JP2013035842A - 新規1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン:調製および神経精神障害の処理への使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年7月25日出願の米国仮出願第60/703,364号の優先権を主張し、その開示は、参照により全てが本明細書に組み入れられる。
式I
ならびにそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩が提供され、
式中:Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基であり;
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキシである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルから独立して選択され;かつ
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である置換したC1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され;ただし置換フェニル基が3,4−ジクロロフェニルの時は、R3は水素であってはならない。
式II
およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中:
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキシである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルから独立して選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され;かつ
R4およびR5は、独立して水素またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基である。
式III
およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中:
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキシである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルから独立して選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され;かつ
R4およびR5は、独立して水素またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基である。
式I
およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中:
Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基であり;
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキシである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルから独立して選択され;かつ
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である置換したC1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され;ただしArが3,4−ジクロロフェニルの時は、R3は水素であってはならない。
式II
およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中:
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキシである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルから独立して選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され;かつ
R4およびR5は、独立して水素またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基である。
式III
およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中:
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキシである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルから独立して選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され;かつ
R4およびR5は、独立して水素またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基である。
式IV
(a)式中のArが上記に定義された通りである次式(i)
の化合物とエピクロルヒドリンまたはそのエナンチオマーと反応させて、次式(ii)
の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階;
(b)式(ii)の化合物を還元して、次式(iii)
の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階;
(c)式(iii)の化合物を結晶化して1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階を含む方法を提供する。
式IV
ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマーを生成するための方法であって:
(a)式中のArが上記に定義された通りである次式(i)
の化合物とエピクロルヒドリンまたはそのエナンチオマーと反応させて、次式(ii)
の化合物を生成する段階;
(b)化合物(ii)を還元して、次式(iii)
の化合物を生成する段階;
(c)式(iii)の化合物を(Boc)2Oと反応させて、次式(iv)
の化合物を生成する段階、
(d)式(iv)の化合物を結晶化させて、次式(v)
の化合物を生成する段階;
(e)式(v)の化合物を脱保護化して次式(vi)
の化合物を生成する段階;ならびに
(f)式(vi)の化合物を還元して1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成する段階を含む方法を提供する。
式V
ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマーを生成するための方法であって:
(a)式中のRが上記の定義通りである次式(vii)の化合物、
を、式中のArが上記の定義通りである
と反応させて、次式(viii)の化合物
を生成する段階、
(b)式(viii)の化合物をシクロプロパン化して次式(ix)の化合物
を生成する段階;ならびに
(c)式(ix)の化合物を還元して1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成する段階を含む方法を提供する。
置換1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを調製するための合成法
発明の多くの新規1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、当業者に公知である方法によって調製できるが、それらはまた、例えば以下記載の例示的反応スキームによっても生成できる。これら新規スキームは、様々な中間物質および出発原料を用いるが、例示の工程はまた、スキームの中で描かれたものとは異なる構造、置換基のパターン、またはこれら立体化学を有する化合物にも応用できることを理解しなければならない。
アザ−置換−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド化合物およびそのエナンチオマーの調製
A.1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成
