CN104059013A - 1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷：其制备方法和用于治疗神经精神障碍的用途 - Google Patents

1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷：其制备方法和用于治疗神经精神障碍的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新的多取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，以及用于制备这些化合物的相关工艺方法和中间体，还有应用这些化合物以治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)障碍的方法和组合物，所述中枢神经系统(CNS)障碍包括抑郁和焦虑。

Description

1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷:其制备方法和用于治疗神经精神障碍的用途
本申请是2006年7月25日提交的名称为“新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷：其制备方法和用于治疗神经精神障碍的用途”的200680035426.4发明专利申请的分案申请。
相关申请的引用
本申请与2005年7月27日提交的美国临时申请60/703,364相关，并且要求以该临时申请作为优先权基础，该临时申请的公开内容全部以援引的方式纳入本文。
技术领域
本发明涉及新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷以及用于制备所述化合物的中间体和方法，以及将所述化合物用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍(包括神经精神障碍)的用途。
背景技术
已经报道了1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的重摄取，去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺是与多种神经精神障碍(包括焦虑和抑郁，以及进食障碍和药物成瘾)有关的三种生物胺。1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的一种潜在用途是作为抗抑郁药。这种化合物能够抑制这三种与抑郁密切相关的生物胺重摄取的能力表明该化合物可能能够用作“广谱抗抑郁药”。在这一前提下，具有上述能力的化合物可能能产生比目前使用的抗抑郁药更快的显效和/或更高的效力，目前使用的抗抑郁药包括可抑制5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的单重或双重重摄取的 药物[Skolnick,P.et al.,Eur.J.Pharmacol.461：99(2003)；Skolnick,P.et al.,Life Sci.73：3175-3179,(2003)]。
由于目前已知的“广谱抗抑郁药”种类有限，并且对它们的了解还很不充分，因此本领域中仍迫切需要其他的具有多种重摄取抑制能力的药物，以用于抑制与中枢神经系统(CNS)障碍相关的多种生物胺的重摄取，所述中枢神经系统(CNS)障碍包括神经精神障碍，例如抑郁和焦虑。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供具有抑制多种与CNS障碍相关的生物胺的重摄取的活性的新的化合物，以及提供用于治疗和控制CNS障碍包括抑郁和焦虑的相关组合物和方法。
本发明的另一个目的是生产和筛选新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷作为治疗药剂。
本发明的又一个目的是提供用于生产1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和相关化合物的新的合成方法和组合物。
本发明的再一个目的是提供新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷组合物和方法，所述组合物和方法可用于通过调节一种或多种生物胺来治疗或控制CNS障碍，例如可通过同时抑制或阻断去甲肾上腺素和/或5-羟色胺和/或多巴胺的重摄取来治疗或控制CNS障碍。
本发明通过提供具有意想不到的调节生物胺转运的活性的新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，实现了上述目的和其他目的，还具有其他的优势。
在本发明的某些实施方案中，提供了在芳环上带有至少两个取代基的新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
在本发明的另一些实施方案中，提供了新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，所述化合物的“3”位的氮原子带有一个萘基取代基。
在示例性的实施方案中，本发明提供了具有下式I的新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其对映体和可药用的盐，
式I
其中：Ar为被两个取代基取代的苯基基团，所述两个取代基独立地选自：卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基；
R1和R2独立地选自：氢；未取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基；以及取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基，其中所述取代基为一个或多个羟基、氰基、卤原子、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基、芳基氧基、被一个或多个卤原子取代的芳基氧基、C1-6烷基、被一个或多个氰基和卤原子独立地取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；并且
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C3-8环烷基、C4-9环烷酰基、芳基、杂芳基、饱和杂环、C2-10烯基、C2-10炔基；以及取代的C1-6烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中所述取代基为一个或多个氰基、卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷基氧基羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳基氧基、杂芳基和饱和杂环；前提条件是当Ar为3,4-二氯苯基时，R3不能为氢。
在另一些实施方案中，本发明提供了一种下式Ⅱ的化合物及其对映体和可药用的盐，
其中:R1和R2独立地选自：氢；未取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基；和取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基，其中所述取代基为一个或多个羟基、 氰基、卤原子、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基、芳基氧基、被一个或多个卤原子取代的芳基氧基、C1-6烷基、被一个或多个氰基和卤原子独立地取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
R3选自：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C3-8环烷基、C4-9环烷酰基、芳基、杂芳基、饱和杂环、C2-10烯基、C2-10炔基；以及取代的C1-6烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中所述取代基为一个或多个氰基、卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷基氧基羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳基氧基、杂芳基和饱和杂环；并且
R4和R5独立地为氢或1至4个取代基，所述1至4个取代基独立地选自：卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基。
在另一些实施方案中，本发明提供了一种下式Ⅲ的化合物及其对映体和可药用的盐，
其中R1和R2独立地选自氢；未取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基；以及取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基，其中所述取代基为一个或多个羟基、氰基、卤原子、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基、芳基氧基、被一个或多个卤原子取代的芳基氧基、C1-6烷基、被一个或多个氰基和卤原子独立地取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C3-8环烷基、C4-9环烷酰基、芳基、杂芳基、饱和杂环、C2-10烯基、C2-10炔基；以及取代的C1-6烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中所述取代基为一个或多个氰基、卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷基氧基羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳基氧基、杂芳基和饱和杂环；并且
R4和R5独立地为氢或1至4个取代基，所述1至4个取代基独立地选自：卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基。
本发明的可用的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷包括本文所述的取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷化合物及其有活性的可药用的盐、多晶形物、溶剂合物、水合物和/或前药，或者它们的组合。
本发明还提供了新的制备1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法，包括形成用于生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的本发明的新的中间体化合物的合成方法。在有关的实施方案中，本发明提供了新的用于制备1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的工艺，以获得可用于生物活性和/或治疗性组合物中的新化合物。
在又一些实施方案中，本发明提供用于治疗哺乳动物体内中枢神经系统(CNS)障碍的药物组合物和方法，所述中枢神经系统(CNS)障碍包括多种严重的神经疾病或精神疾病，所述哺乳动物适于接受使用抑制或调节生物胺转运的药物的疗法。
在下文的具体实施方式部分，将进一步示例和描述本发明的上述目的和其他目的、特征、方面和优势。
具体实施方式
本发明通过提供新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷作为治疗药剂，以治疗和控制各种中枢神经系统(CNS)障碍(包括神经精神障碍)，实现了上述目的和其他目的，还具有其他的优势。可以使用本发明的组合物和方法治疗的CNS障碍适于接受如下所述的障碍和/或其相关症状的治疗、预防和/或缓解，所述障碍和/或其相关症状的治疗、预防和/或缓解是通过抑制与目标CNS障碍的病因相关的多种生物胺的重摄取来进行的，其中所述重摄取抑制的靶标生物胺选自去甲肾上腺素和/或5-羟色胺和/或多巴胺。在示例性实施方案中，本发明的新的化合物被应用于有效的组合物和方法中，以治疗神经精神障碍，例如抑郁或焦虑。
在一个实施方案中，本发明提供了下式I化合物及其对映体和可药用的盐，
其中：Ar为被两个取代基取代的苯基基团，所述两个取代基独立地选自：卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基；
R1和R2独立地选自：氢；未取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基；以及取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基，其中所述取代基为一个或多个羟基、氰基、卤原子、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基、芳基氧基、被一个或多个卤原子取代的芳基氧基、C1-6烷基、被一个或多个氰基和卤原子独立地取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；并且
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C3-8环烷基、C4-9环烷酰基、芳基、杂芳基、饱和杂环、C2-10烯基、C2-10炔基；以及取代的C1-6烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中所述取代基为一个或多个氰基、卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷基氧基羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳基氧基、杂芳基和饱和杂环；
前提条件是当Ar为3,4-二氯苯基时，R3不能为氢。
在某些实施方案中，Ar为被两个取代基取代的苯基基团，所述两个取代基独立地选自甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基和三氟甲氧基。在另一些实施方案中，R1和R2为氢或甲基，R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或环丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种下式Ⅱ的化合物及其对映体和可药用的盐，
其中:R1和R2独立地选自：氢；未取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基；和取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基，其中所述取代基为一个或多个羟基、氰基、卤原子、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基、芳基氧基、被一个或多个卤原子取代的芳基氧基、C1-6烷基、被一个或多个氰基和卤原子独立地取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
R3选自：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C3-8环烷基、C4-9环烷酰基、芳基、杂芳基、饱和杂环、C2-10烯基、C2-10炔基；以及取代的C1-6烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中所述取代基为一个或多个氰基、卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷基氧基羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳基氧基、杂芳基和饱和杂环；并且
R4和R5独立地为氢或1至4个取代基，所述1至4个取代基独立地选自：卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基。
在某些实施方案中，R4和R5独立地为氢或1至4个取代基，所述1至4个取代基独立地选自甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。在另一些实施方案中，R1和R2为氢，R3为氢、甲基、乙基或异丙基，R4和R5独立地选自氢、甲基、氯、氟、丙基、甲氧基和乙氧基。
在另一些实施方案中，本发明提供了一种下式Ⅲ的化合物及其对映体和可药用的盐，
其中R1和R2独立地选自氢；未取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基；以及取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基，其中所述取代基为一个或多个羟基、氰基、卤原子、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基、芳基氧基、被一个或多个卤原子取代的芳基氧基、C1-6烷基、被一个或多个氰基和卤原子独立地取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C3-8环烷基、C4-9环烷酰基、芳基、杂芳基、饱和杂环、C2-10烯基、C2-10炔基；以及取代的C1-6烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中所述取代基为一个或多个氰基、卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷基氧基羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳基氧基、杂芳基和饱和杂环；并且
R4和R5独立地为氢或1至4个取代基，所述1至4个取代基独立地选自：卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基。
在某些实施方案中，R4和R5独立地为氢或或1至4个取代基，所述1至4个取代基独立地选自甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。在另一些实施方案中，R1和R2为氢，R3为氢、甲基、乙基或异丙基，R4和R5独立地选自氢、甲基、氯、氟、丙基、甲氧基和乙氧基。
在示例性实施方案中，本发明提供了一系列的在芳环上带有多个取代基的新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。本发明的新的多芳基取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷包括下述的示例性化合物，它们在本发明的说明性实施方案中已被制备和表征(表1)。
表1
示例性的在芳环上带有多个取代基的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
应当理解的是，表1中鉴定的示例性多芳基取代化合物仅是说明性的，还应当理解的是，可以改变包括多芳基取代的主体修饰，以使其包括其他取代基，可以包括另外的取代基(例如在芳环上的三个或多个取代基)，这些取代基彼此组合起来或者另外与氮杂二环[3.1.0]己烷环上的一个或多个取代组合起来，以获得在本发明范围内的用于治疗CNS障碍(包括各种神经精神障碍，例如抑郁和焦虑)的其他化合物。例如，本发明提供了一系列说明性的在芳环上带有多个取代基的(例如由多个氯取代所说明的)新的1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，所述化合物还结合了“3”位的氮原子上的取代基(或者称为“氮杂取代”)。本发明的在“3”位的氮原子上有取代的新的1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷包括下列示例性化合物，它们在本发明的说明性实施方案中已被制备和表征(表2)。虽然题述化合物被表示为盐酸盐的形式，但是应当理解的是，本发明涵盖了本文所述化合物的所有形式，包括游离碱形式及其所有可药用的盐、多晶形物、溶剂合物、水合物和前药：
表2
示例性的芳环上带有多个取代而且与氮杂取代相结合的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
表2(续)
在本发明的有关方面中，提供了具有手性对称结构的本文所述新化合物的对映体，这样就又提供了其他的用于治疗CNS障碍的候选药物。在某些实施方案中，本发明提供了所公开的化合物的对映体、非对映体和其他立体异构形式，包括其外消旋形式和拆分形式以及它们的混合物。每种对映体可以根据本领域技术人员已知的方法进行分离。在某些实施方案中，所公开的化合物的对映体、非对映体和其他立体异构形式基本上不含有其相应的对映体、非对映体和其他立体异构体。在另一些实施方案中，所公开的化合物的对映体、非对映体和其他立体异构形式含有的其相应的对映体、非对映体和其他立体异构体不多于约10％、约5％、约2％或约1％。当本文所述的化合物含有烯类双键或者其他几何不对称中心时，除非特别指明，意图将E构型和Z构型的两种几何异构体都包括在内。同样，本发明也意图涵盖所有的互变异构体。
如上所述，本发明的化合物可以被制备为酸加成盐和碱性盐的形式，所述酸加成盐由一种酸与1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷上的碱性氮原子基团形成。如下文所述，本发明的方法可用于制备酸加成盐和碱性盐，所述酸加成盐由一种酸与1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷上的碱性氮原子基团形成。合适的酸加成盐由可形成无毒性盐的酸来形成，所述无毒性盐包括例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐和磷酸氢盐。可药用的加成盐的其他实例包括无机酸加成盐和有机酸加成盐。其他的可药用的盐包括但不限于：金属盐例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐例如钙盐、镁盐等；有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等；有机酸盐例如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐等；以及氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐等。合适的碱性盐由可形成无毒性盐的碱来形成，所述无毒性盐包括例如，铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。
在另一些具体实施方案中，本发明提供了所公开化合物的前药。前药是指可在体内释放活性母体药物的任意共价连接的载体。前药的实例包括带有羟基烷基或氨基烷基取代基的本发明化合物的酯类或酰胺。这些前药可以通过用所述化合物与酸酐例如琥珀酸酐反应来制备。
本文公开的本发明还应被理解为涵盖所公开化合物的体内代谢产物。这类产物例如可以通过所给予的化合物主要由于酶促过程而进行的氧化、还原、水 解、酰胺化、酯化等过程产生。因此，本发明包括这样的化合物：所述化合物是通过一种包括将本发明的一种化合物与哺乳动物接触一段时间的方法产生的，而所述接触时间足以产生本发明化合物的代谢产物。这类产物通常可通过下述方法识别：制备带放射性标记的本发明的化合物；将其以可被检测的量肠胃外给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人；等待足以发生代谢的一段时间；并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物。
本文公开的本发明还应被理解为涵盖带有同位素标记的所公开的化合物，带有同位素标记的化合物是指该化合物中有一个或多个原子被具有不同原子量或质量数的原子所代替。可被掺入至所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、 17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，并且在另一些实施方案中，本发明的化合物可以通过使用本文提供的新的合成路线来制备，本文提供的新的合成路线以及其中的示例性中间体化合物也被包括在本发明的范围之内。因此，本发明还提供了用于生产本发明的化合物以及其他1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的新的方法和组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了一种用于制备下式Ⅳ的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其对映体和非对映体的方法，
其中Ar为被两个取代基取代的苯基基团，所述两个取代基独立地选自：卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基、未取代的萘基或具有1至4个取代基的萘基，所述1至4个取代基独立地选自卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、 C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基；
所述方法包括如下步骤：
(a)用氯甲代氧丙环或其对映体，与式(i)的化合物反应，其中Ar的定义如上所述，以生成式(ii)的化合物或其对映体或非对映体；
(b)还原式(ii)的化合物，以生成式(iii)的化合物或其对映体或非对映体；
(c)使式(iii)的化合物环化，以生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其对映体或非对映体。
在另一些实施方案中，本发明提供了一种制备下式Ⅳ的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其对映体和非对映体的方法，
其中Ar为被两个取代基取代的苯基基团，所述两个取代基独立地选自：卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基；未取代的萘基或带有1至4个取代基的萘基，所述1至4个取代基独立地选自卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基；所述方法包括如下步骤：
(a)用氯甲代氧丙环与式(i)的化合物反应，其中Ar具有如上所述的定义，以生成式(ii)的化合物；
(b)还原式(ii)的化合物，以生成式(iii)的化合物；
(c)用式(iii)的化合物与(Boc)2O反应，以生成式(iv)的化合物；
(d)使式(iv)的化合物环化以生成式(v)的化合物；
(e)使式(v)的化合物脱保护，以生成式(vi)的化合物；以及
(f)还原式(vi)的化合物，以生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
在另外的实施方案中，本发明提供了一种制备下式V的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其对映体和非对映体的方法，
式V
其中Ar为被两个取代基取代的苯基基团，所述两个取代基独立地选自卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基；未取代的萘基或带有1至4个取代基的萘基，所述1至4个取代基独立地选自卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基，并且R为氢、甲基、乙基、异丙基或氮保护基团；所述方法包括如下步骤：
(a)用式(vii)的化合物与反应，其中R具有如上所述的定义，其中Ar也具有如上所述的定义，以生成式(viii)的化合物；
(b)使式的(viii)的化合物环丙基化，以生成式(ix)的化 合物；以及
(c)还原式(ix)的化合物，以生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
在实施本发明的用于制备1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法时，可能在不同的反应步骤中应用多种试剂。总体而言，本领域技术人员基于本发明的公开内容，能够选择对于各反应步骤适用的试剂。
合适的还原试剂和方法包括例如，氢化铝锂(LAH)、氢化钠锂(SAH)、NaBH4与ZnCl2和催化加氢。
合适的氮保护基团包括例如，苄基、烯丙基、叔丁基和3,4-二甲氧基-苄基基团。总体而言，氮保护基团是本领域技术人员所公知的，可参见例如，"Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis",John Wiley and Sons,New York,N.Y.,1981,Chapter7；"Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,New York,N.Y.,1973,Chapter2；T.W.Green and P.G.M.Wuts in"Protective Groups in Organic Chemistry”,3rd edition,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999。
当不再需要氮保护基团时，可以使用本领域公知的方法将其除去。例如，苄基或3,4-二甲氧基-苄基基团可以通过催化加氢除去。总体而言，除去氮保护基团的方法是本领域技术人员所公知的，可参见例如，"Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis",John Wiley and Sons,New York,N.Y.,1981,Chapter7；"Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,New York,N.Y.,1973,Chapter2；T.W.Green and P.G.M.Wuts，"Protective Groups in Organic Chemistry”,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.New York,N.Y.,1999。
合适的导致环化的试剂包括，例如，SOCl2、POCl3、草酰氯、三溴化磷、二溴化三苯基磷和草酰溴。
可以在本发明的各个方面中使用的用于生产本发明的新化合物的各种示例性合成方法、起始原料和中间体在实施例中有所描述。
为了描述本发明(包括本文公开的新的化合物和合成方法)，以示例性的方式给出下述术语和定义。
本文中使用的术语“卤原子”指的是溴、氯、氟或碘。在一个实施方案中，所述卤原子为氯。在另一个实施方案中，所述卤原子为溴。
本文中使用的术语“羟基”指的是-OH或-O-。
本文中使用的术语“烷基”指的是的直链或支链的脂肪族基团，所述基团含有1至20个碳原子、优选地含有1至7个碳原子、最优选地含有1至4个碳原子。这一定义也适用于烷氧基、烷酰基和芳烷基基团的烷基部分。在一个实施方案中，所述烷基为甲基基团。
术语“烷氧基”包括与一个氧原子共价连接的取代的和未取代的烷基、烯基和炔基基团。在一个实施方案中，所述烷氧基基团含有1至4个碳原子。烷氧基基团的实施方案包括但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。取代的烷氧基基团的实施方案包括卤代烷氧基基团。在另一个实施方案中，所述烷氧基基团可被如下所述的基团所取代：例如烯基、炔基、卤原子、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、膦基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳族部分。示例性的卤原子取代的烷氧基基团包括但不限于：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“硝基”在本文中单独或结合使用时，指的是-NO2基团。
本文中使用的术语“氨基”指的是基团—NRR’，其中R和R’可独立地为氢、烷基、芳基、烷氧基或杂芳基。本文中使用的术语“氨基烷基”代表与“氨基”相比更为细分的选择，指的是基团—NRR’，其中R和R’可独立地为氢或(C1-C4)烷基。
本文中使用的术语“三氟甲基”指的是-CF3。
本文中使用的术语“三氟甲氧基”指的是-OCF3。
本文中使用的术语“环烷基”指的是可被任意取代的含有3至7个碳原子的饱和的环状烃环系统。示例性的实施方案包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，所述环烷基基团为环丙基。在另一个实施方案中，(环烷基)烷基基团在环部分中含有3至7个碳原子并且在烷基部分中含有1至4个碳原子。在某些实施方案中，所述(环烷基)烷基基团为环丙基甲基。所述烷基基 团可被选自卤原子、羟基和氨基的一至三个取代基任选地取代。
本文中使用的术语“烷酰基”和“烷酰基氧基”分别指的是-C(O)-烷基基团和-O-C(O)-烷基基团，它们各自任选地含有2至5个碳原子。烷酰基和烷酰基氧基基团的具体实施方案分别为乙酰基和乙酸基。
本文中使用的术语“芳基”指的是在环部分上具有6至12个碳原子的单环或二环芳香烃类基团，例如，苯基、萘基、联苯基和二苯基基团，它们中的每一个都可以被例如1至4个取代基所取代，所述取代基例如烷基、如上文定义的取代烷基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷基氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、氨基甲酸基和芳基氧基。根据本发明的芳基基团的具体实施方案包括苯基、取代的苯基、萘基、联苯基和二苯基。
术语“芳酰基”在本文中单独使用或组合使用时，指的是衍生自芳香族羧酸的芳基基团，所述芳香族羧酸例如任选取代的苯甲酸或萘甲酸。
本文中使用的术语“芳烷基”指的是芳基基团通过烷基基团与4-吡啶环相键合，所述烷基基团优选地含有1至4个碳原子。一种优选的芳烷基基团为苄基。
本文中使用的术语“腈基”或“氰基”指的是基团-CN.
术语“二烷基氨基”指的是连接有两个相同或不同的烷基基团的氨基基团。
术语“烯基”指的是具有1至3个双键并具有2至10个碳原子的直链或支链烯基基团。优选的实施方案包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基,1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、1,3-辛二烯基、2-壬烯基、1,3-壬二烯基、2-癸烯基等等。
本文中使用的术语“炔基”指的是具有1至3个叁键并具有2至10个碳原子的直链或支链炔基基团。示例性的炔基包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、1-辛炔基、6-甲基-1-庚炔基和2-癸炔基。
术语“羟基烷基”在单独使用或组合使用时，指的是如前文定义的烷基基团，其中一个或几个氢原子、优选为一个氢原子被羟基基团所代替。实例包括羟基甲基、羟基乙基和2-羟基乙基。
本文中使用的术语“氨基烷基”指的是基团—NRR’，其中R和R’可独立地为氢或(C1-C4)烷基。
术语“烷基氨基烷基”指的是通过烷基基团连接的烷基氨基基团(即具有通式结构-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)。这类基团包括但不限于：单-和双-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基，其中每个烷基可以相同或不同。
术语“二烷基氨基烷基”指的是与烷基基团连接的烷基氨基基团。实例包括但不限于：N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二甲基氨基丙基等。术语“二烷基氨基烷基”还包括其中的桥烷基部分被任选地取代的基团。
术语“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素基团取代的烷基基团，例如氯甲基、2-溴乙基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基等。
本文中使用的术语“羧基烷基”指的是取代基-R’-COOH，其中的R’为亚烷基；烷氧羰基烷基指的是-R’-COOR，其中R’和R分别为亚烷基和烷基。在某些实施方案中，烷基指的是具有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基等等。亚烷基与烷基的区别只在于亚烷基是二价的。
术语“烷氧基烷基”指的是被烷氧基基团取代的亚烷基基团。例如，甲氧基乙基[CH3OCH2CH2-]和乙氧基甲基[CH3CH2OCH2-]都是C3烷氧基烷基基团。
本文中使用的术语“羧基”代表具有结构式-COOH的基团。
术语“烷酰基氨基”指的是含有相连的-C(O)—和-N(H)-基团的烷基、烯基或炔基基团，例如乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基等。
术语“羰基氨基”指的是基团-NR-CO-CH2-R’，其中R和R’可独立地选自氢或(C1-C4)烷基。
本文中使用的术语“氨基甲酸基”指的是-O-C(O)NH2。
本文中使用的术语“氨基甲酰基”指的是其中氮原子直接与羰基相连的官能团，即例如-NRC(＝O)R’或-C(＝O)NRR’，其中R和R’可为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基。
术语“杂环”指的是不饱和的、部分饱和的或完全饱和的芳香族或非芳香族的被任选取代的环状基团，所述环状基团可为4至7元的单环系统或7至11元的二环系统，在所述单环系统或二环系统中至少有一个杂原子位于至少一个含碳原子的环上。杂环的环上的取代基可选自上述的可在芳基基团上进行取代的那些取代基。含杂原子的杂环基团的每个环上可含有1个、2个或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。在某个给定杂环上的各个杂原子可以相同或不同。杂环基团可以连接到4-吡啶环的任何杂原子或碳原子上。在一个实施方案中，两个R基团可以与吡啶环的2位和3位上的碳原子形成一个稠 合环，这样就形成了7-喹啉-4-基部分。
本文所使用的术语“立体异构体”为单个分子的所有异构体的总称，所有这些异构体仅仅是在其原子的空间方向上有所差异。该术语包括对映体，也包括具有一个以上手性中心的化合物的彼此不为镜像对称的各种异构体(非对映体)。
术语“手性中心”指的是连接有四个彼此不同的基团的碳原子。
术语“对映体”或“对映体的”指的是与其镜像分子不可重叠并因此具有光学活性的分子，其中所述对映体向某一方向旋转偏振光的平面，而其镜像分子向着相反的方向旋转偏振光的平面。
术语“外消旋”指的是由等量的对映体构成而没有光学活性的混合物。
术语“拆分”指的是将一种分子的两种对映体中的一种分离或浓缩或耗尽。
在另外的实施方案中，本发明提供了用于治疗CNS障碍的药物组合物和方法，所述CNS障碍包括但不限于神经精神疾病，例如抑郁和焦虑。可用于本发明的生物活性组合物和方法中的本发明化合物的合适形式包括本文所述的化合物及其可药用的盐、多晶形物、溶剂合物、水合物和前药。
在相关的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物受试者体内与生物胺转运体的抑制相关的CNS障碍的方法，所述生物胺转运体具体而言为去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺转运体的一个或多个或其任意组合。在更具体的实施方案中，本发明提供了用本文公开的新化合物治疗CNS障碍的方法，所述CNS障碍包括多种神经精神障碍，例如抑郁和焦虑。在多个实施方案中，所述组合物和方法被按照抗抑郁药或抗焦虑药的方案有效地设计和给药。
根据本发明,本文公开的化合物可以任选地与其他成分配制为可药用的组合物，并被给予至哺乳动物受试者例如人类患者，以便通过抑制多巴胺重摄取和/或去甲肾上腺素重摄取和/或5-羟色胺重摄取来缓解CNS障碍的一种或多种症状，从而治疗或预防所述一种或多种症状。在某些实施方案中，“治疗”指的是CNS障碍的一种或多种症状的改善，其中所述症状通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取而得到缓解。在另一些实施方案中，“治疗”指的是至少一种与CNS障碍相关的可测量的生理参数的改善。在又一些实施方案中，“治疗”指的是通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取来缓解CNS障碍(或其一种或多种症状)，从而抑制CNS障碍(或其一种或多种症状)的进程或或减轻其严重程度，所述CNS障碍(或其一种或多 种症状)的进程或严重程度可以通过例如体质、生理学和/或心理学参数来辨别。在另外的实施方案中，“治疗”指的是通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取来缓解CNS障碍(或其一种或多种症状)，从而延迟CNS障碍的发病(或其一种或多种症状的出现)。
在某些实施方案中，将本发明的化合物或其可药用的盐给予哺乳动物受试者例如人类患者，通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取来缓解CNS障碍(或其一种或多种症状)，由此作为针对CNS障碍(或其一种或多种症状)的防止性或预防性治疗。本文中所使用的“防止”、“阻止”和“预防”指的是减少受试者患上CNS障碍或其一种或多种症状的风险或可能性，这种受试者的风险或可能性的减少是通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取来实现的。或者，曾患有CNS障碍或其症状的患者一旦被治愈恢复正常状态或一旦处于CNS障碍的恢复期，防止和预防指的是减少该患者的所述CNS障碍或其症状复发的风险。在相关的实施方案中，将本发明的化合物或药物组合物以预防性剂量给予所述受试者。适于接受这种预防性治疗的示例性受试者可能具有患CNS障碍的遗传素因，所述CNS障碍适于通过抑制多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的重摄取的疗法进行治疗，所述遗传素因例如脑中生物化学失衡的家族史，或者可通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取而缓解的障碍的非遗传性素因。
本发明的化合物及其可药用的盐可用于治疗或预防可通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取而缓解的内源性障碍。这类障碍包括但不限于：注意力缺陷障碍、抑郁、焦虑、肥胖、帕金森病、抽动障碍和嗜瘾障碍。
可通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取而缓解的障碍并不限于本文所述的具体的障碍，很容易理解和确定的是，本发明的组合物和方法可以提供有效的药物以用于治疗和/或预防多种其他CNS障碍和相关症状。例如，本发明的化合物可提供很有前景的候选药物，以用于治疗和/或预防注意力缺陷伴多动障碍和相关症状，以及下列障碍的形式和症状：酒精滥用、药物滥用、强迫性表现、学习障碍、阅读问题、赌博成瘾、躁狂症状、恐怖症、惊恐发作、对立违抗性表现、品行障碍、在学校中的学业问题、吸烟、性行为异常、分裂性表现、躯体化、抑郁、睡眠障碍、一般性焦虑、口吃和抽动障碍(参见例如，美国专利No.6,132,724)。这些症状和其他症状不论其是否潜在地存在CNS障碍，都是本发明的可以通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺 素和/或5-羟色胺的重摄取获得治疗性益处的新组合物和方法的预期治疗性靶标。考虑到可使用本发明的组合物和方法治疗的其他CNS障碍在例如Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-Ⅳ(Diagnostic和Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition),The American Psychiatric Association,Washington,D.C.,1994中也有所描述。这些可根据本发明进行治疗和/或预防的靶标障碍包括但不限于：注意力缺陷为主型注意力缺陷/多动障碍；多动-冲动为主型注意力缺陷/多动障碍；混合型注意力缺陷/多动障碍；未分型(NOS)注意力缺陷/多动障碍；品行障碍；对立违抗性障碍；以及未分型(NOS)破坏性行为障碍。
适用于根据本发明进行治疗和/或预防的抑郁障碍包括但不限于：复发性严重抑郁障碍；心境恶劣障碍；未分型(NOS)抑郁障碍；以及单次发作性严重抑郁障碍。
适于使用本发明的方法和组合物进行治疗和/或预防的嗜瘾障碍包括但不限于：进食障碍、冲动控制障碍、酒精相关性障碍、尼古丁相关性障碍、安非他明相关性障碍、大麻相关性障碍、可卡因相关性障碍、致幻剂滥用障碍、吸入剂相关性障碍和鸦片相关性障碍，所有这些障碍在下文中将被进一步分类。
进食障碍包括但不限于：非排除型神经性贪食；排除型神经性贪食；以及未分型(NOS)进食障碍。
冲动控制障碍包括但不限于：间歇性暴发性精神障碍、偷窃狂、纵火狂、病理性赌博、拔毛狂和未分型(NOS)冲动控制障碍。
酒精相关性障碍包括但不限于：酒精引起的精神障碍伴妄想；酒精滥用；酒精中毒；戒酒；酒精中毒性谵妄；酒精脱瘾性谵妄；酒精引起的持久性痴呆；酒精引起的持久性遗忘障碍；酒精依赖；酒精引起的精神障碍伴幻觉症；酒精引起的心境障碍；酒精引起的焦虑障碍；酒精引起的性功能障碍；酒精引起的睡眠障碍；未分型(NOS)的酒精引起的障碍；酒精中毒；以及戒酒。
尼古丁相关性障碍包括但不限于：尼古丁依赖,尼古丁戒断和未分型(NOS)尼古丁相关性障碍。
安非他明相关性障碍包括但不限于：安非他明依赖、安非他明滥用、安非他明中毒、安非他明戒断、安非他明中毒性谵妄、安非他明引起的精神障碍伴妄想、安非他明引起的精神障碍伴幻觉症、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑障碍、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍、未分型(NOS)的安非他明相关性障碍、安非他明中毒和安非他明戒断.
大麻相关性障碍包括但不限于：大麻依赖；大麻滥用；大麻中毒；大麻中毒性谵妄；大麻引起的精神障碍伴妄想；大麻引起的精神障碍伴幻觉症；大麻引起的焦虑障碍；未分型(NOS)的大麻相关性障碍；以及大麻中毒。
可卡因相关性障碍包括但不限于：可卡因依赖、可卡因滥用、可卡因中毒、可卡因戒断、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍伴妄想、可卡因引起的精神障碍伴幻觉症、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍、未分型(NOS)的可卡因相关性障碍、可卡因中毒和可卡因戒断。
致幻剂滥用障碍包括但不限于：致幻剂依赖、致幻剂滥用、致幻剂中毒、致幻剂戒断、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍伴妄想、致幻剂引起的精神障碍伴幻觉症、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑障碍、致幻剂引起的性功能障碍、致幻剂引起的睡眠障碍、未分型(NOS)的致幻剂相关性障碍、致幻剂中毒和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)。
吸入剂相关性障碍包括但不限于：吸入剂依赖；吸入剂滥用；吸入剂中毒；吸入剂中毒性谵妄；吸入剂引起的精神障碍伴妄想；吸入剂引起的精神障碍伴幻觉症；吸入剂引起的焦虑障碍；未分型(NOS)的吸入剂相关性障碍；以及吸入剂中毒。
鸦片相关性障碍包括但不限于：鸦片依赖、鸦片滥用、鸦片中毒、鸦片中毒性谵妄、鸦片引起的精神障碍伴妄想、鸦片引起的精神障碍伴幻觉症、鸦片引起的焦虑障碍、未分型(NOS)的鸦片相关性障碍、鸦片中毒和鸦片戒断.
抽动障碍包括但不限于：图雷特氏精神障碍、慢性运动或发声性抽动障碍、短时抽动障碍、未分型(NOS)的抽动障碍、口吃、孤独症和躯体化障碍.
