MX2010012186A - Antagonistas del receptor nmda para el tratamiento de transtornos neuropsiquitricos. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento o profilaxis de ciertas afecciones neuropsiquiátricas, en particular trastornos del humor. Los compuestos son de la Fórmula I-V general como se describe en la presente.

Description

ONISTAS DEL RECEPTOR NMDA PARA EL TRATAMIE TRASTORNOS NEUROPS I QUIÁTRI COS FERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACION La solicitud reivindica la prioridad itud de Patente Provisional Es tadouniden 7,098, presentada el 9 de Mayo de 2008.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona c eadores del receptor de NMDA, que i eadores del receptor de NMDA sensibles al ratamiento de trastornos neuropsigui tric yen depresión, ansiedad y otras enfer ionadas . propanoico ) ; receptores de cainat otrópicos . Estos receptores de EAA med o intervalo de eventos de señalizació tan todas las funciones cerebrales fisiol jemplo, se ha reportado que los antagonist tor NMDA producen un efecto analgésic as condiciones (Wong, et al. (1995) thesiologica . Sínica 33, 227-232) .

El subtipo de NMDA de canales ióni erta de glutamato media la transmisión si atoria entre neuronas en el sistema n al (Dingledine et al. (1999) , Pharmaco ws 51:7-61) . Los receptores de NMDA part amplio intervalo de procesos tanto fisiol patológicos en el sistema nervioso centra densidad de receptores de NMDA se ha enc competitivos e inhibidores inorgánico tor de N DA (véase Decollogne, et al. acol Biochem Behav 58:261-268; Kroczka, ) Brain Res Bull 55:297-300; Kroczka, ) Pol J Pharmacol. 52:403-406; Poleszak, ) Pharmacol Biochem Behav 78:7-12; Polesz (2007) Pharmacol Biochem Behav 88:15 zak, et al. (2007) Pharmacol Rep 57:65 aliñski, et al. (1997) Neuropharmacology Przegaliñski , et al. (1998) Pol J Phar ac 54 ; Skolnick P Eur J Pharmacol 375: ick, et al. (2001) Pharmacol Res 43:411- as, et al. (1990) Eur J Pharmacol 185: zak, et al. mostró que el enlace al recep de ciertos antagonistas, específ icament L-701,324, están directamente relaci ere para formar canales funcionales. Adem mato, el receptor de NMDA requiere el enl o- agonista glicina, para permitir al re onar. Un sitio de enlace de glicina se enc s subunidades NR1 y NR3 , mientras el si e de glutamato se encuentra en las subu En los potenciales de membrana en repos tores NMDA son ampliamente inactivos debid e dependiente del voltaje del por del can de magnesio. La despolarización liber e de canal y permite el pasaje de calc también otros iones.

El receptor de NMDA es modulado por un ompuestos endógenos y exógenos que inc de sodio, potasio y calcio que no ente asar a través del canal del rece o de ánimo, afectan más de 60 milló canos cada año. Cuatro formas básic ornos de estado de ánimo son dep ipal, ciclotimia (una forma leve de tra ar), SAD (trastornos afectivo estacion (eufórica, hiperactiva, ego sobre i ismo no realista) . Aproximadamente 20% ción Estadunidense reporta al menos un s SÍVO en un mes dado, y 12% reporta dos o o. Una encuesta conducida en 1992 encontró epresión mayor alcanzando 5% en los 3 os, 17% por un tiempo de vida. El tra ar es el menos común, que ocurre a una t la población general, pero algunos creen óstico es a menudo pasado por alto debido foria maníaca es también rara vez re ortad imentan solamente un episodio de depresi ía tiene episodios repetidos de sínto sión a través de su vida. La depresi én una característica común de mal uiera que sea su naturaleza y origen na con un historial de algún tra iátrico serio tiene una oportunidad ca de desarrollar depresión mayor como algui enido depresión mayor en sí en el pasa ía de las personas con depresión mayor t ran algunos signos de ansiedad, y 15-30% es de pánico.

La depresión está asociada con mal én. El 25% de los pacientes m talizados tienen síntomas depresivos nota imadamente 5% están sufriendo de dep ior de arteriosclerosis, ataques cardi presión sanguínea. La depresión puede imi medad médica y cualquier enfermedad se para alguien quien sufre de depresión.

No se sabe específicamente que sión. Como con muchas enfermedades mental a que una variedad de factores bioquí icos y ambientales pueden causar depr o a los muchos avances que han ocurrido entendimiento de neurof armacología , medades psiquiátricas permanecen no trat cuadamente tratadas con agentes farmacé les. Además, muchos de los agentes ac actúan con un número de objetivos celu cialmente resultando en efectos secundarl n mayormente influenciar el resultado to es para ant idepres ivos incluyen inhibido orción de serotonina y norep ine f riña (S idores de reabsorción de norepinefr ina (NDRIs), inhibidores de reabs nados y bloqueadores del recept epresivos te trac íc 1 icos . Los antidep clicos (TCA) también son efectivos, pero e los TCA tienden a tener más numerosos os efectos secundarios, son a menudo ritos. Los inhibidores de monoamina ) son a menudo prescritos como un so, cuando otras medicaciones no han funci Los antagonistas funcionales del comple tor de NMDA exhiben actividad s epresiva en las pruebas de roedor y mode sión. En 1990, Trullas y Skolnick demos acol 44:337-346) y ratas (Moryl, et al. acol Toxicol 72:394-397/ Przegal iñski , ) Neuropharmacology 36:31-37) y prueb nsión de cola en ratones (Layer, et al. acol Biochem Behav 52:621-627), y encia aprendida (Meloni, et al. (1993) Ph em Behav 46:423-426), estrés c decible (Ossowska, et al. (1997) J acol 48:127-135), estrés crónico medio (Pa Eur J Pharmacol 263:1-7) , y model ctomía (Redmond, et al. (1997) Pharmacol 58:355-359) . Los antagonistas de NMDA t stran eficacia en estudios clínicos. La ce e efectiva en depresión mayor (Berman, ) Biol Psychiatry 47:351-354; Zarate, ) Arch Gen Psychiatry 63:856-864), aun ) Pharmacopsychiatry 29:23-26; Skolnick, ) Pharmacol Res 43:411-423) . Las altera ste complejo receptor se demostraron ligma animal usado para selecció epresivo (FST) , en modelos de depresión ( 1. (1998) Pol J Pharmacol 50:365-369; Now (1995) J Neurochem 64:925-927) y ví das (Nowak, et al. (1995) Brain Res 67 De este modo, la depresión puede estar as a transducción de la señal de N DA increme canismo de efecto antidepresi o está relac a reducción de esta transmisión.

La Solicitud de Patente Es tadouniden ,016 por Pfizer proporciona métodos para os trastornos que incluyen depresión, los enden administración de ciertos antagonis ,168 reivindica el uso de ciertos compuest n selectividad de la subunidad NR2B para enfermedad o condición la cual es suscept miento por bloqueo de sitios del recep que incluyen lesión cerebral traumática, iédula espinal, dolor, condiciones psic ión a fármaco, migraña, hipogl ciones anxiolí ticas , incontinencia urin os isquémicos que se originan de cirug cirugía de corazón abierto o cu dimiento durante el cual la función del ovascular está comprometida.

La Solicitud de Patente Es tadouniden ,553 por AstraZeneca proporciona estos, en particular memantina, bu idina , 5 - aminocarboni 1 -10,11-dihi imer .

La Solicitud de Patente Es tadouniden ,985 por Hoffman La-Roche proporciona estos de piperidina sustituidos neuroprot actividad como antagonistas selectivo po NR2B de NMDA .

La Publicación de PCT No. WO 06/0174 & Co . proporciona ciertos com oarilo 1 , 3 - di sus t i tui dos que son antag s del receptor de N -me t i 1 - D - aspartato r condición neurológica por ejemplo, medad de Parkinson, enfermedad de Alz dad, epilepsia y apoplejía.

La Publicación de PCT No. WO 02/0725 University describe una clase de antag receptor de NMDA dependientes de pH que e ntagonistas de glutamato para tratar medades serias, la severidad de los darios ha causado , que muchos abandon anza de que un antagonista del receptor d tolerado podría ser desarrollado (Hoyte L. ) Curr. Mol. Med. 4(2) : 131-136; Muir, K K. R. (1995) Stroke 26:503-513; Herrli ed. (1997) "Excitatory amino acid el ts with antagonists" Academia Press; Pars 1998) Drug News Perspective II: 523 569) .

Existe una necesidad de com protectores mejorados y métodos pa miento y/o profilaxis de tras ps iquiát ricos . En particular, existe idad de compuestos que tengan una ef ada en el tratamiento de tras ornos neuropsiquiát ricos , y en particula atamiento de depresión y ansiedad.

^ BREVE DESC—R—I^PC,I-™·Ó—N DE>^LA _I_N_V__ENCI—O—N Se proporcionan compuestos de Fórmula y IV para el tratamiento o profilax ornos neurops iqui tri eos . En particula rcionan compuestos para uso en el tratami laxis de depresión o ansiedad en un hosped o de, o que sufre del trastorno. En c , los trastornos son específicamente co resultar de la activación del receptor de os antagonistas del receptor de NMDA des a presente tienen actividad mejorada en ral teniendo pH inferior que el normal de ciones asociadas con un trastorno de est able, a un hospedero en necesidad del mismo Fórmula I en donde los sust ituyentes son des Más típicamente, los compuestos son de F mismo farmacéuticamente aceptable, opcion ombinación con un portador farmacéuti able, a un hospedero en necesidad del mism Fórmula II en donde los sust ituyentes son d s Más típicamente, los compuestos son de ornos neurops iquiátr i eos de estados de trastornos incluyen depresión, tras ares, trastornos afectivos estacionales ( s. En ciertas modalidades, los compuest s para el tratamiento de depresión dero diagnosticado con el trastorno. En c modalidades, los compuestos son usados p miento de un trastorno bipolar en un hos osticado con el trastorno. Los compuestos én ser usados para prevenir o dis sión o episodios maníacos futuros, estos pueden ser proporcionados en una ional , especialmente en un hospedero qu diagnosticado o está en riesgo de SAD s i ón .

En ciertas otras modalidades, los comp istran a un hospedero en necesidad del mis as otras modalidades, los compuest istran en combinación o alternación con estos, en modalidades particulares esto útil en el tratamiento o profila ornos neurops iqui tri eos .

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica del tie ilidad (en segundos) de ratones CD1 dosif un compuesto de prueba en una prueba d do . Estructuras de los compuestos de pru ran en la Tabla 26 La Figura 2 es una gráfica del tie ilidad (en segundos) de ratones CD1 dosif un compuesto de prueba en una prueba d La Figura 5 es una gráfica de la to ar de los compuestos de prueba valorad ntaje deliberación total de LDH .

La Figura 6 es una gráfica del IC50 (µ e de hERG para compuestos seleccionados t a el IC50 (µ?) de la mordaza de parche.

La Figura 7 es una gráfica del interv (mseg) correlacionado con el log ntración del compuesto de prueba. Los efec e Langendorff se muestran para los comp 75, NP10239 y NP10076.

La Figura 8 es una gráfica de datos de scriminación PCP para NP10031 y NP10097.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan ciertos compuestos DA. En ciertas modalidades los compuest idores de NMDA alostéricos . En una modalid IC50 del compuesto es 0.01 hasta 10 µ? 9 µ?, 0.01 hasta 8 µ?, 0.01 hasta 7 µ? 6 µ?, 0.01 hasta 5 µ?, 0.01 hasta 4 µ 3 µ?, 0.01 hasta 2 µ?, 0.01 hasta 1 µ? 7 µ?, 0.05 hasta 6 µ?, 0.05. hasta 5 µ 4 µ?, 0.05 hasta 3 µ?, 0.05 hasta 2 µ? 1 µ?, 0.05 hasta 0.5 µ? , 0.1 hasta 7 µ 6 µ?, 0.1 hasta 5 µ? , 0.1 hasta 4 µ , 0.1 , 0.1 hasta 2 µ? , 0.1 hasta 1 µ?, 0.1 has .1 hasta 0.4 µ? , 0.1 hasta 0.3 µ? , o 0.1 ? .

Ciertos antagonistas del receptor d itos en la presente tienen act sificada en tejido que tiene pH inferior los efectos secundarios son minimiza os no afectados puesto que los fármacos en s son menos activos .

En modalidades particulares, el compue ble al pH . En modalidades específica esto exhibe un aumento de potencia de al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 7, al menos 8, al menos 9, a menos 10, al al menos 20 cuando se compara con el IC5 lógico contra el IC50 a pH de enfermos (es a pH f isiológico/IC50 a pH de enfermo) ) .

En una modalidad, el compuesto tiene un de menos de 10 µ? a un pH de aproximadam aproximadamente 9. En una modalida esto tiene un valor IC50 de menos de 10 µ e a roximadamente 6.9. En otra modalid .01 hasta 4 µ? , 0.01 hasta 3 µ? , 0.01 h .01 hasta 1 µ? , 0.05 hasta 7 µ? , 0.05 h .05 hasta 5 µ , 0.05 hasta 4 µ? , 0.05 h .05 hasta 2 µ?, 0.05 hasta 1 µ? , 0.05 has .1 hasta 7 µ?, 0.1 hasta 6 µ? , 0.1 hasta asta 4 µ? , 0.1 hasta 3 µ?, 0.1 hasta 2 1 µ?, 0.1 hasta 0.5 µ? , 0.1 hasta 0.4 x 0.3 µ?, o 0.1 hasta 0.2 µ? , y la relac valores IC50 a pH 7.6 hasta pH 6.9 p esto es mayor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 0, 25, 30 40, 50; 60, 70, 80, 90, O 100.

En una modalidad, el valor IC50 del com 01 hasta 10 µ? , 0.01 hasta 9 µ? , 0.01 h .01 hasta 7 µ? , 0.01 hasta 6 µ? , 0.01 h .01 hasta 4 µ? , 0.01 hasta 3 µ? , 0.01 h .01 hasta 1 µ? , 0.05 hasta 7 µ? , 0.05 h 5 y 100, 6 y 100, 7 y 100, 8 y 100, 9 y 1 , 15 y 100, 20 y 100, 25 y 100, 30 y 100 50 y 100, 60 y 100, 70 y 100, 80 y 100, iciones Cada vez que un término en la especif i dentifique como un intervalo (es decir, a , el intervalo se refiere independíentem elemento del intervalo. Como un ejem ante, alquilo Ci-4 significa, independient e lo Ci , C2, C3 o C4. De manera similar, cuan ás sus t i tuyent es son referidos por pendientement e seleccionados a partir , esto significa que cada sustituyente pue uier elemento de tal grupo, y cua que se especifique de otro modo, se ref idrocarburo primario, secundario o tere , ramificado o cíclico (también identi c ic loalqui lo ) , saturado, sustitui tituido, que incluye pero no se lim íos de Ci has.ta C6. Ejemplos ilustrati s alquilo son metilo, etilo, p opilo, ciclopropi lo , butilo, sec tilo, tercbutilo, ciclobutilo, l-metil imetilpropilo , pentilo, ciclope ntilo, neopentilo, c iclopent i lo , xilo, y ciclohexilo . A menos que se espe ro modo, el grupo alquilo puede ser sustit tituido con una o más porciones seleccion r del grupo que consiste de alquilo, lquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, ac ío, como se muestra en Greene, et ctive Groups in Organic Synthesis, John Sons, Second Edition, 1991. En c idades, el alquilo puede ser opcion tuido por uno o más fluoro, cloro, bromo, XÍ , heterocíclico, heteroarilo, carboxi, , NH2 , N(alquilo)2/ NH(alquilo), alcoxicarb o alquilo) C (O) (H o alquilo), -N lo)C(0)N(H o alquilo)2/ -N(H o alquilo)C(O lo) , -OC(0)N(H o alquilo)2, -S(0)n-(H o al -N(H o alquilo)2, ciano, alquenilo, cicloal , hidroxialqui lo , heterocíclico, etero , aminoalqui lo , oxo , carboxialqui lo , -C(0) N(H)0(H o alquilo), -S(0)2-NH2, -S(0)n-lo)2 y/o -S(0)2-N(H o alquilo)2.