攪拌中の1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド(30.0g、132mmol)の37%ホルムアルデヒド水溶液(25.8mL)に、ギ酸(32.4mL)を加えた。生じた溶液を90℃で6時間攪拌した。次に反応液を水(100mL)で希釈し、pHが9より高くなるまで2Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液は、CH2Cl2(2×200mL)で抽出し、一つにまとめた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄、乾燥(MgSO4)、および真空下で濃縮して、オレンジ色の油として表題化合物(25.0g、収率79%)を得た:LC(ELS)/MS:>99%,m/z 242.1[C12H13Cl2N+H]+;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ0.94(dd、1H、J=5.3Hz、J=7.9Hz)、1.73(t、1H、J=4.7Hz)、1.80(m、1H)、2.55(s、3H)、2.78(d、2H、J=9.2Hz)、3.35(d、1H、J=9.6Hz)、3.54(d、1H、J=9.3Hz)、6.99(dd、1H、J=2.1Hz、J=8.3Hz)、7.24(d、1H、J=2.1Hz)、7.35(d、1H、J=8.3Hz)。
攪拌中の1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド(19.3g、72.9mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を、2NのNaOH(100mL)を使って塩基性にした。生じた混合液は、CH2Cl2(2×100mL)で抽出し、一つにまとめた抽出物を乾燥、濾過、および減圧下で濃縮した。残留物は、アセトニトリル(200mL)に溶解し、室温でブロモエタン(15.9g、146mmol)を加えた。混合液を4時間攪拌し、その間に白色の沈殿が形成された。その後、反応液を減圧下で濃縮し、次に2NのNaOH(200mL)で処理した。続いてCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、一つにまとめた抽出物を乾燥(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。この残留物を、シリカゲルプラグに通して精製し、エーテルで溶出して、透明な粘性油として表題の化合物(12.4g、66%)を得た。次にこの物質を直接用いて、以下実施例II、セクションDに示すようにキラル分離または塩酸塩形成した。
攪拌中の1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド(10.0g、43.8mmol)のDMF(20mL)溶液に、2−ヨードエタン(9.67g、56.9mmol)およびDIPEA(7.35g、56.9mmol)を加えた。生じた溶液を室温で6時間攪拌した。その後、溶媒と真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(50mL)に溶解した。有機層を水(2×50mL)、2Nの水酸化ナトリウム(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。有機物を真空下で乾燥(Na2SO4)および濃縮した。三つの反応を平行して行い、次に一つにまとめてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)にかけて精製し、黄色の油として表題化合物を得た(17.3g、収率49%): LC(ELS)/MS:91%,m/z 271.6[C14H17C12N+H]+;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ0.75(dd、1H、J=4.2Hz、J=8.1Hz)、1.05(dd、6H、J=4.7Hz、J=6.3Hz)、1.44(t、1H、J=4.2Hz)、1.67(td、1H、J=3.9Hz、J=8.0Hz)、2.50(m、3H)、3.11(d、1H、J=8.6Hz)、3.31(d、1H、J=8.4Hz)、6.96(dd、1H、J=2.1Hz、J=8.3Hz)、7.22(d、1H、J=2.1Hz)、7.32(d、1H、J=8.3Hz)。
本実施例IIのセクションA、B、およびCで合成した上記三種類のラセミ混合物は、次の条件を用いたキラルクロマトグラフィーにかけた:
7.72g(88%)、白色の固体:LC(ELS)/MS:98.8%、m/z 242[C12H13Cl2N]+;1H NMR(300MHz, CDCl3):δ1.21(t、1H、J=7.8Hz)、2.04(td、1H、J=4.3Hz、J=8.6Hz)、2.32(dd、1H、J=4.8Hz、J=6.9Hz)、2.92(d、3H、J=4.5Hz)、3.30(m、2H)、3.94(dd、1H、J=5.1Hz、J=11.0Hz)、4.11(dd、1H、J=5.2Hz、J=10.9Hz)、7.03(dd、1H、J=2.2Hz、J=8.3Hz)、7.29(d、1H、J=2.2Hz)、7.42(d、1H、J=8.3Hz);13C NMR(75MHz、CDCl3):δ136.1、131.6、130.3、129.6、127.6、124.5、58.5、55.2、39.3、28.5、22.0、14.5;[α]25 D−65.8°(c 1.00、メタノール);C12H14Cl3Nに関する分析計算値:C、51.73;H 5.06;N、5.03。実測値:C、51.68;H 5.14;N、4.92。
7.74g(88%)、白色の固体:LC(ELS)/MS:99.3%、m/z 242[C12H13C12N]+;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ1.21(t、1H、J=7.8Hz)、2.04(td、1H、J=4.3Hz、J=8.6Hz)、2.33(m、1H)、2.91(m、3H)、3.27(m、2H)、3.94(dd、1H、J=5.2Hz、J=11.0Hz)、4.12(dd、1H、J=5.2Hz、J=10.9Hz)、7.02(dd、1H、J=2.2Hz、J=8.3Hz)、7.27(m、1H)、7.42(d、1H、J=8.3Hz);13C NMR(75MHz、CDCl3):δ138.6、133.4、132.2、131.4、129.6、127.0、60.3、57.4、41.6、31.1、23.9、16.7;[α]25 D+67.0°(c 1.00、メタノール);C12H14Cl3Nに関する分析計算値:C、51.73;H 5.06;N、5.03。実測値:C、51.78;H 4.96;N、4.97。
2.31g(45%)、白色の固体:LC(ELS)/MS:>99%、m/z 256[C13H15C12N+H]+;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ1.19(t、1H、J=7.7Hz)、1.52(t、3H、J=7.1Hz)、2.03(td、1H、J=4.1Hz、J=8.3Hz)、2.39(dd、1H、J=4.7Hz、J=6.7Hz)、3.23(m、4H)、3.93(dd、1H、J=5.2、J=10.8Hz)、4.12(dd、1H、J=5.3、J=10.8Hz)、7.02(dd、1H、J=2.0Hz、J=8.3Hz)、7.27(m、1H)、7.42(d、1H、J=8.3Hz);13C NMR(75MHz、CDCl3):δ136.8、131.3、130.1、129.6、127.7、125.0、56.4、53.4、49.9、28.7、21.5、15.0、9.4;[α]25 D-62.7°(c 1.096、メタノール);C13H16Cl3Nに関する分析計算値:C、53.36;H 5.51;N、4.79。実測値:C、52.78;H 5.24;N、4.71。
3.64g(56%)、白色の固体:LC(ELS)/MS:97%、m/z 256[C13H15Cl2N+H]+;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ1.18(t、1H、J=7.3Hz)、1.52(t、3H、J=7.2Hz)、2.02(m、1H)、2.38(m、1H)、3.21(m、4H)、3.92(d、1H、J=10.9Hz)、4.11(d、1H、J=10.8Hz)、7.02(d、1H、J=8.1Hz)、7.27(m、1H)、7.42(d、1H、J=8.3Hz);13C NMR(75MHz、CDCl3):δ137.5、131.7、130.1、129.8、128.2、125.6、57.2、54.0、50.5、29.4、22.2、15.8、9.8;[α]25 D-69.2°(c 1.1、メタノール);C13H16Cl3Nに関する分析計算値:C、53.36;H 5.51;N、4.79。実測値:C、52.71;H 5.23;N、4.65。