由于本发明的新化合物具有多种重摄取抑制活性，因此它们可被用于各种兽医学和人类医学应用，特别是治疗和/或预防多种CNS障碍和/或相关症状，所述CNS障碍和/或相关症状可通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取而得到缓解。
在本发明的另一些方面，提供了联合制剂和配伍给药的方法，所述联合制剂和配伍给药方法中应用了有效量的本发明化合物(或其药物学上有效的对映体、盐、溶剂合物、水合物、多晶形物或前药)，以及一种或多种与本发明化合物联合配制或配伍给药的其他活性药物——以获得能够有效地调节、缓解、治疗或预防哺乳动物受试者体内的目标CNS障碍或其一种或多种症状的联合制剂或配伍给药方法。本文中的示例性的联合制剂和配伍治疗方法为将本发明 的治疗性化合物与一种或多种其他的或辅助的治疗药剂或方法组合起来以便治疗目标CNS障碍或症状，例如可将本发明的治疗性化合物与一种或多种抗抑郁药或抗焦虑药和/或治疗方法组合起来。
在本发明的相关实施方案中，可将本文公开的化合物与至少一种其他治疗药物或方法结合用于联合治疗。在这种情况下，本发明的化合物可与另一种治疗药物同时给药或序贯给药，所述另一种治疗药物例如能够治疗或预防与本发明的化合物所针对的CNS障碍或症状相同或不同的CNS障碍或症状。本发明的化合物和所述另一种治疗药物可以组合在一种组合物中或者以不同的组合物给药。所述另一种治疗药物也可以通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取而有效地治疗和/或预防CNS障碍或相关症状。所述配伍给药可以同时进行或者以任何顺序序贯进行，也可能存在这样一个时间段，在该时间段中一种或两种(或全部)活性治疗药物独立地和/或共同地发挥其生物活性或治疗作用。所有这类配伍治疗方法的一个显著特征是：如本文所述，本发明的化合物发挥至少某种可检测的治疗活性以缓解或预防目标CNS障碍或症状，和/或引起有益的临床反应，这类有益的临床反应可能与所述另一种治疗药物提供的另一种临床反应相结合或不相结合。通常，本文所考虑的本发明化合物与另一种治疗药物的配伍给药可获得的治疗反应比单独给予本发明化合物或另一种治疗药物所引起的治疗反应更强，或者比单独给予本发明化合物和另一种治疗药物所引起的治疗反应之和更强。
由于可使用本发明的化合物治疗或预防的很多种CNS障碍和症状都是慢性的，因此在一个实施方案中，联合疗法包括交替给予本发明的化合物和另一种治疗药物(即以例如一周、一个月、三个月、六个月或一年的时间间隔交替给予两种药物的治疗方案)。本文所述交替性药物治疗方案通常能够减少甚至消除因长期持续给予一种或两种药物而出现的不良副作用，例如毒性。
在本发明联合制剂和配伍治疗方法的某些实施方案中，所述另一种治疗药物为一种去甲肾上腺素重摄取抑制剂。可用于本发明的去甲肾上腺素重摄取抑制剂的实例包括：叔胺类三环抗抑郁药，例如阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、(+)-曲米帕明；以及仲胺类三环抗忧郁药，包括阿莫沙平、阿托西汀、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林。
在本发明联合制剂和配伍治疗方法的某些实施方案中，所述另一种治疗药物为一种5-羟色胺重摄取抑制剂。可用于本发明的其他5-羟色胺重摄取抑制剂的实例包括西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、(-)-帕罗西汀、舍曲林和文拉法 辛。
在本发明联合制剂和配伍治疗方法的某些实施方案中，所述另一种治疗药物为一种抗注意力缺陷障碍的治疗药物。可用于这些实施方案的抗注意力缺陷障碍的治疗药物的实例包括但不限于：哌甲酯；右旋安非他明；三环抗抑郁药,例如丙米嗪、地昔帕明和去甲替林；以及精神兴奋药，例如匹莫林和地阿诺。
在本文提供的联合制剂和配伍治疗方法的其他实施方案中，所述另一种治疗药物为一种抗嗜瘾障碍药物。可用的抗嗜瘾障碍药物的实例包括但不限于：三环抗抑郁药；谷氨酸拮抗剂，例如盐酸氯胺酮、右美沙芬、酒石酸右啡烷和地佐环平(MK801)；降解酶类例如麻醉剂和天冬氨酸拮抗剂；GABA激动剂，例如巴氯芬和氢溴酸蝇蕈醇；重摄取阻断剂；降解酶阻断剂；谷氨酸激动剂，例如D-环丝氨酸、羧基苯基甘氨酸、L-谷氨酸和顺式-哌啶-2,3-二羧酸；天冬氨酸激动剂；GABA拮抗剂，例如gabazine(SR-95531)、saclofen、荷包牡丹碱、印防己毒素和(+)盐酸阿扑吗啡；以及多巴胺拮抗剂，例如盐酸螺哌隆、氟哌啶醇和(-)舒必利。
在本文提供的联合制剂和配伍治疗方法的其他实施方案中，所述另一种治疗药物为一种抗酒精药物。可用的抗酒精药物的实例包括但不限于：双硫仑和纳曲酮。
在本文提供的联合制剂和配伍治疗方法的其他实施方案中，所述另一种治疗药物为一种抗尼古丁药物。可用的抗尼古丁药物的实例包括但不限于可乐定。
在本文提供的联合制剂和配伍治疗方法的其他实施方案中，所述另一种治疗药物为一种抗鸦片药物。可用的抗鸦片药物的实例包括但不限于：美沙酮、可乐定、洛非西定、盐酸左旋乙酰美沙酮、纳屈酮和丁丙诺啡。
在本文提供的联合制剂和配伍治疗方法的其他实施方案中，所述另一种治疗药物为抗可卡因药物。可用的抗可卡因药物的实例包括但不限于：地昔帕明、金刚烷胺、氟嘧啶醇(fluoxidine)和丁丙诺啡。
在本文提供的联合制剂和配伍治疗方法的其他实施方案中，所述另一种治疗药物为一种抗麦角酰二乙胺(“抗LSD”)药物。可用的抗LSD药物的实例包括但不限于地西泮。
在本文提供的联合制剂和配伍治疗方法的其他实施方案中，所述另一种治疗药物为一种抗苯环利定(“抗PCP”)药物。可用的抗PCP药物的实例包括但不限于氟哌啶醇。
在本文提供的联合制剂和配伍治疗方法的其他实施方案中，所述另一种治疗药物为一种食欲抑制剂。可用的食欲抑制剂的实例包括但不限于：芬氟拉明、苯丙醇胺和氯苯咪吲哚。
在本文提供的联合制剂和配伍治疗方法的另一些实施方案中，所述另一种治疗药物为一种抗帕金森病药物。可用的抗帕金森病药物的实例包括但不限于：多巴胺前体，例如左旋多巴、L-苯丙氨酸和L-酪氨酸；神经保护药物；多巴胺激动剂；多巴胺重摄取抑制剂；抗胆碱能药例如金刚烷胺和美金刚；以及1,3,5-三取代金刚烷胺，例如1-氨基-3,5-二甲基-金刚烷胺(参见美国专利No.4,122,193)。
适于使用根据本发明的方法治疗的哺乳动物受试者包括但不限于：患有如下所述CNS障碍(以及抑郁和多种其他神经精神疾病和障碍)的人类和其他哺乳动物受试者，所述CNS障碍适于应用下述治疗或可从下述干预中受益，所述治疗或干预是通过使用能够抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和/或多巴胺的重摄取的药物而对接受根据本发明的方法和组合物治疗的CNS疾病进行干预。其他可能适用本发明化合物的障碍包括：肠易激综合征；炎性肠病；食欲过盛；食欲减退；肥胖和相关进食障碍；泌尿道障碍，例如应激性尿失禁；嗜瘾障碍(包括对尼古丁、刺激剂、酒精和鸦片成瘾)；变性疾病，包括阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化和帕金森病；以及发热性疾病(包括发烧、绝经后潮热和围绝经期潮热)。对于上述每种障碍，都在本发明范围内提供了联合制剂和配伍治疗方法，包括与另一种已知用于治疗受试者的障碍和/或其一种或多种相关症状的药物或方法配伍给药或联合配制的本发明化合物。
通过给予受试者有效量的本发明化合物可以使所述受试者有效地预防和/或治疗，所述本发明的化合物可以有效地治疗、缓解、预防或消除受试者体内的目标CNS障碍和/或其一种或多种相关症状，例如抑郁。
将有效量的本发明化合物给予表现出一种或多种上述CNS障碍和/或症状的哺乳动物受试者，能够以可检测的程度减少、消除或预防目标CNS障碍和/或相关症状。在某些实施方案中，将本发明的化合物给予合适的测试受试者，可以使目标CNS障碍或其一种或多种相关目标症状(例如抑郁)与安慰剂治疗组或其他合适的对照组的受试者相比减少至少10％、20％、30％、50％或更多，最多可使一种或多种目标症状减少75-90％或95％或更多。本文考虑到的有效性可比较水平可用于本文所述的所有CNS障碍，包括所有考虑到的神经障碍和精神病学障碍，以及本文提到的可以用本发明组合物和方法治疗或预防的所有其 他CNS病症和症状。
本发明的活性化合物可任选地与可药用的载体(carrier)和/或各种赋形剂(excipients)、赋形药(Vehicle)、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等配制在一起。“有效量”、“治疗量”、“治疗有效量”或“有效剂量”为本文所述的活性化合物的足以在哺乳动物受试者体内引起所需药物学或治疗作用的有效量或剂量——通常可使与CNS障碍相关或由CNS障碍引起的一种或多种症状的发生可能性、频率或严重程度产生可测量的下降，所述CNS障碍包括受试者体内的神经学或心理学疾病、病症或障碍。在某些实施方案中，当给予本发明的化合物以治疗CNS障碍例如抑郁时，所述化合物的有效量应为在体内足以延迟或消除目标病症或障碍的症状的发病的量。或者，可以通过被治疗病症或障碍的相关症状的严重程度或发作频率的降低来证实治疗有效性，或者通过被治疗病症或障碍的相关症状的性质、复发率或持续时间的变化来证实治疗有效性。对于本领域普通技术人员而言，基于常规临床因素或患者的具体因素，可以容易地确定本发明的组合物(包括其药物学上有效的盐、溶剂合物、水合物、多晶形物或前药)的治疗有效量和用药剂量方案。
本发明化合物的合适给药途径包括但不限于：口服给药、含服给药、鼻内给药、气雾剂、局部给药、经皮给药、粘膜给药、注射给药、缓释给药、控释给药、电离子透入法、超声促渗法和其他常规送递途径、装置和方法。还考虑了注射送递方法，所述方法包括但不限于：静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、脊柱内注射、鞘内注射、脑室内注射、动脉内注射和皮下注射。
对于哺乳动物受试者，本发明的的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合适的有效单位剂量可为约1至1200mg、50至1000mg、75至900mg、100至800mg或150至600mg。在某些实施方案中，有效单位剂量可以选自更窄的范围，例如10至25mg、30至50mg、75至100mg、100至150mg、150至250mg或250至500mg。上述和其他有效单位剂量可以作为单次剂量给药，或者作为分成多次的每日、每周或每月剂量给药，例如可为每天、每周或每月给药1至5次或2至3次。在示例性实施方案中，按每天一次、两次、三次或四次给予10至25mg、30至50mg、75至100mg、100至200(预期剂量浓度)mg或250至500mg的剂量。在更具体的实施方案中，按每天一次、两次或三次给予50-75mg、100-150mg、150-200mg、250-400mg或400-600mg的剂量。在另一些实施方案，剂量可以按照体重计算，并可按照下述剂量给予，例如，每天约0.5mg/kg至约30mg/kg、每天1mg/kg至约15mg/kg、每天1mg/kg至约 10mg/kg、每天2mg/kg至约20mg/kg、每天2mg/kg至约10mg/kg或每天3mg/kg至约15mg/kg。
包括有效量的本发明化合物的本发明组合物的剂量、时程和送递模式可以根据个体作常规的调整，需要考虑的因素例如：个体的体重、年龄、性别和状况；目标CNS障碍和/或相关症状的急慢性程度；给药是预防性的还是治疗性的；以及考虑已知会影响药物送递、吸收和药物动力学的其他因素，包括半衰期和有效率等。本发明化合物的有效剂量或多剂量治疗方案通常应选择接近最小剂量方案的剂量，所述最小剂量为足以基本上预防或缓解本文所述的受试者神经疾病或精神疾病的一种或多种症状的必需剂量。因此，在给予本发明的化合物后，测试受试者与安慰剂治疗的或其他合适的对照受试者相比，应表现出目标CNS障碍相关的一种或多种症状的减轻，所述减轻程度为10％、20％、30％、50％或更多，最高达75-90％或95％或更多，所述目标CNS障碍包括任何目标神经精神障碍,例如抑郁。
在本发明的其他方面中，提供了使用有效量的本发明化合物的联合制剂和配伍给药方法——从而获得能缓解或预防哺乳动物受试者体内CNS障碍的一种或多种症状的有效制剂或方法。
本发明化合物的药物剂量形式可任选地包括制药配方领域公认的用于制备上述剂量单位的赋形剂。这类赋形剂包括但不限于：粘合剂、填充剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、香味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、发泡剂和其他常规的赋形剂和添加剂。
因此，用于治疗CNS障碍包括抑郁的本发明组合物可包括下述任意物质或它们的组合：可药用的载体或赋形剂；其他医用试剂；药用试剂；辅剂；缓冲剂；防腐剂；稀释剂；以及本领域已知的其他各种药物添加剂和试剂。通常，这些另外的制剂添加剂和试剂是没有生物学活性的，在被给予患者时不会产生不良的副作用或与活性药物的相互作用。
如果需要，可以通过使用缓释载体而以控释的方式给予本发明的化合物，所述缓释载体例如亲水的缓释聚合物。可用于本发明的示例性控释试剂包括但不限于：羟丙基甲基纤维素，其粘度范围为约100cps至约100,000cps。
本发明的化合物通常可任选地与载体或其他添加剂组合，按照口服剂量形式配制和给药。通常用于制药技术的合适的载体包括但不限于：微晶体纤维素；乳糖、蔗糖、果糖、右旋葡萄糖或其他糖类；磷酸氢钙、硫酸钙；纤维素、甲基纤维素、纤维素衍生物；高岭土；甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、 山梨糖醇或其他糖醇；干淀粉、糊精、麦芽糖糊精或其他多糖；肌醇；或者它们的混合物。可用于本发明的示例性口服剂量单位包括片剂，片剂可以通过可用于制备口服单位剂量形式的制备口服单位剂量形式的任何常规方法制备。例如片剂的口服单位剂量形式可包括一种或多种其他的常规制剂成分，所述常规制剂成分包括但不限于：释放调节剂、助流剂、压缩助剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、香味剂、增香剂、甜味剂和/或防腐剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、氢化植物油、苯甲酸钠、亮氨酸-聚乙二醇、月桂基硫酸镁、二氧化硅胶体和单硬脂酸甘油酯。合适的助流剂包括胶态二氧化硅、气相二氧化硅、硅胶、滑石粉、气相硅胶、石膏和单硬脂酸甘油酯。可用作包衣的物质包括羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石粉、甜味剂和着色剂。上述发泡剂和崩解剂可用于本领域技术人员已知的快速崩解片剂。上述快速崩解片剂在口中通常在一分钟之内崩解，优选地在三十秒内崩解。发泡剂为一种偶联物，通常为碳酸盐或碳酸氢盐与一种有机酸的偶联物。这种快速起效剂量形式可用于例如预防或治疗惊恐性障碍的急性发作。
本发明的化合物和组合物可以按照本领域已知的多种吸入剂或鼻内送递形式中的任一种被制备和给药。能够将本发明化合物的雾化制剂沉积在患者窦腔或肺泡的装置包括定量吸入器、喷雾器、干粉发生器、喷射器等。能够使药物送递至肺部以快速穿过肺泡上皮达到血流中的肺部送递可能在治疗即将发作的癫痫或惊恐性障碍时特别有用。适用于向肺部送递药物以获得全身性效果的方法和组合物在本领域中是公知的。以液体作为载体用于给药的合适制剂，例如喷鼻剂或滴鼻剂，可包括本发明化合物的水性或油性溶液和任何其他的活性或非活性成分。
鼻内送递可以使得本发明的活性化合物在将有效量的化合物给药至鼻部后立即进入血流，而不需要该产品在肺部沉积。此外鼻内送递可使活性化合物直接或更有效地被送递至CNS。在上述和其他实施方案中，鼻内给予本发明的化合物可提供快速吸收和CNS送递，从而有利于治疗多种CNS障碍包括抑郁。
对于鼻内和肺部给药而言，液体气雾剂制剂通常包括与分散剂和/或生理可接受的稀释剂结合的本发明的活性化合物。或者，干粉气雾剂制剂可包括细粉固体形式的本发明化合物以及能使干粉颗粒易于分散的分散剂。无论是液体气雾剂还是干粉气雾剂制剂，所述制剂都必须被雾化为小的液体或固体颗粒，以保证雾化剂量能到达鼻道或肺部的粘膜。本文中使用的术语“气雾剂颗粒”指的是具有足够小的直径(例如约2-5微米)的颗粒，所述颗粒适用于使药物分 布至目标粘膜或肺泡膜的鼻内或肺部送递。还考虑到的因素包括送递装置的结构、制剂中的其他组分和颗粒的特性。药物的鼻内或肺部给药的这些方面都是本领域公知的，并且制剂的制备、雾化方法和送递装置的结构也都是本领域的常规技术。
还提供了其他的本发明的组合物和方法，以用于局部给予本发明化合物以治疗包括抑郁的CNS障碍。局部用组合物可包括本发明化合物和掺入至皮肤或粘膜可接受的载体中的任何其他活性或非活性组分，局部用组合物的形式包括气雾剂喷剂、粉末、皮肤贴片、棒剂、颗粒剂、霜剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、糖浆、油膏、浸渍海绵、棉签；或以水性液体、非水性液体、水包油乳液或油包水乳液形式存在的溶液或悬浮液。这些局部用组合物可包括溶解于或分散于一部分水或其他溶剂或液体的本发明化合物，所述水或其他溶剂或液体将被掺入局部用组合物中或装入送递装置中。可以很容易地理解，可以使用本领域技术人员已知的透皮增强剂来强化经皮途径的给药。适用于这类剂量形式的制剂包括这类制剂中常用的赋形剂，特别是指例如那些用于维持药物在延长时段内(例如24小时)的吸收的结构或基质。每日一次的经皮贴剂对于治疗泛化性焦虑障碍的患者特别有用。
还提供了用于肠胃外给药的本发明化合物的其他制剂，包括水性和非水性无菌注射液，所述注射液任选地含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和/或使制剂与哺乳动物受试者的血液等渗的溶质；可包括助悬剂和/或增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液；分散液；以及乳液。制剂可存在于单剂量或多剂量容器中。可药用制剂和成分通常为无菌的或容易灭菌的、生物惰性的和易于给药的。肠胃外制品通常含有缓冲剂和防腐剂，并可被冻干以用于在给药时重溶。
肠胃外制剂可包括用于在肠胃外给药后延迟释放的聚合物。这类聚合物材料是药物配制领域的普通技术人员公知的。可以用上文描述的无菌粉末、颗粒和片剂制备即时使用的注射用溶液、乳液或悬浮液。优选的单位剂量制剂含有的活性成分的量为如上所述的每日剂量或单位剂量或每日亚剂量，或上述剂量的合适的一部分。
在更具体的实施方案中，可将本发明的化合物装入胶囊以用于在微胶囊、微颗粒或微球中送递，所述微胶囊、微颗粒或微球可通过例如凝聚技术或界面聚合——分别例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊——制备在胶体药物送递系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或粗乳状液中。
本发明还提供了药物包或药盒，所述药物包或药盒包括一个或多个存放本发明化合物或如本文所述的含有本发明化合物的任何组合物的容器，所述本发明化合物或组合物为可药用的稳定形式，包括本发明化合物的可药用盐和其他形式。任选地，上述药物包和药盒中还装有说明书，说明书例如可为政府部门规定的用于药物或生物制品的形式，表明该药物包或药盒中的用于人类用药的产品的生产、使用和/或销售得到了政府部门的批准(任选地说明如本文所述的一种或多种被批准的治疗适应症)。
下述实施例阐述了本发明的某些实施方案，它们不应被理解为是对本发明公开内容的限制。
实施例I
用于制备取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成方法
尽管可以根据本领域技术人员已知的方法来制备本发明的多种新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，它们也可以例如根据如下所述的示例性反应路线来生成。尽管这些新的路线利用了各种中间体和起始原料，应当理解的是，所给出的工艺还可应用于在这些路线中所描述的具有可替代结构、取代模式或立体化学的化合物。
在下文的合成路线中，除非另行说明，否则本文所使用的：Ar为被两个取代基取代的苯基基团，所述两个取代基独立地选自卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基；未取代的萘基或具有1-4取代基的萘基，所述1-4取代基独立地选自卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基；R和R1例如选自氢、C1-6烷基、卤代(C1-6)烷基、C3-9环烷基、C1-5烷氧基(C1-6)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、氨基甲酸酯、卤代(C1-3)烷氧基(C1-6)烷基、C1-3烷基氨基(C1-6)烷基、以及二(C1-3)烷基氨基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。
下面的反应路线1一般性地提出了可用于由相应的2-溴-2-芳基乙酸酯或2-氯-2-芳基乙酸酯制备1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷类似物的示例性工 艺。溴或氯乙酸酯与丙烯腈反应以提供2-氰基-1-芳基环丙烷甲酸甲酯，然后将其通过例如氢化铝锂(LAH)或氢化铝钠(SAH)或NaBH4与ZnCl2的还原剂还原成氨基醇。将氨基醇用SOCl2或POCl3环化会提供1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。由Armarego等人在J.Chem.Soc.[Section C：Organic]19:3222-9,(1971)以及在Szalecki等人的专利公布PL120095B2,CAN99:158251中报道了由SOCl2或POCl3将取代的4-氨基丁-1-醇环化为吡咯烷环系统。草酰氯、三溴化磷、二溴化三苯基磷和草酰溴可以用于同样的目的。2-溴-2-芳基乙酸甲酯或2-氯-2-芳基乙酸甲酯可以由如反应路线1A中所示的方法用取代的苯甲醛或2-芳基乙酸甲酯来合成。
反应路线1
反应路线1A
下面的反应路线2示出了另一示例性的用于将2-氰基-1-芳基环丙烷甲酸甲酯转换为本发明需要的化合物或中间体的工艺。氰基酯的水解生成钾盐，然后可以将其转换为氰基酸。根据Tetrahedron45:3683(1989)中描述的工艺过程，用LAH或LiAlH(OMe)3将2-氰基-1-芳基环丙烷甲酸进行还原和环化会生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。此外，氰基-1-芳基环丙烷甲酸可以被氢化并环化为酰胺，然后将其还原为1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
反应路线2
下面的反应路线3公开了可替代的示例性的用于将2-氰基-1-芳基环丙烷甲酸甲酯转换为本发明所需的化合物或中间体的工艺。2-氰基-1-芳基环丙烷甲酸甲酯被还原并环化为1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2-酮，然后将其还原成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷[Marazzo,A.et al.,Arkivoc5:156-169,(2004)]。
反应路线3
下面的反应路线4提供了另一示例性的用于制备1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷类似物的工艺。2-芳基乙腈与(±)-氯甲代氧丙环的反应生成约65％产率的2-(羟基甲基)-1-芳基环丙烷腈(85％顺式)，并且反式异构体作为其中一种副产物[Cabadio et al.,Fr.Bollettino Chimico Farmaceutico117:331-42(1978)；Mouzin et al.,Synthesis4:304-305(1978)]。2-氰基-1-芳基环丙烷甲酸甲酯然后可以由例如LAH、SAH或NaBH4与ZnCl2的还原剂或通过催化加氢被还原成氨基醇。用SOCl2或POCl3环化氨基醇提供了1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。先前已经报道过用SOCl2或POCl3将取代的4-氨基丁-1-醇环化成吡咯烷环系统[Armarego et al.,J.Chem.Soc.[Section C：Organic]19:3222-9(1971)；专利公开文本PL120095B2,CAN99:158251)。
反应路线4
反应路线5提供了一种示例性的用于合成(1R,5S)-(+)-1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的工艺。在与路线4中所述的工艺相同的工艺中使用(S)-(+)-氯甲代氧丙环作为起始原料，可确保具有1-R手性的最终产物[Cabadio,S.et al.,Fr.Bollettino Chimico Farmaceutico117:331-42(1978)]。
反应路线5
反应路线6提供一种示例性的用于制备(1S,5R)-(-)-1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的工艺。在与路线4中所述的工艺相同的工艺中使用(R)-(-)-氯甲代氧丙环作为起始原料，可确保具有1-S手性的最终产物[Cabadio,S.et al.,Fr.Bollettino Chimico Farmaceutico117:331-42(1978)]。
反应路线6
反应路线7提供了可替代的示例性的用于借助氧化和环化反应将2-(羟基甲基)-1-芳基环丙烷腈转化为本发明所需的化合物或中间体的工艺。利用手性 起始原料(+)-氯甲代氧丙环或(-)-氯甲代氧丙环，可通过相同的反应顺序产生相应的(+)-或(-)-对映体和相应的手性类似物。
反应路线7
反应路线8提供一种示例性的用于通过置换和环化反应将氯甲代氧丙环转化为本发明所需的化合物或中间体的工艺。2-芳基乙酸甲酯与氯甲代氧丙环的反应提供了2-(羟基甲基)-1-芳基环丙烷甲基甲酯，并且以所需的顺式异构体作为主产物。将醇转化为OR3基团例如-O-甲磺酸酯(mesylate)、-O-甲苯磺酸酯、-O-间硝基苯磺酸酯(nosylate)、-O-对溴苯磺酸酯、-O-三氟甲磺酸酯。然后OR3被伯胺NH2R4置换，其中R4为氮保护基团，例如3,4-二甲氧基-苄基基团或其他已知的保护基团。氮保护基团对于本领域技术人员是已知的，例如参见"Nitrogen Protecting Group in Organic Synthesis",John Wiley和Sons,New York,N.Y.,1981,Chapter7；"Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,New York,N.Y.,1973,Chapter2；T.W.Green和P.G.M.Wuts的"Protective Groups in Organic Chemistry”,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.New York,N.Y.,1999。当不再需要氮保护基团时，可以通过本领域公知的方法将其除去。这一置换反应之后是提供酰胺的环化反应，然后通过例如LAH的还原剂将酰胺还原成胺。最后，除去该保护基团以生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷类似物。利用手性(S)-(+)-氯甲代氧丙环作为起始原料，可以相同的反应顺序生成(1R,5S)-(+)-1-芳基-3-氮杂二环 [3.1.0]己烷类似物。类似地，使用(R)-(-)-氯甲代氧丙环将会生成(1S,5R)-(-)-1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷类似物。
反应路线8
反应路线9提供了一种示例性的用于将二醇转化为本发明所需的化合物或中间体的工艺。二酯的还原提供了二醇，然后将二醇转化为OR3基团例如-O-甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、-O-间硝基苯磺酸酯、-O-对溴苯磺酸酯、-O-三氟甲磺酸酯。然后OR3被伯胺NH2R6置换，其中R6为氮保护基团，例如3,4-二甲氧基-苄基基团或本领域已知的其他保护基团(例如，烯丙基胺,叔丁基胺)。当不再需要氮保护基团时，可以通过本领域公知的方法将其除去。
反应路线9
反应路线10提供了一种示例性的用于将外消旋的1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷拆分为对映体的工艺。通过酒石酸盐对胺进行拆分通常是本领域技术人员已知的。例如，使用二氯乙烷/甲醇/水中的O,O-二苯甲酰基-2R,3R-酒石酸(通过以苯甲酰氯酰化L(+)-酒石酸制成)，外消旋脱氧麻黄碱可以在80-95％的产量下以85-98％的光学纯度被拆分[Synthetic Communications29:4315-4319(1999)]。
反应路线10
反应路线11提供了一种示例性的用于制备3-烷基-1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷类似物的工艺。这些烷基化或还原性胺化反应的试剂和条件通常对于本领域技术人员是已知的。
反应路线11
本发明中的化合物的对映体可以通过手性色谱法的分离如反应路线12中所示进行制备。
反应路线12
或者，本发明的化合物的对映体可以使用在路线11中示例的烷基化反应条件如反应路线13中所示进行制备。
反应路线13
反应路线14提供了一种示例性的用于制备一些1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷N-甲酯类似物的工艺。常见的中间体N-甲基溴代马来酰胺(bromomaleide)在一个批次中合成，然后与多种取代的芳基硼酸进行Suzuki偶连。然后进行环丙烷化以生成二酰亚胺，然后通过硼烷将其还原以提供所需化合物。
反应路线14
反应路线15提供了另一种用于生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。
反应路线15
反应路线16提供了另一种用于生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。
反应路线16
反应路线17提供了另一种用于生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。
反应路线17
反应路线18提供了另一种用于生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。利用手性起始原料(+)-氯甲代氧丙环或(-)-氯甲代氧丙环，通过相同的反应顺序将会生成相应的手性类似物。
反应路线18
反应路线19提供了另一种用于生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。
反应路线19
反应路线20提供了另一种用于生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。
反应路线20
反应路线21提供了另一种用于生成3-和/或4-取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。
反应路线21
反应路线22提供了另一种用于生成3-和/或4-取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。
反应路线22
反应路线23提供了另一种用于生成3-和/或2-取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。
反应路线23
反应路线24提供了另一种用于生成2-和/或3-取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法。
反应路线24
反应路线25提供了另一种用于生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的一般性方法。
反应路线25
反应路线26提供了另一种用于生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的一般性方法。
反应路线26
实施例Ⅱ
氮杂-取代的-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐化合物及其对映体的制备
A.1-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷的合成
向不停搅拌的1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐(30.0g,132毫摩尔)在37％甲醛水溶液(25.8mL)中的溶液中加入甲酸(32.4mL)。 所得的溶液在90℃下搅拌6小时。然后将反应物用水(100mL)稀释并加入2N氢氧化钠水溶液直到pH值大于9。所得的混合物用CH2Cl2(2×200mL)萃取，并且合并有机萃取物，用盐水洗涤(200mL)，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，以提供橙色油状物形式的题述化合物(25.0g,79％产率)：LC(ELS)/MS：>99％,m/z242.1[C12H13Cl2N+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.94(dd,1H,J＝5.3Hz,J＝7.9Hz),1.73(t,1H,J＝4.7Hz),1.80(m,1H),2.55(s,3H),2.78(d,2H,J＝9.2Hz),3.35(d,1H,J＝9.6Hz),3.54(d,1H,J＝9.3Hz),6.99(dd,1H,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz),7.24(d,1H,J＝2.1Hz),7.35(d,1H,J＝8.3Hz).
B.1-(3,4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷的合成
将不停搅拌的1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐(19.3g,72.9毫摩尔)的CH2Cl2(100mL)溶液用2N NaOH(100mL)调至碱性。将所得的混合物用CH2Cl2(2×100mL)萃取，并且将合并的萃取物干燥、过滤并且在减压条件下浓缩。将残留物溶解于乙腈(200mL)，并在室温下加入溴乙烷(15.9g,146毫摩尔)。将混合物搅拌4小时，在此期间形成白色沉淀。然后将反应物在减压条件下浓缩，然后用2N NaOH(200mL)进行处理。在用CH2Cl2(3×100mL)萃取后，将合并的萃取物干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩，得到粗残留物。将该残留物通过硅胶柱纯化,用乙醚洗脱，以获得透明粘稠油状物形式的题述化合物(12.4g,66％)。然后将该物质直接用于如下文实施例Ⅱ的D部分所述的手性分离或盐酸盐的制备。
C.1-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷的合成
向不停搅拌的1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐(10.0g,43.8毫摩尔)的DMF(20mL)溶液中加入2-碘乙烷(9.67g,56.9毫摩尔)和DIPEA(7.35g,56.9毫摩尔)。将所得的溶液在室温下搅拌6h。之后，在真空条件下去除溶剂，并将残留物溶解于CH2Cl2(50mL)中。将该有机层用水(2×50mL)、2N氢氧化钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将该有机物干燥(Na2SO4)并在真空条件下浓缩。并行进行三次反应，然后合并产物并用柱色谱法(硅胶,EtOAc)纯化，以提供黄色油状物形式的题述化合物(17.3g,49％产率)：LC(ELS)/MS：91％,m/z271.6[C14H17Cl2N+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.75(dd,1H,J＝4.2Hz,J＝8.1Hz),1.05(dd,6H,J＝4.7Hz,J＝6.3Hz),1.44(t,1H,J＝4.2Hz),1.67(td,1H,J＝3.9Hz,J＝8.0Hz),2.50(m,3H),3.11(d,1H,J＝8.6Hz),3.31(d,1H,J＝8.4Hz),6.96(dd,1H,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz),7.22(d,1H,J＝2.1Hz),7.32(d,1H,J＝8.3Hz).
D.手性分离条件和盐酸盐形成
将在上述实施例Ⅱ的A、B和C部分中合成的3个外消旋混合物使用下列条件进行手性色谱法处理：
1：Chiralcel OD柱,4.6mm×250mm；99:1庚烷/异丙醇，加入0.1％DEA；100mL/min；275nm；50mg/mL上样量。在13分钟时出现洗脱峰A，在14.5分钟时出现洗脱峰B。
2：Chiralcel OD柱,4.6mm×250mm；90:10庚烷/乙醇，加入0.1％TFA；100mL/min；275nm；50mg/mL上样量。在9分钟时出现洗脱峰A，在27分钟时出现洗脱峰B。
3：Chiralcel OD柱,4.6mm×250mm；93:7庚烷/乙醇，加入0.1％TFA；100mL/min；275nm；50mg/mL上样量。在12分钟时出现洗脱峰A，在19分钟时出现洗脱峰B。
收集适当的级分并在减压条件下浓缩。将所得的残留物溶解于CH2Cl2，用2N氢氧化钠洗涤,干燥(Na2SO4)，并在真空条件下除去溶剂，以获得相应的游离碱。
向不停搅拌的适当的游离碱的CH2Cl2(1g/mL)溶液中加入溶于乙醚的2MHCl(2当量)。将该混合物在室温下搅拌16h。然后在减压条件下除去溶剂， 将所得的盐在乙醚中浆化，并收集于玻璃料(glass frit)上。之后用乙醚洗涤，并在真空条件下干燥，获得如下所述的所需盐酸盐。
(1)(1S,5R)-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
7.72g(88％),白色固体：LC(ELS)/MS：98.8％,m/z242[C12H13Cl2N]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.21(t,1H,J＝7.8Hz),2.04(td,1H,J＝4.3Hz,J＝8.6Hz),2.32(dd,1H,J＝4.8Hz,J＝6.9Hz),2.92(d,3H,J＝4.5Hz),3.30(m,2H),3.94(dd,1H,J＝5.1Hz,J＝11.0Hz),4.11(dd,1H,J＝5.2Hz,J＝10.9Hz),7.03(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.3Hz),7.29(d,1H,J＝2.2Hz),7.42(d,1H,J＝8.3Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ136.1,131.6,130.3,129.6,127.6,124.5,58.5,55.2,39.3,28.5,22.0,14.5；[α]25 D-65.8°(c1.00,甲醇)；C12H14Cl3N的分析计算值：C,51.73；H5.06；N,5.03.实际值：C,51.68；H5.14；N,4.92.
(2)(1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
7.74g(88％),白色固体：LC(ELS)/MS：99.3％,m/z242[C12H13Cl2N]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ1.21(t,1H,J＝7.8Hz),2.04(td,1H,J＝4.3Hz,J＝8.6Hz),2.33(m,1H),2.91(m,3H),3.27(m,2H),3.94(dd,1H,J＝5.2Hz,J＝11.0Hz),4.12(dd,1H,J＝5.2Hz,J＝10.9Hz),7.02(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.3Hz),7.27(m,1H),7.42(d,1H,J＝8.3Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ138.6,133.4,132.2,131.4,129.6,127.0,60.3,57.4,41.6,31.1,23.9,16.7；[α]25 D+67.0°(c1.00,甲醇)；C12H14Cl3N的分析计算值：C,51.73；H5.06；N,5.03.实际值：C,51.78；H4.96；N,4.97.
