zh)
HR (1) HRP20211282T1 (zh)
HU (1) HUE055199T2 (zh)
IL (3) IL282048B2 (zh)
LT (1) LT3319612T (zh)
MA (1) MA54851A (zh)
MD (1) MD3319612T2 (zh)
MX (3) MX2021005052A (zh)
MY (1) MY197698A (zh)
PE (1) PE20180482A1 (zh)
PH (1) PH12018500061A1 (zh)
PL (1) PL3319612T3 (zh)
PT (1) PT3319612T (zh)
RS (1) RS62220B1 (zh)
RU (2) RU2742333C2 (zh)
SG (1) SG10202002655VA (zh)
SI (1) SI3319612T1 (zh)
WO (1) WO2017007840A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113956315B (zh) 2011-09-08 2024-08-09 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
EP3932932A1 (en) 2013-03-13 2022-01-05 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steriods and methods of use thereof
US10259840B2 (en) 2014-06-18 2019-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10696712B2 (en) * 2015-07-06 2020-06-30 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA2991313C (en) 2015-07-06 2023-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MX2020011449A (es) 2015-07-06 2022-02-28 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos.
AU2017240157B2 (en) 2016-04-01 2022-10-20 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
NZ752732A (en) * 2016-10-18 2024-08-30 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
AU2017345399B2 (en) 2016-10-18 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
CN113121631B (zh) * 2021-03-25 2023-02-03 西北农林科技大学 一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物、制备方法及应用
KR20240035444A (ko) 2021-06-11 2024-03-15 세이지 테라퓨틱스, 인크. 알츠하이머병 치료를 위한 신경활성 스테로이드
EP4447953A1 (en) 2021-12-13 2024-10-23 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101951930A (zh) * 2008-02-19 2011-01-19 阿奈斯特药品株式会社 对身体功能的恢复有用的口服或经肠组合物
CN103958540A (zh) * 2011-09-08 2014-07-30 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
WO2014160480A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and methods of use thereof
WO2014160441A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2259698A (en) 1938-05-07 1941-10-21 Rare Chemicals Inc Physiologically effective substance and process of preparing same
US2594323A (en) 1948-07-22 1952-04-29 Upjohn Co 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols
US2673206A (en) 1950-06-07 1954-03-23 Schering Corp 25-ethinyl steroids
US3079385A (en) 1961-01-24 1963-02-26 Roussel Uclaf Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
JPS5324071B2 (zh) 1974-04-30 1978-07-18
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
CH628907A5 (en) 1975-10-10 1982-03-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives
JPS5840960B2 (ja) 1976-12-28 1983-09-08 帝人株式会社 ヒドロキシコレステロ−ル立体異性体間の相互変換法
US4183852A (en) 1977-07-18 1980-01-15 Kaiser Emil T Process for preparing 25-hydroxycholesterol
JPS54163565A (en) 1978-06-09 1979-12-26 Teijin Ltd 24*255epoxyy3beta * 266 dihydroxyychlestoo55ene or protected derivative of hydroxyl group thereof and production
US4174345A (en) 1978-08-01 1979-11-13 Kaiser Emil T Synthesis of steroids
US4269777A (en) 1979-05-21 1981-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same
JPS5735597A (en) 1980-08-13 1982-02-26 Teijin Ltd 25,26-epoxy-3beta,24-dihydroxycholest-5-ene or its hydroxyl- protected derivative and their preparation
JPS61254599A (ja) 1985-05-07 1986-11-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd コレステロ−ルのフツ素誘導体
JPS6253960A (ja) 1985-05-30 1987-03-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd ビタミンｄ↓３の誘導体
JPS62187485A (ja) 1986-02-13 1987-08-15 Teijin Ltd ２４，２５−エポキシコレステロ−ル類の製造法
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
AU698834B2 (en) 1993-05-24 1998-11-12 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
IL110309A0 (en) 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
IL112638A (en) 1994-02-14 2003-10-31 Cocensys Inc 3alpha-HYDROXYLATED PREGNANE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5595996A (en) 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
CN1171114A (zh) 1994-11-23 1998-01-21 科斯赛斯公司 用于γ-氨基丁酸受体的变构调节的雄甾烷和孕甾烷组系
JPH08268917A (ja) 1995-03-31 1996-10-15 D D S Kenkyusho:Kk 癌組織への移行性の高い制癌剤
CZ394197A3 (cs) 1995-06-06 1998-06-17 Cocensys, Inc. Neuroaktivní steroidy androstanové a pregnanové řady
