KR20210074275A - 주요 우울 장애를 치료하기 위한 에스케타민의 복용 요법 - Google Patents

주요 우울 장애를 치료하기 위한 에스케타민의 복용 요법 Download PDF

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KR20210074275A
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엘레나 카간
지나 파스티노
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클렉시오 바이오사이언시스 리미티드
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Abstract

본 발명은 에스케타민의 안전하고 효과적인 투여를 위한 방법을 제공한다.

Description

주요 우울 장애를 치료하기 위한 에스케타민의 복용 요법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 10월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 62/741,562 및 2019년 6월 27일에 출원된 62/867,354와 2018년 11월 19일에 출원된 WO 국제 출원 PCT/IB2018/059107의 이익을 주장하고; 각각의 전체는 본 명세서에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 에스케타민의 안전하고 효과적인 투여를 위한 방법을 제공한다.
케타민은 주로 CNS에서 NMDA 수용체 길항작용을 통해 작용하는 비-바르비투르산염, 빠른 작용, 유도 및 전신 마취제이다. 본 약물은 1970년부터 상표명 Ketalar®로 미국에서 이용 가능했다. 1971년에 DE2062620은 케타민의 (-) 거울상 이성질체인 에스케타민을 기술했다. 에스케타민은 미국에서 사용이 승인되지 않았지만 유럽에서는 Ketanest® S라는 상품명으로 유도 및 전신 마취제로 이용 가능했다.
Sofia 등 (1975)은 우울증을 치료하기 위한 경구 케타민의 사용을 제안했다. Berman 등 (1980)은 7명의 주요 우울증 환자에서 단일 정맥내 케타민의 투여에 대한 위약 대조 임상 시험의 결과를 기술했다. DE102007009888은 우울증의 치료에 (S)(+)-케타민의 사용을 제안한다. 보다 최근에는 우울증이 다른 치료법에 불응하는 것으로 판명된 경우를 포함하여 주요 우울 장애 (MDD)의 치료에 케타민 또는 에스케타민을 사용할 가능성에 대한 관심이 증가하고 있다.
케타민 및 에스케타민의 약학적 조성물은 정맥내, 비강내 및 경구를 포함하는 다양한 투여의 근원을 통해 건강한 대상체 및 환자에게 투여되었다. Clements 등 (1982)은 경구용 케타민의 상대적 생체이용률을 17%로, 근육내 케타민의 경우 93%로 기록했다. 그 논문 이후 여러 다른 연구는 케타민의 상대적인 경구 생체 이용률이 17 내지 24%인 것으로 기록했다. Malinovsky 등 (1996)은 비강내 케타민의 상대적 생체 이용률을 50%로, 직장 케타민의 경우 30%로 기록했다. Yanagihara 등 (2003)은 직장 및 설하 케타민 둘 모두의 상대적 생체 이용률을 30%인 것으로 기록한 반면 비강 생체 이용률은 45%인 것으로 나타났다.
에스케타민은 40년 이상 이용 가능했지만, 비-정맥내 경로에 의한 그 상대적 생체 이용률에 대한 출판된 문헌은 거의 없다. Peltoniemi 등 (2012)은 에스케타민의 경구 생체 이용률을 11%인 것으로 기록한 반면, Fanta 등 (2015)은 8%에 불과한 것으로 밝혔고 에스케타민의 제1-통과 대사가 케타민에서 발견된 것보다 더 광범위하다는 것을 제안했다. 불행히도, 비강내 및 경구 에스케타민인 NCT02343289의 상대적 생체 이용률에 대한 연구 프로토콜은 이미 2015년에 기술되었지만, 결과는 발표되지 않았다. Daly 등 (2017)은 비강내로 투여된 56 mg 및 84 mg이 0.2 mg/kg의 에스케타민의 정맥내 투여에 의하여 달성되는 약동학적 범위 내인 혈장 에스케타민 수준을 생성한다는 것을 기록하며, 이는 비강내 에스케타민의 상대적 생체 이용률이 케타민의 것보다 상당히 낮을 수 있음을 시사한다.
케타민의 두 거울상 이성질체의 상대적인 효능과 안전성 또한 문헌에서 상당한 논쟁의 원천이었다. Ebert 등 (1997)은 에스케타민이 (R)-케타민보다 NMDA 수용체에 대해 5배 더 큰 친화성을 갖는다고 기록한다. Oye 등 (1992)은 에스케타민이 통증 인식을 감소시키고 청각 및 시각 장애를 유발하는 데 있어 (R)-케타민보다 4배 강력했다고 기록한다. Domino (2010)는 에스케타민이 (R)-케타민보다 더 강력해 보이지만 그것은 또한 더 큰 바람직하지 않은 정신 이상적 환각을 일으키는 부작용을 나타낸다고 기록한다. 대조적으로, Zhang 등 (2014)과 Yang 등 (2015)은 (R)-케타민이 정신 이상적 환각을 일으키는 부작용과 남용 경향이 없는 우울증의 동물 모델에서 에스케타민보다 더 큰 효능과 오래 지속되는 항우울 효과를 나타냈다고 기록했다. 이로 인해 Hashimoto (2016)와 같은 일부는 이들 분자의 항-우울 효과가 NMDA 수용체 길항 작용으로 인한 것이 아닐 수도 있다고 제안했다.
우울증 치료에서 케타민과 그 거울상 이성질체의 사용에 대한 최근 관심에도 불구하고, 대부분의 임상 보고서는 단일 투여 후의 효과를 기술한다. Blonk 등 (2010)은 통증 치료에서 경구 케타민의 만성 투여에 대해 기록된 용량의 광범위한 검토를 제공하며 전형적으로 최대 1년 초과의 기간 동안 200 mg/d 이상의 고용량이 처방되었음을 보여준다. Paslakis 등 (2010)은 2명의 환자가 그 치료 일 중 7일 동안 최대 150 mg/d를 투여받는 14일 기간에 걸쳐 우울증을 앓고 있는 환자에서 최대 1.25 mg/kg/d의 경구 에스케타민을 병용 요법으로 투여하는 4건의 사례 보고를 기록했다. Daly 등 (2015)은, 모든 환자가 56 mg/제2주로 이 확장을 시작하고 대부분 84 mg/제2주에서 연구를 완료하는, 최대 14일 동안 주당 2회 환자에게 28 mg, 56 mg 및 84 mg의 에스케타민을 비강내로 투여한 후 추가 9주 동안 투여 빈도를 줄인 개방 라벨 확장 연구를 기록했다.
놀랍게도, 높은 수준의 에스케타민의 만성적인 투여는 돌연변이 유발의 증가된 위험과 연관되고 따라서 약물의 순환 혈액 수준은 에스케타민의 투여에 제한되어야 한다는 것이 밝혀졌다.
발명의 요약
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태를 인간 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 주요 우울 장애 (MDD)를 치료하는 것을 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 약 5 mg 내지 약 40 mg (예를 들어, 5 mg 내지 40 mg)의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태를 인간 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 주요 우울 장애를 치료하는 것을 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "주요 우울 장애" 또는 MDD는 다음 5가지 기준을 충족하는 정신 장애로 특징화된다: 1) 거의 매일 발생하는 다음 추가 기준인, i) 우울/슬픈 기분 ii) 흥미 및 즐거움의 상실 iii) 다이어트 또는 체중 증가를 하지 않을 때 상당한 체중 감소 또는 식욕 감소 또는 증가 iv) 불면증 또는 과수면증 v) 정신운동 동요 또는 지체 vi) 피로 또는 에너지 상실 vii) 무가치함 또는 과도하거나 부적절한 죄책감 viii) 생각하거나 집중하는 능력의 감소 또는 우유부단함 ix) 죽음이나 자살 생각, 계획 또는 시도의 반복적인 생각 중 5개 (또는 그 이상)와 함께, 우울/슬픈 기분 또는 흥미 및 즐거움의 상실의 이전 기능으로부터의 변화를 함께 나타내는 동일한 2주 기간 동안의 존재: 2) 사회적, 직업적 또는 기타 기능에 임상적으로 심각한 고통이나 장애를 유발하는 증상: 3) 정신병적 장애로 더 잘 설명되지 않는 에피소드: 4) 물질의 생리적 영향이나 다른 의학적 병태에 기인하지 않는 에피소드: 5) 조증 또는 경조증 에피소드가 없음 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, American Psychiatric Association, 2013). 고려되는 다른 징후는 레트 증후군, 우울증, 불응성 우울증, 자살률, 강박 장애, 섬유 근육통, 외상-후 스트레스 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 및 유전적 장애와 관련된 우울증을 포함하나 이에 제한되지 않는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 주요 우울 장애는 불안한 고통을 갖는다. 다른 실시형태에서, 장애는 혼합된 특징을 갖는다. 다른 실시형태에서, 장애는 우울성 특징을 갖는다. 다른 실시형태에서, 장애는 비정형적인 특징을 갖는다. 다른 실시형태에서, 장애는 기분과 일치하는 정신병적 특징을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 기분과 무관한 정신병적 특징을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 긴장병과 관련된다. 다른 실시형태에서, 장애는 산전 발병을 갖는다. 다른 실시형태에서, 장애는 계절적 패턴을 갖는다.