(3)(1S,5R)-1-(3,4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
2.31g(45％),白色固体：LC(ELS)/MS：>99％,m/z256[C13H15Cl2N+H]+； 1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.19(t,1H,J＝7.7Hz),1.52(t,3H,J＝7.1Hz),2.03(td,1H,J＝4.1Hz,J＝8.3Hz),2.39(dd,1H,J＝4.7Hz,J＝6.7Hz),3.23(m,4H),3.93(dd,1H,J＝5.2Hz,J＝10.8Hz),4.12(dd,1H,J＝5.3Hz,J＝10.8Hz),7.02(dd,1H,J＝2.0Hz,J＝8.3Hz),7.27(m,1H),7.42(d,1H,J＝8.3Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ136.8,131.3,130.1,129.6,127.7,125.0,56.4,53.4,49.9,28.7,21.5,15.0,9.4；[α]25 D-62.7°(c1.096,甲醇)；C13H16Cl3N的分析计算值：C,53.36；H5.51；N,4.79.实际值：C,52.78；H5.24；N,4.71.
(4)(1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
3.64g(56％),白色固体：LC(ELS)/MS：97％,m/z256[C13H15Cl2N+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.18(t,1H,J＝7.3Hz),1.52(t,3H,J＝7.2Hz),2.02(m,1H),2.38(m,1H),3.21(m,4H),3.92(d,1H,J＝10.9Hz),4.11(d,1H,J＝10.8Hz),7.02(d,1H,J＝8.1Hz),7.27(m,1H),7.42(d,1H,J＝8.3Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ137.5,131.7,130.1,129.8,128.2,125.6,57.2,54.0,50.5,29.4,22.2,15.8,9.8；[α]25 D+69.2°(c1.1,甲醇)；C13H16Cl3N的分析计算值：C,53.36；H5.51；N,4.79.实际值：C,52.71；H5.23；N,4.65.
(5)(1S,5R)-1-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
5.61g,白色固体：LC(ELS)/MS：>99％,m/z270[C14H17Cl2N+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.15(t,1H,J＝7.7Hz),1.55(d,6H,J＝6.5Hz),2.02(td,1H,J＝4.4Hz,J＝8.7Hz),2.50(dd,1H,J＝4.8Hz,J＝6.7Hz),3.28(m,3H),3.89(dd,1H,J＝5.5Hz,J＝11.0Hz),4.08(dd,1H,J＝5.5Hz,J＝10.9Hz),7.03(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.3Hz),7.27(d,1H,J＝3.0Hz),7.42(d,1H,J＝8.3Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ136.9,131.7,130.1,129.6,127.7,125.3,58.6,55.1,52.2,28.8,21.7,17.1,14.9；[α]25 D-74.1°(c1.00,甲醇)；C14H18Cl3N的分析计算值：C,54.83；H,5.92；N,4.57.实际值：C,54.50；H,5.85；N,4.42.(6)(1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
5.20g,白色固体：LC(ELS)/MS：>99％,m/z270[C14H17Cl2N+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.15(t,1H,J＝7.7Hz),1.55(d,6H,J＝6.5Hz),2.01(td,1H,J＝4.4Hz,J＝8.7Hz),2.50(dd,1H,J＝4.8Hz,J＝6.7Hz),3.26(ddd,1H,J＝7.0Hz,J＝14.6Hz,J＝28.8Hz),3.90(dd,1H,J＝5.5Hz,J＝11.0Hz),4.08(dd,1H,J＝5.5Hz,J＝10.9Hz),7.02(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.3Hz),7.27(d,1H,J＝2.4Hz),7.42(d,1H,J＝8.3Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ137.0,131.2,129.9,128.5,127.3,124.0,58.0,55.0,50.7,29.1,20.9,17.4,14.2；[α]25 D+76.8°(c1.00,甲醇)；C14H18Cl3N的分析计算值：C,54.83；H,5.92；N,4.57.实际值：C,54.69；H,5.82；N,4.44.
实施例Ⅲ
通过反应路线19制备1-(3,4-二氯苯基)-3-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
在氮气条件下，向3颈烧瓶中加入1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮(30g)和无水DMF(220mL)。然后使用冰/盐/水浴将该混合物冷却到0至10℃之间。此时，在大约1h的时间内逐份地加入氢化钠(4.68g)。在加入氢化钠时观察到明显的气体释放。在完成添加后即将反应物在室温下搅拌30分钟，之后加入溴丙烷(17mL)。然后将反应物在室温下搅拌过夜。反应混合物的TLC显示出没有起始原料。通过将反应混合物滴加到冷水(<10℃)中以终止反应。这导致了形成浆液；加入乙酸乙酯(500mL)溶解该固体。分离有机相，并且将水相用乙酸乙酯(1L)再次萃取。再次分离有机相并用水(2×500mL)和盐水(2×500mL)洗涤，导致形成乳浊液。再次加入水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)后分离该乳浊液。然后将有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤并在真空条件下浓缩，以得到棕色油状物(36.8g)。对样品进行1H NMR(GMCP408A)分析，显示为粗产物(36.8g,94％产率,纯度>90％)。将该粗产物直接用于还原阶段。
在氮气条件下向3颈烧瓶中加入溶于THF(300mL)的二酰亚胺(36.8g)。将该混合物冷却至0℃，并滴加溶于THF的1M BH3。在添加完成后即将反应物加热回流4h。反应混合物的TLC显示没有起始原料残留。将反应混合物冷却至0℃并用6N HCl(470mL)终止反应。然后将终止反应的混合物在真空条件下浓缩至大约300mL的体积。将该混合物再次冷却至0℃，并用750mL的5M NaOH溶液调至碱性。然后将混合物以DCM(2×1L)萃取。然后将有机相干燥，过滤并在真空条件下浓缩。将该物质进行柱色谱法(98％DCM：2％甲醇：0.1％氨水)分离。然而这仅能分离出混合的级分。利用了另一种使用20％乙酸乙酯：80％己烷的溶剂系统。获得了三组级分。通过1H NMR分析每组级分的样品，并显示出两组级分(命名为A和C)包含绝大部分的产物，并且存在有少量杂质。显示出第三组级分(命名为B)仅包含少量产品并存在有大量其他杂质。将A和C组级分合并(7.7g)并溶解于乙醚(8mL)，之后冷却至0℃。此时，向混合物中小心地加入溶于乙醚(143mL)的1M HCl以形成盐。然后在0℃搅拌该浆液30min,之后进行过滤。然后在烘箱中干燥该盐，并在室温下过夜。获得了白色固 体形式的产物(6.08g,18.2％)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.28(1H,brs,NH+),7.62-7.59(2H,m,ArH),7.28-7.25(1H,m,ArH),3.97-3.90(1H,m,NCH2),3.63-3.44(3H,m,NCH2),3.09-3.01(2H,m,NCH2),2.21-2.16(1H,m,CH),1.88(1H,t,J＝5.4Hz,CH2),1.77-1.69(2H,m,CH2CH3),1.11(1H,obs t,J＝7.3Hz,CH2),0.87(3H,obs t,J＝7.3Hz,CH3)； 13C NMR(75MHz,δ-CDCl3)δ140.5,131.1,130.4,129.1,128.9,127.1,56.5,55.8,54.5,29.3,23.4,18.2,15.9,10.8；MS(m/z)270(MH+,100)。
实施例Ⅳ
通过反应路线13制备(1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
在氮气条件下向不停搅拌的(1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐(10g)的无水DMF(70mL)溶液中加入DIPEA(8.48mL,1.3当量)。将反应物搅拌30分钟，然后加入丙基溴(6.15mL)。将反应物在室温下搅拌2h。反应物的TLC显示其为起始原料和产物的混合物。然后将反应物中进一步加入0.7当量的DIPEA继续反应，加热至40℃并且搅拌4h。然后将反应物在室温下静置过夜。反应物的TLC显示其主要为产物，并且有少量的起始原料和基线物质存在。然后在真空中将反应混合物在减压条件下浓缩以除去DMF。这得到液体，该液体在静置条件下凝固(为粉红色固体)。将其溶于DCM(150mL)中并用水(100mL)洗涤。然后分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在真空条件下浓缩。再次获得了粉红色固体。将该物质通过柱色谱法纯化并使用98％DCM：2％甲醇：0.1％氨水洗脱。这得到固体形式(存在15％DMF)的纯净化合物(15.3g)。然后将该固体在乙酸乙酯(150mL)中浆化，并与饱和NaHCO3水溶液(75mL)混合。加入碱溶解该固体。分离有机相并用水(2×200mL)洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并在真空条件下浓缩，得到油状物(8.8g)。将该油状物溶于乙醚(9mL)中，之后冷却至0℃。此时向混合物中小心加入溶于乙醚(163mL)的1M HCl以形成盐。在0℃搅拌该浆液30min后过滤。然后在烘箱中在 室温下将该盐干燥过夜。得到白色固体形式(7.73g,66.7％)的产物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.19(1H,brs,NH+),7.62-7.57(2H,m,ArH),7.29-7.25(1H,m,ArH),3.95-3.90(1H,dd,J＝11.1,4.5Hz,NCH2),3.64-3.59(1H,dd,J＝11.1,4.5Hz,NCH2),3.55-3.41(2H,m,NCH2),3.07-3.04(2H,m,NCH2),2.21-2.16(1H,m,CH),1.88(1H,t,J＝5.4Hz,CH2),1.77-1.69(2H,m,CH2CH3),1.11(1H,obs t,J＝7.3Hz,CH2),0.87(3H,obs t,J＝7.3Hz,CH3)；13C NMR(75MHz,δ-CDCl3)δ140.5,131.1,130.4,129.1,128.9,127.1,56.5,55.8,54.5,29.3,23.4,18.2,15.9,10.8；MS(m/z)270(MH+,100)。
实施例V
通过反应路线13制备(1S,5R)-1-(3,4-二氯苯基)-3-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
在氮气条件下向不停搅拌的(1S,5R)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐(10g)的无水DMF(70mL)溶液中加入DIPEA(8.48mL,1.3当量)。将反应物搅拌30min，之后加入丙基溴(6.15mL)。在室温下搅拌该反应物2h。反应物的TLC显示其为起始原料和产物的混合物。然后向该反应物中再添加0.7当量的DIPEA以继续反应,加热至40℃并搅拌4h。然后将反应物在室温下静置过夜。反应物的TLC显示其主要为产物并且有少量的起始原料和基线物质存在。然后在减压条件下将反应混合物在真空条件下浓缩以除去DMF。得到液体，该液体在静置条件下凝固(为粉红色固体)。将其溶于DCM(150mL)中并用水(100mL)洗涤。然后分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在真空条件下浓缩。再次获得了粉红色固体。将该物质通过柱色谱法纯化并使用98％DCM：2％甲醇：0.1％氨水洗脱。得到固体形式(存在15％DMF)的纯净化合物(15.9g)。然后将该固体在乙酸乙酯(150mL)中浆化，并与饱和NaHCO3水溶液(75mL)混合。加入碱溶解该固体。分离有机相并用水(2×200mL)洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并在真空条件下浓缩，以得到油状物(8.9g)。将该油状物溶于 乙醚(9mL)中，之后冷却至0℃。此时向混合物中小心加入溶于乙醚(165mL)的1M HCl以形成盐。在0℃搅拌该浆液30min，然后过滤。然后在烘箱中在室温下将该盐干燥过夜。得到白色固体形式(8.61g,75％)的产物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.20(1H,brs,NH+),7.62-7.57(2H,m,ArH),7.29-7.25(1H,m,ArH),3.94-3.90(1H,dd,J＝11.1,4.5Hz,NCH2),3.64-3.59(1H,dd,J＝11.1,4.5Hz,NCH2),3.55-3.41(2H,m,NCH2),3.07-3.04(2H,m,NCH2),2.21-2.16(1H,m,CH),1.89(1H,obs t,J＝5.4Hz,CH2),1.80-1.67(2H,m,CH2CH3),1.11(1H,obs t,J＝7.3Hz,CH2),0.87(3H,t,J＝7.3Hz,CH3)；13C NMR(75MHz,δ-CDCl3)δ140.5,131.1,130.4,129.1,128.9,127.1,56.5,55.8,54.5,29.3,23.4,18.3,15.9,10.9；MS(m/z)270(MH+,100)。
实施例Ⅵ
通过反应路线19制备3-丁基-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
在保持温度低于20℃的条件下，向不停搅拌的1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮(15.8g)的DMF(63ml)溶液中加入氢化钠(60wt.％溶于油中；2.5g)。然后将悬浮液在室温下搅拌20分钟，之后加入1-溴丁烷(9.9ml)。然后将该溶液在室温下搅拌24h，此时TLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)显示反应完全。将该溶液倒入水(500ml)中以终止反应,用乙醚(2×250ml)萃取，并用水(2×250ml)、饱和盐水(2×250ml)洗涤萃取物,干燥(MgSO4)和蒸发,得到15.6g(81％)二酰亚胺。
将上述二酰亚胺(15.6g)溶于THF(310ml)，并且在保持温度低于5℃的条件下加入溶于THF(1M；225ml)的硼烷溶液。然后将该溶液加热回流4h，此时TLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)显示反应完全。将溶液冷却至0℃，并在保持温度低于10℃的条件下通过加入稀HCl(6M；200ml)终止反应。然后将该溶液用乙醚(2×200ml)萃取,用氢氧化钠(5M；480ml)将水溶液调至碱性， 用乙醚(3×150ml)萃取,合并萃取物，干燥(MgSO4)和蒸发,以得到产量为3.2g的粗品油状物。
将该油状物加入到溶于乙醚(2M；20ml)的HCl中,在-20℃条件下储存过夜，并滤出所得的固体，并用乙醚(2×10ml)洗涤。TLC(溶于己烷中的20％乙酸乙酯)显示有两种组分，然后将该固体溶于水(50ml)，用固体K2CO3调至碱性pH值为10，并用乙醚(3×100ml)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)并蒸发。然后将产物通过色谱法纯化[SiO2(22.7g)：(25％EtOAc溶于己烷)]以得到黄色油状物形式的所需物质,0.7g(5％)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.16-7.06(m,4H,ArH),3.97(t,1H,J＝6.3Hz,NCH2),3.78(s,3H,NCH2),2.34(s,3H,ArCH3),1.87(m,1H,CHCH2),1.19(t,1H,J＝5.5Hz,CHCH2),0.87(m,1H,CHCH2)；MS(m/z)188(MH+,100)。
实施例Ⅶ
通过反应路线20制备3-叔丁基-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
A.1-(3,4-二氯苯基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮的合成
将不停搅拌的1-(3,4-二氯苯基)环丙烷-1,2-二甲酸(28.3g)的乙酰氯(142ml)溶液加热回流3h，冷却至室温并蒸发。将该油状物溶于甲苯(100ml)并蒸发至干燥。然后重复这一过程两次，之后在己烷(100ml)中研磨该半固体。将该固体过滤，用己烷洗涤并在氮气气氛下干燥以得到棕色固体,产量＝26.7g(101％)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(m,2H,ArH),7.27-7.24(m,1H,ArH),3.35-3.30(m,1H,CH),2.13-2.10(m,1H,CH),1.97-1.95(m,1H,CH)。
B.2-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(3,4-二氯苯基)-环丙烷-1-甲酸的合成
向不停搅拌的如上所述在实施例Ⅶ的部分A中制备的酸酐(26.7g)的THF(365ml)溶液中加入叔丁胺(23ml),并保持温度低于20℃。然后将该悬浮液在室温下搅拌1h，此时TLC(溶于己烷的50％乙酸乙酯)显示反应完全。蒸干溶剂，并且将所生成的粘性物质用作下一反应中的粗原料。
C.3-叔丁基-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮的合成
将不停搅拌的如实施例Ⅶ的部分B中所述制备的酰胺和乙酸钠(4.3g)在乙酸酐(145ml)中的悬浮液加热回流4h，此时TLC(溶于己烷的50％乙酸乙酯)显示反应完全，然后蒸干溶剂并用二氧化硅(49.7g)吸收该油状物。然后将产物通过色谱法纯化[SiO2(503.7g)：(10％EtOAc溶于己烷)]以得到黄色油状物形式的所需物质,产量为23.7g(73％)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(m,2H,ArH),7.23-7.20(m,1H,ArH),2.64-2.60(m,1H,CH),1.72-1.66(m,2H,CH),1.52(s,9H,But)。
D.3-叔丁基-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2-酮的合成
向5℃下的不停搅拌的如实施例Ⅶ的部分C所述制备的二酰亚胺(23.7g)的THF(395ml)溶液中加入溶于THF(1M；304ml)的硼烷的溶液，并保持温度低于5℃。然后将该溶液加热回流2h，此时TLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)显示反应完全。将溶液冷却至0℃，并在保持温度低于10℃的条件下通过加入稀HCl(6M；400ml)终止反应。然后蒸干THF，并滤出所得的白色固体，在45℃真空条件下干燥过夜,生成17.0g(75％)的所需产物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),7.57(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.36(dd,1H,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,ArH),4.86(br s,2H,CH2),3.69-3.63 (m,1H,CH),3.46-3.43(m,1H,CH),2.37-2.31(m,1H,CH),1.45-1.42(m,1H,CH),1.32(s,9H,But)；MS(m/z)299(MH+,100)。
E.3-叔丁基-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]-己烷马来酸盐的合成
向不停搅拌的如实施例Ⅶ的部分D所述制备的酰胺(15.1g)的THF(270ml)溶液在20℃时加入溶于THF(1M；203ml)的硼烷的溶液。然后将该溶液加热回流16h，此时TLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)显示反应不完全，因此将溶液冷却至室温，并且在20℃下再加入一部分溶于THF(1M；130ml)中的硼烷。然后再次将该溶液加热回流并保持24h。TLC显示反应程度约为50％，因此将溶液冷却至0℃，并在保持温度低于10℃的条件下通过加入稀HCl(6M；400ml)终止反应。蒸干THF,过滤所得的白色固体，并且将水溶液用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。将水溶液用NaOH(5M；500ml)调至碱性，并将产物用乙醚(3×200ml)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发，以得到无色油状物，产量为5.9g(41％)。
将该粗品胺加入到溶于甲醇(11.5ml)的马来酸(2.3g)溶液中，并在-20℃下储存过夜。滤出固体,用甲醇(2.5ml)洗涤，在45℃下在真空条件下干燥过夜,得到题述化合物(1.1g,5％)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-7.19(m,2H,ArH),6.95-6.91(m,1H,ArH),3.28(d,1H,J＝8.4Hz,CH),3.10(d,1H,J＝8.4Hz,CH),2.48-2.40(m,4H,CH),1.68-1.62(m,1H,CH),1.47-1.33(m,5H,CH),0.92-0.87(m,3H,CH3),0.77-0.74(m,1H,CH)；MS(m/z)284(M+,100)。
实施例Ⅷ
通过反应路线14制备1-芳基-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
A.3-溴-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的合成
按照反应路线14的步骤a和b,将溶于乙醚(250mL)的溴代马来酸酐(52.8g,0.298摩尔)溶液冷却至5℃。保持温度低于10℃的条件下用1小时滴加2M的甲胺的THF(298mL,0.596摩尔,2当量)溶液，并将反应物继续搅拌30分钟。将所得的沉淀物过滤,用乙醚(2×100mL)洗涤，风干30分钟，然后悬浮于乙酸酐(368mL)中,并加入乙酸钠(12.2g,0.149摩尔,0.5当量)。将反应物加热到60℃持续2小时，然后在真空条件下除去溶剂。将残留物溶于DCM(500mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液(2×500mL)和水(2×300mL)洗涤。将有机物用MgSO4(89g)干燥,过滤并在真空条件下还原。将所得的油状物与甲苯(4×100mL)共沸，以得到米色固体形式的N-甲基溴代马来酰亚胺。产率＝41.4g(73％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(1H,s,CH),3.07(3H,s,NCH3)。
B.用于制备3-芳基-1-甲基-吡咯-2,5-二酮的一般合成方法
根据反应路线14的步骤c,下文提供了用于合成3-芳基-1-甲基-吡咯-2,5-二酮的一般方法。将N-甲基溴代马来酰亚胺(20mL溶于1,4-二噁烷的0.5M溶液，净含量1.96g，10毫摩尔)、芳基硼酸(11毫摩尔，1.1当量)、氟化铯(3.4g，22毫摩尔，2.2当量)和[1,1’-双-(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(Ⅱ)(0.4g，0.5毫摩尔，5摩尔％)在40℃下搅拌1至6小时。将反应物过滤,将固体用1,4-二噁烷(5mL)洗涤，并在真空条件下除去溶剂(在该阶段其中两种固体需要用二氯甲烷进行额外的洗涤)。将残留物溶于DCM(5mL)中，然后借助通过快速硅胶柱色谱法(20g二氧化硅)或借助柱色谱法(30g二氧化硅,用4:1己烷:乙酸乙酯然后用2:1己烷:乙酸乙酯洗脱)进行纯化。在真空条件下除去溶剂以得到所需的固体形式的粗产物。使用上述一般方法制备如下所示的化合物(同时在下面列出NMR数据):
(1)3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮
产率＝1.4g(61％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88-7.81(1H,m,ArH),7.72-7.68(1H,m,ArH),7.29-7.20(1H,m,ArH),6.71(1H,s,CH),3.07,(3H,s,NCH3)；MS(m/z)224[MH+]。
(2)3-(3-氟-4-甲基苯基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮
产率＝1.2g(53％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.59(2H,m,ArH),7.28-7.21(1H,obs t,J＝8.1Hz,ArH),6.69(1H,s,CH),3.06(3H,s,NCH3),2.32-2.31(3H,d,J＝2.3Hz,ArCH3)；MS(m/z)220[MH+]。
(3)3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮
产率＝1.4g(62％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.76(2H,m,ArH),7.12-7.06(1H,obs t,J＝8.9Hz,ArH),6.67(1H,s,CH),3.08(3H,s,NCH3),2.33(3H,d,J＝1.8Hz,ArCH3)；MS(m/z)220[MH+]。
(4)3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮
产率＝1.8g(78％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39-8.31(1H,m,ArH),7.02-6.89(3H,m,2xArH,CH),3.08(3H,s,NCH3)；MS(m/z)236[MH+]。
(5)3-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮
产率＝2.0g(76％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.67(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.52(1H,d,J＝1.9Hz,ArH),7.37-7.33(1H,m,ArH),7.02(1H,s,CH),3.09(3H,s,NCH3)；MS(m/z)256[MH+]。
(6)3-(2-甲氧基萘-6-基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮
产率＝1.30g,(65％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(br s,1H),7.83(m,1H),7.76(m,2H),7.18(m,1H),7.12(m,1H),6.75(s,1H),3.94(s,3H),3.09(s,3H)。
(7)3-(2-乙氧基萘-6-基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮
产率＝1.02g,(48％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(m,1H),7.83(m,1H),7.75(m,2H),7.18(m,1H),7.11(m,1H),6.76(s,1H),4.17(q,2H,J＝7Hz),3.10(s,3H),1.49(t,3H,J＝7Hz)；MS(M+1)282.1。
C.用于制备1-芳基-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮的一般合成方法
根据反应路线14的步骤d,将三甲基氯化氧化锍(1.2当量)和氢化钠(60％分散于矿物油中，1.2当量)悬浮在THF(50体积)中，并加热回流(66℃)2小时。将反应物冷却至50℃并且一次性加入1-甲基-3-(芳基)吡咯-2,5-二酮(1当量)的THF(10mL)溶液。将反应物在50℃下加热2至4小时，然后如果需要的话(根据TLC显示的起始原料是否耗尽来判断)在65℃下继续加热2小时,然后冷却至室温。通过加入IMS(5mL)终止反应,在真空条件下除去溶剂。将残留物溶于DCM(35mL)中，并用水(3×35mL)洗涤。将合并的洗涤水用DCM(15mL)反萃取,合并有机物部分并在真空条件下除去溶剂。将反应物通过柱色谱法(30g二氧化硅,用极性逐渐增加的含乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化，并且在真空条件下除去溶剂，以得到粗品固体形式的3-甲基-1-(芳基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮。使用上述一般方法制备如下所示的化合物(同时在下面列出了NMR数据):
(1)1-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮
产率＝0.6g(40％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(1H,m,ArH),7.20-7.07(2H,m,ArH),2.92(3H,s,NCH3),2.75-2.71(1H,dd,J＝8.1Hz,3.7Hz,CH),1.87-1.85(1H,obs t,J＝4.2Hz,CH2),1.81-1.77(1H,dd,J＝8.1Hz,4.8Hz,CH2)；MS(m/z)238[MH+]。
(2)1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮
产率＝0.2g(16％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19-7.14(1H,t,J＝7.8Hz,ArH),7.10-7.02(2H,m,ArH),2.91(3H,s,NCH3),2.71-2.67(1H,dd,J＝8.1Hz,4.0Hz,CH),2.25(3H,d,J＝1.9Hz,ArCH3),1.87-1.78(2H,m,CH2)；MS(m/z)234[MH+]。
(3)1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮
产率＝0.5g(33％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25-7.21(1H,m,ArH),7.19-7.14(1H,m,ArH),7.02-6.96(1H,t,J＝9.0Hz),2.92(3H,s,NCH3),2.69-2.65(1H,dd,J＝7.8Hz,4.1Hz,CH),2.27-2.26(3H,d,J＝2.2Hz,ArCH3),1.84-1.77(2H,m,CH2)；MS(m/z)234[MH+]。
(4)1-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮
产率＝0.7g(36％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.20(1H,m,ArH),6.94-6.79(2H,m,ArH),2.92(3H,s,NCH3),2.65-2.61(1H,dd,J＝7.7Hz,4.1Hz,CH),1.89-1.83(2H,m,CH2)；MS(m/z)238[MH+]。
(5)1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮
产率＝1.0g(47％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.44(1H,s,ArH),7.29-7.28(2H,m,ArH),2.94(3H,s,NCH3),2.62-2.58(1H,dd,J＝7.7Hz,4.8Hz,CH),1.95-1.91(2H,m,CH2)；MS(m/z)270[MH+]。
(6)1-(2-甲氧基萘-6-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮
产率＝580mg,(41％))；MS(M+1)282.1.1H NMR(CDCl3)δ7.79(m,1H),7.69-7.76(m,2H),7.44(m,1H),7.16(m,1H),7.12(m,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.78(m,1H),1.87-1.97(m,2H)。
(7)1-(2-乙氧基萘-6-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮
产率＝360mg,(39％))；1H NMR(CDCl3)δ7.78(m,1H),7.71(m,2H),7.43(m,1H),7.16(m,1H),7.11(m,1H),4.15(q,2H,J＝7Hz),2.95(s,3H),2.78(m,1H),1.91(m,2H)；MS(M+1)296.1。
D.用于制备1-芳基-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐的一般合成方法
按照反应路线14的步骤e和f,将硼烷(溶于THF的1M混合物,5当量)冷却至<0℃，在维持温度<0℃的条件下滴加3-甲基-1-(芳基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮(1当量)的THF(10体积)溶液。使反应物回温至室温保持15分钟，然后加热回流(67℃)2小时。然后将反应物冷却至<0℃，通过滴加6M HCl(5体积,温度保持在<0℃)来终止反应。在真空条件下除去溶剂，并且通过加入5M NaOH(25mL)将所生成的白色残留物调至碱性，并用DCM(2×20mL)萃取。将有机相用水(3×30mL)洗涤，然后在真空条件下浓缩至约1mL体积。将所得的油状物通过柱色谱法(15g二氧化硅，用DCM洗脱，然后用溶于DCM的5％MeOH洗脱)纯化，得到粗品游离碱。将样品溶于乙醚(1mL)中，并且加入含1M HCl的乙醚(10mL)。将所得的白色沉淀物储存在-20℃下16小时，然后离心。弃去乙醚部分，然后再用三份乙醚洗涤该固体(通过离心分离物质并在每次洗涤后弃去乙醚部分)。在真空条件下，在30℃下干燥物质，以得到白色固体状的所需产物。使用上述一般方法制备如下所示的化合物(同时在下面列出了NMR数据):
(1)1-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
游离碱：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.07-6.95(1H,m,ArH),6.92-6.79(2H,m,ArH),3.23-3.20(1H,d,J＝8.8Hz,CH2),3.04-3.01(1H,d,J＝8.8Hz,CH2),2.48-2.42(2H,m,CH2),2.32(3H,s,NCH3),1.62-1.58(1H,m,CH),1.39-1.38(1H,m,CH2)0.74-0.70(1H,dd,J＝8.1Hz,4.4Hz,CH2)。盐酸盐：产率＝175mg(28％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.16(1H,br-s,N+H),7.26-6.95(3H,m,ArH),3.95(1H,br-s,CH2),3.80(1H,br-s,CH2),3.53(1H,br-s,CH2),3.42(1H,br-s,CH2),2.92(3H,s,NCH3),2.10(1H,br-s,CH2),1.95(1H,br-s,CH),113(1H,br-s,CH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.67,151.03,148.51,147.90,134.70,123.77,123.64,117.64,117.42,116.88,116.65,60.10,56.96,41.12,30.63,23.26,15.29；MS(m/z)210[MH+]；LC纯度96.3％。
(2)1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
游离碱：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13-7.03(2H,m,ArH),6.80-6.75(1H,m,ArH),3.28-3.25(1H,d,J＝8.9Hz,CH2),3.08-3.05(1H,d,J＝8.8Hz,CH2),2.55-2.52(1H,d,J＝8.5Hz,CH2),2.47-2.43(1H,dd,J＝8.8Hz,3.3Hz,CH2)2.36(3H,s,NCH3),2.22(3H,s,ArCH3),1.67-1.62(1H,m,CH),1.43-1.39(1H,m,CH2)0.79-0.75(1H,dd,J＝8.1Hz,4.4Hz,CH2)。
盐酸盐：产率＝66mg(30％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.12(1H,br-s,N+H),7.07-7.02(1H,t,J＝7.9Hz,ArH),6.87-6.80(2H,m,ArH),3.94-3.91(1H,d,J＝9.2Hz,CH2),3.78-3.75(1H,d,J＝8.8Hz,CH2),3.44-3.39(1H,m,CH2),3.36-3.34(1H,m,CH2),2.88(3H,s,NCH3),2.14(3H,s,ArCH3),2.07-2.04(1H,m,CH2),1.91-1.88(1H,m,CH),1.10-1.05(1H,obs t,J＝7.6Hz,CH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.68,159.43, 137.39,137.29,131.69,131.61,124.01,123.79,122.44,122.40,113.92,113.63,59.88,56.85,40.75,30.71,23.17,15.48,13.91；MS(m/z)206[MH+]；LC纯度93.1％。
(3)1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
游离碱：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97-6.94(1H,m,ArH),6.93-6.88(2H,m,ArH),3.28-3.25(1H,d,J＝8.4Hz,CH2),3.08-3.05(1H,d,J＝8.5Hz,CH2),2.52-2.45(2H,m,CH2),2.35(3H,s,NCH3),2.24(3H,s,ArCH3),1.64-1.59(1H,m,CH),1.38-1.35(1H,obs t,J＝4.3Hz,CH2)0.76-0.72(1H,dd,J＝8.1Hz,4.4Hz,CH2)。
盐酸盐：产率＝134mg(26％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.21(1H,br-s,N+H),6.99-6.93(2H,m,ArH),6.90-6.84(1H,t,J＝8.8Hz,ArH),3.98-3.93(1H,dd,J＝10.6Hz,5.1Hz,CH2),3.83-3.78(1H,dd,J＝10.8Hz,4.9Hz,CH2),3.41-3.34(1H,m,CH2),3.27-3.21(1H,obs t,J＝9.4Hz CH2),2.87-2.85(3H,d,J＝4.5Hz,NCH3),2.18(3H,s,ArCH3)2.07-2.03(1H,m,CH2),1.92-1.87(1H,m,CH),1.09-1.04(1H,obs t,J＝7.5Hz,CH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.00,158.75,133.04,132.99,130.45,130.37,126.18,126.08,125.33,125.09,115.32,115.02,60.37,56.99,40.85,30.71,22.73,15.25,14.28；MS(m/z)206[MH+]；LC纯度98.6％。
(4)1-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
游离碱：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18-7.13(1H,m,ArH),6.78-6.68(2H,m,ArH),3.20-3.16(1H,dd,J＝8.5Hz,1.4Hz,CH2),3.08-3.05(1H,d,J＝8.5Hz,CH2),2.55-2.51(1H,dd,J＝8.8Hz,3.3Hz,CH2),2.40-2.37 (1H,d,J＝8.4Hz,CH2),2.32(3H,s,NCH3),1.65-1.60(1H,m,CH),1.35-1.32(1H,obs t,J＝4.3Hz,CH2)0.72-0.68(1H,dd,J＝8.1Hz,4.4Hz,CH2)。
盐酸盐：产率＝136mg(19％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.20(1H,br-s,N+H),7.22-7.17(1H,m,ArH),6.89-6.75(2H,m,ArH),3.94-3.85(2H,m,CH2),3.37-3.35(1H,d,J＝8.1Hz,CH2),3.17-3.14(1H,d,J＝10.6Hz,CH2),2.85(3H,s,NCH3),2.13(1H,br-s,CH2),1.92-1.87(1H,m,CH),1.18-1.13(1H,obs t,J＝7.9Hz,CH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.29,164.13,163.75,163.59,160.97,160.81,160.45,160.29,131.91,131.85,120.51,120.27,111.84,111.50,104.47,104.13,103.79,59.76,56.90,41.03,26.69,22.42,13.37；MS(m/z)210[MH+]；LC纯度95.1％。
(5)1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
游离碱：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.16(3H,m,ArH),3.16-3.13(1H,d,J＝8.8Hz,CH2),3.11-3.08(1H,d,J＝8.8Hz,CH2),2.70-2.66(1H,dd,J＝8.8Hz,3.7Hz,CH2),2.45-2.43(1H,d,J＝8.5Hz,CH2),2.35(3H,s,NCH3),1.66-1.61(1H,m,CH),1.41-1.38(1H,obs t,J＝4.4Hz,CH2)0.74-0.70(1H,dd,J＝8.1Hz,4.4Hz,CH2)。
(6)1-(2-甲氧基萘-6-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
游离碱：产率＝276mg,(61％)白色固体。MS(M+1)254.2.1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.68(m,2H),7.54(m,1H),7.22(m,1H),7.08-7.14(m,2H),3.90(s,3H),3.42(m,1H),3.15(m,1H),2.70(m,1H),2.56(m,1H),2.42(s,3H),1.77(m,1H),1.48(m,1H),0.91(m,1H)。
盐酸盐：产率＝155mg,(77％)白色固体。MS(M+1)254.2.1H NMR(CDCl3)δ12.56(br s,1H),7.67(m,2H),7.55(m,1H),7.21(m,1H),7.14(m,1H),7.08(m,1H),4.14(m,1H),3.93(m,1H),3.89(s,3H),3.34(m,2H),2.90(d,2H,J＝5Hz),2.24(m,1H),2.06(m,1H),1.26(m,1H).13CNMR(CDCl3)δ158.18,133.92,132.89,129.22,128.87,127.83,126.15,125.43,119.81,105.85,60.76,57.52,55.55,41.45,31.77,23.23,16.11。
(7)1-(2-乙氧基萘-6-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
游离碱：产率＝192mg,(65％)白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.64(m,2H),7.54(m,1H),7.21(m,1H),7.07-7.15(m,2H),4.13(q,2H,J＝7Hz),3.41(m,1H),3.15(m,1H),2.69(m,1H),2.56(m,1H),2.42(s,3H),1.77(m,1H),1.48(m,1H),1.47(t,3H,J＝7Hz),0.91(m,1H)；MS(M+1)268.2。
盐酸盐：产率＝172mg,(81％)白色固体。1H NMR(CDCl3)δ12.50(br s,1H),7.66(m,2H),7.54(m,1H),7.20(m,1H),7.14(m,1H),7.07(m,1H),4.14(m,1H),4.10(t,2H,J＝7Hz),3.93(m,1H),3.34(m,2H),2.90(d,3H,J＝5Hz),2.22(m,1H),2.06(m,1H),1.45(t,3H,J＝7Hz),1.26(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ157.50,133.96,132.76,129.17,128.81,127.79,126.14,125.37,120.09,106.61,63.75,60.77,57.54,41.46,31.77,23.21,16.09,14.98；MS(M+1)268.2。
实施例IX
通过反应路线15制备1-芳基-3-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
A.3-溴-1-乙基马来酰亚胺的合成
在氮气条件下，向冷却的(5℃)N-乙基马来酰亚胺(20g,0.16摩尔)的四氯化碳溶液(20mL)中滴加溴(23g,0.14摩尔)45分钟，滴加速度应使得容器温度保持<10℃。在5℃下搅拌混合物2小时。将二氯甲烷(20mL)加入反应物中，向该反应物中吹入N215min以除去多余的溴。用稳定的N2流吹干反应物，然后将其溶于乙醇中。加入无水乙酸钠(12.3g,0.15摩尔)，将反应物回流4小时。在真空条件下将混合物浓缩，并将残留物溶于二氯甲烷(300mL)中,过滤并在真空条件下浓缩以生成橙色油状物。通过在氯仿中重结晶得到浅黄色固体形式的纯的3-溴-1-乙基马来酰亚胺(26g,82％)。观察到没有MS(M+1)峰。 1H NMR(CDCl3)δ1.20(t,J＝7.22Hz,3H),3.62(q,J＝7.22Hz,2H),6.85(s,1H)。
B.1-(3,4-二氟苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-乙基马来酰亚胺(1.0g,5毫摩尔)和3,4-二氟苯基硼酸(850mg,5.4毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.6g,10.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h并在40℃下搅拌45min。然后将混合物冷却并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并在真空条件下浓缩该棕色滤液。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱(用二氯甲烷洗脱)过滤以得到浅黄色固体,将其用冷的石油醚研磨以得到浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(973mg,84％)。
在氮气条件下，将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,160mg,4.0毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.58g,4.5毫摩尔)进行处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(937mg,4.0毫摩尔)，并在50℃时搅拌混合物3h，用冰浴冷却,并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空条件下浓缩。将残留物固体溶于1:1二氯甲烷/庚烷，并上样到硅胶柱上，按顺序用1:1,2:1以及3:1二氯甲烷/庚 烷洗脱，以得到极浅黄色油状物形式的二环二酰亚胺中间体(429mg,42％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.16(m,3H)1.21-1.31(m,1H)1.73-1.87(m,2H)2.72(dd,J＝8.00,3.90Hz,1H)3.40-3.53(m,2H)7.05-7.22(m,2H)7.26-7.34(m,1H)。
在氮气条件下，在搅拌的1.0N硼烷/THF(16mL,16毫摩尔)的冰冷却的溶液中滴入溶于无水THF(10mL)中的上述二环二酰亚胺中间体(429mg,1.7毫摩尔)溶液进行处理。在室温下搅拌该溶液15min，回流4h，用冰浴冷却，并小心滴入6N HCl(10mL，强烈释放气体)。将溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层并将水溶液用乙醚(50mL)萃取。合并的有机溶液用水(25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(23mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理,然后在室温下搅拌16h并在55℃下搅拌4h。在真空条件下将溶液浓缩，并将残留物在乙醚中研磨以得到白色固体形式的1-(3,4-二氟苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(105mg,21％)。MS(M+1)224.1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.19(m,J＝6.64,6.64Hz,1H)1.49(t,3H)1.71-1.86(m,1H)1.90-2.03(m,1H)2.30(dd,1H)3.00-3.42(m,4H)3.89(dd,1H)4.06(dd,1H)6.69-7.20(m,3H).13C NMR(CDCl3)δ10.99,16.31,22.96,30.42,51.17,55.07,58.31,116.85,117.75,123.82,135.79,148.65,149.29,150.63,151.28。
