BR112020014189A2 - pró-fármacos de quetamina, composições e usos destas - Google Patents

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Abstract

A presente invenção está relacionada aos pró-fármacos de (S)- ou (R)-quetamina, incluindo quetamina marcada isotopicamente, composições e usos desta. Compostos que possuem a fórmula (Ia) ou (Ib) como os pró-fármacos de (S)- ou (R)-quetamina, incluindo quetamina marcada isotopicamente, e composições farmacêuticas que compreendem os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são usados para o tratamento ou prevenção de uma doença do SNC. Mais particularmente, as doenças relacionadas incluem depressão e dor.

Description

PRÓ-FÁRMACOS DE QUETAMINA, COMPOSIÇÕES E USOS DESTAS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esse pedido reivindica prioridade e os benefícios do Pedido de Patente U.S. Nº 62/615.948, depositado com o “United States Patent and Trademark Office” em 10 de janeiro de 2018, cujo conteúdo integral é incorporado nesse relatório descritivo por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Essa invenção está relacionada ao campo da tecnologia farmacêutica e, mais especificamente, está relacionada aos pró-fármacos de (S)- ou (R)-quetamina, incluindo quetamina marcada isotopicamente, composições e usos desta. Mais especificamente, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser usados como antagonistas do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), para o tratamento, prevenção ou redução de um distúrbio ou doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central relacionada ao receptor NMDA, e às composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo também possuem funções de prevenção, tratamento ou redução de uma doença relacionada ao receptor NMDA. Mais particularmente, as doenças relacionadas incluem depressão e dor.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] Antidepressivos são substâncias terapêuticas do sistema nervoso central usadas para tratar doenças como, por exemplo, transtorno depressivo maior (MDD), transtorno distímico e transtorno afetivo sazonal. MDD, também conhecido como depressão clínica, é uma condição que dura duas semanas ou mais e interfere com a habilidade de uma pessoa para realizar tarefas domésticas e ter prazer em atividades que previamente prazerosas.
[004] O glutamato é o neurotransmissor excitatório principal no cérebro. Similar ao neurotransmissor clássico, glutamato é liberado pelas células nervosas, se liga aos receptores e é removido por transportadores de recaptação. Sistemas do receptor de glutamato são muito complexos e podem ser segregados em vários subtipos distintos de receptores de acordo com suas propriedades moleculares e farmacológicas. A maioria dos estudos clínicos através de múltiplas indicações do SNC se concentrou em fármacos que modulam a função de glutamato por meio de receptores NMDA. O glutamato e seus subtipos de receptor desempenham papéis fundamentais na plasticidade sináptica e impactam processos humanos básicos de humor, cognição e recompensa. Papéis adicionais incluem efeitos no desenvolvimento neurológico e neurotróficos, bem como na neurodegeneração.
[005] A quetamina é classificada como um antagonista do receptor NMDA, embora seu perfil farmacológico seja complexo e se ligue a diversos receptores. Ela foi aprovada primeiramente pelo FDA (“Food and Drug Administration” - agência governamental americana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas e cosméticos) 50 anos atrás como um anestésico geral. Quimicamente, a quetamina é uma mistura racêmica de (R)- e (S)-quetamina. Em 1998, (S)- quetamina foi aprovada na Europa para anestesia geral.
[006] Quetamina em doses repetidas é uma estratégia de continuação antidepressiva potencial para pacientes que exibem resposta inicial à infusão de quetamina. Quetamina i.v. em doses repetidas ao longo de duas semanas (seis infusões) em dez pacientes com TRD que não responderam a uma média de oito antidepressivos ao longo de sua vida levou a uma redução média de 85% na pontuação da MADRS (Escala de Classificação de Depressão de Mongomery-Asberg) após a sexta infusão.
[007] Apesar do efeito eficaz da quetamina por meio da infusão i.v. e posição vantajosa, comparada com outros fármacos, no tratamento de depressão resistente ao tratamento, esse regime de dosagem exige que os pacientes obtenham o tratamento em clínicas. A quetamina foi estudada em humanos para avaliar sua biodisponibilidade oral. Foi verificado que a quetamina só exibia 17% de biodisponibilidade oral no homem como resultado de metabolismo de primeira passagem extenso, o que evita que ela desenvolva um regime oral. Além disso, os efeitos colaterais da quetamina talvez estejam associados com Cmax elevada após dosagem em bolo.
[008] Para superar as deficiências farmacocinéticas de quetamina, será utilizada a abordagem de pró-fármaco para identificar derivados de quetamina factíveis que possam aprimorar significantemente o perfil farmacocinético da quetamina por meio de administração oral. Uma formulação de liberação sustentada pode ser desejável para remover o pico e vale da concentração plasmática de fármaco a fim de evitar efeitos colaterais potenciais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] A seguir, será apresentada apenas uma visão geral de alguns aspectos da presente invenção, mas não está limitada a ela. Todas as referências desse relatório descritivo são incorporadas nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade. Quando a revelação desse relatório descritivo é diferente de citações, a revelação desse relatório descritivo deve prevalecer. A presente invenção fornece compostos e composições farmacêuticas, que modulam o antagonismo do receptor NMDA, sua preparação, e as composições farmacêuticas correspondentes. Os compostos e/ou composições farmacêuticas da presente invenção podem potencialmente ser usadas na fabricação de um medicamento para a prevenção, tratamento, melhora de certos distúrbios ou doenças relacionadas ao receptor NMDA em um paciente, que inclui depressão e dor.
[010] Especificamente, em um aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto que possui a estrutura de Fórmula (Ia) ou (Ib), ou um estereoisômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco deste: em que R é -C(=O)R1, -C(=O)OR2, -C(=O)O(CHR3)OC(=O)R4 ou -CD3; e X é -CH3 ou -CD3; em que R1 é, opcionalmente, aril-OH substituído ou não substituído, aril-NH2, alquenil-OH, alquenil-NH2, alquil-NH2, alquil-OH, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais N ou O; e X é -CH3 ou -CD3; em que R2 é alquil opcionalmente substituído ou não substituído, aril, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais O; e X é -CH3 ou -CD3; em que R4 é independentemente alquil substituído ou não substituído, aril, aza-aril, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais O ou N, enquanto R3 é H ou alquil substituído ou não substituído; e X é -CH3 ou -CD3.
[011] É um objetivo da presente invenção que o composto que possui a estrutura de Fórmula (Ia) ou (Ib) seja um pró- fármaco de (S)- ou (R)-quetamina, em que a porção de “N-R” pode ser clivável in vivo por meio de hidrólise química ou processo metabólico por enzimas endógenas. O composto que possui a Fórmula (Ia) ou (Ib) pode possuir características de i) aumentar significantemente a biodisponibilidade oral, comparada com quetamina; e ii) ser passível para formulação de liberação sustentada adequada para QD ou BID para atender à aceitação e conveniência do paciente.
[012] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIa) ou (IIb), ou um estereoisômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró- fármaco deste: em que R1 é, opcionalmente, aril-OH substituído ou não substituído, aril-NH2, alquenil-OH, alquenil-NH2, alquil-NH2, alquil-OH, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais N ou O; e X é -CH3 ou -CD3.
[013] Em uma modalidade, R1 é amino-C1-6 alquil, -R1a- NHCOR1b, -R1a-OCOR1b, -R1a-COOR1b,
ou C3-6 heterociclil, em que R1 é opcionalmente substituído com C1-6 alquil, -OH ou oxo(=O), em que R1a e R1b são independentemente H, C1-6 alquil ou C2-6 alquenil, e R1c é -OH, C1-3 hidroxialquil, -OCOR1b ou -CH2 OCOR1b.
[014] Em uma modalidade, o heterociclil que contém um ou mais N ou O é
[015] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIa) ou (IIIb), ou um estereoisômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco deste: em que R2 é alquil opcionalmente substituído ou não substituído, aril, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais O; e X é -CH3 ou -CD3.
[016] Em uma modalidade, R2 é C1-6 alquil, C1-6 hidroxialquil, amino-C1-6 alquil, -R2a-S(O)n1R2b, -R2a-COOR2b, C3-6 aril ou C3-6 heterociclil, em que R2 é opcionalmente substituído com C1-6 alquil, -OH, C1-6 hidroxialquil,
ou -R2a-COOR2b, dado que C1-6 alquil é substituído com R2a é C1-6 alquil, em que R2a é opcionalmente substituído com C1-6 alquil ou -NH2; R2b é H ou C1-6 alquil; e n1 é 0, 1, 2.
[017] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IVa) ou (IVb), ou um estereoisômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró- fármaco deste: em que R4 é independentemente alquil substituído ou não substituído, aril, aza-aril, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais O ou N, enquanto R3 é H ou alquil substituído ou não substituído; e X é -CH3 ou -CD3.
[018] Em uma modalidade, R3 é H ou C1-6 alquil.
[019] Em uma modalidade, R4 é C1-6 alquil, amino-C1-6 alquil, C1-6 hidroxialquil, -R4a-NCOR4b, -R4a-OCOR4b, -R4a- S(O)n2R4b, C1-6 heterociclil, C1-5 aza-aril ou em que R4 é opcionalmente substituído com C1-6 alquil, -NH2, oxo(=O), C1-6 hidroxialquil, ou dado que C1-6 alquil é substituído com em que R4a é C1-6 alquil, R4b é C1-6 alquil ou C1-6 haloalquil; R4c é benzil, R4d é H ou R4c e R4d, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um C5-6 heterociclil; e n2 é 0, 1 ou 2.
[020] Em uma modalidade, C1-6 heterociclil é
[021] Em uma modalidade, C1-5 aza-aril é em que: é opcionalmente substituído com um ou mais metil ou - NH2 ou a combinação destes.
[022] Em uma modalidade,
[023] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (Va) ou (Vb) ou (Vc) ou (Vd), ou um estereoisômero, um N- óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco deste:
[024] Em outro aspecto, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende o composto da presente invenção.
[025] Em uma modalidade, a composição farmacêutica ainda compreendendo pelo menos um excipiente, carreador, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação destes.
[026] Em uma modalidade, a composição farmacêutica ainda compreendendo um ou mais agentes terapêuticos auxiliares em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, e em que o agente terapêutico auxiliar é usado no tratamento de um distúrbio ou uma doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central.
[027] Em uma modalidade, o distúrbio ou doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central é depressão ou dor.
[028] Em uma modalidade, o agente terapêutico auxiliar é selecionado do grupo que consiste em pelo menos um membro de lítio, um produto farmacêutico ou um antidepressivo fitoterápico, um anticonvulsivante, um estabilizador do humor, um agente antipsicótico e uma benzodiazepina.
[029] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo o uso do composto ou da composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para a prevenção, gerenciamento, tratamento ou redução de um distúrbio ou uma doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central em um paciente.
[030] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo o uso do composto ou da composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para antagonismo ao receptor NMDA.
[031] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo o composto ou a composição farmacêutica para uso na prevenção, gerenciamento, tratamento ou redução de um distúrbio ou uma doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central em um paciente.
[032] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo o composto ou a composição farmacêutica para uso no antagonismo ao receptor NMDA.
[033] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de prevenção, gerenciamento, tratamento ou redução de um distúrbio ou uma doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central em um paciente, que compreende a administração ao paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou da composição farmacêutica.
[034] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de antagonismo ao receptor NMDA em um paciente, que compreende a administração ao paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou da composição farmacêutica.
[035] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo o método para a preparação, separação e purificação dos compostos representados pelas Fórmulas (Ia) - (Vd).
[036] Os resultados de teste biológico mostram que os compostos fornecidos nesse relatório descritivo possuem um bom antagonismo para o receptor NMDA e exibem propriedades farmacocinéticas e biodisponibilidade melhores.
[037] Em certas modalidades dos compostos, composições farmacêuticas e métodos da invenção, o composto de Fórmulas (Ia) - (Vd) é um composto selecionado daquelas espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo, ou é um sal farmaceuticamente aceitável de um composto desse tipo.
[038] Em outra modalidade preferida, a presente invenção é dirigida aos métodos de preparação de composições farmacêuticas, cada uma compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmulas (Ia) - (Vd) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmulas (Ia) - (Vd). Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ainda compreender pelo menos um excipiente, carreador, adjuvante, solvente, suporte farmaceuticamente aceitável, ou uma combinação destes.
[039] Se formulados como uma dose fixa, esses produtos combinados empregam os compostos dessa invenção dentro da faixa de dosagem descrita nesse relatório descritivo (ou como conhecido por aqueles habilitados na técnica) e os outros agentes farmaceuticamente ativos ou tratamentos dentro dessa faixa de dosagem. Os compostos da invenção também podem ser administrados seqüencialmente com agentes antidepressivos e analgésicos conhecidos quando uma formulação combinada é inadequada. Em qualquer tratamento combinado, a invenção não está limitada na seqüência de administração; os compostos de Fórmulas (Ia) - (Vd) podem ser administrados antes ou depois da administração do agente antidepressivo ou analgésico conhecido. Essas técnicas fazem parte dos conhecimentos daqueles habilitados na técnica, bem como de médicos assistentes.
[040] Ainda outra modalidade consiste em método para administração de um composto da presente invenção a um indivíduo (por exemplo, um humano) necessitado por administração ao indivíduo da formulação farmacêutica da presente invenção.
[041] Ainda outra modalidade consiste em um método de preparação de uma formulação farmacêutica da presente invenção por misturação de pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção e, opcionalmente, um ou mais aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[042] Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por essa invenção, carreadores farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, glóbulos, sachês e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser formados por de cerca de 5 até cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Carreadores sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, sachês e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 18ª Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[043] Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, há água ou soluções de água-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações em forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
[044] Preparações em aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que pode estar em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
[045] Também estão incluídas preparações em forma sólida que visam ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em forma líquida para administração oral ou parenteral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
[046] Os compostos da invenção também podem ser liberados por via transdérmica. As composições transdérmicas podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para essa finalidade.
[047] Os compostos dessa invenção também podem ser liberados por via subcutânea.
[048] De preferência o composto é administrado oralmente ou por via intravenosa.
[049] De preferência, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter a finalidade desejada.
[050] A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg até cerca de 1.000 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg até cerca de 500 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg até cerca de 300 mg, ainda mais preferivelmente de cerca de 1 mg até cerca de 200 mg, de acordo com a aplicação particular.
[051] A dosagem real empregada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da severidade da condição que está sendo tratada. A determinação do regime de dosagem adequado para uma situação particular faz parte dos conhecimentos da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como necessário. A quantidade e freqüência de administração dos compostos da invenção e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão reguladas de acordo com a avaliação do médico assistente considerando fatores como, por exemplo, idade, condição e tamanho do paciente, bem como da severidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendado típico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia até cerca de 300 mg/dia, preferivelmente 10 mg/dia a 200 mg/dia, em uma a duas doses divididas.
[052] Qualquer modalidade revelada nesse relatório descritivo pode ser combinada com outras modalidades, desde que elas não sejam contraditórias entre elas, embora as modalidades sejam descritas sob aspectos diferentes da invenção. Além disso, qualquer característica técnica em uma modalidade pode ser aplicada à característica técnica correspondente em outras modalidades, desde que elas não sejam contraditórias entre elas, embora as modalidades sejam descritas sob aspectos diferentes da invenção.
[053] O apresentado anteriormente meramente resume certos aspectos revelados nesse relatório descritivo e não visa ter natureza limitante. Esses aspectos e outros aspectos e modalidades são descritos mais plenamente abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA E MODALIDADES PARTICULARES
[054] Por uma questão de brevidade, as revelações das publicações citadas nesse relatório descritivo, incluindo patentes e pedidos de patentes, são incorporadas nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
[055] A maioria dos nomes químicos foi gerada usando a nomenclatura de IUPAC nesse relatório descritivo. Alguns nomes químicos foram gerados com o uso de nomenclaturas diferentes ou nomes alternativos ou comerciais conhecidos na técnica. No caso de conflito entre nomes e estruturas, as estruturas prevalecem. Definições e terminologia geral
[056] Agora será feita referência em detalhe a certas modalidades da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas que acompanham. A invenção visa cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos dentro do escopo da presente invenção, como definida pelas reivindicações. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão muitos métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos nesse relatório descritivo, que poderiam ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não se limita de forma alguma aos métodos e materiais descritos nesse relatório descritivo. Caso uma ou mais das literaturas, patentes e materiais similares incorporados sejam diferentes ou contraditem esse pedido incluindo, sem limitação, termos definidos, uso de termos, técnicas descritas ou semelhantes, esse pedido prevalece.
[057] É ainda observado que certas características da invenção, que são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[058] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados nesse relatório descritivo possuem os mesmos significados que são comumente subentendidos por aqueles habilitados na técnica à qual essa invenção pertence. Todas as patentes e publicações citadas nesse relatório descritivo são incorporadas por referência em sua totalidade.
[059] Como usadas nesse relatório descritivo, as definições seguintes devem ser aplicadas, salvo indicação em contrário. Para os objetivos dessa invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, e no “Handbook of Chemistry and Physics”, 75ª Edição, 1994. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e “March's Advanced Organic Chemistry” por Michael B. Smith e Jerry March, John Wiley & Sons, Nova York: 2007, cujos conteúdos integrais de cada um deles são incorporados nesse relatório descritivo por referência.
[060] Como usado acima, e ao longo dessa revelação, os termos seguintes, salvo indicação em contrário, devem ser subentendidos como tendo os significados seguintes. Caso uma definição esteja ausente, a definição convencional como conhecida por aqueles habilitados na técnica prevalece. Caso uma definição fornecida nesse relatório descritivo conflite ou seja diferente de uma definição fornecida em qualquer publicação citada, a definição fornecida nesse relatório descritivo prevalece.
[061] Como usados nesse relatório descritivo, os termos “que inclui”, “que contém” e “que compreende” são usados em seu sentido aberto, não limitante.
[062] Como usadas nesse relatório descritivo, as formas no singular “uma”, “um”, “a” e “o” incluem referentes no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[063] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas apresentadas nesse relatório descritivo não são qualificadas com o termo “cerca de”. Subentende-se que sempre que o termo “cerca de” é usado explicitamente ou não, cada quantidade apresentada nesse relatório descritivo visa se referir ao valor real apresentado, e também visa se referir à aproximação para esse valor apresentado que seria razoavelmente inferida com base nos conhecimentos habituais na técnica, incluindo equivalentes e aproximações em conseqüência das condições experimentais e/ou de medição para esse valor apresentado. Sempre que um rendimento for apresentado como uma percentagem, esse rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado com relação à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob as condições estequiométricas particulares. Concentrações que são dadas como percentagens se referem às proporções de massa, a menos que indicado de forma diferente.
[064] O termo “opcional” ou “opcionalmente” se refere ao fato de que um evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode ocorrer, mas não necessariamente, e que a descrição inclui casos nos quais o evento ou circunstância ocorre e casos nos quais isso não acontece.
[065] Os termos “opcionalmente substituído” e “não substituído ou substituído” podem ser usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo, o que significa que a estrutura é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes revelados nesse relatório descritivo, em que a substituição ocorre em qualquer valência admissível e local razoável de estruturas ou grupos fornecidos nesse relatório descritivo.
[066] Em geral, o termo “substituído” se refere à troca de um ou mais radicais hidrogênio em certa estrutura ou grupo com o radical de um substituinte especificado. Salvo indicação em contrário, um substituinte pode ter um substituinte em cada posição substituível e razoável do grupo. Quando mais de uma posição em certa estrutura puder ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Os substituintes revelados nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, D, F, Cl, Br, I, -N3, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, alquiltio, aminoalquil, cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e semelhantes. Definições químicas
[067] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “alquil” se refere a um grupo hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada, que possui de 1 a 12 átomos de carbono. Grupos alquil representativos incluem, sem limitação, metil, etil, n-propil, isopropil, 2-metil-1- propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3- metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3- metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3- dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, isobutil, t-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, n-hexil e semelhantes, e grupos alquil mais longos como, por exemplo, heptil, octil e semelhantes.
[068] Em vários locais no presente relatório descritivo, os substituintes de compostos revelados nesse relatório descritivo são revelados em grupos ou em faixas. Deseja-se especificamente que a invenção inclua cada uma e todas as subcombinações individuais dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo “C1-6 alquil” visa especificamente revelar individualmente metil, etil, C3 alquil, C4 alquil, C5 alquil e C6 alquil.
[069] O termo “D” se refere a um único átomo de deutério.
[070] O termo “alquenil” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono sp2, e inclui radicais que possuem orientações “cis” e “trans” ou, alternativamente, orientações “E” e “Z”. O radical alquenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes descritos nesse relatório descritivo.
[071] O termo “alquinil” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla sp carbono-carbono, em que o radical alquinil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes descritos nesse relatório descritivo.
[072] O termo “halogênio” ou “halo” são usados de forma intercambiável nessa invenção, e se refere a Flúor (F), Cloro (Cl), Bromo (Br) ou Iodo (I).
[073] O termo “alcóxi” se refere a um grupo alquil, como definido previamente, anexado à porção molecular parental por meio de um átomo de oxigênio. Salvo especificação em contrário, o grupo alcóxi contém 1-12 átomos de carbono. Em uma modalidade, o grupo alcóxi contém 1-6 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alcóxi contém 1-4 átomos de carbono. Ainda em outra modalidade, o grupo alcóxi contém 1- 3 átomos de carbono. O grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes revelados nesse relatório descritivo. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “alcoxialquil” significa -(alquilenil)-O-(alquil), em que cada “alquil” é independentemente um grupo alquil definido acima.
[074] “Aril” significa um grupo aromático mono-, bi- ou tricíclico, em que todos os anéis do grupo são aromáticos. Para sistemas bi- ou tricíclicos, os anéis aromáticos individuais são fundidos uns aos outros. Grupos aril exemplares incluem, sem limitação, fenil, naftaleno e antraceno.
[075] O termo “haloalquil” se refere a um grupo alquil substituído com um ou mais átomos de halogênio, em que o grupo alquil é como definido nesse relatório descritivo. Alguns exemplos não limitantes desses grupos incluem, sem limitação, -CF3, -CF2CF3, -CH2CF2CHF2 e semelhantes. Em uma modalidade, “haloalquil” se refere a um C1-4 haloalquil inferior, em que o “C1-4 haloalquil” inclui C1-4 haloalquil flúor-substituído, C1-4 haloalquil cloro-substituído, C1-4 haloalquil bromo-substituído, C1-4 haloalquil iodo- substituído e semelhantes. Especificamente, C1-4 haloalquil flúor-substituído inclui -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2Br, -CHBr2, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, - CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -CHFCF3, -CHFCHF2, -CHFCH2F, - CH2CH2CF3, -CH2CF2CHF2 e semelhantes. O haloalquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes descritos nesse relatório descritivo.
[076] O termo “aminoalquil” se refere a um grupo alquil substituído com um ou mais grupos amino, em que o grupo alquil é como definido nesse relatório descritivo, e o grupo amino é opcionalmente substituído.
[077] O termo “alquil hidróxi-substituído” ou “hidroxialquil” se refere a um grupo alquil substituído com um ou mais grupos hidróxi, em que o grupo alquil é como definido nesse relatório descritivo. Alguns exemplos não limitantes desses grupos incluem, sem limitação, hidroximetil, hidroxietil, 1,2-diidroxietil e semelhantes.
[078] O termo “deutério”, como usado nesse relatório descritivo, significa um isótopo estável de hidrogênio que possui um próton e um nêutron.
[079] Os termos “carbociclil” e “carbociclo”, como usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo, se referem a um anel monovalente ou multivalente que possui 3 a 12 átomos de carbono como um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que é saturado ou contém um ou mais graus de insaturação, mas um anel aromático não pode existir no grupo carbociclil.
[080] O termo “hidróxi” significa um grupo -OH.
[081] Os termos “heterociclil” e “heterociclo”, como usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo, se referem a um anel monovalente ou multivalente monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo 3-12 átomos de carbono, em que cada um ou mais átomos no anel é independentemente substituído com um heteroátomo, o heteroátomo é como definido nesse relatório descritivo, e o anel pode ser saturado ou contém um ou mais graus de insaturações, mas um anel aromático não pode existir no anel aromático.
