TWI727362B - 氯胺酮衍生物及其組成物 - Google Patents

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施皓維
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Abstract

揭露氯胺酮衍生物及其醫藥組成物。當口服投予時，氯胺酮衍生物提供在全身性循環中增加的氯胺酮生體可用率。氯胺酮衍生物可用於治療神經疾病、心理疾病及疼痛。

Description

氯胺酮衍生物及其組成物
本揭露係關於氯胺酮衍生物及其醫藥組成物。當口服投予時，氯胺酮衍生物於全身性循環中提供增加的氯胺酮生體可用率。氯胺酮衍生物可用於治療神經疾病、心理疾病及疼痛。
本發明主張2019年1月8日申請的PCT國際申請案第PCT/CN2019/070912號之35 U.S.C.§ 120權益，其主張2018年1月10日申請的美國臨時申請案第62/615,948號的35 U.S.C.§ 119(e)之下的優先權，其各者整體以引用方式併入本文。
氯胺酮為具有止痛及麻醉特性的環己酮衍生物。雖然其作用機制被認為主要是N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體的非競爭性拮抗作用，氯胺酮亦標靶其他受體，諸如，α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異
Figure 108123950-A0305-02-0003-61
唑丙酸(AMPA)受體，且具有額外作用為σ1受體的促效劑。氯胺酮目前用於 急性疼痛管理、慢性疼痛管理、治療重度憂鬱症、躁鬱症及自殺行為，及作為消炎劑。氯胺酮的口服生體可用率為低。
根據本發明，化合物具有式(1)之結構：
Figure 108123950-A0305-02-0004-1
或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自氫及C1-6烷基；以及R2係選自式(2)之部分、式(3)之部分、式(4)之部分、及式(5)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0004-2
其中，R3係選自氫、C1-6烷基、C7-12烷基芳烴、及經取代之C7-12烷基芳烴；R4係選自氫及C1-6烷基；R5係選自氫、C1-6烷基、-C(=O)-R10、及-C(=O)-O-R10，其中，R10係選自C1-6烷基、C3-6環烷基、 及-CF3；R6係選自C1-6烷基及C1-6烷氧基；n為0至3的整數；R7係選自氫、C1-6烷基、-C(=O)-R11、及-C(=O)-O-R10，其中，R10係選自C1-6烷基及C3-6環烷基；以及R11係選自-NH2、-CF3、C1-6烷基、及C3-6環烷基；以及R9係選自氫及C1-3烷基。
根據本發明，化合物具有式(1)之結構：
Figure 108123950-A0305-02-0005-3
或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自氫及C1-6烷基；以及R2係選自式(6)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0005-4
其中，p為1至3之整數；以及各R8係獨立地選自氫、C1-6烷基、及-NH2。
根據本發明，醫藥組成物包含根據本發明之 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明，於患者之全身性循環中提供治療有效量之氯胺酮之方法包含投予到有其需要之患者根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明，治療患者疾病之方法，其中，疾病已知藉由投予氯胺酮治療，包含投予到有其需要之患者醫藥上可接受之量的根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明，治療患者疾病之方法，其中，疾病已知藉由投予氯胺酮治療，包含投予到有其需要之患者醫藥上可接受之量的根據本發明之醫藥組成物。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於表示部分或取代基的連接點。例如，-CONH2藉由碳原子附接。
「烷基」係指飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的單價烴基，自從母烷烴、烯烴、或炔烴的單一碳原子移除一氫原子而衍生。烷基之例子包括甲基；乙基諸如，乙烷基、乙烯基、及乙炔基；丙基諸如，丙烷-1-基、丙烷-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基諸如，丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2- 烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。術語「烷基」包括具有任何飽和程度或飽和度的基團，即，僅具有碳碳單鍵的基團、具有一個或多個碳碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳碳三鍵的基團、以及具有碳碳單鍵、雙鍵、和三鍵組合的基團。當意圖達到特定飽和度時，使用術語烷基、烯基、和炔基。烷基可為C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、乙基或甲基。
「烷氧基」係指基團-OR，其中R為本文所定義之烷基。烷氧基之例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、及丁氧基。烷氧基可為C1-6烷氧基、C1-5烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、乙氧基或甲氧基。
「芳基烷基」係指非環烷基基團，其中與碳原子鍵結的氫原子之一被芳基替代。芳基烷基之例子包括苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、及2-萘并苯基乙烷-1-基。當意圖特定烷基部分時，使用命名芳基烷烴基、芳基烯烴基、或芳基炔烴基。芳基烷基可為C7-16芳基烷基，例如，芳基烷基之烷烴基、烯烴基或炔烴基部分為C1-6且芳基部分為C6-10。芳基烷基可為C7-16芳基烷基，諸如，芳基烷基之烷烴基、烯烴基或炔烴基部分為C1-6且芳基部分為C6-10。芳基烷基可為C7-9芳基烷基，其中，烷基部分為C1-3烷基且芳基部分為苯基。芳基烷基可為C7-16芳基烷基、C7-14芳基烷基、C7-12芳基烷基、C7-10芳 基烷基、C7-8芳基烷基、或苄基。
「生體可用率」係指藥物或其前藥投予患者後到達患者之全身性循環的藥物的比率和量且可由評估例如，藥物的血漿或血液濃度-對比-時間概況來測定。用於特徵化血漿或血液濃度-對比-時間曲線的參數包括曲線下面積(AUC)、最大濃度的時間(T最大)、及最大藥物濃度(C最大)，其中C最大是投予患者一定劑量的藥物或藥物形式後，患者血漿或血液中藥物的最大濃度，且T最大為投予患者一定劑量的藥物或藥物形式後，患者血漿或血液中藥物的最大濃度的時間(C最大)。
「口服生體可用率」(F%)係指達到全身性循環的口服投予藥物之分率。口服生體可用率為所吸收產物分率、逃避腸道壁排除之分率、以及逃避肝臟排除之分率；且影響生體可用率的因素可分為生理、物理化學和生物醫藥因素。
「化合物」及本文揭露之部分包括所揭露之式內的任何特定化合物。化合物可以通過化學結構及/或化學名稱來識別。化合物使用ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117(CambridgeSoft,Cambridge,MA)命名程式來命名。當化學結構和化學名稱發生衝突時，化學結構決定化合物的身份。本文所述之化合物可包含一或多個立體異構源中心及/或雙鍵且因此可以作為立體異構物存在，諸如，雙鍵異構物(即，幾何異構物)、鏡像異構物、非鏡像異構物、或構型異構物。因此，本說明書範圍內的具有相對構型之 任何化學結構，全部或部分地，包括所示化合物的所有可能的鏡像異構物及立體異構物，包括立體異構物性純的形式(例如，幾何性純、鏡像異構性純、或非鏡像異構性純)與鏡像異構性及立體異構性混合物。使用發明所技術領域中具有通常知識者廣知的分離技術和掌性合成技術，鏡像異構性及立體異構性混合物可解析成其組分鏡像異構物或立體異構物。
本文揭露的化合物及部分包括化合物及部分、其外消旋物、及其其他混合物之光學異構物。在此具體實施例中，單一鏡像異構物或非鏡像異構物可藉由不對稱合成或藉由解析外消旋物而獲得。可例如，藉由習知方法諸如，於解析劑存在下結晶，或層析法，使用例如配有掌性固定相的掌性高壓液相層析法(HPLC)管柱完成外消旋物解析。此外，化合物包括有雙鍵之化合物的(Z)-及(E)-形式(或順式-及反式-形式)，呈單一幾何異構物或其混合物。
化合物及部分亦可以數種互變異構形式存在，包括烯醇形式、酮形式、及其混合物。因此，本文所述之化學結構涵蓋所示化合物的所有可能之互變異構形式。化合物可以未溶劑合形式以及溶劑合形式存在，包括水合形式。某些化合物可以多種結晶、共結晶、或非晶形形式存在。化合物包括其醫藥上可接受之鹽、或上述任一游離酸形式的醫藥上可接受之溶劑合物、以及上述任一之結晶形式。
「環烷基」係指飽和或部分不飽和的環狀烷基基團。環烷基可為C3-6環烷基、C3-5環烷基、C5-6環烷基、環丙基、環戊基、或環己基。環烷基可選自環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
「疾病」係指上述任一的疾病、失調、病症、或症狀。
如21 U.S.C.§ 321(g)(1)所定義之「藥物」意指「(A)官方美國藥典、美國官方順勢療法藥典或官方國家處方集、或任何其中任一補充中認可的物件；以及(B)用於診斷、治癒、緩解、治療或預防人或其他動物疾病的物件；以及(C)意於影響人或其他動物體的結構或任何功能的物件(食物除外)....」。
「水合物」係指以化學計量比例將水摻入本文所述的化合物的晶格中，導致形成加合物。製造水合物之方法包括，但不限於，儲存在包含水蒸氣的環境中、包括水的劑型、或習知的醫藥加工步驟諸如，例如，結晶(即，來自水或混合水溶劑)、凍乾、濕式造粒、水性膜塗覆、或噴霧乾燥。在某些情況下，水合物亦可能在暴露於水蒸氣時從結晶溶劑合物形成、或將無水材料懸浮在水中時形成。水合物也可以多於一種形式結晶，造成水合物多形性。
「代謝中間體」係指通過母體化合物的代謝在體內形成，並進一步在體內進行反應以釋放活性劑的化合物。式(1)之化合物為氯胺酮之醯氧基烷基衍生物，其 在體內代謝以提供相應的代謝中間體。代謝中間體進行親核環化以釋放氯胺酮及一或多種反應產物。希望其反應產物或代謝物無毒性。
「患者」係指哺乳動物，例如，人類。
「醫藥上可接受」係指由聯邦或州政府的監管機構批准或可批准、或在美國藥典或其他公認的藥典中列出的用於動物，尤其是人類。
「醫藥上可接受之鹽」係指化合物鹽，其具有母體化合物所欲的藥理活性。此等鹽包括酸加成鹽，由無機酸和一種或多種可質子化的官能基，諸如母體化合物中的一級、二級或三級胺形成。適合的無機酸之例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。鹽可與有機酸形成，諸如，乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苄醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、及黏康酸。當存在於母體化合物中的一種或多種酸性質子被金屬離子取代(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子、或其組合)時；或與有機鹼配位(諸如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原 葡糖胺等)時，可形成鹽。醫藥上可接受之鹽可為鹽酸鹽。醫藥上可接受之鹽可為鈉鹽。在具有二或更多個可離子化基團之化合物中，醫藥上可接受之鹽可包含一或多種相對離子，諸如，雙鹽，例如，二鹽酸鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」包括水合物及其他溶劑合物，以及呈結晶或非結晶形式之鹽。當揭露特定醫藥上可接受之鹽時，咸瞭解特定鹽(例如，鹽酸鹽)為鹽之例子，且可使用發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的技術形成其他鹽。此外，發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠使用本領域一般已知的技術轉換醫藥上可接受之鹽成為對應化合物、游離鹼及/或游離酸。
「醫藥上可接受之媒劑」係指醫藥上可接受之稀釋劑、醫藥上可接受之佐劑、醫藥上可接受之賦形劑、醫藥上可接受之載劑、或上述任一之組合，與之，本揭露提供的化合物可投予到患者並且不破壞其藥理活性，並且當以足以提供治療有效量之的化合物的劑量投予時是無毒的。
「醫藥組成物」係指式(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一醫藥上可接受之媒劑，與之，式(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予到患者。醫藥上可接受之媒劑為本領域已知。
「預防(Preventing)或(prevention)」係指獲得疾病或失調的風險降低(即，導致疾病的至少一種臨床症狀未在可能暴露或易患疾病的患者中發展，但尚未經歷 或顯示疾病的症狀)。在一些具體實施例中，「預防(preventing)或(prevention)」係指以預防方式投予本揭露提供之化合物以減少疾病症狀。用於預防失調疾病的治療劑的應用被稱為「預防(prophylaxis)」。本揭露提供之化合物由於長時間期間的低長期副作用，可以提供更好的預防。
「前藥」係指需要在體內進行轉形以釋放活性藥物的藥物分子衍生物。前藥經常(儘管不一定)在藥理學上無活性，直到轉化為母體藥物。可以典型通過官能團將前部分(promoiety))鍵結到藥物而獲得前藥。例如，參考式(1)之化合物，醯氧基烷基前部分通過氯胺酮的醯胺基團鍵結到藥物氯胺酮。式(1)之化合物為氯胺酮之前藥，可在患者體內代謝以釋放氯胺酮。
「前部分」係指鍵結到藥物之基團，典型地，通過在特定使用條件下可裂解的鍵，鍵結到藥物的官能基。藥物和前部分之間的鍵可以通過酶催化或非酶催化方式裂解。在使用條件下，例如在投予到患者之後，藥物和前部分之間的鍵可以被裂解以釋放母體藥物。前部分的裂解可以自發地進行，諸如，通過水解反應，或其可藉由另一劑(諸如，藉由酶、藉由光、藉由酸、或藉由改變或暴露於物理或環境參數，諸如，改變溫度、pH等)來催化或誘導。劑對於使用條件可以是內源性，諸如，投予前藥之患者全身性循環中存在之酶，或可以外源提供胃或劑的酸性條件。本揭露提供的醯氧基烷基衍生物為氯胺酮之前 藥。醯氧基烷基前部分具有結構：例如，式(1)之化合物，醯氧基前部分具有結構：
Figure 108123950-A0305-02-0014-5
其中R1與R2如同對式(1)所定義者。醯氧基烷基前部分體內裂解以釋放氯胺酮到全身性循環。
「溶劑合物」係指有以化學計量或非化學計量的量之一或多種溶劑分子的化合物的分子複合物。此等溶劑分子是醫藥領域常用者，已知對患者無害，諸如，水或乙醇。化合物或化合物部分與溶劑之分子複合物可以藉由非共價的分子內力來穩定，例如靜電力、凡得瓦力、或氫鍵。術語「水合物」係指溶劑合物，其中一或多種溶劑分子為水。製造溶劑合物之方法包括，例如，在含有溶劑的氛圍中儲存、包括溶劑的劑型、或常規醫藥加工步驟諸如，例如，結晶(即，來自溶劑或混合溶劑)蒸氣擴散。在某些情況下，溶劑合物也可以在暴露於溶劑或溶劑中的懸浮物質時從其他結晶溶劑合物或水合物形成。溶劑合物可以多於一種形式結晶，造成溶劑合物多形性。
「經取代」係指其中一個或多個氫原子獨立地被相同或不同的取代基替代的基團。各取代基可獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、=O、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-COOR、-NR2、及-CONR2；其中，各R可獨立地選自氫及C1-6烷基。各取代基可獨立地選自氘、鹵素、-NH2、-OH、C1-3烷氧基、及C1-3烷基、三 氟甲氧基、及三氟甲基。各取代基可獨立地選自氘、-OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲氧基。各取代基可選自氘、C1-3烷基、=O、C1-3烷基、C1-3烷氧基、及苯基。各取代基可選自氘、-OH、-NH2、C1-3烷基、及C1-3烷氧基。
「持續釋放」係指相對於以相同投予途徑投予相同化合物的立即釋放調配物，在患者之全身性循環中，以有效達到化合物或其活性代謝物的治療或預防濃度的速率從醫藥組成物的劑型釋放化合物達延長的時間。在一些具體實施例中，釋放化合物發生在至少4小時時間期間，諸如，至少約8小時、至少約12小時、至少約16小時、至少約20小時，且在一些具體實施例中，至少約24小時。
疾病「治療(Treating)或(treatment)」係指遏止或改善疾病或疾病或失調之至少一臨床症狀、降低獲得疾病或疾病之至少一臨床症狀之風險、減少疾病或疾病之至少一臨床症狀的發展或降低發展疾病或疾病之至少一臨床症狀之風險。「治療(Treating)或(treatment)」亦指物理性(例如，可辨別的症狀的穩定)、生理性(例如，物理參數的穩定)，或兩者皆有地抑制疾病，且抑制至少一可能會或可能不會為患者所辨別的生理參數或表現。「治療(Treating)或(treatment)」亦指延遲疾病的發作或延遲可能暴露於或易患疾病或失調的患者中至少一種或多種症狀的發作，即使患者尚未經歷或表現出疾病的症狀。
「治療有效量」係指當投予患者用於治療疾病，或疾病之至少一臨床症狀時，足以影響其疾病或症狀的此治療的化合物量。「治療有效量」以根據例如化合物、疾病及/或疾病的症狀、疾病的嚴重度及/或疾病或失調的症狀、欲治療患者的年齡、體重及/或健康、以及處方醫師的判斷而變化。任何給定情況下的適當量可由發明所屬領域技術中具有通常知識者確定或能夠通過常規實驗確定。
「治療有效劑量」係指在患者中提供疾病或失調有效治療的劑量。治療有效劑量可依化合物與化合物、及患者與患者之間變化，且可根據因素，諸如患者的病症和遞送途徑。治療有效劑量可以根據發明所屬領域技術中具有通常知識者已知的常規藥理學程序予以測定。
「媒劑」係指與化合物一起投予至患者的稀釋劑、賦形劑或載劑。媒劑可為醫藥上可接受之媒劑。醫藥上可接受之媒劑為本領域中已知。
現在參考某些化合物及方法。所揭示的具體實施例不意於限制申請專利範圍。相反地，申請專利範圍意圖涵蓋所有替代物、修飾及均等物。
氯胺酮目前用於急性疼痛管理、慢性疼痛管理、用於治療重度憂鬱症、躁鬱症及自殺行為、與作為消炎劑。氯胺酮具有不良口服生體可用率。本揭露提供之化合物為氯胺酮之醯氧基烷基前藥。氯胺酮醯氧基烷基前藥相較於氯胺酮呈現增強之口服生體可用率。在氯胺酮前 藥，前部分鍵結到醯胺基團。活體內，切割醯氧基烷基以在全身性循環釋出氯胺酮。氯胺酮，2-(2-氯苯基)-2-(甲基胺基)環己-1-酮，具有下述結構：
Figure 108123950-A0305-02-0017-7
且(S)-與(R)-異構物二者為藥理學上活性。氯胺酮具有人類口服生體可用率為約20%(%F)。本揭露提供的氯胺酮前藥可與控制釋放及持續釋放口服劑型一起使用。
本揭露提供之化合物為氯胺酮之前藥。口服投予後，化合物在患者的全身性循環中提供治療有效量之氯胺酮。本揭露提供的氯胺酮衍生物呈現比口服投予之氯胺酮更大的氯胺酮口服生體可用率(%F)和改良的藥物動力學概況。
口服投予之後本揭露提供之化合物在患者之全身性循環中可提供治療有效量之氯胺酮代謝物。氯胺酮代謝物諸如，例如，(S)-去甲基氯胺酮(norketamine)、(R)-去甲基氯胺酮(norketamine),(2S,6S)-羥基去甲基氯胺酮、及(2R,6R)-羥基去甲基氯胺酮被認為對治療某些疾病為治療有效。
本揭露提供的氯胺酮衍生物可具有式(1)之結構：
Figure 108123950-A0305-02-0018-9
或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1可選自氫及C1-6烷基；以及R2可選自式(2)之部分、式(3)之部分、式(4)之部分、及式(5)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0018-8
其中，R3可選自氫、C1-6烷基、及C7-12芳基烷基；R4可選自氫及C1-6烷基；R5可選自氫、C1-6烷基、-C(=O)-R10、及-C(=O)-O-R10，其中，R10可選自C1-6烷基及C3-6環烷基；R6可選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、及-CF3；n可為0至3的整數；R7係選自氫、C1-6烷基、-C(=O)-R11、及-C(=O)-O-R10，其中，R10係選自C1-6烷基及C3-6環烷基；以及R11係選自-NH2、-CF3、C1-6烷基、及C3-6環烷基；以及 R9係選自氫及C1-3烷基。
在式(1)之化合物中，R1所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
在式(1)之化合物中，R1所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
在式(1)之化合物中，R1可為氫。
在式(1)之化合物中，R1可選自甲基、乙基、正丙基及異丙基。
在式(1)之化合物中，R2可為具有式(2)結構的部分。
在式(2)之部分中，R3可為氫。
在式(2)之部分中，R3可為C1-6烷基。
在式(2)之部分中，R3可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基及2-甲基丙基。
在式(2)之部分中，R3可為C7-12芳基烷基。
在式(2)之部分中，R3可選自苄基及苯乙基。
在式(2)之部分中，R3所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
在式(2)之部分中，R3所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
在式(2)之部分中，R4可為氫。
在式(2)之部分中，R4可為C1-6烷基。
在式(2)之部分中，R4可選自甲基、乙基、 正丙基、及異丙基。
在式(2)之部分中，R5可為C1-6烷基。
在式(2)之部分中，R5可選自甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
在式(2)之部分中，R5可為氫。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-R10，且R10可選自C1-6烷基、及C3-6環烷基。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-R10，R10可為-CF3。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-R10，且R10可為C1-6烷基。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-R10，且R10可選自甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-R10，且R10可為C3-6環烷基。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-R10，且R10可選自C1-6烷基及C3-6環烷基。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-O-R10，且R10可為C1-6烷基。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-O-R10，且R10可選自甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-O-R10，且R10可為C3-6環烷基。
在式(2)之部分中，R5可為-C(=O)-O-R10，且 R10可為-CF3。
在式(2)之部分中，R4可為氫且R5可為C1-6烷基。
在式(2)之部分中，R4可為C1-6烷基且R5可為C1-6烷基。
在式(2)之部分中，R4可為氫且R5可為-C(=O)-R10。
在式(2)之部分中，R4可為C1-6烷基且R5可為-C(=O)-R10。
在式(2)之部分中，R4可為氫且R5可為-C(=O)-O-R10。
在式(2)之部分中，R4可為C1-6烷基且R5可為-C(=O)-O-R10。
在式(1)之化合物中，R2可為具有式(3)結構之部分。
在式(3)之部分中，R6可為C1-6烷基。
在式(3)之部分中，R6可選自甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
在式(3)之部分中，R6可為C1-6烷氧基。
在式(3)之部分中，R6可選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及異丙氧基。
在式(1)之化合物中，R2可為具有式(4)結構之部分。
在式(4)之部分中，n可為0、1、2、或3。
在式(4)之部分中，n可為0。
在式(4)之部分中，n可為1。
在式(4)之部分中，R9可為氫。
在式(4)之部分中，R9可選自甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
在式(1)之化合物中，R2可為具有式(5)結構之部分。
在式(5)之部分中，R2可為哌啶-2-基、哌啶-3-基、及哌啶-4-基。
在式(5)之部分中，R7可為氫。
在式(5)之部分中，R7可為C1-6烷基。
在式(5)之部分中，R7可為-C(=O)-R11，且R11可選自-NH2、C1-6烷基、及C3-6環烷基。
在式(5)之部分中，R7可為-C(=O)-R11，且R11可為-NH2。
在式(5)之部分中，R7可為-C(=O)-R11，且R11可為C1-6烷基。
在式(5)之部分中，R7可為-C(=O)-R11，且R11可選自甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
在式(5)之部分中，R7可為-C(=O)-R11，且R11可為C3-6環烷基。
在式(5)之部分中，R7可為-C(=O)-O-R10，且R10可選自C1-6烷基及C3-6環烷基。
在式(5)之部分中，R7可為-C(=O)-O-R10，且 R10可為C1-6烷基。
在式(5)之部分中，R7可為-C(=O)-O-R10，且R10可選自甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
在式(5)之部分中，R7可為-C(=O)-O-R10，且R10可為C3-6環烷基。
式(1)之化合物可為(R)異構物且可具有式(1a)結構：
Figure 108123950-A0305-02-0023-10
式(1)之化合物可為(S)異構物且可具有式(1b)結構：
Figure 108123950-A0305-02-0023-11
式(1)之化合物、式(1a)之化合物、及式(1b)之化合物可為醫藥上可接受之鹽。例如，式(1)之化合物可為鹽酸鹽。
式(1)之化合物可為式(1)之化合物的醫藥上可接受之鹽、其水合物、或上述任一之溶劑合物。
式(1)之化合物可選自：1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(3)； 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(三級丁氧基羰基)甘胺酸酯(4)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸酯(5)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(6)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(7)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-纈胺酸酯(8)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基-1-甲基哌啶-4-羧酸酯(17)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異丁醯基甘胺酸酯(19)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(22)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(24)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(26)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基乙醯基甘胺酸酯(27)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯 基)氧基)-2-甲基丙基乙醯基甘胺酸酯(28)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基甘胺酸酯(31)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-纈胺酸酯(32)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-丙胺酸酯(33)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基甘胺酸酯(34)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基-L-丙胺酸酯(35)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基-L-纈胺酸酯(36)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-纈胺酸酯(37)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甘胺酸酯(38)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-纈胺酸酯(39)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基N-乙醯基-N-甲基甘胺酸酯(40)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基N-乙醯基-N-甲基甘胺酸酯(41)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯 基)氧基)乙基丙醯基甘胺酸酯(42)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基丙醯基甘胺酸酯(43)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-丙胺酸酯(44)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(45)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(46)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基二甲基-L-丙胺酸酯(47)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-纈胺酸酯(48)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(49)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-丙胺酸酯(50)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(51)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-纈胺酸酯(52)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-丙胺酸酯(53)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯 基)氧基)乙基乙醯基-L-白胺酸酯(57)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-白胺酸酯(58)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-別異白胺酸酯(59)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(60)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(62)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(63)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(64)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-纈胺酸酯(65)；(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(66)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基甘胺酸酯(68)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-纈胺酸酯(69)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-丙胺酸酯(70)；((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基) 氧基)甲基乙醯基-L-白胺酸酯(71)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(72)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-別異白胺酸酯(lloisoleucinate)氯化氫(74)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甲基-L-纈胺酸酯氯化氫(75)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-白胺酸酯氯化氫(76)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二乙基-L-纈胺酸酯氯化氫(77)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甲基-L-丙胺酸酯2,2,2-三氟乙酸(78)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二丙基-L-纈胺酸酯(79)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-白胺酸酯氯化氫(80)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丙基-L-纈胺酸酯氯化氫(81)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基丙基-L-纈胺酸酯氯化氫(82)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙基-L-纈胺酸酯(83)； (哌啶-4-羰基氧基)甲基(S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基甲基胺甲酸酯(86)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-D-脯胺酸酯(87)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-苯基丙胺酸酯(88)((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-酪胺酸酯(89)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基二甲基-L-纈胺酸酯(90)；以及上述任一之醫藥上可接受之鹽。
式(1)之化合物可為1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-胺基菸鹼酸酯。
式(1)之化合物可選自：1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(3)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(6)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(7)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異菸鹼酸酯(18)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯 基)氧基)乙基異丁醯基甘胺酸酯(19)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(22)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基乙醯基甘胺酸酯(27)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基乙醯基甘胺酸酯(28)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-纈胺酸酯(39)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(60)；以及上述任一之醫藥上可接受之鹽。