일 실시형태에서, 주요 우울 장애는 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간에 반응하지 않았다. 일부 양태에서, 비-반응자는 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간 후 MADRS 점수 또는 유사한 심리측정 점수에서 최대 25%의 개선을 입증하지 못했다. 다른 양태에서, 비-반응자는 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간 후 MADRS 점수 또는 유사한 심리측정 점수에서 25 - 50% 사이의 불완전한 개선을 입증했다. 다른 양태에서, 비-반응자는 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간 후 MADRS 점수 또는 유사한 심리측정 점수에서 최대 50%의 부적절한 개선을 입증했다. 일부 양태에서, 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간은 현재의 우울 에피소드 동안 케타민 또는 에스케타민 이외의 하나 이상의 항우울제의 용량 및 치료 기간을 지칭한다. 다른 양태에서, 적절한 과정은 이전 우울증 에피소드 동안 케타민 또는 에스케타민 이외의 하나 이상의 항우울제의 용량 및 치료 기간에 대한 비-반응을 지칭한다. 다른 양태에서, 적절한 과정은 이전 우울증 에피소드 동안 및 현재 우울증 에피소드 동안 둘 모두 케타민 또는 에스케타민 이외의 하나 이상의 항우울제의 용량 및 치료 기간에 대한 비-반응을 지칭한다. 일부 양태에서, 장애는 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증, 즉, 케타민 또는 에스케타민 이외의 적어도 2개의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간에 반응하지 않은 우울증이다.
본 명세서에 사용된 용어 "주요 우울 장애를 치료하는 것"은 몽고메리-오스버그 우울증 평가 척도 (MADRS) 점수의 감소에 의해 측정된 바와 같이, 주요 우울 장애의 증상 감소를 지칭할 수 있다. 일부 양태에서, 용어 "주요 우울 장애를 치료하는 것"은 MADRS 점수로 측정된 바와 같이 기준선으로부터의 변화를 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "주요 우울 장애를 치료하는 것"은 MADRS 점수에서의 감소에 의해 측정된 바와 같은 관해를 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "주요 우울 장애를 치료하는 것"은 MADRS 점수로 측정된 바와 같이 50% 이상의 개선을 지칭한다.
다른 양태에서, 용어 "주요 우울 장애를 치료하는 것"은 쉬한(Sheehan) 장애 척도 (SDS)의 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.
다른 양태에서, 용어 "주요 우울 장애를 치료하는 것"은 우울증의 자가 평가 증상 설문지 (SDQ)에 대한 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.
다른 양태에서, 용어 "주요 우울 장애를 치료하는 것"은 의사가 투여하는 임상적 전체적 인상 개선 (CGI-I)에 대한 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.
다른 양태에서, 용어 "주요 우울 장애를 치료하는 것"은 의사가 투여하는 전체적 인상 심각도 (SCG-S)에 대한 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.
다른 양태에서, 용어 "주요 우울 장애를 치료하는 것"은 전신 불안 장애 7 항목 척도에서 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.
본 개시내용의 방법은 허용 가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 나타낼 것이다. 즉, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 위약과 비교하여 개시된 방법을 사용함에 의해 나타나는 임의의 안전성 및/또는 내약성 고려사항보다 더 클 것이다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 치료-내성 MDD를 포함하여, MDD를 치료하는 다른 방법과 비교하여 개시된 방법을 사용함에 의해 나타나는 임의의 안전성 및/또는 내약성 고려사항보다 더 클 것이다. 치료-내성 MDD를 포함하여, MDD를 치료하는 다른 방법은 케타민 및 에스케타민을 사용하는 다른 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 위약에 비교하여, 예를 들어, 혈액학, 생화학, 소변검사, 면역학적 매개변수, 신체 검사 결과, 혈압 및/또는 심박수에서의 비정상적인 변화를 포함하는 임의의 유해 사례보다 더 클 것이다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 치료-내성 MDD를 포함하여, MDD를 치료하는 다른 방법에 비교하여, 예를 들어, 혈액학, 생화학, 소변검사, 면역학적 매개변수, 신체 검사 결과, 혈압 및/또는 심박수에서의 변화를 포함하는 임의의 유해 사례보다 더 클 것이다.
다른 양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 위약에 비교하여 12개의 주요 ECG 발견, 방법 중단, 숫자 기호 대체 시험 (DSST), 반응시간 테스트 (캠브릿지 COGNITION 및/또는 코그스테이트 배터리), 자가 관리 스탠포드 졸음 척도, 방광 통증/간질성 방광염 증상 점수 (BPIC-SS), 수정된 관찰자의 경보/진정 척도 (MOAA/S), 임상의-관리 해리 상태 척도 (CADSS), 자살률 척도-임상의-평가 컬럼비아 자살 심각도 척도 (C-SSRS), 단순 정신과적 평가 척도 (BPRS)의 4개 항목 양성 증상 하위 척도, 및/또는 20개 항목 의사 금단 체크리스트 (PWC-20)에서 임의의 유해 사례보다 더 클 것이다. 다른 양태에서, 개시내용의 방법을 사용하여 얻은 이점은 치료-내성 MDD를 포함하여, MDD를 치료하는 다른 방법에 비교하여, 12개의 주요 ECG 발견, 방법 중단, 숫자 기호 대체 시험 (DSST), 반응시간 테스트 (캠브릿지 COGNITION 및/또는 코그스테이트 배터리),자가 관리 스탠포드 졸음 척도, 방광 통증/간질성 방광염 증상 점수 (BPIC-SS), 수정된 관찰자의 경보/진정 척도 (MOAA/S), 임상의-관리 해리 상태 척도 (CADSS), 자살률 척도-임상의-평가 컬럼비아 자살 심각도 척도 (C-SSRS), 단순 정신과적 평가 척도 (BPRS)의 4개 항목 양성 증상 하위 척도, 및/또는 20개 항목 의사 금단 체크리스트 (PWC-20)에서 임의의 유해 사례보다 더 클 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "케타민"은 화학적 화합물 dl 2-(2-클로로페닐)-2(메틸아미노)시클로헥사논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "에스케타민"은 화학적 화합물 (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥사논으로도 알려진 케타민의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "에스케타민"은 케타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 거울상 이성질체 과잉 없이 발견된 바와 같은 화합물을 배제하는 것으로 이해되어야 한다. 일 실시형태에서, 에스케타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 에스케타민의 염산염, 즉 에스케타민 염산염이다.
본 명세서에 사용된 용어 "(R)-케타민"은 화합물 (2R)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥사논으로도 알려진 케타민의 (R)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭할 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "(R)-케타민"은 케타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 거울상 이성질체 과잉 없이 발견된 바와 같은 화합물을 배제하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(S)-노르케타민"은 화학적 화합물 (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(아미노)시클로헥사논으로도 알려진 노르케타민의 (S)-거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "(S)-노르케타민"은 노르케타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 거울상 이성질체 과잉 없이 발견된 화합물을 배제하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(2S,6S)-OH-노르케타민"은 화학적 화합물 (2S,6S)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)-6-하이드록시시클로헥사논)으로도 알려진 하이드록시노르케타민의 (2S,6S)-거울상 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "(2S,6S)-OH-노르케타민"은 하이드록시노르케타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 거울상 이성질체 과잉 없이 발견된 바와 같은 화합물을 배제하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 본 명세서에 기재된 화학적 화합물은 또한 분자 구조가 그들 구조에서 발생하는 탄소, 수소 및 질소 원자의 동위 원소를 포함하는 그러한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 동위 원소는 원자 번호는 같지만 질량 번호는 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위 원소는 중수소를 포함한다. 탄소의 동위 원소는 C-13을 포함한다. 질소의 동위 원소는 N-15를 포함한다.
따라서, 본 명세서에 개시된 제형에 적합한 것으로 본 출원에서 교시된 임의의 화학적 화합물의 화학 구조 내에서:
ㆍ임의의 수소 원자 또는 수소 원자의 기는 적합하게 수소의 동위 원소, 즉 중수소로 대체될 수 있고;
ㆍ임의의 탄소 원자 또는 탄소 원자의 기는 적절하게 탄소의 동위 원소, 즉 13C로 대체될 수 있고; 그리고
ㆍ질소 원자 또는 질소 원자의 기는 질소의 동위 원소, 즉 15N으로 적절하게 대체될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료 요법"은 이를 필요로 하는 인간 환자가 매일 또는 간헐적으로 하나 이상의 에스케타민 투여에 의해 치료될 기간을 지칭할 것이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 28일 동안 연장될 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 30일 동안 연장될 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 28일 내지 약 365일일 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 28일 내지 약 730일일 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 1개월 동안 연장될 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 1년 (365일) 동안 연장될 것이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 약 730일, 즉 적어도 약 2년 동안 연장될 것이다. 다른 실시형태에서, 치료 요법은 28일 내지 약 730일 (즉, 약 2년)에 걸쳐 다양하다. 정신과 분야의 숙련된 의료 전문가는 28일 내지 약 730일 (예를 들어, 약 2년)에 걸쳐 투여 요법을 결정할 수 있을 것이다.
매개 변수 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 그 10분의 1 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "1-30 ng/ml"는 1.1 ng/ml, 1.2 ng/ml, 1.3 ng/ml 등 최대 30 ng/ml를 포함한다. 다른 예에서, "0.1-2.5 mg/일"은 0.1 mg/일, 0.2 mg/일, 0.3 mg/일 등 최대 2.5 mg/일을 포함한다.