[082] O termo “cicloalquil” se refere a um anel saturado monovalente ou multivalente que possui 3 a 12 átomos de carbono do anel como um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico.
[083] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroaril e cicloalquil listadas ou ilustradas acima não são completas, e que espécies adicionais dentro do escopo desses termos definidos também podem ser selecionadas.
[084] Como descritos nesse relatório descritivo, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais substituintes, ou como exemplificado por classes, subclasses e espécies particulares da invenção.
[085] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “substituído” significa que o grupo ou porção especificada abriga ou mais substituintes adequados. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “não substituído” significa que o grupo especificado não abriga substituintes. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “opcionalmente substituído” significa que o grupo especificado não é substituído ou é substituído pelo número especificado de substituintes. Quando o termo “substituído” é usado para descrever um sistema estrutural, significa que a substituição ocorre em qualquer posição permitida pela valência no sistema.
[086] Como usada nesse relatório descritivo, a expressão “um ou mais substituintes” significa uma até o número máximo possível de substituições que podem ocorrer em qualquer posição permitida pela valência no sistema. Em certa modalidade, um ou mais substituintes significa 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Em outra modalidade, um ou mais substituintes significa 1, 2 ou 3 substituintes.
[087] Qualquer átomo que é representado nesse relatório descritivo com uma valência não satisfeita supostamente possui o número de átomos de hidrogênio suficiente para satisfazer a valência do átomo.
[088] Quando qualquer variável (por exemplo, alquil, alquilenil, heteroaril, R1, R2 ou Ra) aparece em mais de um local em qualquer fórmula ou descrição fornecida nesse relatório descritivo, a definição daquela variável em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência.
[089] Faixas numéricas, como usadas nesse relatório descritivo, visam incluir números inteiros seqüenciais. Por exemplo, uma faixa expressa como “de 0 a 4” ou “0-4” inclui 0, 1, 2, 3 e 4, enquanto uma faixa expressa como “10-20%” inclui 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% e 20%. Similarmente, faixas numéricas também visam incluir números inteiros fracionados seqüenciais. Por exemplo, uma faixa expressa como “1-2%” incluiria 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% e 2,0%.
[090] Quando uma porção multifuncional é mostrada, o ponto de adesão ao núcleo é indicado por uma linha ou hífen. Por exemplo, ariloxi- se refere a uma porção na qual um átomo de oxigênio é o ponto de adesão à molécula-núcleo, enquanto aril está anexado ao átomo de oxigênio. Definições adicionais
[091] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “indivíduo” engloba mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, sem limitação, qualquer membro da classe Mamífera: humanos; primatas não humanos como, por exemplo, chimpanzés, e outras espécies símios e macaco; animais de criação como, por exemplo, gado, cavalos, carneiros, cabras, suínos; animais domésticos como, por exemplo, coelhos, cães e gatos; e animais de laboratório, incluindo roedores, por exemplo, ratos, camundongos e porquinhos-da-índia e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, sem limitação, pássaros, peixes e semelhantes. Em uma modalidade da presente invenção, o mamífero é um humano.
[092] “Paciente” inclui tanto humanos quanto animais.
[093] O termo “inibidor” se refere a uma molécula como, por exemplo, um composto, um fármaco, um ativador enzimático, ou um hormônio, que bloqueia ou de algum outro modo interfere com uma atividade biológica particular.
[094] O termo “modulador” se refere a uma molécula, por exemplo, um composto da presente invenção, que aumenta ou diminui, ou de algum outro modo afeta a atividade de certa proteína, receptor e/ou canais de íon.
[095] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” se referem a uma quantidade suficiente do agente para fornecer o resultado biológico desejado. Aquele resultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou condição médica, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para uso terapêutico é a quantidade de um composto, ou de uma composição, que compreende o composto, que é necessária para fornecer uma alteração clinicamente relevante em um estado de doença, sintoma ou condição médica. Uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por aqueles habilitados na técnica com o uso de experimentação de rotina. Dessa forma, a expressão “quantidade eficaz” geralmente se refere à quantidade para a qual a substância ativa possui um efeito terapeuticamente desejado.
[096] Como usados nesse relatório descritivo, os termos “tratar” ou “tratamento” englobam tratamento tanto “preventivo” quanto “curativo”. O tratamento “preventivo” visa indicar um adiamento do desenvolvimento de uma doença, um sintoma de uma doença, ou condição médica, supressão de sintomas que possam aparecer, ou redução do risco de desenvolvimento ou recorrência de uma doença ou sintoma. O tratamento “curativo” inclui a redução da severidade ou supressão da piora de uma doença, sintoma ou condição existente. Dessa forma, tratamento inclui a melhora ou a prevenção da piora dos sintomas existentes da doença, prevenção da ocorrência de sintomas adicionais, melhora ou prevenção das causas metabólicas subjacentes de sintomas, inibição do distúrbio ou doença, por exemplo, interrupção do desenvolvimento do distúrbio ou doença, alívio do distúrbio ou doença, causar a regressão do distúrbio ou doença, aliviar uma condição causada pela doença ou distúrbio, ou interrupção dos sintomas da doença ou distúrbio.
[097] Como usados nesse relatório descritivo, os termos “administração de” e “administração de um” composto devem ser subentendidos como significando o fornecimento de um composto da invenção, composição farmacêutica que compreende um composto ou um pró-fármaco de um composto da invenção a um indivíduo necessitado. Reconhece-se que aqueles habilitados na técnica não limitante podem tratar um paciente que sofre atualmente com distúrbios neurológicos e psiquiátricos ou podem tratar profilaticamente um paciente que sofria dos distúrbios com uma quantidade eficaz do composto da presente invenção.
[098] O termo “composição”, como usado nesse relatório descritivo, visa englobar um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Esse termo, em relação à composição farmacêutica, visa englobar um produto que compreende o ingrediente (ou ingredientes) ativo e o ingrediente (ou ingredientes) inerte que constituem o carreador, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de uma combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou dos outros tipos de reações ou interações, de modo a causar a dissociação de um ou mais dos ingredientes. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição feita por misturação de um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Descrições químicas adicionais
[099] Qualquer fórmula apresentada nesse relatório descritivo visa representar compostos que possuem estruturas retratadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Por exemplo, compostos de qualquer fórmula apresentada nesse relatório descritivo podem ter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. Todos os estereoisômeros, incluindo isômeros ópticos, enantiômeros e diastereômeros, dos compostos da fórmula geral, e misturas destes, são considerados incluídos dentro do escopo da fórmula. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (ou seja, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropisômeros. Todas essas formas isoméricas, e misturas destas, são contempladas nesse relatório descritivo como parte da presente invenção. Dessa forma, qualquer fórmula apresentada nesse relatório descritivo visa representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas tautoméricas ou atropisoméricas, e misturas destas.
[100] O termo “estereoisômero” se refere aos compostos que possuem constituição química idêntica, mas diferem com relação ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço. Estereoisômeros incluem enantiômero, diastereômeros, confôrmero (rotâmero), isômero geométrico (cis / trans), atropisômero etc.
[101] O termo “quiral” se refere às moléculas que possuem a propriedade de não serem superpostas ao parceiro de imagem especular, enquanto o termo “aquiral” se refere às moléculas que se superpõem ao parceiro de imagem especular.
[102] O termo “enantiômeros” se refere a dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares não superpostas entre elas.
[103] O termo “diastereômero” se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares entre elas. Diastereômeros possuem propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais ou atividades biológicas. Uma mistura de diastereômeros pode ser separada sob procedimentos analíticos de alta resolução como, por exemplo, eletroforese e cromatografia como, por exemplo, HPLC.
[104] Definições e convenções estereoquímicas usadas nesse relatório descritivo geralmente seguem S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill “Dictionary of Chemical Terms” (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova York; e Eliel, E. e Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1994.
[105] Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou seja, eles possuem a habilidade para girar o plano da luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S, são usados para representar a configuração absoluta da molécula em torno de seu centro (ou centros) quiral. Os prefixos d e l ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação do plano da luz polarizada pelo composto, com (-) ou l significando que o composto é levorrotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Um estereoisômero específico pode ser referido como um enantiômero, e uma mistura desses estereoisômeros é denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiômeros de 50:50 é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer quando não houve estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação ou processo químico.
[106] Um átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou semelhantes) do composto (ou compostos) revelado nesse relatório descritivo pode estar em forma racêmica ou enantiomericamente enriquecido, por exemplo, na configuração (R), (S) ou (R,S). Em certas modalidades, cada átomo assimétrico possui pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S).
[107] Dependendo da escolha dos materiais de partida e procedimentos, os compostos podem estar presentes na forma de um dos estereoisômeros possíveis ou como misturas destes, por exemplo, misturas de racematos e diastereoisômeros, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. Isômeros (R) e (S) oticamente ativos podem ser preparados com o uso de síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquil dissubstituído, um substituinte de cicloalquil pode ter uma configuração cis ou trans em relação a outro substituinte do mesmo arcabouço cicloalquil.
[108] Quaisquer misturas de estereoisômeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros puros ou substancialmente puros, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos destes. Produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), usando um adsorvente quiral. Enantiômeros preferidos também podem ser preparados por sínteses assimétricas. Veja, por exemplo, Jacques, e cols., “Enantiomers, Racemates and Resolutions” (Wiley Interscience, Nova York, 1981); “Principles of Asymmetric Synthesis” (2ª Edição, Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. “Stereochemistry of Carbon Compounds” (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. “Tabelas of Resolving Agents and Optical Resolutions”, página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); “Chiral Separation Techniques: A Practical Approach” (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemanha, 2007).
[109] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Enantiômeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, por exemplo, um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher, ou formação de uma mistura de sais diastereoméricos), separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, hidrólise ou dessalinização) dos diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Enantiômeros também podem ser separados por uso de coluna de HPLC quiral.
[110] Os compostos da invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis, que também estão dentro do escopo dessa invenção. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de um ácido ou base livre de um composto de Fórmula A que é atóxico, é fisiologicamente tolerável, é compatível com a composição farmacêutica na qual é formulado, e é, de outro modo, adequado para formulação e/ou administração a um indivíduo. Subentende-se que uma referência a um composto nesse relatório descritivo inclui referência a um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, salvo indicação em contrário.
[111] Os sais de compostos incluem sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando certo composto contém tanto uma porção básica, por exemplo, sem limitação, uma piridina ou imidazol, quanto uma porção ácida, por exemplo, sem limitação, um ácido carboxílico, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que o composto pode existir como um zwitteríon (“sal interno”); esses sais estão incluídos dentro do termo “sal”, como usado nesse relatório descritivo. Sais dos compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, por reação de um composto com uma quantidade de um ácido ou base adequado, por exemplo, uma quantidade equivalente, em um meio como, por exemplo, um no qual o sal se precipita ou em um meio aquoso, seguido por liofilização.
[112] Sais exemplares incluem, sem limitação, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo,
iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glicuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato (“mesilato”), etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (ou seja, 1,1’-metileno bis(2-hidróxi-3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula como, por exemplo, um íon acetato, um íon succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabilize a carga no composto parente. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo em sua estrutura. Casos nos quais múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contra-íons. Dessa forma, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íon.
[113] Sais de adição ácida exemplares incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, hidrobrometos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e semelhantes.
[114] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino como, por exemplo, sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino terroso como, por exemplo, sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) como, por exemplo, diciclohexilaminas, terc-butil aminas, e sais com aminoácidos como, por exemplo, arginina, lisina e semelhantes. Grupos básicos que contêm nitrogênio podem ser quaternizados com agentes como, por exemplo, haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
[115] Adicionalmente, ácidos e bases que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl e cols., Camille G. (eds.) “Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use”. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e cols., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1- 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson e cols., “The Practice of Medicinal Chemistry” (1996), Academic Press, Nova York; e em “The Orange Book” (“Food & Drug Administration”, MD, disponível pelo FDA). Essas revelações são incorporadas nesse relatório descritivo por referência a elas.
[116] Adicionalmente, qualquer composto descrito nesse relatório descritivo visa se referir também a qualquer forma não solvatada, ou a um hidrato, solvato ou polimorfo de um composto desse tipo, e misturas destes, mesmo se essas formas não são explicitamente listadas. O termo “solvato” significa uma associação física de um composto da invenção com uma ou mais moléculas solventes. Essa associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na rede cristalina de um sólido cristalino. O termo “solvato” engloba solvatos tanto em fase de solução quanto isoláveis. Solvatos adequados incluem aqueles formados com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol e semelhantes. Em algumas modalidades, o solvente é água e os solvatos são hidratos.
[117] Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente ser convertidos em um solvato. Métodos para a preparação de solvatos são geralmente conhecidos. Dessa forma, por exemplo, M. Caira e cols., J. Pharmaceutical Sci., 93 (3), 601-611 (2004), descrevem a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila, bem como por água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e semelhantes são descritas por E.C. van Tonder e cols., AAPS PharmSciTech., 5 (1), artigo 12 (2004); e A.L. Bingham e cols., Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico, não limitante, envolve a dissolução do composto da invenção em uma quantidade adequada do solvente (solvente orgânico ou água ou uma mistura destes) em uma temperatura acima da temperatura ambiente, e resfriamento da solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos-padrão. Técnicas analíticas como, por exemplo, espectroscopia infravermelha, mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
[118] A presente invenção também está relacionada aos metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (A), e usos desses metabólitos nos métodos da invenção. Um “metabólito farmaceuticamente ativo” significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (A) ou sal deste. Metabólitos ativos de um composto podem ser determinados com o uso de metodologias de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Veja, por exemplo, Bertolini e cols., J. Med. Chem. 1997, 40, 2.011-
2.016; Shan e cols., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, “Design of Prodrugs” (Elsevier Press, 1985); e Larsen, “Design and Application of Prodrugas, Drug Design and Development” (Krogsgaard-Larsen e cols., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[119] Qualquer fórmula apresentada nesse relatório descritivo também visa representar formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Compostos marcados isotopicamente possuem estruturas retratadas pelas fórmulas apresentadas nesse relatório descritivo, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo como, por exemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl e 125I, respectivamente. Esses compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (por exemplo, com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [por exemplo, tomografia por emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármacos ou substratos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com 18F ou 11C pode ser particularmente adequado para estudos por PET ou SPECT. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados como, por exemplo, deutério (ou seja, 2H), pode gerar certas vantagens terapêuticas que resultam de estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas. Os compostos marcados isotopicamente dessa invenção podem geralmente ser preparados por realização dos procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo por substituição de um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível para um reagente não marcado isotopicamente.
[120] O uso dos termos “sal”, “solvato”, “polimorfo”, e semelhantes, com relação aos compostos descritos nesse relatório descritivo, visa se aplicar igualmente às formas de sal, solvato e polimorfo de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, atropisômeros e racematos dos compostos da invenção.
DESCRIÇÃO DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[121] São fornecidos nesse relatório descritivo pró- fármacos de (S)- ou (R)-quetamina, incluindo quetamina marcada isotopicamente, composições e usos desta. Mais especificamente, os compostos que possuem Fórmulas (Ia) - (Vd) revelada nesse relatório descritivo como pró-fármacos de (S)- ou (R)-quetamina, incluindo quetamina marcada isotopicamente, podem ser usados como antagonistas do receptor NMDA para o tratamento, prevenção ou redução de distúrbio ou doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central relacionada ao receptor NMDA, e as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo também possuem funções de prevenção, tratamento ou redução de uma doença relacionada ao receptor NMDA.
[122] Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um composto que possui a estrutura de Fórmula (Ia) ou (Ib), ou um estereoisômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró- fármaco deste: em que R é -C(=O)R1, -C(=O)OR2, -C(=O)O(CHR3)OC(=O)R4 ou -CD3; e X é -CH3 ou -CD3. em que R1 é, opcionalmente, aril-OH substituído ou não substituído, aril-NH2, alquenil-OH, alquenil-NH2, alquil-NH2, alquil-OH, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais N ou O; e X é -CH3 ou -CD3; em que R2 é alquil opcionalmente substituído ou não substituído, aril, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais O; e X é -CH3 ou -CD3; em que R4 é independentemente alquil substituído ou não substituído, aril, aza-aril, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais O ou N, enquanto R3 é H ou alquil substituído ou não substituído; e X é -CH3 ou -CD3.
[123] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula
(IIa) ou (IIb), ou um estereoisômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró- fármaco deste: em que R1 é, opcionalmente, aril-OH substituído ou não substituído, aril-NH2, alquenil-OH, alquenil-NH2, alquil-NH2, alquil-OH, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais N ou O; e X é -CH3 ou -CD3.
[124] Em uma modalidade, R1 é amino-C1-6 alquil, -R1a- NHCOR1b, -R1a-OCOR1b, -R1a-COOR1b, ou C3-6 heterociclil, em que R1 é opcionalmente substituído com C1-6 alquil, -OH ou oxo(=O), em que R1a e R1b são independentemente H, C1-6 alquil ou C2-6 alquenil, e R1c é -OH, C1-3 hidroxialquil, -OCOR1b ou -CH2 OCOR1b. Em uma modalidade, o heterociclil que contém um ou mais N ou O é
[125] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto selecionado do grupo que consiste em:
em que X é -CH3 ou -CD3.
[126] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IIIa) ou (IIIb), ou um estereoisômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco deste:
em que R2 é alquil opcionalmente substituído ou não substituído, aril, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais O; e X é -CH3 ou -CD3.
[127] Em uma modalidade, R2 é C1-6 alquil, C1-6 hidroxialquil, amino-C1-6 alquil, -R2a-S(O)n1R2b, -R2a-COOR2b, C3-6 aril ou C3-6 heterociclil, em que R2 é opcionalmente substituído com C1-6 alquil, -OH, C1-6 hidroxialquil, ou -R2a-COOR2b, dado que C1-6 alquil é substituído com R2a é C1-6 alquil, em que R2a é opcionalmente substituído com C1-6 alquil ou -NH2; R2b é H ou C1-6 alquil; e n1 é 0, 1, 2.
[128] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto selecionado do grupo que consiste em em que X é -CH3 ou -CD3.
[129] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (IVa) ou (IVb), ou um estereoisômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró- fármaco deste: em que R4 é independentemente alquil substituído ou não substituído, aril, aza-aril, carbociclil ou heterociclil que contém um ou mais O ou N, enquanto R3 é H ou alquil substituído ou não substituído; e X é -CH3 ou -CD3.
[130] Em uma modalidade, R3 é H ou C1-6 alquil.
[131] Em uma modalidade, R4 é C1-6 alquil, amino-C1-6 alquil, C1-6 hidroxialquil, -R4a-NCOR4b, -R4a-OCOR4b, -R4a- S(O)n2R4b, C1-6 heterociclil, C1-5 aza-aril ou em que R4 é opcionalmente substituído com C1-6 alquil, -NH2, oxo(=O), C1-6 hidroxialquil dado que C1-6 alquil é substituído com em que R4a é C1-6 alquil, R4b é C1-6 alquil ou C1-6 haloalquil; R4c é benzil, R4d é H ou R4c e R4d, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um C5-6 heterociclil; e n2 é 0, 1 ou 2.
[132] Em uma modalidade, C1-6 heterociclil é
[133] Em uma modalidade, C1-5 aza-aril é em que é opcionalmente substituído com um ou mais metil ou - NH2, ou a combinação destes.
[134] Em uma modalidade,
[135] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto selecionado do grupo que consiste em:
em que X é -CH3 ou -CD3.
[136] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (Va) ou (Vb) ou (Vc) ou (Vd), ou um estereoisômero, um N- óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco deste:
[137] Salvo indicação em contrário, todas as alterações de isótopos adequadas, estereoisômeros, tautômeros, solvatos, metabólitos, sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados nesse relatório descritivo estão dentro do escopo da invenção.
[138] Os compostos mostrados acima nas Fórmulas (Ia) - (Vd) podem existir em formas tautoméricas diferentes, e todos esses tautômeros estão contemplados dentro do escopo da presente invenção.
[139] N-Óxidos dos compostos revelados nesse relatório descritivo também estão dentro do escopo da invenção. N- Óxidos dos compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser preparados por oxidação da base nitrogenada correspondente com o uso de um agente oxidante convencional (por exemplo, peróxido de hidrogênio) na presença de um ácido como, por exemplo, ácido acético, em uma temperatura elevada, ou por reação com um perácido como, por exemplo, ácido peracético, em um solvente adequado, por exemplo, DCM, acetato de etila ou acetato de metila, ou e clorofórmio ou DCM com ácido 3-cloroperoxibenzóico.
[140] Além disso, os compostos revelados nesse relatório descritivo formam hidratos ou solvatos, que estão dentro do escopo da invenção. Similarmente, os sais farmacêuticos aceitáveis de hidratos e solvatos de compostos revelados nesse relatório descritivo também estão dentro do escopo da invenção.
[141] Os compostos de Fórmulas (Ia) - (Vd) podem existir na forma de sais. Em algumas modalidades, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados por reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (por exemplo,
hidróxido de Na, Ca, Mg ou K, carbonato, bicarbonato ou semelhantes), ou por reação de formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Essas reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, é desejável, quando praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em ““Remington’s Pharmaceutical Sciences”“, 20ª Edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[142] Os compostos da presente invenção são básicos e, dessa forma, sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados geralmente por processamento de um ácido adequado. O ácido adequado inclui ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloridrato, hidrobrometo, nitrato, metilnitrato, sulfato, hidrossulfato, sulfamato, fosfato, acetato, glicolato, fenil acetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, para-amino salicilato, glicolato, lactato, enantato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, binitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, mesilato, sulfato de etila, 2-hidroxiesilato, benzeno sulfonato, para-amino benzeno sulfonato, para-metilbenzeno sulfonato e naftaleno- 2-sulfonato e semelhantes.
[143] Qualquer fórmula apresentada nesse relatório descritivo também visa representar formas isotopicamente não enriquecidas, bem como formas isotopicamente enriquecidas dos compostos. Compostos isotopicamente enriquecidos possuem a estrutura representada pela fórmula geral da presente invenção, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl e 125I.
[144] Em outro aspecto, os compostos da invenção incluem compostos isotopicamente enriquecidos como definidos nesse relatório descritivo, por exemplo, nos quais existem radioisótopos, por exemplo, 3H, 14C e 18F, ou nos quais existem isótopos não radioativos, por exemplo, 2H e 13C. Esses compostos isotopicamente enriquecidos são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento, por exemplo, tomografia por emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármacos ou substratos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Compostos enriquecidos em 18F são particularmente desejáveis para estudos por PET ou SPECT. Compostos isotopicamente enriquecidos de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles habilitados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações em anexo com o uso de um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do reagente não marcado empregado previamente.
[145] Em outro aspecto, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende o composto da presente invenção.
[146] Em uma modalidade, a composição farmacêutica ainda compreendendo pelo menos um excipiente, carreador, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação destes.
[147] Em uma modalidade, a composição farmacêutica ainda compreendendo um ou mais agentes terapêuticos auxiliares em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, e em que o agente terapêutico auxiliar é usado no tratamento de um distúrbio ou uma doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central.
[148] Em uma modalidade, o distúrbio ou doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central é depressão ou dor.
[149] Em uma modalidade, o agente terapêutico auxiliar é selecionado do grupo que consiste em pelo menos um membro de lítio, um produto farmacêutico ou um antidepressivo fitoterápico, um anticonvulsivante, um estabilizador do humor, um agente antipsicótico e uma benzodiazepina.
[150] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo o uso do composto ou da composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para a prevenção, gerenciamento, tratamento ou redução de um distúrbio ou uma doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central em um paciente.
[151] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo o uso do composto ou da composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para antagonismo ao receptor NMDA.
[152] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo o composto ou a composição farmacêutica para uso na prevenção, gerenciamento, tratamento ou redução de um distúrbio ou uma doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central em um paciente.
[153] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo o composto ou a composição farmacêutica para uso no antagonismo ao receptor NMDA.
[154] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de prevenção, gerenciamento, tratamento ou redução de um distúrbio ou uma doença neurológica e psiquiátrica do sistema nervoso central em um paciente, que compreende a administração ao paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou da composição farmacêutica.