5.61g、白色の固体:LC(ELS)/MS:>99%、m/z 270[C14H17C12N+H]+;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ1.15(t、1H、J=7.7Hz)、1.55(t、6H、J=6.5Hz)、2.02(td、1H、J=4.4Hz、J=8.7Hz)、2.50(dd、1H、J=4.8Hz、J=6.7Hz)、3.28(m、3H)、3.89(dd、1H、J=5.5Hz、J=11.0Hz)、4.08(dd、1H、J=5.5、J=10.9Hz)、7.03(dd、1H、J=2.2Hz、J=8.3Hz)、7.27(m、1H、J=3.0Hz)、7.42(d、1H、J=8.3Hz);13C NMR(75MHz、CDCl3):δ136.9、131.7、130.1、129.6、127.7、125.3、58.6、55.1、52.2、28.8、21.7、17.1、14.9;[α]25 D-74.1°(c1.00、メタノール);C14H18Cl3Nに関する分析計算値:C、54.83;H 5.92;N、4.57。実測値:C、54.50;H 5.85;N、4.42。
5.20g、白色の固体:LC(ELS)/MS:>99%、m/z 270[C14H17C12N+H]+;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ1.15(t、1H、J=7.7Hz)、1.55(d、6H、J=6.5Hz)、2.01(td、1H、J=4.4Hz、J=8.7Hz)、2.50(dd、1H、J=4.8Hz、J=6.7Hz)、3.26(ddd、1H、J=7.0Hz、J=14.6Hz、J=28.8Hz)、3.90(dd、1H、J=5.5Hz、J=11.0Hz)、4.08(dd、1H、J=5.5Hz、J=10.9Hz)、7.02(dd、1H、J=2.2Hz、J=8.3Hz)、7.27(d、1H、J=2.4Hz)、7.42(d、1H、J=8.3Hz);13C NMR(75MHz、CDCl3):δ137.0、131.2、129.9、128.5、127.3、124.0、58.0、55.0、50.7、29.1、20.9、17.4、14.2;[α]25 D-76.8°(c1.00、メタノール);C14H18Cl3Nに関する分析計算値:C、54.83;H 5.92;N、4.57。実測値:C、54.69;H 5.82;N、4.44。
反応スキーム19を用いた1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−プロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
窒素下で、三口フラスコに1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(30g)および無水DMF(220mL)を加えた。次に混合液を、0〜10℃の間まで、氷/塩/水浴を用いて冷却した。この時点で、水素化ナトリウム(4.68g)を少量ずつ約1時間かけて加えた。水素化ナトリウムを添加すると、気体が顕著に発生した。添加終了後、ブロモプロパン(17mL)を加える前に、反応液を30分間、室温で攪拌した。次に反応液を一晩、室温で攪拌した。反応混合液のTLCは、出発原料を示さなかった。反応混合液を冷水に滴下して加えることにより、反応液を急冷した(<10℃)。これによりスラリーが形成された;該スラリーは、酢酸エチル(500mL)を加えて溶解した。有機物を分離し、水性物を酢酸エチル(1L)で再抽出した。有機物を再度分離し、水(2×500mL)およびブライン(2×500mL)で洗浄して乳液を形成させた。該乳液は、追加の水(500mL)および酢酸エチル(500mL)を加えた後分離した。次に有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、真空濃縮して茶色の油を得た(36.8g)。サンプルを1H NMR(GMCP408A)にかけ、これは粗生成物(36.8g、収率94%、純度>90%)を示した。これを還元段階に直接使用した。
反応スキーム13を用いた(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−プロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
攪拌中の(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド(10g)の無水DMF(70mL)溶液に、窒素下でDIPEA(8.48mL、1.3当量)を加えた。プロピルブロミド(6.15mL)を加える前に、反応液を30分間攪拌した。反応液を室温で2時間攪拌した。反応液のTLCは、出発原料と生成物の混合物を示した。そのために、0.7当量のDIPEAを更に加えて反応を続け、40℃に加熱して、4時間攪拌した。反応液を一晩、室温で放置した。反応液のTLCは、主には生成物であり、少量の出発原料およびベースライン物質が存在することを示した。次に、反応混合液を減圧して真空濃縮しDMFを除去した。こうして得た液体を静置して固化させた(ピンク色の固体)。これをDCM(150mL)に加えて、水(100mL)で洗浄した。次に有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。再度ピンク色の固体を得た。この物質を、98%DCM:2%メタノール:0.1%アンモニアを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果、固体の形で純粋化合物(15.3g)を得た。該固体を酢酸エチル(150mL)でスラリー状にし、飽和NaHCO3水溶液と混合した(75mL)。該固体は、塩基を加えながら溶解した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させる前に水(2×200mL)で洗浄し、濾過して、真空濃縮して油(8.8g)を得た。該油は、0℃に冷却する前にジエチルエーテル(9mL)に加えた。この時点で1MのHClのエーテル(163mL)を混合液に慎重に加えて、塩を形成させた。スラリーは、濾過する前に30分間、0℃で攪拌した。次に塩をオーブン内で、一晩、室温で乾燥させた。こうして白色固体として生成物を得た(7.73g、66.7%)。1H NMR(300 MHz, d6-DMSO):δ11.19(1H、brs、NH+)、7.62-7.57(2H、m、ArH)、7.29-7.25(1H、m、ArH)、3.95-3.90(1H、dd、J=11.1、4.5Hz、NCH2)、3.64-3.59(1H、dd、J=11.1、4.5Hz、NCH2)、3.55-3.41(2H、m、NCH2)、3.07-3.04(2H、m、NCH2)、2.21-2.16(1H、m、CH)、1.88(1H、t、J=5.4Hz、CH2)、1.77-1.69(2H、m、CH2CH3)、1.11(1H、obs t、J=7.3Hz、CH2)、0.87(3H、obs t、J=7.3Hz、CH3);13C NMR(75MHz、δ-CDCl3)δ140.5、131.1、130.4、129.1、128.9、127.1、56.5、55.8、54.5、29.3、23.4、18.2、15.9、10.8;MS(m/z)270(MH+、100)。
反応スキーム13を用いた(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−プロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
攪拌中の(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド(10g)の無水DMF(70mL)溶液に、窒素下でDIPEA(8.48g、1.3当量)を加えた。プロピルブロミド(6.15mL)を加える前に、反応液を30分間攪拌した。反応液を室温で2時間攪拌した。反応液のTLCは、出発原料と生成物の混合物を示した。そのために、更に0.7当量のDIPEAを加えて反応を続け、40℃に加熱して、4時間攪拌した。反応液を一晩、室温で放置した。反応液のTLCは、主には生成物であり、少量の出発原料およびベースライン物質が存在することを示した。次に、反応混合液を減圧して真空濃縮しDMFを除去した。こうして液体を得、これを静置して固化させた(ピンク色の固体)。これをDCM(150mL)に加えて、水(100mL)で洗浄した。次に有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。再度ピンク色の固体を得た。この物質を、98%DCM:2%メタノール:0.1%アンモニアを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果、固体の形で純粋化合物(15.9g)を得た(15%DMFが存在する)。該固体を酢酸エチル(150mL)でスラリー状にし、飽和NaHCO3水溶液と混合した(75mL)。