KR20110016891A

KR20110016891A - 신경정신 장애의 치료를 위한 ｎｍｄａ 수용체 길항물질

Info

Publication number: KR20110016891A
Application number: KR1020107025739A
Authority: KR
Inventors: 레이몬드 제이. 딩글다인; 스티븐 에프. 트레이넬리스
Original assignee: 에모리 유니버시티
Priority date: 2008-05-09
Filing date: 2009-05-11
Publication date: 2011-02-18
Also published as: EA201071291A2; ZA201007958B; EP2296658A2; MX2010012186A; CA2722776A1; BRPI0912362A2; CO6341558A2; AU2009244082A1; EP2296658A4; NZ589764A; EA201071291A3; WO2009137843A9; IL208895A0; CN102762207A; US20110160223A1; WO2009137843A2; SG195568A1; EA020339B1; JP2011520815A

Abstract

약제학적 조성물, 및 어떤 신경정신 상태, 특히 기분 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 화합물은 본 명세서에 기재된 일반화학식 I 내지 V를 갖는다.

Description

신경정신 장애의 치료를 위한 ＮＭＤＡ 수용체 길항물질 {NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS}

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2008년 5월 9일자로 제출된 미국 가특허출원 No. 61/127,098의 우선권을 주장한다.

본 발명은 우울, 걱정 및 기타 관련 질환을 포함한 신경정신 질환 치료용 pH-민감성 NMDA 수용체 차단물질을 포함하는 특정 NMDA 수용체 차단물질을 제공한다.

글루타민산염 및 아스파르트산염은 중추신경계에서 필수 아미노산으로 그리고 주요 흥분 신경전달물질 (이하, 흥분 아미노산 또는 EAAs 지칭함)로 이중 역할을 한다. EAA 수용체는 최소 네 가지 부류가 있다: NMDA, AMPA (2-아미노-3-(메틸-3-하이드록시이소옥사졸-4-일)프로파논산), 카이네이트 (kainite) 그리고 대사성(metabotropic) 수용체. 이들 EAA 수용체는 모든 뇌의 생리학적 기능에 영향을 주는 광범위한 시그날링 사건을 조정한다. 예를 들면, 특정 조건하에 NMDA 수용체 길항물질은 무통효과를 가진다고 보고된 바 있다 (Wong, et al. (1995) Acta Anaesthesiologica . Sinica 33, 227-232).

글루타민산염-게이트 이온 채널의 NMDA 서브타입은 중추신경계의 뉴우런사이에 흥분 시냅스 전달을 매개한다 (Dingledine et al. (1999), Pharmacological Reviews 51:7-61). NMDA 수용체들은 중추신경계의 광범위한 생리학적 그리고 병리학적 프로세스에 모두 참여한다. 뇌의 피질변연엽(cortico-limbic) 부위에서 고밀도의 NMDA 수용체가 발현되었는데, 이로써 감정 기능, 불안 및 우울에 역할을 할 것으로 추정되었다 (Tzschentke TM (2002) amino acids 23:147-152). 방대한 연구에서 NMDA 수용체들의 다양한 길항체의 항-우울 유사 효과가 설명되었다. NMDA 수용체의 경쟁적 그리고 비-경쟁적 길항물질와 무기 저해물질(아연 및 마그네슘)의 항우울 유사 활성이 보고되었다 (Decollogne, et al. (1997) Pharmacol Biochem Behav 58:261-268; Kroczka, et al. (2001) Brain Res Bull 55:297-300; Kroczka, et al. (2000) Pol J Pharmacol . 52:403-406; Poleszak, et al. (2004) Pharmacol Biochem Behav 78:7-12; Poleszak, et al. (2007) Pharmacol Biochem Behav 88:158-164; Poleszak, et al. (2007) Pharmacol Rep 57:654-658; Przegalinski, et al. (1997) Neuropharmacology 36:31-37; Przegalinski, et al. (1998) Pol J Pharmacol 50: 349-354; Skolnick P Eur J Pharmacol 375:31-40; Skolnick, et al. (2001) Pharmacol Res 43:411-423; and Trullas, et al. (1990) Eur J Pharmacol 185:190 참고). Poleszak, 등은 특정 길항물질, 특히 CGP 37849 및 L-701,324의 NMDA 수용체 결합이 이들의 항우울-유사 효과와 직접적으로 관련된다는 것을 보여주었다(Poleszak, et al. (2007) Pharm . Reports 59:595-600).

NMDA 수용체는 NR1, NR2 (A, B, C, D), 그리고 NR3 (A 및 B) 소단위로 구성되며, 이들은 고유의 NMDA 수용체들의 기능적 성질을 결정한다. NR1 소단위 단독 발현으로 기능을 가진 수용체가 만들어지지는 않는다. 기능을 하는 채널이 형성되기 위해서 하나 또는 그 이상의 NR2 소단위의 공동 발현이 요구된다. 글루타민산염에 추가하여, NMDA 수용체는 수용체가 기능을 하도록 허용되기 위하여 공동-항진제, 글리신의 결합을 요구한다. 글리신 결합 부위는 NR1 및 NR3 소단위상에서 볼 수 있고, 글루타민산염 결합 부위는 NR2 소단위상에서 볼 수 있다. 휴식 막 전위에서, NMDA 수용체들은 마그네슘 이온에 의해 채널 포어의 전위-의존적 차단으로 인하여 대개 비활성이다. 탈분극(Depolarization)은 이들 채널의 차단을 해제시키고, 칼슘 뿐만 아니라 다른 이온들의 통과를 허용한다.

NMDA 수용체는 NMDA 수용체 채널을 통하여 통과될 수 있고, 뿐만 아니라 수용체의 활성도 조절할 수 있는 나트륨, 칼륨 및 칼슘 이온을 포함한 다수의 내인성 및 외인성 화합물에 의해 조절된다. 아연은 NR2A- 및 NR2B-함유 수용체를 통하여 비경쟁적 그리고 전위-독립적인 방식으로 채널을 차단한다. 폴리아민은 또한 글루타민산염-매개된 반응을 강화시키거나 저해시킬 수 있다.

매년 6천만명이상이 정신분열증(schizophrenia) 그리고 양극성(bipolar) 질환 그리고 기분(mood) 장애를 포함한 신경정신 질환을 앓고 있다. 기분장애의 4가지 기본적인 형태는 주요 우울증, 순환기질(양극성 질환의 약한 형), SAD (계절성 우울증) 및 조병[유쾌성, 과다행동성, 과다팽창된 자아(over inflated ego), 비현실적 낙관성(unrealistic optimism)]이다. U.S. 인구의 약 20% 는 한달내에 최소 1회의 우울증상이 있고, 12%는 일년에 2회 또는 그 이상 우울증상이 있다고 한다. 1992년에 실시된 조사에서 이전 30일내에 주요 우울증비율이 5%에 이르며, 전체 삶에서는 17%에 이른다고 하였다. 양극성 질환은 덜 흔한 것으로, 전체 인구에 1% 비율로 발생되는데, 일부에서는 이와 같은 진단은 사실을 간과한 것이라고 보는데, 그 이유는 조병성 의기양양은 질병으로 보고된 사례가 거의 없기 때문이다.

우울증, 공식적으로는 주요 우울증, 주요 우울성 질환 또는 임상적 우울증은 마음과 몸이 관련된 의학적 질환이다. 대부분의 건강전문의는 현재 당뇨병 또는 고혈압과 같이 우울증을 장기적 치료를 요하는 만성 질환으로 간주한다. 일부 사람은 한번의 우울증을 경험할 수도 있지만, 대부분은 그들의 삶을 통하여 반복된 우울증상을 가진다. 우울증은 그 특징 및 원인이 뭐든 간에 통상의 특징을 가진 정신질환이다. 임의의 심각한 정신 질환병력을 가진 사람은 과거에 주요 우울증을 가진 사람만큼이나 주요 우울증으로 발전될 높은 가능성을 가진다. 주요 우울증을 가진 대부분의 사람들은 또한 어느 정도의 불안을 보이며, 그리고 15-30% 는 패닉발작을 가진다.

우울증은 신체적 병과도 물론 연관있다. 입원한 환자의 약 25%는 눈에 띄는 우울증상을 가지고, 약 5%는 주요 우울증을 앓는다. 우울증과 연관된 만성적 의학적 상태에는 심장 질환, 암, 비타민 결핍, 당뇨병, 간염, 그리고 말라리아가 포함된다. 우울증은 또한 파킨슨 질환 및 알츠하이머 질환을 포함한 신경 질환, 다발성 경색, 발작 및 뇌 종양의 공통적인 영향이다. 중간이상의 우울증상은 아테롬성경화증, 심장마비, 및 고혈압과 평균이상으로 더 많이 관련된다. 우울증은 의학적 병을 모방할 수 있고, 그리고 우울증을 앓고 있는 이들에게서 임의 질환이 더 악화되는 것으로 느낀다.

우울증의 원인으로 특별히 알려진 것은 없다. 많은 정신 질환과 같이, 다양한 생화학적, 유전적 그리고 환경적 인자들이 우울증의 원인이 될 수 있다. 신경약리학을 더 잘 이해하기 위해 많은 진전이 있음에도 불구하고, 많은 정신 질환이 치료되지 않은채 남아있거나 현재의 약물로 적절히 치료되지 못하고 있다. 또한, 현재 약물중 대부분이 다수의 세포 표적과 상호작용하여, 잠재적으로 치료의 전체 결과에 상당한 영향을 줄 수 있는 부작용을 초래한다.

우울증에 이용되는 여러 약물을 포함한 다양한 치료법이 있다. 전형적인 의전에는 선택적 세로토닌 재취입 저해제(SSRI)가 포함된다. SSRI에는 플루옥세틴(Prozac, Sarafem), 파라옥세틴 (Paxil), 세르트랄린(Zoloft), 씨탈로프람(Celexa) 그리고 에시탈로프람(Lexapro)이 포함된다. 항우울제의 기타 통상적 제1선택제에는 세로토닌 및 모르에피네프린 재취입 저해제 (SNRIs), 노르에피네프린 및 도파민 재취입 저해제 (NDRIs), 복합된 재취입 저해제 및 수용체 차단물질, 그리고 테트라사이클 항우울제가 포함된다. 트리사이클 항우울제(TCAs) 또한 효과적이나, 단, TCAs는 더 많은 그리고 더 심각한 부작용을 가지는 경향이 있기 때문에 잘 처방되지 않는다. 모노아민 옥시다제 저해제(MAOIs)는 다른 약물이 효과가 없을 때 사용되는 최후의 처방제다.

NMDA 수용체 복합제의 기능적 길항물질은 우울증의 실험 모델인 쥐에서 항우울-유사 활성을 보였다. 1990년에, Trullas 및 Skolnick는 생쥐에서 강제수영테스트(FST) 및 꼬리현수테스트(TST)에서 AP-7, MK-801 및 ACPC의 항우울 활성을 설명하였다 (Trullas R, Skolnick P (1990) Eur J Pharmacol 185:1-10). 그 이후, 여러 보고서에서 이들 발견이 확인되었고, 확장되었다. NMDA 길항물질은 생쥐의 FST에서(Layer, et al. (1995) Pharmacol Biochem Behav 52:621-627; Maj et al. (1992) Pol J Pharmacol 44:337-346) 그리고 쥐의 FST에서(Moryl , et al. (1993) Pharmacol Toxicol 72:394-397　; Przegalinski, et al (1997)Neuropharmacology 36:31-37) 그리고 생쥐에서 꼬리 현수 테스트 (Layer , et al. (1995) Pharmacol Biochem Behav 52:621-627), 그리고 학습된 무기력(Meloni, et al. (1993) Pharmacol Biochem Behav 46:423-426), 만성적 비예측 스트레스(Ossowska, et al. (1997) J Physiol Pharmacol 48:127-135), 만성적 약한 스트레스(Papp, et al. Eur J Pharmacol 263:1-7), 그리고 후구제거(bulbectomy) 모델에서(Redmond, et al. (1997) Pharmacol Biochem Behav 58:355-359) 활성이 있었다. NMDA 길항물질 또한 임상 연구에서 효과가 설명되었다. 케타민은 주요 우울증(Berman, et al. (2000) Biol Psychiatry 47:351-354; Zarate, et al. (2006) Arch Gen Psychiatry 63:856-864)에 효과가 있는 것으로 나타났고, 메만틴의 임상적 효과는 분명하지 않다. (Ferguson, et al. (2007) Clin Neuropharmacol 30:136-144; Zarate, et al. (2006) Am J Psychiatry 163:153-155). 더욱이, 항우울 요법에 비-특정 NMDA 길항물질(아만타딘 및 아연) 보충의 완화 효과가 제시되었다. 다른 한편, 항우울제는 NMDA 수용체 복합제에 적응성 변화를 유도한다(Skolnick, et al. (1996) Pharmacopsychiatry 29:23-26; Skolnick, et al. (2001) Pharmacol Res 43:411-423). 우울증 모델 (Nowak, et al. (1998) Pol J Pharmacol 50:365-369; Nowak, et al. (1995) J Neurochem 64:925-927) 및 자살 희생자에서(Nowak, et al. (1995) Brain Res 675:157-164) 항우울 스크리닝(FST)에 이용된 동물 패러다임에서 이들 수용체 복합체의 변형이 설명되었다. 따라서, 우울증은 강화된 NMDA 시그날 변환과 연관있을 수 있으며, 그리고 항우울 효과의 기전은 이와 같은 전달의 감소와 관련된다.

U.S. 특허 No. 7,019,016(Pfizer)는 우울증을 포함하는 특정 질환 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 특정 NR2B 소단위 선택성 NMDA 길항물질을 투여하는 것이다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 질환에는 난청, 시력상실, 간질발작에 의한 신경퇴행, 신경독소 중독(neurotoxin poisoning), 하지불안중후군(Restless Leg Syndrome), 다계통위축증(multi-system atrophy), 비-혈관성 두통(non-vascular headache), 및 우울증이 포함된다.

U.S. 특허 No. 5,710,168는 NMDA 수용체 부위의 차단에 의해 치료될 수 있는, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 통증, 정신병 상태, 약물 중독, 편두통, 저혈당, 불안완화 상태, 요실금, 그리고 CNS 외과술, 개방 심장 수술 또는 심혈관계 기능을 떨어뜨리는 동안의 임의 과정에 의해 발생된 허혈을 포함하는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 NR2B 소단위 선택성을 가지는 특정 화합물의 이용을 청구한다.

U.S. 특허 No. 6,479,553(AstraZeneca)는 특정 화합물, 특히 메만틴, 부디핀, 아만티딘, 5-아미노카르보닐-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로펩텐-5,10-이민, 덱스트로메토올판 그리고 NPS 1506, 그리고 EP 279 937 및 EP 633 879에 공개된 화합물, 특히 (S)-1-페닐-2-(2-피리딜)에탄아민이 항우울제로 잠재적으로 유용하다고 제공한다. 특히, 이들 화합물들은 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환과 관련된 우울증 치료에 유용할 것으로 예측되었다.

U.S. 특허 No. 6,432,985(Hoffman La-Roche)는 NMDA NR2B 서브타입 선택성 길항물질로써 활성을 가진 특정 신경보호성 치환된 피페리딘 화합물을 제공한다.

PCT 공개 No. WO 06/017409(Merck & Co.)에서는 특정1,3-이중치환된 헤테로아릴 화합물를 제공하는데, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항물질은 통증, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 걱정, 간질 및 발작과 같은 신경 상태 치료에 유용하다.

PCT 공개 No. WO 02/072542(Emory University)는 in vitro 난모세포 분석을 이용하고, 발작 실험 모델에서 테스트된 pH 민감성을 보이는 pH-의존적 NMDA 수용체 길항체 부류를 설명한다.

NMDA-수용체 길항물질은 다수의 매우 도전적인 질환의 치료에 유용할 수 있는데, 현재까지, 약량-제한적 부작용이 이들 상태에 대해 NMDA 수용체 길항물질의 임상적 사용을 막았다. 따라서, 많은 심각한 질환을 치료하기 위하여 글루타민산염 길항물질의 잠재력에도 불구하고, 심각한 부작용으로 인하여 잘-다루어진 NMDA 수용체 길항물질이 개발되어야 한다는 희망을 접게하였다(Hoyte L. et al (2004) Curr. Mol . Med . 4(2): 131-136; Muir, K. W. and Lees, K. R. (1995) Stroke 26:503-513; Herrling, P. L., ed. (1997) "Excitatory amino acid clinical results with antagonists" Academic Press; Parsons et al. (1998) Drug News Perspective ⅱ: 523 569).

신경정신 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 개선된 신경보호성 화합물 및 방법이 필요하다. 특히, 신경정신 질환의 치료에서 강화된 효과를 보여주는 화합물이 필요하다. 추가로, 투여시에 부작용이 감소된 효과적인 화합물이 필요하다. 특히, 우울증 및 불안에 대한 개선된 치료가 필요하다.

따라서, 본 발명의 목적은 신경정신 질환의 치료, 그리고 특히 우울증 및 걱정의 치료를 위한 새로운 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

식 I, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물은 신경정신 장애의 치료 또는 예방을 위해 제공된다. 특히, 장애의 위험이 있거나 앓고 있는 수용자의 우울증 또는 불안의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 어떤 예에서, 장애는 구체적으로는 NMDA 수용체 활성화로부터의 결과로 공지되어 있다. 본 명세서에 기재된 어떤 NMDA 수용체 길항물질은 기분 장애와 연관된 상태에 기인하여 보통 Ph 보다 낮은 Ph 를 갖는 뇌 조직에서 개선된 활성을 갖는다.

하나의 특정 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법이 제공되는데, 상기 방법은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를, 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 치료 또는 예방이 필요한 수용자에게 투여하는 것을 포함한다:

[화학식 I]

상기 식에서, 치환기는 본 명세서에 기재되어 있다. 더욱 전형적으로, 화합물은 화학식 A를 갖는다:

[화학식 A]

상기 식에서, 치환기는 본 명세서에 기재되어 있다.

별개의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를, 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 치료 또는 예방이 필요한 수용자에게 투여하는 것을 포함한다:

[화학식 Ⅱ]

상기 식에서, 치환기는 본 명세서에 기재되어 있다. 더욱 전형적으로, 화합물은 화학식 B를 갖는다:

[화학식 B]

상기 식에서, 치환기는 본 명세서에 기재되어 있다.

어떤 구체예에서, 화합물은 신경정신 장애, 특히 구체예, 신경정신 기분 장애의 치료를 위해 사용된다. 이들 장애는 우울증, 양극성 장애, 계절성 정서 장애 (SAD) 및 조광증(mania)을 포함한다. 어떤 구체예에서, 화합물은 장애로 진단된 수용자의 우울증의 치료를 위해 사용된다. 어떤 다른 구체예에서, 화합물은 장애로 진단된 수용자의 양극성 장애의 치료를 위해 사용된다. 화합물은 또한 장래의 우울증 또는 조증성 에피소드를 방지 또는 줄이기 위해 사용될 수 있다. 화합물은, 특히 SAD 또는 우울증으로 진단되거나 그 위험이 있는 수용자에서 계절적 베이시스(basis)에 대해 제공될 수 있다.

어떤 다른 구체예에서, 화합물은 생리적인 손상과 연관된 신경정신 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 장애는 부상 또는 노화와 연관된 우울증 또는 양극성 장애를 포함할 수 있다. 화합물은 또한 정신분열증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

어떤 구체예에서, 화합물은 필요한 수용자에 투여된다. 어떤 다른 구체예에서, 화합물은 다른 화합물과 조합 또는 그 화합물과 번갈아 가면서 투여되고, 특정 구체예에서, 다른 화합물은 신경정신 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