[155] Em outro aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de antagonismo ao receptor NMDA em um paciente, que compreende a administração ao paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou da composição farmacêutica.
[156] Ainda em outro aspecto, a presente invenção é dirigida aos métodos de produção dos compostos de Fórmulas (Ia) - (Vd) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DO COMPOSTO DA INVENÇÃO E PREPARAÇÕES E ADMINISTRAÇÃO
[157] Em um aspecto, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que inclui compostos de Fórmulas (Ia) - (Vd) ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco deste. Opcionalmente, as composições farmacêuticas ainda compreendem pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, um adjuvante ou um excipiente e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
[158] Carreadores, adjuvantes e excipientes adequados são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e descritos em detalhe em, por exemplo, Ansel H.C. e cols., “Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. e cols., “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; e Rowe R.C., “Handbook of Pharmaceutical Excipients” (2005) Pharmaceutical Press, Chicago.
[159] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável”, como usado nesse relatório descritivo, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido no fornecimento de forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados, de modo que interações reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrado a um paciente e resultariam em que fossem evitadas composições farmaceuticamente inaceitáveis. Além disso, cada excipiente deve, evidentemente, ser de pureza suficientemente alta para torná-lo farmaceuticamente aceitável.
[160] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que eles possam servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade para facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade para facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade para facilitar a condução ou transporte do composto da presente invenção após administrado ao paciente de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade para aumentar a aceitação do paciente.
[161] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, enchimentos, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, glidantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umidificantes, solventes, co- solventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de mascaramento do sabor, agentes corantes, agentes antiaglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoativos e agentes de tamponamento. Aqueles habilitados na técnica observarão que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir a mais de uma função e podem servir a funções alternativas, dependo de quanto do excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
[162] Aqueles habilitados na técnica possuem o conhecimento e habilidade na técnica para permiti-los selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há diversos recursos que estão disponíveis para aqueles habilitados na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem “Remington’s Pharmaceutical Sciences” (Mack Publishing Company), “The Handbook of Pharmaceutical Additives” (Gower Publishing Limited), e “The Handbook of Pharmaceutical Excipients” (“The American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press”).
[163] Em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 21ª Edição, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, e “Enciclopedia of Pharmaceutical Technology”, eds. J. Swarbrick e J.C. Boylan,
1.988-1.999, Marcel Dekker, Nova York, cujo conteúdo de cada um deles é incorporado por referência nesse relatório descritivo, são revelados vários carreadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto quando qualquer meio carreador convencional seja incompatível com os compostos da invenção, por exemplo, por produção de qualquer efeito biológico indesejável ou de algum modo por interação de forma deletéria com qualquer outro componente (ou componentes) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado como incluído no escopo dessa invenção.
[164] O composto da invenção tipicamente será formulado em uma forma de dosagem adaptada para administração ao paciente pela via de administração desejada. Por exemplo, formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, drágeas, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, pílulas e sachês; (2) administração parenteral como, por exemplo, soluções, suspensões e pós estéreis para reconstituição; (3) administração transdérmica como, por exemplo, emplastros transdérmicos; (4) administração retal como, por exemplo, supositórios; (5) inalação como, por exemplo, aerossóis, soluções e pós secos; e (6) administração tópica como, por exemplo, cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis.
[165] Também será observado que alguns dos compostos da presente invenção podem existir em forma livre para tratamento, ou quando apropriado, como um derivado ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável destes. De acordo com a presente invenção, um derivado ou a pró-fármaco farmaceuticamente aceitável inclui, sem limitação, pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, ésteres, sais desses ésteres, ou qualquer outro aduto ou derivado que, mediante administração a um paciente necessitado, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outra forma descrito nesse relatório descritivo, ou um metabólito ou resíduo deste.
[166] Em uma modalidade, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser preparados para formas de dosagem oral. Em uma modalidade, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser preparados para formas de dosagem por inalação. Em uma modalidade, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser preparados para formas de dosagem de administração nasal. Em uma modalidade, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser preparados para formas de dosagem transdérmica. Em uma modalidade, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser preparados para formas de dosagem de administração tópica.
[167] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser fornecidas como comprimidos compactados, triturados de comprimidos, losangos mastigáveis, comprimidos que se dissolvem rapidamente, múltiplos comprimidos compactados ou comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revestidos com açúcar ou revestidos com película. Comprimidos com revestimento entérico são comprimidos compactados revestidos com substâncias que resistem à ação dos ácidos do estômago, mas se dissolvem ou se desintegram no intestino protegendo, dessa forma, os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Revestimentos entéricos incluem, sem limitação, ácidos graxos, gorduras, fenilsalicilato, ceras, goma-laca, goma- laca com amônia e acetato ftalatos de celulose. Comprimidos revestidos com açúcar são comprimidos compactados circundados por um revestimento de açúcar, o que pode ser benéfico no mascaramento de sabores ou odores desagradáveis e na proteção dos comprimidos da oxidação. Comprimidos revestidos com película são comprimidos compactados que são cobertos com uma camada fina ou película de um material hidrossolúvel. Revestimentos de película incluem, sem limitação, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polietileno glicol 4000 e acetato ftalato de celulose. O revestimento de película transmite as mesmas características gerais que o revestimento de açúcar. Múltiplos comprimidos compactados são comprimidos compactados feitos por mais de um ciclo de compressão, incluindo comprimidos estratificados e comprimidos revestidos por prensa ou revestidos a seco.
[168] As formas de dosagem em comprimido podem ser preparadas a partir do ingrediente ativo em formas de pó, cristalinas ou granulares, isoladamente ou em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes descritos nesse relatório descritivo, incluindo ligantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, diluentes e/ou corantes. Agentes flavorizantes e adoçantes são especialmente úteis na formação de comprimidos e losangos mastigáveis.
[169] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser fornecidas como cápsulas macias ou duras, que podem ser feitas de gelatina, metilcelulose, amido ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, também conhecida como a cápsula preenchida a seco (DFC), consiste em duas seções, uma deslizando sobre a outra, que circundam completamente, dessa forma, o ingrediente ativo. A cápsula elástica macia (SEC) é uma casca globular, macia, por exemplo, uma casca de gelatina, que é plasticizada pela adição de glicerina, sorbitol, ou um poliol similar. As cascas de gelatina macia podem conter um conservante para evitar o crescimento de microorganismos. Conservantes adequados são aqueles como descritos nesse relatório descritivo, incluindo metil- e propil-parabenos, e ácido sórbico. As formas de dosagem líquidas, semi-sólidas e sólidas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser encapsuladas em uma cápsula. Formas de dosagem líquidas e semi-sólidas adequadas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos. Cápsulas contendo essas soluções podem ser preparadas como descrito nas Patentes U.S. Nos 4.328.245, 4.409.239 e
4.410.545. As cápsulas também podem ser revestidas como conhecido por aqueles habilitados na técnica a fim de modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.
[170] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser fornecidas em formas de dosagem líquidas e semi-sólidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires e xaropes. Uma emulsão é um sistema de duas fases, no qual um líquido é disperso na forma de pequenos glóbulos ao longo de outro líquido, que pode ser óleo-em-água ou água-em-óleo. Emulsões podem incluir um líquido ou solvente não aquoso farmaceuticamente aceitável, agente emulsificante e conservante. Suspensões podem incluir um agente de suspensão farmaceuticamente aceitável e conservante. Soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um di(alquil inferior)acetal de um aldeído de alquil inferior, por exemplo, acetaldeído dietil acetal; e um solvente miscível em água que possui um ou mais grupos hidróxi, por exemplo, propileno glicol e etanol. Elixires são soluções transparentes, adocicadas e hidroalcoólicas. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e também podem conter um conservante. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução em um polietileno glicol pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um carreador líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, a ser medida convenientemente para administração.
[171] É fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que pode ser preparada em uma forma de dosagem adaptada para administração a um paciente por inalação, por exemplo, como uma composição em um pó seco, um aerossol, uma suspensão ou uma solução. Em uma modalidade, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem adaptada para administração a um paciente por inalação como um pó seco. Em uma modalidade, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem adaptada para administração a um paciente por inalação como um pó seco. Composições em pó seco para liberação ao pulmão por inalação tipicamente compreendem um composto revelado nesse relatório descritivo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um pó finamente dividido junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como pós finamente divididos. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados para uso em pós secos são conhecidos por aqueles habilitados na técnica e incluem lactose, amido, manitol, e mono-, di- e polissacarídeos. O pó finamente dividido pode ser preparado, por exemplo, por micronização e moagem. Geralmente, o composto em tamanho reduzido (por exemplo, micronizado) pode ser definido por um valor D50 de cerca de 1 a 10 mícrons (por exemplo, como medido usando difração de laser).
[172] Composições farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros distintos destinados a permanecer em contato íntimo com a epiderme do paciente por um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado pelo emplastro por iontoforese, como descrito geralmente em Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
[173] Composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos. Pomadas, cremes e géis, podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de um agente espessante e/ou gelificante e/ou solventes adequados. Essas bases podem, dessa forma, por exemplo, incluir água e/ou óleo como, por exemplo, parafina líquida ou um óleo vegetal como, por exemplo, óleo de amendoim ou óleo de mamona, ou um solvente como, por exemplo, polietileno glicol. Agentes espessantes e agentes gelificantes que podem ser usados de acordo com a natureza da base incluem parafina macia, estearato de alumínio, álcool cetoestearílico, polietileno glicóis, gordura de lã, cera de abelhas, carbóxi-polimetileno e derivados de celulose, e/ou monoestearato de glicerila e/ou agentes emulsificantes não iônicos.
[174] Os compostos revelados nesse relatório descritivo também podem ser acoplados a polímeros solúveis como carreadores direcionados de medicamentos. Esses polímeros podem englobar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidofenol, poliidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno polilisina, substituídos por radicais palmitoil. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para obtenção de liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli-épsilon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[175] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas parenteralmente por injeção, infusão ou implantação, para administração local ou sistêmica. O termo “administração parenteral”, como usado nesse relatório descritivo, inclui administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular, intra-sinovial e subcutânea.
[176] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que sejam adequadas para administração parenteral, incluindo soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomos, microesferas, nano-sistemas, e formas sólidas adequadas para soluções ou suspensões em forma líquida antes da injeção. Essas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais conhecidos por aqueles habilitados na técnica de ciência farmacêutica (veja, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, supra).
[177] As composições farmacêuticas destinadas à administração parenteral podem incluir um ou mais carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo, sem limitação, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizadores, intensificadores da solubilidade, agentes isotônicos, agentes de tamponamento, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersantes, agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes de complexação, agentes de seqüestração ou quelantes, crioprotetores, lioprotetores, agentes espessantes, agentes de ajuste do pH e gases inertes.
[178] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[179] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser formuladas para administração de dosagem única ou múltipla. As formulações de dosagem única são embaladas em uma ampola, um frasco ou uma seringa. As formulações parenterais de dosagem múltipla devem conter um agente antimicrobiano em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parenterais devem ser estéreis, como é conhecido e praticado na técnica.
[180] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser co-formuladas com outros ingredientes ativos que não prejudiquem a ação terapêutica desejada, ou com substâncias que suplementam a ação desejada.
[181] Em uma modalidade, os métodos terapêuticos revelados nesse relatório descritivo compreendem a administração a um paciente necessitado do tratamento de uma quantidade segura e eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica que contém o composto da invenção. Cada exemplo revelado nesse relatório descritivo compreende o tratamento dos distúrbios ou doenças acima pela administração a um paciente necessitado do tratamento de uma quantidade segura e eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica que contém o composto da invenção.
[182] Em uma modalidade, o composto da invenção ou a composição farmacêutica deste pode ser administrado por qualquer via de administração adequada, incluindo tanto administração sistêmica quanto administração tópica. Administração sistêmica inclui administração oral, administração parenteral, administração transdérmica e administração retal. Administração parenteral se refere às vias de administração diferentes da enteral ou transdérmica, e é tipicamente por injeção ou infusão. Administração parenteral inclui intravenosa, intramuscular, e injeção subcutânea ou infusão. Administração tópica inclui aplicação à pele, bem como administração intra-ocular, ótica, intravaginal, inalada e intranasal. Em uma modalidade, o composto da invenção ou a composição farmacêutica deste pode ser administrado oralmente. Em uma modalidade, o composto da invenção ou a composição farmacêutica deste pode ser administrado por inalação. Em uma modalidade adicional, o composto da invenção ou a composição farmacêutica deste pode ser administrado por via intranasal.
[183] Em uma modalidade, o composto da invenção ou a composição farmacêutica deste pode ser administrado uma vez ou de acordo com um regime de dosagem no qual diversas doses são administradas em intervalos de tempo variáveis por certo período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. Em uma modalidade, a dose é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade adicional, uma dose é administrada duas vezes por dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja obtido ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Regimes de dosagem adequados para o composto da invenção ou para a composição farmacêutica deste dependem das propriedades farmacocinéticas daquele composto, por exemplo, absorção, distribuição e meia-vida, que podem ser determinadas por aqueles habilitados na técnica. Além disso, regimes de dosagem adequados, incluindo a duração desses regimes pela qual são administrados, para o composto da invenção ou para a composição farmacêutica deste dependem do distúrbio que está sendo tratado, da severidade do distúrbio que está sendo tratado, da idade e condição física do paciente que está sendo tratado, da história médica do paciente a ser tratado, da natureza de terapia concomitante, do efeito terapêutico desejado, e de fatores semelhantes dentro dos conhecimentos e experiência daqueles habilitados na técnica. Será ainda subentendido por aqueles habilitados na técnica que regimes de dosagem adequados podem exigir o ajuste considerando a resposta individual do paciente ao regime de dosagem ou ao longo do tempo à medida que as necessidades individuais do paciente se alteram.
[184] Os compostos da presente invenção podem ser administrados simultaneamente com, ou antes ou depois, de um ou mais outros agentes terapêuticos. Os compostos da presente invenção podem ser administrados separadamente, pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente, ou juntos na mesma composição farmacêutica como os outros agentes.
[185] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser usados em combinação com sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedade, ciclopirrolidona, imidazopiridina, pirazolopirimidinas, tranqüilizantes menores, agonistas e antagonistas de melatonina, agentes melatoninérgicos, benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas de 5HT-2 e semelhantes. Por exemplo: adinazolan, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, tacitina, brotizolam, bupropion, buspirona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clorodina, clomipramina, clonazepam, domperidona, metaminodiazepóxido, cloretato, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamo, diazepam, clorossalicilamida, ácido divalpróico, difenidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, hidroxizina, imipramina, lítio, orazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, metilfenobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxezepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, Prazepam, prometazina, isopropilfenol, protriptilina, quazepam, reclazepam,
rolipram, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tracazolato, tranilcipromina, trazodona, triazol benzodiazepina, trepipam, tricetamida, fosfato de tricloroetila, trifluoperazina, trimetozina, trimeprimina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zolpidem e os sais e composições destes e semelhantes. Alternativamente, métodos físicos como, por exemplo, terapia com luzes ou estimulação elétrica, podem ser usados durante a administração de compostos revelados nesse relatório descritivo.
[186] Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser administrados como pró-fármacos. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “pró-fármaco” de um composto da invenção é um derivado funcional do composto que, mediante administração a um paciente, eventualmente libera o composto da invenção in vivo. A administração de um composto da invenção como um pró-fármaco pode permitir que aqueles habilitados na técnica façam um ou mais dos seguintes: (a) modifiquem o início de ação do composto in vivo; (b) modifiquem a duração de ação do composto in vivo; (c) modifiquem o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modifiquem a solubilidade do composto in vivo; e (e) superem um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar pró-fármacos incluem modificações do composto que são quimicamente ou enzimaticamente clivados in vivo. Essas modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica.
USO DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[187] Compostos ou composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo são eficientes como antagonistas de receptores NMDA para o tratamento ou prevenção de distúrbios e doenças neurológicas e psiquiátricas relacionadas aos receptores NMDA e podem ser usados na preparação de um medicamento que antagoniza os receptores NMDA.
[188] Todas as doenças relacionadas aos receptores NMDA são selecionáveis de todos os tipos de distúrbios ou doenças neurológicas e psiquiátricas.
[189] Em uma modalidade, a doença relacionada aos receptores NMDA compreende depressão, um transtorno de ansiedade, um transtorno afetivo sazonal, mania, um transtorno bipolar, transtorno obsessivo-compulsivo, insônia e fadiga resultantes de síndrome de mudança de fuso horário, esquizofrenia mental, convulsão, ataque de pânico, melancolia, vício em álcool, vício em fármacos, alcoolismo, uso abusivo de substâncias, sintomas de abstinência de vício em fármacos, insônia, um distúrbio psicótico, epilepsia, patologias do sono, distúrbio do sono, síndrome de apnéia do sono, um distúrbio alimentar mandatório, fibromialgia, estresse, obesidade, doença de Parkinson, um distúrbio cognitivo, um distúrbio da memória, síndrome de tensão pré- menstrual, enxaqueca, perda de memória, doença de Alzheimer silenciosa ou um distúrbio relacionado ao envelhecimento normal ou patológico.
[190] Deve ser subentendido que qualquer um dos sintomas ou doenças acima é promovido ou acelerado sob certas condições ambientais como, por exemplo, pressão ou medo (em que, pressão pode ser gerada por fonte social como, por exemplo, pressão social, ou fonte física como, por exemplo, pressão física, que compreende pressão gerada por medo), e compostos revelados nesse relatório descritivo particularmente úteis no tratamento de sintomas e doenças ajustados por esses ambientes.
[191] Além de serem úteis para tratamento humano, os compostos da presente invenção e as composições destes também são úteis para o tratamento veterinário de animais como, por exemplo, animais de companhia, animais exóticos e mamíferos de animais de criação. Em outras modalidades, os animais revelados nesse relatório descritivo incluem cavalos, cães e gatos. Como usados nesse relatório descritivo, os compostos revelados nesse relatório descritivo incluem os derivados farmaceuticamente aceitáveis destes.
MODALIDADE PREFERIDA DA INVENÇÃO Procedimentos sintéticos gerais
[192] Os exemplos seguintes são fornecidos de modo que a invenção possa ser mais plenamente compreendida. No entanto, deve ser subentendido que essas modalidades meramente fornecem um método de prática da presente invenção, e a presente invenção não está limitada a essas modalidades.
[193] Geralmente, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser preparados por métodos descritos nesse relatório descritivo, em que os substituintes são como definidos para a Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib) acima, exceto quando observado adicionalmente. Os esquemas e exemplos não limitante seguintes são apresentados para exemplificar ainda mais a invenção.
[194] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar vários outros compostos revelados nesse relatório descritivo, e métodos alternativos para a preparação dos compostos revelados nesse relatório descritivo são considerados como incluídos no escopo revelado nesse relatório descritivo. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e etapas adicionais empregadas para produzir compostos englobados pelas presentes invenções, como demonstrado pelos exemplos seguintes. Em alguns casos, a proteção de certas funcionalidades reativas pode ser necessária para obter algumas das transformações acima. Em geral, essa necessidade por grupos de proteção, bem como as condições necessárias para anexar e remover esses grupos, será evidente para aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por modificações evidentes para aqueles habilitados na técnica, por exemplo, protegendo-se apropriadamente grupos interferentes, por utilização de outros reagentes adequados conhecidos na técnica diferentes daqueles descritos, e/ou por produção de modificações de rotina nas condições de reação. Alternativamente, as condições de reação conhecidas ou da reação revelada na presente invenção serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para a preparação de outros compostos revelados nesse relatório descritivo.
[195] Nos exemplos descritos abaixo, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais como, por exemplo, Aldrich Chemical Company,
Arcos Chemical Company, Alfa Aesar Chemical Company e J&K Chemical Company, e foram usados sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. Preparação de compostos
[196] Compostos da presente invenção, incluindo sais, ésteres, hidratos ou solvatos destes, podem ser preparados com o uso de quaisquer técnicas conhecidas de síntese orgânica e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma entre diversas vias sintéticas possíveis.
[197] As reações para a preparação de compostos da presente invenção podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser prontamente selecionados por aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Certa reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados por aqueles habilitados na técnica.
[198] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, por exemplo, espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível), espectrometria de massa, ou por métodos cromatográficos como, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia líquida- espectroscopia de massa (LCMS), ou cromatografia de camada delgada (TLC). Os compostos podem ser purificados por aqueles habilitados na técnica por diversos métodos, incluindo cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) (“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6), 874- 883, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade) e cromatografia em sílica de fase normal.
[199] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados com o uso dos métodos descritos abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações destes, como observado por aqueles habilitados na técnica. Os métodos preferidos incluem, sem limitação, aqueles métodos descritos abaixo. Especificamente, os compostos da presente invenção de Fórmulas (Ia) - (Vd) podem ser sintetizados seguindo as etapas descritas nos esquemas sintéticos gerais exemplares listados abaixo, e as abreviações para os reagentes ou para os grupos químicos dos reagentes incluídos nos esquemas sintéticos são definidos nos Exemplos.
[200] Geralmente, a síntese para os compostos que possuem a Fórmula (IIa) ou (IIb) pode ser realizada de acordo com os métodos sintéticos abaixo, sem limitação a esses métodos descritos. A seguir serão ilustrados esquemas para a Fórmula (IIa).
Esquema 1
Esquema 2
Esquema 3
Esquema 4 Esquema 5
[201] Geralmente, a síntese para compostos que possuem a Fórmula (IIIa) ou (IIIb) pode ser realizada de acordo com os métodos sintéticos abaixo, sem limitação a esses métodos descritos. A seguir serão ilustrados esquemas para a Fórmula (IIIa). Esquema 6
Esquema 7 Esquema 8
[202] Geralmente, a síntese para compostos que possuem Fórmula (IVa) ou (IVb) pode ser realizada de acordo com os métodos sintéticos abaixo, sem limitação a esses métodos descritos. A seguir serão ilustrados esquemas para a Fórmula (IVa).
Esquema 9
Esquema 10 Esquema 11
[203] Geralmente, a síntese para compostos que possuem Fórmula (Va) - (Vd) pode ser realizada de acordo com os métodos sintéticos abaixo, sem limitação a esses métodos descritos. A seguir serão ilustrados esquemas para a Fórmula (Va) ou Fórmula (Vb).
Esquema 12 Preparação e caracterização de compostos exemplares
[204] Os compostos englobados na presente revelação podem ser preparados por meio de diferentes esquemas. Processos de preparação detalhados de 108 compostos exemplares por meio de vários esquemas são descritos abaixo e os resultados de caracterização também estão listados.
[205] Salvo indicação em contrário, todos os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais sem purificação adicional. A secagem de solvente por métodos-padrão foi empregada quando necessário. As placas usadas para cromatografia de camada delgada (TLC) eram de sílica gel E. Merck 60F254 (0,24 nm de espessura) pré-revestidas em placas de alumínio, e depois visualizadas sob luz UV (365 nm e 254 nm) ou por meio de coloração com uma solução a 5% de ácido dodecamolibdofosfórico em etanol e aquecimento subseqüente. Cromatografia em coluna foi realizada usando sílica gel (trama 200-400) de fornecedores comerciais. Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um espectrômetro de RMN de 500 MHz BRUKER AVANCE III HD e BRUKER AVANCE III HD de 600 MHz em temperatura ambiente. O sinal de solvente foi usado como referência para 1H-RMN (CDCl3, 7,26 ppm; CD3OD, 3,31 ppm; DMSO-d6, 2,50 ppm; acetona-d6, 2,05 ppm; D2O, 4,79 ppm). As seguintes abreviações foram usadas para explicar as multiplicidades: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, br. s = singleto amplo, dd = dupleto duplo, td = dupleto triplo, dt = tripleto duplo, dq = quarteto duplo, m = multipleto. Outras abreviações usadas nos detalhes experimentais foram as seguintes: δ = deslocamento químico em partes por milhão nos limites de tetrametilsilano, Ar = aril, Ac = acil, Boc = terc-butilóxi carbonil, Bn = benzil, DCM = diclorometano, DCE = dicloroetano, DMF = N,N’- dimetilformamida, NMP = N-metil-2-pirrolidona, DIBAL-H = diisobutil alumínio hidreto, DIPEA = diisopropiletilamina, DMAP = 4-(dimetilamino)piridina, DMSO = sulfóxido de dimetila, HATU = 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato, HOBT = 1- hidroxibenzotriazol, EA = acetato de etila, Et = etil, Me = metil, Hz = hertz, HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho, J = constante de acoplamento (em RMN), min = minuto(s), h = hora(s), RMN = ressonância magnética nuclear, NBS = N-bromossuccinimida, NCS = N-clorossuccinimida, prep. = preparativa, PE = éter de petróleo, s-Bu = sec-butil, t- Bu = terc-butil, iPr = isopropil, TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio, terc = terciário, TFA = ácido trifluoracético, THF = tetrahidrofurano, MTBE = éter metil terc-butílico, TLC = cromatografia de camada delgada. Exemplos
[206] Deve ser observado que as modalidades da presente invenção descritas em detalhe abaixo são apenas exemplares para explicação da presente invenção, e não devem ser consideradas como limitantes da presente invenção. Exemplos sem uma tecnologia ou condição específica podem ser implementados de acordo com a tecnologia ou condição na documentação da técnica ou de acordo com as instruções do produto.