US5792635A (en) 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
KR19990028366A (ko) 1995-06-23 1999-04-15 켈베르그 라르스 감수분열 조절 화합물
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
WO1997003677A1 (en) 1995-07-24 1997-02-06 Trustees Of Boston University Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives
US5888996A (en) 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
WO1997042215A1 (en) 1996-05-06 1997-11-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives
JPH09328498A (ja) 1996-06-10 1997-12-22 Teijin Ltd ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6122371A (en) 1997-07-22 2000-09-19 Atwell; Ronald C. Apparatus for protecting coin-operated telephones from vandalism and larceny
WO1999058497A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
IL139241A0 (en) 1998-05-13 2001-11-25 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds
US8541600B2 (en) * 1998-11-24 2013-09-24 Harbor Therapeutics, Inc. 11-aza, 11-thia and 11-oxa sterol compounds and compositions
US6376530B1 (en) * 1999-05-10 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Cyclic amidines useful as NMDA NR2B antagonists
GB9910934D0 (en) 1999-05-11 1999-07-14 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
CN1111167C (zh) 1999-10-22 2003-06-11 中国科学院上海有机化学研究所 3β－羟基－5－胆烯酸酯类衍生物、合成方法及其用途
CN1098273C (zh) 1999-11-12 2003-01-08 中国科学院上海有机化学研究所 高立体选择性的合成24r,25－和24s,25－二羟基甾体化合物
GB0000228D0 (en) 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0019290D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Methods for inducing apolipoprotein E secretion
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
GB0107822D0 (en) 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
PT1392713E (pt) 2001-05-03 2008-01-25 Univ Chicago ''agonistas de receptores x hepáticos''
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
WO2003039480A2 (en) 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
AU2002360489A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 The Regents Of The University Of California Treatment for age-related macular degeneration
KR20100093621A (ko) 2002-03-27 2010-08-25 파이토팜 피엘씨 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 용도
CN102727501A (zh) 2002-03-27 2012-10-17 菲特法姆股份有限公司 皂角苷配基及其衍生物的用途
GB0216621D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Imaging Res Solutions Ltd Imaging compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
EP1565453A4 (en) * 2002-11-22 2007-10-10 Merck & Co Inc USE OF 2- (4-BENZYL) -1-PIPERIDINYL) METHYL | BENZIMIDAZOLE-5-OL DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF NR2B RECEPTORS
WO2004055201A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
FR2850023B1 (fr) 2003-01-17 2007-04-06 Mapreg Medicaments pour le systeme nerveux
GB0403889D0 (en) 2004-02-21 2004-03-24 Univ Edinburgh Uses of er-beta modulators
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
US20070032464A1 (en) 2004-10-08 2007-02-08 Shutsung Liao Methods of treating cancers
AU2005302452B2 (en) 2004-11-01 2010-12-09 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis
WO2007098281A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Regents Of The University Of California Oxysterol compounds and the hedgehog pathway
CN101164540A (zh) 2006-08-03 2008-04-23 中山大学 海洋甾体化合物在制备治疗神经元损伤药物中的应用
GB0619860D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Birkeland Innovasjon As Treatment of insulin resistance and disorders associated therewith
WO2008057468A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
DK2097437T3 (en) 2006-11-21 2015-06-29 Umecrine Cognition Ab THE USE OF PREGNANCY AND ANDROSTANOSTEROIDS FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES
KR101767849B1 (ko) 2007-06-20 2017-08-11 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 섬유증 저해제로서의 치환된 ｎ-아릴 피리디논
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
EP2207542A2 (en) 2007-11-06 2010-07-21 N.V. Organon A method of hormone suppression in humans
US9526737B2 (en) 2007-12-03 2016-12-27 The Regents Of The University Of California Oxysterols for activation of hedgehog signaling, osteoinduction, antiadipogenesis, and Wnt signaling