El término "halo" o "haló eno" , se ref S heteroarilo y het eroc íel ico incluyen f ilo, piridilo, pi rimidi lo , ti azolilo, imidazolilo , tetrazolilo, piraz furanilo, benzotiofenilo, qui inolilo, benzot ieni lo , isobenzof olilo, indolilo, isoindolilo, bencimidaz ilo, carbazolilo, oxazolilo, tiaz azolilo, 1 , 2 , 4 - tiadiazolilo , isoxaz lilo, quinazolinilo , cinolinilo, ftalaz nilo, hipoxant ini lo , tiofeno, furano, p rrol, pirazol, imidazol, 1 , 2 , 3 - t riazol , ol , oxazol, isoxazol, tiazol, isot idina o piridazina, pteridinilo, aziri l, isotiazol, oxadiazol, tiazina, pir ina, piperazina, piperidina, pirrol ranos, fenazina, fenotiazina, morfol rimidina, 2-mercaptopirimidina, uracilo lpirimidinas, N5-bencilpirimidinas, irimidinas, N5 - vini lp ir imi dina , ?5- piri lénica, N5-acil pirimidina, Ns-hidroxi a, y N6 - t ioalqui 1 purina, e isoxazolilo. El oaromático o heterocí clico puede nalmente sustituido con uno o más sustit cionados a partir de halógeno, haloal lo, alcoxi, hidroxi, derivados carboxilo, , alquilamino, dialqui lamino . El heteroar ser parcialmente o totalmente hidrogenad desee. Ejemplos no limitantes i ropiridina y te trahidrobenc imidazol . En idades, el heteroarilo puede ser opcion tuido por uno o más fluoro, cloro, bromo, i , heterocíclico, heteroarilo, carboxi, lo)2 y/o -S(0)2-N(H o alquilo)2. onales de oxígeno y nitrógeno en el oarilo pueden ser protegidos como sea nec desee. Los grupos protectores adecuados so idos por aquellos expertos en la técn yen trimetilsililo, dimetilhexilosilil dimet ilsililo , y t-butildifenilsililo , tri lo sustituido, grupos alquilo, grupos como acetilo y propionilo, metansul foni lo sul foni lo .

El término "arilo, " a menos q ifique de otro modo, se refiere a un tico a base de carbono, que incluye f ilo, o naftilo. El grupo arilo pued nalmente sustituido con una o más po cionadas a partir del grupo que consi idades, el grupo arilo es opciona tuido por uno o más fluoro, cloro, bromo, xi, heterocíclico, heteroarilo, carboxi, a , NH2 , (alquilo) 2 # NH ( alqui lo ) , alcoxicarb o alquilo) C (O) (H o alquilo), -N lo)C(0)N(H o alquilo)2, -N(H o alquilo") C (O lo) , -OC(0)N(H o alquilo)2, -S(0)„-{H o alq -N(H o alquilo) 2 , ciano, alquenilo, cicloal , hidroxialquilo, heterocíclico, hetero , aminoalquilo , oxo, carboxialqui lo , -C(0) N(H)0(H o alquilo), -S(0)2-NH2, -S(0)n-lo)2 y/o -S(0)2-N(H o alquilo)2.

El término "aralquilo, " a menos q ifique de otro modo, se refiere a un grupo se define anteriormente ligado a la molé s de un grupo alquilo como se l t ioalqui lo , amidoalqui lo , aminoal xialquilo , dialquilaminoalquilo, haloal oaralqui lo , heterociclicoal i alquilo , sul fonamidoalqui lo , sulfonilalq quilo son nombrados en una manera similar.

El término "alcoxi, " a menos q ifique de otro modo, se refiere a una porc tructura -O-alquilo, en donde alquilo es c e anteriormente.

El término "acilo," se refiere a un gr rmula C(0)R' o "alquil-oxi" , en donde R' alquilo, arilo, alcarilo o aralqui lo, arilo, aralquilo o alcarilo sustituido.

El término "alquenilo" significa una hidrocarburo monovalente, no ramifica icado que tiene uno o más enlaces dobles a sus t í tuyent e s adecuados.

El término "carbonilo" se refiere a un onal compuesto de un átomo de carbono de e a un átomo de oxígeno: -C=0. De ar, C(0) o C(=0) se refiere a un nilo .

El término "amino" se refiere a - quilo) o - ( alquilo ) 2 · El término "tio" indica la presencia azufre. El prefijo tio- denota que exi un átomo de azufre extra agregado al qu refijo "tio-" también puede ser colocado ombre de un compuesto significando que un ígeno en el compuesto ha sido reemplazado de azufre. Aunque típicamente, el t " es usado para indicar la presencia de -nal -C(0)OH.

El término "sulfonilo" indica un r ico de la Fórmula general (H o alquilo) -S{ quilo') , en donde existen dos enlaces el azufre y el oxígeno.

El término "sal farmacéuticamente acep efiere a sales o complejos que retien idad biológica deseada de los compuestos nte invención y exhiben efectos toxicol eados mínimos. Ejemplos no limitantes de son (a) sales de adición de ácido formad s inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhí bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosf nítrico y similares) , y sales formad s orgánicos tales como ácido acético, co, ácido tartárico, ácido succínico, amoníaco , ?,?-dibenc i le ti lendiamina , samina, te traet ilamonio o et ilendiamina ; naciones de (a) y (b) ; por ejemplo, una o de zinc o similares. También incluidas e ición están sales cuaternarias farmacéutic ables conocidas por aquellos expertos ca, las cuales específicamente incluyen onío cuaternario de la Fórmula -NR+A~, en d o alquilo y A es un contraión, que i ro, bromuro-, yoduro, -0-al nsulfonato, met i 1 sul fonato , sulfonato, fo boxilato (tal como benzoato, succinato, ac lato, maleato, malato, citrato, tar bato, benzoato, cinamoato, mande lato, y di feni lace tato ) .

El término "protegido" como se usa eoisómeros posibles de los grupos menci iormente y en la presente están dent ficado de los términos y ejemplos indivi os que se especifique de otro modo. C ío ilustrativo, " 1 -metil -butilo" existe en rma (R) como la (S) , de este modo, tanto -butilo como ( S )- 1 -metil -butilo es con el término " 1 -me t i 1 - ut i lo" , a menos ifique de otro modo. es t os En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras ps iquiátr icos , en particular depresi dad, que comprenden administrar un compue la I o una sal, éster, profármaco o deriva cada L es independientemente alquilo i CI-C6, C ( =0) -alquilo- { CI-C6) , haloalquilo ilo, hidroxi, -0-alquilo, -0-arilo, -S lo, -S-arilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, no; o dos grupos L pueden ser tomados jun ara formar: un anillo dioxolano o un butano ; k = 0 , 1, 2 , 3 , 4 o 5 ; cada Ar1 y Ar2 es independientemente a oar i 1 o ; W es un enlace, alquilo Ci-C4, o alquen X es un enlace, NR1 u O; cada R1 y R2 es independientemente H, , alquenilo C2-C6 o aralquilo C6-Ci2; o R1 y R2 pueden ser tomados en conjunt alcoxi Ci-Cs, C ( =0) -alquilo- (Ci-C6) , haloa hidroxi, f luoro, cloro, bromo, yodo, ni ; O CR5R6 es C=0 O C=CH2; o en donde - R2 - (CR5R6)P- puede ser Y es un enlace, 0, S, SO, S02, CH uilo Ci-C6) , o NHC(=0) ; Z es OH, NR6R7, NR8S02 ( alqui lo )NR6R7, NR8C ( S ) NR6R7 , NR8C (O) O (alquilo ihidrot iazol , o NR8 - dihidroimidazol ; en R6 , R7 y R8 es independientemente H, alquil lquilo C6-Ci2; o Z es lo Ci-C6/ aralquilo.

En una modalidad; cuando Y es NHC(=0) H o NR8S02 ( alqui lo Ci-C6) - En una submod o R1 y R2 se toman en conjunto para for o de 5-8 elementos de ¦ - a que -NR1 - ( CR3R4 ) n- R2 - e_ Y-Ar 2 teroarilo. En otra submodalidad, cuando R oman en conjunto para formar un anillo ntos de manera que (CR3 4)^ (CR3R4) n-NR2- es Y no es NHC(=0) .

En una modalidad, X es NR1. En idad, X es O. En otra modalidad, X es un e , hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, ni . En una submodalidad adicional, L es m uorometilo, metoxi, nitro, fluoro, el xi . En una submodalidad adicional, existe o tres grupos L que sustituyen Ar1. dalidad, Ar1 es sustituido con un grupo f a submodalidad, Ar1 es sustituido con dos o . En una submodalidad, Ar1 es sustituido fluoro y un grupo cloro. En una submod es sustituido con un grupo cloro. E dalidad, Ar1 es sustituido con dos grupos a submodalidad, Ar1 es sustituido con un o. En una submodalidad, Ar1 es sustituido tri f luorome ti lo .

En una submodalidad, Ar1 es fenilo . dalidad, Ar1 es fenilo y es sustituido En una modalidad, Ar1 es un grupo bic donde el grupo W está unido al oe í el ico .

En una modalidad, W es un enlace. E idad, W es CH2. En otra modalidad, W es al En una modalidad,- cada R1 y endientemente H o alquilo C1-C4, por ej o, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o tere-butilo. En una modalidad, R1 y H, En una modalidad, R1 y R2 son ambos a , por ejemplo n-butilo. En otra modalidad, n ser tomados en conjunto para formar un 8 elementos de manera que (CR3R4^ -N N- En otra modalidad, a modalidad, cada R5 y R6 es independient lquilo C1-C4 , alcoxi Ci-C4 / C ( =0 ) - alqui lo - ( lquilo Ci-C4 / hidroxi, fluoro, cloro, nitro, o ciano. En una modalidad, CR5R6 es . En una modalidad, p es 2 , 3, o 4. E idad, p es 3. En una modalidad, R5 y R6 son modalidad, uno de R5 y R6 es hidroxi . E Los compuestos de Fórmula I pueden i estos en donde cuando p es mayor que 1 6) puede ser independientemente seleccionad ío, en una modalidad I p es 2 y un (CR5R6) es tro (CR5R6) es CH2 - En una modalidad, R5 o . En otra modalidad, R6 no es fluo o cular, el compuesto es En una modalidad, Y es un enlace, O u odalidad, Y es 0. En otra modalidad, Y es odalidad, Y no es NH . En otra modalidad, Y 0) .

En una modalidad, Ar2 es arilo. E idad, Ar2 es arilo, pero no fenilo o hetero a modalidad Ar2 es fenilo. En una submoda s fenilo y es sustituido con un grupo Z ión 4. En una modalidad, Ar2 no es hetero a modalidad, Ar2 es arilo, pero no fe En una submodal idad , R9 y R10 so modalidad, Z es NR8C(0)NR6R7 H2 O NHC (O) (CH3) 2.

En una modalidad, el compuesto esto de Fórmula I, o una sal, éster, prof rivado del mismo farmacéuticamente aceptab : L es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, lo- (Ci-C6) , haloalquilo Ci-C6, alcarilo, hi quilo, -0-arilo, -SH, -S-alquilo, -S- o , cloro, bromo, yodo, nitro, o ciano; s L pueden ser tomados junto con Ar1 para illo dioxolano o un anillo ciclobutano; k = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; R1 y R2 pueden ser tomados en conjunt r un anillo de 5-8 elementos; cada R3 y R4 es independientemente H, a , alcoxi Ci-C6, C(=0) -alquilo- (Ci-C6) , haloa , hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, ni ; O CR3R4 es C = 0; n = 1 , 2 , 3 O 4 ; cada R5 y R6 es independientemente H, a , alcoxi Ci-C6, C ( =0) -alquilo- ( Ci- C6) , haloa , hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, ni ; o CR5R6 es C=0, C = CH2; Y es un enlace, 0, S, SO, S02, CH uilo Ci-C6) , NHC ( -O) ; Z es OH, NH2, NHS02 (alquilo ) NR6R7 , NR8C (S) NR6R7, NHC ( O ) 0 ( a 1 qui lo Ci-C4 rotiazol, o NH - dihidroimidazol ; en donde c En una modalidad, el compuesto esto de Fórmula I, o una sal, éster, prof ivado del mismo farmacéuticamente aceptab : L es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, lo-(Ci-Ce) haloalquilo Ci-C6, alcarilo, hi quilo, -O-arilo, -SH, -S-alquilo, -S-o, cloro, bromo, yodo, nitro, o ciano; s L pueden ser tomados junto con Ar1 para illo dioxolano o un anillo ciclobutano; k = 0, 1, 2 , 3, 4 o 5; Ar1 es fenilo, piridilo, pirimid nilo, imidazolilo, furanilo, ind tiofenilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo; Ar2 es fenilo; W es un enlace, alquilo Ci-C4, o alquen ; o CR3R4 es C=0; n = 1 , 2 , 3 o 4 ; cada R5 y R6 es independientemente H, a , alcoxi Ci-C6, C (=0) -alquilo- (Ci-C6) / haloa , hidroxi, f luoro, cloro, bromo, yodo, ni ; o CR5R6 es C=0, C=CH2; Y es un enlace, O, S, SO, S02 , CH uilo Ci-Ce) , NHC (=0) ; Z es OH, NH2 , NHS02 (alquilo ) NR6R7 , NR8 C ( S ) NR6R7 , NHC ( 0 ) O ( alqui lo Ci-C rotiazol, o NH-dihidroimidazol en donde c es independientemente H, alquilo Ci-C6 o Z es lo-(Ci-C4), haloalquilo Ci-C4, alcarilo, hi quilo, -O-arilo, -SH, -S-alquilo, -S-o , cloro, bromo, yodo, o nitro; o dos grupos L pueden ser tomados en c formar un anillo dioxolano con Ar1; k = 0 , 1, 2, 3, 4 o 5 ; Ar1 es fenilo o piridilo; Ar2 es fenilo; W es un enlace o alquilo Ci-C4; X es NR1; cada R1 y R2 es independientemente lo Ci-C4; o R1 y R2 pueden ser tomados en conjunt r un anillo de 5-8 elementos; cada R3 y R4 es independientemente lo C1-C4 ; o CR3R4 es C=0; R9 es H o alquilo Ci-C4.

En una modalidad, el compuesto esto de Fórmula I, o una sal, éster, prof ivado del mismo farmacéuticamente aceptab : L es alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4f lo- (Ci-C4) , haloalquilo Ci-C4, alcarilo, hi quilo, -O-arilo, -SH, -S-alquilo, -S-o, cloro, bromo, yodo, o nitro; o dos grupos L pueden ser tomados en co formar un anillo dioxolano con Ar1; n = 2 o 3 ; cada R5 y R6 es independientemente H, a o OH; o CR4R5 es C=0 o C=CH2; Y es 0 u CH2; Z es OH, NH2, NHS02 (alquilo )NR6R7, NHC (0) 0 (alquilo -Ci-C4) , NH-dihidrot - dihidroimidazol ; en donde cada R6 y endientemente H o alquilo Ci-C4; o R9 es H o alquilo Ci-C4.

En una modalidad, el compuesto esto de Fórmula I, o una sal, éster, prof ivado del mismo farmacéuticamente aceptab Ar es fenilo; W es alquenilo C2-C4; X es un enlace; R2 es H o alquilo Ci-C ; cada R3 y R4 es independientemente H lo Ci-C4; o CR3R4 es C=0; n = 1 , 2 o 3 ; cada R5 y R6 es independientemente H, o OH; o CR4R5 es C=0 o C=CH2; Y es O u CH2 ; Z es OH, NH2 , NHSO2 (alquilo )NR6R7, NR8C ( S ) NR6R7 , NHC ( O ) 0 ( alqui lo C1-C4 rotiazol, o NH - dihidroimidazol ; en donde s independien emen e H o alquilo C1-C4 ; o Z la 1 .

En una modalidad, el compuesto se sele tir de los compuestos en la Tabla 2 .