본 발명은 추가로 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 약 5 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태를 인간 환자에게 경구로 투여함에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 경구 복용 형태는 에스케타민, 즉 유리 염기로서 에스케타민을 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 경구 복용 형태는 에스케타민의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 개시내용의 경구 복용 형태에 존재하는 에스케타민의 양은 에스케타민 유리 염기의 양을 지칭한다. 예를 들어, 경구 복용 형태가 에스케타민 유리 염기를 포함하는 양태에서, "에스케타민 10 mg"은 경구 복용 형태에서 10 mg의 에스케타민 유리 염기를 지칭한다. 경구 복용 형태가 에스케타민 하이드로클로라이드와 같은 약학적으로 허용가능한 에스케타민 염을 포함하는 양태에서, "에스케타민 10 mg"은 경구 복용 형태의 에스케타민 하이드로클로라이드 11.53 mg을 기준으로 10 mg 에스케타민 유리 염기를 지칭한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 환자에게 경구 투여는 약 5 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 환자에게 경구 투여는 약 10 mg의 에스케타민, 바람직하게는 10 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 환자에게 경구 투여는 약 20 mg의 에스케타민, 바람직하게는 20 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 환자에게 경구 투여는 약 30 mg의 에스케타민, 바람직하게는 30 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태이다. 여전히 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 환자에게 경구 투여는 약 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태이다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 주요 우울 장애의 치료에서 에스케타민의 반복적인 경구 복용의 치료 효과는 더 긴 간격으로 더 높은 용량의 약물을 투여하거나 더 짧은 간격으로 더 낮은 용량의 약물을 투여함에 의해 달성될 수 있다고 여겨진다.　본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명은 약물 및 그 대사산물의 시간에 걸친 동등한 노출 및 더 낮은 피크 농도를 허용하고, 유전 독성 사건의 전반적 위험을 감소시키고 임상 안전성 프로파일을 개선한다.
본 발명은 추가로 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태를 인간 환자에게 경구 투여함에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 여기서 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 30 ng/ml 이하이다.
본 명세서에 사용된 용어 "Cmax"는 단일 투여 후 분석된 평균 (평균) 관찰된 최대 혈장 농도를 지칭한다.　일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 환자의 혈장 수준을 측정하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 30 ng/ml 이하, 29 ng/ml 이하, 28 ng/ml 이하, 27 ng/ml 이하, 26 ng/ml 이하, 25 ng/ml 이하, 24 ng/ml 이하, 23 ng/ml 이하, 22 ng/ml 이하, 21 ng/ml 이하, 20 ng/ml 이하, 19 ng/ml 이하, 18 ng/ml 이하, 17 ng/ml 이하, 16 ng/ml 이하, 15 ng/ml 이하, 14 ng/ml 이하, 13 ng/ml 이하, 12 ng/ml 이하, 11 ng/ml 이하, 10 ng/ml 이하, 9 ng/ml 이하, 8 ng/ml 이하, 7 ng/ml 이하, 6 ng/ml 이하, 5 ng/ml 이하, 4 ng/ml 이하, 3 ng/ml 이하, 2 ng/ml 이하 또는 1 ng/ml 이하이다. 본 발명의 바람직한 일 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 30 ng/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 15 ng/ml 이하이다. 본 발명의 바람직한 인 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 15 ng/ml 내지 30 ng/ml이다. 본 발명의 바람직한 인 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 10 ng/ml 내지 15 ng/ml이다. 본 발명의 바람직한 일 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 5 ng/ml 내지 15 ng/ml이다. 본 발명의 바람직한 일 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 11 ng/ml 내지 13 ng/ml이다.
본 발명은 추가로 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 예를 들어 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태를 인간 환자에게 경구 투여함에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 여기서 상기 투여의 에스케타민 AUC0 -t는 60 ng*h/ml 이하이다.
본 명세서에 사용된 용어 "AUC"는 임의의 단일 투여 후 혈장 농도/시간 곡선 아래 면적을 지칭할 것이다. 용어 "AUC0 -t"는시간 0에서 단일 투여 후 마지막 정량화 가능한 농도까지의 혈장 농도/시간 곡선 아래 면적을 지칭할 것이고 용어 "AUC0-inf"는시간 0에서 임의의 단일 투여 후 무한대에서 외삽된 농도까지의 혈장 농도/시간 곡선 아래 면적을 지칭할 것이다. 용어 "AUCtau"는 정상 상태 복용 간격 동안 혈장 농도/시간 곡선 아래 면적을 지칭할 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC0 -t는 60 ng*h/ml, 59 ng*h/ml, 58 ng*h/ml, 57 ng*h/ml, 56 ng*h/ml, 55 ng*h/ml, 54 ng*h/ml, 53 ng*h/ml, 52 ng*h/ml, 51 ng*h/ml, 50 ng*h/ml, 49 ng*h/ml,48 ng*h/ml, 47 ng*h/ml, 46 ng*h/ml, 45 ng*h/ml, 44 ng*h/ml, 43 ng*h/ml, 42 ng*h/ml, 41 ng*h/ml, 40 ng*h/ml, 39 ng*h/ml, 38 ng*h/ml, 37 ng*h/ml, 36 ng*h/ml, 35 ng*h/ml, 34 ng*h/ml, 33 ng*h/ml, 32 ng*h/ml, 31 ng*h/ml, 30 ng*h/ml, 29 ng*h/ml, 28 ng*h/ml, 27 ng*h/ml, 26 ng*h/ml, 25 ng*h/ml, 24 ng*h/ml, 23 ng*h/ml, 22 ng*h/ml, 21 ng*h/ml, 20 ng*h/ml, 19 ng*h/ml, 18 ng*h/ml, 17 ng*h/ml, 16 ng*h/ml, 15 ng*h/ml, 14 ng*h/ml, 13 ng*h/ml, 12 ng*h/ml, 11 ng*h/ml, 10 ng*h/ml, 9 ng*h/ml, 8 ng*h/ml, 7 ng*h/ml, 6 ng*h/ml, 5 ng*h/ml, 4 ng*h/ml, 3 ng*h/ml, 2 ng*h/ml 또는 1 ng*h/ml이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC0 -t는 60 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC0 -t는 30 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC0 -t는 30 ng*h/ml 내지 60 ng*h/ml이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC0-t는 15 ng*h/ml 내지 30 ng*h/ml이다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 여기서 상기 복용 형태는 150 ng/ml 이하의 (S)-노르케타민 Cmax를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 150 ng/ml 이하, 145 ng/ml 이하, 140 ng/ml 이하, 139 ng/ml 이하, 138 ng/ml 이하, 137 ng/ml 이하, 136 ng/ml 이하, 135 ng/ml 이하, 134 ng/ml 이하, 133 ng/ml 이하, 132 ng/ml 이하, 131 ng/ml 이하, 130 ng/ml 이하, 129 ng/ml 이하, 128 ng/ml 이하, 127 ng/ml 이하, 126 ng/ml 이하, 125 ng/ml 이하, 120 ng/ml 이하, 115 ng/ml 이하, 110 ng/ml 이하, 105 ng/ml 이하, 100 ng/ml 이하, 95 ng/ml 이하, 90 ng/ml 이하, 85 ng/ml 이하, 80 ng/ml 이하, 75 ng/ml 이하, 74 ng/ml 이하, 73 ng/ml 이하, 72 ng/ml 이하, 71 ng/ml 이하, 70 ng/ml 이하, 69 ng/ml 이하, 68 ng/ml 이하, 67 ng/ml 이하, 66 ng/ml 이하, 65 ng/ml 이하, 64 ng/ml 이하, 63 ng/ml 이하, 62 ng/ml 이하, 61 ng/ml 이하, 60 ng/ml 이하, 55 ng/ml 이하, 50 ng/ml 이하, 45 ng/ml 이하, 40 ng/ml 이하, 35 ng/ml 이하, 34 ng/ml 이하, 33 ng/ml 이하, 32 ng/ml 이하, 31 ng/ml 이하, 30 ng/ml 이하, 25 ng/ml 이하, 20 ng/ml 이하, 19 ng/ml 이하, 18 ng/ml 이하, 17 ng/ml 이하, 16 ng/ml 이하 또는 15 ng/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 150 ng/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 75 ng/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 35 ng/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 20 ng/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 15 ng/ml 내지 150 ng/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 15 ng/ml 내지 20 ng/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 30 ng/ml 내지 35 ng/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 60 ng/ml 내지 75 ng/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 125 ng/ml 내지 140 ng/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 Cmax는 60 ng/ml 내지 140 ng/ml이다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 여기서 상기 복용 형태는 850 ng*h/ml 이하의 (S)-노르케타민 AUC0 -t를 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 850 ng*h/ml 이하, 845 ng*h/ml 이하, 840 ng*h/ml 이하, 839 ng*h/ml 이하, 838 ng*h/ml 이하, 837 ng*h/ml 이하, 836 ng*h/ml 이하, 835 ng*h/ml 이하, 834 ng*h/ml 이하, 832 ng*h/ml 이하, 831 ng*h/ml 이하, 830 ng*h/ml 이하, 829 ng*h/ml 이하, 828 ng*h/ml 이하, 827 ng*h/ml 이하, 826 ng*h/ml 이하, 825 ng*h/ml 이하, 824 ng*h/ml 이하, 823 ng*h/ml 이하, 822 ng*h/ml 이하, 821 ng*h/ml 이하, 820 ng*h/ml 이하, 815 ng*h/ml 이하, 810 ng*h/ml 이하, 805 ng*h/ml 이하, 800 ng*h/ml 이하, 795 ng*h/ml 이하, 790 ng*h/ml 이하, 785 ng*h/ml 이하, 780 ng*h/ml 이하, 775 ng*h/ml 이하, 770 ng*h/ml 이하, 765 ng*h/ml 이하, 760 ng*h/ml 이하, 755 ng*h/ml 이하, 750 ng*h/ml 이하, 745 ng*h/ml 이하, 740 ng*h/ml 이하, 735 ng*h/ml 이하, 730 ng*h/ml 이하, 725 ng*h/ml 이하, 720 ng*h/ml 이하, 710 ng*h/ml 이하, 700 ng*h/ml 이하, 690 ng*h/ml 이하, 680 ng*h/ml 이하, 670 ng*h/ml 이하, 660 ng*h/ml 이하, 650 ng*h/ml 이하, 640 ng*h/ml 이하, 630 ng*h/ml 이하, 620 ng*h/ml 이하, 610 ng*h/ml 이하, 600 ng*h/ml 이하, 590 ng*h/ml 이하, 580 ng*h/ml 이하, 570 ng*h/ml 이하, 560 ng*h/ml 이하, 550 ng*h/ml 이하, 540 ng*h/ml 이하, 530 ng*h/ml 이하, 520 ng*h/ml 이하, 510 ng*h/ml 이하, 500 ng*h/ml 이하, 490 ng*h/ml 이하, 480 ng*h/ml 이하, 470 ng*h/ml 이하, 460 ng*h/ml 이하, 450 ng*h/ml 이하, 440 ng*h/ml 이하, 430 ng*h/ml 이하, 425 ng*h/ml 이하, 420 ng*h/ml 이하, 419 ng*h/ml 이하, 418 ng*h/ml 이하, 417 ng*h/ml 이하, 416 ng*h/ml 이하, 