도 1은 강제 수영 테스트에서 테스트 화합물이 투여된 CD1 생쥐의 부동시간(초)를 나타낸 그래프다. 테스트 화합물들의 구조는 표 26에 제공된다.
도 2는 강제 수영 테스트에서 테스트 화합물이 투여된 CD1 생쥐의 부동시간(초)를 나타낸 그래프다.
도 3은 광장 활동성 테스트에서 테스트 화합물이 주사된 CD1 생쥐가 이동한 거리의 그래프다.
도 4 는 테스트 화합물 투여후 로토로드(rotorod)상에서 CD1 생쥐의 움직임 거동의 그래프다.
도 5는 전체 LDH 방출 비율로 평가하였을 때, 테스트 화합물의 세포 독성 그래프다.
도 6은 패취 클램프 IC₅₀ (μM)에 대해 플롯된 선별된 화합물에 대한 hERG 결합 IC₅₀ (μM) 그래프다.
도 7 은 테스트 화합물의 log 농도와 관련된 QT 인터벌(msec) 그래프다. Langendorff QT 효과는 화합물 NP10075, NP10239 및 NP10076에서 볼 수 있다.
도 8은 NP10031 및 NP10097에 대한 PCP 식별 테스트 데이터의 그래프다.
발명의 상세한 설명
어떤 화합물은 신경정신 장애의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 제공된다. 전형적으로, 이들 화합물은 NMDA 길항물질로서 작용한다. 특히, 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물은 우울증 또는 불안을 포함하는 기분 장애의 치료를 위해 제공된다. 어떤 예에서, 장애는 구체적으로는 NMDA 수용체 활성화로부터의 결과로 공지되어 있다. 어떤 구체예에서, 화합물은 알로스테릭(allosteric) NMDA 억제제이다. 하나의 구체예에서, 화합물의 IC₅₀ 값은 0.01 내지 10 μM, 0.01 내지 9 μM, 0.01 내지 8 μM, 0.01 내지 7 μM, 0.01 내지 6 μM, 0.01 내지 5 μM, 0.01 내지 4 μM, 0.01 내지 3 μM, 0.01 내지 2 μM, 0.01 내지 1 μM, 0.05 내지 7 μM, 0.05 내지 6 μM, 0.05 내지 5 μM, 0.05 내지 4 μM, 0.05 내지 3 μM, 0.05 내지 2 μM, 0.05 내지 1 μM, 0.05 내지 0.5 μM, 0.1 내지 7 μM, 0.1 내지 6 μM, 0.1 내지 5 μM, 0.1 내지 4 μM, 0.1 내지 3 μM, 0.1 내지 2 μM, 0.1 내지 1 μM, 0.1 내지 0.5 μM, 0.1 내지 0.4 μM, 0.1 내지 0.3 μM, 또는 0.1 내지 0.2 μM이다.
본 명세서에 기재된 어떤 NMDA 수용체 길항물질은 보통 pH보다 더 작은 Ph 를 갖는 조직에서 개선된 활성을 갖는다. 어떤 연구는, Ph가 어떤 신경정신 장애를 앓고 있는 개인의 뇌에서 변경될 수 있다는 것을 나타내었다 (참조, 예를 들어 Karolewicz, et al. (2004) J. Neurochem 91:1057-66. Xing, et al. (2002) Schizophr Res. 58:21-30). 감소된 뇌 pH는 본 명세서에 기재된 신경보호제를 활성화시키기 위한 스위치로서 이용될 수 있다. 이렇게 하여, 부작용이 미감염 조직에서 최소화되는 것은, 이들 부위에서 약물이 덜 활성화되기 때문이다.
특히 구체예, 상기 화합물은 pH 에 대해 민감성이다. 특정 구체예에서, 화합물은, 생리적 pH에서의 IC₅₀ 대 병에 걸린 pH에서의 IC₅₀ (즉, (생리적 pH에서의 IC₅₀/병에 걸린 pH에서의 IC₅₀))를 비교할 때, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15 또는 적어도 20의 효능 부스트(boost)를 나타낸다.
하나의 구체예에서, 화합물은 약 6 내지 약 9의 pH에서 10 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 약 6.9의 pH에서 10 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는다. 다른 구체예에서, 화합물은 약 7.6의 pH에서 10 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 생리적 pH에서 10 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 허혈성 pH에서 10 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는다.
하나의 구체예에서, 화합물의 IC₅₀ 값은 0.01 내지 10 μM, 0.01 내지 9 μM, 0.01 내지 8 μM, 0.01 내지 7 μM, 0.01 내지 6 μM, 0.01 내지 5 μM, 0.01 내지 4 μM, 0.01 내지 3 μM, 0.01 내지 2 μM, 0.01 내지 1 μM, 0.05 내지 7 μM, 0.05 내지 6 μM, 0.05 내지 5 μM, 0.05 내지 4 μM, 0.05 내지 3 μM, 0.05 내지 2 μM, 0.05 내지 1 μM, 0.05 내지 0.5 μM, 0.1 내지 7 μM, 0.1 내지 6 μM, 0.1 내지 5 μM, 0.1 내지 4 μM, 0.1 내지 3 μM, 0.1 내지 2 μM, 0.1 내지 1 μM, 0.1 내지 0.5 μM, 0.1 내지 0.4 μM, 0.1 내지 0.3 μM, 또는 0.1 내지 0.2 μM이고, 상기 화합물에 대한 pH 7.6 내지 pH 6.9에서의 IC₅₀ 값의 비는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 초과이다.
하나의 구체예에서, 화합물의 IC₅₀ 값은 0.01 내지 10 μM, 0.01 내지 9 μM, 0.01 내지 8 μM, 0.01 내지 7 μM, 0.01 내지 6 μM, 0.01 내지 5 μM, 0.01 내지 4 μM, 0.01 내지 3 μM, 0.01 내지 2 μM, 0.01 내지 1 μM, 0.05 내지 7 μM, 0.05 내지 6 μM, 0.05 내지 5 μM, 0.05 내지 4 μM, 0.05 내지 3 μM, 0.05 내지 2 μM, 0.05 내지 1 μM, 0.05 내지 0.5 μM, 0.1 내지 7 μM, 0.1 내지 6 μM, 0.1 내지 5 μM, 0.1 내지 4 μM, 0.1 내지 3 μM, 0.1 내지 2 μM, 0.1 내지 1 μM, 0.1 내지 0.5 μM, 0.1 내지 0.4 μM, 0.1 내지 0.3 μM, 또는 0.1 내지 0.2 μM이고, 상기 화합물에 대한 pH 7.6 내지 pH 6.9에서의 IC₅₀ 값의 비는 1 내지 100, 2 내지 100, 3 내지 100, 4 내지 100, 5 내지 100, 6 내지 100, 7 내지 100, 8 내지 100, 9 내지 100, 10 내지 100, 15 내지 100, 20 내지 100, 25 내지 100, 30 내지 100, 40 내지 100, 50 내지 100, 60 내지 100, 70 내지 100, 80 내지 100, 또는 90 내지 100이다.
정의
본 명세서의 용어가 범위 (즉, C₁ _-4 알킬)로서 확인될 때는 언제나, 그 범위는 독립적으로 각 원소의 범위를 의미한다. 비제한적인 예로서, C₁ _-4 알킬이란, 독립적으로, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알킬을 의미한다. 마찬가지로, 하나 이상의 치환기가 기로부터 "독립적으로 선택된"것으로 불릴 때, 이는, 각 치환기가 그 기의 어떤 원소일 수 있고 이들 기의 임의 조합은 그 기로부터 독립될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, R¹ 및 R² 가 X, Y 및 Z로부터 독립적으로 선택되면, 이는 별도로 하기를 포함한다: 기 R¹ 는 X이고 R² 는 X이고; R¹ 는 X이고 R² 는 Y이고; R¹ 는 X이고 R² 는 Z이고; R¹ 는 Y이고 R² 는 X이고; R¹ 는 Y이고 R² 는 Y이고; R¹ 는 Y이고 R² 는 Z이고; R¹ 는 Z이고 R² 는 X이고; R¹ 는 Z이고 R² 는 Y이고; R¹ 는 Z이고 R² 는 Z이다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은, 달리 특정되지 않으면, C₁ 내지 C₆를 비제한적으로 포함하는 치환 또는 비치환, 포화, 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 (또한, 시클로알킬로서 확인됨), 1차, 2차, 또는 3차 탄화수소를 의미한다. 알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 펜틸, 시클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 시클로헥실이다. 달리 특정되지 않으면, 알킬 기는 비치환, 또는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 티오, 설포닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 티오에테르, 옥심, 또는 예를 들어 Greene, et al ., Protective Groups in organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991에서 가르친 당업자에 공지된 바와 같은, 필요에 따라 탈보호 또는 보호된 화합물의 병리적 활성을 억제하지 못하는 어떤 다른 가변 작용기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있다. 어떤 구체예에서, 알킬은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 히드록시, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 카르복시, 알콕시, 니트로, NH₂, N(알킬)₂, NH(알킬), 알콕시카르보닐, -N(H 또는 알킬)C(O)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(O)N(H 또는 알킬)₂, -N(H 또는 알킬)C(O)O(H 또는 알킬), -OC(O)N(H 또는 알킬)₂, -S(O)_n-(H 또는 알킬), -C(O)-N(H 또는 알킬)₂, 시아노, 알케닐, 시클로알킬, 아실, 히드록시알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카르복시알킬, -C(O)-NH₂,-C(O)-N(H)O(H 또는 알킬), -S(O)₂-NH₂, -S(O)_n-N(H 또는 알킬)₂ 및/또는 -S(O)₂-N(H 또는 알킬)₂에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"이란 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 플루오로를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이란 방향족 고리에서 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족을 의미한다. 용어 "헤테로시클릭"이란, 고리에서 산소, 황, 질소, 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로원자가 있는 비(non)방향족 시클릭 기를 의미한다. 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 푸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 피에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조피에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 크산티닐, 히포크산티닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 이소피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘 또는 피리다진, 프테리디닐, 아지리딘, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아진, 피리딘, 피라진, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 옥사지란, 페나진, 페노티아진, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴녹사리닐, 크산티닐, 하이포크산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아데닌, N⁶-알킬퓨린, N⁶-벤질퓨린, N⁶-할로퓨린, N⁶-비닐퓨린, N⁶-아세틸렌성 퓨린, N⁶-아실 퓨린, N⁶-히드록시알킬 퓨린, N⁶-티오알킬 퓨린, 티민, 시토신, 6-아자피리미딘, 2-머캅토피리미딘, 우라실, N⁵-알킬피리미딘, N⁵-벤질피리미딘, N⁵-할로피리미딘, N⁵-비닐피리미딘, N⁵-아세틸렌성 피리미딘, N⁵-아실 피리미딘, N⁵-히드록시알킬 퓨린, 및 N⁶-티오알킬 퓨린, 및 이속사졸릴. 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복실 유도체, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 헤테로방향족은 필요에 따라 부분적 또는 전체적으로 수소화될 수 있다. 비제한적인 예는 디히드로피리딘 및 테트라히드로벤즈이미다졸을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 하기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 히드록시, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 카르복시, 알콕시, 니트로, NH₂, N(알킬)₂, NH(알킬), 알콕시카르보닐, -N(H 또는 알킬)C(O)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(O)N(H 또는 알킬)₂, -N(H 또는 알킬)C(O)O(H 또는 알킬), -OC(O)N(H 또는 알킬)₂, -S(O)_n-(H 또는 알킬), -C(O)-N(H 또는 알킬)₂, 시아노, 알케닐, 시클로알킬, 아실, 히드록시알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카르복시알킬, -C(O)-NH₂,-C(O)-N(H)O(H 또는 알킬), -S(O)₂-NH₂, -S(O)_n-N(H 또는 알킬)₂ 및/또는 -S(O)₂-N(H 또는 알킬)₂. 헤테로아릴 기 상의 관능성 산소 및 질소 기는 필요에 따라 또는 원한다면 보호될 수 있다. 적합한 보호 기는 당업자에게 공지되어 있고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 기, 아실 기, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐, 및 p-톨릴설포닐을 포함한다.
용어 "아릴"이란, 달리 특정되지 않으면, 페닐, 비페닐, 또는 나프틸을 포함하는 탄소계 방향족 고리를 의미한다. 아릴 기는, 예를 들어 하기에서 가르친 바와 같은, 당업자에게 공지된 필요에 따라 탈보호 또는 보호된 히드록실, 아실, 아미노, 할로, 알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있다: Greene , et al ., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. 어떤 구체예에서, 아릴 기는 하기에 의해 임의 치환된다: 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 히드록시, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 카르복시, 알콕시, 니트로, NH₂, N(알킬)₂, NH(알킬), 알콕시카르보닐, -N(H 또는 알킬)C(O)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(O)N(H 또는 알킬)₂, -N(H 또는 알킬)C(O)O(H 또는 알킬), -OC(O)N(H 또는 알킬)₂, -S(O)_n-(H 또는 알킬), -C(O)-N(H 또는 알킬)₂, 시아노, 알케닐, 시클로알킬, 아실, 히드록시알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카르복시알킬, -C(O)-NH₂,-C(O)-N(H)O(H 또는 알킬), -S(O)₂-NH₂, -S(O)_n-N(H 또는 알킬)₂ 및/또는 -S(O)₂-N(H 또는 알킬)₂.
용어 "아르알킬"이란, 달리 특정되지 않으면, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 분자에 연결된 상기 정의된 아릴 기를 의미한다.
용어 "알크아릴"이란, 달리 특정되지 않으면, 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 기를 통해 분자에 연결된 상기 정의된 알킬 기를 의미한다. 다른 기, 예컨대 아실옥시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 알킬티오알킬, 아미도알킬, 아미노알킬, 카르복시알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릭알킬, 히드록시알킬, 설폰아미도알킬, 설포닐알킬 및 티오알킬는 유사한 방식으로 명명된다.
용어 "알콕시"란, 달리 특정되지 않으면, 구조 -O-알킬(여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다)의 잔기를 의미한다.
용어 "아실"이란 화학식 C(O)R' 또는 "알킬-옥시"(여기서, R' 는 알킬, 아릴, 알크아릴 또는 아르알킬 기, 또는 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알크아릴이다)의 기를 의미한다.
용어 "알케닐"이란 하나 이상의 이중결합을 갖는 1가, 비(un)분지 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐 기의 이중결합은 콘쥬케이트되지 않거나 다른 불포화 기에 콘쥬케이트될 수 있다. 적합한 알케닐 기는 비제한적으로 하기를 포함한다: (C₂-C₈)알케닐 기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐,2-프로필-2-부테닐,4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐. 알케닐 기는 비치환되거나 하나 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "카르보닐"이란, 산소원자에 이중결합된 탄소: -C=O 로 구성된 관능기를 의미한다. 마찬가지로, C(O) 또는 C(=O)란 카르보닐 기를 의미한다.
용어 "아미노"란 -NH₂, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)₂을 의미한다.
용어 "티오"란 황 기의 존재를 나타낸다. 접두사 티오-란, 화합물에 첨가된 적어도 하나의 추가 황이 있다는 것을 나타낸다. 접두사 '티오-'는 또한 화합물의 명칭 앞에 위치할 수 있고, 화합물 중의 산소원자가 황원자에 의해 대체되었다는 것을 의미한다. 전형적으로 용어 "티올"이 -SH의 존재를 나타내기 위해 사용될지라도, 수소가 부적절하게 지정되면 황 원자가 부적절한 원자가 라디칼을 갖는 예에서, 달리 지적되지 않으면, 용어 '티오' 및 '티올'은 상호교환적으로 사용된다.
용어 "아미도"란 기 (H 또는 알킬)-C(O)-NH-를 나타낸다.
용어 "카르복시"란 말단 기 -C(O)OH를 나타낸다.
용어 "설포닐"이란 일반식 (H 또는 알킬)-S(=O)₂-(H 또는 알킬')의 유기 라디칼을 나타내고, 여기서, 황과 산소 사이의 2개의 이중결합이 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 본 발명의 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소 원하지 않는 독성학적 효과를 나타내는 염 또는 착체를 의미한다. 그와 같은 염의 비제한적인 예는 하기이다: (a) 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가 염, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜오익산(pamoic acid), 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산으로 형성된 염; (b) 금속 양이온, 예컨대 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨 등, 또는 암모니아, N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 테트라에틸암모늄, 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 양이온으로 형성된 염기 부가 염; 또는 (c) (a)와 (b)의 조합; 예, 아연 탄네이트 염 등. 또한, 이러한 정의에는, 하기를 포함하는, 화학식 -NR⁺A^- (여기서, R은 H 또는 알킬이고 A는 반대이온이다)의 4차 암모늄 염을 구체적으로 포함하는 당업자에 공지된 약제학적으로 허용가능한 4차 염이 포함된다: 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예컨대, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트).
본 명세서에 사용된 용어 "보호된"이란, 달리 정의되지 않으면, 추가 반응을 방지하거나 다른 목적을 위해 산소, 질소 또는 인에 첨가된 기를 의미한다. 다양한 산소 및 질소 보호 기는 유기 합성의 당업자에게 공지되어 있다.
달리 특정하지 않으면, 본 명세서에서 언급된 기의 다양한 가능한 입체이성질체는 개별적인 용어 및 예의 의미 내에 있다는 것을 이해해야 한다. 실례로서, "1-메틸-부틸"은 (R) 및 (S) 형태 모두에 존재하고, 따라서, 달리 특정되지 않으면, (R)-1-메틸-부틸 및 (S)-1-메틸-부틸 모두는 용어 "1-메틸-부틸"에 포함된다.
화합물
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 I]

상기 식에서,
각 L은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 알크아릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 2개의 L 기는 Ar¹ 와 함께 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각 Ar¹ 및 Ar² 는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 결합, C₁-C₄ 알킬, 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
X는 결합, NR¹ 또는 O이고;
각 R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고; 또는 R¹ 및 R² 는 함께 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
각 R³ 및 R⁴ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 CR³R⁴ 은 C=O이고;
n 및 p 는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R⁵ 및 R⁶ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 CR⁵R⁶ 은 C=O 또는 C=CH₂이고; 또는 여기서 -NR²-(CR⁵R⁶)_p- 는

일 수 있고;
Y는 결합, O, S, SO, SO₂, CH₂, NH, N(C₁-C₆ 알킬), 또는 NHC(=O)이고;
Z는 OH, NR⁶R⁷, NR⁸SO₂(C₁-C₆ 알킬), NR⁸C(O)NR⁶R⁷, NR⁸C(S)NR⁶R⁷, NR⁸C(O)O(C₁-C₆ 알킬), NR⁸-디히드로티아졸, 또는 NR⁸-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R⁶, R⁷ 및 R⁸ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고; 또는 Ar²―Z는

이고; 여기서, R⁹ 및 R¹⁰ 각각은 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, 아르알킬이다.
하나의 구체예에서, Y가 NHC(=O)일 때, Z는 OH 또는 NR⁸SO₂(C₁-C₆ 알킬)이 아니다. 하나의 하위 구체예에서, R¹ 및 R² 가 함께, -NR¹-(CR³R⁴)_n-NR²-가

이 되도록 5 내지 8원 고리를 형성할 때, Y-Ar² 는 NH-헤테로아릴이 아니다. 다른 하위 구체예에서, R¹ 및 R² 가 함께, -NR¹-(CR³R⁴)_n-NR²-가

이 되도록 5 내지 8원 고리를 형성할 때, Y는 NHC(=O)가 아니다.
하나의 구체예에서, X는 NR¹이다. 다른 구체예에서, X는 O이다. 다른 구체예에서, X는 결합이다. 특정 하위 구체예에서, X는 결합이고, n은 1이고, R³ 및 R⁴ 모두는 H이고, W는 C₂ 알케닐이다.
특정 하위 구체예에서, Ar¹ 는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조이미다졸릴이다.
다른 특정 하위 구체예에서, L은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₄)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이다. 추가 하위 구체예에서, L 는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 플루오로, 클로로 또는 히드록시이다. 하나의 추가 하위 구체예에서, Ar¹을 치환하는 하나, 2개 또는 3개의 L이 있다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 하나의 플루오로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 2개의 플루오로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 하나의 플루오로 기 및 하나의 클로로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 하나의 클로로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 2개의 클로로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 하나의 메틸 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 하나의 트리플루오로메틸 기로 치환된다.
하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 페닐이다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 페닐이고, 2, 3, 또는 4 위치에서 L 기로 치환된다. 다른 하위 구체예에서, Ar¹ 는 페닐이고, 2 및 4 위치에서 L기로 치환된다. 다른 하위 구체예에서, Ar¹ 는 페닐이고, 3 및 4 위치에서 L기로 치환된다.
하나의 하위 구체예에서, Ar¹ 는 피리딜이다. 다른 하위 구체예에서, Ar¹ 는 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다.
하나의 구체예에서, Ar¹ 는 바이시클릭 기이고, 여기서, W 기는 헤테로시클릭 고리에 부착된다.
하나의 구체예에서, W는 결합이다. 다른 구체예에서, W 은 CH₂이다. 다른 구체예에서, W 은 C₂-C₄ 알케닐이다.
하나의 구체예에서, 각 R¹ 및 R² 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 하나의 구체예에서, R¹ 및 R² 모두는 H이다. 하나의 구체예에서, R¹ 및 R² 모두는 C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 n-부틸이다. 다른 구체예에서, R¹ 및 R² 가 함께, -NR¹-(CR³R⁴)_n-NR²-가

이 되도록 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있다. 하나의 구체예에서, n은 2이다. 하나의 구체예에서, n은 3이다. 다른 구체예에서, R¹ 및 R² 각각은 CH₂이다. 하위 구체예에서, CR³R⁴ 은 CH₂이고, n은 2이다. 하위 구체예에서, CR³R⁴ 은 CH₂ 이고, n은 3이다. 하위 구체예에서, CR³R⁴ 은 C=O이고, n은 1이다.
하나의 구체예에서,

는

이다. 하나의 구체예에서,

는

이다. 다른 구체예에서,

는

이다.
하나의 구체예에서, 각 R⁵ 및 R⁶ 는 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₄)-알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이다. 하나의 구체예에서, CR⁵R⁶ 은 C=O 또는 C=CH₂이다. 하나의 구체예에서, p 는 2, 3, 또는 4이다. 다른 구체예에서, p 는 3이다. 하나의 구체예에서, R⁵ 및 R⁶은 H이다. 다른 구체예에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 히드록시이다. 다른 구체예에서, CR⁵R⁶ 은 C=CH₂이다. 다른 구체예에서, CR⁵R⁶ 은 C=O이다. 하나의 구체예에서, (CR⁵R⁶)_p 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

화학식 I 의 화합물은, p가 1 초과일 때, 각 (CR⁵R⁶)은 예를 들어, p 는 2이고 하나의 (CR⁵R⁶)은 C=O이고 다른 하나의 (CR⁵R⁶)는 CH₂인 하나의 구체예에서 독립적으로 선택될 수 있는 화합물을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, R⁵ 는 플루오로가 아니다. 다른 구체예에서, R⁶ 는 플루오로가 아니다.
하나의 구체예에서, -NR²-(CR⁵R⁶)_p-는

이다. 특정 하위 구체예에서, 화합물은

이다. 다른 특정 하위 구체예에서, 화합물은

이다.
하나의 구체예에서, Y는 결합, O 또는 CH₂이다. 하나의 구체예에서, Y는 O이다. 다른 구체예에서, Y 은 CH₂이다. 하나의 구체예에서, Y는 NH가 아니다. 다른 구체예에서, Y는 NHC(=O)가 아니다.
하나의 구체예에서, Ar² 는 아릴이다. 하나의 구체예에서, Ar² 는 아릴이지만, 페닐 또는 헤테로아릴은 아니다. 하나의 구체예에서, Ar² 는 페닐이다. 하나의 하위 구체예에서, Ar² 는 페닐이고, 4위치에서 Z 기로 치환된다. 하나의 구체예에서, Ar² 는 헤테로아릴이 아니다. 하나의 구체예에서, Ar² 는 아릴이지만, 페닐 또는 헤테로아릴은 아니다.
하나의 구체예에서, Z는 OH, NR⁶R⁷, NR⁸SO₂(C₁-C₆ 알킬), NR⁸C(O)NR⁶R⁷, NR⁸C(S)NR⁶R⁷, NR⁸C(O)O(C₁-C₆ 알킬), NR⁸-디히드로티아졸, 또는 NR⁸-디히드로이미다졸이다.
하나의 구체예에서, Ar²―Z는,

이다. 하나의 하위 구체예에서, Ar²―Z는

이다. 하나의 하위 구체예에서, Ar²―Z는

이다. 하나의 하위 구체예에서, R⁹ 및 R¹⁰ 각각은 H이다.
하나의 구체예에서, Z는 NR⁸C(O)NR⁶R⁷, 예를 들어 NHC(O)NH₂ 또는 NHC(O)N(CH₃)₂이다.
다른 구체예에서, Z 및 Ar² 는 함께 취해지고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체이고,
상기 식에서,
L은 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 알크아릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 2개의 L 기는 Ar¹ 와 함께 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar¹ 는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴이고;
Ar² 는 페닐이고;
W는 결합, C₁-C₄ 알킬, 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
각 R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬이고; 또는 R¹ 및 R² 는 함께 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
각 R³ 및 R⁴ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 CR³R⁴ 은 C=O이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R⁵ 및 R⁶ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 CR⁵R⁶ 은 C=O, C=CH₂이고;
Y는 결합, O, S, SO, SO₂, CH₂, NH, N(C₁-C₆ 알킬), NHC(=O)이고;
Z는 OH, NH₂, NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), NHC(O)NR⁶R⁷, NR⁸C(S)NR⁶R⁷, NHC(O)O(C₁-C₄ 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R⁶ 및 R⁷ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬이고; 또는 Ar²―Z는,

이고; 여기서 R⁹ 및 R¹⁰ 각각은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체이고,
상기 식에서,
L은 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 알크아릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 2개의 L 기는 Ar¹ 와 함께 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar¹ 는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴이고;
Ar² 는 페닐이고;
W는 결합, C₁-C₄ 알킬, 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
각 R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬이고; 또는 R¹ 및 R² 는 함께 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
각 R³ 및 R⁴ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 CR³R⁴ 은 C=O이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R⁵ 및 R⁶ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 CR⁵R⁶ 은 C=O, C=CH₂이고;
Y는 결합, O, S, SO, SO₂, CH₂, NH, N(C₁-C₆ 알킬), NHC(=O)이고;
Z는 OH, NH₂, NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), NHC(O)NR⁶R⁷, NR⁸C(S)NR⁶R⁷, NHC(O)O(C₁-C₄ 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R⁶ 및 R⁷ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬이고; 또는 Ar²―Z는,