En una modalidad, el compuesto se sele de los compuestos en la Tabla 3. 4-{3-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-piperazin-(R)-hidroxi-propoxi}-fenol 4-{3-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il hidroxi-propoxi}-fenol 4-{3:[4-(3,4-Dimetil-fenil)-piperazin-(S)-hidroxi-propoxi}-fenol 4-{3-[4-(4-Metil-fen¡l)-piperazin-1 -il]-hidroxi-propoxij-feriol 4-{3-[4-(4-Ciano-fenil)-piperazin-1-il] hidroxi-propoxi}-fenol 4-{3-[4-(4- etoxi-fenil)-piperazin-1 -i (S)-hidroxi-propoxi}-fenol 4-{3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piper il]-2-(S)-hidroxi-propoxiHeno' 4-{3-[4-(4-Bifenil)-ptperazin-1 -il]-2-hidroxi-propoxi}-fenoi 4-{3-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-pípe (S)-hidroxi-propoxi}-fenol 4-{3-[4-(2-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -i hidroxi-propoxi}-fenol 4-{3-[4-(2-Ciano-fenil)-piperazin-1 -i N hidroxi-propoxi}-fenol CN 4-{3-[4-Fenil-piperazin-1-il]-2-(S)-h propoxi}-fenol 4-{3-[4-(3-Fluoro-fenil)-piperazin-1 N ' hidroki-propoxi}-fenoi 4-{3-[4-(3-Cloro-fenil)-piperaztn-1-i hidroxi-propoxi}-fenoi 4-{3-[4-(3-Metil-fenil)-piperazin-1 -il N" hidroxi-propoxij-fenol 4-{3-[4-(3-Triftuorometil-fenii)-piper Nombre (4-{2-[4-(3,4-Difiuoro-fenil)-pipera ilmetil]-aliloxi}-fenil)-urea (4-{3-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin- propoxi}-fenil)-urea Cl (4-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1 hidroxi-propoxi}-fenil)-urea 1 -Etil-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-pip 1 -il]-propoxi}-fenil)-urea Ester metílico del ácido (4- (S)-1-(4-(3-(4-(3,4-difluorofenil)pip 1-il)-2-hidroxipropoxi)fenil)urea (R)-1-(4-(3-(4-(3,4-difluorofenil)pip 1-il)-2-hidroxipropoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(3-(4-(4-fluorofenil)pipera 2-hidroxipropoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(3-(4-(3)4-dimetitfenil)pipe 1-ii)-2-hidroxipropoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(2-hidroxi-3-(4-p-tolilpiper (S)-1-(4-(3-(4-(4-bromofenil)piper OH il)-2-(S)-hidroxipropoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(2-hidroxi-3-(4-(4- hidroxifenil)piperazin-1 - il)propoxi)fenit)urea (S)-1 -(4-(2-hidroxi-3-(4-(4- metoxifenil)piperazin-1 - il)propoxi)fenil)urea (S)-1 -(4-(2-hidroxi-3-(4-(4- (trifluorometil)fenii)piperazin-1 il)propoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(3-(4-(bifenil-4-il)piperazi (S)-1 -(4-(3-(4-(2-fluorofenil)pipera 2-hidroxipropoxi)fenil)urea (S)-1 -(4-(3-(4-(2-clorofenil)pipera 2-hidroxipropoxi)fenil)urea (S)-1 -(4-(2-hidroxi-3-(4-o-tolilpipe il)propoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(3-(4-(2-cianofenil)pipera 2-hidroxipropoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(2 iidroxi-3-(4-fenilpiper {S)-1-{4-(3-(4-(3-clorofenil)piperazi ?? 2-(S)- idroxipropoxi)fenil)urea ? (S)-1-(4-(2-hidroxi-3-(4-m-tolilpipe ?? il)propoxi)fenil)urea ? (S)-1-(4-(2-hidroxi-3-(4-(3- (trifluorometil)fenit)piperazin-1- il)propoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(3-(4-(4-etilfenil)piperazin hidroxipropoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(3-(4-(4-isopropilfenil)pipe - - - 1 -(4-((S)-3-((S)-4-(4-clorofenil)-2- metilpiperazin-1 -il)-2- hidroxipropoxi)fenil)urea 1 -(4-((S)-3-4-(4-clorofenil)-cis-2,6 dimetilpiperazin-1 -il)-2- hidroxipropoxi)fenil)urea H 1 -(4-((S)-3-(cis-2,6-dimetil-4-p- tolilpiperazin-1 -il)-2- hidroxipropoxi)fenil)urea (R)-1 -(4-(3-(4-(4-clorofenil)pipera 2-hidroxipropoxi)fenii)urea OH (R)-1 -(4-(3-(4-(3,4-diclorofenil)pip ( )-1 -(4-(3-(4-(2-naftil)p¡perazin-1-i hidroxipropoxi)fenil)urea (R)-1 -(4-(3-(4-(4-metilfenil)piperazi 2-hidroxipropoxi)fen¡l)urea (R)-1 -(4-(3-(4-fenil-piperazin-1-il)-2 hidroxipropoxi)fenil)urea (R)-1 -(4-(3-(4-(4-fluorofenil)pipera il)-2-hidroxipropoxi)fenil)urea (S)-3-(2-(4-clorofeni!amino)e hidroxifenoxi)metil)oxazolid¡ (S)-N-(4-((3-(2-(3,4- diclorofenilamino)etil)-2- oxooxazolidin-5- il)metox¡)fenil)metansulfona En una modalidad, el compuesto se sele tir de la Tabla 6. a 6. uesto Nombre (S)-5-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1 hidroxipropoxi)indolin-2-ona (S)-5-(3-(4-(4-f)uorofen¡l)piperazin-1 -il hidroxipropoxi)indofin-2-ona (S)-5-(3-(4-(3,4-dimet¡lfenil)piperazin-hidroxipropoxi)indolin-2-ona (S)-5-(2-hidroxi-3-(4-p-tolilpiperazin-1 il)propoxi)indolin-2-ona (S)-4-(4-(2-hidroxi-3-(2-oxoindolin-5-iloxi)propil)p¡perazin-1 -¡l)benzonitrilo (S)-5-(3-(4-(4-bromofenil)piperazin-1 - - - (S)-5-(2-hidrox¡-3-(4-o-tolilpiperazin-1-il)propoxi)indolin-2-ona (S)-2-(4-(2-hidroxi-3-(2-oxoindoiin-5-iloxi)propil)piperazin-1-il)benzonitrilo (S)-5-(2-hidroxi-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propoxi)indoün-2-ona (S)-5-(3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il hidroxipropoxi)indolin-2-ona (S)-5-(3-(4-(3-clorofenil)piperaz¡n-1-il)- (S)»5-(2-hidroxi-3-{4-(3- (triftuorometil)fenil)piperazin-1 -il)propoxi)indolin-2-ona (S)-5-(3-(4-(4-etilfenil)piperazin-1 -il)-2 hidroxipropoxi)indolin-2-ona (S)-5-(2-hidroxi-3-(4-(4~ isopropilfenil)piperazin-1 -il)propoxi)in ona (S)-5-(3-(4-(4-ciciopropilfenil)piperazi 2-hidroxipropoxi)indolin-2-ona (S)-5-(2-hidroxi-3-(4-(4-propilfenil)pip 1 -il)propoxi)indolin-2-ona (R)-5-(3-(4-{4-butilfenil)piperazin-hidroxipropoxi)indolin-2-ona (R)-5-(2-hidroxi-3-(4-(4-isobutilfenti)piperazin-1-ii)propoxi)indo ona (R)-5-(2-hidroxi-3-(4-(4-(prop-1-inil)fenil)piperazin-1-il)propoxi)indolin- (R)-5-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen 1 -il)propoxi)indolin-2-ona - - - - - - - - (R)-5-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il OH hidroxipropoxi)indolin-2-ona H En una modalidad, el compuesto de la Tabla 7. a 7 .

(S)-6-(3-(4-(3,4-dimetiifenil)piperazin- hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-p-tolilpiperazin-1 il)propoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-o H (S)-4-(4-(2-hidroxi-3-(2-oxo-1 ,2,3.4- tetrahidroquinolin-6-iloxi)propil)pipera il)benzonitrilo (S)-6-(3-(4-(4-bromofenil)piperazin- 1 -i hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-hidroxifenif)pi (S)-2-(4-(2-hidroxi-3-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoltn-6-¡loxi)propil)piperazi il)benzonitrilo (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-on (S)-6-(3-(4-{3-fluorofenil)piperazin-1-il)-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinoíin-2(1 (S)-6-(3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-hidroxipropoxi)-3)4-dihiclroquinolin-2(1 - - - - - - - - - (S)-6-(3-(4-(4-etilfentl)piperazin-1 -il)-2-hidroxipropoxf)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-isopropiifenil)piperazin-1 -il)propoxi)-314-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (S)-6-(3-(4-(4-ciclopropilfenil)piperazin-1 2-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinoiin-2(1 ona (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-propilfenil)ptper 1 -il)propoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-o (S)-6-(3-(4-(4-butilfenil)piperazin-1 -il)-2- (R)-6-(3-(4-(4-clorofenil)piperaztn-1-il)-hidroxipropoxi)-3t4-dihidroquinolin-2{1 / (R)-6-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1 hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 (R)-6-(3-(4-(4-etilfenil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 / (R)-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-isopropilfenil)piperazin-1 -il)propoxi)-3, dihidroquinolin-2(1 H)-ona (R)-6-(3-(4-(4-butilfenil)piperazin-1-íl)-hidroxipropoxi)-3,4-ciihidroquinolin-2(1 (R)-6-(2-htdroxi-3-(4-(4-isobutilfenil)piperaztn-1-il)propoxi)-3,4 dihidroquinolin-2(1H)-ona (/?)-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-(prop-1-inil)feni!)piperazin-1-il)propoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona ( ?)-6-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)pip 1 -il)propoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H) ( )-6-(2-hidroxi-3-(4-p-tolilpiperazin-1- - - - - (R)-6-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinolin-2( En otra modalidad, el compuesto se sele ir de la Tabla 8. 8 . sto Nombre (S)-6-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1 -il hidroxipropox¡)quinolin-2(1 H)-ona H (S)-6-(3-(4-(3I4-difluorofenil)p¡perazin-1 - QH hidroxipropoxi)quinolin-2(1 H)-ona (S)-6-(3-(4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-hidroxipropoxi)qutnolin-2(1H)-ona (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-p-tolilpiperazin-1-il)propoxi)quinoiin-2(1 H)-ona (S)-4-(4-(2-hidroxi-3-(2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-6-tloxi)propil)pipe il)benzonitrilo (S)-6-(3-(4-(4-bromofenil)piperazin-1-¡ hidroxipropoxi)quinolin-2(1H)-ona (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-hidroxifenil)pip (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)propoxi)quinolin-2(1 W)-ona (S)-6-(3-(4-(bifenil-4-i!)piperazin-1 -il)-hidroxipropoxi)quinolin-2(1 H)-ona (S)-6-(3-(4-(2,4-difluorofenil)piperaz¡n hidroxipropoxi)quinolin-2(1 H)-ona (S)-6-(3-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il h¡droxipropoxi)quinolin-2(1 H)-ona (S)-6-(3-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il) (S)-2-(4-(2-hidroxi-3-(2 -oxo-1 ,2- . dihidroquinolin-6-iloxi)propil)piperazin-1 il)benzoniírilo (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-fenilpiperazin-1 -il)propoxi)quinolin-2(1 H)-ona (S)-6-(3-(4-(3-fiuorofenil)p¡perazin-1 -il)-hidroxipropoxi)quinolin-2(1 H)-ona (S)-6-(3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1 -il)-2 hidroxipropoxi)quinolin-2(1 H)-ona ( S)-6- (2-h id roxi-3 -(4-m-\o I il pipe razi n - 1 - (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-(prop-1-inil)fenil)piperazin-1-il)propoxi)quinolin- 2(1 tf)-ona (S)-6-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2 1-il)propoxi)quinolin-2(1 H)-ona 6-((S)-3-((R)-4-(4-clorofenii)-2-metilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi)qui 2(1 H)-ona 6-((S)-3-((S)-4-(4-clorofenil)-2-metilpip 1-i!)-2-hidroxipropoxi)quinolin-2(1 H)-on 6-((S)-3-((2S16R)-4-(4-clorofenil)-2,6- (R)-6-(3-(4-(4-butilfenil)piperazin-1 hidroxipropoxi)quinolin-2(1 H)-ona ( )-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-isóbutilfenil)piperazin-1 -íl)propoxi)quino 2(1H)-ona (R)-6-(2-hidroxi-3-(4-(4-(prop-1-in}l)fenil)piperazin-1-il)propoxi)quinolin- 2(1H)-ona ( )-6-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piper 1 -il)propoxi)quinol¡n-2(1 H)-ona ( )"6-(2-hidroxi-3-(4-p-tolilpiperazin-1-il - - tra modalidad, el compuesto se sele la 10 . puesto Nombre o /V-(2-(3f4-difluorofenilamino)etil)-2-(4- (metilsulfonamido)fenoxi)acetamida N-(2-(3I4-diclorofenilam¡no)etil)-2-(4- (metilsulfonamido)fenoxi)acetamida N-(2-(3,4-diclorofeniltio)etil)-2-(4- (metilsulfonamido)fenoxi)acetamida N-(2-(3,4-diclorofenoxi)etil)-2-(4- (metilsulfonamido)fenoxi)acetamida (E)-N-(3-(3,4-diclorofenil)ali!)-2-(4- (metilsulfonamido)fenoxi)acetamida N-(2-(3,4-diclorofeniltio)etil)-3-(4- (metilsulfonamido)fenil)propanamida N-(2-(3,4-diclorofenoxi)etil)-3-(4- (metilsulfonamido)fenil)propanamtda (E)-N-(3-(3,4-diclorofenil)alil)-3-(4- (metilsulfonamido)fenil)propanamida N-(3-(3,4-diclorofenil)propil)-3-{4- (metilsulfonamido)fenil)propanamida N-(4-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin- oxopropil)fenil)metansulfonamida N-(4-(2-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin- (S)-N-(4-(3-(4-(4-clorofenil)-2-oxopipe 1 -if)-2-hidroxipropoxi)fenil)metansulfo (S)-N-(4-(3-(4-(3,4-difIuorofenil)-2-oxopiperazin-1 -il)-2-hidroxiproppxi)fenil)metansulfonamtd N-(4-(3-(4-(3,4-difluorofenil)-2-oxopip 1 -il)propoxi)fenil)metansulfonamida A/-(4-(3-(4-(3,4-difluorofenil)piperazin-oxopropil)fenil)metansulfonamida /V-(4-(2-(4-(3,4-difluorofenil)piperazin-oxoetoxi)fenil)metansuifonamida 6-(2-(4-(4-Cíorofenil)piperazin-1 -il)-2-oxoetoxi)benzo[c ]oxazol-2(3H)-ona 5-(2-(4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1 -il oxoetoxi)indolin-2-ona 5-(2-(4-(4-ctorofenil)piperazin-1 -il)-2-oxoetox¡)indolin-2-ona 5-(2-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1 -il) oxoetoxi)indolin-2-ona 6-(2-(4-(3,4-diclorofen¡l)piperaz¡n-1 -il) oxoetoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-o 5-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1 -il) oxopropoxi)indo!in-2-ona Cl 5-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1 -il)-3- oxopropoxi)indolin-2-ona 6-(3-(4-(3t4-difluorofenil)piperazin-1 -il oxopropoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H) F 6-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1 -il)-3- oxopropoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H) 6-(3-(4-{3,4-diclorofenil)piperazin-1 -il)- oxopropoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H) 6-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1 -il oxopropoxi)quinolin-2(1 H)-ona 5-(2-(4-(3,4-diclorofenil)-2-oxopipera il)etoxi)indolin-2-ona 5-(2-(4-(4-clorofenil)-2-oxopiperazin-il)etoxi)indolin-2-ona 5-(2-(4-(3,4-difluorofenil)-2-oxopiper il)etoxi)indolin-2-ona 5-(3-(4-(3,4-difluoroferiil)-2-oxopiper il)propoxi)indolin-2-ona una modalidad, el compuesto no es e 600 nM o menos a pH 6. o un pH isquémico, dad, el compuesto se selecciona a partir 11. a 11. 106 108 109 110 111 En una modalidad, el compuesto se sele tir del grupo que consiste de: 113 114 115 116 117 En una modalidad, el compuesto es En una modalidad, el compuesto se sele del grupo que consiste de: En otra modalidad, el compuesto se sele del grupo que consiste de: tra modalidad, el compuesto es, tra modalidad, el compuesto es, una modalidad particular, el compues En otra mod ompuesto es . En otra mod Cl 121 ??? ??? ??? ??? ??? cesidad del mismo: FORMULA II nde : cada G es independientemente lo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , aralquilo C6-C 12 arilo, -NH-arilo; f = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; Ara y Arb son cada uno independient he te roari lo B se selecciona a partir del grup -{CRaRb ,(CRCRC (CR9Rh)2— Rm es alquilo Ci-C4 o alquenilo C2-C4; Rn es alquilo Ci-C4 / alquenilo üilo C6-C12/ -CH2O-, -CH(alquilo Ci-C6 alquilo C2-Ci2)0-; t w' Y Y z cada = 0, 1, 2, o 3; X y X' se seleccionan independíentem r de un enlace, O, S, SO, S02 , CH2, NH , N{a ) , y NHC (-0) ; M es OH, F, Cl, Br, I, NH2 , NRqRr , üilo Ci-C6) , OCF3, CN, C(0)0H, C(0)0(alqui aralquilo C6-Ci2, NRsC(0)CRS, NR8S02 ( alqui o NRuC(0)NRv2; en donde cada Rq, Rr, Rs , Ru independientemente H o alquilo Ci-C6; y dependientemente H, alquilo Ci-C6 o halo; s M pueden ser tomados junto con Arb para f endientemente H, alquilo Ci-C6 o aralquilo , 2 , 3 , 4 o 5.