本揭露提供之化合物可具有式(1)之結構：
Figure 108123950-A0305-02-0030-12
或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1可選自氫及C1-6烷基；以及R2可選自式(6)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0030-13
其中，p為1至3之整數；以及 各R8係獨立地選自氫、C1-6烷基、及-NH2。
在其中R2為式(6)之部分的式(1)之化合物中，R1可鍵結之碳原子可在(S)組態中。
在其中R2為式(6)之部分的式(1)之化合物中，R1可鍵結之碳原子可在(R)組態中。
在其中R2為式(6)之部分的式(1)之化合物中，R1可為氫。
在其中R2為式(6)之部分的式(1)之化合物中，R1可為C1-6烷基。
在其中R2為式(6之部分的式(1)之化合物中，R1可選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
在式(6)之部分中，p可為1。
在式(6)之部分中，p可為2。
在式(6)之部分中，p可為3。
在式(6)之部分中，各R8可為氫。
在式(6)之部分中，各R8可獨立地為C1-6烷基。
在式(6)之部分中，各R8可獨立地選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
在式(6)之部分中，各R8可獨立地為-NH2。
在其中R2為式(6)之部分的式(1)之化合物中，化合物可選自：1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基菸鹼酸酯(14)； 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異菸鹼酸酯(18)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基菸鹼酸酯(29)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基4-甲基菸鹼酸酯(54)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-甲基菸鹼酸酯(55)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基6-甲基菸鹼酸酯(56)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-胺基菸鹼酸酯(61)；(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基菸鹼酸酯(67)；(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-胺基菸鹼酸酯(73)；以及上述任一之醫藥上可接受之鹽。
在其中R2為式(6)之部分的式(1)之化合物中，化合物可為具有式(1a)結構的(R)-異構物：
Figure 108123950-A0305-02-0032-14
在其中R2為式(6)之部分的式(1)之化合物中，化合物可為具有式(1b)結構的(S)-異構物：
Figure 108123950-A0305-02-0033-15
在其中R2為式(6)之部分的式(1)之化合物中，化合物可包含鹽酸鹽。
式(1)之化合物可具有次屬(1A)之結構，其中，R1可選自氫及甲基；R2可為式(2)之部分；R3可選自氫及C1-4烷基；R4可選自氫及C1-3烷基；以及R5可選自C1-3烷基及-C(=O)-R10，其中R10可選自C1-3烷基。
在次屬(1A)之化合物中，R1可為氫。
在次屬(1A)之化合物中，R1可為甲基。
在次屬(1A)之化合物中，R1鍵結的碳原子可在(S)組態中。
在次屬(1A)之化合物中，R1鍵結的碳原子可在(R)組態中。
在次屬(1A)之化合物中，R3可為氫。
在次屬(1A)之化合物中，R3可為C1-3烷基。
在次屬(1A)之化合物中，R3鍵結的碳原子可在(S)組態中。
在次屬(1A)之化合物中，R3鍵結的碳原子可 在(R)組態中。
在次屬(1A)之化合物中，R4可為氫。
在次屬(1A)之化合物中，R4可為C1-3烷基。
在次屬(1A)之化合物中，R5可為C1-3烷基。
在次屬(1A)之化合物中，R5可為-C(=O)-R10。
式(1)之化合物可具有次屬(4A)之結構，其中，R1可選自氫及甲基；R2可為式(4)之部分；n可為1；以及R9可選自C1-3烷基。
在次屬(4A)之化合物中，R1可為氫。
在次屬(4A)之化合物中，R1可為甲基。
在次屬(4A)之化合物中，R1鍵結的碳原子可在(S)組態中。
在次屬(4A)之化合物中，R1鍵結的碳原子可在(R)組態中。
在次屬(4A)之化合物中，R3可為氫。
在次屬(4A)之化合物中，R3可為甲基。
式(1)之化合物可具有次屬(5A)之結構，其中，R1可選自氫及甲基；R2可為式(5)之部分；以及 R7可選自C1-3烷基。
在次屬(5A)之化合物中，R1可為氫。
在次屬(5A)之化合物中，R1可為甲基。
在次屬(5A)之化合物中，R1鍵結的碳原子可在(S)組態中。
在次屬(5A)之化合物中，R1鍵結的碳原子可在(R)組態中。
在次屬(5A)之化合物中，R7可為甲基。
式(1)之化合物可具有次屬(6A)之結構，其中，R1可選自氫及甲基；R2可為式(6)之部分；以及R8係選自-NH2。
在次屬(6A)之化合物中，R1可為氫。
在次屬(6A)之化合物中，R1可為甲基。
在次屬(6A)之化合物中，R1鍵結的碳原子可在(S)組態中。
在次屬(6A)之化合物中，R1鍵結的碳原子可在(R)組態中。
式(1)之化合物可使用本領域中已知的方法合成。在鹼性催化劑諸如，N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下使(S)-氯胺酮或(R)-氯胺酮與1-氯乙基氯甲酸酯反應以提供對應的1-氯乙基(1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲酸酯，其在胺催化劑存在下與經取代之羧酸反應 以提供對應之氯胺酮前藥。在實驗例中提供了特定的合成反應。
本揭露提供之醫藥組成物包含式(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本揭露提供之醫藥組成物包含式(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑為已知。
本揭露提供之醫藥組成物可經調配用於口服投予。組成物可以是例如，溶液、懸浮液、錠劑、或口含錠。
口服劑型可包含治療有效量之式(1)之化合物。
口服劑型可包含持續釋放口服劑型。
口服投予到患者之後，式(1)之化合物由胃腸道吸收到全身性循環，其中前部分經切割以提供氯胺酮的全身性循環。
式(1)之化合物可併入欲口服投予的醫藥組成物。此醫藥組成物之口服投予導致式(1)之化合物在胃腸道整個或部分攝入且進入全身性循環。
本揭露提供的口服劑型可為控制釋放劑型。控制遞送技術可以改善藥物在胃腸道的特定區域或區域中的吸收。
控制藥物遞送系統可設計成以此等方式遞送藥物：藥物量維持在治療有效窗口內，且只要系統持續以特定的速度遞送藥物，有效和安全的血液量就會維持一段 時間。與立即釋放劑型觀察到的波動相比，控制藥物遞送可在一段時間內產生實質上恆定的藥物血液量。對於某些藥物，在整個療法過程中維持恆定的血液和組織濃度是最理想的治療模式。立即釋放藥物可能導致血液量達到高於所需引起所欲反應量的峰值，這可能會浪費藥物並可能引起或加劇毒副作用。控制藥物遞送可以導致最佳治療，且不僅可以減少給藥頻率，還可以降低副作用的嚴重度。控制釋放劑型的例子包括溶解控制系統、擴散控制系統、離子交換樹脂、滲透控制系統、可蝕性基質系統、pH獨立性調配物和胃內保留系統。
無論所使用的特定種類之控制釋放口服劑型，式(1)之化合物可以從口服投予之劑型中釋放充分的時間期間以提供式(1)之化合物在患者之血漿及/或血液中延長的治療濃度。口服投予之後，包含式(1)之化合物的劑型可在患者的血漿及/或血液中提供治療有效濃度的對應藥物至少約4小時、至少為約8小時、至少約12小時、至少約16小時的連續時間期間，且在某些具體實施例中，將劑型口服投予患者後至少約20小時。維持藥物治療有效濃度期間的連續時間期間可以相同或不同。維持藥物治療有效血漿濃度期間的連續時間期間可以在口服投予後不久開始或在一段時間間隔後開始。
口服投予且式(1)之化合物吸收進入全身性循環後，包含式(1)之化合物之劑型在口服投予劑型到患者後可提供治療或預防濃度的氯胺酮在患者之血漿及/或 血液中達至少約4小時、至少約8小時、至少約12小時、至少約16小時、至少約20小時、或至少約24小時的時間期間。
無論所使用的特定形式之持續釋放口服劑型，式(1)之化合物可從劑型，例如口服投予的劑型中釋放一段足夠長的時間，以提供在患者血液中式(1)之化合物延長的治療濃度，使得能夠每天基準僅投予一次或兩次劑型。
本揭露提供之醫藥組成物可以與適於提供式(1)之化合物口服投予時持續釋放的劑型來實施。持續釋放口服劑型可用於在延長的時間期間釋放藥物，並且當需要將藥物或藥物形式遞送至下胃腸道時是有用的。持續釋放口服劑型包括任何口服劑型，其在延長的時間期間維持藥物在生物流體(諸如，血漿、血液、腦脊液或組織或器官)中的治療濃度。持續釋放口服劑型包括擴散控制系統，諸如，儲庫裝置和基質裝置、溶解控制系統、滲透系統和侵蝕控制系統。持續釋放口服劑型及製備彼之方法是本領域熟知。
本揭露提供的持續釋放口服劑型可從劑型釋放式(1)之化合物以協助式(1)之化合物從胃腸道適當區域(例如，在小腸或結腸中)被吸收的能力。持續釋放口服劑型可從劑型釋放式(1)之化合物至少約4小時、至少約8小時、至少約12小時、至少約16小時、至少約20小時期間，且在某些具體實施例中，至少約24小時。持續釋放口服劑 型可以遞送模式對應於下述從劑型釋放式(1)之化合物：在約0至約4小時約0wt%至約20wt%；在約0至約8小時約20wt%至約50wt%；在約0至約14小時約55wt%至約85wt%；以及在約0至約24小時約80wt%至約100wt%；其中wt%係指化合物總重在劑型中的百分比。持續釋放口服劑型可以遞送模式對應於下述從劑型釋放式(1)之化合物：在約0至約4小時約0wt%至約20wt%；在約0至約8小時約20wt%至約50wt%；在約0至約14小時約55wt%至約85wt%；以及在約0至約20小時約80wt%至約100wt%。持續釋放口服劑型可以遞送模式對應於下述從劑型釋放式(1)之化合物：在約0至約2小時約0wt%至約20wt%；在約0至約4小時約20wt%至約50wt%；在約0至約7小時約55wt%至約85wt%；以及在約0至約8小時約80wt%至約100wt%。
包含式(1)之化合物的持續釋放口服劑型口服投予到患者後隨著時間可提供對應藥物濃度在患者之血漿、血液、腦脊髓液、或組織。藥物的濃度概況可呈現AUC，其與對應式(1)之化合物劑量成比例。
本揭露提供的醫藥組成物之適當口服劑型可依，至少部分，式(1)之化合物胃腸吸收特定、式(1)之化合物在胃腸道中之穩定性、式(1)之化合物之藥物動力學、及所欲治療概況而定。可為特定式(1)之化合物選擇適當控制或持續釋放口服劑型或。例如，胃滯留口服劑型可適用於主要從上胃腸道吸收的化合物，而持續釋放口服劑型可適用於主要從下胃腸道吸收的化合物。某些化合物 主要從小腸吸收。一般而言，化合物在約3至5小時內穿過小腸的長度。對於不易被小腸吸收或不易溶解的化合物，小腸中活性劑吸收的窗口可能太短而不能提供所需的治療效果。
可選擇式(1)之化合物劑量和適當的給藥間隔以保持式(1)之化合物的持續治療有效濃度在患者的血液，並且在某些具體實施例中，不超過最小不利濃度。
式(1)之化合物的治療有效濃度在患者的血液或血漿可以少於引起不可接受不利效果(包括對體內恆定不利效果)的量。式(1)之化合物的治療有效濃度在患者的血液或血漿中可為足以恢復及/或維持患者體內恆定的量。例如，在投予治療有效劑量的式(1)之化合物後，治療有效量的氯胺酮可維持超過1小時、超過2小時、超過3小時、超過4小時、超過5小時、超過6小時、超過7小時、或超過8小時。例如，在投予治療有效劑量的式(1)之化合物後，可以維持治療有效量的氯胺酮，例如，1小時至10小時、2小時至8小時、2小時至6小時、或2小時至4小時。
在某些具體實施例中，投予之劑量低於毒性劑量。本文所述之組成物毒性可藉由細胞培養物或實驗動物中的標準醫藥程序測定，例如，藉由測定LD50(對50%群體致死的劑量)或LD100(對100%群體致死的劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數。在某些具體實施例中，氯胺酮衍生物可呈現出高治療指數。從這些細胞培養分析和動物研究獲得的數據可用於配製用於人類無毒的劑 量範圍。本揭露提供的氯胺酮衍生物劑量可以在例如血液、血漿或中樞神經系統的循環濃度範圍內，其包括有效劑量並且呈現出很小的毒性或沒有毒性。劑量可以在此範圍內變化，這取決於所用的劑型和所用的投予途徑。在某些具體實施例中，可以投予遞增劑量。
本揭露提供之醫藥組成物可進一步包含除了式(1)之化合物之外的一或多種醫藥活性化合物。可提供此類化合物以治療用氯胺酮治療的疾病或治療除用式(1)之化合物治療的感染性疾病之外的疾病、失調或病症。
式(1)之化合物可以與至少一其他治療劑組合使用。式(1)之化合物可以與另一化合物一起投予到患者，用於治療患者的感染性疾病。至少一種其他治療劑可以是由式(1)之化合物涵蓋的第二化合物。式(1)之化合物和至少一種其他治療劑可以加成地起作用，或者在某些具體實施例中，起協同作用。至少一種另外的治療劑可以包括在包含式(1)之化合物的相同醫藥組成物或媒劑中，或者可以在單獨的醫藥組成物或媒劑中。因此，除了投予式(1)之化合物之外，本揭露提供的方法進一步包括投予一種或多種有效治療感染性疾病或與感染性疾病不同的疾病、失調或病症的治療劑。本揭露提供的方法包括投予式(1)之化合物和一種或多種其他治療劑，條件是組合投予不抑制式(1)之化合物的治療功效及/或不產生不利組合效果。
包含式(1)之化合物的醫藥組成物可以與另 一治療劑的投予同時投予，其可以是相同醫藥組成物的一部分，或在與包含式(1)之化合物者不同的醫藥組成物中。式(1)之化合物可以在投予另一治療劑之前或之後投予。在組合療法的某些具體實施例中，組合療法可以包括在投予式(1)之化合物和包含另一治療劑的組成物之間交替，例如，以使與特定藥物相關的不利藥物效果最小化及/或增強治療功效。當式(1)之化合物與潛在可能產生不利藥物效果(包括例如毒性)的另一治療劑同時投予時，其他治療劑可以以低於引起不利藥物反應閾值的劑量投予。
包含式(1)之化合物的醫藥組成物可與增強、調節及/或控制式(1)之化合物的釋放、生體可用率、治療功效、治療效力、穩定性等的一或多種物質投予。例如，為了增強式(1)之化合物的治療功效，可以將式(1)之化合物或包含式(1)之化合物的醫藥組成物與一種或多種活性劑共同投予以增加式(1)之化合物從胃腸道吸收或擴散到全身性循環，或抑制式(1)之化合物在患者血液中的降解。包含式(1)之化合物的醫藥組成物可與具有增強式(1)之化合物的治療功效的藥理學效果的活性劑共投予。
式(1)之化合物或包含式(1)之化合物的醫藥組成物可與已知或被認為有效於治療以氯胺酮治療的疾病的劑聯合投予。
式(1)之化合物、其醫藥上可接受之鹽、或上述任一之醫藥組成物可包括在套組中，其為治療目可用於投予化合物到患者。套組可包括適於投予到患者的包含 式(1)之化合物的醫藥組成物和將該醫藥組成物投予到患者的說明書。用於治療患者細菌感染的套組包括式(1)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、用於投予化合物的醫藥上可接受之媒劑、以及將化合物投予到患者的說明書。與套組一起供應的說明書可經印刷及/或以例如，作為電子可讀取媒體、卡式錄像帶、錄音帶、快閃記憶體裝置供應、或者可以在網際網路網站上發布或分發給患者及/或健康照護提供者作為電子通訊。
式(1)之化合物及其醫藥組成物可用於治療已知或決定以氯胺酮治療之疾病。
式(1)之化合物及其醫藥組成物可用於治療已知或決定以氯胺酮與一或多種另外的治療劑治療之疾病。
例如，式(1)之化合物及其醫藥組成物可用於治療神經疾病、心理疾病、或疼痛。
式(1)之化合物及其醫藥組成物可用於治療神經疾病，諸如，中樞神經系統之神經疾病。
神經疾病之例子包括阿茲海默氏症；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；背痛；Bell氏麻痺；腦和脊髓的出生缺陷；腦動脈瘤；腦損傷；腦腫瘤；腦性麻痺；慢性疲勞症候群；震盪；失智；頸部和下背部盤狀疾病；暈眩；緊張不足；癲癇；Guillain-Barré二氏症候群；叢集性頭痛；緊張性頭痛；偏頭痛；運動神經元疾病肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；多發性硬化症；肌肉萎縮症；神經痛；神 經纖維瘤病；神經病變；神經肌肉及相關疾病；帕金森氏病症；進行性核上眼神經麻痺症；精神病症(嚴重憂鬱、強迫症)；坐骨神經痛；脊柱側彎；發作；帶狀疱疹；脊椎損傷；脊椎變形；脊椎失調(亞急性合併退化)；脊柱腫瘤；中風；創傷性腦損傷；以及眩暈。
式(1)之化合物及其醫藥組成物可用於治療神經疾病，諸如，精神疾病。
精神疾病之例子包括酒精或物質使用失調；焦慮症包括廣泛性焦慮疾患、恐慌症、恐懼症、及社交焦慮疾患；成人注意力缺陷/過動失調；躁鬱症包括重度憂鬱發作、輕躁狂發作、躁狂發作、及混合指示(以前混合發作)；憂鬱包括產後憂鬱及季節性情緒失調；飲食失調；強迫症；類鴉片使用失調症候群；創傷性後壓力疾患；思覺失調症；多種人格障礙；餵養和飲食失調；性及性偏好症；睡及醒障礙症；兒童精神失調包括自閉譜系疾患(以前的亞斯伯格症、自閉症、及雷特氏症)、注意力缺失/過動失調、及自閉症；人格障礙包括反社會人格疾患、迴避性人格疾患、邊緣型人格疾患、依賴性人格疾患、做作型人格疾患、多重人格疾患、見解離性身份疾患、自戀型人格疾患、強迫性人格疾患、妄想型人格疾患、類分裂型人格疾患、和分裂病型人格疾患；以及其他精神障礙症包括急性壓力疾患、阿茲海默氏症、帕金森氏病症、及精神病疾患。
式(1)之化合物及其醫藥組成物可用於治療 疼痛。
疼痛之例子包括急性疼痛、成癮、晚期前列腺癌、AID-相關疼痛、關節黏連性脊椎炎、蜘蛛膜炎、關節炎、關節纖維化、運動失調腦性麻痺、自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫疾病、缺血性壞死、背痛、Behcet氏疾病(症候群)、突破性疼痛、口腔灼痛症候群、黏液囊炎、大腦常染色體顯性動脈病伴隨皮層下梗死及白質腦病(cadasil)、癌症疼痛、腕隧道、脊椎尾症候群、中樞性疼痛症候群、腦性麻痺、腦脊髓液滲漏、頸椎狹窄症、Charcot-Marie-Tooth疾病、慢性疲勞症候群、慢性功能性腹痛、慢性疼痛、慢性胰臟炎、尾骨、肺塌陷(氣胸)、補充與替代醫學、複合區域性疼痛症候群(rsd)、角膜神經性病變疼痛、Crohn氏疾病、退行性椎間盤疾病、依賴性(身體)、憂鬱、Dercum氏疾病、皮肌炎、糖尿病周邊神經病變、緊張不足、Ehlers-Danlos症候群、子宮內膜異位、嗜酸性球增多症-肌痛症候群、肢端紅痛症、背部手術後衰敗症候群、纖維肌痛、痛風、發育性痛、頭痛、椎間盤突出、水腦、肋間神經痛、間質性膀胱炎、腸躁症候群、幼年型皮肌炎、膝部損傷、腿疼痛、腰部疼痛-血尿症候群、狼瘡、萊姆病、髓質海綿腎、感覺異常性股痛、間皮瘤、偏頭痛、粒線體病、多發性硬化症、肌肉骨骼疼痛、肌筋膜疼痛、肌炎、頸部疼痛、神經病性疼痛、NSAID、枕骨神經痛、骨關節炎、Paget氏疾病、帕森吉-特納症候群、患者權利、骨盆疼痛、周邊神經病變、幻肢疼痛、夾神經、 多囊性腎臟疾病、風濕性多發性肌痛、多發性肌炎、紫質症、赫尼亞縫合術後疼痛症候群、乳房切除術後疼痛症候群、中風後疼痛、胸空切開術後疼痛症候群、疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、小兒麻痺症後健康國際、小兒麻痺症後症候群、創傷後壓力疾患、原發性側索硬化症、牛皮癬性關節炎、陰部神經痛、神經根病變、Raynaud氏疾病、不寧腿症候群、類風濕性關節炎、髂關節功能不良、類肉瘤病、圓背症、坐骨神經痛、脊柱側彎、帶狀疱疹(帶狀疱疹(herpes zoster))、鐮狀細胞、Sjogren氏症候群、睡眠呼吸中止症、痙攣性斜頸、Oddi氏括約肌功能不良、脊椎小腦性運動失調症、脊椎損傷、脊椎狹窄症、脊髓空洞病、塔勒夫囊腫、脊髓栓系症候群、胸廓出口症候群、TMJ、耐受性、橫貫性脊髓炎、三叉神經痛、觸發點、潰瘍性結腸炎、血管疼痛、外陰疼痛、尾鞭。
氯胺酮為NMDA(N-甲基-D-天門冬胺酸)受體拮抗劑。因此，在口服投予後本揭露提供之化合物釋放氯胺酮到全身性循環，將有用於治療氯胺酮及其他NMDA受體拮抗劑有用於治療之疾病。
NMDA受體拮抗劑已知是有用於治療或咸信有用於治療，例如，急性疼痛、急性創傷性疼痛、酒精使用失調、阿茲海默氏症、焦慮症、焦慮憂鬱症、自閉譜系疾患、雙相憂鬱症、雙相I型失調、雙相II型失調、慢性疼痛、癌症疼痛、認知症狀、皮質擴散性去極化、皮質擴散性憂鬱、暴力/攻擊行為、憂鬱、骨折疼痛、頭頸癌、頭 痛、Huntington氏疾病、頑固性疼痛、重度憂鬱症、偏頭痛、情感疾患、神經病性疼痛、強迫症、阻塞性睡眠呼吸中止症、胰腺癌疼痛、帕金森氏病症、週產期憂鬱症、術後認知功能障礙、術後疼痛、產後憂鬱症、創傷後壓力疾患、壓迫性潰瘍、精神病樣症候群，、難治性癌症疼痛、Rett症候群、思覺失調症、睡眠呼吸中止症、社交焦慮疾患、壓力疾患、蜘蛛膜下出血、物質使用失調、自殺、自殺意念、全身性紅斑狼瘡、創傷性腦損傷、治療抗性憂鬱症和單相憂鬱症。
本揭露提供之化合物可用於治療疾病的病因與NMDA相關之疾病。
本揭露提供的方法包括提供治療有效量之氯胺酮於患者之全身性循環，包含投予到患者式(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
本揭露提供之化合物可與其他NMDA受體拮抗劑共投予，包括，例如，競爭性拮抗劑，諸如，AP5(APV，R-2-胺基-5-膦醯基戊酸酯)、AP7(2-胺基-7-膦醯基庚酸)、copene(3-[(R)-2-羧基哌
Figure 108123950-A0305-02-0047-62
-4-基]-丙-2-烯-1-膦酸)、selfotel、及阿斯巴甜；包括米諾四環素之無競爭性通道阻斷劑、金剛烷胺、托莫西汀(atomoxetine)、AZD6765、精胺、氯仿、地佐洛啡烷(dextrallorphan)、右美沙芬(dextromethorphan)、甲右美沙芬(dextrorphan)、二苯嗪(diphenidine)、卓西平(dizocilpine)(MK-801)、乙醇、愛替環啶(eticyclidine)、加環利定(gacyclidine)、氯胺 酮、鎂、美金剛(memantine)、甲氧西胺(methoxetamine)、硝基美金剛、一氧化二氮、PD-137889、苯環己哌啶、羅犀利啶(rolicyclidine)、替諾環定(tenocyclidine)、甲氧基啶(methoxydine)、替來他明(tiletamine)、奈拉麥仙(neramexane)、依利羅地(eliprodil)、乙苯惡啶(etoxadrol)、右奧沙曲(dexoxadrol)、WMS-2539、NEFA、瑞馬西胺(remacemide)、地樂西明(delucemine)、及8A-PDHQ、非競爭性拮抗劑，諸如，阿替加奈(aptiganel)、HU-211、石杉鹼(huperzine)A、伊博格鹼(ibogaine)、瑞馬西胺(remacemide)、鉤藤鹼(rhynchophylline)、及加巴噴丁(gabapentin)；甘胺酸拮抗劑，諸如，阿巴斯汀(apastinel)、NRX-1074、7-氯犬尿喹酸、4-氯犬尿胺酸、5,7-二氯犬尿喹酸、犬尿喹酸、TK-40、1-胺基環丙烷羧酸、1-苯基丙胺酸、及氙；或上述任一之組合。
本揭露提供之化合物及組成物可為口服投予。
本揭露提供之化合物，當口服投予時，相較於口服投予之氯胺酮的口服生體可用率，提供氯胺酮增強之口服生體可用率。
在人類中，口服投予之(50mg錠劑)(S)-氯胺酮及(R)-氯胺酮具有口服生體可用率約18%與C最大為約41ng/mL、T最大具有31min、且AUC0→∞h ng×h/mL。Yanagihara等人Biopharmaceutics & Drug Disposition,24,p.37-43(2003)。
例如，式(1)之化合物可呈現氯胺酮口服生體可用率(%F)為至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、或至少60%。式(1)之化合物可提供氯胺酮口服可用率，例如，5%至90%、10%至80%、15%至70%、或20%至60%。
本揭露提供之醫藥組成物可進一步包含一或多種除了式(1)之化合物之外的醫藥活性化合物。可以提供此等化合物以治療以式(1)之化合物治療的疾病或治療以式(1)之化合物治療者以外之疾病、失調、或病症。
式(1)之化合物可以與至少一種其它治療劑組合使用。式(1)之化合物可以與另一用於治療患者的細菌感染之化合物一起投予到患者。至少一種其他治療劑可以是式(1)所涵蓋的不同化合物。式(1)之化合物和至少一種其他治療劑可以加成或協同作用。至少一種另外的治療劑可以包括在包含式(1)之化合物的相同醫藥組成物或媒劑中，或者可以在分開的醫藥組成物或媒劑中。因此，本揭露提供的方法進一步包括，除投予式(1)之化合物之外，投予有效用於治療與以氯胺酮治療之疾病不同的疾病、失調或病症的一或多種治療劑。本揭露提供的方法包括投予式(1)之化合物和一或多種其他治療劑，惟組合投予不抑制式(1)之化合物的治療功效及/或不產生不利組合效果。
包含式(1)之化合物的醫藥組成物可以與另一治療劑(其可以是與包含式(1)之化合物者相同的醫藥組 成物的一部分，或在與包含式(1)之化合物者不同的醫藥組成物中)的投予同時投予。式(1)之化合物可以在投予另一治療劑之前或之後投予。在組合療法的某些具體實施例中，組合療法可以包含在投予式(1)之化合物和包含另一治療劑的組合物之間交替，例如，以使與特定藥物相關的不利藥物效果最小化。當式(1)之化合物與可能產生不利藥物效果(包括例如毒性)的另一治療劑同時投予時，其他治療劑可以以低於引起不利藥物反應閾值的劑量投予。
包含式(1)之化合物的醫藥組成物可以與一或多種物質投予以增強、調節及/或控制釋放式(1)之化合物的生體可用率、治療功效、治療效力、穩定性等。例如，為了增強式(1)之化合物的治療功效，可以將式(1)之化合物或包含式(1)之化合物的醫藥組成物與一種或多種活性劑共同投予以增加式(1)之化合物從胃腸道吸收或擴散到全身性循環，或抑制式(1)之化合物在患者血液中的降解。包含式(1)之化合物的醫藥組成物可與具有增強式(1)之化合物的治療功效的藥理學效果的活性劑共投予。
發明態樣
本發明進一步藉由以下態樣來定義。
態樣1. 式(1)之化合物：
Figure 108123950-A0305-02-0051-16
或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自氫及C1-6烷基；以及R2係選自式(2)之部分、式(3)之部分、式(4)之部分、及式(5)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0051-17
其中，R3係選自氫、C1-6烷基、C7-12烷基芳烴、及經取代之C7-12烷基芳烴；R4係選自氫及C1-6烷基；R5係選自氫、C1-6烷基、-C(=O)-R10、及-C(=O)-O-R10，其中，R10係選自C1-6烷基、C3-6環烷基、及-CF3；R6係選自C1-6烷基及C1-6烷氧基；n為0至3的整數；R7係選自氫、C1-6烷基、-C(=O)-R11、及-C(=O)-O-R10，其中，R10係選自C1-6烷基及C3-6環烷基；以及 R11係選自-NH2、-CF3、C1-6烷基、及C3-6環烷基；以及R9係選自氫及C1-3烷基。
態樣2. 態樣1之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
態樣3. 態樣1之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
態樣4. 態樣1至3中任一者之化合物，其中，R1為氫。
態樣5. 態樣1至3中任一者之化合物，其中，R1為C1-6烷基。
態樣6. 態樣1至3中任一者之化合物，其中，R1係選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
態樣7. 態樣1至6中任一者之化合物，其中，R2為式(2)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0052-18
態樣8. 態樣7之化合物，其中，R3為氫。
態樣9. 態樣7之化合物，其中，R3為C1-6烷基。
態樣10. 態樣7之化合物，其中，R3係選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、及二級異丁基。
態樣11. 態樣7之化合物，其中，R3為C7-12 烷基芳烴。
態樣12. 態樣7之化合物，其中，R3係選自苄基、4-甲基酚、及3-甲基-2H-吲哚。
態樣13. 態樣7至12中任一者之化合物，其中，R3所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
態樣14. 態樣7至12中任一者之化合物，其中，R3所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
態樣15. 態樣7至14中任一者之化合物，其中，R4為氫。
態樣16. 態樣7至14中任一者之化合物，其中，R4為C1-6烷基。
態樣17. 態樣7至14中任一者之化合物，其中，R4為C1-4烷基。
態樣18. 態樣7至14中任一者之化合物，其中，R4係選自甲基、乙基、丙基及異丙基。
態樣19. 態樣7至18中任一者之化合物，其中，R5為C1-4烷基。
態樣20. 態樣7至18中任一者之化合物，其中，R5係選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
態樣21. 態樣7至18中任一者之化合物，其中，R5為-C(=O)-R10。
態樣22. 態樣21之化合物，其中，R10為-NH2。
態樣23. 態樣21之化合物，其中，R10為C1-6 烷基。
態樣24. 態樣21之化合物，其中，R10係選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
態樣25. 態樣21之化合物，其中，R10為C3-6環烷基。
態樣26. 態樣21之化合物，其中，R10為-CF3。
態樣27. 態樣7至18中任一者之化合物，其中，R5為-C(=O)-O-R10。
態樣28. 態樣27之化合物，其中，R10為C1-6烷基。
態樣29. 態樣27之化合物，其中，R10為C3-6環烷基。
態樣30. 態樣1至6中任一者之化合物，其中，R2為式(3)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0054-19
態樣31. 態樣30之化合物，其中，R6係選自C1-6烷基。
態樣32. 態樣30之化合物，其中，R6係選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
態樣33. 態樣30之化合物，其中，R6係選自 C1-6烷氧基。
態樣34. 態樣30之化合物，其中，R6係選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及異丙氧基。
態樣35. 態樣1至6中任一者之化合物，其中，式(3)之部分具有式(3a)之結構：
Figure 108123950-A0305-02-0055-20
態樣36. 態樣1至6中任一者之化合物，其中，R2為式(4)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0055-21
態樣37. 態樣36之化合物，其中，n為0。
態樣38. 態樣36之化合物，其中，n為1。
態樣39. 態樣36之化合物，其中，n為2。
態樣40. 態樣36至39中任一者之化合物，其中，R9為氫。
態樣41. 態樣36至39中任一者之化合物，其中，R9係選自甲基、乙基丙基、及異丙基。
態樣42. 態樣1至6中任一者之化合物，其中，R2為式(5)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0055-22
態樣43. 態樣42之化合物，其中，R7為氫。
態樣44. 態樣42之化合物，其中，R7為C1-6烷基。
態樣45. 態樣42之化合物，其中，R7係選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
態樣46. 態樣42之化合物，其中，R7為-C(=O)-R11。
態樣47. 態樣46之化合物，其中，R11為-NH2。
態樣48. 態樣46之化合物，其中，R11為C1-6烷基。
態樣49. 態樣46之化合物，其中，R11為C3-6環烷基。
態樣50. 態樣42之化合物，其中，R7為-C(=O)-O-R10。
態樣51. 態樣50之化合物，其中，R10為C1-6烷基。
態樣52. 態樣50之化合物，其中，R10為C3-6環烷基。
態樣53. 態樣42之化合物，其中，式(5)之部分為1-經取代-4-甲基哌啶。
態樣54. 態樣1至53中任一者之化合物，其中，化合物為具有式(1a)結構的(R)-異構物：
Figure 108123950-A0305-02-0057-23
態樣55. 態樣1至53中任一者之化合物，其中，化合物為具有式(1b)結構的(S)-異構物：
Figure 108123950-A0305-02-0057-24
態樣56. 態樣1至53中任一者之化合物，其中，化合物包含鹽酸鹽。