該固体は、塩基を加えながら溶解した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させる前に水(2×200mL)で洗浄し、濾過して、真空濃縮して油(8.9g)を得た。該油は、0℃に冷却する前にジエチルエーテル(9mL)に加えた。この時点で1MのHClのエーテル(165mL)を混合液に慎重に加えて、塩を形成させた。スラリーは、濾過する前に30分間、0℃で攪拌した。次に塩をオーブン内で、一晩、室温で乾燥させた。こうして白色固体として生成物を得た(8.61g、75%)。1H NMR(300 MHz, d6-DMSO):δ11.20(1H、brs、NH+)、7.62-7.57(2H、m、ArH)、7.29-7.25(1H、m、ArH)、3.94-3.90(1H、dd、J=11.1、4.5Hz、NCH2)、3.64-3.59(1H、dd、J=11.1、4.5Hz、NCH2)、3.55-3.41(2H、m、NCH2)、3.07-3.04(2H、m、NCH2)、2.21-2.16(1H、m、CH)、1.89(1H、obs t、J=5.4Hz、CH2)、1.80-1.67(2H、m、CH2CH3)、1.11(1H、obs t、J=7.3Hz、CH2)、0.87(3H、t、J=7.3Hz、CH3);13C NMR(75MHz、δ-CDCl3)δ140.5、131.1、130.4、129.1、128.9、127.1、56.5、55.8、54.5、29.3、23.4、18.3、15.9、10.9;MS(m/z)270(MH+、100)。
反応スキーム19を用いた3−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
攪拌中の1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(15.8g)のDMF(63mL)溶液に、温度を20℃以下に保ちながら水素化ナトリウム(60重量%の油;2.5g)を加えた。次に、1−ブロモブタン(9.9mL)を加える前に懸濁液を室温で20分間攪拌した。次に溶液を室温で24時間攪拌し、この時TLC(20%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、反応が完了したことを示した。溶液を水(500mL)に入れて急冷し、エーテル(2×250mL)で抽出し、抽出物を水(2×250mL)、飽和ブライン(2×250mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、蒸発させてイミドを15.6g(81%)得た。
反応スキーム20を用いた3−tert−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
A.1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオンの合成
攪拌中の1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸(28.3g)の塩化アセチル(142mL)の溶液を3時間還流し、室温まで冷却して、蒸発させた。油をトルエン(100mL)に溶解して、蒸発させて乾燥した。次に、ヘキサン(100mL)の中で半固体に粉砕する前にこの操作を二回繰り返した。固体を濾過して除き、ヘキサンで洗浄して、窒素雰囲気の下で吸引乾燥して、収量=26.7g(101%)で茶色の固体を得た;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.52-7.46(m、2H、ArH)、7.27-7.24(m、1H、ArH)、3.35-3.30(m、1H、CH)、2.13-2.10(m、1H、CH)、1.97-1.95(m、1H、CH)。
攪拌中の、上記実施例VII、セクションAに記載した通りに調製した無水塩(26.7g)のTHF(365mL)溶液に、tert−ブチルアミン(23mL)を、温度を20℃以下に保ちながら加えた。次に懸濁液を室温で1時間攪拌し、この時TLC(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)は、反応の終了を示した。溶媒を蒸発して除き、生じた粘性の塊を次反応の原料に用いた。
攪拌中の、上記実施例VII、セクションBに記載した通りに調製したアミドおよび酢酸ナトリウム(4.3g)の無水酢酸(145mL)の溶液を加熱して4時間還流し、ここでTLC(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)は反応の完了を示したので、溶媒を蒸発して除き、油をシリカ(49.7g)に吸い取った。次に、生成物をクロマトグラフィー[SiO2(503.7g):(10%EtOAcのヘキサン溶液)]で精製して、必要物質を黄色の油として、収量23.7g(73%)得た;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.52-7.46(m、2H、ArH)、7.23-7.20(m、1H、ArH)、2.64-2.60(m、1H、CH)、1.72-1.66(m、2H、CH)、1.52(s、9H、But)。
攪拌中の、上記実施例VII、セクションCに記載した通りに調製したイミド(23.7g)のTHF(395mL)の5℃の溶液に、ボランのTHF(1M;304mL)溶液を、温度を5℃以下に保ちながら加えた。次に溶液を加熱して2時間還流し、ここでTLC(20%酢酸エチルのヘキサン溶液)は反応の完了を示した。溶液を0℃に冷却し、希釈HCl(6M;400mL)を、温度を10℃以下に保ちながら加えて急冷した。THFを蒸発して除き、白色の固体を濾過して除き、45℃、真空下で一晩乾燥させ、所望生成物を17.0g(75%)得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.71(d、1H、J=2.4Hz、ArH)、7.57(d、1H、J=8.4Hz、ArH)、7.36(dd、1H、J=8.4Hz、J=2.4Hz、ArH)、4.86(br s、2H、CH2)、3.69-3.63(m、1H、CH)、3.46-3.43(m、1H、CH)、2.37-2.31(m、1H、CH)、1.45-1.42(m、1H、CH)、1.32(s、9H、But):MS(m/z)299(MH+、100)。
攪拌中の、上記実施例VII、セクションDに記載した通りに調製したアミド(15.1g)のTHF(270mL)溶液に、ボランのTHF(1M;203mL)溶液を20℃で加えた。次に溶液を加熱して16時間還流し、ここでTLC(20%酢酸エチルのヘキサン溶液)は反応の完了を示したので、溶液を室温に冷却し、THF(1M;130mL)の追加部分を20℃で加えた。次に溶液を再度加熱して還流し、24時間維持した。TLCは、約50%の反応を示したので、溶液を0℃に冷却し、温度を10℃以下に保ちながら希釈HCl(6M;400mL)を加えて急冷した。THFを蒸発して除き、白色の固体を濾過して除き、水性物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。水性物をNaOH(5M;500mL)で塩基性にし、生成物をエーテル(3×200mL)に抽出し、乾燥(MgSO4)、蒸発させて無色の油を5.9g(41%)得た。
反応スキーム14を用いた1−アリール−3−メチル−3−アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
A.3−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2,5−ジオンの合成
反応スキーム14の段階aおよびbに従って、無水臭化マレイン酸塩(52.8g、0.298mol)のジエチルエーテル(250mL)溶液を5℃に冷却した。2MのメチルアミンのTHF(298mL、0.596mol、2当量)溶液を、一時間かけて滴下して加え、反応液をさらに30分間、温度を10℃以下に保ちながら攪拌した。生じた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル(2×100mL)で洗浄し、30分間風乾してから無水酢酸(368mL)に懸濁し、酢酸ナトリウム(12.2g、0.149mol、0.5当量)を加えた。反応液を60℃まで、2時間加熱してから溶媒を真空で除去した。残留物をDCM(500mL)に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×500mL)および水(2×300mL)で洗浄した。有機物をMgSO4(89g)で乾燥し、濾過、真空下で減圧した。生じた油をトルエン(4×100mL)と一緒に共沸してベージュ色の固体としてN−メチル臭化マレイミドを得た。収量=41.4g(73%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.95(1H、s、CH)、3.07(3H、s、NCH3)。