415 ng*h/ml 이하, 414 ng*h/ml 이하, 413 ng*h/ml 이하, 412 ng*h/ml 이하, 411 ng*h/ml 이하, 410 ng*h/ml 이하, 405 ng*h/ml 이하, 400 ng*h/ml 이하, 390 ng*h/ml 이하, 380 ng*h/ml 이하, 380 ng*h/ml 이하, 370 ng*h/ml 이하, 360 ng*h/ml 이하, 350 ng*h/ml 이하, 340 ng*h/ml 이하, 330 ng*h/ml 이하, 320 ng*h/ml 이하, 310 ng*h/ml 이하, 300 ng*h/ml 이하, 290 ng*h/ml 이하, 280 ng*h/ml 이하, 270 ng*h/ml 이하, 260 ng*h/ml 이하, 250 ng*h/ml 이하, 240 ng*h/ml 이하, 230 ng*h/ml 이하, 220 ng*h/ml 이하, 215 ng*h/ml 이하, 210 ng*h/ml 이하, 209 ng*h/ml 이하, 208 ng*h/ml 이하, 207 ng*h/ml 이하, 206 ng*h/ml 이하, 205 ng*h/ml 이하, 200 ng*h/ml 이하, 190 ng*h/ml 이하, 180 ng*h/ml 이하, 170 ng*h/ml 이하, 160 ng*h/ml 이하, 150 ng*h/ml 이하, 140 ng*h/ml 이하, 130 ng*h/ml 이하, 120 ng*h/ml 이하, 110 ng*h/ml 이하, 105 ng*h/ml 이하, 104 ng*h/ml 이하, 103 ng*h/ml 이하 또는 102 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 850 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 420 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 210 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 105 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 105 ng*h/ml 내지 850 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 105 ng*h/ml 내지 850 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 102 ng*h/ml 내지 105 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 205 ng*h/ml 내지 210 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 410 ng*h/ml 내지 420 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (S)-노르케타민 AUC0 -t는 820 ng*h/ml 내지 840 ng*h/ml이다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 여기서 상기 복용 형태는 75 ng/ml 이하의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax를 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax는 75 ng/ml 이하, 74 ng/ml 이하, 73 ng/ml 이하, 72 ng/ml 이하, 71 ng/ml 이하, 70 ng/ml 이하, 69 ng/ml 이하, 68 ng/ml 이하, 67 ng/ml 이하, 66 ng/ml 이하, 65 ng/ml 이하, 64 ng/ml 이하, 63 ng/ml 이하, 62 ng/ml 이하, 61 ng/ml 이하, 60 ng/ml 이하, 55 ng/ml 이하, 50 ng/ml 이하, 45 ng/ml 이하, 40 ng/ml 이하, 35 ng/ml 이하, 34 ng/ml 이하, 33 ng/ml 이하, 32 ng/ml 이하, 31 ng/ml 이하, 30 ng/ml 이하, 25 ng/ml 이하, 20 ng/ml 이하, 19 ng/ml 이하, 18 ng/ml 이하, 17 ng/ml 이하, 16 ng/ml 이하 또는 15 ng/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax는 75 ng/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax는 35 ng/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax는 20 ng/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax는 15 ng/ml 내지 75 ng/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax는 15 ng/ml 내지 20 ng/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax는 30 ng/ml 내지 35 ng/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax는 60 ng/ml 내지 75 ng/ml이다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 여기서 상기 복용 형태는 850 ng*h/ml 이하의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0-t를 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 850 ng*h/ml 이하, 845 ng*h/ml 이하, 840 ng*h/ml 이하, 839 ng*h/ml 이하, 838 ng*h/ml 이하, 837 ng*h/ml 이하, 836 ng*h/ml 이하, 835 ng*h/ml 이하, 834 ng*h/ml 이하, 832 ng*h/ml 이하, 831 ng*h/ml 이하, 830 ng*h/ml 이하, 829 ng*h/ml 이하, 828 ng*h/ml 이하, 827 ng*h/ml 이하, 826 ng*h/ml 이하, 825 ng*h/ml 이하, 824 ng*h/ml 이하, 823 ng*h/ml 이하, 822 ng*h/ml 이하, 821 ng*h/ml 이하, 820 ng*h/ml 이하, 815 ng*h/ml 이하, 810 ng*h/ml 이하, 805 ng*h/ml 이하, 800 ng*h/ml 이하, 795 ng*h/ml 이하, 790 ng*h/ml 이하, 785 ng*h/ml 이하, 780 ng*h/ml 이하, 775 ng*h/ml 이하, 770 ng*h/ml 이하, 765 ng*h/ml 이하, 760 ng*h/ml 이하, 755 ng*h/ml 이하, 750 ng*h/ml 이하, 745 ng*h/ml 이하, 740 ng*h/ml 이하, 735 ng*h/ml 이하, 730 ng*h/ml 이하, 725 ng*h/ml 이하, 720 ng*h/ml 이하, 710 ng*h/ml 이하, 700 ng*h/ml 이하, 690 ng*h/ml 이하, 680 ng*h/ml 이하, 670 ng*h/ml 이하, 660 ng*h/ml 이하, 650 ng*h/ml 이하, 640 ng*h/ml 이하, 630 ng*h/ml 이하, 620 ng*h/ml 이하, 610 ng*h/ml 이하, 600 ng*h/ml 이하, 590 ng*h/ml 이하, 580 ng*h/ml 이하, 570 ng*h/ml 이하, 560 ng*h/ml 이하, 550 ng*h/ml 이하, 540 ng*h/ml 이하, 530 ng*h/ml 이하, 520 ng*h/ml 이하, 510 ng*h/ml 이하, 500 ng*h/ml 이하, 490 ng*h/ml 이하, 480 ng*h/ml 이하, 470 ng*h/ml 이하, 460 ng*h/ml 이하, 450 ng*h/ml 이하, 440 ng*h/ml 이하, 430 ng*h/ml 이하, 425 ng*h/ml 이하, 420 ng*h/ml 이하, 419 ng*h/ml 이하, 418 ng*h/ml 이하, 417 ng*h/ml 이하, 416 ng*h/ml 이하, 415 ng*h/ml 이하, 414 ng*h/ml 이하, 413 ng*h/ml 이하, 412 ng*h/ml 이하, 411 ng*h/ml 이하, 410 ng*h/ml 이하, 405 ng*h/ml 이하, 400 ng*h/ml 이하, 390 ng*h/ml 이하, 380 ng*h/ml 이하, 380 ng*h/ml 이하, 370 ng*h/ml 이하, 360 ng*h/ml 이하, 350 ng*h/ml 이하, 340 ng*h/ml 이하, 330 ng*h/ml 이하, 320 ng*h/ml 이하, 310 ng*h/ml 이하, 300 ng*h/ml 이하, 290 ng*h/ml 이하, 280 ng*h/ml 이하, 270 ng*h/ml 이하, 260 ng*h/ml 이하, 250 ng*h/ml 이하, 240 ng*h/ml 이하, 230 ng*h/ml 이하, 220 ng*h/ml 이하, 215 ng*h/ml 이하, 210 ng*h/ml 이하, 209 ng*h/ml 이하, 208 ng*h/ml 이하, 207 ng*h/ml 이하, 206 ng*h/ml 이하, 205 ng*h/ml 이하, 200 ng*h/ml 이하, 190 ng*h/ml 이하, 180 ng*h/ml 이하, 170 ng*h/ml 이하, 160 ng*h/ml 이하, 150 ng*h/ml 이하, 140 ng*h/ml 이하, 130 ng*h/ml 이하, 120 ng*h/ml 이하, 110 ng*h/ml 이하, 105 ng*h/ml 이하, 104 ng*h/ml 이하, 103 ng*h/ml 이하 또는 102 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 850 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 420 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0-t는 210 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 105 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 105 ng*h/ml 내지 850 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 105 ng*h/ml 내지 850 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 102 ng*h/ml 내지 105 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 205 ng*h/ml 내지 210 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 410 ng*h/ml 내지 420 ng*h/ml이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0 -t는 820 ng*h/ml 내지 840 ng*h/ml이다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 예를 들어, 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 여기서 투여는 매일이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 에스케타민의 일일 투여는 단일 일일 용량으로 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 에스케타민의 일일 투여는 2회 용량, 3회 용량 또는 4회 용량으로 제공되며, 각 용량은 24시간에 걸쳐 대략 동일하게 분산된다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 여기서 상기 투여는 치료 요법에 걸쳐 간헐적이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 격일 내지 약 1개월에 1회 또는 4주 마다 1회이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 간헐적 투여는 격일, 3일에 1회, 주 2회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주 1회, 8일에 1회, 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 격일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 또는 한 달에 1회이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 주 2회이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 주 1회이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 한 달에 1회이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 4주마다 1회이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 간헐적 투여의 빈도는 치료 요법의 기간에 걸쳐 변할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여의 빈도는 치료 요법의 기간에 걸쳐 점진적으로 감소된다. 본 발명의보다 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여 빈도는 주 2회에서 주 1회로 감소된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여 빈도는 주 1회에서 2주에 1회로 감소된다. 본 발명의 보다 더 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여 빈도는 주 2회에서 주 1회, 2주에 1회로 감소된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여의 빈도는 치료 요법의 기간 동안 일관되게 유지된다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며 여기서 상기 투여는 자가-투여된다. 본 명세서에서 사용된 "자가-투여"는 환자가 약물 복용에 책임이 있고 의료 전문가에 의해 경구 복용 형태의 경구 투여 동안 지원되지 않는 투여를 지칭한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 투여는 의료 전문가에 의해 지원될 수 있고 하나 이상의 투여는 치료 요법에 걸쳐 자가-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 자가-투여는 환자 자신의 집에서 이루어진다. 바람직한 실시형태에서, 상기 자가-투여는 밤에 된다. 더 바람직한 실시형태에서, 상기 자가-투여는 환자가 잠들기 전에 된다.