En algunas modalidades, cuando B contie on piperidin- 4 - ol o pirrolidin- 2 - ol , y Ara ada uno f enilo, no es OH en la posició En algunas modalidades de Fórmula II, ndependient emente F, Cl, Br , I, alquilo i Ci-C4, aralquilo C6-C12/ -O-arilo, -S-ar ilo; f = 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 Ara y Arb son cada uno independient o heteroarilo; (CR9Rh)z— — CRk (CReRf)y' ui lo -CH20-, -CH(alquilo Ci-C6) al quilo C2-Ci2)0-; t, w, y y z cada = 0, 1, 2, o 3; X y X' se seleccionan independíentem r de un enlace, O, S, SO, S02 , CH2 , NH , N( ) , y NHC ( =0 ) ; M es OH, F, Cl, Br, I, NH2 , NRqRr uilo Cu-Ce), 0CF3 , C , C(0)0H, C(0)0(alqui aralquilo C6-Ci2, NRsC(0)CRt3, NR8S02 ( alqui o NRuC(0)NRv2; en donde cada Rq, Rr, Rs , Ru independientemente H o alquilo Ci-C6; y dependientemente, H, alquilo Ci-C6 o halo; s M pueden ser tomados junto con Arb para f En una modalidad, G es F o Cl . E idad , f e s 1 o 2.

En una modalidad, Ara es fenilo. E idad, Arb es fenilo. En otra modalidad, Ar ada uno fenilo. En una modalidad, Ara es fe stituido con dos grupos G. En una submoda grupos G son Cl . En otra submodal idad , s G son F. En otra submodal idad , un grup el otro grupo G es F. En una modalidad, ciona a partir del grupo que consis uilo C6-Ci2, -O-arilo, -S-arilo, y -NH-aril En una modalidad, B es En En una submodal idad , Ra , Rb, Rc, Rd , Re n H; Rf y Rk son independientemente H, halo alquilo Ci-C ; t es 1, 2, o 3; y w, y y uno 1. En submodal idade s específicas, B es y Rf y Rk endientemente H u OH. En ciertas submodali s sustituido con uno, dos o tres grupos el grupo M es independientemente seleccio r de OH, F, Cl, Br, I, o NRuC(0)NRv2; en Ru y Rv es cada independientemente H o a. o dos grupos M pueden ser tomados junto c formar n una submodalidad, Ra , Rb , Rc , Rd, Re , R ; Rf es H, halo u OH; Rp es H, halo u OH; ; t es 0, 1, 2, o 3; y w, y y z son cada un En una modalidad, la suma de w, y y e 6. En una modalidad, la suma de w, y y z 5 o 6.

En una modalidad, X es un enlace, O, S tra modalidad, X es 0. En otra modalidad, En una modalidad, X' es un enlace, N En otra modalidad, X' es un enlace. E idad, X' es S. En otra modalidad, X' es modalidad, ' es CH2.

En una modalidad, M es OH. En otra moda F o Cl . En otra modalidad, M es 0(alquilo ejemplo 0CH3 , OCH2CH3, 0(CH2)2CH3, 0CH(C )CRt3. En una submodal idad , . R3 es H. dalidad, Rt es H o Cl . En una modalidad, )NRv2/ por ejemplo, NHC(0)NH2. En dalidad, Ru es H y Rv es H o alquilo.

En una modalidad, dos grupos M pued os junto con Arb para formar: a submodal idad., dos grupos M pueden ser t con Arb para formar: f es O, 1, 2, 3 , 4, o 5 ; Ara y Arb son cada uno independient cionados a partir del grupo que consi O; piridilo, pirimidini lo , tiof zolilo, furanilo, indolilo, benzotiof furanilo, benzoimidazol i lo ; B se selecciona a partir del gru s te de : - CRaR RcRd CR9Rh Rn es alquilo d-C4/ alquenilo uilo C6-C12, -CH20-, -CH{alquilo Ci-C6) alquilo C2-Ci2)0-; t, w, y y z cada = 0, 1, 2, o 3; X es un enlace, CH2 u O; X' es un enlace, CH2 , S o NH; M es OH, F , Cl, Br, I, NH2 , NRqRr uilo Cx-Cg) , OCF3, CN, C(0)0H, C(0)0(alqu aralquilo C6-C12, NR8C (O ) CRt3 , o NRuC{0)N cada Rq, Rr , Rs , Ru y Rv es endientemente H o alquilo C1-C6; y cada endientemente H, alquilo Ci~C6 o halo; s M pueden ser tomados junto con Arb para f esto de Fórmula II, o una sal, éster, prof ivado del mismo farmacéuticamente aceptab cada G es independientemente f = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; Ara y Arb son cada uno fenilo; B se selecciona a partir del grup s te de : R-' ui lo -CH2O-, -CH(alquilo Ci-C6) alquilo C2-Ci2)0-; t, w, y y z cada = 0, 1, 2, o 3; X es un enlace, CH2 u O; X' es un enlace, CH2 , S o NH ; M es OH, F, Cl, Br, I, NH2 , NRqRr uilo Ci-C6) , OCF3/ CN , C(0)OH, C(0)0(alqu aralquilo C6-Ci2, NRsC(0)CRt3 en donde c Rs es cada independientemente H o alquilo da Rfc es independientemente H, alquilo C o dos grupos M pueden ser tomados junto formar : y en donde Ru es H o alqu h = 1 , 2 o 3.

En una modalidad, el compuesto es ci ) - et i lamino] -2- (S) -hidroxi-propoxi}-3H- xazol - 2 - on .

En una modalidad, el compuesto es En una modalidad, el compuesto se sele tir de los compuestos en la Tabla 14. 14. uesto Nombre OH 1 H 4-{3-[2-(3,4-Dicloro-fenil)- 4-{3-[2-(3,4-D¡cloro-fenil) etilamino]-2-($)-hidroxi-p fluoro-fenol 4-{3-[2-(3,4-Dicloro-fenil) etilamino]-2-(S)-hidrox¡-p fluoro-fenol 1-[2-(S)-Hidroxi-3-(4-hidr fenoxi)-propil]-4-fenil-p¡p ( )-1-(4-(2-hidroxi-3-(4-hi fenilpiperidin-1 -il)propoxi)fenil)urea (S)-1-(4-(2-hidroxi-3-(4-hi fe ilpiperid in- 1 -¡l)propoxi)fenil)urea OH 1-(4-(3-(4-bencil-4-hidro 1-il)-2-hidroxipropoxi)fe 1-(4-(3-(4-(4-clorobencil hidroxipiperidin-1-il)-2- hidroxipropoxi)fenil)urea 1-(4-(2-hidroxi-3-(4-hidr fen ilpiperid i n- 1 - il)propoxi)fenil)urea (S)-5-(3-(4-bencil-4- hidroxipiperidin-1 - il)-2- hidroxipropoxi)indolin-2- (R)-5-(3-(4-bencil-4- En una modalidad, el compuesto tiene un de 600 nM o menos. En una modalidad, el com un valor IC50 de 600 nM o menos a pH 6.9 ico. En una modalidad, el compuesto se selec de la Tabla 15. a 15.

En una modalidad, el compuesto tie En una modalidad, el compuesto es En otra modalidad, el compuesto se sele del grupo que consiste de: En otra modalidad el compuesto es En una modalidad, uno o más de Rc , Rd , y Rh es un grupo OH el cual crea un eogénico. En una submodalidad particular, á , Re, Rf, R9, y Rh es un grupo OH el cual c o es tereogénico . En otra submodalidad, el n uno de Rc, Rd , Re , Rf, Rg , y Rh está guración R. En otra submodalidad, el grupo de Rc, Rd, Re, Rf, R9, y Rh está gurac ion S .

En ciertas modalidades, el enlace a tores adrenérgicos hERG como alfa-1 pue ado cambiando el sustituyente G o sustitu En ciertas modalidades, el enlace adre anto hERG como alfa-1 puede ser re tuyendo N en la posición Rj con aralquilo a submodalidad particular, Rj es bencilo.

En ciertas modalidades, el enlace adre l se reduce cuando Rj es alquilo Ci-C6.

Cuando Arb es fenilo, la sustitución pa tuyente M es particularmente preferido tuyentes M adicionales en el fenilo A ridos en una o más posiciones ort tución adicional en el fenilo Ar en una iones meta puede reducir la potencia.

En ciertas modalidades, el fenilo Ara tuido por dos grupos fluoro. En una moda nilo Ara no es sustituido por dos grupos a modalidad, el fenilo Ara no es sustitui o, h no es 0. En una modalidad, cuando Ar ambos fenilo, X no es CH2. En una mod o Ara y Arb son ambos fenilo, X' no es C modalidad, M no es OH. En una modalid esto no es En una modalidad, M no es aralcoxi . idad, el compuesto no es .

En una modalidad, B no contiene una p idinilo. En otra modalidad, cuando B co porción piperidinilo, y Ara y Arb son En una modalidad, cuando B contie on piperidinilo hidroxi - sus ti tuida , X no na modalidad; cuando B contiene una idinilo hidroxi - sus ti tuida , X' no es CH2. idad, B no contiene una porción piperi xi-sustituida.

En una modalidad, X no es S02. E idad, X' no es S02. En una modalidad, CU ene una porción iperidinilo, X no es S02. idad, cuando B contiene una idinilo, X-' no es S02.

En una modalidad, X no es S . En idad, ' no es S, En una modalidad, cu ene una porción piperidinilo, X no es S. idad, cuando B contiene una p idinilo, X' no es S. tra modalidad, cuando B contiene un heter ontiene nitrógeno, X' no es NH(C=0) . la III En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras ps iquiátricos , en particular depresi dad que comprenden administrar un compue la III o una sal, éster, profármaco o de ismo farmacéuticamente aceptable, a un hos cesidad del mismo: 1 - Ar1* y Ar2* son cada uno independient o heteroarilo; endientemente H, OH o alquilo Ci-C4; n* = 1 , 2 , 3 o 4 cada L* es independientemente alquilo alcoxi, C (=0) -alquilo- {Ci-C6) , haloalquilo xi , fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, o grupos L pueden ser tomados junto con Ar r un anillo dioxolano o un anillo ciclobut o En una modalidad, Z* es OH, NR12*S02R R12* es H o alquilo C3.-C4, y R11* es alquil lquilo C7-Ci0. En una modalidad, Z* es modalidad, Z* es NR1 *S02R1:L* , por ej CH3.

En una modalidad, Z* es NR12* C ( O ) NR10*R1:L .

En una modalidad particular, n* es 2.

En una modalidad, p* es 0, 1 o 2. E idad, p* es 0. En otra modalidad, p* es modalidad, p* es 2.

En una modalidad, q* es 0. En otra moda 1. En otra modalidad, q* es 2.

En una modalidad, R3 * y R6 * son ambos modalidad, R6 * es alquilo Ci-C4, por e o, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, o, o tere-butilo.

En una modalidad, X* es S. En una moda O .

En una modalidad, W* es NR7*, por ejemp ra modalidad, W* es CR13*R14*, por ejemplo C En una modalidad, cada L* Z* es OH, NHS02CH3; Ar1* es fenilo; R1* , R2*, R4*, R5* son independient emen lo C1-C4 ; n = 2 ; p* = 0, 1 o 2/ q* = 0 , 1 o 2 ; R3* y R6* son cada uno independient emen lo Cx-C4; X* es O u S; W* es NR7* o CR13*R14*; en donde R13* ada uno independientemente es H o alquilo Ar2* es fenilo; cada L* es independientemente seleccio r de alquilo C1-C4 , F, Cl, Br, I, haloalqu ??? ??? la IV En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras ps iqui t ricos , en particular depresi dad que comprenden administrar un compue la IV o una sal, éster, profármaco o de ismo farmacéuticamente aceptable, a* un hos cesidad del mismo: (L**)k Ar1- x«— (CR1"R2* -Y** Ar2" z** Fórmula IV nde : cada L** es independientemente alquilo i Ci-C6, C ( =0 ) - alqui lo - ( Ci - C6 ) , haloalquilo xi , f luoro, cloro, bromo, yodo, nitro, o cada R1* * y R2** es independientemen lo Ci-C6, alcoxi d-C6, aralquilo C6-Ci2, lo-(Ci-C6) / haloalquilo Ci-C6/ hidroxi, f , bromo, yodo, nitro, o ciano; o CR1R2 pue C-CH2; n** = 1, 2, 3 o 4; Y** es un enlace, O, S, SO, S02 , CH uilo Ci-C6) , o NHC(=0) ; Z** es OH, NR6**R7**, NR8 * * S02 ( alqui 1 o ( O ) NR6 * *R7* * , NR8**C (O) O (alquilo Ci-C6) , rotiazol, o NR8** - dihidroimidazol ; en dond R7** y R8** es independientemente H, alquil lquilo C6-Ci2; o son cada uno independientemente H, alquilo ui lo .

En una submodal idad particular; Ar o, piridilo, pirimidini lo , tiof zolilo, furanilo, indolilo, benzotiof furanilo, o benzoimidazolilo. En una moda es fenilo. En otra modalidad, Ar1 imidazoli lo . En una submodalidad parti es fenilo y Ar1** es un heteroarilo, por e imida zo 1 i lo . En una modalidad, Ar1** es un lico en donde el grupo X** está unido al oe í el ico .

En una modalidad, X** es S. En una moda s O. En una modalidad, X** es NR3**, por e fluoro. En una submodal idad , Ar1** es sust os grupos fluoro. En una submodal idad , A tuido con un grupo fluoro y un grupo clo submodalidad, Ar1** es sustituido con un . En una submodalidad, Ar1** es sustitui grupos cloro. En una submodal idad , Ar tuido con. un grupo metilo. En una submoda es sustituido con un grupo t r i f luorome t i lo .

En una modalidad, cada R1** y R2 endientemente H o alquilo Ci-C4, por ej o, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o tere-butilo. En una modalidad, R1** y R H. En una modalidad, un R1** o R2** es hi a modalidad, n** es 2 , 3, o 4. En una moda 3.

En una modalidad, un CR1**R2** es C=0 u o . En una modalidad particu En una modalidad, Y** es un enlace, 0 a modalidad, Y** es 0. En una submoda # * es fenilo y es sustituido con un grupo Z ión .

En una modalidad, Z** es OH, NR 02(alquilo. Ci-C6) , NR8**C(0)NR (O) O (alquilo Ci-C6) , NR8 * * - dihidro t iazol , o roimidazol . En una submodal idad , Ar2** es sustituido con un grupo Z** en la posición una subiHcdalidad, z" es . En una dalidad, R9* * y R10** son cada uno H.

En una modalidad, el compuesto esto de Fórmula IV, o una sal, éster, prof ivado del mismo farmacéuticamente aceptab ' L** es alquilo Ci-C4, alcoxi C;L-C4, lo- (Ci-C ) , haloalquilo Ci-C4, hidroxi, , bromo, yodo, o nitro; k** = 0 , 1 , 2 , 3 , 4 o 5 ; Ar1** se selecciona a partir del gru ste de fenilo, piridilo, pirimid nilo, imidazolilo, furanilo, ind NHC (O) O (alquilo Ci-C4) , o NH - dihidroimidazol ; en dond ndependientemente H o alquilo Ci- * * R9 w es H o alquilo C1-C4.

En una modalidad, el compue del grupo que consiste de: Ct-i OH ir del grupo que consiste de: En otra modalidad, el compue se sele t ir del grupo que consiste de: la V En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras r ps iquiátr icos , en particular depresi dad que comprenden administrar un compue la V o una sal, éster, profármaco o deriva farmacéuticamente aceptable, a un hosped idad del mismo: W B' W" Y' Ar" ?· Fórmula V en donde B' se selecciona a partir del ons is te de : tico sustituido o insustituido el cual ir opc ionalmente 0-3 he t eroátomos ; Ar ' ' es un cicloalquilo aromático tico el cual puede incluir opcionalmen oá tomos ; Z' es NRC(0)NR2 en donde cada endientemente seleccionado a partir lo Ci-C6 o aralquilo C6-Ci2; o Ar' ' -Z' se toman en conjunto y se selec par ir del grupo que consiste de: R , o ciano; o dos grupos L' pueden ser t con Ar' para formar un anillo dioxolano o cic lobutano ; y k' = 1, 2 , 3, 4 o 5.

En una modalidad Br es En o ra modali . En O odalidad, Br es En una modalidad, W es un enlace. E idad, W es alquilo Ci-C4, por ejemplo met no, o ropileno. En una submodalidad arti opropileno, cloroetileno, o c loropropile modalidad, W' es C ( =0) - alqui lo Ci-C4 ío -C(=0)-CH2- o -C (=0) -CH2-CH2- .