反応スキーム14の段階cに従って、以下に3−アリール−1−メチル−ピロール−2,5−ジオンを合成するための一般的手順を示す。N−メチル臭化マレイミド(1,4−ジオキサンの0.5M溶液20mL、正味量1.96g、10mmol)、アリールボロン酸(11mmol、1.1当量)、フッ化セシウム(3.4g、22mmol、2.2当量)、および[1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.4g、0.5mmol、5モル%)を40℃で1〜6時間攪拌した。反応液を濾過し、固体を1,4−ジオキサン(5mL)で洗浄し、溶媒を真空で除いた(この段階で、二種類の固体がジクロロメタンによる追加洗浄を必要とした)。残留物をDCM(5mL)内に取り、次にフラッシュシリカクロマトグラフィーカートリッジ(20gシリカ)を通すか、またはカラムクロマトグラフィー(30gシリカ、4:1ヘキサン:酢酸エチル、次に2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出)のいずれかによって精製した。溶媒を真空で取り除き、必要とする組成生物を固体の形で得た。以下に示す化合物(NMRデータも以下に記載する)は、上記一般手順を用いて調製された:
収量=1.4g(61%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.88-7.81(1H、m、ArH)、7.72-7.68(1H、m、ArH)、7.29-7.20(1H、m、ArH)、6.71(1H、s、CH)、3.07(3H、s、NCH3);MS(m/z)224[MH+]。
収量=1.2g(53%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.65-7.59(2H、m、ArH)、7.28-7.21(1H、obs t、J=8.1Hz、ArH)、6.69(1H、s、CH)、3.06(3H、s、NCH3)、2.32-2.31(3H、d、J=2.3Hz、ArCH3);MS(m/z)220[MH+]。
収量=1.4g(62%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.80-7.76(2H、m、ArH)、7.12-7.06(1H、obs t、J=8.9Hz、ArH)、6.67(1H、s、CH)、3.08(3H、s、NCH3)、2.33(3H、d、J=1.8Hz、ArCH3);MS(m/z)220[MH+]。
収量=1.8g(78%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.39-8.31(1H、m、ArH)、7.02-6.89(3H、m、2xArH、CH)、3.08(3H、s、NCH3);MS(m/z)236[MH+]。
収量=2.0g(76%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.70-7.67(1H、d、J=8.4Hz、ArH)、7.52(1H、d、J=1.9Hz、ArH)、7.37-7.33(1H、m、ArH)、7.02(1H、s、CH)、3.09(3H、s、NCH3);MS(m/z)236[MH+]。
収量=1.30g(65%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.62(br s、1H)、7.83(m、1H)、7.76(m、2H)、7.18(m、1H)、7.12(m、1H)、6.75(s、1H)、3.94(s、3H)、3.09(s、3H)。
収量=1.02g(48%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.62(m、1H)、7.83(m、1H)、7.75(m、2H)、7.18(m、1H)、7.11(m、1H)、6.76(s、1H)、4.17(q、2H、J=7Hz)、3.10(s、3H)、1.49(t、3H、J=7Hz);MS(M+1)282.1。
反応スキーム14の段階dに従って、トリメチルスルホキソニウムクロリド(1.2当量)および水素化ナトリウム(鉱油の60%分散液、1.2当量)をTHF(50倍容積)に懸濁し、還流しながら2時間加熱(66℃)した。反応液を50℃まで冷まし、1−メチル−3−(アリール)ピロール−2,5−ジオン(1当量)のTHF(10mL)溶液を一回で加えた。反応液を50℃で2〜4時間加熱し、次に必要に応じて(TLCによる出発材料の消失から判断して)65℃で更に2時間加熱してから室温まで冷却した。IMS(5mL)を加えて反応液を冷却し、真空で溶媒を取り除いた。残留物をDCM(35mL)に取り、水(3×35mL)で洗浄した。一つにまとめた水性洗浄物をDCM(15mL)で逆抽出し、有機部分を一つにまとめ、溶媒を真空で除去した。反応物をカラムクロマトグラフィー(30gシリカ、酢酸エチルのヘキサン溶液の極性分画を増やしながら溶出する)で精製し、溶媒を真空で取り除いて粗固形物として3−メチル−1−(アリール)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオンを得た。以下に示す化合物(NMRデータも以下に記載する)は、上記一般手順を用いて調製された:
収量=0.6g(40%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.32-7.26(1H、m、ArH)、7.20-7.07(2H、m、ArH)、2.92(3H、s、NCH3)、2.75-2.71(1H、dd、J=8.1Hz、3.7Hz、CH)、1.87-1.85(1H、obs t、J=4.2Hz、CH2)、1.81-1.77(1H、dd、J=8.1Hz、4.8Hz、CH2);MS(m/z)238[MH+]。
収量=0.2g(16%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19-7.14(1H、t、J=7.8Hz、ArH)、7.10-7.02(2H、m、ArH)、2.91(3H、s、NCH3)、2.71-2.67(1H、dd、J=8.1Hz、4.0Hz、CH)、2.25(3H、d、J=1.9Hz、ArCH3)、1.87-1.78(2H、m、CH2);MS(m/z)234[MH+]。
収量=0.5g(33%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.25-7.21(1H、m、ArH)、7.19-7.14(1H、m、ArH)、7.02-6.96(1H、t、J=9.0Hz)、2.92(3H、s、NCH3)、2.69-2.65(1H、dd、J=7.8Hz、4.1Hz、CH)、2.27-2.26(3H、d、J=2.2Hz、ArCH3)、1.84-1.77(2H、m、CH2);MS(m/z)234[MH+]。
収量=0.7g(36%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.35-7.20(1H、m、ArH)、6.94-6.79(2H、m、ArH)、2.92(3H、s、NCH3)、2.65-2.61(1H、dd、J=7.7Hz、4.1Hz、CH)、1.89-1.83(2H、m、CH2);MS(m/z)238[MH+]。
収量=1.0g(47%);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.45-7.44(1H、m、ArH)、7.29-7.28(2H、m、ArH)、2.94(3H、s、NCH3)、2.62-2.58(1H、dd、J=7.7Hz、4.8Hz、CH)、1.95-1.91(2H、m、CH2);MS(m/z)270[MH+]。
収量=580mg、(41%);MS(M+1)282.1。1H NMR(CDCl3)δ7.79(m、1H)、7.69-7.76(m、2H)、7.44(m、1H)、7.16(m、1H)、7.12(m、1H)、3.92(s、3H)、2.96(s、3H)、2.78(m、1H)、1.87-1.97(m、2H)。
収量=360mg、(39%);1H NMR(CDCl3)δ7.78(m、1H)、7.71(m、2H)、7.43(m、1H)、7.16(m、1H)、7.11(m、1H)、4.15(q、2H、J=7Hz)、2.95(s、3H)、2.78(m、1H)、1.91(m、2H);MS(M+1)296.1。