다른 실시형태에서, 환자는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태의 경구 투여 직후 24시간 내에 운전에 제한이 없다. 즉, 경구 복용 형태의 경구 투여는 환자의 자동차 작동 능력에 부정적인 영향을 미치는 정신 또는 운동 장애를 초래하지 않는다. 투여 직후 24시간 내.
또 다른 실시형태에서, 환자는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태의 경구 투여 후 10시간 이하 동안 운전하는 것이 제한된다. 바람직한 실시형태에서, 환자는 투여 후 8시간 이하 동안 운전이 제한된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 환자는 투여 후 6시간 이하 동안 운전이 제한된다. 보다 바람직한 실시형태에서, 환자는 투여 후 2시간 이하 동안 운전이 제한된다. 가장 바람직한 실시형태에서, 환자는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태의 경구 투여 후 1시간 이하 동안 운전하는 것이 제한된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 경구 복용 형태는 현탁액, 엘릭서 또는 용액과 같은 액체 제제이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 경구 복용 형태는 고체 제제, 예를 들어 분말, 캡슐, 캐플릿, 젤캡 및 정제이다. 바람직한 실시형태에서, 경구 복용 형태는 정제, 젤캡 또는 캡슐이다. 더 바람직한 실시형태에서, 경구 복용 형태는 정제이다.
본 발명의 제제, 즉 경구 복용 형태를 제조하기 위해, 에스케타민, 및 선택적으로 (R)-케타민 이외의 적어도 하나의 제2 의약을 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 혼합하며, 담체는 투여를 위해 원하는 제제의 형태에 의존하여 아주 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 제제를 제조할 때, 임의의 일반적인 약학적 매체를 사용할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 방부제, 착색제 등을 포함한다. 예를 들어 분말, 캡슐, 캐플릿, 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 그 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 복용 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고형 약학적 담체가 사용된다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 여기서 상기 경구 복용 형태는 남용 억제 제형이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 남용 억제 제형은 정제이다. 남용 억제 정제 제형은 US7955619, WO2014006004, WO2008033523, WO2008023261, WO2016094358 및 US2004052731에서 발견된 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것으로, (R)-케타민 이외의 제2 약물의 투여를 추가로 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 제2 약물은 항우울제, 항조증제 또는 불안완화 약물이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 항우울제는 모노-아민 산화효소 억제제 (MAOI), 삼환계 항우울제 (TCA), 세로토닌 특이적 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), , 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI), "천연 제품" (예컨대, Kava-Kava, St. John's Wort), 식이 보충제 (예컨대 s-아데노실메티오닌) 및 기타로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 구체적으로, 항우울제는 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 마프로틸린, 아목사핀, 트라조돈, 부프로피온, 클로미프라민, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴, 티아넵틴, 아고멜라틴, 네파자돈, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 빌라조돈, 보티옥세틴, 둘록세틴, 레복세틴, 미르타자핀, 미안세린, 페넬진, 트라닐사이프로민 및/또는 모클로베마이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 바람직한 실시형태에서, 제2 약물은 항조증제이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 항조증제는 카르바마제핀, 가바펜틴, 리튬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 발프로산 및 항정신병 약물 예컨대 루라시돈, 카리프라진, 올란자핀, 리스페리돈, 케티아핀, 팔리페리돈, 아리피프라졸 및 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 제2 약물은 불안완화 약물이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 불안완화 약물은 알프라졸람, 브로마제팜, 클로디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 부스피론, 게피론, 이스파피론, 하이드록시진, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 티오펜탈 및 프로파놀롤으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 에스케타민 및 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴 및 플루복사민으로 구성된 군에서 선택되는 항우울제을 포함하는 경구 복용 형태의 경구 투여에 의해 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 상기 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 대한 것이고 여기서 상기 투여는 적어도 28일의 투여 요법에 걸쳐 매일 투여된다.
본 발명은 이어지는 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이지만, 당업자는 상세한 특정 실험이 이후에 이어지는 청구범위에 더 충분히 기술된 바와 같이 본 발명을 단지 예시한다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
실시예
실시예 1: 시험관내 염색체 이상 분석
실시예 1a: 에스케타민
에스케타민의 염색체손상 가능성은 유도된 대사 활성화 시스템 (Aroclor-1254에 노출된 랫트로부터의 간 균질물의 9000 g 상청액 [S9] 마이크로솜 분획)이 있는 및 없는 두 상태에서 인간 말초 혈액 림프구 (HPBL)를 사용한 시험관내 포유류 염색체 이상 테스트에서 평가되었다. 염색체손상성은 수치 및/또는 구조적 염색체 이상이 있는 중기 세포의 유사 분열 지수 (MI) 및 백분율을 결정하기 위해 중기 HPBL의 현미경 검사에 의해 평가되었다.
본 연구는 최종 염색체 이상 분석을 위한 적절한 농도를 결정하기 위해 사용된 예비 독성 테스트와 함께 2 단계로 수행되었다. 물은 음성 (비히클) 대조군으로 사용되었다. 독성 (비히클 대조군에 비해 MI의 45% 이상 감소로 정의됨)은 0.0238 내지 238 μg/mL 범위인 9가지 농도에서, S9 활성화 없이 20시간 동안 또는 4시간 동안 HPBL을 에스케타민에 노출시킨 후, S9 활성화의 존재 또는 부재에서 평가되었고, 16-시간의 회복 기간이 뒤따랐다. 3가지 치료 조건에서 어떤 용량에서도 독성은 관찰되지 않았다. 이들 결과를 바탕으로, 염색체 이상 분석을 위해 선택된 용량은 3가지 치료 조건 모두에 대해 30 내지 238 μg/mL 범위였다. 모든 농도는 공칭 농도의 98%에서 101% 사이였다.
최종 염색체 이상 분석은 S9 활성화 없이 20시간 동안 또는 4시간 동안 HPBL 세포를 에스케타민에 노출시킨 후, S9 활성화의 존재 또는 부재에서 평가했고, 16-시간 회복이 뒤따랐다. 비-활성화 및 S9-활성화 평가에서 염색체 이상에 대한 양성 대조군은 각각 미토마이신 C (MMC, 4- 및 20-시간 노출에 대해 각각 0.6 및 0.3 μg/mL) 및 사이클로포스파미드 (CP, 2.5, 5, 및 7.5 μg/mL)로 구성되었다. 물은 13.4%에서 16.5%의 평균 MI 값과 0% 내지 0.7%의 세포에서 수치적 또는 구조적 염색체 이상과 관련이 있다. 비-활성화 시스템에서 MMC는 세포의 13.3%에서 구조적 염색체 이상과 함께 평균 MI 값 9%와 관련이 있었다. S9-활성화 시스템에서 CP는 평균 MI 값 6.2%와 10.7%의 세포에서 구조적 이상과 관련이 있었다. 음성 대조군에 대한 결과는 과거 대조군 범위 내에 있었고 양성 대조군에 대한 결과는 통계적으로 유의했다 (p≤0.01, 피셔 정확 테스트). 따라서 유효한 테스트에 대한 요구사항이 충족되었다. 염색체 이상 분석에서 세포독성 (비히클 대조군에 비해 유사 분열 지수에서 ≥45% 감소)은 비-활성화된 4- 및 20-시간 처리 조건에서 에스케타민 용량에서 관찰되지 않았다. 세포독성은 S9-활성화된 4-시간 노출 군에서 ≥200 μg/mL 용량에서 관찰되었다. 처음에 염색체 이상의 평가를 위해 선택된 용량은 비-활성화된 4-시간 및 20-시간 처리 조건에 대해 60, 120 및 238 μg/mL였고; S9-활성화된 4-시간 처리 조건에 대해 30, 60 및 200 μg/mL였다.
비-활성화된 4 및 20-시간 노출 군에서는 어떤 용량에서도 구조적 또는 수치적 (배수체 또는 내배수성 세포) 이상에서 유의한 또는 용량-의존적 증가가 관찰되지 않았다 (p> 0.05; 피셔 정확 및 경향 분석 테스트).
S9-활성화된 4-시간 노출 군에서 구조적 이상의 통계적으로 유의한 증가 (5.0%)가 200 μg/mL에서 관찰되었다 (p≤0.01; 피셔 정확 테스트). 고용량에서 관찰된 통계적 유의성이 세포독성 때문이 아니라는 것을 확인하기 위해, 더 낮은 용량 (120 μg/mL)을 평가에 포함했다. 구조적 이상의 통계적으로 유의한 증가 (4.3%)가 120 μg/mL에서 관찰되었다 (p≤0.01; 피셔 정확 테스트). 경향 분석 테스트는 용량 반응에 대해 양성이었다 (p≤0.01). 어떤 용량에서도 수치적 (배수체 또는 내배수성 세포) 이상에서 유의한 또는 용량-의존적 증가가 관찰되지 않았다 (p> 0.05; 피셔 정확 및 경향 분석 테스트).
