JP2022504036A - 大うつ病性障害を治療するためのエスケタミンの投与計画 - Google Patents

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Abstract

本発明は、エスケタミンの安全かつ効果的な投与のための方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月５日に出願された米国仮出願第６２／７４１，５６２号および２０１９年６月２７日に出願された第６２／８６７，３５４号、および２０１８年１１月１９日に出願されたＷＯ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５９１０７の利益を主張し、それぞれの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、エスケタミンの安全かつ効果的な投与のための方法を提供する。
ケタミンは、主に中枢神経系のＮＭＤＡ受容体拮抗作用を介して作用する、非バルビツール酸系の即効性、誘導、全身麻酔薬である。この薬物は、１９７０年からＫｅｔａｌａｒ（登録商標）の商品名で米国において販売されている。１９７１年、ＤＥ２０６２６２０は、ケタミンの（－）エナンチオマーであるエスケタミンについて記述した。エスケタミンは米国での使用が承認されていないが、欧州ではＫｅｔａｎｅｓｔ（登録商標）Ｓの商品名で誘導、全身麻酔薬として入手可能である。
Ｓｏｆｉａ ｅｔ ａｌ（１９７５）は、うつ病を治療するために経口ケタミンの使用を提案した。Ｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ（１９８０）は、大うつ病の７名の患者においてケタミンの単回静脈内投与のプラセボ対照臨床試験の結果を記述した。ＤＥ１０２００７００９８８８は、うつ病の治療における（Ｓ）（＋）－ケタミンの使用を提案している。最近では、うつ病が他の治療法に抵抗性であることが証明された場合を含め、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の治療にケタミンまたはエスケタミンを使用する可能性への関心が高まっている。
ケタミンおよびエスケタミンの医薬組成物は、静脈内、鼻腔内および経口を含む様々な投与経路を介して健康な被験者および患者に投与されてきた。Ｃｌｅｍｅｎｔｓ ｅｔ ａｌ（１９８２）は、経口ケタミンの相対的バイオアベイラビリティを１７％、筋肉内ケタミンの相対的バイオアベイラビリティを９３％と記載している。その論文以降、他のいくつかの研究では、ケタミンの相対的な経口バイオアベイラビリティが１７～２４％であると記載している。Ｍａｌｉｎｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ（１９９６）は、鼻腔内ケタミンの相対的バイオアベイラビリティを５０％、直腸ケタミンの相対的バイオアベイラビリティを３０％と記載している。Ｙａｎａｇｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ（２００３）は、直腸と舌下の両方のケタミンの相対的バイオアベイラビリティを３０％と記載しているが、鼻のバイオアベイラビリティは４５％であることを見出した。
エスケタミンは４０年以上利用可能であるが、非静脈内経路による相対的なバイオアベイラビリティに関する文献はほとんど発表されていない。Ｐｅｌｔｏｎｉｅｍｉ ｅｔ ａｌ（２０１２）は、エスケタミンの経口バイオアベイラビリティを１１％と記載しているが、Ｆａｎｔａ ｅｔ ａｌ（２０１５）は、それがわずか８％であることを見出し、エスケタミンの初回通過代謝がケタミンで見られるものよりも広範囲であることを示唆している。残念ながら、鼻腔内および経口エスケタミンの相対的バイオアベイラビリティに関する研究のプロトコルであるＮＣＴ０２３４３２８９は、２０１５年にすでに記述されたが、結果は発表されていない。Ｄａｌｙ ｅｔ ａｌ（２０１７）は、鼻腔内投与された５６ｍｇおよび８４ｍｇが、０．２ｍｇ／ｋｇのエスケタミンの静脈内投与によって達成される薬物動態範囲内である血漿エスケタミンレベルを生成することを記載し、鼻腔内エスケタミンの相対的バイオアベイラビリティがケタミンのそれよりもかなり低い可能性があることを示唆している。
ケタミンの２つのエナンチオマーの相対的な有効性および安全性も、文献ではかなりの議論の源になってきた。Ｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ（１９９７）は、エスケタミンが（Ｒ）－ケタミンよりもＮＭＤＡ受容体に対して５倍高い親和性を有することを記載している。Ｏｙｅ ｅｔ ａｌ（１９９２）は、エケタミンが（Ｒ）－ケタミンの４倍強く、痛みの知覚を軽減し、聴覚および視覚障害を引き起こすことを記載している。Ｄｏｍｉｎｏ（２０１０）は、エスケタミンは（Ｒ）－ケタミンよりも強力であるように見えるが、望ましくない精神異常発現性の副作用も大きいことを記載している。対照的に、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１４）およびＹａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１５）は、（Ｒ）－ケタミンが、精神異常発現性の副作用および乱用傾向のないうつ病の動物モデルにおいて、エスケタミンよりも高い効力およびより長く持続する抗うつ効果を示したことを記載している。これにより、一部は、例えば、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ（２０１６）は、これらの分子の抗うつ効果がＮＭＤＡ受容体拮抗作用によるものではない可能性があることを示唆している。
うつ病の治療におけるケタミンとそのエナンチオマーの使用への関心が最近高まっているにもかかわらず、ほとんどの臨床報告は、単回投与後の効果を記述している。Ｂｌｏｎｋ ｅｔ ａｌ（２０１０）は、疼痛治療における経口ケタミンの慢性投与について記載された用量の広範なレビューを提供し、通常、２００ｍｇ／日以上の高用量が１年以上の期間に処方されたことを示している。Ｐａｓｌａｋｉｓ ｅｔ ａｌ（２０１０）は、うつ病に苦しむ患者に併用療法として、最大１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の経口エスケタミンを１４日間にわたって投与し、２名の患者には７日間の治療で最大１５０ｍｇ／日を投与したという４症例報告を記載している。Ｄａｌｙ ｅｔ ａｌ（２０１５）は、２８ｍｇ、５６ｍｇ、および８４ｍｇのエスケタミンを週２回、最大１４日間患者に鼻腔内投与した後、さらに９週間、投与頻度を減らした非盲検延長試験を行い、すべての患者は、５６ｍｇ／第２週目にこの延長試験を始め、ほとんどの患者は８４ｍｇ／第２週目に試験を完了したことを記載している。
驚くべきことに、今では、高レベルのエスケタミンの慢性投与は変異原性のリスクの増加と関連していることが明らかになっており、したがって、薬物の循環血中レベルは、エスケタミンの投与について制限されるべきである。
一実施形態では、本発明は、治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害（ＭＤＤ）を治療する方法に関し、少なくとも２８日間の治療計画にわたって約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形を前記患者に経口投与することを含む。
本発明は、治療を必要とするヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法に関し、該方法は、前記患者に、約５ｍｇ～約４０ｍｇ（例えば、５ｍｇ～４０ｍｇ）のエスケタミンを含む経口投与剤形を少なくとも２８日間の治療計画にわたり経口投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「大うつ病性障害」またはＭＤＤという用語は、以下の５つの基準を満たす精神障害として特徴付けられる：１）ほぼ毎日生じる以下の追加の基準のうちの５つ（またはそれ以上）とともに、同じ２週間の間に、以前の機能からの変化をともに表す、憂鬱な気分／悲しい気分、または興味と喜びの喪失、ｉ）憂鬱な気分／悲しい気分、ｉｉ）興味と喜びの喪失、ｉｉｉ）食事療法をしていないのに、大幅な体重減少もしくは体重増加、または食欲の減少もしくは増加、ｉｖ）不眠症または過眠症、ｖ）精神運動性の激越または遅滞、ｖｉ）疲労または消耗感、ｖｉｉ）無価値感または過度のもしくは不適切な罪悪感、ｖｉｉｉ）思考力もしくは集中力の減少、または優柔不断、ｉｘ）死について繰り返し考えること、または自殺念慮、計画もしくは試み：２）症状は、社会的、職業的または他の機能において臨床的に重大な苦痛または障害を引き起こす：３）エピソードは精神障害によってより適切に説明されていない：４）エピソードは物質の生理学的影響または別の病状に起因しない：５）躁病または軽躁病のエピソードは一度もなかった（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， 第５版， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， ２０１３）。企図される他の適応症には、レット症候群、うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、強迫性障害、線維筋痛症、心的外傷後ストレス症候群、自閉症スペクトラム障害、および遺伝性疾患に関連するうつ病を含むがこれらに限定されない障害の１つ以上の症状の治療、予防、または寛解が含まれる。
一実施形態では、大うつ病性障害は不安による苦痛を伴う。別の実施形態では、障害は混合性特徴を伴う。別の実施形態では、障害はメランコリアの特徴を伴う。別の実施形態では、障害は非定型の特徴を伴う。別の実施形態では、障害は、気分に一致する精神病性特徴を伴う。別の実施形態では、障害は、気分に一致しない精神病性特徴を伴う。別の実施形態では、障害は緊張病を伴う。別の実施形態では、障害は周産期発症を伴う。別の実施形態では、障害は季節型を伴う。
一実施形態では、大うつ病性障害は、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間に反応していない。いくつかの態様では、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコアまたは同様の心理測定スコアで最大２５％の改善を示すことができなかった。他の態様では、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコアまたは同様の心理測定スコアで２５～５０％の不完全な改善を示した。他の態様では、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコアまたは同様の心理測定スコアで最大５０％の不十分な改善を示した。いくつかの態様では、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間は、現在のうつ病エピソード中ケタミンまたはエスケタミン以外の１種または複数種の抗うつ薬の用量および治療期間を指す。他の態様では、適切な経過は、以前のうつ病エピソード中ケタミンまたはエスケタミン以外の１種または複数種の抗うつ薬の用量および治療期間に対する非反応を指す。他の態様では、適切な経過は、以前のうつ病エピソード中および現在のうつ病エピソード中の両方において、ケタミンまたはエスケタミン以外の１種または複数種の抗うつ薬の用量および治療期間に対する非反応を指す。いくつかの態様では、障害は、治療抵抗性または治療抵抗性うつ病、すなわち、ケタミンまたはエスケタミン以外の少なくとも２種の抗うつ薬の適切な用量および治療期間に反応しなかったうつ病である。