反応スキーム14の段階eに従って、ボラン(1M錯体のTHF溶液、5当量)を<0℃まで冷却し、3−メチル−1−(アリール)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(1当量)のTHF溶液(10倍容積)を、温度を<0℃に保ちながら滴下して加えた。反応液を室温で15分間温めてから、加熱(67℃)して2時間還流した。反応液を<0℃まで冷却し、6MのHCl(5倍体積、温度を<0℃に維持)を滴下して加えて急冷した。溶媒を真空で除去し、生じた白色の残留物を、5MのNaOH(25mL)を加えて塩基性にし、DCM(2×20mL)で抽出した。有機物を水(3×30mL)で洗浄し、次に真空で〜1mL体積まで濃縮した。生じた油をカラムクロマトグラフィー(15gシリカ、DCM、次に5%MeOHのDCM溶液で溶出)で精製し、粗遊離塩基を得た。サンプルはジエチルエーテル(1mL)に溶解し、1MのHClのエーテル(10mL)溶液を加えた。生じた白色の沈殿物は、−20℃で16時間保存してから遠心分離にかけた。エーテルをデカンテーションして、固体は更に三回に分けたエーテルで洗浄した(洗浄する度に遠心分離で物質を単離し、エーテルをデカンテーションした)。物質を真空、30℃で乾燥させて、必要生成物を白色の固体として得た。以下に示す化合物(NMRデータも以下に記載する)は、上記一般手順を用いて調製された:
遊離塩基:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.07-6.95(1H、m、ArH)、6.92-6.79(2H、m、ArH)、3.23-3.20(1H、d、J=8.8Hz、CH2)、3.04-3.01(1H、d、J=8.8Hz、CH2)、2.48-2.42(2H、m、CH2)、2.32(3H、s、NCH3)、1.62-1.58(1H、m、CH)、1.39-1.38(1H、m、CH2)0.74-0.70(1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz、CH2)。
遊離塩基:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13-7.03(2H、m、ArH)、6.80-6.75(1H、m、ArH)、3.28-3.25(1H、d、J=8.9Hz、CH2)、3.08-3.05(1H、d、J=8.8Hz、CH2)、2.55-2.52(1H、d、J=8.5Hz、CH2)、2.47-2.43(1H、dd、J=8.8Hz、3.3Hz、CH2)、2.36(3H、s、NCH3)、2.22(3H、s、ArCH3)、1.67-1.62(1H、m、CH)、1.43-1.39(1H、m、CH2)0.79-0.75(1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz、CH2)。
遊離塩基:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.97-6.94(1H、m、ArH)、6.93-6.88(2H、m、ArH)、3.28-3.25(1H、d、J=8.4Hz、CH2)、3.08-3.05(1H、d、J=8.5Hz、CH2)、2.52-2.45(2H、m、CH2)、2.35(3H、s、NCH3)、2.24(3H、s、ArCH3)、1.64-1.59(1H、m、CH)、1.38-1.35(1H、0bs t、J=4.3Hz、CH2)0.76-0.72(1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz、CH2)。
遊離塩基:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.18-7.13(1H、m、ArH)、6.78-6.68(2H、m、ArH)、3.20-3.16(1H、dd、J=8.5Hz、1.4Hz、CH2)、3.08-3.05(1H、d、J=8.5Hz、CH2)、2.55-2.51(1H、dd、J=8.8Hz、3.3Hz、CH2)、2.40-2.37(1H、d、J=8.4Hz、CH2)、2.32(3H、s、NCH3)、1.65-1.60(1H、m、CH)、1.35-1.32(1H、obs t、J=4.3Hz、CH2)0.72-0.68(1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz、CH2)。
遊離塩基:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.37-7.16(3H、m、ArH)、3.16-3.13(1H、d、J=8.8Hz、CH2)、3.11-3.08(1H、d、J=8.8Hz、CH2)、2.70-2.66(1H、dd、J=8.8Hz、3.7Hz、CH2)、2.45-2.43(1H、d、J=8.5Hz、CH2)、2.35(3H、s、NCH3)、1.66-1.61(1H、m、CH)、1.41-1.38(1H、obs t、J=4.4Hz、CH2)0.74-0.70(1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz、CH2)。
遊離塩基:収量=白色固体として276mg、(61%)。MS(M+1)254.2. 1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.68(m、2H)、7.54(m、1H)、7.22(m、1H)、7.08-7.14(m、2H)、3.90(s、3H)、3.42(m、1H)、3.15(m、1H)、2.70(m、1H)、2.56(m、1H)、2.42(s、3H)、1.77(m、1H)、1.48(m、1H)、0.91(m、1H)。
遊離塩基:収量=白色の固体として192mg、(65%)。1H NMR(CDCl3)δ7.64(m、2H)、7.54(m、1H)、7.21(m、1H)、7.07-7.15(m、2H)、4.13(q、2H、J=7Hz)、3.41(m、1H)、3.15(m、1H)、2.69(m、1H)、2.56(m、1H)、2.42(s、3H)、1.77(m、1H)、1.48(m、1H)、1.47(t、3H、J=7Hz)、0.91(m、1H);MS(M+1)268.2。
反応スキーム15を用いた1−アリール−3−エチル−3−アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
A.3−ブロモ−1−エチルマレイミドの合成
冷却した(5℃)N−エチルマレイミド(20g、0.16モル)の四塩化炭素(20mL)溶液を、窒素下、ポット温度を<10℃に保つ速度で臭素(23g、0.14モル)を45分間かけて滴下して処理した。混合液を5℃で2時間攪拌した。ジクロロメタン(20mL)を該反応液に加えて、N2を15分間、反応液に泡立てながら通気して過剰の臭素を取り除いた。反応液を、N2の安定流を吹き込んで乾燥させ、次にエタノールに回収した。無水酢酸ナトリウム(12.3g、0.15モル)を加えて、反応液を4時間還流した。混合液を真空で濃縮し、残留物を塩化メチレン(300mL)に回収し、濾過し、真空で濃縮してオレンジ色の油を得た。純粋な3−ブロモ−1−エチルマレイミドは、クロロホルムで再結晶化し、黄色みを帯びた固体を得た(26g、82%)。MS(M+1)のピークは観察されなかった。1H NMR(CDCl3)δ1.20(t=, J=7.22HZ, 3H), 3.62(q, J=7.22Hz,2H), 6.85(s,1H)。
攪拌中の3−ブロモ−1−エチルマレイミド(1.0g、5mmol)および3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(850mg、5.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液/懸濁液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.6g、10.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)、淡い黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(973mg、84%)。
攪拌中の3−ブロモ−1−エチルマレイミド(1.09g、5mmol)および3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(945mg、5.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.6g、10.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却して塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)淡黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(1.0g、83%)。