態樣57. 態樣1之化合物，其中，化合物係選自：1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(3)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(三級丁氧基羰基)甘胺酸酯(4)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸酯(5)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(6)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(7)； 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-纈胺酸酯(8)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(17)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異丁醯基甘胺酸酯(19)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(22)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(24)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(26)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基乙醯基甘胺酸酯(27)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基乙醯基甘胺酸酯(28)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基甘胺酸酯(31)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-纈胺酸酯(32)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-丙胺酸酯(33)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基) 氧基)甲基異丁醯基甘胺酸酯(34)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基-L-丙胺酸酯(35)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基-L-纈胺酸酯(36)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-纈胺酸酯(37)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甘胺酸酯(38)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-纈胺酸酯(39)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基N-乙醯基-N-甲基甘胺酸酯(40)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基N-乙醯基-N-甲基甘胺酸酯(41)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基丙醯基甘胺酸酯(42)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基丙醯基甘胺酸酯(43)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-丙胺酸酯(44)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(45)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基) 氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(46)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基二甲基-L-丙胺酸酯(47)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-纈胺酸酯(48)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(49)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-丙胺酸酯(50)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(51)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-纈胺酸酯(52)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-丙胺酸酯(53)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-白胺酸酯(57)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-白胺酸酯(58)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-別異白胺酸酯(59)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(60)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯 基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(62)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(63)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(64)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-纈胺酸酯(65)；(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(66)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基甘胺酸酯(68)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-纈胺酸酯(69)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-丙胺酸酯(70)；((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-白胺酸酯(71)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(72)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-別異白胺酸酯(lloisoleucinate)氯化氫(74)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甲基-L-纈胺酸酯氯化氫(75)； ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-白胺酸酯氯化氫(76)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二乙基-L-纈胺酸酯氯化氫(77)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甲基-L-丙胺酸酯2,2,2-三氟乙酸(78)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二丙基-L-纈胺酸酯(79)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-白胺酸酯氯化氫(80)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丙基-L-纈胺酸酯氯化氫(81)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基丙基-L-纈胺酸酯氯化氫(82)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙基-L-纈胺酸酯(83)；(哌啶-4-羰基氧基)甲基(S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基甲基胺甲酸酯(86)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-D-脯胺酸酯(87)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-苯基丙胺酸酯(88)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-酪胺酸酯(89)； 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基二甲基-L-纈胺酸酯(90)；以及上述任一之醫藥上可接受之鹽。
態樣58. 態樣1之化合物，其中，化合物係選自：1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(3)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(6)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(7)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異菸鹼酸酯(18)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異丁醯基甘胺酸酯(19)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(22)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基乙醯基甘胺酸酯(27)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基乙醯基甘胺酸酯(28)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-纈胺酸酯(39)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基) 氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(60)；以及上述任一之醫藥上可接受之鹽。
態樣59. 式(1)之化合物：
Figure 108123950-A0305-02-0064-25
或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自氫及C1-6烷基；以及R2為式(6)之部分：
Figure 108123950-A0305-02-0064-26
其中，p為1至3之整數；以及各R8係獨立地選自C1-6烷基及-NH2。
態樣60. 態樣59之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
態樣61. 態樣59之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
態樣62. 態樣59至61中任一者之化合物，其中，R1為氫。
態樣63. 態樣59至61中任一者之化合物，其中，R1為C1-6烷基。
態樣64. 態樣59至61中任一者之化合物，其中，R1係選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
態樣65. 態樣59至64中任一者之化合物，其中，p為1。
態樣66. 態樣59至64中任一者之化合物，其中，p為2。
態樣67. 態樣59至66中任一者之化合物，其中，各R8係獨立地選自C1-6烷基。
態樣68. 態樣59至66中任一者之化合物，其中，各R8係獨立地選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
態樣69. 態樣59至66中任一者之化合物，其中，R8為-NH2。
態樣70. 態樣59之化合物，其中，化合物係選自：1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基菸鹼酸酯(14)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異菸鹼酸酯(18)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基菸鹼酸酯(29)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基4-甲基菸鹼酸酯(54)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-甲基菸鹼酸酯(55)； (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基6-甲基菸鹼酸酯(56)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-胺基菸鹼酸酯(61)；(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基菸鹼酸酯(67)；(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-胺基菸鹼酸酯(73)；以及上述任一之醫藥上可接受之鹽。
態樣71. 態樣59至70中任一者之化合物，其中，化合物為具有式(1a)結構的(R)-異構物：
Figure 108123950-A0305-02-0066-27
態樣72. 態樣59至71中任一者之化合物，其中，化合物為具有式(1b)結構的(S)-異構物：
Figure 108123950-A0305-02-0066-29
態樣73. 態樣59至72中任一者之化合物，其中，化合物包含鹽酸鹽。
態樣74. 態樣1之化合物，其中，R1係選自氫及甲基；R2為式(2)之部分；R3係選自氫及C1-4烷基；R4係選自氫及C1-3烷基；以及R5係選自C1-3烷基及-C(=O)-R10，其中R10係選自C1-3烷基。
態樣75. 態樣74之化合物，其中，R1為氫。
態樣76. 態樣74之化合物，其中，R1為甲基。
態樣77. 態樣74至76中任一者之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
態樣78. 態樣74至76中任一者之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
態樣79. 態樣74至78中任一者之化合物，其中，R3為氫。
態樣80. 態樣74至78中任一者之化合物，其中，R3為C1-3烷基。
態樣81. 態樣74至80中任一者之化合物，其中，R3所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
態樣82. 態樣74至80中任一者之化合物，其中，R3所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
態樣83. 態樣74至82中任一者之化合物，其中，R4為氫。
態樣84. 態樣74至82中任一者之化合物，其中，R4為C1-3烷基。
態樣85. 態樣74至84中任一者之化合物，其中，R5為C1-3烷基。
態樣86. 態樣74至84中任一者之化合物，其中，R5為-C(=O)-R10。
態樣87. 態樣1之化合物，其中，R1係選自氫及甲基；R2為式(4)之部分；n為1；以及R9係選自C1-3烷基。
態樣88. 態樣87之化合物，其中，R1為氫。
態樣89. 態樣87之化合物，其中，R1為甲基。
態樣90. 態樣87至89中任一者之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
態樣91. 態樣87至89中任一者之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
態樣92. 態樣87至91中任一者之化合物，其中，R3為氫。
態樣93. 態樣87至91中任一者之化合物，其中，R3為甲基。
態樣94. 態樣1之化合物，其中，R1係選自氫及甲基； R2為式(5)之部分；以及R7係選自C1-3烷基。
態樣95. 態樣94之化合物，其中，R1為氫。
態樣96. 態樣94之化合物，其中，R1為甲基。
態樣97. 態樣94至96中任一者之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
態樣98. 態樣94至96中任一者之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
態樣99. 態樣94至98中任一者之化合物，其中，R7為甲基。
態樣100. 態樣59之化合物，其中，R1係選自氫及甲基；R2為式(6)之部分；以及R8係選自-NH2。
態樣101. 態樣100之化合物，其中，R1為氫。
態樣102. 態樣100之化合物，其中，R1為甲基。
態樣103. 態樣100至102中任一者之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(S)組態中。
態樣104. 態樣100至102中任一者之化合物，其中，R1所鍵結的碳原子係在(R)組態中。
態樣105. 醫藥組成物，包含態樣1至104中任 一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
態樣106. 態樣105之醫藥組成物，其中，醫藥組成物包含口服劑量調配物。
態樣107. 態樣105至106中任一者之醫藥組成物，其中，醫藥組成物包含口服劑型。
態樣108. 態樣107之醫藥組成物，其中，口服劑型包含控制釋放口服劑型、持續釋放口服劑型、或其組合。
態樣109. 態樣107至108中任一者之醫藥組成物，其中，口服劑型包含治療有效量之態樣1至104中任一者之化合物，用於治療患者之中樞神經系統的神經疾病、患者之精神疾病、或患者之疼痛。
態樣110. 態樣107至109中任一者之醫藥組成物，其中，口服劑型包含治療有效量之態樣1至104中任一者之化合物，用於治療患者之憂鬱。
態樣111. 於患者之全身性循環中提供治療有效量之氯胺酮之方法，包含投予到有其需要之患者態樣1至104中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
態樣112. 態樣111之方法，其中，投予包含口服投予。
態樣113. 治療患者疾病之方法，其中，疾病已知藉由投予氯胺酮治療，包含投予到有其需要之患者醫藥上可接受之量的態樣1至104中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
態樣114. 態樣113之方法，其中，疾病為中樞神經系統之神經疾病。
態樣115. 態樣113之方法，其中，疾病為精神疾病。
態樣116. 態樣113之方法，其中，精神疾病為憂鬱。
態樣117. 態樣113之方法，其中，精神疾病為疼痛。
態樣118. 態樣113至117中任一者之方法，其中，投予包含口服投予。
態樣119. 態樣113至118中任一者之方法，其中，投予包含投予口服劑型。
態樣120. 態樣119之方法，其中，口服劑型包含控制釋放口服劑型、持續釋放口服劑型、或其組合。
態樣121. 態樣113至120中任一者之方法，其中，方法進一步包含投予到患者至少一另外的治療劑，以治療疾病。
態樣122. 態樣113至121中任一者之方法，其中，投予之後，化合物提供治療有效量之(R)-氯胺酮、(S)-氯胺酮、上述任一之代謝物、或上述任一之組合於患者之全身性循環中，以治療疾病。
態樣123. 治療患者疾病之方法，其中，疾病已知藉由投予氯胺酮治療，包含投予到有其需要之患者醫藥上可接受之量的態樣105至110中任一者之醫藥組成物。
態樣124. 態樣123之方法，其中，疾病為中樞神經系統之神經疾病。
態樣125. 態樣123之方法，其中，疾病為精神疾病。
態樣126. 態樣123之方法，其中，精神疾病為憂鬱。
態樣127. 態樣123之方法，其中，精神疾病為疼痛。
態樣128. 態樣123至127中任一者之方法，其中，投予包含口服投予。
態樣129. 態樣123至128中任一者之方法，其中，投予包含投予口服劑型。
態樣130. 態樣129之方法，其中，口服劑型包含控制釋放口服劑型、持續釋放口服劑型、或其組合。
態樣131. 態樣123至130中任一者之方法，其中，方法進一步包含投予到患者至少一另外的治療劑，以治療疾病。
態樣132. 態樣123至131中任一者之方法，其中，投予之後，醫藥組成物提供治療有效量之(R)-氯胺酮、(S)-氯胺酮、上述任一之代謝物、或上述任一之組合於患者之全身性循環中，以治療疾病。
實施例
下述實施例詳細描述式(1)之化合物的合 成、式(1)之化合物的特徵、及式(1)之化合物的用途。對於發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，在不脫離本揭露的範圍的情況下，可對材料和方法二者實施許多修飾。
實施例1 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯(1)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0073-30
對S-氯胺酮鹽酸鹽1a(274mg，1.0mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)(260mg，1.0mmol)於DCM(10mL)中之溶液在0℃緩慢添加1-氯乙基氯甲酸酯(172mg，1.2mmol)。在25℃攪拌反應1.5h。以DCM(10mL)稀釋反應並以水(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/1至5/1)洗提純化以提供呈白色固體之276mg(79%產率)的1b。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.60-1.96(m,6H),1.99-2.10(m,1H),2.32-2.56(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.67-2.84(m,1H),3.01及3.07(二s，總3H),3.22-3.40(m,1H),6.48-6.60(m,1H),6.91-7.04(m,1H),7.22-7.30(m,2H),7.43-7.49(m,1H)。
對1b(150mg，0.44mmol)、NaI(65mg， 0.44mmol)與3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸(292mg，2.18mmol)於丙酮(1.7mL)中之溶液添加三乙基胺(0.31mL，2.18mmol)。在25℃攪拌反應5h。將反應濃縮並再溶解於EA(20mL)，以H2O(8mL)、NaHCO3(飽和)(2mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/6)洗提純化以提供呈無色油狀物之95mg(49%產率)的標題化合物標題化合物1。1H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ 7.46(m,1H),7.30(m,2H),6.96(d,J=7.1Hz,1H),6.61(q,J=5.4Hz,1H),4.72(m,2H),3.44~3.52(m,4H),3.10~3.18(m,1H),2.95(d,J=9.0Hz,3H),2.50~2.65(m,1H),2.26~2.37(m,2H),1.99(bs,1H),1.68(bs,3H),1.46(bs,3H),1.02(bs,3H)。LCMS(ESI)：[C21H28ClNO7+H]+之m/z計算值442.16，發現值442.20[M+H]+。
實施例2 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸酯(2)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0074-32
對1b(100mg，0.29mmol)、NaI(43mg，0.29mmol)與(S)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸(188mg，1.46mmol)於丙酮(1.2mL)中之溶液添加三乙基胺 (0.20mL，1.46mmol)。在25℃攪拌反應5h，然後濃縮。以EA(20mL)稀釋混合物並過濾。濃縮濾液，然後於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/6)洗提純化以提供呈白色泡沫物之50mg(39%產率)的標題化合物2。1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ 7.44(m,1H),7.23~7.27(m,2H),6.97(bs,1H),6.73~6.79(m,1H),6.22~6.57(m,1H),4.19~4.25(m,1H),3.29~3.33(m,1H),3.02(bs,3H),2.66~2.71(m,1H),2.54~2.59(m,1H),2.27~2.44(m,5H),2.01(m,1H),1.88(bs,1H),1.73(m,2H),1.48(bs,3H)。LCMS(ESI)：[C21H25ClN2O6+H]+之m/z計算值437.14，發現值437.21[M+H]+。
實施例3 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(3)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0075-33
對1b(172mg，0.5mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與乙醯基甘胺酸(176mg，1.5mmol)於丙酮(6mL)中之溶液添加三乙基胺(0.35mL，2.5mmol)。將反應加熱到70℃達16h。將反應濃縮並再溶解於DCM(10mL)，以NaHCO3(飽和)(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有 機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之110mg(35%產率)的標題化合物3。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )：1.51(br,3H),1.77-1.83(m,3H),2.01(m,3H),2.05(m,1H),2.33-2.46(m,2H),2.67-2.82(m,1H),3.03及3.05(二s，總3H),3.36(m,1H),3.87-3.97(m,2H),6.76(m,1H),7.04(m,1H),7.30(m,2H),7.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[C20H25ClN2O6+H]+之m/z計算值425.14，發現值425.30[M+H]+。
實施例4 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(三級丁氧基羰基)甘胺酸酯(4)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0076-34
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(37mg，0.25mmol)與(三級丁氧基羰基)甘胺酸(131mg，0.75mmol)於丙酮(1mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至5/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之86mg(71%產率)的標題化合物4。1H NMR(500MHz, CDCl3)：1.46(m,12H),1.76(m,2H),1.89(m,1H),2.06(m,1H),2.36(m,1H),2.56-2.60(m,1H),2.71(m,1H),3.00及3.05(二s，總3H),3.83-3.99(m,2H),5.04(br,1H),6.79-6.84(m,1H),6.98(m,1H),7.25(m,2H),7.45(m,1H)。LCMS(ESI)：[C23H31ClN2O7+H]+之m/z計算值483.18，發現值483.13[M+H]+。
實施例5 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸酯(5)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0077-35
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(37mg，0.25mmol)與(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸(163mg，0.75mmol)於丙酮(1mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至5/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之109mg(83%產率)的標題化合物5。1H NMR(500MHz,CDCl3)：0.78-0.93(m,6H),1.43-1.44(m,11H),1.72(m,3H),1.87(m,1H),2.03-2.09(m,1H),2.36-2.39(m,1H),2.56-2.59(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.98及3.00(二s，總3H), 3.25-3.35(m,1H),4.20(m,1H),5.00(m,1H),6.80(m,1H),6.96(m,1H),7.23(m,2H),7.42(m,1H))。LCMS(ESI)：[C26H37ClN2O7+H]+之m/z計算值525.23，發現值525.17[M+H]+。
實施例6 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(6)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0078-36
對1b(262mg，0.76mmol)、NaI(114mg，0.76mmol)與2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸(296mg，2.28mmol)於丙酮(9mL)中之溶液添加三乙基胺(0.53mL，3.8mmol)。將反應加熱到70℃達3h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以H2O(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/1)洗提純化以提供黃色油狀物。添加醚(3mL)，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色固體之102mg(31%產率)的標題化合物6。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )：1.38(s,3H),1.48(br,3H),1.76-1.84(m,3H),2.05(m,1H),2.36(d,J=15.2Hz,1H),2.46(d,J=13.5Hz,1H),2.70(m,1H),2.73(s,2H),3.04(s,3H),3.36(m,1H),4.36(m,2H),4.59(m,2H),6.70(m,1H),7.07(m,1H),7.29 (m,2H),7.45(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H28ClNO6+H]+之m/z計算值438.16，發現值438.39[M+H]+。
濃縮濾液以提供油狀物並儲存於-20℃以得到黏稠的固體。以醚(2mL)稀釋混合物並收集濾液。濃縮濾液以提供呈無色油狀物之40mg(12%產率)的6(S)-異構物。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )：1.32-1.40(m,3H),1.49(br,3H),1.72-1.92(m,3H),2.05(m,1H),2.41(d,J=11.8Hz,1H),2.49(d,J=11.7Hz,1H),2.63-2.74(m,2H),2.75-2.84(m,1H),3.03(s,3H),3.36(m,1H),4.36(m,2H),4.59(m,2H),6.73(m,1H),7.04(m,1H),7.30(m,2H),7.46(m,1H)。
實施例7 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(7)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0079-37
對1b(172mg，0.5mmol)、NaI(150mg，1.0mmol)與(S)-2-乙醯胺基丙酸(328mg，2.5mmol)於丙酮(6mL)中之溶液添加三乙基胺(0.35mL，2.5mmol)。將反應加熱到70℃達16h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷 /EA(1/0至1/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之149mg(68%產率)的標題化合物7。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.16-1.28(m,3H),1.32-1.60(m,3H),1.60-1.76(m,3H),1.81-1.85(m,3H),1.93-2.01(m,1H),2.26-2.36(m,2H),2.54-2.72(m,1H),2.95及2.98(二s，總3H),3.05-3.19(m,1H),4.14-4.25(m,1H),6.59-6.67(m,1H),6.91-6.99(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.25-8.35(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H27ClN2O6+H]+之m/z計算值439.16，發現值439.29[M+H]+。
實施例8 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-纈胺酸酯(8)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0080-38
對1b(172mg，0.5mmol)、NaI(150mg，1.0mmol)與(S)-2-乙醯胺基-3-甲基丁酸(239mg，1.5mmol)於丙酮(6mL)中之溶液添加三乙基胺(0.35mL，2.5mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之159mg(68%產率)的標題化合物8。1H NMR(500MHz, DMSO-d 6 )：δ 0.70-0.95(m,6H),1.30-1.55(m,3H),1.60-1.79(m,3H),1.88(s,3H),1.90-2.08(m,1H),2.22-2.41(m,2H),2.55-2.70(m,1H),2.95及2.97(二s，總3H),3.05-3.20(m,2H),4.10-4.25(m,1H),6.55-6.78(m,1H),6.92-7.05(m,1H),7.25-7.43(m,2H),7.45-7.55(m,1H),8.10-8.35(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H31ClN2O6+H]+之m/z計算值467.19，發現值467.29[M+H]+。
實施例9 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基3-羥基-2-(羥基甲基)丙酸酯(9)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0081-39
對1b(172mg，0.5mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與2-苯基-1,3-二
Figure 108123950-A0305-02-0081-63
烷-5-羧酸(520mg，2.5mmol)於丙酮(6mL)中之溶液添加三乙基胺(0.35mL，2.5mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(10mL)，以NaHCO3(飽和)(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之175mg(68%產率)的9a。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )：δ1.51(br,3H),1.76-1.81(m,3H),2.07(m,1H),2.35- 2.50(m,2H),2.70-2.81(m,1H),3.08(m,4H),3.36(m,1H),4.00(m,2H),4.37(m,2H),5.42(s,1H),6.70(m,1H),7.06(m,1H),7.29-7.35(m,5H),7.42-7.47(m,3H))。LCMS(ESI)：[C27H30ClNO7+H]+之m/z計算值516.17，發現值516.25[M+H]+。
對9a(100mg，0.19mmol)於EA(10mL)中之溶液添加Pd(OH)2/C(11mg)。於H2(g)(1atm)下在25℃攪拌反應50min。通過矽藻土墊過濾反應並濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/4)洗提純化以提供呈白色泡沫物之40mg(49%產率)的標題化合物9。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )：δ1.47(br,3H),1.76-1.80(m,3H),2.38(m,2H),2.71(m,2H),2.87及3.02(二s，總3H),3.23-3.34(m,1H),3.77-3.83(m,5H),6.73(m,1H),7.10(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.44(m,1H))。LCMS(ESI)：[C20H26ClNO7+H]+之m/z計算值428.14，發現值428.06[M+H]+。
實施例10 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)亞磺醯基)乙酸酯(10)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0082-40
對1b(172mg，0.5mmol)、NaI(75mg， 0.5mmol)與2-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-甲基)硫基)乙酸(264mg，1.5mmol)於丙酮(6mL)中之溶液添加三乙基胺(0.35mL，2.5mmol)。將反應加熱到70℃達2h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至2/1)洗提純化以提供呈黃色油狀物之180mg(74%產率)的10a。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )：δ 1.20-1.35(m,3H),1.40-1.65(m,3H),1.70-1.90(m,3H),2.30-2.60(m,3H),2.65-2.80(m,1H),2.95-3.00(m,2H),3.04及3.07(二s，總3H),3.20-3.45(m,3H),4.20-4.30(m,2H),4.35-4.50(m,2H),6.75-6.85(m,1H),7.05-7.15(m,1H),7.25-7.40(m,2H),7.45-7.50(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H30ClNO6S+H]+之m/z計算值484.15，發現值484.10[M+H]+。
對10a(140mg，0.29mmol)於MeOH(1.4mL)中之溶液在0℃逐滴添加NaIO4(62mg，0.29mmol)於H2O(0.7mL)中之溶液。在25℃攪拌反應16h、過濾並收集濾液。濃縮濾液並於矽膠管柱上以DCM/MeOH(1/0至98/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之38mg(26%產率)的標題化合物10。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.43-1.51(m,6H),1.68(m,3H),1.98(m,1H),2.30(m,2H),2.60(m,1H),2.96(m,3H),3.01(m,1H),3.14(m,1H),3.42(m,1H),3.98(m,1H),4.10(m,1H),4.21(m,1H),4.28(m,1H),4.48(m,1H),4.59(m,1H),6.70(m,1H),6.98(m,1H),7.33(m,2H), 7.46(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H30ClNO7S+H]+之m/z計算值500.14，發現值500.1[M+H]+。