C.1-(3-氯-4-氟苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-乙基马来酰亚胺(1.09g,5毫摩尔)和3-氯-4-氟苯基硼酸(945mg,5.4毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.6g,10.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理,然后在室温下搅拌1h并在40℃下搅拌45min。然后将混合物冷却并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并在真空条件下浓缩该棕色滤液。将残留物溶于二氯甲烷 中，通过硅胶柱(用二氯甲烷洗脱)过滤以得到浅黄色固体,将其用冷的石油醚研磨以得到浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(1.0g,83％)。
在氮气条件下，将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,160mg,3.95毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.56g,4.3毫摩尔)处理,然后回流2.5h并冷却(50℃)。然后一次加入上述芳基马来酰亚胺(1.0g,3.95毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h,用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空条件下浓缩。将残留的固体溶于1:1二氯甲烷/庚烷中，并上样到硅胶柱上，按顺序用1:1,2:1以及3:1二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到极浅黄色油状物形式的二环二酰亚胺中间体(567mg,54％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.16(m,3H)1.21-1.31(m,1H)1.73-1.87(m,2H)2.72(dd,J＝8.00,3.90Hz,1H)3.40-3.53(m,2H)7.05-7.22(m,2H)7.26-7.34(m,1H)。
在氮气条件下，在不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(10.5mL,10.5毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(10mL)的上述二环二酰亚胺中间体(560mg,2.1毫摩尔)溶液进行处理。在室温下搅拌该溶液15min,回流4h,用冰浴冷却并小心地滴加6N HCl(10mL,强烈释放气体)。将溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层并将水溶液用乙醚(50mL)萃取。合并的有机溶液用水(25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(23mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理,然后在室温下搅拌16h并在55℃搅拌4h。在真空条件下浓缩该溶液，并将残留物在乙醚中研磨以得到白色固体形式的1-(3-氯-4-氟苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(100mg,20％)。MS(M+1)240.1.1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.20(m,1H)1.51(t,J＝7.22Hz,3H)1.93-2.02(m,1H)2.36(dd,J＝6.64,4.69Hz,1H)2.95-3.30(m,4H)3.92(dd,J＝10.84,5.17Hz,1H)4.10(dd,J＝10.93,5.27Hz,1H)7.01-7.15(m,2H)7.23(dd,J＝6.74,2.25Hz,1H).13C NMR(CDCl3)δ　11.22,16.63,22.99,31.42,55.52,58.68,124.82,126.25,126.49,126.96,127.82,129.06,132.68,133.44,135.59。
D.1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-乙基马来酰亚胺(1.0g,5毫摩尔)和3-氟-4-甲基苯基硼酸(830mg,5.4毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.6g,10.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h并在40℃搅拌45min。然后将混合物冷却，并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过 过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并在真空条件下将该棕色滤液浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到浅黄色固体,将其用冷的石油醚研磨以得到浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(888mg,80％)。
在氮气条件下将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,152mg,3.8毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.59g,4.2毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(888mg,3.81毫摩尔)并在50℃下将混合物搅拌3h,用冰浴冷却并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空条件下浓缩。将残留的固体溶于1:1二氯甲烷/庚烷,上样到硅胶柱上，并按顺序用1:1,2:1以及3:1二氯甲烷/庚烷洗脱以得到极浅黄色油状物形式的二环二酰亚胺中间体(297mg,31％)。1H NMR(CDCl3)δ1.13(t,J＝7.13Hz,3H)1.73-1.84(m,2H)2.24-2.29(m,J＝1.95Hz,1H)2.68(dd,J＝8.00,3.90Hz,1H)3.42-3.53(m,2H)7.01-7.12(m,2H)7.18(t,J＝7.91Hz,1H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(9.6mL,9.6毫摩尔)溶液中滴入溶于无水THF(10mL)的上述二环二酰亚胺中间体(297mg,1.2毫摩尔)溶液进行处理。在室温下将溶液搅拌15min,回流4h,用冰浴冷却并小心地滴入6N HCl(10mL,强烈释放气体)。将溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层并将水溶液用乙醚(50mL)萃取。合并的有机溶液用水(25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(23mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理，然后在室温下搅拌 16h并在55℃下搅拌4h。在真空条件下浓缩该溶液，并将残留物在乙醚中研磨以得到白色固体形式的1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(165mg,63％)。MS(M+1)220.1H NMR(CDCl3)δ1.13(t,J＝7.61Hz,1H)1.48(t,J＝7.22Hz,3H)1.91-2.00(m,1H)2.20-2.23(m,J＝1.76Hz,3H)2.25(dd,J＝6.64,4.69Hz,1H)3.13-3.24(m,3H)3.24-3.36(m,1H)3.87(dd,J＝10.93,5.27Hz,1H)4.05(dd,J＝10.84,5.37Hz,1H)6.76-6.88(m,2H)7.03-7.16(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ11.13,14.40,16.54,23.05,30.69,51.49,55.26,58.39,113.92,122.62,124.36,132.11,137.89,160.27,162.72。
E.1-(3-甲基-4-氟苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-乙基马来酰亚胺(1.0g,5毫摩尔)和3-甲基-4-氟苯基硼酸(830mg,5.4毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.6g,10.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h并在40℃下搅拌45min。然后冷却混合物并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)并将棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到浅黄色固体，将其用冷的石油醚研磨以得到浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(982mg,88％)。
在氮气条件下，将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,170mg,4.2毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.60g,4.6毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(982mg,4.2毫摩尔)，并在50℃下搅拌混合物3h,用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留的固体溶于1:1二氯甲烷/庚烷，上样到硅胶柱上并按顺序用1:1,2:1以及3:1二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到极浅黄色油状物形式的二环二酰亚胺中间体(460mg,50％)。1H NMR(CDCl3) δ1.13(t,J＝7.13Hz,3H)1.73-1.84(m,2H)2.24-2.29(m,J＝1.95Hz,1H)2.68(dd,J＝8.00,3.90Hz,1H)3.42-3.53(m,2H)7.01-7.12(m,2H)7.18(t,J＝7.91Hz,1H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(15mL,15毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(10mL)的上述二环二酰亚胺中间体(470mg,1.9毫摩尔)溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h,用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(10mL,强烈释放气体)。将溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层并将水溶液用乙醚(50mL)萃取。合并的有机溶液用水(25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(23mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理，然后在室温下搅拌16h并在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物在乙醚中研磨以得到白色固体形式的1-(3-甲基-4-氟苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(400mg,89％)。MS(M+1)220.1H NMR(CDCl3)δ1.10(t,J＝7.61Hz,1H)1.47(t,J＝7.22Hz,3H)1.88-1.97(m,1H)2.18-2.21(m,1H)2.21-2.23(m,J＝2.54,2.54Hz,3H)3.10-3.22(m,3H)3.23-3.33(m,1H)3.86(dd,J＝11.03,5.37Hz,1H)4.03(dd,J＝10.93,5.47Hz,1H)6.87-7.03(m,3H).13C NMR(CDCl3)δ11.13,14.76,16.05,22.60,30.71,51.47,55.39,58.87,115.61,125.67,126.44,130.74,133.59,159.54,161.98。
F.1-(2,4-二氟苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-乙基马来酰亚胺(0.7g,3.43毫摩尔)和2,4-二氟苯基硼酸(0.85g,5.4毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.6g,10.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌0.5h并在45℃下搅拌30min，然后在65℃下搅拌45min。将混合物冷却并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将棕色滤液在真空条件下浓缩。 将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷60％和乙酸乙酯40％洗脱)以得到浅黄色固体，将其通过与冷的石油醚研磨以得到浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(922mg,80％)。
在氮气条件下将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,155mg,3.89毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.55g,4.25毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(922mg,3.89毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留的固体溶于1:1二氯甲烷/庚烷,上样到硅胶柱上，并按顺序用1:1,2:1以及3:1二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到极浅黄色油状物形式的二环二酰亚胺中间体(460mg,59％)。1H NMR(CDCl3)δ1.14(t,J＝7.13Hz,3H)1.76-1.83(m,1H)1.83-1.93(m,1H)2.61(dd,J＝8.40,3.71Hz,1H)3.41-3.55(m,2H)6.77-6.95(m,2H)7.27-7.37(m,1H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(16mL,16毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(10mL)的上述二环二酰亚胺中间体(460mg,2.2毫摩尔)溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h,用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(10mL,强烈释放气体)。将溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层并将水溶液用乙醚(50mL)萃取。合并的有机溶液用水(25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(23mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理，然后在室温下搅拌16h并在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物在乙醚中研磨以得到白色固体形式的1-(2,4-二氟苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(250mg,62％)。MS(M+1)224.1H NMR(CDCl3)δ1.15(t,J＝7.71Hz,1H)1.46(t,J＝7.22Hz,3H)1.84-1.93(m,1H)2.17-2.25(m,1H)3.06-3.21(m,3H)3.27-3.36(m,1H)3.84-3.99(m,2H)6.68-6.88(m,2H)7.14-7.25(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ11.04,13.78,22.38,26.60,51.46,55.16,58.09,104.50,112.05,132.29.
G.1-(2,4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-乙基马来酰亚胺(0.7g,3.43毫摩尔)和2,4-二氯苯基硼酸(1.03g,5.4毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min，用氟化铯(1.6g,10.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌0.5h并在45℃下搅拌30min，然后在65℃下搅拌45min。将混合物冷却并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将该棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷60％和乙酸乙酯40％洗脱)以得到浅黄色固体，将其用冷的石油醚研磨以得到浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(1.32g,87％)。
在氮气条件下，将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,165mg,4.1毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.58g,4.5毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(1.1g,4.1毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留的固体溶于1:1二氯甲烷/庚烷,上样到硅胶柱上，并按顺序用1:1,2:1以及3:1二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到极浅黄色油状物形式的二环二酰亚胺中间体(603mg,52％)。1H NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H)1.86(dd,J＝4.88,3.71Hz,1H)1.93(dd,J＝8.20,4.88Hz,1H)2.57(dd,J＝8.30,3.81Hz,1H)3.44-3.53(m,2H)7.29(d,J＝1.17Hz,2H)7.45(t,J＝1.17Hz,1H)。
在氮气条件下向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(5mL,5毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(10mL)的上述二环二酰亚胺中间体(200mg,0.7毫摩尔)溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h，用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(10mL,强烈释放气体)。将该溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层并将水溶液用乙醚(50mL)萃取。合并的有机溶液用水(25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(23mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理，然后在室温下搅拌 16h并在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物在乙醚中研磨以得到白色固体形式的1-(2,4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(115mg,47％)。MS(M+1)256.1.1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.23(m,1H)1.47(t,J＝6.44Hz,3H)1.87-1.93(m,1H)2.23-2.31(m,1H)3.10-3.28(m,3H)3.36-3.48(m,1H)3.81-3.98(m,2H)7.19-7.32(m,3H).13C NMR(CDCl3)δ11.13,14.34,23.43,30.37,51.57,55.36,57.48,128.15,129.96,133.00,133.69,135.27,136.11。
H.1-(萘-2-基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-乙基马来酰亚胺(1.0g,5毫摩尔)和萘-2-硼酸(930mg,5.4毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.6g,10.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h，并在40℃下搅拌45min。然后将混合物冷却，并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将该棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到浅黄色固体，将其通过与冷的石油醚研磨以得到浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(925mg,75％)。
在氮气条件下将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,145mg,3.68毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.52g,4.05毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(925mg,3.68毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留的固体溶于1:1二氯甲烷/庚烷，并上样到硅胶柱上，按顺序用1:1,2:1以及3:1二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到极浅黄色油状物形式的二环二酰亚胺中间体(466mg,48％)。1H NMR(CDCl3)δ1.16(t,J＝7.13Hz,3H)1.82-1.90(m,1H)1.95(dd, J＝8.20,4.69Hz,1H)2.80(dd,J＝8.20,3.71Hz,1H)3.43-3.59(m,2H)7.43-7.54(m,3H)7.73-7.92(m,4H)。
在氮气条件下向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(16mL,16毫摩尔)溶液中滴入溶于无水THF(10mL)的上述二环二酰亚胺中间体(466mg,1.76毫摩尔)的溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h，用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(10mL,强烈释放气体)。将该溶液浓缩为白色固体，将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层并将该水溶液用乙醚(50mL)萃取。合并的有机溶液用水(25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(23mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理，然后在室温下搅拌16h，并在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将该残留物在乙醚中研磨以得到白色固体形式的1-(萘-2-基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(110mg,20％)。MS(M+1)238.1H NMR(CDCl3)δ1.29(t,J＝7.42Hz,1H)1.53(t,J＝6.44Hz,3H)2.07-2.14(m,1H)2.33-2.41(m,1H)3.16-3.26(m,2H)3.26-3.38(m,2H)3.95(d,1H)4.20(d,J＝7.22Hz,1H)7.23(s,1H)7.42-7.54(m,2H)7.63(s,1H)7.73-7.86(m,3H).13C NMR(CDCl3)δ158.83,156.34,135.62,129.93,127.57,121.54,117.17,59.78,57.35,53.99,30.68,23.06,19.05,16.29。
实施例X
通过反应路线16制备1-芳基-3-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
A.3-溴-1-(1-甲基乙基)马来酰亚胺的合成
在氮气条件下向冷却的(5℃)不停搅拌的溶于无水乙醚(150mL)的马来酸酐(29.4g,0.30摩尔)溶液中用45min滴加溶于无水乙醚(100mL)的异丙基胺(35.5g,0.60摩尔)溶液进行处理，滴加速度应使得容器的温度保持在<20℃。然后将混合物在10℃下搅拌15min，过滤，并用无水乙醚洗涤滤饼，在真空条件下干燥以得到白色固体。将其溶于乙酸酐(250mL)中，用无水乙酸钠(12.3g,0.15摩尔)处理，并加热至75℃搅拌4.5h，然后在100℃下搅拌 1.5h。将混合物在真空条件下浓缩，并将残留物溶于二氯甲烷(300mL)中,用饱和的碳酸氢钠(200mL)水溶液和水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物蒸馏(约5mm压强)以得到两种产物；一种是在82℃下馏出的N-异丙基马来酰亚胺(13.0g),另一种是在154℃下馏出的N-异丙基马来酰亚胺的乙酸加成盐(12.9g)。将该乙酸加成盐溶于4:1乙腈/三乙胺(100mL)，加热至65℃持续4h，然后在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷并通过硅胶垫过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到另外的3.5g的N-异丙基马来酰亚胺。总产量为16.5g的N-异丙基马来酰亚胺(40％)。
在氮气条件下，向冰冷的溶于四氯化碳(12mL)的N-异丙基马来酰亚胺(16.4g,0.118摩尔)溶液中，在不停搅拌的条件下滴加溴(6.41mL,0.25摩尔)进行处理，滴加速度应使得容器温度保持在<9℃，然后在3℃下搅拌2h,在此期间混合物形成固体饼状物。将该饼状物保持在氮气流下以蒸发多余的溴和CCl4。然后将反应混合物在真空条件下放置以除去剩余的溶剂。将乙醇(100mL)加入烧瓶中，然后加入乙酸钠(11g,0.134摩尔)，将混合物在不停搅拌的条件下回流16h。将该冷却的溶液通过过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼),并将滤液在真空条件下浓缩,溶于二氯甲烷,通过氧化铝垫过滤(用二氯甲烷洗脱),并在真空条件下再次浓缩。将残留物溶于2:1的石油醚/二氯甲烷，上样到硅胶柱上，并用2:1的石油醚/CH2Cl2、1:1的石油醚/CH2Cl2以及单独使用CH2Cl2连续地洗脱,以得到浅黄色低熔点固体形式的题述化合物(16.45g,64％产率)。观察到没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ6.78(s,1H),4.30-4.40(m,1H),1.37(d,6H,J＝8Hz))
B.1-(2,4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(1-甲基乙基)马来酰亚胺(1.09g,5毫摩尔)和3,4-二氟苯基硼酸(987mg,6.25毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min，用氟化铯(1.8g,11.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h并在40℃ 下搅拌3h。然后将混合物冷却并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过 过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将该棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到浅黄色固体，将其用冷的石油醚研磨以得到极浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(1.024g,82％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ7.83(m,1H),7.67(m,1H),7.24(m,1H),6.64(s,1H),4.39(m,1H),1.43(d,6H,J＝7Hz)。
在氮气条件下，将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,140mg,3.5毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.55g,4.25毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(879mg,3.5毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留的固体溶于1:1二氯甲烷/庚烷中，上样到硅胶柱上，并按顺序用1:1、2:1和3:1的二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到白色固体形式的二环二酰亚胺中间体(793mg,85％)。没有MS(M+1)峰。 1H NMR(CDCl3)δ7.29(m,1H),7.07-7.20(m,2H),4.24(m,1H),2.68(m,1H),1.71-1.76(m,2H),1.34(m,6H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(21mL,21毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(14mL)的上述二环二酰亚胺中间体(780mg,2.94毫摩尔)溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h，用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(12mL,强烈释放气体)。将该溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(30mL)和乙醚(60mL)中。分离有机层，并将该水溶液用乙醚(60mL)萃取。合并的有机溶液用水(2×35mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(30mL),用4N HCl/二噁烷(10mL)处理,在室温下搅拌60h(仅需16h),并在55℃搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将该残留物在包含少量乙腈的乙醚中研磨，以得到白色固体形式的1-(3,4-二氟苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(585mg,73％)。MS(M+1)238.2.1H NMR(CDCl3)δ7.08(m,2H),6.92(m,1H),4.02(m,1H),3.84(m,1H),3.35(m,2H),3.22(m,1H),2.39(m,1H),1.96(m,1H),1.51(d,6H,J＝6Hz),1.10(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ151.82,149.34,135.59,123.85,118.08,116.89,59.75,57.30,53.97,30.80,23.19,19.04,16.34。
C.1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(1-甲基乙基)马来酰亚胺(1.09g,5毫摩尔)和3-氯-4-氟苯基硼酸(1.09g,6.25毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.8g,11.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h并在40℃下搅拌45min，然后将混合物冷却，并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过 过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将该棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到浅黄色固体，将其通过与冷的石油醚研磨，以得到浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(1.10g,82％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ8.03(m,1H),7.80(m,1H),7.20-7.30(m,1H),6.65(s,1H),4.40(m,1H),1.43(d,6H,J＝7Hz)。
在氮气条件下，将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,140mg,3.5毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.55g,4.25毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(937mg,3.5毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留的固体溶于1:1二氯甲烷/庚烷,上样到硅胶柱上，并按顺序用1:1、2:1和3:1的二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到极浅黄色油状物形式的二环二酰亚胺中间体(628mg,64％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ7.48(m,1H),7.27(m,1H),7.14(m,1H),4.23(m,1H),2.69(m,1H),1.74(m,2H),1.34(m,6H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(16mL,16毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(10mL)的上述二环二酰亚胺中间体(620mg,2.2毫摩尔)的溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h，用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(10mL,强烈释放气体)。将该溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中.分离有机层，并将水溶液用乙 醚(50mL)萃取。合并有机溶液并用水(25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(23mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理，然后在室温下搅拌16h并在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物在乙醚中研磨，以得到白色固体形式的1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(520mg,81％)。MS(M+1)254.1.1H NMR(CDCl3)δ7.25(m,1H),7.08(m,2H),4.04(m,1H),3.85(m,1H),3.35(m,2H),3.21(m,1H),2.39(m,1H),1.97(m,1H),1.50(d,6H,J＝7Hz),1.10(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ158.83,156.34,135.62,129.93,127.57,121.54,117.17,59.78,57.35,53.99,30.68,23.06,19.05,16.29。
D.1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(1-甲基乙基)马来酰亚胺(1.09g,5毫摩尔)和3-氟-4-甲基苯基硼酸(962mg,6.25毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.8g,11.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h并在40℃下搅拌1h。然后将混合物冷却，并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过 过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将该棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到黄色固体，将其用石油醚研磨，以得到浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(1.11g,90％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ7.60(m,2H),7.24(m,1H),6.62(s,1H),4.39(m,1H),2.32(br s,3H),1.43(d,6H,J＝7Hz).
在氮气条件下将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,140mg,3.5毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.55g,4.25毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(866mg,3.5毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留的油状物溶于1:1二氯甲烷/ 庚烷，上样到硅胶柱上，并用1:1、2:1、然后用3:1的二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到白色固体形式的二环二酰亚胺中间体(633mg,69％)。MS(M+1)262.1.1H NMR(CDCl3)δ7.17(m,1H),7.09(m,1H),7.04(m,1H),4.24(m,1H),2.64(m,1H),2.26(br s,3H),1.70-1.80(m,2H),1.34(m,6H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(17mL,17毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(11mL)的上述二环二酰亚胺中间体(619mg,2.37毫摩尔)溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h，用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(10mL,强烈释放气体)。将该溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层并将水层用乙醚(50mL)萃取。合并的有机溶液用水(2×30mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(23mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理，然后在室温下搅拌60h(仅需14h)，并在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将该残留物在乙醚中研磨，以得到白色固体形式的1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(538mg,84％)。MS(M+1)234.2.1H NMR(CDCl3)δ7.11(m,1H),6.82(m,2H),4.02(m,1H),3.83(m,1H),3.32(m,2H),3.23(m,1H),2.35(m,1H),2.21(s,3H),1.94(s,1H),1.51(d,6H,J＝7Hz),1.10(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ132.13,124.39,124.22,122.68,114.06,113.84,59.68,57.22,53.98,30.88,23.16,19.02,16.58,14.41。
E.1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(1-甲基乙基)马来酰亚胺(1.09g,5毫摩尔)和4-氟-3-甲基苯基硼酸(962mg,6.25毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.8g,11.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h，并在40℃下搅拌1h。然后将混合物冷却并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过 过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将该棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到黄色固体，将其用冷的石油醚研磨以得到极浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(1.14g,92％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ7.77(m,1H),7.72(m,1H),7.06(m,1H),6.58(s,1H),4.38(m,1H),2.32(br s,3H),1.43(d,6H,J＝7Hz)。
在氮气条件下，将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,140mg,3.5毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.55g,4.25毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(866mg,3.5毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留的油状物溶于1:1二氯甲烷/庚烷，上样到硅胶柱上，并按顺序用1:1和2:1的二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到无色油状物形式的二环二酰亚胺中间体(510mg,56％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ7.23(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),4.23(m,1H),2.63(m,1H),2.27(br s,3H),1.72(m,2H),1.34(m,6H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(7.5mL,7.5毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(5mL)的上述二环二酰亚胺中间体(268mg,1.026毫摩尔)溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h，用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(5mL,强烈释放气体)。将该溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(15mL)和乙醚(30mL)中。分离有机层，并将水层用乙醚(30mL)萃取。合并的有机溶液用水(2×15mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(12mL),用4N HCl/二噁烷(4mL)处理，并在室温下搅拌14h，再在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物在乙醚中研磨，以得到白色固体形式的1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(230mg,83％)。MS(M+1)234.2.1H NMR(CDCl3)δ6.96(m,3H),4.03(m,1H),3.86(m,1H),3.29(m,2H),3.17(m,1H),2.34(m,1H),2.24(s,3H),1.93(m,1H),1.52(d,6H,J＝7Hz),1.09(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ161.52,159.56,133.69,130.66,126.39,125.50,115.48,59.48,57.57,53.98,30.70,22.57,18.87,15.83,14.58。
F.1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(1-甲基乙基)马来酰亚胺(1.09g,5毫摩尔)和2,4-二氟苯基硼酸(987mg,6.25毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min，用氟化铯(1.8g,11.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h，并在60℃下搅拌1h。然后将混合物冷却并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过 过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将该棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到浅黄色固体，将其用冷的石油醚研磨，以得到极浅黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(941,75％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ8.33(m,1H),6.88-7.02(m,2H),6.85(m,1H),4.40(m,1H),1.43(d,6H,J＝7Hz)。
在氮气条件下，将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,140mg,3.5毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.55g,4.25毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(879mg,3.5毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于1:1二氯甲烷/庚烷，上样到硅胶柱上，并按顺序用1:1,3:2和2:1二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到浅黄色固体形式的二环二酰亚胺中间体(292mg,32％)。MS(M+1)266.1.1H NMR(CDCl3)δ7.31(m,1H),6.82-6.92(m,2H),4.24(m,1H),2.57(m,1H),1.84(m,1H),1.74(m,1H),1.35(m,6H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(8mL,8毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(5mL)的上述二环二酰亚胺中间体(290mg,1.093毫摩尔)溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h，用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(5mL,强烈释放气体)。将该溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(15mL)和乙醚(30mL)中。分离有机层并将水层用乙醚(30mL)萃取。合并的有机溶液用水(20mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(15mL),用4N HCl/二噁烷(5mL)处理，并在室温下搅拌60h(仅 需14h)，并在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物在乙醚中研磨，以得到白色固体形式的1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(280mg,94％)。MS(M+1)238.2.1H NMR(CDCl3)δ7.21(m,1H),6.82(m,2H),3.88(m,2H),3.39(m,1H),3.31(m,1H),3.18(m,1H),2.32(m,1H),1.86(m,1H),1.49(m,6H),1.14(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ164.19,161.70,132.36,121.03,112.13,104.48,59.33,56.71,53.61,26.77,22.61,18.82,13.69。