이고; 여기서, R⁹ 및 R¹⁰ 각각은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체이고,
상기 식에서,
L은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₄)-알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 알크아릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 니트로이고; 또는 2개의 L 기는 Ar¹와 함께 디옥솔란 고리를 형성할 수 있고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar¹ 는 페닐 또는 피리딜이고;
Ar² 는 페닐이고;
W는 결합 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
X는 NR¹이고;
각 R¹ 및 R² 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 또는 R¹ 및 R² 는 함께 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
각 R³ 및 R⁴ 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 또는 CR³R⁴ 은 C=O이고;
n은 2 또는 3이고;
각 R⁵ 및 R⁶ 는 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬 또는 OH이고; 또는 CR⁴R⁵ 은 C=O 또는 C=CH₂이고;
Y는 O 또는 CH₂이고;
Z는 OH, NH₂, NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), NHC(O)NR⁶R⁷, NR⁸C(S)NR⁶R⁷, NHC(O)O(C₁-C₄ 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R⁶ 및 R⁷ 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 또는 Ar²―Z는

이고; 여기서, R⁹ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체이고,
상기 식에서,
L은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₄)-알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 알크아릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 니트로이고; 또는 2개의 L 기는 Ar¹과 함께 디옥솔란 고리를 형성할 수 있고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar¹ 는 페닐 또는 피리딜이고;
Ar² 는 페닐이고;
W는 결합 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
X는 O이고;
R² 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
각 R³ 및 R⁴ 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 또는 CR³R⁴ 은 C=O이고;
n은 2 또는 3이고;
각 R⁵ 및 R⁶ 는 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬 또는 OH이고; 또는 CR⁴R⁵ 은 C=O 또는 C=CH₂이고;
Y는 O 또는 CH₂이고;
Z는 OH, NH₂, NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), NHC(O)NR⁶R⁷, NHC(O)O(C₁-C₄ 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R⁶ 및 R⁷ 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 또는 Ar²―Z는

이고; 여기서, R⁹ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체이고,
상기 식에서,
L은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₄)-알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 니트로이고; 또는 2개의 L 기는 Ar¹와 함께 디옥솔란 고리를 형성할 수 있고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar¹ 는 페닐 또는 피리딜이고;
Ar² 는 페닐이고;
W 은 C₂-C₄ 알케닐이고;
X는 결합이고;
R² 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
각 R³ 및 R⁴ 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 또는 CR³R⁴ 은 C=O이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
각 R⁵ 및 R⁶ 는 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬 또는 OH이고; 또는 CR⁴R⁵ 은 C=O 또는 C=CH₂이고;
Y는 O 또는 CH₂이고;
Z는 OH, NH₂, NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), NHC(O)NR⁶R⁷, NR⁸C(S)NR⁶R⁷, NHC(O)O(C₁-C₄ 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R⁶ 및 R⁷ 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 또는 Ar²―Z는

이고; 여기서, R⁹ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 표1의 화합물로부터 선택된다.
[표 1]

하나의 구체예에서, 화합물은 표2의 화합물로부터 선택된다.
[표 2]

하나의 구체예에서, 화합물은 표3의 화합물로부터 선택된다.
[표 3]

하나의 구체예에서, 화합물은 표4의 화합물로부터 선택된다.
[표 4]

하나의 구체예에서, 화합물은 표5의 화합물로부터 선택된다.
[표 5]

하나의 구체예에서, 화합물은 표 6으로부터 선택된다.
[표 6]

하나의 구체예에서, 화합물은 표 7로부터 선택된다.
[표 7]

다른 구체예에서, 화합물은 표 8로부터 선택된다.
[표 8]

다른 구체예에서, 화합물은 표 9로부터 선택된다.
[표 9]

다른 구체예에서, 화합물은 표 10으로부터 선택된다.
[표 10]

하나의 구체예에서, 화합물은

이 아니다. 다른 구체예에서, 화합물은

이 아니다.
하나의 구체예에서, 화합물은 600 nM 이하의 IC₅₀ 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 pH 6.9 또는 허혈성 pH에서 600 nM 이하의 IC₅₀ 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 표 11로부터 선택된다.
[표 11]

하나의 구체예에서, 화합물은 pH 7.6 또는 생리적 pH에서 600 nM 이하의 IC₅₀ 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 표 12로부터 선택된다.
[표 12]

하나의 구체예에서, 화합물은 5 이상의 pH 부스트(boost)를 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 표 13으로부터 선택된다.
[표 13]

하나의 구체예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

하나의 구체예에서, 화합물은

이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

다른 구체예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

하나의 구체예에서, 화합물은 600 nM 이하의 IC₅₀ 및 5 이상의 pH 부스트(boost)를 갖는다.
특정 구체예에서, 화합물은

이다.
다른 구체예에서, 화합물은

이다.
다른 구체예에서, 화합물은

이다.
다른 구체예에서, 화합물은

이다.
특정 구체예에서, 화합물은

이다.
다른 특정 구체예에서, 화합물은

이다.
다른 구체예에서, 화합물은

이다.
다른 구체예에서, 화합물은

이다.
다른 구체예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

식 Ⅱ
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅱ ]

상기 식에서,
각 G는 독립적으로 F, Cl, Br, I, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₆-C₁₂ 아르알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴이고;
f는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar^a 및 Ar^b 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, R^k 및 R^p 각각은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, OH 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R^j 는 H, C₁-C₆ 알킬, OH 또는 P(O)(OC₁-C₄ 알킬)₂이고;
R^m 은 C₁-C₄ 알킬 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
Rⁿ 은 C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₆-C₁₂ 아르알킬, -CH₂O-, -CH(C₁-C₆ 알킬)O-, -CH(C₂-C₁₂ 아르알킬)O-이고;
t, w, y 및 z 각각은 0, 1, 2, 또는 3이고;
X 및 X'는 결합, O, S, SO, SO₂, CH₂, NH, N(C₁-C₆ 알킬), 및 NHC(=O)로부터 독립적으로 선택되고;
M은 OH, F, Cl, Br, I, NH₂, NR^qR^r, NO₂, O(C₁-C₆ 알킬), OCF₃, CN, C(O)OH, C(O)O(C₁-C₆ 알킬), C₆-C₁₂ 아르알킬, NR^sC(O)CR^t ₃, NR⁸SO₂(C₁-C₆ 알킬), 또는 NR^uC(O)NR^v ₂이고; 여기서, 각 R^q, R^r, R^s, R^u 및 R^v 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 각 R^t 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 할로이고; 또는 2개의 기 M은 Ar^b 와 함께 하기를 형성할 수 있고;

여기서, R^u 및 R^w 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고;
h는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 구체예에서, B가 피페리딘-4-올 또는 피롤리딘-2-올 잔기를 함유하고, Ar^a 및 Ar^b 각각은 페닐일 때, M은 Ar^b 상의 파라 위치에서 OH가 아니다.
식 Ⅱ의 일부 구체예에서, 각 G는 독립적으로 F, Cl, Br, I, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₆-C₁₂ 아르알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴이고;
f는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar^a 및 Ar^b 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는

이고;
상기 식에서, R^a ^-h, R^k 및 R^p 각각은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, OH 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R^j 는 H, C₁-C₆ 알킬, OH 또는 P(O)(OC₁-C₄ 알킬)₂이고;
R^m 은 C₁-C₄ 알킬 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
Rⁿ 은 C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₆-C₁₂ 아르알킬, -CH₂O-, -CH(C₁-C₆ 알킬)O-, -CH(C₂-C₁₂ 아르알킬)O-이고;
t, w, y 및 z 각각은 0, 1, 2, 또는 3이고;
X 및 X'는 결합, O, S, SO, SO₂, CH₂, NH, N(C₁-C₆ 알킬), 및 NHC(=O)로부터 독립적으로 선택되고;
M은 OH, F, Cl, Br, I, NH₂, NR^qR^r, NO₂, O(C₁-C₆ 알킬), OCF₃, CN, C(O)OH, C(O)O(C₁-C₆ 알킬), C₆-C₁₂ 아르알킬, NR^sC(O)CR^t ₃, NR⁸SO₂(C₁-C₆ 알킬), 또는 NR^uC(O)NR^v ₂ 이고, 여기서, 각 R^q, R^r, R^s, R^u 및 R^v 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 각 R^t 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 할로이고; 또는 2개의 M 기는 Ar^b 와 함께 하기를 형성하고;

여기서, R^u 및 R^w 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고;
h는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
하나의 구체예에서, G는 F 또는 Cl이다. 다른 구체예에서, f 는 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, Ar^a 는 페닐이다. 다른 구체예에서, Ar^b 는 페닐이다. 다른 구체예에서, Ar^a 및 Ar^b 각각은 페닐이다. 하나의 구체예에서, Ar^a 는 페닐이고, 2개의 G 기로 치환된다. 하위 구체예에서, G 기 모두는 Cl이다. 다른 하위 구체예에서, G 기 모두는 F이다. 다른 하위 구체예에서, 하나의 G 기는 Cl이고, 다른 G 기는 F이다. 하나의 구체예에서, G는 C₆-C₁₂ 아르알킬, -O-아릴, -S-아릴, 및 -NH-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, B는,

이다.
하위 구체예에서, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^g 및 R^h 는 H이고; Rj 는 H, C₁-C₆ 알킬, OH 또는 P(O)(OC₁-C₄ 알킬)₂이고; R^f 는 H, 할로 또는 OH이고; t 는 0, 1, 2, 또는 3이고; 및 w, y 및 z 각각은 1이다.
하나의 구체예에서, B는,

이다.
하위 구체예에서, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^g 및 R^h 는 H이고; R^f 및 R^k 는 독립적으로 H, 할로 또는 OH이고; R^m 은 C₁-C₄ 알킬이고; t 는 1, 2, 또는 3이고; w, y 및 z 각각은 1이다. 특정 하위 구체예에서, B는,

이고, R^f 및 R^k 는 독립적으로 H 또는 OH이다. 어떤 하위 구체예에서, Ar^b 는 하나, 2개 또는 3개의 M 기로 치환되고, 여기서, M 기는 OH, F, Cl, Br, I, 또는 NR^uC(O)NR^v ₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R^u 및 R^v 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 또는 2개의 M 기는 Ar^b 와 함께

를 형성한다. 어떤 하위 구체예에서, X'는 결합, O, S, CH₂, NH로부터 선택된다. 특정 하위 구체예에서, f 는 1이고, G는 Ar^a의 파라 위치에 있다.
하나의 구체예에서, B는,

이다. 하위 구체예에서, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^g 및 R^h 는 H이고; R^f 는 H, 할로 또는 OH이고; R^p 는 H, 할로 또는 OH이고; Rⁿ 는 -CH₂O-이고; t 는 0, 1, 2, 또는 3이고; w, y 및 z 각각은 1이다.
하나의 구체예에서, w, y 및 z 의 합은 6을 초과하지 않는다. 하나의 구체예에서, w, y 및 z의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
하나의 구체예에서, X는 결합, O, S 또는 CH₂이다. 다른 구체예에서, X는 O이다. 다른 구체예에서, X는 CH₂이다.
하나의 구체예에서, X'는 결합, NH, S 또는 CH₂이다. 다른 구체예에서, X'는 결합. 다른 구체예에서, X'는 S이다. 다른 구체예에서, X'는 NH이다. 다른 구체예에서, X'는 CH₂이다.
하나의 구체예에서, M은 OH이다. 다른 구체예에서, M은 F 또는 Cl이다. 다른 구체예에서, M은 O(C₁-C₆ alkyl), 예를 들어 OCH₃, OCH₂CH₃, O(CH₂)₂CH₃, OCH(CH₃)₂ 또는 OC(CH₃)₃이다. 다른 구체예에서, M은 NH₂이다. 다른 구체예에서, M은 NR^qR^r이다. 다른 구체예에서, M은 NO₂이다. 다른 구체예에서, M은 OCF₃이다. 하나의 구체예에서, M은 CN이다. 하나의 구체예에서, M은 C(O)OH이다. 하나의 구체예에서, M은 C(O)O(C₁-C₆ 알킬), 예를 들어 C(O)OCH₃, C(O)OCH₂CH₃, C(O)O(CH₂)₂CH₃, C(O)OCH(CH₃)₂ 또는 C(O)OC(CH₃)₃이다. 하나의 구체예에서, M은 C₆-C₁₂ 아르알킬, 예를 들어 CH₂-페닐이다. 하나의 구체예에서, M은 NR^sC(O)CR^t ₃이다. 하위 구체예에서, R^s는 H이다. 하위 구체예에서, R^t는 H 또는 Cl이다. 하나의 구체예에서, M은 NR^uC(O)NR^v ₂, 예를 들어 NHC(O)NH₂이다. 하위 구체예에서, R^u는 H이고, R^v는 H 또는 알킬이다.
하나의 구체예에서, 2개의 M 기는 Ar^b 와 함께 하기를 형성한다:

하위 구체예에서, 2개의 M 기는 Ar^b 와 함께

를 형성한다.
하나의 구체예에서, R^u 및 R^w 모두는 H이다. 하나의 구체예에서, h 는 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체이고,
상기 식에서,
각 G는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고;
f 는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
Ar^a 및 Ar^b 각각은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

상기 식에서,
R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, R^k 및 R^p 각각은 H, C₁-C₆ 알킬, OH, 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R^j 는 H, C₁-C₆ 알킬, C₇-C₁₂ 아르알킬, 또는 OH이고;
R^m 은 C₁-C₄ 알킬 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
Rⁿ 은 C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₆-C₁₂ 아르알킬, -CH₂O-, -CH(C₁-C₆ 알킬)O-, -CH(C₂-C₁₂ 아르알킬)O-이고;
t, w, y 및 z 각각은 0, 1, 2, 또는 3이고;
X는 결합, CH₂ 또는 O이고;
X'는 결합, CH₂, S 또는 NH이고;
M은 OH, F, Cl, Br, I, NH₂, NR^qR^r, NO₂, O(C₁-C₆ 알킬), OCF₃, CN, C(O)OH, C(O)O(C₁-C₆ 알킬), C₆-C₁₂ 아르알킬, NR^sC(O)CR^t ₃, 또는 NR^uC(O)NR^v ₂이고; 여기서, 각 R^q, R^r, R^s, R^u 및 R^v 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 각 R^t 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 할로이고; 또는 2개의 M 기는 Ar^b 와 함께 하기를 형성하고;

여기서, R^u 및 R^w 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
h = 1, 2 또는 3이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체이고,
상기 식에서,
각 G는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고;
f는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar^a 및 Ar^b 각각은 페닐이고;
B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

상기 식에서,
R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, R^k 및 R^p 각각은 H, C₁-C₆ 알킬, OH, 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R^j 는 H, C₁-C₆ 알킬, 또는 OH이고;
R^m 은 C₁-C₄ 알킬 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
Rⁿ 은 C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₆-C₁₂ 아르알킬, -CH₂O-, -CH(C₁-C₆ 알킬)O-, -CH(C₂-C₁₂ 아르알킬)O-이고;
t, w, y 및 z 각각은 0, 1, 2, 또는 3이고;
X는 결합, CH₂ 또는 O이고;
X'는 결합, CH₂, S 또는 NH이고;
M은 OH, F, Cl, Br, I, NH₂, NR^qR^r, NO₂, O(C₁-C₆ 알킬), OCF₃, CN, C(O)OH, C(O)O(C₁-C₆ 알킬), C₆-C₁₂ 아르알킬, NR^sC(O)CR^t ₃이고; 여기서, 각 R^q, R^r, 및 R^s 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 각 R^t 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 할로이고; 또는 2개의 M 기는 Ar^b 와 함께

를 형성하고; 여기서, R^u 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
h = 1, 2 또는 3이다.
하나의 구체예에서, M은 NR^uC(O)NR^v ₂, 예를 들어 NHC(O)NH₂ 또는 NHC(O)N(CH₃)₂이다.
다른 구체예에서, Ar^b-M은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

하나의 구체예에서, 화합물은

또는 6-{3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-3H-벤조옥사졸-2-온이다.
하나의 구체예에서, 화합물은

이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 표 14의 화합물로부터 선택된다.
[표 14]

하나의 구체예에서, 화합물은 600 nM 이하의 IC₅₀ 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 pH 6.9 또는 허혈성 pH에서 600 nM 이하의 IC₅₀ 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 표 15로부터 선택된다.
[표 15]

하나의 구체예에서, 화합물은 5 이상의 pH 부스트(boost)를 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은

하나의 구체예에서, 화합물은

다른 구체예에서, 화합물은

이다.
하나의 구체예에서, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, 및 R^h 중 하나 이상은 입체생성 중심을 만드는 OH 기이다. 특정 하위 구체예에서, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, 및 R^h 중 하나는 입체생성 중심을 만드는 OH 기이다. 다른 하위 구체예에서, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, 및 R^h 중 하나에서의 OH 기는 R 배열이다. 다른 하위 구체예에서, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, 및 R^h 중 하나에서의 OH 기는 S 배열이다.
어떤 구체예에서, hERG 및 알파-1 아드레날린 수용체 모두에의 결합은 G 치환기 또는 G 치환기를 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 특히, Ar^a이 페닐인 화합물에 대해, hERG 및 알파-1 아드레날린 수용체 모두에의 결합은 3 및/또는 4 위치에서의 치환을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 하나의 구체예에서, Ar^a 페닐은 3 및/또는 4 위치에서 예를 들어, 불소 또는 염소로 치환된다. 어떤 구체예에서, Ar^a 페닐의 3 및/또는 4 위치에서의 치환은 효능을 증가시킬 수 있다.
어떤 구체예에서, hERG 및 알파-1 모두의 아드레날린성 결합은 R^j 위치에서의 N 을 C₇-C₁₂ 아르알킬로 치환함으로써 감소될 수 있다. 특정 하위 구체예에서, R^j 는 벤질이다.
어떤 구체예에서, 알파-1 아드레날린성 결합은, R^j가 C₁-C₆ 알킬일 때 감소된다.
Ar^b가 페닐일 때, M 치환기의 파라 치환이 특히 바람직하다. Ar^b 페닐 상의 추가 M 치환기는 하나 이상의 오르토 위치에서 바람직하다. 하나 이상의 메타 위치에서의 Ar^b 페닐 상의 추가 치환은 효능을 감소시킬 수 있다.
어떤 구체예에서, Ar^a 페닐은 2개의 플루오로 기에 의해 치환되지 않는다. 하나의 구체예에서, Ar^a 페닐은 2개의 메틸 기에 의해 치환되지 않는다. 하나의 구체예에서, Ar^a 페닐은 하나의 할로 기에 의해 치환되지 않는다. 하나의 구체예에서, Ar^a 페닐은 C-2 위치에서 하나의 플루오로 또는 알킬 기에 의해 치환되지 않는다. 하나의 구체예에서, Ar^a 페닐은 OH 또는 NO₂ 기에 의해 치환되지 않는다.
하나의 구체예에서, Ar^a 및 Ar^b 모두가 페닐일 때, f 또는 h 의 적어도 하나는 0이 아니다. 하나의 구체예에서, Ar^a 및 Ar^b 모두가 페닐일 때, f 는 0이 아니다. 하나의 구체예에서, Ar^a 및 Ar^b 모두가 페닐일 때, h 는 0이 아니다. 하나의 구체예에서, Ar^a 및 Ar^b 모두가 페닐일 때, X는 CH₂가 아니다. 하나의 구체예에서, Ar^a 및 Ar^b 모두가 페닐일 때, X'는 CH₂가 아니다. 다른 구체예에서, M은 OH가 아니다. 하나의 구체예에서, 화합물은

이 아니다.
하나의 구체예에서, M은 아르알콕시가 아니다. 하나의 구체예에서, 화합물은

이 아니다.
하나의 구체예에서, B는 피페리디닐 잔기를 함유하지 않는다. 다른 구체예에서, B가 피페리디닐 잔기를 함유하고 Ar^a 및 Ar^b 모두가 페닐일 때, M은 OH가 아니다. 하나의 구체예에서, B가 피페리디닐 잔기를 함유할 때, M은 NR^uC(O)NR^v ₂, 예를 들어, NHC(O)NH₂이다. 하위 구체예에서, R^u 는 H이고, R^v 는 H 또는 알킬이다. 하나의 구체예에서, B가 피페리디닐 잔기를 함유할 때, X는 CH₂가 아니다. 하나의 구체예에서, B가 피페리디닐 잔기를 함유할 때, X'는 CH₂가 아니다. 하나의 구체예에서, R^k 는 OH가 아니다. 하나의 구체예에서, R^p 는 OH가 아니다.
하나의 구체예에서, B가 히드록시 치환된 피페리디닐 잔기를 함유할 때, X는 CH₂가 아니다. 하나의 구체예에서, B가 히드록시 치환된 피페리디닐 잔기를 함유할 때, X'는 CH₂가 아니다. 하나의 구체예에서, B는 히드록시 치환된 피페리디닐 잔기를 함유하지 않는다.
하나의 구체예에서, X는 SO₂가 아니다. 다른 구체예에서, X'는 SO₂가 아니다. 하나의 구체예에서, B가 피페리디닐 잔기를 함유할 때, X는 SO₂가 아니다. 하나의 구체예에서, B가 피페리디닐 잔기를 함유할 때, X'는 SO₂가 아니다.
하나의 구체예에서, X는 S가 아니다. 다른 구체예에서, X'는 S가 아니다. 하나의 구체예에서, B가 피페리디닐 잔기를 함유할 때, X는 S가 아니다. 하나의 구체예에서, B가 피페리디닐 잔기를 함유할 때, X'는 S가 아니다.
다른 구체예에서, M은 OCH₃ 또는 OCF₃가 아니다. 다른 구체예에서, M은 NO₂가 아니다. 하나의 구체예에서, B가 질소 함유 헤테로사이클을 함유할 때, Ar^b-X는 헤테로아릴-NH가 아니다. 다른 구체예에서, B가 질소 함유 헤테로사이클을 함유할 때, Ar^a-X'는 헤테로아릴-NH이 아니다.
하나의 구체예에서, B가 질소 함유 헤테로사이클을 함유할 때, X는 NH(C=O)가 아니다. 다른 구체예에서, B가 질소 함유 헤테로사이클을 함유할 때, X'는 NH(C=O)가 아니다.
식 Ⅲ
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:

상기 식에서,
Z^* 는 OH, NR¹⁰ ^*R¹¹ ^*, NR¹² ^*SO₂R¹¹ ^*, NR¹² ^*C(O)NR^10*R¹¹ ^*, NR¹² ^*C(O)OR^10*, NR¹² ^*-디히드로티아졸, 또는 NR¹² ^*-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R¹⁰ ^*, R¹¹ ^* 및 R¹² ^* 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고; 또는

는,

이고;
Ar¹ ^* 및 Ar² ^* 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R¹ ^*, R² ^*, R⁴ ^*, R⁵ ^*, R⁷ ^*, R⁸ ^* 는 독립적으로 H, OH 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
n^* 는 1, 2, 3 또는 4이고;
p^* 는 0, 1, 2 또는 3이고;
q^* 는 0이다. 1 또는 2이고;
R³ ^* 및 R⁶ ^* 각각은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
X¹ ^* 및 X² ^* 각각은 독립적으로 O, S, N(C₁-C₄ 알킬) 또는 C(H 또는 C₁-C₄ 알킬)₂이고;
W^* 는 NR⁹ ^* 또는 CR¹³ ^*R¹⁴ ^*이고; 여기서, R⁹ ^*, R¹³ ^* 및 R¹⁴ ^* 각각은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
각 L^* 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 2개의 L 기는 Ar² ^*와 함께 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k^*= 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 또는

이다.
하나의 구체예에서, Z^* 는 OH, NR¹² ^*SO₂R¹¹ ^*이고; 여기서, R¹² ^* 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고, R¹¹ ^* 은 C₁-C₄ 알킬 또는 C₇-C₁₀ 아르알킬이다. 하나의 구체예에서, Z^* 는 OH이다. 다른 구체예에서, Z^* 는 NR¹² ^*SO₂R¹¹ ^*, 예를 들어, NHSO₂CH₃이다.
하나의 구체예에서, Z* 는 NR¹² ^*C(O)NR^10*R¹¹ ^*이고, 또는