Os reagentes ou instrumentos sem fabricantes estão disponíveis por meio de aquisição convencional.
Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e etapas adicionais empregadas para produzir compostos englobados pelas presentes invenções, como demonstrado pelos exemplos seguintes.
Composto Estrutura química Composto Estrutura química
A-1 A-2
A-3 A-4
A-5 A-6
A-7 A-8
A-9 A-10
A-11 A-12
A-13 A-14
A-15 A-16
A-17 A-18
A-19 A-20
A-21 A-22
A-23 A-24
A-25 A-26
A-27 A-28
A-29 A-30
A-31 A-32
A-33 A-34
A-35 A-36
A-37 A-38
A-39 A-40
A-41 A-42
A-43 A-44
A-45 A-46
A-47 A-48
A-49 A-50
A-51 A-52
A-53 A-54
A-55 A-56
A-57 A-58
A-59 A-60
A-61 A-62
A-63 A-64
A-65 A-66
A-67 A-68
A-69 A-70
A-71 A-72
A-73 A-74
A-75 A-76
A-77 A-78
A-79 A-80
A-81 A-82
A-83 A-84
A-85 A-86
A-87 A-88
A-89 A-90
A-91 A-92
A-93 A-94
A-95 A-96
A-97 A-98
A-99 A-100
A-101 A-102 A-103 A-104 A-105 A-106 A-107 A-108 Exemplo 1: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil 3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropanoato (A-1)
[207] A uma solução de cloridrato de S-quetamina 1 (274 mg, 1,0 mmol) e DIPEA (260 mg, 1,0 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado carbonocloridato de 1-cloroetila (172 mg, 1,2 mmol) lentamente a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (1/1 a 5/1) para gerar 276 mg (79% de rendimento) de composto 2 como um sólido branco.
[208] 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 1,60-1,96 (m, 6H), 1,99- 2,10 (m, 1H), 2,32-2,56 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,67- 2,84 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 3H), 3,22-3,40 (m, 1H), 6,48- 6,60 (m, 1H), 6,91-7,04 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,43- 7,49 (m, 1H).
[209] A uma solução de composto 2 (150 mg, 0,44 mmol), NaI (65 mg, 0,44 mmol) e ácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)- 2-metilpropanóico (292 mg, 2,18 mmol) em acetona (1,7 ml) foi adicionado Et3N (0,31 ml, 2,18 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 5 h. A mistura de reação foi concentrada e redissolvida em EA (20 ml), lavada com H2O (8 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/6) para gerar 95 mg (49% de rendimento) de composto do título (A-1) como um óleo incolor.
[210] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,02 (br. s, 3H), 1,46 (br. s, 3H), 1,68 (br. s, 3H), 1,99 (br. s, 1H), 2,26- 2,37 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 1H), 2,95 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 4H), 4,72 (m, 2H), 6,61 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (m, 1H).
[211] MS (ESI): [M + H]+ = 442,2. Exemplo 2: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil (2S)-5- oxopirrolidina-2-carboxilato (A-2)
[212] A uma solução de composto 2 (100 mg, 0,29 mmol), NaI (43 mg, 0,29 mmol) e ácido (S)-5-oxopirrolidina-2- carboxílico (188 mg, 1,46 mmol) em acetona (1,2 ml) foi adicionado Et3N (0,20 ml, 1,46 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 5 h e depois concentrada. A mistura foi diluída com EA (20 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado e depois purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/6) para gerar 50 mg (39% de rendimento) do composto do título (A-2) como uma espuma branca.
[213] 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 1,48 (br. s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,88 (br. s, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,27-2,44 (m, 5H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,66-2,71 (m, 1H), 3,02 (br. s, 3H), 3,29- 3,33 (m, 1H), 4,19-4,25 (m, 1H), 6,22-6,57 (m, 1H), 6,73- 6,79 (m, 1H), 6,97 (br. s, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,44 (m, 1H).
[214] MS (ESI): [M + H]+ = 437,2. Exemplo 3: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil acetilglicinato (A- 3)
[215] A uma solução de composto 2 (172 mg, 0,5 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e acetilglicina (176 mg, 1,5 mmol) em acetona (6 ml) foi adicionado Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (10 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/2) para gerar 110 mg (35% de rendimento) do composto do título (A-3) como uma espuma branca.
[216] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,51 (br. s, 3H), 1,77- 1,83 (m, 3H), 1,99-2,01 (m, 3H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,33- 2,46 (m, 2H), 2,67-2,82 (m, 1H), 3,03-3,05 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,87-3,97 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H).
[217] MS (ESI): [M + H]+ = 425,3. Exemplo 4: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil 2-(3-metiloxetan-3- il)acetato (A-4)
[218] A uma solução de composto 2 (262 mg, 0,76 mmol), NaI (114 mg, 0,76 mmol) e ácido 2-(3-metiloxetan-3- il)acético (296 mg, 2,28 mmol) em acetona (9 ml) foi adicionado Et3N (0,53 ml, 3,8 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 3 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar um óleo amarelo. Éter (3 ml) foi adicionado, filtrado e o sólido foi lavado com éter gelado para gerar 102 mg (31% de rendimento) do composto do título (A-4) como um sólido branco.
[219] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,38 (s, 3H), 1,48 (br. s, 3H), 1,76-1,84 (m, 3H), 2,03-2,06 (m, 1H), 2,36 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,70-2,73 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,31-3,36 (m, 1H), 4,36-4,38 (m, 2H), 4,59-4,61 (m, 2H), 6,69-6,72 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H).
[220] MS (ESI): [M + H]+ = 438,4.
[221] O filtrado foi concentrado para obter um óleo e armazenado a -20°C para obter um sólido pegajoso. A mistura foi diluída com éter (2 ml) e o filtrado coletado. O filtrado foi concentrado para gerar 40 mg (12% de rendimento) de isômero A-4 como um óleo incolor.
[222] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,32-1,40 (m, 3H), 1,49 (br. s, 3H), 1,72-1,92 (m, 3H), 2,03-2,06 (m, 1H), 2,41 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,33-3,36 (m, 1H), 4,33-4,36 (m, 2H), 4,57-4,60 (m, 2H), 6,71-6,73 (m, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H). Exemplo 5: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil acetil-L-alaninato (A-5)
[223] A uma solução de composto 2 (172 mg, 0,5 mmol), NaI (150 mg, 1,0 mmol) e ácido (S)-2-acetamidopropanóico (328 mg, 2,5 mmol) em acetona (6 ml) foi adicionado Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/1) para gerar 149 mg (68% de rendimento) do composto do título (A-5) como uma espuma branca.
[224] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,13-1,28 (m, 3H), 1,31-1,59 (m, 3H), 1,60-1,79 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,21-2,42 (m, 2H), 2,53-2,75 (m, 1H), 2,96-2,98 (m, 3H), 3,06-3,21 (m, 1H), 4,14-4,29 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 6,91-7,01 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 1H), 8,15-8,41 (m, 1H).
[225] MS (ESI): [M + H]+ = 439,1. Exemplo 6: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil acetil-L-valinato (A-6)
[226] A uma solução de composto 2 (172 mg, 0,5 mmol), NaI (150 mg, 1,0 mmol) e ácido (S)-2-acetamido-3- metilbutanóico (239 mg, 1,5 mmol) em acetona (6 ml) foi adicionado Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/1) para gerar 159 mg (68% de rendimento) do composto do título (A-6) como uma espuma branca.
[227] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,70-0,95 (m, 6H), 1,30-1,55 (m, 3H), 1,60-1,79 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,90- 2,08 (m, 1H), 2,22-2,41 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,95- 2,97 (m, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 6,55- 6,78 (m, 1H), 6,92-7,05 (m, 1H), 7,25-7,43 (m, 2H), 7,45- 7,55 (m, 1H), 8,10-8,35 (m, 1H).
[228] MS (ESI): [M + H]+ = 467,3. Exemplo 7: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil 3-hidróxi-2- (hidroximetil)propanoato (A-7)
[229] A uma solução de composto 2 (172 mg, 0,5 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido 2-fenil-1,3-dioxano-5- carboxílico (520 mg, 2,5 mmol) em acetona (6 ml) foi adicionado Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (10 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA
(hexano 100% a 4/1) para gerar 175 mg (68% de rendimento) de composto 3 como uma espuma branca.
[230] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,51 (br. s, 3H), 1,76- 1,81 (m, 3H), 2,05-2,08 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,70- 2,81 (m, 1H), 3,04-3,10 (m, 4H), 3,36-3,39 (m, 1H), 3,93- 4,02 (m, 2H), 4,36-4,39 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,70-6,73 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 5H), 7,42-7,47 (m, 3H).
[231] MS (ESI): [M + H]+ = 516,3.
[232] A uma solução de composto 3 (100 mg, 0,19 mmol) em EA (10 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (11 mg). A reação foi agitada a 25°C sob atmosfera de H2 por 50 min. A reação foi filtrada através de um bloco de Celite e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/4) para gerar 40 mg (49% de rendimento) do composto do título (A-7) como uma espuma branca.
[233] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,47 (br. s, 3H), 1,76-1,80 (m, 3H), 2,37-2,40 (m, 2H), 2,70-2,73 (m, 2H), 2,87-3,02 (m, 3H), 3,23-3,34 (m, 1H), 3,77-3,83 (m, 5H), 6,72-6,75 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,43-7,45 (m, 1H).
[234] MS (ESI): [M + H]+ = 428,1. Exemplo 8: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil 2-(((3-metiloxetan- 3-il)metil)sulfinil)acetato (A-8)
[235] A uma solução de composto 2 (172 mg, 0,5 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido 2-(((3-metiloxetan-3-il)- metil)tio)acético (264 mg, 1,5 mmol) em acetona (6 ml) foi adicionada trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 2 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/1) para gerar 180 mg (74% de rendimento) de composto 4 como um óleo amarelo.
[236] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,20-1,35 (m, 3H), 1,40-1,65 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,30-2,60 (m, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,95-3,00 (m, 2H), 3,04-3,07 (m, 3H), 3,20-3,45 (m, 3H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,35-4,50 (m, 2H), 6,75-6,85 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H).
[237] MS (ESI): [M + H]+ = 484,1.
[238] A uma solução de composto 4 (140 mg, 0,29 mmol) em MeOH (1,4 ml) foi adicionada uma solução de NaIO4 (62 mg, 0,29 mmol) em H2O (0,7 ml) gota-a-gota a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 16 h, filtrada, e o filtrado coletado. O filtrado foi concentrado e purificado em coluna de sílica gel eluindo com DCM/MeOH (DCM 100% a 98/2) para gerar 38 mg (26% de rendimento) do composto do título (A-8) como uma espuma branca.
[239] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,43-1,51 (m, 6H), 1,64-1,70 (m, 3H), 1,95-1,99 (m, 1H), 2,30-2,33 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 1H), 2,96-3,03 (m, 4H), 3,11-3,14 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,98-4,10 (m, 2H), 4,21-4,28 (m, 2H),
4,48-4,50 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 6,69-6,71 (m, 1H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 1H).
[240] MS (ESI): [M + H]+ = 500,1. Exemplo 9: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil 2-(((3-metiloxetan- 3-il)metil)sulfonil)acetato (A-9)
[241] A uma solução de composto 4 (141 mg, 0,29 mmol) em MeOH (1,1 ml) foi adicionada uma solução de Oxona (356 mg, 0,58 mmol) em H2O (0,9 ml) gota-a-gota a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com H2O (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/1) para gerar 42 mg (29% de rendimento) do composto do título (A-9) como uma espuma branca.
[242] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,19-1,21 (m, 2H), 1,59-1,62 (m, 6H), 1,78-1,93 (m, 4H), 2,45-2,57 (m, 2H), 3,04-3,08 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 2H), 4,25-4,30 (m, 3H), 4,53-4,67 (m, 2H), 6,81-6,84 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, 1H).
[243] MS (ESI): [M + H]+ = 516,2. Exemplo 10: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil (2R)-2- hidroxipropanoato (A-10)
[244] A uma solução de composto 2 (172 mg, 0,5 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido R-lático (227 mg, 2,5 mmol) em acetona (6 ml) foi adicionado Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 3,5 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (10 ml), lavada com H2O (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/1) para gerar 100 mg (50% de rendimento) do composto do título (A-10) como uma espuma branca.
[245] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,20-1,26 (m, 3H), 1,45-1,47 (m, 3H), 1,65-1,69 (m, 3H), 1,98 (br. s, 1H), 2,29- 2,36 (m, 2H), 2,58 (br. s, 1H), 2,95-2,98 (m, 3H), 3,12-3,16 (m, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 5,47-5,56 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 1H).
[246] MS (ESI): [M + H]+ = 398,1. Exemplo 11: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil (2R)-2- acetoxipropanoato (A-11)
[247] A uma solução de composto 2 (172 mg, 0,5 mmol), NaI (79 mg, 0,525 mmol) e ácido (R)-2-acetoxipropanóico (172 mg, 0,5 mmol) em acetona (6 ml) foi adicionado Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e dissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 65/35) para gerar 204 mg (93% de rendimento) do composto do título (A-11) como uma espuma branca.
[248] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,20-1,55 (m, 6H), 1,56-1,69 (m, 4H), 2,06-2,10 (m, 3H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,05-3,21 (m, 1H), 4,85-5,02 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H).
[249] MS (ESI): [M + H]+ = 440,0. Exemplo 12: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil nicotinato (A-12)
[250] A uma solução de composto 2 (86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido nicotínico (92 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 3 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar 47 mg (47% de rendimento) do composto do título (A-12) como um sólido branco.
[251] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,46-1,88 (m, 6H), 2,28-2,62 (m, 3H), 2,66-2,78 (m, 1H), 3,07-3,11 (m, 3H), 3,18-3,38 (m, 1H), 6,94-7,06 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 1H), 8,18-8,40 (m, 1H), 8,78-8,88 (m, 1H), 9,04-9,24 (m, 1H).
[252] MS (ESI): [M + H]+ = 431,2. Exemplo 13: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil 3-benzilbenzoato (A-13)
[253] A uma solução de composto 2 (54 mg, 0,16 mmol), NaI (25 mg, 0,17 mmol) e ácido 3-benzilbenzóico (100 mg, 0,47 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado Et3N (0,11 ml, 0,78 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e dissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/1) para gerar 60 mg (74% de rendimento) do composto do título (A-13) como um sólido incolor.
[254] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,51-1,69 (m, 2H), 1,70-
1,88 (m, 3H), 1,97-2,12 (m, 1H), 2,29-2,48 (m, 2H), 2,68- 2,80 (m, 1H), 3,05 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,32-3,44 (m, 1H), 4,05 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 4H), 7,23-7,33 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,76-7,92 (m, 2H).
[255] MS (ESI): [M + H]+ = 520,4. Exemplo 14: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato (A-14)
[256] A uma solução de composto 2 (86 mg, 0,25 mmol), NaI (39 mg, 0,26 mmol) e ácido benzo[d][1,3]dioxol-5- carboxílico (125 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e dissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 7/3) para gerar 110 mg (93% de rendimento) do composto do título (A-14) como um sólido branco.
[257] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,43-1,70 (m, 3H), 1,71- 1,90 (m, 3H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,28-2,52 (m, 2H), 2,65- 2,87 (m, 1H), 3,07 (d, J = 15,4 Hz, 3H), 3,34-3,45 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,87-6,96 (m, 2H), 7,02-7,12 (m, 1H), 7,22- 7,33 (m, 2H), 7,34-7,50 (m, 2H), 7,57-7,72 (m, 1H).
[258] MS (ESI): [M + H]+ = 474,3. Exemplo 15: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil 1-metilpiperidina- 4-carboxilato (A-15)
[259] A uma solução de composto 2 (86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido 1-metilpiperidina-4- carboxílico (117 mg, 0,82 mmol) em DMSO (1 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 3 h. A reação foi concentrada e depois purificada em coluna de sílica gel eluindo com DCM/MeOH (hexano 100% a 95/5) para gerar 23 mg (20% de rendimento) do composto do título (A-15) como um óleo amarelo.
[260] 1H-RMN (600 MHz, CD3OD) δ = 1,22-1,36 (m, 1H), 1,38- 1,66 (m, 3H), 1,72-1,90 (m, 5H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,06- 2,12 (m, 1H), 2,28-2,62 (m, 8H), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,86- 3,14 (m, 2H), 3,05-3,07 (m, 2H), 3,31-3,40 (m, 1H), 6,68- 6,77 (m, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,44- 7,50 (m, 1H).
[261] MS (ESI): [M + H]+ = 451,2. Exemplo 16: 1-(isonicotinoiloxi)etil (S)-1-(2- clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-16)
[262] A uma solução de composto 2 (86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido isonicotínico (92 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 3 h. A reação foi concentrada e dissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/1) para gerar 50 mg (46% de rendimento) do composto do título (A-16) como um sólido branco.
[263] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,50-1,87 (m, 6H), 2,32-2,54 (m, 3H), 2,65-2,78 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 3H), 3,17-3,35 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 1H), 7,77-7,92 (m, 2H), 8,78-8,86 (m, 2H).
[264] MS (ESI): [M + H]+ = 430,8. Exemplo 17: 1-(2-(isobutiramido)acetoiloxi)etil (S)-1- (2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-17)
[265] A uma solução de composto 2 (86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido 2-(isobutiramido)acético (109 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e dissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/1) para gerar 57 mg (50% de rendimento) do composto do título (A-17) como um sólido branco.
[266] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,12-1,16 (m, 6H), 1,52 (s, 2H), 1,72-1,89 (m, 3H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,32-2,56 (m, 3H), 2,66-2,85 (m, 1H), 3,00-3,08 (m, 3H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,84-4,01 (m, 2H), 6,70-6,78 (m, 1H), 7,01-7,10 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H).
[267] MS (ESI): [M + H]+ = 452,6. Exemplo 18: 1-(3-acetamidopropanoiloxi)etil (S)-1-(2- clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-18)
[268] A uma solução de composto 2 (86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido 3-acetamidopropanóico (98 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 22 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/2) para gerar 20 mg (18% de rendimento) do composto do título (A-18) como um óleo amarelo claro.
[269] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,30-1,75 (m, 7H),
1,78 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,20-2,45 (m, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,95-2,97 (m, 3H), 3,00-3,25 (m, 3H), 6,55-6,70 (m, 1H), 6,90-7,10 (m, 1H), 7,25-7,60 (m, 3H), 7,80-7,90 (m, 1H).
[270] MS (ESI): [M + H]+ = 438,9. Exemplo 19: 1-(4-acetamidobutanoiloxi)etil (S)-1-(2- clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-19)
[271] A uma solução de composto 2 (86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido 4-acetamidobutanóico (109 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 22 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/2) para gerar 72 mg (64% de rendimento) do composto do título (A-19) como uma espuma branca.
[272] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,30-1,55 (m, 3H), 1,56-1,76 (m, 5H), 1,78 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,23-2,40 (m, 4H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,95-2,97 (m, 3H), 2,99-3,07 (m, 2H), 3,09-3,19 (m, 1H), 6,58-6,66 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,80-7,88 (m, 1H).
[273] MS (ESI): [M + H]+ = 452,9.
Exemplo 20: (2-(3-metiloxetan-3-il)acetoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-20)
[274] A uma solução de cloridrato de S-quetamina 1 (102 mg, 0,375 mmol) e DIPEA (97 mg, 0,75 mmol) em DCM (3,75 ml) foi adicionado cloroformato de clorometila (121 mg, 0,94 mmol) lentamente a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 24 h. A reação foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 9/1) para gerar 93 mg (75% de rendimento) de composto 5 como um sólido branco.
[275] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,68-1,90 (m, 4H), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,20-3,33 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 7,05-7,13 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H).
[276] MS (ESI): [M + H]+ = 330,2.
[277] A uma solução de composto 5 (82 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (98 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado K2CO3 (173 mg, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 2 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/2) para gerar 84 mg (80% de rendimento) do composto do título (A-20) como um sólido branco.
[278] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,39 (s, 3H), 1,68- 1,88 (m, 3H), 1,98-2,09 (m, 1H), 2,41-2,53 (m, 2H), 2,65- 2,73 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,19-3,32 (m, 1H), 4,28 (d, J = 5,85 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 5,85 Hz, 2H), 5,66- 5,86 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,42- 7,48 (m, 1H).
[279] MS (ESI): [M + H]+ = 424,5. Exemplo 21: 1-(oxetano-3-carboxiloiloxi)etil (S)-1-(2- clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-21)
[280] A uma solução de composto 2 (86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido oxetano-3-carboxílico (77 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (7/3) para gerar 40 mg (49% de rendimento) do composto do título (A-21) como um óleo amarelo claro.
[281] 1H-RMN (600 MHz, acetona-d6) δ = 1,33-1,64 (m, 3H), 1,68-1,90 (m, 4H), 2,34-2,53 (m, 2H), 2,65-2,77 (m, 1H), 3,04-3,06 (m, 3H), 3,20-3,34 (m, 1H), 3,82-3,94 (m, 1H),
4,55-4,82 (m, 4H), 6,75-6,82 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H).
[282] MS (ESI): [M + H]+ = 409,9. Exemplo 22: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)propil 2-(3-metiloxetan- 3-il)acetato (A-22)
[283] A uma solução de cloridrato de S-quetamina 1 (137 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (130 mg, 1,0 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado carbonocloridato de 1-cloroetila (94 mg, 0,6 mmol) lentamente a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 10/1) para gerar 133 mg (74% de rendimento) de composto 6 como um óleo incolor.
[284] 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ = 1,04-1,06 (m, 3H), 1,75- 1,89 (m, 4H), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,37-2,50 (m, 1H), 2,55- 2,59 (m, 1H), 2,70-2,73 (m, 1H), 3,01-3,08 (m, 3H), 3,27- 3,35 (m, 1H), 6,36-6,40 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,22- 7,25 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H).
[285] A uma solução de composto 6 (90 mg, 0,25 mmol), NaI (37 mg, 0,25 mmol) e ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (98 mg, 0,75 mmol) em acetona (1 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 10 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml),
lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/1) para gerar 32 mg (28% de rendimento) do composto do título (A-22) como um óleo amarelo.
[286] 1H-RMN (600 MHz, acetona-d6) δ = 0,89-1,04 (m, 3H), 1,38-1,41 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 5H), 2,41-2,55 (m, 2H), 2,67-2,84 (m, 4H), 3,06-3,09 (m, 3H), 3,20-3,37 (m, 1H), 4,29-4,31 (m, 2H), 4,50-4,54 (m, 2H), 6,63-6,67 (m, 1H), 7,09-7,014 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 1H).
[287] MS (ESI): [M + H]+ = 452,0. Exemplo 23: 1-(tetrahidro-2H-piran-4- carboxiloiloxi)etil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-23)
[288] A uma solução de composto 2 (86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido tetrahidro-2H-piran-4- carboxílico (98 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e dissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (7/3) para gerar 72 mg (66% de rendimento) do composto do título (A-23) como uma espuma branca.