實施例11 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)乙酸酯(11)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0084-41
對10a(141mg，0.29mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液在0℃逐滴添加Oxone(356mg，0.58mmol)於H2O(0.9mL)中之溶液。在25℃攪拌反應16h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以H2O(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之42mg(29%產率)的標題化合物11。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )：δ 1.25-1.36(m,1H),1.41-1.68(m,7H),1.70-1.88(m,4H),2.34-2.56(m,2H),3.04及3.07(二s，總3H),3.16-3.38(m,1H),3.74-3.88(m,2H),4.20-4.36(m,3H),4.58-4.70(m,2H),6.77-6.88(m,1H),7.06-7.15(m,1H),7.27-7.40(m,2H),7.41-7.50(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H30ClNO8S+H]+之m/z計算值516.14，發現值516.24[M+H]+。
實施例12 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2R)-2-羥基丙酸酯(12)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0085-43
對1b(172mg，0.5mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與R-乳酸(227mg，2.5mmol)於丙酮(6mL)中之溶液添加三乙基胺(0.35mL，2.5mmol)。將反應加熱到70℃達3.5h。將反應濃縮並再溶解於DCM(10mL)，以H2O(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至2/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之100mg(50%產率)的標題化合物12。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.24(m,3H),1.46(m,3H),1.68(m,3H),1.98(br,1H),2.32(m,2H),2.58(m,1H),2.96(m,3H),3.13(m,1H),4.11(m,1H),5.47-5.56(m,1H),6.64(m,1H),6.94(m,1H),7.32(m,2H),7.46(m,1H))。LCMS(ESI)：[C19H24ClNO6+H]+之m/z計算值398.13，發現值398.13[M+H]+。
實施例13 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2R)-2-乙醯氧基丙酸酯(13)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0086-44
對1b(172mg，0.5mmol)、NaI(79mg，0.525mmol)與(R)-2-乙醯氧基丙酸(172mg，0.5mmol)於丙酮(6mL)中之溶液添加三乙基胺(0.35mL，2.5mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至65/35)洗提純化以提供呈白色泡沫物之204mg(93%產率)的標題化合物13。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 1.20-1.55(m,6H),1.56-1.69(m,4H),2.06-2.10(m,3H),2.25-2.42(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.97(d,J=6.4Hz,3H),3.05-3.21(m,1H),4.85-5.02(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.90-7.05(m,1H),7.21-7.39(m,2H),7.41-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H26ClNO7+H]+之m/z計算值440.14，發現值440.0[M+H]+。
實施例14 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基菸鹼酸酯(14)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0086-45
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與菸鹼酸(92mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達3h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/1)洗提純化以提供呈白色固體之47mg(47%產率)的標題化合物14。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )：δ 1.46-1.88(m,6H),2.28-2.62(m,3H),2.66-2.78(m,1H),3.07及3.11(二s，總3H),3.18-3.38(m,1H),6.94-7.06(m,1H),7.08-7.18(m,1H),7.22-7.36(m,2H),7.40-7.50(m,1H),7.54-7.62(m,1H),8.18-8.40(m,1H),8.78-8.88(m,1H),9.04-9.24(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H23ClN2O5+H]+之m/z計算值431.13，發現值431.16[M+H]+。
實施例15 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基3-苄基苯甲酸酯(15)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0087-46
對1b(54mg，0.16mmol)、NaI(25mg，0.17mmol)與3-苄基苯甲酸(100mg，0.47mmol)於丙酮(2mL)中之溶液 添加三乙基胺(0.11mL，0.785mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈無色固體之60mg(74%產率)的標題化合物15。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )：δ 1.51-1.69(m,2H),1.70-1.88(m,3H),1.97-2.12(m,1H),2.29-2.48(m,2H),2.68-2.80(m,1H),3.05(d,J=12.9Hz,3H),3.24-3.30(m,1H),3.32-3.44(m,1H),4.05(d,J=4.3Hz,2H),6.92-6.97(m,1H),7.01-7.08(m,1H),7.13-7.22(m,4H),7.23-7.33(m,3H),7.35-7.45(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.76-7.92(m,2H))。LCMS(ESI)：[C30H30ClNO5+H]+之m/z計算值520.18，發現值520.42[M+H]+。
實施例16 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯(16)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0088-48
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(39mg，0.26mmol)與苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(125mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並溶解於DCM(5mL)， 以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至7/3)洗提純化以提供呈白色固體之110mg(93%產率)的標題化合物16。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )：δ 1.43-1.70(m,3H),1.71-1.90(m,3H),2.03-2.15(m,1H),2.28-2.52(m,2H),2.65-2.87(m,1H),3.07(d,J=15.4Hz,3H),3.34-3.45(m,1H),6.08(s,2H),6.87-6.96(m,2H),7.02-7.12(m,1H),7.22-7.33(m,2H),7.34-7.50(m,2H),7.57-7.72(m,1H))。LCMS(ESI)：[C24H24ClNO7+H]+之m/z計算值474.12，發現值474.3[M+H]+。
實施例17 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(17)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0089-49
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與1-甲基哌啶-4-羧酸(117mg，0.82mmol)於DMSO(1mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。在25℃攪拌反應3h。濃縮反應，然後於矽膠管柱上以DCM/MeOH(1/0至95/5)洗提純化以提供呈黃色油狀物之23mg(20%產率)的標題化合物17。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4 )：δ 1.38-1.66(m,3H),1.72-1.90(m,5H),1.92-2.02(m,2H),2.06-2.12(m, 1H),2.28-2.62(m,8H),2.68-2.82(m,1H),2.86-3.14(m,2H),3.05及3.07(二s，總3H),3.31-3.40(m,1H),6.68-6.77(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.26-7.37(m,2H),7.44-7.50(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H31ClN2O5+H]+之m/z計算值451.19，發現值451.2[M+H]+。
實施例18 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異菸鹼酸酯(18)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0090-52
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與異菸鹼酸(92mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達3h。濃縮反應並溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至8/2)洗提純化以提供呈白色固體之50mg(46%產率)的標題化合物18。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )：δ 1.50-1.87(m,6H),2.32-2.54(m,3H),2.65-2.78(m,1H),3.04-3.13(m,3H),3.17-3.35(m,1H),6.96-7.04(m,1H),7.07-7.17(m,1H),7.23-7.36(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.77-7.92(m,2H),8.78-8.86(m,2H))。LCMS(ESI)：[C22H23ClN2O5+H]+之m/z計算值 431.13，發現值430.8[M+H]+。
實施例19 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異丁醯基甘胺酸酯(19)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0091-53
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與2-異丁醯胺基)乙酸(109mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/1)洗提純化以提供呈白色固體之57mg(50%產率)的標題化合物19。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )：δ 1.12-1.16(m,6H),1.52(s,2H),1.72-1.89(m,3H),2.03-2.12(m,1H),2.32-2.56(m,3H),2.66-2.85(m,1H),3.00-3.08(m,3H),3.25-3.40(m,2H),3.84-4.01(m,2H),6.70-6.78(m,1H),7.01-7.10(m,1H),7.26-7.35(m,2H),7.44-7.47(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H29ClN2O6+H]+之m/z計算值453.17，發現值452.6[M+H]+。
實施例20 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基3-乙醯胺基丙酸酯(20)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0092-54
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與3-乙醯胺基丙酸(98mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達22h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/2)洗提純化以提供呈淡黃色油狀物之20mg(18%產率)的標題化合物20。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.30-1.75(m,7H),1.78(d,J=2.4Hz,3H),1.90-2.05(m,1H),2.20-2.45(m,3H),2.55-2.65(m,1H),2.95及2.97(二s，總3H),3.00-3.25(m,3H),6.55-6.70(m,1H),6.90-7.10(m,1H),7.25-7.60(m,3H),7.80-7.90(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H27ClN2O6+H]+之m/z計算值439.16，發現值438.9[M+H]+。
實施例21 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基4-乙醯胺基丁酸酯(21)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0093-55
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與4-乙醯胺基丁酸(109mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達22h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之72mg(64%產率)的標題化合物21。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.30-1.55(m,3H),1.56-1.76(m,5H),1.78(d,J=2.7Hz,3H),1.94-2.04(m,1H),2.23-2.40(m,4H),2.54-2.65(m,1H),2.95及2.97(二s，總3H),2.99-3.07(m,2H),3.09-3.19(m,1H),6.58-6.66(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.80-7.88(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H29ClN2O6+H]+之m/z計算值453.17，發現值452.9[M+H]+。
實施例22 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(22)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0094-56
對S-氯胺酮鹽酸鹽1a(102mg，0.375mmol)與DIPEA(97mg，0.75mmol)於DCM(3.75mL)中之溶液在0℃緩慢添加氯甲基氯甲酸酯(121mg，0.94mmol)。在25℃攪拌反應24h。以DCM(5mL)稀釋反應且以水(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至9/1)洗提純化以提供呈白色固體之93mg(75%產率)的22a。1H NMR(500MHz,丙酮-d 6 )：δ 1.68-1.90(m,4H),2.42-2.49(m,1H),2.50-2.59(m,1H),2.65-2.75(m,1H),3.07(s,3H),3.20-3.33(m,1H),5.88(s,2H),7.05-7.13(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H))。LCMS(ESI)：[C15H17Cl2N1O3+H]+之m/z計算值330.06，發現值330.2[M+H]+。
對22a(82mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸(98mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加K2CO3(173mg，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達2h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/2)洗提純化以提供呈白色固體之84mg(80%產率)的標題化合物22。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )：δ 1.39(s,3H),1.68-1.88(m,3H),1.98-2.09(m,1H),2.41-2.53(m, 2H),2.65-2.73(m,1H),2.77(s,2H),3.03(s,3H),3.19-3.32(m,1H),4.28(d,J=5.85Hz,2H),4.50(d,J=5.85Hz,2H),5.66-5.86(m,2H),7.05-7.11(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.42-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H26ClNO6+H]+之m/z計算值424.14，發現值424.5[M+H]+。
實施例23 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基氧雜環丁烷-3-羧酸酯(23)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0095-57
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與氧雜環丁烷-3-羧酸(77mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達16h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(7/3)洗提純化以提供呈淡黃色油狀物之40mg(49%產率)的標題化合物26。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：δ 1.33-1.64(m,3H),1.68-1.90(m,4H),2.34-2.53(m,2H),2.65-2.77(m,1H),3.05及3.06(二s，總3H),3.20-3.34(m,1H),3.82-3.94(m,1H),4.55-4.82(m,4H),6.75-6.82(m,1H),7.02-7.11(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.41-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C20H24ClNO6+H]+之m/z 計算值410.13，發現值409.9[M+H]+。
實施例24 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(24)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0096-58
對S-氯胺酮鹽酸鹽1a(137mg，0.5mmol)與DIPEA(130mg，1.0mmol)於DCM(5mL)中之溶液在0℃緩慢添加1-氯乙基氯甲酸酯(94mg，0.6mmol)。在25℃攪拌反應16h。以DCM(5mL)稀釋反應且以水(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至10/1)洗提純化以提供呈無色油狀物之133mg(74%產率)的24a。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 1.05(br,3H),1.75-1.89(m,4H),2.04(m,2H),2.37-2.50(br,1H),2.58(m,1H),2.71(m,1H),3.01及3.08(二s，總3H),3.27-3.35(br,1H),6.39(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.24(m,2H),7.44(m,1H)。
對24a(90mg，0.25mmol)、NaI(37mg，0.25mmol)、及2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸(98mg，0.75mmol)於丙酮(1mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達10h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(sat)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以 MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至2/1)洗提純化以提供呈黃色油狀物之32mg(28%產率)的標題化合物24。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：δ 0.89-1.04(m,3H),1.38-1.41(m,3H),1.88-1.78(m,5H),2.41-2.55(m,2H),2.67-2.84(m,4H),3.06及3.09(二s，總3H),3.20-3.37(m,1H),4.29-4.31(m,2H),4.50-4.54(m,2H),6.63-6.67(m,1H),7.09-7.014(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.49-7.46(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H30ClNO6+H]+之m/z計算值452.18，發現值452.03[M+H]+。
實施例25 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基四氫-2H-哌喃-4-羧酸酯(25)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0097-59
對1b(86mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與四氫-2H-哌喃-4-羧酸(98mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(7/3)洗提純化以提供呈白色泡沫物之72mg(66%產率)的標題化合物 25。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )：δ 1.51(s,3H),1.61-1.91(m,7H),2.03-2.12(m,1H),2.32-2.52(m,2H),2.56-2.65(m,1H),2.67-2.83(m,1H),3.05(d,J=11.5Hz,3H),3.32-3.39(m,1H),3.40-3.50(m,2H),3.81-3.94(m,2H),6.69-6.75(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H28ClNO6+H]+之m/z計算值438.16，發現值438.1[M+H]+。
實施例26 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(26)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0098-60
對S-氯胺酮鹽酸鹽1a(200mg，0.73mmol)與DIPEA(0.25mL，1.46mmol)於DCM(8mL)中之溶液在0℃緩慢添加1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(312mg，1.83mmol)，然後在25℃攪拌達1h。以DCM(5mL)稀釋反應且以水(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至9/1)洗提純化以提供呈白色固體之230mg(85%產率)的26a。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：δ 0.75-1.27(m,6H),1.68-1.90(m,3H), 2.38-2.58(m,2H),2.65-2.77(m,1H),2.83-2.85(m,2H),3.08及3.12(二s，總3H),3.18-3.36(m,1H),6.35(d,J=4.26Hz,1H),7.01-7.11(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.44-7.49(m,1H))。LCMS(ESI)：[C18H23Cl2NO3+H]+之m/z計算值372.11，發現值371.8[M+H]+。
對26a(93mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸(98mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達5h。濃縮反應並溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(7/3)洗提純化以提供呈白色泡沫物之15mg(13%產率)的標題化合物26。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )：δ 1.01(s,6H),1.40(s,3H),1.72-1.90(m,3H),1.99-2.16(m,2H),2.32-2.52(m,2H),2.64-2.88(m,3H),3.05(d,J=20.2Hz,3H),3.33-3.43(m,1H),4.38(dd,J=1.8,1.7Hz,2H),4.6(d,J=5.8Hz,2H),6.50(dd,J=5.0,4.9Hz,1H),7.01-7.10(m,1H),7.27-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C24H32ClNO6+H]+之m/z計算值466.19，發現值466.1[M+H]+。
實施例27 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基乙醯基甘胺酸酯(27)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0100-61
對24a(90mg，0.25mmol)、NaI(37mg，0.25mmol)、及乙醯基甘胺酸(88mg，0.75mmol)於丙酮(1mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達10h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/2)洗提純化以提供呈白色固體之18mg(16%產率)的標題化合物27。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6)δ 0.86-1.04(m,3H),1.74-1.84(m,4H),1.94-1.95(m,3H),2.06-2.07(m,3H),2.37-2.49(m,2H),2.67-2.79(m,1H),3.03及3.07(二s，總3H),3.21-3.34(m,1H),3.85-3.94(m,1H),3.99-4.05(m,1H),6.62-6.66(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.45-7.44(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H27ClN2O6+H]+之m/z計算值439.16，發現值439.00[M+H]+。
實施例28 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基乙醯基甘胺酸酯(28)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0101-62
對26a(93mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與乙醯基甘胺酸(88mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達16h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(2/3)洗提純化以提供呈無色油狀物之29mg(28%產率)的標題化合物28。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.76-1.11(m,6H),1.60-1.78(m,3H),1.86(d,J=2.0Hz,3H),1.95-2.05(m,1H),2.26-2.40(m,2H),2.52-2.68(m,1H),2.65及2.98(二s，總3H),3.04-3.20(m,1H),3.71-3.97(m,3H),6.38-6.47(m,1H),6.89-6.99(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.33-8.43(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H29ClN2O6+H]+之m/z計算值453.17，發現值453.3[M+H]+。
實施例29 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基菸鹼酸酯(29)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0102-64
對22a(82mg，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)與菸鹼酸(92mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.18mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達2h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(3/2)洗提純化以提供呈白色固體之32mg(31%產率)的標題化合物29。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：δ 1.66-1.87(m,3H),1.97-2.20(m,1H),2.36-2.55(m,2H),2.67-2.75(m,1H),3.07(s,3H),3.20-3.32(m,1H),5.86-6.18(m,2H),7.07-7.13(m,1H),7.21-7.32(m,2H),7.40-7.46(m,1H),7.56-7.62(m,1H),8.30-8.39(m,1H),8.82-8.89(m,1H),9.12-9.20(m,1H))。LCMS(ESI)：C21H21ClN2O5+H]+之m/z計算值[417.11，發現值416.9[M+H]+。
實施例30 2-(2-氯苯基)-2-(甲基(甲基-d3)胺基)環己-1-酮(30)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0102-63
對S-氯胺酮鹽酸鹽1a(68mg，0.25mmol)與碘 甲烷-d 3 (109mg，0.75mmol)與碳酸銫(163mg，0.5mmol)於DMF(5mL)中之溶液。在25℃攪拌反應4h。以DCM(5mL)稀釋反應且以水(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(0至3/1)洗提純化以提供呈黃色固體之16mg(23%產率)的標題化合物30。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ 1.58-1.48(m,1H),1.80-1.62(m,3H),2.03-1.95(m,1H),2.19(s,3H),2.51-2.40(m,1H),2.66-2.56(m,1H),3.20-3.09(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.52-7.43(m,2H),7.62-7.56(m,1H))。LCMS(ESI)：[C27H31N3O5+H]+之m/z計算值255.12，發現值255.00[M+H]+。
實施例31 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基甘胺酸酯(31)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0103-65
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與2-乙醯胺基乙酸(53.2mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達3h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/4)洗 提純化以提供呈無色膠狀物之25mg(40%產率)的標題化合物31。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：1.61-1.77(m,3H),1.87(s,3H),1.95-2.00(br,1H),2.29-2.37(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.17(m,1H),3.81-3.90(m,2H),5.62-5.78(m,2H),6.93-6.98(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.44-7.48(m,1H),8.36-8.43(m,1H))。LCMS(ESI)：[C19H23ClN2O6+H]+之m/z計算值411.12，發現值411.15[M+H]+。
實施例32 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-纈胺酸酯(32)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0104-66