本明細書で使用される場合、「大うつ病性障害の治療」という用語は、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコアの低下によって測定される、大うつ病性障害の症状の軽減を指すことができる。いくつかの態様では、「大うつ病性障害の治療」という用語は、ＭＡＤＲＳスコアで測定されたベースラインからの変化を指す。いくつかの態様では、「大うつ病性障害の治療」という用語は、ＭＡＤＲＳスコアの低下によって測定される寛解を指す。いくつかの態様では、「大うつ病性障害の治療」という用語は、ＭＡＤＲＳスコアで測定される場合、５０％以上の改善を指す。
他の態様では、「大うつ病性障害の治療」という用語は、Ｓｈｅｅｈａｎ障害尺度（ＳＤＳ）のベースラインからの変化を指す。
他の態様では、「大うつ病性障害の治療」という用語は、自己評価によるうつ病の症状に関する質問票（ＳＤＱ）のベースラインからの変化を指す。
他の態様では、「大うつ病性障害の治療」という用語は、医師管理の臨床全般印象尺度－改善度（ＣＧＩ－Ｉ）のベースラインからの変化を指す。
他の態様では、「大うつ病性障害の治療」という用語は、医師管理の全般印象尺度－重症度（ＳＣＧ－Ｓ）のベースラインからの変化を指す。
他の態様では、「大うつ病性障害の治療」という用語は、全般性不安障害７項目スケールのベースラインからの変化を指す。
本開示の方法は、許容可能な安全性および／または忍容性プロファイルを示すことになる。すなわち、本開示の方法を使用して達成される利点は、プラセボと比較して、開示された方法を使用することによって示されるあらゆる安全性および／または忍容性の考慮事項を上回るであろう。他の態様では、本開示の方法を使用して達成される利点は、治療抵抗性ＭＤＤを含むＭＤＤを治療する他の方法と比較して、開示された方法を使用することによって示されるあらゆる安全性および／または忍容性の考慮事項を上回るであろう。治療抵抗性のＭＤＤを含むＭＤＤを治療する他の方法には、ケタミンおよびエスケタミンを使用する他の方法が含まれる。例えば、本開示の方法を使用して達成される利点は、プラセボと比較して、例えば、血液学、生化学、尿検査、免疫学的パラメータ、身体検査所見、血圧、および／または心拍数における有害な変化を含むあらゆる有害事象を上回るであろう。他の態様では、本開示の方法を使用して達成される利点は、治療抵抗性のＭＤＤを含むＭＤＤを治療する他の方法と比較して、例えば、血液学、生化学、尿検査、免疫学的パラメータ、身体検査所見、血圧、および／または心拍数の変化を含むあらゆる有害事象を上回るであろう。
他の態様では、本開示の方法を使用して達成された利点は、プラセボと比較して、１２誘導心電図所見、方法の中止、数字符号置換検査（ＤＳＳＴ）、反応時間検査（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＯＧＮＩＴＩＯＮおよび／またはＣｏｇｓｔａｔｅバッテリー）、自己管理型スタンフォード眠気尺度、膀胱痛／間質性膀胱炎症状スコア（ＢＰＩＣ－ＳＳ）、修正オブザーバーの覚醒／鎮静尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）、臨床医管理の解離状態尺度（ＣＡＤＳＳ）、自殺傾向尺度－臨床医管理のコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）、簡便性精神医学的評価尺度（ＢＰＲＳ）からの４項目の陽性症状サブスケール、および／または２０項目の医師用離脱症状チェックリスト（ＰＷＣ－２０）におけるあらゆる有害事象を上回るであろう。他の態様では、本開示の方法を使用して達成された利点は、治療抵抗性ＭＤＤを含むＭＤＤを治療する他の方法と比較して、１２誘導心電図所見、方法の中止、数字符号置換検査（ＤＳＳＴ）、反応時間検査（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＯＧＮＩＴＩＯＮおよび／またはＣｏｇｓｔａｔｅバッテリー）、自己管理型スタンフォード眠気尺度、膀胱痛／間質性膀胱炎症状スコア（ＢＰＩＣ－ＳＳ）、修正オブザーバーの覚醒／鎮静尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）、臨床医管理の解離状態尺度（ＣＡＤＳＳ）、自殺傾向尺度－臨床医管理のコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）、簡便性精神医学的評価尺度（ＢＰＲＳ）からの４項目の陽性症状サブスケール、および／または２０項目の医師用離脱症状チェックリスト（ＰＷＣ－２０）におけるあらゆる有害事象を上回るであろう。
本明細書で使用される場合、「ケタミン」という用語は、化合物ｄｌ２－（２－クロロフェニル）－２（メチルアミノ）シクロヘキサノン、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。
本明細書で使用される場合、「エスケタミン」という用語は、化合物（２Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサノン、または薬学的に許容されるその塩としても知られるケタミンの（Ｓ）－エナンチオマーを指すものとする。本明細書で使用される場合、「エスケタミン」という用語は、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩において、エナンチオマー過剰率なしで見出される化合物を除外するものであると理解されるべきである。一実施形態では、エスケタミン、またはその薬学的に許容される塩は、エスケタミンの塩酸塩、すなわち、エスケタミン塩酸塩である。
本明細書で使用される場合、「（Ｒ）－ケタミン」という用語は、化合物（２Ｒ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサノンとしても知られるケタミンの（Ｒ）－エナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。本明細書で使用される場合、「（Ｒ）－ケタミン」という用語は、ケタミン、またはその薬学的に許容される塩において、エナンチオマー過剰率なしで見出される化合物を除外するものであると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「（Ｓ）－ノルケタミン」という用語は、化合物（２Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（アミノ）シクロヘキサノンとしても知られるノルケタミンの（Ｓ）－エナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。本明細書で使用される場合、「（Ｓ）－ノルケタミン」という用語は、エナンチオマー過剰率なしで、ノルケタミンまたはその薬学的に許容される塩において、見出される化合物を除外するものであると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミン」という用語は、化合物（２Ｓ、６Ｓ）－２－アミノ－２－（２）－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノンとしても知られるヒドロキシノルケタミンの（２Ｓ、６Ｓ）－エナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。本明細書で使用される場合、「（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミン」という用語は、エナンチオマー過剰率なしで、ヒドロキシノルケタミンまたはその薬学的に許容される塩において、見出される化合物を除外するものと理解されるべきである。
本発明による本明細書に記載の化合物はまた、分子構造がそれらの構造上に存在する炭素原子、水素原子および窒素原子の同位体を含む化合物が含まれることを意図している。同位体には、原子番号は同じで質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ－１３が含まれる。窒素の同位体にはＮ－１５が含まれる。
したがって、本明細書に開示される製剤に適しているとして本出願で教示される任意の化合物の化学構造内で、
・任意の水素原子または水素原子団は、水素の同位体、すなわち重水素と適切に置き換えられることができ、
・任意の炭素原子または炭素原子団は、炭素の同位体、すなわち１３Ｃと適切に置き換えられることができ、
・任意の窒素原子または窒素原子団は、窒素の同位体、すなわち１５Ｎと適切に置き換えられることができる。
本明細書で使用される場合、「治療計画」という用語は、治療を必要とするヒト患者が、毎日または断続的に、エスケタミンの２回以上の投与によって治療される期間を指すものとする。本発明の好ましい実施形態では、治療計画は、少なくとも２８日間に及ぶ。別の好ましい実施形態では、治療計画は、少なくとも３０日間に及ぶ。別の好ましい実施形態では、治療計画は、２８日～約３６５日に及ぶ。別の好ましい実施形態では、治療計画は、２８日～約７３０日である。別の好ましい実施形態では、治療計画は、少なくとも１ヶ月間に及ぶ。別の好ましい実施形態では、治療計画は、少なくとも１年（３６５日）に及ぶ。本発明の別の好ましい実施形態では、治療計画は、少なくとも約７３０日間、すなわち、少なくとも約２年間に及ぶ。別の実施形態では、治療計画は、２８日～約７３０日（すなわち、約２年）の過程にわたって変化する。精神医学の当業者は、２８日～約７３０日（例えば、約２年）にわたって投与計画を決定することができる。
パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数、およびその１０分の１もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「１～３０ｎｇ／ｍＬ」には、１．１ｎｇ／ｍＬ、１．２ｎｇ／ｍＬ、１．３ｎｇ／ｍＬなど、最大３０ｎｇ／ｍＬが含まれる。別の例では、「０．１～２．５ｍｇ／日」には、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日など、最大２．５ｍｇ／日が含まれる。
本発明はさらに、少なくとも２８日間の治療計画にわたり、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形を前記患者に経口投与することによって、治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、本開示の経口投与剤形は、エスケタミン、すなわち、遊離塩基としてのエスケタミンを含む。他の態様では、本開示の経口投与剤形は、エスケタミンの薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用される場合、本開示の経口投与剤形中に存在するエスケタミンの量は、エスケタミン遊離塩基の量を指す。例えば、経口投与剤形がエスケタミン遊離塩基を含むこれらの態様では、「１０ｍｇのエスケタミン」は、経口投与剤形中の１０ｍｇのエスケタミン遊離塩基を指す。経口投与剤形が、エスケタミン塩酸塩などの薬学的に許容されるエスケタミンの塩を含む態様では、「１０ｍｇのエスケタミン」は、経口投与剤形中の１１．５３ｍｇのエスケタミン塩酸塩に基づく１０ｍｇのエケタミン遊離塩基を指す。
本発明の好ましい一実施形態では、前記患者への経口投与は、約５ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記患者への経口投与は、約１０ｍｇのエスケタミン、好ましくは１０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形である。別の好ましい実施形態では、前記患者への経口投与は、約２０ｍｇのエスケタミン、好ましくは２０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形である。別の好ましい実施形態では、前記患者への経口投与は、約３０ｍｇのエスケタミン、好ましくは３０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形である。さらに別の好ましい実施形態では、前記患者への経口投与は、約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形である。