[289] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,51 (s, 3H), 1,61-1,91 (m, 7H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,32-2,52 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,67-2,83 (m, 1H), 3,05 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,81-3,94 (m, 2H), 6,69-6,75 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[290] MS (ESI): [M + H]+ = 438,1. Exemplo 24: 1-(2-(3-metiloxetan-3-il)acetoiloxi)-2- metilpropil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-24)
[291] A uma solução de cloridrato de S-quetamina 1 (200 mg, 0,73 mmol) e DIPEA (0,25 ml, 1,46 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado cloroformato de 1-cloro-2-metilpropila (312 mg, 1,83 mmol) lentamente a 0°C e depois agitada a 25°C por 1 h. A reação foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 9/1) para gerar 230 mg (85% de rendimento) de composto 7 como um sólido branco.
[292] 1H-RMN (600 MHz, acetona-d6) δ = 0,75-1,27 (m, 6H), 1,68-1,90 (m, 3H), 2,38-2,58 (m, 2H), 2,65-2,77 (m, 1H), 2,83-2,85 (m, 2H), 3,08-3,12 (m, 3H), 3,18-3,36 (m, 1H), 6,35 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H).
[293] MS (ESI): [M + H]+ = 371,8.
[294] A uma solução de composto 7 (93 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (98 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 5 h. A reação foi concentrada e dissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (7/3) para gerar 15 mg (13% de rendimento) do composto do título (A-24) como uma espuma branca.
[295] 1H-RMN (600 MHz, CD3OD) δ = 1,01 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,72-1,90 (m, 3H), 1,99-2,16 (m, 3H), 2,32-2,52 (m, 2H), 2,64-2,88 (m, 3H), 3,05 (d, J = 20,2 Hz, 3H), 3,33-3,43 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 1,8, 6,0 Hz, 2H), 4,6 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,01-7,10 (m, 1H), 7,27- 7,32 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[296] MS (ESI): [M + H]+ = 466,1. Exemplo 25: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)propil acetilglicinato (A-25)
[297] A uma solução de composto 6 (90 mg, 0,25 mmol), NaI (37 mg, 0,25 mmol) e acetilglicina (88 mg, 0,75 mmol) em acetona (1 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 10 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml).
[298] A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (1/0 a 1/2) para gerar 18 mg (16% de rendimento) do composto do título (A-25) como um sólido branco.
[299] 1H-RMN (600 MHz, acetona-d6) δ = 0,86-1,04 (m, 3H), 1,74-1,84 (m, 4H), 1,94-1,95 (m, 3H), 2,06-2,07 (m, 3H), 2,37-2,49 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 3H), 3,21-3,34 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 1H), 6,62-6,66 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,45-7,44 (m, 1H).
[300] MS (ESI): [M + H]+ = 439,0. Exemplo 26: 1-(2-acetamidoacetoiloxi)-2-metilpropil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-26)
[301] A uma solução de composto 7 (93 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e acetilglicina (88 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (2/3) para gerar 29 mg (28% de rendimento) do composto do título (A-26) como um óleo incolor.
[302] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,76-1,11 (m, 6H), 1,60-1,78 (m, 3H), 1,86 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,26-2,40 (m, 2H), 2,52-2,68 (m, 1H), 2,65-2,98 (m, 3H), 3,04-3,20 (m, 1H), 3,71-3,97 (m, 3H), 6,38-6,47 (m, 1H), 6,89-6,99 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 8,33-8,43 (m, 1H).
[303] MS (ESI): [M + H]+ = 453,3. Exemplo 27: (nicotinoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)- 2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-27)
[304] A uma solução de composto 5 (82 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) e ácido nicotínico (92 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,18 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 2 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (3/2) para gerar 32 mg (31% de rendimento) do composto do título (A-27) como um sólido branco.
[305] 1H-RMN (600 MHz, acetona-d6) δ = 1,66-1,87 (m, 3H), 1,97-2,20 (m, 1H), 2,36-2,55 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,20-3,32 (m, 1H), 5,86-6,18 (m, 2H), 7,07- 7,13 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,56- 7,62 (m, 1H), 8,30-8,39 (m, 1H), 8,82-8,89 (m, 1H), 9,12- 9,20 (m, 1H).
[306] MS (ESI): [M + H]+ = 416,9. Exemplo 28: 2-(2-clorofenil)-2-(metil(metil- d3)amino)ciclohexan-1-ona (A-28)
[307] A uma solução de cloridrato de S-quetamina 1 (68 mg, 0,25 mmol) e iodometano-d3 (109 mg, 0,75 mmol) e Cs2CO3 (163 mg, 0,5 mmol) em DMF (5 ml). A reação foi agitada a 25°C por 4 h. A reação foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar 16 mg (23% de rendimento) do composto do título (A-28) como um sólido amarelo.
[308] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,58-1,48 (m, 1H), 1,80- 1,62 (m, 3H), 2,03-1,95 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H).
[309] MS (ESI): [M + H]+ = 255,0. Exemplo 29: (2-acetamidoacetoiloxi)metil (S)-1-(2- clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-29)
[310] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido 2-acetamidoacético (53 mg,
0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 3 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/4) para gerar 25 mg (40% de rendimento) do composto do título (A-29) como uma goma incolor.
[311] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,61-1,77 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,95-2,00 (m, 1H), 2,29-2,37 (m, 2H), 2,54- 2,63 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,81-3,90 (m, 2H), 5,62-5,78 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H), 8,36-8,43 (m, 1H).
[312] MS (ESI): [M + H]+ = 411,1. Exemplo 30: ((S)-2-acetamido-3-metilbutanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-30)
[313] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido (S)-2-acetamido-3- metilbutanóico (72 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 3 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA
(hexano 100% a 1/4) para gerar 65 mg (95% de rendimento) do composto do título (A-30) como uma espuma branca.
[314] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,82-0,97 (m, 6H), 1,54-1,77 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,92-2,07 (m, 2H), 2,29- 2,37 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,06-3,17 (m, 1H), 4,09-4,16 (m, 1H), 5,60-5,85 (m, 2H), 6,89-6,99 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H), 8,19-8,29 (m, 1H).
[315] MS (ESI): [M + H]+ = 453,1. Exemplo 31: ((S)-2-acetamidopropanoiloxi)metil (S)-1- (2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-31)
[316] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) e ácido (S)-2-acetamidopropanóico (60 mg, 0,46 mmol) em acetona (1,8 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 13/7) para gerar 52 mg (81% de rendimento) do composto do título (A-31) como uma espuma branca.
[317] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,22-1,30 (m, 3H), 1,60-1,82 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,30- 2,37 (m, 2H), 2,54-2,60 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 1H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,94-7,00 (m,
1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
[318] MS (ESI): [M + H]+ = 424,8. Exemplo 32: (2-(isobutiramido)acetoiloxi)metil (S)-1- (2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-32)
[319] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) e ácido 2-(isobutiramido)acético (66 mg, 0,46 mmol) em acetona (1,8 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/1) para gerar 47 mg (70% de rendimento) do composto do título (A-32) como uma espuma branca.
[320] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,62-1,76 (m, 3H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 2H), 2,39-2,46 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,85 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H), 8,27 (t, J = 5,64 Hz, 1H).
[321] MS (ESI): [M + H]+ = 439,2. Exemplo 33: ((S)-2-(isobutiramido)propanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-33)
[322] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido (S)-2- (isobutiramido)propanóico (72 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 4 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/2) para gerar 30 mg (44% de rendimento) do composto do título (A-33) como uma espuma branca.
[323] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,96-1,03 (m, 6H), 1,23-1,32 (m, 3H), 1,58-1,77 (m, 3H), 1,89-2,03 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 4,17-4,26 (m, 1H), 5,58- 5,82 (m, 2H), 6,95-7,04 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,43- 7,50 (m, 1H), 8,17-8,29 (m, 1H).
[324] MS (ESI): [M + H]+ = 453,0. Exemplo 34: ((S)-2-(isobutiramido)-3- metilbutanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-34)
[325] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) e ácido (S)-2-(isobutiramido)-3- metilbutanóico (102 mg, 0,46 mmol) em acetona (1,8 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 7/3) para gerar 67 mg (93% de rendimento) do composto do título (A-34) como uma espuma amarela.
[326] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85-0,94 (m, 6H), 0,96-1,02 (m, 6H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,60-5,88 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,30- 7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
[327] MS (ESI): [M + H]+ = 481,1. Exemplo 35: ((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)metil L-valinato (A-35)
[328] A uma solução de composto 5 (150 mg, 0,46 mmol), NaI (137 mg, 0,9 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-L-valina (297 mg, 1,4 mmol) em acetona (5,4 ml) foi adicionado K2CO3 (315 mg, 2,3 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/1) para gerar 191 mg (82% de rendimento) de composto 8 como uma espuma branca.
[329] 1H-RMN (600 MHz, acetona-d6) δ = 0,94-1,02 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,72-1,87 (m, 3H), 2,00-2,03 (m, 1H), 2,11- 2,19 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 2H), 2,65-2,72 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,23-3,32 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 5,70-5,94 (m, 2H), 6,31 (br. s, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[330] MS (ESI): [M + H]+ = 511,3.
[331] A uma solução de composto 8 (71 mg, 0,14 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (0,19 ml, 2,5 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi concentrada para gerar 67 mg do composto do título (A-35) em forma de sal de TFA como uma goma incolor.
[332] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,92-0,99 (m, 6H), 1,56-1,78 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,06- 3,17 (m, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 5,68-5,86 (m, 1H), 5,87- 6,05 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,45- 7,51 (m, 1H), 8,45 (br. s, 3H).
[333] MS (ESI): [M + H]+ = 411,2. Exemplo 36: (S)-(((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)metil glicinato (A-36)
[334] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-L-glicina (102 mg, 0,46 mmol) em acetona (1,8 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 7/3) para gerar 54 mg (76% de rendimento) de composto 9 como uma espuma branca.
[335] 1H-RMN (600 MHz, acetona-d6) δ = 1,42 (s, 9H), 1,69- 1,87 (m, 3H), 1,99-2,03 (m, 1H), 2,38-2,51 (m, 2H), 2,66- 2,74 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 2H), 5,70-5,88 (m, 2H), 6,44 (br. s, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[336] MS (ESI): [M + H]+ = 469,1.
[337] A uma solução de composto 9 (25 mg, 0,05 mmol) em DCM (1,9 ml) foi adicionado TFA (0,07 ml, 0,96 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi concentrada para gerar 25 mg do composto do título (A-36) em forma de sal de TFA como uma goma incolor.
[338] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,60-1,80 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 1H), 2,33-2,43 (m, 2H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,92 (br. s, 2H), 5,72-5,92 (m, 2H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 8,31 (br. s, 3H).
[339] MS (ESI): [M + H]+ = 368,9. Exemplo 37: ((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)metil dimetil-L-valinato
(A-37)
[340] Sal de TFA do Composto (A-35) (52 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em MeOH (5,8 ml) e resfriado até 0°C em um banho de gelo. Ácido acético (0,02 ml, 0,4 mmol) e NaBH3CN (13 mg, 0,2 mmol) foram adicionados à solução acima e agitados a 0°C por 5 min. Formaldeído (37% em H2O, 0,02 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada a 25°C por 2,5 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e diluída com água (5 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (5 ml) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um sólido. O sólido foi lavado com hexano e depois recristalizado de DCM e hexano a 4°C. Após 16 h, a mistura foi filtrada e o filtrado coletado, concentrado para gerar 20 mg (46% de rendimento) do composto do título (A-37) como um sólido branco.
[341] 1H-RMN (600 MHz, acetona-d6) δ = 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,72-1,87 (m, 3H), 1,96- 2,03 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,46-2,53 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,22-3,29 (m, 1H), 5,80-5,90 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H).
[342] MS (ESI): [M + H]+ = 439,5. Exemplo 38: (2-(N-metilacetamido)acetoiloxi)metil (S)- 1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-38)
[343] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido 2-(N-metilacetamido)acético (99 mg, 0,76 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/4) para gerar 25 mg (39% de rendimento) do composto do título (A-38) como uma espuma branca.
[344] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,61-1,76 (m, 3H), 1,89-2,01 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,54-2,73 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 4,06-4,37 (m, 2H), 5,61-5,86 (m, 2H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H).
[345] MS (ESI): [M + H]+ = 425,3. Exemplo 39: 1-(2-(N-metilacetamido)acetoiloxi)etil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-39)
[346] A uma solução de composto 2 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (43 mg, 0,29 mmol) e ácido 2-(N-metilacetamido)acético
(95 mg, 0,73 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado Et3N (0,10 ml, 0,73 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/4) para gerar 36 mg (57% de rendimento) do composto do título (A-39) como uma espuma branca.
[347] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,29-1,59 (m, 3H), 1,59-1,78 (m, 3H), 1,81-1,90 (m, 1H), 1,94-2,07 (m, 3H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,53-2,68 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,92- 3,03 (m, 5H), 3,06-3,19 (m, 1H), 3,99-4,29 (m, 2H), 6,61- 6,72 (m, 1H), 6,91-7,02 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,43- 7,50 (m, 1H).
[348] MS (ESI): [M + H]+ = 439,3. Exemplo 40: 1-(2-(propionamido)acetoiloxi)etil (S)-1- (2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-40)
[349] A uma solução de composto 2 (50 mg, 0,145 mmol), NaI (23 mg, 0,15 mmol) e ácido 2-(propionamido)acético (57 mg, 0,435 mmol) em acetona (1,8 ml) foi adicionado Et3N (0,1 ml, 0,725 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/1) para gerar 41 mg (65% de rendimento) do composto do título (A-40) como uma espuma branca.
[350] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,59 (m, 3H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 2H), 2,53-2,67 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,19 (m, 1H), 3,71-3,82 (m, 1H), 3,82-3,96 (m, 1H), 6,61-6,68 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 8,22-8,32 (m, 1H).
[351] MS (ESI): [M + H]+ = 439,2. Exemplo 41: (2-(propionamido)acetoiloxi)metil (S)-1- (2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-41)
[352] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (23 mg, 0,3 mmol) e ácido 2-(propionamido)acético (60 mg, 0,46 mmol) em acetona (1,8 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/3) para gerar 45 mg (69% de rendimento) do composto do título (A-41) como uma espuma branca.
[353] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62-1,78 (m, 3H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,15 (q, J = 7,6
Hz, 2H), 2,30-2,39 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,30 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
[354] MS (ESI): [M + H]+ = 425,4. Exemplo 42: ((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)metil L-alaninato (A-42)
[355] A uma solução de composto 5 (150 mg, 0,45 mmol), NaI (136 mg, 0,91 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil- L-alanina (258 mg, 1,36 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado K2CO3 (314 mg, 2,27 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (10 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/2) para gerar 200 mg (91% de rendimento) de composto 10 como uma espuma branca.
[356] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,19-1,28 (m, 3H), 1,28-1,46 (m, 9H), 1,57-1,79 (m, 3H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,28-2,42 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,07- 3,19 (m, 1H), 3,97-4,08 (m, 1H), 5,60-5,84 (m, 2H), 6,92- 7,05 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,44- 7,51 (m, 1H).
[357] MS (ESI): [M + H]+ = 483,3.
[358] A uma solução de composto 10 (200 mg, 0,41 mmol)
em DCM (15 ml) foi adicionado TFA (0,57 ml, 7,5 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi concentrada para gerar 250 mg do composto do título (A-42) como uma goma incolor.
[359] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,29-1,43 (m, 3H), 1,58-1,79 (m, 3H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,07-3,17 (m, 1H), 4,12- 4,26 (m, 1H), 5,65-5,98 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,28- 7,38 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 8,26-8,48 (m, 3H).
[360] MS (ESI): [M + H]+ = 383,6. Exemplo 43: 1-(2-(propionamido)acetoiloxi)etil (S)-1- (2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-43)
[361] A uma solução de composto 2 (103 mg, 0,3 mmol), NaI (47 mg, 0,315 mmol) e ácido 2-(2,2,2-trifluoracetamido)- acético (154 mg, 0,9 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar 113 mg (79% de rendimento) do composto do título (A-43) como um sólido branco.
[362] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,37-1,58 (m, 3H), 1,60-1,78 (m, 3H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 2H), 2,53-2,68 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,20 (m, 1H),
3,90-3,99 (m, 1H), 4,00-4,16 (m, 1H), 6,65-6,72 (m, 1H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 9,99 (t, J = 5,8 Hz, 1H).
[363] MS (ESI): [M + H]+ = 479,1. Exemplo 44: (2-(2,2,2- trifluoracetamido)acetoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-44)
[364] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) e ácido 2-(2,2,2-trifluoracetamido)- acético (78 mg, 0,46 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado Et3N (0,1 ml, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 7/3) para gerar 14 mg (20% de rendimento) do composto do título (A-44) como um sólido branco.
[365] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,60-1,78 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 1H), 2,30-2,39 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 5,64-5,86 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 10,04 (t, J = 5,4 Hz, 1H).
[366] MS (ESI): [M + H]+ = 465,6. Exemplo 45: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil dimetil-L-alaninato
(A-45)
[367] A uma solução de composto 2 (31 mg, 0,09 mmol), NaI (27 mg, 0,18 mmol) e ácido (S)-2-(dimetilamino)- propanóico (32 mg, 0,27 mmol) em acetona (1 ml) foi adicionado Et3N (0,06 ml, 0,45 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 20 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/3) para gerar 14 mg (37% de rendimento) do composto do título (A-45) como uma goma amarela.
[368] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37-1,58 (m, 3H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 6H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,05-3,19 (m, 1H), 3,20-3,28 (m, 1H), 6,62-6,70 (m, 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H).
[369] MS (ESI): [M + H]+ = 425,5. Exemplo 46: ((S)-2-(2,2,2-trifluoracetamido)-3- metilbutanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-46)
[370] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido (S)-2-(2,2,2- trifluoracetamido)-3-metilbutanóico (97 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado Et3N (0,11 ml, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/1) para gerar 34 mg (44% de rendimento) do composto do título (A-46) como uma goma branca.
[371] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,88-0,99 (m, 6H), 1,56-1,78 (m, 3H), 1,89-2,00 (m, 1H), 2,13-2,26 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,07- 3,18 (m, 1H), 4,17-4,29 (m, 1H), 5,70-5,88 (m, 2H), 6,92- 7,01 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 9,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
[372] MS (ESI): [M + H]+ = 507,5. Exemplo 47: 1-(2-(2,2,2- trifluoracetamido)acetoiloxi)propil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-47)
[373] A uma solução de composto 6 (50 mg, 0,14 mmol), NaI (22 mg, 0,15 mmol) e ácido 2-(2,2,2-trifluoracetamido)- acético (72 mg, 0,42 mmol) em acetona (1,8 ml) foi adicionado Et3N (0,1 ml, 0,7 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por
16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar 28 mg (41% de rendimento) do composto do título (A-47) como uma espuma branca.
[374] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,80-1,02 (m, 3H), 1,58-1,92 (m, 5H), 1,93-2,04 (m, 1H), 2,27-2,41 (m, 2H), 2,53-2,70 (m, 1H), 2,95-2,98 (m, 3H), 3,04-3,20 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H), 4,03-4,16 (m, 1H), 6,57 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 9,93-10,06 (m, 1H).
[375] MS (ESI): [M + H]+ = 493,4. Exemplo 48: ((S)-2-(2,2,2- trifluoracetamido)propanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)- 2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-48)
[376] A uma solução de composto 5 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido (S)-2-(2,2,2-triflúor- acetamido)propanóico (84 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado Et3N (0,11 ml, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/1) para gerar 13 mg (18% de rendimento) do composto do título (A-48) como um sólido branco.
[377] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,34-1,45 (m, 3H), 1,59-1,78 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,07-3,18 (m, 1H), 4,40- 4,49 (m, 1H), 5,66-5,86 (m, 2H), 6,92-7,01 (m, 1H), 7,28- 7,38 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 9,91-10,02 (m, 1H).
[378] MS (ESI): [M + H]+ = 479,2. Exemplo 49: 1-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)acetoiloxi)- 2-metilpropil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-49)
[379] A uma solução de composto 7 (93 mg, 0,25 mmol), NaI (39 mg, 0,26 mmol) e ácido 2-(2,2,2-triflúor- acetamido)acético (128 mg, 0,75 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado Et3N (0,17 ml, 1,25 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar 51 mg (40% de rendimento) do composto do título (A-49) como uma espuma branca.
[380] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,80-1,08 (m, 6H), 1,60-1,78 (m, 3H), 1,93-2,15 (m, 2H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,96-2,99 (m, 3H), 3,03-3,21 (m, 1H),
3,92-4,03 (m, 1H), 4,03-4,18 (m, 1H), 6,45 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 10,01 (br. s, 1H).
[381] MS (ESI): [M + H]+ = 507,4. Exemplo 50: 1-((S)-2-(2,2,2-trifluoracetamido)-3- metilbutanoiloxi)etil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-50)
[382] A uma solução de composto 2 (103 mg, 0,3 mmol), NaI (47 mg, 0,315 mmol) e ácido (S)-2-(2,2,2-triflúor- acetamido)-3-metilbutanóico (192 mg, 0,9 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 17/3) para gerar 128 mg (82% de rendimento) do composto do título (A-50) como uma espuma branca.
[383] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,82-0,99 (m, 6H), 1,38-1,55 (m, 3H), 1,56-1,78 (m, 3H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,26-2,39 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,05-3,16 (m, 1H), 4,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 6,91-7,01 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H), 9,76-9,88 (m, 1H).
[384] MS (ESI): [M + H]+ = 521,5.
Exemplo 51: 1-((S)-2-(2,2,2- trifluoracetamido)propanoiloxi)etil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-51)
[385] A uma solução de composto 2 (103 mg, 0,3 mmol), NaI (47 mg, 0,315 mmol) e ácido (S)-2-(2,2,2-triflúor- acetamido)propanóico (167 mg, 0,9 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/1) para gerar 81 mg (55% de rendimento) do composto do título (A-51) como uma espuma branca.
[386] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,32 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40-1,58 (m, 3H), 1,62-1,78 (m, 3H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,28-2,39 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,95-2,98 (m, 3H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,38-4,47 (m, 1H), 6,66 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 9,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
[387] MS (ESI): [M + H]+ = 493,4. Exemplo 52: (4-metilpiridina-3-carboxiloiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-52)
[388] A uma solução de composto 5 (100 mg, 0,3 mmol), NaI (90 mg, 0,6 mmol) e ácido 4-metilpiridina-3-carboxílico (123 mg, 0,9 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/2) para gerar 45 mg (35% de rendimento) do composto do título (A-52) como um sólido branco.
[389] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,62-1,77 (m, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,58- 2,66 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 5,80-6,12 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
[390] MS (ESI): [M + H]+ = 431,1. Exemplo 53: (2-metilpiridina-3-carboxiloiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-53)
[391] A uma solução de composto 5 (100 mg, 0,3 mmol), NaI (90 mg, 0,6 mmol) e ácido 2-metilpiridina-3-carboxílico (123 mg, 0,9 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/2) para gerar 56 mg (43% de rendimento) do composto do título (A-53) como uma espuma branca.
[392] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,62-1,77 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,07-3,16 (m, 1H), 5,80-6,08 (m, 2H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 8,12-8,22 (m, 1H), 8,65-8,70 (m, 1H).
[393] MS (ESI): [M + H]+ = 431,1. Exemplo 54: (6-metilpiridina-3-carboxiloiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-54)
[394] A uma solução de composto 5 (100 mg, 0,3 mmol), NaI (90 mg, 0,6 mmol) e ácido 6-metilpiridina-3-carboxílico (123 mg, 0,9 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (1/0 a 3/2) para gerar 44 mg (34% de rendimento) do composto do título (A-54) como uma espuma branca.
[395] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,61-1,76 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 1H), 5,82-6,08 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 8,12-8,24 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).
[396] MS (ESI): [M + H]+ = 431,1. Exemplo 55: 1-((S)-2-acetamido-4- metilpentanoiloxi)etil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-55)
[397] A uma solução de composto 2 (103 mg, 0,3 mmol), NaI (47 mg, 0,315 mmol) e ácido (S)-2-acetamido-4- metilpentanóico (156 mg, 0,9 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 11/9) para gerar 102 mg (71% de rendimento) do composto do título (A-55) como uma espuma branca.
