BR112018000205B1

BR112018000205B1 - Composto oxiesterol, composição farmacêutica e seus usos

Info

Publication number: BR112018000205B1
Application number: BR112018000205-4A
Authority: BR
Inventors: Francesco G. Salituro; Albert Jean Robichaud; Gabriel MARTINEZ BOTELLA; Boyd L. Harrison
Original assignee: Sage Therapeutics, Inc.
Priority date: 2015-07-06
Filing date: 2016-07-06
Publication date: 2023-08-01

Abstract

OXIESTERÓIS E MÉTODOS DE USO DESTES. São fornecidos compostos de acordo com a Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e composições farmacêuticas destes; em que R', R2 e R3 são como definidos nesse relatório descritivo. Os compostos da presente invenção se mostraram úteis para a prevenção e o tratamento de diversas condições.

Description

Pedidos relacionados

[001]Esse pedido reivindica prioridade para o Pedido U.S. Provisório Número 62/189.068, depositado em 6 de julho de 2015 e 62/332.931, depositado em 6 de maior de 2016, cujos conteúdos são incorporados por referência em sua totalidade.

Fundamentos da invenção

[002]Os receptores NMDA são complexos heteroméricos compostos por subunidades NR1, NR2 e/ou NR3 e possuem sítios de reconhecimento distintos para ligantes exógenos e endógenos.

[003]Esses sítios de reconhecimento incluem sítios de ligação para glicina e agonistas e moduladores de glutamato. Os receptores NMDA são expressos nos tecidos periféricos e no sistema nervoso central (SNC), onde estão envolvidos na transmissão sináptica excitatória. A ativação desses receptores contribui para a plasticidade sináptica em algumas circunstâncias e excitotoxicidade em outras. Esses receptores são canais de íons controlados por ligante que admitem Ca2+ após ligação do glutamato e glicina, e são fundamentais para a neurotransmissão excitatória e função normal do SNC. Os moduladores positivos podem ser úteis como agentes terapêuticos com usos clínicos potenciais como intensificadores cognitivos e no tratamento de distúrbios psiquiátricos nos quais a transmissão glutamatérgica está reduzida ou defeituosa (veja, por exemplo, Horak e cols., J. of Neuroscience, 2004, 24 (46), 10.318-10.325). Em contraste, moduladores negativos podem ser úteis como agentes terapêuticos com usos clínicos potenciais no tratamento de distúrbios psiquiátricos nos quais a transmissão glutamatérgica está patologicamente aumentada (por exemplo, depressão resistente ao tratamento).

[004] Oxiesteróis são derivados de colesterol e foi demonstrado que modulam potentemente e seletivamente a função do receptor NMDA. São necessários oxiesteróis novos e aprimorados que modulem o receptor NMDA para a prevenção e o tratamento de condições associadas com expressão e função de NMDA. Compostos, composições e métodos descritos nesse relatório descritivo são dirigidos a essa finalidade.

Sumário da invenção

[005] São fornecidos nesse relatório descritivo oxiesteróis substituídos úteis para prevenção e/ou tratamento de uma ampla gama de distúrbios, incluindo, sem limitação, distúrbios mediados por NMDA. Espera-se que esses compostos exibam potência in vivo, propriedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidade oral, capacidade de formulação, estabilidade e/ou segurança aprimoradas, quando comparados com outros oxiesteróis. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente invenção, e métodos de seu uso e tratamento.

[006]Em um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo compostos de acordo com a Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: R1 é C1-6 alquil, carbociclil ou heterociclil; R5 está ausente ou hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um é uma ligação dupla, o outro uma ligação simples e R5 está ausente.

[007] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio.

[008] Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil. Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil substituído. Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, -CH3, -CF3 ou -CH2OCH3), etil ou isopropil. Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, -CH3) ou etil (por exemplo, -CH2CH3).

[009] Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil ou carbociclil. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil substituído. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R2 é C1-4 alquil. Em algumas modalidades, R2 é C1-4 alquil substituído. Em algumas modalidades, R2 é C1-4 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R2 é C1-3 alquil. Em algumas modalidades, R2 é C1-3 alquil substituído. Em algumas modalidades, R2 é C1-3 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R2 é metil, etil (por exemplo, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)(CF3)), isopropil, terc-butil ou ciclopropil. Em algumas modalidades, R2 é haloalquil. Em algumas modalidades, R2 é - CH2CF3 ou -CH(CH3)(CF3).

[010]Em algumas modalidades, R1 e R2 são C1-6 alquil. Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil e R2 é C1-6 alquil, carbociclil ou heterociclil. Em algumas modalidades, R1 é metil ou etil, e R2 é C1-6 alquil não substituído ou substituído (por exemplo, haloalquil). Em algumas modalidades, R1 é metil ou etil, e R2 é carbociclil ou heterociclil.

[011]Em algumas modalidades, — representa uma ligação simples.

[012]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-A) ou Fórmula (I-B):

[013]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-B-i) ou de Fórmula (I-B-ii):

[014]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-C):

[015]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-C-i) ou de Fórmula (I-C-ii):

[016] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I- C-i) é um composto de Fórmula (I-C-i-a) ou (I-C-i-b):

[017]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I- C-ii) é um composto de Fórmula (I-C-ii-a) ou (I-C-ii-b):

[018]Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil substituído. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 haloalquil.

[019]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II). ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[020]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-A) ou Fórmula (II-B):

[021] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-C) ou Fórmula (II-D):

[022] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-E):

[023] Em algumas modalidades, o composto de FórmulaE-i) é um composto de Fórmula (II-E-i) ou Fórmula (II-E-ii):

[024]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II- é um composto de Fórmula (II-E-i-a) ou Fórmula (II-E-i-b):

[025] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II- E-ii) é um composto de Fórmula (II-E-ii-a) ou Fórmula (II- E-ii-b):

[026] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII) é um composto de Fórmula (VII):

[027] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII) é um composto de Fórmula (VII-A) ou Fórmula (VII-B):

[028]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII) é um composto de Fórmula (VII-C) ou Fórmula (VII-D)

[029]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII) é um composto de Fórmula (VII-E):

[030] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII-E) é um composto de Fórmula (VII-E-i) ou Fórmula (VII- E-ii):

[031] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII-E-i) é um composto de Fórmula (VII-E-i-a) ou Fórmula (VII-E-i-b):

[032] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII-E-ii) é um composto de Fórmula (VII-E-ii-a) ou Fórmula (VII-E-ii-b):

[033] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (III): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[034] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (III-A) ou Fórmula (III-B):

[035]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IV):

[036]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV) é um composto de Fórmula (IV-A) ou Fórmula (IV-B): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[037]Em algumas modalidades, R2 é carbociclil ou heterociclil. Em algumas modalidades, R2 é carbociclil (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil).

[038]Em algumas modalidades, R2 é heterociclil. Em algumas modalidades, R2 é um heterociclo contendo oxigênio (por exemplo, tetrahidropirano).

[039]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que X é -CH2-, -O-, -S- ou -NRA-, e m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; em que RA é hidrogênio, alquil, - C(O)RC, -C(O)N(RC)2 ou -SO2N(RC)2; e cada RC é independentemente hidrogênio, alquil, aril ou heteroaril.

[040] Em algumas modalidades, X é -CH2-, -O-, -S- ou - NH-.

[041]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) é um composto de Fórmula (V-A-i) ou Fórmula (V-A-ii):

[042]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) é um composto de Fórmula (V-B):

[043]Em algumas modalidades, X é -CH2-.

[044]Em algumas modalidades, X é -O-.

[045]Em algumas modalidades, m é 0, 1, 2 ou 3.

[046]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) é um composto de Fórmula (V-B-i):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[047]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) é um composto de Fórmula (V-C)

[048]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VI):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste

[049]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VI-A) ou Fórmula (VI-B):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[050]Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil. Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, -CH3, -CF3 ou -CH2OCH3), etil ou isopropil. Em algumas modalidades, R1 é metil, etil ou isopropil. Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, -CH3). Em algumas modalidades, R1 é etil (por exemplo, -CH2CH3).

[051]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é selecionado de:

[052] Em um aspecto, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste), e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[053] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de indução de sedação ou anestesia que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste), ou composição farmacêutica deste.

[054] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método para tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo, que compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste), ou composição farmacêutica deste.

[055] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio gastrintestinal (GI), por exemplo, constipação, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD) (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais (por exemplo, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fístula anal), pólipos do cólon, câncer, colite.

[056] Em algumas modalidades, o distúrbio é doença inflamatória do intestino.

[057] Em algumas modalidades, o distúrbio é câncer, diabetes, ou um distúrbio da síntese de esterol.

[058] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método para tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao SNC, que compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste), ou composição farmacêutica deste. Em algumas modalidades, a condição relacionada ao SNC é um distúrbio de ajuste, distúrbio de ansiedade (incluindo distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós- traumático e fobia social), distúrbio cognitivo (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência), distúrbio dissociativo, transtorno alimentar, transtorno do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), distúrbio bipolar, distúrbio distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo distúrbio esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), distúrbio relacionado ao uso de substâncias, distúrbio da personalidade (incluindo distúrbio da personalidade obsessivo-compulsivo), distúrbios do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações no grupo de proteínas de Shank (por exemplo, Shank3)), distúrbio do desenvolvimento neurológico (incluindo síndrome de Rett, complexo da esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite anti-receptor NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado epiléptico e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbio do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson), déficit de visão, perda auditiva e zumbido.

[059] Em algumas modalidades, o distúrbio é distúrbio da síntese de esterol.

[060] Outros objetivos e vantagens ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica considerando a Descrição detalhada, Exemplos e Reivindicações seguintes.

Definições Definições químicas

[061] Definições de grupos funcionais e termos químicos específicos são descritas em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, “Handbook of Chemistry and Physics”, 75a Edição, contracapa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como descritos nessas referências. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais e reatividade específicas, são descritos em Thomas Sorrell, “Organic Chemistry”, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 2001; Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, Inc., Nova York, 1989; e Carruthers, “Some Modern Methods of Organic Synthesis”, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[062] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem compreender um ou mais centros assimétricos e, dessa forma, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem estar na forma de um enantiômero, diastereômero ou isômero geométrico individual, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômero. Isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluindo cromatografia quiral líquida de alta pressão (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Veja, por exemplo, Jacques e cols., “Enantiomers, Racemates and Resolutions” (Wiley Interscience, Nova York, 1981); Wilen e cols., Tetrahedron 33: 2.725 (1977); Eliel, “Stereochemistry of Carbon Compounds” (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, “Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions”, página 268 (EL Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, em 1972). A invenção adicionalmente engloba compostos descritos nesse relatório descritivo como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.

[063]O composto descrito nesse relatório descritivo também pode compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D ou deutério), e 3H (T ou trítio); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e semelhantes.

[064] Quando uma faixa de valores é listada, ela visa englobar cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo “C1-6 alquil” visa englobar, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6 alquil.

[065] Os termos seguintes visam ter os significados com eles apresentados abaixo e são úteis na compreensão da descrição e do escopo desejado da presente invenção. Quando se descreve a invenção, que pode incluir compostos, composições farmacêuticas que contêm esses compostos e métodos de utilização desses compostos e composições, os termos seguintes, se presentes, possuem os significados seguintes, a menos que indicado de outra forma. Também deve ser subentendido que, quando descritas nesse relatório descritivo, qualquer uma das porções definidas apresentadas abaixo pode ser substituída com diversos substituintes, e que as respectivas definições visam incluir essas porções substituídas dentro de seu escopo como descrito abaixo. A menos que estabelecido de forma diferente, o termo “substituído” deve ser definido como descrito abaixo. Deve ainda ser subentendido que os termos “grupos” e “radicais” podem ser considerados intercambiáveis quando usados nesse relatório descritivo. Os artigos “um” e “uma” podem ser usados nesse relatório descritivo para se referir a um ou a mais de um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Apenas como exemplo “um análogo” significa um análogo ou mais de um análogo.

[066] “Alifático” se refere a um grupo alquil, alquenil, alquinil ou carbociclil, como definidos nesse relatório descritivo.

[067] “Alquil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificado que possui de 1 a 20 átomos de carbono (“C1-20 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 12 átomos de carbono (“C1-12 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 10 átomos de carbono (“C1-10 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 9 átomos de carbono (“C1-9 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 8 átomos de carbono (“C1-8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 7 átomos de carbono (“C1-7 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 alquil”, também denominado nesse relatório descritivo “alquil inferior”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 5 átomos de carbono (“C1-5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 átomo de carbono (“C1 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquil”). Exemplos de grupos C1-6 alquil incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5) e n-hexil (C6). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7), n-octil (C8) e semelhantes. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo alquil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquil não substituído”) ou substituído (um “alquil substituído”) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil não substituído (por exemplo, - CH3). Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil substituído. Abreviações comuns de alquil incluem Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (- CH2CH2CH2CH3) ou i-Bu (-CH2CH(CH3)2).

[068]Como usados nesse relatório descritivo, “alquileno”, “alquenileno” e “alquinileno” se referem a um radical divalente de um grupo alquil, alquenil e alquinil, respectivamente. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecida para um grupo “alquileno”, “alquenileno” e “alquinileno” particular, está subentendido que a faixa ou número se refere à faixa ou número de carbonos na cadeia de carbono divalente linear. Grupos “alquileno”, “alquenileno” e “alquinileno” podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes, como descrito nesse relatório descritivo.

[069] “Alquileno” se refere a um grupo alquil no qual dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Grupos alquileno não substituídos incluem, sem limitação, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2- ), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) e semelhantes. Grupos alquileno substituídos exemplares, por exemplo, substituídos com um ou mais grupos alquil (metil) incluem, sem limitação, metileno substituído (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno substituído (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, - CH2C(CH3)2-), propileno substituído (-CH(CH3)CH2CH2-, - CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, - CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) e semelhantes.

[070] “Alquenil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono) e, opcionalmente uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) (“C2-20 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquenil”). As (uma ou mais) ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (por exemplo, como em 2-butenil) ou terminais (por exemplo, como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2-4 alquenil incluem etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2- butenil (C4), butadienil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquenil mencionados anteriormente, além de pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8) e semelhantes. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo alquenil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquenil não substituído”) ou substituído (um “alquenil substituído”) com um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil substituído.

[071] “Alquenileno” se refere a um grupo alquenil no qual dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Grupos alquenileno divalentes não substituídos exemplares incluem, sem limitação, etenileno (-CH=CH-) e propenileno (por exemplo, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Grupos alquenileno substituídos exemplares, por exemplo, substituídos com um ou mais grupos alquil (metil) incluem, sem limitação, etileno substituído (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno substituído (por exemplo, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, - CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-,-C(CH3)2- CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) e semelhantes.

[072] “Alquinil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono) (“C2-20 alquinil”). Em certas modalidades, alquinil não contém nenhuma ligação dupla. Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquinil). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquinil). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquinil). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquinil”). As (uma ou mais) triplas ligações carbono-carbono podem ser internas (por exemplo, como em 2-butinil) ou terminais (por exemplo, como em 1-butinil). Exemplos de grupos C2-4 alquinil incluem, sem limitação, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2- propinil (C3), 1- butinil (C4), 2-butinil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquinil mencionados anteriormente, bem como pentinil (C5), hexinil (C6) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquinil incluem heptinil (C7), octinil (C8) e semelhantes. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo alquinil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquinil não substituído”) ou substituído (um “alquinil substituído”) com um ou mais substituintes; por exemplo, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil substituído.

[073] “Alquinileno” se refere a um grupo alquinil linear no qual dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Grupos alquinileno divalentes exemplares incluem, sem limitação, etinileno substituído ou não substituído, propinileno substituído ou não substituído e semelhantes.

[074] O termo “heteroalquil”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um grupo alquil, como definido nesse relatório descritivo, que ainda compreende 1 ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) dentro da cadeia parental, em que os (um ou mais) heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes dentro da cadeia parental de carbono e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parental, ou seja, entre o ponto de adesão. Em certas modalidades, um grupo heteroalquil se refere a um grupo saturado que possui de 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C1-10 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 9 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C1-9 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C1-8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 7 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C1-7 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo que possui 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos (“hetero-C1-6 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C1-5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“hetero-C1-3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“hetero-C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (“hetero-C1 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero- C2-6 alquil”). A menos que especificado outra diferente, cada caso de um grupo heteroalquil é independentemente não substituído (um “heteroalquil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um hetero-C1-10 alquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um hetero-C1-10 alquil substituído.

[075] O termo “heteroalquenil”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um grupo alquenil, como definido nesse relatório descritivo, que ainda compreende um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) em que os (um ou mais) heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes dentro da cadeia parental de carbono e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parental, ou seja, entre o ponto de adesão. Em certas modalidades, um grupo heteroalquenil se refere a um grupo que possui de 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C2-10 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 9 átomos de carbono pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C2-9 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C2-8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C2-7 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2 ou 3 heteroátomos (“hetero-C2-6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C2-5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 4 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C2-4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 heteroátomo (“hetero-C2-3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C2-6 alquenil”). A menos que especificado outra diferente, cada caso de um grupo heteroalquenil é independentemente não substituído (um “heteroalquenil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquenil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquenil é um hetero-C2-10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroalquenil é um hetero-C2-10 alquenil substituído.

[076] O termo “heteroalquinil”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um grupo alquinil, como definido nesse relatório descritivo, que ainda compreende um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) em que os (um ou mais) heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes dentro da cadeia parental de carbono e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parental, ou seja, entre o ponto de adesão. Em certas modalidades, um grupo heteroalquinil se refere a um grupo que possui de 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C2-10 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 9 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C2-9 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C2-8 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C2-7 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2 ou 3 heteroátomos (“hetero-C2-6 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C2-5 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 4 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C2-4 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 heteroátomo (“hetero-C2-3 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C2-6 alquinil”). A menos que especificado outra diferente, cada caso de um grupo heteroalquinil é independentemente não substituído (um “heteroalquinil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquinil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquinil é um hetero-C2-10 alquinil não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroalquinil é um hetero-C2-10 alquinil substituído.

[077] Como usados nesse relatório descritivo, “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno” e “heteroalquinileno” se referem a um radical divalente de um grupo alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, e grupo heteroalquinil respectivamente. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecida para um grupo “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno”, ou “heteroalquinileno” particular, está subentendido que a faixa ou número se refere à faixa ou número de carbonos na cadeia divalente de carbono linear. Grupos “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno” e “heteroalquinileno” podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes como descrito nesse relatório descritivo.

[078] “Aril” se refere a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) de 4n + 2 (por exemplo, que possui 6, 10 ou 14 p elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) que possui 6-14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomo fornecido no sistema de anel aromático (“C6-14 aril”). Em algumas modalidades, um grupo aril possui seis átomos de carbono no anel (“C6 aril”; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril possui dez átomos de carbono no anel (“C10 aril”; por exemplo, naftil como, por exemplo, 1- naftil e 2-naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril possui catorze átomos de carbono no anel (“C14 aril”; por exemplo, antracil). “Aril” também inclui sistemas de anel nos quais o anel aril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o radical ou ponto de adesão está no anel aril e, nesses casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel aril. Grupos aril típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno e trinaftaleno. Grupos aril particularmente úteis incluem fenil, naftil, indenil e tetrahidronaftil. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo aril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “aril não substituído”) ou substituído (um “aril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14 aril substituído.

[079] Em certas modalidades, um grupo aril é substituído com um ou mais de grupos selecionados de halo, C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, ciano, hidróxi, C1-C8 alcóxi e amino.

[080]Exemplos de aris substituídos representativos incluem os seguintes: em que um de R56 e R57 pode ser hidrogênio e pelo menos um de R56 e R57 é, cada um independentemente, selecionado de C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, heterociclil de 4-10 membros, alcanoil, C1-C8 alcóxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COO- alquil, COO-aril, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S- alquil, SO-alquil, SO2-alquil, S-aril, SO-aril, SO2-aril; ou R56 e R57 podem ser ligados para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados do grupo de N, O ou S. R60 e R61 são independentemente hidrogênio, C1C8 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, substituído C6-C10 aril, heteroaril de 5-10 membros ou heteroaril de 5-10 membros substituído.

[081] “Aril fundido” se refere a um aril que possui dois de seus carbonos do anel em comum com um segundo anel aril ou heteroaril ou com um anel carbociclil ou heterociclil.

[082] “Aralquil” é um subconjunto de alquil e aril, como definidos nesse relatório descritivo, e se refere a um grupo alquil opcionalmente substituído, substituído por um grupo aril opcionalmente substituído.

[083] “Heteroaril” se refere a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros de 4n + 2 (por exemplo, que possui 6 ou 10 p elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de adesão pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Sistemas de anel bicíclico heteroaril podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. “Heteroaril” inclui sistemas de anel nos quais o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o ponto de adesão está no anel heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heteroaril. “Heteroaril” também inclui sistemas de anel nos quais o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril, em que o ponto de adesão está no anel aril ou heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel representa o número de membros do anel no sistema de anel fundido (aril / heteroaril). Grupos heteroaril bicíclicos nos quais um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes) o ponto de adesão pode ser no anel, ou seja, no anel que abriga um heteroátomo (por exemplo, 2-indolil) ou no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5- indolil).

[084] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-8 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“5-8 membros heteroaril”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-6 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1 heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo heteroaril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heteroaril não substituído”) ou substituído (um “heteroaril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 514 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 5-14 membros substituído.

[085]Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil e isotiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Grupos heteroaril de 7 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tiepinil. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, indolizinil e purinil. Grupos heteroaril 6,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.

[086] Exemplos de heteroaris representativos incluem os seguintes:

[087] em que cada Y é selecionado de carbonil, N, NR65, O e S; e R65 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril e heteroaril de 5-10 membros.

[088] “Heteroaralquil” é um subconjunto de alquil e heteroaril, como definidos nesse relatório descritivo, e se refere a um grupo alquil opcionalmente substituído, substituído por um grupo heteroaril opcionalmente substituído.

[089] “Carbociclil” ou “carbocíclico” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático que possui de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-10 carbociclil”) e zero heteroátomo no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 8 átomos de carbono no anel (“C3-8 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 5 a 10 átomos de carbono no anel (“C5-10 carbociclil”). Grupos C3-6 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), ciclohexadienil (C6) e semelhantes. Grupos C3-8 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbociclil mencionados anteriormente, além de cicloheptil (C7), cicloheptenil (C7), cicloheptadienil (C7), cicloheptatrienil (C7), ciclooctil (C8), ciclooctenil (C8), biciclo[2.2.1]heptanil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (C8) e semelhantes. Grupos C3-10 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclil mencionados anteriormente, além de ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octahidro-1H-indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), espiro[4.5]decanil (C10) e semelhantes. Como os exemplos citados anteriormente ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclil é monocíclico (“carbociclil monocíclico”) ou contém um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como, por exemplo, um sistema bicíclico (“carbociclil bicíclico”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. “Carbociclil” também inclui sistemas de anel nos quais o anel carbociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril nos quais o ponto de adesão está no anel carbociclil e, nesses casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo carbociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “carbociclil não substituído”) ou substituído (um “carbociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é C3-10 carbociclil não substituído. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é um C3-10 carbociclil substituído.

[090] Em algumas modalidades, “carbociclil” é um grupo carbociclil saturado monocíclico que possui de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-10 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 8 átomos de carbono no anel (“C3-8 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 6 átomos de carbono no anel (“C5-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 10 átomos de carbono no anel (“C5-10 cicloalquil”). Exemplos de grupos C5-6 cicloalquil incluem ciclopentil (C5) e ciclohexil (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquil incluem os grupos C5-6 cicloalquil mencionados anteriormente, além de ciclopropil (C3) e ciclobutil (C4). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquil incluem os grupos C3-6 cicloalquil mencionados anteriormente, além de cicloheptil (C7) e ciclooctil (C8). A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo cicloalquil é independentemente não substituído (um “cicloalquil não substituído”) ou substituído (um “cicloalquil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil substituído.

[091] “Heterociclil” ou “heterocíclico” se refere a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil de 3-10 membros”). Em grupos heterociclil que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de adesão pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Um grupo heterociclil pode ser monocíclico (“heterociclil monocíclico”) ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como, por exemplo, um sistema bicíclico (“heterociclil bicíclico”), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Sistemas de anel bicíclico heterociclil podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. “Heterociclil” também inclui sistemas de anel nos quais o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil, em que o ponto de adesão é no anel carbociclil ou heterociclil, ou sistemas de anel nos quais o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de adesão é no anel heterociclil e, nesses casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heterociclil. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de heterociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heterociclil não substituído”) ou substituído (um “heterociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil de 3-10 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil de 3-10 membros substituído.

[092] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 58 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclil de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 56 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclil de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[093]Grupos heterociclil de 3 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Grupos heterociclil de 4 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, diidrofuranil, tetrahidrotiofenil, diidrotiofenil, pirrolidinil, diidropirrolil e pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxassulfuranil, dissulfuranil e oxazolidin-2-ona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil e tiadiazolinil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetrahidropiranil, diidropiridinil e tianil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Grupos heterociclil de 7 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Grupos heterociclil de 8 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares fundidos a um anel C6 aril (também denominado nesse relatório descritivo um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, diidrobenzofuranil, diidrobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares fundidos a um anel aril (também denominado nesse relatório descritivo um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil e semelhantes.

[094] “Hetero”, quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto, significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. “Hetero” pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbil descritos acima como, por exemplo, alquil, por exemplo, heteroalquil, cicloalquil, por exemplo, heterociclil, aril, por exemplo, heteroaril, cicloalquenil, por exemplo, cicloheteroalquenil e semelhantes, que possuem de 1 a 5 e, particularmente, de 1 a 3 heteroátomos.

[095] “Acil” se refere a um radical -C(O)R20, em que R20 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, como definidos nesse relatório descritivo “Alcanoil” é um grupo acil no qual R20 é um grupo diferente de hidrogênio. Grupos acil representativos incluem, sem limitação, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilcarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 alquil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 aril), -C(O)-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -C(O)-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4. Em certas modalidades, R21 é C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidróxi; ou C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído.

[096] “Alcóxi” se refere ao grupo -OR29, em que R29 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropoxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n- hexóxi e 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, ou seja, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Grupos alcóxi particulares adicionais possuem entre 1 e 4 átomos de carbono.

[097] Em certas modalidades, R29 é um grupo que possui 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes e, particularmente, de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionados do grupo que consiste em amino, amino substituído, C6-C10 aril, ariloxi, carboxil, ciano, C3C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, halogênio, heteroaril de 5-10 membros, hidroxil, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- e aril-S(O)2-. Grupos “alcóxi substituído” exemplares incluem, sem limitação, -O-(CH2)t(C6-C10 aril), -O-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -O-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -O- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído. Grupos “alcóxi substituído” exemplares particulares são -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2- ciclopropil, -OCH2CH2OH e -OCH2CH2NMe2.

[098] “Amino” se refere ao radical -NH2.

[099] “Amino substituído” se refere a um grupo amino da fórmula -N(R38)2, em que R38 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino, em que pelo menos um de R38 não é um hidrogênio. Em certas modalidades, cada R38 é selecionado independentemente de hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C8 alquenil, C3-C8 alquinil, C6-C10 aril, heteroaril de 5-10 membros, heterociclil de 4-10 membros ou C3-C10 cicloalquil; ou C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidróxi; C3-C8 alquenil, substituído com halo ou hidróxi; C3-C8 alquinil, substituído com halo ou hidróxi, ou -(CH2)t(C6-C10 aril), - (CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) ou -(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada um deles sendo substituído por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído; ou ambos os grupos R38 estão unidos para formar um grupo alquileno.

[100]Grupos “amino substituído” exemplares incluem, sem limitação, -NR39-C1-C8 alquil, -NR39-(CH2)t(C6-C10 aril), -NR39- (CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -NR39-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -NR39-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo, 1 ou 2, cada R39 representa independentemente H ou C1-C8 alquil; e quaisquer grupos alquil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por halo, amino substituído ou não substituído, ou hidróxi; e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído. Para evitar dúvidas, o termo “amino substituído” inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino e dialquilamino substituído, como definidos abaixo. Amino substituído engloba grupos amino tanto amino monossubstituído quanto amino dissubstituído.

[101] “Carbóxi” se refere ao radical -C(O)OH.

[102] “Ciano” se refere ao radical -CN.

[103] “Halo” ou “halogênio” se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.

[104] “Hidróxi” se refere ao radical -OH.

[105] “Nitro” se refere ao radical -NO2.

[106] “Cicloalquilalquil” se refere a um radical alquil no qual o grupo alquil é substituído com um grupo cicloalquil. Grupos cicloalquilalquil típicos incluem, sem limitação, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, cicloheptilmetil, ciclooctilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, cicloheptiletil e ciclooctiletil e semelhantes.

[107] “Heterociclilalquil” se refere a um radical alquil no qual o grupo alquil é substituído com um grupo heterociclil. Grupos heterociclilalquil típicos incluem, sem limitação, pirrolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirrolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil e semelhantes.

[108]Grupo “heterociclil contendo nitrogênio” significa um grupo cíclico não aromático de 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolino, piperidina (por exemplo, 2- piperidinil, 3-piperidinil e 4-piperidinil), pirrolidina (por exemplo, 2-pirrolidinil e 3-pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil piperazinas como, por exemplo, N-metil piperazina. Exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.

[109] “Tioceto” se refere ao grupo =S.

[110]Grupos alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril, como definidos nesse relatório descritivo, são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupo alquil “substituído” ou “não substituído”, alquenil “substituído” ou “não substituído”, alquinil “substituído” ou “não substituído”, carbociclil “substituído” ou “não substituído”, heterociclil “substituído” ou “não substituído”, aril “substituído” ou “não substituído” ou heteroaril “substituído” ou “não substituído”). Em geral, o termo “substituído”, seja ele precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído com um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que, mediante substituição, resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não passa espontaneamente por transformação como, por exemplo, por rearranjo, ciclização, eliminação, ou outra reação. A menos que indicado de forma diferente, um grupo “substituído” possui um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo e, quando mais do que uma posição em certa estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado para incluir substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes descritos nesse relatório descritivo que resultem na formação de um composto estável. Para as finalidades dessa invenção, heteroátomos como, por exemplo, nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como descrito nesse relatório descritivo que satisfaçam às valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma porção estável.

[111] Substituintes do átomo de carbono exemplares incluem, sem limitação, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, - NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, - OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbb SO2Raa, - NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(O)Raa, por exemplo, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 - C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, - OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, - NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, - OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C310 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos com o grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb ou =NORcc; cada caso de Raa é selecionado, independentemente, de C110 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Raa estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rbb é selecionado, independentemente, de hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, - C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rbb estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rcc é selecionado, independentemente, de hidrogênio, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rdd é selecionado, independentemente, de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRff CO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, - C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, - OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(O)Ree, por exemplo, -S(=O)Ree, - Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, - SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes de Rdd geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; cada caso de Ree é selecionado, independentemente, de C16 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C310 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros, e heteroaril de 3-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada caso de Rff é selecionado, independentemente, de hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C26 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril e heteroaril de 5-10 membros, ou dois grupos Rff estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada caso de Rgg, ele é, independentemente, halogênio, - CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquil, -ON(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)3+X-, -NH(C1-6 alquil)2+X-, -NH2(C1-6 alquil)+X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 alquil)(C1-6 alquil), -N(OH)(C1-6 alquil), -NH(OH), -SH, -SC1-6 alquil, - SS(C1-6 alquil), -C(=O)(C1-6 alquil), -CO2H, -CO2(C1-6 alquil), -OC(=O)(C1-6 alquil), -OCO2(C1-6 alquil), -C(=O)NH2, - C(=O)N(C1-6 alquil)2, -OC(=O)NH(C1-6 alquil), -NHC(=O)(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)C(=O)(C1-6 alquil), -NHCO2(C1-6 alquil), -NHC(=O)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=O)NH(C1-6 alquil), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 alquil), -OC(=NH)(C1-6 alquil), - OC(=NH)OC1-6 alquil, -C(=NH)N(C1-6 alquil)2, -C(=NH)NH(C1-6 alquil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 alquil)2, -OC(NH)NH(C1-6 alquil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(C1-6 alquil), -SO2N(C1-6 alquil)2, -SO2NH(C1-6 alquil), - SO2NH2, -SO2 C1-6 alquil, -SO2OC1-6 alquil, -OSO2C1-6 alquil, - SOC1-6 alquil, -Si(C1-6 alquil)3, -OSi(C1-6 alquil)3 -C(=S)N(C1- 6 alquil)2, C(=S)NH(C1-6 alquil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 alquil), -C(=S) SC1-6 alquil, -SC(=S) SC1-6 alquil, -P(=O)2(C1- 6 alquil), -P(=O)(C1-6 alquil)2, -OP(=O)(C1-6 alquil)2, - OP(=O)(OC1-6 alquil)2, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros, heteroaril de 5-10 membros; ou dois substituintes de Rgg geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contra-íon.

[112]Um “contra-íon” ou “contra-íon aniônico” é um grupo carregado negativamente associado com um grupo amino quaternário catiônico a fim de manter a neutralidade eletrônica. Contra-íons exemplares incluem íons haleto. (por exemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, íons SO4-2 sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-canforsulfonato, naftaleno-2- sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfônico-5-sulfonato, ácido etan-1-sulfônico-2-sulfonato e semelhantes), e íons carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato e semelhantes).

[113]Átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos, como a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e quaternários. Substituintes de átomos de nitrogênio exemplares incluem, sem limitação, hidrogênio, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, - SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C310 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc anexados a um átomo de nitrogênio estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são como definidos acima.

[114] Esses e outros substituintes exemplares são descritos em mais detalhe na Descrição detalhada, nos Exemplos e nas Reivindicações. A invenção não visa ser limitada de forma alguma pela listagem de substituintes exemplares acima. Outras definições

[115] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de uma avaliação médica sólida, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores, sem toxicidade desnecessária, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge e cols. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicas e orgânicas adequadas. Exemplos de sais de adição ácida atóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou por utilização de outros métodos usados na técnica como, por exemplo, troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, de metal alcalino terroso, de amônio e N+(C1-4 alquil)4. Sais representativos de metal alcalino e de metal alcalino terroso incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, sais atóxicos de amônio, amônio quaternário, e cátions de amina formados com o uso de contra-íons como, por exemplo, haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfonato.

[116]Um “indivíduo” ao qual a administração é contemplada inclui, sem limitação, seres humanos (ou seja, um homem ou mulher de qualquer grupo de idade, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou um indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de média idade ou idoso)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero como, por exemplo, primatas (por exemplo, macacos Cynomolgus, macacos Rhesus), gado, porcos, cavalos, carneiro, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Os termos “humano”, “paciente” e “indivíduo” são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.

[117] Doença, distúrbio e condição são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.

[118] Como aqui usados, e a menos que especificado de forma diferente, os termos “tratar”, “que trata” e “tratamento” contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo está sofrendo da doença, distúrbio ou condição especificada, que reduz a gravidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou torna mais lenta a progressão da doença, distúrbio ou condição (“tratamento terapêutico”), e também contempla uma ação que ocorre antes que um indivíduo comece a sofrer da doença, distúrbio ou condição especificada (“tratamento profilático”).

[119] Em geral, a “quantidade eficaz” de um composto se refere a uma quantidade suficiente para despertar a resposta biológica desejada. Como será observado por aqueles habilitados nessa técnica, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar, dependendo de fatores como, por exemplo, o ponto final biológico desejado, a farmacocinética do composto, a doença que está sendo tratada, o modo de administração, e a idade, saúde e condição do indivíduo. Uma quantidade eficaz engloba tratamento terapêutico e profilático.

[120] Como usada nesse relatório descritivo, e a menos que especificado de forma diferente, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

[121] Como usada nesse relatório descritivo, e a menos que especificado de forma diferente, uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para evitar uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou condição, ou evitar sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a profilaxia global ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático.

Descrição detalhada de certas modalidades da invenção

[122] [1] Como geralmente descrita nesse relatório descritivo, a presente invenção fornece oxiesteróis úteis para prevenção e/ou tratamento de uma ampla gama de distúrbios, incluindo, sem limitação, distúrbios mediados por NMDA. Espera-se que esses compostos exibam potência in vivo, propriedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidade oral, capacidade de formulação, estabilidade e/ou segurança aprimoradas, quando comparados com outros oxiesteróis.

Compostos

[123]Em um aspecto, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é hidrogênio ou C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil, carbociclil ou heterociclil; R5 está ausente ou hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um é uma ligação dupla, o outro é uma ligação simples e R5 está ausente.

[124] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto deFórmula (X): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R2 é C1-6 alquil, carbociclil ou heterociclil; R5 está ausente ou hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um é uma ligação dupla, o outro é uma ligação simples e R5 está ausente.

[125] Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil. Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil substituído. Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, -CH3, -CF3 ou -CH2OCH3), etil ou isopropil.

[126]Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, - CH3) ou etil (por exemplo, -CH2CH3).

[127] Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil ou carbociclil. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil substituído. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R2 é metil (por exemplo, -CH3), etil (por exemplo, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)(CF3)), isopropil, terc-butil ou ciclopropil. Em algumas modalidades, R2 é haloalquil. Em algumas modalidades, R2 é - CH2CF3 ou -CH(CH3)(CF3). Em algumas modalidades, R1 e R2 são C1-6 alquil. Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil e R2 é C1-6 alquil, carbociclil ou heterociclil. Em algumas modalidades, R1 é metil ou etil e R2 é C1-6 alquil não substituído ou substituído (por exemplo, haloalquil). Em algumas modalidades, R1 é metil ou etil, e R2 é carbociclil ou heterociclil.

[128] Em algumas modalidades, representa uma ligação simples.

[129] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-A) ou Fórmula (I-B):

[130]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-B-i) ou Fórmula (I-B-ii):

[131]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-C):

[132]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IC) é um composto de Fórmula (I-C-i) ou (I-C-ii):

[133]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IC-i) é um composto de Fórmula (I-C-i-a) ou (I-C-i-b):

[134]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IC-ii) é um composto de Fórmula (I-C-ii-a) ou (I-C-ii-b):

[135]Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquil substituído. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[136]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-A) ou (II-B):

[137]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-C) ou Fórmula (II-D):

[138]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-E):

[139]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IIE) é um composto de Fórmula (II-E-i) ou Fórmula (II-E-ii):

[140]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IIE-ii) é um composto de Fórmula (II-E-i-a) ou Fórmula (II-Ei-b):

[141]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IIE-ii) é um composto de Fórmula (II-E-ii-a) ou Fórmula (IIE-ii-b):

[142]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VII): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[143]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII) é um composto de Fórmula (VII-A) ou Fórmula (VII-B):

[144]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII) é um composto de Fórmula (VII-C) ou Fórmula (VII-D):

[145]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII) é um composto de Fórmula (VII-E):

[146]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII-E) é um composto de Fórmula (VII-E-i) ou Fórmula (VIIE-ii):

[147]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII-E-i) é um composto de Fórmula (VII-E-i-a) ou Fórmula (VII-E-i-b):

[148]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VII-E-ii) é um composto de Fórmula (VII-E-ii-a) ou Fórmula (VII-E-ii-b):

[149]Em algumas modalidades o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (III): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[150]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (III-A) ou Fórmula (III-B):

[151]Em algumas modalidades o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IV): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[152]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV) é um composto de Fórmula (IV-A) ou Fórmula (IV-B):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[153] Em algumas modalidades, R2 é carbociclil ou heterociclil. Em algumas modalidades, R2 é carbociclil (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil).

[154]Em algumas modalidades, R2 é heterociclil. Em algumas modalidades, R2 é um heterociclo contendo oxigênio (por exemplo, tetrahidropirano).

[155] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que X é -CH2-, -O-, -S- ou -NRA-, e m é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; em que RA é hidrogênio, alquil, -C(O)RC, -C(O)N(RC)2 ou -SO2N(RC)2; e cada RC é independentemente hidrogênio, alquil, aril ou heteroaril.

[156] Em algumas modalidades, X é -CH2-, -O-, -S- ou - NH-.

[157]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) é um composto de Fórmula (V-A-i) ou Fórmula (V-A-ii):

[158]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) é um composto de Fórmula (V-B):

[159]Em algumas modalidades, X é -CH2-

[160]Em algumas modalidades, X é -O-.

[161]Em algumas modalidades, m é 0, 1, 2 ou 3.

[162]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) é um composto de Fórmula (V-B-i): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[163]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) é um composto de Fórmula (V-C):

[164]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VI): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[165]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VI) é um composto de Fórmula (VI-A) ou Fórmula (VI-B): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[166]Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquil. Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, -CH3, -CF3 ou -CH2OCH3), etil ou isopropil.

[167]Em algumas modalidades, R1 é metil, etil ou isopropil.

[168]Em algumas modalidades o composto de Fórmula (I) é selecionado de:

[169] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é selecionado de:

Composições farmacêuticas

[170] Em outro xempl, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I).

[171] Quando empregados as substâncias farmacêuticas, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de uma forma bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo.

[172] Em uma modalidade, com relação à composição farmacêutica, o carreador é um carreador parenteral, oral ou carreador tópico.

[173]A presente invenção também está relacionada a um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou composição farmacêutica deste) para uso como um farmacêutico ou um medicamento.

[174]Geralmente, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são administrados xempl quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, em vista das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e semelhantes.

[175]As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas por diversas vias, incluindo a via oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via de liberação desejada, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são preferivelmente formulados como composições injetáveis ou oral ou como pomadas, como loções ou como emplastros, todos para administração transdérmica.

[176]As composições para administração oral podem xempla a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo “formas de dosagem unitária” se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade xempla uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas medidas previamente, pré- preenchidas, das composições líquidas, ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes, no caso de composições sólidas. Nessas composições, o composto é normalmente um componente menor (de cerca de 0,1 até cerca de 50% por peso ou, preferivelmente, de cerca de 1 até cerca de 40% por peso), com o restante sendo vários veículos ou xemplars e xemplars de processamento úteis para formação da forma de dosagem desejada.

[177] Formas líquidas adequadas à administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispersantes, corantes, sabores e semelhantes. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos xemplars seguintes, ou compostos de natureza similar: um aglutinante como, por exemplo, xemplars microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como, por exemplo, amido ou lactose, um agente desintegrante como, por exemplo, ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como, por exemplo, estearato de magnésio; um glidante como, por exemplo, dióxido de silício xemplars; um agente adoçante como, por exemplo, sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante como, por exemplo, menta, salicilato de metila ou flavorizante de laranja.

[178]As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina xemplars com fosfato ou outros carreadores injetáveis conhecidos na técnica. Como anteriormente, o composto ativo nessas composições é tipicamente um componente menor, freqüentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% por peso, com o restante sendo o carreador injetável e semelhantes.

[179]As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma xempl ou I tópico xempla o(s) xemplars (s) ativo(s), geralmente xempl quantidade que varia de cerca de 0,01 até cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 10% por peso e, mais preferivelmente, de cerca de 0,5 até cerca de 15% por peso. Quando formulados como uma xempl, os xemplars ativos tipicamente serão combinados com uma base de xempl parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os xemplars ativos podem ser formulados em um I com, por exemplo, uma base de I óleo-em-água. Essas formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem xemplars adicionais para aumentar a penetração dérmica e a estabilidade dos xemplars ativos ou da formulação. Todas essas formulações transdérmicas e xemplars conhecidos estão incluídos dentro do escopo fornecido nesse relatório descritivo.

[180]Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Conseqüentemente, a administração transdérmica pode ser obtida usando um emplastro do tipo reservatório ou membrana porosa, ou de diversas matrizes sólidas.

[181]Os xemplars descritos acima para composições administráveis oralmente, injetáveis ou administráveis topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes, são apresentados na Parte 8 de “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17a Edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência.

[182] Os xemplars descritos acima para composições administráveis oralmente, injetáveis ou administráveis topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes, são apresentados na Parte 8 de “Remington’s The Science and Practice of Pharmacy”, 21a Edição, 2005, Editor: Lippincott Williams & Wilkins, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência.

[183] Os compostos dessa invenção também podem ser administrados em formas de liberação sustentada ou por sistemas de liberação de fármacos de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativos pode ser encontrada em “Remington’s Pharmaceutical Sciences”.

[184]A presente invenção também está relacionada às formulações farmaceuticamente aceitáveis de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I)). Em uma modalidade, a formulação compreende água. Em outra modalidade, a formulação compreende um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são a-, ß- e Y—ciclodextrinas, que consistem em unidades de glicose 6, 7 e 8 a-1,4-ligadas, respectivamente, opcionalmente compreendendo um ou mais substituintes nas porções de açúcar ligadas, que incluem, sem limitação, substituição metilada, hidroxialquilada, acilada e sulfoalquiléter. Em certas modalidades, a ciclodextrina é uma sulfoalquil éter ß-ciclodextrina, por exemplo, sulfobutil éter ß-ciclodextrina, também conhecida como Captisol®. Veja, por exemplo, U.S. 5.376.645. Em certas modalidades, a formulação compreende hexapropil-ß- ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a formulação compreende hexapropil-ß-ciclodextrina (10-50% em água).

[185]A presente invenção também está relacionada ao sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I)). O ácido que pode ser usado para xemplar o sal farmaceuticamente aceitável é aquele que forma um sal de adição ácida atóxico, ou seja, um sal que contém ânions farmacologicamente aceitáveis como, por exemplo, o cloridrato, hidroiodeto, hidrobrometo, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, xempla, xempla, citrato, xemplar, xemplars, maleato, fumarato, xemplar, para- toluenossulfonato e semelhantes.

[186] Os exemplos de formulação seguintes ilustram composições farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com essa invenção. A presente invenção, no entanto, não está limitada às composições farmacêuticas seguintes.

[187] Formulação exemplar 1 – Comprimidos: Um composto da descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca xempl proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A xempla é formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto ativo por comprimido) xempl prensa de comprimidos.

[188] Formulação exemplar 2 – Cápsulas: Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido xempl proporção de peso aproximada de 1:1. A xempla é preenchida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo por cápsula).

[189] Formulação exemplar 3 – Líquido: Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) (125 mg) pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a xempla xemplars tina ser mesclada, passada através de uma peneira U.S. trama N° 10, e depois misturada com uma solução feita previamente de celulose microcristalina e carboximetilcelulose sódica (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), sabor e cor são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode então ser adicionada para produzir um volume total de 5 ml.

[190] Formulação exemplar 4 – Comprimidos: Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto ativo) em uma prensa de comprimidos.

[191] Formulação exemplar 5 – Injeção: Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável de solução salina estéril xemplars até uma concentração de aproximadamente 5 mg/ml.

[192] Formulação exemplar 6 – Comprimidos: Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca xempl proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A xempla é formada em comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de composto ativo por comprimido) xempl prensa de comprimidos.

[193] Formulação exemplar 7 – Comprimidos: Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca xempl proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A xempla é formada em comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de composto ativo por comprimido) xempl prensa de comprimidos.

[194] Formulação exemplar 8 – Comprimidos: Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca xempl proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A xempla é formada em comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de composto ativo por comprimido) xempl prensa de comprimidos.

[195] Formulação exemplar 9 – Comprimidos: Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca xempl proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A xempla é formada em comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de composto ativo por comprimido) xempl prensa de comprimidos.

[196] Formulação exemplar 10 – Comprimidos: Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca xempl proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A xempla é formada em comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg de composto ativo por comprimido) xempl prensa de comprimidos.

[197]Níveis de dose de injeção variam de cerca de 0,1 mg/kg/hora até pelo menos 10 mg/kg/hora, todos por de cerca de 1 até cerca de 120 horas e, especialmente, 24 a 96 horas. Um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para obter níveis adequados no estado de equilíbrio. Espera-se que a dose total máxima não exceda cerca de 2 g/dia para um a paciente humano de 40 a 80 kg.

[198] Para a prevenção e/ou tratamento de condições de longo prazo, o regime para tratamento normalmente se alonga por meses ou anos e, portanto, a dosagem oral é preferida por conveniência e tolerância do paciente. Com a dosagem oral, uma a cinco e, especialmente, duas a quatro e, tipicamente, três doses orais por dia, são regimes representativos. Usando esses padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 0,01 até cerca de 20 mg/kg do composto fornecido nesse relatório descritivo, com cada dose preferida fornecendo de cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg e, especialmente, cerca de 1 até cerca de 5 mg/kg.

[199]As doses transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sangüíneos similares ou menores do que aqueles obtidos se utilizam doses de injeção.

[200] Quando usados para prevenir o surgimento de um distúrbio do SNC, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo serão administrados a um indivíduo em risco para o desenvolvimento da condição, tipicamente sob orientação e supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Indivíduos em risco para o desenvolvimento de uma condição particular geralmente incluem aqueles que possuem uma história familiar da condição, ou aqueles que foram identificados por testagem ou avaliação genética como sendo particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da condição. Métodos de uso e tratamento

[201]Os compostos da presente invenção (por exemplo, um composto de Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis deste), como descritos nesse relatório descritivo, são geralmente projetados para modular a função de NMDA e, portanto, atuar como oxiesteróis para o tratamento e prevenção de, por exemplo, condições relacionadas ao SNC, em um indivíduo. Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis deste), como descritos nesse relatório descritivo, são geralmente projetados para penetrar na barreira hematencefálica (por exemplo, projetados para serem transportados através da barreira hematencefálica). O termo “modulação”, como usado nesse relatório descritivo, se refere, por exemplo, à inibição ou potencialização da função do receptor NMDA. Em certas modalidades, o composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis deste) pode atuar como um modulador alostérico xemplar (NAM) de NMDA, e inibir a função do receptor NMDA. Em certas modalidades, a presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode atuar como moduladores alostéricos positivos (PAM) de NMDA, e potencializa a função do receptor NMDA. Em certas modalidades, o composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis deste) modula a função de NMDA, mas não atua como um modulador alostérico xemplar (NAM) ou modulador alostérico xemplar (PAM) de NMDA.

[202] Em algumas modalidades, o distúrbio é câncer. Em algumas modalidades, o distúrbio é diabetes. Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio da síntese de xempl. Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio xemplars tinal (GI), por exemplo, constipação, síndrome do xemplars irritável (IBS), doença inflamatória do xemplars (IBD) (por exemplo, colite xemplars , doença de Crohn), distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais (por exemplo, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fístula anal), pólipos do cólon, câncer, colite. Em algumas modalidades, o distúrbio é doença inflamatória do xemplars.

[203]Em algumas modalidades, o distúrbio é síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS). Em algumas modalidades, o distúrbio é desmosterolose. Em algumas modalidades, o distúrbio é sitosterolemia. Em algumas modalidades, o distúrbio é xantomatose cerebrotendinosa (CTX). Em algumas modalidades, o distúrbio é deficiência de mevalonato quinase (MKD). Em algumas modalidades, o distúrbio é mutação do gene SC4MOL (deficiência de SMO). Em algumas modalidades, o distúrbio é doença de Niemann-Pick. Em algumas modalidades, o distúrbio é distúrbio do espectro do xempl (ASD). Em algumas modalidades, o distúrbio está associado com fenilcetonúria.

[204]Condições relacionadas à modulação de NMDA xemplars incluem, sem limitação, distúrbio xemplars tinal (GI), por exemplo, constipação, síndrome do xemplars irritável (IBS), doença inflamatória do xemplars (IBD) (por exemplo, colite xemplars , doença de Crohn), distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais (por exemplo, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fístula anal), pólipos do cólon, câncer, colite e condições do SNC, por exemplo, como descrito nesse relatório descritivo.

[205]Condições do SNC relacionadas à modulação de NMDA xemplars incluem, sem limitação, distúrbios de ajuste, distúrbios de ansiedade (incluindo distúrbio xemplars- xemplars , distúrbio de estresse pós-traumático, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada), distúrbios cognitivos (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência (por exemplo, demência frontotemporal)), distúrbios dissociativos, transtornos alimentares, transtornos do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), distúrbio bipolar, distúrbio distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outros distúrbios psicóticos (incluindo distúrbio esquizoafetivo), distúrbios do sono (incluindo insônia), distúrbios relacionados ao uso xempla de substâncias, distúrbios da personalidade (incluindo distúrbio da personalidade xemplars-compulsivo), distúrbios do espectro do xempl (incluindo aqueles que envolvem mutações no grupo de proteínas de Shank (por exemplo, Shank3)), distúrbios do desenvolvimento neurológico (incluindo síndrome de Rett), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de xempl, dor (incluindo dor aguda e crônica; dores de cabeça, por exemplo, dores de cabeça do tipo enxaqueca), distúrbios convulsivos (incluindo estado epiléptico e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet, e xempla de esclerose tuberosa (TSC)), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbios do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson) e zumbido. Em certas modalidades, o composto da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, podem ser usados para induzir sedação ou anestesia. Em certas modalidades, o composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis deste) é útil no tratamento ou prevenção de distúrbios de ajuste, distúrbios de ansiedade, distúrbios cognitivos, distúrbios dissociativos, transtornos alimentares, transtornos do humor, esquizofrenia ou outros distúrbios psicóticos, distúrbios do sono, distúrbios relacionados ao uso de substâncias, distúrbios da personalidade, distúrbios do espectro do xempl, distúrbios do desenvolvimento neurológico, distúrbios da síntese de xempl, dor, distúrbios convulsivos, acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbios do movimento e déficit de visão, perda xemplar e zumbido. Em algumas modalidades, o distúrbio é doença de Huntington. Em algumas modalidades, o distúrbio é doença de Parkinson. Em algumas modalidades, o distúrbio é uma doença inflamatória (por exemplo, lúpus).

[206]Em outro xempl, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de excitabilidade cerebral em um indivíduo suscetível ou que sofre de uma condição associada com excitabilidade cerebral, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[207]Ainda em outro xempl, a presente invenção fornece uma combinação de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser administrados em combinação com outros agentes. A administração em combinação pode ser feita por qualquer técnica evidente para aqueles habilitados na técnica incluindo, por exemplo, administração separada, seqüencial, concomitante e alternante. Doenças e distúrbios

[208] São descritos nesse relatório descritivo métodos de tratamento de um distúrbio da síntese de xempl. Distúrbios xemplars são descritos nesse relatório descritivo. Os métodos incluem a administração a um indivíduo, por exemplo, um indivíduo que sofre de um distúrbio da síntese de xempl, por exemplo, SLOS, de um composto modulador do receptor NMDA. Compostos xemplars são descritos nesse relatório descritivo.

Distúrbios da síntese de esterol

[209] Em um aspecto, são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de um distúrbio da síntese de esterol. O colesterol possui um papel essencial no crescimento e desenvolvimento. Ele é um lipídeo da membrana e um precursor para muitas moléculas que desempenham papéis importantes no crescimento e diferenciação celulares, glicosilação de proteínas e vias de sinalização. A biossíntese de colesterol envolve diversas enzimas e intermediários. Distúrbios que resultam de uma deficiência em qualquer uma das enzimas envolvidas na biossíntese de colesterol levam ao acúmulo de intermediários e desequilíbrio em biomoléculas, resultando em distúrbios que incluem malformações esqueléticas congênitas, características faciais dismórficas, retardo psicomotor e insuficiência de crescimento. Em uma modalidade, um distúrbio da síntese de esterol ou sintoma de um distúrbio da síntese de esterol pode ser tratado por administração a um indivíduo que sofre de um distúrbio da síntese de esterol de um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto modulador do receptor NMDA, como descrito nesse relatório descritivo. Distúrbios adicionais são descritos abaixo.

Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

[210] Em um aspecto, são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de síndrome de Smith- Lemli-Opitz (ou SLOS, ou deficiência de 7-dehidrocolesterol redutase). A SLOS é um erro inato da síntese de colesterol. Além de microcefalia, déficit intelectual moderado a severo, hipersensibilidade sensorial, comportamentos estereotipados, características faciais dismórficas e sindactalia do segundo/terceiro dedos do pé, uma característica da doença consiste em níveis reduzidos de cerebrosterol (24(S)-hidroxicolesterol). SLOS é uma condição genética autossômica recessiva que resulta de deficiência na enzima final da via da síntese colesterol, e causa níveis de colesterol plasmático baixos ou baixos-normais e níveis aumentados de 7- e 8-dehidrocolesterol (DHC; 7DHC e 8DHC). As terapias comuns atualmente usadas incluem suplementação do colesterol dietético, tratamento com inibidores da 3- hidróxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (inibidores de HMG CoA redutase, também conhecidos como estatinas), e tratamento com agentes que aumentam a produção e/ou acréscimo de colesterol; e diminuem o acúmulo de 7DHC e 8DHC, os precursores potencialmente tóxicos de colesterol.

Desmosterolose

[211]A desmosterolose é uma deficiência de desmosterol redutase e possui um fenótipo similar à SLOS. Em um aspecto, são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de desmosterolose com compostos descritos nesse relatório descritivo.

Sitosterolemia

[212]A sitosterolemia é um distúrbio autossômico recessivo raro causado por mutações em dois genes transportadores do cassete de ligação ao ATP (ABC) (ABCG5 e ABCG8). A sitosterolemia aumenta a absorção de esteróis de plantas e colesterol dos intestinos. Os pacientes tipicamente apresentam com xantomas nos tendões e tuberosos e doença prematura da artéria coronária. Em um aspecto, são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de sitosterolemia com compostos descritos nesse relatório descritivo.

Xantomatose cerebrotendinosa (CTX)

[213] Em um aspecto, são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de xantomatose cerebrotendinosa (também denominada colesterose cerebral, ou síndrome de Van Bogaert-Scherer-Epstein) com compostos descritos nesse relatório descritivo. A CTX pode ser causada por uma mutação no gene CYP27A1, que produz a enzima esterol 27-hidroxilase. A esterol 27-hidroxilase metaboliza colesterol em ácidos biliares (por exemplo, ácido quenodesoxicólico) que são importantes na absorção de gorduras no intestino. A disfunção da enzima leva ao acúmulo de colesterol nos tecidos. CTX é caracterizada por diarréia infantil, catarata, xantomas dos tendões, capacidade mental reduzida e movimentos anormais em adultos.

Síndromes de deficiência de mevalonato quinase (MKD)

[214]A deficiência de mevalonato quinase (também denominada acidúria mevalônica (uma forma mais severa de MKD), ou síndrome de Hiper IgD (HIDS, ou hiperimunoglobulinemia D) com síndrome de febre periódica (uma forma mais benigna de MKD)) causa um acúmulo de ácido mevalônico na urina em conseqüência de atividade insuficiente de mevalonato quinase. MKD pode resultar em retardo do desenvolvimento, hipotonia, anemia, hepatoesplenomegalia, características dismórficas, retardo mental e insuficiência do crescimento global. A acidúria mevalônica é caracterizada por desenvolvimento físico e mental retardado, insuficiência de crescimento, episódios recorrentes de febre com vômitos e diarréia, fígado, baço e linfonodos aumentados, microcefalia (tamanho da cabeça pequeno), catarata, tônus muscular baixo, baixa estatura, características faciais distintas, ataxia e anemia. HIDS é caracterizada por episódios recorrentes de febre associados com linfonodos sensíveis, dor articular, questões gastrintestinais e erupção cutânea. Em um aspecto, são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de MKD com os compostos descritos nesse relatório descritivo.

Mutação do gene SC4MOL (deficiência de SMO)

[215]A deficiência do gene SC4MOL é um distúrbio genético na via da biossíntese de colesterol (por exemplo, mutações no gene SC4MOL que codifica um novo esterol oxidase). A deficiência em SC4MOL é caracterizada pelo acúmulo de dimetil e monometil esteróis, que pode ser detectado no sangue, flocos da pele ou fibroblastos cutâneos primários. Em um aspecto, são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de deficiência de SMO com compostos descritos nesse relatório descritivo.

Doença de Niemann-Pick

[216]A doença de Niemann-Pick é uma doença do armazenamento lisossômico que resulta de uma mutação genética que afeta o metabolismo. A doença de Niemann-Pick leva ao acúmulo anormal de colesterol e outras substâncias gordurosas (lipídeos) em função de uma incapacidade do corpo para transportar as substâncias. O acúmulo danifica as áreas afetadas.

Autismo

[217] Em um aspecto, são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de distúrbio do espectro do autismo ou autismo. O distúrbio do espectro do autismo (ASD) e autismo se referem a um grupo de distúrbios complexos do desenvolvimento cerebral. O autismo é tipicamente caracterizado por dificuldades na interação social, por exemplo, na comunicação verbal e não verbal. Comportamentos repetitivos também são freqüentemente observados em indivíduos que possuem autismo. O autismo pode estar associado com déficit intelectual, dificuldades na coordenação motora e atenção e questões da saúde física, por exemplo, transtornos do sono e gastrintestinais. Indivíduos que possuem autismo também podem se sobressair em habilidades visuais, música, matemática e arte. O autismo pode ser referir a um distúrbio autístico, transtorno desintegrativo da infância, transtornos invasivos do desenvolvimento sem outra especificação (PDD-NOS) e síndrome de Asperger. O autismo também se refere a causas monogenéticas de autismo como, por exemplo, de sinaptopatias, por exemplo, síndrome de Rett, síndrome do X frágil, síndrome de Angelman.

Distúrbios associados com fenilcetonúria

[218] Em um aspecto, são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de distúrbios associados com fenilcetonúria (por exemplo, distúrbios cognitivos) com compostos descritos nesse relatório descritivo. A fenilcetonúria pode levar à hipocolesterolemia e a um estado de vitamina D reduzida. Foi verificado que colesteróis totais e de baixa densidade e 25-hidróxi vitamina D estão diminuídos em indivíduos que sofrem de fenilcetonúria, quando comparados com indivíduos que não sofrem de fenilcetonúria (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 5459). FOI demonstrado que 24S-hidroxicolesterol e 27S- hidroxicolesterol e 7a-hidroxicolesterol (por exemplo, que representam a eliminação de colesterol periférico e hepático, respectivamente) estão significantemente reduzidos em indivíduos que sofrem de fenilcetonúria, enquanto 7P- hidroxicolesterol (por exemplo, que reflete o estresse oxidativo) estava aumentado significantemente em indivíduos que sofrem de fenilcetonúria. Alterações nos níveis de 24S- OHC e 7P-hidroxicolesterol se correlacionam com o nível de fenilalanina, e os níveis de 27S-hidroxicolesterol podem se correlacionar com o nível de 25-hidróxi vitamina D em indivíduos que sofrem de fenilcetonúria.

Exemplos

[219]A fim de que a invenção descrita nesse relatório descritivo possa ser mais totalmente compreendida, são apresentados os exemplos seguintes. Os métodos ou intermediários sintéticos podem ser encontrados, por exemplo, em WO 2014/160480*. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos nesse pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos nesse relatório descritivo, e não devem ser considerados de forma alguma como limitantes de seu escopo.

[220]A estereoquímica designada nesse relatório descritivo (por exemplo, a designação de “R” ou “S” à posição C24 do esteróide) pode ser feita por tentativa (por exemplo, aleatoriamente). Por exemplo, uma posição C24 pode ser desenhada na configuração “R” quando a configuração absoluta é “S”. Uma posição C24 também pode ser desenhada na configuração “S” quando a configuração absoluta é “R”.

Lista de abreviações:

[221]Me: metil; Ac: acetil; Bu: butil; t-Bu: terc- butil; Ph: fenil; THF: tetrahidrofurano; Na2SO4: sulfato de sódio; NaHCO3: bicarbonato de sódio; Na2S2O3: tiossulfato de sódio; PE: éter de petróleo; DCM: diclorometano; DMF: N,N- dimetilformamida; Et: etil; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; MeOH: álcool metílico; t-BuLi: terc-butil lítio; MTBE: éter metil terc-butílico; HMPA: triamida hexametilfosfórica; n-BuLi: n-butillítio; TsCl: cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila; Ph3PMeBr: brometo de metiltrifenilfosfônio; PCC: clorocromato de piridínio; t- BuOK: terc-butóxido de potássio; TBAF: fluoreto de tetra-n- butilamônio; TBSCl: terc-butil(cloro)dimetilsilano; AlMe3: trimetilalumínio; DMP: periodinana de Dess-Martin; (i- PrO)4Ti: tetraisopropóxido de titânio; LAH: hidreto de lítio- alumínio; LDA: diisopropilamida de lítio; MAD: metil alumínio bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido); n-BuLi: normal-butil lítio; BHT: 2,6-di-t-butil-p-cresol (hidróxi tolueno butilado); DIEA: diisopropiletilamina; NCS: N- clorosuccinimida; iPrMgBr: brometo de isopropilmagnésio. Métodos sintéticos Exemplo 1. Síntese do Composto 1.

[222] Etapa 1. Síntese do Intermediário A-1. A uma suspensão de PPh3MeBr (2,13 kg, 5,97 mol) em THF (3000 ml) foi adicionado t-BuOK (688 g, 6,14 mol) a 20°C. A cor da suspensão ficou amarela. Após agitação a 50°C por 1 h, Pregnenolona (630 g, 2,05 mol) foi adicionada a 50°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 h. Após resfriamento até 20°C, a mistura foi tratada com NH4Cl (10% aquoso, 5 l) e heptano (3,5 l), agitada por 15 minutos. A camada orgânica foi separada, concentrada in vacuum para gerar um material bruto como um óleo espesso, que foi derramado em MTBE (10 l) com agitação violenta e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Um sólido esbranquiçado foi formado e coletado por filtração e lavado com MTBE (3 l). O filtrado combinado foi misturado com MeOH (10 l) e concentrado até 6 l in vacuum. Um sólido esbranquiçado foi formado, que foi coletado por filtração, lavado com MeOH (3 l), seco no ar para gerar 700 g de sólido esbranquiçado úmido. O filtrado combinado de MeOH foi concentrado in vacuum para gerar um óleo espesso. O óleo foi derramado em MTBE (3 l) com agitação violenta e a mistura foi agitada por 3 horas. Um sólido esbranquiçado foi formado e coletado por filtração, lavado com MTBE (1 l). O filtrado combinado foi misturado com MeOH (3 l) e concentrado até 1,5 l in vacuum. Um sólido esbranquiçado foi formado, que foi coletado por filtração, lavado com MeOH (500 ml), seco no ar para gerar 150 g de um sólido esbranquiçado úmido. As bateladas prévias de 700 g e 150 g foram combinadas, secas in vacuum para gerar A-1 (552 g, 88%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,40-5,30 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,36-2,18 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,73-1,48 (m, 9H), 1,38-1,03 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 1,000,91 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).

[223] Etapa 2. Síntese do Intermediário A-2. A uma solução de A-1 (184 g, 585 mmol) em DCM (2000 ml) foi adicionado DMP (496 g, 1,17 mol) a 25°C em porções, seguido por adição de água (42 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 30 min e água (1500 ml) e NaHCO3 (750 g) foram adicionados em porções com evolução de gás. A mistura foi então filtrada através de uma almofada de Celite e o sólido foi lavado com DCM (500 ml). A camada orgânica do filtrado foi separada, lavada com Na2S2O3 (1.000 ml, saturado), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum abaixo de 30°C para gerar A-2 (250 g, bruto) de uma goma amarela clara. O bruto foi usado na etapa seguinte diretamente.

[224] Etapa 3. Síntese do Intermediário A-3. A uma solução de BHT (769 g, 3,49 mol) em tolueno (1500 ml) foi adicionado AlMe3 (870 ml, 2 M em tolueno, 1,74 mol) a 0°C. Após agitação a 0°C por 1 h, a mistura de reação foi resfriada até -78°C e uma solução de A-2 (250 g brutos, massa teórica: 182 g, 582 mmol) em tolueno (1.000 ml) foi adicionada. Após agitação a -78°C por 1 h, MeMgBr (580 ml, 3 M em éter, 1,74 mmol) foi adicionado a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C por mais 1 hora. A mistura foi extinta por derramamento em ácido cítrico (4.000 ml, 20% aquoso) em porções com gás liberado. Mais duas bateladas foram realizadas e combinadas juntas. A mistura foi extraída com EtOAc (10 l). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (5 l, 10%), NaHCO3 (5 l, aquoso saturado), salmoura (5 l, saturada), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuum. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (eluindo PE para EtOAc) para gerar A-3 bruto (440 g) como um sólido amarelo claro. A uma solução de A-3 bruto (440 g) em DCM (6 l) foram adicionados DMAP (24,4 g) e Ac2O (51 g). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. À mistura foi adicionado NaHCO3 (1 l, aquoso saturado) e agitada por 10 min. A camada orgânica foi separada, concentrada in vacuum e o resíduo foi triturado com PE (2 l). O sólido foi lavado com PE (3 x 500 ml) e seco in vacuum para gerar A-3 (262 g) como um sólido esbranquiçado. O filtrado combinado foi concentrado, purificado por coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 50/1 a 8/1) e triturado com PE (1 l) para gerar A-3 (30 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,35-5,28 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,82-1,33 (m, 14H), 1,29-1,08 (m, 7H), 1,02 (s, 3H), 1,000,93 (m, 1H), 0,59 (s, 3H).

[225] Etapa 4. Síntese do Intermediário A-4. A-3 (100 g, 304 mmol) foi dissolvido em 9-BBN (1,21 l, 0,5 M em THF, 608 mmol) a 0°C sob A2. A solução foi agitada a 65°C por 1 hora e resfriada novamente até 10°C. Um sólido esbranquiçado foi precipitado. Etanol (279 g, 6.080 mmol) e NaOH aquoso (304 ml, 5 M, 1.520 mmol) foram adicionados gota a gota à mistura abaixo de 10°C para gerar uma solução transparente. A seguir, peróxido de hidrogênio (343 g, 30% em água, 3.040 mmol) foi adicionado gota a gota abaixo de 10°C. A mistura de reação foi agitada a 75°C por 1 hora. Após novo resfriamento até 20°C, um sólido branco foi precipitado e coletado por filtração. A torta do filtro foi lavada com água (3 x 500 ml), seca sob vácuo para gerar um sólido branco, que foi triturado em etanol (1,5 l) no refluxo para gerar A-4 (92 g, 88%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,31-5,29 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,38-3,37 (m, 1H), 2,42 (d, J = 12,4, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,63-1,40 (m, 8H), 1,40-0,90 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).

[226] Etapa 5. Síntese do Intermediário A-5. A uma solução de A-4 (124,5 g, 357 mmol) em clorofórmio (1 l) e piridina (700 ml) foi adicionado TsCl (204 g, 1.071 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para remover a maior parte do clorofórmio. A mistura de piridina foi adicionada em água (6 l). Um sólido esbranquiçado foi produzido e coletado por filtração, que foi lavado com água (6 x 1 l). O sólido esbranquiçado foi dissolvido em DCM (3,5 l), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo para gerar A-5 (163 g, 92%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,295,28 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,77-1,39 (m, 11H), 1,26-0,86 (m, 16H), 0,64 (s, 3H).

[227] Etapa 6. Síntese do Composto A-6. A uma solução de A-5 (163 g, 325 mmol) em DMF (1,7 l) foi adicionado KI (258 g, 1560 mmol) a 15°C e a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas. Benzenossulfinato de sódio (195 g, 975 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 25°C e combinada com outra batelada de 83 g de A-5. A mistura combinada foi derramada em água (20 l) e algum sólido amarelo foi produzido. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água (3 x 2 l). A torta do filtro resultante foi dissolvida em DCM (5 l), lavada com água (2 x 1 l), salmoura (2 x 1 l), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto como um sólido amarelo, que foi recristalizado em tolueno (2,5 l) para gerar A-6 (150 g, 65%) como um sólido amarelo claro. O filtrado da recristalização foi concentrado sob vácuo para gerar A-6 bruto adicional (30 g) como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 5,28-5,27 (m, 1H), 3,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H), 2,02-1,87 (m, 3H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,60-1,32 (m, 8H), 1,25-0,85 (m, 15H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 2,057 min em cromatografia de 3,0 min, 30- 90 AB, MS-ESI calculado para C29H41O2S [M+H-H2O]+ 453, encontrado 453.

[228] Etapa 7. Síntese do Composto 1-2. A THF (2 ml) sob N2 a -70°C foi adicionado n-BuLi (1,69 ml, 4,24 mmol) e uma suspensão de A-6 (500 mg, 1,06 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota para gerar uma suspensão amarelo clara. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução do Composto 1-1 (212 mg, 2,12 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. A reação foi agitada a -70°C por 10 min e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o produto bruto, que foi purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 10/1) para gerar o Composto 1-2 (500 mg, bruto) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente.

[229] Etapa 8. Síntese do Composto 1. A uma solução do Composto 1-2 (500 mg, 0,876 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado pó de Mg (630 mg, 26,3 mmol) a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 2 horas e outra batelada de pó de Mg (630 mg, 26,3 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada a 60°C por mais 16 horas. Após resfriamento, a mistura foi extinta com HCl (100 ml, 1M) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 10/1 a 8/1) para gerar o Composto 1 (104 mg, 28%) como um sólido esbranquiçado. Composto 1: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,315,30 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,081,91 (m, 3H), 1,91-1,57 (m, 6H), 1,52-1,35 (m, 11H), 1,741,12 (m, 10H), 1,11-1,01 (m, 5H), 0,90 (s, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,564 min em cromatografia de 2 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, encontrado 395.

[230] Etapa 9. Composto 1 (0,83 g) foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm), NH3H2O ETOH 0,1%, Gradiente: de 30% até 100%, Taxa de fluxo (ml/min): 60 ml/min, 25°C) para gerar o Composto 1-A (379 mg, 46%) e Composto 1-B (338 mg, 41%) como um sólido esbranquiçado. Composto 1-A: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,33-5,28 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,91-1,64 (m, 5H), 1,63-1,57 (m, 3H), 1,52-1,38 (m, 6H), 1,37-1,24 (m, 3H), 1,21-1,09 (m, 5H), 1,09-1,03 (m, 2H), 1,02-1,00 (m, 4H), 0,99-0,96 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,361 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, encontrado 395. Composto 1-B: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,32-5,30 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,90-1,66 (m, 4H), 1,63-1,57 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 6H), 1,37-1,24 (m, 5H), 1,21-1,09 (m, 5H), 1,09-0,95 (m, 5H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,361 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, encontrado 395. Exemplo 2. Síntese do Composto 2.

[231] Síntese do Composto 2-2. A THF (6 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 2,65 mmol, 1,05 ml, 2,5 equivalentes) sob N2 a -70°C e uma suspensão de A-6 (1,06 mmol, 500 mg, 1,0 equivalente) em THF (3 ml) foi adicionada gota a gota para gerar uma suspensão amarelo clara. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução do Composto 2-1 (1,27 mmol, 127 mg, 1,2 equivalente) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada a 15°C por 12 horas. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o Composto 2-2 (560 mg, bruto) como uma espuma amarela clara, que foi usada diretamente na etapa seguinte.

[232] Síntese do Composto 2. A uma solução do Composto 2-2 (560 mg, 0,98 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NiCl2 (127 mg, 0,980 mmol). Após aquecimento a 55°C, raspas de Mg (938 mg) foram adicionadas e a mistura foi agitada a 55°C por 30 minutos. Após isso, outra batelada de raspas de Mg (938 mg) foi adicionada e a reação foi agitada a 55°C por 16 horas. Após resfriamento, a mistura foi extinta com HCl (100 ml, 1 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por coluna instantânea (0-10% de EtOAc em PE/DCM (v/v = 2/1)) para gerar o Composto 2 (26 mg, 6%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,30-5,29 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,85-1,58 (m, 4H), 1,56-1,24 (m, 18H), 1,23-0,92 (m, 19H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,359 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C29H47 [M+H- 2H2O]+ 395, encontrado 395. Exemplo 3. Síntese dos Compostos 3 e 4.

[233] Síntese do Composto 3-2. A uma solução do Composto 3-1* (7,0 g, 16,2 mmol) em THF (70 ml) foi adicionado gota a gota brometo de etilmagnésio (26,9 ml, 80,9 mmol, 3 M em Et2O) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 20/1) para gerar o Composto 3-2 (500 mg, 8%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,305,28 (m, 1H), 2,42-2,39 (m, 5H), 1,98-1,63 (m, 8H), 1,530,84 (m, 27H), 0,66 (s, 3H).

[234] Síntese do Composto 3-3. A uma solução do Composto 3-2 (500 mg, 1,24 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaBH4 (93,8 mg, 2,48 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc - 20/1) para gerar o Composto 3-3 (500 mg, bruto), que foi purificado por HPLC preparativa para gerar o Composto 3-3 (60 mg, 12%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,33-5,28 (m, 1H), 3,48-3,47 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,02-1,57 (m, 14H), 1,57-0,92 (m, 26H), 0,67 (s, 3H).

[235] Síntese dos Compostos 3 e 4. Composto 3-3 (60 mg, 149 µmol) em MeOH (5 ml) foi separado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm); Condição: Base-EtOH) para gerar o pico 1 as Composto 3 (33,6 mg, 56%) e o pico 2 como o Composto 4 (18,3 mg, 31%) como um sólido esbranquiçado. Composto 3: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,32-5,28 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,02-1,57 (m, 11H), 1,54-0,92 (m, 29H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,443 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C27H45O [M-H2O+H]+ 385, encontrado 385. Composto 4: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,33-5,28 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,02-1,57 (m, 11H), 1,54-0,92 (m, 29H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,446 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado C27H45O [M-H2O+H]+ 385, encontrado 385. Exemplo 4. Síntese dos Compostos 6 e 7.

[236]A uma solução de Composto 3 (90 mg, 223 µmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado Pd/C (100 mg, 10%, seco), e depois a mistura foi agitada sob hidrogênio (344,73 kPa) a 50°C por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc - 20/1 a 10/1) para gerar o Composto 6 (4,8 mg, 5%) e o Composto 7 (44,5 mg, 49%) como sólidos esbranquiçados. Composto 6: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,473,46 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 4H), 1,79-1,57 (m, 2H), 1,55- 0,90 (m, 38H), 0,64 (s, 3H). LCMS Rt = 1,484 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, encontrado 369. Composto 7: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,49-3,46 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,901,55 (m, 1H), 1,55-1,62 (m, 4H), 1,53-1,24 (m, 19H), 1,23 0,82 (m, 15H), 0,80 (s, 3H), 0,64-0,63 (m, 4H). LCMS Rt = 1,474 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, encontrado 369. Exemplo 5. Síntese dos Compostos 8 e 9.

[237]A uma solução do Composto 4 (90 mg, 223 µmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado Pd/C (100 mg 10%, seco), e depois a mistura foi agitada sob hidrogênio (344,73 kPa) a 50°C por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 20/1 a 10/1) para gerar o Composto 8 (5,5 mg, 6%) e o Composto 9 (64,7 mg, 72%) como sólidos esbranquiçados. Composto 8: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,473,46 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 4H), 1,65-0,90 (m, 40H), 0,64 (s, 3H). LCMS Rt = 1,484 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, encontrado 369. Composto 9: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,473,46 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,701,58 (m, 6H), 1,50-0,90 (m, 35H), 0,64-0,63 (m, 4H). LCMS Rt = 1,472 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, encontrado 369. Exemplo 6. Síntese dos Compostos 10 e 11.

[238] Síntese do Composto 6-2. A uma solução Composto 61* (3,6 g, 8,07 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado gota a gota brometo de isopropilmagnésio (16,1 ml, 32,2 mmol, 2 M em THF) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 20/1) para gerar o Composto 6-2 (600 mg, 17%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,30-5,26 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 3H), 2,01-1,59 (m, 8H), 1,55-1,25 (m, 11H), 1,23-0,83 (m, 21H), 0,67 (s, 3H).

[239] Síntese do Composto 6-3. A uma suspensão do Composto 6-2 (500 mg, 1,16 mmol) em MeOH (8 ml) foi adicionado NaBH4 (87,7 mg, 2,32 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 ml) e H2O (30 ml) foi adicionado. Um sólido esbranquiçado foi precipitado, filtrado, coletado e seco por vácuo para gerar o Composto 63 (500 mg, 100%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,30-5,26 (m, 1H), 3,31-3,30 (m, 1H), 2,402,30 (m, 1H), 2,04-1,63 (m, 7H), 1,55-1,25 (m, 15H), 1,23- 0,84 (m, 22H), 0,67 (s, 3H).

[240] Síntese dos Compostos 10 e 11. Composto 6-3 (500 mg, 1,16 mmol) em MeOH (10 ml) foi separado por SFC sob condições básicas (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm); Condição: Base- MeOH) para gerar o pico 1 como o Composto 10 e o pico 2 como o Composto 11 (230 mg, 46%) como um sólido esbranquiçado.

[241] Composto 10: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,30-5,24 (m, 1H), 3,32-3,31 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 3H), 1,90-1,57 (m, 10H), 1,55-1,25 (m, 9H), 1,23-0,82 (m, 22H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,648 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C29H49O [M-H2O+H]+ 413, encontrado 413.Composto 11: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,29-5,25 (m, 1H), 3,32-3,31 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,04-1,57 (m, 6H), 1,54-1,25 (m, 17H), 1,23-0,84 (m, 21H), 0,68 (s, 3H) LCMS Rt = 1,641 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C29H49O [M-H2O+H]+ 413, encontrado 413. Exemplo 7. Síntese dos Compostos 12 e 13.

[242]A uma solução do Composto 10 (150 mg, 348, µmol) em EtOAc (15 ml) foi adicionado Pd/C (200 mg, 10%, seco), e depois a mistura foi agitada sob hidrogênio (344,73 kPa) a 50°C por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 30/1 a 20/1) para gerar o Composto 12 (10,8 mg, 7%) e o Composto 13 (82,7 mg, 55%) como sólidos esbranquiçados. Composto 12: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,313,30 (m, 1H), 1,95-1,58 (m, 5H), 1,50-1,10 (m, 22H), 1,100,88 (m, 21H), 0,64 (s, 3H). LCMS Rt = 1,680 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, encontrado 397. Composto 13: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,31-3,30 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,75-1,58 (m, 4H), 1,58-1,25 (m, 17H), 1,25-0,82 (m, 24H), 0,64-0,63 (m, 4H). LCMS Rt = 1,682 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, encontrado 397. Exemplo 8. Síntese dos Compostos 14 e 15.

[243]A uma solução do Composto 11 (150 mg, 348 µmol) em EtOAc (15 ml) foi adicionado Pd/C (200 mg, 10%, seco), e depois a mistura foi agitada sob hidrogênio (344,73 kPa) a 50°C por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 30/1 a 20/1) para gerar o Composto 14 (10,1 mg, 7%) e o Composto 15 (65,8 mg, 44%) como sólidos esbranquiçados. Composto 14: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,313,30 (m, 1H), 1,95-1,57 (m, 7H), 1,50-1,10 (m, 22H), 1,100,90 (m, 19H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,702 min cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, encontrado 397. Composto 15: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,31-3,30 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 1H), 1,76-1,57 (m, 4H), 1,57-1,25 (m, 18H), 1,25-0,70 (m, 23H), 0,64-0,63 (m, 4H). LCMS Rt = 1, 686 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, encontrado 397. Exemplo 9. Síntese dos Compostos 16 e 17.

[244] Síntese do Composto 9-2. A uma solução de 2,6-di- terc-butil-4-metilfenol (220 g, 1,0 mol) em tolueno (250 ml) foi adicionado AlMe3 (250 ml, 501 mmol, 2 M em tolueno) gota a gota abaixo de 25°C. A solução foi agitada a 25°C por 1 h. A seguir, uma solução do Composto 9-1 (50 g, 167 mmol) em DCM (400 ml) foi adicionada gota a gota a -78°C. Após agitação a -78°C por 1 h, EtMgBr (167 ml, 501 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota a gota a -78°C. A solução resultante foi agitada a -78°C até -50°C por 3 h. A reação foi extinta por ácido cítrico saturado (100 ml) a -78°C. Após agitação a 25°C por 0,5 h, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum. A reação foi realizada em paralelo for 2 vezes. O produto bruto foi combinado e purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 5/1) para gerar 38 g do produto bruto como um sólido branco, que foi recristalizado de PE para gerar o Composto 9-2 como um sólido esbranquiçado (13,5 g, 13%). 1H-RMN (CDCl3) 400 MHz d 5,33-5,26 (m, 1H), 5,23-5,10 (m, 1H), 2,45-1,90 (m, 6H), 1,78-0,70 (m, 28H).

[245] Síntese do Composto 9-3. A uma solução do Composto 9-2 (13 g, 39,5 mmol) e propiolato de metila (8,29 g, 98,7 mmol) em DCM anidro (100 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado cloreto de dietilalumínio (1 M em hexano, 158 ml, 158 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi derramada em água gelada, extraída com DCM (3 x 300 ml). Os extratos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 5/1) para gerar o Composto 9-3 (14 g, 86%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (CDCl3) 400 MHz d 6,93 (dd, J = 15,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,425,38 (m, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90-1,65 (m, 4H), 1,60-1,25 (m, 9H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15-0,95 (m, 6H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,78 (s, 3H).

[246] Síntese do Composto 9-4. A uma solução do Composto 9-3 (9 g, 21,8 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado Pd/C (2 g, úmido 10%) a 15°C. Após desgaseificação e preenchimento retrógrado com H2 por três vezes, a mistura de reação foi agitada por 16 h a 15°C com balão de H2. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado in vacuum para gerar o Composto 9-4 bruto (8,7 g, bruto) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (CDCl3) 400 MHz d 5,35-5,25 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,40-2,15 (m, 4H), 2,10-1,40 (m, 17H), 2,15-0,80 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).

[247] Síntese do Composto 9-5. A uma solução do Composto 9-4 (5 g, 12,0 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado hidreto de lítio-alumínio (1,13 g, 30,0 mmol) a 0°C. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 5 min. A seguir, a reação foi extinta por solução aquosa de NH4Cl (50 ml) e ácido cítrico aquoso (30 ml) até pH = 4-5. A seguir, a solução de reação foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuum para gerar produto bruto Composto 9-5 (4 g, 80%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (CDCl3) 400 MHz d 5,355,25 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,081,80 (m, 18H), 1,80-0,80 (m, 19H), 0,68 (s, 3H).

[248] Síntese do Composto 9-6. A uma solução do Composto 9-5 (1 g, 2,57 mmol) em DCM (15 ml) e THF (15 ml) foi adicionado PCC (1,10 g, 5,14 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 2 horas. A fase orgânica combinada foi seca, concentrada e purificada por Combiflash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar o Composto 9-6 (700 mg, 70%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (CDCl3) 400 MHz d 9,77 (s, 1H), 5,30-5,26 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,041,57 (m, 12H), 1,50-0,83 (m, 23H), 0,68 (m, 3H).

[249] Síntese do Composto 9-7. A uma solução do Composto 9-6 (100 mg, 0,258 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,513 ml, 1,54 mmol) sob N2. A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl (10 ml) e depois concentrada para gerar um resíduo, que foi extraído com EtOAc (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi seca, concentrada e purificada por Combiflash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar o Composto 9-7 (10 mg, 10%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (CDCl3) 400 MHz d 5,30-5,24 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,05-0,83 (m, 40H), 0,68 (m, 3H). LCMS MS-ESI calculado para C27H45O [M-H2O+H]+ 385, encontrado 385.

[250] Síntese dos Compostos 16 e 17. Composto 9-7 (150 mg, 0,372 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 µm), Condição: Base-MEOH) para gerar o Composto 16 (10,6 mg, 7%) e o Composto 17 (25,2 mg, 17%) como sólidos esbranquiçados. Composto 16: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,295,27 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,050,80 (m, 40H), 0,67 (s, 3H). LCMS tR = 1,221 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C27H45O [M-H2O+H]+ 385, encontrado 385. Composto 17: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,29-5,27 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 40H), 0,67 (s, 3H). LCMS tR = 1,216 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C27H45O [M-H2O+H]+ 385, encontrado 385. Exemplo 10. Síntese dos Compostos 18 e 19.

[251] Síntese do Composto 10-2. A uma solução do Composto 10-1* (2 g, 5,01 mmol) e Pd/C (200 mg, 10%) em THF (30 ml) foi hidrogenada sob 103,42 kPa de hidrogênio a 25°C por 3 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuum para gerar o Composto 10-2 (1,8 g, bruto) como um sólido esbranquiçado.

[252] Síntese do Composto 10-3. A uma solução do Composto 10-2 (1,8 g, 4,47 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada uma solução LiAlH4 (339 mg, 8,94 mmol) em THF (5 ml) gota a gota abaixo de 15°C. A solução foi agitada a 15°C por 2 h. A reação foi extinta pela adição de NH4Cl aquoso saturado (20 ml) a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 30 ml) e concentrada in vacuum para gerar o Composto 10-3 (1,6 g, bruto) como um sólido amarelo claro.

[253] Síntese do Composto 10-4. Uma mistura do Composto 10-3 (1,6 g, 4,27 mmol) em DCM (10 ml) e THF (10 ml) foi adicionado PCC (2,27 g, 10,6 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 3 horas. A solução foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (25 ml). O filtrado combinado foi concentrado in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel, eluindo com PE/EtOAc = 8/1 para gerar o Composto 10-4 (0,9 g, 54%) como um sólido esbranquiçado.

[254] Síntese do Composto 10-5. A uma solução do Composto 10-4 (0,9 g, 2,41 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de isopropil magnésio (3,61 ml, 7,23 mmol, 2 M em THF) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 2 horas. A seguir, foi permitido que a mistura se aquecesse até 25°C e agitada por 3 horas. A reação foi derramada em água (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel, eluindo com PE/EtOAc = 5/1 para gerar o Composto 10-5 (0,6 g, 57%) como um sólido esbranquiçado.

[255] Síntese dos Compostos 18 e 19. Composto 10-5 (0,6 g) foi purificado por SFC sob condições de base (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm); Condição: Base-MEOH) para gerar o pico 1 como o Composto 18 (140 mg, 23%) como um sólido esbranquiçado e o pico 2 Composto 19 (220 mg, 37%) como um sólido amarelo claro. Composto 18: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,35-5,27 (m, 1H), 3,38-3,26 (m, 1H), 2,52-2,37 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 6H), 1,56-1,35 (m, 7H), 1,33-1,21 (m, 3H), 1,18-1,10 (m, 7H), 1,03-1,00 (m, 6H), 0,97-0,87 (m, 10H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,298 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H47O [M-H2O+H]+ 399, encontrado 399. Composto 19: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,33-5,25 (m, 1H), 3,30 (br. s., 1H), 2,41 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,90-1,55 (m, 6H), 1,51-1,04 (m, 19H), 1,03-0,96 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 10H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,294 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H47O [M-H2O+H]+ 399, encontrado 399. Exemplo 11. Síntese do Composto 20.

[256]Uma mistura do Composto 18 (50 mg, 119 µmol) e Pd/C (50 mg, 10%) em EtOH: (10 ml) foi hidrogenada por 12 h a 50°C sob H2 (344,73 kPa). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com EtOAc (2 x 20 ml). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 20/1 a 10/1) para gerar o Composto 20 (38,5 mg, 76%) como um pó esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,31-3,30 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,54-0,80 (m, 39H), 0,65-064 (m, 4H). LCMS Rt = 1,578 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, encontrado 383. Exemplo 12. Síntese do Composto 21.

[257]Uma mistura do Composto 19 (50 mg, 119 µmol) e Pd/C (50 mg, 10%) em EtOH (10 ml) foi hidrogenada por 12 h a 50°C sob H2 (344,73 kPa). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com EtOAc (20 ml x 2). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 20/1 a 10/1) para gerar o Composto 21 (9,8 mg, 20%) como um pó esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,31-3,30 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 27H), 1,54-0,80 (m, 16H), 0,65-064 (m, 4H). LCMS Rt = 1,535 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, encontrado 383. Exemplo 13. Síntese dos Compostos 22 e 23.

[258] Síntese dos Compostos 22 e 23. A uma solução do Composto 9-6 (340 mg, 879 µmol) em THF (20 ml) a 0°C foi adicionado brometo de etilmagnésio (876 µl, 3,0 M, 2,63 mmol). A mistura de reação foi agitada a 15°C por 2 horas, e depois foi extinta com NH4Cl saturado (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuum para gerar o Composto 13-1 como um sólido esbranquiçado (240 mg). O sólido foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm) ; Condição: Base-MeOH) para gerar o pico 1 como o Composto 22 (13 mg, 4%) como um sólido esbranquiçado e o pico 2 como o Composto 23 (54,0 mg, impuro) como um sólido esbranquiçado. Composto 22: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,49 (br. s., 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,09-1,94 (m, 3H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,69-1,37 (m, 16H), 1,35-1,23 (m, 4H), 1,22-0,92 (m, 14H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 2,334 min em cromatografia de 4 min, 50-100 AB, MS-ESI calculado para C28H47O [[M-H2O+H]+ 399, encontrado 399.

[259] Purificação adicional do Composto 23. Composto 23 (54 mg, 129 µmol, impuro) foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm); Condição: Base-MEOH) para gerar um sólido amarelo claro (34 mg), que foi ainda purificado por trituração de n-hexano para gerar o Composto 23 (8,5 mg, 16%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,32 (br. s., 1H), 3,51 (br. s., 1H), 2,39 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,11-1,95 (m, 3H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,75 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,69-1,35 (m, 18H), 1,33-1,24 (m, 3H), 1,23-0,91 (m, 13H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 2,340 min em cromatografia de 4 min, 50-100 AB, MS-ESI calculado para C28H47O [[M-H2O+H]+ 399, encontrado 399. Exemplo 14. Síntese dos Compostos 24, 25 e 26.

[260] Síntese do Composto 24: A uma solução do Composto 9-6 (0,7 g, 1,80 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (180 ml, 90 mmol, 0,5 M em THF) em porções. A mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura foi extinta com solução saturada de NH4Cl (100 ml) e depois extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca, concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o Composto 24 (50 mg, 6%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,29-5,27 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,05-0,85 (m, 38H), 0,67 (s, 3H), 0,600,45 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,284 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, encontrado 393.

[261] Síntese dos Compostos 25 e 26: Noventa mg do Composto 24 (90 mg, 0,209 mmol) foram purificados por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm); Condição: Base-MEOH) para gerar o pico 1 como o Composto 25 (24,0 mg, 27%) e o pico 2 como o Composto 26 (11,1 mg, 12%) como um sólido esbranquiçado. Composto 25: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,295,27 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,050,80 (m, 38H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS tR = 1,280 min em cromatografia de 2 min, 30- 90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, encontrado 393. Composto 26: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,295,27 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,050,80 (m, 38H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,282 min em cromatografia de 2 min, 3090 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, encontrado 393. Exemplo 15. Síntese dos Compostos 27, 28 e 29.

[262]A uma solução do Composto 10-4 (4 g, 10,7 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (428 ml, 214 mmol, 0,5 M em THF) em porções. A mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura foi extinta com solução saturada de NH4Cl (500 ml) e depois extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi seca, concentrada e purificada por Combiflash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar o Composto 27 (2 g, 45%) como um sólido esbranquiçado. Composto 27: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,305,29 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,02-1,43 (m, 16H), 1,40-0,80 (m, 20H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,231 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, encontrado 379.

[263] Síntese dos Compostos 28 e 29. 0,17 g do Composto 27 (170 mg, 0,409 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AY (250 mm x 30 mm, 10 µm); Condição: Base-IPA) para gerar o pico 1 como o Composto 28 (37 mg, 22%) e o pico 2 como o Composto 29 (50 mg, 30%) como um sólido esbranquiçado. Composto 28: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,30-5,29 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 36H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,217 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, encontrado 379. Composto 29: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,30-5,29 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 36H), 0,68 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,218 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, encontrado 379. Exemplo 16. Síntese do Composto 30.

[264] Síntese do Composto 16-2. A uma solução do Composto 16-1 (5 g, 12,8 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 10% sobre carbono, 1 g). A mistura foi desgaseificada e depurada com H2 por três vezes e agitada a 50°C sob 344,73 kPa por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, e a torta filtrada foi lavada com DCM (100 ml). O filtrado foi concentrado para gerar o Composto 16-2 (5 g, 100%) como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,66 (s, 3H), 3,63-3,53 (m, 1H), 2,412,29 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,861,55 (m, 6H), 1,51-1,17 (m, 12H), 1,15-0,95 (m, 5H), 0,940,82 (m, 5H), 0,79 (s, 3H), 0,67-0,56 (m, 4H).

[265] Síntese do Composto 16-3. A uma solução do Composto 16-2 (11 g, 28,1 mmol) em DCM (200 ml) foram adicionados sílica gel (9 g) e PCC (9,07 g, 42,1 mmol). A mistura ficou escura e foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo escuro foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc/DCM = 15/1/1) para gerar o Composto 16-3 (10,5 g, 96%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,66 (s, 3H), 2,43-2,16 (m, 5H), 2,10-1,94 (m, 3H), 1,91- 1,74 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 3H), 1,43- 1,23 (m, 8H), 1,18-0,98 (m, 7H), 0,94-0,83 (m, 4H), 0,76- 0,65 (m, 4H). LCMS Rt = 1,257 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C25H41O3 [M+H]+ 389, encontrado 389.

[266] Síntese do Composto 16-4. À solução de 2,6-di- terc-butil-4-metilfenol (20,41 g, 92,5 mmol) em tolueno anidro (70 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno, 23,1 ml, 46,2 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e resfriada até -70°C. À solução acima foi adicionada uma solução do Composto 16-3 (6 g, 15,4 mmol) em tolueno anidro (100 ml) gota a gota. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e depois brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico, 15,4 ml, 46,2 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70°C por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com ácido cítrico aquoso (200 ml), extraída com EtOAc e THF (200 ml/50 ml) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc/THF = 20/1/1) para gerar o Composto 16-4 (6 g, 96%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,66 (s, 3H), 2,40-2,16 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,891,73 (m, 2H), 1,68-0,83 (m, 29H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,273 min em cromatografia de 2 min, 3090 AB, MS-ESI calculado para C26H43O2 [M-H2O+H]+ 387, encontrado 387.

[267] Síntese do Composto 16-5. A uma solução do Composto 16-4 (3 g, 7,41 mmol) em THF anidro (50 ml) a 0°C foi adicionado LiAlH4 (421 mg, 11,1 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com água (5 ml) e NaOH aquoso (10%, 5 ml) gota a gota, e depois filtrada através de uma almofada de Celite. A torta do filtro foi lavada com THF (5 x 20 ml). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para gerar o Composto 16-5 (2,5 g, 90% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 53,61 (s, 2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,68-1,52 (m, 6H), 1,50-1,18 (m, 16H), 1,17-0,84 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,137 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C25H43O [M-H2O+H]+ 359, encontrado 359.

[268] Síntese do Composto 16-6. A uma solução do Composto 16-5 (2 g, 5,31 mmol) em DCM anidro (30 ml) foram adicionados sílica gel (2,5 g) e PCC (2,28 g, 10,6 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc/THF = 20/1/1) para gerar o Composto 16-6 (1,3 g, 66%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 9,76 (s, 1H), 2,512,26 (m, 2H), 1,99-1,73 (m, 3H), 1,69-1,18 (m, 19H), 1,17- 0,83 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,72-0,59 (m, 4H). LCMS Rt = 1,212 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C25H39 [M-2H2O+H-]+ 339, encontrado 339.

[269] Síntese do Composto 30. A uma solução de brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em THF, 21,2 ml, 10,6 mmol) sob N2 foi adicionado o Composto 16-6 (200 mg, 0,533 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 50°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso (50 ml), extraída com EtOAc (3 x 50 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 20/1) para gerar o Composto 30 (100 mg, 45%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 2,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,93-1,73 (m, 1H), 1,73-0,83 (m, 34H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,59 (m, 4H), 0,57-0,43 (m, 2H), 0,300,16 (m, 2H) LCMS Rt = 1,443 min em cromatografia de 2 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C28H45 [M-2H2O+H]+ 381, encontrado 381. Exemplo 17. Síntese dos Compostos 31 e 32.

[270] Síntese do Composto 17-2. A uma solução do Composto 30 (440 mg, 1,05 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado cloreto de benzoíla (295 mg, 2,10 mmol) a 25°C. A seguir, a reação foi agitada a 50°C por 16 h. A reação foi extinta por adição de água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuum. O produto bruto foi purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc=40/1) para gerar o Composto 17-2 (420 mg, 64%) como um óleo amarelo.

[271] Síntese dos Compostos 17-3 e 17-4. Uma mistura do Composto 17-2 foi purificada por separação por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 µm), gradiente: B em A (A= NH3.H2O, B = EtOH), taxa de fluxo: 30 ml/min) para gerar o pico 1 como o Composto 17-3 (170 mg, 41%) como um sólido esbranquiçado e o pico 2 como o Composto 17-4 (160 mg, 38%) como um sólido esbranquiçado. Composto 17-3: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 4H), 4,55-4,45 (m, 1H), 2,11-0,77 (m, 37H), 0,73-0,55 (m, 5H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,39-0,31 (m, 1H). Composto 17-3: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 4H), 4,55-4,45 (m, 1H), 2,11-0,77 (m, 37H), 0,73-0,55 (m, 5H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,39-0,31 (m, 1H).

[272] Síntese do Composto 31. A uma solução do Composto 17-3 (50 mg, 0,08 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (1 ml) foram adicionados NaOH (63,5 mg, 1,59 mmol) e H2O (1 ml) a 25°C. A solução foi agitada a 50°C por 16 h. A solução de reação foi extraída com EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuum. O produto bruto foi purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 3/1) para gerar o produto desejado Composto 31 (4,0 mg, 12%) como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) d 2,85-2,75 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,93-1,76 (m, 1H), 1,76-0,75 (m, 37H), 0,70-0,60 (m, 4H), 0,58-0,45 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Rt = 1,437 min em cromatografia de 2 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C28H45 381 ([M-2H2O+H]+), encontrado 381.

[273] Síntese do Composto 32. A uma solução do Composto 17-4 (50 mg, 0,08 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (1 ml) foram adicionados NaOH (63,5 mg, 1,59 mmol) e H2O (1 ml) a 25°C. A solução de reação foi extraída com EtOAc (5 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuum. O produto bruto foi purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 3/1) para gerar o produto desejado Composto 32 (8,0 mg, 24%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 2,84-2,76 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,73 (m, 1H), 1,73-0,83 (m, 34H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,61 (m, 4H), 0,58-0,44 (m, 2H), 0,29-0,19 (m, 2H). LCMS Rt = 1,436 min em cromatografia de 2 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C28H45 381 ([M-2H2O+H]+), encontrado 381. Exemplo 18. Síntese do Composto 33.

[274] Síntese do Composto 18-2. A uma solução de 2,6-di- terc-butil-4-metilfenol (17 g, 77,1 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado trimetilalumínio (19,2 ml, 2 M em tolueno) a 10°C. A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. À solução foi adicionada uma solução do Composto 16-3 (5 g, 12,8 mmol) em tolueno (20 ml) gota a gota a -70°C gota a gota sob N2. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. Uma solução de EtMgBr (12,7 ml, 3 M) foi adicionada gota a gota a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 3 horas e depois a mistura de reação foi extinta com ácido cítrico (150 ml, aquoso saturado). A reação foi aquecida até 25°C. A camada orgânica foi separada e concentrada in vacuum. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 200/1 a 10/1) para gerar o Composto 18-2 (3,8 g) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,66 (s, 3H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,94 (td, J = 3,3, 12,5 Hz, 1H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,56-0,84 (m, 28H), 0,82 (s, 3H), 0,64 (s, 4H).

[275] Síntese do Composto 18-3. LiAlH4 (500 mg, 13,17 mmol) foi adicionado a THF (50 ml) sob N2 a 0°C. À mistura foi adicionada uma solução do Composto 18-2 (1,5 g, 3,58 mmol) em THF (15 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 20 min. Água (1 ml) em THF (1 ml) foi adicionada, e um sólido esbranquiçado foi formado pela solução. A mistura foi filtrada, concentrada in vacuum para gerar o Composto 18-3 (700 mg, bruto) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,70-3,55 (brs, 2H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,901,72 (m, 1H), 1,72-0,72 (m, 39H), 0,64 (s, 3H).

[276] Síntese do Composto 18-4. A uma solução do Composto 18-3 (100 mg, bruto) em DCM (5 ml) foi adicionado reagente de Dess Martin (215 mg) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. Uma solução de NaHCO3 (215 mg) e Na2S2O3 (348 mg) em água (10 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com éter de petróleo (3 x 10 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 100/1 a 8/1) para gerar o Composto 18-4 (52 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 9,76 (s, 1H), 2,51-2,24 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 3H), 1,54-0,77 (m, 30H), 0,65 (s, 5H).

[277] Síntese do Composto 33. A uma solução do Composto 18-4 (52 mg, 0,134 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,5 ml, 1,5 mmol, 3 M em éter) a -70°C sob N2. A mistura foi agitada a 20°C por 20 min e depois NH4Cl saturado (4 ml), EtOAc (5 ml) e H2O (3 ml) foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 6 ml), lavada com NaCl saturado (2 x 15 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 100/1 a 12/1) para gerar o Composto 33 (18,4 mg, 30%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,78-3,70 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,68-0,80 (m, 41H), 0,65 (s, 4H). LCMS Rt = 1,448 min em cromatografia de 2 min, 10-80 AB_E, MS-ESI calculado para C27H45 [M-2H2O +H]+ 369, encontrado 369. Exemplo 19. Síntese do Composto 34.

[278] Síntese do Composto 34. A uma solução do Composto 18-4 (250 mg, bruto) em THF (20 ml) foi adicionado brometo de etilmagnésio (2,2 ml, 6,6 mmol, 3 M em éter) a -70°C sob N2. A mistura foi agitada a 20°C por 1 h e depois NH4Cl saturado (20 ml), EtOAc (20 ml) e H2O (10 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com NaCl saturado (60 ml x 2), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 100/1 a 12/1) para gerar o Composto 34 (80 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,533,42 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,691,58 (m, 3H), 1,56-0,84 (m, 37H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,59 (m, 4H). LCMS Rt = 1,526 min em cromatografia de 2 min, 1080 AB_E, MS-ESI calculado para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, encontrado 383. Exemplo 20. Síntese dos Compostos 35 e 36.

[279] Síntese do Composto 20-2. A uma solução do Composto 34 (64 mg, 0,153 mmol) em piridina (3 ml) foram adicionados cloreto de benzoíla (32,2 mg, 0,229 mmol) e trietilamina (23,1 mg, 0,229 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 5 h e depois a mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (6 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 6 ml), lavada com NaCl saturado (2 x 15 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada in vacuum para gerar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 50/1 a 10/1) para gerar o Composto 20-2 (70 mg, bruto). LCMS Rt = 1,257 min em cromatografia de 1,5 min, 595 AB, MS-ESI calculado para C28H47 [M-BzOH-H2O+H]+ 383, encontrado 383.

[280] Síntese dos Compostos e 20-3 e 20-4, (SFC). Composto 20-2 (70 mg, bruto) foi separado por SFC (coluna: IC (250 mm x 30 mm, 10 µm); Condição: Base-IPA; Gradiente: 35% B; taxa de fluxo: 80 ml/min) para gerar o Composto 20-3 (18 mg, Rt = 5,988 min) e o Composto 20-4 (30 mg, Rt = 6,229 min).

[281] Síntese do Composto 35. A uma solução do Composto 20-3 (18 mg, 0,03442 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (1 ml) foi adicionado NaOH aquoso (1 ml, 20%). A mistura foi agitada a 20°C por 20 h. A mistura foi concentrada in vacuum, extraída com EtOAc (2 x 2 ml), lavada com NaHCO3 (3 x 4 ml) e salmoura (2 x 3 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada in vacuum para gerar o Composto 35 (8,5 mg, 59%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,55-3,40 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,50-0,85 (m, 36H), 0,82 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H). LCMS tR = 1,322 min em cromatografia de 2 min, 30- 90 AB_E, MS-ESI calculado para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, encontrado 383.

[282] Síntese do Composto 36. A uma solução do Composto 20-4 (30 mg, 0,057 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (1 ml) foi adicionado NaOH aquoso (1 ml, 20%). A mistura foi agitada a 20°C por 20 h. A mistura foi concentrada in vacuum, extraída com EtOAc (2 x 2 ml), lavada com NaHCO3 (3 x 4 ml) e salmoura (2 x 3 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada in vacuum para gerar o Composto 36 (5,2 mg, 22%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,55-3,40 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,50-0,85 (m, 36H), 0,82 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H) LCMS tR = 1,507 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_E, MS-ESI calculado para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, encontrado 383. Exemplo 21. Síntese do Composto 37.

[283]A uma solução do Composto 18-4 (50 mg, bruto) em THF (20 ml) foi adicionado brometo de isopropilmagnésio (3,2 ml, 6,4 mmol, 2 M em THF) a -70°C sob N2. A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. À mistura foram adicionados NH4Cl saturado (20 ml), EtOAc (20 ml) e H2O (10 ml) . A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml), lavada com NaCl saturado (2 x 60 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 100/1 a 12/1) para gerar o Composto 37 (5,3 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,35-3,27 (m., 1H), 1,96 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 5H), 1,53-0,84 (m, 37H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,59 (m, 4H). LCMS tR = 1,371 min em cromatografia de 2 min, 30- 90 AB_E, MS-ESI calculado para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, encontrado 397. Exemplo 22. Síntese do Composto 38.

[284]Uma solução do Composto 18-4 (250 mg, bruto) em THF (20 ml) foi adicionada a brometo de ciclopropilmagnésio (12,8 ml, 6,4 mmol, 0,5 M em THF) a -70°C sob N2. A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. À mistura foram adicionados NH4Cl saturado (20 ml), EtOAc (20 ml) e H2O (10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml), lavada com NaCl saturado (2 x 60 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 100/1 a 12/1) para gerar o Composto 38 (110 mg, 40%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 2,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,55-0,85 (m, 32H), 0,82 (s, 3H), 0,65 (s, 4H), 0,56-0,43 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H). LCMS tR = 1,518 min em cromatografia de 2 min, 10-80 AB_E, MS-ESI calculado para C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, encontrado 395. Exemplo 23. Síntese dos Compostos 39 e 40.

[285] Síntese do Composto 23-2. A uma solução do Composto 38 (80 mg, 0,186 mmol) em piridina (3 ml) foram adicionados cloreto de benzoíla (39,1 mg, 0,279 mmol) e trietilamina (28,1 mg, 0,279 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 5 h. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (6 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 6 ml), lavada com NaCl saturado (2 x 15 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 50/1 a 10/1) para gerar o Composto 23-2 (80 mg, bruto). LCMS tR = 1,247 min em cromatografia de 1,5 min, 595 AB_E, MS-ESI calculado para C29H47 [M-BzOH-H2O+H]+ 395, encontrado 395.

[286] Síntese dos Compostos 23-3 e 23-4. Composto 23-2 (80 mg, bruto) foi separado por SFC (coluna: IC (250 mm x 30 mm, 10 µm); Condição: Base-IPA; Gradiente: 30% B; taxa de fluxo: 50 ml/min) para gerar o Composto 23-3 (23 mg, Rt = 6,153) e o Composto 23-4 (35 mg, Rt = 6,357).

[287] Síntese do Composto 39. A uma solução do Composto 23-3 (23 mg, 0,04 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (1 ml) foi adicionado NaOH aquoso (2 ml, 20%). A mistura foi agitada a 20°C por 20 h. A mistura foi concentrada in vacuum, extraída com EtOAc (2 x 2 ml), lavada com NaHCO3 (3 x 4 ml) e salmoura (2 x 3 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 100/1 a 8/1) para gerar o Composto 39 (9 mg, 49%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 2,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,75-1,59 (m, 6H), 1,55-0,89 (m, 30H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H), 0,560,43 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H) LCMS tR = 1,484 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_E, MS-ESI calculado para C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, encontrado 395.

[288] Síntese do Composto 40. A uma solução do Composto 23-4 (35 mg, 0,065 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (1 ml) foi adicionado NaOH aquoso (2 ml, 20%). A mistura foi agitada a 20°C por 20 horas. A mistura foi concentrada in vacuum, extraída com EtOAc (2 x 2 ml), lavada com NaHCO3 (3 x 4 ml) e salmoura (2 x 3 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o Composto 40 (14 mg, 50%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 2,852,75 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,691,59 (m, 2H), 1,55-0,85 (m, 34H), 0,82 (s, 3H), 0,65 (m, 4H), 0,56-0,43 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H) LCMS tR = 1,510 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_E, MS-ESI calculado para C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, encontrado 395. Exemplo 24. Síntese do Composto 41.

[289] Etapa 1. A uma solução de G1a-1 (1 g, 7,4 mmol) em THF (7 ml) sob N2 foi adicionado t-BuLi (9,25 ml, 1,6 M em pentanos, 14,8 mmol) gota a gota a -60°C. Após a adição, a mistura foi aquecida até -40°C lentamente por 0,5 h para gerar uma solução de G1a em THF, que foi usada para a etapa seguinte diretamente.

[290] Etapa 2. A THF (2 ml) sob N2 foi adicionado G1a (0,87 ml, 0,46 M em THF e pentanos, 0,402 mmol) a -70°C. Após agitação a -70°C por 5 min, uma solução do Composto 104 (50 mg, 0,314 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida gradualmente até 15°C por 10 horas. A mistura foi extinta com 10 ml de NH4Cl saturado e extraída com 50 ml de EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com 10 ml de salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com PE/EtOAc = 10/1-2/1 para gerar o Composto 41 (7,3 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,35-5,25 (m, 1H), 3,49-3,32 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,05-1,71 (m, 12H), 1,50-0,86 (m, 29H), 0,72-0,63 (m, 3H). LCMS Rt = 1,300 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_E.M, MS-ESI calculado para C29H45 [M- 2H2O+H]+ 393, encontrado 393.

[291] Etapa 3. Composto 41 (800 mg, 1,86 mmol) foi separado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm) . condição: NH3H2O ETOH 0,1%. Gradiente: 40% B. Taxa de fluxo: 40 ml/min) para gerar o Composto 41-A (123 mg, 15%) como um sólido esbranquiçado e Composto 41-B (109 mg, 14%) como um sólido esbranquiçado.

[292] Composto 41-A: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,32-5,28 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,46-2,27 (m, 2H), 2,02-1,67 (m, 13H), 1,55-1,36 (m, 8H), 1,31-1,22 (m, 2H), 1,19-1,06 (m, 8H), 1,05-0,89 (m, 10H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,321 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C29H45 [M+H-2H2O]+ 393, encontrado 393.

[293] Composto 41-B: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,33-5,28 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,04-1,66 (m, 12H), 1,53-1,22 (m, 10H), 1,20-0,98 (m, 12H), 0,96-0,77 (m, 7H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,316 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C29H45 [M+H-2H2O]+ 393, encontrado 393. Exemplo 25. Síntese do Composto 42.

[294]A THF (1 ml) sob N2 foi adicionado cloreto de ciclopentil-magnésio (0,402 ml, 1,0 M em THF, 0,402 mmol) a -70°C. Após agitação a -70°C por 5 min, uma solução do Composto 10-4 (50 mg, 0,134 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até 15°C por 18 horas. A mistura foi extinta com 10 ml de NH4Cl saturado e extraída com 50 ml de EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com 10 ml de salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna instantânea eluindo com PE/EtOAc = 10/1-2/1 para gerar o Composto 42 (4,1 mg, 7%) como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,35-5,25 (m, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,05-1,60 (m, 12H), 1,55-0,82 (m, 32H), 0,72-0,61 (m, 3H). LCMS Rt = 1,389 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_E.M, MS-ESI calculado para C30H47 [M-2H2O+H]+ 407, encontrado 407. Exemplo 26. Síntese do Composto 43.

[295]A THF (1 ml) sob N2 foi adicionado cloreto de ciclohexil-magnésio (0,402 ml, 2,0 M em THF, 0,804 mmol) a -70°C. Após agitação a -70°C por 5 min, uma solução do Composto 10-4 (100 mg, 0,268 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até 15°C por 18 horas. A mistura foi extinta com 10 ml de NH4Cl saturado e extraída com 50 ml de EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com 10 ml de salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna instantânea eluindo com PE/EtOAc, 10/1 a 2/1 para gerar o Composto 43 (20 mg, 16%) como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,40-5,25 (m, 1H), 3,40-3,26 (m, 1H), 2,51-2,30 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 10H), 1,55-0,85 (m, 33H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,490 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_E.M, MS-ESI calculado para C31H49 [M-2H2O+H]+ 421, encontrado 421. Exemplo 27. Síntese do Composto 44.

[296] Etapa 1. A uma suspensão vigorosamente agitada de raspas de Mg (602 mg, 24,8 mmol) e iodo (31,3 mg, 0,124 mmol) em THF (5 ml) sob N2 foi adicionado G5-1 (0,15 g, 1,24 mmol). A mistura foi aquecida até 60°C. Após a reação ter sido iniciada, G5-1 (1,35 g, 11,16 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado lentamente. Após a adição, a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas para gerar uma suspensão cinza de G5 em THF, que foi usada para a etapa seguinte diretamente.

[297] Etapa 2. A THF (2 ml) sob N2 foi adicionado G5 (0,402 ml, 1,0 M em THF, 0,402 mmol) a -70°C. Após agitação a -70°C por 5 min, uma solução do Composto 10-4 (50 mg, 0,314 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até 15°C e agitada por 18 horas. A mistura foi extinta com 10 ml de NH4Cl saturado e extraída com 50 ml de EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com 10 ml de salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna instantânea eluindo com PE/EtOAc = 10/1 a 2/1 para gerar o Composto 44 (10 mg, 16%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,38-5,25 (m, 1H), 4,11-3,89 (m, 2H), 3,42-3,24 (m, 3H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 6H), 1,53-1,45 (m, 14H), 1,40-0,86 (m, 17H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,187 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_E.M, MS-ESI calculado para C30H49O2 [M-H2O+H]+ 441, encontrado 441.

[298] Etapa 3. O produto Composto 44 (830 mg, 1,80 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm) ; Condição: NH3H2O 0,1% IPA; Gradiente 40% B; Gradiente Tempo (min): 30; Taxa de fluxo (ml/min): 60) para gerar o Composto 44-A (142 mg, 17%) como um sólido branco e Composto 44-B (220 mg, 27%) como um sólido branco.

[299] Composto 44-A: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,33-5,28 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,43-3,30 (m, 3H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,91-1,66 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 10H), 1,40-1,20 (m, 5H), 1,19-1,06 (m, 7H), 1,05-0,88 (m, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,167 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, encontrado 441.

[300] Composto 44-B: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,34-5,27 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 3H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 3H), 1,89-1,66 (m, 4H), 1,64-1,57 (m, 5H), 1,53-1,35 (m, 9H), 1,33-1,21 (m, 3H), 1,21-1,07 (m, 7H), 1,06-0,90 (m, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,163 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, encontrado 441. Exemplo 28. Síntese dos Compostos 45 e 46.

[301] Síntese do Composto 28-1. A THF (5 ml) sob N2 a - 70°C foi adicionado n-BuLi (2,96 ml, 2,5 M em hexano, 7,42 mmol). Após isso, uma suspensão de A-6 (1 g, 2,12 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada gota a gota para gerar uma suspensão amarelo clara. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de 2-(2,2,2-trifluoretil)oxirano (320 mg, 2,52 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 10 min, aquecida até 15°C e agitada por 16 horas. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (40 ml), extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o Composto 28-1 (1,15 g, bruto) como um sólido amarelo claro, que foi usado na etapa seguinte diretamente.

[302] Síntese dos Compostos 45 e 46. A uma solução do Composto 28-1 (1,15 g, 1,92 mmol) em 25 ml de MeOH seco foram adicionadas sob N2 raspas de magnésio (0,2 g, 8,22 mmol) (ativadas com HCl 0,5% aquoso, água, EtOH seco e MTBE) e NiCl2 (49,7 mg, 0,384 mmol) com agitação a 50°C para iniciar geração contínua de hidrogênio. Após dez bateladas de 0,2 g de raspas de magnésio terem sido adicionadas, a mistura de reação foi extinta por 2 M de HCl (250 ml) a 10°C até que o sólido fosse dissolvido. A mistura foi extraída com EtOAc (400 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (50 ml), salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna instantânea, eluindo com PE:EtOAc = 20:1-5:1 para gerar 300 mg de produto impuro como um sólido esbranquiçado. O produto impuro foi ainda purificado por SFC (Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 µm. Fase móvel: A: CO2 B: metanol (DEA 0,05%) Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, depois 5% de B por 2,5 min. Taxa de fluxo: 2,5 ml/min. Temperatura da coluna: 35°C) para gerar o Composto 45 (99,9 mg, 11%) e o Composto 46 (84 mg, 10%).

[303] Composto 45: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,38-5,25 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,87-1,63 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 12H), 1,40-0,83 (m, 16H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,203 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439, encontrado 439. SFC Rt = 4,933 min em cromatografia de 10 min, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML.

[304] Composto 46: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,35-5,25 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 12H), 1,40-0,83 (m, 16H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,205 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439, encontrado 439. SFC Rt = 5,640 min em cromatografia de 10 min, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML. Exemplo 29. Síntese do Composto 47.

[305]A uma solução do Composto 45 (140 mg, 0,307 mmol) em MeOH/THF (10 ml/1 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 10%, 350 mg) sob Ar. Após desgaseificação por três vezes com N2, a mistura de reação foi desgaseificada por três vezes com H2. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 55°C em atmosfera de H2 (344,73 kPa). O catalisador foi removido por sucção, e o filtrado foi concentrado para gerar produto bruto, que foi purificado por uma coluna de sílica gel (EtOAc em PE, 10%-15%) para gerar o Composto 47 (30 mg, 21%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,96-3,94 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 6H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,66-0,62 (m, 4H). LCMS Rt = 1,220 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS- ESI calculado para C27H44F3O [M+H-H2O]+ 441, encontrado 441. Exemplo 30. Síntese do Composto 48.

[306]A uma solução do Composto 46 (102 mg, 0,223 mmol) em MeOH/THF (10 ml/1 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 10%, 350 mg) sob Ar. Após desgaseificação por três vezes com N2, a mistura de reação foi desgaseificada por três vezes com H2. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 55°C sob atmosfera de H2 (344,73 kPa). O catalisador foi removido por sucção, e o filtrado foi concentrado para gerar produto bruto, que foi purificado por uma coluna de sílica gel (EtOAc em PE, 10%-15%) para gerar o Composto 48 (25 mg, 24%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 4,00-3,95 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 6H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,66-0,64 (m, 4H). LCMS Rt = 1,218 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS- ESI calculado para C27H44F3O [M+H-H2O]+ 441, encontrado 441. Exemplo 31. Síntese dos Compostos 49, 50 e 51.

[307] Síntese de K2. A 150 ml de H2O2 30% em água foi adicionado MoO3 (3 g, 208 mmol). A mistura foi agitada a 40°C por 5 horas para formar uma solução amarela contendo a sólido branco suspenso. Após resfriamento até 20°C, a suspensão foi filtrada através de um tapete de 1 cm de Celite. O filtrado amarelo é resfriado até 10°C (com um banho de gelo e agitação magnética) e HMPA (37,2 g, 208 mmol) foi adicionado gota a gota. Um precipitado cristalino amarelo foi produzido. Após filtração, o produto amarelo foi recristalizado de 100 ml de EtOH a -20°C para gerar 52 g de K2 bruto como um sólido amarelo.

[308] Síntese de K3. K2 (52 g, 138 mmol) foi seco sobre P2O5 in vacuum por 6 horas para gerar 50 g de um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em 150 ml de THF a 20°C. Piridina (11,1 g, 140 mmol) foi adicionada. Após agitação a 20°C por 10 min, um sólido cristalino amarelo foi obtido. Após filtração, a torta filtrada foi lavada com THF (50 ml), MTBE (200 ml) e seca in vacuum para gerar 48 g de K3 bruto como um sólido amarelo, que foi usado diretamente.

[309] Síntese do Composto 29-2. A uma solução de diisopropilamina (1,81 ml, 12,9 mmol) em THF (80 ml) sob N2 a -70°C foi adicionada uma solução de n-BuLi (5,15 ml, 12,9 mmol, 2,5 M em hexano) gota a gota. Após agitação a -70°C por 10 min, a mistura de reação foi aquecida até 10°C gradualmente por 0,5 h. Após resfriamento até -70°C, uma solução do Composto 29-1 (2 g, 10,8 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 0,5 h. K3 (7,06 g, 16,2 mmol) foi adicionado. Após agitação a -20°C por 3 horas, a mistura foi extinta com 200 ml de Na2SO3 saturado e extraída com MTBE (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com 100 ml de salmoura, seca sobre NaSO4, filtrada e concentrada para gerar 2,1 g de produto bruto como um óleo marrom. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 4,55 (s, 1H), 4,37-4,24 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 1H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[310] Síntese do Composto 29-3. A uma solução do Composto 29-2 (2,1 g, 10,4 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado LiAlH4 (789 mg, 20,8 mmol) em porções a -10°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 2 horas. A reação foi extinta com água (1 ml), solução aquosa de NaOH 15% (1 ml) e água (3 ml) gota a gota a 0°C. Após agitação a 15°C por 15 min, 2 g de MgSO4 foram adicionados a 15°C. A mistura foi agitada nessa temperatura por 1 h. Após filtração através de Celite sob vácuo e lavagem com DCM (2 x 100 ml), a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para gerar 2 g de produto bruto como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 4,09-4,03 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[311] Síntese do Composto 29-4. A uma solução do Composto 29-3 (2 g, 12,6 mmol) em piridina (15 ml) foi adicionado TsCl (2,87 g, 15,1 mmol) em porções durante 5 minutos a 0°C. A solução de reação foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com 2 N HCl (95 ml) até pH = 1-2 a 0°C. A temperatura interna foi mantida abaixo de 30°C e a mistura foi extraída com MTBE (2 x 250 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna (0-20% de EtOAc em PE) para gerar o Composto 29-4 (2,1 g, 53%) como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,22-4,15 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[312] Síntese do Composto 29-5. A THF (3,5 ml) sob N2 a -70°C foi adicionada diisopropilamina (2,35 mmol, 237 mg), seguida por uma adição de n-BuLi (2,22 mmol, 0,89 ml, 2,5 M em hexano). Foi permitido que a reação se aquecesse até 15°C e foi resfriada novamente até -70°C. Uma suspensão de A-6 (0,637 mmol, 300 mg) em THF (1,5 ml) foi adicionada gota a gota para gerar uma suspensão amarelo clara. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução do Composto 29-4 (700 µmol, 218 mg) em THF (1,5 ml) foi adicionada ao longo de 5 min (ligeiramente exotérmica, mantendo T interna < 70°C). A reação foi agitada a 15°C por 12 horas. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o Composto 29-5 (400 mg, bruto) como uma espuma amarela clara, que foi usada na etapa seguinte diretamente.

[313] Síntese do Composto 49. A uma solução do Composto 29-5 (400 mg, 0,654 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado pó de Mg (940 mg, 39,2 mmol) a 55°C. A mistura foi agitada a 55°C por 16 horas. A mistura foi extinta com HCl (30 ml, 1 N) até que a mistura ficasse transparente e foi extraída com DCM (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por Combiflash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar o Composto 49 (80 mg, 26%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,31-5,30 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,62 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 3H), 1,56-1,42 (m, 7H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 5H), 1,15-1,10 (m, 4H), 1,09-1,07 (m, 1H), 1,06-1,03 (m, 4H), 1,02-0,93 (m, 4H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,295 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, encontrado 453.

[314] Síntese dos Compostos 50 e 51. Composto 49 (55 mg, 0,116 mmol) foi separado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm), gradiente: (A= NH3 0,05%/H2O, B= MeOH) taxa de fluxo: 120 ml/min) para gerar o Composto 50 (15 mg, 27%) e O Composto 51 (11 mg, 20%) como sólidos esbranquiçados.

[315] Composto 50: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,31-5,30 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,58 (m, 3H), 1,56-1,45 (m, 7H), 1,44-1,35 (m, 5H), 1,34-1,20 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 10H), 1,10-0,85 (m, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,292 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, encontrado 453. SFC Rt = 5,077 min em cromatografia de 10 min, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML, (UV 210 nm). Composto 51: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,31-5,30 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,58 (m, 6H), 1,56-1,36 (m, 8H), 1,35-1,22 (m, 3H), 1,20-1,11 (m, 9H), 1,10-0,97 (m, 5H), 0,96-0,90 (m, 4H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,294 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C28H44F3O [M+H- H2O]+ 453, encontrado 453. SFC Rt = 5,412 min em cromatografia de 10 min, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML (UV 210 nm). Exemplo 32. Síntese dos Compostos 52, 53 e 54.

[316] Etapa 1. A uma solução de diisopropilamina (781 mg, 7,72 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (2,8 ml, 2,5 M em hexano, 7,10 mmol) gota a gota sob N2 a -78°C. A mistura foi aquecida até 0°C. A uma suspensão de 32-1 (1,5 g, 3,09 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada a solução de LDA recém-preparada gota a gota sob N2 a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min. Uma solução de 2- (2,2,2-trifluoretil)oxirano (583 mg, 4,63 mmol) em THF (6 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min e foi permitido que se aquecesse até 25°C e depois agitada por 48 horas. A mistura de reação foi extinta por água (100 ml) e HCl (1 M, aquoso) até pH = 5 a 15°C. A mistura foi extraída com EtOAc (500 ml). A fase orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por coluna instantânea (10-50% de EtOAc em PE) para gerar 32-2 (1,4 g, 74%) como um sólido esbranquiçado, que foi usado diretamente.

[317] Etapa 2. A uma solução de 32-2 (1,4 g, 2,29 mmol) em 20 ml de MeOH seco foi adicionado pó de Mg (1,64 g, 68,7 mmol) sob N2 a 60°C. A mistura de reação foi extinta por 2 M de HCl (250 ml) a 10°C até que o sólido fosse dissolvido. Após extraída com EtOAc (400 ml), a camada orgânica foi lavada com Sat. NaHCO3 (50 ml), salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna instantânea eluída com PE/EtOAc = 20: 1-5: 1 para gerar o Composto 52 (510 mg, 47%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,30-5,28 (m, 1H), 3,98-3,96 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 3H), 2,05-2,00 (m, 6H), 1,96-1,60 (m, 6H), 1,57-1,04 (m, 11H), 1,03-0,92 (m, 8H), 0,86-0,83 (m, 6H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,299 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, encontrado 453.

[318] Etapa 3. O Composto 52 (510 mg, 1,08 mmol) foi purificado por separação por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm) ; Fase móvel: CO2 supercrítico/MeOH + NH3H2O = 40/40; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Comprimento de onda: 220 nm) para gerar o Composto 53 (208 mg, 41%) como um sólido esbranquiçado e o Composto 54 (212 mg, 42%) como um sólido esbranquiçado. Composto 53: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,295,27 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H), 2,061,92 (m, 3H), 1,88-1,59 (m, 6H), 1,52-1,34 (m, 8H), 1,331,22 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 10H), 0,96-0,93 (m, 5H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H) LCMS Rt = 1,304 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, encontrado 453. Composto 54: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,29-5,27 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 2,41-2,16 (m, 3H), 2,08-1,79 (m, 4H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 9H), 1,32-1,16 (m, 3H), 1,16-0,96 (m, 8H), 0,94-0,92 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,305 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, encontrado 453. Exemplo 33. Síntese do Composto 55.

[319]A uma solução do Composto 54 (186 mg, 0,395 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 10%, 350 mg) sob Ar. Após desgaseificação por três vezes com N2, a mistura de reação foi desgaseificada por três vezes com H2. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 55°C sob atmosfera de H2 (344,73 kPa). O catalisador foi removido por sucção, e o filtrado foi concentrado para gerar produto bruto, que foi purificado por uma coluna de sílica gel (EtOAc em PE, 10%- 15%) para gerar o Composto 55 (26 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 4,00-3,94 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 8H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,82 (s, 3H), 0,67-0,61 (m, 4H). LCMS Rt = 1,273 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455. Exemplo 34. Síntese do Composto 56.

[320]A uma solução do Composto 53 (183 mg, 0,389 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 10%, 350 mg) sob Ar. Após desgaseificação por três vezes com N2, a mistura de reação foi desgaseificada por três vezes com H2. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 55°C sob atmosfera de H2 (344,73 kPa). O catalisador foi removido por sucção, e o filtrado foi concentrado para gerar o produto bruto que foi purificado por uma coluna de sílica gel (EtOAc em PE, 10%- 15%) para gerar o Composto 56 (20 mg, 10%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,96-3,93 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 8H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,82 (s, 3H), 0,66-0,64 (m, 4H). LCMS Rt = 1,268 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455. Exemplo 35. Síntese dos Compostos 57 e 58.

[321] Etapa 1. A uma suspensão de Mg (1 g, 41,1 mmol) e I2 (10 mg) em THF (1 ml) foi adicionada uma solução de bromociclobutano (2,5 g, 18,5 mmol) em THF (4 ml) a 60°C gota a gota. A mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A solução de brometo de ciclobutil-magnésio (18,55 mmol em 15 ml THF) foi então adicionada a uma solução de 9-6 (0,5 g, 1,29 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h e extinta com NH4Cl (10 ml, aquoso saturado). A mistura foi extraída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada in vacuum, purificada por sílica gel (PE/EtOAc= 10/1 a 7/1) para gerar um produto bruto, que foi recristalizado de MeCN (50 ml) para gerar 35-1 (100 mg, 18%, 50 mg liberados) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,33-5,21 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 1H), 2,422,24 (m, 2H), 2,09-1,61 (m, 13H), 1,55-1,21 (m, 13H), 1,200,89 (m, 14H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,70-0,64 (m, 3H). LCMS Rt = 1,612 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB_E, MS fraca. MS MS-ESI calculado para C30H49O [M+H-H2O]+ 425,3778, encontrado 425,3779.

[322] Etapa 2. Quatrocentos e quarenta mg de 35-1 foram separados por SFC (Instrumento: SFC- 14; Método: Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm); Condição: NH3H2O 0,1% EtOH; Começo B: 40%; Final B: 40%; Tempo de gradiente (min): 100% B Tempo de manutenção (min): Taxa de fluxo (ml/min): 60 ml/min; Injeções: 160) para gerar o Composto 57 (100 mg, 23%, 50 mg liberados) e o Composto 58 (130 mg, SFC impuro). O Composto 57 impuro (130 mg) foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm); Condição: NH3H2O ETOH 0,1%, 40% B; Taxa de fluxo (ml/min): 60) para gerar o Composto 58 (112 mg, 26%) como um sólido esbranquiçado. Composto 57: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,35-5,22 (m, 1H), 3,480-3,37 (m, 1H), 2,402,28 (m, 2H), 2,09-1,61 (m, 13H), 1,55-1,21 (m, 13H), 1,200,89 (m, 14H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). HPLC Rt = 5,51 min em 8,0 min cromatografia, 50-100_AB_E. MS MS- ESI calculado para C30H49O [M+H-H2O]+ 425,3778, encontrado 425,3770. Composto 58: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,35-5,22 (m, 1H), 3,480-3,37 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,09-1,61 (m, 13H), 1,55-1,21 (m, 14H), 1,20-0,89 (m, 13H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,361 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB_E, MS-ESI calculado para C30H47 [M+H-2H2O]+ 407, encontrado 407. Exemplo 36. Síntese dos Compostos 36-6, 59, 59-A, 59-B, 60, 60-A e 60-B.

[323] Etapa 1. A uma solução de 16-1 (20 g, 51,4 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado DMP (43,2 g, 102 mmol) a 30°C. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 1 h. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml). A mistura foi filtrada. A camada de DCM foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (150 ml), salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar 36-1 (20 g, bruto) como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,37-5,31 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,32- 3,24 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,49-2,19 (m, 5H), 2,08- 2,02 (m, 3H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,55-1,39 (m, 5H), 1,38- 1,27 (m, 5H), 1,20-1,01 (m, 5H), 0,94-0,91 (m, 3H), 0,73- 0,66 (m, 4H).

[324] Etapa 2. A uma solução de BHT (73,9 g, 336 mmol) em tolueno anidro (100 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno, 77,5 ml, 155 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 15°C por 1 hora e resfriada até -70°C. Uma solução de 36-1 (20 g, 51,7 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionada abaixo de -60°C. A mistura resultante foi agitada a -70°C por 1 hora. Brometo de etil-magnésio (51,6 ml, 3,0 M em éter dietílico, 155 mmol) foi adicionado gota a gota abaixo de -60°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por mais 1 hora. A mistura de reação foi extinta por ácido cítrico saturado (400 ml) a -70°C. A mistura foi aquecida até 15°C lentamente, e extraída com acetato de etila (3 x 400 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash (0%-20% de EtOAc em PE) para gerar 36-2 (13 g, 60%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,31-5,25 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,47-2,16 (m, 4H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,66-1,59 (m, 3H), 1,55-1,38 (m, 6H), 1,36-1,23 (m, 4H), 1,20-1,00 (m, 7H), 0,98-0,81 (m, 7H), 0,67 (s, 3H).

[325] Etapa 3. A uma solução de 36-2 (25 g, 60,0 mmol) em THF (500 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado LiAlH4 (3,41 g, 90,0 mmol) em porções. A reação foi agitada a 0°C por 30 min. A reação foi extinta com 1 M de HCl (300 ml) a 0°C e extraída com EtOAc (3 x 300 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash (0%- 20% de EtOAc em PE/DCM (v/v = 1/1)) para gerar 36-3 (3 g, puro) e (10 g, impuro) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,34-5,24 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,88-1,60 (m, 5H), 1,55-1,33 (m, 10H), 1,30-1,20 (m, 3H), 1,17-1,01 (m, 8H), 1,00-0,89 (m, 5H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).

[326] Etapa 4. A uma solução de 36-3 (3 g, 7,71 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado DMP (6,52 g, 15,4 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 10 min. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml) a 20°C. A mistura foi filtrada. A camada de DCM foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (150 ml), salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar 36-4 (3 g, bruto) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 9,80-9,73 (m, 1H), 5,32-5,24 (m, 1H), 2,51-2,29 (m, 3H), 2,07-1,93 (m, 3H), 1,88-1,70 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 4H), 1,50-1,24 (m, 10H), 1,21-1,04 (m, 5H), 1,02-0,96 (m, 1H), 0,98-0,82 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).

[327] Etapa 5. A uma suspensão vigorosamente agitada de raspas de Mg (1,76 g, 72,8 mmol) e iodo (46,1 mg, 0,182 mmol) em THF (2 ml) sob N2 foram adicionados 1,2-dibromoetano (68,3 mg, 0,364 mmol) e 10% de uma solução de 4-clorotetrahidro- 2H-piran (4,4 g, 36,4 mmol) em THF (18 ml). A mistura foi aquecida até 60°C e, à medida que a mistura de reação ficava transparente e o início de Grignard ocorria, o restante da solução de 4-clorotetrahidro-2H-piran em THF era adicionado lentamente ao longo de 30 min. A mistura de reação foi agitada a 65°C por 2 h para gerar uma solução de cloreto de (tetrahidro- 2H-piran-4-il)magnésio em THF (aproximadamente 2 M). A solução de Grignard foi usada sem nenhuma purificação adicional. A solução de 36-4 (800 mg, 2,06 mmol) em THF (150 ml) sob N2 foi adicionada ao reagente de Grignard a 15°C em uma porção. Após agitação a 15°C por 2 min, a mistura foi extinta por 200 ml de NH4Cl saturado e extraída com 200 ml de EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com 200 ml de salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash (0%-30% de EtOAc em PE/DCM (v/v = 1/1)) para gerar 36-5 (550 mg, 56%) como um sólido esbranquiçado, e 50 mg de 36-5 foram liberados. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,32-5,25 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 3H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,07-1,79 (m, 6H), 1,77-1,60 (m, 7H), 1,51-1,38 (m, 10H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,16-1,01 (m, 8H), 0,97-0,90 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,71-0,66 (m, 3H). LCMS Rt = 1,212 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.

[328] Etapa 5. 36-5 (500 mg, 1,05 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, Sum); Condição: NH3H2O 0,1% IPA; Gradiente 40% B; Gradiente Tempo (min): 30; Taxa de fluxo (ml/min): 60) para gerar o Composto 59 (210 mg, 42%, 50 mg liberados) como um sólido esbranquiçado e Composto 60 (200 mg, 40%, 45 mg liberados) como um sólido esbranquiçado. Composto 59 (pico 1): 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,32-5,25 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,43-3,29 (m, 3H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,07-1,79 (m, 4H), 1,77-1,60 (m, 4H), 1,55-1,35 (m, 14H), 1,34-1,17 (m, 5H), 1,15-0,90 (m, 12H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,221 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455. Composto 60 (pico 2): 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,31-5,26 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,43-3,29 (m, 3H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 4H), 1,88-1,61 (m, 9H), 1,54-1,38 (m, 9H), 1,34-1,06 (m, 8H), 1,05-0,90 (m, 9H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,218 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.

[329] Etapa 6. A uma solução do Composto 59 (150 mg, 0,317 mmol) em MeOH (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado Pd/C seco (300 mg) a 15°C. A mistura foi desgaseificada e depurada com H2 várias vezes e depois agitada sob 344,73 kPa de H2 a 55°C por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com THF (2 x 5 ml). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combiflash (0-30% de EtOAc em PE/DCM (v/v = 1/1)) para gerar o Composto 59-A (20 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 4,06-3,94 (m, 2H), 3,43-3,27 (m, 3H), 2,00-1,67 (m, 6H), 1,55-1,48 (m, 4H), 1,45-1,32 (m, 13H), 1,29-1,12 (m, 11H), 1,07-0,89 (m, 12H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,261 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, encontrado 439.

[330] Etapa 7. A uma solução do Composto 59 (50 mg, 0,105 mmol) em MeOH (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado Pd(OH)2 seco (300 mg) a 15°C. A mistura foi desgaseificada e depurada com H2 várias vezes, agitada sob 344,73 kPa de H2 a 55°C por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com THF (2 x 5 ml). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combiflash (0%-30% de EtOAc em PE/DCM (v/v = 1/1)) para gerar o Composto 59-B (10 mg, 20%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 4,05-3,95 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 3H), 1,991,91 (m, 1H), 1,89-1,58 (m, 6H), 1,56-1,35 (m, 14H), 1,331,16 (m, 8H), 1,14-0,95 (m, 6H), 0,94-0,80 (m, 10H), 0,690,58 (m, 4H). LCMS Rt = 1,253 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, encontrado 439.

[331] Etapa 8. A uma solução do Composto 60 (150 mg, 0,317 mmol) em MeOH (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado Pd/C seco (300 mg) a 15°C. A mistura foi desgaseificada e depurada com H2 várias vezes, agitada sob 344,73 kPa de H2 a 55°C por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com THF (2 x 5 ml). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combiflash (0%-30% de EtOAc em PE/DCM (v/v = 1/1)) para gerar o Composto 60-A (33 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 4,06-3,95 (m, 2H), 3,43-3,26 (m, 3H), 2,00-1,59 (m, 9H), 1,53-1,35 (m, 11H), 1,34-1,10 (m, 13H), 1,08-0,84 (m, 13H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,261 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, encontrado 439.

[332] Etapa 9. A uma solução do Composto 60 (150 mg, 0,317 mmol) em MeOH (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado Pd/C seco (300 mg) a 15°C. A mistura foi desgaseificada e depurada com H2 várias vezes, agitada sob 344,73 kPa de H2 a 55°C por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada para remover Pd/C, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combiflash (0%-30% de EtOAc em PE/DCM (v/v = 1/1)) para gerar o Composto 60-B (40 mg, 26%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 4,06-3,95 (m, 2H), 3,43-3,27 (m, 3H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,72-1,57 (m, 8H), 1,54-1,34 (m, 10H), 1,33-1,15 (m, 8H), 1,15-0,96 (m, 7H), 0,94-0,79 (m, 10H), 0,72-0,56 (m, 4H). LCMS Rt = 1,250 min em cromatografia de 2,0 min, 30- 90 AB, MS-ESI calculado para C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, encontrado 439.

[333] Etapa 10. A uma solução de 36-5 (150 mg, 0,317 mmol) em MeOH (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado Pd/C seco (300 mg) a 15°C. A mistura foi desgaseificada e depurada com H2 várias vezes, agitada sob 344,73 kPa de H2 a 55°C por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com THF (2 x 5 ml). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combiflash (0%-30% de EtOAc em PE/DCM (v/v = 1/1)) para gerar 36-6 (30 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 4,07-3,94 (m, 2H), 3,43-3,25 (m, 3H), 2,00-1,59 (m, 7H), 1,50-1,36 (m, 11H), 1,34-1,10 (m, 15H), 1,07-0,82 (m, 13H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,261 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, encontrado 439. Exemplo 37. Síntese alternativa de 10, 11, 13 e 15.

[334] Etapa 2. A uma mistura de DMP (539 g, 1.271 mmol) em DCM (800 ml) foi adicionado 37-1 (200 g, 636 mmol) em DCM (2,2 l) a 30°C. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 1 h. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 saturado aquoso (1,2 l) a 10°C. A mistura foi filtrada. A fase de DCM no filtrado foi separada e lavada com NaHCO3 saturado/Na2S2O3 aquoso (1: 1,2 x 1 l), salmoura (1 l), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido amarelo, que foi triturado em MeCN (700 ml) para gerar 37-2 (115 g, 58%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,38-5,31 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,28 (dd, J = 2,8, 16,8 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,731,61 (m, 3H), 1,56-1,39 (m, 3H), 1,31-1,19 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,18-0,99 (m, 3H), 0,61 (s, 3H).

[335] Etapa 3. A uma mistura de BHT (405 g, 1839 mmol) em tolueno (400 ml) foi adicionado AlMe3 (459 ml, 2 M, 919 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 15°C por 1 h. 37-2 (115 g, 368 mmol) em tolueno (500 ml) foi adicionado gota a gota a -70°C. A mistura foi agitada a - 70°C por 1 h. EtMgBr (368 ml, 3 M, 1104 mmol) foi adicionado gota a gota a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada em ácido cítrico aquoso saturado (2 l). A aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1,5 l). A orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 l), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido esbranquiçado, que foi purificado por recristalização em MeCN (900 ml) para gerar 37-3 (80 g, 63%) como um sólido esbranquiçado. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE:EtOAc = 20:1) para gerar um sólido esbranquiçado, que foi ainda purificado por recristalização em MeCN (150 ml) para gerar 37-3 (17 g, 14%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,345,24 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 3H), 1,91-1,82 (m, 3H), 1,82-1,73 (m, 4H), 1,73-1,52 (m, 8H), 1,50-1,32 (m, 4H), 1,29-1,05 (m, 5H), 1,05-0,90 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).

[336] Etapa 4. A uma mistura de 37-3 (97 g, 283 mmol) e dímero de 9-BBN (79 g, 324 mmol) foi adicionado THF (650 ml) a 15°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 1 h. A mistura foi resfriada até 15°C. Etanol (129 g, 2,83 mmol) foi adicionado a 15°C. NaOH aquoso (478 ml, 5 M, 2.390 mmol) foi adicionado gota a gota a 15°C. H2O2 (320 g, 30%, 2,83 mmol) foi adicionado gota a gota a 15°C. A mistura obtida foi agitada a 60°C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até 20°C. Um sólido esbranquiçado foi produzido. O sólido foi filtrado e lavado com água (2 x 800 ml). O sólido combinado foi purificado por trituração em MeCN (200 ml) para gerar 15-3a-1 (91 g, impuro) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,32-5,23 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,89-1,69 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 3H), 1,56-1,24 (m, 9H), 1,23-1,07 (m, 5H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,02-0,90 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).

[337] Etapa 5. A uma solução de 37-4 (91 g, 252 mmol) em clorofórmio (500 ml) e piridina (350 ml) foi adicionado TsCl (132,2 g, 694 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas. A mistura de reação combinada foi concentrada sob vácuo para remover a maior parte do clorofórmio. À mistura de piridina obtida foi adicionada água (3 l). Um sólido esbranquiçado foi produzido, e foi filtrado, para gerar um sólido esbranquiçado, que foi lavado com água (6 x 4 l). O sólido esbranquiçado foi dissolvido em DCM (3,5 l), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo para gerar 375 (127 g, 98%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,751,60 (m, 6H), 1,55-1,30 (m, 5H), 1,25-0,95 (m, 13H), 0,900,80 (m, 5H), 0,64 (s, 3H).

[338] Etapa 6. A uma solução de 37-5 (127 g, 246 mmol) em DMF (1 l) foi adicionado KI (196 g, 1,18 mol) a 15°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. À mistura resultante foi adicionado PhSO2Na (148 g, 737 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 16 horas. A mistura de reação foi derramada em água (4 l) e algum sólido amarelo foi produzido. A mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com água (3 x 2 l). A torta do filtro resultante foi dissolvida em DCM (3 l), lavada com água (3 x 1 l), salmoura (2 x 2 l), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada in vacuum para gerar um produto bruto como um sólido amarelo, que foi recristalizado em MeCN (400 ml) para gerar 32-1 (45 g, 34%) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,95-7,88 (m, 2H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 5,30-5,22 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,09-1,87 (m, 4H), 1,74-1,60 (m, 4H), 1,50-1,36 (m, 7H), 1,24-0,98 (m, 13H), 0,90-0,80 (m, 4H), 0,65 (s, 3H).

[339] Etapa 7. A uma solução de diisopropilamina (7,28 g, 72,1 mmol) em THF (20 ml) sob N2 a -70°C, foi adicionado n-BuLi (27,1 ml, 2,5 M, 67,9 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura foi resfriada novamente até -70°C. À mistura foi adicionado 32-1 (10 g, 20,6 mmol) em THF (50 ml) a -70°C. A mistura de reação foi agitada a - 70°C por 1 h. 2-Isopropiloxirano (2,12 g, 24,7 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado a -70°C. A mistura de reação foi aquecida até 15°C lentamente, e agitada a 15°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (100 ml) a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar 37-6 (12 g, bruto) como um sólido amarelo. LCMS Rt = 3,784 e 3,859 min em cromatografia de 7 min, 30-90 AB_7MIN_E.M, MS-ESI calculado para C35H53O3S [M+H-H2O]+ 553, encontrado 553.

[340] Etapa 8. A uma solução de 37-6 (12 g, 21,0 mmol) em 200 ml de MeOH anidro foram adicionados pó de Mg (30,6 g, 1260 mmol) e NiCl2 (27,0 mg, 0,21 mmol) com agitação sob N2 a 50°C para iniciar a geração contínua de hidrogênio. A mistura de reação foi extinta por 2 M de HCl (100 ml) até que o sólido fosse dissolvido. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado (50 ml), salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com PE/EtOAc = 20/1-8/1 para gerar 5,6 g de um sólido esbranquiçado, que foi purificado por SFC (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm I.D., 5 µm; Fase móvel: A: CO2 B: metanol (NH3H2O 0,1%) Gradiente: de 35% até 35% de B, Taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar o Composto 10 (2,2 g, 24%), Composto 11 (2,2 g, 24%) como um sólido esbranquiçado. Composto 10: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,32-5,23 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,76-1,58 (m, 6H), 1,53-1,22 (m, 11H), 1,19-0,98 (m, 9H), 0,98-0,80 (m, 14H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,346 min em cromatografia de 2 min, 30- 90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, encontrado 395. Composto 11: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,32-5,23 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 6H), 1,50-1,22 (m, 11H), 1,19-0,98 (m, 9H), 0,98-0,80 (m, 14H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,344 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, encontrado 395.

[341] Etapa 8A. A uma solução do Composto 10 (1,6 g, 3,71 mmol) em MeOH/THF (130 ml/20 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 10%, 5 g) sob Ar. Após desgaseificação por três vezes com N2, a mistura de reação foi desgaseificada por três vezes com H2. A mistura de reação foi agitada por 16 h a 55°C em atmosfera de H2 (344,73 kPa). O catalisador foi removido por sucção, e o filtrado foi concentrado para gerar produto bruto que foi purificado por uma coluna de sílica gel (EtOAc em PE, 5%-10%) para gerar o Composto 13 (815 mg, 50%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,31-3,30 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 5H), 1,57-1,48 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 8H), 1,30-1,16 (m, 7H), 1,15-0,94 (m, 6H), 0,93-0,85 (m, 13H), 0,82 (s, 3H), 0,700,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,392 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C29H49 [M+H-2H2O]+ 397, encontrado 397.

[342] Etapa 8B. A mistura do Composto 11 (1,6 g, 3,71 mmol) e Pd/C (5 g, 10%, seco) em acetato de etila (250 ml) foi agitada a 50°C sob H2 (344,73 kPa) por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada. A torta do filtrado foi lavada com THF (4 x 20 ml). O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE:EtOAc = 20:1) para gerar o Composto 15 (974 mg, 61%) como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,31-3,30 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 5H), 1,57-1,48 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 8H), 1,30-1,16 (m, 7H), 1,15-0,94 (m, 6H), 0,93-0,85 (m, 13H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,389 min em cromatografia de 2 min, 30- 90 AB_2MIN_E.M, MS-ESI calculado para C29H49 [M+H-2H2O]+ 397, encontrado 397. Exemplo 38. Síntese dos Compostos 66, 67, 68 e 69.

[343] Etapa 1. A uma solução de Composto 38-1 (1,0 g, 2,60 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado NaBH4 (0,21 g, 5,7 mmol) em porções a 0°C. A seguir, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (5 ml) e extraída com CH2Cl2 (3 x 20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 15/1 a 10/1) para gerar o produto desejado (0,82 g, 82%) como um pó esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,35-5,29 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 3H), 1,94-1,68 (m, 4H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,51.63-1,19 (m, 18H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,95 (d, J =6,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).

[344] Etapa 2. Uma solução de 38-1 (0,6 g, 15,4 mmol) em MeOH (20 ml) foi purificada por SFC preparativa para gerar o Composto 66 (180 mg, 30%) e o Composto 67 (240 mg, 40%). A configuração absoluta do Composto 66 e do Composto 67 foi confirmada pelo método de Mosher. 1H-RMN (Composto 66): (400 MHz, CDCl3) d 5,35-5,28 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,482,38 (m, 1H), 2,07-1,65 (m, 10H), 1,65-1,20 (m, 13H), 1,200,95 (m, 12H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,63 (s, 3H). 1H- RMN (Composto 67): (400 MHz, CDCl3) d 5,34-5,28 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,93-1,68 (m, 2H), 1,68-1,21 (m, 15H), 1,20-0,96 (m, 16H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).

[345] Etapa 3A. A uma solução de Composto 66 (140 mg, 0,36 mmol) em EtOAc (5 ml) foi adicionado Pd/C 5% (56 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e depurada com H2 várias vezes. A seguir, a mistura foi agitada sob H2 (344,73 kPa) a 50°C por 12 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com EtOAc (2 x 5 ml). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para gerar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc/EtOAc = 12/1 a 10/1) para gerar o Composto 68 (80 mg, 57%) e o Composto 69 (18 mg, 13%) como um pó esbranquiçado. 1H-RMN (Composto 68): (400 MHz, CDCl3) d 3,803,70 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,671,27 (m, 16H), 1,24-0,94 (m, 14H), 0,92 (d, J =6,4 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,62 (m, 4H). 1H-RMN (Composto 69): (400 MHz, CDCl3) d 3,80-3,70 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 3H), 1,64-1,23 (m, 18H), 1,23-1,00 (m, 14H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (d, J =6,0 Hz, 3H), 0,62 (s, 3H).

[346] Etapa 3B. A uma solução de Composto 67 (120 mg, 0,30 mmol) em EtOAc (5 ml) foi adicionado Pd/C 5% (48 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e depurada com H2 várias vezes. A seguir, a mistura foi agitada sob H2 (344,73 kPa) a 50°C por 12 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com EtOAc (2 x 5 ml). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para gerar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc/EtOAc = 12/1 a 10/1) para gerar o Composto 70 (78 mg, 65%) e o Composto 71 (26 mg, 21%) como um pó esbranquiçado. Composto 70: 1H-RMN: (400 MHz, CDCl3) d 3,803,70 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,671,35 (m, 18H), 1,24-0,85 (m, 19H), 0,80 (s, 3H), 0,67-0,61(m, 4H). Composto 71: 1H-RMN: (400 MHz, CDCl3) d 3,80-3,70 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 3H), 1,67-1,25 (m, 19H), 1,25-0,80 (m, 18H), 0,64 (s, 3H). Exemplo 39. Síntese dos Compostos 72, 73, 74-A, 74-B, 75-A e 75-B.

[347] Etapa 1. nBuLi (2,06 ml, 2,5 M em hexano, 5,15 mmol) foi adicionado a THF (3 ml) gota a gota sob N2 a -70°C, seguido por adição de uma suspensão de 32-1 (1 g, 2,06 mmol) em THF (5 ml). Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de 2-(terc-butil)oxirano (309 mg, 3,09 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a -70°C por 30 min e foi permitido que se aquecesse até 20°C e agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por adição de 30 ml de NH4Cl saturado a 20°C. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por Combiflash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar 39-1 impuro (700 mg, impuro) como um sólido esbranquiçado.

[348] Etapa 2. Uma solução de 39-1 (700 mg, 1,19 mmol) em MeOH (30 ml) foi aquecida a 55°C. Pó de Mg (1,15 g, 47,5 mml) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada a 55°C por 2 horas. A mistura foi extinta com HCl (2 N, 100 ml) até que a reação ficasse transparente e foi extraída com DCM (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por Combiflash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar 39-2 (400 mg, 76%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,30-5,29 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,56-1,33 (m, 10H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,21-1,05 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,010,96 (m, 5H), 0,95-0,83 (m, 9H), 0,82-0,78 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS tR = 1,375 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, encontrado 409.

[349] Etapa 3. Trezentos e cinqüenta mg de 39-2 foram separados por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 µm), gradiente: 30- 30% B (A= NH3 0,05%/H2O, B= MeOH), taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar o Composto 72 (160 mg, 46%) e o Composto 73 (120 mg, 34%) como um sólido esbranquiçado. Composto 72: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,30-5,29 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,56-1,33 (m, 10H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,21-1,05 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,01-0,96 (m, 5H), 0,95-0,83 (m, 9H), 0,82-0,78 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS tR = 1,389 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, encontrado 409. Composto 73: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 5,305,29 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,081,80 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,561,33 (m, 10H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,21-1,05 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,01-0,96 (m, 5H), 0,95-0,83 (m, 9H), 0,82-0,78 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS tR = 1,424 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, encontrado 409.

[350] Etapa 4. Síntese dos Compostos 74-A e 74-B. A uma solução do Composto 72 (110 mg, 0,247 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 200 mg). A mistura foi agitada a 50°C por 72 horas sob H2 (344,73 kPa). A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por Combiflash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar o Composto 74-A (19 mg, 17%) como um sólido esbranquiçado e o Composto 74-B (18 mg, 16%) como um sólido esbranquiçado. Composto 74-A: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,013,06 (m, 1H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,93-1,70 (m, 5H), 1,391,58 (m, 4H), 1,50-1,21 (m, 13H), 1,20-1,11 (m, 5H), 1,100,97 (m, 5H), 0,96 (s, 3H), 0,95-0,91 (m, 5H), 0,89 (s, 9H), 0,65 (s, 3H). LCMS tR = 1,425 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, pureza 99,4%, MS-ESI calculado para C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, encontrado 411. Composto 74-B: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,11-3,07 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,88-1,58 (m, 6H), 1,56-1,40 (m, 5H), 1,39-1,15 (m, 10H), 1,131,02 (m, 5H), 1,01-0,96 (m, 3H), 0,95-0,92 (m, 4H), 0,910,83 (m, 12H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,50 (m, 4H). LCMS tR = 1,424 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, encontrado 411.

[351] Etapa 5. Síntese dos Compostos 75-A e 75-B. A uma solução do Composto 73 (70 mg, 0,157 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 150 mg). A mistura foi agitada a 50°C por 72 horas sob H2 (344,73 kPa). A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por Combiflash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar o Composto 75-A (10 mg, 14%) como um sólido esbranquiçado e o Composto 75-B (12 mg, 17%) como um sólido esbranquiçado. Composto 75-A: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,203,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,94-1,70 (m, 4H), 1,701,10 (m, 19H), 1,20-1,00 (m, 9H), 1,00-0,80 (m, 17H), 0,65 (s, 3H). LCMS tR = 1,424 min em cromatografia de 2 min, 3090 AB_ELSD, MS-ESI calculado para C30H51 [M+H- 2H2O]+ 411, encontrado 411. Composto 75-B: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,16-3,13 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,56-1,36 (m, 8H), 1,34-1,16 (m, 9H), 1,15-0,96 (m, 7H), 0,95-0,91 (m, 4H), 0,89 (s, 9H), 0,88-0,84 (m, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS tR = 1,416 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_ELSD, pureza 98.0%, MS-ESI calculado para C30H51 [M+H-2H2O] + 411, encontrado 411. Materiais e métodos

[352]Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais seguintes, por exemplo, como descrito em WO 2013/036835 e WO 2014/160480. Será observado que, quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas de reação, tempos, proporções em mol de reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que estabelecido de forma diferente. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas essas condições podem ser determinadas por aqueles habilitados na técnica por otimização de rotina.

[353]Adicionalmente, como será evidente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular, bem como condições adequadas para proteção e desproteção, é bem conhecida na técnica. Por exemplo, diversos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, Segunda Edição, Wiley, Nova York, 1991, e referências nesse citadas.

[354] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser isolados e purificados por procedimentos-padrão conhecidos. Esses procedimentos incluem (sem limitação) recristalização, cromatografia em coluna, HPLC ou cromatografia em fluido supercrítico (SFC). Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos disponíveis comercialmente por aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Colunas quirais exemplares disponíveis para uso na separação/purificação dos enantiômeros/diastereômeros fornecidos nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK.

[355] Será subentendido que 1H-RNM relatado nesse relatório descritivo (por exemplo, para a região entre d (ppm) de cerca de 1 até cerca de 4 ppm) é uma interpretação exemplar do espectro de RMN (por exemplo, integrações de pico exemplares) de um composto. Método geral exemplar para HPLC preparativa: Coluna: Waters RBridge preparativa 10 µm C18, 19 x 250 mm. Fase móvel: acetonitrila, água (NH4HCO3) (30 l de água, 24 g de NH4HCO3, 30 ml de NH3.H2O). Taxa de fluxo: 25 ml/min.

[356]Método geral exemplar para HPLC analítica: Fase móvel: A: água (10 mM de NH4HCO3), B: acetonitrila; Gradiente: 5%-95% B em 1,6 ou 2 min; Taxa de fluxo: 1,8 ou 2 ml/min; Coluna: XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 µm a 45°C.

Potenciação de NMDA

[357]A potenciação de NMDA foi avaliada usando patchclamp de célula inteira de células de mamíferos que expressavam receptores NMDA.

Patch-clamp de célula inteira de células de mamíferos (Ionworks Barracuda (IWB))

[358]A técnica de patch-clamp de célula inteira foi usada para investigar os efeitos de compostos sobre receptores de glutamato GlunN1/GluN2A expressos em células de mamíferos. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

[359]Células HEK293 foram transformadas com DNA de adenovírus 5 e transfectadas com cDNA que codifica os genes GRIN1/GRIN2A humanos. Transfectantes estáveis foram selecionados usando genes de resistência a G418 e à zeocina incorporados no plasmídeo de expressão e pressão de seleção mantida com G418 e zeocina no meio. As células foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco/Mistura Nutriente (D-MEM/F-12) suplementado com soro bovino fetal 10%, 100 µg/ml DE penicilina G sódica, 100 µg/ml de sulfato de estreptomicina, 100 µg/ml de zeocina, 5 µg/ml de blasticidina e 500 µg/ml de G418.

[360]Os efeitos dos artigos de teste foram avaliados em formato de concentração-resposta de 8 pontos (4 réplicas poços/concentração). Todas as soluções de teste e de controle continham DMSO 0,3% e Kolliphor® EL 0,01% (C5135, Sigma). As formulações de artigo de teste foram carregadas em placa de 384 poços de composto usando um sistema automatizado de manipulação de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). As medições foram realizadas usando a plataforma Ion Works Barracuda seguindo esse procedimento:

[361] Procedimentos eletrofisiológicos: a) Solução intracelular (mM): 50 mM de CsCl, 90 mM de CsF, 2 mM de MgCl2, 5 mM de EGTA, 10 mM de HEPES. Ajustar pH até 7,2 com CsOH. b) Solução extracelular, HB-PS (composição em mM): NaCl, 137; KCl, 1,0; CaCl2, 5; HEPES, 10; Glicose, 10; pH ajustado até 7,4 com NaOH (refrigerado até o uso). c) potencial de retenção: -70 mV, potencial durante aplicação do agonista/PAM: -40 mV.

[362] Procedimento de registro: a) Tampão extracelular será carregado nos poços da placa de PPC (11 por poço). A suspensão de células será pipetada nos poços (9 por poço) do eletrodo plano de PPC. b) A configuração de registro de célula inteira será estabelecida por meio de perfuração de patch com correntes de membrana registradas por amplificadores de patch clamp on-board. c) Dois registros (varreduras) serão realizados. Primeiro, durante a pré-aplicação do artigo de teste isoladamente (duração pré-aplicação - 5 min) e segundo, durante artigos de teste e agonista (EC20 de L-glutamato e 30 µM de glicina) coaplicação para detectar efeitos moduladores positives do artigo de teste.

[363]Administração do artigo de teste: a primeira pré- aplicação consistirá na adição de 20 de solução de artigo de teste concentrada 2X e, segunda, de 20 µl de artigo de teste concentrado 1X e agonista a 10 µl/s (tempo de aplicação total de 2 segundos). Tabela 1. Para a Tabela 1, “A” indica 10 a 75%, “B” indica a potenciação de >75% até 150%; “C” indica potenciação de > 150%; e “ND” indica não determinável ou não determinada.

Outras modalidades

[364]Nas reivindicações, artigos como “um”, “uma”, “o” e “a” podem significar um ou mais de um, a menos que indicado o contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto. Reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados, ou de algum outro modo relevantes para certo produto ou processo, a menos que indicado ao contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente, empregado ou de algum outro modo relevante para certo produto ou processo. A invenção inclui modalidades nas quais mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados ou de algum outro modo relevantes para certo produto ou processo.

[365]Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que é dependente da mesma reivindicação de base. Quando elementos são apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo de Markush, cada subgrupo dos elementos também é revelado, e quaisquer elementos podem ser removidos do grupo. Deve ser subentendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é citada como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem basicamente nesses elementos e/ou características. Para simplificar, aquelas modalidades não foram especificamente aqui descritas in haec verba. Deve ser observado também que os termos “que compreende” e “que contém” são abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Quando são apresentadas faixas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, a menos que indicado em contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto e compreensão daqueles habilitados na técnica, valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor ou subfaixa específica dentro das faixas estabelecidas em modalidades diferentes da invenção, até o décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente de modo diferente.

[366] Esse pedido se refere a várias patentes concedidas, pedidos publicados de patentes, artigos de revistas científicas e outras publicações, todos aqui incorporados por referência. Caso haja um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório descritivo deve prevalecer. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre na técnica estabelecida pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Como essas modalidades são consideradas conhecidas por aqueles habilitados na técnica, elas podem ser excluídas até mesmo se a exclusão não for explicitamente aqui descrita. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, esteja ela relacionada ou não à existência de técnica estabelecida.

[367]Aqueles habilitados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar usando no máximo experimentação de rotina muitos equivalentes para as modalidades específicas descritas nesse relatório descritivo. O escopo das presentes modalidades descritas nesse relatório descritivo não visa ser limitado à Descrição acima, mas sim é como descrito nas reivindicações em anexo. Aqueles habilitados na técnica observarão podem ser feitas que várias alterações e modificações a essa descrição, sem se afastar do espírito ou do escopo da presente invenção, como definidos nas reivindicações seguintes.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ter a Fórmula (I- C-i): Fórmula (I-C-i) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é C1-6 alquil; e R2 é C2-6 alquil, carbociclil ou heterociclil.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é C1-6 alquil substituído, R1 é C1-6 alquil não substituído, R1 é metil (por exemplo, -CH3, -CF3-CH2OCH3 ou - CH(CH3)(CF3)), etil ou isopropil, ou R1 é metil (por exemplo, -CH3) ou etil (por exemplo, -CH2CH3).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é C2-6 alquil ou carbociclil, R2 é etil, isopropil ou ciclopropil, R2 é carbociclil ou heterociclil, R2 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, ou R2 é um heterociclo contendo oxigênio (por exemplo, tetrahidropirano).

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (I-C-i) é um composto de Fórmula (I-C-i-a) ou de Fórmula (I-C-i-b):

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (I-C-i) é selecionado do grupo que consiste em:

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (I-C-i) é selecionado do grupo que consiste em:

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:

8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do:

9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:

10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do:

11. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:

12. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do:

13. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:

14. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do:

15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

16. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que é na manufatura de um medicamento para indução de sedação ou anestesia.

17. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que é na manufatura de um medicamento para tratar ou prevenir um distúrbio, em que o distúrbio é um distúrbio gastrintestinal (GI), por exemplo, constipação, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD) (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais (por exemplo, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fístula anal), pólipos do cólon, câncer, colite, diabetes ou distúrbio de síntese de esterol.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é doença inflamatória do intestino.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes, ou distúrbio síntese de esterol.

20. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 15, CARACTERIZADO por ser na manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao sistema nervoso central (SNC).

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição relacionada ao sistema nervoso central (SNC) é um distúrbio de ajuste, distúrbio de ansiedade (incluindo distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático e fobia social), distúrbio cognitivo (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência), distúrbio dissociativo, transtorno alimentar, transtorno do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), distúrbio bipolar, distúrbio distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo distúrbio esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), distúrbio relacionado ao uso de substâncias, distúrbio da personalidade (incluindo distúrbio da personalidade obsessivo-compulsivo), distúrbios do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações no grupo de proteínas de Shank (por exemplo, Shank3)), distúrbio do desenvolvimento neurológico (incluindo síndrome de Rett, complexo da esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite antireceptor NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado epiléptico e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbio do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson), déficit de visão, perda auditiva e zumbido.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição relacionada ao sistema nervoso central (SNC) é um distúrbio psicótico, em que o distúrbio psicótico é esquizofrenia.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição relacionada ao sistema nervoso central (SNC) é um distúrbio do espectro do autismo.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição relacionada ao sistema nervoso central (SNC) é um distúrbio do movimento, em que o distúrbio do movimento é doença de Huntington ou doença de Parkinson.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição relacionada ao sistema nervoso central (SNC) é um distúrbio cognitivo, em que o distúrbio cognitivo é doença de Alzheimer.