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與(S)-2-乙醯胺基-3-甲基丁酸(72mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達3h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/4)洗提純化以提供呈白色泡沫物之65mg(95%產率)的標題化合物32。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：0.82-0.97(m,6H)1.54-1.77(br,3H),1.88(s,3H),1.92-2.07 (br,2H),2.29-2.37(m,2H),2.52-2.60(m,1H),2.95(s,3H),3.06-3.17(m,1H),4.09-4.16(m,1H),5.60-5.85(m,2H),6.89-6.99(m,1H),7.26-7.37(m,2H),7.42-7.50(m,1H),8.19-8.29(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H29ClN2O6+H]+之m/z計算值453.17，發現值453.12[M+H]+。
實施例33 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-丙胺酸酯(33)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0105-67
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)與(S)-2-乙醯胺基丙酸(60mg，0.46mmol)於丙酮(1.8mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至13/7)洗提純化以提供呈白色泡沫物之52mg(81%產率)的標題化合物33。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.22-1.30(m,3H),1.60-1.82(m,3H),1.84(s,3H),1.93-2.00(m,1H),2.30-2.37(m,2H),2.54-2.60(m,1H),2.96(s,3H),3.09-3.16(m,1H),4.16-4.24(m,1H),5.60-5.80(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.38(d, J=6.00Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C20H25ClN2O6+H]+之m/z計算值425.14，發現值424.8[M+H]+。
實施例34 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基甘胺酸酯(34)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0106-68
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)與2-(異丁醯胺基)乙酸(66mg，0.46mmol)於丙酮(1.8mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之47mg(70%產率)的標題化合物34。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.01(d,J=6.84Hz,6H),1.62-1.76(m,3H),1.94-2.01(m,1H),2.29-2.38(m,2H),2.39-2.46(m,1H),2.55-2.63(m,1H),2.99(s,3H),3.08-3.16(m,1H),3.85(d,J=5.28Hz,2H),5.60-5.80(m,2H),6.94-6.98(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.44-7.48(m,1H),8.27(t,J=5.64Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C21H27ClN2O6+H]+之m/z計算值439.16，發現值439.21[M+H]+。
實施例35 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基-L-丙胺酸酯(35)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0107-69
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與(S)-2-(異丁醯胺基)丙酸(72mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達4h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之30mg(44%產率)的標題化合物35。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：0.96-1.03(m,6H)1.23-1.32(br,3H),1.58-1.77(m,3H),1.89-2.03(br,1H),2.28-2.37(m,2H),2.37-2.46(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.17(m,1H),4.17-4.26(m,1H),5.58-5.82(m,2H),6.95-7.04(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H),8.17-8.29(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H29ClN2O6+H]+之m/z計算值453.17，發現值453.02[M+H]+。
實施例36 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧 基)甲基異丁醯基-L-纈胺酸酯(36)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0108-71
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)與(S)-2-(異丁醯胺基)-3-甲基丁酸(102mg，0.46mmol)於丙酮(1.8mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至7/3)洗提純化以提供呈黃色泡沫物之67mg(93%產率)的標題化合物36。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.85-0.94(m,6H),0.96-1.02(m,6H),1.55-1.65(m,1H),1.66-1.76(m,2H),1.92-1.99(m,1H),2.00-2.08(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.52-2.60(m,2H),2.95(s,3H),3.08-3.17(m,1H),4.14(t,J=6.84Hz,1H),5.60-5.88(m,2H),6.95-7.00(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.12(d,J=7.62Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C24H33ClN2O6+H]+之m/z計算值481.2，發現值481.08[M+H]+。
實施例37 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-纈胺酸酯TFA鹽(37)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0109-72
對22a(150mg，0.46mmol)、NaI(137mg，0.9mmol)與N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸(297mg，1.4mmol)於丙酮(5.4mL)中之溶液添加K2CO3(315mg，2.3mmol)。將反應加熱到70℃達1h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之191mg(82%產率)的37a。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：δ 0.94-1.02(m,6H),1.40(s,9H),1.72-1.87(m,3H),2.00-2.03(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.39-2.51(m,2H),2.65-2.72(m,1H),3.05(s,3H),3.23-3.32(m,1H),4.07-4.12(m,1H),5.70-5.94(m,2H),6.31(br,1H),7.05-7.12(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C25H35ClN2O7+H]+之m/z計算值511.24，發現值511.29[M+H]+。
對37a(71mg，0,14mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.19mL，2.5mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應。提供呈無色膠狀物之67mg的標題化合物37。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.92-0.99(m,6H),1.56-1.78(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.32-2.43(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.97(s,3H),3.06- 3.17(m,1H),4.02-4.10(m,1H),5.68-5.86(m,1H),5.87-6.05(m,1H),6.95-7.01(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.45-7.51(m,1H),8.45(br,3H))。LCMS(ESI)：[C20H27ClN2O5+H]+之m/z計算值411.16，發現值411.19[M+H]+。
實施例38 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甘胺酸酯TFA鹽(38)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0110-73
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)與N-(三級丁氧基羰基)-L-甘胺酸(102mg，0.46mmol)於丙酮(1.8mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至7/3)洗提純化以提供呈白色泡沫物之54mg(76%產率)的38a。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：δ 1.42(s,9H),1.69-1.87(m,3H),1.99-2.03(m,1H),2.38-2.51(m,2H),2.66-2.74(m,1H),3.04(s,3H),3.22-3.32(m,1H),3.82-3.92(m,2H),5.70-5.88(m,2H),6.44(br,1H),7.05-7.11(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.43-7.48(m,1H))。LCMS (ESI)：[C22H29ClN2O7+H]+ 469.17之m/z計算值，發現值469.10[M+H]+。
對38a(25mg，0.05mmol)於DCM(1.9mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.07mL，0.96mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應以提供呈無色膠狀物之25mg的標題化合物38。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.60-1.80(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.33-2.43(m,2H),2.54-2.65(m,1H),2.98(s,3H),3.08-3.17(m,1H),3.92(br,2H),5.72-5.92(m,2H),6.96-7.02(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.45-7.51(m,1H),8.31(br,3H))。LCMS(ESI)：[C17H21ClN2O5+H]+之m/z計算值369.11，發現值368.89[M+H]+。
實施例39 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-纈胺酸酯(39)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0111-74
將化合物37(52mg，0.1mmol)溶解於MeOH(5.8mL)並於冰浴中冷卻到0℃。將乙酸(0.02mL，0.4mmol)與NaBH3CN(13mg，0.2mmol)添加到上述溶液並在0℃攪拌達5min。在0℃添加甲醛(37%於H2O，0.02mmol)且在25℃攪拌反應混合物達2.5h。以NaHCO3淬滅反應並以水(5mL)稀釋。以DCM(5mL)萃取水層以鹽水 (5mL)洗滌有機層。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以獲得固體。以己烷洗滌固體，然後在4℃自DCM及己烷再結晶。16h之後，過濾混合物並收集濾液，濃縮以提供呈白色固體之20mg(46%產率)的標題化合物39。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：δ 0.89(d,J=6.48Hz,3H),0.97(d,J=6.60Hz,3H),1.72-1.87(m,3H),1.96-2.03(m,2H),2.30(s,6H),2.40-2.46(m,1H),2.46-2.53(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.74-2.78(m,1H),3.04(s,3H),3.22-3.29(m,1H),5.80-5.90(m,2H),7.05-7.09(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.44-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H31ClN2O5+H]+之m/z計算值439.19，發現值439.46[M+H]+。
實施例40 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基N-乙醯基-N-甲基甘胺酸酯(40)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0112-75
對22A(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸(99mg，0.76mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷 /EA(1/0至1/4)洗提純化以提供呈白色泡沫物之25mg(39%產率)的標題化合物40。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：1.61-1.76(m,3H)1.89-2.01(m,2H),2.01-2.05(m,2H),2.30-2.40(br,2H),2.54-2.73(br,2H),2.80(s,1H),2.96(s,3H),3.03(s,2H),3.08-3.18(m,1H),4.06-4.37(m,2H),5.61-5.86(m,2H),6.93-7.00(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H))。LCMS(ESI)：[C20H25ClN2O6+H]+之m/z計算值425.14，發現值425.27[M+H]+。
實施例41 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基N-乙醯基-N-甲基甘胺酸酯(41)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0113-76
對1b(50mg，0.15mmol)、NaI(43mg，0.29mmol)與2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸(95mg，0.73mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加三乙基胺(0.10mL，0.73mmol)。將反應加熱到70℃達16h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/4)洗提純化以提供呈白色泡沫物之36mg(57%產率)的標題化合物41。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：1.29-1.59(br,3H)1.59-1.78(m,3H),1.81-1.90(m,1H), 1.94-2.07(m,3H),2.25-2.42(m,2H),2.53-2.68(m,1H),2.78(s,1H),2.92-3.03(m,5H),3.06-3.19(m,1H),3.99-4.29(m,2H),6.61-6.72(m,1H),6.91-7.02(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.43-7.50(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H27ClN2O6+H]+之m/z計算值439.16，發現值439.26[M+H]+。
實施例42 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基丙醯基甘胺酸酯(42)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0114-78
對1b(50mg，0.145mmol)、NaI(23mg，0.15mmol)與2-(丙醯胺基)乙酸(57mg，0.435mmol)於丙酮(1.8mL)中之溶液添加三乙基胺(0.1mL，0.725mmol)。將反應加熱到70℃達16h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之41mg(65%產率)的標題化合物42。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00(t,J=7.62Hz,3H),1.34-1.59(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.94-2.03(m,1H),2.10-2.18(m,2H),2.27-2.41(m,2H),2.53-2.67(m,1H),2.95及2.97(二s，總3H),3.06-3.19(m,1H),3.71-3.82(m,1H),3.82-3.96(m,1H),6.61-6.68(m, 1H),6.92-7.00(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.22-8.32(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H27ClN2O6+H]+之m/z計算值439.16，發現值439.23[M+H]+。
實施例43 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基丙醯基甘胺酸酯(43)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0115-79
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(23mg，0.3mmol)與2-(丙醯胺基)乙酸(60mg，0.46mmol)於丙酮(1.8mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。將反應濃縮並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至2/3)洗提純化以提供呈白色泡沫物之45mg(69%產率)的標題化合物43。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00(t,J=7.62Hz,3H),1.62-1.78(m,3H),1.97-2.04(m,1H),2.15(q,J=7.56Hz,2H),2.30-2.39(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.16(m,1H),3.80-3.92(m,2H),5.60-5.80(m,2H),6.93-6.99(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.30(t,J=5.46Hz,1H),.LCMS(ESI)：[C20H25ClN2O6+H]+之m/z計算值425.14，發現值425.38[M+H]+。
實施例44 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-丙胺酸酯TFA鹽(44)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0116-80
對22a(150mg，0.45mmol)、NaI(136mg，0.91mmol)與(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙烷基)氧基]羰基}胺基)丙酸(258mg，1.36mmol)於丙酮(5mL)中之溶液添加K2CO3(314mg，2.27mmol)。將反應加熱到70℃達1h。將反應濃縮並再溶解於DCM(10mL)，以NaHCO3(飽和)(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之200mg(91%產率)的10。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：1.19-1.28(m,3H)1.28-1.46(m,9H),1.57-1.79(m,3H),1.93-2.02(m,1H),2.28-2.42(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.19(m,1H),3.97-4.08(m,1H),5.60-5.84(m,2H),6.92-7.05(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.37-7.44(m,1H),7.44-7.51(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H31ClN2O7+H]+之m/z計算值483.18，發現值483.33[M+H]+。
對44a(200mg，0.41mmol)於DCM(15mL)中之 溶液添加三氟乙酸(0.57mL，7.5mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應以提供呈無色膠狀物之250mg的標題化合物44。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：1.29-1.43(m,3H)1.58-1.79(m,3H),1.90-2.02(m,1H),2.31-2.43(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.98(s,3H),3.07-3.17(m,1H),4.12-4.26(m,1H),5.65-5.98(m,2H),6.93-7.02(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.51(m,1H),8.26-8.48(m,3H))。LCMS(ESI)：[C18H23ClN2O5+H]+之m/z計算值383.13，發現值383.63[M+H]+。
實施例45 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(45)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0117-81
對1b(103mg，0.3mmol)、NaI(47mg，0.315mmol)與2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-乙酸(154mg，0.9mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加三乙基胺(0.21mL，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/1)洗提純化以提供呈白色固體之113mg(79%產率)的標題化合物45。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.37-1.58(m,3H),1.60-1.78(m,3H),1.94-2.03(m,1H),2.28-2.40(m,2H),2.53-2.68(m,1H),2.95及2.97(二s，總3H),3.06-3.20(m,1H),3.90-3.99(m,1H),4.00-4.16(m,1H),6.65-6.72(m,1H),6.93-7.01(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),9.99(t,J=5.80Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C20H22ClF3N2O6+H]+之m/z計算值479.11，發現值479.11[M+H]+。
實施例46 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(46)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0118-83
對1b(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.3mmol)與2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-乙酸(78mg，0.46mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加三乙基胺(0.1mL，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至7/3)洗提純化以提供呈白色固體之14mg(20%產率)的標題化合物46。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.60-1.78(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.30-2.39(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.97(s,3H),3.08-3.17(m, 1H),4.07(t,J=4.86Hz,2H),5.64-5.86(m,2H),6.93-6.99(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),10.04(t,J=5.40Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C19H20ClF3N2O6+H]+之m/z計算值465.1，發現值465.56[M+H]+。
實施例47 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基二甲基-L-丙胺酸酯(47)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0119-84
對1b(31mg，0.09mmol)、NaI(27mg，0.18mmol)與(S)-2-(二甲基胺基)-丙酸(32mg，0.27mmol)於丙酮(1mL)中之溶液添加三乙基胺(0.06mL，0.45mmol)。將反應加熱到70℃達20h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/3)洗提純化以提供呈黃色膠狀物之14mg(37%產率)的標題化合物47。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.14(d,J=7.08Hz,3H),1.37-1.58(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.95-2.03(m,1H),2.14-2.26(m,6H),2.28-2.36(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.96及2.97(二s，總3H),3.05-3.19(m,1H),3.20-3.28(m,1H),6.62-6.70(m,1H),6.93-7.02(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H))。LCMS(ESI)： [C21H29ClN2O5+H]+之m/z計算值425.18，發現值425.49[M+H]+。
實施例48 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-纈胺酸酯(48)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0120-85
對22b(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與(S)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-3-甲基丁酸(97mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加三乙基胺(0.11mL，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈白色膠狀物之34mg(44%產率)的標題化合物1b48。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：0.88-0.99(m,6H)1.56-1.78(m,3H),1.89-2.00(m,1H),2.13-2.26(m,1H),2.30-2.42(m,2H),2.52-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.18(m,1H),4.17-4.29(m,1H),5.70-5.88(m,2H),6.92-7.01(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H),9.84-9.93(m,2H))。LCMS(ESI)：[C22H26ClF3N2O6+H]+之m/z計算值507.14，發現值507.46[M+H]+。
實施例49 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(49)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0121-86
對24a(50mg，0.14mmol)、NaI(22mg，0.15mmol)與2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-乙酸(72mg，0.42mmol)於丙酮(1.8mL)中之溶液添加三乙基胺(0.1mL，0.7mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之28mg(41%產率)的標題化合物49。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.80-1.02(m,3H),1.58-1.92(m,5H),1.93-2.04(m,1H),2.27-2.41(m,2H),2.53-2.70(m,1H),2.95及2.98(二s，總3H),3.04-3.20(m,1H),3.92-4.02(m,1H),4.03-4.16(m,1H),6.57(q,J=5.65Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H),9.93-10.06(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H24ClF3N2O6+H]+之m/z計算值493.13，發現值493.42[M+H]+。
實施例50 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-丙胺酸酯(50)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0122-87
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與(S)-2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)丙酸(84mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加三乙基胺(0.11mL，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈白色固體之13mg(18%產率)的標題化合物50。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：1.34-1.45(m,3H),1.59-1.78(m,3H),1.92-2.01(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.52-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.18(m,1H),4.40-4.49(m,1H),5.66-5.86(m,2H),6.92-7.01(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H),9.91-10.02(m,1H))。LCMS(ESI)：[C20H22ClF3N2O6+H]+之m/z計算值479.11，發現值479.23[M+H]+。
實施例51 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(51)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0123-88
對26a(93mg，0.25mmol)、NaI(39mg，0.26mmol)與2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)乙酸(128mg，0.75mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加三乙基胺(0.17mL，1.25mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之51mg(40%產率)的標題化合物51。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.80-1.08(m,6H),1.60-1.78(m,3H),1.93-2.15(m,2H),2.28-2.41(m,2H),2.64-2.72(m,1H),2.96及2.99(二s，總3H),3.03-3.21(m,1H),3.92-4.03(m,1H),4.03-4.18(m,1H),6.45(d,J=4.95Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),10.01(br,1H))。LCMS(ESI)：[C22H26ClF3N2O6+H]+之m/z計算值507.14，發現值507.4[M+H]+。
實施例52 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-纈胺酸酯(52)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0124-89