[398] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,79-0,91 (m, 6H), 1,36-1,77 (m, 9H), 1,84 (s, 3H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,27- 2,38 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 1H), 2,94-2,96 (m, 3H), 3,06- 3,16 (m, 1H), 4,14-4,25 (m, 1H), 6,60-6,67 (m, 1H), 6,92- 6,98 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
[399] MS (ESI): [M + H]+ = 481,1. Exemplo 56: ((S)-2-acetamido-4-metilpentanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-56)
[400] A uma solução de composto 5 (100 mg, 0,3 mmol), NaI (90 mg, 0,6 mmol) e ácido (S)-2-acetamido-4- metilpentanóico (156 mg, 0,9 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/2) para gerar 120 mg (86% de rendimento) do composto do título (A-56) como uma espuma branca.
[401] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,40-1,59 (m, 2H), 1,60-1,79 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,07-3,17 (m, 1H), 4,19- 4,27 (m, 1H), 5,62-5,80 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,30-
7,37 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
[402] MS (ESI): [M + H]+ = 467,2. Exemplo 57: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)etil 2-(3-metiloxetan-3- il)acetato (A-57)
[403] A uma solução de composto 2 (100 mg, 0,29 mmol), NaI (87 mg, 0,58 mmol) e ácido (2S,3R)-2-acetamido-3- metilpentanóico (151 mg, 0,87 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado Et3N (0,163 ml, 1,17 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/3) para gerar 88 mg (63% de rendimento) do composto do título (A-57) como um sólido branco.
[404] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,65-0,78 (m, 2H), 0,78-0,89 (m, 4H), 1,12-1,21 (m, 1H), 1,28-1,59 (m, 4H), 1,62-1,78 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,28- 2,39 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 3H), 3,04- 3,20 (m, 1H), 4,08-4,25 (m, 1H), 6,62-6,74 (m, 1H), 6,90- 7,01 (m, 1H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 1H), 8,09- 8,22 (m, 1H).
[405] MS (ESI): [M + H]+ = 481,2. Exemplo 58: ((2S,3R)-2-acetamido-3-
metilpentanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-58)
[406] A uma solução de composto 5 (100 mg, 0,30 mmol), NaI (91 mg, 0,60 mmol) e ácido (2S,3R)-2-acetamido-3- metilpentanóico (157 mg, 0,91 mmol) em acetona (4 ml) foi adicionado K2CO3 (209 mg, 1,51 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/2) para gerar 130 mg (92% de rendimento) do composto do título (A-58) como um sólido branco.
[407] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,79-0,92 (m, 6H), 1,17-1,28 (m, 1H), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,56-1,81 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,53- 2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,07-3,19 (m, 1H), 4,14-4,24 (m, 1H), 5,64-5,83 (m, 2H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 8,19-8,29 (m, 1H).
[408] MS (ESI): [M + H]+ = 467,2. Exemplo 59: (S)-(((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)metil 2-aminonicotinato (A-59)
[409] A uma solução de composto 5 (100 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido 2-aminopiridina-3-carboxílico (63 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/3) para gerar 40 mg (60% de rendimento) do composto do título (A-59) como uma espuma amarelo-pálida.
[410] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,59-1,76 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,29-2,40 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,05-3,16 (m, 1H), 5,80-6,04 (m, 2H), 6,63- 6,71 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 3H), 7,28- 7,34 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,99-8,07 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 1H).
[411] MS (ESI): [M + H]+ = 432,0. Exemplo 60: 1-(2-acetamidoacetoiloxi)etil (R)-1-(2- clorofenil)-2-oxociclohexil-metilcarbamato (A-60)
[412] A uma solução de R-quetamina 11 (1,0 g, 4,2 mmol) e DIPEA (1,36 g, 10,5 mmol) em DCM (42 ml) foi adicionado carbonocloridato de 1-cloroetila (1,50 g, 10,5 mmol) lentamente a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 1,5 h. A reação foi diluída com DCM (10 ml) e lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo. O óleo foi diluído com MeOH gelado e filtrado para gerar 1,14 g (80% de rendimento) de composto 12 como um sólido branco.
[413] 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ = 1,60-1,96 (m, 6H), 2,00- 2,09 (m, 1H), 2,30-2,56 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,67- 2,86 (m, 1H), 3,02-3,07 (m, 3H), 3,24-3,39 (m, 1H), 6,48- 6,60 (m, 1H), 6,90-7,03 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,42- 7,48 (m, 1H).
[414] A uma solução de composto 12 (52 mg, 0,15 mmol), NaI (24 mg, 0,16 mmol) e acetilglicina (53 mg, 0,45 mmol) em acetona (1 ml) foi adicionado Et3N (0,1 ml, 0,75 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (10 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (1/0 a 1/2) para gerar 39 mg (61% de rendimento) do composto do título (A-60) como uma espuma branca.
[415] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,36-1,56 (m, 3H), 1,60-1,78 (m, 3H), 1,86 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,20 (m, 1H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,81-3,94 (m, 1H), 6,61-6,69 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,29-7,37 (m,
2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 8,28-8,37 (m, 1H).
[416] MS (ESI): [M + H]+ = 425,2. Exemplo 61: 1-(2-(3-metiloxetan-3-il)acetoiloxi)etil (R)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-61)
[417] A uma solução de composto 12 (121 mg, 0,35 mmol), NaI (105 mg, 0,7 mmol) e ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (137 mg, 1,05 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado K2CO3 (242 mg, 1,75 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 4 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar um óleo amarelo. Éter (3 ml) foi adicionado, filtrado e o sólido foi lavado com éter gelado para gerar 15 mg (10% de rendimento) do composto do título (A-61) como um sólido branco.
[418] 1H-RMN (600 MHz, CD3OD) δ = 1,38 (s, 3H), 1,41-1,64 (m, 3H), 1,72-1,88 (m, 3H), 2,04-2,10 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,43-2,51 (m, 1H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,32-3,34 (m, 1H), 4,34-4,39 (m, 2H), 4,57- 4,64 (m, 2H), 6,68-6,75 (m, 1H), 7,01-7,15 (m, 1H), 7,27- 7,34 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H).
[419] MS (ESI): [M + H]+ = 438,2. Exemplo 62: 1-((S)-2-acetamidopropanoiloxi)etil (S)-1- (2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-62)
[420] A uma solução de composto 12 (52 mg, 0,15 mmol), NaI (24 mg, 0,16 mmol) e ácido (S)-2-acetamidopropanóico (59 mg, 0,45 mmol) em acetona (1 ml) foi adicionado Et3N (0,1 ml, 0,75 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/1) para gerar 47 mg (72% de rendimento) do composto do título (A-62) como uma espuma branca.
[421] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,15-1,30 (m, 3H), 1,34-1,58 (m, 3H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1,84 (d, J = 14,2 Hz, 3H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,51-2,64 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,20 (m, 1H), 4,10-4,26 (m, 1H), 6,60-6,65 (m, 1H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,25-8,37 (m, 1H).
[422] MS (ESI): [M + H]+ = 439,3. Exemplo 63: 1-((S)-2-acetamido-3-metilbutanoiloxi)etil (R)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-63)
[423] A uma solução de composto 12 (52 mg, 0,15 mmol), NaI (24 mg, 0,16 mmol) e ácido (S)-2-acetamido-3-
metilbutanóico (72 mg, 0,45 mmol) em acetona (1 ml) foi adicionado Et3N (0,1 ml, 0,75 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/1) para gerar 49 mg (70% de rendimento) do composto do título (A-63) como uma espuma branca.
[424] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,82-0,93 (m, 6H), 1,36-1,56 (m, 3H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1,88 (d, J = 21,0 Hz, 3H), 1,94-2,06 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,20 (m, 2H), 4,09-4,20 (m, 1H), 6,55-6,70 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,10-8,20 (m, 1H).
[425] MS (ESI): [M + H]+ = 467,2. Exemplo 64: (2-(3-metiloxetan-3-il)acetoiloxi)metil (R)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-64)
[426] A uma solução de composto 13 (152 mg, 0,46 mmol), NaI (138 mg, 0,92 mmol) e ácido 2-(3-metiloxetan-3- il)acético (120 mg, 0,92 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado K2CO3 (254 mg, 1,84 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/2) para gerar 74 mg (38% de rendimento) do composto do título (A-64) como um óleo incolor.
[427] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,32 (s, 3H), 1,60- 1,79 (m, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,53- 2,62 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,07-3,15 (m, 1H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,62- 5,74 (m, 2H), 6,94-6,99 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,45- 7,50 (m, 1H).
[428] MS (ESI): [M + H]+ = 424,2. Exemplo 65: (nicotinoiloxi)metil (R)-1-(2-clorofenil)- 2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-65)
[429] A uma solução de 13 (495 mg, 1,5 mmol), NaI (450 mg, 3,0 mmol) e ácido nicotínico (554 mg, 4,5 mmol) em acetona (18 ml) foi adicionado Et3N (1,05 ml, 7,5 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (3/2) para gerar 188 mg (30% de rendimento) do composto do título (A-65) como um sólido branco.
[430] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,60-1,77 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,06-3,15 (m, 1H), 5,88-6,08 (m, 2H), 6,97-
7,02 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,42- 7,47 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H), 8,28-8,35 (m, 1H), 8,86- 8,90 (m, 1H), 9,07-9,13 (m, 1H).
[431] MS (ESI): [M + H]+ = 417,2. Exemplo 66: (2-acetamidoacetoiloxi)metil 1-(2- clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-66)
[432] A uma solução de 13 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido 2-acetamidoacético (53,2 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 3 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/4) para gerar 17 mg (27% de rendimento) do composto do título (A-66) como uma espuma branca.
[433] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,62-1,77 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,29-2,41 (m, 2H), 2,55- 2,65 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,06-3,18 (m, 1H), 3,79-3,93 (m, 2H), 5,62-5,79 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 8,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H).
[434] MS (ESI): [M + H]+ = 411,2. Exemplo 67: ((S)-2-acetamido-3-metilbutanoiloxi)metil 1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-67)
[435] A uma solução de composto 13 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido (S)-2-acetamido-3- metilbutanóico (72 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 3 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 1/4) para gerar 56 mg (82% de rendimento) do composto do título (A-67) como uma espuma branca.
[436] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,89-0,96 (m, 6H), 1,59-1,78 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,92-2,08 (m, 2H), 2,30- 2,39 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 4,09-4,17 (m, 1H), 5,66-5,83 (m, 2H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,44-7,51 (m, 1H), 8,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
[437] MS (ESI): [M + H]+ = 453,2. Exemplo 68: ((S)-2-acetamidopropanoiloxi)metil (S)-1- (2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-68)
[438] A uma solução de 13 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,30 mmol) e ácido (S)-2-acetamidopropanóico (60 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 13/7) para gerar 54 mg (84% de rendimento) do composto do título (A-68) como uma espuma branca.
[439] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,22-1,33 (m, 3H), 1,63-1,76 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,30- 2,41 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,07-3,16 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,65-5,78 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 8,38 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
[440] MS (ESI): [M + H]+ = 425,2. Exemplo 69: ((S)-2-acetamido-4-metilpentanoiloxi)metil (R)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-69)
[441] A uma solução de composto 13 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,3 mmol) e ácido (S)-2-acetamido-4- metilpentanóico (78 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em
DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/2) para gerar 55 mg (79% de rendimento) do composto do título (A-69) como uma espuma branca.
[442] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,60-1,78 (m, 4H), 1,85 (s, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,31-2,41 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,06-3,15 (m, 1H), 4,20- 4,27 (m, 1H), 5,65-5,80 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,28- 7,37 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 8,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
[443] MS (ESI): [M + H]+ = 467,2. Exemplo 70: ((2S,3R)-2-acetamido-3- metilpentanoiloxi)metil 1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-70)
[444] A uma solução de composto 13 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido (2S,3R)-2-acetamido-3- metilpentanóico (79 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA
(hexano 100% a 3/2) para gerar 60 mg (85% de rendimento) do composto do título (A-70) como uma espuma branca.
[445] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,81-0,92 (m, 6H), 1,18-1,26 (m, 1H), 1,38-1,49 (m, 1H), 1,59-1,81 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,54- 2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 4,14-4,20 (m, 1H), 5,66-5,82 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
[446] MS (ESI): [M + H]+ = 467,1. Exemplo 71: (R)-(((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)metil 2-aminonicotinato (A-71)
[447] A uma solução de composto 13 (50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) e ácido 2-aminopiridina-3-carboxílico (63 mg, 0,45 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). A reação foi aquecida até 70°C por 1 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/3) para gerar 42 mg (64% de rendimento) do composto do título (A-71) como uma espuma amarelo-pálida.
[448] 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 1,59-1,76 (m, 3H), 1,90- 1,99 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,06-3,15 (m, 1H), 5,81-6,05 (m, 2H), 6,63-6,71 (m,
1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,99-8,08 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 1H).
[449] MS (ESI): [M + H]+ = 432,1. Exemplo 72: etil (S)-2-((((9H-fluoren-9- il)metóxi)carbonil)amino)-3-(4-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)fenil)propanoato (A-72)
[450] A uma solução de difosgeno (237 mg, 1,2 mmol) em DCM (12 ml) foi adicionada uma solução de etil (((9H-fluoren- 9-il)metóxi)carbonil)-L-tirosinato (863 mg, 2 mmol) em DCM (12 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (1,05 ml, 6 mmol) em THF (24 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 30 min e depois uma solução de composto 1 (274 mg, 1 mmol) e DIPEA (0,18 ml, 1 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 16 h. A reação foi derramada em H2O (50 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/1) para gerar 590 mg (85% de rendimento) de composto 14 como uma espuma branca.
[451] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,12 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,75 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,38-2,41 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,01-3,04 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,16-4,27 (m, 4H), 7,04-7,14 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 8H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,64 (t, J = 8,0
Hz, 2H), 7,86-7,89 (m, 3H).
[452] MS (ESI): [M + H]+ = 695,5.
[453] A uma solução de composto 14 (150 mg, 0,22 mmol) em DCM (4,5 ml) foi adicionada piperidina (0,21 ml, 2,2 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 3 h. A reação foi lavada com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com DCM/MeOH (DCM 100% a 97/3) para gerar 75 mg (74% de rendimento) do composto do título (A-72) como uma goma amarela.
[454] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,12 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,73-1,77 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,39-2,42 (m, 2H), 2,73-2,85 (m, 3H), 3,13 (s, 4H), 3,51 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,02-7,19 (m, 5H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H). MS (ESI): [M + H]+ = 473,1. Exemplo 73: etil (S)-2-(((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)acetato (A-73)
[455] A uma solução de difosgeno (119 mg, 0,6 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionada uma solução de 2-hidroxiacetato de etila (104 mg, 1 mmol) em DCM (6 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (0,52 mg, 3 mmol) em THF (6 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 1 h e depois uma solução de composto
1 (137 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (0,087 ml, 0,5 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 16 h. A reação foi derramada em H2O (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/1) para gerar 70 mg (38% de rendimento) do composto do título (A-73) como um sólido branco.
[456] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,68 (t, J = 11,0 Hz, 3H), 1,98-2,01 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 2H), 2,63-2,65 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,14-3,17 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H).
[457] MS (ESI): [M + H]+ = 368,3. Exemplo 74: Ácido (S)-2-(((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)acético (A-74)
[458] A uma solução de composto (A-73) (74 mg, 0,2 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada solução aquosa de LiOH (0,5 ml, 1 M) a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 1,5 h e depois concentrada. A mistura foi diluída com H2O (3 ml) e ajustada até pH = 3 com solução aquosa de HCl (1 M), e depois extraída com DCM (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 50 mg (74% de rendimento) do composto do título (A-74) como uma espuma branca.
[459] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,68-1,72 (m, 3H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 1H),
3,04 (s, 3H), 3,16-3,21 (m, 1H), 4,55-4,90 (m, 2H), 7,07- 7,09 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 1H).
[460] MS (ESI): [M + H]+ = 340,2. Exemplo 75: (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil (S)- (1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)-(metil)carbamato (A-75)
[461] A uma solução de difosgeno (119 mg, 0,6 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionada uma solução de 4-(hidroximetil)- 5-metil-1,3-dioxol-2-ona (130 mg, 1 mmol) em DCM (6 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (0,52 mg, 3 mmol) em THF (6 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 1 h e depois uma solução de composto 1 (137 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (0,087 ml, 0,5 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 16 h. A reação foi derramada em H2O (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar 45 mg (23% de rendimento) do composto do título (A-75) como um óleo incolor.
[462] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,66 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 2,56-2,59 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 1H).
[463] MS (ESI): [M + Na]+ = 416,1.
Exemplo 76: etil (S)-2-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)-propanoato (A-76)
[464] A uma solução de difosgeno (89 mg, 0,45 mmol) em DCM (4,5 ml) foi adicionada uma solução de 2- hidroxipropanoato de (S)-etila (89 mg, 0,75 mmol) em DCM (4,5 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (0,4 ml, 2,25 mmol) em THF (9 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 2 h e depois uma solução de composto 1 (68 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,044 ml, 0,25 mmol) em DCM (3,75 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 24 h. A reação foi derramada em H2O (10 ml) e extraída com DCM (10 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 4/1) para gerar 18 mg (18% de rendimento) do composto do título (A-76) como um óleo amarelo claro.
[465] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,15-1,35 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,25-2,55 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,09 ( s, 3H), 3,18-3,32 (m, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,94 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H).
[466] MS (ESI): [M + H]+ = 382,2. Exemplo 77: (3-metiloxetan-3-il)metil (S)-(1-(2- clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)-carbamato (A-77)
[467] A uma solução de difosgeno (59 mg, 0,3 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada uma solução de (3-metiloxetan-3- il)metanol (51 mg, 0,5 mmol) em DCM (3 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol) em THF (6 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 2 h e depois uma solução de composto 1 (46 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (0,029 ml, 0,17 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 24 h. A reação foi derramada em H2O (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar 46 mg (76% de rendimento) do composto do título (A-77) como um óleo amarelo claro.
[468] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,04-1,24 (m, 3H), 1,58-1,79 (m, 3H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,26-2,37 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08-3,18 (m, 1H), 4,02- 4,47 (m, 6H), 6,88-6,98 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,42- 7,50 (m, 1H).
[469] MS (ESI): [M + H]+ = 366,1. Exemplo 78: 2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)tio)etil (S)-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato (A- 78)
[470] A uma solução de difosgeno (356 mg, 1,8 mmol) em DCM (18 ml) foi adicionada uma solução de 2-((3-metiloxetan- 3-il)metiltio)etanol (486 mg, 3 mmol) em DCM (18 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (1,57 ml, 9 mmol) em THF (36 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 2 h e depois uma solução de composto 1 (273 mg, 1,0 mmol) e DIPEA (0,175 ml, 1,0 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 24 h. A reação foi derramada em H2O (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/1) para gerar 238 mg (56% de rendimento) do composto do título (A-78) como um óleo amarelo.
[471] 1H-RMN (600 MHz, CD3OD) δ = 1,36 (s, 3H), 1,73-1,90 (m, 3H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,71-2,99 (m, 5H), 3,09 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 1H), 4,20-4,37 (m, 4H), 4,45-4,52 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[472] MS (ESI): [M + H]+ = 425,9. Exemplo 79: 2-(((3-metiloxetan-3- il)metil)sulfonil)etil (S)-(1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamato (A-79)
[473] A uma solução de composto (A-78) (33 mg, 0,08 mmol) em MeOH (0,3 ml) foi adicionada uma solução de Oxona (96 mg, 0,16 mmol) em H2O (0,3 ml) gota-a-gota a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com H2O (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (1/2) para gerar 17 mg (47% de rendimento) do composto do título (A-79) como uma espuma branca.
[474] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,32 (s, 3H), 1,61- 1,81 (m, 4H), 2,38-2,52 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,15-3,80 (m, 5H), 4,26 (s, 2H), 4,56-4,62 (m, 4H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 1H).
[475] MS (ESI): [M + H]+ = 457,5. Exemplo 80: 2-(((3-metiloxetan-3- il)metil)sulfinil)etil ((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamato (A-80)
[476] A uma solução de composto (A-78) (85 mg, 0,2 mmol) em MeOH (0,8 ml) foi adicionada uma solução de NaIO4 (43 mg, 0,2 mmol) em H2O (0,4 ml) gota-a-gota a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 3 h. A reação foi concentrada e redissolvida em DCM (5 ml), lavada com H2O (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com DCM/MeOH (DCM 100% a 97/3) para gerar 79 mg (89% de rendimento) de composto (A-80) como uma espuma branca.
[477] 1H-RMN (600 MHz, CD3OD) δ = 1,48-1,62 (m, 3H), 1,71- 1,91 (m, 3H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,33--2,52 (m, 2H), 2,71- 2,83 (m, 1H), 2,88-3,29 (m, 3H), 3,09 ( s, 3H), 3,30-3,38 (m, 2H), 4,33-4,58 (m, 4H), 4,59-4,67 (m, 1H), 4,71-4,81 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H).
[478] MS (ESI): [M + H]+ = 442,0. Exemplo 81: Ácido (S)-2-((((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)óxi)propanóico (A-81)
[479] A uma solução de composto (A-76) (46 mg, 0,12 mmol) em THF (1,8 ml) foi adicionada solução aquosa de LiOH (0,3 ml, 1 M) a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 4 h e depois concentrada. A mistura foi diluída com H2O (3 ml) e ajustada até pH = 3 com HCl aquoso (1 M), e depois extraída com DCM (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 16 mg (37% de rendimento) do composto do título (A-81) como um sólido branco.
[480] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,43-1,59 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 4H), 2,28-2,35 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,20-3,28 (m, 1H), 4,95 (q,
J = 6,9 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,39- 7,48 (m, 1H).
[481] MS (ESI): [M + H]+ = 354,4. Exemplo 82: 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropil (S)-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato (A- 82)
[482] A uma solução de difosgeno (267 mg, 1,35 mmol) em DCM (13,5 ml) foi adicionada uma solução de (2,2,5-trimetil- 1,3-dioxan-5-il)metanol (361 mg, 2,25 mmol) em DCM (13,5 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (1,18 ml, 6,75 mmol) em THF (27 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 2 h e depois uma solução de composto 1 (206 mg, 0,75 mmol) e DIPEA (0,131 ml, 0,75 mmol) em DCM (11 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 16 h. A reação foi derramada em H2O (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (9/1) para gerar 141 mg (44% de rendimento) de composto 15 como uma espuma branca.
[483] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,29 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,72-1,86 (m, 3H), 2,34-2,46 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,20-3,34 (m, 1H), 3,40-3,80 (m, 5H), 4,01-4,24 (m, 2H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 1H).
[484] MS (ESI): [M + H]+ = 424,3.
[485] A uma solução de composto 15 (140 mg, 0,33 mmol) em MeOH (28 ml) foi adicionada solução de HCl (0,42 ml, 0,2 M em EA). A reação foi agitada a 25°C por 2 h. A reação foi concentrada e depois purificada em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (1/1) para gerar 116 mg (92% de rendimento) do composto do título (A-82) como uma espuma branca.
[486] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 0,86 (s, 3H), 1,70- 1,90 (m, 3H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,25-3,85 (m, 6H), 4,00-4,20 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 1H).
[487] MS (ESI): [M + H]+ = 384,3. Exemplo 83: ((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6- tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil ((S)-1-(2- clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato (A-83)
[488] A uma solução de difosgeno (267 mg, 1,35 mmol) em DCM (13,5 ml) foi adicionada uma solução de 1,2,3,4-Tetra- O-acetil-β-D-glicopiranose (361 mg, 2,25 mmol) em DCM (13,5 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (1,18 ml, 6,75 mmol) em THF (27 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 2 h e depois uma solução de composto 1 (206 mg, 0,75 mmol) e DIPEA (0,131 ml, 0,75 mmol) em DCM (11 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 16 h. A reação foi derramada em H2O (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo bruto 16, que foi usado diretamente na reação seguinte.