WO2009090063A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 Jado Technologies Gmbh Steroid sapogenin, androstane and triterpenoid sapogenin derivatives for the treatment and prevention of infectious diseases
AU2009206580A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
US8497122B2 (en) * 2008-04-11 2013-07-30 Washington University Biomarkers for Niemann-pick C disease and related disorders
BRPI0912362A2 (pt) 2008-05-09 2015-10-06 Univ Emory antagonista do receptor nmda para o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos
KR101591482B1 (ko) * 2008-05-28 2016-02-03 레베라겐 바이오파마 인코포레이티드 질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제
WO2010065709A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Amin Khan Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
US20120040916A1 (en) 2008-12-22 2012-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
JP2013500986A (ja) 2009-07-29 2013-01-10 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ 肝臓ｘ受容体アゴニスト
WO2011028794A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Lazarus Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease with cycloserine and an nmda receptor antagonist
FR2953138B1 (fr) 2009-12-02 2015-10-16 Assist Publ Hopitaux Marseille Composes aminosteroidiens pour une application topique locale pour la decolonisation cutaneo-muqueuse de staphylococcus aureus
JP2011135864A (ja) * 2009-12-30 2011-07-14 Korea Univ Research & Business Foundation Ｏｃｔ４及びＢｍｉ１、またはその上位調節子を用いて体細胞から胚幹細胞類似細胞への逆分化を誘導する組成物及びこれを用いた胚幹細胞類似細胞の製造方法
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201008047D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Ge Healthcare Ltd Method of synthesis
US20120035156A1 (en) 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US8969525B2 (en) 2010-11-09 2015-03-03 Enzo Life Sciences, Inc. Hydroxycholesterol immunoassay
WO2012142039A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 University Of North Dakota Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases
AU2012262520A1 (en) 2011-05-27 2014-01-23 Cytocure Llc Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer
CA2843436A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Regents Of The University Of California Novel 17.beta.-heteroaryl-substituted steroids as modulators of gaba a receptors
BR112014007257B1 (pt) 2011-10-07 2023-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto 1-arilcarbonil-4-oxi-piperidina
CN108976272B (zh) 2011-10-14 2021-05-25 萨奇治疗股份有限公司 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途
EP2841067A4 (en) 2012-04-25 2016-04-13 Univ California MEDICINAL SCREENING PLATFORM FOR THE RETT SYNDROME
US9737522B2 (en) 2012-08-09 2017-08-22 Emory University NMDA receptor modulators and uses related thereto
US20140149272A1 (en) 2012-08-17 2014-05-29 Trueex Group Llc Interoffice bank offered rate financial product and implementation
WO2014031958A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Integurx Therapeutics, Llc Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents
TR201808616T4 (tr) 2012-12-18 2018-07-23 Sage Therapeutics Inc Nöroaktif 19-alkoksi-17-ikameli steroidler, bunların ön ilaçları ve bunları kullanan tedavi yöntemleri.
WO2014115167A2 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel compounds of 11beta-hydroxy-steroids for use in mitochondria biogenesis and diseases associated with mitochondrial dysfunction or depletion
KR20150110787A (ko) 2013-01-29 2015-10-02 노렉스, 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도
WO2015048316A1 (en) 2013-09-25 2015-04-02 Van Andel Research Institute Highly potent glucocorticoids
CN103655582B (zh) * 2013-11-30 2015-05-27 浙江大学 一种环氧甾醇组合物及制备和用途
US10259840B2 (en) 2014-06-18 2019-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10238664B2 (en) 2014-07-09 2019-03-26 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
US10016095B2 (en) * 2014-10-03 2018-07-10 Progressive International Corporation Salad spinner
JP2017530982A (ja) 2014-10-07 2017-10-19 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性化合物およびその使用方法
MX2020011449A (es) 2015-07-06 2022-02-28 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos.