En una modalidad, Ar' es un cicloa tico, por ejemplo fenilo. En otra modalida un cicloalquilo no aromático, por e pentilo o ciclohexilo. En otra modalidad, cicloalquilo aromático que incluye oátomos, por ejemplo pirrol, furano, ti ina, pirimidina, pirazina, piridazina. oátomos incluyen pero no se limitan a N, tra modalidad, Ar' es un cicloalqui tico que incluye 1-3 he teroátomos , por e lidina, pirrolina, dihidrof hidrofurano , dihidrot iofeno , te trahidrot i idina, te trahidropi rano , pirano, tiano, tico, por ejemplo fenilo. En otra moda es un cicloalquilo no aromático, por e pentilo o ciclohexilo. En otra modalidad un cicloalquilo aromático que incluy oátomos, por ejemplo pirrol, furano, ti ina, pirimidina, pirazina, o piridazina. modalidad, Ar' ' es un cicloalquilo no aro incluye 1-3 he teroátomos , por e lidina, pirrolina, dihidrof hidrofurano , dihidrotiofeno, te trahidrot i idina, te trahidropirano , pirano, tiano, azina, oxazina, ditiano, o dioxano. En idad, Ar' ' es un cicloalquilo aromático tico que incluye 1 heteroátomo. En idad, Ar' ' es un cicloalquilo aromático tico que incluye 2 he teroátomos . En Í O R una subinodalidad particular, En otr a 3u modalidadr Ar' ' -Z' e3 n ctr a su inodalidad, ubir¡odal idad, ArJ / -Zr es . En otra En una modalidad; cada L' endientemente halo, alquilo Ci-C6, o haloa En una submpdalidad particular Ar' ti un L' . En una submodalidad particular o y es sustituido con uno o más grupos un L' está en la posición para. E idad particular, al menos un L ' es hal ío fluoro, cloro, bromo, o yodo. E dalidad particular, existen al menos dos y pueden ser el mismo o diferente. E idad, al menos un L ' es alquilo Ci-C6 ío metilo, etilo, propilo, isopropilo, b tilo, pentilo, o hexilo. En otra moda eños un L ' es haloalquilo Ci-Cg, por ej uoromet i lo .

En una modalidad, Ar ' es insustitui del grupo que cons la A En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras ps iquiátr icos , en particular depresi dad que comprenden administrar un compue la A o una sal, éster, rofármaco o deriva en donde R1 es H, F, Cl , Br, CF3/ alqu (Q)CH3, C(0)CO-{ alquilo Ci-6) , CH2OH, CN uilo Ci_6)2/ OH, O- (alquilo Ci-6) , OC ilo Ci-C6) , S02- (alquilo Ci-C6) ; R2 es H, F, Cl, metilo, CF3 ; R3 es H, F, Cl, CH3 , CF3 , CN; cada uno de R4 y R4' se sele endientemente a partir de H o metilo; cada uno de R5 y R5 puede ser H o OH, ueden ser tomados en conjunto para formar R6 es H o F ; X es H o F ; Y es OH, NHS02R7, O NHC ( O ) NHR8 ; R7 es alquilo Ci_6, arilo C6-i2, o aralqu En una modalidad, alquilo Ci_6 incluy ío, metilo, etilo, n-propilo, isopropil o, isobutilo, ciclopropilo . Alquilo Ci_6 t incluir tere-butilo, pentilo, ciclope o, o ciclohexilo.

En una modalidad, R1 es H. En idad, R1 es F . En una modalidad, R1 es modalidad, R1 es alquilo Ci-6, por ejemplo opropilo . En una modalidad, R1 es OH. idad, R1 es CF3.

En una modalidad, R4 es H. En una moda metilo. En una modalidad, R ' es H. idad, R ' es metilo. En una modalidad parti R4 ' son ambos H. En otra modalidad, uno d me tilo.

En otra modalidad, R6 es H. En idad, R6 es F.

En otra modalidad, X es H. En otra moda F .

En una modalidad, Y es OH. En una moda es OH. En una modalidad, Y es NHS02R7. E idad, Y no es NHS02R7. En una modalidad, ) NHR8.

En una modalidad, R7 es alquilo Ci_ ío me ti lo . una modalidad, . En una modal dad, modalidad, la porción R* no 31, NP10002, NP10030, NP10070, NP101 45. la B En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras ps iquiát r i cos , en particular depresi dad que comprenden administrar un compue la B o una sal, éster, profármaco o deriva farmacéuticamente aceptable, a un hosped idad del mismo: Fórmula B R es H , alquilo Ci-6, arilo C6-i2 , o ara o X y Y se toman en conjunto para for ocíelo en donde la porción de un compuesto de Fórmula ona a partir del grupo que consiste de: idad, en R1 es H o Cl . En una modalidad, R1 Br. En una modalidad, R1 es CF3. E idad, R1 es alquilo Ci_6.

En una modalidad, Z es O. En otra moda S. En otra modalidad, Z es NH . En idad, Z es CH2. En otra modalidad, Z e. En una modalidad, Z no es un enlace. E idad, Z no es CH2.

En una modalidad, R2 es OH. En idad, R2 es H.

En otra modalidad, R6 es H. En idad, R6 es F.

En una modalidad, X es H. En una mod cular X es F.

En una modalidad, Y es OH. En una moda es OH. En una modalidad, Y es NHS02R7. E de un compuesto de Fórmula ciona a partir del grupo que consiste de: En una modalidad particular, la porción . En otra modalidad, la porción En una modalidad, el compuesto se sele rtir de los compuestos en la Tabla 26 ío compuestos NP10250 y NP10185. la C En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras ps iquiát ricos , en particular depresi dad que comprenden administrar un compue la C o una sal, éster, profármaco o deriva farmacéuticamente aceptable, a un hosped idad del mismo: R7 es alquilo Ci-6, arilo C6-i2 , aralqu R es H, alquilo Ci-6, arilo C6-12, o ara o X y Y se toman en conjunto para for ocíelo en donde la porción compuesto de Fórmula ciona a partir del grupo que consiste H. En una modalidad, R2 no es H.

En una modalidad, R6 es H. En otra moda F .

En una modalidad, X es H. En una mod cular X es F.

En una modalidad, Y es OH. En una moda es OH. En una modalidad, Y es NHS02R7. E idad, Y- no es NHS02R7. En una modalidad, ) NHR8.

En una modalidad, R7 es alquilo Ci-ío me t i lo .

En una modalidad, R8 es H o alquilo Ci-ío metilo, etilo o propilo.

En una submodalidad particular, X y en conjunto para formar un heterociclo en re ion una modalidad particular, la porción modalidad, es una modalida . En una modal id ia D-l En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras psiquiátricos, en particular depresi dad que comprenden administrar un compue la D-l o una sal, éster, profármaco o de ismo farmacéuticamente aceptable, a un hos cesidad del mismo: Fórmula D-l en donde cada R1 y R es independient cionado a partir de H, F, Cl, Br, CF3 , o a o X y Y se toman en conjunto para fort ocíelo en donde la porción de un compuesto de Fórmula ciona a partir del grupo que consiste de: En una modalidad, R1 es Cl . En una moda En una modalidad, R1 es Br. En una moda OH .

En una modalidad, R6 es H. En otra moda En una modalidad, X es H. En una mod cular , X es F .

En una modalidad, Y es OH. En una moda es OH. En una modalidad, Y es NH2. idad, Y es N(R8)2. En una modalidad, Y es N ra modalidad, Y no es NHS02R7. En una moda NHC (O) NHR8.

En una modalidad, R7 es alquilo Ci_ ío me t i lo .

En una modalidad, R8 es H o alquilo Ci lo metilo, etilo o propilo.

En una submodalidad particular, X y en conjunto para formar un heterociclo en una modalidad particular, la porción modalid Rb es » En una modal i Fórmula D-2 en donde R1 es H, F, Cl# Br, CF3 , o a Z1 y Z2 son cada uno independient cionados a partir del grupo que consiste d =Q)-; cada uno de R2 y R2' puede ser H o OH, eden ser tomados en conjunto para formar = R6 es H o F; ocido en donde la porción de un compuesto de Fórmula ciona a partir del grupo que cons i s te de : n una modalidad, R En una modalidad, En una modalidad, F .

En una modalidad, X es H. En una mod cular , X es F .

En una modalidad, Y es OH. En una moda es OH. En una modalidad, Y es NH2. idad, Y es N(R8)2. En una modalidad, Y es N ra modalidad, Y no es NHS02R7. En una moda NHC (0) HR8.

En una modalidad, R7 es alquilo Ci-ío metilo.

En una modalidad, R8 es H o alquilo Ci lo metilo, etilo o propilo.

En una submodalidad particular, X y en conjunto para formar un heterociclo en re ion modalidad particular, la porción otra modalidad, la porción R6 una modalidad, la por . En una modalidad, miento o profilaxis de tras ps iquiátricos , en particular depresi dad que comprenden administrar un compue la F o una sal, éster, profármaco o deriva farmacéuticamente aceptable, a un hosped idad del mismo: Fórmula F en donde R1 es H, F, Cl, Br, CF3 , alqu (0)CH3, C (O) C0- (al uilo Ci-C6) , CH OH , CN Y es OH, NHS02R7, NHC ( S ) NHR8 O NHC ( O ) NHR en donde R7 o R8 son cada endientemente alquilo Ci-6/ arilo C6_i2/ ara o X y Y se toman en conjunto para for ocíelo en donde la porción de un compuesto de Fórmula ciona a partir del grupo que consiste de: s alquilo Ci-6, por ejemplo metilo. E idad, R1 no es H. En una modalidad, R1 es F o .

En otra modalidad, R2 es H. En una mod F. En una modalidad, R2 ¦ es Cl .

En otra modalidad, R3 es H.

En una modalidad, n es 0. En una modali En una modalidad, n es 2.

En una modalidad, R4 es H. En una moda s metilo. En una modalidad, R4' es H. idad, R4 ' es metilo. En una modalidad parti R4' son ambos H. En otra modalidad, uno d s metilo .

En otra modalidad, R6 es H. En idad, R6 es F.

En otra modalidad, X es H. En otra mod En una modalidad parxiculsr, la porción modalidad. la po es una modalidad, cien En una modalidad, eion miento o profilaxis ele tras ps iqui tricos , en particular depresi dad que comprenden administrar a co ito en el documento WO 02/072542 por rsity, la descripción completa la cual es medio incorporada por referencia, o un , profármaco o derivado del céut icamente aceptable, a un hospede idad del mismo.

En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras ps iquiátricos , en particular depresi dad que comprenden administrar un co cionado a partir del grupo que consiste de * idad del mismo.

En otra modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras ps iquiát ricos , en particular depresi dad que comprenden administrar un com ito en el documento WO 09/006437 por rsity y NeurOp, Inc. , o una sal, rmaco o derivado del mismo farmacéutic able, a un hospedero en necesidad del mism En una modalidad, se proporcionan méto miento o profilaxis de tras ps iquiátr icos , en particular depresi dad que comprenden administrar un com cionado a partir del grupo que consiste de 202 o una sal, éster, profármaco o deriva farmacéuticamente aceptable, a un hosped idad del mismo. l centro quiral, tal como R o S. En c idades, el compuesto está presente com a racémica de enantiómeros R- y S-. En c idades, el compuesto está presente com a de dos enantiómeros. En una modalid a tiene un exceso enant iomérico en R. idad, la mezcla tiene un exceso enantiomér ciertas otras modalidades, el compuesto e xceso enant iomérico del enantiómero R o o enant iomérico puede ser 51% o más, ta más, 55% o más, 60% o más, 65% o más, 75% o más, 80% o más, 85% o más, 90% o má S, 98% o más, o 99% o más en el enant . El exceso enant iomérico puede ser 51% omo 51% o más, 55% o más, 60% o más, 65% más, 75% o más, 80% o más, 85% o más, lgunas modalidades, el compuesto está p .nc ialmente en la forma del enantiómero as modalidades, el compuesto está p ncialmente en la forma del enantiómero "sustancialmente en la forma de un enant " es propuesta por significar al menos 70% forma de un enantiómero único, por ejemp , 75% o más, 80% o más, 85% o más, 90% o más, 98% o más, o 99% o más en ya iómero R o S.

El enantiómero puede ser nombrado ción en la cual rota el plano de luz pola ota la luz en el sentido de las manecill como se ve por el observador hacia donde viajando, el isómero puede ser etiquetado ota la luz en dirección contraria d o del isómero ( + ) o (-) . El exceso iso ser 51% o más, tal como 51% o más, 55% más, 65% o más, 70% o más, 75% o más, 85% o más, 90% o más, 95% o más, 98% o más en el isómero ( + ) . El exceso enantio ser 51% o más, tal como 51% o más, 55% más, 65% o más, 70% o más, 75% o más, 85% o más, 90% o más, 95% o más, 98% o más en el isómero (-) .

En otras modalidades, el compuesto ncialmente en la forma de un isómero idual. En algunas modalidades, el compuest nte sus tanc ialmente en la forma del isómer tras modalidades, el compuesto está pr ncialmente en la forma del isómero (-) . La ancialmente en la forma de un isómero >ps iquiátr icos . Los compuestos de la inv aímente se pueden administrar a un hués o de, o que sufre de, un tra ps iquiát rico relacionado con la activac tor NMDA . Los trastornos neurops iquiá sentativos incluyen, sin limitación, depr dad, esquizofrenia, trastorno bipolar, tra ivo - compul s ivo , abuso del alcohol y susta stornos de déficit de atención tal como En modalidades particulares, los trastorn ornos neuropsiqui tricos del estado de ejemplos no limitantes de los cuales in sión, incluyendo depresión mayor, tras ares incluyendo ciclotimia (una forma l orno bipolar) , trastornos afectivos tal co torno afectivo estacional) y manía (euf rc ionan .

En ciertas modalidades, los compues para el tratamiento de depresión en un n osticado con el trastorno. La depr ímente llamada depresión mayor, trastor sión mayor o depresión clínica, es una áo a que involucra la mente y el cuerpo. Hoy mayoría de los profesionales de la deran a la depresión una dolencia cróni ere tratamiento a largo plazo, al igual tes o alta presión arterial. Aunque a nas experimentan solamente un episod sión, la mayoría han repetido episodi aias de depresión en toda su vida. La dep én es una característica común de do l, cualquiera que sea su naturaleza y orig es de pánico o ansiedad.

En una modalidad, los . compuestos nte invención se usan para disminu idad de un episodio depresivo.

En algunos casos, el huésped no endo de un trastorno crónico sino está en episodio depresivo, ansiedad o un ata o debido a circunstancias ambientales estos se pueden administrar profiláctic prevenir el comienzo de tal episodio ío, en ciertos casos los compuestos se rcionar a un huésped antes de un plano de iscurso público, u otra situación estr cial aún que podrá conducir a un episod as modalidades, por lo tanto, se proporci o de prevención de un episodio neuropsquiá prevenir o reducir la severidad de los epi s ivos .

La depresión está asociada con la do a también. Las condiciones médicas er adas con la depresión incluyen enfermed ón, cáncer, deficiencias de vitaminas, dia itis, y malaria. La depresión también o común de los trastornos neuroló yendo enfermedades de Parkinson y Alzh rosis múltiple, apoplejías, y tumore ro. Los síntomas de depresión aún mod asociados con una tasa promedio may ioesc leros i s , ataques al corazón, y p ial alta. La depresión puede imitar la do a y cualquier dolencia se siente peó uiera ue sufre de de resión. En ciertas laxis de un trastorno neurops iqui tri co as un trastorno neurológico o trauma fisio iistrado el compuesto a un huésped que su rastorno neurológico o trauma fisiológi idades no limitantes, estos pueden i medades de Parkinson y Alzheimer, escl ple, apoplejías, y tumores del cerebr os casos, los compuestos son útiles p miento o profilaxis de trastornos tale sión o trastorno bipolar asociado con una n el envejecimiento. Los compuestos t n ser útiles en el tratamiento o profila zof renia .

En ciertas modalidades, los compues para el tratamiento de un trastorno bipo ués ed dia nosticado con el trastorno ional. En algunas modalidades, el huésped osticado con o está en riesgo de SAD .

En ciertas modalidades, el huésped endo de un trastorno de déficit de atenci ADH O ADHD.

Ciertos antagonistas de receptor de itos en la presente tienen actividad mejor os que tienen pH inferior que el norm o puede ser tejido de cerebro. En c idades, el pH reducido está asociad iones neurops iquiát ricas . En a idades, las afecciones pueden estar aso n trauma fisiológico. En otras modalidade iones son trastornos del estado de ánimo.