攪拌中の3−ブロモ−1−エチルマレイミド(1.0g、5mmol)および3−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸(830mg、5.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.6g、10.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液で冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)淡黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(888mg、80%)。
攪拌中の3−ブロモ−1−エチルマレイミド(1.0g、5mmol)および3−メチル−4−フルオロフェニルボロン酸(830mg、5.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.6g、10.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却し塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)淡黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(982mg、88%)。
攪拌中の3−ブロモ−1−エチルマレイミド(0.7g、3.43mmol)および2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.85g、5.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.6g、10.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で0.5時間、45℃で30分間、次に65℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレン60%および酢酸エチル40%にて溶出)黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(922mg、80%)。
攪拌中の3−ブロモ−1−エチルマレイミド(0.7g、3.43mmol)および2,4−ジクロロフェニルボロン酸(1.03g、5.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.6g、10.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で0.5時間、45℃で30分間、次に65℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレン60%および酢酸エチル40%にて溶出)黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(1.32g、87%)。
攪拌中の3−ブロモ−1−エチルマレイミド(1.0g、5mmol)およびナフタレン−2−ボロン酸(930mg、5.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.6g、10.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレン60%および酢酸エチル40%にて溶出)淡黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(925mg、75%)。
反応スキーム16を用いた1−アリール−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
A.3−ブロモ−1−(1−メチルエチル)マレイミドの合成
冷却した(5℃)攪拌中の無水マレイン酸(29.4g、0.30モル)の無水エーテル(150mL)の溶液を、窒素下で、温度を<20℃に保つ速度でイソプロピルアミン(35.5g、0.60モル)の無水エーテル(100mL)溶液を滴下して処理した。次に混合液を10℃で15分間攪拌し、濾過、濾過ケーキを無水エーテルで濯ぎ、真空で乾燥させて白色の固体を得た、この固体を無水酢酸(250mL)内に回収して、無水酢酸ナトリウム(12.3g、0.15モル)で処理し、攪拌しながら、4.5時間75℃で加熱し、次に1.5時間100℃で加熱した。混合液を真空で濃縮し、残留物を塩化メチレン(300mL)に回収して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)、水(200mL)で洗浄、乾燥(MgSO4)して、真空で濃縮した。残留物を蒸留(約5mm圧)して二種類の生成物を得た:一つは82℃で蒸留したN−イソプロピレン(13.0g)であり、もう一つは154℃で蒸留したN−イソプロピルマレイミドの酢酸塩付加物(12.9g)である。酢酸塩付加物は、4:1アセトニトリル/トリエチルアミン(100mL)に溶解し、65℃で4時間加熱てから真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解してシリカゲルのパッドを通して濾過し(塩化メチレンで溶出)、更に3.5gのN−イソプロプルマレイミドを得た。総収量はN−イソプロピルマレイミド16.5gであった(40%)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(1−メチルエチル)マレイミド(1.09g、5mmol)および3,4−ジクロロフェニルボロン酸(987mg、6.25mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.8g、11.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、および40℃で3時間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)淡黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、極淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(1.024g、82%)。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ7.83(m、1H)、7.67(m、1H)、7.24(m、1H)、6.64(s、1H)、4.39(m、1H)、1.43(d、6H、J=7Hz)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(1−メチルエチル)マレイミド(1.09g、5mmol)および3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(1.09g、6.25mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.8g、11.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、および40℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)淡黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(1.10g、82%)。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ8.03(m、1H)、7.80(m、1H)、7.20-7.30(m、1H)、6.65(s、1H)、4.40(m、1H)、1.43(d、6H、J=7Hz)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(1−メチルエチル)マレイミド(1.09g、5mmol)および3−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸(962mg、6.25mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.8g、11.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、および40℃で1時間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(1.11g、90%)。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ7.60(m、2H)、7.24(m、1H)、6.62(s、1H)、4.39(m、1H)、2.32(br s、3H)、1.43(d、6H、J=7Hz).