特定の理論に拘束されることを望まずに、大うつ病性障害の治療におけるエスケタミンの反復経口投与の治療効果は、より長い間隔でより高い用量の薬物を投与するか、またはより短い間隔でより低い用量の薬物を投与することによって達成できると考えられている。本明細書に記載のように、本発明により、薬物およびその代謝産物の経時的な同等の曝露およびより低いピーク濃度が可能になり、遺伝毒性事象の全体的なリスクを低減し、臨床安全性プロファイルを改善することができる。
本発明はさらに、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形の前記患者への経口投与によって、治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、前記投与のエスケタミンＣｍａｘが３０ｎｇ／ｍｌ以下である方法に関する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｍａｘ」という用語は、任意の単回投与後にアッセイされた平均値（平均）の観察された最高血漿中濃度を指すものとする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、患者の血漿レベルを測定することをさらに含む。
本発明の一実施形態では、前記投与のエスケタミンＣｍａｘは、３０ｎｇ／ｍｌ以下、２９ｎｇ／ｍｌ以下、２８ｎｇ／ｍｌ以下、２７ｎｇ／ｍｌ以下、２６ｎｇ／ｍｌ以下、２５ｎｇ／ｍｌ以下、２４ｎｇ／ｍｌ以下、２３ｎｇ／ｍｌ以下、２２ｎｇ／ｍｌ以下、２１ｎｇ／ｍｌ以下、２０ｎｇ／ｍｌ以下、１９ｎｇ／ｍｌ以下、１８ｎｇ／ｍｌ以下、１７ｎｇ／ｍｌ以下、１６ｎｇ／ｍｌ以下、１５ｎｇ／ｍｌ以下、１４ｎｇ／ｍｌ以下、１３ｎｇ／ｍｌ以下、１２ｎｇ／ｍｌ以下、１１ｎｇ／ｍｌ以下、１０ｎｇ／ｍｌ以下、９ｎｇ／ｍｌ以下、８ｎｇ／ｍｌ以下、７ｎｇ／ｍｌ以下、６ｎｇ／ｍｌ以下、５ｎｇ／ｍｌ以下、４ｎｇ／ｍｌ以下、３ｎｇ／ｍｌ以下、２ｎｇ／ｍｌ以下、または１ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与のエスケタミンＣｍａｘは、３０ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与のエスケタミンＣｍａｘは、１５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与のエスケタミンＣｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与のエスケタミンＣｍａｘは、１０ｎｇ／ｍＬ～１５ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与のエスケタミンＣｍａｘは、５ｎｇ／ｍＬ～１５ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与のエスケタミンＣｍａｘは、１１ｎｇ／ｍＬ～１３ｎｇ／ｍＬの間である。
本発明はさらに、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、例えば５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形の前記患者への経口投与によって、治療を必要とするヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であって、前記投与のエスケタミンＡＵＣ０－ｔが６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である方法に関する。
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」という用語は、任意の単回投与後の血漿濃度／時間曲線下の面積を指すものとする。「ＡＵＣ０－ｔ」という用語は、任意の単回投与後の時間０から最後の定量化可能な濃度までの血漿濃度／時間曲線下面積を指すものとし、「ＡＵＣ０－ｉｎｆ」という用語は、任意の単回投与後の血漿濃度／時間０から任意の無限大での推定濃度までの時間曲線血漿濃度／時間曲線下面積を指すものとする。「ＡＵＣｔａｕ」という用語は、定常状態の投与間隔にわたる血漿濃度／時間曲線の下の面積を指すものとする。
本発明の一実施形態では、前記投与のエスケタミンＡＵＣ０－ｔは、６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、または１ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与のエスケタミンＡＵＣ０－ｔは、６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与のエスケタミンＡＵＣ０－ｔは、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与のエスケタミンＡＵＣ０－ｔは、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与のエスケタミンＡＵＣ０－ｔは、１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。
本発明はさらに、剤形の前記患者への経口投与によって治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、前記剤形が１５０ｎｇ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘをもたらす、方法に関する。
本発明の一実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、１５０ｎｇ／ｍｌ以下、１４５ｎｇ／ｍｌ以下、１４０ｎｇ／ｍｌ以下、１３９ｎｇ／ｍｌ以下、１３８ｎｇ／ｍｌ以下、１３７ｎｇ／ｍｌ以下、１３６ｎｇ／ｍｌ以下、１３５ｎｇ／ｍｌ以下、１３４ｎｇ／ｍｌ以下、１３３ｎｇ／ｍｌ以下、１３２ｎｇ／ｍｌ以下、１３１ｎｇ／ｍｌ以下、１３０ｎｇ／ｍｌ以下、１２９ｎｇ／ｍｌ以下、１２８ｎｇ／ｍｌ以下、１２７ｎｇ／ｍｌ以下、１２６ｎｇ／ｍｌ以下、１２５ｎｇ／ｍｌ以下、１２０ｎｇ／ｍｌ以下、１１５ｎｇ／ｍｌ以下、１１０ｎｇ／ｍｌ以下、１０５ｎｇ／ｍｌまたは１００ｎｇ／ｍｌ以下、９５ｎｇ／ｍｌ以下、９０ｎｇ／ｍｌ以下、８５ｎｇ／ｍｌ以下、８０ｎｇ／ｍｌ以下、７５ｎｇ／ｍｌ以下、７４ｎｇ／ｍｌ以下、７３ｎｇ／ｍｌ以下、７２ｎｇ／ｍｌ以下、７１ｎｇ／ｍｌ以下、７０ｎｇ／ｍｌ以下、６９ｎｇ／ｍｌ以下、６８ｎｇ／ｍｌ以下、６７ｎｇ／ｍｌ以下、６６ｎｇ／ｍｌ以下、６５ｎｇ／ｍｌ以下、６４ｎｇ／ｍｌ以下、６３ｎｇ／ｍｌ以下、６２ｎｇ／ｍｌ以下、６１ｎｇ／ｍｌ以下、６０ｎｇ／ｍｌ以下、５５ｎｇ／ｍｌ以下、５０ｎｇ／ｍｌ以下、４５ｎｇ／ｍｌ以下、４０ｎｇ／ｍｌまたは３５ｎｇ／ｍｌ以下、３４ｎｇ／ｍｌ以下、３３ｎｇ／ｍｌ以下、３２ｎｇ／ｍｌ以下、３１ｎｇ／ｍｌ以下、３０ｎｇ／ｍｌ以下、２５ｎｇ／ｍｌ以下、２０ｎｇ／ｍｌ以下、１９ｎｇ／ｍｌ以下、１８ｎｇ／ｍｌ以下、１７ｎｇ／ｍｌ以下、１６ｎｇ／ｍｌ以下、または１５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、１５０ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、７５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、３５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、２０ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～１５０ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、３０ｎｇ／ｍＬ～３５ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、６０ｎｇ／ｍＬ～７５ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、１２５ｎｇ／ｍＬ～１４０ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘは、６０ｎｇ／ｍＬ～１４０ｎｇ／ｍＬの間である。
本発明はさらに、剤形の前記患者への経口投与によって治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、前記剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔをもたらす、方法に関する。
本発明の一実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７９５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７８５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７７５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７６５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７５５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、７４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５８０ｎｇ＊／ｍｌ以下、５７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１６ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは４１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは１２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、または１０２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、１０２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、２０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、４１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、８２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。
本発明はさらに、剤形の前記患者への経口投与によって治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、前記剤形が７５ｎｇ／ｍｌ以下の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘをもたらす、方法に関する。