Los compuestos proporcionados en la pr ean los receptores de NMDA que contienen lógicos. En una modalidad, los compuest onistas de receptores de NMDA selectivo NR2A , NR2 C , NR2D , NR3A , y/o NR3B q actúan con otros receptores o canales ión intraciones terapéuticas. En una modalid esto es un receptor de NMDA NR1/NR2A sel n antagonista de receptor de NMDA NR1/NR modalidad particular, los compuestos ar la subunidad NR2B del receptor de NM modalidad particular, los compuesto tivos para la subunidad NR2B del recep En una modalidad, el compuesto no onista de sitio de glutamato de recep En otra modalidad, el compuesto no onísta de sitio de glicina de receptor de En una modalidad, el compuesto no do con los métodos o procesos descritos nte se pueden . usar profilácticamente nir o proteger contra tales enfermeda iones neurológicas , tales como aq itas en la presente. En una modalidad ntes con una predisposición para un tra ps iquiátr ico , en particular un trastor o del ánimo, tal como una predispo ica, se puede tratar profilácticamente c os y compuestos descritos en la presente. siciones Farmacéuticas Los mamíferos, y específicamente humano n de o están en riesgo de tras ps iquiátr icos se pueden tratar ya se istración dirigida o sistémica, vía Los compuestos o composición típicame istran por administración rnat ivament e , los compuestos se istrar por inhalación. En otra modalid esto se administra t ransdérmicament e ío vía un parche de liberación lent ámente. En todavía otra modalidad, el co administra subcutáneamente, intravenos peri tonealmente , intramus cular t eralment e , o submucosalment e . En cualqui modalidades, el compuesto se administra valo de dosificación efectivo para tra ??? objetivo.

En una modalidad, los compuestos nte invención se administran oralmente siciones orales eneralmente incluirá S i c ion .

Cuando el compuesto se administra ora a forma de una unidad de dosificación ta ableta, pildora, cápsula, pastilla y simi contener cualquiera de los sigu dientes, o compuestos de una naturaleza si glutinante (tal como celulosa microcrist tragacanto o gelatina) ; un excipiente (ta on o lactosa) ; un agentes de de s int egrac ió ácido algínico, Primogel, o almidón de mai cante (tal como estearato de magne tes) ; un deslizante (tal como dióxido de s dal) ; un agente edulcorante (tal como saca iña) ; y/o un agente saborizante (tal como ilato de metilo, o saborizante de nar o la forma de unidad de dosificación istrar oralmente como un componente r, suspensión, jarabe, oblea, goma de ma ar. Un jarabe puede contener, además estos activos, un agente edulcorante (ta osa, sacarina, etc.) y conservadores, ti antes y sabores.

Los compuestos de la invención tamb n administrar en cantidades medidas espec forma de una suspensión acuosa por uso ia de aerosol de bomba. Las composició nsión acuosa de la presente invención se rar mezclando los compuestos con agua y ientes farmacéuticamente aceptables, siciones de suspensión acuosa de acuerdo nte invención pueden contener, inter alia, iares /o uno o más de los exci ientes, oactivos, por ejemplo Polisorbato 8 rvadores antimicrobianos, por ejemplo, e enzalconio , alcohol feniletílico y sorb io , En una modalidad separada, los compues nvención están en la forma de una dosifi ada. En esta modalidad, los compuestos en la forma de una suspensión de aerós seco o forma de partícula líquida estos se pueden preparar para suministro c ol nasal o un inhalador, tal como un in osis medida. Los inhaladores de dosis rizados {"MDI") generalmente sumin culas aerosol izadas suspendidas en propu lorof luorocarburo tales como CFC-11, CFC no c lorof luorocarburos o propulsores al también el Turbuhaler™ (disponible de aceutical Products, Inc.) o el Rota onible de Alien & Hanbruys) que se puede suministrar las partículas aerosol i zadas c finamente molido en agregados grandes o en combinación con algún po céut i cament e aceptable, por ejemplo, lact izadores , Las soluciones o suspensiones usada ación parenteral, intradérmica , subcutá a pueden incluir al menos algunos d entes componentes: un diluyente estéril agua para inyección, solución salina, a , pol iet i lengl icoles , glicerina, propilen otros solventes sintéticos) ; a acterianos (tales como alcohol bencílico o Una preparación parenteral se puede e polletas, jeringas desechables o viales de ples hechos de vidrio o plástico.

Los vehículos o portadores adecuado ación tópica se pueden preparar por té ncionales, tales como lociones, suspens ntos, cremas, geles, tinturas, aero s, pastas, parches trasdérmicos de libe , supositorios para aplicación rectal, va o mucosa oral . Además de los otros mate dos anteriormente para administración sist es espesantes, emolientes, y estabilizado n usar para preparar composiciones tópica íos de agentes espesantes incluyen petr de abeja, goma xantano, o poliet tantes tal como sorbitol, emolientes ta a eliminación rápida del cuerpo, tal co lación de liberación controlada, incl ntes y sistemas de suministro microencaps pueden usar polímeros biocompa gradables, tales como acetato de etilen v nhídridos, ácido poliglicólico , col rtoésteres, y ácido poliláctico. Los m preparación de tales formulaciones ntes para aquellos expertos en el art íales también se pueden obtener comercia iza Corporation and Nova Pharmaceut i cal s ¦suspensiones liposomales (incluyendo lip idos a células infectadas con antic lónales a antígenos virales) tambié ridas como portadores farmacéutic ables . Se pueden preparar de acuerdo c nte inorgánico que luego se evapora, s una película delgada de lípido seco ficie del contenedor. Una solución acuo esto luego se introduce en el contened ndor luego se enrolla con la mano para 1 terial de lípidos de los lados del conten rsar los agregados de lípidos, forman nsión liposomal. icac ion El compuesto se administra por un p iempo suficiente para aliviar los sí eados y los signos clínicos asociados ión que es tratada. En una modalidad estos se administran menos de tres veces a na modalidad, los compuestos se administ cia de efectos tóxicos serios. Una iva se puede determinar fácilmente por el cas convencionales y observando los res idos bajo circunstancias análogas. minación de la dosis efectiva, un núm res se considera que incluye, pero no se ..especie del paciente; su tamaño, edad, y al; la enfermedad específica involucra de involucramiento o la severidad medad; la respuesta del paciente individu esto particular administrado; el mo istración; las características sponibi 1 idad de la preparación administra en de dosis seleccionado; y el uso ión concomitante.

Las dosificaciones sistémicas típica r desde 0.01 a 1500, 0.02 a 1000, 0.2 a 200, 0.05 a 100, 0.05 a 50, 0.075 a 50, .5 a 50, 1 a 50, 2 a 50, 5 a 50, 10 a 50 5 a 75, 25 a 100, 100 a 150, ó 150 /día, como una dosis diaria única o as divididas. En una modalidad, la dosis entre 10 y 500 mg/día. En otra modalid está entre aproximadamente 10 y 400 mg/ aproximadamente 10 y 300 mg/día, o imadamente 20 y 300 mg/día, o imadamente 30 y 300 mg/día, o imadamente 40 y 300 mg/día, o imadamente 50 y 300 mg/día, o imadamente 60 y 300 mg/día, o imadamente 70 y 300 mg/día, o imadamente 80 y 300 mg/día, o aplicación tópica son aquellas que varían a 100% en peso del compuesto activo.

La concentración del compuesto activo sición farmacéutica dependerá de la abso ivación, y velocidades de excreción del f como también otros factores conocido íos de experiencia en el arte. Se señala alores de dosificación también variarán idad de la afección que es ali onalmente se entenderá que para cualquier cular, los regímenes de dosificación espec eberán ajustar con el tiempo de acuerdo idad individual y el juicio profesional na que administra o supervisa la administ as composiciones, y que los interval icación descritos en la presente son e em materiales activos los cuales no impar >n deseada, o con materiales que suplemen n deseada. Los compuestos activos se istrar en conjunto, es decir combinac nación, con otros medicamentos usados miento o prevención de tras >ps iqui tr icos , tales como aquellos en los involucrada la activación de receptor de iertas modalidades, la combinación pued gí s t ica .

En ciertas modalidades, el compues istra en combinación o alternación c esto útil para el tratamiento de tras ps iquiátr icos , tal como un inhibido tación de serotonina selectivo (SSRI) idor de recaptación de serotoni usar para tratar la depresión en conjun dminis tración de un compuesto de la inve pciones de tratamiento no tradicionales in iulación de nervio vago, estimulación mag craneal y estimulación cerebral profunda.

Los SSRIs incluyen fluoxetina (P em) , paroxetina (Paxil) , sertralina (Zo opram (Celexa) y escitalopram (Lexapro) que se han aprobado por la Administrac ntos y Fármacos específicamente para tra sión son: Citalopram (Celexa) , Escita pro) , Fluoxetina (Prozac, Prozac We étina (Paxil, Paxil CR) y Sertralina (Zo NRIs que se han aprobado por la Administ limentos y Fármacos específicamente para presión son: Duloxetina (Cymbalta) y Venia estos aprobados para el tratamient ornos neurops iquiátr icos incluyen Ana iipramina HC1); Aventyl (nort ript i 1 ina eí (trazodona HC1) ; Elavil (amitriptilina trol (clordiazepóxido/amitriptilina); Lu otilina HC1) ; Luvox (maleato de fluovoxa an ( i socarboxaz id ) ; Nardil (sulfat zina) ; Norpramin (desipramina HC1) ; P riptilina HC1) ; Parnate (sulfato lcipromina) ; Pexeva (mesilato de paroxe c (fluoxetina HC1) ; Sarafem (fluoxetina iie (nefazodona HC1) ; Sinequan (doxepin ntil ( trimipramina ) ; S zapina/ fluoxetina ) ; Tofranil (imipramina nil-PM (pamoato de impiramina )' ; T enaina/Ami tript i lina) ; Vivactil (protrip salieron al mercado en los años 60, necieron en la primera línea de tratamie sión hasta los años 80, antes nunca arr epresivos. Los TCAs que se han aprobado istración de Alimentos y Fá íficamente para tratar la depresión iptilina, Amoxapina, Desipramina (Norpr in (Sinequan) , Imipramina (Tof iptilina (Pamelor) , Pro tr ipt i 1 ina (Vivac pramina (Surmontil) .

Los MAOIs que se han aprobado específic la Administración de Alimentos y Fármaco r la depresión son: Fenelzina (Na lcipromina (Parnate) , Isocarboxazid (Marp ilina (Emsam) . Emsam es el primer sdérmico) ara la iel ara la de resión. ornos son enfermedad del corazón, enferme imer y enfermedad de Parkinson. En c idades, los compuestos se pueden administ nación en una inyección o forma de dosifi , o administrar concurrentemente. En idades, los compuestos se administran en nada . os Secundarios En un aspecto adicional de los mét sos descritos en la presente, el compue e efectos secundarios tóxicos y/o psic nciales , Los efectos secundarios t yen, pero no se limitan a: agit nación, confusión, estupor, paranoia, de rnas ti o s icotomimét icos , deterioro de ro estado de ánimo, déficits de memoria de , déficits de memoria de largo plazo, a ión, efectos secundarios extrapirami cardia ventricular, alargamiento arización cardiaca, ataxia, déficits cogn íntomas tipo esquizofrenia.

Además, en otra modalidad, los comp cionados o identificados de acuerdo c sos y métodos descritos en la presente no os secundarios sustanciales asociados con s de antagonistas de receptor de NMDA . E idades, tales compuestos sus tanc ialmen en los efectos secundarios asociados c onistas de NMDA del sitio de glutamato, ta tel, D-CPPene (SDZ EAA 494) y AR-R15896A AR) / inclu endo, a itación, alucin chka et al. (1999), Eur J Pharmacol 374 ( 2 En otra modalidad, tales compuestos no e efectos secundarios asociados con onistas de NMDA del sitio de glicina, ta 6, L-701,324, d- c i c 1oserina , CGP-40116, incluyendo deterioro de memoria significa ioro motriz ( laz, P (1998), Brain Re .-535-540) . En una modalidad adicional, estos no exhiben los efectos secundarl eadores de canal de receptor de alta afini tal como MK-801 y cetamina, incluyendo, e psicosis (Hoffman, D C (1992), J Neural Sect 89:1-10) ; déficits cognitivos (decre I recuerdo libre, memoria de reconocimie ión; Malhotra et al ( s cho harmacolo 14:301-307) ; síntomas 5:1, al menos 6:1, al menos 7:1, al meno nos 9:1, al menos 10:1, al menos 15:1, al al menos 25:1, al menos 30:1, al menos 40 50:1, al menos 75:1, al menos 100:1 o al 1. El índice terapéutico se puede defini elación de la dosis requerida para pr os tóxicos o letales a dosis requerid cir respuestas terapéuticas. Puede s ión entre la dosis tóxica media (la dosifi cual 50% del grupo exhibe el efecto adver có) y la dosis efectiva media (la dosifica al 50% de la población responde al f rm manera específica) . Cuanto mayor el éutico, tanto más seguro el fármaco se con . Simplemente indica que podría tomar una ara invocar una res uesta tóxica ue ca permanecer en una barra de aceleración. E idad, el deterioro de memoria se puede ev jemplo, usando un paradigma de evitación p xploración de memoria Sternberg y pa adas para memoria de corto plazo, o re retrasado de imágenes para memoria de . En una modalidad adicional, los efecto líticos se pueden medir, por ejemplo, de laberinto elevado. En otras modalidad on cardiaca se puede monitorear, p ial y/o temperatura corporal se mid rocardiogramas se conducen para proba os secundarios. En otras modalidades ones psicomotoras y alerta se pueden medi ío, analizando el umbral de fusión de pa ca, tiempo de reacción de elección, y/o ba rar la presente invención y no se propone ar el alcance de la misma. Aquellos exper arte fácilmente entenderán que varia idas de las condiciones y procesos d entes procedimientos preparativos se puede manufacturar los compuestos deseados. Se c literatura los materiales requeridos pa idades y los ejemplos, fácilmente dispo cialmente, o se pueden elaborar por m idos a partir de los materiales de p idos por aquellos expertos en la técnica.

SÍS de compuestos Los compuestos para uso en los m itos en la presente, se pueden prepar uiera de los métodos conocidos en la té sulfonamida (Compuesto 1) y N- (4-{3 ro- f enilamino) -etilamino] -2- (S) -hidroxi- i }- f enil ) -metansul fonamida (Compuesto 2 Etapa (i) . 3- (4-Nitro-f enoxi) -ica se secó sobre gS04 y se evaporó. El r urificó con cromatografía en columna ma de solvente acetato de etilo: hexano ( dar el producto deseado i-1. Esta et sustituir con {R) -Glicidil nosilato er el isómero R.

Etapa (ii) . 3- ( 4 - Amino - f enoxi ) -lenóxido (i-2) . Se hidrogenó (S) -Glici fenil éter (2.6 mmol , i-1) y 5% Pd/C(en) [{ 1, Chemistry- a europian journal 6(12) : 220 )- .· ] (10% en peso del material de partida THF anhidro a presión y temperatura amb horas. La mezcla de reacción se filtró o de membrana (13, 0.22 µp?) y lo filtr ntró in vacuo. El compuesto se proporcion ezcla cruda de compuesto de reducción amin vó con salmuera. La fase orgánica se secó to de magnesio y se evaporó. El resi icó con cromatografía instantánea usando s l.vente acetato de etilo: DC (30:70) para cto deseado i-3.

Etapa (iv) . N- (4 - {3 - [4 - (3,4-Difluoro-f azin-l-il] - 2 - ( S) -hidroxi -propoxi } -fenil) -sul fonamida (Compuesto 1) . Se calentaro esto i-3 (2.00 mmol) y orofenil) piperazina (2.00 mmol) bajo condi flujo en 20 mi etanol por 8 horas. Desp nte se evaporó y el residuo se purifi tografía instantánea usando sistema de so róme año : metanol (90:10) para obtener com Compuesto 1 se disolvió en etanol y se bu as HC1 para obtener la sal HC1 del compues . El solvente se evaporó y el produc icó con cromatografía en columna usando DCM + 1% NH4OH para dar compuesto 2 .

Los siguientes compuestos se sintetiza rmidad con los procedimientos proporciona j emplos 1 y 2. o Nombre y Datos Físicos N-{4-[2-(S)-Hidroxi-3-(2-feni etilamino)-propoxi]-fenil}-metansulfonamida N-{4-[2-(S)-Hidroxi-3-(2-(3,4 diflu oro-fe n i l)amino-eti lamin propoxi]-fen¡l}-metansulfona MS:416.15842 N-(4-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenil) alilamino]-2-(S)-hidroxt-prop fenil)-metansulfonamida MS:446.09479 N-[4-(3-{Butil-[3-(3,4-dicloro alil]-amino}-2-(S)-hidroxi-pr fenil]-metansulfonamida MS:501.13871 N-(4-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil alilamino]-2-(S)-hidroxi-prop fenil)-metansulfonamida MS:413.58425 Etapa (i) . 6 - ( 2 - ( S) - Oxirani lme tox xazol - 2 -ona (ii-1) . Se combinaron 5-hi xazol (310 mg) y carbonato de cesio (780 de N , - dimet i 1 formamida . La reacción se a ratura ambiente por 1 hora. (S)-gl ato (520 mg) se agregó, y la reacción se a ratura ambiente durante la noche. La reacc con solución de NH4Cl(ac) y se extraj to de etilo. La capa orgánica se lav iones de NH4Cl(ac) y NaCl(ac), se separó, sobre Na2S04 (s) . La filtración y remoci nte se siguió por absorción en gel de síli on con una mezcla de acetato de etilo/m seguido por remoción del solvente dio 445 lido amarillo, aceitoso.