[489] A uma solução de composto 16 em MeOH (40 ml) foi adicionado NaOMe 3% (em MeOH, 0,9 ml) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 2 h e depois ajustada até pH = 3 com forma de hidrogênio Dowex® 50WX4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com DCM/MeOH (DCM 100% a 9/1) para gerar 40 mg (12% de rendimento) do composto do título (A-83) como um sólido branco.
[490] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,73-1,91 (m, 3H), 2,02- 2,15 (m, 1H), 2,31-2,48 (m, 2H), 2,70-2,81 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,14-3,19 (m, 0,6H), 3,36-3,43 (m, 2,4H), 3,44-3,52 (m, 0,4H), 3,63-3,73 (m, 0,6H), 3,88-4,02 (m, 0,6H), 4,17-4,28 (m, 1H), 4,42-4,54 (m, 1,4H), 4,56-4,66 (m, 0,4H), 5,08-5,16 (m, 0,6H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
[491] MS (ESI): [M + H]+ = 444,4. Exemplo 84: 3-hidróxi-2-(hidroximetil)propil (S)-(1- (2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato (A-84)
[492] A uma solução de composto 17 (1,0 g, 4,8 mmol) em acetona (25,5 ml) foram adicionados CH3I (1,01 g, 71,1 mmol) e Ag2O (1,16 g, 5,0 mmol). A suspensão foi agitada a 25°C por 16 h. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 95/5) para gerar 965 mg (90% de rendimento) de composto 18 como um sólido branco.
[493] 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 3,10-3,20 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,01 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 4,47 (dd, J = 4,8, 11,9 Hz, 2H), 5,44 (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 2H).
[494] A uma solução de CaCl2 (4,3 g, 39,2 mmol) em THF (110 ml) foi adicionado NaBH4 (3,0 g, 78,3 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 4 h e depois o composto 18 (965 mg, 4,35 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até o refluxo e agitada por 16 h. A reação foi derramada em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para gerar 836 mg (99% de rendimento) de composto 19 como um sólido branco.
[495] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 2,15-2,30 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 4.6, 11,6 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,41-7,50 (m, 2H).
[496] A uma solução de difosgeno (267 mg, 1,35 mmol) em DCM (13,5 ml) foi adicionada uma solução de 19 (437 mg, 2,25 mmol) em DCM (13,5 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (1,18 ml, 6,75 mmol) em THF (27 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 2 h e depois uma solução de composto 1 (206 mg, 0,75 mmol) e DIPEA (0,131 ml, 0,75 mmol) em DCM (11 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 16 h. A reação foi derramada em H2O (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com DCM/EA (DCM 100% a 10/1) para gerar 243 mg (71% de rendimento) de composto 20 como uma espuma branca.
[497] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,70-1,88 (m, 4H), 2,34-2,48 (m, 3H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,23- 3,34 (m, 1H), 3,60-3,84 (m, 2H), 3,90-4,08 (m, 2H), 4,10- 4,32 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,27-7,39 (m, 5H), 7,40-7,50 (m, 3H).
[498] MS (ESI): [M + H]+ = 457,9.
[499] A uma solução de composto 20 (100 mg, 0,22 mmol) em EA (10 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (15 mg). A reação foi agitada a 25°C sob atmosfera de H2 por 30 min. A reação foi filtrada através de um bloco de Celite e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a EA) para gerar 70 mg (86% de rendimento) do composto do título (A-84) como um óleo amarelo claro.
[500] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,68-1,87 (m, 4H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,22- 3,33 (m, 1H), 3,50-3,74 (m, 5H), 4,12-4,26 (m, 2H), 7,01- 7,08 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 1H).
[501] MS (ESI): [M + H]+ = 370,1. Exemplo 85: 3-(metilamino)propil (S)-1-(2-clorofenil)- 2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-85)
[502] A uma solução de difosgeno (89 mg, 0,45 mmol) em DCM (4,5 ml) foi adicionada uma solução de (9H-fluoren-9- il)metil 3-hidroxipropilmetilcarbamato (234 mg, 0,75 mmol) em DCM (4,5 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (0,392 ml, 2,25 mmol) em THF (9,0 ml) gota- a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 1 h e depois uma solução de composto 1 (134 mg, 0,49 mmol) e DIPEA (0,044 ml, 0,25 mmol) em DCM (4,0 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 16 h. A reação foi derramada em H2O (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (8/2) para gerar 80 mg (28% de rendimento) de composto 21 como um sólido branco.
[503] 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 1,23-1,29 (m, 2H), 1,68- 1,78 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 1H), 2,27- 2,39 (m, 1H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,61-2,90 (m, 4H), 2,97- 3,12 (m, 3H), 3,16-3,45 (m, 2H), 3,86-4,15 (m, 2H), 4,16- 4,54 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 6H), 7,51- 7,64 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H).
[504] MS (ESI): [M + H]+ = 575,3.
[505] A uma solução de composto 21 (80 mg, 0,139 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada piperidina (1 ml). A reação foi agitada a 25°C por 1,5 h. A reação foi derramada em solução aquosa de HCl (20 ml, 1 M) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi extraída com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml), depois a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA
(hexano 100% a 2/5) para gerar 28 mg (57% de rendimento) do composto do título (A-85) como um sólido amarelo pálido.
[506] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,70-1,98 (m, 5H), 2,01- 2,12 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 3H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,52- 2,67 (m, 2H), 2,69-2,81 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,25-3,40 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 1H).
[507] MS (ESI): [M + H]+ = 353,1. Exemplo 86: 3-aminopropil (S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexilmetilcarbamato (A-86)
[508] A uma solução de difosgeno (166 mg, 0,84 mmol) em DCM (9,0 ml) foi adicionada uma solução de (9H-fluoren-9- il)metil 3-hidroxipropilcarbamato (414 mg, 1,39 mmol) em DCM (9 ml) lentamente a 0°C, seguida pela adição de uma solução de DIPEA (0,728 ml, 4,17 mmol) em THF (18 ml) gota-a-gota a 0°C dentro de 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 1 h e depois uma solução de composto 1 (127 mg, 0,46 mmol) e DIPEA (0,081 ml, 0,46 mmol) em DCM (7,5 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 16 h. A reação foi derramada em H2O (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (8/2) para gerar 74 mg (29% de rendimento) de composto 22 como um sólido branco.
[509] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,67-1,93 (m, 6H), 1,97- 2,09 (m, 3H), 2,30-2,49 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,06-4,15 (m,
2H), 4,18-4,24 (m, 1H), 4,29-4,45 (m, 2H), 4,56-4,67 (m, 2H), 6,98-7,35 (m, 5H), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,59-7,69 (m, 2H), 7,75-7,84 (m, 2H).
[510] MS (ESI): [M + H]+ = 561,2.
[511] A uma solução de composto 22 (74 mg, 0,13 mmol) em DCM (3,0 ml) foi adicionada piperidina (1 ml). A reação foi agitada a 25°C por 1,5 h. A reação foi derramada em solução aquosa de HCl (20 ml, 1 M) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi extraída com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml), depois a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/5) para gerar 30 mg (67% de rendimento) do composto do título (A-86) como um sólido pegajoso.
[512] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,70-1,97 (m, 5H), 2,02- 2,16 (m, 1H), 2,32-2,54 (m, 2H), 2,59-2,86 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,28-3,40 (m, 1H), 4,08-4,28 (m, 2H), 6,97-7,09 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 1H).
[513] MS (ESI): [M + H]+ = 339,4. Exemplo 87: 3-(metilamino)propil (S)-1-(2-clorofenil)- 2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-87)
[514] A uma solução de composto (A-85) (17 mg, 0,048 mmol) em MeOH (2,0 ml) a 0°C foram adicionados ácido acético (0,011 ml, 0,193 mmol) e NaBH3CN (6,0 mg, 0,096 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 5 min e depois formaldeído foi adicionado (0,004 ml, 0,118 mmol). A reação foi aquecida até
25°C e agitada por 2 h. A reação foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 14 mg (79% de rendimento) do composto do título (A-87) como um sólido branco.
[515] 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 1,70-1,82 (m, 4H), 1,84- 1,93 (m, 1H), 2,02-2,09 (m, 1H), 2,18-2,38 (m, 9H), 2,49- 2,59 (m, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,27-3,38 (m, 1H), 4,08-4,20 (m, 2H), 6,89-6,97 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H).
[516] MS (ESI): [M + H]+ = 367,4. Exemplo 88: (S)-1-(((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-1-oxopropan-2-il acetato (A-88)
[517] A uma solução de composto 1 (150 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (0,36 ml, 2,2 mmol) em DCM (3,0 ml) foi adicionado acetato de (S)-1-(clorocarbonil)etila (0,17 ml, 1,4 mmol) gota-a-gota a 0°C. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada por 3 h. A reação foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (85/15) para gerar 138 mg (72% de rendimento) do composto do título (A-88) como uma espuma amarelo-clara.
[518] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,56 (d, J = 6,7 Hz,
3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 1H), 5,46 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H).
[519] MS (ESI): [M + H]+ = 351,9. Exemplo 89: Acetato de (S)-2-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-2-oxoetila (A-89) A uma solução de composto 1 (150 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (0,27 ml, 1,6 mmol) em DCM (3,0 ml), foi adicionado acetato de (clorocarbonil)metila (0,09 ml, 0,8 mmol) gota-a-gota a 0°C. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 3 h. A reação foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (85/15) para gerar 94 mg (51% de rendimento) do composto do título (A-89) como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,09-1,21 (m, 1H), 1,46- 1,72 (m, 4H), 1,77-1,91 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,94-3,16 (m, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 7,11-7,25 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H). MS (ESI): [M + H]+ = 338,1. Exemplo 90: (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)- N-metilnicotinamida (A-90)
[520] A uma solução de composto 1 (237 mg, 1 mmol) e Et3N (0,63 ml, 4,5 mmol) em DCM (6 ml), foi adicionado cloridrato de cloreto de nicotinoíla (534 mg, 3 mmol) a 0°C. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 3 h. A reação foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 3/2) para gerar 274 mg (80% de rendimento) do composto do título (A-90) como um sólido amarelo claro.
[521] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,68-1,80 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,18- 3,27 (m, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,46- 7,52 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 8,05-8,11 (m, 1H), 8,71- 8,76 (m, 1H), 8,82-8,86 (m, 1H).
[522] MS (ESI): [M + H]+ = 343,0. Exemplo 91: Iodeto de (S)-3-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)-1-metilpiridín-1-io (A-91)
[523] A uma solução de composto (A-90) (103 mg, 0,3 mmol)
em CH3CN (3 ml) foi adicionado CH3I (0,09 ml, 1,5 mmol). A reação foi aquecida até 80°C por 16 h, e o solvente foi removido sob vácuo. Éter (3 ml) foi adicionado, filtrado e o sólido foi lavado com éter gelado para gerar 111 mg (76% de rendimento) do composto do título (A-91) como um sólido branco.
[524] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,70-1,84 (m, 2H), 1,93-2,08 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,52-2,56 (m, 1H), 2,62-2,63 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,17-3,26 (m, 1H), 4,42 (s, 3H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 1H), 8,21-8,27 (m, 1H), 8,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
[525] MS (ESI): [M + H]+ = 357,4. Exemplo 92: metil (S)-4-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutanoato (A-92)
[526] A uma solução de composto 1 (150 mg, 0,55 mmol), DIPEA (0,29 ml, 1,65 mmol) em DCM (3,0 ml), foi adicionado 3-(clorocarbonil)propanoato de metila (0,1 ml, 0,825 mmol) gota-a-gota a 0°C. A reação foi aquecida até 25°C e agitada por 2 h. A reação foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (3/1) para gerar 150 mg (78% de rendimento) do composto do título (A-92) como um sólido branco.
[527] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,66-1,86 (m, 4H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,54-2,68 (m, 3H), 2,86-2,99 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H).
[528] MS (ESI): [M + H]+ = 352,1. Exemplo 93: Ácido (S)-4-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutanóico (A-93)
[529] A uma solução de composto (A-92) (100 mg, 0,285 mmol) em THF (4,3 ml) foi adicionada solução aquosa de LiOH (0,7 ml, 1 M) a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 2 h e depois concentrada. A mistura foi diluída com H2O (3 ml) e ajustada até pH = 3 com solução aquosa de HCl (1 M), e depois extraída com DCM (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 83 mg (83% de rendimento) do composto do título (A-93) como um sólido branco.
[530] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,63-1,83 (m, 4H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,24-3,33 (m, 1H), 7,01- 7,06 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H).
[531] MS (ESI): [M + H]+ = 338,3. Exemplo 94: Cloreto de (S)-2-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-2-oxoetan-1-amínio (A-94)
[532] A uma solução de composto 1 (68 mg, 0,25 mmol), (terc-butoxicarbonil)glicina (111 mg, 0,375 mmol) e HATU (114 mg, 0,3 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol). A mistura de reação foi irradiada em microondas a 70°C por 20 min. A reação foi diluída com DCM (5 ml), lavada com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (1/0 a 3/2) para gerar uma espuma branca. A espuma branca foi dissolvida em EA (1,5 ml) e HCl (0,15 ml, 2 N solução em EA) e foi adicionada. A reação foi agitada a 25°C por 16 h, filtrado e o sólido foi lavado com EA gelado para gerar 35 mg (38% de rendimento) do composto do título (A-94) como um sólido branco.
[533] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,68 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,45-7,46 (m, 1H), 8,18 (s, 3H).
[534] MS (ESI): [M-H2O]+ = 277,1. Exemplo 95: (S)-2-acetamido-N-(1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)-N-metilacetamida (A-95)
[535] A uma solução de composto (A-94) (35 mg, 0,12 mmol) e Et3N (0,033 ml, 0,24 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado cloreto de acetila (0,013 ml, 0,18 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi diluída com DCM (3 ml), lavada com H2O (3 ml) e salmoura (3 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (hexano 100% a 2/1) para gerar 20 mg (50% de rendimento) do composto do título (A-95) como um sólido branco.
[536] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,67 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,17 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 4,16-4,21 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 8,11 (m, 1H).
[537] MS (ESI): [M + H]+ = 337,2. Exemplo 96: isopropil (S)-4-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutanoato (A-96)
[538] A uma solução de composto 1 (136 mg, 0,5 mmol), ácido 3-(isopropoxicarbonil)propanóico (121 mg, 0,75 mmol) e HATU (228, 0,6 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol). A mistura de reação foi irradiada em microondas a 70°C por 30 min. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com DCM/EA (DCM 100% a 9/1) para gerar 77 mg (40% de rendimento) do composto do título (A-96) como um óleo incolor.
[539] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,18 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,66-1,86 (m, 4H), 2,20- 2,27 (m, 1H), 2,34-2,42 (m, 1H), 2,50-2,67 (m, 3H), 2,87- 2,94 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,26-3,34 (m, 1H), 4,88-4,97 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H).
[540] MS (ESI): [M + H]+ = 380,2. Exemplo 97: etil (S)-4-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutanoato (A-97)
[541] A uma solução de composto 1 (68 mg, 0,25 mmol), ácido 3-(isopropoxicarbonil)propanóico (55,1 mg, 0,375 mmol) e HATU (114 mg, 0,3 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol). A mistura de reação foi irradiada em microondas a 70°C por 30 min. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com DCM/EA (DCM 100% a 9/1) para gerar 47 mg (51% de rendimento) do composto do título (A-97) como uma espuma amarelo-clara.
[542] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,66-1,86 (m, 4H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,34-2,42 (m,
1H), 2,52-2,68 (m, 3H), 2,86-2,98 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 4,01-4,13 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H).
[543] MS (ESI): [M + H]+ = 366,2. Exemplo 98: Cloreto de (S)-4-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutan-1-amínio (A-98)
[544] A uma solução de composto 1 (137 mg, 0,5 mmol), ácido (4-((terc-butoxicarbonil)amino)butanóico (152 mg, 0,75 mmol) e HATU (228 mg, 0,6 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol). A mistura de reação foi irradiada em microondas a 70°C por 20 min. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (1/0 a 2/1) para gerar uma espuma branca. A espuma branca foi dissolvida em éter (1,5 ml) e HCl (1,5 ml, solução 2 N em éter) foi adicionado. A reação foi agitada a 25°C por 16 h, filtrada, e o sólido foi lavado com éter gelado para gerar 69 mg (39% de rendimento) do composto do título (A-98) como um sólido branco.
[545] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,67 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,19 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,76-2,83 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 8,07 (s, 3H).
[546] MS (ESI): [M + H]+ = 323,1.
Exemplo 99: (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)- 4-(dimetilamino)-N-metilbutanamida (A-99)
[547] A uma solução de composto 1 (68 mg, 0,25 mmol), cloridrato de ácido 4-(dimetilamino)butanóico (84 mg, 0,5 mmol) e HATU (190 mg, 0,5 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,22 ml, 1,25 mmol). A mistura de reação foi irradiada em microondas a 70°C por 30 min. A reação foi diluída com DCM (5 ml), lavada com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com DCM/EA (1/1) para gerar 13 mg (15% de rendimento) do composto do título (A-99) como um sólido branco.
[548] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,70-1,83 (m, 4H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 3H), 3,13 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
[549] MS (ESI): [M + H]+ = 350,9. Exemplo 100: Isobutirato de (S)-2-((1-(2-clorofenil)- 2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)benzila (A-100)
[550] A uma solução de composto 22 (304 mg, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi adicionado anidrido isobutírico (0,497 ml, 3,0 mmol) e 1-metilimidazol (0,24 ml, 3,0 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 1 h, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (10 ml), lavada com H2O (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (8/2) para gerar 340 mg (77% de rendimento) de composto 23 como um sólido branco.
[551] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,17-1,19 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,56-2,68 (m, 1H), 5,38-5,45 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 2H), 7,54-7,94 (m, 3H).
[552] MS (ESI): [M + Na]+ = 245,0.
[553] A uma solução de composto 23 (83 mg, 0,374 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,043 ml, 0,498 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 4 h, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml) e uma solução de composto 1 (68 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,065 ml, 0,375 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionada. A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (85/15) para gerar 30 mg (27% de rendimento) do composto do título (A-100) como um sólido branco.
[554] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,17 (dd, J = 7,0, 4,3 Hz, 6H), 1,76-1,85 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,38-3,49 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H),
5,24-5,33 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 4H), 7,55-7,59 (m, 1H).
[555] MS (ESI): [M + H]+ = 442,3. Exemplo 101: (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)- N-metil-4-(metilamino)butanamida (A-101)
[556] A uma solução de composto 1 (68 mg, 0,25 mmol), ácido 4-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)butanóico (81,4 mg, 0,375 mmol) e HATU (114 mg, 0,3 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol). A mistura de reação foi irradiada em microondas a 70°C por 1 h. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (7/3) para gerar 45 mg (41% de rendimento) de composto 24 como um sólido branco.
[557] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,46 (s, 9H), 1,69- 1,89 (m, 5H), 2,24-2,42 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,23-3,40 (m, 4H), 7,00-7,12 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 1H).
[558] MS (ESI): [M + H]+ = 437,4.
[559] A uma solução de composto 24 (45 mg, 0,1 mmol) em EA (3 ml) foi adicionado HCl (3 ml, solução a 1 M em EA). A reação foi agitada a 25°C por 16 h, e o sólido filtrado. O sólido foi derramado em solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml) e extraído com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com DCM/EA (1/1) para gerar 14 mg (42% de rendimento) do composto do título (A-101) como um sólido branco.
[560] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,72-1,90 (m, 5H), 2,00- 2,09 (m, 1H), 2,32-2,44 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,56-2,75 (m, 5H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
[561] MS (ESI): [M + H]+ = 337,3. Exemplo 102: Acetato de (S)-2-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)benzila (A-102)
[562] A uma solução de composto 22 (304 mg, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi adicionado anidrido acético (0,28 ml, 3,0 mmol) e 1-metilimidazol (0,240 ml, 3,0 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 1 h, e o solvente foi removido sob vácuo. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (8/2) para gerar 100 mg (26% de rendimento) de composto 25 como um sólido branco.
[563] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2,10 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,85-7,92 (m, 1H).
[564] MS (ESI): [M + Na]+ = 217,1.
[565] A uma solução de composto 25 (73 mg, 0,375 mmol)
em DCM (2 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,064 ml, 0,75 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 4 h, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido com DCM (2 ml), e uma solução de composto 1 (68 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,065 ml, 0,375 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionada. A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (7/3) para gerar 22 mg (21% de rendimento) do composto do título (A-102) como um óleo pegajoso.
[566] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,75-1,85 (m, 1H), 1,88- 1,97 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,37-3,49 (m, 1H), 5,11-5,20 (m, 1H), 5,23-5,32 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 4H), 7,55-7,59 (m, 1H).
[567] MS (ESI): [M + H]+ = 414,3. Exemplo 103: (S,E)-2-(3-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil isobutirato (A-103)
[568] A uma solução de composto 1 (170 mg, 0,62 mmol), ácido (E)-3-(2-(isobutiriloxi)fenil)acrílico (219 mg, 0,9 mmol) e HATU (285 mg, 0,75 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado
DIPEA (0,33 ml, 1,9 mmol). A reação foi aquecida até 40°C por 3 h. A reação foi diluída com DCM (5 ml), lavada com H2O (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (3/1) para gerar 28 mg (10% de rendimento) do composto do título (A-103) como um sólido branco.
[569] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,30 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,29- 2,37 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,88- 2,97 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,69 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
[570] MS (ESI): [M + H]+ = 454,1. Exemplo 104: (S,E)-2-(3-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil acetato (A-104)
[571] A uma solução de composto 26 (51,5 mg, 0,25 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,043 ml, 0,5 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 4 h, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido com DCM (2 ml), e uma solução de composto 1 (68 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,065 ml, 0,375 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionada. A reação foi agitada a 25°C por 16 h. A reação foi diluída com DCM
(10 ml), lavada com H2O (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (7/3) para gerar 38 mg (36% de rendimento) do composto do título (A-104) como um sólido branco.
[572] 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 1,71-1,80 (m, 2H), 1,82- 1,94 (m, 1H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,44-2,51 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,30-3,41 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,66-7,76 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 1H).
[573] MS (ESI): [M + H]+ = 426,1. Exemplo 105: (E)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)-3-(2-hidroxifenil)-N-metilacrilamida (A-105)
[574] A uma solução de composto (A-104) (20 mg, 0,047 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada solução aquosa de LiOH (0,8 ml, 1 M) a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 2 h e depois concentrada. A mistura foi diluída com H2O (3 ml) e ajustada até pH = 3 com solução aquosa de HCl (1 M), e depois extraída com DCM (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi recristalizado de DCM e hexano para gerar 12 mg (66% de rendimento) do composto do título (A-105) como um sólido branco.
[575] 1H-RMN (500 MHz, acetona-d6) δ = 1,71-1,90 (m, 4H),
2,29-2,36 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,31-3,43 (m, 1H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 3H), 7,32- 7,39 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H).
[576] MS (ESI): [M + H]+ = 384,1. Exemplo 106: Ácido (S,Z)-4-((1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobut-2-enóico (A-106)
[577] A uma solução de composto 1 (137 mg, 0,5 mmol) e furan-2,5-diona (392 mg, 4 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol) a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 22 h. A mistura foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com solução aquosa de NaOH (20 ml, 1 M). A camada aquosa foi ajustada até pH = 3 com solução aquosa de HCl (1 M), e depois extraída com DCM (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 76 mg (45% de rendimento) do composto do título (A-106) como um sólido amarelo claro.
[578] 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 1,60-1,64 (m, 1H), 1,79- 1,88 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,77- 2,80 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,17-3,21 (m, 1H), 6,32-6,35 (m, 1H), 6,66-6,69 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H).
[579] MS (ESI): [M + Na]+ = 358,0. Exemplo 107: Ácido (S,Z)-4-((1-(2-clorofenil)-2-
oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobut-2-enóico (A-107)
[580] A uma solução de ácido (E)-4-etóxi-4-oxobut-2- enóico (216 mg, 1,5 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,26 ml, 3 mmol) e algumas gotas de DMF. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h e depois seca sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (3 ml) e uma solução de composto 1 (137 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (4/1) para gerar 76 mg (40% de rendimento) do composto do título (A-107) como uma espuma amarelo-clara.