US10696712B2 (en) 2015-07-06 2020-06-30 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA2991313C (en) 2015-07-06 2023-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
GB2557875A (en) 2015-09-02 2018-07-04 Univ Swansea Diagnostic methods and kits
AU2017240157B2 (en) 2016-04-01 2022-10-20 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
JP7065825B2 (ja) 2016-07-11 2022-05-12 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃ７、ｃ１２、およびｃ１６置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
NZ752732A (en) 2016-10-18 2024-08-30 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
AU2017345399B2 (en) 2016-10-18 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2018170336A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
KR20200020877A (ko) 2017-06-23 2020-02-26 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 담즙산 유도체 제조를 위한 방법 및 중간체
SG10202110563YA (en) 2017-11-10 2021-11-29 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101951930A (zh) * 2008-02-19 2011-01-19 阿奈斯特药品株式会社 对身体功能的恢复有用的口服或经肠组合物
CN103958540A (zh) * 2011-09-08 2014-07-30 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
WO2014160480A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and methods of use thereof
WO2014160441A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL256531B (en) 2021-04-29
CN108135911B (zh) 2021-06-25
LT3319612T (lt) 2021-08-25
AU2016289971B2 (en) 2021-09-09
HUE055199T2 (hu) 2021-11-29
PH12018500061A1 (en) 2018-07-23
EP3319612A4 (en) 2019-03-06
WO2017007840A1 (en) 2017-01-12
CN108135911A (zh) 2018-06-08
CO2018000589A2 (es) 2018-07-10
US11117924B2 (en) 2021-09-14
HRP20211282T1 (hr) 2021-11-12
IL256531A (en) 2018-02-28
MX2020010690A (es) 2022-02-25
IL289976A (en) 2022-03-01
RS62220B1 (sr) 2021-09-30
MA54851A (fr) 2021-12-08
SG10202002655VA (en) 2020-05-28
IL282048B1 (en) 2024-05-01
RU2742333C2 (ru) 2021-02-04
PT3319612T (pt) 2021-08-24
AU2021218230B2 (en) 2023-11-16
IL282048B2 (en) 2024-09-01
CA2991313C (en) 2023-12-19
US20220048943A1 (en) 2022-02-17
US11732000B2 (en) 2023-08-22
JP2021046444A (ja) 2021-03-25
US20180194797A1 (en) 2018-07-12
JP2022107795A (ja) 2022-07-22
PE20180482A1 (es) 2018-03-07
CY1124620T1 (el) 2022-07-22
AU2021218230A1 (en) 2021-09-09
PL3319612T3 (pl) 2021-12-20
AU2016289971A1 (en) 2018-01-25
IL282048A (en) 2021-05-31
EP3812392A1 (en) 2021-04-28
BR112018000205A2 (pt) 2018-09-04
US20240132535A1 (en) 2024-04-25
AU2016289971C1 (en) 2022-12-08
EP3319612A1 (en) 2018-05-16
MX2018000280A (es) 2018-03-08
DK3319612T3 (da) 2021-08-23
RU2018104245A3 (zh) 2019-10-31
RU2018104245A (ru) 2019-08-07
KR20180026742A (ko) 2018-03-13
SI3319612T1 (sl) 2021-11-30
CA2991313A1 (en) 2017-01-12
MX2021005052A (es) 2022-10-11
ES2884086T3 (es) 2021-12-10
EP3319612B1 (en) 2021-05-19
MY197698A (en) 2023-07-06
JP2018519328A (ja) 2018-07-19
AU2024200254A1 (en) 2024-02-01
MD3319612T2 (ro) 2021-10-31
RU2021100377A (ru) 2021-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108135911B (zh) 氧甾醇及其使用方法
CN108135912B (zh) 孕甾醇及其使用方法
AU2016289965B2 (en) Oxysterols and methods of use thereof
EP3436022B1 (en) Oxysterols and methods of use thereof
CN114478677A (zh) 氧甾醇及其使用方法
BR122021005567B1 (pt) Composto oxiesterol, composição farmacêutica e seus usos
BR112018000205B1 (pt) Composto oxiesterol, composição farmacêutica e seus usos

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination