BR112015022174B1 - Compostos esteróides neuroativos, sua composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

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Gabriel MARTINEZ BOTELLA
Boyd L. Harrison
Albert J. Robichaud
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Abstract

COMPOSTOS ESTERÓIDES NEUROATIVOS, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO São fornecidos compostos esteroidais 3beta, 17beta dissubstituídos, sais farmaceuticamente aceitáveis desses e composições farmacêuticas desses, para a prevenção e tratamento de uma variedade de condições relacionadas ao SNC.

Description

Pedidos relacionados
[001] O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) para U.S. pedido de patente provisória U.S.S.N 61/779.735, depositado em 13 de março de 2013, que é aqui incorporado por referência. Fundamento da invenção
[002] A excitabilidade cerebral é definida como o nível de excitação de um animal, uma série contínua que varia de coma a convulsões, e é regulada por vários neurotransmissores. Em geral, neurotransmissores são responsáveis pela regulação da condutância de íons através de membranas neuronais. Em repouso, a membrana neuronal possui um potencial (ou voltagem de membrana) de aproximadamente -70 mV, o interior da célula sendo negativo com relação ao exterior da célula. O potencial (voltagem) é o resultado de equilíbrio de íons (K+, Na+, Cl-, ânions orgânicos) através da membrana neuronal semipermeável. Neurotransmissores são estocados em vesículas pré-sinápticas e são liberados como um resultado de potenciais de ação neuronais. Quando liberado na fenda sináptica, um transmissor químico excitatório como acetilcolina causará a despolarização da membrana (alteração de potencial de -70 mV a -50 mV). Esse efeito é mediado por receptores nicotínicos pós-sinápticos que são estimulados por aumento de acetilcolina para aumentar a permeabilidade da membrana a íons de Na+. O potencial de membrana reduzido aumenta a probabilidade de geração de um potencial de ação pós- sináptico, que gera um aumento na excitabilidade neuronal.
[003] Receptores de NMDA são altamente expressos no SNC e são envolvidos em transmissão sináptica excitatória. A ativação desses receptores contribui para plasticidade sináptica em algumas circunstâncias e excitotoxicidade em outras. Esses receptores são canais de íon controlado por ligantes que admitem Ca2+ após ligação dos neurotransmissores glutamato e glicina, e são fundamentais para neurotransmissão excitatória e função normal do SNC. Receptores de NMDA são complexos heteroméricos que compreendem subunidades NR1, NR2, e/ou NR3 e possuem sítios de reconhecimento distintos para ligantes exógenos e endógenos. Esses sítios de reconhecimento incluem sítios de ligação para agonistas e moduladores de glicina, e glutamato. Moduladores positivos podem ser úteis como agentes terapêuticos com usos clínicos potenciais como intensificadores cognitivos e no tratamento de distúrbios psiquiátricos em que transmissão de glutamato é reduzida ou defeituosa (veja, por exemplo, Horak e cols., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Em contraste, moduladores negativos podem ser úteis como agentes terapêuticos com usos clínicos potenciais no tratamento de distúrbios psiquiátricos em que a transmissão de glutamato é patologicamente aumentada (por exemplo, depressão resistente ao tratamento).
[004] Esteróides neuroativos como sulfato de pregnenolona (PS) tem mostrado exercer efeitos moduladores diretos sobre vários tipos de receptores de neurotransmissor, como receptores de GABAA, glicina, AMPA, cainato e de NMDA receptores. Receptores de NMDA são positivamente modulados por PS; no entanto, o grau de modulação varia consideravelmente, por exemplo, dependendo da composição da subunidade do receptor.
[005] Além de PS, vários outros 3β-hidroxi esteróides têm mostrado potenciar receptores de NMDA (veja, por exemplo, Paul e cols., J. Pharm. and Exp. Ther. 1994, 271, 677-682). Recentemente, um derivado do esteróide 3 β- hidroxi-ergost-5-eno, referido como Org-1, foi relatado como modulador positivo de NMDA (NR1a/NR2A). Foi constatado que Org-1 modula seletivamente NMDA sobre GABAA (veja, por exemplo, Madau e cols., Program No. 613.2/B87. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Connick e cols., Program No. 613.1/B86. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Paul e cols., J. Neurosci. 2013, 33, 17290-17300).
Figure img0001
[006] São necessários estróides neuroativos novos e aperfeiçoados que modulem a excitabilidade cerebral para a prevenção e tratamento de condições relacionadas ao SNC. Os compostos, composições, e métodos aqui descritos são direcionados para este fim. Sumário da invenção
[007] Os inventores da presente invenção, durante uma exploração em andamento de análogos de Org-1 para modulação de NMDA, uma porção dos quais é descrita em PCT/US2012/054261, aqui incorporado por referência, descobriram várias combinações específicas de elementos que fornecem moduladores de NMDA com propriedades comparativamente superiores. Por exemplo, como mostrado na Tabela 1, compostos que portam hidrogênio beta em C5 são desfavoráveis comparados a compostos que portam hidrogênio alfa em ou ligação dupla em C5-C6 devido a perda potenciação do receptor de NMDA. A remoção do metil em C21 também resulta em perda significativa de potenciação de NMDA. É esperado que uma dissubstituição em C3 aumente a estabilidade metabólica desses compostos e é assim uma característica preferida da invenção. A fluoração na cadeia lateral de C17 tem mostrado melhorar a potência e potenciação de limite máximo do receptor de NMDA quando testado em uma concentração de composto tão alta quanto 1 μM. Um álcool secundário ou terciário terminal na cadeia lateral de C17 tem mostrado melhorar potência e potenciação de limite máximo do receptor de NMDA quando testado em uma concentração de composto tão alta quanto 1 μM, e é assim uma característica preferida da invenção, com uma preferência por grupos mais volumosos na extremidade de terminação contendo 2-3 carbonos, ou um grupo que compreende substituição de flúor. É esperado que tais propriedades limitem o risco de indução de neurotoxicidade dirigida por glutamato em relação a compostos que atingem uma maior potenciação máxima do receptor de NMDA. Compostos da presente invenção englobam várias combinações dessas características especificadas para fornecer moduladores superiores de NMDA.
[008] Portanto, em um aspecto, são fornecidos compostos de Fórmula (I),
Figure img0002
e sais farmaceuticamente aceitáveis desses; em que: R1 é alifático substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; R3a é hidrogênio ou -ORA3, em que RA3 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído, e R3b é hidrogênio; ou R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O); R4 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, ou halogênio; X é -C(RX)2- ou -O-, em que RX é hidrogênio ou flúor, ou um grupo RX e R5b são unidos para formar uma ligação dupla; cada caso de R5a e R5b é independentemente hidrogênio ou flúor; R6a é um grupo diferente de hidrogênio selecionado do grupo que consiste em alquil substituído e não substituído, alquenil substituído e não substituído, alquinil substituído e não substituído, carbociclil substituído e não substituído, heterociclil substituído e não substituído, aril substituído e não substituído, e grupo heteroaril substituído e não substituído, em que o grupo diferente de hidrogênio é opcionalmente substituído com flúor; e R6b é hidrogênio ou um grupo alquil substituído ou não substituído opcionalmente substituído com flúor; representa uma ligação única ou dupla, desde que se uma ligação simples está presente, então o hidrogênio em C5 está na configuração alfa; e também desde que: (1) pelo menos um de RX, R5a, e R5b é flúor; ou (2) pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com um flúor; ou (3) R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono.
[009] Em outro aspecto, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0010] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao SNC associada com modulação de NMDA que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto desse ou sal farmaceuticamente aceitável desse, ou composição farmacêutica desse. Em certas modalidades, a condição relacionada ao SNC é um distúrbio de ajuste, distúrbio de ansiedade (incluindo distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, fobia social, e distúrbio de ansiedade generalizada), distúrbio cognitivo (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência), distúrbio dissociativo, distúrbio da alimentação, distúrbio do humor (incluindo depressão, distúrbio bipolar, e distúrbio distímico), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo outro distúrbio esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), distúrbio relacionado ao uso abusivo de substância, distúrbio de personalidade (incluindo distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo), distúrbios de espectro de autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações ao grupo de proteínas de Shank), distúrbio do desenvolvimento neuronal (incluindo síndrome de Rett), dor (incluindo dor aguda e crônica), distúrbio de convulsão (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como doença de Dravet, e complexo de esclerose tuberosa (TSC)), AVC, lesão cerebral traumática, distúrbio do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson) e zumbido. Em certas modalidades, esses compostos podem ser usados para induzir sedação ou anestesia.
[0011] Outros objetivos e vantagens serão aparentes para aqueles habilitados na técnica a partir de uma consideração da Descrição Detalhada, Rxemplos, e Reivindicações a seguir.
Definições Definições químicas
[0012] As definições de grupos funcionais específicos e termos químicos específicos são descritas em maiores detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., capa interna, e os grupos funcionais específicos são geralmente definidos como aqui descrito. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0013] Os compostos aqui descritos podem compreender um ou mais centros assimétricos, e assim podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem estar na forma de um enantiômero, diastereômero ou isômero geométrico individual, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo, misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômero. Os isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou os isômeros preferidos podem ser preparados por síntese assimétrica. Veja, por exemplo, Jacques e cols., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen e cols., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção engloba adicionalmente os compostos aqui descritos como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros, e alternativamente, as misturas de vários isômeros.
[0014] Quando uma faixa de valores é listada, ela deve englobar cada valor e subfaixa na faixa. Por exemplo “C1-6 alquil” deve englobar, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, e C5-6 alquil.
[0015] Os seguintes termos são destinados a terem os significados apresentados abaixo e são úteis na compreensão da descrição e escopo da presente invenção. Quando da descrição da invenção, que pode incluir compostos, composição farmacêuticas que contêm tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições, os seguintes termos, se presentes, possuem os seguintes significados a menos que indicado em contrário. Também deve ser entendido que quando aqui descrito, qualquer uma das porções definidas abaixo pode ser substituída com vários substituintes, e que as respectivas definições devem incluir tais porções substituídas em seu escopo apresentado abaixo. A menos que determinado em contrário, o termo “substituído” deve ser definido como apresentado abaixo. Também deve ser entendido que os termos “grupos” e “radicais” podem ser considerados intercambiáveis quando aqui usados. Os artigos “um” e “uma” podem ser aqui usados para fazer referência a um ou mais de um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Como um exemplo “um análogo” significa um análogo ou mais de um análogo.
[0016] “Alifático” se refere a um grupo alquil, alquenil, alquinil ou carbociclil, como aqui definido.
[0017] “Alquil” refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que possui de 1 a 20 átomos de carbono (“C1-20 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 12 átomos de carbono (“C1-12 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 10 átomos de carbono (“C1-10 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 9 átomos de carbono (“C1-9 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 8 átomos de carbono (“C1-8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 7 átomos de carbono (“C1-7 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 alquil”, também aqui referido como “alquil inferior”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 5 átomos de carbono (“C1-5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 átomo de carbono (“C1 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquil”). Exemplos de grupos C1-6 alquil incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), e n-hexil (C6). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7), n-octil (C8) e outros. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo alquil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquil não substituído”) ou substituído (um “alquil substituído”) em um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil não substituído (por exemplo, -CH3). Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil substituído. Abreviações comuns de alquil incluem Me (-CH3), Et (- CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (- CH2CH2CH2CH3), ou i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[0018] Como aqui usado, “alquileno”, “alquenileno” e “alquinileno”, referem-se a um radical divalente de um grupo alquil, alquenil, e alquinil, respectivamente. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecido para um grupo particular “alquileno”, “alquenileno” e “alquinileno”, entende-se que a faixa ou número refere-se à faixa ou número de carbonos na cadeia divalente de carbono linear. Os grupos “alquileno”, “alquenileno” e “alquinileno” podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes como aqui descrito.
[0019] “Alquileno” refere-se a um grupo alquil em que dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Grupos alquilenos não substituídos incluem, sem limitação, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2- ), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), e outros. Exemplos de grupos alquileno substituídos, por exemplo, substituídos com um ou mais grupos alquil (metil), incluem, sem limitação, metileno substituído (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno substituído (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, - CH2C(CH3)2-), propileno substituído (-CH(CH3)CH2CH2-, - CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, - CH2C(CH3)2CH2-, - CH2CH2C(CH3)2-), e outros.
[0020] “Alquenil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações duplas), e opcionalmente uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações triplas carbono-carbono) (“C2-20 alquenil”). Em certas modalidades, alquenil não contém qualquer ligação tripla. Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquenil”). Uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenil) ou terminais (como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2-4 alquenil incluem etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4), e outros. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquenil anteriormente mencionados bem como pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6), e outros. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8), e outros. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo alquenil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquenil não substituído”) ou substituído (um “alquenil substituído”) com um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil substituído.
[0021] “Alquenileno” refere-se a um grupo alquenil em que dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Exemplos de grupos alquenileno divalentes não substituídos incluem, sem limitação, etenileno (-CH=CH-) e propenileno (por exemplo, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Exemplos de grupos alquenileno substituídos, por exemplo, substituídos com um ou mais alquil (metil) grupos, incluem, sem limitação, etileno substituído (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno substituído (por exemplo, -C(CH3)=CHCH2- , -CH=C(CH3)CH2-, - CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-,-C(CH3)2- CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-), e outros.
[0022] “Alquinil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações triplas), e opcionalmente uma ou mais ligações duplas (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações duplas) (“C2-20 alquinil”). Em certas modalidades, alquinil não contém quaisquer ligações duplas. Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquinil”). Uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butinil) ou terminais (como em 1-butinil). Exemplos de grupos C2-4 alquinil incluem, sem limitação, etinil (C2), 1- propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4), e outros. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquinil anteriormente mencionados bem como pentinil (C5), hexinil (C6), e outros. Exemplos adicionais de alquinil incluem heptinil (C7), octinil (C8), e outros. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo alquinil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquinil não substituído”) ou substituído (um “alquinil substituído”) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil substituído.
[0023] “Alquinileno” refere-se a um grupo alquinil linear em que dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Exemplos de grupos alquinileno divalentes incluem, sem limitação, etinileno substituído ou não substituído, propinileno substituído ou não substituído e outros.
[0024] O termo “heteroalquil”, como aqui usado, refere- se a um grupo alquil, como aqui definido, que também compreende 1 ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) na cadeia parente, em que um ou mais heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes na cadeia de carbono parente e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parente, ou seja, entre o ponto de anexação. Em certas modalidades, um grupo heteroalquil refere-se a um grupo saturado que possui de 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC1-10 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 9 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC1-9 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC1-8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 7 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC1-7 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo que possui 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos (“heteroC1-6 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC1-5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 4 átomos de carbono e para 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC1-4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“heteroC1-3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“heteroC1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (“heteroC1 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-6 alquil”). A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo heteroalquil é independentemente não substituído (um “heteroalquil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um heteroC1-10 alquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um heteroC1-10 alquil substituído.
[0025] O termo “heteroalquenil”, como aqui usado, refere-se a um grupo alquenil, como aqui definido, que também compreende um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) em que um ou mais heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes na cadeia de carbono parente e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parente, ou seja, entre o ponto de anexação. Em certas modalidades, um grupo heteroalquenil refere-se a um grupo que possui de 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-10 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 9 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-9 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-7 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, ou 3 heteroátomos (“heteroC2-6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 4 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 heteroátomo (“heteroC2-3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-6 alquenil”). A menos que especificado em contrário, cada caso de a heteroalquenil grupo é independentemente não substituído (um “heteroalquenil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquenil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquenil é um heteroC2-10 alquenil. Em certas modalidades, o grupo heteroalquenil é um heteroC2-10 alquenil substituído.
[0026] O termo “heteroalquinil”, como aqui usado, refere-se a um grupo alquinil, como aqui definido, que também compreende um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) em que um ou mais heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes na cadeia de carbono parente e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parente, ou seja, entre o ponto de anexação. Em certas modalidades, um grupo heteroalquinil refere-se a um grupo que possui de 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-10 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 9 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-9 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-8 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-7alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, ou 3 heteroátomos (“heteroC2-6 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-5 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 4 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-4 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 heteroátomo (“heteroC2-3 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-6 alquinil”). A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo heteroalquinil é independentemente não substituído (um “heteroalquinil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquinil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquinil é um heteroC2-10 alquinil não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroalquinil é um heteroC2-10 alquinil substituído.
[0027] Como aqui usado, “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno”, e “heteroalquinileno”, referem-se a um radical divalente de um grupo alquil, alquenil, alquinil grupo, heteroalquil, heteroalquenil, e heteroalquinil respectivamente. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecido para um grupo particular “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno”, ou “heteroalquinileno”, entende-se que a faixa ou número refere-se à faixa ou número de carbonos na cadeia linear divalente de carbono. Os grupos “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno”, e “heteroalquinileno” podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes como aqui descrito.
[0028] “Aril” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10, ou 14 π elétrons partilhados em um arranjo cíclico) tendo 6-14 átomos de carbono de anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático (“C6-14 aril”). Em algumas modalidades, um grupo aril tem seis átomos de carbono de anel (“C6 aril”; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem dez átomos de carbono de anel (“C10 aril”; por exemplo, naftil como 1-naftil e 2- naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem quatorze átomos de carbono de anel (“C14 aril”; por exemplo, antracil). “Aril” também inclui sistemas de anel em que o anel aril, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil em que o radical ou ponto de anexação é no anel aril, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel de aril. Grupos aril típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, e trinaftaleno. Particularmente, os grupos aril incluem fenil, naftil, indenil, e tetrahidronaftil. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo aril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “aril não substituído”) ou substituído (um “aril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14
[0029] Em certas modalidades, um grupo aril substituído com um ou mais de grupos selecionados de halo, C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, ciano, hidroxi, C1-C8 alcoxi, e amino.
[0030] Exemplos de grupos aril substituídos representativos incluem os seguintes:
Figure img0003
em que um de R56 e R57 pode ser hidrogênio e pelo menos um de R56 e R57 é independentemente selecionado de C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, heterociclil de 4-10 membros, alcanoil, C1-C8 alcoxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COOalquil, COOaril, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquil, SOalquil, SO2alquil, Saril, SOaril, SO2aril; ou R56 e R57 podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo N, O, ou S. R60 e R61 são independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, substituído C6-C10 aril, heteroaril de 5-10 membros, ou heteroaril de 5-10 membros substituído.
[0031] Outros grupos aril representativos que possuem um grupo heterociclil fundido incluem os seguintes:
Figure img0004
em que cada W é selecionado de C(R66)2, NR66, O, e S; e cada Y é selecionado de carbonil, NR66, O e S; e R66 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, e heteroaril de 5-10 membros.
[0032] “Aril fundido” refere-se a um aril que possui dois de seus carbonos de anel em comum com um segundo anel aril ou heteroaril ou com um anel carbociclil ou heterociclil.
[0033] “Aralquil” é um subconjunto de alquil e aril, como aqui definido, e refere-se a um grupo alquil opcionalmente substituído, substituído por um grupo aril opcionalmente substituído.
[0034] “Heteroaril” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros (por exemplo, tendo 6 ou 10 π elétrons partilhados em um arranjo cíclico) tendo átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de anexação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Sistemas de anel heteroaril bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heteroaril” inclui sistemas de anel em que o anel heteroaril, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil em que o ponto de anexação é no anel heteroaril, e em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heteroaril. “Heteroaril” também inclui sistemas de anel em que o anel heteroaril, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos aril em que o ponto de anexação é no anel aril ou heteroaril, e em tais casos, o número de membros de anel designa o número de membros de anel no sistema de anel fundido (aril/heteroaril). Grupos heteroaril bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil, e outros) o ponto de anexação pode ser em cada anel, ou seja, o anel que sustenta um heteroátomo (por exemplo, 2- indolil) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil).
[0035] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-10 membros tendo átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-8 membros tendo átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heteroaril de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-6 membros que possui átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heteroaril de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros tem 1 heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo heteroaril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heteroaril não substituído”) ou substituído (um “heteroaril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril não substituído de 5-14 membros. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril substituído de 5-14 membros.
[0036] Exemplos de grupos heteroaril de 5 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Exemplos de grupos heteroaril de 5 membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, e isotiazolil. Exemplos de grupos heteroaril de 5 membros que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil, e tiadiazolil. Exemplos de grupos heteroaril de 5 membros que contêm quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Exemplos de grupos heteroaril de 6 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Exemplos de grupos heteroaril de 6 membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil, e pirazinil. Exemplos de grupos heteroaril de 6 membros que contêm três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Exemplos de grupos heteroaril de 7 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil, e tiepinil. Exemplos de grupos heteroaril 5,6-bicíclicos incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benztiazolil, benzisotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil, e purinil. Exemplos de grupos heteroaril 6,6-bicíclicos incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, quinoxalinil, ftalazinil, e quinazolinil.
[0037] Exemplos de grupos heteroaril representativos incluem os seguintes:
Figure img0005
em que cada Y é selecionado de carbonil, N, NR65, O, e S; e R65 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, e heteroaril de 5-10 membros.
[0038] “Heteroaralquil” é um subconjunto de alquil e heteroaril, como aqui definido, e refere-se a um grupo alquil opcionalmente substituído, substituído por um grupo heteroaril opcionalmente substituído.
[0039] “Carbociclil” ou “carbocíclico” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de 3 a 10 átomos de carbono de anel (“C3-10 carbociclil”) e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 3 a 8 átomos de carbono de anel (“C3-8 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 3 a 6 átomos de carbono de anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 3 a 6 átomos de carbono de anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 5 a 10 átomos de carbono de anel (“C5-10 carbociclil”). Exemplos de grupos C36 carbociclil incluem, sem limitação, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), ciclohexadienil (C6), e outros. Exemplos de grupos C3-8 carbociclil incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbociclil anteriormente mencionados bem como cicloheptil (C7), cicloheptenil (C7), cicloheptadienil (C7), cicloheptatrienil (C7), ciclooctil (C8), ciclooctenil (C8), biciclo[2.2.1]heptanil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (C8), e outros. Exemplos de grupos C3-10 carbociclil incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclil anteriormente mencionados bem como ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octahidro-1H-indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]decanil (C10), e outros. Como os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclil é monocíclico (“carbociclil monocíclico”) ou contêm um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como um sistema bicíclico (“carbociclil bicíclico”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. “Carbociclil” também inclui sistemas de anel em que o anel carbociclil, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril em que o ponto de anexação é no anel carbociclil, e em tais casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo carbociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “carbociclil não substituído”) ou substituído (um “carbociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é C3-10 carbociclil não substituído. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é um C3-10 carbociclil substituído.
[0040] Em algumas modalidades, “carbociclil” é um grupo carbociclil monocíclico, saturado que possui de 3 a 10 átomos de carbono de anel (“C3-10 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 8 átomos de carbono de anel (“C3-8 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 6 átomos de carbono de anel (“C3-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 6 átomos de carbono de anel (“C5-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 10 átomos de carbono de anel (“C5-10 cicloalquil”). Exemplos de grupos C56 cicloalquil incluem ciclopentil (C5) e ciclohexil (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquil incluem os grupos C5-6 cicloalquil anteriormente mencionados bem como ciclopropil (C3) e ciclobutil (C4). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquil incluem os grupos C3-6 cicloalquil anteriormente mencionados bem como cicloheptil (C7) e ciclooctil (C8). A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo cicloalquil é independentemente não substituído (um “cicloalquil não substituído”) ou substituído (um “cicloalquil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil substituído.
[0041] “Heterociclil” ou “heterocíclico” refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros que possuem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo, e silício (“heterociclil de 3-10 membros”). Em grupos heterociclil que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de anexação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Um grupo heterociclil pode ser monocíclico (“heterociclil monocíclico”) ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como um sistema bicíclico (“heterociclil bicíclico”), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Sistemas de anel bicíclicos heterociclil podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heterociclil” também inclui sistemas de anel em que o anel heterociclil, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos carbociclil em que o ponto de anexação está no anel carbociclil ou heterociclil, ou sistemas de anel em que o anel heterociclil, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de anexação está no anel heterociclil, e em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heterociclil. A menos que especificado em contrário, cada caso de heterociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heterociclil não substituído”) ou substituído (um “heterociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil não substituído de 3-10 membros. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil substituído de 3-10 membros.
[0042] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo, e silício (“heterociclil de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-8 membros que possui átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heterociclil de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-6 membros que possui átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heterociclil de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[0043] Exemplos de grupos heterociclil de 3 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Exemplos de grupos heterociclil de 4 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirrolidinil, dihidropirrolil e pirrolil-2,5-diona. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxasulfuranil, disulfuranil, e oxazolidin-2-one. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil, e tiadiazolinil. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros que contêm one heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil, e tianil. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Exemplos de grupos heterociclil de 7 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Exemplos de grupos heterociclil de 8 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros fundidos a um anel C6 aril (também aqui referido como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoxazolinonil, e outros. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros fundidos a um anel aril (também aqui referido como um anel heterocíclico 6,6- bicíclico) incluem, sem limitação, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, e outros.
[0044] Exemplos particulares de grupos heterociclil são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
Figure img0006
em que cada W é selecionado de CR67, C(R67)2, NR67, O, e S; e cada Y é selecionado de NR67, O, e S; e R67 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, heteroaril de 5-10 membros. Esses anéis heterociclil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em acil, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonil (carbamoil ou amido), aminocarbonilamino, aminosulfonil, sulfonilamino, aril, ariloxi, azido, carboxil, ciano, cicloalquil, halogênio, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquil, -S-aril, -S(O)-alquil,-S(O)-aril, -S(O)2-alquil, e -S(O)2-aril. A substituição de grupos inclui carbonil ou tiocarbonil que fornecem, por exemplo, derivados de lactama e uréia.
[0045] “Hetero” quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbil acima descritos como alquil, por exemplo, heteroalquil, cicloalquil, por exemplo, heterociclil, aril, por exemplo, heteroaril, cicloalquenil, por exemplo, cicloheteroalquenil, e outros tendo de 1 a 5, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
[0046] “Acil” refere-se a um radical -C(O)R20, em que R20 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, como aqui definido. “Alcanoil” é um grupo acil em que R20 é um grupo diferente de hidrogênio. Grupos acil representativos incluem, sem limitação, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil (- C(=O)Ph), benzilcarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 alquil, -C(O)-(CH2)t(C6-Cio aril), -C(O)-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil), e -C(O)- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4. Em certas modalidades, R21 é C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; ou C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxil não substituído.
[0047] “Acilamino” refere-se a um radical -NR22C(O)R23, em que cada caso de R22 e R23 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, como aqui definido, ou R22 é um grupo de proteção de amino. Exemplos de grupos “acilamino” incluem, sem limitação, formilamino, acetilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino e benzilcarbonilamino. Exemplos particulares de grupos “acilamino” são -NR24C(O)-C1-C8 alquil, -NR24C(O)- (CH2)t(C6-Cio aril), -NR24C(O)-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -NR24C(O)- (CH2)t(C3-C10 cicloalquil), e -NR24C(O)- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, e cada R24 independentemente representa H ou C1-C8 alquil. Em certas modalidades, R25 é H, C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo C1-C4 alquil substituído com não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído; e R26 é H, C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído; desde que pelo menos um de R25 e R26 seja diferente de H.
[0048] “Aciloxi” refere-se a um radical -OC(O)R27, em que R27 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, como aqui definido. Exemplos representativos incluem, sem limitação, formil, acetil, ciclohexilcarbonil,ciclohexilmetilcarbonil, benzoil e benzilcarbonil. Em certas modalidades, R28 é C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído.
[0049] “Alcoxi” refere-se ao grupo -OR29 em que R29 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. Grupos alcoxi particulares são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec- butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, e 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcoxi particulares são alcoxi inferior, ou seja com entre 1 e 6 átomos de carbono. Grupos alcoxi particulares adicionais possuem entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0050] Em certas modalidades, R29 é um grupo que possui 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, e particularmente de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, C6-C10 aril, ariloxi, carboxil, ciano, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, halogênio, heteroaril de 5-10 membros, hidroxil, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril- S(O)-, alquil-S(O)2- e aril-S(O)2-. Exemplos de grupos “alcoxi substituído” incluem, sem limitação, -O-(CH2)t(C6-C10 aril), -O-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -O-(CH2)t(C3- C10 cicloalquil), e -O-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes, podem ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou hidroxi ou C1-C4 haloalcoxi não substituído. Exemplos particulares de grupos “alcoxi substituído” são -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropil, -OCH2CH2OH, e -OCH2CH2NMe2.
[0051] “Amino” refere-se ao radical -NH2.
[0052] “Amino substituído” refere-se a um grupo amino de fórmula -N(R38)2 em que R38 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino, em que pelo menos um de R38 não é um hidrogênio. Em certas modalidades, cada R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C8 alquenil, C3-C8 alquinil, C6-C10 aril, heteroaril de 510 membros, heterociclil de 4-10 membros, ou C3-C10 cicloalquil; ou C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C8 alquenil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C8 alquinil, substituído com halo ou hidroxi, ou - (CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), - (CH2)t(C3-C10 cicloalquil), ou - (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada um deles sendo substituído por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou hidroxi ou C1-C4 haloalcoxi não substituído; ou ambos os grupos R38 são unidos para formar um grupo alquileno.
[0053] Exemplos de grupos “amino substituído” incluem, sem limitação, -NR39-C1-C8 alquil, -NR39-(CH2)t(C6-C10 aril), - NR39-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -NR39-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil), e -NR39-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo 1 ou 2, cada R39 independentemente representa H ou C1-C8 alquil; e quaisquer grupos alquil presentes, podem ser substituídos por halo, amino substituído ou não substituído, ou hidroxi; e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil, ou heterociclil presentes, podem ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou hidroxi ou C1-C4 haloalcoxi não substituído. Para evitar a dúvida, o termo “amino substituído” inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino, e dialquilamino substituído como abaixo definido. Amino substituído engloba tanto grupos amino monossubstituídos quanto grupos amino dissubstituídos.
[0054] “Azido” refere-se ao radical -N3.
[0055] “Carbamoil” ou “amido” refere-se ao radical - C(O)NH2.
[0056] “Carbamoil substituído” ou “amido substituído” refere-se ao radical -C(O)N(R62)2 em que cada R62 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino, em que pelo menos um de R62 não é um hidrogênio. Em certas modalidades, R62 é selecionado de H, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, aralquil, heteroaril de 5-10 membros, e heteroaralquil; ou C1-C8 alquil substituído com halo ou hidroxi; ou C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, aralquil, heteroaril de 5-10 membros, ou heteroaralquil, cada um deles sendo substituído por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou não substituído C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi; desde que pelo menos um R62 seja diferente de H.
[0057] Exemplos de grupos “carbamoil substituídos” incluem, sem limitação, -C(O)NR64-C1-C8 alquil, -C(O)NR64- (CH2)t(C6-C10 aril), -C(O)NR64-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -C(O)NR64-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil), e -C(O)NR64- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, cada R64 independentemente representa H ou C1-C8 alquil e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes, podem ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou hidroxi ou C1-C4 haloalcoxi não substituído.
[0058] “Carboxi” refere-se ao radical -C(O)OH.
[0059] “Ciano” refere-se ao radical -CN.
[0060] “Halo” ou “halogênio” refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), e iodo (I). Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[0061] “Hidroxi” refere-se ao radical -OH.
[0062] “Nitro” refere-se ao radical -NO2.
[0063] “Cicloalquilalquil” refere-se a um radical alquil em que o grupo alquil é substituído com a grupo cicloalquil. Grupos cicloalquilalquil típicos incluem, sem limitação, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, cicloheptilmetil, ciclooctilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, cicloheptiletil, e ciclooctiletil, e outros.
[0064] “Heterociclilalquil” refere-se a um radical alquil em que o grupo alquil é substituído com um grupo heterociclil. Grupos heterociclilalquil típicos incluem, sem limitação, pirrolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirrolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil, e outros.
[0065] “Cicloalquenil” refere-se ao grupo carbociclil substituído ou não substituído que possui de 3 a 10 átomos de carbono e que possui um anel cíclico único ou múltiplos anéis condensados, incluindo sistemas de anel fundido e em ponte e tendo pelo menos um e particularmente de 1 a 2 sítios de insaturação olefínica. Tais grupos cicloalquenil incluem, como exemplo, estruturas de anel único como ciclohexenil, ciclopentenil, ciclopropenil, e outros.
[0066] “Cicloalquenil fundido” refere-se a um cicloalquenil que tem dois de seus átomos de carbono de anel em comum com um segundo anel alifático ou aromático e que possui sua insaturação olefínica localizada para transmitir aromaticidade ao anel cicloalquenil.
[0067] “Etenil” refere-se a -(C=C)- substituído ou não substituído.
[0068] “Etileno” refere-se a -(C-C)- substituído ou não substituído.
[0069] “Etinil” refere-se a -(CsC)-.
[0070] Grupo “heterociclil que contém nitrogênio” significa um grupo cíclico não aromático de 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolino, piperidina (por exemplo, 2- piperidinil, 3-piperidinil e 4-piperidinil), pirrolidine (por exemplo 2-pirrolidinil e 3-pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinone, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquil piperazinas como N- metil piperazina. Exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[0071] “Tioceto” refere-se ao grupo =S.
[0072] Grupos alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril, como aqui definido, são opcionalmente substituídos (por exemplo, alquil “substituído” ou “não substituído”, alquenil “substituído” ou “não substituído”, alquinil “substituído” ou “não substituído”, carbociclil “substituído” ou “não substituído”, heterociclil “substituído” ou “não substituído”, aril “substituído” ou “não substituído” ou heteroaril “substituído” ou “não substituído”). Em geral, o termo “substituído”, seja precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um carbono ou átomo de nitrogênio) é substituído com um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre espontaneamente transformação como por rearranjo, ciclização, eliminação, ou outra reação. A menos que indicado em contrário, um grupo “substituído” tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado para incluir substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes aqui descritos que resulta na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer e todas combinações para chegar a um composto estável. Para os objetivos dessa invenção, heteroátomos como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como aqui descrito que satisfazem as valências dos heteroátomos e resulta na formação de uma porção estável.
[0073] Exemplos de substituintes de átomo de carbono incluem, sem limitação, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, NRbbC(=O)Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, - OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, - OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, - NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, =C(=O)SRaa, - C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, - OP(=O)(Raa)2,-OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, - P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, - NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, - B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; Ou dois hidrogênios em um átomo de carbono são substituídos com o grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, ou =NORcc; cada caso de Raa é, independentemente, selecionado de C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Raa são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rbb é, independentemente, selecionado de hidrogênio, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, - C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rbb são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rcc é, independentemente, selecionado de hidrogênio, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rdd é, independentemente, selecionado de halogênio, -CN, -NO2, -N3, - SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, - ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, - C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, - NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,- NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, - C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes geminais Rdd podem ser unidos para formar =O ou =S; cada caso de Ree é, independentemente, selecionado de C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros, e heteroaril de 3-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg; cada caso de Rff é, independentemente, selecionado de hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril e heteroaril de 5-10 membros, ou dois grupos Rff são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg; e cada caso de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquil, -ON(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)3+X-, -NH(C1-6 alquil)2+X- , -NH2(C1-6 alquil)+X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 alquil)(C1-6 alquil), -N(OH)(C1-6 alquil), -NH(OH), -SH, - SC1-6 alquil, -SS(C1-6 alquil), -C(=O)(C1-6 alquil), -CO2H, - CO2(C1-6 alquil), -OC(=O)(C1-6 alquil), -OCO2(C1-6 alquil), - C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 alquil)2, - OC(=O)NH(C1-6 alquil), - NHC(=O)(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)C(=O)(C1-6 alquil), - NHCO2(C1-6 alquil), -NHC(=O)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=O)NH(C1-6 alquil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 alquil),-OC(=NH)(C1-6 alquil), -OC(=NH)OC1-6 alquil, -C(=NH) N(C1-6 alquil)2, - C(=NH)NH(C1-6 alquil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 alquil)2, - OC(NH)NH(C1-6 alquil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH) N(C1-6 alquil)2, - NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 alquil), -SO2N(C1-6 alquil)2, - SO2NH(C1-6 alquil), -SO2NH2,-SO2C1-6 alquil, - SO2OC1-6 alquil, -OSO2C1-6 alquil, -SOC1-6 alquil, -Si(C1-6 alquil)3, -OSi(C1-6 alquil)3-C(=S)N(C1-6 alquil)2, C(=S)NH(C1-6 alquil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 alquil), -C(=S)SC1-6 alquil, -SC(=S)SC1-6 alquil, -P(=O)2(C1-6 alquil), -P(=O)(C1-6 alquil)2, -OP(=O)(C16 alquil)2, -OP(=O)(OC1-6 alquil)2, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros, heteroaril de 5-10 membros; ou dois substituintes geminais Rgg podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contra-íon.
[0074] Um “contra-íon” ou “contra-íon aniônico” é um grupo negativamente carregado associado com um grupo amino quaternário catiônico para manter a neutralidade eletrônica. Exemplos de contra-íons incluem íons de haleto (por exemplo, F-, Cr-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, íons de sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, sulfonato de 10-canfor, naftaleno-2- sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfônico-5-sulfonato, etan-1- ácido sulfônico-2-sulfonato, e outros), e íons de carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartarato, glicolato, e outros).
[0075] Átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos como a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários, e quarternários. Exemplos de substituintes de átomos de nitrogênio incluem, sem limitação, hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, - SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc anexados a um átomo de nitrogênio são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd, e em que Raa Rbb RCC e Rdd , são como acima definido.
[0076] Esses e outros exemplos de substituintes são descritos em maiores detalhes na Descrição Detalhada, Exemplos, e reivindicações. A invenção não é destinada a ser limitada de qualqeur forma pela listagem de exemplo de substituintes acima.
Outras definições
[0077] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que, dentro do escopo do julgamento médico seguro, são adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e outros, e estão de acordo com uma proporção razoável custo/benefício. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge e cols., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dessa invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos são sais de um grupo amino formado com ácido inorgânicos como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou pelo uso de outros métodos usados na técnica como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glicoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenessulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato sais, e outros. Sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases adequadas incluem sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso, de amônio e N+(C1- 4alquil)4. Sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e outros. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando adequado, amônio atóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados com o uso de contraíons como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil inferior e sulfonato de aril.
[0078] Um “indivíduo” ao qual a administração é contemplada inclui, sem limitação, seres humanos (ou seja, um homem ou mulher de qualquer grupo de idade, por exemplo, um ser pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou um ser adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de média idade ou idoso)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero como primatas (por exemplo, macacos Cynomolgus, macacos Rhesus), gado, porcos, cavalos, carneiro, cabras, roedores, gatos, e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Os termos “humano”, “paciente”, e “indivíduo” são usados de forma intercambiável nessa.
[0079] Doença, distúrbio, e condição são usados de forma intercambiável nessa.
[0080] Como aqui usado, e a menos que especificado em contrário, os termos “tratar”, “que trata” e “tratamento” contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo sofre da doença, distúrbio ou condição especificada, que reduz a severidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou diminui a progressão da doença, distúrbio ou condição (“tratamento terapêutico”), e também contempla uma ação que ocorre antes de o indivíduo começar a sofre da doença, distúrbio ou condição especificada (“tratamento profilático”).
[0081] Em geral, a “quantidade eficaz” de um composto refere-se a uma quantidade suficiente para despertar a resposta biológica desejada. Como será percebido por aqueles de habilidade comum nessa técnica, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de fatores como o desfecho desejado, a farmacocinética do composto, a doença sendo tratada, o modo de administração, e a idade, saúde, e condição do indivíduo. Uma quantidade eficaz engloba tratamento terapêutico e profilático.
[0082] Como aqui usado, e a menos que especificado em contrário, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[0083] Como aqui usado, e a menos que especificado em contrário, uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doença, distúrbio ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático.
Descrição detalhada de certas modalidades da invenção
[0084] Os inventores da presente invenção, durante uma exploração em andamento de análogos de Org-1 para modulação de NMDA, uma porção dessa sendo descrita em PCT/US2012/054261, aqui incorporado por referência, descobriram várias combinações específicas de elementos que fornecem moduladores de NMDA com propriedades comparativamente superiores. Por exemplo, como mostrado na Tabela 1, os compostos que portam um hidrogênio beta em C5 são desfavoráveis comparados a compostos que portam hidrogênio alfa C5 ou ligação dupla em C5-C6 devido a perda de potenciação do receptor de NMDA. A remoção do metil em C21 também resulta em perda significante de potenciação de NMDA. É esperado que uma dissubstituição em C3 aumente a estabilidade metabólica desses compostos e é assim uma característica preferida da invenção. A fluoração na cadeia lateral de C17 tem mostrado aumentar a potência e limitar a potenciação máxima do receptor de NMDA quando testado em uma concentração de composto tão alta quanto 1 μM. Um álcool terminal secundário ou terciário na cadeia lateral de C17 tem mostrado aumentar a potência e limite máximo de potenciação do receptor de NMDA quando testado em uma concentração de composto tão alta quanto 1 μM, e é assim uma característica preferida da invenção, com uma preferência por grupos mais volumosos na extremidade de terminação que contém 2-3 carbonos, ou um grupo que compreende substituição de flúor. Espera-se que tais propriedades limitem o risco de indução de neurotoxicidade dirigida por glutamato em relação aos compostos que atingem uma maior potenciação máxima do receptor de NMDA. Os compostos da presente invenção englobam várias combinações dessas características especificadas para fornecer moduladores de NMDA superiores.
Compostos
[0085] Em um aspecto, são aqui fornecidos compostos de acordo com a Fórmula (I):
Figure img0007
e sais farmaceuticamente aceitáveis desses; R1 é alifático substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; R3a é hidrogênio ou -ORA3, em que RA3 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído, e R3b é hidrogênio; ou R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O); R4 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, ou halogênio; X é -C(RX)2- ou -O-, em que RX é hidrogênio ou flúor, ou um grupo RX e R5b são unidos para formar uma ligação dupla; cada caso de R5a e R5b é independentemente hidrogênio ou flúor; R6a é um grupo diferente de hidrogênio selecionado do grupo que consiste em alquil substituído e não substituído, alquenil substituído e não substituído, alquinil substituído e não substituído, carbociclil substituído e não substituído, heterociclil substituído e não substituído, aril substituído e não substituído, e grupo heteroaril substituído e não substituído, em que o grupo diferente de hidrogênio é opcionalmente substituído com flúor; e R6b é hidrogênio ou um grupo alquil substituído ou não substituído opcionalmente substituído com flúor; representa uma ligação única ou dupla, desde que se uma ligação simples está presente, então o hidrogênio em C5 está na configuração alfa; e também desde que: (4) pelo menos um de RX, R5a, e R5b é flúor; ou (5) pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com um flúor; ou (6) R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono.
[0086] Como descrito de modo geral nessa, os compostos em que o hidrogênio em C5 é fornecido na configuração beta demonstram perda de potenciação de NMDA comparados aos compostos em que o hidrogênio em C5 é alfa, ou em que uma ligação dupla está presente em C5-C6. Portanto, o composto de Fórmula (I) engloba apenas compostos de Fórmula (I-A) e (I-B):
Figure img0008
e sais farmaceuticamente aceitáveis desses.
Grupo R1
[0087] Como definido de modo geral nessa, R1 é alifático substituído ou não substituído, ou seja, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, ou carbociclil substituído ou não substituído.
[0088] Em certas modalidades, R1 é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C1-2 alquil substituído ou não substituído, C2-3 alquil substituído ou não substituído, C3-4 alquil substituído ou não substituído, C4-5 alquil substituído ou não substituído, ou C5-6 alquil substituído ou não substituído. Exemplos de grupos R1 C1-6 alquil incluem, sem limitação, metil substituído ou não substituído (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc- butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2- butanil (C5), amil terciário (C5), n-hexil (C6), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos flúor (por exemplo, -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoretil, e 2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos cloro (por exemplo, -CH2Cl, -CHCl2), e C1-6 alquil substituído com grupos alcoxi (por exemplo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2O- ciclopropil). Em certas modalidades, R1 é alquil substituído, por exemplo, R1 é haloalquil, alcoxialquil, ou aminoalquil. Em certas modalidades, R1 é Me, Et, n-Pr, n- Bu, i-Bu, fluormetil, clorometil, difluormetil, trifluormetil, trifluoretil, difluoretil, 2,2,2-trifluor- 1,1-dimetil-etil, metoximetil, metoxietil, ou etoximetil.
[0089] Em certas modalidades, R1 é C1-3 alquil não substituído, por exemplo, R1 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH2CH2CH3.
[0090] Em certas modalidades, R1 é alquil substituído com um ou mais átomos de flúor; por exemplo, R1 é -CH2F, - CHF2 , ou -CF3 .
[0091] Em certas modalidades, R1 é alquil substituído com um ou mais grupos -ORA1, em que RA1 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é -CH2ORA1, por exemplo, em que RA1 é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, ou -CH2CH2CH3.
[0092] Em certas modalidades, R1 é alquenil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-3 alquenil substituído ou não substituído, C3-4 alquenil substituído ou não substituído, C4-5 alquenil substituído ou não substituído, ou C5-6 alquenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é etenil (C2), propenil (C3), ou butenil (C4), não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, ou hidroxil. Em certas modalidades, R1 é etenil, propenil, ou butenil, não substituído ou substituído com alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, ou hidroxi. Em certas modalidades, R1 é etenil.
[0093] Em certas modalidades, R1 é alquinil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6alquinil substituído ou não substituído, C2-3alquinil substituído ou não substituído, C3-4alquinil substituído ou não substituído, C4-5alquinil substituído ou não substituído, ou C5-6alquinil substituído ou não substituído. Exemplos de grupos R1 alquinil substituído ou não substituído incluem, sem limitação, etinil, propinil, ou butinil, não substituído ou substituído com alquil, halo, haloalquil (por exemplo, CF3), alcoxialquil, cicloalquil (por exemplo, ciclopropil ou ciclobutil), ou hidroxil. Em certas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em trifluoretinil, ciclopropiletinil, ciclobutiletinil, e propinil, fluorpropinil, e cloroetinil. Em certas modalidades, R1 é etinil (C2), propinil (C3), ou butinil (C4), não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, e heterociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é etinil (C2), propinil (C3), ou butinil (C4) substituído com fenil substituído. Em certas modalidades, o substituinte de fenil é também substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, alquil, trifluoralquil, alcoxi, acil, amino ou amido. Em certas modalidades, R1 é etinil (C2), propinil (C3), ou butinil (C4) substituído com pirrolil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, tiazolil, isoxazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4- triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, ou tetrazolil substituído ou não substituído.
[0094] Em certas modalidades, R1 é etinil, propinil, ou butinil, não substituído ou substituído com alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, ou hidroxil. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com aril substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com fenil não substituído ou substituído com halo, alquil, alcoxi, haloalquil, trihaloalquil, ou acil. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com carbociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com ciclopropil substituído ou não substituído, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com heteroaril substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com piridinil, ou pirimidinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com pirrolil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, tiazolil, isoxazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com heterociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, ou morfolinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é propinil ou butinil, substituído com hidroxil ou alcoxi. Em certas modalidades, R1 é propinil ou butinil, substituído com metoxi ou etoxi. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com cloro. Em certas modalidades, R1 é etinil ou propinil, substituído com trifluormetil.
[0095] Em certas modalidades, R1 é carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, C3-4carbociclil substituído ou não substituído, C4-5carbociclil substituído ou não substituído, ou C5-6carbociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é ciclopropil substituído ou não substituído ou ciclobutil substituído ou não substituído.
Grupos R2, R3a, R3b, e R4
[0096] Como definido de modo geral nessa, R2 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em certas modalidades, R2 é halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo, ou iodo. Em certas modalidades, R2 é flúor ou cloro. Em certas modalidades, R2 é C1-6 alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-2 alquil substituído ou não substituído, C2-3 alquil substituído ou não substituído, C3-4 alquil substituído ou não substituído, C4-5 alquil substituído ou não substituído, ou C5-6 alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, ou ciclopropil. Em certas modalidades, R2 é -ORA2. Em certas modalidades, RA2 é hidrogênio. Em certas modalidades, RA2 é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C1-2 alquil substituído ou não substituído, C2-3 alquil substituído ou não substituído, C3-4 alquil substituído ou não substituído, C4-5 alquil substituído ou não substituído, ou C5-6alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, RA2 é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, ou -CH2CH2CH3, ou seja, para fornecer um grupo R2 de fórmula -OH, -OCH3, - OCH2CH3, ou -OCH2CH2CH3. Em certas modalidades, R2 é um substituinte diferente de hidrogênio na configuração alfa. Em certas modalidades, R2 é um substituinte diferente de hidrogênio na configuração beta.
[0097] Como definido de modo geral nessa, R3a é hidrogênio ou -ORA3, em que RA3 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído, e R3b é hidrogênio; ou R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O).
[0098] Em certas modalidades, R3a e R3b são ambos hidrogênio.
[0099] Em certas modalidades, R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O).
[00100] Em certas modalidades, R3a é -ORA3 e R3b é hidrogênio. Em certas modalidades, em que R3a é -ORA3, R3a está na configuração alfa ou beta. Em certas modalidades, em que R3a é -ORA3, R3a está na configuração alfa. Em certas modalidades, em que R3a é -ORA3, R3a está na configuração beta. Em certas modalidades, RA3 é hidrogênio. Em certas modalidades, RA3 é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C1-2 alquil substituído ou não substituído, C2-3 alquil substituído ou não substituído, C3-4 alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil substituído ou não substituído, ou C5-6alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, RA3 é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, ou -CH2CH2CH3, ou seja, para fornecer um grupo R3a de fórmula -OH, -OCH3, - OCH2CH3, ou -OCH2CH2CH3.
[00101] Como definido de modo geral nessa, R4 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, ou halogênio. Em certas modalidades, R4 é hidrogênio. Em certas modalidades, R4 é halogênio, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, R4 é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6alquil substituído ou não substituído, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2- 3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil substituído ou não substituído, ou C5-6alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R4 é C1 alquil, por exemplo, -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, R4 é hidrogênio, -CH3, ou -F. Em certas modalidades, em que representa a ligação simples, R4 é a substituinte diferente de hidrogênio na configuração alfa. Em certas modalidades, em que representa uma ligação simples, R4 um substituinte diferente de hidrogênio na configuração beta. Grupo X, R5a, R5b, R6a, e R6b
[00102] Como definido de modo geral nessa, X é -C(RX)2- ou -O-, em que RX é hidrogênio ou flúor, ou um grupo RX e R5b são unidos para formar uma ligação dupla; cada um de R5a e R5b é independentemente hidrogênio ou flúor; R6a é um grupo diferente de hidrogênio selecionado do grupo que consiste em alquil substituído e não substituído, alquenil substituído e não substituído, alquinil substituído e não substituído, carbociclil substituído e não substituído, heterociclil substituído e não substituído, aril substituído e não substituído, e grupo heteroaril substituído e não substituído, em que o grupo diferente de hidrogênio é opcionalmente substituído com flúor; e R6b é hidrogênio ou um grupo alquil substituído ou não substituído opcionalmente substituído com flúor; desde que: (1) pelo menos um de RX, R5a, e R5b seja flúor; ou (2) pelo menos um de R6a e R6b seja um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor; ou (3) R6a seja um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono.
[00103] Em certas modalidades, X é -O-. Em certas modalidades, X é -CH2-. Em certas modalidades, X é -CF2-.
[00104] Em certas modalidades, pelo menos um de R5a e R5b é hidrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um de R5a e R5b é flúor. Em certas modalidades, R5a e R5b ambos são hidrogênio. Em certas modalidades, R5a e R5b ambos são flúor. Em certas modalidades, RX e R5b são unidos para formar uma ligação dupla, por exemplo, ligação dupla cis ou trans.
[00105] Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio, como aqui descrito, que não é substituído com flúor. Em certas modalidades, R6a é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2), alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, ou carbociclil substituído ou não substituído (por exemplo, isopropanol). Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio, como aqui descrito, que é substituído com flúor.
[00106] Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio, como aqui descrito, e R6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio, como aqui descrito, e R6b é um grupo alquil substituído ou não substituído opcionalmente substituído por flúor. Em certas modalidades, R6b é um grupo alquil que não é substituído com flúor. Em certas modalidades, R6a é um grupo alquil que é substituído com flúor.
[00107] Em certas modalidades, R6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R6b é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C1-2 alquil substituído ou não substituído, C2- 3alquil substituído ou não substituído, C3-4 alquil substituído ou não substituído, C4-5 alquil substituído ou não substituído, ou C5-6 alquil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído por flúor. Em certas modalidades, R6b é C1 alquil opcionalmente substituído por flúor, por exemplo, -CH3 ou -CF3.
[00108] Em certas modalidades, R6a é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C1-2 alquil substituído ou não substituído, C2-3 alquil substituído ou não substituído, C3-4 alquil substituído ou não substituído, C4-5 alquil substituído ou não substituído, ou C5-6 alquil substituído ou não substituído. Exemplos de grupos R6a C1-6 alquil incluem, sem limitação, metil substituído ou não substituído (C1), etil substituído ou não substituído (C2), n-propil substituído ou não substituído (C3), isopropil substituído ou não substituído (C3) , n-butil substituído ou não substituído (C4) , terc-butil substituído ou não substituído (C4) , sec- butil substituído ou não substituído (C4), iso-butil substituído ou não substituído (C4), n-pentil substituído ou não substituído (C5), 3-pentanil substituído ou não substituído (C5), amil substituído ou não substituído (C5), neopentil substituído ou não substituído (C5), 3-metil-2- butanil substituído ou não substituído (C5), amil terciário substituído ou não substituído (C5), n-hexil substituído ou não substituído (C6). Em certas modalidades, R6a é alquil, como acima descrito, substituído com um ou mais flúor, por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou mais átomos de flúor. Em certas modalidades, R6a é -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoretil, ou 2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil). Em certas modalidades, R6a é alquil, como acima descrito, substituído com um ou mais grupos -ORA6, em que RA6 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6a é -CH2ORA6, -CH2CH2ORA6, ou -CH2CH2CH2ORA6, por exemplo, - CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, ou -CH2CH2CH2OCH3.
[00109] Em certas modalidades, R6a é alquenil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-3 alquenil substituído ou não substituído, C3-4 alquenil substituído ou não substituído, C4-5 alquenil substituído ou não substituído, ou C5-6 alquenil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído com flúor. Em certas modalidades, R6a é vinil substituído ou não substituído (C2) ou alil substituído ou não substituído (C3).
[00110] Em certas modalidades, R6a é alquinil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C2-3 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 alquinil substituído ou não substituído, C4-5 alquinil substituído ou não substituído, ou C5-6 alquinil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído com flúor. Em certas modalidades, R6a é etinil substituído ou não substituído (C2) ou propargil substituído ou não substituído (C3).
[00111] Em certas modalidades, R6a é carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, C4-5 carbociclil substituído ou não substituído, ou C5-6 carbociclil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído com flúor. Em certas modalidades, R6a é ciclopropil substituído ou não substituído.
[00112] Em certas modalidades, R6a é heterociclil substituído ou não substituído, por exemplo, C3-6 heterociclil substituído ou não substituído, C3-4 heterociclil substituído ou não substituído, C4-5 heterociclil substituído ou não substituído, ou C5-6 heterociclil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído com flúor.
[00113] Em certas modalidades, R6a é aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído com flúor.
[00114] Em certas modalidades, R6a é heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente substituído com flúor.
[00115] Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono, por exemplo, entre dois e nove, dois e oito, dois e sete, dois e seis, dois e cinco, dois e quatro, ou dois e três átomos de carbono, inclusive. Por exemplo, em certas modalidades, R6a é C2-3 alquil substituído ou não substituído, C2-3 alquenil substituído ou não substituído, C2-3 alquinil substituído ou não substituído, ou C3 carbociclil substituído ou não substituído.
[00116] Em certas modalidades, em que pelo menos um de RX, R5a, e R5b é flúor; ou pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor; R6a é C1-3 alquil substituído ou não substituído, C1-3 alquenil substituído ou não substituído, C1-3 alquinil substituído ou não substituído, ou C3 carbociclil substituído ou não substituído.
[00117] Em certas modalidades, R6a e R6b são o mesmo grupo. Em certas modalidades, R6a e R6b são grupos diferentes, e o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (S) ou (R). Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (S). Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (R) . Em certas modalidades, R6a é -CF3 e R6b é hidrogênio ou C1-4 alquil. Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor, e R6b é -CH3. Em certas modalidades, R6a é substituído com um ou mais grupos -ORA6, em que RA6 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6a é um C2-4 alquil substituído ou não substituído, C2-3 alquenil substituído ou não substituído, C2-3 alquinil substituído ou não substituído, ou C3 carbociclil substituído ou não substituído, e R6b é -CH3. Em certas modalidades, R6a é um C2-4 alquil não substituído, C2-3 alquenil não substituído, ou C2-3 alquinil não substituído, ou C3 carbociclil não substituído, e R6b é -CH3. Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor, e R6b é -CH3.
Várias combinações de certas modalidades
[00118] Várias combinações de certas modalidades são também aqui contempladas.
[00119] Por exemplo, em certas modalidades, em que X é -CH2- e R5a e R5b são ambos hidrogênio, é fornecido um composto de Fórmula (I-a):
Figure img0009
ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono. Em certas modalidades, pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor. Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (S). Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (R). Em certas modalidades, R6a é metil (C1) opcionalmente substituído com um ou mais flúores, por exemplo, -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, R6a é etil substituído ou não substituído (C2), n-propil substituído ou não substituído (C3), ou isopropil substituído ou não substituído (C3) . Em certas modalidades, R6a é -CH2ORA6, - CH2CH2ORA6, ou -CH2CH2CH2ORA6. Em certas modalidades, R6a é vinil substituído ou não substituído (C2) ou alil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é etinil substituído ou não substituído (C2) ou propargil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é ciclopropil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R6b é -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, representa a ligação simples, e o hidrogênio em C5 é alpha. Em certas modalidades, representa a ligação dupla. Em certas modalidades, R1 é - CH3 ou -CH2CH3. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropil, flúor, ou cloro. Em certas modalidades, R2 é um substituinte diferente de hidrogênio na configuração alfa. Em certas modalidades, R2 um substituinte diferente de hidrogênio na configuração beta. Em certas modalidades, R3a e R3b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R3a e R3b são unidos para formar =O (oxo). Em certas modalidades, R4 é hidrogênio.
[00120] Em certas modalidades, em que X é -CH2- e R5a e R5b são ambos flúor, é fornecido um composto de Fórmula (I- b):
Figure img0010
ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono. Em certas modalidades, pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor. Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (S). Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (R). Em certas modalidades, R6a é metil (C1), opcionalmente substituído com um ou mais flúor, por exemplo, -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, R6a é etil substituído ou não substituído (C2), n-propil substituído ou não substituído (C3), ou isopropil substituído ou não substituído (C3) . Em certas modalidades, R6a é -CH2ORA6, - CH2CH2ORA6, ou -CH2CH2CH2ORA6. Em certas modalidades, R6a é vinil substituído ou não substituído (C2) ou alil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é etinil substituído ou não substituído (C2) ou propargil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é ciclopropil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R6b é -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, representa a ligação simples, e o hidrogênio em C5 é alpha. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R1 é - CH3 ou -CH2CH3 Em certas modalidades, R2 é hidrogênio, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropil, flúor, ou cloro. Em certas modalidades, R2 é um substituinte diferente de hidrogênio na configuração alfa. Em certas modalidades, R2 um substituinte diferente de hidrogênio na configuração beta. Em certas modalidades, R3a e R3b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R3a e R3b são unidos para formar =O (oxo). Em certas modalidades, R4 é hidrogênio.
[00121] Em certas modalidades, em que X é -C(RX)2- e um grupo RX e R5b são unidos para formar uma ligação dupla trans, é fornecido um composto de Fórmula (I-c):
Figure img0011
ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono. Em certas modalidades, pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor. Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (S). Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (R). Em certas modalidades, R6a é metil (C1) opcionalmente substituído com um ou mais flúores, por exemplo, -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, R6a é etil substituído ou não substituído (C2), n-propil substituído ou não substituído (C3), ou isopropil substituído ou não substituído (C3) . Em certas modalidades, R6a é -CH2ORA6, - CH2CH2ORA6, ou -CH2CH2CH2ORA6. Em certas modalidades, R6a é vinil substituído ou não substituído (C2) ou alil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é etinil substituído ou não substituído (C2) ou propargil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é ciclopropil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R6b é -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, representa a ligação simples, e o hidrogênio em C5 é alpha. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R1 é - CH3 ou -CH2CH3. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropil, flúor, ou cloro. Em certas modalidades, R2 é um substituinte diferente de hidrogênio na configuração alfa. Em certas modalidades, R2 um substituinte diferente de hidrogênio na configuração beta. Em certas modalidades, R3a e R3b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R3a e R3b são unidos para formar =O (oxo). Em certas modalidades, R4 é hidrogênio.
[00122] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é selecionado de um composto de Fórmula (II):
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ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono. Em certas modalidades, pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor. Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (S). Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (R). Em certas modalidades, R6a é metil (C1) opcionalmente substituído com um ou mais flúor, por exemplo, -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, R6a é etil substituído ou não substituído (C2), n-propil substituído ou não substituído (C3), ou isopropil substituído ou não substituído (C3) . Em certas modalidades, R6a é -CH2ORA6, - CH2CH2ORA6, ou -CH2CH2CH2ORA6. Em certas modalidades, R6a é vinil substituído ou não substituído (C2) ou alil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é etinil substituído ou não substituído (C2) ou propargil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é ciclopropil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R6b é -CH3 ou -CF3. Em certas hidrogênio em C5 é alpha. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R1 é - CH3 ou -CH2CH3.
[00123] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é selecionado de um composto de Fórmula (II-A):
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ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono. Em certas modalidades, pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor. Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (S). Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (R). Em certas modalidades, R6a é metil (C1) opcionalmente substituído com um ou mais flúores, por exemplo, -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, R6a é etil substituído ou não substituído (C2), n-propil substituído ou não substituído (C3), ou isopropil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é -CH2ORA6, - CH2CH2ORA6, ou -CH2CH2CH2ORA6. Em certas modalidades, R6a é vinil substituído ou não substituído (C2) ou alil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é etinil substituído ou não substituído (C2) ou propargil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é ciclopropil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R6b é -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, R1 é -CH3 ou -CH2CH3.
[00124] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é selecionado de um composto de Fórmula (II-B):
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ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Em certas modalidades, R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e dez átomos de carbono. Em certas modalidades, pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com flúor. Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (S). Em certas modalidades, o carbono ao qual R6a é anexado está na configuração (R). Em certas modalidades, R6a é metil (C1) opcionalmente substituído com um ou mais flúores, por exemplo, -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, R6a é etil substituído ou não substituído (C2) , n-propil substituído ou não substituído (C3), ou isopropil substituído ou não substituído (C3) . Em certas modalidades, R6a é -CH2ORA6, - CH2CH2ORA6, ou -CH2CH2CH2ORA6. Em certas modalidades, R6a é vinil substituído ou não substituído (C2) ou alil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é etinil substituído ou não substituído (C2) ou propargil substituído ou não substituído (C3). Em certas modalidades, R6a é ciclopropil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R6b é -CH3 ou -CF3. Em certas modalidades, R1 é -CH3 ou -CH2CH3.
[00125] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em:
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e sais farmaceuticamente aceitáveis desses.
Composições farmacêuticas
[00126] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
[00127] Quando empregados como farmacêuticos, os compostos aqui fornecidos são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas em uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreende pelo menos um composto ativo.
[00128] Em uma modalidade, com relação à composição farmacêutica, o carreador é um carreador parenteral, oral ou carreador tópico.
[00129] A presente invenção também se relaciona a um composto da Fórmula (I) ou composição farmacêutica dessa para uso como um fármaco ou um medicamento.
[00130] Geralmente, os compostos aqui fornecidos são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, em vista das circunstancias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente, e outros.
[00131] As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser administradas por várias vias que incluem a oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Dependendo da via desejada de liberação, os compostos aqui fornecidos são preferivelmente formulados como composições injetáveis ou orais ou como curativos, como loções ou como emplastros todos para administração transdérmica.
[00132] As composições para administração oral podem ter a forma de soluções ou suspensões líquidas, ou pós. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo “formas de dosagem unitária” refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade que contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas previamente preenchidas, previamente medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou outros no case de composições sólidas. Em tais composições, o composto é comumente um componente menor (de cerca de 0.1 a cerca de 50% por peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% por peso) com o restante sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para a formação da forma de dosagem adequada.
[00133] Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e distribuição, colorantes, flavorizantes e outros. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um ligante como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; a lubrificante como estearato de magnésio; um glidante como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante como menta, salicilato de metila, ou sabor de laranja.
[00134] As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada por fosfato ou outros carreadores injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo em tais composições é tipicamente um componente menor, freqüentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% por peso com o restante sendo o carreador injetável e outros.
[00135] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada tópica ou creme que contém o ingrediente ativo(s), geralmente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 a cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% por peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% por peso. Quando formulado como uma pomada, o ingrediente ativos será tipicamente combinado com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para melhorar a penetração dérmica de estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas as formulações transdérmicas conhecidas e ingredientes são incluídos no escopo aqui fornecido.
[00136] Os compostos aqui fornecidos também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Portanto, a administração transdérmica pode ser realizada com o uso de um emplastro do tipo reservatório ou membrana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida.
[00137] Os componentes acima descritos para composições administráveis por via oral, injetável ou tópica são apenas representativos. Outros materiais bem como técnicas de processamento e outros são apresentados na Parte 8 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania, que é aqui incorporado por referência.
[00138] Os componentes acima descritos para composições administráveis por via oral, injetável ou tópica são apenas representativos. Outros materiais bem como técnicas de processamento e outros são apresentados na Parte 8 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 21a edição, 2005, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania, que é aqui incorporado por referência.
[00139] Os compostos dessa invenção também podem ser administrados em formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de liberação de fármaco de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativos pode ser encontrada em Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[00140] A presente invenção também está relacionada às formulações farmaceuticamente aceitáveis de um composto da da Fórmula (I). Em uma modalidade, a formulação compreende água. Em outra modalidade, a formulação compreende um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são α-, β- e Y— ciclodextrinas que consistem em 6, 7 e 8 unidades de glicose α-1,4-ligadas, respectivamente, que compreendem opcionalmente um ou mais substituintes nas porções de açúcar ligadas, que incluem, sem limitação, substituição metilada, hidroxialquilada, acilada, e de sulfoalquileter. Em certas modalidades, a ciclodextrina é uma sulfoalquil éter β-ciclodextrina, por exemplo, sulfobutil éter β-ciclodextrina, também conhecido como Captisol®. Veja, por exemplo, U.S. 5.376.645. Em certas modalidades, a formulação compreende hexapropil- β- ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a formulação compreende hexapropil-β-ciclodextrina (10-50% em água).
[00141] A presente invenção também está relacionada ao sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I). O ácido que pode ser usado para preparar o sal farmaceuticamente aceitável é aquele que forma um sal de adição ácida não tóxico, ou seja, um sal que contém ânions farmacologicamente aceitáveis como o cloridrato, iodato, bromidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartarato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para- toluenossulfonato, e outros.
[00142] Os seguintes exemplos de formulação ilustram composições farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com essa invenção. A presente invenção, no entanto, não é limitada às seguintes composições farmacêuticas.
[00143] Exemplo de formulação I - Comprimidos: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[00144] Exemplo de formulação 2 - Cápsulas: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma proporção de peso aproximada de 1:1. A mistura é preenchida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo por cápsula).
[00145] Exemplo de formulação 3 - Líquido: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, (125 mg) pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada através de uma peneira de trama No. 10 U.S., e então misturada com uma solução previamente feita de celulose microcristalina e sódio carboximetil celulose (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), sabor, e cor são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode ser então adicionada para produzir um volume total de 5 mL.
[00146] Exemplo de formulação 4 - Comprimidos: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto ativo) em uma prensa de comprimido.
[00147] Exemplo de formulação 5 - Injeção: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável de solução salina estéril tamponada em uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL.
[00148] Exemplo de formulação 6 - Comprimidos: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[00149] Exemplo de formulação 7- Comprimidos: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[00150] Exemplo de formulação 8 - Comprimidos: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[00151] Exemplo de formulação 9 - Comprimidos: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[00152] Exemplo de formulação 10 - Comprimidos: um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[00153] Os níveis de dose de injeção variam cerca de 0,1 mg/kg/hora a pelo menos 10 mg/kg/hora, todos por de cerca de 1 a cerca de 120 horas e especialmente 24 a 96 horas. Um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrados para atingir níveis adequados de estado estável. A dose total máxima não deve exceder cerca de 2 g/dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.
[00154] Para a prevenção e/ou tratamento de condições de longa duração o regime para tratamento comumente se prolonga por vários meses ou anos, assim a dosagem oral é preferida para conveniência e tolerância do paciente. Com dosagem oral, uma a cinco e especialmente duas a quatro e tipicamente três doses orais por dia são regimes representativos. Com o uso desses padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg do composto aqui fornecido, com doses preferidas fornecendo de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, e especialmente cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg.
[00155] As doses transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sangüíneos similares ou inferiores que os que são atingidos com o uso de doses de injeção.
[00156] Quando usados para prevenir o surgimento de um distúrbio do SNC, os compostos aqui fornecidos serão administrados a um indivíduo em risco de desenvolver a condição, tipicamente sob orientação e supervisão de um médico, nos níveis de dosagem acima descritos. Indivíduos em risco de desenvolver uma condição particular geralmente incluem aqueles que têm uma história familiar da condição, ou aqueles que foram identificados por teste genético ou teste para serem particularmente suscetíveis a desenvolver a condição. Métodos de tratamento e uso
[00157] Os compostos de Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis desses, como aqui descrito, são geralmente desenhados para modular a função de NMDA, e assim agir como esteróides neuroativos para o tratamento e prevenção de condições relacionadas ao SNC em um indivíduo. Modulação, como aqui usado, se refere à inibição ou potenciação da função de receptor de NMDA. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode agir como um modulador alostérico negativo (NAM) de NMDA, e inibe a função de receptor de NMDA. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode agir como moduladores alostéricos positivos (PAM) de NMDA, e potenciar a função de receptor de NMDA.
[00158] Exemplos de condições do SNC relacionadas à modulação de NMDA incluem, sem limitação, distúrbios de ajuste, distúrbios de ansiedade (incluindo distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada), distúrbios cognitivos (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência), distúrbios dissociativos, distúrbios da alimentação, distúrbios do humor (incluindo depressão, distúrbio bipolar, e distúrbio distímico), esquizofrenia ou outros distúrbios psicóticos (incluindo outro distúrbio esquizoafetivo), distúrbios do sono (incluindo insônia), distúrbios relacionados ao uso abusivo de substância, distúrbios de personalidade (incluindo distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo), distúrbios de espectro de autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações ao grupo de proteínas de Shank), distúrbios do desenvolvimento neuronal (incluindo síndrome de Rett), dor (incluindo dor aguda e crônica), distúrbios de convulsão (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como doença de Dravet, e “Tuberous Sclerosis Complex” (TSC) (complexo de esclerose tuberosa)), AVC, lesão cerebral traumática, distúrbios do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson) e zumbido. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, pode ser usado para induzir sedação ou anestesia. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, é útil no tratamento ou prevenção de distúrbios de ajuste, distúrbios de ansiedade, distúrbios cognitivos, distúrbios dissociativos, distúrbios da alimentação, distúrbios do humor, esquizofrenia ou outros distúrbios psicóticos, distúrbios do sono, distúrbios relacionado ao abuso de substância, distúrbios de personalidade, distúrbios de espectro de autismo, distúrbios do desenvolvimento neuronal, dor, distúrbios de convulsão, AVC, lesão cerebral traumática, distúrbios do movimento e zumbido.
[00159] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de excitabilidade cerebral em um indivíduo suscetível ou que sofre de uma condição associada com excitabilidade cerebral, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
[00160] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável desse, e outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos aqui fornecidos podem ser administrados como o único agente ativo ou eles podem ser administrados em combinação com outros agentes. A administração em combinação pode ocorrer por qualquer técnica aparente para aqueles habilitados na técnica incluindo, por exemplo, administração separada, seqüencial, concomitante e alternante.
EXEMPLOS
[00161] Para que a invenção aqui descrita possa ser mais totalmente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos nesse pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos aqui fornecidos e não devem ser interpretados de qualquer modo como limitantes de seu escopo. Materiais e Métodos
[00162] Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis com o uso dos seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporção de mol de reagentes, solventes, pressões etc.) são dados, outras condições de processo também podem ser usadas a menos que determinado em contrário. As condições ótimas de reação podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por pessoa habilitada na técnica por otimização rotineira.
[00163] Adicionalmente, como será aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar certos grupos funcionais de sofrerem reações indesejadas. A escolha de tal grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular bem como condições adequadas para a proteção e desproteção são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, New York, 1991, e Referências aqui citadas.
[00164] Os compostos aqui fornecidos podem ser isolados e purificados por procedimentos padrão conhecidos. Tais procedimentos incluem (sem limitação) recristalização, cromatografia em coluna, HPLC ou cromatografia fluida supercrítica (SFC). Os seguintes esquemas são apresentados com detalhes com relação à preparação de biarilamidas substituídas representativas que foram aqui listadas. Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveis por pessoa habilitada na técnica de síntese orgânica. Exemplos de coluna quirais disponíveis para uso na separação/purificação dos enantiômeros/diastereômeros aqui fornecidos incluem, sem limitação, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB- H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK.
[00165] Método geral para cromatografia fluida supercrítica (SFC): purificação por SFC foi realizada com o uso de um instrumento “Thar 200 preparative SFC” equipado com ChiralPak AD-10 μM, 200x50 mm ID. Os compostos foram separados eluindo com misturas de dióxido de carbono e metanol ou etanol (por exemplo, 20-35% metanol ou etanol e 0,1% hidróxido de amônio) em uma taxa de fluxo de 55-200 mL/min e monitorados em comprimento de onda de 220 nm.
[00166] Isômeros puros únicos foram obtidos após separação cromatográfica SFC, produzindo dois isômeros com uma proporção diasteriomérica > 95:5, como determinado por cromatografia SFC.
[00167] A configuração do estereocentro C-24 do esteróide de 1-13 e 1-14, e 2-20 e 2-21 isômeros foi determinada pelo Método de Mosher (Dale, J. A., Dull, D. L., e Mosher, H. S. (1969) J. Org. Chem. 34, 2543). A configuração de C-24 de derivados subseqüentes que empregavam tais intermediários, por exemplo, 1-15 e 1-17, foi determinada do mesmo modo.
[00168] Para todos os outros diastereômeros únicos, para os quais o estereocentro C-24 não foi determinado pelo Método de Mosher, o primeiro diastereômero de eluição da SFC foi determinado como sendo anexado na configuração (R) em C-24, enquanto o segundo diastereômero de eluição da SFC foi determinado como sendo anexado na configuração (S) em C-24. As determinações não foram confirmadas pelo Método de Mosher ou por outras técnicas. Exemplo 1.
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Figure img0026
[00169] Preparação de Composto 1-2. A uma solução de cetona 1-1 (50,0 g, 0,17 mol) e etileno glicol (62 mL) em tolueno (600 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (1.4 g, 7,28 mmol). A mistura da reação foi refluída de um dia para o outro com um aparelho Dean-Stark. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (500 mL), e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL x 2) e salmoura (300 mL x 2). A fase sobre sulfato de sódio e concentrada por vácuo para gerar o produto bruto 1-2 (64,0 g, 100%) que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,97-3,82 (m, 4H), 3,59-3,47 (m, 1H), 2,34-2,21(m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 3H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,63-1,33 (m, 10H), 1,32-1,19 (m, 1H), 1,14-1,03 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,99-0,93 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
[00170] Preparação de Composto 1-3. A uma solução de composto 1-2 (32 g, 96 mmol) em CH2Cl2 seco (1200 mL) foi adicionado reagente de Dess-Martin (81 g, 192 mmol) em porções a 0°C. Então a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado/Na2S2O3 = 1:3 (1 L). A fase orgânica foi lavada com salmoura (500 mL) e seca sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto 1-3 (33,0 g, 100%), que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77-4,00 (m, 4H), 3,19-3,39 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 16,44, 2,13 Hz, 1H), 2,38-2,59 (m, 1H), 2,21-2,37 (m, 1H), 1,95-2,09 (m, 3H), 1,54-1,73 (m, 4H), 1,74-1,90 (m, 2H), 1,37-1,51 (m, 3H), 1,21-1,34 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,98-1,12 (m, 1H), 0,83-0,93 (m, 3H).
[00171] Preparação de MAD. A uma solução de 2,6-di- terc-butil-4-metilfenol (40 g, 180 mmol) em tolueno (200 mL) foi adicionada uma solução de AlMe3 (45 mL, 90 mmol, 2 M em hexano) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e usada como uma solução de MAD em tolueno na próxima etapa sem qualquer purificação.
[00172] Preparação de Composto 1-4. A uma solução de MAD (90 mmol, recém preparado) em tolueno (200 mL) foi adicionada em gotas uma solução de composto 1-3 (10 g, 30 mmol) em tolueno (80 mL) a -78°C durante um período de 1 h sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada por 30 minutos, uma solução de CH3MgBr (30 mL, 90 mmol, 1,0 M em tolueno) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura da reação foi aquecida a -40°C e agitada nessa temperatura por 3 h. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 15:1) para gerar o composto 1- 4 (4 g, 38 %) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,75-4,04 (m, 4H), 2,42 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,88-2,12 (m, 3H), 1,73-1,86 (m, 2H), 1,641,72 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 4H), 1,35-1,51 (m, 4H), 1,191,32 (m, 1H), 1,12-1,18 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 0,99-1,03 (m, 3H), 0,92-0,98 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
[00173] Preparação de Composto 1-5. A uma solução de composto 1-4 (6,0 g, 17,3 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada solução aquosa de HCl (35 mL, 1 M) e acetona (35 mL). A mistura da reação foi agitada por 20°C em temperatura ambiente. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que a reação estava completa. Então a mistura da reação foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL), seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para gerar 1-5 (5,2 g, 99,2%). 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,09-1,84 (m, 4 H), 1,82-1,57 (m, 6H), 1,50-1,35 (m, 4H), 1,26-1,08 (m, 4H), 1,05 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H).
[00174] Preparação de Composto 1-6. A uma solução de Ph3PEtBr (12,25 g, 33,00 mmol) em THF seco (15 mL) foi adicionada em gotas uma solução de t-BuOK (3,70 g, 33,00 mmol) em THF seco (10 mL) sob N2 a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. Então uma solução de 1-5 (1,00 g, 3,31 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada em gotas e a mistura resultante foi agitada em 70°C por 4 h. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que o material de partida foi consumido completamente. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 12:1) para gerar 1-6 (900 mg, 90.9%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,15-5,12 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 3H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,81-1,45 (m, 14H), 1,30-1,15 (m, 3 H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,95-1,01 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).
[00175] Preparação de Composto 1-7. A uma solução de composto 1-6 (1,00 g, 3,20 mmol) e metil propiolato (0,67 g, 8,00 mmol) em CH2Cl2 seco (15 mL) foi adicionada em gotas uma solução de Et2AlCl (12,8 mL, 12,8 mmol, 1 M em tolueno) com agitação a 0°C. Então a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 20 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1) indicou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) e extraída com CH2Cl2 (30 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) para gerar 1-7 (1,00 g, 78,7%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 6,97-6,91 (m, 1 H) 5,82 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,42-5,41 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3 H), 3,04-3,00 (m, 1 H), 2,43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,88-1,50 (m, 12H), 1,40-1,20 (m, 3 H), 1,21-1,26 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
[00176] Preparação de Composto 1-8. A uma solução de composto 1-7 (1,75 g, 4,4 mmol) em THF seco (20 mL), DIBAL- H (1 M em THF, 22 mL, 22,0 mmol) foi adicionado em gotas a -78°C sob nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida a 30°C e então agitada por 2 h a 30°C. A reação foi extinta com adição de H2O (2 mL), diluída com EtOAc (200 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados por vácuo para gerar o produto bruto 1-8 (1,6 g, 98%) que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00177] Preparação de Composto 1-9. Uma mistura de 1-8 (1,6 g, 4,3 mmol) e MnO2 (7,5 g, 86,0 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi agitada em 30°C por 20 h. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com CH2Cl2 (50 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto bruto 1-9 (1,3 g, 82%) que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 9,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84-6,78 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 5,54-5,49 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 5,45-5,44 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,19-3,12 (m, 1 H), 2,42 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 2,00-1,52 (m, 13H), 1,42-1,35 (m, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
[00178] Preparação de Composto 1-10. A uma suspensão de 1-9 (600 mg, 1,63 mmol) e CsF (120 mg, 0,82 mmol) em tolueno/THF (18 mL, 8/1) foi adicionado TMSCF3 (2,4 mL, 16,3 mmol) e a mistura foi agitada por 20°C em temperatura ambiente sob nitrogênio. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. Uma solução de TBAF (6,8 mL, 1 M em THF) foi adicionado e a mistura foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MTBE (200 mL), lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (30 mL x 3) e concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 12/1) para gerar 1-10 (300 mg, 42%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,97-5,91 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 5,54-5,49 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 6.8 Hz, 1H), 5,42-5,38 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,44-4,36 (m, 1 H), 2,97-2,94 (m, 1 H), 2,42 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,88-1,64 (m, 6H), 1,40-1,32 (m, 3H), 1,26-1,21 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,79 (s, 3H).
[00179] Preparação de Composto 1-11. Uma mistura de 110 (40 mg, 0,09 mmol) e 5% Pd/C (10 mg) em EA (10 mL) foi hidrogenada por 2 h a 30°C sob pressão de 1 atmosfera (101,325kPa) de hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EA (10 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE/EA = 8/1) para gerar 1-11 (20 mg, 50%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,87-3,86 (m, 1H), 2,42 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 3H), 1,86-1,41 (m, 16H), 1,38-1,11 (m, 5H), 1,11 (s, 3H), 1,08-1,04 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H).
[00180] Preparação de Composto 1-13 e 1-14. 1-13 (120 mg, 40 %) e 1-14 (120 mg, 40%) foram obtidos por purificação SFC de 1-10 (300 mg, 0,814 mmol). A configuração de 1-13 e 1-14 foi confirmada por método de Mosher.
[00181] Preparação de Composto 1-15. Uma mistura de 113 (120 mg, 0,27 mmol) e 5% Pd/C (20 mg) em EtOAc (10 mL) foi hidrogenada por 20 h em temperatura ambiente sob H2 (1 atm(101,325kPa)). A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (10 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 8/1) para gerar 1-15 (70 mg, 59%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4.00-3,90 (m, 1H), 2,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,021,29 (m, 18H), 1,28-1,08 (m, 6H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (s, 3H).
[00182] Preparação de Composto 1-17. Uma mistura de 114 (120 mg, 0,27 mmol) e 5% Pd/C (20 mg) em EtOAc (10 mL) foi hidrogenada por 20 h em temperatura ambiente sob H2 (1 atm (101,325kPa)). A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (10 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 8/1) para gerar 1-17 (71 mg, 59%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,031,28 (m, 19H), 1,25-1,03 (m, 5H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,73 (s, 3H). Exemplo 2.
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[00183] Preparação de 2-2. A uma solução de MAD (28,87 mmol, recém-preparado) em tolueno (20 mL) foi adicionada em gotas uma solução de 2-1 (4 g, 9.62 mmol) em tolueno (20 mL) a -78°C durante um período de 1 h sob nitrogênio. Então a mistura reacional foi agitada por 30 minutos, uma solução de EtMgBr (29 mL, 28,87 mmol, 1,0 M em tolueno) foi adicionado em gotas a -78°C. A mistura da reação foi aquecida a -40°C e agitada nessa temperatura por 3 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 15:1) para gerar o produto 2-2 (2,0 g, 47,6%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,45-2,34 (m, 3H), 2,04-1,95 (m, 3H), 1,94-1,61 (m, 4H), 1,62-1,60 (m, 2H), 1,53-1,26 (m, 10H), 1,19-1,01 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,98-0,90 (m, 4H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
[00184] Preparação de 2-3. A uma suspensão de LiAlH4 (852,6 mg, 22,43 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado 2-2 (2,0 g, 4,48 mmol) a -78°C, então a solução foi agitada em -78°C por 2 horas. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NaOH (2 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 20:1) para gerar o produto 2-3 (600 mg, 35%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 9,78 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,51-2,22 (m, 3H), 2,03-1,91 (m, 3H), 1,89-1,73 (m, 3H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,65-1,629 (m, 1H), 1,50-1,21 (m, 10H), 1,19-1,06 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,010,99 (m, 1H), 0,98-0,93 (m, 4H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
[00185] Preparação de 2-4. A uma mistura de 2-3 (0.3 g, 0,78 mmol) e CsF (0,06 g, 0,39 mmol) em tolueno/THF (18 mL, 8/1) foi adicionado TMSCF3 (1,2 mL, 7,8 mmol) e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro sob nitrogênio. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. Uma solução de TBAF (7,8 mL, 7,8 mmol, 1 M em THF) foi adicionada e a mistura foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com terc-Butil metil éter (30 mL), lavada com solução aq. saturada de NaHCO3 (10 mL x 3) e concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 20:1) para gerar 2-4 (80 mg, 22%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 2,36 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,051,95 (m, 3H), 1,86-1,61 (m, 6H), 1,54-1,06 (m, 17H), 1,03 (s, 3H), 1,02-0,91 (m, 5H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
[00186] Preparação de 2-5 e 2-6. Uma mistura de 2-4 (0,07 g, 0,15 mmol) e 10% Pd/C (20 mg) em EtOAc (10 mL) foi hidrogenada por 36 h a 50°C sob H2 (50 psi (344,73kPa)). A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila =25/1) para gerar 2-5 (25 mg, 35,7%) e 2-6 (20 mg, 28,6%) como um pó branco. 1H RMN (2-5): (400 MHz, CDCl3) δ 3,87-3,82 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,86-1,58 (m, 6H), 1,56-1,17 (m, 16H), 1,13-0,96 (m, 6H), 0,93 (d, J = 6,8Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86-0,84 (m, 1H), 0,83 (s, 3H), 0,67-0,61 (m, 4H). 1H RMN (2-6): (400 MHz, CDCl3) δ 3,83-3,76 (m, 1H), 1,95-1,52 (m, 10H), 1,43-0,98 (m, 22H), 0,89 (s, 3H), 0,880,82 (m, 6H), 0,59 (s, 3H).
[00187] Preparação de 2-14. A uma solução de MAD (91 mmol, recém preparado) em tolueno (200 mL) foi adicionada em gotas uma solução de composto 2-13 (10 g, 30 mmol) em tolueno (80 mL) a -78°C durante um período de 1 h sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada por 30 minutos, uma solução de EtMgBr (91 mL, 91 mmol, 1,0 M THF) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura da reação foi aquecida a -40°C e agitada nessa temperatura por 3 h. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila=15:1) para gerar o composto 2-14 (4 g, 40%) como um pó branco.
[00188] Preparação de 2-15. A uma solução de 2-14 (4,0 g, 111 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada solução aquosa de HCl (35 mL, 1 M) e acetona (35 mL). A mistura da reação foi agitada por 20°C em temperatura ambiente. TLC (éter de petróleo: acetato de etila=3:1) indicou que a reação estava completa. Então a mistura da reação foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL), seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para gerar 2-15 (3 g, 88%) como um sólido branco.
[00189] Preparação de 2-16. A uma solução de Ph3PEtBr (15,8 g, 42,6 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionada em gotas uma solução de t-BuOK (4,8 g, 42,6 mmol) em THF seco (20 mL) sob N2 a 0°C. a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. Então uma solução de 2-15 (2,7 g, 8,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada em gotas e a mistura resultante foi agitada em 80°C por 16 h. TLC (éter de petróleo: acetato de etila=3:1) indicou que o material de partida foi consumido completamente. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 12:1) para gerar 2-16 (1,8 g, 64%) como um sólido branco.
[00190] Preparação de 2-17. A uma solução de composto 2-16 (1,8 g, 5,5 mmol) e metil propiolato (1,1 g, 13,7 mmol) em CH2Cl2 seco (20 mL) foi adicionada em gotas uma solução de Et2AlCl (22 mL, 22 mmol, 1 M em tolueno) com agitação a 0°C. Então a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 20 h. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) indicou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) e extraída com CH2Cl2 (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) para gerar 2-17 (2,0 g, 88%) como um pó branco. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3) δ 6,99-6,92 (m, 1 H) 5,84 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5,45-5,41 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3 H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 2,38 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,141,67 (m, 10H), 1,54-1,25 (m, 7H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 -0,99 (m, 5H), 0,87(t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H).
[00191] Preparação de 2-18. A uma solução de composto 2-17 (2,2 g, 5,3 mmol) em THF seco (20 mL), DIBAL-H (1 M em THF, 27 mL, 27,0 mmol) foi adicionado em gotas a -78°C sob nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida a 30°C e então agitada por 2 h at 30°C. A reação foi extinta com adição de água (3mL), diluída com EtOAc (200 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados por vácuo para gerar 1,9 g do produto bruto, que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional. Uma mistura do produto bruto (1,9 g, 4,9 mmol) e MnO2 (8,6 g, 98 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com CH2Cl2 (50 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 15:1) para gerar 2-18 (1,5 g, 79%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 9,55-9,53 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,15-6.09 (m, 1H), 5,45-5,41 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,15-3,14 (m, 1 H), 2,36 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,10-2,03 (m, 3H), 1,901,60 (m, 9H), 1,59-1,27 (m, 7H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-1,22 (m, 6H), 0,87-0,83 (m, 4H), 0,80 (s, 3H).
[00192] Preparação de 2-19. A uma suspensão de 2-18 (1,5 g, 3,92 mmol) e CsF (0,3 g, 1,96 mmol) em tolueno/ THF (22mL, 9/1) foi adicionado TMSCF3 (5,8 mL, 39,2 mmol) e a mistura foi agitada por 20 h em temperatura ambiente sob nitrogênio. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. Uma solução de TBAF (39,2 mL, 39,2 mmol, 1 M em THF) foi adicionada e a mistura foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MTBE (200 mL), lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (30 mL x 3) e concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 25/1) para gerar 2-19 (0,65 g, 37%) como um sólido branco.
[00193] Preparação de 2-20 & 2-21. 2-20 (210 mg, 32%) e 2-21 (210 mg, 32%) foram obtidos por SFC purificação a partir de 2-19 (650 mg, 1,44 mmol). A configuração de 2-20 e 2-21 foi confirmada por método de Mosher. 1H RMN (2-20): (400 MHz, CDCl3) δ 5,92 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 5,53(dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 1 H), 2,95-2,94 (m, 1 H), 2,37 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,09-1,98 (m, 4H), 1,871,18 (m, 18H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12-0,97 (m, 6H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (s, 3H). 1H RMN (2-21): (400 MHz, CDCl3) δ 5,95 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 5,53 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H), 5,39-5.36 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,44-4,41 (m, 1 H), 2,99-2,92 (m, 1 H), 2,37 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,10-1,98 (m, 4H), 1,871,25 (m, 18H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09-0,99 (m, 6H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H).
[00194] Preparação de 2-7. Uma mistura de 2-20 (200 mg, 0,44 mmol) e 5% Pd/C (50 mg) em EtOAc (20 mL) foi hidrogenada por 72 h a 30°C sob H2 (1 atm(101,325kPa)). A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (10 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 25/1) para gerar crude 2-7, que foi purificado por pre-HPLC para gerar 2-7 (64 mg, 52%) como um pó branco. 1H RMN (2-7): (400 MHz, CDCl3) δ 5,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 2,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,05-1,60 (m, 11H), 1,53-1,06 (m, 15H), 1,03 (s, 3H), 1,02-0,89 (m, 5H), 0,85 (t, J1 = 14,8 Hz, J2 = 7,2 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H).
[00195] Preparação de 2-8. Uma mistura de 2-21 (200 mg, 0,44 mmol) e 5% Pd/C (50 mg) em EtOAc (20 mL) foi hidrogenada por 72 h a 30°C sob H2 (1 atm(101,325kPa)). A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (10 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 25/1) para gerar 2-8 (105 mg, 52%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 2,36 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,05-1,95 (m, 4H), 1,86-1,60 (m, 7H), 1,54 -1,08 (m, 15H), 1,03 (s, 3H), 1,01-0,90 (m, 5H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
[00196] Preparação de 2-10 e 2-12. Uma mistura de 2-8 (30 mg, 0,067 mmol) e 10% Pd/C (10 mg) em EtOAc (10 mL) foi hidrogenada por 20 h a 50°C sob H2 (50 psi (344,73 kPa)). A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 25/1) para gerar 2-10 (11 mg, 37%) e 2-12 (7 mg, 23%) como um pó branco. 1H RMN (2-10): (400 MHz, CDCl3) δ 3,85-3,82 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,84-1,59 (m, 6H), 1,56-1,20 (m, 14H), 1,14-0,96 (m, 7H), 0,93 (d, J = 6,8Hz, 3H), 0,88-0,84 (m, 4H), 0,83 (s, 3H) 0,67-0,61 (m, 4H). 1H RMN (2-12): (400 MHz, CDCl3) δ 3,89-3,80 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,91 -1,66 (m, 6H), 1,52-1,01 (m, 23H), 0,97 (s, 3H), 0,950,90 (m, 6H), 0,66 (s, 3H). Exemplo 3.
Figure img0029
[00197] Preparação de 3-2. A uma suspensão de 3-1 (400 mg, 1,035 mmol) e CsF (76 mg) em tolueno/THF (20 mL, 8/1) foi adicionado TMSCF3 (1,53 mL, 10,35 mmol) e a mistura foi agitada por 20°C em temperatura ambiente sob nitrogênio. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. Uma solução de TBAF (6,8 mL, 1 M em THF) foi adicionada e a mistura foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MTBE (200 mL), lavada com solução aq. saturada de NaHCO3 (30 mL x 3) e concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 20:1) para gerar 3-2 (220 mg, 46 %) como um sólido branco. 1H RMN:(400 MHz, CDCl3) δ 5,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,442,41 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 3H), 1,81-1,67 (m, 5H), 1,651,39 (m, 11H), 1,34-1,32 (m, 3H), 1,31-1,25 (m, 1H), 1,211,10 (m, 3H), 1,12-0,98 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,98-0,90 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).
[00198] Preparação de 3-3 e 3-4. A uma solução de composto 3-2 (220 mg, 0,569 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado Pd/C (20 mg), então a mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um absorvente de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 20:1) para gerar o produto puro 3-3 (100 mg, 38,5%) e 3-4 (51 mg, 19,3%) como um pó branco. 1H RMN (3-3): (400 MHz, CDCl3) δ 2,01-1,95 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 9H), 1,52-1,43 (m, 5H), 1,32-1,28 (m, 4H), 1,27-1,20 (m, 7H), 1,17-1,08 (m, 4H), 1,06-0,96 (m, 3H), 0,96-0,91 (m, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,68-0,49 (m, 4H). 1H RMN (3-4): (400 MHz, CDCl3) δ 2,01-1,95 (m, 1H), 1,89-1,67 (m, 5H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,63-1,36 (m, 8H), 1,35-1,31 (m, 4H), 1,29-1,24 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,28-1,06 (m, 6H), 0,96 (s, 3H), 0,95-0,92 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
[00199] Preparação de 3-5 e 2,63 mmol) foi dividido por SFC (400 mg) e 3-6 (400 mg) como (m, 3H), 1,90-0,92 (m, 35H), 0,70 (s, 3H).
[00200] Preparação de 3-7. A uma solução de composto 3 6 (300 mg, 0,66 mmol) em EtOAc (8 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 200 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. Então a mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 24 h. A suspensão foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 20:1) para gerar 3-7 (142 mg, 47%) como um sólido branco. 1H RMN: (3-7) (400 MHz, CDCl3) δ 1,96-1,92 (m, 1H), 1,901,75 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 5H), 1,55-1,35 (m, 6H), 1,301,20 (m, 12H), 1,20-1,06 (m, 12H), 1,19-0,81 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). 1H RMN: (3-7A) (400 MHz, CDCl3) δ 1,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,55-1,25 (m, 13H), 1,21-1,00 (m, 15H), 0,96-0,86 (m, 8H), 0,65 (s, 3H).
[00201] Preparação de 3-8. A uma solução de composto 35 (300 mg, 0,66 mmol) em EtOAc (8 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 200 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. Então a mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 24 h. A suspensão foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=20:1) para gerar 3-8 (141,6 mg, 47%) como um sólido branco. 1H RMN: (3-8) (400 MHz, CDCl3) δ 1,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 18H), 1,19-0,81 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). 1H RMN: (3-8A) (400 MHz, CDCl3) δ 1,97-1,70 (m, 6H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 13H), 1,25-1,05 (m, 15H), 1,00-0,86 (m, 7H), 0,65 (s, 3H). Exemplo 4.
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Figure img0031
[00202] Preparação de Composto 4-2. A uma solução de 4 (s, 3H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,70 (s, 1H), 2,40-2,09 (m, 4H), 1,92-1,63 (m, 6H), 1,44-1,33 (m, 6H), 1,29-1,15 (m, 3H), 1,11-0,93 (m, 5H), 0,90 (s, 3H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82-0,78 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
[00203] Preparação de Composto 4-3. A uma solução de composto 4-2 (14 g, 33,52 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 seco (600 mL) foi adicionado Dess-Martin (28 g, 67,04 mmol, 2,0 eq) em porções a 0°C. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 6,5 h. TLC (PE: EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado/Na2S2O3 = 1:3 (800 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (500 mL) e seca sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto 4-3 (14,0 g, 100%), que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00204] Preparação de Composto 4-4. A uma solução de MAD (101 mmol, 3,0 eq) em tolueno, recém preparado por adição de uma solução de Me3Al (50,5 mL, 101,00 mmol, 2 M em hexano) a uma solução agitada de 2,6-di-terc-butil-4- metilfenol (44,4 g, 202 mmol) em tolueno (200 mL) seguida por agitação por 1 h em temperatura ambiente, foi adicionada em gotas uma solução de 4-3 (14,0 g, 33,7 mmol, 1,0 eq) em tolueno (10 mL) a -78°C sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada por 30 minutos, uma solução de MeMgBr (33,7 mL, 101 mmol, 3,0 eq, 3 M em éter) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura da reação foi aquecida a 25°C e agitada nessa temperatura por 12 h. TLC (PE: EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE: EA = 3:1) para gerar o alvo puro (7,5 g, 52%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,502,30 (m, 3H), 2,05-1,70 (m, 7H), 1,52-1,30 (m, 9H), 1,200,90 (m, 15H), 0,68 (s, 3H).
[00205] Preparação de Composto 4-5. A uma solução de composto 4-4 (7,5 g, 17,4 mmol, 1,0 eq) em THF (150 mL) foi adicionada em gotas uma solução de MeMgBr (29 mL, 87 mmol, 5,0 eq, 3 M em THF) em temperatura ambiente durante um período de 30 min sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. TLC (PE:EA=1:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE: EA = 4:1) para gerar o produto 4-5 (5,2 g, 77%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,50-2,30 (m, 3H), 2,14 (s, 3H) 2,03-1,93 (m, 3H), 1,87-1,68 (m, 4H), 1,60-1,18 (m, 12H), 1,12 (s, 3H), 1,11-1,03 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,94 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
[00206] Preparação de 4-6. A uma solução de composto 45 (300 mg, 0,777 mmol, 1,0 eq) em tolueno (5 mL) foi adicionada em gotas uma solução de EtMgBr (4,5 mL, 4,5 mmol, 6,0 eq, 1 M em THF) em temperatura ambiente durante um período de 10 min sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. TLC (PE:EA=3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (20mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE: EA = 8:1) para gerar o produto 4-6 (200 mg, 62%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,23 (d, J = 5,6Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,00-1,55 (m, 7H), 1,501,98 (m, 25H), 0,95 (s, 3H), 0,94-0,80 (m, 8H), 0,62 (s, 3H).
[00207] Preparação de 4-7 e 4-8. A uma solução de composto 4-6 (175 mg, 0,42 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado 10% Pd/C (40 mg) sob argônio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EA (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados por vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE: EA = 8:1) para gerar 4-7 (84 mg, 48%) e 4-8 (25 mg, 14%) como um pó branco. 1H RMN (4-7): (400 MHz, CDCl3) δ 1,98-1,92 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,58-1,20 (m, 21H), 1,20-0,97 (m, 11H), 0,95-0,82 (m, 7H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,61 (m, 4H). 1H RMN (4-8): (400 MHz, CDCl3) δ 2,00-1,78 (m, 4H), 1,681,63 (m, 1H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,53 -1,35 (m, 10H), 1,32 -1,12 (m, 16H), 1,11-0,99 (m, 5H), 0,97 (s, 3H), 0,95-0,83 (m, 6H), 0,67 (s, 3H).
[00208] Preparação de 4-9. A uma solução de composto 10-12B (80 mg, 0,193 mmol) em EtOAc (20 mL) foi adicionado 10% Pd/C (20 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. Então a mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 12 horas. A mistura foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (5 mL x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 12:1 a 10:1) para gerar o 4-9 (40 mg, 50%) como um pó branco. 1H RMN (4-9): (400 MHz, CDCl3) δ 2,02-1,93 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,70-0,85 (m, 41H), 0,82 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
[00209] Preparação de 4-10. A uma solução de composto 10-12A (80 mg, 0,193 mmol) em EtOAc (20 mL) foi adicionado 10% Pd/C (20 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. Então a mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 48 horas. A mistura foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (5 mL x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 12:1 to 10:1) para gerar o 4-10 (40 mg, 50%) como um pó branco. H RMN (4-10): (400 MHz, CDCl3) δ 2,02-1,93 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,70-0,85 (m, 41H), 0,82 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
[00210] Preparação de 4-11 e 4-12. 4-11 (100 mg, 15,38 %) e 4-12 (90 mg, 13,85%) foram obtidos por purificação SFC a partir de 4-6 (600 mg, 1,55 mmol). 1H RMN (Isômero 1): (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (m, 1H), 2,43-2,40 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,14-1,99 (m, 3H), 1,96-1,68 (m, 3H), 1,68-1,52 (m, 5H), 1,51-1,24 (m, 13H), 1,19-1,09 (m, 8H) , 1,02 (s, 3H), 0,96-0,93 (m, 3H), 0,93-0,87 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). 1H RMN (Isômero 2): (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (m, 1H), 2,44-2,40 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,17-1,96 (m, 3H), 1,96-1,67 (m, 3H), 1,671,18 (m, 18H), 1,16-1,09 (m, 8H), 1,6 (s, 3H), 0,96-0,93 (m, 3H), 0,93-0,87 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). Exemplo 5.
Figure img0032
[00211] Preparação de Composto 5-2. A uma solução de 5 extinta com NH4Cl aquoso, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE: EA = 15:1) para gerar 5-2 (130 mg, 58 %) como um sólido branco. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,88-1,66 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 5H), 1,52-1,46 (m, 4H), 1,43-1,41 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 4H), 1,30-1,22 (m, 3H), 1,20-1,14 (m, 4H), 1,13-1,08 (m, 4H), 1,03 (s, 3H), 0,95-0,90 (m, 3H), 0,90- 0,87 (m, 3H), 0,87-0,85 (m, 1H) 0,68 (s, 3H).
[00212] Preparação de 5-3 e 5-4. A uma solução de composto 5-2 (400 mg, 0,93 mmol) em EtOAc (20 mL) foi adicionado 10% Pd/C (100 mg). Então a mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um absorvente de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila= 15:1) para gerar o produto puro 5-3(150 mg, 37,3%) e 5-4 (27 mg, 6,7%) como um pó branco. 1H RMN (5-3): (300 MHz, CDCl3) δ 1,97-1,94 (m, 1 H), 1,93-1,77 (m, 1 H), 1,67-1,62 (m, 3H), 1,56-1,51 (m, 6H), 1,47-1,30 (m, 11H), 1,24 (s, 6H), 1,20 (s, 1H), 1,13 (s, 5H), 1,09-0,99 (m, 4H), 0,940,90 (m, 6H), 0,80 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). 1H RMN (5-4): (300 MHz, CDCl3) δ 1,98-1,94 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 5H), 1,65-1,51 (m, 5H), 1,47-1,46 (m, 3H), 1,38-1,35 (m, 9H), 1,32-1,30 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,16-1,10 (m, 4H), 1,06-1,04 (m, 4H), 0,98-0,94 (m, 4H), 0,92-0,89 (m, 6H), 0,86-0,83 (m, 1H), 0,64 (s, 3H).
[00213] Preparação de 5-5 e 5-6. A uma solução de composto 5-1 (1500 mg, 3,88 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionada uma solução de n-PrMgBr (11,6 mL, 23,3 mmol) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada em 40°C por 16 h. TLC (PE/EtOAc = 2/1) mostrou que a reação estava completa. NH4Cl saturado aquoso (5 mL) foi adicionado lentamente para extinguir a reação. A solução resultante foi separada entre EtOAc (30 mL x 3) e H2O (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 10/1 para gerar uma mistura do par diastereomérico (1,1 g) como um pó branco. O par diastereomérico foi separado por prep-SFC para gerar 5-6 (380 mg, 22,8%) como um sólido branco e 5-5 (385 mg, 23,1%) como um sólido branco. 1H RMN (5-5): (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,30(m, 1H), 2,44-2,41(d, 1H, J = 12,8 Hz), 2,01-1,96 (m, 3H), 1,86-1,69 (m, 3H), 1,58-1,25 (m, 16H), 1,14-1,08 (m, 11H), 1,06-0,99 (m, 4H), 0,94-0,91 (m, 6H), 0,68 (s, 3H). 1H RMN (5-6): (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,30 (m, 1H,), 2,44-2,41 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,02-1,96 (m, 3H), 1,87-1,68 (m, 3H), 1,57-1,25 (m, 16H), 1,18-1,08 (m, 10H), 1,02-0,99 (m, 4H), 0,94-0,91(m, 6H), 0,68 (s, 3H).
[00214] Preparação de 5-8. Uma mistura de 5-6 (200 mg, 0,464 mmol) e Pd/C (100 mg, cat.) em EtOAc (30 mL) foi hidrogenada sob (50 psi (344,73 kPa)) de hidrogênio por 48 h a 50°C. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite. O absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 20/1 para gerar 5-8 (111,3 mg, 55,4%) como um sólido branco. 1H RMN (5-8) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1,97-1,94 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,65-1,61 (m, 3H), 1,50-1,24 (m, 20H), 1,13-1,00 (m, 11H), 0,94-0,85 (m, 7H), 0,80 (s, 3H), 0,68-0,65 (m, 4H). 1H RMN (5-8A) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1,98-1,95 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 1,88-1,80 (m, 3H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 12H), 1,28-1,20(m, 8H), 1,16-1,01 (m, 11H), 0,96-0,80 (m, 10H), 0,65 (s, 3H).
[00215] Preparação de 5-7. Uma mistura de 5-5 (200 mg, 0,464 mmol) e Pd/C (100 mg, cat.) em EtOAc (30 mL) foi hidrogenada sob (50 psi (344,73 kPa)) de hidrogênio por 48 h a 50°C. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite. O absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 20/1 para gerar 5-7 (118,5 mg, 59,0%) como um sólido branco. 1H RMN (5-7) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1,97-1,94 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 3H), 1,51-1,24 (m, 20H), 1,13-1,00 0,80 (s, 3H), 0,68-0,65 (m, CDCl3), δ (ppm) 1,98-1,95 (d, (m, 3H), 1,65-1,59 (m, 1H), (m, 11H), 1,27-1,22 (m, 9H), (m, 4H), 0,96-0,90 (m, 10H), Exemplo 6.
Figure img0033
Figure img0034
[00216] Preparação de 6-2. A uma solução de 6-1 (150 mg, 0,39 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado brometo de alilmagnésio (2,34 mL, 2,34 mmol, 1M em éter) a -78°C. Então a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura foi extinta com solução de NH4Cl (20 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica foi seca por Na2SO4 e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE: EA = 10:1) para chegar ao 6-2 (100 mg, 59%). 1H RMN :(400 MHz, CDCl3) δ 5,89-5,82 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,15-5,09 (m, 2H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,22-2,20 (d, J = 7,6Hz, 2H), 2,04-1,96 (m, 3H), 1,95-1,57 (m, 3H), 1,54-1,24 (m, 12H), 1,19-1,11 (m, 5H), 1,09-1,05 (m, 6H), 1,03 (s, 3H), 0,98-0,92 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
[00217] Preparação de 6-3. A uma solução de 9-BBN (3,2 mL, 1,6 mmol, 2M em THF) foi adicionada em gotas uma solução de 6-2 (70 mg, 0,16 mmol) em THF (2 mL) a 0°C. A mistura da reação foi aquecida a 60°C e agitada por 12 horas. A mistura foi resfriada a 0°C e solução aq. de NaOH (10%) (2 mL) foi adicionada seguida por H2O2 (30%, 1 mL) . A mistura foi agitada por 2 horas a 0°C e então extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila=2:1) para gerar 6-3 (30 mg, 42 %) como um sólido branco. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3) δ: 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,68-3,65 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 1H), 2,03-1,80 (m, 6H), 1,79-1,62 (m, 6H), 1,47-1,36 (m, 5H), 1,32-1,25 (m, 7H), 1,17-1,13 (m, 4H), 1,11-1,07 (m, 6H), 10,5-0,98 (m, 4H), 0,94-0,90 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
[00218] Preparação de 6-4 e 6-5. Uma mistura de 6-1 (1,0 g, 2,59 mmol) e 10% Pd/C (140 mg) em EtOAc (30 mL) foi hidrogenada por 16 h a 50°C sob H2 (50 psi (344,73 kPa)). A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila=15:1) para gerar 6-4 (500 mg, 49,5%) e 6-5 (200 mg, 19,8%) como um sólido branco.
[00219] Preparação de 6-6. A uma solução de 6-4 (70 mg, 0,18 mmol) em THF seco (2 mL) a -78°C foi adicionado C3H5MgBr (1,1 mL, 1,08 mmol) em gotas sob N2. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente gradualmente e agitada por 12 h. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso e extraída por EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 15: 1) para gerar o produto puro 6-6 (40 mg, 51,9%) como um pó branco. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5,92-5,79 (m, 1H), 5,15 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,11 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97-1,75 (m, 5H), 1,67-1,34 (m, 19H), 1,30-0,94 (m, 11H), 0,91 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,69-0,61 (m, 4H).
[00220] Preparação de 6-7 e 6-8. Composto 6-2 (400 mg, 0,849 mmol) foi dividido por SFC para chegar a 6-7 (96 mg) e 6-8 (162 mg) como um pó branco (rendimento total: 65%). 1H RMN (6-7) (400 MHz, CDCl3), δ 5,90-5,81 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,20-5,09 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,04-0,90 (m, 36H), 0,68 (s, 3H). 1H RMN (6-8) (400 MHz, CDCl3), δ 5,90-5,80 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,21-5,09 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,252,15 (m, 2H), 2,04-0,89 (m, 36H), 0,68 (s, 3H).
[00221] Preparação de 6-6-Bz. A uma solução de 6-6 (100 mg, 0,23 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado BzCl (64,4 mg, 0,46 mmol) em gotas em temperatura ambiente. Então a mistura da reação foi agitada em 40°C por 12 horas. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta por água saturada e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com 1 M HCl (30 mL) e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=80:1) para gerar 6-8-Bz (60 mg, 48%) como um sólido branco.
[00222] Preparação de 6-11-Bz. Composto 6-6-Bz (60 mg, 0,11 mmol) foi dividido por SFC para chegar a 6-11-Bz (40 mg, 66%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 7,99-7,98 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,53-7,49 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,22-2,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,98-1,57 (m, 11H), 1,54-1,26 (m, 16H), 1,15 (s, 3H), 1,12-1,10 (m, 6H), 0,92-0,91 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,64-0,60 (m, 4H).
[00223] Preparação de 6-11. A uma solução de composto 6-11-Bz (40 mg, 0,075 mmol) em uma mistura de solvente de THF (2 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (90 mg, 3,75 mmol) em H2O (1 mL). A mistura foi agitada em 40°C por 3 dias. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura da reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=8:1) para gerar 6-11 (23 mg, 71%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,86-5,84 (m, 1H), 5,13-5,09 (m, 2H), 2,21-2,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,84-1,25 (m, 19H), 1,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,13-1,09 (m, 7H), 0,91-0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,64- 0,60 (m, 4H). Exemplo 7.
Figure img0035
[00224] Preparação de Composto 7-2. A uma solução de 7 1 (193 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) em THF seco (3 mL), n-BuLi (1,6 mL, 4 mmol, 8,0 eq) foi adicionado em gotas a -78°C. A mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 0,5 h, e então a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente e agitada nessa temperatura por mais 18 h. TLC (PE/EA = 5/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE: EA = 20:1) para gerar o produto 7-2 (85 mg, 38,6%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,941,62 (m, 42H), 1,52-1,22 (m, 17H), 1,22-1,20 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04-1,00 (m, 3H), 1,00-0,85 (m, 9H), 0,67 (s, 3H).
[00225] Preparação de Composto 7-3. Uma mistura de 7-2 (100 mg, 2,59 mmol) e 10% Pd/C (140 mg) em EtOAc (30 mL) foi hidrogenada por 16 h a 50°C sob H2 (50 psi (344,73 kPa)). A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 15:1) para gerar 7-3 (35 mg, 35%) e 7-3A (19 mg, 19 %) como um pó branco. 1H RMN (7-3): (400 MHz, CDCl3) δ 2,02-1,92 (m, 1 H), 1,90-1,77 (m, 1 H), 1,70-1,38 (m, 14 H), 1,361,29 (m, 6H), 1,28-1,20 (m, 8 H), 1,20-1,08 (m, 6 H), 1,070,96 (m, 4 H), 0,96-0,84 (m, 7 H), 0,82 (s, 3 H), 0,70-0,60 (m, 4 H). 1H RMN (7-3A): (400 MHz, CDCl3) δ 1,98-1,80 (m, 4 H), 1,67-1,48 (m, 6 H), 1,45-1,33 (m, 9 H), 1,32-1,23 (m, 10H), 1,22-1,18 (m, 4 H), 1,17-1,10 (m, 6 H), 1,10-0,97(m, 4 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93-0,87 (m, 6 H), 0,64 (s, 3 H).
[00226] Preparação de 7-4 e 7-5. A uma solução de composto 7-1 (1,5 g, 3,88 mmol) em THF seco (15 mL) foi adicionado n-BuLi (12,5 mL, 31 mmol, 2,5 M em THF) em gotas a -78°C. A mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 0,5 h, e então a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente e agitada nessa temperatura por mais 18 h. TLC (PE/EA = 5/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: PE: EA = 20:1) para gerar 7-2 (800 mg, 46,4%) como um pó branco, que foi dividido por SFC para gerar 7-4 (207 mg) e 7-5 (360 mg) como um pó branco. 1H RMN (7-4): (400 MHz, CDCl3) δ 5,38-5,29 (m, 1 H), 2,44 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,04-1,69 (m, 6H), 1,57-1,25 (m, 18H), 1,20-0,89 (m, 23H), 0,70 (s, 3H). 1H RMN (7-5): (400 MHz, CDCl3) δ 5,32 (s, 1H), 2,44 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 2,08-1,68 (m, 6H), 2,55-1,25 (m, 17H), 2,22-0,85 (m, 24H), 0,70 (s, 3H).
[00227] Preparação de 7-6. A uma solução de 7-4 (0,17 g, 0,38 mmol) em 15 mL de EtOH foi adicionado Pd/C (100 mg) então a mistura da reação foi agitada sob hidrogênio (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 24 h. A solução resultante foi filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE: EA=20:1) para gerar 7-6 (40 mg, rendimento: 23,42%) como um sólido branco. 1H RMN(7-6) (400 MHz, CDCl3), δ 1,97-1,94 (m, 1H,), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 3H), 1,56-1,23 (m, 21H), 1,23-0,86 (m, 19H), 0,81 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
[00228] Preparação de 7-7. A uma solução de 7-5 (0,23 g, 0,52 mmol) em 15 mL de EtOH foi adicionado Pd/C (200 mg), então a mistura da reação foi agitada sob hidrogênio (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 24 h. A solução resultante foi filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE: EA=20 :1) para gerar 7-7 (70 mg, rendimento: 30,3%) como um sólido branco. 1H RMN (7-7) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1,99-1,92 (m, 1H,), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 6H), 1,46-1,20 (m, 21H), 1,18-0,87 (m, 20H), 0,81 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). Exemplo 8.
Figure img0036
[00229] Preparação de 8-2. A uma solução de composto 81 (100 mg, 0,25 mmol) em tolueno (8 mL) foi adicionada em gotas uma solução de i-PrMgBr (1,5 mL, 1,5 mmol, 1 M em THF) em temperatura ambiente durante um período de 10 min sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 8:1) para gerar o produto 8-2 (66 mg, 59,46%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,04-1,55 (m, 3H), 1,88-1,66 (m, 5H), 1,58-1,13 (m, 15H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,96-0,90 (m, 6H), 0,90-0,86 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
[00230] Preparação de 8-3 e 8-4. A uma solução de composto 8-2 (60 mg, 0,14 mmol) em EtOAc (15 mL) foi adicionado 10% Pd/C (20 mg) sob argônio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 Psi (344,73 kPa)) a 50°C de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EA (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados por vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila=10:1) para gerar 8-3 (27 mg, 45%) e 8-4 (9 mg, 15%) como um pó branco. 1H RMN (8-3): (400 MHz, CDCl3) δ 1,971,94 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,74-1,42 (m, 12H), 1,481,20 (m, 12H), 1,18-1,09 (m, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,02-0,98 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 6H), 0,88-0,86 (m, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,63 (s, 3H). 1H RMN (8-4): (400 MHz, CDCl3) δ 1,981,95 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 3H), 1,75-1,54 (m, 7H), 1,48 1,24 (m, 16H), 1,23 (s, 3H), 1,19-1,11 (m, 4H), 1,08 (s, 4H), 0,95 (s, 3H), 0,94-0,88 (m, 6H), 0,88-0,86 (m, 3H), 0,63 (s, 3H).
[00231] Preparação de 8-7 e 8-8. A uma solução de composto 8-1 (1500 mg, 3,88 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionada uma solução de i-PrMgCl (11,6 mL, 23,3 mmol) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada em 40°C por 16 h. TLC (PE/EtOAc = 2/1) mostrou que a reação estava completa. NH4Cl aquoso saturado (5 mL) foi adicionado lentamente para extinguir a reação. A solução resultante foi separada entre EtOAc (30 mL x 3) e H2O (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 10/1 para gerar uma mistura do par diastereomérico (800 mg) como um pó branco. O par diastereomérico foi separado por prep-SFC para gerar 8-8 (317 mg, 19,0%) e 8-7 (250 mg, 15,0%) como um sólido branco. 1H RMN (8-8): (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (s, 1H), 2,42 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,01-1,99 (m, 3H), 1,89-1,65 (m, 4H), 1,59-1,58 (m, 1H), 1,51-1,26 (m, 9H), 1,20-1,05 (m, 12H), 1,04-0,99 (m, 4H), 0,94-0,88 (m, 10H), 0,68 (s, 3H). 1H RMN (8-7): (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,00-1,97 (m, 3H), 1,89-1,68 (m, 4H), 1,58-1,25 (m, 10H), 1,19- 1,08 (m, 10H), 1,03-0,98 (m, 4H), 0,95-0,88 (m, 10H), 0,68 (s, 3H).
[00232] Preparação de 8-6. Uma mistura de 8-8 (200 mg, 0,464 mmol) e Pd/C (100 mg, cat.) em EtOAc (30 mL) foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio por 48 h a 50°C. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite. O absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 20/1 para gerar 8-6 (85,9 mg, 42,8%) como um sólido branco e 8-6A (17,6 mg, 8,8%) como um sólido branco. 1H RMN (8-6) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1,97-1,94 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 3H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,36-1,19 (m, 13H), 1,16-0,96 (m, 12H), 0,92-0,87 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,68-0,65 (m, 4H). 1H RMN (8-6A) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1,98-1,95 (d, 1H, J=10.8 Hz), 1,88-1,79 (m, 3H), 1,71-1,59 (m, 3H), 1,53-1,48 (m, 2H), 1,42-1,31 (m, 6H), 1,27-0,96 (m, 20H), 0,92-0,87 (m, 12H), 0,80 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).
[00233] Preparação de 8-5. Uma mistura de 8-7 (150 mg, 0,348 mmol, 1,0 eq) e Pd/C (75 mg, cat.) em EtOAc (20 mL) foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio por 48 h a 50°C. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite. O absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 20/1 para gerar 8-5 (89.0 mg, 44.3%) como um sólido branco e 8-5A (4,6 mg, 2.3%) como um sólido branco. 1H RMN (8-5) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1,97-1,94 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 3H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,36-1,19 (m, 13H), 1,16-0,96 (m, 12H), 0,92-0,87 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,68-0,65 (m, 4H). 1H RMN (8-5A) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1,98-1,95 (d, 1H, J=10.8 Hz), 1,91-1,79 (m, 3H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,46-1,00 (m, 28H), 0,96-0,87 (m, 12H), 0,64 (s, 3H). Exemplo 9.
Figure img0037
[00234] Preparação de 9-2. A uma solução de composto 91 (100 mg, 0,25 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada em gotas uma solução de brometo de ciclopropilmagnésio (2,5 mL, 2,5 mmol, 1 M em THF) em temperatura ambiente durante um período de 10 min sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (20mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila=10:1) para gerar o produto 9-2 (33 mg, 30%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ : 5,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 12,8Hz, 1H), 2,081,93 (m, 3H), 1,90-1,65 (m, 3H), 1,62-1,27 (m, 13H), 1,221,08 (m, 11H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,85 (m, 6H), 0,68 (s, 3H), 0,40-0,25 (m, 4H).
[00235] Preparação de 9-3 e 9-4. Composto 9-2 (200 mg, 0,46 mmol) foi separado por SFC para chegar a 9-3 (90 mg) e 9-4 (100 mg) como um sólido branco, (rendimento total: 95%). 1H RMN: (9-3) (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,30 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 3H), 1,95-1,60 (m, 3H), 1,50-1,25 (m, 9H), 1,20-1,05 (m, 11H), 1,02-0,93 (m, 11H), 0,68 (s, 3H), 0,35-0,28 (m, 4H). 1H RMN: (9-4) (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,30 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,93-1,60 (m, 3H), 1,50-1,25 (m, 10H), 1,20-1,05 (m, 11H), 1,02-0,93 (m, 11H), 0,68 (s, 3H), 0,36-0,24 (m, 4H).
[00236] Preparação de 9-7. A uma solução de composto 93 (100 mg, 0,23 mmol) em EtOAc (8 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 200 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. Então a mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 24 horas. A suspensão foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (30 mL x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=20:1) para gerar 9-7 (27,8 mg, 27,8%) como um sólido branco. 1H RMN: (9-7) (400 MHz, CDCl3) δ 1,97-1,94 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 3H), 1,54-1,30 (m, 7 H), 1,28-0,85 (m, 25H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H), 0,36-0,33 (m, 4H). 1H RMN: (9-7A) (400 MHz, CDCl3) δ 1,95-1,83 (m, 4H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,45-1,11 (m, 22H), 1,05-0,85 (m, 17 H), 0,65 (s, 3H), 0,36-0,34 (m, 4H)
[00237] Preparação de 9-8. A uma solução de composto 94 (100 mg, 0,23 mmol) em EtOAc (8 mL) foi adicionada Pd/C (10%, 200 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. Então a mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 24 horas. A suspensão foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (30 mL x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto bruto, que foi purificado por HPLC para gerar 9-8 (18,3 mg, 18%) como um sólido branco. 1H RMN : (9-8) (400 MHz, CDCl3) δ 1,97-1,94 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,60-1,57 (m, 3H), 1,54-1,20 (m, 16 H), 1,19-0,82 (m, 16H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H), 0,36-0,28 (m, 4H) Exemplo 10.
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
[00238] Preparação de 10-2. A uma solução de composto 10-1 (100 mg, 0,25 mmol) em tolueno (8 mL) foi adicionada em gotas uma solução de brometo de etinilmagnésio (4 mL, 2,0 mmol, 0,5 M em THF) em temperatura ambiente durante um período de 10 min sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada em 50°C de um dia para o outro. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (10 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila= 10:1) para gerar o produto 10-2 (80 mg, 74,98 %) como um pó branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,432,40 (m, 2H), 2,06-1,81 (m, 5H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,671,59 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,40-1,24 (m, 4H), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,96-0,92 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
[00239] Preparação de 10-3 e 10-4. Composto 10-2 (350 mg, 0,849 mmol) foi dividido por SFC para chegar a 10-3 (82 mg) e 10-4 (94 mg) como um pó branco (rendimento total: 50%). 1H RMN (a10-3) (400 MHz, CDCI3), δ 5,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,05-0,95 (m, 38H), 0,68 (s, 3H). 1H RMN (10-4) (400 MHz, CDCl3) δ 5,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,05-0,95 (m, 38H), 0,68 (s, 3H).
[00240] Preparação de 10-5. A uma solução de composto 10-1 (3,0 g, 7,76 mmol) em uma mistura de solvente de EtOAc (20 mL) e EtOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (33%, 1,0 g) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. Então a mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 6 dias. A suspensão foi filtrada através de um absorvente de celite e o absorvente foi lavado com EtOAc (100 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=20:1) para gerar 10-5 (1,7 g, 56%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 2,48-2,44 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,95-1,25 (m, 20H), 1,23 (s, 3H), 1,22-1,00 (m, 8H), 0,90-0,88 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,63-0,60 (m, 4H).
[00241] Preparação de 10-6. A uma solução de 10-5 (550 mg, 1,41 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado brometo de etinilmagnésio (28,2 mL, 14,1 mmol) em gotas a 0°C sob N2. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (80 mL) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 15:1) para gerar 10-6 (380 mg, 64%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 2,42 (s, 1H), 1,97-1,48 (m, 14H), 1,47 (s, 3H), 1,29-1,26 (m, 7H), 1,24 (s, 3H), 1,23-0,94 (m, 7H), 0,93-0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,62 (m, 4H).
[00242] Preparação de 10-6-Bz. A uma solução de 10-6 (250 mg, 0,60 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado BzCl (168 mg, 1,2 mmol ) em gotas em temperatura ambiente. Então a mistura da reação foi agitada em 45°C por 12 horas. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta por água saturada e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com 1 M HCl (20 mL) e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 80:1) a 10-6-Bz (200 mg, 64%) como um sólido branco.
[00243] Preparação de 10-8-Bz e 10-9-Bz. Composto 10-6- Bz (200 mg, 0,39 mmol) foi dividido por SFC para gerar 10- 8-Bz (80 mg, 40%) e 10-9-Bz (70 mg, 35%) como um sólido branco. 1H RMN : (10-8-Bz) (400 MHz, CDCl3) δ 7,99-7,98 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51-7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 1H), 2,05-1,68 (m, 8H), 1,65 (s, 3H), 1,60-1,49 (m, 7H), 1,48 (s, 3H), 1,45-1,11 (m, 16H), 0,94-0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,87 (s, 3H), 0,660,62 (m, 4H). 1H RMN : (10-9-Bz) (400 MHz, CDCl3) δ 7,997,98 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51-7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,05-1,67 (m, 8H), 1,65 (s, 3H), 1,60-1,48 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,45-1,20 (m, 11H), 1,19-0,95 (m, 9 H), 0,94-0,92 (d, J = 6,8 Hz), 0,87 (s, 3H), 0,66-0,62 (m, 4H)
[00244] Preparação de 10-8. A uma solução de composto 10-8-Bz (80 mg, 0,15 mmol) em uma mistura de solvente de THF (3 mL) e MeOH (1,5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (180 mg, 7,5 mmol) em H2O (1,5 mL). A mistura foi agitada em 40°C por 3 dias. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura da reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=8:1) para gerar 10-8 (57 mg, 92%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 2,42 (s, 1H), 1,93-1,49 (m, 11H), 1,48 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 16H), 1,19-0,94 (m, 5H), 0,93-0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,62 (m, 4H).
[00245] Preparação de 10-9. A uma solução de composto 10-9-Bz (70 mg, 0,14 mmol) em uma mistura de solvente de THF (3 mL) e MeOH (1,5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (168 mg, 7,0 mmol) em H2O (1,5 mL). A mistura foi agitada em 40°C por 3 dias. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura da reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=8:1) para gerar 10-9 (53 mg, 91%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 2,42 (s, 1H), 1,93-1,49 (m, 11H), 1,48 (s, 3H), 1,29-0,94 (m, 21H), 0,93-0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,62 (m, 4H).
[00246] Preparação de 10-7. A uma solução de 10-5 (550 mg, 1,41 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado brometo de vinil magnésio (9,87 mL, 9,87 mmol) em gotas a 0°C sob N2. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (30 mL) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=15:1) para gerar 10-7 (300 mg, 51%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,93-5,86 (m, 1H), 5,20-5,16 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,05-5,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,60-1,57 (m, 4H), 1,51-1,20 (m, 20H), 1,19-1,00 (m, 8H), 0,91-0,89 (d, J=6 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,64-0,60 (m, 4H).
[00247] Preparação de 10-7-Bz. A uma solução de 10-7 (220 mg, 0,53 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado BzCl (150 mg, 1,06 mmol ) em gotas em temperatura ambiente. Então a mistura da reação foi agitada em 40°C por 12 horas. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta por água saturada e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com 1 M HCl (30 mL) e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=80:1) para gerar 10-7-Bz (150 mg, 54%) como um sólido branco.
[00248] Preparação de 10-10-Bz e 10-11-Bz. Composto 10- 7-Bz (190 mg, 0,37 mmol) foi dividido por SFC para chegar a 10-10-Bz (75 mg, 39%) e 10-11-Bz (70 mg, 37%) como um sólido branco. 1H RMN : (10-10-Bz) (400 MHz, CDCl3) δ 7,997,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,93-5,86 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 17,2, 1H), 5,21-5,16 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,05-5,02 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,05-1,75 (m, 8H), 1,65-1,27 (m, 19 H), 1,26 (s, 3H), 1,25-0,93 (m, 10 H), 0,91-0,90 (d, 6,0 Hz, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,70-0,64 (m, 4H). 1H RMN : (10-11- Bz) (400 MHz, CDCl3) δ 7,99-7,97 (d, J = 7,2 Hz,1H), 7,517,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,93-5,86 (dd, J1=10,8 Hz, J2=17,6, 1H), 5,20-5,16 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,05-5,02 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,05-1,75 (m, 8H), 1,65-1,27 (m, 10 H), 1,26 (s, 3H), 1,25-0,93 (m, 10 H), 0,91-0,90 (d, 6,4 Hz, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,70-0,64 (m, 4H).
[00249] Preparação de 10-10. A uma solução de composto 10-10-Bz (75 mg, 0,14 mmol) em uma mistura de solvente de THF (3 mL) e MeOH (1,5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (168 mg, 7,0 mmol) em H2O (1,5 mL). A mistura foi agitada em 40°C por 3 dias. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura da reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=8:1) para gerar 10-10 (55 mg, 94%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 1,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 18H), 1,19-0,81 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H).
[00250] Preparação de 10-11-Bz. A uma solução de composto 10-11-Bz (70 mg, 0,13 mmol) em uma mistura de solvente de THF (3 mL) e MeOH (1,5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (168 mg, 7,0 mmol) em H2O (1,5 mL). A mistura foi agitada em 40°C por 3 dias. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura da reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro então concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila=8:1) para gerar 10-11 (49 mg, 91%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 1,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 18H), 1,19-0,81 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H).
[00251] Preparação de 10-22 e 10-23. A uma solução de 10-14 (550 mg, 1,27 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (254 mg, 6,36 mmol) a 0°C, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. Então CH3I (127 mg, 0,770 mmol) foi adicionado em gotas à mistura. A reação foi monitorada por TLC. Depois de 1 h, 127 mg de CH3I foram adicionados em duas porções. Depois de agitação em temperatura ambiente por 1,5 h, a mistura da reação foi extinta com NH4Cl aquoso (20 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 15/1) para gerar 10-14 como um pó branco. Os pares diastereoméricos (340 mg) foram separados por prep-SFC para gerar 10-22 (130 mg, 22,9%) como um pó branco e 10-23 (135 mg, 23.8%) como um pó branco. 1H RMN (10-22): (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (s, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,04 (br, 1H), 2,44-2,40 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,86-1,64 (m, 5H), 1,62-1,58 (m, 1H), 1,52-1,23 (m, 9H), 1,17-1,05 (m, 11H), 1,04-0,98 (m, 4H), 0,95-0,93 (d, 4H, J = 6,8 Hz), 0,68 (s, 3H). 1H RMN (10-23): (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (s, 1H), 3,61 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,04 (br, 1H), 2,44-2,40 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,86-1,64 (m, 5H), 1,57-1,25 (m, 12H), 1,16-0,93 (m, 17H), 0,68 (s, 3H).
[00252] Preparação de 10-17. Uma mistura de 10-22 (100 mg, 0,224 mmol) e Pd/C (50 mg, cat.) em EtOAc (10 mL) foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio por 48 h a 50°C. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite. O absorvente foi lavado com EtOAc (40 mL). O filtrado foi concentrado por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 15/1 para gerar 10-17 (68,4 mg, 68,1%) como um sólido branco. 1H RMN (10-17) (400 MHz, CDCl3), δ 3,62-3,58 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,07 (br, 1H), 1,97-1,93 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 5H), 1,50-1,43 (m, 3H), 1,37-1,23 (m, 12H), 1,16-0,97 (m, 10H), 0,93-0,91 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 0,80(s, 3H), 0,68-0,64 (m, 3H).
[00253] Preparação de 10-19. Uma mistura de 10-23 (100 mg, 0,224 mmol) e Pd/C (50 mg, cat.) em EtOAc (10 mL) foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio por 48 h a 50°C. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite. O absorvente foi lavado com EtOAc (40 mL). O filtrado foi concentrado por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 15/1 para gerar 10-19 (68,6 mg, 68,3%) como um sólido branco. 1H RMN (10-19) (400 MHz, CDCl3), δ 3,60 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,07 (br, 1H), 1,97-1,94 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 1,81-1,57 (m, 6H), 1,54-1,43 (m, 4H), 1,36-1,22 (m, 12H), 1,16-0,97 (m, 10H), 0,92-0,91 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 0,80(s, 3H), 0,68-0,61 (m, 3H).
[00254] Preparação de 10-7. A uma solução de 10-6 (60 mg, 0,14 mmol) em EtOAc (2 mL) foi adicionado cat. de lindlar (24 mg). Então a mistura foi agitada sob hidrogênio (1atm (101,325kPa)) em temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura foi filtrada através de um absorvente de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) para gerar o produto puro 10-7 (26 mg, 43,0%) como um pó branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,93-5,85 (m, 1H), 5,20-5,16 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,05-5,02 (d, J = 10,8Hz, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,66-1,57 (m, 4H), 1,551,36 (m, 11H), 1,35-1,27 (m, 9H), 1,26-0,97 (m, 8H), 0,96 0,89 (m, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,68-0,62 (m, 4H).
[00255] Preparação de Composto 10-12. A uma solução de 10-1 (50 mg, 0,13 mmol) em THF (2 mL), solução de brometo de vinil magnésio (1 mmol, 1 M em THF, 1 mL) foi adicionada em gotas a -50°C. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 16 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) mostrou que a reação estava finalizada, a mistura da reação foi extinta com solução aq. saturada de NH4Cl (10 mL) e então extraída com EtOAc (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 15/1) para gerar 10-12 (27 mg, 54%) como um pó branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,94-5,86 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 12,8Hz, 1H), 2,01-1,95 (m, 3H), 1,80-1,61 (m, 4H), 1,56-1,37 (m, 10H), 1,27 (s, 3H), 1,18-1,13 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,10-1,04 (m, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H).
[00256] Preparação de 10-12A e 10-12B. Composto 10-12 (350 mg, 0,84 mmol) foi dividido por SFC para gerar 10-12A (160 mg) e 10-12B (110 mg) como um sólido branco (rendimento total: 77%). 1H RMN (10-12-A): (400 MHz, CDCl3) δ 5,94-5,86 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,05-0,85 (m, 36H), 0,67 (s, 3H). 1H RMN (10-12B): (400 MHz, CDCl3) δ 5,94-5,86 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,05-0,85 (m, 36H), 0,67 (s, 3H).
[00257] Preparação de Composto 10-13. A uma solução de 10-12 (500 mg, 1,21 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 9- BBN (24,2 mL, 12,1 mmol) gradualmente a 0°C sob proteção com N2. A mistura foi agitada em 60°C por 16 horas. Então a mistura da reação resfriada a 0°C, e NaOH aquoso a 10% (10 mL), H2O2 a 30% (5 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em 0°C por 2 horas. A mistura da reação foi extinta com Na2S2O3 aquoso (10 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por pre-HPLC para gerar 10-13 (100 mg, 19,2%) como um sólido branco. 1H RMN : (300 MHz, CD3OD) δ 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,51-2,35 (m, 1H), 2,14-1,84 (m, 4H), 1,82-1,26 (m, 16H), 1,24-1,10 (m, 7H), 1,08-1,00 (m, 7H), 1,00-0,93 (m, 4H), 0,73 (s, 3H).
[00258] Preparação de Composto 10-14. A uma solução de 10-13 (50 mg, 0,11 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado NaH (13,2 mg, 0,55 mmol) a 0°C, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. Então CH3I (78 mg, 0,55 mmol) foi adicionado em gotas à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi extinta com NH4Cl aquoso (10 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5: 1) para gerar 10-14 (13 mg, 25,2%) como um pó branco. 1H RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 5,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 3H), 1,74-1,58 (m, 5H), 1,52-1,19 (m, 14H), 1,10 (s, 3H), 1,09-1,05 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,91 (s, 3 H), 0,87 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,61 (s, 3H).
[00259] Preparação de 10-20 e 10-21. O produto bruto 10-13 foi lavado com EtOAc (30 mL) para gerar o par diastereomérico (900 mg, 53,9%) como um sólido branco. A mistura (400 mg) foi separado por SFC para gerar 10-20 (30 mg, 4,0%) como um sólido branco e 10-21 (68 mg, 9,2%) como um sólido branco. 1H RMN (10-20): (400 MHz, Metanol-d4) δ 5,28 (s, 1H), 3,69 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,42-2,39 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,04-1,90 (m, 5H), 1,78-1,28 (m, 17H), 1,171,02 (m, 12H), 0,95-0,93 (d, 4H, J = 6,8 Hz), 0,71 (s, 3H). 1H RMN (10-21): (400 MHz, Metanol-d4) δ 5,28 (s, 1H), 3,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,42-2,39 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,041,90 (m, 5H), 1,78-1,28 (m, 16H), 1,18-0,98 (m, 13H), 0,950,93 (d, 4H, J = 7,0 Hz), 0,71 (s, 3H).
[00260] Preparação de 10-16. Uma mistura de 10-20 (20 mg, 0,046 mmol) e Pd/C (20 mg, cat.) em EtOAc (5 mL) foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio por 48 h a 50°C. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite. O absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 5/1 para gerar 10-16 (7,6 mg, 39,3%) como um sólido branco. 1H RMN (10-16) (400 MHz, Metanol-d4), δ 3,70 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,01-1,98 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,72-1,57 (m, 5H), 1,53-1,39 (m, 5H), 1,35-0,99 (m, 22H), 0,96-0,94 (d, 4H, J = 6,4 Hz), 0,84 (s, 3H), 0,70-0,66 (m, 4H).
[00261] Preparação de 10-18. Uma mistura de 10-21 (40 mg, 0,092 mmol, 1,0 eq) e Pd/C (20 mg, cat.) em EtOAc (5 mL) foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio por 48 h a 50°C. A mistura da reação foi filtrada através de um absorvente de celite. O absorvente foi lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado por vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 5/1 para gerar 10-18 (12,9 mg, 32,1%) como um sólido branco. 1H RMN (10-18) (400 MHz, Metanol-d4), δ 3,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,99-1,96 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 1,92- 1,82 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 5H), 1,52-1,41 (m, 5H), 1,37-0,97 (m, 22H), 0,94-0,92 (d, 4H, J = 6,4 Hz), 0,82 (s, 3H), 0,67-0,65 (m, 4H). Exemplo 11.
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[00262] Preparação de Composto 11-2. A uma solução de crude composto 11-1 (30 g, 77 mmol) em diclorometano (200 mL) foi adicionado imidazol (10,4 g, 154 mmol) e terc- butilclorodimetilsilano (13,8 g, 92 mmol). A mistura foi então agitada a 15°C por 16 h. A mistura foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila =150:1 a 80:1) para gerar o produto bruto de 11-2 (38 g, 98%) como um sólido branco.
[00263] Preparação de Composto 11-3. A uma solução de diisopropilamina (34,3 g, 340 mmol) em THF (1 L) foi adicionado butil lítio (136 mL, 340 mmol, 2,5 M em hexano) sob atmosfera de nitrogênio a -78°C. A mistura foi então agitada a -78°C por 10 minutos e então 25°C por 10 minutos e finalmente a -78°C por 10 minutos. Uma solução de composto bruto 11-2 (34 g, 68 mmol) em THF (100 mL) foi então adicionada e agitada por 1 h a -78°C. À mistura foi então adicionado trietil fosfito (22,6 g, 136 mmol), a mistura foi então agitada sob atmosfera de oxigênio por 3 h a -78°C e então 16 h a 25°C. À mistura foi então adicionado cloreto de amônio (aq.). A camada orgânica foi separada, purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila =10:1 to 3:1) para gerar o produto bruto de 11-3 (10 g, 28%) como um sólido amarelo.
[00264] Preparação de Composto 11-4. A uma solução de 11-3 bruto (10 g, 19 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado reagente de Dess-Matin (16 g, 38 mmol) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então agitada a 30°C por 3 h. À mistura foi então adicionada uma solução mistura de bicarbonato de sódio e tiossulfato de sódio em água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob vácuo para gerar composto bruto 11-4 (5,9 g, 59%) como um sólido branco.
[00265] Preparação de Composto 11-5. A uma solução de 11-4 bruto (5,9 g, 11 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (aq., 6 mL, 6 mmol, 1M). A mistura foi agitada em 15°C por 16 h. À mistura foi então adicionado bicarbonato de sódio (aq.). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob vácuo para gerar 11-5 bruto (3,2 g, rendimento: 70%) como um sólido branco.
[00266] Preparação de Composto 11-6. A uma solução de 11-5 bruto (3,2 g, 7,9 mmol) em piridina (50 mL), cloreto de acetila (1,5 g, 19 mmol) foi adicionado em gotas a 0°C monitorado por TLC até a reação estar completa. A mistura foi então adicionada água, concentrada sob vácuo. Água foi adicionada ao resíduo, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila =100:1) para gerar 11-6 bruto (2,8 g, 79 %) como um sólido branco.
[00267] Preparação de Composto 11-7. A uma solução de 11-6 bruto (2,8 g, 6,3 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (8 g, 50 mmol) a 0°C em gotas. A mistura foi então agitada por 16 h a 30°C. A mistura foi então adicionada a bicarbonato de sódio (aq.). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 33:1) para gerar 11-7 bruto (2 g, 68%) como um sólido branco.
[00268] Preparação de Composto 11-8. A uma solução de 11-7 bruto (2 g, 4,2 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido monoidrato de lítio (900 mg, 21 mmol) em água (10 mL) e então foi adicionado metanol (5 mL). A mistura foi então agitada a 30°C por 16 h. A mistura foi então concentrada sob vácuo. Água foi adicionada ao resíduo, filtrada. O sólido foi lavado com água, seco sob vácuo para gerar 11-8 (1,5 g, 85%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, metanol-d4) δ 5,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 3H), 2,10-1,68 (m, 7H), 1,68-1,44 (m, 6H), 1,35-1,28 (m, 2H), 1,28-1,12 (m, 3H), 1,12-0,98 (m, 8H), 0,74 (s, 3H).
[00269] Preparação de Composto 11-9. A uma solução de 11-8 (1 g, 2,4 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (5 mL, 4 M em metanol). A mistura foi agitada em 30°C por 15 minutos. Bicarbonato de sódio (aq.) foi adicionado até o pH = 7. A mistura foi então concentrada sob vácuo. Água foi adicionada ao resíduo, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob vácuo, purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo : acetato de etila = 10:1 a 5:1) para gerar 11-9 (970 mg, 93%) como um sólido branco. 1 H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,87(s, 3H), 3,60-3,48(m, 1H), 2,32-2,15(m, 2H), 2,10- 1,95(m, 2H), 1,95-1,70(m, 5H), 1,65-1,40(m, 8H), 1,30- 0,90(m, 13H), 0,70(s, 3H).
[00270] Preparação de Composto 11-10. A uma solução de 11-9 (0,97 g, 2,3 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado reagente de Dess-Matin (2,3 g, 5,4 mmol) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então agitada a 30°C por 3 h. À mistura foi então adicionada uma solução mista de bicarbonato de sódio e tiossulfato de sódio em água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob vácuo para gerar composto bruto de 11-10 (1 g, 100%) como um óleo amarelo.
[00271] Preparação de Composto 11-11 e 11-12. A uma solução de hidroxitolueno butilado (3,1 g, 14,2 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado Me3Al (3,6 mL, 7,2 mmol, 2 M em tolueno) a 15°C. A mistura foi então agitada a 15°C por 30 minutos. Uma solução de 11-11 (0,9 g, 2,4 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionada a -78°C. A mistura foi então agitada a -78°C por 1 h. Brometo de metilmagnésio (2,4 mL, 7,2 mmol, 3M em éter) foi então adicionado a -78°C. A mistura foi então agitada a -78°C por 1 hora. À mistura foi então adicionado cloreto de amônio (aq.), filtrado. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob vácuo, purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 10:1) para gerar 240 mg de 11-11 bruto (rendimento: 28%) e 210 mg de 11-12 bruto (rendimento: 25%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5,33-5,25 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,50-0,75 (m, 33H), 0,70 (s, 3H). 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,27 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-0,75 (m, 32H), 0,70 (s, 3H).
[00272] Preparação de Composto 11-13. A uma solução de 11-12 (70 mg, 0,16 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (100 mg, 2,6 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada em 15°C por 30 minutos. À mistura foi então adicionado cloreto de amônio (aq.), concentrado sob vácuo. Ao resíduo foi adicionada água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob vácuo, purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo : acetato de etila = 10:1 a 8:1) para gerar 11-13 (40 mg, 57%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, metanol-d4) δ 5,35-5,28 (m, 1H), 3,88-3,68 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,18-1,22 (m, 20H), 1,19 (d, J = 6,0Hz, 3H), 1,18-1,14 (m, 1H), 1,11-1,08 (m, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,02-0,95 (m, 1H), 0,76 (s, 3H).
[00273] Preparação de Composto 11-15 e 11-16. Mistura diastereomérica 11-13 (30 mg, 0,071 mmol) foi dividida por SFC para chegar a 11-15 (12,2 mg) e 11-16 (14,7 mg) como um pó branco (rendimento total: 90%). 1H RMN (11-15): (400 MHz, MeOD) δ 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,20-1,57 (m, 11H), 1,52-0,85 (m, 23H), 0,78 (s, 3H). 1H RMN (11-16): (400 MHz, MeOD) δ 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,201,45 (m, 15H), 1,40-0,85 (m, 20H), 0,78 (s, 3H).
[00274] Preparação de Composto 11-19. A uma solução de 11-12 (70 mg, 0,16 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (1 mL, 3 mmol, 3M em éter) a - 78°C. A mistura foi agitada em 15°C por 30 minutos. À mistura foi então adicionado cloreto de amônio (aq.), concentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionada água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob vácuo, purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo : acetato de etila = 10:1 a 8:1) para gerar 11-19 (39 mg, 55%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, metanol-d4) δ 5,33-5,28 (m, 1H), 2,482,38 (m, 1H), 2,12-1,70 (m, 17H), 1,23 (s, 6H), 1,20-1,12 (m, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,03-0,91 (m, 2H), 0,76 (s, 3H). Exemplo 12. Preparação de Intermediário 0-9
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[00275] Preparação de 0-2. A uma solução de composto 01 (100 g, 255 mmol, 1,0 eq) em MeOH seco (500 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (14 mL). A mistura foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com solução aq. saturada de NaHCO3 (0,5 L) e então evaporada para remover MeOH. O resíduo mistura foi extraída com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 e evaporadas para gerar o produto (100 g bruto, 96%) como um pó esbranquiçado. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 4,09-4,02 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63-3,58 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 1 H), 1,91-1,55 (m, 10H), 1,52-1,02 (m, 14H), 0,95-0,88 (m, 6 H), 0,62 (s, 3 H).
[00276] Preparação de 0-3. A uma solução de composto 02 (250 g, 615 mmol, 1,0 eq) em piridina seca (0,8 L) foi adicionada uma solução de TsCl (352 g, 1844 mmol, 3,0 eq) em piridina seca (200 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Blocos de gelo foram adicionados gradualmente à mistura, e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com solução aq. a 10% de HCl (400 mL x 3) e água (400 mL x 2), e então evaporado até secar para gerar o produto bruto (500 g, bruto) como um pó esbranquiçado, que foi usado na próxima etapa diretamente.
[00277] Preparação de 0-4. Uma mistura de composto 0-3 (250 g bruto), CH3COOK (24 g, 245 mmol, 0,77 eq), água (150 mL) e DMF (900 mL) foi aquecida em refluxo por 24 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, com blocos de gelo adicionados gradualmente. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (100 mL x 2). O sólido bruto foi purificado em coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 8/1) para gerar o composto 0-4 (40 g, rendimento de 34,3% de duas etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,38 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 1H), 2,16-2,41 (m, 4H), 1,93-2,04 (m, 2H), 1,74-1,92 (m, 4H), 1,30-1,59 (m, 9H), 0,90-1,19 (m, 12H), 0,68 (s, 3H).
[00278] Preparação de 0-5. A uma solução de composto 04 (33 g, 85 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 seco (700 mL) foi adicionado reagente de Dess-Martin (72 g, 170 mmol, 2,0 eq) em porções a 0°C. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. TLC (PE: EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura da reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NaHCO3/Na2S2O3 = 1:3 (250 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 mL x 2) e seca sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto desejado (35 g, bruto), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00279] Preparação de 0-6. A uma solução de MAD (0,42 mol, 3,0 eq) em tolueno, recém preparado por adição de uma solução de Me3Al (210 mL, 0,42 mmol, 2 M em hexano) a uma solução agitada de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (185 g, 0,84 mol) em tolueno (200 mL) seguida por agitação por 1 h em temperatura ambiente, foi adicionada em gotas uma solução de composto 0-5 (54 g, 0,14 mol, 1,0 eq) em tolueno (200 mL) a -78°C sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada por 30 minutos, uma solução de MeMgBr (140 mL, 0,42 mol, 3,0 eq, 3 M em éter) foi adicionada em gotas a - 78°C. A mistura da reação foi aquecida a -40°C e agitada nessa temperatura por 3 h. TLC (PE: EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com EtOAc (300 mL x 2). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com PE: EA = 10:1 para gerar o alvo puro (30 g, 53%) como um pó branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,29 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,24-2,22 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 3H), 1,85-1,68 (m, 4H), 1,59-1,40 (m, 8H), 1,31-1,26 (m, 2H), 1,17-1,01 (m, 11H), 0,93-0,91 (m, 4H), 0,67 (s, 3H).
[00280] Preparação de 0-7. A uma solução de composto 0- 6 (30,0 g, 74,51 mmol) em THF/H2O (800 mL, 1/1) foi adicionado LiOH.H2O (17,51 g, 417,28 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. TLC (PE/EA = 2/1) mostrou que o composto 0-6 foi consumido completamente. A mistura foi concentrada por vácuo, diluída com água (2 L), e então acidificada ao pH = 4 com 1 M HCl aquoso. O precipitado foi coletado por filtração e seco por vácuo para gerar o produto composto 0-7 (33 g, bruto) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,30 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,29-2,24 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 3H), 1,87-1,71 (m, 5H), 1,61-1,56 (m, 2H), 1,50-1,32 (m, 8H), 1,17-1,09 (m, 7H), 1,01 (s, 3H), 0,95-0,93 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).
[00281] Preparação de 0-8. Uma mistura de composto 0-7 (32,0 g, 82,35 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina (16,07 g, 164,70 mmol), HATU (37,57 g, 98,82 mmol) e Et3N (46,0 mL, 329,40 mmol) em 500 mL de CH2Cl2 anidro foi agitada por 18 h em temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação estava completa. Então CH2Cl2 foi adicionado à mistura e a solução resultante foi lavada com água, 1 N HCl aquoso, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, purificada por sílica gel (PE:EtOAc = 10:1 a 3:1) para gerar o composto alvo 0-8 (17,0 g, rendimento: 47,8%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,29 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,47-2,29 (m, 3H), 2,04-1,68 (m, 7H), 1,60-1,43 (m, 7H), 1,38-1,30 (m, 2H), 1,20-1,08 (m, 6H), 1,03-0,91 (m, 8H), 0,68 (s, 3H)
[00282] Preparação de intermediário chave 0-9. A uma solução de composto 0-8 (17,0 g, 39,38 mmol) em 300 mL de THF anidro foi adicionado em gotas MeMgBr (65,6 mL, 196,92 mmol, 3 M em éter) sob N2 a 0°C. Depois da adição estar completa, a mistura da reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação estava completa. Então NH4Cl aquoso saturado foi lentamente adicionado à mistura a 0°C, então a mistura foi despejada a água, extraída com EtOAc (2*200 mL), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas, purificadas em sílica gel (PE: EtOAc = 20:1 a 6:1) para gerar o composto alvo 0-9 (11,0 g, rendimento: 72%) como um sólido branco. 1H RMN : (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,30 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 3H), 1,88-1,67 (m, 4H), 1,61-1,58(m, 1H), 1,56-1,49 (m, 5H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,31-1,11 (m, 7H), 1,08-0,91 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).
Métodos de ensaio
[00283] Os compostos da presente invenção podem ser avaliados usando vários ensaios in vitro e in vivo descritos na literatura; exemplos dos quais são descritos abaixo.
[00284] Os exemplos seguintes são oferecidos para ilustrar a atividade biológica dos compostos, composições farmacêuticas, e métodos aqui fornecidos e não devem ser considerados de formas alguma como limitantes do seu escopo.
Potenciação de NMDA
[00285] A potenciação de NMDA foi avaliada com o uso de patch clamp de célula inteira de células de mamífero que expressaram receptores de NMDA, ou com o uso de clamp de voltagem de dois eletrodos (TEVC) de oócitos de Xenopus Laevis que expressam receptores de NMDA. Patch clamp de célula inteira de células de mamífero
[00286] A técnica de patch clamp de célula inteira foi usada para investigar os efeitos de compostos (0,1 mM e 1,0 mM) sobre o receptor de NMDA (subunidades GRIN1/GRIN2A) expresso em células HEK. Correntes de pico e de estado estável de NMDA/Glicina foram registradas de células estavelmente transfectadas que expressam o receptor de NMDA e os efeitos moduladores dos itens de teste sobre essas correntes foram investigados. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
[00287] As células foram estavelmente transfectadas com GRIN1 humano (variante NR1-3). Essas células foram transitoriamente transfectadas (LipofectaminaTM) com GRIN2A cDNA e cDNA de antígeno CD8 (pLeu). Cerca de 24-72 horas após a transfecção 1 μl de Dynabeads M-45 CD8 foi adicionado para identificar células transfectadas de modo bem sucedido (Jurman e cols., Biotechniques (1994) 17:876881). As células foram passadas a uma confluência de 5080%. As células foram semeadas em lâminas de Poly-L-Lisina cobertas com lamínulas cobertas com meio de cultura completo em uma placa de cultura de 35 mm. Grupos confluentes de células são eletricamente unidos (Pritchett e cols., Science (1988), 242:1306-8). Pelo fato de respostas em células distantes não serem adequadamente ao Voltage Clamp e devido a incertezas a cerca de extensão de união (Verdoorn e cols., Neuron (1990), 4:919-28), as células foram cultivadas em uma densidade que permita que células únicas (sem conexões visíveis a células vizinhas) sejam medidas. As células foram incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada com CO2 a 5% (umidade rel. de cerca de 95%). As células foram continuamente mantidas e passadas em frascos de cultura estéril contendo uma mistura a 1:1 de meio de Eagle modificado por Dulbecco e mistura de nutriente F-12 (D-MEM/F-12 1x, líquido, com L-Glutamina) suplementado com soro bovino fetal a 9% e solução a 0,9% de Penicilina/Estreptomicina. O meio completo foi suplementado com 3,0 μg/mL Puromicina.
[00288] Correntes de célula inteira foram medidas com amplificadores HEKA EPC-10 com o uso de programa PatchMaster. As placas de cultura de células para registros foram colocadas na base do microscópio e continuamente perfundidas (1 mL/min) com “solução de banho” (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, D-Glicose 10 mM, pH (NaOH) 7,4). Todas as soluções aplicadas a células incluindo a solução da pipeta foram mantidas em temperatura ambiente (19°C - 30°C). Depois da formação de um selo de Gigaohm entre os eletrodos de patch e células transfectadas individuais HEK 293 (faixa de resistência da pipeta: 2,5 MO - 6,0 MO; faixa de resistência do selo:>1 GO) a membrana celular através da ponta da pipeta foi rompida para assegurar acesso elétrico ao interior da célula (configuração patch da célula inteira). Nesse ponto a solução de banho é trocada para “solução de banho de NMDA” (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl2 2,8 mM, HEPES 10 mM, D- Glicose 10 mM, Cremorfore 0,02%, pH (NaOH) 7,4). As correntes de entrada de NMDA foram medidas após aplicação de 30 μM NMDA (e 5,0 μM Glicina) a células patch-clamped (2 aplicações) por 5 s. As células foram Voltage Clamped em um potencial de -80 mV. Para a análise de artigos de teste, receptores de NMDA foram estimulados por 30 μM NMDA e 5,0 μM Glicina depois de pré-incubação seqüência de concentrações crescentes do artigo de teste. A duração da pré-incubação foi de 30 s. A duração da estimulação foi de 5 s. Os artigos de teste foram dissolvidos em DMSO para formar soluções de estoque de 0,1 mM e 1 mM. Os artigos de teste foram diluídos a 0,1 μM e 1 μM em “solução de banho de NMDA”. Ambas as concentrações de artigos de teste foram testadas em cada célula. A mesma concentração foi aplicada pelo menos três vezes até a amplitude da corrente de estado estável ser atingida. Cada dia uma célula foi testada com 50 μM PREGS (controle positivo) com o uso do mesmo protocolo de aplicação para testar se as células foram transfectadas de modo bem sucedido com receptores de NMDA. Tabela 1.
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Para a Tabela 1, “A” indica 10-75% de potenciação, “B” indica potenciação >75% a 150%, e “C” indica potenciação > 150 a 250%; e “D” indica potenciação >250%.
Oócitos
[00289] A técnica de Voltage Clamp de dois eletrodos (TEVC) foi usada para investigar os efeitos de compostos (10 μM) sobre o receptor de NMDA (subunidades GRIN1/GRIN2A) expresso em oócitos de Xenopus. Correntes de pico e de estado estável de Glutamato/Glicina foram registradas de oócitos que expressam o receptor de NMDA e os efeitos moduladores dos itens de teste sobre essas correntes foram investigados. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
[00290] Ovários foram coletados de fêmeas de Xenopus Laevis que foram profundamente anestesiadas por resfriamento a 4°C e imersão em metanossulfonato de tricaína (MS-222 em uma concentração de 150 mg/L) em bicarbonato de sódio (300 mg/L). Uma vez anestesiado, o animal foi decapitado e o sangue retirado seguindo as regras de direitos dos animais do cantão de Genebra. Um pequeno pedaço do ovário foi isolado para preparação imediata enquanto a parte restante foi colocada a 4°C em uma solução estéril de Barth contendo em mM NaCl 88, KCl 1, NaHCO3 2,4, HEPES 10, MgSO4.7H2O 0,82, Ca(NO3)2.4H2O 0,33, CaCl2.6H2O 0,41, em pH 7,4, e suplementado com 20 μg/mL de kanamicina, 100 unidades/mL penicilina e 100 μg/mL estreptomicina. Todos os registros foram realizados a 18°C e as células foram perfundidas com meio contendo em mM: NaCl 82,5, KCl 2,5, HEPES 5, CaCl2.2H2O, .6H2O 1, pH 7,4.
[00291] Os oócitos foram injetados com cDNAs que codificam para as subunidades humanas GRIN1 e GRIN2A, com o uso de um dispositivo de injeção automático (Hogg e cols., J. Neurosci. Methods, (2008) 169: 65-75) e a expressão do receptor foi avaliada com o uso de eletrofisiologia pelo menos dois dias depois. A proporção de injeção de cDNA para GRIN1 e GRIN2A foi 1:1. Os registros eletrofisiológicos foram feitos com o uso de um processo automatizado equipado com TEVC padrão e os dados foram capturados e analisados com o uso de um programa de aquisição de dados e análise sob Matlab (Mathworks Inc.). O potencial de membrana dos oócitos foi mantido a -80mV por todos os experimentos. Para explorar os efeitos dos compostos de propriedade, as correntes foram despertadas por aplicação de 3μM de Glutamato e 10μM de Glicina por 10s. Os oócitos foram então lavados por 90s antes de serem expostos ao artigo de teste em uma concentração de 10μM por 120s. Depois disso, 3μM Glutamato e 10μM Glicina foram imediatamente reaplicados por 10s. A potenciação de ambas as correntes de pico e do estado estável foi avaliada. Os valores de análise estatística foram computados com Excel (Microsoft) ou Matlab (Mathworks Inc.). Para obter medições médias com desvios padrões, todos os experimentos foram realizados com o uso de pelo menos três células.
[00292] Glutamato foi preparado como uma solução de estoque concentrada (10-1 M) em água e então diluído no meio de registro para obter a concentração de teste desejada. Glicina foi preparada como uma solução de estoque a 1 M em água. Os compostos foram preparados como solução de estoque (10-2 M) em DMSO e então diluídos no meio de registro para obter a concentração de teste desejada. DMSO residual não excedeu a concentração de 1%, uma concentração que foi mostrada como não tendo qualquer efeito sobre a função dos oócitos de Xenopus. Tabela 2.
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Para a Tabela 2, “A” indica 10-50% de potenciação, “B” indica potenciação de >50% a 100%, e “C” indica potenciação > 100%.
[00293] Como mostrado na Tabela 1, compostos que portam um beta-hidrogênio em C5 são desfavoráveis comparados aos compostos que portam alfa-hidrogênio C5 ou ligação dupla em C5-C6 devido a perda de potenciação do receptor de NMDA. Isso é ilustrado por comparação de composto 5 vs 4-6 e 47. A remoção do metil em C21 também resulta em perda significante de potenciação de NMDA, por exemplo, Composto de Comparação 4 perdeu potenciação de cinco vezes comparado ao Composto de Comparação 3 quando medida em concentração de 0,1 μM. Portanto, os compostos nessa seleção portam um grupo metil em C21 e uma ligação dupla em C5-C6 ou um hidrogênio alfa em C5. Além disso, os compostos nessa seleção mostraram melhor potência e potenciação máxima limitada do receptor de NMDA quando testado em concentrações de composto tão altas quanto 1 μM (por exemplo, Composto de Comparação 2 vs 4-6 e 1-11). Tais propriedades devem limitar o risco de indução de neurotoxicidade induzida por glutamato em relação aos compostos que atingem uma maior potenciação máxima do receptor de NMDA.
Outras Modalidades
[00294] Nas reivindicações, artigos como “um”, “uma”, “o” e “a” podem significar um ou mais de um, a menos que indicado o contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto. Reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados, ou de algum outro modo relevantes para certo produto ou processo, a menos que indicado ao contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto. A invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente, empregado ou de algum outro modo relevante para certo produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados ou de algum outro modo relevantes para certo produto ou processo.
[00295] Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e permutações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que é dependente da mesma reivindicação de base. Quando elementos são apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo de Markush, cada subgrupo dos elementos também é revelado, e quaisquer elementos podem ser removidos do grupo. Deve ser subentendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é citada como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem basicamente nesses elementos e/ou características. Para simplificar, aquelas modalidades não foram especificamente aqui descritas in haec verba. Deve ser observado também que os termos “que compreende” e “que contém” são abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Quando são apresentadas faixas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, a menos que indicado em contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto e compreensão daqueles habilitados na técnica, valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor ou subfaixa específica dentro das faixas estabelecidas em modalidades diferentes da invenção, até o décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente de modo diferente.
[00296] Esse relatório descritivo se refere a várias patentes concedidas, pedidos publicados de patentes, artigos de revistas científicas e outras publicações, todos aqui incorporados por referência. Caso haja um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e a presente especificação, a especificação deve prevalecer. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre na técnica estabelecida pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Como essas modalidades são consideradas conhecidas por aqueles habilitados na técnica, elas podem ser excluídas até mesmo se a exclusão não for explicitamente aqui descrita. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, esteja ela relacionada ou não à existência de técnica estabelecida.
[00297] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar usando no máximo experimentação de rotina muitos equivalentes para as modalidades específicas aqui descritas. O escopo das presentes modalidades aqui descritas não visa ser limitado à descrição acima, mas sim é como descrito nas reivindicações em anexo. Aqueles habilitados na técnica observarão que podem ser feitas várias alterações e modificações a essa descrição, sem se afastar do espírito ou do escopo da presente invenção, como definidos nas reivindicações seguintes.

Claims (26)

1. Composto CARACTERIZADO por ser a Fórmula (I):
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ou um sal farmaceuticamente aceitável desse; em que: R1 é C1-2alquil não substituído; R2 é hidrogênio; R3a e R3b são ambos hidrogênio; R4 é hidrogênio; X é -C(RX)2-, em que RX é hidrogênio; cada caso de R5a e R5b é independentemente hidrogênio ou flúor; R6a é um grupo diferente de hidrogênio selecionado do grupo que consiste em C1-4alquil não substituído, C1-4alquil substituído com um ou mais flúores ou ORA6, C2-3 alquenil não substituído, C2 alquinil não substituído e C3carbociclil não substituído; em que RA6 é hidrogênio ou C1alquil não substituído; e R6b é hidrogênio, C1alquil não substituído ou C1alquil substituído com flúor; representa uma ligação única ou dupla, desde que se uma ligação simples está presente, então o hidrogênio em C5 está na configuração alfa; e desde que: (1) pelo menos um de R5a e R5b é flúor; ou (2) pelo menos um de R6a e R6b é um grupo diferente de hidrogênio substituído com um flúor; ou (3) R6a é um grupo diferente de hidrogênio que compreende entre dois e quatro átomos de carbono, e ainda desde que o seja:
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2. Composto não reivindicação de acordo 1 Composto com a CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CH3 ou -CH2CH3.
3. Composto de acordo com a reivindicação CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
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4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de um composto selecionado do grupo que consiste em:
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5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
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6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
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7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
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8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
Figure img0083
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
Figure img0084
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
Figure img0085
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
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12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
Figure img0087
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
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14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
Figure img0089
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
Figure img0090
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
Figure img0091
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
Figure img0092
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
Figure img0093
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
Figure img0094
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
Figure img0095
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
Figure img0096
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
Figure img0097
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
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24. Composto, CARACTERIZADO pelo farmaceuticamente a a reivindicação 1, composto é um sal farmaceuticamente aceitável de:
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25. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
26. Uso do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, CARACTERIZADO por ser no preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao SNC; em que a condição relacionada ao SNC é um distúrbio de ansiedade (incluindo distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático e fobia social), doença de Alzheimer e outras formas de demência, um distúrbio do humor (incluindo depressão, distúrbio bipolar e distúrbio distímico), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo distúrbio esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), distúrbio de personalidade, distúrbios de espectro de autismo, síndrome de Rett, distúrbio de convulsão, AVC, lesão cerebral traumática, doença de Huntington, doença de Parkinson ou zumbido.
BR112015022174-2A 2013-03-13 2014-03-13 Compostos esteróides neuroativos, sua composição farmacêutica e seu uso BR112015022174B1 (pt)

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