연구 결과는 에스케타민이 외인성 대사 활성화 시스템의 존재 하에서 구조적 염색체 이상 유도에 대해 양성이고 수치적 염색체 이상 유도에 대해 음성임을 나타낸다. 에스케타민은 외인성 대사 활성화 시스템의 부재에서 구조적 및 수치적 염색체 이상 유도에 대해 음성이었다.
실시예 1b: (S)- 노르케타민
(S)-노르케타민의 염색체손상 가능성은 유도된 대사 활성화 시스템 (페노바르비탈/5,6-벤조플라본에 노출된 랫트로부터의 간 균질물의 9000g 상청액 [S9] 마이크로솜 분획)이 있는 및 없는 두 상태에서 인간 말초 혈액 림프구 (HPBL)를 사용한 시험관내 포유류 염색체 이상 테스트에서 평가되었다. 염색체손상성은 수치 및/또는 구조적 염색체 이상이 있는 중기 세포의 백분율을 결정하기 위해 중기 HPBL의 현미경 검사에 의해 평가되었다.
본 연구는 최종 염색체 이상 분석을 위한 적절한 농도를 결정하기 위해 사용된 예비 독성 테스트와 함께 2 단계로 수행되었다. 물은 음성 (비히클) 대조군으로 사용되었다. 두 단계 모두에서, 세포는 S9 믹스의 부재에서 3시간 및 21시간 동안, 그리고 S9 믹스의 존재에서 3시간 동안 처리되었다. 세포 독성을 결정하기 위해 모든 배양물에 대해 유사분열 지수를 평가하였다. 예비 독성시험에서 2.62 내지 260.16 μg/mL 범위의 10가지 농도를 평가했다. 3가지 치료 조건에서 어떤 용량에서도 독성은 관찰되지 않았다. 이들 결과를 바탕으로, 최종 염색체 이상 분석에 대한 최고 농도는 이 테스트 시스템의 한계 농도 (260.16 μg/mL, 1 mM)를 기반으로 한 것으로, 여기서 상대적으로 세포독성은 관찰되지 않았다. (S)-노르케타민 농도 93.66, 156.10 또는 260.16 μg/mL를 중기 분석을 위해 선택했다.
(S)-노르케타민은 비히클 대조군과 비교할 때 분석된 농도에서 염색체 이상을 포함하는 중기 수치의 비율에서 통계적으로 유의한 증가를 유발하지 않았다. 비히클 대조군 (물) 및 모든 (S)-노르케타민 처리 농도에 대한 모든 평균 값은 상위 95% 대조군 한계에서 취했을 때 실험실 이전 대조군 범위보다 낮았다.
비히클 대조군과 비교했을 때, 임의의 치료 조건 하에서 중기 분석 동안 배수체 또는 내배수 중기 세포의 비율에서 통계적으로 유의한 증가가 관찰되지 않았지만 양성 대조군 화합물인 마이토마이신 C 및 시클로포스파미드 둘 모두는 비정상적인 세포의 비율에서 통계적으로 유의한 증가를 유발하여, 테스트 시스템의 민감도와 S9 믹스의 효능을 입증했다.
결론적으로, 인간 말초 혈액 림프구를 이용한 시험관내 포유류 염색체 이상 검사의 결과는 (S)-노르케타민이 S9 유무에 관계없이 구조 염색체 이상의 빈도에서 증가를 야기하는 증거가 없음을 나타낸다. 따라서, 이 실험의 조건 하에서, (S)-노르케타민은 비-발암성이거나 구조적 및 수치적 염색체 이상의 유도에 대해 음성이었다.
실시예 2: 스프라규 다우리 랫트에서 에스케타민의 생체내 단세포 겔 전기영동 분석 및 포유류 적혈구 소핵 시험
간에서 DNA 가닥 파손을 유도하는 에스케타민의 잠재력과 또한 Crl:CD(SD) 랫트의 골수 세포에서 소핵의 잠재적 유도를 평가한다. 동물을 세 번에 걸쳐 경구로 에스케타민으로 처리하였으며, 제2 복용은 제1 복용 후 대략 24시간에서 투여되었고, 제3 복용은 제2 복용 후 약 21시간, 샘플링 3시간 전에 투여되었다. 모든 동물은 10 mL/kg의 용량 부피를 사용하여 위관영양법에 의해 경구로 복용되었다.
예비 독성 시험에서 성별 간에 상당한 독성의 차이가 관찰되었으므로 현재 지침에 따라 수컷과 암컷 동물을 모두 사용하여 시험을 수행했다. 18.75, 37.5 및 75 mg/kg/일 (수컷 동물) 및 12.5, 25 및 50 mg/kg/일 (암컷 동물)의 용량 수준이 선택되었다. 비히클 대조군은 정제수를 투여했고, 코멧 단계에 대한 양성 대조군은 에틸 메탄설포네이트를 200 mg/kg으로 투여했다. 혈액 샘플은 복용 전 3일째, 복용 후 30분 및 3시간에 위성 동물 및 종료 전 모든 주요 연구 동물로부터 꼬리 정맥을 통해 채취되었다.
각 조직으로부터 세포 현탁액은 비히클 대조군 및 각 시험 항목 군의 동물로부터 제3 용량의 투여 후 대략 3시간에 수득되었다. 양성 대조군의 동물로부터의 세포 현탁액은 단일 투여 후 약 3시간에서 수득되었다.
전기영동 후 조직당 동물당 3개의 슬라이드를 코멧에 대해 분석했다. 슬라이드는 형광 현미경을 통해 SYBR GOLD®로 염색하여 시각화했다. 조직당 동물당 코멧의 존재에 대해 150개의 형태학적으로 정상인 세포를 분석했다. DNA 가닥 파손은 비히클 대조군 값과 비교하여 에스케타민 처리된 동물의 평균 및 중앙값 % 꼬리 강도 (% TI)를 비교함에 의해 평가되었다. 슬라이드는 또한 예를 들어 배경 잔해에서의 증가 및/또는 과도하게 손상된 세포 (즉, 고슴도치 세포)의 발생에서의 증가와 같은 명백한 독성에 대해 조사되었다. 이들 세포는 특이한 염색 인공물이 있는 임의의 세포와 함께 분석에서 배제되었다.
골수 도말은 비히클 대조군과 각 시험 항목 군에서의 동물로부터 제3 용량의 투여 후 대략 3시간에서 얻었다. 또한, 잘 특성화된 염색체손상인 시클로포스파미드로 처리된 동물로부터 별도 연구 [CT12GD]에서 준비된 슬라이드를 이 연구에서의 동물로부터 준비한 골수 도말과 함께 염색 및 코딩했다.
4000개의 다색성 적혈구에서 소핵의 존재에 대해 각 동물로부터 한 번의 도말을 조사했다. 다색성 적혈구의 비율은 각 동물에서 적어도 1000개의 적혈구를 검사하여 평가되었다. 소핵성 정상색성 적혈구의 발생률에 대한 기록도 보관되었다.
비히클 대조군 값과 비교하여 75 mg/kg/일 (p<0.001)로 에스케타민을 투여한 수컷 Crl:CD(SD) 랫트의 간에서 통계적으로 유의한 중앙값 % (TI)에서의 증가가 관찰되었다. 75 mg/kg/일로 에스케타민을 투여한 수컷 동물에 대한 군 평균 및 중앙값 % TI 값은 현재 비히클 이전 대조군 범위를 벗어났다. 비히클 대조군 값과 비교하여 에스케타민을 25 및 50 mg/kg/일 (p<0.001)로 투여한 암컷 Crl:CD(SD) 랫트의 간에서 중앙값 % TI에서 통계적으로 유의한 증가가 관찰되었다. 에스케타민을 25 및 50 mg/kg/일로 투여한 암컷 동물에 대한 군 평균 및 중앙값 % TI 값은 현재 비히클 이전 대조군 범위를 벗어났다.
양성 대조군 화합물인 에틸 메탄설포네이트는 수컷 및 암컷 동물에서 비히클 대조군 값과 비교할 때 중간 % TI에서 상당한 증가를 나타냈다 (p<0.001, t-테스트). 비히클 대조군 값과 비교하여 임의의 용량 수준에서 에스케타민을 투여한 수컷 또는 암컷 Crl:CD(SD) 랫트의 간에서 고슴도치 세포가 관찰되지 않았다.
비히클 대조군 동물 및 에스케타민을 75 mg/kg/일 (수컷 동물) 및 25 및 50 mg/kg/일 (암컷 동물)로 투여한 동물의 간 부분을 조직병리학적 검사를 위해 처리하고 세포독성, 괴사 및 아폽토시스의 징후를 평가했다. 증가된 간세포 유사분열 수치는 75 mg/kg/일이 투여된 일부 수컷 동물에서 관찰되었다. 3회 복용의 치료 후 거시적 검사에서 검사 항목 관련 병변이 발견되지 않았다.
비히클 대조군 값과 비교하여 임의의 용량 수준에서 에스케타민을 투여한 수컷 Crl:CD(SD) 랫트에서 미세핵 다색성 적혈구의 빈도에서 통계적으로 유의한 증가가 관찰되지 않았다. 모든 개체 및 군 평균 값은 현재 비히클 이전 대조군 범위 내 (대조군 한계)에 있었다.