는,

이다.
하나의 구체예에서, Ar¹ ^* 및 Ar² ^* 각각은 페닐이다.
하나의 구체예에서, R¹ ^*, R² ^*, R⁴ ^*, R⁵ ^*, R⁷ ^*, R⁸ ^*은 H이다.
특정 구체예에서, n^* 는 2이다.
하나의 구체예에서, p^* 는 0, 1 또는 2이다. 다른 구체예에서, p^* 는 0이다. 다른 구체예에서, p^* 는 1이다. 다른 구체예에서, p^* 는 2이다.
하나의 구체예에서, q^* 는 0이다. 다른 구체예에서, q^* 는 1이다. 다른 구체예에서, q^* 는 2이다.
하나의 구체예에서, R³ ^* 및 R⁶ ^* 모두는 H이다. 하나의 구체예에서, R⁶ ^* 은 C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
하나의 구체예에서, X^* 는 S이다. 하나의 구체예에서, X^* 는 O이다.
하나의 구체예에서, W^* 는 NR⁷ ^*, 예를 들어 NH이다. 다른 구체예에서, W^* 은 CR^13*R^14*, 예를 들어 CH₂이다.
하나의 구체예에서, 각 L^* 는 C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, I, 또는 C₁-C₄ 할로알킬, 예를 들어, Cl, CH₃ 또는 CF₃로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 구체예에서, k^* 는 1이다. 다른 구체예에서, k^* 는 2이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체이고,
상기 식에서,
Z^* 는 OH, NHSO₂CH₃이고;
Ar¹ ^* 는 페닐이고;
R¹ ^*, R² ^*, R⁴ ^*, R⁵ ^* 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
n^* 는 2이고;
p^* 는 0, 1 또는 2이고;
q^* 는 0, 1 또는 2이고;
R³ ^* 및 R⁶ ^* 각각은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
X^* 는 O 또는 S이고;
W^* 는 NR⁷ ^* 또는 CR¹³ ^*R¹⁴ ^*이고; 여기서, R⁷ ^*, R¹³ ^* 및 R¹⁴ ^* 각각은 독립적으로 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
Ar² ^* 는 페닐이고;
각 L^* 는 C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, I, C₁-C₄ 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
k^* = 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 또는

.
다른 구체예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
식 Ⅳ
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 Ⅳ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:

상기 식에서,
각 L^** 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 2개의 L^** 기는 Ar¹ ^**와 함께 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k^** 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각 Ar¹ ^** 및 Ar² ^** 는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X^** 는 S, O 또는 NR³이고; 여기서, R³ 는 H, C₁-C₆ 알킬, 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고;
각 R¹ ^** 및 R² ^** 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₆-C₁₂ 아르알킬, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 CR¹R² can be C=O 또는 C=CH₂이고;
n^** 는 1, 2, 3 또는 4이고;
Y^** 는 결합, O, S, SO, SO₂, CH₂, NH, N(C₁-C₆ 알킬), 또는 NHC(=O)이고;
Z^** 는 OH, NR⁶ ^**R⁷ ^**, NR⁸ ^**SO₂(C₁-C₆ 알킬), NR⁸ ^**C(O)NR^6**R⁷ ^**, NR⁸ ^**C(O)O(C₁-C₆ 알킬), NR^8**-디히드로티아졸, 또는 NR⁸ ^**-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R⁶ ^**, R^7** 및 R⁸ ^** 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고; 또는

는

이고 ; 여기서, R⁹ ^** 및 R¹⁰ ^** 각각은 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, 아르알킬이다.
특정 하위 구체예에서, Ar¹ ^** 는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조이미다졸릴이다. 하나의 구체예에서, Ar² ^** 는 페닐이다. 다른 구체예에서, Ar¹ ^** 는 벤조이미다졸릴이다. 특정 하위 구체예에서, Ar² ^** 는 페닐 및 Ar¹ ^** 는 헤테로아릴, 예를 들어 벤조이미다졸릴이다. 하나의 구체예에서, Ar¹ ^** 는 바이시클릭 기이고, 여기서, X^** 기는 헤테로시클릭 고리에 부착된다.
하나의 구체예에서, X^** 는 S이다. 하나의 구체예에서, X^** 는 O이다. 하나의 구체예에서, X^** 는 NR³ ^**, 예를 들어 NH이다.
다른 특정 하위 구체예에서, L^** 은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₄)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이다. 추가 하위 구체예에서, L^** 는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 플루오로, 클로로 또는 히드록시이다. 하나의 추가 하위 구체예에서, Ar¹ ^**를 치환하는 하나, 2개 또는 3개의 L^** 기가 있다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ ^** 는 하나의 플루오로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ ^** 는 2개의 플루오로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ ^** 는 하나의 플루오로 기 및 하나의 클로로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ ^** 는 하나의 클로로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ ^** 는 2개의 클로로 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ ^** 는 하나의 메틸 기로 치환된다. 하나의 하위 구체예에서, Ar¹ ^** 는 하나의 트리플루오로메틸 기로 치환된다.
하나의 구체예에서, 각 R¹ ^** 및 R² ^** 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 하나의 구체예에서, R¹ ^** 및 R² ^** 모두는 H이다. 하나의 구체예에서, 하나의 R¹ ^** 또는 R^2** 는 히드록시이다. 하나의 구체예에서, n^** 는 2, 3, 또는 4이다. 하나의 구체예에서, n^** 는 3이다.
하나의 구체예에서, 하나의 CR¹ ^**R² ^** 은 C=O 또는 C=CH₂이다. 하나의 구체예에서, (CR¹ ^**R² ^**)_n** 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
특정 구체예에서, (CR¹ ^**R² ^**)_n** 는,

이다.
하나의 구체예에서, Y^** 는 결합, O 또는 CH₂이다. 하나의 구체예에서, Y^** 는 O이다.하나의 하위 구체예에서, Ar² ^** 는 페닐이고, 4 위치에서 Z^** 기로 치환된다.
하나의 구체예에서, Z^** 는 OH, NR⁶ ^**R⁷ ^**, NR⁸ ^**SO₂(C₁-C₆ 알킬), NR^8**C(O)NR^6**R^7**, NR⁸ ^**C(O)O(C₁-C₆ 알킬), NR⁸ ^**-디히드로티아졸, 또는 NR⁸ ^**-디히드로이미다졸이다. 하나의 하위 구체예에서, Ar² ^** 는 페닐이고, 4 위치에서 Z^** 기로 치환된다. 하나의 구체예에서,

는,

이다.
하나의 구체예에서,

는

이다. 하나의 하위 구체예에서,

는

이다. 하나의 하위 구체예에서, R⁹ ^** 및 R¹⁰ ^** 각각은 H이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체이고
상기 식에서,
L^** 은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₄)-알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 니트로이고;
k^** 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar¹ ^** 는 의 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar² ^** 는 페닐이고;
X^** 는 S이고;
각 R¹ ^** 및 R² ^** 는 독립적으로 H, 히드록시 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 또는 CR¹ ^**R² ^** 은 C=O이고;
n^** 는 2, 3 또는 4이고;
Y^** 는 O이고;
Z^** 는 OH, NH₂, NHSO₂(C₁-C₄ 알킬), NHC(O)NR^6**R⁷ ^**, NHC(O)O(C₁-C₄ 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R⁶ ^** 및 R⁷ ^** 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 또는

는

이고; R⁹ ^** 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
하나의 구체예에서, 화합물은

.
하나의 구체예에서, 화합물은

.
다른 구체예에서, 화합물은 표 16으로부터 선택된다.
[표 16]

식 V
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 Ⅳ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:

상기 식에서,
B'는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W' 는 결합 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
W"은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 히드록시알킬, C₁-C₄ 할로알킬 또는 C(=O)-C₁-C₄ 알킬이고;
Y' 는 결합, O, S, CH₂ 및 N로부터 선택되고;
Ar'는 치환 또는 비치환된 방향족 또는 비(non)방향족 시클로알킬이고, 이는 0 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고;
Ar"는 방향족 또는 비(non)방향족 시클로알킬이고, 이는 0 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고;
Z' 는 NRC(O)NR₂ 이고, 여기서 각 R 는 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Ar"-Z' 는 함께 취급되고 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
하나의 구체예에서, Ar'는 (L')_k' 에 의해 치환되고, 여기서, 각 L' 는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 알크아릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 2개의 L' 기는 Ar^'와 함께 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k'는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
하나의 구체예에서, B'는

이다. 다른 구체예에서, B'는

이다. 다른 구체예에서, B'는

이다. 다른 구체예에서, B'는

이다.
하나의 구체예에서, W' 는 결합이다. 다른 구체예에서, W' 은 C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이다. 특정 하위 구체예에서, W' 은 CH₂이다.
하나의 구체예에서, W"은 C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 메틸프로필렌, 또는 부틸렌이다. 다른 구체예에서, W"은 C₁-C₄ 히드록시알킬, 예를 들어 히드록시메틸렌, 히드록시에틸렌, 또는 히드록시프로필렌이다. 특정 하위 구체예에서, W"는 -CH₂, CH(OH)-CH₂-이다. 다른 구체예에서, W"은 C₁-C₄ 할로알킬, 예를 들어 플루오로에틸렌, 플루오로프로필렌, 클로로에틸렌, 또는 클로로프로필렌이다. 다른 구체예에서, W"은 C(=O)-C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 -C(=O)-CH₂- 또는 -C(=O)-CH₂-CH₂-이다.
하나의 구체예에서, Ar'는 방향족 시클로알킬, 예를 들어 페닐이다. 다른 구체예에서, Ar'는 비(non)방향족 시클로알킬, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 다른 구체예에서, Ar'는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 시클로알킬 , 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진이다. 헤테로원자는 비제한적으로 N, S 및 O을 포함한다. 다른 구체예에서, Ar'는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비(non)방향족 시클로알킬, 예를 들어 피롤리딘, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 피란, 티안, 티인(thⅲne), 피페라진, 옥사진, 디티안, 또는 디옥산이다. 다른 구체예에서, Ar'는 1개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비(non)방향족 시클로알킬이다. 다른 구체예에서, Ar'는 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비(non)방향족 시클로알킬이다. 다른 구체예에서, Ar'는 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비(non)방향족 시클로알킬이다.
하나의 구체예에서, Ar"는 방향족 시클로알킬, 예를 들어 페닐이다. 다른 구체예에서, Ar"는 비(non)방향족 시클로알킬, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 다른 구체예에서, Ar"는 방향족 시클로알킬이고, 이는 1 내지 3개의 헤테로원자, 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 또는 피리다진을 포함한다. 다른 구체예에서, Ar"는 비(non)방향족 시클로알킬이고, 이는 1 내지 3개의 헤테로원자, 예를 들어 피롤리딘, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 피란, 티안(티아n), 티인(thⅲne), 피페라진, 옥사진, 디티안, 또는 디옥산을 포함한다. 다른 구체예에서, Ar"는 방향족 또는 비(non)방향족 시클로알킬이고, 이는 1개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구체예에서, Ar"는 방향족 또는 비(non)방향족 시클로알킬이고, 이는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구체예에서, Ar"는 방향족 또는 비(non)방향족 시클로알킬이고, 이는 3개의 헤테로원자를 포함한다.
하나의 구체예에서, Z' 는 NRC(O)NR₂, 예를 들어 NHC(O)NH₂ 또는 NHC(O)N(CH₃)₂이다.
다른 구체예에서, Z 및 Ar"는 함께 취급되고,

로 이루어진 군으로부터 선택된다: 특정 하위 구체예에서, Ar"-Z' 는

이다. 다른 하위 구체예에서, Ar"-Z' 는

이다. 다른 하위 구체예에서, Ar"-Z' 는

이다. 다른 하위 구체예에서, Ar"-Z' 는

이다. 다른 하위 구체예에서, Ar"-Z' 는

이다. 다른 하위 구체예에서, Ar"-Z' 는

이다. 임의의 상기 구체예 중 특정 하위 구체예에서, R 는 H이다. 임의의 상기 구체예 중 특정 하위 구체예에서, Ar"는 페닐이다.
하나의 구체예에서, 각 L' 는 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이다. 특정 하위 구체예에서, Ar'는 적어도 하나의 L'를 갖는다. 특정 하위 구체예에서, Ar'는 페닐이고, 하나 이상의 L' 기로 치환되고, 여기서, 하나의 L' 는 파라 위치에 있다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 L' 는 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이도이다. 특정 하위 구체예에서, 적어도 2개의 L'는 할로이고, 동일 또는 상이할 수 있다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 L' 은 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 L' 은 C₁-C₆ 할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.
하나의 구체예에서, Ar'는 비치환된다. 다른 구체예에서, k'는 1이다. 하위 구체예에서, k'이 1이고 Ar'이 페닐일 때, L' 는 파라 위치에 있다. 다른 구체예에서, k'는 2이다. 하위 구체예에서, k'이 2이고 Ar'이 페닐일 때, 하나의 L' 는 파라 위치에 있고, 하나의 L'는 메타 위치에 있다. 다른 구체예에서, k'는 3이다. 다른 구체예에서, k'는 4이다. 다른 구체예에서, k'는 5이다.
하나의 구체예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
식 A
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 A 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 A]

상기 식에서,
R¹ 는 H, F, Cl, Br, CF₃, C₁ _-6 알킬, C(O)CH₃, C(O)CO-(C₁ _-6 알킬), CH₂OH, CN, NH₂, N(C_1-6 알킬)₂, OH, O-(C₁ _-6 알킬), OCF₃, S-(C₁ _-6 알킬), SO₂-(C₁ _-6 알킬)이고;
R² 는 H, F, Cl, 메틸, CF₃이고;
R³ 는 H, F, Cl, CH₃, CF₃, CN;
각각의 R⁴ 및 R⁴ ^' 는 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁵ 및 R⁵ ^' 는 H 또는 OH일 수 있고, 또는 R⁵ 및 R⁵ ^'는 함께 취해져서 =CH₂ 또는 =O를 형성할 수 있고;
R⁶ 는 H 또는 F이고;
X는 H 또는 F이고;
Y는 OH, NHSO₂R⁷, 또는 NHC(O)NHR⁸이고;
R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고;
R⁸ 는 H, C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고; 또는
X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 화학식 A의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

.
하나의 구체예에서, C₁ _-6 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 시클로프로필을 포함한다. C₁ _-6 알킬은 또한 tert-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 또는 시클로헥실을 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, R¹ 는 H이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 F이다. 하나의 구체예에서, R¹ 은 Cl이다. 다른 구체예에서, R¹ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 OH이다. 하나의 구체예에서, R¹ 은 CF₃이다.
하나의 구체예에서, R² 는 H이다. 하나의 구체예에서, R² 는 F이다. 하나의 구체예에서, R² 은 Cl이다. 다른 구체예에서, R² 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다. 하나의 구체예에서, R² 은 CF₃이다.
하나의 구체예에서, R³ 는 H이다. 하나의 구체예에서, R³ 는 F이다. 하나의 구체예에서, R³ 은 Cl이다. 다른 구체예에서, R³ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다. 하나의 구체예에서, R³ 은 CF₃. 다른 구체예에서, R³ 은 CN이다.
하나의 구체예에서, R⁴ 는 H이다. 하나의 구체예에서, R⁴ 는 메틸이다. 하나의 구체예에서, R⁴ ^' 는 H이다. 하나의 구체예에서, R⁴ ^' 는 메틸이다. 특정 구체예에서, R⁴ 및 R⁴ ^' 모두는 H이다. 다른 구체예에서, R⁴ 및 R⁴ ^' 중의 하나는 메틸이다.
다른 구체예에서, R⁶ 는 H이다. 다른 구체예에서, R⁶ 는 F이다.
다른 구체예에서, X는 H이다. 다른 구체예에서, X는 F이다.
하나의 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 OH가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷이다. 다른 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHC(O)NHR⁸이다.
하나의 구체예에서, R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다.
하나의 구체예에서, R⁸ 는 H 또는 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
특정 하위 구체예에서, X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 잔기

이다.
특정 구체예에서, 잔기

이다. 다른 구체예에서, 잔기

이다. 하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서, 화학식 A의 화합물은 표 26의 화합물로부터 선택되고, 예를 들어, 상기 화합물은 NP10039, NP10165, NP10075, NP10153, NP10150, NP10146, NP10056, NP10122, NP10231, NP10002, NP10030, NP10070, NP10119, 및 NP10045로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 B
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 B 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 B]

상기 식에서,
R¹ 는 H, F, Cl, Br, CF₃, 또는 C₁ _-6 알킬이고;
Z는 O, S, NH, CH₂ 또는 결합이고;
R² 는 H 또는 OH이고;
R⁶ 는 H 또는 F이고;
X는 H 또는 F이고;
Y는 OH, NHSO₂R⁷ 또는 NHC(O)NHR⁸이고;
R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고;
R⁸ 는 H, C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고; 또는
X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 화학식 B의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
식 B의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
하나의 구체예에서, R¹ 는 H이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 H가 아니다. 하나의 구체예에서, R¹ 은 Cl이다. 다른 구체예에서, R¹ 는 H 또는 Cl이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 F, Cl 또는 Br이다. 하나의 구체예에서, R¹ 은 CF₃이다. 하나의 구체예에서, R¹ 은 C₁ _-6 알킬이다.
하나의 구체예에서, Z는 O이다. 다른 구체예에서, Z는 S이다. 다른 구체예에서, Z는 NH이다. 다른 구체예에서, Z 은 CH₂이다. 다른 구체예에서, Z는 결합이다. 하나의 구체예에서, Z는 결합이 아니다. 다른 구체예에서, Z는 CH₂가 아니다.
하나의 구체예에서, R² 는 OH이다. 다른 구체예에서, R² 는 H이다.
다른 구체예에서, R⁶ 는 H이다. 다른 구체예에서, R⁶ 는 F이다.
하나의 구체예에서, X는 H이다. 특정 실시예에서, X는 F이다.
하나의 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 OH가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷이다. 다른 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHC(O)NHR⁸이다.
하나의 구체예에서, R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다.
하나의 구체예에서, R⁸ 는 H 또는 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
하나의 구체예에서, X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 화학식 B의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
특정 구체예에서,

다른 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서, 화합물은 표26의 화합물로부터 선택되고, 예를 들어 화합물 NP10250 및 NP10185이다.

식 C
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 C 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:

상기 식에서,
각 R¹ 및 R² 는 H, F, Cl, Br, CF₃, 또는 C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R⁶ 는 H 또는 F이고;
X는 H 또는 F이고;
Y는 OH, NHSO₂R⁷ 또는 NHC(O)NHR⁸이고;
R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고;
R⁸ 는 H, C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고; 또는
X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 화학식 C의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 구체예에서, R¹ 은 Cl이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 F이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 Br이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 H이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 H가 아니다. 하나의 구체예에서, R¹ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다.
하나의 구체예에서, R² 은 Cl이다. 하나의 구체예에서, R² 는 F이다. 하나의 구체예에서, R² 는 Br이다. 하나의 구체예에서, R² 는 H이다. 하나의 구체예에서, R² 는 H가 아니다.
하나의 구체예에서, R⁶ 는 H이다. 다른 구체예에서, R⁶ 는 F이다.
하나의 구체예에서, X는 H이다. 특정 실시예에서, X는 F이다.
하나의 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 OH가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷이다. 다른 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHC(O)NHR⁸이다.
하나의 구체예에서, R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다.
하나의 구체예에서, R⁸ 는 H 또는 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
특정 하위 구체예에서, X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 화학식 C의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
특정 구체예에서,

다른 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서, 화합물은

이다.
식 D-1
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 D-1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:

상기 식에서,
각 R¹ 및 R² 는 H, F, Cl, Br, CF₃, 또는 C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R³ 는 H 또는 OH이고;
R⁶ 는 H 또는 F이고;
X는 H 또는 F이고;
Y는 OH, NH₂, N(R⁸)₂, NHSO₂R⁷ 또는 NHC(O)NHR⁸이고;
R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고;
각 R⁸ 는 H, C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 화학식 D-1 의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 구체예에서, R¹ 은 Cl이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 F이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 Br이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 H이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 H가 아니다. 하나의 구체예에서, R¹ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다.
하나의 구체예에서, R² 은 Cl이다. 하나의 구체예에서, R² 는 F이다. 하나의 구체예에서, R² 는 Br이다. 하나의 구체예에서, R² 는 H이다. 하나의 구체예에서, R² 는 H가 아니다.
하나의 구체예에서, R¹ 및 R² 중 하나는 Cl이다. 다른 구체예에서, R¹ 및 R² 모두는 Cl이다.
하나의 구체예에서, R³ 는 H이다. 다른 구체예에서, R³ 는 OH이다.
하나의 구체예에서, R⁶ 는 H이다. 다른 구체예에서, R⁶ 는 F이다.
하나의 구체예에서, X는 H이다. 특정 구체예에서, X는 F이다.
하나의 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 OH가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NH₂이다. 하나의 구체예에서, Y는 N(R⁸)₂이다. 하나의 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷이다. 다른 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHC(O)NHR⁸이다.
하나의 구체예에서, R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다.
하나의 구체예에서, R⁸ 는 H 또는 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
특정 하위 구체예에서, X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서,
식 C의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
특정 구체예에서,

다른른 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서,

.
식 D-2
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 D-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:

상기 식에서,
R¹ 는 H, F, Cl, Br, CF₃, 또는 C₁ _-6 알킬이고;
Z¹ 및 Z² 각각은 -CH2- 또는 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R² 및 R² ^' 는 H 또는 OH일 수 있고, 또는 R² 및 R² ^' 는 함께 =CH₂을 형성할 수 있고;
R⁶ 는 H 또는 F이고;
X는 H 또는 F이고;
Y는 OH, NH₂, N(R⁸)₂, NHSO₂R⁷ 또는 NHC(O)NHR⁸이고;
R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고;
각 R⁸ 는 H, C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 화학식 D-2의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 구체예에서, R¹ 은 Cl이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 F이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 Br이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 H이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 H가 아니다. 하나의 구체예에서, R¹ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다.
하나의 구체예에서, R² 는 H이다. 하나의 구체예에서, R² 는 OH이다. 하나의 구체예에서, R² ^' 는 H이다. 하나의 구체예에서, R² ^' 는 OH이다.하나의 구체예에서, R² 및 R² ^' 중 하나는 OH이다. 다른 구체예에서, R² 및 R² ^' 모두는 H이다. 다른 구체예에서, R² 및 R² ^' 는 함께 =CH₂을 형성한다.
하나의 구체예에서, R⁶ 는 H이다. 다른 구체예에서, R⁶ 는 F이다.
하나의 구체예에서, X는 H이다. 특정 구체예에서, X는 F이다.
하나의 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 OH가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NH₂이다. 하나의 구체예에서, Y는 N(R⁸)₂이다. 하나의 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷이다. 다른 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHC(O)NHR⁸이다.
하나의 구체예에서, R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다.
하나의 구체예에서, R⁸ 는 H 또는 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
특정 하위 구체예에서, X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 화학식 C의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
특정 구체예에서,

다른른 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서,

.
하나의 구체예에서, 화합물은 표26의 화합물로부터 선택되고, 예를 들어 화합물 NP10076 또는 NP10226이다.
식 F
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 F의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:

상기 식에서,
R¹ 는 H, F, Cl, Br, CF₃, C₁ _-6 알킬, C(O)CH₃, C(O)CO-(C₁ _-6 알킬), CH₂OH, CN, NH₂, N(C₁ _-6 알킬)₂, OH, O-(C₁ _-6 알킬), OCF₃, S-(C₁ _-6 알킬), SO₂-(C₁ _-6 알킬)이고;
R² 는 H, F, Cl, 메틸, CF₃이고;
R³ 는 H, F, Cl, CH₃, CF₃, CN이고;
R⁴ 는 H 또는 메틸이고;
n 는 0, 1 또는 2이고;
R⁶ 는 H 또는 F이고;
X는 H 또는 F이고;
Y는 OH, NHSO₂R⁷, NHC(S)NHR⁸or NHC(O)NHR⁸이고; 여기서, R⁷ 또는 R⁸ 각각은 독립적으로 C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, C₇ _-13 아르알킬이고; 또는 X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 화학식 F의 화합물의 잔기

는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 구체예에서, C₁ _-6 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 시클로프로필을 포함한다. C₁ _-6 알킬은 또한 tert-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 또는 시클로헥실을 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, R¹ 는 F이다. 하나의 구체예에서, R¹ 은 Cl이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 Br이다. 특정 구체예에서, R¹ 은 CF₃. 특정 구체예에서, R¹ 은 C₁ _-6 알킬, 예를 들어 메틸이다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 H가 아니다. 하나의 구체예에서, R¹ 는 F, Cl 또는 메틸이다.
다른 구체예에서, R² 는 H이다. 하나의 구체예에서, R² 는 F이다. 하나의 구체예에서, R² 은 Cl이다.
다른 구체예에서, R³ 는 H이다.
하나의 구체예에서, n 는 0이다. 하나의 구체예에서, n은 1이다. 하나의 구체예에서, n은 2이다.
하나의 구체예에서, R⁴ 는 H이다. 하나의 구체예에서, R⁴ 는 메틸이다. 하나의 구체예에서, R⁴ ^' 는 H이다. 하나의 구체예에서, R⁴ ^' 는 메틸이다. 특정 구체예에서, R⁴ 및 R⁴ ^' 모두는 H이다. 다른 구체예에서, R⁴ 및 R⁴ ^' 중 하나는 메틸이다.
다른 구체예에서, R⁶ 는 H이다. 다른 구체예에서, R⁶ 는 F이다.
다른 구체예에서, X는 H이다. 다른 구체예에서, X는 F이다.
하나의 구체예에서, Y는 OH이다. 하나의 구체예에서, Y는 OH가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷이다. 다른 구체예에서, Y는 NHSO₂R⁷가 아니다. 하나의 구체예에서, Y는 NHC(O)NHR⁸이다. 하나의 구체예에서, Y는 NHC(S)NHR⁸이다.
특정 하위 구체예에서, X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서,

특정 구체예에서,

다른 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서,

하나의 구체예에서, 화합물은

이다.
다른 화합물 구체예
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은, 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된 WO 02/072542(Emory University)에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다.
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:

다른 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은, 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된 WO 09/006437 (Emory University and NeurOp, Inc.)에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다.
하나의 구체예에서, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에 투여하는 것을 포함한다:

거울상이성질체
어떤 구체예에서, 화합물은 거울상이성질체로서 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 제공된다. 특정 구체예에서, 화합물은 라세미 혼합물로서 존재한다. 거울상이성질체는 R 또는 S와 같은 키랄 중심에서의 배열에 의해 명명된다. 어떤 구체예에서, 화합물은 R- 및 S- 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 어떤 구체예에서, 화합물은 2개의 거울상이성질체의 혼합물로서 존재한다. 하나의 구체예에서, 혼합물은 R에서 거울상이성질체 잉여를 갖는다. 하나의 구체예에서, 혼합물은 S에서 거울상이성질체 잉여를 갖는다. 어떤 다른 구체예에서, 화합물은 R- 또는 S- 거울상이성질체의 거울상이성질체 잉여에 있다. 거울상이성질체 잉여는 단일 거울상이성질체에서 51% 이상, 예컨대 51% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상일 수 있다. 거울상이성질체 잉여는 R 거울상이성질체에서 51% 이상, 예컨대 51% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상일 수 있다. 거울상이성질체 잉여는 S 이성질체에서 51% 이상, 예컨대 51% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상일 수 있다.
다른 구체예에서, 화합물은 실질적으로 단일 이성질체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물은 실질적으로 R 거울상이성질체의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물은 실질적으로 S 거울상이성질체의 형태로 존재한다. 구절 "실질적으로 단일 거울상이성질체의 형태"는 단일 거울상이성질체의 형태에서 적어도 70% 이상, 예를 들어 R 또는 S 거울상이성질체에서 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상을 의미한다.
거울상이성질체는 편광면을 회전시키는 방향에 의해 명명될 수 있다. 빛이 이동하는 뷰어에 의해 보이는 바와 같이 빛을 시계방향으로 회전시키면, 이성질체는 (+) 라벨링될 수 있고, 빛을 반시계방향으로 회전시키면, 이성질체는 (-) 라벨링될 수 있다. 어떤 구체예에서, 화합물은 (+) 및 (-) 이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 어떤 구체예에서, 화합물은 2개의 이성질체의 혼합물로서 존재한다. 하나의 구체예에서, 혼합물은 (+)에서 과잉을 갖는다. 하나의 구체예에서, 혼합물은 (-)에서 과잉을 갖는다. 어떤 다른 구체예에서, 화합물은 (+) 또는 (-) 이성질체의 과잉이다. 이성질체 과잉은 (+) 이성질체에서 51% 이상,, 예컨대 51% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상일 수 있다. 거울상이성질체 잉여는 (-) 이성질체에서 51% 이상,, 예컨대 51% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상일 수 있다.
다른 구체예에서, 화합물은 실질적으로 단일 광학 이성질체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물은 실질적으로 (+) 이성질체의 형태로 존재한다. 다른 구체예에서, 화합물은 실질적으로 (-) 이성질체의 형태로 존재한다. 구절 "실질적으로 단일 광학 이성질체의 형태"란, 단일 이성질체의 형태에서 적어도 70% 이상, 예를 들어 (+) 또는 (-) 이성질체에서 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상을 의미한다.
이용 방법
특정 구체예에서, 화합물들은 신경정신 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물들은 NMDA 수용체 활성화와 관련된 신경질환을 앓을 위험에 있는 또는 앓고 있는 숙주에게 일반적으로 투여될 수 있다. 대표적인 신경정신 질환에는 제한은 없지만, 우울증, 걱정, 정신분열증, 양극성 질환, 강박-충동 질환, 알코올 및 물질 남용, 그리고 주의-결핍 질환, 가령 ADH 또는 ADHD이 포함된다. 특정 구체에에서, 질환은 신경정신 정동 질환이며, 이의 비-제한적 예로는 주요 우울증을 포함하는 우울증, 순환기질(양극성 질환의 약한 형)을 포함하는 양극성 질환, SAD (계절성 우울증) 및 조병(유쾌성, 과다행동성, 과다팽창된 자아, 비현실적 낙관성)과 같은 감정 질환이 포함된다. 특정 구체예에서, 신경정신 질환을 치료하는 방법은 이 질환을 가진 것으로 진단된 숙주에게 본 발명의 화합물 단독으로 또는 복합하여 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 질환을 위한 약물 제조 또는 치료에 이와 같은 화합물의 사용도 제공된다.
특정 구체예에서, 이 질환으로 진단을 받은 숙주의 우울증 치료에 이들 화합물들이 이용된다. 우울증, 공식적으로는 주요 우울증, 주요 우울성 질환 또는 임상적 우울증은 마음과 몸이 관련된 의학적 질환이다. 대부분의 건강전문의는 현재 당뇨병 또는 고혈압과 같이 우울증을 장기적 치료를 요하는 만성 질환으로 간주한다. 일부 사람은 한번의 우울증을 경험할 수도 있지만, 대부분은 그들의 삶을 통하여 반복된 우울증상을 가진다. 우울증은 그 특징 및 원인이 뭐든 간에 통상의 특징을 가진 정신질환이다. 일부 경우, 숙주 또는 환자는 정신분열증과 같은 주요 정신 질환력을 가진다. 다른 경우, 주요 정신 질환력을 가지지 않지만, 최소한 한 가지 우울증 앓고 있는 것으로 진단받았다. 다른 경우, 숙주는 양극성 질환으로 진단받았다. 숙주는 또한 패닉 발작 또는 불안으로 진단받았다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 우울증의 심각성을 감소시키는데 이용된다.
일부 경우에, 숙주는 만성 질환을 앓고 있지는 않지만, 환경적 요인으로 인하여 우울, 걱정 또는 패닉발작 위험이 있다. 화합물은 이와 같은 상태의 개시를 예방하기 위해 예방적 차원에서 제공될 수 있다. 예를 들면, 특정 경우에, 화합물은 비행기 여행, 대중앞에서 연설 또는 이와 같은 상태에 이를 수 있는 기타 잠재적 스트레스를 가지기 전에 숙주에게 제공될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 신경정신적 병태를 예방하는 방법이 제공되는데, 이와 같은 병태를 가질 위험이 있는 숙주에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 미래의 우울한 사건을 예방하는데 이용된다.
특정 구체예에서, 화합물은 노화-관련된 우울증을 앓는 또는 앓을 위험이 있는 숙주에게 투여된다. 이 화합물들은 우울한 사건의 심각성을 예방 또는 감소시키기 위해 60세 이상, 또는 70세 이상 또는 80세 이상의 숙주에게 예방적으로 투여될 수 있다.
우울증은 물론 신체적 병과도 연관된다. 우울증과 연관된 만성적 의학적 상태에는 심장 질환, 암, 비타민 결핍, 당뇨병, 간염, 그리고 말라리아가 포함된다. 우울증은 또한 파킨슨 질환 및 알츠하이머 질환을 포함한 신경 질환, 다발성 경색, 발작 및 뇌 종양의 공통적인 영향이다. 중간이상의 우울증상은 아테롬성경화증, 심장마비, 및 고혈압과 평균이상으로 더 많이 관련된다. 우울증은 의학적 병을 모방할 수 있고, 그리고 우울증을 앓고 있는 이들에게는 임의 질환이 더 악화되는 것으로 느낀다. 특정 다른 구체예에서, 이들 화합물들은 심장 질환, 암, 비타민 결핍, 당뇨병, 간염, 그리고 말라리아를 포함하는 의학적 병태와 연관된 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위하여 이들 병태를 앓고 있는 숙주에 이들 화합물을 투여함으로써 유용하다. 기타 경우에, 이들 화합물들은 신경 질환 또는 생리적 손상과 관련된 신경정신 질환의 예방 또는 치료에서 이와 같은 신경 질환 또는 생리적 손상을 받은 숙주에 이들 화합물을 투여함으로써 유용하다. 비-제한적 구체예에서, 이와 같은 질환에는 파킨슨 질환 및 알츠하이머 질환을 포함한 신경 질환, 다발성 경색, 발작 및 뇌 종양이 포함된다. 일부 경우에, 손상 또는 노화와 연관된 우울증 또는 양극성 질환과 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 이들 화합물은 정신분열증의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다.
특정 기타 구체예에서, 이들 화합물은 양극성 질환으로 진단받은 숙주에서 양극성 질환 치료에 유용하다. 이들 화합물들은 또한 조병 또는 미래 조병 심각성을 감소시키는데에도 이용될 수 있다.
특정 구체예에서, SAD를 앓고 있는 숙주에게 이 화합물을 투여하는 것을 포함하는 계절적 질환 치료 방법이 제공된다. 특히, 이들 화합물은 계절에 기초하여 제공된다. 일부 구체예에서, 숙주는 SAD로 진단을 받았거나 이를 앓을 소지가 있다.
특정 구체예에서, 숙주는 ADH 또는 ADHD 와 같은 주의력 결핍 질환을 앓고 있다.
여기에서 설명되는 특정 NMDA 수용체 길항물질은 정상보다 낮은 pH를 가지는 조직에서 강화된 활성을 가진다. 조직은 뇌조직이 될 수 있다. 특정 구체예에서, 낮아진 pH 는 신경정신 상태와 연관된다. 일부 구체예에서, 상태는 생리학적 손상과 연관될 수 있다. 기타 구체예에서, 상태는 감정 질환이다.
여기에서 제공되는 화합물은 함유 NR2A 또는 NR2D를 포함하는 수용체에 대항하여 다양한 활성을 가지는 NR2B-함유 NMDA 수용체를 차단하고, 그리고 NMDA 수용체 패밀리의 다른 멤버(NR2C, NR3A 및 NR3B)에 대해서 선택성일 수 있다. 한 구체예에서, 화합물은 선택성 NMDA 수용체 차단물질이다. 뇌를 통하여 NMDA 수용체의 전체적인 차단은 운동실조, 기억력 결핍, 환각 및 기타 신경학적 문제와 같은 부작용을 일으킨다. 한 구체예에서, 화합물은 치료요법적 농도에서 다른 수용체 또는 이온 채널과 상호작용하지 않는 NR2B, NR2A, NR2C, NR2D, NR3A, 및/또는 NR3B에 대해 선택적인 NMDA 수용체 길항물질다. 한 구체예에서, 화합물은 선택성 NR1/NR2A NMDA 수용체 및/또는 NR1/NR2B NMDA 수용체 길항물질다. 한 특정 구체예에서, 화합물은 NMDA 수용체의 NR2B 소단위에 결합할 수 있다. 또 다른 특정 구체예에서, 화합물은 NMDA 수용체의 NR2B 소단위에 선택적이다. 한 구체예에서, 화합물은 NMDA 수용체 글루타민산염 부위 길항물질은 아니다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 NMDA 수용체 글리신 부위 길항물질은 아니다.
한 구체예에서, 화합물은 실질적인 독성 부작용, 예를 들면, 운동 손상 또는 인지 손상과 같은 부작용을 보이지 않는다. 특정 구체예에서, 화합물은 최소 2 또는 그 이상의 치료 지수를 가진다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 임의 기타 글루타민산염 수용체보다 NMDA 수용체에 결합에 대해 최소 10배 이상의 선택성을 가진다.
더욱이, 여기에서 설명된 방법 또는 과정에 따라 선택된 화합물은 여기에서 설명된 것과 같은 질환 또는 신경 상태를 보호 또는 예방하기 위하여 예방차원에서 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 신경정신 질환의 소인, 특히, 유전적 소인과 같은 감정 질환의 소인을 가진 환자는 여기에서 설명된 방법 및 화합물로 예방차원으로 치료될 수 있다.
약제학적 조성물
여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 이의 에스테르 또는 프로드럭과 선택적으로 약리학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 조성물을 경구, 흡입, 국소, 점막, 점막 하위, 피하, 장관외, 근육내, 정맥내 또는 경피를 통하여 표적 또는 전신 투여하여, 신경정신 질환을 앓거나 또는 앓을 소지가 있는 포유류, 그리고 특히 인간을 치료할 수 있다.
화합물 또는 조성물은 일반적으로 경구 투여된다. 대안으로, 화합물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 경피(예를 들면, 서방 패취) 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 피하, 정맥, 복막내, 근육내, 장관외 또는 점막아래로 투여된다. 이들 구체예 중 임의의 것에서, 화합물은 표적 상태를 치료하기 위하여 효과적인 약량으로 투여된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다. 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 캐리어를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 포함되거나 정제로 압착될 수 있다. 치료를 위한 경구 투여를 목적으로, 활성 화합물은 부형제와 결합될 수 있고, 정제, 트로치 또는 캡슐 형태로 이용될 수 있다. 약리학적으로 양립가능한 결합제, 그리고/또는 어쥬번트 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다.
화합물이 정제, 알약, 캡슐, 트로치 및 이와 유사한 단위 약형으로 경구 투여되는 경우, 다음의 성분들 중 임의의 것 또는 유사한 성질을 가진 화합물이 포함될 수 있다: 결합제(가령, 미소결정 셀룰로오즈, 트라가탄 검 또는 젤라틴); 부형제(가령, 전분 또는 락토즈), 붕해제(가령, 알긴산, Primogel, 또는 옥수수 전분); 윤활제(가령, 마그네슘 스테아레이트 또는 Sterotes); 활택제(가령, 콜로이드성 이산화 실리콘); 감미제(가령, 슈크로즈 또는 사카린); 그리고/또는 향료(가령, 페퍼민트, 메틸 살리실산염 또는 오렌지 향). 단위 약형이 캡슐인 경우, 상기 타입의 물질에 추가하여, 액상 캐리어(가령, 지방 오일)를 포함할 수 있다. 또한, 단위 약형은 단위 약형의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 물질, 예를 들면, 슈가 코팅, 셀락 또는 다른 장 물질(enteric agent)을 포함할 수 있다.
화합물 또는 이의 염은 엘륵시르, 현탁액, 시럽, 웨어퍼, 츄잉검 또는 이와 유사한 성분으로 경구 투여될 수도 있다. 시럽에는 활성 화합물에 추가하여, 감미제(가령, 슈크로즈, 사카린 등) 및 보존제, 염료 및 발색제 및 향료가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 펌핑 스프레이 병을 이용하여 수용성 현탁액 형태로 특정, 정해진 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 수용성 현탁액 조성물은 화합물을 물과 기타 약리학적으로 수용가능한 부형제와 혼합시켜 만들어질 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 현탁액 조성물은 특히 그중에서도 물, 보조제 그리고/또는 하나 또는 그 이상의 부형제, 예를 들면; 현탁제 가령, 미소결정 셀룰로오즈, 셀룰로오즈, 카르복시 메틸셀룰로오즈 나트륨, 하이드록시프로필-메틸 셀룰로오즈; 습윤제, 가령, 글리세린 및 프로필렌 글리콜; 산, 염기 또는 pH를 조정하는 완충제, 가령, 구연산, 구연산 나트륨, 인산, 인산나트륨 뿐만 아니라, 구연산 및 인산완충염 혼합물; 계면활성제, 가령, Polysorbate 80; 그리고 항균 보존제 가령, 벤잘코니움 클로라이드, 페닐에틸 알코올 및 소르베이트 칼륨을 포함할 수 있다.
별도의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 흡입 약형내에 있다. 이 구체예에서, 화합물은 에어로졸 현탁액, 건분말 또는 액상 과립형이 될 수 있다. 화합물은 비강 스프레이로 운반 또는 예정된 약량 흡입기와 같은 흡입기로 운반될 수 있도록 제조된다. 압축형 미터용량 흡입기("MDI")는 계면활성제 및 적절한 브릿지 물질 유무하에 일반적으로 CFC-11, CFC-12와 같은 클로로플로로카본 추진체 또는 비-클로로플로로카본 또는 플로로카본, HFC-134A 또는 HFC-227와 같은 대체 추진제에 현탁된 에어로졸화된 입자를 운반하는데 사용된다. 건조-분말 흡입기도 이용되는데, 호흡에 의해 활성화되거나 또는 공기 또는 기체압력에 의해 운반되는데, Schering Corporation 국제 특허 출원 No. PCT/US92/05225, (1993년 1월 1일 공개) 에 공개된 건조-분말 흡입기 뿐만 아니라 Turbuhaler (Astra Pharmaceutical Products, Inc.의 제품) 또는 Rotahaler (Allen & Hanburys의 제품)-단독으로 또는 일부 약리학적으로 수용가능한 캐리어 가령, 락토즈와 복합되어 큰 덩어리내에 미세하게 분쇄된 분말로된 에어로졸화된 입자를 운반하는데 이용- 그리고 네블라이져(nebulizer)에 의해 운반될 수 있다.
장관외, 경피, 피하 또는 국소 제공을 위해 이용되는 용액 또는 현탁액은 최소한 다음의 성분중 일부를 포함할 수 있다: 멸균 희석제(가령, 주사용 물, 염 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항균제(가령, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤); 항산화제(가령, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨염); 킬레이트제(가령, 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충액(가령, 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염); 및/또는 강장 조절을 위한 물질(가령, 염화나트륨 또는 덱스트로즈). 용액 또는 현탁액의 pH 는 산 또는 염기 가령, 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다.
장관외 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 약형 바이알내에 포함될 수 있다.
국소 적용을 위한 적절한 비이클 또는 캐리어는 통상적 기술에 의해 준비될 수 있는데, 예를 들면, 로션, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 팅쳐, 스프레이, 분말, 페이스트, 서방 경피 패취, 직장, 질, 비강 또는 구강 점막에 사용하기 위한 좌제로 준비될 수 있다. 전신 투여를 위하여 상기 나열된 기타 물질에 추가하여, 농후제, 연화제 및 안정화제가 국소 조성물을 만드는데 이용될 수 있다. 농후제의 예로는 바셀린, 밀납, 산탄 검, 또는 폴리에틸렌, 솔비톨과 같은 습윤제, 미네랄 오일, 라놀린 및 이의 유도체와 같은 연화제, 또는 스쿠알렌이 포함된다.
정맥으로 투여될 때, 캐리어는 생리학적 염, 정균수, Cremophor EL^TM (BASF, Parsippany, NJ) 또는 인산완충염(PBS)이 될 수 있다.
한 구체예에서, 활성 화합물은 신체로부터 신속하게 제거되지 않도록 화합물을 보호하는 캐리어와 함께 준비될 수 있는데, 예를 들면, 임플란트 및 미소캡슐화된 운반계를 포함하는 방출 조절 제제로 준비될 수 있다. 생분해가능한, 생체 적합성 폴리머 가령, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르, 그리고 폴리락트산과 같은 것이 이용될 수 있다. 이와 같은 제제를 준비하는 방법은 당업자에게 자명할 것이다. Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc사로부터 시판되는 것을 구할 수 있다. 리포좀 현탁액(감염된 세포를 표적으로 하는, 바이러스 항원에 대한 단클론 항체를 가진 리포좀 포함)은 약리학적으로 수용가능한 캐리어로 바람직하다. 당업자에 공지된 방법, 예를 들면, U.S. 특허 No. 4,522,811 (전문이 참고문헌으로 첨부됨)에서 설명된 방법에 따라 만들어질 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제제는 무기 용매에 적절한 지질(가령, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)을 용해시키고, 기화되면, 용기 표면에 건조된 지질의 박막이 남게 되어 만들어질 수 있다. 화합물의 수용성 용액을 용기내로 도입시킨다. 그 다음 용기는 용기벽에 지질 물질이 없도록 그리고 지질 응집제를 분산시키기 위하여 손으로 휘돌리면 리포좀 현탁액이 형성된다.
투약
화합물은 치료될 상태와 연관된 바람직하지 않는 증상 및 임상적 징후를 경감시키기 위하여 충분한 기간동안 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 매일 3회 미만으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 하루에 한번 또는 두번 투약된다. 한 구체예에서, 화합물은 하루에 한번 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물은 하루에 한번 단일 경구 투약형으로 투여된다.
활성 화합물은 심각한 독성 효과없이 생체내 화합물의 치료요법적 양을 환자에 운반하는데 충분한 양으로 약리학적으로 수용가능한 캐리어 또는 희석제에 포함된다. 효과적인 약량은 통상적인 기술을 이용하고, 그리고 유사한 환경에서 수득된 결과를 관찰함으로써 바로 결정될 수 있다. 효과적인 약량을 결정함에 있어서, 다양한 인자들이 고려되는데, 가령, 환자의 종, 체격, 나이 및 전반적인 건강; 관련 특정 질환; 질환의 관련 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용 특징; 선택된 약량 섭생; 그리고 동시에 이용되는 약물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기에서 설명되는 전형적인 전신 약량은 단일 매일 약량 또는 분할된 매일 약량으로 일일, 체중kg당 0.01 mg/kg 내지 1500 mg/kg의 범위가 된다. 설명된 상태에 바람직한 약량은 일일 0.5-1500 mg 범위다. 설명된 상태에 가장 바람직한 약량은 일일 5-750 mg 범위다. 일반적인 약량은 단일 매일 약량 또는 분할된 매일 약량으로 0.01 내지 1500 mg/kg/1일, 0.02 내지 1000 mg/kg/1일, 0.2 내지 500 mg/kg/1일, 0.02 내지 200 mg/kg/1일, 0.05 내지 100 mg/kg/1일, 0.05 내지 50 mg/kg/1일, 0.075 내지 50 mg/kg/1일, 0.1 내지 50 mg/kg/1일, 0.5 내지 50 mg/kg/1일, 1 내지 50 mg/kg/1일, 2 내지 50 mg/kg/1일, 5 내지 50 mg/kg/1일, 10 내지 50 mg/kg/1일, 25 내지 50 mg/kg/1일, 25 내지 75 mg/kg/1일, 25 내지 100 mg/kg/1일, 100 내지 150 mg/kg/1일, 또는 150 mg/kg/1일 또는 그 이상이다. 한 구체예에서, 일일 약량은 10 내지 500 mg/1일이다. 또 다른 구체예에서, 일일 약량은 약 10 내지 400 mg/1일이거나, 또는 약 10 내지 300 mg/1일, 또는 약 20 내지 300 mg/1일, 또는 약 30 내지 300 mg/1일, 또는 약 40 내지 300 mg/1일, 또는 약 50 내지 300 mg/1일, 또는 약 60 내지 300 mg/1일, 또는 약 70 내지 300 mg/1일, 또는 약 80 내지 300 mg/1일, 또는 약 90 내지 300 mg/1일, 또는 약 100 내지 300 mg/1일, 또는 약 200 mg/1일이다. 한 구체예에서, 화합물은 약 1 내지 약 5mg/kg, 약 5 내지 약 10mg/kg, 약 10 내지 약 25mg/kg 또는 약 25 내지 약 50 mg/kg의 범위로 제공된다. 국소 사용을 위한 일반적인 약량은 활성 화합물 중량에 기초하여 0.001 내지 100% 범위가 된다.
약물 조성물에서 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 비활성 및 방출률 뿐만 아니라 당업자에 공지된 기타 인자들에 따라 달라질 것이다. 약량 값은 완화되어야 할 병태의 심각도에 따라 다양해질 것이다. 임의 측정 개체의 경우, 특정 약량 섭생은 개체의 필요 및 조성물을 투여하는 또는 투여를 감독하는 전문의의 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 하여, 여기에서 제시된 약량 범위는 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 의도가 아님을 이해해야 할 것이다. 활성 성분은 일회 투여되거나 시간적 간격을 다양하게 하여 적은 약량으로 여러차례 투여되도록 분할될 수도 있을 것이다.
조합 치료
화합물은 원하는 작용에 손상을 주지 않는 기타 물질과 혼합되거나 또는 원하는 작용을 보충할 수 있는 물질과 혼합될 수도 있다. 활성 화합물은 NMDA 수용체 활성화가 연관된 신경정신 질환의 치료 또는 예방에 이용되는 다른 약물과 복합 또는 교대로 투여하는 방식으로 복합 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 이와 같은 복합은 시너지효과를 가질 수 있다.
특정 구체예에서, 화합물은 신경정신 질환의 치료에 유용한 화합물과 복합 또는 교대 투여될 수 있는데, 이와 같은 화합물로는 예를 들면, 선택적 세로토닌 재취입 저해제(SSRI), 세로토닌 및 노르에피네프린 재취입 저해제 (SNRIs), 노르에피네프린 및 도파민 재취입 저해제 (NDRIs), 복합된 재취입 저해제 및 수용체 차단물질, 그리고 테트라사이클 항우울제, 트리사이클 항우울제(TCAs) (TCAs는 더 많은 그리고 더 심각한 부작용을 가지는 경향이 있다) 또는 모노아민 옥시다제 저해제(MAOIs)가 있다.
전기쇼크요법(ECT)도 본 발명의 화합물 투여와 함께 우울증을 치료하는데 유용할 수 있다. 비-통상적인 치료 옵션에는 미주신경 자극, 경두개 자기자극(transcranial magnetic stimulation) 그리고 뇌 심부 자극(deep brain stimulation)이 포함된다.
SSRIs은 플루옥세틴(Prozac, Sarafem), 파로옥세틴(Paxil), 세르트랄린 (Zoloft), 시타로프람(Celexa) 그리고 에시탈로프람(Lexapro)을 포함한다. 특히 우울증 치료를 위하여 FDA에서 승인된 SSRI는 다음과 같다: 시탈로프람(Celexa), 에시탈로프람(Lexapro), 플루옥세틴(Prozac, Prozac Weekly), 파로옥세틴(Paxil, Paxil CR) 그리고 세르트랄린(Zoloft). 우울증 치료를 위하여 FDA에서 승인된 SNRI는 다음과 같다: 둘로옥세틴(Cymbalta) 그리고 벤라파신(Effexor, Effexor XR). 우울증 치료를 위하여 FDA에서 승인된 유일한 NDRI는 부프로피온(Wellbutrin, Wellbutrin SR, Wellbutrin XL)이다. 우울증 치료를 위하여 FDA에서 승인된 유일한 테트라사이클 항우울제는 미르타자핀(Remeron, Remeron SolTab)이다. 신경정신 질환 치료를 위하여 승인된 기타 화합물에는 아나프라닐(클로미프라민 HCl); 아벤틸(노르트립틸린 HCl); 데시렐(트라조돈 HCl); 엘라빌(아미트립틸린 HCl); 림비트롤(클로로디아제폭시드/아미트립틸린); 루디오밀(마프로티린 HCl); 루복스(플루복사민 말레이트); 마르플란 (이소카르복사지드); 나르딜(페넬진 술페이트); 노르프라민(데시프라민HCl)　; 파멜오르(노르트립틸린 HCl); 파르네이트(트라닐사이프로민 술페이트); 페세바 (파록세틴 메실레이트); 프로작(플루옥세틴 HCl); 사라펨(플루옥세틴 HCl); 세르존(네파조돈 HCl); 시네콴(도세핀 HCl); 수르몬틸(트리미프라민); 심바이악스(오란자핀/플루옥세틴); 토플라닐(이미프라민HCl); 토프라닐-PM (이미프라민 파모에이트); 트리아빌(페르페나민/아미트립틸린); 비박틸 (프로트립틸린 HCl); 웰부틀린(부프로피온 HCl); 그리고 지반(부프로피온 HCl)이 포함된다. 우울증 치료를 위하여 특히 FDA에서 승인된 저해물질 및 차단물질 복합제는 다음과 같다: 트라조돈, 네파조돈 및 마프로틸린.
트리사이클 항우울제(TCAs)는 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수(재취입)을 저해한다. 이들은 1960년대 시장을 강타한 최초의 항우울제에 속하고, 그리고 새로운 항우울제가 나타나기전 1980년대를 통하여 우울증의 치료 일선에 있었다. 특히 우울증을 치료하기 위하여 FDA에서 승인된 TCAs는 다음과 같다: 아미트리프탈린, 아목사핀, 데시프라민(노르프라민), 도옥세핀 (시네콴), 이미프라민(토프라닐), 노르트립틸린(파멜로르), 프로트립틸린 (비박틸) 그리고 트리이미프라민(수르몬틸)
우울증을 치료하기 위하여 FDA에서 특별히 승인된 MAOI는 다음과 같다: 페넬진(나르딜), 트라닐사이프로민(파르네이트), 이소카르복사지드(마르플란) 그리고 세레기린(엠삼). 엠삼(Emsam)은 우울증을 위한 최초의 피부(경피) 패취다.
본 발명의 화합물중 임의의 것은 다른 활성 물질과 복합하여 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 제2 활성물질은 신경정신 질환의 치료에 효과적인 것이다. 그러나, 특정 다른 구체예에서, 제2물질은 신경정신 증상과 연관된 숨어있는 질환에 대해 효과적인 것이다. 이와 같은 질환의 예로는 심장 질환, 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환이 있다. 특정 구체예에서, 화합물들은 단일 약형내에 또는 주사제내에 복합되어 투여되거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 기타 구체예에서, 화합물들은 교대로 투여될 수 있다.
부작용
여기에서 설명된 방법 및 공정의 추가적인 측면에서, 화합물은 실질적인 독성 및/또는 정신적 부작용을 나타내지 않는다. 독성 부작용에는 흥분, 환각, 혼미, 무감각, 망상증, 착란, 정신이상 유사 증상들, 로타로드(rotarod) 손상, 암페나민 유사 스테레오타입 거동, 상동증, 정신병 기억 손상, 운동신경 손상, 불안완화-유사 효과, 혈압 증가, 혈압 감소, 맥박 증가, 맥박 감소, 혈액이상증, 심전도(ECG) 이상, 심독성, 심계항진, 운동신경 자극, 정신운동 거동, 변덕, 단기 기억 손상, 장기 기억 손상, 각성, 진정, 추체외로증상(extrapyramidal side-effects), 심실빈맥, 심장 재극성 연장, 운동실조, 인지 결핍 그리고/또는 정신분열증-유사 증상이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
더욱이, 또 다른 구체예에서, 여기에서 설명된 공정 및 방법에 따라 선택된 또는 확인된 화합물들은 다른 부류의 NMDA 수용체 길항물질와 연관된 실질적인 부작용을 가지지 않는다. 한 구체예에서, 이와 같은 화합물은 글루타민산염 부위의 NMDA 길항물질, 가령, 셀포텔, D-CPPene (SDZ EAA 494) 및 AR-R15896AR (ARL 15896AR)와 연관된 부작용, 가령, 흥분, 환각, 혼미 및 무감각(Davis et al. (2000) Stroke 31(2):347-354; Diener et al. (2002), J Neurol 249(5):561-568); 망상증 및 정신착란(Grotta et al. (1995), J Intern Med 237:89-94); 정신이상-유사 증상(Loscher et al. (1998), Neurosci Lett 240(1):33-36); 열악한 치료비율(Dawson et al. (2001), Brain Res 892(2):344-350); 암페타민 유사 스테레오타입 거동(Potschka et al. (1999), Eur J Pharmacol 374(2):175-187)을 포함하는 부작용을 실질적으로 나타내지 않는다. 또 다른 구체예에서, 이와 같은 화합물들은 글리신 부위의 NMDA 길항물질, 가령 HA-966, L-701,324, d-사이클로세린, CGP-40116, 및 ACEA 1021와 연관된 부작용, 예를 들면, 심각한 기억력 손상 및 운동신경 손상을 포함하는 부작용을 나타내지 않는다(Wlaz, P (1998), Brain Res Bull 46(6):535-540). 다른 추가 구체예에서, 이와 같은 화합물들은 NMDA 고친화력 수용체 채널 차단물질, 가령 MK-801 및 케타민의 부작용, 예를 들면, 정신병-유사 효과(Hoffman, D C (1992), J Neural Transm Gen Sect 89:1-10); 인지 결핍(자유 회상 감소, 인식 기억, 그리고 주의력; Malhotra et al (1996), Neuropsychopharmacology 14:301-307); 정신분열증 유사 증상(Krystal et al (1994), Arch Gen Psychiatry 51:199-214; Lahti et al. (2001), Neuropsychopharmacology 25:455-467), 그리고 과잉행동 및 증가된 상동증(Ford et al (1989) Physiology and behavior 46: 755-758)을 포함하는 부작용을 나타내지 않는다.
추가적인 또는 대체 구체예에서, 화합물은 최소 2:1 또는 그 이상, 최소 3:1 또는 그 이상, 최소 4:1 또는 그 이상, 최소 5:1 또는 그 이상, 최소 6:1 또는 그 이상, 최소 7:1 또는 그 이상, 최소 8:1 또는 그 이상, 최소 9:1 또는 그 이상, 최소 10:1 또는 그 이상, 최소 15:1 또는 그 이상, 최소 20:1 또는 그 이상, 최소 25:1 또는 그 이상, 최소 30:1 또는 그 이상, 최소 40:1 또는 그 이상, 최소 50:1 또는 그 이상, 최소 75:1 또는 그 이상, 최소 100:1 또는 그 이상, 또는 최소 1000:1 또는 그 이상의 치료지수를 가진다. 치료 지수는 치료 반응을 만드는데 요구되는 약량에 대해 독성 또는 치사 효과를 나타내는데 필요한 약량의 비율로 정의될 수 있다. 평균 독성 약량(집단의 50%가 약물의 부작용을 보이는 시점의 약량)과 평균 효과 약량(집단의 50%가 특이적인 방식으로 약물에 대해 반응하는 시점의 약량)의 비율이 될 수 있다. 치료지수가 높을수록 약물은 더 안전한 것으로 간주된다. 더 높은 약량은 유익한 효과를 일으키기 보다는 독성 반응을 야기할 수 있다는 것을 단순하게 나타낸다.
화합물의 부작용 프로파일은 당업자에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 운동신경 손상은 보행(locomotor) 활성 그리고/또는 로타로드 거동을 측정함으로써 결정될 수 있다. 로타로드 실험은 가속 막대위해 동물이 있을 수 있는 시간을 측정하는 것이다. 또 다른 구체예에서, 기억력 손상은 수동 회피 검사(passive avoidance paradigm)를 이용하여 평가될 수 있고; 단기 기억에 대해서는 Sternberg 기억 스캐닝 및 짝을 이룬 단어 또는 장기 기억에 대해서는 지연된 자유 회상. 추가 구체예에서, 불안완화-유사 효과는 고가 플러스형 미로(elevated plus maze task )에서 측정될 수 있다. 다른 구체예에서, 부작용을 테스트하기 위하여 심장 기능이 모니터되고, 혈압 그리고/또는 체온 측정 그리고/또는 심전도가 실행될 수도 있다. 기타 구체예에서, 정신운동 기능 및 각성은 한계 프릭커 융합치(critical flicker fusion threshold), 선택 반응 시간 그리고/또는 신체 동요를 분석하여 측정될 수 있다. 다른 구체예에서, 기분은 자가 진단을 이용하여 평가될 수 있다. 다른 추가 구체예에서, 정신분열증 증상은 PANSS, BPRS, 및 CGI을 이용하여 평가될 수 있고, 부작용은 HAS 및 S/A 스케일에 의해 평가되었다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되며 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 당업자는, 하기 제조 절차의 조건 및 공정의 공지된 변화는 목적 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 구체예 및 실시예에 대해 필요한 물질은 문헌에 공지되어 있고, 상업적으로 쉽게 이용할 수 있고, 또는 당업자에 의해 공지된 개시물질로부터 공지된 방법으로 만들어 질 수 있다.
화합물의 합성
본 명세서에 기재된 방법에 사용하기 위한 화합물은 본 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 WO 02/072542 또는 WO 09/006437에 제공된 방법 및 일반적인 합성 전략에 따라, 또는 하기 합성 방법, 또는 당업자에 쉽게 이해된 절차의 변화에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1 및 2. N-(4-{3-[4-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-2-( S )-히드록시- 프로폭시 }- 페닐 )- 메탄설폰아미드 (화합물 1) 및 N-(4-{3-[2-(3,4- 디클로로 -페닐아미노)- 에틸아미노 ]-2-( S )-히드록시- 프로폭시 }- 페닐 )- 메탄설폰아미드 (화합물 2).