G.1-(2,4-二氯苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(1-甲基乙基)马来酰亚胺(1.09g,5毫摩尔)和2,4-二氯苯基硼酸(1.19g,6.25毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min，用氟化铯(1.8g,11.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h，并在60℃下搅拌1h。然后将混合物冷却，并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将该棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到浅黄色油状物，将其与冷的石油醚研磨，以得到白色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(1.038g,73％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ7.68(m,1H),7.52(m,1H),7.34(m,1H),6.94(s,1H),4.40(m,1H),1.44(d,6H,J＝7Hz)。
在氮气条件下将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,140mg,3.5毫摩尔)于无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.55g,4.25毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(995mg,3.5毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌3h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留的油状物溶于1:1二氯甲烷/庚烷,上样到硅胶柱上，并按顺序用1:1和2:1的二氯甲烷/庚烷洗脱，以得到浅黄色固体形式的二环二酰亚胺中间体(523mg,50％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ7.44(m,1H),7.28(m,2H),4.25(m,1H),2.51(m,1H),1.90(m,1H),1.81(m,1H),1.35(d,6H,J＝7Hz)。
在氮气条件下向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(12mL,12毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(8mL)的上述二环二酰亚胺中间体(498mg,1.67毫摩尔)的溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流4h，用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(7mL,强烈释放气体)。将该溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(20mL)和乙醚(40mL)中。分离有机层并将水溶液用乙醚(40mL)萃取。合并的有机溶液用水(2×25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(15mL)，用4N HCl/二噁烷(5mL)处理，并在室温下搅拌60h(仅需14h)，并在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物在乙醚中研磨，以得到白色固体形式的1-(2,4-二氯苯基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(347mg,68％)。MS(M+1)270.1.1H NMR(CDCl3)δ7.39(d,1H,J＝2Hz),7.29(d,1H,J＝8Hz),7.23(dd,1H,J＝8Hz,2Hz),3.83(m,2H),3.48(m,1H),3.30(m,2H),2.39(m,1H),1.88(m,1H),1.50(m,6H),1.16(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ136.06,135.20,133.78,133.76,129.92,128.12,59.36,56.03,53.73,30.46,23.51,18.94,14.25。
H.1-(2-萘基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(1-甲基乙基)马来酰亚胺(1.09g,5毫摩尔)和萘-2-硼酸(1.08g,6.25毫摩尔)于二噁烷(15mL)中的溶液/悬浮液用氮气流脱气10min,用氟化铯(1.8g,11.8毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g,0.3毫摩尔)处理，然后在室温下搅拌1h并在40℃下搅拌2h。然后将混合物冷却，并用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物通过过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)，并将该棕色滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱过滤(用二氯甲烷洗脱)以得到固体，将其与石油醚研磨以得到明黄色固体形式的芳基马来酰亚胺中间体(1.045g,79％)。没有MS(M+1)。 1H NMR(CDCl3)δ8.67(br s,1H),7.75-7.95(m,4H),7.54(m,2H),6.76(s,1H),4.44(m,1H),1.47(d,6H,J＝7Hz)。
在氮气条件下，将不停搅拌的氢化钠油分散系(60％,120mg,3.0毫摩尔)于无水四氢呋喃(25mL)中的悬浮液用三甲基氯化氧化锍(0.52g,4.0毫摩尔)处理，然后回流2.5h并冷却(50℃)。一次性加入上述芳基马来酰亚胺(796mg,3.0毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌2h，用冰浴冷却，并用饱和氯化铵(10mL)终止反应。将产物混合物用乙醚(2×40mL)萃取，合并的萃取物用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于含少量二氯甲烷的石油醚,上样到硅胶柱上，用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱以得到橙色固体形式的二环二酰亚胺中间体(577mg,69％)。MS(M+1)280.2.1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.90(m,4H),7.50(m,3H),4.28(m,1H),2.77(m,1H),1.90(m,1H),1.81(m,1H),1.38(m,6H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的1.0N硼烷/THF(16mL,16毫摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(10mL)的上述二环二酰亚胺中间体(560mg,2.0毫摩尔)溶液进行处理。将该溶液在室温下搅拌15min,回流8h，用冰浴冷却，并小心地滴加6N HCl(7mL,强烈释放气体)。将该溶液浓缩为白色固体,将其分配于5N氢氧化钠(25mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层并将水层用乙醚(2×25mL)萃取。合并的有机溶液用水(25mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(20mL),用4N HCl/二噁烷(7mL)处理，在室温下搅拌14h并在55℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，并将该残留物在乙醚中研磨以得到白色固体形式的1-(2-萘基)-3-(2-丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(337mg,67％)。MS(M+1)252.2.1H NMR(CDCl3)δ7.81(m,3H),7.63(br s,1H),7.50(m,2H),7.24(m,1H),4.18(m,1H),3.94(m,1H),3.35(m,3H),2.49(m,1H),2.11(m,1H),1.57(d,6H,J＝6Hz),1.27(m,1H).13C NMR(CDCl3)135.66,133.21,132.41,128.77,127.65,127.54,126.67,126.20,126.07,124.75,59.49,57.23,54.01,31.29,22.93,18.90,16.31。
实施例XI
通过反应路线17制备1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐-
A.3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺的合成
在氮气条件下，向溶于无水四氢呋喃(100mL)的溴代马来酸酐(Aldrich,20.0g,0.113摩尔)溶液中滴加溶于无水THF(40mL)的3,4-二甲氧基苄基胺(20.0g,0.1196摩尔)的溶液30min进行处理，然后将搅拌的混合物回流3h，并保持在室温下20h。将混合物在真空条件下浓缩,悬浮于乙酸酐(135mL)中，用无水乙酸钠(6.15g,75毫摩尔)处理，并加热至50℃在氮气条件下不停搅拌4h(几分钟后固体溶解)。将混合物在真空条件下浓缩并溶解于二氯甲烷(300mL)。将该溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤，然后用水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空条件下浓缩为棕色残留物。将其溶于二氯甲烷并上样到硅胶柱(约400mL体积)，用二氯甲烷洗脱以得到浅褐色固体,将其通过用乙酸乙酯/庚烷(2批)重结晶以得到米色固体形式的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(24.75g,67％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ6.89-6.94(m,2H),6.84(s,1H),6.78(d,1H,J＝8Hz),4.63(s,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H)。
B.1-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下将不停搅拌的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(1.14g,3.5毫摩尔)和3,4-二氟苯基硼酸(0.71g,4.5毫摩尔)的无水二噁烷(10mL)溶液用氮气流脱气10min，然后用氟化铯(1.3g,8.5毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich,0.17g,0.21毫摩尔)处理,在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌2h。冷却混合物,用二氯甲烷(50mL)稀释,搅拌几分钟,通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，并将产物用3％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以得 到黄色固体，将其用石油醚研磨以得到极浅黄色固体形式的中间体芳基马来酰亚胺(954mg,76％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ7.84(m,1H),7.68(m,1H),7.24(m,1H),6.93-6.99(m,2H),6.80(m,1H),6.70(s,1H),4.66(s,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冷却的(-20℃)溶于无水四氢呋喃(10mL)的三甲基氯化氧化锍(431mg,3.35毫摩尔)溶液中滴加正丁基锂/己烷(2.4N,1.2mL,2.85毫摩尔)进行处理，并用30分钟逐渐加温至50℃。同时，将溶于无水THF(10mL)的中间体芳基马来酰亚胺(900mg,2.5毫摩尔)溶液加热到50℃，然后一次性迅速加入到上述加热的悬浮液中。然后将混合物在50℃下搅拌2h，用冰浴冷却。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)以终止反应，并且用二氯甲烷(75mL)稀释混合物，干燥(MgSO4),通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，并将产物按顺序用1％,2％和3％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到浅黄色胶状物形式的中间体二环二酰亚胺(602mg,65％)。MS(M+1)374.2.1H NMR(CDCl3)δ7.28(m,1H),7.15(m,1H),7.08(m,1H),6.87-6.92(m,2H),6.78(m,1H),4.50(m,2H),3.85(s,2H),3.84(s,2H),2.72(m,1H),1.72(m,2H)。
在氮气条件下，向冷却的(5℃)1N氢化铝锂/THF(10.6mL,10.6毫摩尔)溶液中，在不停搅拌的条件下缓慢加入溶于无水THF(7mL)的上述中间体二环二酰亚胺(597mg,1.6毫摩尔)的溶液进行处理,在室温下搅拌1h,回流6h，然后冷却(5℃)。小心地滴加水(0.4mL)、15％氢氧化钠(0.4mL)和水(1.2mL)，接着加入THF以帮助搅拌。将悬浮液搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,并用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，以得到无色粘稠油状物形式的中间体二甲氧基苄基二环胺(345mg,63％)。MS(M+1)346.2.1H NMR(CDCl3)δ7.03(m,1H),6.86-6.95(m,2H),6.78-6.85(m,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.60(m,2H),3.22(m,1H),3.05(m,1H),2.53(m,2H),1.64(m,1H),1.52(m,1H),0.75(m,1H)。
将溶于无水二氯甲烷(8mL)的无水碳酸钾(311mg,2.25毫摩尔)和中间体二甲氧基苄基二环胺(345mg,1.00毫摩尔)的混合物置于配备有搅拌棒的压力管中，用氯甲酸1-氯乙酯(322mg,2.25毫摩尔)处理，封闭，并在45℃下搅拌4h。将该管冷却，打开，并将内含物过滤(用二氯甲烷洗涤),并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(10mL),回流1h,冷却,用 550A-OH树脂(3.0g,用甲醇预洗涤)处理,搅拌几分钟，过滤，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物置于乙醚中,用过滤,并将滤液用2N HCl/乙醚(0.75mL,1.5毫摩尔)处理。将悬浮液搅拌,通过过滤收集固体盐,用乙醚冲洗，并在真空条件下干燥，得到白色固体形式的1-(3,4-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(118mg,51％)。MS(M+1)196.0.1H NMR(CDCl3)δ10.31(br s,1H),9.83(br s,1H),7.11(m,1H),7.00(m,1H),6.93(m,1H),3.75(m,1H),3.50-3.70(m,3H),1.94(m,1H),1.60(m,1H),1.20(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ151.83,149.30,135.20,123.66,118.07,116.84,50.91,47.73,31.02,23.61,15.74。
C.1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(1.63g,5.0毫摩尔)和4-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸(1.35g,6.5毫摩尔)的无水二噁烷(15mL)溶液用氮气流脱气10min，然后用氟化铯(2.0g,13.2毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich,0.25g,0.30毫摩尔)处理,在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌2h。将混合物冷却,用二氯甲烷(70mL)稀释,搅拌几分钟,通过过滤(用二氯甲烷洗涤),并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，将产物用二氯甲烷洗脱以得到产物，将其用石油醚研磨以得到黄色固体形式的中间体芳基马来酰亚胺(1.05g,51％)。没有MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ7.69(m,1H),7.36(m,1H),7.04(m,1H),6.92-6.99(m,3H),6.79(m,1H),4.68(s,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。
在氮气条件下，向冷却的(-20℃)溶于无水四氢呋喃(10mL)的三甲基氯化氧化锍(434mg,3.375毫摩尔)的溶液中，在不停搅拌的条件下滴加正丁基锂/己烷(2.4N,1.17mL,2.80毫摩尔)进行处理，并用30分钟逐渐加温至50℃。同时，将溶于无水THF(10mL)的中间体芳基马来酰亚胺(1.023g,2.5毫摩尔)溶液加热至50℃，并一次性迅速加入到上述加热的悬浮液中。然后将混合物在50℃下搅拌2h,用冰浴冷却。加入饱和氯化铵水溶液(3mL)以终止反应，并 将混合物用二氯甲烷(75mL)稀释，干燥(MgSO4),通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,将产物用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以得到浅黄色泡沫形式的中间体二环二酰亚胺(602mg,65％)。MS(M+1)423.9.1H NMR(CDCl3)δ7.64(m,1H),7.56(m,1H),7.28(m,1H),6.88(m,2H),6.79(m,1H),4.53(m,2H),3.85(br s,6H),2.71(m,1H),1.91(m,1H),1.76(m,1H)。
在氮气条件和不停搅拌的条件下，向冰冷却的1N硼烷/THF(7.5mL,7.5毫摩尔)溶液中滴加溶于无水四氢呋喃(4mL)的上述中间体二环二酰亚胺(390mg,0.92毫摩尔)溶液进行处理，然后在室温下搅拌45min，回流4h，并用冰浴冷却。小心滴加6N HCl(5mL)，并将混合物在真空条件下浓缩，将白色固体残留物分配于5N NaOH(15mL)和乙醚(50mL)中。分离有机层，并将水层用乙醚(2×30mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4),在真空条件下浓缩,溶于甲醇(15mL),以4N HCl/二噁烷(5mL)处理，然后在室温下搅拌18h，在60℃下搅拌4h。将该溶液在真空条件下浓缩，将残留物溶于甲醇(25mL),用550A-OH树脂(3g)处理,搅拌15min，过滤，将滤液在真空条件下浓缩以得到无色玻璃状物质形式的中间体二甲氧基苄基二环胺(272mg,75％)。MS(M+1)396.2.1H NMR(CDCl3)δ7.43(m,2H),7.12(m,1H),6.86(m,1H),6.78-6.82(m,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.59(m,2H),3.19(m,1H),3.08(m,1H),2.62(m,1H),2.43(m,1H),1.74(m,1H),1.50(m,1H),0.77(m,1H)。
将溶于无水二氯甲烷(5.5mL)的无水碳酸钾(207mg,1.5毫摩尔)和中间体二甲氧基苄基二环胺(276mg,0.698毫摩尔)的混合物置于配备有搅拌棒的压力管中，用氯甲酸1-氯乙酯(0.21mL,1.93毫摩尔)处理，封闭，在40℃下搅拌4h。将该管冷却，打开，并将内含物过滤(用二氯甲烷洗涤),将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(10mL),回流1h，冷却，用550A-OH树脂(1.0g,用甲醇预洗涤)处理,搅拌几分钟，过滤，将该滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,用5％乙醇/二氯甲烷洗脱，然后用10％(9:1乙醇/氨水)/二氯甲烷洗脱，以得到油状物，将其溶于乙醚(3mL),用2N HCl/乙醚(0.5mL,1.0毫摩尔)处理,搅拌几分钟，过滤，用乙醚洗涤，收集，并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(91mg,46％)。MS(M+1)246.0.1H NMR(CDCl3)δ10.35(br s,1H),9.87(br s,1H),7.55(m,1H),7.46 (m,1H),7.21(m,1H),3.60-3.80(m,3H),3.51(m,1H),2.03(m,1H),1.68(m,1H),1.22(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ134.80,126.95,126.56,124.44,123.64,120.93,50.19,47.27,26.85,22.28,13.56。
D.1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(1.14g,3.5毫摩尔)和3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(765mg,4.5毫摩尔)的无水二噁烷(10mL)溶液用氮气流脱气10min，然后用氟化铯(1.3g,8.5毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich,0.17g,0.21毫摩尔)处理,在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌2h。将混合物冷却,用二氯甲烷(50mL)稀释,搅拌几分钟,通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，将产物用3％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到产物，将其用石油醚研磨以得到黄色固体形式的中间体芳基马来酰亚胺(1.123g,86％)。MS(M+1)372.1.1H NMR(CDCl3)δ7.76(m,1H),7.71(m,1H),7.01(m,1H),6.93-6.99(m,2H),6.80(m,1H),6.60(s,1H),4.65(s,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.84(s,3H)。
在氮气条件下，向冷却的(-20℃)溶于无水四氢呋喃(12mL)的三甲基氯化氧化锍(515mg,4.00毫摩尔)溶液中，在不停搅拌的条件下滴加正丁基锂/己烷(2.4N,1.42mL,3.4毫摩尔)进行处理，并用30分钟逐渐加温至50℃。同时，将溶于无水THF(13mL)的中间体芳基马来酰亚胺(1.114g,3.0毫摩尔)的溶液加热至50℃,并一次性迅速加入到上述加热的悬浮液。然后将混合物在50℃下搅拌1.5h,用冰浴冷却。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)以终止反应，并将混合物用二氯甲烷(75mL)稀释，干燥(MgSO4),通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,将产物按顺序用2％和3％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到浅米色固体形式的中间体二环二酰亚胺(622mg,54％)。MS(M+1)386.2.1H NMR(CDCl3)δ7.14(m,1H),7.07(m,1H),6.94(m,1H),6.87-6.92(m,2H),6.78(m,1H),4.50 (m,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),2.67(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,1H)。
在氮气条件下，将不停地搅拌的冷却的(5℃)1N氢化铝锂/THF(10.6mL,10.6毫摩尔)溶液缓慢地用溶于无水THF(7mL)的上述中间体二环二酰亚胺(617mg,1.6毫摩尔)的溶液处理,在室温下搅拌1h,回流6h，并冷却(5℃)。小心地滴加水(0.4mL)、15％氢氧化钠(0.4mL)和水(1.2mL),之后加入THF以帮助搅拌。将悬浮液搅拌20min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱以得到无色粘稠油状物形式的中间体二甲氧基苄基二环胺(362mg,63％)。MS(M+1)358.3.1H NMR(CDCl3)δ6.78-6.88(m,6H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.59(m,2H),3.20(m,1H),3.04(m,1H),2.53(m,2H),1.61(m,1H),1.46(m,1H),0.73(m,1H)。
将溶于无水二氯甲烷(8mL)的无水碳酸钾(311mg,2.25毫摩尔)和中间体二甲氧基苄基二环胺(358mg,1.00毫摩尔)的混合物置于配备有搅拌棒的压力管中，用氯甲酸1-氯乙酯(322mg,2.25毫摩尔)处理，封闭，并在45℃下搅拌4h。将该管冷却，打开，并将内含物过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(10mL),回流1h，冷却，用550A-OH树脂(3.0g,用甲醇预洗涤)处理,搅拌几分钟，过滤，将该滤液在真空条件下浓缩。将残留物置于乙醚中,通过过滤，并将滤液用2N HCl/乙醚(0.75mL,1.5毫摩尔)处理。将悬浮液搅拌一会儿,过滤收集固体盐,用乙醚洗涤,并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(125mg,51％)。MS(M+1)208.0.1H NMR(CDCl3)δ10.27(br s,1H),9.76(br s,1H),6.88-6.95(m,3H),3.86(s,3H),3.72(m,1H),3.40-3.65(m,3H),1.89(m,1H),1.54(m,1H),1.18(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ153.72,147.27,131.04,123.51,115.58,113.92,56.56,51.08,47.80,30.95,23.32,15.39。
E.1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(1.31g,4.0毫摩尔)和3-氟-4-甲基苯基硼酸(770mg,5.0毫摩尔)的无水二噁烷(12mL)溶液用氮气流脱气10min，然后用氟化铯(1.5g,9.9毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich,0.20g,0.245毫摩尔)处理,在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌2h。将混合物冷却,用二氯甲烷(60mL)稀释,搅拌几分钟,通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，并将产物用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以得到黄色固体形式的中间体芳基马来酰亚胺(1.12g,79％)。MS(M+1)356.1.1H NMR(CDCl3)δ7.63(m,1H),7.59(m,1H),7.24(m,1H),6.94-6.99(m,2H),6.80(m,1H),6.68(s,1H),4.65(s,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),2.31(s,3H)。
在氮气条件下，向冷却(-20℃)的溶于无水四氢呋喃(15mL)的三甲基氯化氧化锍(534mg,4.15毫摩尔)溶液中，在不停搅拌的条件下滴加正丁基锂/己烷(2.5N,1.4mL,3.45毫摩尔)进行处理，并用30分钟逐渐加温至50℃。同时，将溶于无水THF(10mL)的中间体芳基马来酰亚胺(1.10g,3.1毫摩尔)溶液加热至50℃，并一次性迅速加入到上述加热的悬浮液中。然后将混合物在50℃下搅拌2h,用冰浴冷却。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)以终止反应，并将混合物用二氯甲烷(60mL)稀释，干燥(MgSO4),通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,将产物用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到粘稠的浅黄色油状物形式的中间体二环二酰亚胺(615mg,54％)。MS(M+1)370.2.1H NMR(CDCl3)δ7.16(m,1H),7.08(m,1H),7.02(m,1H),6.87-6.93(m,2H),6.78(m,1H),4.50(m,2H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),2.69(m,1H),2.25(br s,3H),1.76(m,1H),1.68(m,1H)。
在氮气条件下，将不停地搅拌的冷却的(5℃)1N氢化铝锂/THF(11.5mL,11.5毫摩尔)溶液用溶于无水THF(10mL)的上述中间体二环二酰亚胺(650mg,1.76毫摩尔)溶液缓慢处理,在室温下搅拌1h,回流6h,并冷却(5℃)。小心地滴加水(0.45mL)、15％氢氧化钠(0.45mL)和水(1.35mL)，然后加入THF以帮助搅拌。将悬浮液搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,并用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，以得到无色粘稠油状物形式的中间体二甲氧基苄基二环胺(347mg,58％)。MS(M+1)342.2.1H NMR(CDCl3)δ7.05(m,1H),6.88 (m,1H),6.73-6.83(m,4H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.59(m,2H),3.23(m,1H),3.04(m,3H),2.54(m,2H),2.21(br s,3H),1.65(m,1H),1.50(m,1H),0.76(m,1H)。
将溶于无水二氯甲烷(8mL)的无水碳酸钾(286mg,2.07毫摩尔)和中间体二甲氧基苄基二环胺(336mg,0.984毫摩尔)的混合物置于配备有搅拌棒的压力管中，用氯甲酸1-氯乙酯(0.29mL,2.71毫摩尔)处理，封闭，并在40℃下搅拌4h。将该管冷却，打开，并将内含物过滤(用二氯甲烷洗涤)，将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(12mL),回流1h，冷却，用550A-OH树脂(2.0g,用甲醇预洗涤)处理,搅拌几分钟，过滤，将该滤液在真空条件下浓缩。将残留物置于乙醚中，通过过滤，并将滤液用2N HCl/乙醚(0.50mL,1.0毫摩尔)处理。搅拌该悬浮液,通过过滤收集固体盐,用乙醚洗涤,并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(127mg,57％)。MS(M+1)192.1.1H NMR(CDCl3)δ10.29(br s,1H),9.80(br s,1H),7.11(m,1H),6.78-6.88(m,2H),3.75(m,1H),3.50-3.65(m,3H),2.22(s,3H),1.92(m,1H),1.57(m,1H),1.19(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ162.72,137.90,132.05,124.30,122.66,114.08,50.75,47.72,31.06,23.57,15.85,14.38。
F.1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(1.0g,3.06毫摩尔)和4-(4-氟-3-甲基)苯基硼酸(0.52g,3.4毫摩尔)的无水二噁烷(10mL)溶液用氮气流脱气10min，然后用氟化铯(1.3g,8.5毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich,0.17g,0.21毫摩尔)处理,在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌2h。将混合物冷却,用二氯甲烷(50mL)稀释,搅拌几分钟,通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，将产物用3％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到黄色固体，将其用石油醚研磨以得到浅黄色固体形式的中间体芳基马来酰亚胺(940g,79％)。
在氮气条件下，向冷却的(-20℃)溶于无水四氢呋喃(15mL)的三甲基氯化氧化锍(370mg,2.86毫摩尔)溶液中，在不停搅拌的条件下滴加正丁基锂/己烷(2.4N,1.1mL,2.03毫摩尔)进行处理，并用30分钟逐渐加温至50℃。同时，将溶于无水THF(10mL)的中间体芳基马来酰亚胺(0.94g,2.6毫摩尔)溶液加热至50℃,并一次性迅速加入到上述加热的悬浮液中。然后将混合物在50℃下搅拌2h，并用冰浴冷却。加入饱和氯化铵水溶液(1mL)以终止反应，并将混合物用二氯甲烷(75mL)稀释，干燥(MgSO4),通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,将产物用3％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到极浅黄色粘稠油状物形式的中间体二环二酰亚胺(400mg,50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.70(m,1H)1.74(dd,J＝8.16,4.63Hz,1H)2.21-2.31(m,J＝1.87Hz,3H)2.67(dd,J＝8.22,3.58Hz,1H)3.85(d,J＝2.76Hz,6H)4.50(dd,2H)6.82-7.03(m,2H)7.08-7.24(m,1H)。
在氮气条件下，将不停地搅拌的冷却的(5℃)的1N氢化铝锂/THF(3.6mL,10毫摩尔)溶液缓慢地用溶于无水THF(7mL)的上述中间体二环二酰亚胺(400mg,1.2毫摩尔)溶液处理,在室温下搅拌1h,回流6h,并冷却(5℃)。小心地滴加水(0.4mL)、15％氢氧化钠(0.4mL)和水(1.2mL)，之后加入THF以帮助搅拌。将悬浮液搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱以得到无色粘稠油状物形式的中间体二甲氧基苄基二环胺(280mg,58％)。
将溶于无水二氯甲烷(5mL)的无水碳酸钾(215mg,1.55毫摩尔)和中间体二甲氧基苄基二环胺(280mg,0.76毫摩尔)的混合物置于配备有搅拌棒的压力管中，用氯甲酸1-氯乙酯(0.221mL,1.55毫摩尔)处理，封闭，并在45℃下搅拌4h。将该管冷却，打开，并将内含物过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(7mL),回流1h，冷却，用550A-OH树脂(2.0g,用甲醇预洗涤)处理,搅拌几分钟，过滤，将该滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于乙醚中，通过过滤，并将滤液用2N HCl/乙醚(0.6mL,1.2毫摩尔)处理。将悬浮液搅拌几分钟,通过过滤收集固体盐,用乙醚洗涤,并在真空条件下干燥，以得到浅米色固体形式的1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(100mg,47％)。MS(M+1)192.1.1H NMR(CDCl3)δ1.10(t,J＝7.61Hz,1H)1.88-1.97(m,1H)2.18-2.21(m, 1H)2.21-2.23(m,J＝2.54,2.54Hz,3H)3.10-3.22(m,3H)3.23-3.33(m,1H)3.86(dd,J＝11.03,5.37Hz,1H)4.03(dd,J＝10.93,5.47Hz,1H)6.87-7.03(m,3H).13C NMR(CDCl3)δ　16.05,22.60,30.71,51.47,55.39,58.87,115.61,125.67,126.44,130.74,133.59,159.54,161.98。
G.1-(萘-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下将不停搅拌的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(1.0g,3.06毫摩尔)和2-萘硼酸(0.59g,3.4毫摩尔)的无水二噁烷(10mL)溶液用氮气流脱气10min，然后用氟化铯(1.3g,8.5毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich,0.17g,0.21毫摩尔)处理,在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌2h。将混合物冷却，并用二氯甲烷(50mL)稀释,搅拌几分钟,通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，将产物用3％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到黄色固体，将其用石油醚研磨，以得到浅黄色固体形式的中间体芳基马来酰亚胺(690g,83％)。
在氮气条件下，向冷却的(-20℃)溶于无水四氢呋喃(15mL)的三甲基氯化氧化锍(261mg,2.03毫摩尔)溶液中，在不停搅拌的条件下滴加正丁基锂/己烷(2.4N,1.1mL,2.03毫摩尔)进行处理，并用30分钟逐渐加温至50℃。同时，将溶于无水THF(10mL)的中间体芳基马来酰亚胺(0.690g,2.6毫摩尔)溶液加热至50℃，一次性迅速加入到上述加热的悬浮液中。然后将混合物在50℃下搅拌2h，用冰浴冷却。加入饱和氯化铵水溶液(1mL)以终止反应，并将混合物用二氯甲烷(75mL)稀释，干燥(MgSO4),通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,将产物用3％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到极浅黄色粘稠油状物形式的中间体二环二酰亚胺(400mg,50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.78(dd,J＝4.59,3.61Hz,1H)1.91(dd,J＝8.20,4.69Hz,1H)2.81(dd,J＝8.20,3.71Hz,1H)3.86(d,J＝4.30Hz,6H)4.54(dd,2H)7.38-7.55(m,3H)7.74-7.90(m,4H)。
在氮气条件下将不停地搅拌的冷却的(5℃)的1N氢化铝锂/THF(3.6mL,10毫摩尔)溶液，缓慢地用溶于无水THF(7mL)的上述中间体二环二酰亚胺(360mg,1.0毫摩尔)溶液处理,在室温下搅拌1h,回流6h,并冷却(5℃)。小心地滴加水(0.4mL)、15％氢氧化钠(0.4mL)和水(1.2mL),之后加入THF以帮助搅拌。将悬浮液搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,并用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，以得到无色粘稠油状物形式的中间体二甲氧基苄基二环胺(350mg,55％)。
将溶于无水二氯甲烷(5mL)的无水碳酸钾(290mg,2.1毫摩尔)和中间体二甲氧基苄基二环胺(340mg,0.95毫摩尔)的混合物置于配备有搅拌棒的压力管中，用氯甲酸1-氯乙酯(0.301mL,2.2毫摩尔)处理，封闭，并在45℃下搅拌4h。将该管冷却，打开，并将内含物过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(7mL),回流1h，冷却，用550A-OH树脂(2.0g,用甲醇预洗涤)处理,搅拌几分钟，过滤，将该滤液在真空条件下浓缩。将残留物置于乙醚中，通过过滤，并将滤液用2N HCl/乙醚(0.6mL,1.2毫摩尔)处理。将悬浮液搅拌几分钟,通过过滤收集固体盐,用乙醚洗涤,并在真空条件下干燥，以得到浅米色固体形式的1-(萘-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(95mg,53％)。MS(M+1)210.1.1H NMR(DMSO-d6)δ　1.14-1.23(m,1H)1.49(t,J＝5.27Hz,1H)2.13-2.27(m,1H)3.30-3.43(m,1H)3.57(d,J＝7.81Hz,2H)3.62-3.81(m,1H)7.35(dd,J＝8.59,1.76Hz,1H)7.39-7.53(m,2H)7.71-7.91(m,4H).13C NMR(DMSO-d6)δ16.44,24.13,31.37,47.45,49.92,125.43,125.74,126.40,127.03,128.10,128.74,132.38,133.55,137.64。
H.1-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(1.31g,4.0毫摩尔)和6-甲氧基萘-2-硼酸(1.01g,5.0毫摩尔)的无水二噁烷(12mL)溶液用氮气流脱气10min，然后用氟化铯(1.5g,9.9毫摩尔)和 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich,0.20g,0.245毫摩尔)处理,在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌2h。将混合物冷却,用二氯甲烷(60mL)稀释,搅拌几分钟,通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，将产物用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到黄色固体形式的中间体芳基马来酰亚胺(1.10g,68％)。MS(M+1)404.2.1H NMR(CDCl3)δ8.62(m,1H),7.82(m,1H),7.75(m,2H),7.18(m,1H),7.12(m,1H),6.97-7.02(m,2H),6.81(m,1H),6.76(s,1H),4.69(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.85(s,3H)。
在氮气条件下向冷却的(-20℃)溶于无水四氢呋喃(12mL)的三甲基氯化氧化锍(482mg,3.75毫摩尔)溶液中，在不停搅拌的条件下滴加正丁基锂/己烷(2.5N,1.2mL,3.00毫摩尔)进行处理，并用30分钟逐渐加温至50℃。同时，将溶于无水THF(12mL)的中间体芳基马来酰亚胺(1.09g,2.7毫摩尔)溶液加热至50℃，并一次性迅速加入到上述加热的悬浮液中。然后将混合物在50℃下搅拌2h，并用冰浴冷却。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)以终止反应，将混合物用二氯甲烷(60mL)稀释，干燥(MgSO4),通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,将产物用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到浅橙色固体形式的中间体二环二酰亚胺(543mg,48％)。MS(M+1)418.2.1H NMR(CDCl3)δ7.78(m,1H),7.67-7.75(m,2H),7.42(m,1H),7.15(m,1H),7.11(m,1H),6.90-6.95(m,2H),6.79(m,1H),4.54(m,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),2.77(m,1H),1.88(m,1H),1.75(m,1H)。
在氮气条件下将不停地搅拌的冷却的(5℃)1N氢化铝锂/THF(8mL,8毫摩尔)溶液用溶于无水THF(6mL)的上述中间体二环二酰亚胺(534mg,1.28毫摩尔)溶液缓慢处理,在室温下搅拌1h,回流6h,并冷却(5℃)。小心地滴加水(0.3mL)、15％氢氧化钠(0.3mL)和水(0.9mL)，之后加入THF以帮助搅拌。将悬浮液搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，以得到白色固体形式的中间体二甲氧基苄基二环胺(345mg,69％)。MS(M+1)390.2.1H NMR(CDCl3)δ7.64(m,2H),7.52(m,1H),7.20(m,1H),7.07-7.13(m,2H),6.92(m,1H),6.79-6.87(m,2H),3.90(brs,6H),3.87(s,3H),3.64(m,2H),3.35(m,1H),3.11(m,1H),2.70(m,1H),2.58(m,1H),1.78(m,1H),1.56(m,1H),0.87(m,1H)。
将溶于无水二氯甲烷(6.5mL)的无水碳酸钾(243mg,1.76毫摩尔)和中间体二甲氧基苄基二环胺(325mg,0.8344毫摩尔)的混合物置于配备有搅拌棒的压力管中，用氯甲酸1-氯乙酯(0.25mL,2.3毫摩尔)处理，封闭，并在40℃下搅拌4h。将该管冷却，打开，并将内含物过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(10mL),回流1h，冷却，用550A-OH树脂(1.0g,用甲醇预洗涤)处理,搅拌几分钟，过滤，将该滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于包含少量二氯甲烷的乙醚中,通过过滤，并将滤液用2N HCl/乙醚(0.60mL,1.2毫摩尔)处理。将悬浮液搅拌并通过过滤收集固体盐,用乙醚洗涤,悬浮于乙腈中，过滤，收集并在真空条件下干燥以得到白色固体形式的1-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(151mg,66％)。MS(M+1)240.1.1H NMR(DMSO-d6)δδ9.90(br s,1H),9.57(br s,1H),7.73(m,3H),7.31(m,1H),7.26(m,1H),7.13(m,1H),3.83(s,3H),3.71(m,1H),3.45-3.55(m,2H),3.39(m,1H),2.14(m,1H),1.43(m,1H),1.14(m,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ　157.78,134.96,133.67,129.58,128.96,127.66,125.96,125.74,119.53,106.41,55.82,50.17,47.55,31.24,23.87,16.09。
I.1-(6-乙氧基萘-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(1.31g,4.0毫摩尔)和6-乙氧基萘-2-硼酸(1.08g,5.0毫摩尔)的无水二噁烷(12mL)溶液用氮气流脱气10min，然后氟化铯(1.5g,9.9毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich,0.20g,0.245毫摩尔)处理,在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌2h。将混合物冷却，用二氯甲烷(60mL)稀释,搅拌几分钟,通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，并将产物用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到黄色固体形式的中间体芳基马来酰亚胺(1.36g,81％)。没有观察到MS(M+1)峰。1H NMR(CDCl3)δ8.62(m,1H),7.81(m,1H),7.74(m,2H),7.17(m,1H),7.10(m,1H),6.96-7.02(m,2H),6.81(m,1H),6.75(s,1H),4.69 (s,2H),4.16(q,2H,J＝7Hz),3.88(s,3H),3.84(s,3H),1.48(t,3H,J＝7Hz)。
在氮气条件下，向冷却的(-20℃)溶于无水四氢呋喃(15mL)的三甲基氯化氧化锍(515mg,4.00毫摩尔)溶液中，在不停搅拌的条件下滴加正丁基锂/己烷(2.5N,1.32mL,3.30毫摩尔)进行处理，并用30分钟逐渐加温至50℃加热。同时，将溶于无水THF(10mL)的中间体芳基马来酰亚胺(1.23g,2.95毫摩尔)溶液加热至50℃，然后一次性迅速加入到上述加热的悬浮液中,并将混合物在50℃下搅拌2h，然后用冰浴冷却。加入饱和氯化铵水溶液(3mL)以终止反应，将混合物用二氯甲烷(70mL)稀释，干燥(MgSO4),通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,将产物用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到浅橙色粘稠油状物形式的中间体二环二酰亚胺(700mg,55％)。MS(M+1)432.2.1H NMR(CDCl3)δ7.77(m,1H),7.70(m,2H),7.41(m,1H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.90-6.95(m,2H),6.79(m,1H),4.54(m,2H),4.14(q,2H,J＝7Hz),3.86(s,3H),3.85(s,3H),2.77(m,1H),1.88(m,1H),1.75(m,1H),1.47(t,3H,J＝7Hz)。
在氮气条件下将不停地搅拌的冷却的(5℃)1N氢化铝锂/THF(11mL,11毫摩尔)溶液，用溶于无水THF(10mL)的上述中间体二环二酰亚胺(690mg,1.60毫摩尔)溶液缓慢处理,在室温下搅拌1h,回流6h,并冷却(5℃)。小心地滴加水(0.45mL)、15％氢氧化钠(0.45mL)和水(1.35mL),之后加入THF以帮助搅拌。将悬浮液搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,并用4:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱以得到白色固体形式的中间体二甲氧基苄基二环胺(415mg,64％)。MS(M+1)404.8.1H NMR(CDCl3)δ7.63(m,2H),7.51(m,1H),7.19(m,1H),7.06-7.13(m,2H),6.91(m,1H),6.85(m,1H),6.81(m,1H),4.13(q,2H,J＝7Hz),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.63(m,2H),3.35(m,1H),3.10(m,1H),2.70(m,1H),2.58(m,1H),1.77(m,1H),1.56(m,1H),1.46(t,3H,J＝7Hz),0.87(m,1H)。