[581] 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ = 1,32 (t, J = 12,0 Hz, 3H), 1,76-1,84 (m, 3H), 2,03-2,06 (m, 1H), 2,43-2,46 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,31-2,34 (m, 1H), 4,27 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 6,67-6,70 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H).
[582] MS (ESI): [M + H]+ = 364,1. Exemplo 108: (((S)-1-(2-clorofenil)-2- oxociclohexil)(metil)carbamoil)-L-alanil-L-prolina (A-108)
[583] Uma solução de composto 27 (1,3 g, 9,08 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de (terc-butoxicarbonil)-L-alanina (2,06 g, 10,9 mmol), HOBT (2,21 g, 16,3 mmol), EDCI (3,13 g, 16,3 mmol) e DIPEA (5,69 ml, 32,7 mmol) em DCM (25 ml). A reação foi agitada por 4 h a 25°C. A reação foi diluída com DCM (100 ml), lavada com H2O (25 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de HCl (1 M), e depois solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (7/3) para gerar 1,71 g (60% de rendimento) de composto 28 como um óleo pegajoso.
[584] 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,86-2,12 (m, 3H), 2,16-2,29 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,65-3,76 (m, 1H), 4,08-4,24 (m, 2H), 4,37-4,57 (m, 2H).
[585] MS (ESI): [M + H]+ = 315,3.
[586] A uma solução de composto 28 (527 mg, 1,67 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (5,0 ml). A reação foi agitada a 25°C por 16 h e depois concentrada. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar um óleo pegajoso (360 mg), que foi dissolvido em DCM
(8 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (12 ml) foi adicionada. À solução, difosgeno (166 mg, 0,84 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 5 h. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar composto 29 (373 mg) como um óleo pegajoso.
[587] A uma solução de composto 29 (373 mg, 1,55 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado composto 1 (118 mg, 0,43 mmol) e Et3N (0,301 ml, 2,16 mmol). A reação foi aquecida até 70°C de um dia para o outro. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (6/4) para gerar 192 mg (94% de rendimento) de composto 30 como um sólido branco.
[588] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,07-1,21 (m, 4H), 1,23-1,33 (m, 1H), 1,37-1,56 (m, 5H), 1,56-1,71 (m, 3H), 1,73-2,06 (m, 6H), 2,07-2,22 (m, 1H), 2,82-3,06 (m, 1H), 3,49-3,63 (m, 1H), 3,64-3,77 (m, 1H), 3,95-4,13 (m, 2H), 4,19-4,31 (m, 1H), 4,76-4,89 (m, 1H), 6,12-6,25 (m, 1H), 7,22-7,48 (m, 4H).
[589] MS (ESI): [M + Na]+ = 500,3.
[590] A uma solução de composto 30 (187 mg, 0,39 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada solução aquosa de LiOH (2 ml, 1 M). A reação foi agitada por 1 h a 25°C e depois concentrada. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com solução de HCl em pH 3 (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um óleo, que foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EA (1/1) para gerar 110 mg (63% de rendimento) do composto do título (A-108) como um sólido branco.
[591] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 1,35-1,52 (m, 3H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,77-1,99 (m, 4H), 2,03-2.23 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 3,9, 8,7 Hz, 1H), 4,91 (q, J = 6,9, 13,9 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 3,2, 6,8 Hz, 1H), 7,33- 7,38 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 1H).
[592] MS (ESI): [M + Na]+ = 472,2. Exemplo 109: Ensaio de estabilidade metabólica dos compostos de teste Ensaio de estabilidade metabólica de frações S9 de fígado de camundongo, rato, cão, macaco e humano
[593] O protocolo para o ensaio de estabilidade metabólica de frações S9 do fígado de camundongo, rato, cão, macaco ou humano é empregado para determinar a meia-vida (T1/2) dos compostos da presente revelação e sua eficiência de liberação de conversão dos pró-fármacos em S-quetamina in vitro.
[594] A seguir será descrito o estudo para o ensaio de S9: 1) Para ensaio de eficiência de liberação de S-quetamina, frações hepáticas S9 reunidas em pool (de camundongo, rato, cão, macaco ou humanas) foram obtidas de vendedores comerciais (por exemplo, S9 de fígado de camundongo CD-1 macho, S9 de fígado de rato SD macho, S9 de fígado de cão Beagle macho e S9 de fígado humano de ambos os sexos reunido em pool foram adquiridos de Corning (Woburn, MA, EUA); S9 de fígado de macaco Cynomolgus macho de foi adquirido de Gibco (Thermo Fisher Scientific Inc. EUA)) e armazenados a -80°C antes do uso. 2) Tampão de fosfato de potássio (100 mM, pH
7,4) contendo 3 mM de MgCl2 foi pré-incubado em triplicata com artigo de teste (3 μM, concentração final de acetonitrila de 0,1%) em uma incubadora a 37°C por 10 min. 3) As reações foram iniciadas por adição de frações S9 pré-aquecidas (1,0 mg/ml) na presença de 2 mM de NADPH. O volume de mistura de incubação final foi de 200 μl. 4) Todas as reações foram terminadas com o uso de cinco volumes de solvente de extração nos pontos do tempo pré-definidos (0 a 60 min). 5) Alíquotas de misturas de incubação terminadas foram centrifugadas a
20.000 x g por 5 min. 6) Os sobrenadantes foram analisados com LC-MS/MS para a quantidade do artigo de teste que permanece e formação de S-quetamina. Os dados são mostrados como abaixo na Tabela 1. Tabela 1: Estabilidade metabólica de compostos de teste in frações S9 de fígado de camundongo, rato, cão, macaco e humano. Eficiência de T1/2 liberação de Artigo de teste Espécie (min) S-quetamina (%) Composto (A-1) Rato 14,30 51,69 Cão 12,02 39,49 Humano 4,74 62,67 Composto (A-3) Macaco 3,84 38,97 Camundongo <1 54,19 Rato 6,97 83,67 Cão 2,56 50,26 Humano 2,33 64,76 Composto (A-4) Macaco <1 91,36 Camundongo 1,10 44,16
Rato 4,59 91,39 Composto (A-5) Rato 3,67 49,22 Composto (A-7) Rato 15,83 40,55 Composto (A-10) Camundongo <1 64,37 Cão 6,16 41,62 Composto (A-12) Camundongo 0,82 71,44 Humano <1 18,44 Composto (A-14) Camundongo <1 30,89 Humano 21,64 22,17 Composto (A-28) Camundongo 6,34 30,50 Composto (A-16) Camundongo 1,21 65,12 Composto (A-17) Camundongo <1 60,65 Composto (A-18) Camundongo <1 50,13 Composto (A-19) Camundongo <1 60,76 Macaco <1 41,40 Composto (A-20) Camundongo <1 57,46 Rato 2,08 68,26 Composto (A-22) Camundongo 1,21 56,30 Composto (A-24) Camundongo 1,35 34,90 Camundongo <1 113,75 Composto (A-25) Rato 2,37 69,17 Composto (A-26) Camundongo 1,21 46,09 Macaco <1 47,14 Composto (A-27) Camundongo 1,01 47,70 Rato <1 93,40 Camundongo 3,25 19,05 Composto (A-30) Rato 2,20 12,62 Composto (A-33) Camundongo <1 64,83 Composto (A-34) Camundongo 2,16 39,24
Composto (A-35) Camundongo 1,31 91,63 Camundongo 1,93 54,58 Composto (A-37) Rato <1 75,56 Composto (A-52) Rato <1 56,62 Composto (A-53) Rato <1 72,61 Cão 5,14 100,00 Humano 111,36 100,00 S-quetamina Macaco 6,88 100,00 Camundongo 44,65 100,00 Rato 10,38 100,00
[595] O ensaio de eficiência de liberação de S-quetamina in vitro que emprega frações S9 de fígado de camundongo, rato, cão, macaco e humano demonstrou que os compostos de pró-fármaco podiam ser convertidos em S-quetamina com eficiências de liberação variáveis, o que sugeria que eles poderiam ser convertidos em S-quetamina na circulação sistêmica após serem administrados a camundongos, ratos, cães, macacos e humanos. Ensaio de estabilidade metabólica em sangue total de camundongo, rato, cão, macaco e humano
[596] O protocolo para ensaio de estabilidade metabólica em sangue total de camundongo, rato, cão, macaco e humano é empregado para determinar a eficiência de liberação da conversão dos compostos da presente revelação dos pró- fármacos em S-quetamina in vitro.
[597] A seguir será descrito o estudo para o ensaio de sangue total: 1) Para ensaio de eficiência de liberação de S-quetamina, sangue total de rato de sexos mistos foi obtido de vendedores comerciais (por exemplo, pools de sangue total heparinizado de camundongo CD-1 (N>5) e pools de sangue total de rato SD (N>5) foram adquiridos de BioLASCO (Yi-Lan, Taiwan); pools de sangue total heparinizado cão Beagle de (N = 3) foram adquiridos de “Center of Toxicology and Preclinical Sciences” (CTPS, QPS Taiwan); pools de sangue total heparinizado de macaco Cynomolgus (N = 3) foram adquiridos do “Laboratory Animal Center” (LAC) do “National Defense Medical Center” (NDMC); e pools de sangue total humano fresco heparinizado foram obtidos de doadores saudáveis (N>6)), armazenados a 4°C antes do uso. 2) O artigo de teste foi incubado em sangue total de rato pré-aquecido a 37°C a 3 μM (concentração final de acetonitrila de 1%) por até 60 minutos a 37°C. 3) Alíquotas de soluções de amostra adicionadas de 100 µl foram retiradas nos pontos do tempo pré-definidos (0 a 60 min) pós-incubação, e foram imediatamente extraídas por adição de cinco volumes de solvente de extração e depois centrifugadas a 20.000 x g por 5 minutos. 4) As frações de sobrenadante foram analisadas com LC-MS/MS para a quantidade de the artigo de teste que permanece e formação de quetamina.
Os resultados de medição foram então usados para o cálculo de eficiência de conversão dos compostos de teste em S-quetamina em sangue total.
Os dados são mostrados como abaixo na Tabela 2. Tabela 2. Estabilidade metabólica de compostos de teste em sangue total de camundongo, rato, cão, macaco e humano.
Eficiência de T1/2 liberação de Artigo de teste Espécie (min) S-quetamina (%) Composto (A-1) Rato <1 45,71 Composto (A-3) Cão 1,01 82,14
Humano 1,41 74,11 Macaco <1 75,11 Camundongo <1 67,47 Rato <1 94,43 Cão >120 2,29 Humano >120 2,56 Composto (A-4) Macaco >120 12,88 Camundongo <1 122,58 Rato 1,06 97,34 Composto (A-5) Rato <1 89,13 Composto (A-7) Rato 8,68 65,17 Composto (A-10) Camundongo <1 78,13 Cão 35,64 33,52 Composto (A-12) Macaco 30,43 60,11 Camundongo <1 119,76 Humano 67,61 28,38 Composto (A-14) Macaco 44,18 34,25 Camundongo <1 148,78 Humano >120 3,46 Composto (A-28) Camundongo >120 8,25 Macaco 21,82 55,26 Composto (A-16) Camundongo <1 150,78 Macaco 4,95 74,36 Composto (A-17) Camundongo <1 136,03 Composto (A-18) Camundongo <1 98,97 Composto (A-19) Camundongo <1 125,27 Macaco 5,65 62,86 Composto (A-20) Camundongo <1 107,83 Rato 1,12 82,55
Composto (A-22) Camundongo <1 117,55 Composto (A-24) Camundongo <1 101,54 Macaco 1,58 116,70 Composto (A-25) Camundongo <1 187,52 Rato <1 94,75 Composto (A-26) Camundongo <1 110,63 Macaco 1,54 77,88 Composto (A-27) Camundongo <1 113,11 Rato <1 101,22 Camundongo 3,25 117,02 Composto (A-30) Rato <1 85,49 Composto (A-33) Camundongo 1,08 143,70 Composto (A-34) Camundongo 9,95 134,67 Composto (A-35) Camundongo 1,06 141,89 Camundongo >120 20,18 Composto (A-37) Rato >120 6,48 Composto (A-52) Rato 3,29 87,68 Composto (A-53) Rato 2,41 96,75 Cão >120 100,00 Humano >120 100,00 S-quetamina Macaco >120 100,00 Camundongo >120 100,00 Rato >120 100,00
[598] O ensaio de eficiência de liberação de S-quetamina in vitro que emprega sangue total de camundongo, rato, cão, macaco e humano demonstrou que compostos de pró-fármaco podiam ser convertidos em S-quetamina com eficiências de liberação variáveis, o que sugeria que eles poderiam ser convertidos em S-quetamina na circulação sistêmica após serem administrados a camundongos, ratos, cães, macacos e humanos. Exemplo 110: Estudos farmacocinéticos
[599] Os perfis farmacocinéticos de camundongo/rato dos artigos de teste foram avaliados após administrações intravenosas (S-quetamina) ou orais (S-quetamina ou pró- fármacos) em camundongos CD-1 e ratos SD. Amostras de sangue foram coletadas das veias faciais com o uso de tubos heparinizados na pré-dose e 3 min, 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h e 8 h pós-dose após administração intravenosa (IV), e retiradas na pré-dose e 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h e 8 h pós-dose após administração oral (PO). No estudo PK em camundongo, os camundongos foram subagrupados para uma estratégia de amostragem esparsa. Cada camundongo forneceu duas amostras de sangue em tempos de coleta diferentes. Amostras de sangue foram coletadas de grupos alternantes de três camundongos por ponto do tempo. Para evitar degradação do composto, as amostras de sangue após serem retiradas foram imediatamente misturadas em uma proporção de 1:3 (v/v) com acetonitrila (contendo ácido fórmico 0,1%). As amostras desproteinizadas foram temporariamente mantidas no gelo posteriormente por armazenamento a -70°C antes da bioanálise. As concentrações de analitos no sangue foram determinadas por LC-MS/MS. Vários parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando o software PhoenixTM WinNonlin®. Para quantificar a eficiência de bioconversão dos compostos de teste no sistema circulatório, a biodisponibilidade relativa de S-quetamina após administração oral foi calculada. Os valores de biodisponibilidade relativa foram expressos como a proporção da AUC de S-quetamina convertida pelos compostos de teste versus a AUC do sal de HCl de S-quetamina administrado por via intravenosa isoladamente ajustada por dose.
Os dados são mostrados como abaixo na Tabela 3 e na Tabela 4. Tabela 3. Parâmetros farmacocinéticos de camundongos de S- quetamina e compostos representativos.
Biodisponi- AUClast Tmax Cmax bilidade (h*μg/ml) (min) (μg/ml) F (%) HCl de S- quetamina IV 687 100,0 @ 10 μmol/Kg HCl de S- quetamina PO 318 10 525 23,1** @ 20 μmol/Kg Composto (A-3) PO* 323 10 739 23,5** @ 20 μmol/Kg Composto (A-4) PO* 211 10 271 15,3** @ 20 μmol/Kg Composto (A-12) PO* 178 10 271 13,0** @ 20 μmol/Kg Composto (A-20) PO* 190 10 282 13,8** @ 20 μmol/Kg Composto (A-27) PO* 425 10 808 30,9** @ 20 μmol/Kg Composto (A-37) PO* 270 10 532 19,7** @ 20 μmol/Kg Composto (A-51) PO* 323 10 786 223,5** @ 20 μmol/Kg Observação: * medida e calculada com base em S-quetamina, **
biodisponibilidade relativa. Tabela 4. Parâmetros farmacocinéticos de ratos de S- quetamina e compostos representativos. Biodisponi- AUClast Tmax Cmax bilidade (h*nM) (min) (nM) F (%) HCl de S- quetamina IV 739,0 100,0 @ 10 μmol/Kg HCl de S- quetamina PO 72,1 10,0 116,0 4,9** @ 20 μmol/Kg Composto (A-3) PO* 74,3 31,8 47,8 5,0** @ 20 μmol/Kg Composto (A-4) PO* 127,0 25,8 88,0 8,6** @ 20 μmol/Kg Composto (A-20) PO* 90,3 22,2 69,7 6,1** @ 20 μmol/Kg Composto (A-27) PO* 99,4 30,0 85,5 6,7** @ 20 μmol/Kg Composto (A-37) PO* 97,2 18,0 96,2 6,6** @ 20 μmol/Kg Composto (A-55) PO* 97,5 18,0 79,9 6,6** @ 20 μmol/Kg Composto (A-58) PO* 112 18,0 73,2 7,6** @ 20 μmol/Kg Observação: * medida e calculada com base em S-quetamina, ** biodisponibilidade relativa.
[600] Para estudos farmacocinéticos em cães, cães Beagle machos foram alojados individualmente. Os cães nos grupos de administração oral ficaram em jejum de um dia para o outro antes do uso, mas com acesso livre ao suprimento de água.
Os cães nos grupos IV têm livre acesso à ração e água.
Para o sal de HCl de S-quetamina, uma dose única de 3,75 μmol/kg foi administrada a cada cão por meio de administração intravenosa (IV). O veículo usado para o sal de HCl de S- quetamina é solução salina.
Para outros compostos de teste, uma dose única de cada composto de teste foi administrada a cada cão por meio de solução salina (n = 3/grupo). A dosagem de cada composto de teste está listada na Tabela 5. Amostras de sangue foram coletadas nos pontos do tempo especificados (pré-dose, 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, pós-dose) após administração aos cães individuais dentro dos grupos IV e PO.
Para evitar degradação do composto, as amostras de sangue após serem retiradas foram imediatamente misturadas em uma proporção de 1:3 (v/v) com acetonitrila (contendo ácido fórmico 0,1%). As amostras desproteinizadas foram temporariamente mantidas no gelo posteriormente por armazenamento a -70°C antes da bioanálise.
As concentrações de analitos no sangue foram determinadas por LC-MS/MS.
Vários parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando o software PhoenixTM WinNonlin®. Para quantificar a eficiência de bioconversão dos compostos de teste no sistema circulatório, a biodisponibilidade de S-quetamina após administração PO foi calculada.
Os dados são mostrados as abaixo na Tabela 5. Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos em cães de S-quetamina e compostos representativos.
AUClast Tmax Cmax Biodisponi-
(nM*h) (h) (nM/ml) bilidade
F (%) HCl de S- quetamina IV 244 100,00 @ 3,75 μmol/kg HCl de S- quetamina PO* 17,2 0,44 9,0 1,8** @ 15 μmol/kg Composto (A-3) PO* 54,5 0,28 53,7 5,6** @ 15 μmol/kg Composto (A-4) PO* 42,3 0,67 27,0 4,3** @ 15 μmol/kg Observação: * medida e calculada com base em S-quetamina, ** biodisponibilidade relativa.
[601] Para estudos farmacocinéticos em macacos, três macacos Cynomolgus (dois machos, uma fêmea, Macaca fascicularis), da colônia no “Laboratory Animal Center” (LAC) do “National Defense Medical Center” (NDMC), foram estudados. A idade média dos indivíduos foi de 6 anos, com um peso médio de 6,6 kg (6 a 7 kg). Cada tratamento foi realizado com um período de lavagem de pelo menos 7 dias entre os tratamentos. No dia dos experimentos in vivo, os macacos foram sedados por injeção intramuscular de Alfaxan (5 mg/kg) e Dexmedetomidina (10 µg/kg). Para administração intravenosa, a solução de HCl de S-quetamina foi administrada como uma injeção em bolo lentamente por meio de uma veia cefálica em uma dose de 3,2 μmol/kg. Para administração oral, a dosagem de cada composto de teste está listada na Tabela 6 e foi administrada por meio de solução salina. Macacos no grupo de tratamento intravenoso tiveram livre acesso à dieta laboratorial, e macacos em grupos de tratamento oral ficaram em jejum de um dia para o outro antes do tratamento e alimentados em 2 a 3 horas após a administração do artigo de teste.
Água de beber foi fornecida ad libitum durante o período do estudo.
Amostras de sangue (0,35 ml/cada) foram coletadas de macacos através da veia safena.
As amostras de sangue coletadas foram colocadas em tubos contendo heparina como o anticoagulante.
Amostras de sangue do grupo intravenoso (IV) foram coletadas na pré-dose, 10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h e 8 h pós-dose.
Para o grupo PO, amostras de sangue foram coletadas na pré-dose, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h e 8 h pós-dose.
Para evitar degradação do composto, 100 μl de amostras de sangue após serem retiradas de macacos foram imediatamente misturadas com 300 μl de acetonitrila (contendo ácido fórmico 0,1%) em uma proporção de 1:3 (v/v). As amostras desproteinizadas foram temporariamente mantidas no gelo posteriormente por armazenamento a -70°C antes da bioanálise.
As concentrações de analitos no sangue foram determinadas por LC-MS/MS.
Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos em macacos de S- quetamina e compostos representativos.
Biodisponi- AUClast Tmax Cmax bilidade (nM*h) (h) (nM/ml) F (%) HCl de S-quetamina IV 2252,0 100,0 @ 3,2 μmol/kg HCl de S-quetamina PO* 23,4 4,0 12,7 0,5** @ 6,4 μmol/kg
Composto (A-3) PO* 83,1 3,7 22,8 1,8** @ 6,4 μmol/kg Observação: * medida e calculada com base em S-quetamina, ** biodisponibilidade relativa.
[602] Finalmente, deve ser observado que há outras formas para a prática da invenção. Conseqüentemente, modalidades da presente invenção devem ser descritas como exemplos, mas a presente invenção não está limitada ao conteúdo descrito, modificações adicionais podem ser feitas dentro do escopo da presente invenção ou os equivalentes adicionados nas reivindicações.
[603] Todas as publicações ou patentes citadas nesse relatório descritivo são incorporadas por referência nessa invenção.
[604] Referência ao longo desse relatório descritivo a “uma modalidade”, “algumas modalidades”, “uma modalidade”, “outro exemplo”, “um exemplo”, “um exemplo específico” ou “alguns exemplos” significa que um recurso, estrutura, material ou característica particular descrito em conexão com a modalidade ou exemplo está incluído em pelo menos uma modalidade ou exemplo da presente revelação. Dessa forma, o aparecimento das frases como, por exemplo, “em algumas modalidades”, “em uma modalidade”, “em uma modalidade”, “em outro exemplo”, “em um exemplo”, “em um exemplo específico” ou “em alguns exemplos”, em vários locais ao longo desse relatório descritivo não se refere necessariamente à mesma modalidade ou exemplo da presente revelação. Além disso, os recursos, estruturas, materiais ou características particulares podem ser combinados em qualquer forma adequada em uma ou mais modalidades ou exemplos.
[605] Embora modalidades explanatórias tenham sido mostradas e descritas, deve ser observado por aqueles habilitados na técnica que as modalidades acima não podem ser consideradas como limitantes da presente revelação, e alterações, alternativas e modificações podem ser feitas nas modalidades, sem se afastar do espírito, princípios e escopo da presente revelação.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES EMENDADAS
1. Composto caracterizado por ter a estrutura de Fórmula (IVa) ou (IVb): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R4 é selecionado de heterociclil substituído e heterociclil não substituído, em que o heterocicloalquil compreende um ou mais heteroátomos selecionados de O e N; R3 é selecionado de hidrogênio, alquil substituído e alquil não substituído; X é selecionado de –CH3 e –CD3; e R4 é selecionado de C1-6 heterociclil, C1-5 aza-aril, C1- 6 heterociclil substituído e C1-5 aza-aril substituído, em que o grupo substituinte é selecionado de C1-6 alquil, –NH2, oxo(=O), C1-6 hidroxialquil,
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de hidrogênio e C1-6 alquil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de C1-6 heterociclil, C1-5 aza-aril, C1-6 heterociclil substituído e C1-5 aza-aril substituído,
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que C1-6 heterociclil é selecionado de:
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que C1-5 aza-aril é em que é opcionalmente substituído com um ou mais metil ou –NH2, ou a combinação destes.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de:
em que X é selecionado de –CH3 e –CD3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de A-3, A-4, A-12, A-20, A-27, A-37, A-51, A-55 e A-58:
8. Composto caracterizado por ter a estrutura de Fórmula (Va), Fórmula (Vb), Fórmula (Vc) ou Fórmula (Vd): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma formulação oral.
11. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, ou da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 9 ou 10 caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor.
12. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, ou da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 9 ou 10 caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de depressão.
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