단계 (i). 3-(4-니트로-페녹시)-2-(S)-프로필렌옥시드 (i-1). 4-니트로페놀 (6.6 mmol)을 5 ml 무수 DMF에 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (19.9 mmol)을 반응물에 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, (S)-글리시딜 노실레이트 (6.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 에틸아세테이트: 헥산 (50:50) 용매계을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 i-1을 얻었다. 이 단계는 (R)-글리시딜 노실레이트로 치환되어 R 이성질체를 얻을 수 있다.
단계 (ⅱ). 3-(4-아미노-페녹시)-2-(S)-프로필렌옥시드 (i-2). (S)-글리시딜-4-니트로페닐 에테르 (2.6 mmol, i-1) 및 5% Pd/C(en)[{Sajiki et all, Chemistry-a Europian Journal 6(12):2200-2204 (2000)]. 5 ml 무수 THF 중 (개시물질의 중량의 10%)를 대기압 및 실온에서 3시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 멤브레인 필터 (13, 0.22 mm)를 사용하여 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 화합물을 아미노 환원 화합물 i-2의 조 혼합물로서 얻었다.
단계 (ⅲ). 3-(4-메탄설포닐아미도-페녹시)-2-(S)-프로필렌옥시드 (i-3). 20 ml 무수 DCM 및 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (2.6 mmol)에 용해된 (S)-글리시딜-4-아미노페닐 에테르 (2.4 mmol, i-2)을 0℃에서 첨가했다. 15분 동안 교반한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (2.6 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 적가했다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 추출하고, 염수로 세정했다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트: DCM (30:70) 용매계를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 i-3을 얻었다.
단계 (iv). N-(4-{3-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 1). 화합물 i-3 (2.00 mmol) 및 N-(3,4-디플루오로페닐)피페라진 (2.00 mmol)을 8시간 동안 20 ml 에탄올에서 환류 조건하에서 가열했다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 디클로로메탄:메탄올 (90:10) 용매계를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 얻었다. 화합물 1 을 에탄올에 용해시키고, HCl가스로 거품을 일으켜서 화합물 1의 HCl 염을 얻었다.
단계 (v). N-(4-{3-[2-(3,4-디클로로-페닐아미노)-에틸아미노]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 2). 에폭시드 (i-3, 1이다.58 mmol)을 EtOH (20 ml)에 용해시키고, 그 다음, 3,4-디클로로-에틸렌 디아민 (1.58 mmol) (제조: Isabel Perillo, M. Cristina Caterina, Julieta Lopez, Alejandra Salerno. Synthes는 2004, 6, 851-856)를 첨가하고, 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을, 10% MeOH/DCM + 1% NH₄OH을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2을 얻었다.
하기 화합물을 실시예 1 및 2에 제공된 절차에 따라 합성했다.

실시예 3. 6-{3-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-2-( S )-히드록시- 프로폭시 }-3H-벤조옥사졸-2-온 (화합물 3).

단계 (i). 6-(2-(S)-옥시라닐메톡시)-3H-벤조옥사졸-2-온 (ⅱ -1). 5-히드록시-벤족사졸 (310 mg) 및 세슘 카보네이트 (780 mg)를 6 mL의 N,N-디메틸포름아미드에서 조합했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. (S)-글리시달 노실레이트 (520 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 NH₄Cl(aq) 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 NH₄Cl(aq) 및 NaCl(aq) 용액으로 세정하고, 분리하고, Na₂SO₄(s) 상에서 건조했다. 여과 및 용매 제거 후에, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물 (4:1)로 용리한 다음, 용매 제거를 수행하여 445 mg의 황색의 오일성 고형물을 얻었다.
단계 (ⅱ). 6-{3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-3H-벤조옥사졸-2-온 (화합물 3). 10 mL의 절대 에탄올 중 300 mg의 에폭시드 (ⅱ-1)의 용액에 300 mg의 4-(4-클로로페닐)-피페라진을 첨가했다. 용액을 8시간 동안 70℃로 가열했다. 반응물을 냉각하고, 용매를 진공 하에서 제거했다. 잔류물을, 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다.. 240 mg의 담갈색 고형물 (45% 수율)을 얻었다. 1HNMR (d6-DMSO, 400 MHz): ? 2.37 (dq, 2H, J=6Hz, J=13Hz), 2.51 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 3.68 (q, 1H, J=8Hz), 3.84 (dd, 1H, J=4Hz, J=14Hz), 4.02 (bs, 1H), 5.07 (d, 1H, J=5Hz), 6.61 (dd, 1H, J=2Hz, J=9Hz), 6.73 (d, 1H, J=2Hz), 6.91 (d, 2H, J=9Hz), 7.05 (d, 1H, J=8Hz), 7.21 (d, 2H, J=9Hz), 9.43 (s, 1H); MS (m/z): 404 (M+H), 406 (M+2+H); C20H23ClN3O4에 대한 HRMS 계산치: 404.13771; 실측치: 404.13673.
하기 화합물을 실시예 3의 절차에 따라 합성했다.

실시예 4. 4-{3-[4-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-2-( S )-히드록시- 프로폭시 }-페놀 (화합물 4).

단계 (i). 3-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페녹시)-2-(S)-프로필렌옥시드 (ⅲ-1). 5 ml 무수 THF 중 4-(tert-부틸디메틸실록시)페놀 (1.45 g, 6.25 mmol)을 5 ml THF 중 NaH (0.158 g, 6.25 mmol)의 서스펜션에 적가했다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 글리시딜 노실레이트 (1.30 g, 5 mmol), 그 다음 15-크라운-5 (25 mol%)을 반응 혼합물에 첨가했다. 24시간 교반한 후, 반응물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을, EtOAc:헥산 (1:9)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제했다 (수율: 1.06 g 76%). ¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.17 (6H, s), 0.98 (9H, s), 2.75 (1H, dd, J= 2.4, 4.4 Hz), 2.89 (1H, q, J= 4.4Hz), 3.33-3.36 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J= 5.6, 10.8 Hz), 4.16 (1H, dd, J= 3.6, 11.2 Hz), 6.69-6.81 (4H, m).
단계 (ⅱ). 4-{3-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-페녹시-tert-부틸디메틸 실란 (ⅲ-2). 화합물 ⅲ-1 (0.280 g, 1 mmol) 및 1-(4-클로로페닐)피페라진 (0.200 g, 1 mmol)을 5 ml EtOH에 용해시키고, 90분 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물질을 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 (ⅲ). 4-{3-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-페놀 (화합물 4). 화합물 ⅲ-2을 5 ml THF에 용해시키고, 1.0M THF 용액 중 2 ml TBAF을 첨가하고, 2시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출했다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을, EtOAc:MeOH (95:5)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제했다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.61 (6H, m), 3.11 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.76 (1H, dd, J= 4.0, 6.0 Hz), 386(1H, dd, J= 4.4, 10.0 Hz), 3.91-3.95 (1H, m), 4.85 (1H, d, J= 4.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 8.90 (1H, s). HRMS: 362.1397 계산치. 362.14696 실측치.
하기 화합물을 실시예 4에 따라 합성했다.

실시예 5. (4-{3-[4-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 프로폭시 }- 페닐 )- 우레아 (화합물 5).