Eta a (ii) , 6- 3- [4- (4-Cloro-f o 240 mg de un sólido marrón ligero ( miento) . 1HNMR ( d6 - DMSO , 400 MHz) : d 2.3 =6Hz, J=13Hz) , 2.51 (m, 4H) , 3.02 (m, 4H) 1H, J = 8Hz) , 3.84 (dd, 1H, J= 4Hz, J=14Hz) 1H) , 5.07 (d, 1H, J=5Hz) , 6.61 (dd, 1H, ) , 6.73 (d, 1H, J= 2Hz) , 6.91 (d, 2H, {d, 1H, J= 8Hz) , 7.21 (d, 2H, J=9Hz) , 9. MS (m/z) : 404 (M+H) , 406 (M+2+H) ; HRMS C20H23C1N3O4 : 404.13771; Encontrado: 404.13 Los siguientes compuestos se sintetiza rmidad con el procedimiento en el Ejemplo 3 PUESTO Nombre y Datos Físicos 6-{3-[4-(3,4-Difluoro-fenil)- piperazin-1 -il]-2-(S)-hidroxi propoxi}-3H- be nzoxazo ?-2- MS: 406.15664 4. 4-{3 - [4 - (3, 4-Dicloro-f enil) -piper -hidroxi -propoxi} - fenol (Compuesto 4) .

TBD SO ción a temperatura ambiente por 2 hor aron glicidil nosilato (1.30 g, 5 mm és 15-corona-5 (25 molí) la mezc ión. Después de la agitación por 24 ho ión se vertió en hielo-agua y se extra to de etilo. La fase orgánica se lavó co muera, después se secó sobre sulfato de s aporó. El producto se purificó por cromato olumna usando EtOAc : Hexano (1:9) (rendi g 76%) . 1H - NMR (400MHz, CDC13) d 0.17 (6 (9H, s) , 2.75 (1H, dd, J= 2.4, 4.4 Hz) q, J= 4.4Hz) , 3.33 - 3.36 (1H, m) , 3.90 (1 .6, 10.8 Hz) , 4.16 (1H, dd , J= 3.6, 11. 6.81 (4H, m) , Etapa ( ii ) . 4-{3- [4-(3,4-Dicloro-f azin-l-il] -2- (S) -hidroxi - ro oxi - f enoxi - t uesto 4) . Se disolvió el compuesto iii-2 e F y se agregó 2 mi TBAF en solución THF gitó por 2 horas. Se apagó con soluci ro de amonio, se extrajo con EtOAc . L ica se secó sobre sulfato de sodio y se ev roducto se purificó usando cromat ograf na usando EtOAc : MeOH (95:5) . 1H-N R (4 d6) d 2.36-2.61 (6H, m) , 3.11 (4H, t, 3.76 (1H, dd, J= 4.0, 6.0 Hz) , 386 (1H; 10.0 Hz) , 3.91-3.95 (1H, m) , 4.85 (1H, d, 6.66 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz) , 6.75 (1H, 6.8 Hz) , 6.92 (1H, dd , J= 2.4, 6.8 Hz) dd, J= 2.4, 6.8 Hz) , 8.90 (1H, s) . 397 calculado. 362.14696 encontrado.

Los siguientes compuestos se sintetiza rmidad con el Ejemplo 4. ío 5. (4 - {3 - [4 - (3 , -Dif luoro- f enil) -pipera ropoxi } - f enil ) -urea (Compuesto 5) .

Etapa (i) . Ester tere -but í lico del áci omo -propoxi ) -fenil] -carbámico (iv-1) . ión de 2. lg de 4 - t - but i lcarboni lamino - f e de acetonitrilo se agregó 3.25g de carbon . La reacción se agitó por una hora, y regó 1.5 mL de 1 , 3 - dibromopropano y la re itó por 20 horas. La reacción después se solución NH4C1 (ac . ) . La mezcla se extra to de etilo y se lavó con soluciones NH4C1( ac.) . La capa orgánica se separó y se secó ( s ) . La filtración y remoción del solven ólido aceitoso, marrón ligero. Se ag os y los sólidos resultantes se filtraro on con hexanos tres veces. El secado dio 2 lido blancuzco. orgánicas se separaron y se secaron (s) . La filtración y remoción clel solven lido marrón ligero. La dilución con hexan ación, y lavado con hexanos dio 458 mg o blanco (iv-2) . MS (m/z) : 430 (M+H); HRMS C24H33FN3O3 : 430.24951.

Etapa (iii) . El Compuesto iv-2 (430 vió en 6 mL de di c lorometano . Después, se de ácido trif luoroacético y la reacción se horas. Después se agregó NaHC03(s) hasta jeo termine. Después se agregó agua a la reacción y la reacción se extrajo rometano y se lavó con NaHC03(ac.) dos vece ÍCOS se secaron sobre Na2S04{s) , y desp ión se filtró y el solvente se removi . El residuo se usó en la siguiente eta xtrajo con acetato de etilo y se lay ión NaHC03(ac.) dos veces. La capa orgán ó y se secó sobre Na2S04(s) . La filtra ión del solvente dio un sólido marrón. Se ltración sobre un obturador de gel de síli to de e t ilo/metanol (4:1) por remoció nte. La trituración de los sólidos resul ter de etilo y filtración dio 98 mg de un uzco. MS (m/z) : 391 { M+H ) ; HRMS : Caled. F2 4O2: 391.19456, Encontrado: 391.19184.

Los siguientes compuestos se sintetiza rmidad con los métodos y variaciones des l Ej em lo 5.

Nombre y Datos Físicos (4-{2-[4-(3,4-Difluoro-fenil piperazin-1 - ilmetil]-aliloxi urea MS: 403.19326 (4-{3-[4-(4-Fluoro-fenil)-pi 1 -il]-propoxi}-fenil)-urea MS: 373.20319 (4-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-pi il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil 1-Etil-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-piperazin-1 - i l]-propoxi}-fe Ester metílico del ácido N- (4- (3- (3- (3, 4 -diclorof en idazolidin- 11 ) ropil ) fenil) met ansul fo ue sto 8 ) .

MeO^SHN ?? seco (60 mi, 1453 mmol, 24 equiv) a és de la agitación por 10 minutos, se 3 -( 4 -aminof eni 1 ) propanoico (10.0 g, 61 dar una suspensión amarilla. La soluc por 1 hora y lentamente se cale ratura ambiente. La solución resultan ntró para dar un sólido amarillo. Lo sól ndió en acetato de etilo, y se agregó hasta que la sal se disolvió completamen ó bicarbonato de sodio sólido para dar pH se separaron y los orgánicos se lavar era (ac.) . La solución resultante se secó í se filtró y se concentró para dar un llo (10.6 g, 98%) . 1H NMR (300 MHz , CDC13 =8.3 Hz, 2H) , 6.63 (d, J"=8.3 Hz , 2H) , 3. 3.59 (bs, NH2, 2H) , 2.85 (t, J=7.6 Hz, 2H) mmol, 1.4 equiv) . La reacción se cal ratura ambiente y se agitó durante la noe ión se apagó con agua y se diluyó con DC se separaron y los orgánicos se lavar era. La solución resultante se concentr un sólido rojo. El material crudo se pu o cromatografía en gel de sílice (1 E os) para dar un sólido blanco (87%) . ? 3, 400 MHz) 7.20 (d, J"= 8.6 Hz, 2H) , 7.

Hz, 2H) , 6.45 (bs, NH, 1H ) , 3.68 (s, 3H) H) , 2.94 (t, «7=7.6 Hz, 2H) , 2.63 (t, J=7 13C NMR (CDC13 , 400 MHz) : 173.4, 137.6, , 121.4, 51.7, 38.5, 35.5, 30.1'. E.M. (ESI 6 (M+H) Etapa (iii) . Ácido lsul f onamido) f enil ) propanoico (v-3) . El és ión. Los cristales amarillos se filtraro on ( 0.900 g, 82%) . ?? NMR (400 MHz, CD3OD =8.6 Hz, 2H) , 7.17 (d, J"=8.6 Hz, 2H), 2. 2.89 (t, J"=7.6 Hz, 2H) , 2.59 (t, *7=7.6 Hz MR (400 MHz , CD3OD) 176.7, 139.0, 137.7, , 39.1, 36.8, 31.4. E.M. (ESI) m/z = 242.

Etapa (iv) . N- (2 rofenilamino) etil) -3 - (4 - (met ilsul fonamido ) f namida, Compuesto 6) . El ácido carbo 0 g, 2.88 mmmol) se disolvió en D F (30.0 frió a 0°C. A esta solución, se agregaro 2 g, 2.28 mmol, 1.1 equiv), y EDCI (0. mmol, 1.0 equiv) para dar una suspensión és de la agitación por 30 minutos, se agre iatamente precipitó un polvo blanco (0. XH NMR (400 MHz , CD3OD ) 7.14-7.10 (mult (d, J-2.9 Hz, 1H) , 6.51 (dd# Jl=8.9 Hz, H) , 3.27 (t, 2H) , 3.10 (t, J-6.4 Hz, 2H) H) , 2.87 (t, 0=6.5 Hz, 2H), 2.46, (t, J=6 13C NMR (300 MHz , CDC13 ) 175.8, 150.0 , , 131.7, 130.5, 122.3, 114.4, 113.6, 44.0, 39.0, 32.3. E.M. Calculado 429.0681, Enco ) 431.08143 (M+H) . E.A. Calculado: C 50 N 9.76 Encontrado: C 49.94, H 4.91, N 9.74 Etapa (v) . N- (4- (3- (2 rofeni lamino) etilamino) propil) fenil) sulfonamida (Compuesto 7) . La amid namida ((0.500 g, 1.2 mmol) se disolvió mi) . Después del enfriamiento a 0°C, se oteo una solución de idruro de aluminio y do resultante se separó, y los orgáni on con salmuera, se secaron sobre MgS04 ntraron para dar una espuma blanca (0.

La base libre se convirtió a la sal H jeo ' de HC1 (g) a través de una soluci ato disuelto en etanol. El polvo pitó y se filtró. XH NMR (300 MHz, CDC13) (mult, 5H) , 6.69 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 6.4 8 Hz, J2 = 2.8 Hz) , 4.36 (bs, 1H, NH ) , , 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.88 (t, J= 6.2 Hz (t, J=7.1 Hz, 4H) , 1.86-1.79 (mult, 3H) . MHz , CDC13) 148.1, 139.4, 134.8, 132.8, , 121.6, 119.7, 113.9, 112.9, 49.0, 48.2, 32.9, 31.5. E.M. Calculado 416.088. Enco ) : 416.069.

Etapa (vi) . N-(4-(3-(3-(3, 4 - dic lorofen era (lx) y se secó sobre Na2S0 , se filtr ntró para dar un aceite claro. El material urificó usando cromatografía en gel de EtOAc) para dar una espuma blanca (0. XH (400 MHz , CDC13) 7.72 (s, 1H) , 7.16 (d, H) , 7.07 (d; J=8.6 Hz, 2H) , 7.02 (s, 1H) =2.9 Hz, 1H) , 6.41 ( dd , Jl = 8.5 Hz, ^2=2. (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.40-3.36 (mult, 4H) H) , 2.57 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 1.26 (t, J= 1 13C (75 MHz , CDCI3) 152.6, 147.1, 137.3, , 130.9, 129.5, 121.6, 118.0, 113.6, 112.5 Calculado: 441.0681 Encontrado: 442 .

Los compuestos en la siguiente tab tizaron de conformidad con variaciones os descritos por los Ejemplos 6, 7, y 8.

UESTO NOMBRE o 6-{2-[4-(4-Cloro-fenil)-piper il]-2-oxo-etoxi}-3H-benzoxaz ona N-[2-(3,4-Dicloro-fenilamino 2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-benzox iloxi)-acetamida N-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-alil]- metansulfonilamino-fenoxi)- acetamida N-[2-(3,4-Dicioro-fenilamino 2-(4-h¡droxi-fenoxi)-acetami N-[2-(3,4-Dicloro-fenilamino 3-(4-hidrox¡-fen¡l)-prop¡ona N -[2-(3, 4- Dicl oro-fe n ¡lamino 2-(3-fluoro-4-h¡droxi-fenox¡)- acetamida tizada por elec trof ores is en gel, y se est dad por espectroscopio y elec trofores is e oocitos de la etapa V y VI se remo rgicamente de los ovarios de Xenopus es, bien alimentados y saludables aneste ster etílico del ácido 3 - amino -benzoico (3 previamente se describió. Se inc aciones de oocitos aislados con 292 ington (Freeholf, NJ) colagenasa tipo IV de colagenasa (Life Technologies, Gaither 7018-029) por 2 horas en solución libre omprende (en mM) 115 NaCl, 2.5 KC1 y 10 .5, con agitación lenta para remover l ar folicular. Los oocitos después se 1 sivamente en la misma solución suplementa M de CaCl2 y se mantuvieron en solución de tor cainato en un volumen de 50 ni, aron en solución de Barth a 18°C por 1-7 ipetas de inyección de vidrio tienen tama que varía de 10-20 micrones, y se reli menté con aceite mineral . ío 10· Registro de abrazadera del voltaje rodos a partir de oocitos Xenopus laevis Se hicieron registros de abrazader je de dos electrodos a los 2-7 días desp nyección como previamente se describió os se colocaron en una cámara de regis glas de doble vía con una línea de per que se divide en una configuración ndir dos oocitos. Se hicieron registro do ratura ambiente (23 °C) usando amplif icado adera del volta e de dos electrodos ndieron con una solución que comprende ( Cl, 1 KC1, 10 HEPES y 0.5 BaCl2; el pH se dición de NaOH a 1-3 M de HC1. Los ooci traron bajo abrazadera de voltaje a -40 ron las concentraciones finales para apli ontrol de glutamato (50 µ ) más glicina ( ando volúmenes apropiados de 100 y 30 iones base, respectivamente. Adem s, se de EDTA agregando una dilución 1:1000 de para someter a quelato los iones div minantes tal como Zn2+. Se obtuvieron cur esta de la concentración para com imentales aplicando glutamato/glicina máx sucesiva, seguido por glutamato/gl ic i ntraciones variables de comp imentales . Se obtuvieron las curvas de res xpresó como un porcentaje de la respue mato inicial, y se promediaron juntos a ocitos de una rana única. Cada exper stió de registros de 3 a 10 oocitos obteni ana única. Los resultados de los experimen combinaron, y las respuestas de porc dío en concentraciones antagonistas se f a ecuación, entaje de respuesta onde mínimo es la respuesta de porc ual en concentraciones de partida d estos experimentales, IC50 es la concent ntagonista que causa la mitad de la inhi ble, y nH es el factor de traslape que de endiente de la curva de inhibición. Mín ??? ??? . 18. Dependencia del pH de Antagonismo NMDA 19. Dependencia del pH de Antagonismo NMD Dependencia del pH de Antagonismo NMD 21. Dependencia del pH de Antagonismo NMD ?76 lo 11. Estudios de Unión In vitro para e darios Se evaluaron los compuestos para uni de potasio éter a-go-go (hERG) expres as HEK293 por desplazamiento de 3 [ H ] - as temi rmidad con los métodos por Fynlayson et a yson. , L. Turnbull, C.T. January, J. Sh Kelly; 3 [H] Difetilide binding to HERG trans anes: a potential high throughput precl Se determinó la unión al receptor adre 1 de rata en membranas de cerebro de ra azamiento de 3 [H] -prazos ina (P. Greengras er; Binding charac te i s tic s de 3H-prazo rain a-adrenergic receptors. Eur. J. Pha 55: 323-326) . Los compuestos se incubaron ntración final de 0.3 o 3 µ?, por duplic terminó la cantidad de 3 [H] -prazosina des spectroscopia de escint ilac ion líquida.