本発明の一実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘは、７５ｎｇ／ｍｌ以下、７４ｎｇ／ｍｌ以下、７３ｎｇ／ｍｌ以下、７２ｎｇ／ｍｌ以下、７１ｎｇ／ｍｌ以下、７０ｎｇ／ｍｌ以下、６９ｎｇ／ｍｌ以下、６８ｎｇ／ｍｌ以下、６７ｎｇ／ｍｌ以下、６６ｎｇ／ｍｌ以下、６５ｎｇ／ｍｌ以下、６４ｎｇ／ｍｌ以下、６３ｎｇ／ｍｌ以下、６２ｎｇ／ｍｌ以下、６１ｎｇ／ｍｌ以下、６０ｎｇ／ｍｌ以下、５５ｎｇ／ｍｌ以下、５０ｎｇ／ｍｌ以下、４５ｎｇ／ｍｌ以下、４０ｎｇ／ｍｌ以下、３５ｎｇ／ｍｌ以下、３４ｎｇ／ｍｌ以下、３３ｎｇ／ｍｌ以下、３２ｎｇ／ｍｌ以下、３１ｎｇ／ｍｌ以下、３０ｎｇ／ｍｌ以下、２５ｎｇ／ｍｌ以下、２０ｎｇ／ｍｌ以下、１９ｎｇ／ｍｌ以下、１８ｎｇ／ｍｌ以下、１７ｎｇ／ｍｌ以下、１６ｎｇ／ｍｌ以下または１５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘは、７５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘは、３５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘは、２０ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～７５ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘは、３０ｎｇ／ｍＬ～３５ｎｇ／ｍＬの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘは、６０ｎｇ／ｍＬ～７５ｎｇ／ｍＬの間である。
本発明はさらに、剤形の前記患者への経口投与によって治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、前記剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔをもたらす、方法に関する。
本発明の一実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７９５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７８５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７７５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、７７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７６５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７５５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは未満、７１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは４２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは３４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下または１０２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の好ましい一実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、１０２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、２０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、４１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。本発明の別の好ましい実施形態では、前記投与の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔは、８２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌの間である。
本発明はさらに、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、例えば、５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形の前記患者への経口投与によって、治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、投与が毎日である、方法に関する。
本発明の一実施形態では、エスケタミンの毎日の投与は、１日１回の投与で提供される。本発明の別の実施形態では、エスケタミンの毎日の投与は、２回の用量、３回の用量、または４回の用量で提供され、各用量は、２４時間にわたってほぼ均等に分散される。
本発明はさらに、５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形の前記患者への経口投与によって、治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、投与が治療計画にわたり断続的である、方法に関する。
本発明の好ましい実施形態では、間欠投与は、２日おきに１回～約月１回または４週間に１回である。本発明の一実施形態では、間欠投与は、２日ごとに１回、３日ごとに１回、週に２回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、週に１回、８日に１回、９日ごとに１回、１０日ごとに１回、１１日ごとに１回、１２日ごとに１回、１３日ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または月に１回である。本発明の好ましい一実施形態では、間欠投与は週に２回である。本発明の別の好ましい実施形態では、間欠投与は週に１回である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、間欠投与は月に１回である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、間欠投与は４週間に１回である。
本発明の一実施形態では、間欠投与の頻度は、治療計画の期間にわたって変化し得る。本発明の好ましい実施形態では、間欠投与の頻度は、治療計画の期間にわたって徐々に減少する。本発明のより好ましい実施形態では、間欠投与の頻度は、週に２回から週に１回に減少する。本発明の好ましい別の実施形態では、間欠投与の頻度は、週に１回から２週間に１回に減少する。本発明のさらにより好ましい実施形態では、間欠投与の頻度は、週に２回から週に１回、２週間に１回に減少する。本発明の好ましい別の実施形態では、間欠投与の頻度は、治療計画の期間にわたり一貫して維持される。
本発明はさらに、少なくとも２８日間の治療計画にわたり、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形の前記患者への経口投与によって、治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、投与が自己管理型である、方法に関する。本明細書で使用される場合、「自己管理型」とは、患者が薬物を服用する責任があり、経口投与剤形の経口投与中に医療って門家により支援されない投与を指す。いくつかの態様では、１つ以上の投与は、医療専門家によって支援され得、１つ以上の投与は、治療計画にわたり自己管理型であり得る。一実施形態では、前記自己投与は、患者自身の家で行われる。好ましい実施形態では、前記自己投与は夜間である。より好ましい実施形態では、前記自己投与は、患者が眠る前である。
別の実施形態では、患者は、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形の経口投与直後の２４時間内の運転に制限がない。すなわち、経口投与剤形の経口投与は、自動車を操作する患者の能力に悪影響を与える精神的機能障害または運動機能障害をもたらさない。投与直後の２４時間。
さらに別の実施形態では、患者は、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形の経口投与後１０時間以内の運転が制限される。好ましい実施形態では、患者は、投与後８時間以内の運転が制限される。別の好ましい実施形態では、患者は、投与後６時間以内の運転が制限される。より好ましい実施形態では、患者は、投与後２時間以内の運転が制限される。最も好ましい実施形態では、患者は、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形の経口投与後、１時間以内の運転が制限される。
本発明の一実施形態では、経口投与剤形は、懸濁剤、エリキシル剤、または溶液剤などの液体製剤である。本発明の別の実施形態では、経口投与剤形は、固体製剤、例えば、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、および錠剤である。好ましい実施形態では、経口投与剤形は、錠剤、ゲルキャップ剤、またはカプセル剤である。より好ましい実施形態では、経口投与剤形は錠剤である。
本発明の製剤、すなわち経口投与剤形を調製するために、エスケタミン、および任意選択で（Ｒ）－ケタミン以外の少なくとも１種の第２の薬物担体は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と混合され、その担体は、投与に望まれる製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。経口製剤を調製する際に、通常の製剤媒体のいずれかを使用することができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、または溶液剤などの液体経口製剤の場合、適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色剤などが挙げられる。例えば、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、および錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固形の医薬担体が使用される。
本発明はさらに、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口投与剤形の前記患者への投与によって、治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であって、経口投与剤形が乱用抑止製剤である、方法に関する。より好ましい実施形態では、乱用抑止製剤は錠剤である。乱用抑止錠剤製剤は、ＵＳ７９５５６１９、ＷＯ２０１４００６００４、ＷＯ２００８０３３５２３、ＷＯ２００８０２３２６１、ＷＯ２０１６０９４３５８、およびＵＳ２００４０５２７３１に記載されるものを含む当技術分野で知られている方法によって調製することができ、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明はさらに、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含み、（Ｒ）－ケタミン以外の第２の薬物の投与をさらに含む、経口投与剤形の前記患者への経口投与によって、治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法に関する。
好ましい実施形態では、第２の薬物は、抗うつ薬、抗うつ薬、または抗不安薬である。本発明の一実施形態では、抗うつ薬は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、セロトニン特異的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、「天然物」（カバカバ、セントジョンズワートなど）、栄養補助食品（ｓ－アデノシルメチオニンなど）などからなる群から選択される。より具体的には、抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、チアネプチン、アゴメラチン、ネファザドン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デュロキセチン、レボキセチン、ミルタザピン、ミアンセリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、および／またはモクロベミドが含まれるが、これらに限定されない。