비히클 대조군 값과 비교하여 에스케타민을 37.5 mg/kg/일 (쌍별 및 추세 테스트, p<0.05) 및 75 mg/kg/일 (추세 테스트, p<0.05)로 투여한 수컷 Crl:CD(SD) 랫트에서 다색성 적혈구의 비율에서 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다. 모든 개체 및 군 평균 값은 현재 비히클 이전 대조군 범위 내 (대조군 한계)에 있었고; 따라서 이 결과는 생물학적으로 관련이 있는 것으로 간주되지 않는다.
비히클 대조군 값과 비교하여, 임의의 용량에서 에스케타민을 투여한 암컷 Crl:CD(SD) 랫트에서 미세핵 다색성 적혈구의 빈도에서 통계적으로 유의한 증가와 다색성 적혈구의 비율에서 통계적으로 유의한 감소가 관찰되지 않았다. 모든 개체 및 군 평균 값은 현재 비히클 이전 대조군 범위 내 (대조군 한계)에 있었다. ICH S2(R1)에 따라 CT12GD 연구에서 준비된 코딩된 양성 대조군 슬라이드는 소핵 다색성 적혈구에서 증가를 탐지하는 득점자의 능력을 입증했다.
연구의 결과는 에스케타민은 위관영양법으로 경구 투여했을 때 수컷 및 암컷 Crl:CD(SD) 랫트의 간에서 DNA 가닥 파손에서 증가를 야기하는 증거를 보여주었지만, 위관영양법으로 경구 투여했을 때 수컷 또는 암컷 Crl:CD(SD) 랫트에서 미세핵 다색성 적혈구 또는 골수 세포독성의 유도에서 증가를 야기하는 어떤 증거도 보여주지 않았다는 것을 나타낸다.
PROAST v63.3 (개발 중)을 사용하여, 벤치마크 용량 (BMD50)은 에스케타민에 노출 후 수컷 및 암컷 랫트에 대해 각각 평균 및 중앙 꼬리 강도 값을 기반으로 모델링되었다. Hill 및 지수 모델은 비-선형 용량 반응과 일치하는 생체내 코멧 꼬리 강도 데이터에 적합한 핏팅을 제공했다. 더 낮은 벤치마크 용량 (BMDL50) 메트릭은 보다 낮은 '단일 슬라이드 중앙값 꼬리 강도(single slide median Tail Intensity)' 및 '단일 슬라이드 평균 꼬리 강도(single slide mean Tail Intensity)'를 사용할 때 유도된 것보다 더 보전적인 것 둘 모두를 사용하여 암컷 랫트에서 9.83 mg/kg/일, 수컷 랫트에서 27.31 mg/kg/일인 것으로 계산되었다. 이들 출발점 (POD) 메트릭은 암컷의 경우 12.5 mg/kg/일, 수컷 랫트의 경우 37.50 mg/kg/일에서 간에서 코멧 꼬리 강도에 대해 관찰되지 않은 유전독성 효과 수준과 비슷하다.
실시예 3: 스프라규 다우리 랫트에서 에스케타민의 반복 용량 28일 독성역학 연구
본 연구의 목적은 스프라규 다우리 랫트에게 28일 동안 위관영양법을 통해 경구로 투여했을 때 에스케타민의 잠재적인 독성, 신경행동 효과 및 독성역학 (TK)을 평가하고 14-일 약물-없는 기간 동안 회복을 평가하는 것이었다. 수컷 50마리와 암컷 50마리의 랫트를 무작위로 4개 군 (15/성별/군 1 및 4; 10/성/군 2 및 3)으로 나누었다. 에스케타민은 10 mL/kg의 용량 부피에서 0 (비히클 대조군), 6, 10 또는 30 mg/kg/일에서 수컷과 0 (비히클 대조군), 2, 10 또는 20 mg/kg/일에서 암컷에게 연속 28일 동안 매일 1회 경구 위관영양법을 통해 투여되었다. 동물은 29일차 (10/성/군) 또는 43일차 (군 1 및 4로부터 5/성)에 안락사되고 부검될 때까지 관찰되었다. 독성은 사망률, 임상 관찰, 체중, 음식 소비, 안과, 운동 활동, 기능적 관찰 배터리, 임상 병리 (임상 화학, 혈액학, 응고 및 소변검사), 장기 중량, 해부학적 (거시경적 또는 현미경적) 병리를 기반으로 평가되었다. 독성역학 동물 (3/성/군 1; 6/성/군 2, 3 및 4)을 유사하게 투여하고 독성역학 분석을 위해 1일차 및 4주차 동안에 출혈시켰다.
이 연구에서 사망률은 발견되지 않았으며 임상 징후, 체중, 음식 소비, 안과, 운동 활동, 기능적 관찰 배터리, 임상 병리 또는 해부학적 병리 변화에 대한 에스케타민-관련 영향은 없었다.
에스케타민 노출은 수컷의 경우 6 내지 30 mg/kg/일 및 암컷의 경우 2 내지 20 mg/kg/일의 용량 범위에 걸쳐서 수컷의 경우 일반적으로 용량-비례 방식으로 증가했으며 암컷의 경우 용량-비례 방식보다 약간 더 증가했다. 용량 수준 차이에 대한 정규화 후, 수컷은 암컷보다 노출이 낮았다. 노출은 28일차에 더 높은 암컷에서의 Cmax를 제외하고 1일차에 비교하여 28일차에서 유사했다. 1일차에 에스케타민 노출의 결과는 표 1에, 28일차에서는 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
실시예 4: 장기 발암성 연구
스프라규 다우리 랫트에게 경구 위관영양법을 통해 투여된 에스케타민의 104주 발암성 연구를 수행하여 발암 가능성을 평가하고 에스케타민의 독성역학을 결정한다.
국제 조화에 대한 회의 (ICH) S1 가이드라인 S1A, 의약품의 발암성 연구에 대한 필요성에 대한 가이드라인; S1B, 의약품의 발암성에 대한 테스트; 및 S1C(R2), 의약품의 발암성 연구를 위한 용량 선택에 기반하여, 236마리 수컷 및 236마리 암컷 스프라규 다우리 랫트에 수컷 랫트 경우 0 (비히클 대조군), 6, 10 또는 30 mg/kg/일 및 암컷 랫트의 경우 0 (비히클 대조군), 2, 10 또는 20 mg/kg/일의 용량으로 104주에 걸쳐 에스케타민을 투여한다.
연구 종점에는 임상 관찰, 체중 변화, 음식 소비, 생물학적분석 독성역학 분석, 해부학적 거시적 및 현미경적 병리학적 발견이 포함된다.
따라서 실시예 1 및 2에 나타낸 바와 같은 유전독성 변화는 출발 복용의 시점 및 감소된 용량에서 28일 투여 후 확인되지 않았으며, 이는 730일 후 적어도 10배의 안전 한계를 고려하며 이에 의해 만성 에스케타민 투여를 위한 최소한의 안전 범위를 제공한다는 것이 입증될 수 있다.
실시예 5: 수컷 랫트에서 7-일 강제 수영 테스트
6-7주령의 수컷 스프라규 다우리 랫트의 군에게 복강내 주사로 에스케타민을 투여하고 강제 수영 테스트로 그 행동 절망을 평가했다. 10마리의 코호트에서 동물에게 15 mg/kg 에스케타민의 단일 용량, 7.5 또는 15 mg/kg 에스케타민의 7일 1회 용량 또는 비히클 대조군을 투여하고, 시험은 복용 30분 후 수행하였다. 통계적 평가는 일반적인 일원 ANOVA, t 테스트 및 수정되지 않은 피셔의 LSD 비교 테스트를 사용하여 수행되었다.
에스케타민의 연속적 7-일 치료는 동일한 용량 수준에서 단일 급성 용량보다 더 강한 항우울제-유사 효과를 생성했다. 7.5 및 15 mg/kg에서의 에스케타민은 만성 치료 후 부동 시간에서 각각 40% 및 60%의 통계적으로 유의한 감소를 발휘한 반면, 효과의 정도는 급성 치료 랫트에서 덜 두드러졌다 (15 mg/kg에 대한 대조군의 42%). 이는 다중 복용이 동일한 용량 수준의 단일 급성 투여보다 더 효과적임을 나타내며, 급성보다는 만성적인 에스케타민 요법을 통해 우울한 환자를 치료할 근거를 제시한다.
실시예 6: 건강한 지원자에서 단일 용량, 무작위, 공개-라벨, 교차 연구
16명의 건강한 남성 및 여성 대상체에서 무작위, 공개-라벨 4-원 교차 연구가 진행되었으며, 여기서 상기 대상체는 무작위로 할당된 순서로 배치되고 에스케타민이 투여되었다. 각 대상체는 무작위화 코드에 따라 4개의 치료 순서 중 하나에 할당되어 4명의 대상체가 각 치료 순서에 할당되었다. 경구 또는 정맥내 에스케타민 하이드로클로라이드로 구성된 용량으로 복용 기간 사이에 적어도 7일의 세척 기간이 있었다. 본 연구는 28일의 적격성 스크리닝 기간, 단일 용량의 에스케타민 하이드로클로라이드의 투여를 포함하는 4개의 연구 기간으로 구성되었으며, 연구 약물 투여 후 최대 72시간까지 PK 목적을 위한 혈액 샘플링으로 안전성 평가, 연구 약물 투여 후 72시간에 퇴원 및 마지막 PK 혈액 샘플이 4일차에서 취해진 후 후속 방문 7-14일로 구성되었다.
16명의 대상체 중 15명이 연구를 완료했다. 1명의 대상체 (대상체 11)는 첫 번째 치료 기간에만 참여했다. 이 대상체는 경미한 고 빌리루빈 혈증의 AE로 인해 연구에서 제외되었고, 따라서 3개의 나머지 치료 기간 동안 계획된 치료를 받지 못했다. 대상체 11은 표 3에 제시된 바와 같이 PK 세트에 포함되지 않았으며, 따라서 15명의 대상체가 포함되었다.