Se determinaron los valores IC50 de u r de curvas de desplazamiento (cuat ntraciones, cada concentración por dupl os por un análisis de regresión, ado, no lineal usando MathlQ (ID B iones Ltd. , U ) . Se determinaron los Ki de tir de IC50 de conformidad con el método de 22: Antagonismo NMDA a pH 6.9 y 7.6 y del receptor adrenérgico al Estabilidad Metabolica incubaron los compuestos con microso humano (de al menos 10 donadores) C-MS/MS. El material precursor que permane estra a 60 minutos se comparó al de 0 min presó como porcentaje. Se corrió en parale esto control de tes tos terona . ío 13: Exposición del cerebro y vida med a Se administró a ratas (n = 3 por dosi estos a una dosis de 1-4 mg/kg en un bolo ión i.v. (2 ml/kg de peso corporal) vía l cola formulada en 2% de dimetil acetami -hidroxi -propil ciclodextrina (5%) . Los an metieron a ayunas durante la noche antes istración de la dosis y se regresó el alin animales dos horas después de la dosific és de la dosificación IV, se recole to (2 mi por cerebro) y lo homogeniz enó a -80°C. Las muestras homogéneas de pl ro se extrajeron por la adición de 5 vol etonitrilo frío, se mezclaron bien por vór entrifugaron a 4000 rmp por 15 minuto iones sobrenadantes se analizaron por LC pera en forma de monitoreo de reacción mu . La cantidad del compuesto precursor e ra se calculó comparando la respuest to en la muestra al de la curva estándar.

La Clasificación de Penetración- (Tab o el ensayo de permeabilidad celular in pronosticar el potencial de penetración sa ron cavidades Transwell® que contiene mon ares MDR1-MDCK que expresa el transpo fármaco P-gp para medir el porcenta ) o separadamente b) el lado basal p ación de permeabilidad B-A, todos a p és de 2 horas de incubación (37°C) rtimentos tanto apical como basal se muest determinó la cantidad del artículo de nte por métodos LC-MS/MS genéricos cont de calibración por punto = 4. Los experi realizaron por duplicado. Se determi abilidad aparente (se reportaron unidades cm/s) para las direcciones A-B y B-A, as oporción del Flujo de salida ( PappB -A/ PaapA- ficó la penetración de barrera hematoence sigue: "Elevado" cuando PapP A-B = 3.0 y flujo de salida < 3.0; "Moderado" cuan 3.0 x 10-6 cm/s, y 10 > flujo de salida o" cuando a sea P A-B = 3.0 x 10-6 e Penetración del cerebro uesto RELACION: Dosificación Formulación Clasifi Cerebro: de Pen Plasma (Directa) 0.59 (prom); 3 MPK 2% Alta 0.68 (30m), i.v. DMA/98% 2- 0.49 (1 hr), HPBCD (5% en Agua) Baja 1 MPK 10% Baja Detección i. . DMA/10% límit (~ 0) EtOH/30% 2- ? HPBCD/50% de agua 0.33 (prom); 10 MPK 50% Moder 0.25 (15m), i.p. DMSO/50% 0.49 (30m), de salina 0.30 (1 hr), 0 0.36 (2hr) 0.07 (avg.); 1 MPG 10% Moder 0.04 (15m), i.v. DMA/10% 0.06 (30m), EtOH/30% 2- 0 0.07 (1 hr), HPBCD/50% 0.10 (3hr) de agua OH 0.25 (prom); 3 MPK 2% Alta 0.15 (30m), i.v. DMA/98% 2- 0.35 (1 hr), HPBCD (5% Absorción Oral 26 - Estructuras de compuestos referencia jemplos 14-22. 290 291 ío 14: Modelo de natación forzada Se administró a ratones CD1 comp ados en la Tabla 11, desipramina, Ro 25- hículo control y se sometieron a una pru ión forzada. Todos los compuesto istraron como inyecciones intraperi toneale les se colocaron en una cubeta (15 tro) de agua caliente a 25°C con una profu cm, 30 minutos después de la admini s trac i esto. El comportamiento se video grabó 3 segundos. Los movimientos delicados de o cabeza requeridos para mantener los y nariz por encima de la superficie de excluidos como inmovilidad. Las cintas de egistraron por investigadores no familiar os tratamientos de los ratones .

Para los datos en la Figura 1, los comp rueba se probaron a una dosis de 10 mg/ desipramina a una dosis de 20 mg/kg. Se 5- 6981 a una dosis de 5 mg/kg. El núm es CD1 probados por grupo es 8-10. 98) = 3.638, p<0.01. * = p<0.05 compar ulo. + = p<0.05 comparado a desipramina.

Para los datos en la Figura 2, se pr ompuestos NP10075 y NP10076 a dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg; se probó desipramina ulo a los animales, impramina o una dosis esto de prueba. Todos los compuest istraron como inyecciones intraperitoneal otalizó la actividad a intervalos de 5 te un periodo de 90 minutos de prueba. A os, los ratones se inyectaron con 10 mg 75, 10 mg/kg de NO10076 o un vehículo. Se ocomoción en términos de la distancia rida (actividad horizontal) . Los resulta zaron por pruebas ANOVA de una vía y Bonf és de hoc. Ni NP10075 o NP10076 alte idad de campo abierto del ratón icación de 10 mg/kg. Los datos de estas p estran en la Figura 3. ío 16: Valoración de Exposición de Plasma ál ica sis. Se removieron inmediatamente los álicas del cráneo, y los meninges y ce idos se enjuagaron con PBS enfriado con esaron y después se homogeni zaron a 4°C ienes de 50 mM de amortiguador de fosf io (pH 7.4) y se almacenaron a -80°C ha sis. Los homogene i zados de plasma y lica se extrajeron por la adición enes de acetonitrilo frío, se mezclaron bi ce y se centrifugaron a 4000 rpm por 15 mi fracciones sobrenadantes se analizaron p que opera en forma de monitoreo de re ple (NRM) y se analizaron para el com rsor para determinar la concentración de sa encefálica. Se agregaron estándares in calibrar cada muestra. Se preparó una a son consistentes con "niveles antic ridos para eficacia. Los resultados se m Tabla 27. 27. Concentración de Fármaco en Plasma ál ica Análisis de muestra en plasma por LC-MS/ es dosificados con 10 mg/kg, i.p., pu o de 30 minutos. ** = En base al % de fr medida en estudio de unión de proteína, p o bioensayo del receptor NR2B. *** = Cal r 8 cm de ancho y suspendida a 30 cm del p cámara. Después de 10 segundos de rotac ra de 5 hasta 5 rpm durante un periodo os. Se registra automáticamente el tiempo cae de la barra (el tiempo de latencia) r activado por luz en el fondo de la cámar les se entrenan cuatro veces por día p con un intervalo de inter-ensayo dentro d O-25 minutos y un intervalo entre días . En el día 3, los ratones se asignan al s y se inyectan en una forma ciega con ya ulo, control positivo (0.3 mg/kg (+)MK-80 de infeprodil) , o dosis del compuesto NP . ármacos se administraron por i.p. Los resu alizaron por pruebas ANOVA y Dunnett. Los estran en la Figura 4. ptomicina (10 g/ml) y B-27. Después de en el cultivo, las células se trataron c estos de prueba (cavidades por triplicado inal, y se incubaron por 24 horas. Se val e celular midiendo la cantidad de 1 drogenasa (LDH) liberada en el medio de c Tox-7; Sigma Chemical Co. , St . Louis, M iberada se expresó como la fracción de LDH nte en cada cavidad. Se determinó la ar máxima tratando cavidades por separad icado) con concentraciones a saturación d µ?) y glicina (10 µ?) por 24 horas tados mostraron ser la Media ± SEM de un res cultivos separados. La toxicidad se % total de LDH liberado después de 24 ho ación de 10 µ? del compuesto en el c ío, Marón , D . M . y Ames,B.Ñ., Mutat . Res., 173-215) . Los compuestos se probaron es de dosis 1.5, 5, 15, 50, 150, 500, 1 pg/placa, tanto en la presencia como ausen acción microsomal S-9 en dos cepas bacte , TA102) . Después de la incubación a 3 o de colonias revertidas se comparó c o de revertidos espontáneos en placas neg culo) . También se corrieron placas de c ivo que contienen un mutagen conocido act una de las cepas en la presencia de extrac inoantraceno a 1-5 ug/placa) . Los dat ran en la Tabla 28.

Resultados de Prueba de Genotoxicidad ta Con c #, +/- S9 Cepas Ensayo ío 20: Unión hERG Los compuestos se evaluaron por un de potasio de éter a-go-go humano sado en células HEK293 por desplazamie astemizol. Se realizaron estudios de un a una concentración única de 10 uM cado) o valores IC50 de unión determin r de las curvas de desplazamiento (cuatr ntracíones, cada punto por duplicado) fija nálisis de regresión, menos cuadrado, no o athlQ (ID Business Solutions Ltd., UK se muestran en la Figura 6. Los compues aron para unión del canal de potasio de é humano (hERG) expresado en células HEK2 azamiento de 3 [H] -astemizol . Se real ios de unión ya sea a una concentración ún as HEK293. Todos los experimentos se real mperatura ambiente. Cada célula actúa c O control. Se aplicaron tres a iltraciones del artículo de prueba a inte minutos vía puntas de micropipeta a célul san hERG (n = 3 células/concentració ión de exposición de cada concent rae i ulo de prueba fue 5 minutos . Después ación de vehículo, se aplicó el control po misma manera para verificar la sensibili eo hERG. La solución intracelular par tros de célula completa consiste de (compo ) : aspartato de potasio, 130; gCl2, 5; EG 4; HEPES, 10; pH ajustado a 7.2 con KOH . D establecimiento de una configuración de eta se re istraron las corrientes de me a a -40 mV . El patrón de pulso se r nuamente a intervalos de lOsegundos, cial de explotación de -80 mV . Se midier entes de la cola de pico durante el pu a a -40 mV . La corriente de fuga se calc mplitud de corriente evocada por el prep aída de la corriente de membrana trada. Los datos de adquisición y análi zaron usando el juego de programas de So nsayo (Sophion Bioscience A/S, Denmark iió en estado constante por la relación co ante de carga con tiempo (dependencia de l) . Se usó el estado constante antes y aplicación del artículo de prueba para ca porcentaje de corriente inhibida a ntración. Los datos de res uesta a concent ijaron por ajustes menos cuadrados, no li el Solver agregado por Excel 2000 (Mic nd, WA) . Los datos se muestran en la Figur ío 21: Preparación de Corazón Langend ión de Efectos QT Los efectos de compuestos de prueba valo QT del electrocardiograma se evalua usando una preparación del corazón en ndido de retrogrado aislado (hembra blan nd) ( Langendor f f ) con un nodo AV extir ulado a una longitud de ciclo básico do . Se prepararon las concentracione ulo de prueba diluyendo soluciones base e lución Kreb-Henseleit (KH) (composición e 129;^ KC1, 3.7; CaCl2, 1.3; gS04 , 0.6 El corazón se colocó en un aparato de per aca Langendorff y se sometió a perfusió constante con solución KH (37 °C) en una grada a través de la aorta. El nodo pó para disminuir la velocidad ca nseca a un escape ventricular menor ciones/min. Después de la inmersión del c baño, se registró el volumen que condu lectrodos montados en el baño. Se colocaro rodos de pelotilla Ag/AgCl en la cámara de formar un triangulo equilátero centrado ón. Cada corazón se colocó por est rieos respectivos (0.1-5 ms, aproximadamen ral) por un generador de pulso. Las señal ondicionaron por un preampl i f i cador acopla Modelo P511) con filtrado de aso ba o ara lo valo QT y se midieron los valores Media ± últimas cuatro latidos en el perio ibrio. Los resultados de la prueba se mu Figura 7. ío 22: Prueba de Discriminación PCP El desarrollo de antagonistas N-me tato (NMDA) para una variedad de trastor tenido por su producción de efectos fisiol ares a fenciclidina (PCP) y abuso pote ios de discriminación del fármaco p raciones directas a ser hechas entre los e stímulos discriminat ivos de fármacos (Ba Holtzman, 1990) y se consideran sticados en efectos subjetivos en humanos. ue-Dawle se entrenaron ara discriminar 2 spuesta incorrecta reinició la FR para res a palanca correcta. El entrenamiento se c que los animales respondieron seguramente etó la primera FR con más del 80% de res es en la palanca correcta durante un mín o sesiones consecutivas. Subsecuente sición de la discriminación PCP salin nes de prueba comenzaron en cuanto los a eron el siguiente criterio en las sesió namiento de PCP y salina más reciente r FR completado en la palanca correcta, del 85% de respuesta en la palanca c te la sesión completa. Los animales se p iferentes dosis del fármaco de prueba (c ra) , generalmente se dan en un orden asee avés de los días de prueba. Se adminis a. La iluminación de las luces, regis estas y suministro de pelotillas se contro microcomputadora usando en software MEDP iates) . Para análisis de datos, se evalua ntaje medio (± SE) de respuesta de la y los efectos en relación de la res /s) para todas las sesiones de prueb tución completa para PCP requiera más del esta de palanca PCP, sustitución parcial c ce entre 20 y 80% de respuesta de palanca del 20% de respuesta de palanca PCP pue ativo de una carencia de efectos de est iminativos similares a PCP. Adic ionalmen ión de respuesta media para todos los a te cada sesión de prueba se determin ar cualquier efecto no específic

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención ede, se reclama como propiedad lo conten iguientes rei indicaciones: 1. Un método de tratamiento o prof trastornos neurops iqui t ricos que co istrar un compuesto de Fórmula I o II, és ter , prof rmaco derivado del céut icamente aceptable, un hospede idad del mismo: Fórmula I k = 0, 1, 2 , 3, 4 O 5 ; cada Ar1 y Ar2 es independientemente a oarilo ; W es un enlace, alquilo Ci-C , o alquen X es un enlace, NR1 u O en donde cada dependient emente H, alquilo Ci-C6, alquenil alquilo C6-C12; o R1 y R2 pueden ser toma nto para formar un anillo de 5-8 elementos; cada R3 y R4 es independientemente H, a , alcoxi Ci-C6/ C ( =0) - alquilo- ( Ci - C6 ) , haloa , hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, ni ; o CR3R4 es C=0; n y p son independientemente 1, 2, 3 o cada R5 y R6 es independientemente H, a , alcoxi Ci-C6, C (=0) -alquilo- (Ci-C6) , haloa 0)NR6R7, NR8C ( S ) NR6R7 , NR8C ( 0 ) 0 ( alqui lo ihidrot iazol , o NR8 - dihidroimidazol ; en R6, R7 y R8 es independientemente H, alquil lquilo C6-Ci2; o son cada uno independientemente H, a aralquilo; o B Ara y Arb son cada uno independient e t eroar i lo ; B se selecciona a partir del grup de : (CRaRbk Rí en donde Ra , Rb , Rc , Rd , Re , Rf , R9, Rh , , w , y y z cada = 0 , 1, 2 , o 3 ; X y X' se seleccionan independíentem r de un enlace, O, S, SO, S02 , CH2 , NH , N(a ) , y NHC (=0) ; M es OH, F, Cl, Br, I, NH2 , NRqRr üilo Ci-C6) , 0CF3, CN, C(0)0H, C(0)0(alqu aralquilo C6-C12, NRsC(0)CRt3, NR8S02(alqu o NRuC(0)NRv2; en donde cada Rq, Rr, Rs, Ru independient mente H o alquilo Ci-C6; y c dependient emente H, alquilo Ci-C6 o halo; s M pueden ser tomados junto con Arb para f 2. El método de conf rmidad co ndicación 1, caracterizado porque el com f Fórmula II y cada G es independienteme r, l y f = 0, 1 o 2; (CRcRd) (CR9Rh)j N' (CReRf)y' B en donde Ra"e' g' h' k' p son cada uno a y Rf se selecciona a partir de H, OH o halo Rm es alquilo Ci-C4 o alquenilo C2-C4; t, w, y y z cada = 07 1, 2, o 3; X y X' se seleccionan independíentem r de un enlace, O, S, CH2 , y NH; M es OH, F, Cl, Br, I, NH2 , NR Rr uilo Ci-C6) , OCF3, CN, C(0)OH, C(0)0(alqui método de conformidad c o ndicación 1, caracterizado porque el com compuesto de Fórmula A: cada uno de y R4 ' se se lec endientemente a partir de H o metilo; cada uno de R5 y R5' puede ser H o OH, eden ser tomados en conjunto para formar = R6 es H o F ; X es H O F; Y es OH, NHS02R7, O NHC { O ) HR8 ; R7 es alquilo Ci-6, arilo CS-i2, o aralqu R8 es H, alquilo Ci-6, arilo C6-i2 , o ara o X y Y se toman en conjunto para for ociclo en donde la porción se selecciona a partir del grup s te de : 4. El método de conformidad co ndicación 1, caracterizado porque el com compuesto de Fórmula B: FORMULA B nde : R1 es H, F, Cl, Br, CF3 , o alquilo Ci-6; Z es O, S, NH , CH2 o un enlace; R2 es H U OH; R es H o F ; X es H o F; Y es OH, NHS02R7 o NHC ( O ) NHR8 ; se selecciona a partir del grup s t e de : 5. El método de conformidad c ndicación 1, caracterizado porque el tr pres ion . 6. El método de conformidad co ndicación 4, caracterizado porque el hos do diagnosticado con una depresión mayor. 9. El método de conformidad co ndicación 1, caracterizado porque el com dministra en combinación o alternación do agente activo.