別の好ましい実施形態では、第２の薬剤は抗うつ薬である。本発明の一実施形態では、抗うつ薬は、カルバマゼピン、ガバペンチン、リチウムまたはその薬学的に許容される塩、バルプロ酸、およびルラシドン、カリプラジン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、パリペリドン、アリピプラゾール、およびブレキシプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、第２の薬物は抗不安薬である。本発明の一実施形態では、抗不安薬は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イスパピロン、ヒドロキシジン、アモバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、チオペンタルおよびプロパノロールからなる群から選択される。
本発明はさらに、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンと、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、およびフルボキサミンからなる群から選択される抗うつ薬とを含む経口投与形態の前記患者への経口投与によって、治療を必要とするヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法に関し、この投与は、少なくとも２８日間の治療計画にわたって毎日行われる。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、よりよく理解されるが、当業者は、詳細な特定の実験が、その後に続く特許請求の範囲でより十分に記載される本発明の例示にすぎないことを容易に理解するであろう。
実施例１：インビトロ染色体異常アッセイ
実施例１ａ：エスケタミン
エスケタミンの染色体異常誘発能は、誘発された代謝活性化系（Ａｒｏｃｌｏｒ－１２５４に曝露されたラット由来の肝臓ホモジネートの９０００ｇ上清￥［Ｓ９］ミクロソーム分画）の非存在下および存在下の両方で、ヒト末梢血リンパ球（ＨＰＢＬ）を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ哺乳類染色体異常試験で評価した。染色体異常誘発性を中期のＨＰＢＬの顕微鏡検査によって評価し、数的染色体異常および／または構造的染色体異常を有する中期細胞の有糸分裂指数（ＭＩ）および割合を決定した。
この試験を２段階で行ない、予備毒性試験を用いて、最終的な染色体異常アッセイの適切な濃度を決定した。陰性（ビヒクル）対照として水を使用した。毒性（ビヒクル対照と比較してＭＩにおいて４５％以上の減少として定義される）は、Ｓ９活性化の非存在下でＨＰＢＬをエスケタミンに２０時間曝露した後、またはＳ９活性化の存在下または非存在下で４時間曝露し、続いて１６時間の回復期間の後、０．０２３８～２３８μｇ／ｍｌの範囲の９つの濃度で評価した。３つの治療条件のいずれにおいても、どの用量でも毒性は観察されなかった。これらの結果に基づいて、染色体異常アッセイのために選択した用量は、３つの治療条件すべてで３０～２３８μｇ／ｍｌの範囲であった。すべての濃度は、公称濃度の９８％～１０１％の間であった。
決定的な染色体異常アッセイは、Ｓ９活性化の非存在下で２０時間エスケタミンに曝露した後、またはＳ９活性化の存在下もしくは非存在下で４時間曝露し、続いて１６時間の回復の後、ＨＰＢＬ細胞を評価した。非活性化およびＳ９活性化評価における染色体異常の陽性対照は、それぞれ、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ、０．６および０．３μｇ／ｍＬ、それぞれ４時間および２０時間の曝露）と、シクロホスファミド（ＣＰ、２．５、５、および７．５μｇ／ｍＬ）とからなっていた。水は、１３．４％～１６．５％の平均ＭＩ値と、細胞の０％～０．７％の数的または構造的染色体異常と関連していた。非活性化系では、ＭＭＣは９％の平均ＭＩ値と関連しており、細胞の１３．３％に構造的染色体異常が見られた。Ｓ９活性化系では、ＣＰは６．２％の平均ＭＩ値と関連しており、細胞の１０．７％に構造異常が見られた。陰性対照の結果は、既存対照の範囲内であり、陽性対照の結果は、統計的に有意であった（ｐ≦０．０１、フィッシャーの直接確率検定）。したがって、有効な試験の要件は満たされた。染色体異常アッセイでは、細胞毒性（ビヒクル対照と比較して有糸分裂指数の４５％以上の減少）は、非活性化４時間および２０時間の処理条件下いずれのエスケタミン用量でも観察されなかった。細胞毒性は、Ｓ９活性化４時間暴露群で２００μｇ／ｍＬ以上の用量で観察された。最初に、染色体異常の評価のために選択された用量は、非活性化４時間および２０時間の処理条件下で、６０、１２０、および２３８μｇ／ｍＬであり、Ｓ９活性化４時間の処置条件下では、３０、６０、および２００μｇ／ｍＬであった。
非活性化４時間および２０時間暴露群では、構造異常または数的（倍数体細胞または核内倍加細胞）異常の著しい増加または用量依存的な増加は、どの用量でも観察されなかった（ｐ＞０．０５、フィッシャーの直接確率検定およびコクラン・アーミテージ検定）。
Ｓ９活性化４時間暴露群では、２００μｇ／ｍＬで構造異常の統計的に有意な増加（５．０％）が観察された（ｐ≦０．０１、フィッシャーの直接確率検定）。高用量で観察された統計的有意性が細胞毒性によるものではないことを確認するために、低用量（１２０μｇ／ｍＬ）を評価に含めた。１２０μｇ／ｍＬで構造異常の統計的に有意な増加（４．３％）が観察された（ｐ≦０．０１、フィッシャーの直接確率検定）。コクラン・アーミテージ検定は、用量反応に対して陽性であった（ｐ≦０．０１）。数値（倍数体細胞または核内倍加細胞）異常の著しい増加または用量依存的な増加は、いずれの用量でも観察されなかった（ｐ＞０．０５、フィッシャーの直接確率検定およびコクラン・アーミテージ検定）。
試験の結果は、外因性代謝活性化系の存在下で、エスケタミンが構造的染色体異常の誘発に対して陽性であり、数的染色体異常の誘発に対して陰性であることを示していた。エスケタミンは、外因性代謝活性化系の非存在下での構造的染色体異常および数的染色体異常の誘発に対して陰性であった。
実施例１ｂ：（Ｓ）－ノルケタミン
（Ｓ）－ノルケタミンの染色体異常誘発能は、誘発された代謝活性化系（フェノバルビタール／５，６－ベンゾフラボンに暴露されたラット由来の肝臓ホモジネートの９０００ｇ上清￥［Ｓ９］ミクロソーム分画）の非存在下および存在下の両方で、ヒト末梢血リンパ球（ＨＰＢＬ）を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ哺乳類染色体異常試験で評価した。染色体異常誘発性を中期のＨＰＢＬの顕微鏡検査によって評価し、数的染色体異常および／または構造的染色体異常を有する中期細胞の割合を決定した。
この試験を２段階で行ない、予備毒性試験を用いて、最終的な染色体異常アッセイの適切な濃度を決定した。陰性（ビヒクル）対照として水を使用した。両方の段階で、細胞をＳ９ミックスの非存在下で３時間および２１時間、Ｓ９ミックスの存在下で３時間処理した。細胞毒性を決定するために、すべての培養物について有糸分裂指数を評価した。予備毒性試験では、２．６２～２６０．１６μｇ／ｍＬの範囲で１０の濃度を評価した。３つの治療条件のいずれにおいても、いずれの用量でも毒性は観察されなかった。これらの結果に基づいて、決定的な染色体異常アッセイの最高濃度は、この試験系の限界濃度（２６０．１６μｇ／ｍＬ、１ｍＭ）に基づいており、細胞毒性は比較的観察されなかった。中期分析のために、９３．６６、１５６．１０、または２６０．１６μｇ／ｍＬの（Ｓ）－ノルケタミン濃度を選択した。
（Ｓ）－ノルケタミンは、ビヒクル対照と比較すると、分析されたいずれの濃度で、染色体異常を含む中期の図の割合に統計的に有意な増加を引き起こさなかった。ビヒクル対照（水）およびすべての（Ｓ）－ノルケタミン処理濃度のすべての平均値は、９５％の上方対照限界値で測定した場合、実験室の既存対照の範囲を下回っていた。
ビヒクル対照と比較すると、いずれの処理条件下で、倍数体または核内倍加された中期細胞の割合に統計的に有意に増加は、中間分析中に観察されなかったのに対して、ミトマイシンＣおよびシクロホスファミドの両陽性対照化合物は、異常細胞の割合に統計的に有意な増加を引き起こし、試験系の感受性と、Ｓ９ｍｉｘの有効性とを示した。
結論として、ヒト末梢血リンパ球を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ哺乳類染色体異常試験の結果が示すのは、（Ｓ）－ノルケタミンがＳ９の有無にかかわらず染色体構造異常の頻度の増加を引き起こす証拠を示していないことである。したがって、この実験の条件下では、（Ｓ）－ノルケタミンは非染色体異常誘発性であるか、または構造的染色体異常および数的染色体異常の誘発に対して陰性であった。
実施例２：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおけるエスケタミンのｉｎ ｖｉｖｏ単細胞ゲル電気泳動アッセイおよび哺乳類赤血球小核試験
肝臓でＤＮＡ鎖切断を誘発するエスケタミンの可能性、およびＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの骨髄細胞で小核を誘発する可能性を評価する。動物をエスケタミンで３回経口投与し、２回目の投与は１回目の投与の約２４時間後に投与し、３回目の投与は２回目の投与の約２１時間後、試料採取の３時間前に投与した。すべての動物に、１０ｍＬ／ｋｇの投与量を用いて強制経口投与により経口投与した。
予備毒性試験では雌雄間で毒性に有意差が認められたため、現在のガイドラインに沿って雄と雌の両方の動物を用いて試験を行った。１８．７５、３７．５、７５ｍｇ／ｋｇ／日（雄動物）および１２．５、２５、５０ｍｇ／ｋｇ／日（雌動物）の用量レベルを選択した。ビヒクル対照群には精製水を投与し、コメットフェーズの陽性対照群には２００ｍｇ／ｋｇのメタンスルホン酸エチルを投与した。血液試料を、投与の３日前に、投与後３０分および３時間に、サテライト動物から、ならびに終了前のすべての主要な試験動物から尾静脈より採取した。
各組織からの細胞懸濁液は、ビヒクル対照群および各試験項目群の動物から、３回目の投与の約３時間後に得られた。陽性対照群の動物からの細胞懸濁液は、単回投与の約３時間後に得られた。
電気泳動に続いて、組織ごとに動物ごとに３枚のスライドをコメットについて分析した。スライドを、蛍光顕微鏡を介してＳＹＢＲ ＧＯＬＤ（登録商標）で染色することにより視覚化した。１５０の形態学的に正常な細胞を、組織ごとの動物ごとのコメットの存在について分析した。ＤＮＡ鎖切断を、ビヒクル対照値と比較した、エスケタミン処置動物からの平均および中央値の％尾の輝度（％ＴＩ）を比較することによって評価した。スライドを、明白な毒性、例えばバックグラウンド破片の増加および／または過度に損傷した細胞（すなわちヘッジホッグ細胞）の頻度の増加についても調べた。これらの細胞を、異常な染色アーチファクトを有するあらゆる細胞とともに分析から除外した。
骨髄塗抹標本を、３回目の投与の約３時間後に、ビヒクル対照群および各試験項目群の動物から得た。さらに、特徴のはっきりした染色体異常誘発物質であるシクロホスファミドで処理された動物由来の別の試験￥［ＣＴ１２ＧＤ］から調製したスライドを、この研究の動物由来の調製した骨髄塗抹標本とともに染色し、コード化した。
各動物からの１つの塗抹標本を、４０００個の多染性赤血球中の小核の存在について調べた。多染性赤血球の割合を、各動物からの少なくとも１０００個の赤血球を検査することで評価した。小核の正染性赤血球の頻度の記録も保持した。