Figure pct00003
연구를 완료한 15명의 대상체 중에서 치료는 일반적으로 잘 견뎌냈다. 16명의 대상체 중 15명 (94%)에서 총 128개의 TEAE (치료로 나타나는 부작용)가 보고되었으며, 이 중 16명 중 14명 대상체 (88%)가 보고한 79개의 TEAE는 연구 약물과 관련이 있었다. 전반적으로, 4명의 대상체 (25%)가 보고한 128개의 TEAE 중 총 14개는 중도의 중증도였고, 15명의 대상체 (94%)가 보고한 128개의 TEAE 중 114개는 경증의 중증도였다. 심각한 TEAE 또는 SAE는 보고되지 않았다. 가장 빈번하게 발생하는 부작용 (2회 이상보고 됨)은 두통, 현기증, 운동저하, 비정상적인 느낌, 피로, 행복감 부적합한 감정, 메스꺼움 및 다한증이었다. 표 4는 치료당 부작용을 경험한 대상체의 백분율로 가장 빈번하게 보고된 관련 TEAE의 빈도를 나타낸다.
Figure pct00004
실시예 7: 경구 에스케타민 복용 형태
에스케타민 하이드로클로라이드의 경구 복용 형태는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 WO2016094358에 기재된 절차에 따라 제조되었다.
모집단 PK 모델링 분석은 실시예 5의 결과에 대해 수행되어 본 명세서에 기술된 용량의 다중 용량 요법에 따라 시뮬레이션된 PK 데이터를 제공하였다.
제형 및 이의 예측된 정상 상태 PK 매개변수는 표 5에 제시되어 있다.
Figure pct00005
*10mg 예측 데이터를 기준으로 계산된 데이터
실시예 7: 표준 항- 우울제 요법에 대한 부적절한 반응을 갖는 주요 우울 장애 ( MDD ) 환자에서 보조 요법으로서 10mg, 20mg 및 40mg 경구 에스케타민의 안전성 및 효능을 결정하기 위한 용량 범위 발견, 다기관, 이중- 무작위화 , 이중- 맹검 , 위약-대조 II상 연구
II상, 용량 범위 발견, 다국적, 이중-무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구는 항우울제 요법에 부적절한 반응을 갖는 204명의 MDD 대상체에서 위약 치료에 대해 1일 1회 10, 20 또는 40 mg 경구 에스케타민의 효능, 안전성 및 내약성을 비교한다. 모든 대상체는 연구 동안에 용량 변화없이 그의 현재의 항우울제를 유지한다.
본 연구는 2개의 2-주 기간 (1기, 2기) 및 마지막 연구 치료 투여에 이어서 치료-후 안전 추적 (57 - 70일차)으로 구성된 3 상, 스크리닝 (0 - 28일차), 이중-맹검 치료 (29 - 56일차)를 포함한다.
스크리닝 동안 대상체들은 연구 적격성에 대해 평가되고 허용되지 않는 약물에서 제명된다. 적격한 것으로 확인된 후, 대상체들은 1일 1회 3:1:1:1 할당 계획을 사용하여 1기의 개시에서 무작위 배정되어 각각 위약 또는 10mg, 20mg 또는 40mg 경구 에스케타민을 투여받는다. 1기가 끝날 때, 모든 대상체는 기준선에서 2주까지 MADRS-10 점수에서의 그의 변화에 기반하여 반응에 대해 블라인드로 평가된다. 1기 동안 위약을 투여받은 대상체는 1:1:1:1 할당 계획을 사용하여 재-무작위화되어 2주 (2기)에 각각 위약 또는 10mg, 20mg 또는 40mg 경구 에스케타민을 매일 1회 투여받는다. 재-무작위화는 1기에서 위약 반응으로 계층화된다 (MADRS에서 변화 < 또는 ≥50% 및 MADRS 점수 < 또는 ≥18). 1기에서 경구 에스케타민을 복용한 대상체는 2기의 2주 동안 동일한 용량으로 약물을 계속 복용한다.
대상체는 연구 현장에서 그의 연구 약물의 제1 용량을 투여받고 그 다음 3시간 동안 면밀히 모니터링되어 졸음, 진정 및 해리 효과를 확인하기 위해 포괄적인 척도의 세트를 사용하여 잠재적인 신경정신병적 부작용을 평가한다. 그 후, 대상체는 그의 거주지에서 투여를 위해 1주일 공급량의 연구 약물을 제공받고 저녁에 연구 약물을 복용하고 (연구 현장에서 복용하는 주간 방문일 제외) 다음날 아침까지 운전하지 않도록 지시받는다. 매 대상체 방문마다, 정신과의사가 대상체의 MADRS-10 점수를 평가한다.
연구의 1차 유효성 평가 변수는 10개 항목 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도 (MADRS-10)에서 기준선부터 2주차 (2기에서)까지의 변화이다.
2차 효능 평가 변수에는 기준선부터 2주에 쉬한 장애 척도 (SDS)의 변화, 2주에 관해율 (MADRS-10 ≤10), 2주에 반응자 비율 (MADRS-10에서 ≥50% 개선), 2주에서 자체-평가 우울증 증상 설문지 (SDQ)에서 기준선으로부터의 변화, 2주에서 임상의 관리 임상 글로벌 인상 개선 (CGI-I) 및 2주에서 임상의 관리 임상 글로벌 인상 심각도 (CGI-S)에서 기준선으로부터의 변화가 포함된다.
탐색적 평가 변수에는 2주에서 범불안장애 7 항목 척도 (GAD-7)에서 기준선으로부터의 변화 및 4주 동안 동일한 연구 약물을 투여받은 대상체의 하위 집합에 대한 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도 (MADRS-10)에서 기준선으로부터 4주차까지의 변화가 포함된다.
안전성 및 내약성 평가 변수에는 부작용, 혈액학, 생화학 및 소변검사, 면역학적 매개변수, 신체 검사 결과, 연구 약물 투여 후 3시간 동안 30분마다 혈압 및 심박수, 12개 리드 ECG 결과, 금단률, 숫자 기호 대체 테스트 (DSST), 반응시간 테스트 (Cambridge COGNITION), 자가-투여 스탠포드 졸음 척도, 방광 통증/간질성 방광염 증상 점수 (BPIC-SS), 수정된 관찰자의 경보/진정 척도 (MOAA/S), 임상의-관리 해리 상태 척도 (CADSS), 자살 척도-임상의-등급 컬럼비아 자살 심각도 척도 (C-SSRS), 간단한 정신과적 등급 척도 (BPRS)로부터 4 항목 긍정적 증상 하위 척도 및 추적 기간 동안 20 항목 의사 금단 체크리스트 (PWC-20)가 포함된다.
당업자는 본 개시내용의 바람직한 실시형태에 대해 다수의 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것과 이러한 변경 및 수정이 본 개시내용의 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 개시내용의 진정한 사상 및 범주 내에 있는 그러한 모든 등가 변형을 포함하도록 의도된다.

Claims (32)

  1. 주요 우울 장애 (MDD) 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법으로서, 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 약 5 mg 내지 약 40 mg의 에스케타민을 포함하는 경구 복용 형태를 상기 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 경구 복용 형태는 약 5mg의 에스케타민을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 경구 복용 형태는 약 10mg의 에스케타민을 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 경구 복용 형태는 약 20mg의 에스케타민을 포함하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 경구 복용 형태는 약 30mg의 에스케타민을 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 경구 복용 형태는 약 40mg의 에스케타민을 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 요법은 28일 내지 약 730일인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 치료 요법이 28일 내지 약 365일인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 치료 요법에 걸쳐 적어도 1일 1회인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 투여는 치료 요법에 걸쳐 1일 1회인, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 치료 요법에 걸쳐 간헐적인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 투여는 치료 요법의 격일 내지 월 1회인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 투여는 주 2회인, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 투여는 주 1회인, 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 투여는 월 1회인, 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 투여 빈도는 치료 요법에 따라 변하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-케타민 이외의 제2 약물의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제2 약물은 항우울제, 항조증제 또는 불안완화제인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항우울제는 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴 및 플루복사민으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 30 ng/ml 이하인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 AUC0 -t는 60 ng*h/ml 이하인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 30 ng/ml 이하이고, 상기 투여의 에스케타민 AUC0-t는 60 ng*h/ml 이하인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 15 ng/ml 이하인, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 AUC0 -t는 30 ng*h/ml 이하인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 Cmax는 15 ng/ml 이하이고, 상기 투여의 에스케타민 AUC0-t는 30 ng*h/ml 이하인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스케타민은 에스케타민 하이드로클로라이드인, 방법.
  27. 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 복용 형태를 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 복용 형태는 150 ng*h/ml 이하의 (S)-노르케타민 Cmax를 제공하는, 방법.
  28. 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 복용 형태를 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 복용 형태는 850 ng*h/ml 이하의 (S)-노르케타민 AUC0-t를 제공하는, 방법.
  29. 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법으로서, 인간 환자에게 복용 형태를 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 복용 형태는 150 ng*h/ml 이하의 (S)-노르케타민 Cmax 및 850 ng*h/ml 이하의 (S)-노르케타민 AUC0 -t를 제공하는, 방법.
  30. 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 복용 형태를 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 복용 형태는 75 ng*h/ml 이하의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax를 제공하는, 방법.
  31. 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 복용 형태를 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 복용 형태는 850 ng*h/ml 이하의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0-t를 제공하는, 방법.
  32. 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 복용 형태를 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 복용 형태는 75 ng*h/ml 이하의 (2S,6S)-OH-노르케타민 Cmax 및 850 ng*h/ml 이하의 (2S,6S)-OH-노르케타민 AUC0-t를 제공하는, 방법.
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