단계 (i). [4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (iv-1). 20 mL의 아세토니트릴 중 2.1g의 4-t-부틸카르보닐아미노-페놀의 용액에 3.25g의 세슘 카보네이트를 첨가했다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 1이다.5 mL의 1,3-디브로모프로판을 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응물을 NH₄Cl(aq.) 용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, NH₄Cl(aq.) 및 NaCl(aq.) 용액으로 세정했다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄(s) 상에서 건조했다. 여과 및 용매 제거로 담갈색의 오일성 고형물을 얻었다. 헥산을 첨가하고, 수득한 고형물을 여과하고, 헥산으로 3회 세정했다. 건조하여 2.4g의 회백색 고형물을 얻었다.
단계 (ⅱ). (4-{3-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (iv -2). 305 mg의 4-(3,4디플루오로-페닐)-피페라진 및 335 mg의 화합물 iv -1에 5 mL의 아세토니트릴을 첨가했다. 반응물을 밤새 65℃로 가열했다. 반응물을 냉각한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 NaHCO₃(aq.) 로 2회 세정하고, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄(s) 상에서 건조했다. 여과 및 용매 제거로 담갈색 고형물을 얻었다. 헥산으로 희석, 여과, 및 헥산으로 세정하여 458 mg의 백색 고형물 (iv -2)을 얻었다. MS (m/z): 430 (M+H); HRMS: C₂₄H₃₃FN₃O₃ 에 대한 관측치: 430.24951.
단계 (ⅲ). 화합물 iv -2 (430 mg)을 6 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 그 다음, 4 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반했다. 그 다음, NaHCO₃(s)을, 거품 발생이 멈출 때까지 첨가했다. 그 다음, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, NaHCO₃(aq.)로 2회 세정했다. 유기물을 Na₂SO₄(s) 상에서 건조시키고, 그 다음, 용액을 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 어떤 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 (iv). (4-{3-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-우레아 (화합물 5). 이전 단계로부터의 아닐린을 10 mL의 N,N-디메틸 포름아미드에 용해시켰다. 그 다음, 1 mL의 트리메틸실릴 이소시아네이트를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음, 반응물을 NaHCO₃(aq.) 용액으로 급랭시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO₃(aq.) 용액으로 2회 세정했다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄(s) 상에서 건조했다. 여과 및 용매 제거로 갈색 고형물을 얻었다. 에틸 아세테이트/메탄올 (4:1)로 실리카겔의 플르그 상에서 여과한 다음, 용매 제거를 수행했다. 에틸 에테르로 수득한 고형물을 분쇄 및 여과하여 98 mg의 회백색 고형물을 얻었다. MS (m/z): 391 (M+H); HRMS: C₂₀H₂₅F₂N₄O₂에 대한 계산치: 391.19456, 실측치: 391.19184.
하기 화합물을 실시예 5에 기재된 방법 변화에 따라 합성했다.

실시예 6, 7, 및 8. N-[2-(3,4- 디클로로 - 페닐아미노 )-에틸]-3-(4- 메탄설포닐아미노 -페닐)- 프로피온아미드 (화합물 6), N-(4-{3-[2-(3,4- 디클로로 - 페닐아미노 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )- 메탄설폰아미드 (화합물 7), 및 N-(4-(3-(3-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 옥소이미다졸리딘 -1 l)프로필) 페닐 ) 메탄설폰아미드 (화합물 8).

단계 (i) 메틸 3-(4-아미노페닐)프로파노에이트 (v-1). 티오닐 클로라이드 (14.6 ml, 200 mmol, 3.3 당량)을 -10℃에서 건조 메탄올 (60 ml, 1453 mmol, 24 당량)의 용액에 적가했다. 10분 동안 교반한 후, 3-(4-아미노페닐)프로판산 (10.0 g, 61 mmol)을 첨가하여 황색 서스펜션을 얻었다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 따뜻하게 했다. 수득한 용액을 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 고형물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, NaHCO₃ (aq.)을, 염이 완전히 용해될 때까지 첨가했다. 고형 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 8 을 얻었다. 층을 분리하고, 유기물을 염수 (aq.)로 세정했다. 수득한 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고형물 (10.6 g, 98%)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (bs, NH₂, 2H), 2.85 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J=8.3 Hz, 2H). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) 173. 8, 144.9, 130.7, 129.3, 115.5, 51.8, 36.4, 30.4. M.S. (ESI) m/z=180.102 (M+H).
단계 (ⅱ). 메틸 3-(4-(메틸설폰아미도)페닐)프로파노에이트 (v-2). 에스테르 (7.38 g, 41.2 mmol)을 피리딘 (17.0 ml, 과량)에 용해시켰다. 0℃로 냉각한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (4.55 ml, 57.7 mmol, 1이다.4 당량)을 적가했다. 반응물을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 반응물을 물로 급랭시키고, DCM로 희석했다. 층을 분리하고, 유기물을 염수로 세정했다. 수득한 용액을 농축하여 적색 고형물을 얻었다. 조 물질을, 실리카겔 크로마토그래피 (1 EtOAc/1 헥산)을 사용하여 정제하여 백색 고형물 (87%)을 얻었다. ¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz) 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.45 (bs, NH,1H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): 173.4, 137.6, 135.2, 129.4, 121.4, 51.7, 38.5, 35.5, 30.1. M.S. (ESI) m/z= 257.56 (M+H)
단계 (ⅲ). 3-(4-(메틸설폰아미도)페닐)프로판산 (v-3). 설폰아미드 에스테르 (1.16 g, 4.5 mmol)을 메탄올 (50 ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 1.0 N NaOH (17.0 ml, 17.0 mmol, 3.8 당량)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. TLC 은 반응이 마무리되었다는 것을 나타내었다. 용액의 pH를, HCl 수용액으로 3 으로 조정했다. 메탄올의 체적은 회전식 증발 (40 mbar)로 감소되었고, 이때, 생성물이 용액에서 나왔다. 황색 결정물을 여과 제거하고 건조시켰다 (0.900 g, 82%). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H). ¹³C NMR (400 MHz, CD₃OD) 176.7, 139.0, 137.7, 130.5, 122.3, 39.1, 36.8, 31.4. M.S. (ESI) m/z= 242.05 (M-H).
단계 (iv). N-(2-(3,4-디클로로페닐아미노)에틸)-3-(4-(메틸설폰아미도)페닐) 프로판아미드 화합물 6). 카르복실산 (0.700 g, 2.88 mmmol)을 DMF (30.0 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각했다. 이 용액에, DMAP (0.352 g, 2.28 mmol, 1이다.1 당량), 및 EDCI (0.552 g, 2.88 mmol, 1.0 당량)을 첨가하여, 맑은 서스펜션을 얻었다. 30분 동안 교반한 후, THF (5.0 mL) 중 아민 (0.590 g, 2.88 mmol, 1.0 당량)을 적하여 갈색 용액을 얻었다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 반응물을 TLC로 모니터했다. 반응물을 급랭시키기 위해, 20 mL의 1.0 N HCl를 첨가하고, 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 적색 오일을 얻었다. 조 물질을, DCM에서 잔류물을 포획하고 교반하여 정제했다. 즉시 백색 분말은 침전되었다(0.920 g, 74%). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 7.14-7.10 (mult, 5H), 6.72 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J ₁=8.9 Hz, J ₂=2.6 Hz, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.46, (t, J=6.4 Hz, 2H). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) 175.8, 150.0, 138.7, 138.3, 131.7, 130.5, 122.3, 114.4, 113.6, 44.0, 39.8, 39.2, 39.0, 32.3. M.S. 계산치 429.0681 실측치 (HRMS) 431.08143 (M+H). E.A. 계산치: C 50.24, H 4.92, N 9.76 실측치: C 49.94, H 4.91, N 9.74.
단계 (v). N-(4-(3-(2-(3,4-디클로로페닐아미노)에틸아미노)프로필)페닐) 메탄설폰아미드 (화합물 7). 설폰아미드 아미드 ((0.500 g, 1.2 mmol)을 THF (30.0 ml)에 용해시켰다. 0℃로 냉각한 후, 리튬 알루미늄 히드라이드 (2.0 M 용액 in THF, 2.3 ml, 4.6 mmol, 4.0 당량)의 용액을 적가했다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 혼합된 반응물을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석하여 에멀젼을 얻었다. 로첼(Rochelle) 염 (포화 용액)을 첨가하고, 혼합물 20분 동안 교반한 후, 셀라이트의 패드 상에서 여과했다. 수득한 액체를 분리하고, 유기물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 백색 폼(foam) (0.358 g, 74%)을 얻었다. 유리 염기를, 에탄올에 용해된 기재(substrate) 을 통해 HCl (g) 거품을 일으켜서 HCl 염으로 전환했다. 백색 분말을 침전시키고, 여과 제거했다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.20-7.11 (mult, 5H), 6.69 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J ₁=8.8 Hz, J ₂=2.8 Hz), 4.36 (bs, 1H, NH), 3.156 (mult, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1이다.86-1.79 (mult, 3H). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) 148.1, 139.4, 134.8, 132.8, 130.7, 129.7, 121.6, 119.7, 113.9, 112.9, 49.0, 48.2, 43.2, 39.3, 32.9, 31.5. M.S. 계산치 416.088. 실측치 (HRMS): 416.069.
단계 (vi). N-(4-(3-(3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1 l)프로필)페닐) 메탄설폰아미드 (화합물 8). 개시물질 디아민 (0.113 g, 0.27 mmol)을 THF (10.0 ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 1,1-카르보닐디이미다졸 (0.048 g, 0.30 mmol, 1이다.1 당량)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 완료 후, 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 염수(1x)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 맑은 오일을 얻었다. 조 물질을, 실리카겔 크로마토그래피 (100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 백색 폼(foam) (0.070 g, 58%)을 얻었다. ¹H (400 MHz, CDCl₃) 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J ₁=8.5 Hz, J ₂=2.9 Hz), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (mult, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.57 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.3 Hz, 2H). ¹³C (75 MHz, CDCl₃) 152.6, 147.1, 137.3, 136.8, 135.6, 130.9, 129.5, 121.6, 118.0, 113.6, 112.5. M.S. (ESI) 계산치: 441.0681 실측치: 442.07527 (M+H).
하기 표의 화합물을 실시예 6, 7, 및 8에 대해 기재된 방법 중의 변화에 따라 합성했다.

생물학적 데이타
실시예 9. 제노푸스 레비스 ( Xenopus laevis ) 난모세포에서 글루타민산염 수용체의 발현
제조업자(Ambion)의 지시에 따라, 쥐 글루타민산염 수용체 소단위에 대한 선형화된 주형 cDNA로부터 cRNA를 합성하였다. 합성된 cRNA의 질은 겔 전기영동에 의해 측정되었고, 분광기 및 겔 전기영동에 의해 합성된 양이 측정되었다. 단계 V 와 VI 난모세포는 3-아미노-벤조산 에틸 에스테르(3 gm/l)로 마취된 잘 먹어 크고 건강한 제노푸스 레비스(Xenopus laevis)의 난소로부터 외과적으로 제거되었다. 분리된 난모세포 덩어리는 Ca² ⁺-없는 용액(115 mM NaCl, 2.5 mM KCl, and 10 mM HEPES, pH 7.5를 포함-소낭 세포 층을 제거하기 위하여 약하게 교반됨)내에서 292 U/ml Worthington (Freehold, NJ) 타입 IV 콜라게나제 또는 1.3 mg/ml 콜라게나제(Life Technologies, Gaithersburg, MD; 17018-029)로 2시간 동안 항온처리되었다. 그 다음 난모세포는 1.8 mM CaCl₂ 가 보충된 동일한 용액으로 강하게 세척되고, 그리고 100 ㎍/ml 젠타마이신, 10 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 10g/ml 페니실린이 보충된 Barth 용액(88 mM NaCl, 1 mM KCl, 2.4 mM NaHCO₃, 10 mM HEPES, 0.82 mM MgSO₄, 0.33 mM Ca(NO₃)₂, 그리고 0.91 mM CaCl₂ 을 포함)내에서 유지되었다. 난모세포는 수작업에 의해 소낭이 제거되었으며(defolliculated) 그리고 분리후 24시간내에 50 nl 용적내에 3-5 ng의 NR1 소단위 cRNA 및 7-10 ng의 NR2 cRNA 소단위를 주사하거나 또는 50 nl 용적내에 5-10 ng의 AMPA 또는 카이네이트 수용체 cRNAs가 주사되고, 1-7일간 Barth 용액내에서, 18℃에서 항온처리되었다. 유리 주사 피펫은 10-20 미크론의 팁 크기를 가지며, 미네랄 오일로 다시 채워졌다.
실시예 10. 제노푸스 레비스 ( Xenopus laevis ) 난모세포로부터 두개 전극 전압 클램프 레코딩
두개 전극 전압-클램프 레코딩은 이미 설명된 것과 같이 주사후 2-7일시점에 이루어졌다. 난모세포는 두개 난모세포를 관주하도록 Y-자 모양으로 갈라진 하나의 관주 선이 있는 이중-트랙 플렉시유리 챔버내에 두었다. 이중 레코딩은 제조업자가 권장하는 것과 같이 배열된 두 개의 Warner OC725B 두개-전극 전압 클램프 증폭기를 이용하여 실온(23^oC)에서 이루어졌다. 유리 마이크로전극(1-10 Megaohms)에 300 mM KCl (전압 전극) 또는 3 M KCl (전류 전극)을 채워넣었다. 염화은을 가로질러 연결된 바스 클램프를 레코딩 쳄버의 각 측면에 두었고, 이때 각 측면은 기준 전위 0 mV이다. 난모세포에 용액(90mM NaCl, 1 mM KCl, 10 mM HEPES, 및 0.5 mM BaCl₂을 포함, pH는 1-3 M NaOH 또는 HCl을 첨가하여 조정됨)을 관주시켰다. 난모세포는 전압 클램프 -40 mV에서 레코드되었다. 글루타민산염 (50μM)+ 글리신 (30μM)의 기존 용도의 최종 농도는 각각 100 및 30 mM 원액 용액으로부터 적절한 양을 첨가하여 얻었다. 또한, Zn² ⁺와 같은 오염 이가 이온을 킬레이트화합물로 만들기 위하여 10μM 최종 EDTA는 10 mM EDTA의 1:1000 희석물을 첨가하여 수득하였다. 실험 화합물에 대한 농도-반응 곡선은 연속적인 방식으로 최대 글루타민산염/글리신, 이어서, 글루타민산염/글리신 + 실험 화합물의 다양한 농도를 제공하여 수득되었다. 이와 같은 방식으로 4 내지 8 농도로 구성된 약량 반응 곡선이 수득되었다. -40 mV에서 기본적인 누수 전류를 레코딩 전후에 측정하였고, 전체 레코딩은 누수 전류에 임의 변화에 대해 선형적으로 보정된다. 50nA 보다 작은 글루타민산염-야기된 반응을 가진 난모세포는 분석에 포함되지 않았다. 제공된 실험 화합물에 의한 저해 수준은 초기 글루타민산염 반응의 비율로 표현되며, 한 마리 개구리에서 취한 난모세포에 대해 함께 평균낸다. 각 실험은 한 마리 개구리에서 수득된 3 내지 10개 난모세포의 레코딩으로 구성된다. 3-6회 실험 결과를 합치고, 그리고, 길항물질 농도에서 평균 반응 비율은 다음의 식으로 만들어졌다.
반응 비율 = (100 - 최소) / (1 + ([ conc ] / IC ₅₀ ) ^nH ) + 최소
이때, 최소(minimum )는 실험 화합물의 포화 농도에서 잔류 반응 비율이며, IC ₅₀ 은 취득가능한 저해의 절반을 얻을 수 있는 길항물질의 농도이며, 그리고 nH 는 저해 곡선의 가파르기를 설명하는 기울기 인자이다. 최소(Minimum )는 0 또는 그 이상으로 강제되었다.
테스트 화합물의 분석 결과는 표 17-21에 나타내었다.
[표 17]
NMDA 길항작용의 pH 의존성

[표 18]
NMDA 길항작용의 pH 의존성

[표 19]
NMDA 길항작용의 pH 의존성

[표 20]
NMDA 길항작용의 pH 의존성

[표 21]
NMDA 길항작용의 pH 의존성

실시예 11. 부수적 효과에 대한 실험실내 결합 연구
Finlayson et al.,(K. Finlayson., L. Turnbull, C.T. January, J. Sharkey, J.S. Kelly; ³[H] Dofetilide binding to HERG transfected membranes: a potential high throughput preclinical screen. Eur . J. Pharmacol . 2001, 430, 147-148)의 방법에 따라 HEK293 세포에서 발현되는 인간의 에테르-어-고-고(ether-a-go-go) 칼륨 채널 (hERG)에 ³[H]-아스테미졸 치환에 의한 결합에 대해 화합물을 평가하였다. 화합물은 1 또는 10μM 최종 농도에서, 이중으로 항온처리되었으며, 치환된 ³[H]-아세테미졸의 양은 액체 섬광계수기(liquid scintillation spectroscopy)를 통하여 측정되었다. 일부 경우, IC₅₀을 결정하기 위하여 7가지 농도 치환 곡선(각 농도에서 2회)을 만들었다.
쥐 뇌 막에서 쥐 알파-1 아드레날린 수용체에 결합은 ³[H]-프라조신(P. Greengrass and R. Bremner; binding characteristics of 3H-prazosin to rat brain a-adrenergic receptors. Eur .J. Pharmacol . 1979, 55:323-326)치환에 의해 측정되었다. 화합물은 0.3 또는 3μM 최종 농도에서, 이중으로 항온처리되었으며, 치환된 ³[H]-프라조신의 양은 액체 섬광계수기(liquid scintillation spectroscopy)를 통하여 측정되었다.
결합 IC₅₀값은 MathIQ (ID Business Solutions Ltd., UK)을 이용하여 비-선형, 최소 제곱, 회귀 분석에 의해 치환 곡선(4-6개 농도, 각 농도는 반복됨) 피트로부터 측정되었다. 결합 Ki는 Cheng and Prusoff (Y. Cheng and W.H.Prusoff; Relationship the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC₅₀) of an enzymatic reaction. Biochem . Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108)의 방법에 따라 IC₅₀ 으로부터 측정되었다.
[표 22]
NMDA 길항작용( pH 6.9 및 7.6에서) 그리고 hERG 및 α1 아드레날린 수용체 결합

실시예 12. 대사 안정성
화합물들은 Clarke 및 Jeffrey (S.E. Clarke and P. Jeffrey; Utility of metabolic stability screening: comparison of in vitro and in vivo clearance. Xenobiotica 2001. 31: 591-598)의 방법에 따라 교반되는 수조내에서 37℃ 완충액안에 인간(최소 10명의 제공자) 또는 쥐로부터 모은 간 마이크로좀, 1.0 mg/ml 마이크로좀 단백질, 그리고 1 mM NADPH으로 항온처리되었다. 60분 시점에, 샘플을 추출하여 LC-MS/MS에 의해 모 화합물의 존재에 대해 분석하였다. 60분 시점에 샘플에 남아있는 부모 물질은 0분 시점과 비교되었고, 이를 비율로 나타내었다. 기준 화합물, 테스토스테론도 나란하게 실시하였다.
실시예 13. 혈장 반감기 및 뇌 노출
쥐(약량당 n=3)들에게 꼬리 정맥을 통하여 2% 디메틸 아세타아미드/98% 2-하이드록시-프로필 시클로덱스트린(5%)으로 조제된, 단일 i.v. 정맥 주사(체중kg당 ml)내에 1-4 mg/kg 의 약량으로 화합물이 투여되었다. 동물들을 약량 투여전 하룻밤동안 금식시켰고, 투약후 2시간 뒤에 음식을 공급하였다. IV 투약후, 다양한 시간대에 안와정맥총을 통하여 취한 혈액 샘플(ca　200 ㎕)은 별도의 항응고제(K-EDTA)를 포함하는 튜브에 수집되었다. 혈장 샘플은 채혈후 테이블 탑 원심분리기를 이용하여 10분간 원심분리후 바로 준비되었고, -80℃에 보관되었다. 뇌 조직의 무게가 측정되고, 얼음위 50 mM 인산완충염(뇌 당 2 ml)안에서 균질화되었고, 균질화물은 -80℃에 보관되었다. 혈장 및 뇌 균질화물 샘플은 차가운 아세토니트릴 5배 용적을 첨가하여 추출되고, 볼텍스로 잘 혼합되고, 15분간 4000 rpm에서 원심분리되었다. 상청액 분취물은 다중반응 모니터링방식(MRM)으로 LC-MS/MS에 의해 분석되었다. 각 샘플에 있는 모 화합물의 양은 표준 곡선과 샘플내 분석물의 반응을 비교함으로써 계산되었다.
뇌 침투 전위를 예측하기 위한 in vitro 세포침투성 분석을 이용한 침투 분류(표 24): 멀티드럭 전달물질 P-gp를 발현하는 MDR1-MDCK 세포 단층을 포함하는 Transwell® 웰을 이용하여 테스트 물질을 가진 세포 단층의 양 측면에 투여후 화합물의 회수 비율이 측정되었다. 단층들은 7-11일간 생장되었고, 테스트 물질 5μM은 DMSO 원액으로부터 Hank 균형 염 용액 (pH 7.4)으로 희석하여 만들었고, 최종 DMSO는 1%를 넘지 않으며, 그리고 　a) A-B 침투성(정점에서 바닥으로) 평가를 위한 정점 측면, 또는 별도로 b) B-A 침투성(바닥에서 정점으로) 측정을 위한 바닥 측면으로 첨가, 이들 모두 pH 7.4임.　 2 시간 항온처리후(37℃), 정점 및 바닥 격실의 샘플을 취하고, > 4 포인트 눈금 곡선에 대해 LC-MS/MS 방법으로 존재하는 테스트 물질의 양이 측정되었다. 실험은 이중으로 실시되었다. 　 겉보기 침투성(P_app 단위는 x 10^-6 cm/s으로 나타냄)은 A-B 및 B-A 방향 뿐만 아니라 Efflux 비율(P_appB-A/P_appA-B)에 대해 측정된다.　 뇌-혈관 장벽 침투 전위는 다음과 같이 분류된다: P_app A-B = 3.0 x 10^-6 cm/s, 및 efflux < 3.0 인 경우 "높음"; P_app A-B = 3.0 x 10^-6 cm/s, 및 10 > efflux = 3.0인 경우 "중간"; 그리고 P_app A-B = 3.0 x 10^-6 cm/s, 및 efflux = 10, 또는 P_app A-B < 3.0 x 10^-6 cm/s인 경우 "낮음".
[표 23]
혈장 안정성 결과