ビヒクル対照値と比較して、７５ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ＜０．００１）でエスケタミンを投与された雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓において、中央値％（ＴＩ）の統計的に有意な増加が観察された。７５ｍｇ／ｋｇ／日でエスケタミンを投与された雄動物の群平均および中央値％ＴＩ値は、現在のビヒクルの既存対照の範囲外であった。ビヒクル対照値と比較して、２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ＜０．００１）でエスケタミンを投与された雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓において、中央値％ＴＩの統計的に有意な増加が観察された。２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日でエスケタミンを投与された雌の動物の群平均および中央値％ＴＩ値は、現在のビヒクルの既存対照の範囲外であった。
陽性対照化合物であるメタンスルホン酸エチルは、雄および雌の動物のビヒクル対照値と比較した場合、中央値％ＴＩの有意な増加をもたらした（ｐ＜０．００１、ｔ検定）。ビヒクル対照値と比較して、任意の用量レベルでエスケタミンを投与された雄または雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓においてヘッジホッグ細胞は観察されなかった。
ビヒクル対照動物と、７５ｍｇ／ｋｇ／日（雄動物）、２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日（雌動物）でエスケタミンを投与された動物と由来の肝臓の切片を組織病理学的試験のために処理し、細胞毒性、壊死、アポトーシスの徴候について評価した。７５ｍｇ／ｋｇ／日を投与された一部の雄動物に肝細胞の有糸分裂像の増加が観察された。３回の治療後に行った肉眼検査では、試験項目に関連する病変が認められなかった。
ビヒクル対照値と比較して、任意の用量レベルでエスケタミンを投与した雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいて、小核多染性赤血球の頻度の統計的に有意な増加は観察されなかった。すべての個体および群の平均値は、現在のビヒクルの既存対照範囲（対照限界値）内であった。
ビヒクル対照値と比較して、３７．５ｍｇ／ｋｇ／日（ペアワイズ検定および傾向検定、ｐ＜０．０５）および７５ｍｇ／ｋｇ／日（傾向試験、ｐ＜０．０５）でエスケタミンを投与した雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいて、多染性赤血球の割合の統計的に有意な減少が観察された。すべての個体および群の平均値は、現在のビヒクルの既存対照の範囲（対照限界値）内であり、したがって、この結果は生物学的に関連性があるとは見なされない。
ビヒクル対照値と比較して、任意の用量レベルでエスケタミンを投与された雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいて、小核多色赤血球の頻度の統計的に有意な増加および多染性赤血球の割合の統計的に有意な減少が観察されなかった。すべての個体およびグループの平均値は、現在のビヒクルの既存対照の範囲（対照限界値）内であった。ＩＣＨ Ｓ２（Ｒ１）に従って、ＣＴ１２ＧＤの試験から調製したコード化した陽性対照スライドは、小核多染性赤血球の増加を検出するスコアラーの能力を示した。
試験の結果は、エスケタミンを強制経口投与した場合、雄と雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓においてＤＮＡ鎖切断の増加を引き起こす証拠を示したが、強制経口投与した場合、雄または雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいて小核多染性赤血球または骨髄細胞毒性の誘発の増加を引き起こすいずれの証拠も示さなかった。
ＰＲＯＡＳＴ ｖ６３．３（開発中）を使用して、ベンチマーク用量（ＢＭＤ５０）を、エスケタミンへの曝露後の雄と雌のラットについて、それぞれテール輝度値の平均および中央値に基づいてモデル化した。Ｈｉｌｌモデルと指数モデルは、ｉｎ ｖｉｖｏでのコメットテール輝度データに適切に適合し、これは非線形の用量反応と一致している。低いベンチマーク用量（ＢＭＤＬ５０）の測定基準を、雌ラットで９．８３ｍｇ／ｋｇ／日、雄ラットで２７．３１ｍｇ／ｋｇ／日と算出した。どちらも、「単一スライドの中央値テール輝度」を使用しており、これは「単一スライドの平均テール輝度」を使用して導き出した場合よりも、低く、より保存的であったこれらの出発点（ＰＯＤ）の測定基準は、雌ラットで１２．５ｍｇ／ｋｇ／日、雄ラットで３７．５０ｍｇ／ｋｇ／日で、肝臓における遺伝毒性無影響量のコメットテール輝度に匹敵する。
実施例３：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおけるエスケタミンの反復投与２８日間毒性動態試験
この試験の目的は、強制経口投与によりＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに２８日間経口投与した場合の、エスケタミンの潜在的な毒性、神経行動学的影響、および毒性動態（ＴＫ）を評価し、１４日間の無薬物期間中の回復を評価することであった。５０匹の雄と５０匹の雌のラットをランダムに４つの群（１５匹／雌雄の別／群１と４；１０匹／雌雄の別／群２と３）に分けた。エスケタミンを、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で、０（ビヒクル対照）、６、１０または３０ｍｇ／ｋｇ／日で雄に、および０（ビヒクル対照）、２、１０または２０ｍｇ／ｋｇ／日で雌に２８日間連続して１日１回強制経口投与した。２９日目（１０匹／雌雄の別／群）または４３日目（群１および４から５匹／雌雄の別）に安楽死させて剖検するまで動物を観察した。毒性を、死亡率、臨床観察、体重、摂餌量、眼科、運動活性、機能観察バッテリー、臨床病理学（臨床化学、血液学、凝血および検尿）、臓器重量、解剖学的（肉眼的または顕微鏡的）病理学に基づいて評価した。毒性動態分析のために、毒性動態評価用動物（３匹／雌雄の別／群１；６／雌雄の別／群２、３、および４）に同様に投与し、１日目と４週目に採血した。
この試験では死亡数は見られず、臨床徴候、体重、摂餌量、眼科、運動活性、機能観察バッテリー、臨床病理学または解剖病理学の変化に対してエスケタミン関連の影響はなかった。
エスケタミン曝露は、雄では６～３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲にわたり、大体、用量比例的様式で増加し、雌では２～２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲にわたり、用量比例的様式よりもわずかに大きく増加した。用量レベル差を正規化してから、雄は雌よりも曝露が低かった。曝露は、１日目と比較して、雌において２８日目に高かったＣｍａｘ以外は２８日目も同様であった。１日目のエスケタミン曝露の結果を表１に、２８日目の結果を表２に示す。
Figure 2022504036000001
Figure 2022504036000002
実施例４：長期発がん性試験
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに強制経口投与したエスケタミンの１０４週間の発がん性試験を行い、発がん可能性を評価し、エスケタミンの毒物動態を決定する。
医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）Ｓ１ガイドラインＳ１Ａ、（医薬品におけるがん原性試験の必要性に関するガイダンス）、Ｓ１Ｂ（医薬品のがん原性を検出するための試験に関すガイダンス）、およびＳ１Ｃ（Ｒ２）（医薬品のがん原性試験のための用量選択のガイダンス）に基づき、２３６匹の雄および２３６匹の雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、雄ラットには０（ビヒクル対照）、６、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、および雌ラットには０（ビヒクル対照）、２、１０、または２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１０４週間にわたってエスケタミンを投与する。
試験のエンドポイントには、臨床観察、体重変化、摂餌量、生物分析的毒物動態分析、および解剖学的な肉眼的および顕微鏡的病理所見が含まれる。
したがって、実施例１および２に示される遺伝毒性の変化は、出発点での用量および低下させた用量で２８日間の投与後に特定されなかったことを示すことができる。これは、７３０日後に少なくとも１０倍の安全マージンを考慮に入れ、それにより、慢性的なエスケタミン投与のための最小限の安全なウィンドウを提供する。
実施例５：雄ラットでの７日間の強制水泳テスト
６～７週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの群に、腹腔内注射によってエスケタミンを投与し、強制水泳試験によって行動の断念を評価した。１０匹のコホートの動物に、１５ｍｇ／ｋｇのエスケタミンの単回投与か、７．５もしくは１５ｍｇ／ｋｇのエスケタミンのいずれかの１日７回の投与、またはビヒクル対照を投与し、投与の３０分後に試験を実施した。統計的評価を、通常の一元配置分散分析、ｔ検定、および未修正のフィッシャーのＬＳＤ比較検定を使用して行った。
エスケタミンの７日間の継続的な治療は、同じ用量レベルでの単回急性投与よりも強い抗うつ様効果をもたらした。７．５および１５ｍｇ／ｋｇのエスケタミンは、慢性処置後の無動時間でそれぞれ４０％および６０％の統計的に有意な減少を示したが、効果の程度は急性処置ラットではそれほど顕著ではなかった（１５ｍｇ／ｋｇの対照の４２％）。これは、複数回投与が同じ用量レベルの単回急性投与よりも効果的であることを示しており、急性ではなく慢性のエスケタミン投与計画を介してうつ病患者を治療する理論的根拠を示唆している。
実施例６：健康なボランティアを対象とした単回投与、ランダム化、非盲検、クロスオーバー試験
１６名の健康な男性および女性の被験者を対象としたランダム化非盲検４方向クロスオーバー試験を実施し、被験者をランダムに割り当てた順序で配置し、エスケタミンを投与した。４名の被験者が各治療シーケンスに割り当てられるように、各被験者をランダム化コードに従って４つの治療シーケンスのうちの１つに割り当てた。経口または静脈内のエスケタミン塩酸塩のいずれからなる用量での投与期間の間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間があった。この試験は、２８日間の適格性スクリーニング期間、エスケタミン塩酸塩の単回投与、続いて試験薬投与後７２時間までのＰＫ目的の採血による安全性評価を含む４つの試験期間、試験薬投与後７２時間での退院、および４日目に最後のＰＫ血液試料を採取してから７～１４日後のフォローアップ訪問からなっていた。
１６名の被験者のうち１５名が試験を完了した。１名の被験者（被験者１１名）は最初の治療期間だけ参加した。この被験者は、軽度の高ビリルビン血症のＡＥのために試験から除外されたため、残りの３つの治療期間中に計画された治療を受けなかった。表３に示すように、被験者１１名はＰＫセットに含まれていなかったため、１５名の被験者を含めた。
Figure 2022504036000003