對1b(103mg，0.3mmol)、NaI(47mg，0.315mmol)與(S)-2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-3-甲基丁酸(192mg，0.9mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加三乙基胺(0.21mL，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至17/3)洗提純化以提供呈白色泡沫物之128mg(82%產率)的標題化合物45。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.82-0.99(m,6H),1.38-1.55(m,3H),1.56-1.78(m,3H),1.91-2.00(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.26-2.39(m,2H),2.58-2.69(m,1H),2.94及2.97(二s，總3H),3.05-3.16(m,1H),4.12(t,J=7.60Hz,1H),6.72(q,J=5.45Hz,1H),6.91-7.01(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H),9.76-9.88(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H28ClF3N2O6+H]+之m/z計算值521.16，發現值521.46[M+H]+。
實施例53 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-丙胺酸酯(53)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0125-90
對1b(103mg，0.3mmol)、NaI(47mg，0.315mmol)與(S)-2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)丙酸(167mg，0.9mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加三乙基胺(0.21mL，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之81mg(55%產率)的標題化合物45。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ1.32(d,J=7.30Hz,3H),1.40-1.58(m,3H),1.62-1.78(m,3H),1.95-2.03(m,1H),2.28-2.39(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.97及2.98(二s，總3H),3.10-3.19(m,1H),4.38-4.47(m,1H),6.66(q,J=5.45Hz,1H),6.91-7.00(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.44-7.50(m,1H),9.90(d,J=6.90Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C21H24ClF3N2O6+H]+之m/z計算值493.13，發現值493.41[M+H]+。
實施例54 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基4-甲基菸鹼酸酯(54)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0126-92
對22a(100mg，0.3mmol)、NaI(90mg，0.6mmol)與4-甲基吡啶-3-羧酸(123mg，0.9mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加三乙基胺(0.21mL，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/2)洗提純化以提供呈白色固體之45mg(35%產率)的標題化合物54。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.62-1.77(m,3H),1.92-2.00(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.55(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.00(s,3H),3.08-3.16(m,1H),5.80-6.12(m,2H),6.98-7.02(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.45-7.48(m,1H),8.64(d,J=5.04Hz,1H),8.92(s,1H))。LCMS(ESI)：[C22H23ClN2O5+H]+之m/z計算值431.13，發現值431.11[M+H]+。
實施例55 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-甲基菸鹼酸酯(55)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0126-91
對22a(100mg，0.3mmol)、NaI(90mg，0.6mmol)與2-甲基吡啶-3-羧酸(123mg，0.9mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加三乙基胺(0.21mL，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之56mg(43%產率)的標題化合物55。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.62-1.77(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.57-2.65(m,1H),2.72(s,3H),3.00(s,3H),3.07-3.16(m,1H),5.80-6.08(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.40-7.48(m,2H),8.12-8.22(m,1H),8.65-8.70(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H23ClN2O5+H]+之m/z計算值431.13，發現值431.11[M+H]+。
實施例56 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基6-甲基菸鹼酸酯(56)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0127-93
對22a(100mg，0.3mmol)、NaI(90mg，0.6mmol)與6-甲基吡啶-3-羧酸(123mg，0.9mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加三乙基胺(0.21mL，1.5mmol)。將反應 加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之44mg(34%產率)的標題化合物56。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.61-1.76(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.58(s,3H),2.99(s,3H),3.05-3.15(m,1H),5.82-6.08(m,2H),6.96-7.01(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.42-7.49(m,2H),8.12-8.24(m,1H),8.97(s,1H))。LCMS(ESI)：[C22H23ClN2O5+H]+之m/z計算值431.13，發現值431.09[M+H]+。
實施例57 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-白胺酸酯(57)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0128-94
對1b(103mg，0.3mmol)、NaI(47mg，0.315mmol)與(S)-2-乙醯胺基-4-甲基戊酸(156mg，0.9mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加三乙基胺(0.21mL，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷 /EA(1/0至11/9)洗提純化以提供呈白色泡沫物之102mg(71%產率)的標題化合物57。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.79-0.91(m,6H),1.36-1.77(m,9H),1.84(s,3H),1.94-2.01(m,1H),2.27-2.38(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.95及2.96(二s，總3H),3.06-3.16(m,1H),4.14-4.25(m,1H),6.60-6.67(m,1H),6.92-6.98(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.26(d,J=7.56Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C24H33ClN2O6+H]+之m/z計算值481.2，發現值481.1[M+H]+。
實施例58 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-白胺酸酯(58)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0129-95
對22a(100mg，0.3mmol)、NaI(90mg，0.6mmol)與(S)-2-乙醯胺基-4-甲基戊酸(156mg，0.9mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加K2CO3(207mg，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之120mg(86% 產率)的標題化合物1b58。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.85(d,J=6.55Hz,3H),0.89(d,J=6.60Hz,3H),1.40-1.59(m,2H),1.60-1.79(m,4H),1.86(s,3H),1.93-2.00(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.17(m,1H),4.19-4.27(m,1H),5.62-5.80(m,2H),6.95-7.01(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.31(d,J=7.05Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C23H31ClN2O6+H]+之m/z計算值467.19，發現值467.18[M+H]+。
實施例59 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-別異白胺酸酯(59)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0130-96
對1b(100mg，0.29mmol)、NaI(87mg，0.58mmol)與(2S,3R)-2-乙醯胺基-3-甲基戊酸(151mg，0.87mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加三乙基胺(0.163mL，1.17mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以洗滌H2O(5mL)與鹽水(5mL)。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至2/3)洗提純化以提供呈白色固體之88mg(63%產率)的標 題化合物59。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：0.65-0.78(m,2H),0.78-0.89(m,4H),1.12-1.21(m,1H),1.28-1.59(m,4H),1.62-1.78(m,4H),1.87(s,3H),1.92-2.03(m,1H),2.28-2.39(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.91-2.99(m,3H),3.04-3.20(m,1H),4.08-4.25(m,1H),6.62-6.74(m,1H),6.90-7.01(m,1H),7.27-7.38(m,2H),7.42-7.51(m,1H),8.09-8.22(m,1H))。LCMS(ESI)：[C24H33ClN2O6+H]+之m/z計算值481.20，發現值481.16[M+H]+。
實施例60 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(60)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0131-97
對22a(100mg，0.30mmol)、NaI(91mg，0.60mmol)與(2S,3R)-2-乙醯胺基-3-甲基戊酸(157mg，0.91mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加K2CO3(209mg，1.51mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/2)洗提純化以提供呈白色固體之130mg(92%產率)的標題化合物60。1H NMR(500MHz, DMSO-d 6 )：0.79-0.92(m,6H),1.17-1.28(m,1H),1.37-1.49(m,1H),1.56-1.81(m,4H),1.88(s,3H),1.92-2.02(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.19(m,1H),4.14-4.24(m,1H),5.64-5.83(m,2H),6.92-7.00(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.43-7.51(m,1H),8.19-8.29(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H31ClN2O6+H]+之m/z計算值467.19，發現值467.20[M+H]+。
實施例61 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-胺基菸鹼酸酯(61)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0132-98
對22a(100mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與2-胺基吡啶-3-羧酸(63mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至2/3)洗提純化以提供呈淡黃色泡沫物之40mg(60%產率)的標題化合物61。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：1.59-1.76(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.29-2.40 (m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.98(s,3H),3.05-3.16(m,1H),5.80-6.04(m,2H),6.63-6.71(m,1H),6.93-6.99(m,1H),7.18-7.27(m,3H),7.28-7.34(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.99-8.07(m,1H),8.26(dd,J=4.6,1.9Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C21H22ClN3O5+H]+之m/z計算值432.12，發現值432.02[M+H]+。
實施例62 1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(62)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0133-99
對R-氯胺酮(1a-(R))(1.0g,4.2mmol)與DIPEA(1.36g,10.5mmol)於DCM(42mL)中之溶液在0℃緩慢添加1-氯乙基氯甲酸酯(1.50g,10.5mmol)。在25℃攪拌反應1.5h。以DCM(10mL)稀釋反應且以水(20mL)與鹽水(20mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油狀物。將油狀物用冰MeOH稀釋並過濾以提供呈白色固體之1.14g(80%產率)的1b-(R)。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 1.60-1.96(m,6H),2.00-2.09(m,1H),2.30-2.56(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.67-2.86(m,1H),3.02及3.07(二s，總3H),3.24-3.39(m,1H),6.48-6.60(m,1H),6.90-7.03(m,1H),7.22-7.28(m,2H),7.42-7.48(m,1H)。
對1b-(R)(52mg，0.15mmol)、NaI(24mg，0.16mmol)與乙醯基甘胺酸(53mg，0.45mmol)於丙酮(1mL)中之溶液添加三乙基胺(0.1mL，0.75mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(10mL)，以NaHCO3(飽和)(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之39mg(61%產率)的標題化合物62。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：1.36-1.56(m,3H),1.60-1.78(m,3H),1.86(d,J=3.05Hz,3H),1.95-2.03(m,1H),2.28-2.36(m,2H),2.55-2.62(m,1H),2.95及2.97(二s，總3H),3.06-3.20(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.81-3.94(m,1H),6.61-6.69(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,1H),8.28-8.37(m,1H))。LCMS(ESI)：[C20H25ClN2O6+H]+之m/z計算值425.14，發現值425.23[M+H]+。
實施例63 1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(63)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0134-100
對1b-(R)(121mg，0.35mmol)、NaI(105mg， 0.7mmol)與2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸(137mg，1.05mmol)於丙酮(5mL)中之溶液添加K2CO3(242mg，1.75mmol)。將反應加熱到70℃達4h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以洗滌H2O(5mL)與鹽水(5mL)。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/1)洗提純化以提供黃色油狀物。加入醚(3mL)，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色固體之15mg(10%產率)的標題化合物63。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4 )：1.38(s,3H),1.41-1.64(m,3H),1.72-1.88(m,3H),2.04-2.10(m,1H),2.32-2.39(m,1H),2.43-2.51(m,1H),2.66-2.72(m,1H),2.73(s,2H),3.05(s,3H),3.32-3.34(m,1H),4.34-4.39(m,2H),4.57-4.64(m,2H),6.68-6.75(m,1H),7.01-7.15(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.44-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H28ClNO6+H]+之m/z計算值438.16，發現值438.25[M+H]+。
實施例64 1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(64)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0135-101
對1b-(R)(52mg，0.15mmol)、NaI(24mg，0.16mmol)與(S)-2-乙醯胺基丙酸(59mg，0.45mmol)於丙酮 (1mL)中之溶液添加三乙基胺(0.1mL，0.75mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之47mg(72%產率)的標題化合物64。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.15-1.30(m,3H),1.34-1.58(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.84(d,J=14.16Hz,3H),1.96-2.03(m,1H),2.26-2.38(m,2H),2.51-2.64(m,1H),2.96及2.97(二s，總3H),3.06-3.20(m,1H),4.10-4.26(m,1H),6.60-6.65(m,1H),6.92-7.02(m,1H),7.25-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.25-8.37(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H27ClN2O6+H]+之m/z計算值439.16，發現值439.30[M+H]+。
實施例65 1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-纈胺酸酯(65)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0136-102
對1b-(R)(52mg，0.15mmol)、NaI(24mg，0.16mmol)與(S)-2-乙醯胺基-3-甲基丁酸(72mg，0.45mmol)於丙酮(1mL)中之溶液添加三乙基胺(0.1mL，0.75mmol)。將反應加熱到70℃達16h。濃縮反應並再溶解於 DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之49mg(70%產率)的標題化合物65。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.82-0.93(m,6H),1.36-1.56(m,3H),1.60-1.77(m,3H),1.88(d,J=21.3Hz,3H),1.94-2.06(m,1H),2.27-2.35(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.95及2.97(二s，總3H),3.06-3.20(m,2H),4.09-4.20(m,1H),6.55-6.70(m,1H),6.92-7.01(m,1H),7.25-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.10-8.20(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H31ClN2O6+H]+之m/z計算值467.19，發現值467.20[M+H]+。
實施例66 (R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(66)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0137-103
對22a-(R)(152mg，0.46mmol)、NaI(138mg，0.92mmol)與2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸(120mg，0.92mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加K2CO3(254mg，1.84mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠 管柱上以己烷/EA(1/0至1/2)洗提純化以提供呈無色油狀物之74mg(38%產率)的標題化合物66。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.32(s,3H),1.60-1.79(m,3H),1.92-2.02(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.76(s,2H),2.95(s,3H),3.07-3.15(m,1H),4.23(d,J=5.8Hz,2H),4.45(d,J=5.7Hz,2H),5.62-5.74(m,2H),6.94-6.99(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.45-7.50(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H26ClNO6+H]+之m/z計算值424.14，發現值424.26[M+H]+。
實施例67 (R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基菸鹼酸酯(67)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0138-104
對22a-(R)(495mg，1.5mmol)、NaI(450mg，3.0mmol)與菸鹼酸(554mg，4.5mmol)於丙酮(18mL)中之溶液添加三乙基胺(1.05mL，7.5mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(3/2)洗提純化以提供呈白色固體之188mg(30%產率)的標題化合物67。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.60-1.77(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.56-2.65(m,1H), 2.99(s,3H),3.06-3.15(m,1H),5.88-6.08(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.60-7.65(m,1H),8.28-8.35(m,1H),8.86-8.90(m,1H),9.07-9.13(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H21ClN2O5+H]+之m/z計算值417.11，發現值417.2[M+H]+。
實施例68 (((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基甘胺酸酯(68)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0139-105
對22a-(R)(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與2-乙醯胺基乙酸(53.2mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達3h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/4)洗提純化以提供呈白色泡沫物之17mg(27%產率)的標題化合物68。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：1.62-1.77(m,3H),1.87(s,3H),1.94-2.04(br,1H),2.29-2.41(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.96(s,3H),3.06-3.18(m,1H),3.79-3.93(m,2H),5.62-5.79(m,2H),6.93-7.01(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.43-7.50(m,1H),8.38(t,J=5.8 Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C19H23ClN2O6+H]+之m/z計算值411.12，發現值411.29[M+H]+。
實施例69 (((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-纈胺酸酯(69)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0140-106
對22a-(R)(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與(S)-2-乙醯胺基-3-甲基丁酸(72mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達3h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至1/4)洗提純化以提供呈白色泡沫物之56mg(82%產率)的標題化合物69。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：0.89-0.96(m,6H)1.59-1.78(br,3H),1.88(s,3H),1.92-2.08(br,2H),2.30-2.39(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.08-3.16(m,1H),4.09-4.17(m,1H),5.66-5.83(m,2H),6.91-6.98(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.44-7.51(m,1H),8.23(d,J=7.3Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C22H29ClN2O6+H]+之m/z計算值453.17，發現值453.21[M+H]+。
實施例70 (((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-丙胺酸酯(70)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0141-107
對22a-(R)(50mg，0.15mmol)、NaI(46mg，0.30mmol)與(S)-2-乙醯胺基丙酸(60mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至13/7)洗提純化以提供呈白色泡沫物之54mg(84%產率)的標題化合物70。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.22-1.33(m,3H),1.63-1.76(m,3H),1.84(s,3H),1.95-2.01(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.18-4.26(m,1H),5.65-5.78(m,2H),6.90-7.00(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,1H),8.38(d,J=6.1Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C20H25ClN2O6+H]+之m/z計算值425.14，發現值425.21[M+H]+。
實施例71 ((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-白胺酸酯(71)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0142-108
對22a-(R)(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.3mmol)與(S)-2-乙醯胺基-4-甲基戊酸(78mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(104mg，0.75mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之55mg(79%產率)的標題化合物71。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.85(d,J=6.50Hz,3H),0.90(d,J=6.55Hz,3H),1.42-1.60(m,2H),1.60-1.78(m,4H),1.85(s,3H),1.92-2.00(m,1H),2.31-2.41(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.94(s,3H),3.06-3.15(m,1H),4.20-4.27(m,1H),5.65-5.80(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.45-7.49(m,1H),8.31(d,J=7.10Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C23H31ClN2O6+H]+之m/z計算值467.19，發現值467.22[M+H]+。
實施例72 (((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(72)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0143-109
對22a-(R)(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與(2S,3R)-2-乙醯胺基-3-甲基戊酸(79mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/2)洗提純化以提供呈白色泡沫物之60mg(85%產率)的標題化合物72。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：0.81-0.92(m,6H),1.18-1.26(m,1H),1.38-1.49(m,1H),1.59-1.81(m,4H),1.87(s,3H),1.93-2.01(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.08-3.16(m,1H),4.14-4.20(m,1H),5.66-5.82(m,2H),6.93-6.98(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.45-7.50(m,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H))。LCMS(ESI)：[C23H31ClN2O6+H]+之m/z計算值467.19，發現值467.170[M+H]+。
實施例73 (R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-胺基菸鹼酸酯(73)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0144-110
對22a-(R)(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與2-胺基吡啶-3-羧酸(63mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至2/3)洗提純化以提供呈淡黃色泡沫物之42mg(64%產率)的標題化合物73。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：1.59-1.76(m,3H),1.90-1.99(m,1H),2.28-2.40(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.98(s,3H),3.06-3.15(m,1H),5.81-6.05(m,2H),6.63-6.71(m,1H),6.90-7.00(m,1H),7.18-7.27(m,3H),7.28-7.34(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.99-8.08(m,1H),8.26(dd,J=4.6,1.9Hz,1H))。CMS(ESI)：[C21H22ClN3O5+H]+之m/z計算值432.12，發現值432.11[M+H]+。