将溶于无水二氯甲烷(8mL)的无水碳酸钾(290mg,2.1毫摩尔)和中间体二甲氧基苄基二环胺(403mg,1.00毫摩尔)的混合物置于配备有搅拌棒的压力管中，用氯甲酸1-氯乙酯(0.30mL,2.75毫摩尔)处理，封闭，在40℃下搅拌4h.将该管冷却，打开，并将内含物过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(12mL),回流1h，冷却，用550A-OH 树脂(1.5g,用甲醇预洗涤)处理,搅拌几分钟，过滤，将该滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,并用10％(9:1乙醇/氨水)/二氯甲烷洗脱以得到白色固体。将其溶于含少量二氯甲烷的无水乙醚中,用2N HCl/乙醚(0.6mL,1.2毫摩尔)处理,搅拌，过滤，收集，并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的1-(6-乙氧基萘-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(148mg,51％)。MS(M+1)254.1.1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(br s,1H),9.62(br s,1H),7.73(m,3H),7.31(m,1H),7.25(m,1H),7.12(m,1H),4.10(q,2H,J＝7Hz),3.71(m,1H),3.51(m,2H),3.38(m,1H),2.15(m,1H),1.44(m,1H),1.36(t,3H,J＝7Hz),1.14(m,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.11,133.98,132.81,128.71,128.27,127.98,126.73,125.04,118.89,106.21,62.84,49.27,46.64,30.36,22.96,15.38,14.54。
J.1-(4-甲基萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停搅拌的3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(3.26g,10.0毫摩尔)和4-甲基萘-1-硼酸(2.33g,12.5毫摩尔)的无水二噁烷(30mL)溶液用氮气流脱气10min，然后用氟化铯(4.0g,26毫摩尔)和Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich,0.50g,0.61毫摩尔)处理,在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌2h。将混合物冷却，用二氯甲烷(125mL)稀释,搅拌几分钟,通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，将产物用3％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以得到固体，将其用石油醚研磨以得到黄色固体形式的中间体芳基马来酰亚胺(3.555g,92％)。MS(M+1)388.2.1H NMR(CDCl3)δ8.07(m,1H),8.00(m,1H),7.50-7.62(m,2H),7.39(m,1H),7.00-7.05(m,2H),6.82(m,1H),6.78(s,1H),4.74(s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),2.73(s,3H)。
在氮气条件下，向冷却的(-20℃)溶于无水四氢呋喃(35mL)的三甲基氯化氧化锍(1.48g,11.5毫摩尔)溶液中，在不停搅拌的条件下滴加正丁基锂/己烷(2.5N,4.0mL,10毫摩尔)进行处理，并用30分钟逐渐加温至50℃。同时， 将溶于无水THF(35mL)的中间体芳基马来酰亚胺(3.50g,9.0毫摩尔)溶液加热至50℃，一次性迅速加入到上述加热的悬浮液中。然后将混合物在50℃下搅拌2h，并用冰浴冷却。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)以终止反应，并将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，干燥(MgSO4),通过过滤(用二氯甲烷洗涤)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,将产物用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，首先得到回收的起始原料(680mg)，然后得到浅褐色固体形式的中间体二环二酰亚胺(411mg,基于回收的起始原料计为14％)。MS(M+1)402.2.1H NMR(CDCl3)δ8.04(m,1H),7.78(m,1H),7.55(m,1H),7.45(m,1H),7.36(m,1H),7.28(m,1H),6.92-6.98(m,2H),6.80(m,1H),4.58(m,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),2.71(m,1H),2.69(s,3H),1.95(m,1H),1.90(m,1H)。
在氮气条件下，将不停地搅拌的冷却的(5℃)1N氢化铝锂/THF(6mL,6毫摩尔)溶液用溶于无水THF(5mL)的上述中间体二环二酰亚胺(370mg,0.922毫摩尔)溶液缓慢地处理,在室温下搅拌1h,回流6h,并冷却(5℃)。小心地滴加水(0.23mL)、15％氢氧化钠(0.23mL)和水(0.70mL)，之后加入THF以帮助搅拌。将悬浮液搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上,用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱以得到粘稠无色油状物形式的中间体二甲氧基苄基二环胺(252mg,73％)。MS(M+1)374.3.1H NMR(CDCl3)δ8.35(m,1H),8.00(m,1H),7.51(m,2H),7.37(m,1H),7.24(m,1H),6.90(m,1H),6.76-6.84(m,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.62(m,2H),3.32(m,1H),3.20(m,1H),2.82(m,1H),2.67(s,3H),2.55(m,1H),1.76(m,1H),1.62(m,1H),0.80(m,1H)。
将溶于无水二氯甲烷(5mL)的无水碳酸钾(187mg,1.35毫摩尔)和中间体二甲氧基苄基二环胺(240mg,0.643毫摩尔)的混合物置于配备有搅拌棒的压力管中，用氯甲酸1-氯乙酯(0.19mL,1.77毫摩尔)处理，封闭，并在40℃下搅拌4h.将该管冷却，打开，将内含物过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于甲醇(8mL),回流1h，冷却，用550A-OH树脂(1g,用甲醇预洗涤)处理,搅拌几分钟，过滤，将该滤液在真空条件下浓缩。将残留物溶于乙醚,用2.0N HCl/乙醚(0.4mL,0.8毫摩尔)处理,将悬浮液搅拌几分钟，过滤，用乙醚洗涤，收集，并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的1-(4-甲基萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(149mg, 89％)。MS(M+1)224.1.1H NMR(CDCl3)δ10.35(br s,1H),9.93(br s,1H),8.12(m,1H),8.03(m,1H),7.56(m,2H),7.37(m,1H),7.25(m,1H),3.86(m,2H),3.74(m,1H),3.50(m,1H),2.67(s,3H),2.06(m,1H),1.78(m,1H),1.24(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ135.42,133.17,131.95,126.68,126.40,126.15,125.33,124.70,51.94,48.04,30.87,22.44,19.74,14.76。
实施例Ⅻ
通过反应路线4制备1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐-
A.1-(3-氟-4-三氟甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将冰冷却的(3℃)不停搅拌的于无水四氢呋喃(15mL)的氨基钠(460mg,11.5毫摩尔)悬浮液用溶于无水THF(5mL)的3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基乙腈(1.10g,5.0毫摩尔)溶液处理，在室温下搅拌2h，然后再次用冰浴冷却。通过注射一次性加入氯甲代氧丙环(0.52mL,6.0毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌1h，用冰浴冷却，并且用饱和氯化铵水溶液(5mL)终止反应。将产物混合物置于乙酸乙酯(70mL)中，并分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取(15mL),将合并的有机溶液干燥(MgSO4),在真空条件下浓缩,溶于二氯甲烷,上样到硅胶柱上。将产物用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，以得到浅黄色粘稠油状物形式(NMR显示为3:1顺式/反式异构体)的中间体羟基甲基环丙基腈(887mg,65％)。该化合物含有一些杂质，但仍可使用。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的(3℃)1N LAH/THF(4.5mL,4.5毫摩尔)溶液中滴加中间体羟基甲基环丙基腈(826mg,3.00毫摩尔)的溶液进行处理，并将混合物在冰浴的条件下搅拌2h，然后小心地用水(0.17mL)、15％氢氧化钠(0.17mL)和水(0.50mL)终止反应。将悬浮液用THF稀释以帮助搅拌，然后搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。在氮气条件下，将残留物溶于无水1,2-二氯乙烷(14mL)，冷却(3℃), 并滴加亚硫酰氯(0.235mL,3.2毫摩尔)。在室温下搅拌3h后,将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物溶于水(10mL)中，用5N氢氧化钠(3mL)调至碱性。将水溶液用二氯甲烷(4×20mL)萃取，合并的有机溶液用水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，用10％(9:1乙醇/氨水)/二氯甲烷洗脱，以得到浅黄色油状物形式的二环胺游离碱(149mg,19％)。MS(M+1)262.1。该化合物含有一些杂质，但仍可用于下文进行的反应。
在不停搅拌的条件下，将溶于无水乙醚(5mL)的二环胺(144mg,0.55毫摩尔)溶液用2.0N HCl/乙醚(0.5mL,1.0毫摩尔)处理,搅拌几分钟，过滤，用乙醚洗涤，收集，并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的1-(3-氟-4-三氟甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(107mg,65％)。MS(M+1)262.1.1H NMR(CDCl3)δ　10.35(br s,1H),9.89(br s,1H),7.26(m,1H),6.97-7.07(m,2H),3.78(m,1H),3.55-3.70(m,3H),1.99(m,1H),1.65(m,1H),1.24(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ155.76,153.23,139.09,124.15,123.28,116.30,50.35,47.44,30.80,23.74,15.92。
B.1-(萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停地搅拌的冰冷却的(3℃)悬浮于无水四氢呋喃(15mL)的氨基钠(2.3g,60毫摩尔)悬浮液用溶于无水THF(5mL)的1-萘乙腈(5g,30毫摩尔)溶液处理，在室温下搅拌2h，然后再次用冰浴冷却。通过注射一次性加入氯甲代氧丙环(2.3mL,30毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌1h，用冰浴冷却，用饱和氯化铵水溶液(5mL)终止反应。将产物混合物置于乙酸乙酯(70mL)中并分离有机层。将水溶液用乙酸乙酯(15mL)萃取，将合并的有机溶液干燥(MgSO4),在真空条件下浓缩,溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上。将产物用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱以得到浅黄色粘稠油状物形式(NMR显示为3:1顺式/反式异构体)的中间体羟基甲基环丙基腈(2g,30％)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的(3℃)1N LAH/THF(5.6mL,11.2毫摩尔)溶液中滴加中间体羟基甲基环丙基腈(2.0g,8.97毫摩尔)溶液进行处理，并将混合物在冰浴的条件下搅拌2h，然后小心地用水(0.17mL)、15％氢氧化钠(0.17mL)和水(0.50mL)终止反应。将悬浮液用THF稀释以帮助搅拌，然后搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。在氮气条件下将残留物溶于无水1,2-二氯乙烷(14mL),冷却(3℃),并滴加亚硫酰氯(0.235mL,3.2毫摩尔)。在室温下搅拌3h后,将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物溶于水(10mL)中，用5N氢氧化钠(3mL)调至碱性。将水溶液用二氯甲烷(4×20mL)萃取，合并的有机溶液用水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，用10％(9:1乙醇/氨水)/二氯甲烷洗脱，以得到浅黄色油状物形式的二环胺游离碱(600mg,73％)。
在不停搅拌的条件下，将溶于无水乙醚(5mL)的二环胺(100mg,3.96毫摩尔)溶液用2.0N HCl/乙醚(0.5mL,1.0毫摩尔)处理,搅拌几分钟，过滤，用乙醚洗涤，收集，并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的1-(萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(100mg,85％)。MS(M+1)211.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02-1.10(m,1H)1.58(t,J＝5.08Hz,1H)2.05-2.16(m,1H)3.24(d,J＝10.93Hz,1H)3.48(dd,J＝11.42,5.95Hz,1H)3.69(dd,J＝11.23,5.95Hz,1H)3.71-3.82(m,1H)7.46(dd,J＝8.20,7.03Hz,1H)7.50-7.58(m,1H)7.56-7.65(m,2H)7.82-7.89(m,1H)7.95(d,J＝7.42Hz,1H)8.10(d,J＝8.40Hz,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ14.28,22.74,30.75,47.76,51.73,124.72,126.29,126.62,127.23,128.89,129.47,132.81,134.08,135.16。
C.1-(4-氟萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在氮气条件下，将不停地搅拌的冰冷却的(3℃)悬浮于无水四氢呋喃(15mL)的1M六甲基二硅氨烷钠(17.2mL,17.2毫摩尔)悬浮液用溶于无水THF(5mL) 的4-氟萘-1-乙腈(1.6g,8.6毫摩尔)溶液处理，并在室温下搅拌2h，然后再次用冰浴冷却。通过注射一次性加入氯甲代氧丙环(0.75mL,9.5毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌1h，用冰浴冷却，用饱和氯化铵水溶液(5mL)终止反应。将产物混合物置于乙酸乙酯(70mL)中并分离有机层。将水溶液用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并有机溶液并干燥(MgSO4),在真空条件下浓缩,溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上。将产物用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，以得到浅黄色粘稠油状物形式(NMR显示为3:1顺式/反式异构体)的中间体羟基甲基环丙基腈(1g,50％)。
在氮气条件下，向不停搅拌的冰冷却的(3℃)1N LAH/THF(2.6mL,5.2毫摩尔)溶液中滴加中间体羟基甲基环丙基腈(10g,4.2毫摩尔)溶液进行处理，将混合物在冰浴的条件下搅拌2h，然后小心地用水(0.17mL)、15％氢氧化钠(0.17mL)和水(0.50mL)终止反应。将悬浮液用THF稀释以帮助搅拌，然后搅拌15min,通过过滤(用THF洗涤滤饼)，并将滤液在真空条件下浓缩。在氮气条件下将残留物溶于无水1,2-二氯乙烷(14mL),冷却(3℃),并滴加亚硫酰氯(0.235mL,3.2毫摩尔)。在室温下搅拌3h后,将该溶液在真空条件下浓缩，并将残留物溶于水(10mL)中，用5N氢氧化钠(3mL)调至碱性。将水溶液用二氯甲烷(4×20mL)萃取，合并的有机溶液用水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，上样到硅胶柱上，用10％(9:1乙醇/氨水)/二氯甲烷洗脱，得到浅黄色油状物形式的二环胺游离碱(400mg,40％)。
在不停搅拌的条件下，将溶于无水乙醚(5mL)的二环胺(100mg,0.44毫摩尔)用2.0N HCl/乙醚(0.5mL,1.0毫摩尔)处理,搅拌几分钟，过滤，用乙醚洗涤，收集，并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的1-(4-氟萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(100mg,85％)。MS(M+1)228.1.1H NMR(DMSO-d6)δ1.06(t,J＝6.93Hz,1H)1.58(t,J＝5.08Hz,1H)2.03-2.19(m,1H)3.16-3.28(m,1H)3.47(dd,J＝11.42,5.95Hz,1H)3.68(dd,J＝11.13,5.86Hz,1H)3.76(s,1H)7.29(dd,J＝10.64,7.91Hz,1H)7.47-7.81(m,3H)8.08(d,J＝8.00Hz,1H)8.15(d,J＝8.40Hz,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ22.77,30.27,47.72,51.66,109.93,121.39,123.69,125.06,127.40,128.44,131.58,134.08。
实施例XⅢ
通过反应路线11制备1-芳基-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
A.3-甲基-1-(萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
将1-(1-萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(500mg,2.4毫摩尔)于1,2-二氯甲烷(12mL)中的溶液/悬浮液在不停搅拌的条件下用37％甲醛水溶液(1.2mL,24毫摩尔)处理，然后用三乙酸基硼氢化钠(2.5g,12毫摩尔)处理,搅拌3h，然后用1N氢氧化钠(5mL)处理。分离有机层，并将水溶液用含2-丙醇的二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，在真空条件下浓缩以得到3-甲基-1-(萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(76mg,84％,未经色谱纯化就基本为纯品)。将其溶于无水乙醚(5mL)，用2N HCl/乙醚(0.35mL,0.7毫摩尔)处理,搅拌几分钟，过滤，用乙醚洗涤，收集，并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的3-甲基-1-(萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(72mg,82％)。MS(M+1)224.1.1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(dd,J＝7.71,6.54Hz,1H)1.97-2.10(m,1H)2.14-2.24(m,1H)2.77-2.81(m,J＝4.69,4.69Hz,3H)3.20-3.31(m,1H)3.67-3.76(m,2H)3.94(dd,J＝11.13,5.08Hz,1H)7.47(dd,J＝8.20,7.03Hz,1H)7.51-7.58(m,1H)7.59-7.66(m,2H)7.88(d,J＝8.20Hz,1H)7.95(d,J＝7.61Hz,1H)8.15(d,J＝8.40Hz,1H)；13C(DMSO-d6)δ14.53,22.27,30.45,56.77,60.55,124.71,126.25,126.65,127.30.128.31,128.94,129.41,132.98,134.02,134.97
B.3-甲基-1-(4-氟萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
将1-(4-氟萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(215mg,0.95毫摩尔)于1,2-二氯甲烷(12mL)中的溶液/悬浮液在不停搅拌的条件下用37％甲醛水溶液(0.5mL,9.5毫摩尔)处理，然后用三乙酸基硼氢化钠(1.25g,4.75毫摩尔)处理,搅拌3h，然后用1N氢氧化钠(5mL)处理。分离有机层，并将水溶液用含少量2-丙醇的二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，在真空条件下浓缩以得到1-(4-氟萘-1-基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(150mg,65％,未经色谱纯化就基本为纯品)。将其溶于无水乙醚(5mL)，并用2N HCl/乙醚(0.35mL,0.7毫摩尔)处理,搅拌几分钟，过滤，用乙醚洗涤，收集，并在真空条件下干燥以得到白色固体形式的3-甲基-1-(4-氟萘-1-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐(150mg,82％)。MS(M+1)242.1.1H NMR(DMSO-d6)δ0.91-1.01(m,1H)2.01-2.09(m,1H)2.13-2.24(m,1H)2.72-2.84(m,J＝4.69Hz,3H)3.16-3.30(m,1H)3.72(q,J＝5.60Hz,2H)3.93(dd,J＝11.23,5.17Hz,1H)7.31(dd,J＝10.74,8.01Hz,1H)7.48-7.79(m,3H)8.07(d,J＝8.20Hz,1H)8.20(d,J＝8.40Hz,1H). 13C(DMSO-d6)δ14.51,22.36,29.97,56.72,60.47,109.90,121.34,123.61,125.04,127.43,128.50,131.39,134.24157.08。
C.1-(4-甲基萘-1-基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
将1-(4-甲基萘-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(85mg,0.38毫摩尔)于1,2-二氯甲烷(12mL)中的溶液/悬浮液在不停搅拌的条件下用37％甲醛水溶液(0.23mL,3.0毫摩尔)处理，然后用三乙酸基硼氢化钠(318mg,1.5毫摩尔)处理,搅拌3h，然后用1N氢氧化钠(5mL)处理。分离有机层，并将水溶液用含2-丙醇的二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，在真空条件下浓缩以得到1-(4-甲基萘-1-基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(76mg,84％,未经色谱纯化就基本为纯品)。将其溶于无水乙醚(5mL)，并用2NHCl/乙醚(0.35mL,0.7毫摩尔)处理,搅拌几分钟，过滤，用乙醚洗涤，收集，并在真空条件下干燥，以得到白色固体形式的1-(4-甲基萘-1-基)-3-甲基-3- 氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(72mg,82％)。MS(M+1)238.1.1H NMR(CDCl3)δ　12.70(br s,1H),8.16(m,1H),8.04(m,1H),7.58(m,2H),7.37(m,1H),7.26(m,1H),4.20(m,1H),4.06(m,1H),3.50(m,1H),3.14(m,1H),2.90(d,3H,J＝5Hz),2.68(s,3H),2.40(m,1H),2.13(m,1H),1.22(m,1H).13C NMR(CDCl3)δ135.73,133.21,131.70,126.81,126.35,126.33,125.41,124.54,61.65,57.62,41.52,30.97,22.37,19.75。
实施例XⅣ
用反应路线5,6和13制备1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷和1-芳基-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
A.环丙烷腈的合成
(1)(1S,2R)-2-羟基甲基-1-萘基-环丙烷腈的合成，作为用于(1)-(6)的代表性方法
在氮气条件和-15至-10℃的温度下，向1-萘基乙腈(15g,0.090摩尔)的无水THF(150mL)溶液中，在不停搅拌的条件下通过漏斗缓慢加入90mL的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS,1M溶于THF)，整个添加过程中保持温度低于-5℃。将所得的棕色混合物在-10℃至0℃条件下搅拌0.75h。在保持温度低于-10℃的条件下，在15分钟内缓慢加入R-氯甲代氧丙环(8.3g,0.090摩尔溶于10mL的THF)。将混合物在-10℃至0℃下搅拌0.5h，然后在保持温度为-15至-10℃条件下加入NaHMDS(90mL,0.090摩尔)。将混合物搅拌45分钟，然后回温至室温，搅拌30min后用40mL水终止反应。将混合物搅拌5分钟，静置使溶液分层。将下方的水层用EtOAc(约75mL)重萃取。合并有机层，用100mL饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到油状物。通过短硅胶柱用色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(5-50％)洗脱得到6.8g产物。1H NMR显示为非对映体的混合物(约3:1顺式/反式)。不进一步表征该产物而直接用于还原。1H NMR(400MHz,CDCl3,部分指认)δ1.53-1.66(m,2H),1.85 -1.95(m,1H),3.18(br.s.,1H),3.85-3.96(m,1H),4.13-4.22(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.43-7.55(m,2H),7.57-7.65(m,1H),7.78-7.91(m,2H),8.46-8.54(m,1H).
(2)(1R,2S)-2-羟基甲基-1-萘基-环丙烷腈
产率＝34％；1H NMR(400MHz,CDCl3,部分指认)δ1.53-1.66(m,2H),1.85-1.95(m,1H),3.18(br.s.,1H),3.85-3.96(m,1H),4.13-4.22(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.43-7.55(m,2H),7.57-7.65(m,1H),7.78-7.91(m,2H),8.46-8.54(m,1H).
(3)(1S,2R)-2-羟基甲基-2-萘基-环丙烷腈
产率＝63％；1H NMR(400MHz,CDCl3,部分指认)δ1.59-1.66(m,1H),1.68-1.74(m,1H),1.98-2.07(m,1H),2.41(br.s.,1H),3.85(dd,J＝12.10,8.30Hz,1H),4.07-4.13(m,1H),7.33(dd,J＝8.49,2.05Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.77-7.87(m,4H).
(4)(1R,2S)-2-羟基甲基-2-萘基-环丙烷腈
产率＝56％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64-1.73(m,3H),1.94-2.07(m,2H),3.97(dd,J＝11.91,8.69Hz,1H),4.28(dd,J＝11.91,5.08Hz,1H),7.39-7.45(m,1H),7.48-7.59(m,2H),7.62-7.68(m,1H),7.88(dd,J＝15.18,8.15Hz,2H),8.48(dd,J＝8.49,0.78Hz,1H).
(5)(1S,2R)-2-羟基甲基-1-(3-氟-4-甲基苯基)环丙烷腈
产率——未分离；1H NMR(400MHz,CDCl3,部分指认)δ1.44(dd,J＝6.98,6.00Hz,1H),1.72(dd,J＝9.42,5.91Hz,1H),1.83-1.93(m,1H),2.19-2.44(m,4H),3.77(dd,J＝12.10,8.30Hz,1H),4.00-4.08(m,1H),6.88-7.01(m,2H),7.08-7.21(m,1H).
(6)(1R,2S)-2-羟基甲基-1-(3-氟-4-甲基苯基)环丙烷腈
产率＝40％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,J＝7.13Hz,1H),1.56(d,J＝8.10Hz,1H),1.83-1.92(m,1H),2.23(d,J＝1.76Hz,3H),2.46(br.s.,1H),3.76(dd,J＝12.06,8.25Hz,1H),4.03(dd,J＝12.10,5.17Hz,1H),6.92(dd,J＝10.54,1.85Hz,1H),6.98(dd,J＝7.91,1.95Hz,1H),7.02-7.21(m,1H).
(7)(1S,2R)-2-羟基甲基-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)环丙烷腈的合成，作为用于(7)-(12)的代表性方法。
在-18℃和氮气条件下，向4-氯-3-三氟甲基苯基乙腈(11g,0.050摩尔)的无水THF(100mL)溶液中，在不停搅拌的条件下一次性加入1.95g(0.050毫摩尔，1当量)的氨基钠。将所得的混合物在-15℃至-5℃条件下搅拌1小时。将该深色混合物冷却至-15℃，在保持温度低于-10℃条件下在15分钟内缓慢加入R-氯甲代氧丙环(4.6g,0.050摩尔，溶于10mL的THF)。将混合物在-15℃至-5℃下搅拌0.75h，然后冷却至-15℃，再一次性加入1当量(1.95g)的氨基钠。将混合物搅拌3.5h，同时使其回温至-10至+5℃，然后使其回温至室温并用50mL饱和NH4Cl终止反应。将混合物搅拌5分钟，静置使其分层。 将下方的水层用EtOAc(2×50mL)重萃取。合并有机相并用100mL的饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为深色油状物。用短硅胶柱用色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(5-35％)洗脱得到5.5g(40％)的暗红色油状物形式的产物。1H NMR显示为非对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42-1.52(m,1H),1.59-1.72(m,1H),1.89-1.99(m,1H),2.08(br.s.,1H),3.79(dd,J＝12.08,8.33Hz,1H),4.12(dd,J＝12.13,4.90Hz,1H),7.42-7.55(m,1H),7.56-7.63(m,1H),7.67-7.76(m,1H)。
(8)(1R,2S)-2-羟基甲基-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)环丙烷腈
产率＝60％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42-1.52(m,1H),1.59-1.72(m,1H),1.89-1.99(m,1H),2.08(br.s.,1H),3.79(dd,J＝12.08,8.33Hz,1H),4.12(dd,J＝12.13,4.90Hz,1H),7.42-7.55(m,1H),7.56-7.63(m,1H),7.67-7.76(m,1H).
(9)(1S,2R)-2-羟基甲基-1-(4-氯-3-氟苯基)环丙烷腈
产率＝41％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.57-1.65(m,2H),1.84-1.95(m,1H),2.61(q,J＝5.27Hz,1H),3.68-3.78(m,1H),4.01-4.11(m,1H),7.02-7.10(m,1H),7.29-7.40(m,1H).
(10)(1R,2S)-2-羟基甲基-1-(4-氯-3-氟苯基)环丙烷腈
产率＝39％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.55-1.65(m,2H),1.84-1.95(m,1H),2.61(q,J＝5.27Hz,1H),3.68-3.78(m,1H),4.01-4.11(m,1H),7.00-7.10(m,1H),7.31-7.40(m,1H).
(11)(1S,2R)-2-羟基甲基-1-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷腈
产率＝20％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.46(m,1H),1.55-1.64(m,1H),1.84-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,1H),3.76(dd,J＝12.10,8.40Hz,1H),4.05-4.12(m,1H),7.10-7.15(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.33-7.37(m,1H)
(12)(1R,2S)-2-羟基甲基-1-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷腈
产率＝34％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37-1.46(m,1H),1.54-1.65(m,1H),1.77(dd,J＝9.47,5.95Hz,1H),1.83-1.95(m,1H),3.76(dd,J＝12.10,8.40Hz,1H),4.06-4.13(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.17-7.22(m,1H),7.33-7.38(m,1H).
B.环丙基甲醇化合物的合成
(1)(1R,2S)-(2-氨基甲基-2-(1-萘基)环丙基)-甲醇的合成，作为用于(1)-(6)的代表性方法。
向0-5℃下的不停搅拌的氢化铝锂(LAH)(2.31g,0.061摩尔)于THF(30mL)中的浆液中，在保持温度低于10℃的条件下，通过漏斗缓慢加入A(1)中制得的粗产物腈溶液(6.8g,0.030摩尔，溶于80mL的THF)。将混合物搅拌45分钟，同时使其回温至约15℃，然后通过TLC分析(SiO2板,EtOAc/庚烷1:1)观察到没有起始原料残留。小心地按顺序滴加H2O(2.5mL)、2.5mL的15％NaOH和8mL H2O来终止反应。将所得的乳白色浆液搅拌1小时，然后通过Celite 垫过滤，用2×50mL的EtOAc洗涤。将滤液浓缩为浅黄色油状物。通过硅胶用色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(20:1:0.1至10:1:0.1)洗脱，得到3.3g(47％)的浅棕色油状物形式的纯氨基醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01-1.09(m,J＝5.22,5.22Hz,1H),1.15(dd,J＝8.64,4.93Hz,1H),1.70(br.s.,1H),1.77-1.89(m,1H),2.52(br.s.,1H),3.34-3.56(m,J＝11.52,11.52Hz,2H),3.58-3.69(m,1H),4.17-4.30(m,J＝11.23Hz,2H),7.39-7.55(m,3H),7.56-7.62(m,1H),7.77(d,J＝8.20Hz,1H),7.84-7.91(m,1H),8.28(br.s.,1H).
(2)(1S,2R)-(2-氨基甲基-2-(1-萘基)环丙基)-甲醇
产率＝47％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00-1.09(m,1H)1.13(dd,J＝8.59,4.78Hz,1H)1.81-1.93(m,1H)2.61-3.05(m,4H)3.41-3.51(m,1H)3.55-3.64(m,1H)4.17-4.28(m,1H)7.39-7.57(m,3H)7.65(d,J＝6.93Hz,1H)7.73-7.80(m,1H)7.85-7.91(m,1H)8.30(br.s.,1H).
(3)(1R,2S)-(2-氨基甲基-2-(2-萘基)环丙基-甲醇
产率＝56％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.79-0.79(m,1H),1.03(dd,J＝8.59,4.78Hz,1H),1.83-1.93(m,1H),2.54(br.s.,3H),2.64(d,J＝12.59Hz,1H),3.40(dd,J＝12.15,11.08Hz,1H),3.53(dd,J＝12.59,0.78Hz,1H),4.17(dd,J＝12.20,5.47Hz,1H),7.41-7.54(m,3H),7.77-7.83(m,3H),7.85(d,J＝1.37Hz,1H).
(4)(1S,2R)-(2-氨基甲基-2-(2’-萘基)环丙基-甲醇
产率＝55％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80(t,J＝5.12Hz,1H),0.82(m,1H),1.03(dd,J＝8.59,4.78Hz,1H),1.82-1.94(m,1H),2.47-2.70(m,J＝12.59Hz,4H),3.40(dd,J＝12.15,11.08Hz,1H),3.53(dd,J＝12.59,0.78Hz,1H),4.17(dd,J＝12.20,5.47Hz,1H),7.41-7.54(m,3H),7.77-7.84(m,3H),7.85(d,J＝1.37Hz,1H).
(5)(1R,2S)-(2-氨基甲基-2-(3-氟-4-甲基苯基)环丙基)-甲醇
产率＝38％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.67-0.75(m,J＝5.17,5.17Hz,1H),0.93(dd,J＝8.59,4.78Hz,1H),1.66-1.77(m,1H),2.23(d,J＝1.85Hz,3H),2.56(d,J＝12.59Hz,1H),2.95(br.s.,3H),3.32(dd,J＝12.25,10.98Hz,1H),3.43(dd,J＝12.54,0.83Hz,1H),4.10(dd,J＝12.30,5.47Hz,1H),6.99-7.15(m,3H).
(6)(1S,2R)-(2-氨基甲基-2-(3-氟-4-甲基苯基)环丙基)-甲醇
产率＝43％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.72(t,J＝5.17Hz,1H),0.93(dd,J＝8.59,4.78Hz,1H),1.65-1.77(m,1H),2.23(d,J＝1.85Hz,3H),2.56(d,J＝12.59Hz,1H),2.95(br.s.,3H),3.32(dd,J＝12.25,10.98Hz,1H),3.43(dd,J＝12.54,0.83Hz,1H),4.10(dd,J＝12.30,5.47Hz,1H),6.95-7.17(m,3H).
(7)(1R,2S)-(2-氨基甲基-2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)环丙基)-甲醇的合成，作为用于(7)-(12)的代表性方法。
在室温和氮气条件下，向根据上述实施例XⅣ.A(7)中制备的(1S,2R)-2-羟基甲基-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)环丙烷腈(5.5g mg,20毫摩尔)的THF(75mL)溶液中，在不停搅拌的条件下加入29.9mL(60毫摩尔)的BH3.Me2S(2M溶于THF)。将反应物烧瓶装在迪安-斯达克榻分水器上，将混合物加热至缓慢回流。将混合物回流3h以馏出溶剂和Me2S(约收集到20-25mL)。通过TLC分析(SiO2板，EtOAc/庚烷1:1)观察到没有起始的腈残留。将混合物冷却至室温，小心地加入MeOH(10mL)再加入20mL的6N HCl并回流0.5h以终止反应。将混合物冷却至室温，用固体K2CO3碱化。将所得的浆液用EtOAc(75mL)稀释，过滤并浓缩为浅黄色油状物。通过硅胶用色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(50:1:0.1至10:1:0.1)洗脱，得到2.35g(42％)浅黄色油状物形式的纯氨基醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.72-0.84(m,1H),0.87-0.99(m,J＝7.86,4.44Hz,1H),1.57-1.78(m,J＝21.57Hz,2H),2.60(d,J＝12.98Hz,1H),2.92(s,3H),3.24-3.48(m,2H),3.53-3.71(m,J＝3.61Hz,1H),4.02-4.17(m,1H),7.37-7.55(m,2H),7.66(s,1H).
(8)(1S,2R)-(2-氨基甲基-2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)环丙基)-甲醇
产率＝35％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80(t,J＝5.31Hz,1H),0.94(dd,J＝8.69,5.03Hz,1H),1.61-1.77(m,1H),2.61(d,J＝12.90Hz,1H),2.83(br.s.,3H),3.33(dd,J＝12.26,10.98Hz,1H),3.38-3.46(m,1H),4.10(dd,J＝12.31,5.35Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.67(d,J＝2.01Hz,1H).
(9)(1R,2S)-(2-氨基甲基-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-甲醇
产率＝56％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73-0.79(m,1H),0.94(dd,J＝8.71,5.01Hz,1H),1.65-1.77(m,1H),2.54-2.62(m,J＝12.69Hz,1H),2.78(d,J＝10.74Hz,3H),3.32(dd,J＝12.30,10.93Hz,1H),3.40-3.48(m,1H),4.10(dd,J＝12.40,5.37Hz,1H),7.09-7.20(m,2H),7.28-7.36(m,1H).
(10)(1S,2R)-(2-氨基甲基-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-甲醇
产率＝37％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.74-0.80(m,1H),0.95(dd,J＝8.69,4.98Hz,1H),1.66-1.78(m,1H),2.01(br.s.,J＝74.09Hz,3H),2.59(d,J＝12.69Hz,1H),3.33(dd,J＝12.30,10.93Hz,1H),3.44(dd,J＝12.74,0.93Hz,1H),4.11(dd,J＝12.35,5.42Hz,1H),7.11-7.15(m,1H),7.18(dd,J＝10.01,2.00Hz,1H),7.33(t,J＝7.96Hz,1H).
(11)(1R,2S)-(2-氨基甲基-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)-甲醇
产率＝47％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.74(t,J＝5.22Hz,1H),0.93(dd,J＝8.69,4.88Hz,1H),1.61-1.75(m,1H),2.57(d,J＝12.79Hz,1H),2.72(br.s.,3H),3.31(dd,J＝12.30,10.93Hz,1H),3.39(dd,J＝12.79,0.98Hz,1H),4.10(dd,J＝12.30,5.37Hz,1H),7.07(t,J＝8.69Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.43(dd,J＝7.08,2.20Hz,1H).
(12)(1S,2R)-(2-氨基甲基-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)-甲醇
产率＝55％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75(m,1H),0.93(dd,J＝8.69,4.88Hz,1H),1.61-1.75(m,1H),2.59(d,J＝12.79Hz,1H),2.74(br. s.,3H),3.31(dd,J＝12.30,10.93Hz,1H),3.39(dd,J＝12.79,0.98Hz,1H),4.10(dd,J＝12.30,5.37Hz,1H),7.07(t,J＝8.69Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),7.45(dd,J＝7.08,2.20Hz,1H).
C.各种萘基和苯基取代的3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
(1)1S,5R-(-)-1-(1-萘基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成，作为用于(1)-(6)的代表性方法。
向室温下和氮气中的根据上述实施例XⅣB(1)中制备的(1R,2S)-(2-氨基甲基-2-(1-萘基)环丙基)-甲醇(3.2g,0.014摩尔)溶于35mL的二氯乙烷(DCE)的溶液中，在不停搅拌并保持温度低于50℃的条件下，用注射器缓慢加入1.2mL(0.017摩尔，1.2当量)的SOCl2，(注意：反应物会放热使温度由22℃升高到45℃)。将所得的混合物在室温搅拌3.5h，然后TLC分析(SiO2板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10:1:0.1))显示没有起始原料残留。用40mL水终止混合物的反应并使溶液分层。将有机层用H2O(2×50mL)洗涤。合并水层并用10NNaOH调至碱性，pH＝10(pH试纸)，用2×100mL的CH2Cl2萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为油状物。将该油状物溶于MeOH(20mL)中，用15mL的含2M HCl的Et2O处理，并在真空条件下浓缩为悬浮液。将该浆液用25mL的Et2O稀释，过滤并用35mL的Et2O洗涤。将该固体产物干燥过夜(约29mmHg,50℃)，得到1g(29％)白色固体形式的纯产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(t,J＝7.37Hz,1H),1.58(dd,J＝6.00,4.73Hz,1H),2.03-2.10(m,1H),3.25-3.27(m,1H),3.42(d,J＝11.52Hz,1H),3.64(d,J＝11.62Hz,1H),3.74-3.85(m,2H),7.32-7.39(m,1H),7.40-7.48(m,2H),7.48-7.55(m,1H),7.75(d,J＝8.20Hz,1H),7.79-7.85(m,1H),8.04(d,J＝8.30Hz,1H),13C NMR(101MHz,CDCl3)δ14.54,22.43,30.89,48.01,51.89,123.92,125.60,126.24,126.93,129.04,129.17,133.55,134.04,LC/MS(m/z M+1)210.0,[α]D(c＝1,MeOH),＝-54.4.
(2)1R,5S-(+)-1-(1-萘基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝29％；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.24-1.32(m,1H),1.32-1.37(m,1H),2.23-2.31(m,1H),3.47(d,J＝11.71Hz,1H),3.66(d,J＝11.71Hz,1H),3.85(d,J＝11.62Hz,1H),3.93(dd,J＝11.67,3.95Hz,1H),7.46(dd,J＝8.25,7.08Hz,1H),7.50-7.57(m,1H),7.57-7.65(m,2H),7.86(d,J＝8.30Hz,1H),7.89-7.95(m,1H),8.17(d,J＝8.49Hz,1H), 13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ22.36,30.65,30.65,48.09,51.99,123.78,125.47,125.89,126.50,128.65,128.88,133.87,134.28,LC/MS(m/z M+1210.0),[α]D(c＝1,MeOH),＝+55.6.
(3)1S,5R-(-)-1-(2-萘基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝32％；1H NMR(400MHz,CDCl3)　δ1.33-1.40(m,J＝7.52,7.52Hz,1H),1.67(dd,J＝6.64,4.69Hz,1H),2.03-2.11(m,1H),3.63-3.80(m,3H),3.85-3.94(m,J＝11.23,5.95Hz,1H),7.23-7.29(m,1H),7.43-7.52(m,2H),7.66(d,J＝1.56Hz,1H),7.75-7.83(m,3H),9.81-9.98(m,J＝7.81Hz,1H),10.38(s,1H),13C NMR(101MHz,CDCl3)δ15.56,23.47,31.79,47.87,50.99,125.01,126.38,126.42,126.84,127.78,127.86,128.95,132.67,133.46,135.50,LC/MS(m/z M+1210.1),[α]D(c＝1,MeOH),＝-82.2.