試験を完了した１５名の被験者の中で、治療は一般的に忍容性が良好であった。合計１２８のＴＥＡＥ（治療に起因する有害事象）が１５／１６名（９４％）の被験者によって報告され、そのうち１４／１６名（８８％）の被験者によって報告された７９のＴＥＡＥが試験薬に関連していた。全体として、４名（２５％）の被験者によって報告された１２８のＴＥＡＥのうち合計１４が中程度の重症度であり、１５名（９４％）の被験者によって報告された１２８のＴＥＡＥのうち１１４が軽度の重症度であった。重度のＴＥＡＥまたはＳＡＥは報告されなかった。最も頻繁に起こった有害事象（２回以上報告される）は、頭痛、めまい、運動低下、異常感、疲労、多幸感 不相応な情動、吐き気、発汗過多であった。表４は、最も頻繁に報告された関連するＴＥＡＥの頻度を、治療ごとに副作用を経験した被験者の割合として示す。
Figure 2022504036000004
実施例７：経口エスケタミン剤形
エスケタミン塩酸塩の経口投与剤形は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６０９４３５８に記載された手順に従って製造された。
集団ＰＫモデリング分析を実施例５の結果に対して行い、本明細書に記載の用量の複数回投与計画に従ってシミュレートしたＰＫデータを提供する。
製剤およびそれらの予測される定常状態でのＰＫパラメータを表５に示す。
Figure 2022504036000005
実施例７：標準的な抗うつ療法に対する反応が不十分な大うつ病性障害（ＭＤＤ）の患者における補助療法としての１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇの経口エスケタミンの安全性と有効性を決定するための用量範囲の検索、多施設、二重ランダム化、二重盲検、プラセボ対照のフェーズＩＩ試験
フェーズＩＩ、用量範囲の検索、国際共同、二重ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験では、抗うつ療法に不十分な反応を示す２０４名のＭＤＤ被験者を対象に、１日１回の１０、２０、または４０ｍｇ経口エスケタミンの有効性、安全性、忍容性をプラセボ治療と比較する。すべての被験者は、試験中に用量を変更することなく、現在の抗うつ薬を維持する。
この試験は、スクリーニング（０～２８日目）、２つの２週間の期間（期間１、期間２）で構成される二重盲検治療（２９～５６日目）、および最後の試験治療投与後の治療後の安全性フォローアップ（５７～７０日目）の３つのフェーズを含む。
スクリーニング中に、被験者を試験の適格性について評価し、許可されていない薬物からウォッシュアウトする。適格であることが判明した後、被験者を期間１の開始時に、３：１：１：１割り当てスキームを使用してランダム化し、プラセボまたは１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは４０ｍｇの経口エスケタミンをそれぞれ１日１回投与する。期間１の終了時に、すべての被験者をベースラインから２週目までのＭＡＤＲＳ－１０スコアの変化に基づいて、反応を盲検評価する。期間１の間にプラセボを投与された被験者を、１：１：１：１割り当てスキームを使用して再ランダム化し、２週間（期間２）内にプラセボまたは１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは４０ｍｇの経口エスケタミンをそれぞれ１日１回投与する。再ランダム化は、期間１のプラセボ反応によって層別化する（ＭＡＤＲＳの変化＜または≧５０％、およびＭＡＤＲＳスコア＜または≧１８）。期間１で経口エスケタミンを服用していた被験者は、期間２の２週間、同じ投与量で薬物を維持する。
被験者は、試験サイトで試験薬の初回投与を受け、次いで３時間綿密にモニターされ、眠気効果、鎮静効果、および解離効果を特定するための包括的な一連の尺度を使用して、潜在的な精神神経系有害事象を評価される。その後、被験者にそれぞれの居住地で投与するための試験薬物の１週間の供給を提供し、夕方に試験薬を服用し（試験施設で服用する場合、毎週の訪問の日を除く）、翌朝まで運転しないよう指示する。被験者の各訪問時に、精神科医は被験者のＭＡＤＲＳ－１０スコアを評価する。
この試験の主要な有効性エンドポイントは、１０項目のＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ－１０）におけるベースラインから２週目（期間２内）への変化である。
副次的有効性エンドポイントには、２週間でのベースライＳｈｅｅｈａｎ障害スケール（ＳＤＳ）からの変化、２週間での寛解率（ＭＡＤＲＳ－１０≦１０）、２週間でのレスポンダー率（ＭＡＤＲＳ－１０で５０％以上の改善）、２週間での自己評価によるうつ病質問票（ＳＤＱ）におけるベースラインからの変化、２週間で医師管理の臨床全般印象尺度－改善度（ＣＧＩ－Ｉ）、および２週間で医師管理の臨床全般印象尺度－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）のベースラインからの変化が含まれる。
探索的エンドポイントには、全般性不安障害７項目スケール（ＧＡＤ－７）の２週間でのベースラインからの変化、および４週間同じ試験薬物を投与された被験者のサブセットについてＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ－１０）でのベースラインから４週目への変化が含まれる。
安全性と忍容性のエンドポイントには、有害事象、血液学、生化学と尿分析、免疫学的パラメータ、身体検査所見、試験薬物投与後３０分ごとに３時間の血圧と心拍数、１２誘導心電図所見、離脱率、数字符号置換検査（ＤＳＳＴ）、反応時間検査（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＯＧＮＩＴＩＯＮ）、自己管理型スタンフォード眠気尺度、膀胱痛／間質性膀胱炎症状スコア（ＢＰＩＣ－ＳＳ）、修正オブザーバーの覚醒／鎮静尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）、臨床医管理の解離性症状尺度（ＣＡＤＳＳ）、自殺傾向尺度－臨床医管理のコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）、簡便性精神医学的評価尺度（ＢＰＲＳ）からの４項目の陽性症状サブスケール、およびフォローアップ期間中２０項目の医師用離脱症状チェックリスト（ＰＷＣ－２０）が含まれる。
当業者は、本開示の好ましい実施形態に対して多数の変更および修正を行うことができ、そのような変更および修正を本開示の趣旨から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本開示の真の趣旨および範囲に含まれるすべての等価的変化を網羅することが意図される。

Claims (32)

  1. 治療を必要とするヒト患者における大うつ病性障害（ＭＤＤ）を治療する方法であって、少なくとも２８日間の治療計画にわたって約５ｍｇ～約４０ｍｇの間のエスケタミンを含む経口投与剤形を前記患者に経口投与することを含む方法。
  2. 前記経口投与剤形が約５ｍｇのエスケタミンを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記経口投与剤形が約１０ｍｇのエスケタミンを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記経口投与剤形が約２０ｍｇのエスケタミンを含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記経口投与剤形が約３０ｍｇのエスケタミンを含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記経口投与剤形が約４０ｍｇのエスケタミンを含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記治療計画が２８日～約７３０日の間である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記治療計画が２８日～約３６５日の間である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記投与が前記治療計画にわたり少なくとも１日１回である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記投与が前記治療計画にわたり１日１回である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記投与が前記治療計画にわたり断続的である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記投与が前記治療計画の１日おきに１回～月に１回である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記投与が週に２回である、請求項１１に記載の投与。
  14. 前記投与が週に１回である、請求項１１に記載の投与。
  15. 前記投与が月に１回である、請求項１１に記載の投与。
  16. 前記投与の頻度が前記治療計画にわたり異なる、請求項１１に記載の投与。
  17. （Ｒ）－ケタミン以外の第２の薬物の投与をさらに含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記第２の薬物が、抗うつ薬、抗うつ薬、または抗不安薬である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記抗うつ薬が、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、およびフルボキサミンからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記投与の前記エスケタミンＣｍａｘが３０ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記投与の前記エスケタミンＡＵＣ０－ｔが６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記投与の前記エスケタミンＣｍａｘが３０ｎｇ／ｍｌ以下であり、前記投与の前記エスケタミンＡＵＣ０－ｔが６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記投与の前記エスケタミンＣｍａｘが１５ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記投与の前記エスケタミンＡＵＣ０－ｔが３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記投与の前記エスケタミンＣｍａｘが１５ｎｇ／ｍｌ以下であり、前記投与の前記エスケタミンＡＵＣ０－ｔが３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記エスケタミンがエスケタミン塩酸塩である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 治療を必要とするヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であって、前記患者に剤形を経口投与することを含み、前記剤形が１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘをもたらす、方法。
  28. 治療を必要とするヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であって、前記患者に剤形を経口投与することを含み、前記剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔをもたらす、方法。
  29. 治療を必要とするヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であって、前記患者に剤形を経口投与することを含み、前記剤形が１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＣｍａｘおよび８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔをもたらす、方法。