實施例74 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-別異白胺酸酯(alloisoleucinate)氯化氫(74)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0145-111
對22a(200mg，0.6mmol)、NaI(90mg，1.2mmol)與N-(三級丁氧基羰基)-L-異白胺酸(391mg，1.8mmol)於丙酮(7.0mL)中之溶液添加K2CO3(415mg，3.0mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至7/3)洗提純化以提供呈白色泡沫物之302mg(96%產率)的74a。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.78-0.88(m,6H),1.17-1.28(m,1H),1.32-1.46(m,10H),1.56-1.66(m,1H),1.67-1.80(m,3H),1.93-1.99(m,1H),2.31-2.39(m,2H),2.53-2.59(m,1H),2.95(s,3H),3.09-3.17(m,1H),3.79-3.93(m,1H),5.64-5.84(m,2H),6.92-7.01(m,1H),7.29-7.40(m,3H),7.44-7.50(m,1H))。LCMS(ESI)：[C26H37ClN2O7+H]+之m/z計算值525.23，發現值525.31[M+H]+。
對74a(300mg，0.57mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.8mL，10.26mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應以提供呈無色膠狀物之307mg的74b。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.84-0.94(m,6H),1.22-1.32(m,1H),1.42-1.51(m,1H),1.56-1.79(m,3H),1.83-1.91(m,1H),1.92-1.99(m,1H),2.35-2.43(m,2H),2.53-2.60(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.16(m,1H),4.11(br,1H),5.74-6.04(m,2H),6.95-7.01(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.45-7.50(m,1H),8.41(br,3H))。LCMS(ESI)：[C21H29ClN2O5+H]+之m/z計算值425.18，發現值425.22[M+H]+。
化合物74b(108mg，0.2mmol)溶解於MeOH(5.0mL)並於冰浴中冷卻到0℃。將乙酸(0.046mL，0.8mmol)與NaBH3CN(44mg，0.7mmol)添加到上述溶液並在0℃攪拌達5min。在0℃添加甲醛(37%於H2O，0.045mL)且在30℃攪拌反應混合物達2h。以NaHCO3淬滅反應並以水(5mL)稀釋。以DCM(5mL)萃取水層且以鹽水(5mL)洗滌有機層。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供呈無色膠狀物之67mg的74。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.76-0.87(m,6H),1.06-1.15(m,1H),1.56-1.66(m,2H),1.66-1.76(m,2H),1.76-1.83(m,1H),1.92-1.99(m,1H),2.23(s,6H),2.32-2.39(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.16(m,1H),5.70-5.83(m,2H),6.92-6.96(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.46-7.49(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H33ClN2O5+H]+之m/z計算值453.21，發現值453.38[M+H]+。
對74(59mg，0.13mmol)於醚(3.25mL)中之溶液添加HCl(0.39mL，1N溶液在EA中)。在25℃攪拌反應 5min，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色固體之51mg(81%產率)的標題化合物74HCl。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.80-0.97(m,6H),1.19-1.29(m,1H),1.38-1.50(m,1H),1.56-1.80(m,3H),1.92-1.99(m,1H),2.10-2.26(m,1H),2.34-2.44(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.82(br,6H),2.97(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.10-4.26(m,1H),5.70-6.05(m,2H),6.96-7.02(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.46-7.50(m,1H),9.97-10.28(br,1H))。LCMS(ESI)：[C23H33ClN2O5+H]+之m/z計算值453.21，發現值453.30[M+H]+。
實施例75 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甲基-L-纈胺酸酯氯化氫(75)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0147-112
對22a(100mg，0.3mmol)、NaI(91mg，0.6mmol)與Boc-N-甲基-L-纈胺酸(210mg，0.91mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加K2CO3(209mg，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(10mL)，以NaHCO3(飽和)(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈黏稠固體之140mg(90%產 率)的75a。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：0.81-1.05(m,7H),1.23-1.34(m,1H),1.45(s,9H),1.71-1.87(m,3H),2.18-2.29(m,1H),2.39-2.53(m,2H),2.63-2.73(m,1H),3.03(s,3H),3.20-3.32(m,1H),4.12-4.51(m,1H),5.74-5.91(m,2H),7.03-7.12(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.47(m,1H))。LCMS(ESI)：[C26H37ClN2O7+H]+之m/z計算值525.23，發現值525.45[M+H]+。
對75a(80mg，0.15mmol)於DCM(6mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.21mL，2.74mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應以提供呈無色膠狀物之80mg的75TFA。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：0.87-1.07(m,6H),1.55-1.79(m,3H),1.89-2.01(m,1H),2.19-2.30(m,1H),2.32-2.44(m,2H),2.54-2.66(m,4H),2.97(s,3H),3.07-3.18(m,1H),4.10(s,1H),5.70-6.08(m,2H),6.92-7.03(m,1H),7.27-7.40(m,2H),7.43-7.53(m,1H),8.93-9.31(m,2H))。LCMS(ESI)：[C21H29ClN2O5+H]+之m/z計算值425.18，發現值425.36[M+H]+。
以DCM(15mL)與pH=3HCl(aq)(15mL)萃取化合物75TFA。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供無色膠狀物。將無色膠狀物溶解於醚(2mL)且添加HCl(0.1mL，1N溶液於EA中)。在25℃攪拌反應5min，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色固體之26mg(40%產率)的標題化合物75HCl。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)：δ 0.97-1.17(m,6H),1.20-1.41(m,3H),1.65-1.82(m,2H), 1.82-1.94(m,1H),1.95-2.07(m,1H),2.25-2.38(m,1H),2.40-2.63(m,2H),2.65-2.80(m,4H),2.99-3.09(m,3H),3.93-4.06(m,1H),5.69-6.14(m,2H),7.06-7.17(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.43-7.52(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H29ClN2O5+H]+之m/z計算值425.18，發現值425.36[M+H]+。
實施例76 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-白胺酸酯氯化氫(76)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0149-113
對22a(200mg，0.6mmol)、NaI(90mg，1.2mmol)與N-(三級丁氧基羰基)-L-白胺酸(391mg，1.8mmol)於丙酮(7.0mL)中之溶液添加K2CO3(415mg，3.0mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至7/3)洗提純化以提供呈白色泡沫物之302mg(96%產率)的76a。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )： δ 0.80-0.90(m,6H),1.31-1.44(m,10H),1.49-1.59(m,1H),1.60-1.78(m,4H),1.92-2.00(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.52-2.61(m,1H),2.95(s,3H),3.07-3.17(m,1H),3.88-4.03(m,1H),5.60-5.83(m,2H),6.94-7.02(m,1H),7.29-7.40(m,3H),7.44-7.49(m,1H))。LCMS(ESI)：[C26H37ClN2O7+H]+之m/z計算值525.23，發現值525.16[M+H]+。
對76a(300mg，0.57mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.8mL，10.26mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應以提供呈無色膠狀物之307mg的76b。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.87-0.92(m,6H),1.55-1.80(m,6H),1.92-1.98(m,1H),2.35-2.42(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.09(br,1H),5.74-5.97(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.45-7.50(m,1H),8.45(br,3H))。LCMS(ESI)：[C21H29ClN2O5+H]+之m/z計算值425.18，發現值425.36[M+H]+。
將化合物76b(245mg，0.45mmol)溶解於MeOH(11.25mL)並於冰浴中冷卻到0℃。將乙酸(0.1mL，1.8mmol)與NaBH3CN(108mg，1.575mmol)添加到上述溶液並在0℃攪拌達5min。在0℃添加甲醛(37%於H2O，0.1mL)且在30℃攪拌反應混合物達1h。以NaHCO3淬滅反應並以水(5mL)稀釋。以DCM(5mL)萃取水層且以鹽水(5mL)與pH=3HCl(aq)(25mL)洗滌有機層。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供無色膠狀物。將無色膠狀物溶解於醚(3.38mL)並添加HCl(0.4mL，1N溶液於EA中)。在25℃攪 拌反應5min，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈淺黃色固體之28mg(13%產率)的標題化合物76HCl。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.87-0.95(m,6H),1.56-1.85(m,6H),1.91-1.98(m,1H),2.34-2.43(m,2H),2.53-2.62(m,1H),2.80(s,6H),2.97(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.16-4.24(m,1H),5.70-6.00(m,2H),6.96-7.05(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.44-7.50(m,1H),10.90-11.60(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H33ClN2O5+H]+之m/z計算值453.21，發現值453.3[M+H]+。
實施例77 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二乙基-L-纈胺酸酯氯化氫(77)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0151-114
將化合物37(190mg，0.36mmol)溶解於MeOH(18.0mL)並於冰浴中冷卻到0℃。將乙酸(0.082mL，1.44mmol)與NaBH3CN(79mg，1.26mmol)添加到上述溶液並在0℃攪拌達5min。在0℃添加乙醛(0.2mL，3.58mmol)且在30℃攪拌反應混合物達1.5h。以NaHCO3淬滅反應並以水(5mL)稀釋。以DCM(5mL)萃取水層且以鹽水(5mL)洗滌有機層。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供呈白色固體之148mg的77(88%產率)。1H NMR(600MHz, DMSO-d 6 )：δ0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.92(d,J=6.5Hz,3H),0.99(t,J=7.1Hz,6H),1.56-1.78(m,3H),1.92-2.00(m,2H),2.26-2.41(m,4H),2.54-2.62(m,1H),2.66-2.76(m,2H),2.88-2.93(m,1H),2.95(s,3H),3.08-3.16(m,1H),5.70-5.82(m,2H),6.94-6.97(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.46-7.49(m,1H))。LCMS(ESI)：[C24H35ClN2O5+H]+之m/z計算值467.22，發現值467.28[M+H]+。
對77(100mg，0.214mmol)於醚(5.35mL)中之溶液添加HCl(0.64mL，1N溶液in EA)。在25℃攪拌反應5min，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色固體之88mg(82%產率)的標題化合物77HCl。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.90-1.00(m,3H),1.01-1.09(m,3H),1.14-1.28(m,6H),1.56-1.80(m,3H),1.92-1.98(m,1H),2.32-2.48(m,3H),2.54-2.62(m,1H),2.97(s,3H),3.06-3.28(m,5H),4.14-4.24(m,1H),5.70-6.05(m,2H),6.98-7.04(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.46-7.50(m,1H),9.97-10.10(br,1H))。LCMS(ESI)：[C24H35ClN2O5+H]+之m/z計算值467.22，發現值467.39[M+H]+。
實施例78 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甲基-L-丙胺酸酯2,2,2-三氟乙酸(78)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0153-115
對22a(100mg，0.3mmol)、NaI(91mg，0.6mmol)與N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙胺酸(185mg，0.91mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加K2CO3(209mg，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(10mL)，以NaHCO3(飽和)(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至3/1)洗提純化以提供呈黏稠固體之140mg(94%產率)的78a。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：1.36-1.47(m,12H)1.70-1.87(m,3H),2.39-2.53(m,2H),2.64-2.73(m,1H),2.79-2.86(m,4H),3.04(s,3H),3.21-3.31(m,1H),4.49-4.78(m,1H),5.67-5.90(m,2H),7.06-7.12(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.43-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C24H33ClN2O7+H]+之m/z計算值497.2，發現值497.21[M+H]+。
對78a(108mg，0.217mmol)於DCM(8mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.3mL，3.91mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應以提供呈無色膠狀物之100mg的標題化合物78TFA。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：1.35-1.45(m,3H),1.58-1.82(m,3H),1.91-2.02(m,1H),2.32-2.43(m,2H),2.54-2.65(m,3H),2.98(s,3H),3.06-3.17(m,1H),4.15-4.25(m,1H),5.69-5.98(m,2H),6.96-7.03(m,1H), 7.29-7.39(m,2H),7.44-7.53(m,1H),9.03-9.24(m,2H))。LCMS(ESI)：[C19H25ClN2O5+H]+之m/z計算值397.15，發現值397.3[M+H]+。
實施例79 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二丙基-L-纈胺酸酯(79)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0154-116
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與(S)-2-(二丙基胺基)-3-甲基丁酸(92mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈白色固體之26mg(35%產率)的標題化合物79。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：0.85-0.92(m,9H),0.98-1.03(m,3H),1.38-1.54(m,4H),1.71-1.87(m,3H),1.98-2.03(m,2H),2.32-2.40(m,2H),2.41-2.48(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.58-2.66(m,2H),2.66-2.74(m,1H),2.87-2.94(m,1H),3.03(s,3H),3.20-3.28(m,1H),5.76-5.89(m,2H),7.06-7.11(m,1H), 7.27-7.35(m,2H),7.43-7.49(m,1H))。LCMS(ESI)：[C26H39ClN2O5+H]+之m/z計算值495.25，發現值495.16[M+H]+。
實施例80 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-白胺酸酯氯化氫(80)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0155-117
將化合物15(148mg，0.275mmol)溶解於DCM且以pH=8 NaHCO3(aq)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以獲得游離鹼性化合物。將游離鹼性化合物溶解於醚(6.875mL)並添加HCl(0.825mL，1N溶液於EA中)。在25℃攪拌反應5min，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色固體之126mg(99%產率)的標題化合物80HCl。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.87-0.92(m,6H),1.57-1.80(m,6H),1.92-1.98(m,1H),2.37-2.43(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.07-3.16(m,1H),4.04-4.10(m,1H),5.70-5.97(m,2H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.46-7.50(m,1H),8.45(br,3H))。LCMS(ESI)：[C21H29ClN2O5+H]+之m/z計算值425.18，發現值425.32[M+H]+。
實施例81 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丙基-L-纈胺酸酯氯化氫(81)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0156-118
將L-纈胺酸81a(234mg，2mmol)溶解於MeOH(25.0mL)並於冰浴中冷卻到0℃。將乙酸(0.46mL，8mmol)與NaBH3CN(220mg，7mmol)添加到上述溶液並在0℃攪拌達5min。在0℃添加丙酮(1mL，18mmol)且在50℃攪拌反應混合物達16h。濃縮反應並以丙酮、DCM及己烷洗滌以提供呈白色固體之315mg的異丙基-L-纈胺酸81b(99%產率)。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4 )：δ 1.06(d,J=7.0Hz,3H),1.09(d,J=7.0Hz,3H),1.31(dd,J=6.6,0.5Hz,3H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),2.17-2.25(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.40-3.43(m,1H))。LCMS(ESI)：[C8H17NO2+H]+之m/z計算值160.13，發現值159.93[M+H]+。
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.3mmol)與81b(72mg，0.45mmol)於丙酮(1.75mL)中之溶液添加K2CO3(103.65mg，0.75mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至7/3) 洗提純化以提供無色膠狀物。將無色膠狀物溶解於醚(2.25mL)並添加HCl(0.27mL，1N溶液於EA中)。在25℃攪拌反應5min，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色固體之20mg(27%產率)的標題化合物81HCl。1HNMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.8Hz,3H),1.24-1.29(m,6H),1.56-1.80(m,3H),1.92-1.98(m,1H),2.30-2.44(m,4H),2.54-2.62(m,1H),2.96(s,3H),3.08-3.15(m,1H),4.10-4.16(m,1H),5.74-6.00(m,2H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.46-7.49(m,1H),8.88-9.16(m,2H))。LCMS(ESI)：[C23H33ClN2O5+H]+之m/z計算值453.21，發現值453.3[M+H]+。
實施例82 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基丙基-L-纈胺酸酯氯化氫(82)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0157-119
對22a(100mg，0.3mmol)、NaI(91mg，0.6mmol)與N-(三級丁氧基羰基)-正丙基-L-纈胺酸(236mg，0.91mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加K2CO3(209mg，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(10mL)，以NaHCO3(飽和)(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供 油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至9/1)洗提純化以提供呈黏稠固體之68mg(41%產率)的82a。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )：0.81-1.07(m,6H),1.44(s,9H),1.53-1.67(m,2H)1.71-1.88(m,3H),2.26-2.39(m,1H),2.39-2.46(m,1H),2.47-2.56(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.77-2.79(m,4H),3.03(s,3H),3.07-3.36(m,3H),3.76-4.23(m,1H),5.71-5.91(m,2H),7.05-7.12(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H))。LCMS(ESI)：[C28H41ClN2O7+H]+之m/z計算值553.26，發現值553.20[M+H]+。
對82a(64mg，0.116mmol)於DCM(4mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.16mL，2.08mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應以提供呈無色膠狀物之60mg的82TFA。以DCM(15mL)與pH=3HCl(aq)(15mL)萃取82TFA。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供無色膠狀物。將無色膠狀物溶解於醚(2mL)並添加HCl(0.1mL，1N溶液於EA中)。在25℃攪拌反應5min，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色固體之40mg(73%產率)的標題化合物82 HCl。1H NMR(600MHz，甲醇-d4)：δ 0.97-1.07(m,6H),1.07-1.16(m,3H),1.65-1.82(m,4H),1.83-1.94(m,1H),1.95-2.06(m,1H),2.24-2.37(m,1H),2.40-2.63(m,2H),2.66-2.76(m,1H),2.90-3.01(m,2H),3.04(s,3H),3.97(s,1H),5.70-6.10(m,2H),7.07-7.16(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.43-7.52(m,1H))。LCMS(ESI)：[C23H33ClN2O5+H]+之m/z計算值453.21，發現值453.3[M+H]+。
實施例83 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙基-L-纈胺酸酯(83)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0159-120
對22a(100mg，0.3mmol)、NaI(91mg，0.6mmol)與N-(三級丁氧基羰基)-N-乙基-L-纈胺酸(223mg，0.91mmol)於丙酮(3mL)中之溶液添加K2CO3(209mg，1.5mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(10mL)，以NaHCO3(飽和)(10mL)與鹽水(10mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至9/1)洗提純化以提供呈黏稠固體之40mg(25%產率)的83a。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )：0.83-1.06(m,7H),1.09-1.19(m,3H),1.45(s,9H),1.71-1.87(m,4H),2.37-2.57(m,2H),2.62-2.75(m,1H),3.03(s,3H),3.17-3.50(m,3H),3.79-4.30(m,1H),5.71-5.94(m,2H),7.03-7.12(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.42-7.49(m,1H))。LCMS(ESI)：[C27H39ClN2O7+H]+之m/z計算值539.24，發現值539.25[M+H]+。
對83a(40mg，0.074mmol)於DCM(3mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.1mL，1.34mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應以提供呈無色膠狀物之50mg的83TFA。以 DCM(15mL)與pH=3HCl(aq)(15mL)萃取83TFA。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供無色膠狀物。將無色膠狀物溶解於醚(2mL)並添加HCl(0.1mL，1N溶液於EA中)。在25℃攪拌反應5min，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色固體之50mg(77%產率)的標題化合物83HCl。1H NMR(600MHz，甲醇-d4)：δ 0.99-1.07(m,3H),1.08-1.16(m,3H),1.26-1.37(m,4H),1.65-1.81(m,2H),1.83-1.93(m,1H),1.95-2.06(m,1H),2.25-2.37(m,1H),2.41-2.62(m,2H),2.65-2.76(m,1H),3.04(s,3H),3.07-3.17(m,2H),4.04(s,1H),5.72-6.09(m,2H),7.08-7.15(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H))。LCMS(ESI)：[C22H31ClN2O5+H]+之m/z計算值439.19，發現值439.27[M+H]+。
實施例84 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基苯甲酸酯(84)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0160-121
對22a(50mg，0.15mmol)、NaI(45mg，0.30mmol)與苯甲酸(55mg，0.45mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(105mg，0.76mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提 供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈白色固體之50mg(80%產率)的標題化合物84。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )：1.67-1.87(m,2H),2.38-2.53(m,2H),2.65-2.75(m,1H),2.77-2.79(m,2H),3.06(s,3H),3.17-3.30(m,1H),5.93-6.09(m,2H),7.08(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)),7.18-7.24(m,1H),7.25-7.30(m,1H),7.43(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.53-7.60(m,2H),7.67-7.74(m,1H),8.05(d,J=7.5Hz,2H))。LCMS(ESI)：[C22H22ClNO5+H]+之m/z計算值416.12，發現值416.08[M+H]+。
實施例85 (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基哌啶-4-羧酸酯(85)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0161-122
對1b(50mg，0.15mmol)、NaI(44mg，0.29mmol)與苯甲酸(53mg，0.44mmol)於丙酮(2mL)中之溶液添加K2CO3(102mg，0.73mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供油性物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈白色固體之50mg(80%產率)的標題化合物85。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：1.50-1.68(m,3H),1.70-1.86(m, 3H),2.33-2.54(m,2H),2.75-2.79(m,2H),3.03-3.11(m,3H),3.19-3.34(m,1H),6.95-7.02(m,1H),7.08-7.16(m,1H),7.24-7.33(m,2H),7.40-7.46(m,1H),7.51-7.57(m,2H),7.65-7.70(m,1H),7.97-8.09(m,2H))。LCMS(ESI)：[C23H24ClNO5+H]+之m/z計算值430.13，發現值430.02[M+H]+。
實施例86 (哌啶-4-羰基氧基)甲基(S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基甲基胺甲酸酯(86)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0162-123