[표 24]
뇌 침투

[표 25]
경구 흡수

[표 26]
실시예 14-22에 참조된 화합물의 구조

실시예 14: 강제 수영 모델
CD1 생쥐에게 표 11에 나타낸 화합물, 데시프라민, Ro 25-6981 또는 기준 비이클을 투여하였고, 강제 수영 테스트를 하였다. 모든 화합물들은 복막 주사로 투여되었다. 화합물 투여후 깊이 15cm, 직경 15cm의 비이커내 25℃로 유지된 물에 동물을 30분간 두었다. 비이커의 측면으로부터 6분간 거동을 비디오로 촬영하였고, 그 다음 발버둥치는 거동을 헤아렸다. 결과는 one-way ANOVA 및 post-hoc Bonferroni 테스트로 분석되었다. 도 1과 2에는 강제 수영 테스트로부터 시작된 부동 시간을 나타낸다. 전체 부동 시간은 동물이 떠있거나 또는 최소 3초간 가라앉지 않도록 하기 위하여 최소한의 움직임이 있는 시간을 말한다. 눈, 귀, 코가 수면위에 유지되는데 요구되는 발, 꼬리 또는 머리의 눈에 띄지 않는 움직임은 부동에서 제외되었다. 쥐의 치료에 익숙하지 않은 조사관이 비디오-테이프를 기록하였다.
도 1의 데이타에서, 테스트 화합물은 10 mg/ kg의 약량에서 테스트되었다. 데시프라민은 20 mg/kg에서 테스트되었다. Ro 25-6981은 5 mg/kg에서 테스트되었다. 집단에서 테스트된 CD1 생쥐의 수는 8-10 마리이다. ANOVA: F(11,98) = 3.638, p<0.01. *비이클과 비교하여 = p<0.05. 데시프라민과 비교하여 + = p<0.05.
도 2의 데이타에서, 화합물 NP10075 및 NP10076은 5 mg/kg, 7.5 mg/kg 및 10 mg/kg에서 테스트되었다; 데시프라민은 20 mg/kg에서 테스트되었다; 그리고 Ro 25-6981는 5 mg/kg의 약량에서 테스트되었다. 집단에서 테스트된 CD1 생쥐의 수는 8-10 마리이다. * = p<0.05, ** = p<0.01 ANOVA, post-hoc Bonferroni from control.
실시예 15: 광장 활동 테스트
자동화된 Omnitech Digiscan 장치(AccuScan Instruments, Columbus, OH)안에서 자발적인 활동이 평가되었다. 비이클, 이미프라민, 또는 테스트 화합물 약량이 동물에 제공되었다. 모든 화합물들은 복막 주사로 투여되었다. 활동은 90분의 테스트 기간동안 5분 간격으로 합하였다. 60분 시점에, 10 mg/kg NP10075, 10 mg/kg NP10076 또는 비이클이 생쥐에 주사되었다. 전체 이동 거리에 대해 이동을 측정하였다(수평 활동). 결과는 one-way ANOVA 및 post-hoc Bonferroni 테스트로 분석되었다. NP10075 또는 NP10076는 10 mg/kg 약량에서 생쥐의 광장 활동에 변화를 주지 않았다. 도 3에서 이들 테스트의 데이터를 제공한다.
실시예 16: 혈장 및 뇌 노출 평가
테스트 화합물 (10 mg/kg, i.p.)을 생쥐에 투여하였고, 약물 투여후(n=3-5) 지정된 시간에 혈액 및 뇌 조직 샘플을 수거하였다. 혈액 샘플은 K-EDTA 튜브에 수거되었고, 수거후 즉시 10분간 원심분리되었고, 분석될 때까지 -80℃에 보관되었다. 두개골로부터 뇌를 즉시 제거하였고, 뇌막과 소뇌가 제거되고, 얼음-냉각된 PBS로 세척된 후, 무게를 재고, 그 다음 4℃에서, 2-3 용적의 50 mM 인산칼륨염 완충액(pH 7.4)내에서 균질화된 후, 분석전까지 -80℃에 보관되었다. 혈장 및 뇌 균질화물은 차가운 아세토니트릴 5배용적을 첨가하여 추출되었고, 볼텍스를 통하여 잘 혼합되고, 15분간 4000 rpm에서 원심분리되었다. 상청액 분취물은 다중 반응 모니터 방식(MRM)에서 작동되는 LC-MS/MS에 의해 분석되었고, 그리고 혈장 및 뇌 농도를 결정하기 위해 모 화합물에 대해 분석되었다. 각 샘플을 계측하기 위하여 내부 표준이 첨가되었다. 8지점 표준 곡선은 관심대상의 각 화합물에 대해 고유 혈장 및 뇌와 유사하게 준비되었다. 혈장 및 뇌 노출 측정 데이터는 표 27에 제공된다. 설치류에서 기타 NR2B 길항물질 (CP-101,606, Ro25-6981, 및 Merck20j)의 점유 연구와 Preskorn et al.,에서 취득한 혈장 수준에 기초하여, 테스트 화합물에 대한 뇌 노출은 효과를 가지기 위해 요구되는 "예측된 수준"과 일치하였다. 결과는 표 27에 제공된다.
[표 27]
혈장 및 뇌 약물 농도

실시예 17: 로타로드 테스트( 생체내 안전성)
로타로드 테스트는 Rozas 및 Labandeira-Garcia (1997)에 의해 설명된 과정의 변형이다. 이 테스트는 3.8 cm 직경, 8 cm 폭의 회전(5rpm) 막대를 챔버의 바닥으로부터 30 cm상에 메달아 두고, 생쥐를 그 위에 있게 함으로써 시작된다. 10초후, 5분간 회전을 5rpm 에서 35 rpm으로 가속시킨다. 생쥐가 막대에서 떨어지는 시간(대기시간)은 쳄버 바닥에 있는 광-활성화된 센서에 의해 자동으로 기록된다. 20-25분의 훈련 간격을 두고, 그리고 24시간의 일간을 두고, 총 2일간, 매일 4차례 동물을 단련시켰다. 3일째, 생쥐를 무작위로 그룹으로 나누어 비이클, 포지티브 대조군(0.3 mg/kg (+)MK-801 또는 10 mg/kg 이펜프로딜), 또는 NP 화합물의 약량을 생쥐에게 블라인드 방식으로 주사하였다. 모든 약물은 i.p로 투여되었다. ANOVA 및 Dunnett 테스트를 통하여 결과가 분석되었다. 데이터는 도 4에 나타내었다.
실시예 18: 피질 뉴우런 배양물에서 세포 독성
쥐 뇌 피질의 1차 배양물은 Sprague-Dawley 쥐 배아(E16-E19)에서 준비되었다. 세포는 L-글루타민(2 mM), 페니실린(5 U/ml), 스트렙토마이신(10 ㎍/ml) 및 B-27이 보충된 Neurobasal 배지에서 웰당 3 X 10⁵ 의 밀도로 24웰 플레이트에 도말되었다. 배양 14-22일 후에, 10 μM의 최종 농도에서 테스트 화합물(3회 반복 웰)로 세포를 처리하고, 24시간 동안 항온처리시켰다. 세포 사멸은 배양 배지로 방출되는 락테이트 데하이드로게나제 (LDH) (Tox-7 kit; Sigma Chemical Co, St. Louis, Mo)의 양을 측정함으로써 측정되었다. 방출된 LDH는 각 웰에 존재하는 전체 LDH의 분취로 나타내었다. 24시간 동안 포화농도의 NMDA (100 μM) 및 글리신 (10 μM)으로 별도의 웰(3중)을 처리하여 최대 세포 사멸이 측정되었다. 나타난 결과는 세개 별도 배양물의 평균 ±SEM 으로 나타내었다. 세포 독성은 세포 배양물에서 10 μM 화합물로 24시간 항온처리후 전체 LDH 방출 비율%로 평가되었다. 각 화합물, 세개 배양물은 10 μM 화합물로 처리되었다. 도 5에 데이터를 나타낸다.
실시예 19: 유전독성에 대한 Ames 테스트
Ames 테스트에서 살로넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)(TA98, TA100, TA15345, TA1537, 및 TA102에서 선택)의 두가지 균주에 도입된 돌연변이를 화합물이 역전시키는 능력을 결정한다(Maron,D.M. and Ames,B.N., Mutat . Res ., 1983, 113, 173-215.참고). 화합물은 두 가지 세균 균주(TA98, TA102)에서 S-9 마이크로좀 분취물 유무하에 플레이트당 1.5㎍, 5㎍, 15 ㎍, 50㎍, 150㎍, 500㎍, 1500㎍, 그리고 5000㎍의 8가지 농도에서 테스트되었다. 37℃에서 항온처리후, 복귀 돌연변이 콜로니 수는 네가티브(비이클) 플레이트상에 자발적 복귀돌연변이 수와 비교되었다. S-9 추출물(2-아미노안트라센, 1-5 ug/plate) 존재하에 각 균주에서 공지의 뮤타겐 활성을 가지고 있는 포지티브 대조군 플레이트에서도 실시되었다. 데이터는 표 28에 제공된다.
[표 28]
유전독성 테스트 결과

실시예 20: hERG 결합
화합물은 HEK293 세포에서 발현된 인간 에테르-어-고-고 칼륨채널(hERG)에 ³[H]-아스테미졸의 치환에 의한 결합에 대해 평가되었다. 결합 연구는 10 uM (이중)의 단일 농도에서 실행되거나 또는 결합 IC₅₀값은 MathIQ (ID Business Solutions Ltd., UK)을 이용하여 비-선형, 최소 제곱, 회귀 분석에 의해 치환 곡선(4-6개 농도, 각 농도는 반복됨) 피트로부터 측정되었다. 데이터는 도 6에 나타내었다. 화합물은 HEK293 세포에서 발현된 인간 에테르-어-고-고 칼륨채널(hERG)에 ³[H]-아스테미졸의 치환에 의한 결합에 대해 평가되었다. 결합 연구는 10 uM (이중)의 단일 농도에서 실행되거나 또는 결합 IC₅₀값은 MathIQ (ID Business Solutions Ltd., UK)을 이용하여 비-선형, 최소 제곱, 회귀 분석에 의해 치환 곡선(4-6개 농도, 각 농도는 반복됨) 피트로부터 측정되었다. 데이터는 도 6에 나타내었다. HEK293 세포에서 안정적인 hERG 채널 감염체(transfectants)로 패취 클램프 방법을 이용하여 기능을 하는 hERG 채널의 차단이 측정되었다. 모든 실험은 주변 온도에서 실시되었다. 각 세포는 자체 콘트롤로 작용되었다. 3 내지 5가지 농도의 테스트 물질이 hERG (n>3 cells/concentration)를 발현시키는 세포에 마이크로피펫 팁을 통하여 5분 간격으로 제공되었다. 각 테스트 물질 농도에 노출되는 기간은 5분이었다. 비이클 제공후, 포지티브 콘트롤도 동일한 방법으로 제공되어, hERG 차단에 대한 감도가 증명되었다. 전체 세포 레코딩을 위한 세포내 용액은 다음으로 구성된다(mM): 아스파르트산칼륨염, 130; MgCl₂, 5; EGTA, 5; ATP, 4; HEPES, 10; pH는 KOH를 이용하여 7.2로 조정됨. 전체 세포 원심분리후, 막 전류는 QPatch HT^® 시스템을 이용하여 기록되었다. 디지탈화하기전에, 전류 레코드는 샘플링 주파수의 1/5(주파수)에서 저역-통과 필터링되었다. hERG 전류의 개시 및 차단은 다음의 패턴으로 구성된 자극 전압 패턴을 이용하여 측정되었다: 200 ms 프레펄스 동안 -40 mV (누수 차감)까지, 2-초 활성화 펄스는 +40 mV까지, 어어서, 2-초 테스트 펄스는 -40 mV까지. 펄스 패턴은 -80 mV의 홀딩 전위로부터 10초 간격으로 계속 반복되었다. 꼬리 정점 전류는 -40 mV 테스트 펄스 동안 측정되었다. 누수 전류는 프레펄스에 의해 야기된 전류크기로부터 계산되어, 레코드된 전체 막 전류로부터 차감되었다. 데이터 취득 및 분석은 Assay Software 프로그램(Sophion Bioscience A/S, Denmark)을 이용하여 실행되었다. 정상 상태(steady state)는 시간에 따른 변화의 제한 불변률(선형 시간 의존성)로 정의된다. 테스트 물질 제공 전후에 정상 상태(steady state)는 각 농도에서 저해된 전류 비율을 계산하는데 이용되었다. 다음의 식에 농도-반응 데이터를 적용시켰다:
차단% = {1-1/[1+([테스트]/IC50)N]}*100
이때 [테스트]는 테스트 물질의 농도이며, IC₅₀은 최대 저해의 절반을 나타내는 테스트 물질의 농도이며, N은 Hill 공계수이며, 차단%은 테스트 물질의 각 농도에서 저해된 hERG 칼륨 전류의 비율이다. 데이터는 Solver add-in for Excel 2000 (Microsoft, Redmond, WA)과 비-선형 최소제곱으로 적용되었다. 데이터는 도 6에 나타낸다.
실시예 21: Langendorff 심장 준비 및 QT 효과 측정
심전도의 QT-인터벌에 테스트 화합물의 효과는 분리된 역관류된 토끼(뉴질랜드 흰토끼, 암컷)의 AV 결절 제거된, 그리고 1s 사이클로 자극된 심장 준비물(Langendorff)을 이용하여 in vitro에서 평가되었다. 테스트 물질의 농도는 Kreb-Henseleit (KH) 용액(mM: NaCl, 129; KCl, 3.7; CaCl₂, 1.3; MgSO₄, 0.64; Na-Pyruvate, 2.0; NaHCO₃, 17.8; 포도당, 5)으로 희석시켜 준비되었다. 용액에 95% O₂ 및 5% CO₂ (pH 7.3-7.45) 혼합물로 공기를 공급하였다. 모든 테스트 용액은 최종적으로 0.3% DMSO를 포함한다. 간략하게 설명하면, 토끼는 헤파린처리되고, 펜토탈나트륨으로 마취되고, 가슴 중앙의 개흉을 통하여 심장을 신속하게 빼내어, 냉각된 산소처리된 (95% O₂ + 5% CO₂) KH 용액에 두었다. 심장은 Langendorff 심장 관주 장치위에 두고, 대동맥을 통하여 역류 방식으로 KH 용액 (37 ℃)으로 일정한 흐름으로 관주시켰다. A-V 결절은 제거되고, 심실이탈박동수에 대한 고유 심박동수를 분당 60 비트미만으로 느리게하였다. 심장을 바스에 담근후, 용적-실행된 ECG는 바스-장착된 전극을 통하여 기록되었다. 심장위에서 등변삼각형을 이루도록 3개 Ag/AgCl 펠렛 전극이 바스쳄버에 위치되어 있었다. 각 심장은 펄스 발생기에 의해 반복적인 전기 자극(0.1-5 ms, 약 1.5 x 약치(threshold))에 의해 맞추어져 있다. ECG 시그날은 10-300 Hz의 대역폭을 얻기 위하여 저역 통과 필터링과 AC-결합된 프레앰플리파이어(Grass Model P511)로 조건화되었다. 안정화 기간은 기저 콘트롤 반응을 얻기전 최소 30분이었다. 조직과 평형을 이루도록 하기 위하여 농도당 최소 15분의 노출 시간동안 오름순서의 농도의 테스트 물질이 순차적으로 제공되었다. 각 테스트 조건에 대해 최소 세 개의 심장에 평균 반응이 분석되었다. QT 인터블이 계산되었고, 균형 기간내 마지막 4번의 비트로부터 평균±SEM 값이 측정되었다. 테스트 결과는 도 7에 나타낸다.
실시예 22: PCP 식별 테스트
펜시클리딘(PCP)-유사 생리적 영향 및 남용 가능성 때문에 다양한 질환에 대해 N-메틸-D-아스파르트산염 (NMDA) 길항물질의 개발이 방해를 받았었다. 약물 식별 연구는 약물의 식별성 자극 효과를 직접 비교하게 하며(Balster, 1990; Holtzman, 1990), 인간에서 주관적 효과의 예측으로 간주된다. Sprague-Dawley 쥐는 이중 교번 일정하에 세션전에 15분간 복막으로 투여되었을 때, 2mg/kg (i.p.) PCP 또는 염을 구별하도록 훈련되었다. 쥐들을 움직이는 챔버에 넣고, 챔버의 실내등을 켜는 것으로 신호를 주는 세션이 시작되었다. 정확한 레버상에 FR32 도달(completion)로 45- mg 음식 펠렛의 운반된다(PJ Noyes Company, Inc., Lancaster, New Hampshire, USA). 부정확한 응답은 정확안 레버 응답에 대해 FR을 재설정한다. 동물은 신뢰성있게 반응하고, 최소 4개 연속 세션 동안 정확한 레버상에서 전체 반응의 80%이상으로 처음 FR를 완료할 때까지 훈련은 계속되었다. PCP-염 식별 취득후 다음으로, 가장 최근 PCP 및 염 훈련 세션상에 다음의 기준에 부합되는 동물에서 테스트 세션이 시작되었다: (i) 첫 FR이 정확한 레버상에 완료되고, 그리고 (ⅱ) 전체 세션을 통하여 정확한-레버 응답이 85%이상임. 동물들은 테스트 기간동안 일반적으로 순차적으로 증가된, 상이한 약량(나타낸 바의)의 테스트 약물로 테스트받았다. 다양한 약량의 PCP 및 테스트 화합물이 세션 시작 15분전에 복막으로 투여되었다. 자극 콘트롤 수준을 설명하기 위하여, 2 mg/kg PCP 및 염으로 각 약량-반응 곡선 전후에 테스트가 실행되었다. 또한 비이클도 테스트되었다. 테스트 세션 사이에, 동물은 PCP 및 염 주사로 훈련을 계속받았다. 빛 조명, 반응 레코딩 및 펠렛 운반은 MEDPC 소프트웨어(Med Associates)를 이용하여 마이크로컴퓨터로 제어되었다. 데이터 분석을 위하여, 모든 테스트 세션에서 PCP-레버 반응 및 반응속도(resp/s)효과의 평균(±SE) 백분율이 평가되었다. PCP에 대한 완전한 대용은 80% 이상의 PCP-레버 응답이 요구되었고, 부분적 대용은 20 내지 80% PCP-레버 응답 사이였으며, 20% 미만의 PCP-레버 응답은 PCP-유사 식별 자극 효과가 부족함을 나타내는 것이다. 추가적으로, 거동상에 임의의 비-특이적 효과를 나타내기 위하여 각 테스트 세션 동안 모든 동물에 평균 응답률이 결정되었다.
PCP와 비교하여 93-31 (NP031) 및 93-97 (NP097)에 대한 데이터는 도 8에 나타내었다.

Claims

화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를 치료 또는 예방이 필요한 수용자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 장애의 치료 또는 예방 방법:
[화학식 I]

또는
[화학식 Ⅱ]

상기 화학식 I에서,
각 L은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 알크아릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 2개의 L 기는 Ar¹ 와 함께 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각 Ar¹ 및 Ar² 는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 결합, C₁-C₄ 알킬, 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
X는 결합, NR¹ 또는 O이고;
각 R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고; 또는 R¹ 및 R² 는 함께 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
각 R³ 및 R⁴ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 CR³R⁴ 은 C=O이고;
n 및 p 는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R⁵ 및 R⁶ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C(=O)-(C₁-C₆)-알킬, C₁-C₆ 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노이고; 또는 CR⁵R⁶ 은 C=O 또는 C=CH₂이고; 또는 여기서 -NR²-(CR⁵R⁶)_p- 는
일 수 있고;
Y는 결합, O, S, SO, SO₂, CH₂, NH, N(C₁-C₆ 알킬), 또는 NHC(=O)이고;
Z는 OH, NR⁶R⁷, NR⁸SO₂(C₁-C₆ 알킬), NR⁸C(O)NR⁶R⁷, NR⁸C(S)NR⁶R⁷, NR⁸C(O)O(C₁-C₆ 알킬), NR⁸-디히드로티아졸, 또는 NR⁸-디히드로이미다졸이고; 여기서, 각 R⁶, R⁷ 및 R⁸ 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고; 또는 Ar²―Z는
이고; 여기서, R⁹ 및 R¹⁰ 각각은 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, 아르알킬이고;
상기 화학식 Ⅱ에서,
각 G는 독립적으로 F, Cl, Br, I, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₆-C₁₂ 아르알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴이고;
f는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar^a 및 Ar^b 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, R^k 및 R^p 각각은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, OH 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R^j 는 H, C₁-C₆ 알킬, OH 또는 P(O)(OC₁-C₄ 알킬)₂이고;
R^m 은 C₁-C₄ 알킬 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
Rⁿ 은 C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₆-C₁₂ 아르알킬, -CH₂O-, -CH(C₁-C₆ 알킬)O-, -CH(C₂-C₁₂ 아르알킬)O-이고;
t, w, y 및 z 각각은 0, 1, 2, 또는 3이고;
X 및 X'는 결합, O, S, SO, SO₂, CH₂, NH, N(C₁-C₆ 알킬), 및 NHC(=O)로부터 독립적으로 선택되고;
M은 OH, F, Cl, Br, I, NH₂, NR^qR^r, NO₂, O(C₁-C₆ 알킬), OCF₃, CN, C(O)OH, C(O)O(C₁-C₆ 알킬), C₆-C₁₂ 아르알킬, NR^sC(O)CR^t ₃, NR⁸SO₂(C₁-C₆ 알킬), 또는 NR^uC(O)NR^v ₂이고; 여기서, 각 R^q, R^r, R^s, R^u 및 R^v 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 각 R^t 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 할로이고; 또는 2개의 기 M은 Ar^b 와 함께
를 형성할 수 있고; 여기서, R^u 및 R^w 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₆-C₁₂ 아르알킬이고;
h는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물이며 각 G는 독립적으로 F, Cl, Br, I 이고, f는 0, 1 또는 2이고;
B는
이고;
여기서, R^a ^{-e, g, h, k, p} 각각은 H이고, R^f 는 H, OH 또는 할로로부터 선택되고;
R^m 은 C₁-C₄ 알킬 또는 C₂-C₄ 알케닐이고;
t, w, y 및 z 각각은 0, 1, 2, 또는 3이고;
X 및 X'는 결합, O, S, CH₂, 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
M은 OH, F, Cl, Br, I, NH₂, NR^qR^r, NO₂, O(C₁-C₆ 알킬), OCF₃, CN, C(O)OH, C(O)O(C₁-C₆ 알킬), C₆-C₁₂ 아르알킬, NR^sC(O)CR^t ₃, NR⁸SO₂(C₁-C₆ 알킬), 또는 NR^uC(O)NR^v ₂이고; 여기서, 각 R^q, R^r, R^s, R^u 및 R^v 는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 각 R^t 는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 또는 할로이고; 또는 2개의 M 기는 Ar^b 와 함께
를 형성하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 A의 화합물인 방법:
[화학식 A]

상기 식에서,
R¹ 는 H, F, Cl, Br, CF₃, C₁ _-6 알킬, C(O)CH₃, C(O)CO-(C₁ _-6 알킬), CH₂OH, CN, NH₂, N(C₁ _-6 알킬)₂, OH, O-(C₁ _-6 알킬), OCF₃, S-(C₁ _-6 알킬), SO₂-(C₁ _-6 알킬)이고;
R² 는 H, F, Cl, 메틸, CF₃이고;
R³ 는 H, F, Cl, CH₃, CF₃, CN이고;
R⁴ 및 R⁴ ^' 각각은 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R⁵ 및 R⁵ ^' 각각은 H 또는 OH일 수 있고, 또는 R⁵ 및 R⁵ ^' 는 함께 =CH₂를 형성할 수 있고;
R⁶ 는 H 또는 F이고;
X는 H 또는 F이고;
Y는 OH, NHSO₂R⁷, 또는 NHC(O)NHR⁸이고;
R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고;
R⁸ 는 H, C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고; 또는
X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 잔기
는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 B의 화합물인 방법:
[화학식 B]

상기 식에서,
R¹ 는 H, F, Cl, Br, CF₃, 또는 C₁ _-6 알킬이고;
Z는 O, S, NH, CH₂ 또는 결합이고;
R² 는 H 또는 OH이고;
R⁶ 는 H 또는 F이고;
X는 H 또는 F이고;
Y는 OH, NHSO₂R⁷ 또는 NHC(O)NHR⁸이고;
R⁷ 은 C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고;
R⁸ 는 H, C₁ _-6 알킬, C₆ _-12 아릴, 또는 C₇ _-13 아르알킬이고; 또는
X 및 Y는 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 잔기
는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 장애가 우울증인 방법.
제4항에 있어서, 상기 수용자가 주요 우울증으로 진단된 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 우울증 에피소드를 앓을 위험이 있는 수용자에게 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 제2 활성제와 조합하여 또는 그 활성제와 번갈아 가면서 투여되는 방법.