(4)1R,5S-(+)-1-(2-萘基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝30％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14-1.23(m,1H),1.44-1.50(m,1H),2.17-2.26(m,1H),3.36-3.43(m,1H),3.47-3.61(m,2H),3.75(d,J＝11.23Hz,1H),7.36(dd,J＝8.59,1.85Hz,1H),7.42-7.53(m,2H),7.80(d,J＝1.56Hz,1H),7.82-7.90(m,3H),9.76(br.s.,1H),13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ16.41,24.11,31.36,47.50,49.97,125.43,125.76,126.41,127.04,128.07,128.15,128.74,132.39,133.55,137.62,),LC/MS(m/z M+1210.1,[α]D(c＝1,MeOH),＝+66.0.
(5)1S,5R-(-)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝64％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.08(m,1H),1.39-1.45(m,1H),2.05-2.13(m,1H),2.17(d,J＝1.37Hz,3H),3.28-3.35(m,1H),3.35-3.48(m,2H),3.63(d,J＝10.64Hz,1H),6.97(dd,J＝7.81,1.76Hz,1H),7.05(dd,J＝11.32,1.76Hz,1H),7.19(t,J＝8.10Hz,1H),9.70(br.s.,1H),9.96(br.s.,2H),13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ14.43(d,J＝3.16Hz)16.59,24.15,30.72(d,J＝2.01Hz)47.30,49.70,113.87(d,J＝22.92Hz)122.91123.01,132.18(d,J＝5.66Hz)140.21(d,J＝7.86Hz)161.31(d,J＝242.57Hz),LC/MS(m/z M+1192.1),[α]D(c＝1,MeOH),＝-58.4.
(6)1R,5S-(+)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝95％*粗产物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00-1.09(m,1H),1.36-1.44(m,1H),2.05-2.14(m,1H),2.17(d,J＝1.46Hz,3H),3.32(d,J＝11.13Hz,1H),3.37-3.47(m,2H),3.63(d,J＝11.13Hz,1H),6.97(dd,J＝7.81,1.85Hz,1H),7.05(dd,J＝11.32,1.76Hz,1H),7.20(t,J＝8.15Hz,1H),9.74(br.s.,2H),13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ14.44 (d,J＝3.16Hz),16.54,24.13,30.71(d,J＝2.11Hz,1C)47.34,49.73,113.89(d,J＝22.91Hz)122.92(d,J＝13.90Hz),123.03,132.19(d,J＝5.75Hz),140.19(d,J＝7.86Hz),161.32(d,J＝242.47Hz),LC/MS(m/z M+1192.1),[α]D(c＝1,MeOH),＝+55.8
(7)1S,5R-(-)-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成，作为用于(7)-(12)的代表性方法
向室温下和氮气中的根据上述实施例XⅣB(7)中制备的(1R,2S)-(2-氨基甲基-2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)环丙基)-甲醇(2.35g,8.4毫摩尔)溶于50mL的二氯乙烷(DCE)的溶液中，在不停搅拌并保持温度低于40℃的条件下，用注射器缓慢加入0.8mL(10.1毫摩尔，1.3当量)的SOCl2。将所得的混合物在室温搅拌2h，然后TLC分析(SiO2板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10:1:0.1))显示没有起始原料残留。用125mL水终止反应，并将混合物用CH2Cl2(75mL)稀释，搅拌2-3分钟后静置使溶液分层。将有机层用H2O(75mL)洗涤。合并水层并用10N NaOH调至碱性，pH＝10(pH试纸)，用2×100mL的CH2Cl2萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为油状物。将该油状物溶于MeOH(40mL)中，用20mL的含2M HCl的Et2O处理，浓缩至约5-10mL的总体积，然后用30mL的Et2O和5mL庚烷稀释。将所得的浆液过滤并用35mL冷的Et2O洗涤。将该固体产物干燥过夜(约29mmHg,50℃)，得到1.8g(72％)白色固体形式的纯产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01-1.07(m,1H),1.13-1.18(m,1H),1.77-1.85(m,1H),3.19-3.33(m,3H),3.42(d,J＝11.13Hz,1H),5.10(br.s,2H),7.29(dd,J＝8.20,2.15Hz,1H),7.42(d,J＝8.40Hz,1H),7.47(d,J＝2.34Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ15.81,23.59,31.02,47.75,50.68,121.35,124.07,126.38,129.14(d,J＝31.45Hz),131.63(d,J＝1.72Hz),131.94(d,J＝0.96Hz),132.21,137.50,LC/MS(m/z M+1262.0),[α]D(c＝1,MeOH),＝-54.2.
(8)1R,5S-(+)-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝43％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.26(m,1H),2.03-2.11(m,J＝6.64Hz,1H),2.30-2.38(m,J＝6.30,4.44Hz,1H),2.87-2.98(m,J＝2.15Hz,3H),3.20-3.29(m,1H),3.31-3.41(m,1H),3.89-4.00(m,1H),4.09-4.18(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.44-7.52(m,2H),12.78(br.s.,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ15.95,23.64,31.02,47.75,50.68,121.35,124.07,126.51,129.12(d,J＝31.45Hz),131.62(d,J＝1.72Hz),131.96(d,J＝0.96Hz),132.21,137.50,LC/MS(m/z M+1262.0),[α]D(c＝1,MeOH),＝+58.3.
(9)1S,5R-(-)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝68％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.27(m,J＝7.52,7.52Hz,1H),1.58-1.69(m,1H),1.91-2.04(m,1H),3.49-3.69(m,J＝5.47Hz,3H),3.72-3.83(m,J＝11.03,5.76Hz,1H),6.87-7.01(m,2H),7.34(t,J＝7.91Hz,1H),9.86(s,1H),10.32(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ16.14,23.91,30.99(d,J＝1.82Hz),47.67,50.55,115.67(d,J＝21.76Hz),120.32(d,J＝17.55Hz),123.72(d,J＝3.64Hz),131.25,139.17(d,J＝6.71Hz)158.35(d,J＝250.24Hz),LC/MS(m/z M+1212.0),[α]D(c＝1,MeOH),＝-76.0.
(10)1R,5S-(+)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝31％；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.20(dd,J＝6.54,4.90Hz,1H),1.26-1.32(m,1H),2.17-2.24(m,1H),3.51(d,J＝11.53Hz,1H),3.59-3.71(m,2H),3.76(d,J＝11.35Hz,1H),7.09-7.15(m,1H),7.23(dd,J＝10.48,2.15Hz,1H),7.43(t,J＝8.05Hz,1H)；13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ15.34,23.74,30.60(d,J＝1.92Hz),50.31,115.43(d,J＝22.05Hz),119.25(d,J＝17.74Hz),123.90(d,J＝3.55Hz),130.79,140.30(d,J＝7.09Hz),158.16(d,J＝247.84Hz),LC/MS(m/z M+1212.0),[α]D(c＝1,MeOH),＝+64.0.
(11)1S,5R-(-)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝34％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(t,J＝7.42Hz,1H),1.59(dd,J＝6.64,4.88Hz,1H),1.91-1.99(m,1H),3.45-3.68(m,3H),3.75(dd,J＝11.23,6.15Hz,1H),7.05-7.14(m,2H),7.21-7.27(m,1H),9.84(s,1H),10.32(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ15.62,23.53,30.92,47.76,50.99,117.20(d,J＝21.29Hz),121.63(d,J＝18.03Hz),127.46(d,J＝7.29Hz),129.99,135.29(d,J＝3.93Hz),157.58(d,J＝249.76Hz),LC/MS(m/z M+1212.1)；[α]D(c＝1,MeOH),＝-42.8.
(12)1R,5S-(+)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝59％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15-1.24(m,1H),1.60(dd,J＝6.54,4.78Hz,1H),1.90-1.97(m,1H),3.47-3.69(m,3H),3.74(dd,J＝11.27,6.10Hz,1H),7.04-7.12(m,2H),7.21-7.26(m,1H),9.81(br.s.,1H),10.26(br.s.,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.22,27.40,34.82,51.77,54.96,121.04(d,J＝21.38Hz),125.37(d,J＝18.03 Hz),131.53(d,J＝7.29Hz),133.94,139.23(d,J＝3.93Hz),161.48(d,J＝249.38Hz),LC/MS(m/z M+1212.1),[α]D(c＝1,MeOH),＝+41.4.
D.使用实施例XⅣ(C)(7)所示的代表性方法合成各种萘基和苯基取代的3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
(1)1S,5R-(-)-1-(1-萘基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22-1.31(m,1H),2.14-2.21(m,1H),2.45(d,J＝6.50Hz,1H),2.91(d,J＝4.76Hz,3H),3.11-3.23(m,1H),3.46-3.55(m,1H),4.08(dd,J＝11.07,5.31Hz,1H),4.19-4.27(m,1H),7.39-7.64(m,4H),7.83(d,J＝8.14Hz,1H),7.87-7.93(m,1H),8.11-8.20(m,1H),12.85(br.s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ15.05,22.11-22.56(m,1C)30.92,41.35,57.25-57.70(m,1C)61.37,124.02,125.67,126.41,127.12,129.18,132.72,133.51,134.03,LC/MS(m/z M+1224.1)；[α]D(c＝1,MeOH),＝-60.6.
(2)1R,5S-(+)-1-(1-萘基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝58％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93-1.03(m,1H),2.01(br.s.,1H),2.14-2.25(m,1H),2.79(s,3H),3.19-3.34(m,1H),3.89-4.01(m,1H),7.48(dd,J＝8.10,7.22Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,J＝8.20Hz,1H),7.96(d,J＝7.61Hz,1H),8.16(d,J＝8.40Hz,1H),11.30(br.s.,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ14.56,22.27,30.46,40.33,56.83,60.63,124.73,126.25,126.65,127.29,128.92,129.41,132.98,134.02,[α]D(c＝1,MeOH),＝+64.2.
(3)1S,5R-(-)-1-(2-萘基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝60％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.34(m,1H),2.08-2.15(m,1H),2.29(dd,J＝6.88,4.73Hz,1H),2.92(d,J＝4.69Hz,3H),3.31-3.42(m,2H),3.95(dd,J＝11.03,5.27Hz,1H),4.18(dd,J＝10.84,5.27Hz,1H),7.20-7.27(m,1H),7.43-7.53(m,2H),7.62(d,J＝1.66Hz,1H),7.74-7.85(m,3H),12.64(br.s.,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ16.40,23.41,31.85,41.48,57.47,60.56,124.70,126.19,126.52,126.99,127.73,127.90,129.08,132.69,133.43,135.34,LC/MS(m/z M+1224.1,[α]D(c＝1,MeOH),＝-88.6.
(4)1R,5S-(+)-1-(2-萘基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝80％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14-1.22(m,1H),1.89(dd,J＝5.91,5.03Hz,1H),2.17-2.24(m,1H),2.81(d,J＝4.49Hz,3H),3.45-3.54(m,1H),3.60-3.69(m,2H),3.95(dd,J＝10.88,5.03Hz,1H),7.35-7.53(m,3H),7.76-7.89(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ16.13-16.48(m,1C)24.17,31.18,40.32,56.68,58.96-59.19(m,1C)125.38,125.78,126.45,127.08,128.04,128.17,128.73,132.42,133.51,137.43,LC/MS(m/z M+1210.1),[α]D(c＝1,MeOH),＝+77.8.
(5)1S,5R-(-)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝63％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.09(m,1H)1.76-1.84(m,1H)2.05-2.12(m,1H)2.17(d,J＝1.37Hz,3H)2.76(d,J＝4.20Hz,3H)3.38-3.53(m,2H)3.56(dd,J＝10.98,4.83Hz,1H)3.83(dd,J＝10.93,4.88Hz,1H)6.98(dd,J＝7.86,1.71Hz,1H)7.08(dd,J＝11.32,1.56Hz,1H)7.19-7.25(m,1H)11.35(br.s.,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm14.44(d,J＝3.1Hz)16.22,24.24,30.54(d,J＝1.2Hz)56.55,58.86,113.94(d,J＝22.7Hz)122.96,123.19132.18(d,J＝5.7Hz)139.95(d,J＝7.8Hz)161.32(d,J＝242.8Hz),LC/MS(m/z M+1206.0),[α]D(c＝1,MeOH),＝-69.6.
(6)1R,5S-(+)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝63％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02-1.10(m,1H)1.68-1.74(m,1H),2.05-2.12(m,1H),2.18(d,J＝1.56Hz,3H),2.77(d,J＝4.30Hz,3H),3.38-3.52(m,2H),3.58(dd,J＝11.08,4.83Hz,1H),3.84(dd,J＝10.98,4.93Hz,1H),6.98(dd,J＝7.81,1.76Hz,1H),7.08(dd,J＝11.32,1.66Hz,1H),7.21(t,J＝8.10Hz,1H),11.09(br.s.,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ14.45(d,J＝3.16Hz),16.22,24.22,30.51,40.30,56.65,58.94,113.93(d,J＝22.9Hz),123.05(d,J＝3.26Hz),123.18,132.19(d,J＝5.6Hz),139.90(d,J＝8.0Hz),161.32(d,J＝242.5Hz),LC/MS(m/z M+1206.1),[α]D(c＝1,MeOH),＝+48.0.
(7)1S,5R-(-)-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成
在室温和氮气条件下向盐酸铵(amine hydrochloride)(0.8g,3毫摩尔)溶于75mL的二氯乙烷(DCE)的溶液中，在不停搅拌的条件下加入2.1mL(28毫摩尔，9.2当量)的甲醛(37％)，再加入2.98g(14毫摩尔)的三乙酸基硼氢化钠。将所得的混合物在室温搅拌1-2h，然后LC/MS分析显示对应于所需产物的一个主峰。用20mL的1M NaOH终止混合物的反应，静置使溶液分层。将水层用40mL的CH2Cl2洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为油状物。将该油状物溶于MeOH(5mL)中，并用过量的含2M HCl的Et2O处理。再加入15mL的Et2O/乙腈/庚烷(2:1:1)。将所得的悬浮液冷却至0-5℃并过滤，用Et2O(10mL)洗涤产物饼。将产物干燥过夜(约29mmHg,50℃)，得到520mg(62％)白色固体形式的的纯产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.23(m,1H),2.03-2.09(m,1H),2.33(dd,J＝6.93,4.78Hz,1H),2.92(d,J＝4.59Hz,3H),3.22-3.31(m,J＝9.18Hz,1H),3.34-3.42(m,1H),3.92(dd,J＝11.03,5.27Hz,1H),4.11(dd,J＝10.84,5.27Hz,1H),7.31(dd,J＝8.30,2.05Hz,1H),7.47(d,J＝8.20Hz,1H),7.51(d,J＝2.05Hz,1H),12.74(br.s.,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ15.76-15.97(m,1C)23.64-23.81(m,1C)30.90-31.04(m,1C)47.56-47.70(m,1C)50.56-50.72(m,1C)121.25-121.44(m,1C)123.97-124.16(m,1C)126.35-126.74(m,1C)129.01-129.41(m,1C),131.69,131.93,137.42,LC/MS(m/z M+1276.0),[α]D(c＝1,MeOH),＝-60.2
(8)1R,5S-(+)-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率80％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.25(m,1H),2.03-2.10(m,1H),2.33(dd,J＝6.98,4.73Hz,1H),2.92(d,J＝4.69Hz,3H),3.23-3.31(m,1H),3.34-3.44(m,1H),3.92(dd,J＝10.98,5.22Hz,1H), 4.11(dd,J＝10.84,5.27Hz,1H),7.32(dd,J＝8.30,2.05Hz,1H),7.44-7.55(m,2H),12.74(br.s.,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ16.31,23.59,31.04,41.35,57.16,60.04,121.34,124.06,126.53(q,J＝5.27Hz),129.20(d,J＝31.54Hz),131.82,132.01,132.35(m),LC/MS(m/z M+1276.1),[α]D(c＝1,MeOH),＝+41.4.
(9)1S,5R-(-)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝81％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10-1.27(1H),1.97-2.07(m,1H),2.29(br.s.,1H),2.91(s,3H),3.19-3.39(m,2H),3.90(br.s.,1H),4.02-4.17(m,1H),6.91(d,J＝7.81Hz,1H),7.00(d,J＝9.66Hz,1H),7.35(t,J＝7.71Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ16.09-17.22(m,1C)23.85,31.04,41.65,57.32,60.14,115.67(d,J＝21.8Hz),120.48(d,J＝17.5Hz)123.72,131.36,138.97,158.37(d,J＝250.3Hz),LC/MS(m/z M+1226.0),[α]D(c＝1,MeOH),＝-79.8.
(10)1R,5S-(+)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝87％；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.27(t,J＝7.71Hz,1H),1.47(dd,J＝6.78,4.83Hz,1H),2.17-2.26(m,1H),2.98(s,3H),3.61(d,J＝11.32Hz,1H),3.80(d,J＝11.32Hz,1H),4.03(d,J＝11.23Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),7.26(dd,J＝10.45,2.05Hz,1H),7.43(t,J＝8.10Hz,1H)；13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ14.25,15.29,23.70,39.83,57.24,59.59,115.42(d,J＝22.24Hz,1C)119.36(d,J＝17.74Hz,1C)123.87(d,J＝3.64Hz,1C)130.81,140.03,158.16(d,J＝247.84Hz,1C),LC/MS(m/z M+1226.0),[α]D(c＝1,MeOH),＝+61.6.
(11)1S,5R-(-)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率＝78％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.16(m,1H)1.84-2.01(m,2H)2.84(s,3H)3.17-3.30(m,1H)3.29-3.41(m,1H)3.80(d,J＝10.84Hz,1H)3.97(d,J＝10.84Hz,1H)6.97-7.11(m,2H)7.18-7.29(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ15.88,18.47,23.27,30.72,40.96,57.26,60.30,117.17(d,J＝21.4Hz),121.50(d,J＝17.9Hz),127.51(d,J＝7.2Hz),129.90,134.98(d,J＝3.7Hz),157.56(d,J＝249.8Hz),LC/MS(m/z M+1225.7),[α]D(c＝1,MeOH),＝-46.2.
(12)1R,5S-(+)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
产率：59％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(t,J＝7.81Hz,1H)1.93-2.01(m,1H)2.19(dd,J＝6.74,4.69Hz,1H)2.91(d,J＝4.59Hz,3H)3.23-3.32(m,1H)3.37-3.46(m,1H)3.86(dd,J＝10.88,5.12Hz,1H)4.02(dd,J＝10.84,5.17Hz,1H)7.06-7.11(m,2H)7.26-7.31(m,1H)； 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ15.83,23.43,30.91,41.26,57.23,60.20-60.54(m,J＝0.6Hz),117.26(d,J＝21.3Hz),121.61(d,J＝18.1Hz),127.61(d,J＝7.3Hz,130.00,135.14(d,J＝3.9Hz),157.61(d,J＝249.9Hz,157.63,LC/MS(m/z M+1225.9),[α]D(c＝1,MeOH),＝+60.5.
实施例XV
通过反应路线21制备1-芳基-4-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
A.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-(r/s)-2-羟基甲基-环丙烷腈的制备
在氩气气氛和不停搅拌的条件下，向一个烘干的500mL三颈圆底烧瓶中加入化合物3,4-二氯苯甲腈和THF。将溶液用干冰/MeCN浴冷却至-25℃，并加入5.3g氨基钠。所得的黄色悬浮液随搅拌变为橙色，用2小时使其回温至室温。将所得的棕色混合物冷却至-25℃，在10分钟内滴加氯甲代氧丙环，然后再次一次性加入等当量的氨基钠。将所得的黄棕色混合物在-25℃搅拌并用8h回温至15℃。将所得的暗红色混合物倒入(不停搅拌)500mL饱和氯化铵溶液中。分离有机相并用硫酸镁干燥12h。过滤混合物并在减压条件下浓缩，干燥，得到31g的红色油状物。将一半该物质上样到硅胶(250g)柱上，首先用己烷洗脱。然后增加洗脱液的极性至含10％EtOAc的己烷，最后至含20％EtOAc的己烷、合并含有产物的管，浓缩并在高真空条件下干燥，得到非对映体混合物的产物。产率：6.8g(42％)；LCMS：(+)ESI：m/z＝242[M]+；1H NMR(300MHz,CDCl3,列出对应syn异构体的峰)δ7.43(m,2H,ArH),7.7.14(m,1H,ArH),4.09(dd,1H,CHOH,J＝12Hz和4.8Hz),3.74(dd,1H,CHOH,J＝12Hz和8.4Hz),2.73(bs,1H,OH),1.91(m,1H,ArCCH2CH),1.62(m,2H,ArCCH 2CH).
B.(±))-1-氨基甲基-1-(3’,4’-二氯苯基)环丙基-(r/s)-2-甲醇的制备
向一个烘干的500mL圆底烧瓶中装入LAH(2.13g,0.056摩尔)和乙醚(210mL)。用冰浴将混合物冷却至<5℃，在10分钟后通过漏斗在30分钟内加入腈(6.8g,0.028摩尔)的乙醚(90mL)溶液，然后将内含物在冰浴温度下搅拌3h。小心缓慢地加入25％NaOH水溶液(5.5mL)以终止反应浆液的反应并在冰浴温度下搅拌45分钟。加入水(5mL)并过滤内含物，用乙醚(2×50mL)洗涤。合并的滤液在减压条件下浓缩，用高真空泵干燥过夜，得到无色浓液体。产率：6.0g(87％)；LCMS：(+)ESI：m/z＝246[M]+；1H NMR(300MHz,CDCl3) δ　：7.50(d,1H,ArH),7.40(d,1H,ArH),7.24(dd,1H,ArH),4.32(dd,1H,CHOH),3.43(d,1H,CH 2N),3.34(dd,1H,CHOH),2.60(d,1H,CH 2N),1.71(m,1H,ArCCH2CH),0.94(dd,1H,ArCCH 2CH),0.77(m,1H,ArCCH 2CH)。
C.(±)-2-羟基甲基-1-(3’,4’-二氯苯基)-环丙基甲基-(r/s)-氨基甲酸叔丁酯的制备
向氨基醇的无水DCM(150mL)溶液中，在不停搅拌的条件下一次性加入Boc酸酐(5.91g,0.026摩尔)，并在氩气条件下将反应混合物在室温下搅拌4.5h。向反应混合物中加入水(200mL)并分离有机层。将有机层用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到无色液体形式的N-boc氨基醇，该氨基醇在放置后变为无色玻璃状物质。将该物质不经过纯化继续使用。产率：9.0g(定量的)；LCMS：(+)ESI：m/z＝368[M+Na]+.
D.(±)-4-氧代-1-(3’,4'-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-酸叔丁酯的制备
向N-boc氨基醇(9.0g,0.026摩尔)和分子筛(23g)于无水DCM(200mL)的混合物中，在不断搅拌的条件下一次性加入PDC(23g,0.06摩尔)。在氩气条件下，将所得的深棕色反应混合物在室温下搅拌3.5h。将反应混合物用乙醚(50mL)稀释，用烧结漏斗通过柱过滤，并用二氯甲烷(3×50mL)洗涤。将深棕色滤液浓缩，得到浓稠棕色液体，将该液体通过使用约250g硅胶的柱色谱法纯化。首先用100％己烷洗脱柱，然后梯度更换为9:1的己烷:EtOAc，然后是8:2的己烷:EtOAc。合并含有产物的管，浓缩并用高真空泵干燥过夜以得到所需产物。产率：4.1g(49％)；LCMS：(+)ESI：m/z＝364 [M+Na]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ　：7.43(d,1H,ArH),7.36(d,1H,ArH),7.09(dd,1H,ArH),4.03(dd,1H,CH2N),3.91(d,1H,CH2N),2.30(d,1H,ArCCH2CH),1.60(m,1H,ArCCH 2 CH),1.54(s,9H,tert-Bu),1.34(m,1H,ArCCH 2 CH).
E.(±)-1-叔丁基氧基羰基氨基甲基-(r/s)-2-乙酰基-1-(3’,4’-二氯苯基)-环丙烷的制备
向冷却至干冰/丙酮浴温度的N-boc内酰胺(1.6g,4.7毫摩尔)的无水THF溶液中，在不停搅拌的条件下用注射器滴加甲基锂-乙醚(3.4mL,5.42毫摩尔,1.6M)溶液。将反应混合物在冷却条件下(<-78℃)搅拌3h，然后回温至室温。用1N HCl水溶液(20mL)终止反应，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到黄色液体。将该化合物通过硅胶(约100g)用柱色谱法纯化，首先用含10％EtOAc的己烷洗脱，再增加至20％EtOAc的己烷。合并所需的级分，在减压条件下浓缩并干燥，得到所需产物。产率：1.17g(70％)；LCMS：(+)ESI：m/z＝380[M+Na]+； 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ　：7.39(m,2H,ArH),7.17(dd,1H,ArH),4.50(bs,1H,NH),3.52(m,2H,CH2N),2.42(s,3H,CH3),2.30(d,1H,ArCCH2CH),1.66(m,1H,ArCCH 2 CH),1.34(s,9H,tert-Bu),1.24(m,1H,ArCCH 2 CH).
F.赤式和苏式[1-(3,4-二氯-苯基)-2-(1-羟基-乙基)-环丙基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将上述实施例XV E的产物加入到甲醇中并在50mL圆底烧瓶中在室温下在氩气气氛中搅拌。然后逐份地加入硼氢化钾并将所得的悬浮液搅拌过夜。得 到澄清的溶液。将所得的溶液分配于EtOAc(10mL)和水(10mL)中。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥2小时后过滤，在减压条件下浓缩，干燥1小时以得到固体。将该固体用20g硅胶的过滤垫纯化，先用4:1的己烷/EtOAc(v/v)洗脱，一旦收集到主要级分即换用1:1的己烷/EtOAc(v/v)洗脱。收集第二种(所需的)非对映体，其中包括非所需的非对映体(产率：0.321g,40％)和所需的非对映体(产率：0.254g,32％)。1H NMR,非所需的非对映体：(300MHz,CDCl3)δ　：7.34-40(m,2H,ArH),7.15(m,1H,ArH),4.93(bs,1H,NH),3.50-61(m,3H,CH3),3.25(m,2H,CH2N),1.2-1.4(m,9H,tert-Bu),0.95-1.0(m,1H,ArCCH2),0.54(m,1H,ArCCH2)；所需的非对映体1-7：(300MHz,CDCl3)δ　：7.37(d,1H,J＝18Hz,ArH),7.35(m,1H,ArH),7.11(m,1H,ArH),4.48(bs,1H,NH),3.78(m,3H,CH3),3.57(m,1H,CH2N),3.37(d,1H,J＝5Hz,CH2N),3.32(d,1H,J＝5Hz,CHOH),1.4(s,9H,叔-Bu),1.23(m,1H,CH),1.03(m,2H,ArCCH2).
G.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-(r)-4-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷的制备
在冰浴冷却、氩气气氛和不停搅拌的条件下，将上述实施例XV F所得的化合物加入到DCM和三乙胺中。在不停搅拌的条件下在10分钟内滴加甲磺酰氯，并使所得的悬浮液回温至室温并过夜。将所得的黄色溶液用水(2×10mL)洗涤，将DCM层用硫酸镁干燥。过滤混合物并在减压条件下浓缩，得到黄色油状物。在冰浴冷却和氩气条件下将该油状物溶于0.8mL的DCM中。然后向溶液中加入0.8mL的TFA，并将所得的溶液在室温下搅拌1小时。将该溶液在减压条件下浓缩，用浓NaOH终止反应，并用乙醚(2×10mL)萃取。合并有机萃取物并用硫酸镁干燥，过滤并在减压条件下浓缩。将所得的油状物用2000微米制备板纯化，用10:1的CHCl3/MeOH(v/v)洗脱，得到所需的游离碱。产率：0.030g15％；LCMS(+)ESI：m/z＝242[M+H]+(100)；244[M+H]+(65)；UV(λmax＝218)＝97％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-36(m,1H,ArH), 7.23-26(m,1H,ArH),7.01-04(m,1H,ArH),3.37(q,1H,J＝7Hz,CHCH3),3.20-25(m,2H,CH2N),1.55(m,1H,CHCH2),1.22(m,3H,CHCH3),0.96(m,2H,ArCCH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ130.3,129.3,126.7,55.7,50.7,32.4,21.1,15.8。
H.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-(r)-4-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备
将30mg上述实施例XV F中制备的化合物、1mL乙醚和0.2mL含2N HCl的乙醚加入至管中。在几分钟内出现白色沉淀，将该悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤该悬浮液，收集并干燥，得到18mg的白色固体。LCMS(+)ESI：m/z＝242[MH]+(100)；244[MH+2]+(65)；UV(λmax＝218)＝95％；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.48-52(m,2H,ArH),7.23-26(m,1H,ArH),4.63(s(br),2H,NH2)3.93(q,1H,J＝7Hz,CHCH3),3.68(m,2H,CH2N),2.08(dd,1H,J＝8Hz,5Hz,CHCH2),1.45(m,3H,CHCH3),1.29(m,1H,CH),1.16(m,2H,ArCCH2)。
实施例XⅥ
通过反应路线22制备1-芳基-4-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷和1-芳基-3,4-二甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
A.(±)-5-(3’,4’-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2-酮的制备
在冰浴温度下向根据上述实施例XV.D中制备的N-boc内酰胺(4.1g,12毫摩尔)的无水DCM(100mL)中的无色溶液中，在不停搅拌的条件下在10分钟内用注射器滴加TFA(7.5mL,96毫摩尔)。将所得的浅棕色溶液在室温下搅拌6h。浓缩反应混合物并溶于二氯甲烷(100mL)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到乳白色固体。将其用高真空泵干燥过夜。产率：2.7g(93％)；LCMS：(+)ESI：m/z＝242[MH]+.
B.(±)-4-甲基-1-(3’,4’-二氯苯基)-2,4-脱氢-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2-酮的制备
向冰浴冷却条件下的内酰胺(0.9g,3.72毫摩尔)和三乙胺(0.64mL,4.46毫摩尔)于无水甲苯(12mL)中的悬浮液中，在不停搅拌的条件下用注射器滴加TMSCl(0.52mL,4.1毫摩尔)的甲苯(2mL)溶液。将所得的白色浑浊溶液在50℃搅拌4h，然后用冰浴冷却。将该混合物用柱过滤，用己烷:乙醚(1:1,10mL)洗脱，并用己烷:乙醚(1:1,10mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并在高真空条件下干燥30min。将残留物溶于无水乙醚(10mL)，用干冰/丙酮浴冷却至约-30℃的温度。滴加MeLi溶液(0.64mL,4.46毫摩尔)溶液并在-30℃(干冰/丙酮浴温度)持续搅拌30min。移去干冰/丙酮浴并将内含物在室温下搅拌1h。加入氯化铵水溶液(0.5g溶于12mL中)终止混合物的反应，并将反应混合物在室温下搅拌30min。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压条件下浓缩。将所得的油状物在高真空条件下干燥2h，得到黄色油状物。用硅胶(100g)用色谱法纯化该油状物，首先用己烷:EtOAc(8:2)洗脱，然后逐渐增加洗脱液的极性至7:3、1:1最后至2:8的己烷：EtOAc。合并含有所需产物的管，在减压条件下浓缩并在高真空条件下干燥过夜得到产物。产率：0.6g(71％)；LCMS：(+)ESI：m/z＝240[M]+.
C.(±)-反式-4-甲基-1-(3’,4’-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的制备
向亚胺(0.6g,2.5毫摩尔)的乙醇(8mL)溶液中，在不停搅拌的条件下加入氰基硼氢化钠(0.24g,3.83毫摩尔)。向该混合物中滴加含1.2M HCl的乙醇(3.1mL,3.83毫摩尔)溶液。将所得的白色悬浮液在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入盐水(30mL)和2N NaOH水溶液(3mL)的混合物中，并用乙酸 乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并在高真空条件下干燥，得到浅黄色油状物。将该液体通过硅胶(100g)用色谱法纯化，首先用1％的MeOH-CHCl3洗脱，逐渐增加洗脱液的极性至2％、3％最终至5％的MeOH-CHCl3。合并含有所需产物的管，浓缩并在高真空条件下干燥得到无色液体形式的产物。产率：0.3g(47％)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.35(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.28(d,1H,J＝2.1Hz,ArH),7.06(dd,1H,J＝8.1Hz和2.1Hz,ArH),3.42(m,1H,-CHCH3),3.16(d,1H,J＝11.4Hz,CH2N),3.00(dd,1H,J＝11.1Hz,0.6Hz,CH2N),1.73(m,1H,CHCH2),1.14(d,3H,J＝6.3Hz,CHCH3),1.01(m,1H,ArCCH2),0.76(m,1H,ArCCH2)；13C NMR(300MHz,CDCl3)δ144.94,133.26,131.54,130.71,130.05,127.95,56.35,53.58,33.74,32.82,17.3613.02；LC-MS：(+)ESI：m/z＝242[M]+(100)；UV(λmax＝218)＝100％.
向胺(0.16g,0.66毫摩尔)的无水乙醚(2mL)溶液中，在不停搅拌的条件下加入HCl-乙醚(2.0M,6.6mL,1.32毫摩尔)溶液。将所得的白色悬浮液在室温下搅拌30min。过滤反应混合物并用冷的无水乙醚(5mL)洗涤，得到亮白色固体，在高真空条件下进一步干燥至质量恒定。产率：0.172g(94％)； 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.49(m,2H,ArH),7.23(dd,1H,J＝8.4Hz,2.1Hz,ArH,),4.18(m,1H,CHCH3),3.71(d,1H,J＝11.7Hz,CH2N),3.62(dd,1H,J＝11.7Hz,1.2Hz CH2N),2.22(m,1H,CHCH2),1.44(d,3H,J＝6.3Hz,CHCH3,),1.20(m,1H,ArCCH2),0.88(m,2H,ArCCH2)；LC-MS：(+)ESI：m/z＝242[M+](100)；UV(λmax＝218)＝100％.
D.(±)-n-甲基-反式-4-甲基-1-(3’,4’-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的制备
将胺(0.1g,0.41毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.165mL,0.95毫摩尔)溶于无水DMF(1mL)，在室温下搅拌30min。加入碘甲烷(0.033mL,0.54毫摩尔)并在室温下继续搅拌20h。浓缩反应混合物并在高真空条件下干燥1h，得到 半固体，将该半固体用硅胶用色谱法纯化，用1％的MeOH-EtOAc洗脱，得到无色玻璃状物质形式的产物。产率：0.061g(58％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),7.31(d,1H,J＝2.1Hz,ArH),7.08(dd,1H,J＝8.4Hz,2.1Hz,ArH),3.36(d,1H,J＝9Hz,CH2N),2.74(m,1H,CHCH3),2.71(d,1H,J＝9Hz,CH2N),2.32(s,3H,CH3N),1.86(b,1H,ArCCH2CH),1.35(m,1H,ArCCH2),1.16(d,3H,J＝6.3Hz,CHCH3),0.73(m,1H,ArCCH2)；13C NMR(300MHz,CDCl3)δ144.9,133.3,131.5,130.7,129.6,127.5,63.3,62.9,40.2,32.8,30.9,29.3,16.3,15.6；LC-MS：(+)ESI：m/z＝256[M]+(100).