對22a(100mg，0.30mmol)、NaI(90mg，0.60mmol)與1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(208mg，0.91mmol)於丙酮(4mL)中之溶液添加K2CO3(210mg，1.51mmol)。將反應加熱到70℃達1h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以獲得油狀物，其之後於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至4/1)洗提純化以提供呈白色泡沫物之120mg(76%產率)的86a。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：1.44(s,9H),1.48-1.59(m,2H),1.69-1.92(m,6H),2.40-2.52(m,2H),2.55-2.64(m,1H),2.65-2.73(m,1H),2.83-2.99(m,2H),3.03(s,3H),3.21-3.30(m,1H),3.90- 4.00(m,2H),5.66-5.85(m,2H),7.05-7.09(m,1H),7.28-7.33(m,2H),7.43-7.47(m,1H))。LCMS(ESI)：[C26H35ClN2O7+H]+之m/z計算值523.21，發現值522.99[M+H]+。
對86a(115mg，0.219mmol)於DCM(8mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.3mL，3.96mmol)。在25℃攪拌反應16h。濃縮反應以提供呈無色膠狀物之160mg的85TFA。以DCM(15mL)與pH=3HCl(aq)(15mL)萃取標題化合物(86)TFA。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供無色膠狀物。將無色膠狀物溶解於醚(2mL)並添加HCl(0.1mL，1N溶液於EA中)。在25℃攪拌反應5min，過濾並以冷醚洗滌固體以提供呈白色粉末之60mg(60%產率)的標題化合物(86)HCl。1H NMR(600MHz，甲醇-d4)：δ 1.67-1.83(m,2H),1.83-1.95(m,3H),1.97-2.06(m,1H),2.08-2.18(m,2H),2.39-2.47(m,1H),2.48-2.57(m,1H),2.67-2.74(m,1H),2.75-2.83(m,1H),3.00-3.12(m,5H),3.32-3.39(m,2H),4.49-4.66(m,1H),5.60-5.93(m,2H),7.06-7.11(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.44-7.49(m,1H))。LCMS(ESI)：[C21H27ClN2O5+H]+之m/z計算值423.16，發現值423.29[M+H]+。
實施例87 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-D-脯胺酸酯(87)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0164-124
對22a(100mg，0.3mmol)、及N-乙醯基L-脯膠酸(71mg，0.45mmol)於乙腈(1mL)中之溶液添加DIPEA(N,N-二異丙基乙基胺，81mg，0.6mmol)。在室溫攪拌反應24h。濃縮反應並再溶解於EtOAc(5mL)，以1NHCl(aq)、NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)依序洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，並於矽膠管柱上以己烷/EA(3/1至1/3)洗提純化以提供呈白色固體之100mg(73%產率)的標題化合物(87)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.48-7.05(m,4H),5.85(s,2H),4.46(dd,J=4.9,4.0Hz,1H),3.69(ddd,J=12.0,5.2,4.4Hz,1H),3.49(ddd,J=12.0,5.2,4.5Hz,1H),3.02(s,3H),2.59(dddd,J=7.1,4.0,2.9,1.3Hz,2H),2.30-2.14(m,3H),2.10(s,3H),2.06-1.89(m,3H),1.75-1.53(m,4H))。LCMS(ESI)：[C22H27ClN2O6+H]+之m/z計算值451.16，發現值451.02[M+H]+。
實施例88 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-苯基丙胺酸酯(88)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0165-125
對22a(100mg，0.3mmol)、及N-乙醯基L-苯基丙胺酸(94mg，0.45mmol)於乙腈(1mL)中之溶液添加DIPEA(N,N-二異丙基乙基胺，81mg，0.6mmol)。在室溫攪拌反應24h。濃縮反應並再溶解於EtOAc(5mL)，以1NHCl(aq)、NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)依序洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，並於矽膠管柱上以己烷/EA(3/1至1/3)洗提純化以提供呈白色固體之100mg(66%產率)的標題化合物(88)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.41(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.35-7.14(m,6H),7.14-6.93(m,3H),5.93-5.78(m,2H),5.75(s,1H),4.88(dt,J=7.9,5.9Hz,1H),3.36-3.21(m,1H),3.14(dd,J=14.0,5.7Hz,1H),3.00(s,4H),2.73-2.51(m,2H),2.45(s,1H),1.95(s,4H),1.90-1.75(m,1H),1.75-1.64(m,2H),1.62(s,2H))。LCMS(ESI)：[C26H29ClN2O6+H]+之m/z計算值501.18，發現值501.16[M+H]+。
實施例89 ((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-酪胺酸酯(89)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0166-126
對22a(100mg，0.3mmol)、及N-乙醯基L-酪胺酸(100mg，0.45mmol)於乙腈(1mL)中之溶液添加DIPEA(N,N-二異丙基乙基胺，81mg，0.6mmol)。在室溫攪拌反應24h。濃縮反應並再溶解於EtOAc(5mL)，以1NHCl(aq),NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)依序洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，並於矽膠管柱上以己烷/EA(3/1至1/3)洗提純化以提供呈白色固體之100mg(64%產率)的標題化合物(89)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.40(dd,J=7.1,2.2Hz,1H),7.30-7.14(m,3H),6.99(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,2H),6.68(d,J=8.3Hz,2H),6.40(s,1H),6.04(d,J=7.9Hz,1H),5.90-5.54(m,2H),4.84(q,J=6.5Hz,1H),3.28(t,J=12.0Hz,1H),3.13-2.85(m,4H),2.76-2.49(m,2H),2.42(s,1H),1.94(s,4H),1.86(dtd,J=13.7,9.2,4.7Hz,1H),1.77-1.54(m,4H))。LCMS(ESI)：[C26H29ClN2O7+H]+之m/z計算值517.17，發現值517.16[M+H]+。
實施例90 1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基二甲基-L-纈胺酸酯(90)之合成
Figure 108123950-A0305-02-0167-127
對1a(500mg，1.45mmol)、NaI(436mg，2.91mmol)與(S)-2-(二甲基胺基)-3-甲基丁酸(633mg，4.36mmol)於丙酮(25mL)中之溶液添加TEA(1.02mL，7.29mmol)。將反應加熱到70℃達5h。濃縮反應並再溶解於DCM(5mL)，以NaHCO3(飽和)(5mL)與鹽水(5mL)洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮以獲得油狀物，其於矽膠管柱上以己烷/EA(1/0至7/3)洗提純化以提供呈白色泡沫物之440mg(67%產率)的標題化合物(90)。1H NMR(600MHz，丙酮-d 6 )：0.81-0.98(m,6H),1.38-1.63(m,3H),1.70-1.88(m,3H),1.95-2.02(m,2H),2.27(s,6H),2.35-2.54(m,2H),2.62-2.76(m,2H),3.05(s,3H),3.17-3.34(m,1H),6.78-6.84(m,1H),7.04-7.12(m,1H)),7.27-7.33(m,2H),7.41-7.47(m,1H).LCMS(ESI)：[C23H33ClN2O5]+之m/z計算值452.21，發現值452.59[M]+。
實施例91 化學穩定性
製備測試化合物的儲備溶液於乙腈或H2O，最終濃度為1mg/mL。將一百(100)μL儲備溶液添加到900μLpH緩衝液或USP緩衝液(pH3.0、pH6.8、或pH7.4)。 將反應在37℃下培育。在所欲的時間點(0、1、及4h)，獲得2μL樣本並以UPLC(Waters CORTECS® UPLC，C18，2.1×50mm，1.6μm)分析。自動進樣器溫度為37℃且管柱之溫度為30℃。溶析溶劑為帶有0.1% TFA之H2O作為緩衝液A而100%乙腈作為緩衝液B。流速為0.3mL/min。藉由220nm分析UV光譜。
實施例92 DMPK程序
測試物，件和分析儲備溶液的製備：測試化合物之儲備溶液製備於3mM乙腈。初級儲備溶液之後以乙腈稀釋10倍以產生0.3mM工作儲備溶液。將儲備溶液儲存在-20℃。
S9穩定性分析：將含有3mM MgCl2的磷酸鉀緩衝液(100mM，pH7.4)與測試化合物(3μM，最終乙腈濃度0.1%)在37℃培養箱中一式三份預培育10min。將反應藉由在2mM的NADPH之存在下加入預溫大鼠S9(1.0mg/mL)開始。最終培育混合物體積為200μL。在預定的時間點(0至60min)使用五倍體積的萃取溶劑終止所有反應。將終止培育混合物的等份試樣以20,000×g離心5min。用LC-MS/MS分析上清液中剩餘的測試物件的量和氯胺酮的形成。
全血穩定性分析：將3μM(最終乙腈濃度1%)測試化合物在37℃培育在37℃預溫的大鼠全血中最多60分 鐘。在培育後的預定時間點(0至60min)取加料樣本溶液的一百100μL等份試樣，並藉由加入5倍體積的萃取溶劑立即萃取，然後以20,000×g離心5min。用LC-MS/MS分析上清液餾分中剩餘的測試化合物量和氯胺酮。
某些氯胺酮衍生物之全血穩定性顯示於表1。
Figure 108123950-A0305-02-0170-128
用於PK研究的媒劑：表2中所列的媒劑用於藥物動力學研究。
Figure 108123950-A0305-02-0171-129
劑量調配物分析：發展逆向液相層析(RP-UPLC)法用於監控氯胺酮之前藥。在XDB-C18管柱(1.8μm，4.6×50mm，Agilent)，使用梯度溶析程序進行層析分離。溶劑系統由溶劑A(水)與溶劑B(乙腈)組成。溶劑B最初以25%遞送，保持0.5min，並藉由22min梯度增加至60%，並藉由0.5min梯度增加至100%，然後保持3min。使用初始移動相組成物(25%溶劑B)將管柱重新平衡3分鐘。整個梯度平衡循環需要30min完成。使用0.6mL/min的流速之線性梯度溶析模式，並且注射體積為10μL。將管柱溫度維持在30℃，並在215nm的波長下監控洗提的化合物。獲取UPLC數據並使用Empower 3軟體整合層析圖。
活體內小鼠/大鼠PK研究：(S-氯胺酮)或口服(S-氯胺酮或前藥)投予之後，在小鼠與大鼠中評估測試化合物之藥物動力學概況。以體積為10mL/kg投予的口服劑量量為5μmol/kg至160μmol/kg。靜脈投予後，使用肝素化的管在投藥前和投藥後0.05、0.17、0.5、1、2、3、4、6、及8小時從面部靜脈收集血液樣本，並在口服投予後， 投藥前和投藥後0.17、0.5、1、2、3、4、5、6、及8小時抽出。在各小鼠PK研究中，將小鼠次分組以進行稀疏採樣策略。每隻小鼠在不同的收集時間提供兩個血液樣品。每個時間點從三隻小鼠的交替組中收集血液樣品。為了避免化合物降解，立即將抽取的血液樣品以1：3(v/v)與乙腈(含有0.1%甲酸)的比例混合。將去蛋白化的樣本暫時保存在冰中，然後在生物分析之前於-70℃下儲存。血液中的分析物濃度藉由LC-MS/MS測定。
活體內狗PK研究：個別飼養三隻雄性Beagle犬。在口服投予組的狗在治療之前禁食過夜，但自由獲取水。在IV組的狗自由獲取食物和水。對於S-氯胺酮HCl鹽，藉由靜脈內(IV)投予將3.75μmol/kg的單劑量投予到每隻狗。用於S-氯胺酮HCl鹽的媒劑是食鹽水。對於其他測試化合物，藉由口服胃管灌食法(n=3/組)每隻狗投予單劑量的各種測試化合物。用於給藥測試化合物的媒劑是依賴於測試化合物之特性。在投予到在IV和PO組內個別狗後，在指定時間點(給藥前，給藥後10min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h)收集血液樣本。為了避免化合物降解，立即將抽取的血液樣品以1：3(v/v)與乙腈(含有0.1%甲酸)的比例混合。將去蛋白化的樣本暫時保存在冰中，然後在生物分析之前於-70℃下儲存。血液中的分析物濃度藉由LC-MS/MS測定。各種藥物動力學參數使用PhoenixTM WinNonlin®軟體計算。為了量化測試化合物在循環系統中的生物轉化效率，計算PO投予後S-氯胺酮的生 體可用率。
活體內猴PK研究：三隻石蟹獼猴(cynomolgus monkey)(兩雄性，一雌性)(石蟹獼猴(Macaca fascicularis))，來自National Defense Medical Center(NDMC)的實驗動物中心(LAC)的群體，在研究中使用。猴子的平均年齡為6歲，平均體重為6.6kg(6kg至7kg)。S-氯胺酮和化合物的藥物動力學在靜脈內投予S-氯胺酮及口服投予S-氯胺酮與化合物3後評估。在治療之間至少7天排除以進行各治療。在活體內實驗的當天，猴子藉由肌肉內注射Alfaxan®(5mg/kg)與Dexmedetomidine®(10mcg/kg)而鎮靜。對於靜脈內投予，S-氯胺酮溶液以3.2μmol/kg的劑量藉由頭靜脈作為單次快速注射緩慢投予。投予的劑量體積為0.5mL/kg。對於口服投予，S-氯胺酮或化合物3藉由口服胃管灌食法以6.4μmol/kg投予。投予的劑量體積為11mL/kg。在靜脈治療組中的猴可自由獲取實驗室飲食，而在口服治療組中的猴治療前禁食過夜，並在投予測試化合物後2至3小時禁食。在研究期間隨意供應飲用水。通過隱靜脈從猴子收集連續血液樣本(0.35mL/每個)。將收集的血液樣本置於含有肝素作為抗凝血劑的管中。在給藥前，給藥後0.083、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、及24hr收集IV組的血液樣本。對於PO組，在給藥前，給藥後0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、及24hr收集血液樣本。為了避免化合物降解，在從猴子中抽出後，立即將100μL血液樣本與300μL的乙腈(含有0.1%甲酸)以1：3(v/v)的比例混合。將去蛋白 化的樣本暫時保存在冰中，然後在生物分析之前於-70℃下儲存。藉由LC-MS/MS測定血液中分析物濃度。
生物分析：藉由LC-MS/MS系統在多反應監控(MRM)模式中監控樣本中母體化合物消失和氯胺酮形成。移動相使用二元溶劑系統以0.8mL/min的恆定流速進行：溶劑A，含有0.1%甲酸的去離子水，而溶劑B，含有0.1%甲酸的甲醇。獲取MRM數據，並使用版本1.5.2軟體的Quant Wizard(來自ABI之分析者軟體)整合層析圖。使用加權(1/x或1/x2)線性迴歸從標準生成校準曲線並計算樣本濃度。
藥物動力學數據分析：使用PhoenixTM WinNonlin程式，版本6.3(Phoenix WinNonlin© 2012,Pharsight Corporation,Mountain View,CA)對各個個體估計藥物動力學參數。進行非隔室(non-compartmental)分析以產生參數估計。在可能的情況下，藉由血液濃度-時間數據的對數線性圖的末端排除階段的線性迴歸獲得末端排除速率常數(λ)。為λ接受的標準為從末端排除階段的至少三個時間點和r2
Figure 108123950-A0305-02-0174-151
0.85的迴歸。如果不能滿足標準，則半衰期定義為未測定(ND)。標稱時間用於t1/2和AUC計算。根據下式計算表觀血液末端排除半衰期(t1/2)：t1/2=ln(2)/λ。藉由目視檢查實驗數據獲得觀察到的最大血液濃度(C最大)和達到最大血液濃度的時間(T最大)。藉由線性梯形法測定從時間0到最後可測量濃度(AUC(0-最後))的氯胺酮血液濃度-時間曲線下面積。從時間0到無窮大(AUC(0-∞))的血液濃度-時間曲線 下面積由AUC(0-最後)+C最後/λ測定，其中C最後是對
Figure 108123950-A0305-02-0175-150
應於最後可測量濃度時間點(T最後)的濃度。
自(AUMC(0-∞)/AUC(0-∞))的比獲得平均滯留時間(MRT)，其中AUMC(0-∞)是第一時刻曲線下的面積，其等於：
Figure 108123950-A0305-02-0175-131
表觀血液總清除率(CL)與穩定狀態分佈體積(Vss)根據下式計算：CL=劑量IV/AUC(0-∞)及Vss=MRT×CL。
狗中氯胺酮與氯胺酮衍生物之藥物動力學參數顯示於表3。
Figure 108123950-A0305-02-0175-130
猴中氯胺酮與氯胺酮衍生物之藥物動力學參數顯示於表4。
Figure 108123950-A0305-02-0176-132
表5提供小鼠、大鼠、狗與猴中氯胺酮與某些氯胺酮衍生物的口服生體可用率摘要。
Figure 108123950-A0305-02-0177-133
最後，應當注意，存在實施本文揭露的具體實施例的替代方式。因此，本具體實施例被認為是說明性而非限制性，並且申請專利範圍不限於本文給出的細節， 而是可以在其範圍和均等物內進行修飾。
Figure 108123950-A0101-11-0002-1

Claims (31)

  1. 一種式(1)之化合物：
    Figure 108123950-A0305-02-0179-134
     或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自氫及C1-6烷基；以及R2係選自式(2)之部分、式(3)之部分、式(4)之部分、及式(5)之部分：
    Figure 108123950-A0305-02-0179-135
     其中，R3係選自氫、C1-6烷基、C7-12芳基烷基、及經取代之C7-12芳基烷基，其中，各取代基獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、=O、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-COOR、-NR2、及-CONR2；其中，各R可獨立地選自氫及C1-6烷基；R4係選自氫及C1-6烷基；R5係選自氫、C1-6烷基、-C(=O)-R10、及-C(=O)-O- R10、其中，R10係選自C1-6烷基、C3-6環烷基、及-CF3；R6係選自C1-6烷基及C1-6烷氧基；n為0至3的整數；R7係選自氫、C1-6烷基、-C(=O)-R11、及-C(=O)-O-R10，其中，R10係選自C1-6烷基及C3-6環烷基；以及R11係選自-NH2、-CF3、C1-6烷基、及C3-6環烷基；以及R9係選自氫及C1-3烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2為式(2)之部分：
    Figure 108123950-A0305-02-0180-136
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2為式(3)之部分：
    Figure 108123950-A0305-02-0180-137
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該式(3)之部 分具有式(3a)之結構：
    Figure 108123950-A0305-02-0181-139
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2為式(4)之部分：
    Figure 108123950-A0305-02-0181-140
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2為式(5)之部分：
    Figure 108123950-A0305-02-0181-142
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中，R7係選自氫及C1-3烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為具有式(1a)結構的(R)-異構物：
    Figure 108123950-A0305-02-0182-143
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為具有式(1b)結構的(S)-異構物：
    Figure 108123950-A0305-02-0182-144
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係選自：1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(3)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(三級丁氧基羰基)甘胺酸酯(4)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸酯(5)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(6)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯 基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(7)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-纈胺酸酯(8)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(17)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基異丁醯基甘胺酸酯(19)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(22)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(24)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(26)：1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基乙醯基甘胺酸酯(27)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基乙醯基甘胺酸酯(28)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基甘胺酸酯(31)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-纈胺酸酯(32)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-丙胺酸酯(33)； (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基甘胺酸酯(34)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基-L-丙胺酸酯(35)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丁醯基-L-纈胺酸酯(36)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-纈胺酸酯(37)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甘胺酸酯(38)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-纈胺酸酯(39)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基N-乙醯基-N-甲基甘胺酸酯(40)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基N-乙醯基-N-甲基甘胺酸酯(41)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基丙醯基甘胺酸酯(42)；(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基丙醯基甘胺酸酯(43)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-丙胺酸酯(44)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(45)； (S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(46)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基二甲基-L-丙胺酸酯(47)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-纈胺酸酯(48)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(49)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-丙胺酸酯(50)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸酯(51)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-纈胺酸酯(52)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基(2,2,2-三氟乙醯基)-L-丙胺酸酯(53)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-白胺酸酯(57)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-白胺酸酯(58)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-別異白胺酸酯(59)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(60)； 1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基甘胺酸酯(62)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(63)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-丙胺酸酯(64)；1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基乙醯基-L-纈胺酸酯(65)；(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(66)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基甘胺酸酯(68)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-纈胺酸酯(69)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-丙胺酸酯(70)；((((R)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-白胺酸酯(71)；(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-別異白胺酸酯(72)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-別異白胺酸酯(lloisoleucinate)氯化氫(74)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基) 氧基)甲基甲基-L-纈胺酸酯氯化氫(75)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-白胺酸酯氯化氫(76)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二乙基-L-纈胺酸酯氯化氫(77)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基甲基-L-丙胺酸酯2,2,2-三氟乙酸(78)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二丙基-L-纈胺酸酯(79)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基L-白胺酸酯氯化氫(80)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基異丙基-L-纈胺酸酯氯化氫(81)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基丙基-L-纈胺酸酯氯化氫(82)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙基-L-纈胺酸酯(83)；(哌啶-4-羰基氧基)甲基(S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基甲基胺甲酸酯(86)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-D-脯胺酸酯(87)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基乙醯基-L-苯基丙胺酸酯(88)；((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基) 氧基)甲基乙醯基-L-酪胺酸酯(89)；1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基二甲基-L-纈胺酸酯(90)；以及上述任一之醫藥上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1係選自氫及甲基；R2為式(2)之部分；R3係選自氫及C1-4烷基；R4係選自氫及C1-3烷基；以及R5係選自C1-3烷基及-C(=O)-R10，其中，R10係選自C1-3烷基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1係選自氫及甲基；R2為式(4)之部分；n為1；以及R9係選自C1-3烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1係選自氫及甲基；R2為式(5)之部分；以及R7係選自C1-3烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為(S)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(22)或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 108123950-A0305-02-0189-147
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為(R)-(((1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯(66)或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 108123950-A0305-02-0189-148
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為((((S)-1-(2-氯苯基)-2-側氧基環己基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基二甲基-L-纈胺酸酯(39)或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 108123950-A0305-02-0190-149
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物具有式(1a)之結構；
    Figure 108123950-A0305-02-0190-145
     或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1為氫；R2為式(2)之部分；R3為C1-3烷基且R3鍵結的碳原子在(S)組態中；以及R4及R5各為C1-3烷基。
  18. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物包含口服劑型。
  20. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中，該口服 劑型包含用於治療患者之中樞神經系統的神經疾病、患者之精神疾病、或患者之疼痛之治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中，該口服劑型包含用於治療患者之憂鬱之治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造在患者血液中提供治療有效量之(R)-氯胺酮、(S)-氯胺酮、上述任一之代謝物、或上述任一之組合以治療患者疾病的藥劑之用途，其中，該疾病係選自中樞神經系統之神經疾病、精神疾病、及疼痛。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中，如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽適於口服投予。
  24. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造治療患者疾病的藥劑之用途，其中，該疾病係選自中樞神經系統之神經疾病、精神疾病、及疼痛。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中，如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽適於口服投予。
  26. 一種如申請專利範圍第18項之醫藥組成物於製造治療患者疾病的藥劑之用途，其中，該疾病係選自中樞神經系統之神經疾病、精神疾病、及疼痛。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中，該醫藥組成物適於口服投予。
  28. 如申請專利範圍第22、24及26項中任一項之用途，其中，該疼痛係選自背痛、癌症疼痛、腕隧道症候群疼痛、慢性疼痛、與糖尿病周邊神經病變相關的疼痛、與纖維肌痛相關的疼痛、與偏頭痛相關的疼痛、肌筋膜疼痛、神經病性疼痛、神經痛、與骨關節炎相關的疼痛、與周邊神經病變相關的疼痛、術後疼痛、區域性疼痛症候群、類風濕性關節炎疼痛、坐骨神經痛、脊柱側彎疼痛、脊椎損傷疼痛、與相關的疼痛脊椎狹窄症、及創傷性疼痛。
  29. 如申請專利範圍第22、24及26項中任一項之用途，其中，該精神疾病係選自酒精或物質使用失調、焦慮症、成人注意力缺陷/過動失調、躁鬱症、強迫症、類鴉片使用失調、創傷性後壓力疾患、思覺失調症、多種人格障礙、餵養和飲食失調、性及性偏好症、睡及醒障礙症、兒童精神失調、及人格障礙。
  30. 如申請專利範圍第22、24及26項中任一項之用途，其 中，該精神疾病係選自情感疾患、物質濫用疾患及自殺意念。
  31. 如申請專利範圍第22、24及26項中任一項之用途，其中，該精神疾病為情感疾患，其係選自創傷後壓力症候群、焦慮症、躁鬱症、及強迫症。
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