  30. 治療を必要とするヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であって、前記患者に剤形を経口投与することを含み、前記剤形が７５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘをもたらす、方法。
  31. 治療を必要とするヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であって、前記患者に剤形を経口投与することを含み、前記剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔをもたらす、方法。
  32. 治療を必要とするヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であって、前記患者に剤形を経口投与することを含み、前記剤形が７５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣｍａｘおよび８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ、６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ０－ｔをもたらす、方法。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019262197A1 (en) 2018-05-04 2020-11-26 Perception Neuroscience, Inc. Methods of treating substance abuse
CA3113198A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
CA3220228A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Celia MORGAN Ketamine in the treatment of behavioural addictions

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH535201A (de) 1969-12-19 1973-03-31 Bristol Myers Co Verfahren zur Spaltung von racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in die optisch-aktiven Isomeren
US7399488B2 (en) 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
WO2007111880A2 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Mount Sinai School Of Medicine Intranasal administration of ketamine to treat depression
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007009888A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Hermann, Holger Lars, Dr. Verwendung von S-(+)-Ketamin zur Behandlung von Depressionen
PL2187873T3 (pl) 2007-08-13 2019-01-31 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Leki odporne na nadużywanie, metoda stosowania i metoda wytwarzania
KR20110016891A (ko) 2008-05-09 2011-02-18 에모리 유니버시티 신경정신 장애의 치료를 위한 ｎｍｄａ 수용체 길항물질
US20120225949A1 (en) 2009-08-14 2012-09-06 Demitri Papalos Compositions and methods for treating bipolar disorder
US20110038807A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Demitri Papolos Compositions and methods for treating bipolar disorder
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
CN104519878A (zh) 2012-03-12 2015-04-15 詹森药业有限公司 用于治疗顽固性或难治性抑郁症的艾氯胺酮
CA2877183A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2014020155A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Clinpharm Reform Gmbh Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine
US9468611B2 (en) 2012-09-27 2016-10-18 Relmada Therapeutics, Inc. d-Methadone for the treatment of psychiatric symptoms
WO2014117089A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders
US20160067196A1 (en) 2013-04-12 2016-03-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method for treating post-traumatic stress disorder
EP3035918B1 (en) 2013-08-26 2021-06-30 Amorsa Therapeutics, Inc. Single-layer oral dose of neuro-attenuating ketamine
WO2015051259A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of use
EA032013B1 (ru) 2013-10-31 2019-03-29 Сайма Лэбс Инк. Препятствующие злоупотреблению гранулированные лекарственные формы с немедленным высвобождением
DK3272338T3 (da) 2014-04-17 2020-11-02 Develco Pharma Schweiz Ag Oral doseringsform for ketamin
MA40620A (fr) 2014-09-15 2016-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv Régimes posologiques spécifiques au génotype val66met (snp rs6265) et méthodes pour le traitement de la dépression
AU2015343083B2 (en) 2014-11-04 2020-07-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Neuro-attenuating ketamine and norketamine compounds, derivatives thereof, and methods
CA2970065A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
US20160332962A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine
US20160338977A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Methods and kits for treating depression
WO2017041112A1 (en) * 2015-09-04 2017-03-09 Cyprus Therapeutics, Inc. Ketamine and cytochrome p 450 inhibitor combinations
WO2017087691A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders and their associated symptoms
WO2018079693A1 (ja) 2016-10-27 2018-05-03 国立大学法人 千葉大学 （ｓ）－ノルケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
CA3045148A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Philip E. Wolfson Ketamine for the treatment of menstrually related symptoms
WO2018234568A2 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Develco Pharma Schweiz Ag HYDROXYNORKETAMINE FOR USE IN TREATING DEPRESSION
MX2020003546A (es) 2017-10-10 2020-08-03 Douglas Pharmaceuticals Ltd Formulacion farmaceutica de liberacion prolongada y metodos de tratamiento.
CN112423789A (zh) 2017-12-22 2021-02-26 詹森药业有限公司 用于治疗抑郁症的艾司氯胺酮
JP2021529732A (ja) 2018-06-27 2021-11-04 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． 大うつ病性障害の処置方法
CA3113198A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
CA3133012A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 The Ketamine Research Foundation Ketamine for the treatment of postpartum symptoms and disorders
TW202135787A (zh) 2019-12-12 2021-10-01 比利時商健生藥品公司 艾氯胺酮調配物及製備與儲存的方法
IL293506A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Clexio Biosciences Ltd Dosage regimen with escitamine for the treatment of clinical depression

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