向胺(0.06g,0.23毫摩尔)的无水甲醇(2mL)溶液中加入HCl-乙醚(2.0M,2.2mL,1.32毫摩尔)溶液并在室温搅拌30min。浓缩该反应混合物并在高真空条件下干燥，得到乳白色固体，将该固体用无水乙醚研磨并过滤，用冷的无水乙醚(5mL)洗涤，在高真空条件下干燥得到乳白色固体。产率：0.030g(44％)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.49(m,2H,ArH),7.21(dd,1H,ArH,J＝8.1Hz,2.1Hz,CHCH3),3.98(m,2H,CH2N,CHCH3),3.65(m,1H,CH2N),2.93(s,1H,NCH3),2.28(m,1H,CHCH2),1.46(d,3H,CHCH3,J＝6.3Hz),1.23(m,1H,ArCCH2),0.89(m,1H,ArCCH2)；LC-MS：(+)ESI：m/z＝256[M]+(100)；UV(λmax＝218)＝100％。
实施例XⅦ
通过反应路线23制备1-芳基-2-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷和1-芳基-2,3-二甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
A.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2-酮的制备
将1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2,4-二酮和甲苯混合置于一个500mL圆底烧瓶中，并在氩气气氛和冰浴冷却的条件下搅拌10min。通过漏斗滴加几分钟。在反应完全后，移去冰浴并使反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在冰浴上冷却并小心加入150mL的5N NaOH。在相分 离后将水相用甲苯(2×100mL)和DCM(3×100mL)萃取，合并有机层。将该有机层用盐水(200mL)洗涤并用硫酸钠干燥8h。过滤混合物并在真空条件下浓缩，干燥得到5g的深棕色半固体。将该半固体用硅胶柱纯化，用含20％EtOAc的己烷洗脱，逐渐增加洗脱液的极性至30％EtOAc并最终至50％EtOAc。合并含有产物的所需级分，浓缩并干燥得到明黄色固体。产率：2.0g30％；LCMS(+)ESI：m/z＝242[M]+；m/z＝264[M+Na]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,1H,ArH),7.39(d,1H,ArH),7.28(dd,1H,ArH),6.02(bs,1H,NH),3.64(dd,1H,NHCH2),3.40(d,1H,NHCH2),2.28(m,1H,NHCH2CH),1.50(dd,1H,ArCCH2),1.26(m,1H,ArCCH2).
B.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-2-氧-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
向一个50mL圆底烧瓶中加入1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2-酮、搅拌棒、三乙胺、DMAP和DCM。将所得的棕色悬浮液在氩气条件下搅拌，并在10-15分钟内滴加含二碳酸二叔丁酯的4.1mL DCM溶液。该悬浮液在1小时内变为溶液，并将该溶液持续搅拌过夜。加入异丙胺终止反应并将该溶液在室温下搅拌1小时。将该有机溶液用0.5N HCl(25mL)、水(25mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩并干燥。棕色焦油状物用20mL己烷处理并置于冰箱中24h。使所得的固体回温至室温并在己烷中研磨。通过真空过滤收集所得的粉末，并在高真空条件下干燥24h以得到粉末。通过色谱法使用4:1的己烷/EtOAc可以从滤液中收集二次产物。产率：1.21g43％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ　：7.50(d,1H,J＝1.8Hz,ArH),7.39(d,1H,J＝9.0Hz,ArH),7.24-28(m,1H,ArH),3.91(dd,1H,J＝5.4Hz,CHCH2),3.79(d,2H,J＝9.0Hz,CH2N),1.45-1.58(m,10H,tert-Bu,ArCCH2),1.30(t,1H,J＝4.8Hz,ArCCH2).
C.(±)-[2-乙酰基-2-(3,4-二氯-苯基)-环丙基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
在氩气条件下，向一个烤干的10mL圆底烧瓶中加入溶于2mL乙醚和1.0mL THF的1-(3,4-二氯苯基)-2-氧-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯溶液。在不停搅拌条件下用干冰/丙酮浴冷却该溶液。然后滴加MeLi溶液，并将所得的橙色混合物在-78℃搅拌3小时。使该溶液回温至室温并加入15mL1NHCl终止反应。将有机层用EtOAc(2×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤。将该有机层用硫酸钠干燥2小时并过滤，在减压条件下浓缩，干燥1小时得到1.1g的棕色油状物。将该油状物用硅胶过滤垫纯化，用100:1(v/v)的CHCl3/MeOH洗脱。收集所需级分，在减压条件下浓缩并干燥，得到黄色油状物。产率：0.659g52％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,1H,J＝2.1Hz,ArH),7.39(d,1H,J＝5.4Hz,ArH),7.20(dd,1H,J＝5.4,2.1Hz,ArH),4.73(m,1H,NH),3.41(m,1H,CH2N),3.15(m,1H,CH2N),2.04(s,3H,CH3),1.80(m,1H,CHCH2N),1.45-1.58(m,9H,叔丁基),1.20(dd,2H,J＝4.5Hz,ArCCH2).
D.(±)-[2-(3,4-二氯-苯基)-(r/s)-2-(1-羟基-乙基)-环丙基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
向50mL圆底烧瓶中的甲醇中加入和(±)-[2-乙酰基-2-(3,4-二氯苯基)-环丙基甲基]-氨基甲酸叔丁酯并在室温下搅拌。逐份份地加入硼氢化钾并将悬浮液搅拌过夜。将所得的悬浮液分配于EtOAc(10mL)和水(10mL)中。将水层 用EtOAc(2×10mL)萃取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥2小时并过滤，在减压条件下浓缩并干燥1小时，得到0.523g的白色粘性固体。将该固体用硅胶过滤垫纯化，用4：1的己烷/EtOAc(v/v)洗脱，在收集到主要产物时即改用6:4的己烷/EtOAc(v/v)洗脱。收集第二种(另一种)非对映体。所需化合物为浅色油状物；产率：0.328g49％；非所需的非对映体为白色固体；产率：0.120g18％；1H NMR：所需非对映体：(300MHz,DMSO-d6)δ7.50-53(m,2H,J＝2.1Hz,ArH),7.22-25(dd,1H,J＝9.0Hz,J＝1.8Hz,ArH),6.91(bs,1H,OH),4.26(m,1H,NH),3.50(m,1H,CH2N),3.32(m,1H,CH2N),3.26(m,3H,CH3),1.40(s,9H,叔丁基),1.02(m,2H,ArCCH2),0.55(m,1H,CHCH2N)；非所需非对映体(未示出)：(300MHz,CDCl3)δ7.57(m,1H,ArH),7.50(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),7.31(dd,1H,J＝8.4Hz,J＝1.8Hz,ArH),7.11(bs,1H,OH),4.63(d,1H,J＝3.3Hz,NH),3.46(m,1H),3.33(s,3H),3.12(m,2H),1.38(s,9H,叔丁基),1.30(m,1H),0.85(d,2H,J＝6.0Hz,ArCCH2),0.78(m,1H,CHCH2N)
E.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-(r/s)-2-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备
向DCM和三乙胺中加入(±)-[2-(3,4-二氯苯基)-(R/S)-2-(1-羟基乙基)-环丙基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，并在氩气和不停搅拌的条件下用冰浴冷却。然后在不停搅拌的条件下在10分钟内滴加甲磺酰氯，使所得的悬浮液回温至室温并过夜。将所得的黄色溶液用水(2×10mL)洗涤，将DCM层用硫酸镁干燥。过滤混合物并在减压条件下浓缩，得到黄色油状物。将该油状物溶于0.8mL的DCM中并在氩气条件下在冰浴中冷却。向其中加入0.8mL TFA，将所得的溶液在室温下搅拌1小时。将该溶液在减压条件下浓缩，用浓NaOH终止反应，并用乙醚(2×10mL)萃取。合并有机萃取物并用硫酸镁干燥，过滤并在减压条件下浓缩。将油状物用硅胶过滤垫纯化，用10:1的CHCl3/MeOH(v/v)洗脱，得到所需的游离碱。产率：0.065g30％；LCMS(+)ESI：m/z＝242[M+H]+ (100)；UV(λmax＝218)＝95％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-32(m,2H,ArH),7.06(dd,1H,J＝8.1Hz,J＝2.1Hz,ArH),4.36(s,1H,NH),3.53(q,1H,J＝6.6Hz,CHNH),3.28(dd,1H,J＝11Hz,J＝3.0Hz,CH2NH),3.00(d,1H,J＝11Hz,CH2NH),1.81(q,1H,J＝4Hz,CHCH2),1.01(t,1H,J＝5Hz,ArCCH2),0.91(d,3H,J＝7Hz,CH3),0.68(dd,1H,J＝8Hz,5.4,ArCCH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ140.9,132.0,121.2,130.3,130.0,128.9,57.6,46.1,37.0,22.2,18.9,15.6.
为制备盐酸盐，将32mg游离碱、1mL乙醚和0.2mL含2N HCl的乙醚加入至试管中。在几分钟内出现白色沉淀，将该悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤该悬浮液，收集并干燥，得到27mg的浅黄色固体。LCMS(+)ESI：m/z＝242[M+H]+(100)；UV(λmax＝218)＝95％；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ：7.60(d,1H,J＝2Hz,ArH),7.52(d,1H,J＝8Hz,ArH),7.33(dd,1H,J＝8Hz,J＝2Hz,ArH),4.16(q,1H,J＝7Hz,NH),3.74(dd,1H,J＝11Hz,J＝4Hz,CHNH2),3.46(d,1H,J＝11Hz,CH2NH2),2.34(q,1H,J＝5Hz,CHCH2),1.21(m,1H,ArCCH2),1.14(d,3H,J＝7Hz,CH3),1.01(m,1H,ArCCH2).
F.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-(r/s)-2,3-二甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷的制备
在氩气和不停搅拌的条件下，向一个干燥的5mL圆底烧瓶中加入(±)-1-(3,4-二氯苯基)-(R/S)-2-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷、Hunig’s碱和DMF。在不停搅拌的条件下在5分钟内滴加碘甲烷，将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压条件下浓缩和并在干燥后纯化。将残留物用HPLC纯化，这一步并不能除去杂质。然后用制备性TLC板进一步纯化，用20:1的CHCl3/MeOH(v/v)洗脱。收集所需条带，用CHCl3/MeOH萃取，过滤并浓缩，得到所需的游离碱。产率：0.005g15％；LCMS(+)ESI：m/z＝256[MH]+(100)； 258[MH+2]+；(65)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ　：7.33(d,H,J＝12Hz,ArH),7.32(d,1H,J＝2Hz,ArH),7.08(dd,1H,J＝9Hz,J＝2Hz,ArH),3.31(q,1H,J＝6Hz,CHNH2),2.83(s,2H,CH2N),2.32(s,3H,NCH3),1.79(m,1H,CH2CH),1.40(t(br),1H,ArCCH2),0.73(d,3H,J＝7Hz,CHCH3),0.60(dd,2H,J＝8Hz,4Hz,ArCCH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ　：131.2,130.1,128.9,61.1,53.8,36.5,21.9,18.4,11.6.
实施例XⅧ
通过反应路线24制备1-芳基-2-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷和1-芳基-2,3-二甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
A.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2-烯的制备
在氩气气氛和不停搅拌的条件下，向一个烘干的25mL三颈圆底烧瓶中加入(±)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-2-酮、溶于6.6mL甲苯的三乙胺。在几分钟时间内滴加TMSCl的1.1mL甲苯溶液。将混合物在40℃加热4h，然后在冰浴中冷却至4℃，向其中加入6.6mL己烷/乙醚(1:1，v/v)。过滤混合物并将滤液在减压条件下浓缩，在高真空条件下干燥2h，得到770mg用于下一步的中间体。在一个烤干的10mL圆底烧瓶中装上搅拌棒并通入氩气，并在干冰/MeCN浴中冷却至-30℃。在烧瓶中加入甲基锂，然后在10分钟内加入所述中间体的2.85mL乙醚溶液。将所得的黄色溶液在-20至-25℃搅拌30分钟，再在室温搅拌1小时。将混合物倒入含146mg氯化铵的4.9mL水中并搅拌30min。溶液分层后将有机层用盐水(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥1小时。过滤混合物并在减压条件下浓缩，在高真空条件下干燥得到黄色油状物(488mg)。将所述油状物用硅胶过滤垫(12g)进行色谱纯化，用50:1的CHCl3/MeOH(v/v)洗脱。收集所需级分，浓缩并干燥，得到黄色油状物形式的所需化合物。产率：0.409g52％；LCMS(+)ESI：m/z＝240[MH]+(100),242[MH+2]+(60)；UV(λmax＝218)＝95％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ　7.40(d,1H,J＝8Hz,ArH),7.35(d,1H,J＝2Hz,ArH),7.10(dd,1H,J ＝8Hz,J＝2Hz,ArH),4.09(m,1H,CH2N),3.80(d,1H,J＝17Hz,CH2N),2.09(m,1H,CH2CH),1.92(m,3H,CH3),1.44(dd,1H,J＝12Hz,4Hz,ArCCH2),0.60(t,1H,J＝4Hz,ArCCH2).
B.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-(r/s)-2-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷的制备
将干燥的25mL圆底烧瓶中通入氩气，加入实施例XⅧA中的产物和EtOH。将混合物在室温下搅拌5min。向其中加入氰基硼氢化钠，然后在10分钟内滴加含1.25N HCl的乙醇。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将该溶液加入至盐水/2N NaOH(20mL/1.5mL)的混合物中，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机层并用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥1小时。过滤混合物并将滤液在减压条件下浓缩，在高真空条件下干燥，得到435mg乳白色蜡状物。将该蜡状物用20g硅胶(230-400目)纯化，用50:1至10:1的CHCl3/MeOH(v/v)进行梯度洗脱。收集两个系列的所需级分，分别将每一系列的级分在减压条件下浓缩并在高真空条件下干燥。上部系列：黄色油状物，产率：0.154g37％；LCMS(+)ESI：m/z＝242[MH]+(100),244[MH+2]+(65)；UV(λmax＝218)＝99％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ　：7.36(d,H,J＝5Hz,ArH),7.34(d,1H,J＝1Hz,ArH),7.11(dd,1H,J＝9Hz,J＝2Hz,ArH),3.41(q,1H,J＝6Hz,CH2N),3.17(dd,1H,J＝12Hz,3Hz,CH2N),2.99(d,1H,J＝12Hz,CHCH3),1.55(m,1H,CH2CH),1.08(d,3H,J＝6Hz,CH3),0.77-0.87(m,2H,ArCCH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ　：131.2,130.1,128.9,61.1,53.8,36.5,21.9,18.4,11.6；下部系列：白色固体，产率：0.141g35％；LCMS(+)ESI：m/z＝242[MH]+(100),244[MH+2]+(65)；UV(λmax＝218)＝99％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ　：7.41(d,H,J＝8Hz,ArH),7.36(d,1H,J＝2Hz,ArH),7.12(dd,1H,J＝9Hz,J＝2Hz,ArH),3.75(q,1H,J＝6Hz,CH2N),3.44(m,1H,J＝6Hz,CH2N),3.33(d,1H,J＝8Hz,CHCH3),1.75(q,1H,J＝4Hz,CH2CH),1.30(d,3H, J＝3H,CH3),1.10(m,2H,ArCCH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ　：139.0,132.6,131.3,130.7,130.6,128.3,60.5,47.6,36.0,24.9,14.4,9.8.
盐酸盐的制备
上部系列：向试管中加入50mg由上述上部系列级分中获得的黄色油状物、0.5mL乙醚和0.12mL含2N HCl的乙醚。在几分钟内出现白色沉淀，将该悬浮液在室温下搅拌半小时。将该悬浮液过滤、收集并干燥得到55mg白色固体。
下部系列：向试管中加入52mg由上述下部系列级分中获得的白色固体、1.0mL乙醚和0.12mL含2N HCl的乙醚。加入EtOH(0.5mL)以获得均一溶液。在几分钟内出现白色沉淀，将该悬浮液在室温下搅拌半小时。将该悬浮液过滤、收集并干燥得到40mg白色固体。
LCMS上部系列：(+)ESI：m/z＝242[MH]+(100)；244[MH+2]+(65)；UV(λ max＝254)＝95％；下部系列：(+)ESI：m/z＝242[MH]+(100)；244[MH+2]+(65)；UV(λmax＝254)＝95％
1H NMR上部系列：(300MHz,DMSO-d6)δ　：7.69(d,1H,J＝2Hz,ArH),7.61(d,1H,J＝8Hz,ArH),7.33(dd,1H,J＝8Hz,J＝2Hz,ArH),4.00(m,1H,CHCH3),3.56(m,1H,CH2N),3.26(m,1H,CH2N),1.90(m,1H,CH2CH),1.15-22(m,4H,CH3,ArCCH2),1.01(m,1H,ArCCH2)；下部系列：(300MHz,DMSO-d6)δ　：7.69(d,1H,J＝2Hz,ArH),7.61(d,1H,J＝8Hz,ArH),7.33(dd,1H,J＝8Hz,J＝2Hz,ArH),4.00(m,1H,CHCH3),3.56(m,1H,CH2N),3.26(m,1H,CH2N),1.90(m,1H,CH2CH),1.15-22(m,4H,CH3,ArCCH2),1.01(m,1H,ArCCH2)
C.(±)-1-(3,4-二氯-苯基)-(r/s)-2,3-二甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷的制备
向烘干的圆底烧瓶中通入氩气，加入溶于DMF和Hunig’s碱的上述实施例XⅧ B中上部系列级分所得的黄色油状物或下部系列级分中所得的白色固体。将混合物在室温下搅拌5min。在不停搅拌的条件下向其中滴加MeI。将所得的黄色混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂并将残留物用1.0mL95％EtOH处理。通过真空过滤收集薄片状白色晶体/沉淀，并在高真空条件下干燥。化合物性质(来自上部系列级分)：晶体，产率：0.080g79％；化合物性质(来自下部系列级分)：无定形固体，产率：0.042g40％。
LCMS上部系列：(+)ESI：m/z＝256[MH]+(100),258[MH+2]+(65)；UV(λmax＝218)＝99％；下部系列：(+)ESI：m/z＝256[MH]+(100),258[MH+2]+(65)；UV(λmax＝218)＝99％.
1H NMR上部系列：(300MHz,CDCl3)δ　：7.45(d,1H,J＝9Hz,ArH),7.40(m,1H,ArH),7.14(dd,1H,J＝9Hz,J＝1Hz,ArH),4.07(dd,1H,J＝25Hz,J＝6Hz,CH2N),3.77(q,2H,CH2N,CHCH3),2.88(d,3H,J＝5Hz,NCH3),2.29(m,1H,CHCH2),1.89(q,1H,J＝5Hz,ArCCH2),1.56-65(m,3H,CHCH3),1.24(t,1H,J＝8Hz,ArCCH2)；下部系列：(300MHz,CDCl3)δ　：7.43(d,1H,J＝9Hz,ArH),7.4(d,1H,J＝2Hz,ArH),7.14(dd,1H,J＝9Hz,J＝2Hz,ArH),4.06(d,1H,J＝11Hz,CH2N),3.77(m,1H,CHCH3),3.30(m,1H,CHCH3),2.88(s,3H,NCH3),2.30(m,1H,CHCH2),1.88(q,1H,J＝4Hz,ArCCH2),1.63(d,3H,J＝7Hz,CHCH3),1.23(t,1H,J＝8,ArCCH2)。
13C NMR上部系列：(75MHz,MeOH-d4)δ　：139.6,132.4,132.1,130.3,70.2,58.8,39.6,37.1,23.4,12.3,11.3。
盐酸盐的制备
下部系列：向试管中加入47mg由上述实施例XⅧB的下部系列级分中获得的白色固体、1.0mL乙醚和0.12mL含2N HCl的乙醚。加入EtOH(0.5mL)以获得均一溶液。在几分钟内出现黄色沉淀，将该悬浮液在室温下搅拌半小时。将该悬浮液过滤、收集并干燥得到40mg黄色固体。
LCMS下部系列：(+)ESI：m/z＝256[MH]+(100),258[MH+2]+(65)；UV(λ max＝218)＝99％；1H NMR下部系列：(300MHz,MeOH-d4)δ　：7.68(m,1H, ArH),7.54(d,1H,J＝8Hz,ArH),7.40(m,1H,ArH),3.97(q,1H,J＝6Hz,CH2N),3.76(m,1H,CH2N),2.99(m,3H,NCH3),2.0(m,1H,CHCH3),1.37(d,3H,J＝9Hz,CHCH3),1.30(t,1H,J＝5Hz,ArCCH2),1.21(m,1H,ArCCH2)。
实施例XIX
本发明的示例性化合物抑制一元胺神经递质摄取的效力
使用下述参考文献中已被报道的技术，从大鼠脑部的不同区域中制备了突触小体制品，由此测试了本发明的示例性化合物对于去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)的细胞摄取的影响。
从正常大鼠获得全脑。通过使用Teflon-玻璃匀浆器在10倍体积(w/v)的0.32M蔗糖溶液(0-4℃)中温和地匀浆，从而由全脑(用于5-HT分析)、纹状体(用于DA分析)或下丘脑(用于NE分析)制得突触小体制品。将匀浆在1000×g离心10min。取上清液并在23000g离心20min。使用Teflon-玻璃匀浆器将所得的沉淀小心地重悬于200倍体积的0.32M蔗糖溶液(0-4℃)中。将制品分为250μL的等份，分到小管中，再分别加入0.2μCi/mL的[3H]5-HT、[3H]DA或[3H]NE，以及200μL的测试化合物(使其终浓度分别为100nM、300nM、1μM、3μM、10μM、30μM或100μM)和1mL的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液(pH7.4)。将混合物在37℃培养15分钟(对于DA和5-HT重摄取)或20分钟(对于NE重摄取)。培养结束后，用Whatman GF/C玻璃纤维滤膜快速过滤以终止反应。然后将滤膜用4ml的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液(0-4℃)洗涤三次，然后用液体闪烁光谱测量保留在滤膜上的放射性。
根据上述各参考文献的描述并按照下列参数/试剂/条件进行每种分析。
在每次实验中均与测试化合物同时测量相应的参照化合物，以评估分析方法的适用性。在几种浓度进行了测试(为了测定IC50值)。根据相应的标准操作规程(Standard Operating Procedure)，认为如果满足了适用性标准，则分析就是有效的。
上述摄取抑制分析的结果示于下表，存在测试化合物时得到的数据被表示为相对于参照的百分比。结果给出个别值和平均值。使用Hill方程曲线拟合，通过对抑制曲线进行非线性回归分析测定了IC50值(获得对照值的半最大抑制时的浓度)。
表3
本发明的在芳环上具有多取代的1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷对神经递质摄取的抑制
表3(续)
本发明的在芳环上具有多取代的1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷对神经递质摄取的抑制
表3(续)
本发明的在芳环上具有多取代的1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷对神经递质摄取的抑制
表3(续)
本发明的在芳环上具有多取代的1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷对神经递质摄取的抑制
表3(续)
本发明的在芳环上具有多取代的1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷对神经递质摄取的抑制
表3(续)
本发明的在芳环上具有多取代的1-芳基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷对神经递质摄取的抑制
从上述结果可以清楚地看出，通过改变不同的芳基和氮杂取代基获得的根据本发明的新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，可以获得很高程度的生物活性多样性——由此对于任一种转运体的绝对效力可能变化很大，并且每种示例性化合物的作用机制也可能不同。各种示例性的多芳基取代的化合物和既有多芳基取代又有氮杂取代的化合物在效力比值上有显著的变化。由于影响多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素转运体的神经递质摄取的抑制的效力比值不同，本发明的各种新化合物可能具有更深远的和不同的治疗潜能。本文证实的本发明的各种示例性化合物的绝对效力和效力“比值”的变化对于本领域普通技术人员而言是难以合理地预测和预期的。
表3提供的数据显示，有一些多芳基取代的化合物和既有多芳基取代又有氮杂取代的化合物对去甲肾上腺素和/或5-羟色胺和/或多巴胺摄取是强效的(纳摩尔级)的抑制剂。因此，本发明的化合物和相关制剂和方法提供了用于调节哺乳动物受试者体内的生物胺转运的神经生物学活性的工具。所述受试者可包括体外的或离体的哺乳动物细胞、细胞培养物、组织培养物或器官移植物；也包括患有中枢神经系统(CNS)障碍(包括神经精神障碍例如焦虑或抑郁)或具有较高患病风险的人类和其他哺乳动物个体。
在某些实施方案中，包括本发明的多芳基取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和既有多芳基取代又有氮杂取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的神经生物学活性组合物，可以有效地抑制哺乳动物受试者体内去甲肾上腺素的细胞摄取。在另一些实施方案中，上述组合物可有效地抑制哺乳动物体内的5-羟色胺的细胞摄取。本发明的另一些组合物可以有效地抑制哺乳动物受试者体内多巴胺的细胞摄取。
如上文的实施例所示，本发明的另一些神经生物学活性组合物可以有效地抑制哺乳动物受试者体内多种生物胺神经递质的细胞摄取，所述多种生物胺神经递质例如：去甲肾上腺素和5-羟色胺；去甲肾上腺素和多巴胺；或5-羟色胺和多巴胺。在另一些实施方案中，本发明的组合物可以有效地抑制哺乳动物受试者体内去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的细胞摄取。
在表3的结果示例出的更具体的实施方案中，本发明的神经生物学活性组合物令人惊异地抑制了哺乳动物受试者体内的两种或三种生物胺的细胞重摄取，所述生物胺选自去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺，并且这种抑制以“不同”的模式涉及多种生物胺靶标。本文证实的本发明化合物的不同的双重或三重重摄取抑制活性特性表明：本发明的多芳基取代的化合物和既有多芳基取代又有氮杂取代的化合物具有强大的和出人意料的性质；并且进一步表明：根据本发明公开内容的教导来生产、筛选和使用其他具有不同活性的根据本发明的取代1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷以用于另外的也在本发明的范围之内的治疗各种CNS障碍的治疗用途。
在示例性实施方案中，由本发明的化合物介导的不同重摄取抑制可以获得对于全部三种神经递质——去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺——的分别的重摄取抑制活性的特性/比值，所述特性/比值在表3的重摄取抑制特性/比值中有所示例，选自下述的近似抑制特性/比值：(2:1:1)、(3:10:1)、(2:5:1)、(12:1:5)、(15:1:12)、(3:8:5)、(2:4:1)、(3:1:2)和(2:4:1)。虽然这些值 是近似值，但它们可以以可测量的方式与本领域技术人员很容易测定的新的体内重摄取抑制特性/比值相关联。
在相关实施方案中，本发明的神经生物学活性组合物可以不同地抑制两种或三种生物胺神经递质的细胞摄取，例如对于包括去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的一组神经递质而言，本发明的神经生物学活性组合物对于其中至少一种神经递质的重摄取的抑制效力可能为对其他的一种或多种神经递质的重摄取抑制效力的2至10倍。在示例性实施方案中，包括多芳基取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和既有多芳基取代又有氮杂取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的本发明组合物，对于5-羟色胺细胞摄取的抑制效力为对去甲肾上腺素和/或多巴胺细胞摄取的抑制效力的至少约2倍、3倍、5倍、10倍或更高。在另一些示例性实施方案中，本发明的不同1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷对于多巴胺细胞摄取的抑制效力为对去甲肾上腺素和/或5-羟色胺细胞摄取的抑制效力的至少约2倍、3倍、5倍、10倍或更高。在另一些示例性实施方案中，本发明的组合物对于去甲肾上腺素细胞摄取的抑制效力为对5-羟色胺细胞摄取的抑制效力的至少约2倍、3倍、5倍、10倍或更高。在又另一些示例性实施方案中，所提供的组合物对于多巴胺细胞摄取的抑制效力为对5-羟色胺细胞摄取的抑制效力的至少约2倍、3倍、5倍、10倍或更高。在又另一些实施方案中，所提供的神经生物学活性组合物对于去甲肾上腺素和5-羟色胺的细胞摄取具有基本相等的抑制效力，同时对于多巴胺细胞摄取的抑制效力为对去甲肾上腺素和5-羟色胺细胞摄取的抑制效力的至少约2倍、3倍、5倍、10倍或更高。在又另一些示例性实施方案中，本发明的组合物对于5-羟色胺和多巴胺的细胞摄取具有基本相等的抑制效力，同时对于去甲肾上腺素细胞摄取的抑制效力为对5-羟色胺和多巴胺细胞摄取的抑制效力的不超过约一半。在某些实施方案中，本发明的组合物对于去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的细胞摄取具有基本相等的抑制效力。
可抑制去甲肾上腺素和/或5-羟色胺和/或多巴胺的摄取的本发明化合物具有广泛的治疗用途，主要可用于治疗CNS障碍，包括上文所述的各种神经精神障碍。本文考虑到的某些CNS障碍对能够优先抑制某种细胞摄取的本发明化合物会更敏感，例如在一些形式的抑郁中，相对于去甲肾上腺素和/或5-羟色胺摄取而言能够更优先地抑制多巴胺摄取的本发明化合物。还可以确定另一些障碍对另一些本发明化合物更敏感，所述另一些本发明化合物相对于5-羟色胺重摄取和多巴胺重摄取而言能够更优先地抑制去甲肾上腺素摄取。例如注意 力缺陷伴多动障碍(ADHD)的其他CNS障碍可能对另一些本发明化合物更敏感，所述另一些本发明化合物相对于5-羟色胺重摄取而言能够更优先地抑制多巴胺和去甲肾上腺素摄取。因此，本文所述的示例性化合物的类群能提供多种重摄取抑制特性/比值，可以提供对于多种CNS障碍有用的药物候选物，并且能够有效地治疗具体的障碍而与现有药物相比副作用较小。
应当理解的是，本发明并不限于本文公开的具体的制剂、工艺步骤和原料，因为这些制剂、工艺步骤和原料都可以有一定程度的变化。还应当理解的是，本文所使用的术语仅是为了描述具体的实施方案而并非意在限制，本发明的范围仅由后附的权利要求及其等同方案来限制。
本文提及的所有出版物和专利文献均通过引用的方式纳入本文，目的是描述和公开例如在所述出版物中描述并可用于本发明的结构和方法。提供上述出版物和本文通篇提及的出版物的目的仅仅是在于它们在本发明申请日之前的公开内容。本文中任何内容都不应该被理解为本发明的发明人承认不能在未获知在先发明的公开内容的基础上作出本发明。
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Claims (31)

1.一种下式Ⅱ的化合物及其对映体、可药用的盐和前药，
其中:R1和R2独立地选自：氢；未取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基；和取代的C1-10烷基、C3-10烯基和C3-10炔基，其中所述取代基为一个或多个羟基、氰基、卤原子、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基、芳基氧基、被一个或多个卤原子取代的芳基氧基、C1-6烷基、被一个或多个氰基和卤原子独立地取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
R3选自：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C3-8环烷基、C4-9环烷酰基、芳基、杂芳基、饱和杂环、C2-10烯基、C2-10炔基；以及取代的C1-6烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中所述取代基为一个或多个氰基、卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷基氧基羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳基氧基、杂芳基和饱和杂环；并且
R4和R5独立地为氢或1至4个取代基，所述1至4个取代基独立地选自：卤原子、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代(C1-3)烷基、氰基、羟基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、羧基(C1-3)烷基、C1-3烷酰基、卤代(C1-3)烷氧基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3)烷基氨基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4和R5独立地为氢或1至4个取代基，所述1至4个取代基独立地选自：甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2为氢，R3为氢、甲基、乙基或异丙基，且R4和R5独立地选自：氢、甲基、氯、氟、丙基、甲氧基和乙氧基。
4.根据权利要求3的化合物，所述化合物选自：
1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1S,5R)-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1R,5S)-3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1S,5R)-3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；3-乙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；3-异丙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1R,5S)-3-异丙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1S,5R)-3-异丙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；1-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；1-(2-甲氧基萘-6-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；1-(2-乙氧基萘-6-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷和1-(2-乙氧基萘-6-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷，以及它们的可药用的盐、对映体、多晶形物、溶剂合物、水合物和前药。
5.根据权利要求4的化合物，所述化合物为1-(2-甲氧基萘-6-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷及其可药用的盐、对映体和前药。
6.根据权利要求4的化合物，所述化合物为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷及其可药用的盐和前药。
7.根据权利要求4的化合物，所述化合物为(1S,5R)-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷及其可药用的盐和前药。
8.根据权利要求4的化合物，所述化合物为(1R,5S)-3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷及其可药用的盐和前药。
9.根据权利要求4的化合物，所述化合物为(1S,5R)-3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷及其可药用的盐和前药。
10.根据权利要求4的化合物，所述化合物为3-异丙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷及其可药用的盐、对映体和前药。
11.根据权利要求4的化合物，所述化合物为3-乙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷及其可药用的盐、对映体和前药。
12.一种药物组合物，包括有效量的根据权利要求1的化合物和一种适用的可药用的载体或赋形药。
13.一种药物组合物，包括有效量的根据权利要求4的化合物和一种适用的可药用的载体或赋形药。
14.权利要求1的化合物的分离的(+)对映体，基本上不含其相应的(-)对映体。
15.权利要求1的化合物的分离的(-)对映体，基本上不含其相应的(+)对映体。
16.一种可以有效抑制哺乳动物受试者体内对选自去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的一种或多种生物胺神经递质的细胞摄取的神经生物学活性组合物，包括有效量的选自下列的化合物或其可药用的盐、对映体、多晶形物、溶剂合物、水合物和前药，以及一种适用的可药用的载体或赋形剂；所述化合物选自：1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1S,5R)-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1R,5S)-3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1S,5R)-3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；3-乙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；3-异丙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1R,5S)-3-异丙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1S,5R)-3-异丙基-1-(萘-2-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；1-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；1-(2-甲氧基萘-6-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；1-(2-乙氧基萘-6-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷和1-(2-乙氧基萘-6-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷。
17.权利要求16的神经生物学活性组合物，其中细胞摄取在哺乳动物细胞或组织内被抑制。
18.一种可以有效抑制哺乳动物受试者体内对选自去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的一种或多种生物胺神经递质的细胞摄取的神经生物学活性组合物，包括有效量的选自下列的化合物或其可药用的盐、对映体、多晶形物、溶剂合物、水合物和前药，以及一种适用的可药用的载体或赋形剂；所述化合物选自：1-(萘-1-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1R,5S)-1-(萘-1-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1S,5R)-1-(萘-1-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；3-甲基-1-(萘-1-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1R,5S)-3-甲基-1-(萘-1-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；(1S,5R)-3-甲基-1-(萘-1-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；1-(1-氟萘-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；1-(1-氟萘-4-基)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷；1-(1-甲基萘-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷和3-甲基-1-(1-甲基萘-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷。
19.权利要求18的神经生物学活性组合物，其中细胞摄取在哺乳动物细胞或组织内被抑制。
20.根据权利要求4的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物受试者体内的中枢神经系统(CNS)障碍的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述CNS障碍为抑郁。
22.权利要求20的用途，其中所述CNS障碍为焦虑障碍。
23.根据权利要求20的用途，其中所述CNS障碍为注意力缺陷障碍。
24.根据权利要求13的药物组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物受试者体内的中枢神经系统(CNS)障碍的药物中的用途。
25.权利要求24的用途，其中所述CNS障碍为抑郁。
26.权利要求24的用途，其中所述CNS障碍为焦虑障碍。
27.根据权利要求24的用途，其中所述CNS障碍为注意力缺陷障碍。
28.根据权利要求16或18的组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物受试者体内的中枢神经系统(CNS)障碍的药物中的用途，包括给予所述受试者有效量的，所述组合物的量足以治疗或预防所述CNS障碍，或足以缓解一种或多种与所述CNS障碍相关的症状。
29.权利要求28的用途，其中所述CNS障碍为抑郁。
30.权利要求28的用途，其中所述CNS障碍为焦虑障碍。
31.根据权利要求28的用途，其中所述CNS障碍为注意力缺陷障碍。
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