攪拌中の3−ブロモ−1−(1−メチルエチル)マレイミド(1.09g、5mmol)および4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸(962mg、6.25mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.8g、11.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、および40℃で1時間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(1.14g、92%)。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ7.77(m、1H)、7.72(m、1H)、7.06(m、1H)、6.58(s、1H)、4.38(m、1H)、2.32(br s、3H)、1.43(d、6H、J=7Hz).
攪拌中の3−ブロモ−1−(1−メチルエチル)マレイミド(1.09g、5mmol)および2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(987mg、6.25mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.8g、11.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、および60℃で1時間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)淡黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、極淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(941g、75%)。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ8.33(m、1H)、6.88-7.02(m、2H)、6.85(m、1H)、4.40(m、1H)、1.43(d、6H、J=7Hz)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(1−メチルエチル)マレイミド(1.09g、5mmol)および2,4−ジクロロフェニルボロン酸(1.19g、6.25mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.8g、11.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、および60℃で1時間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し(塩化メチレンにて溶出)淡黄色の油を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、白色の固体としてアリールアミド中間体を得た(1.038g、73%)。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ7.68(m、1H)、7.52(m、1H)、7.34(m、1H)、6.94(s、1H)、4.40(m、1H)、1.44(d、6H、J=7Hz)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(1−メチルエチル)マレイミド(1.09g、5mmol)およびナフタレン−2−ボロン酸(1.08g、6.25mmol)のジオキサン(15mL)溶液/懸濁液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム(1.8g、11.8mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(0.25g、0.3mmol)で処理し、次に室温で1時間、および40℃で2時間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈した。混合液をCelite(登録商標)を通して濾過し(濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ)、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過して(塩化メチレンにて溶出)固体を得、これを冷石油エーテルから粉砕し、明黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た(1.045g、79%)。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ8.67(br s、1H)、7.75-7.95(m、4H)、7.54(m、2H)、6.76(s、1H)、4.44(m、1H)、1.47(d、6H、J=7Hz)。
反応スキーム17を用いた1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
A.3−ブロモ−1(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミドの合成
無水ブロモマレイン酸(Aldrich、20.0g、0.113モル)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液を、窒素下で、3,4−ジメトキシベンジルアミン(20.0g、0.1196モル)の無水THF(40mL)溶液を30分間かけて滴下して処理し、次に攪拌した溶液を3時間乾留し、20時間室温で維持した。混合液を真空で濃縮し、無水酢酸(135mL)に懸濁し、無水酢酸ナトリウム(6.15g、75mmol)で処理して、窒素下で攪拌しながら4時間50℃に加熱した(数分後に固体は溶解した)。混合液は真空で濃縮し、塩化メチレン(300mL)に溶解した。溶液は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)で、次に水(150mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空で濃縮して茶色の残留物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラム(容積〜400mL)を通し、塩化メチレンで溶出して褐色の固体を得て、これを酢酸エチル/ヘプタン(2 crops)から再結晶化して淡い褐色の固体として3−ブロモ−1(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(24.75g、67%)を得た。MS(M+1)ピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ6.89-6.94(m、2H)、6.84(s、1H)、6.78(d、1H、J=8Hz)、4.63(s、2H)、3.86(s、3H)、3.84(s、3H)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(1.14g、3.5mmol)および3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.71g、4.5mmol)の無水ジオキサン(10mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム(1.3g、8.5mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich、0.17g、0.21mmol)で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、数分間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し(塩化メチレンで濯いだ)、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3%酢酸エチル/塩化メチレンで溶出して黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、極淡黄色の固体として中間体のアリールアミド(954mg、76%)。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ7.84(m、1H)、7.68(m、1H)、7.24(m、1H)、6.93-6.99(m、2H)、6.80(m、1H)、6.70(s、1H)、4.66(m、2H)、3.87(s、3H)、3.84(s、3H)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(1.63g、5.0mmol)および4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.35g、6.5mmol)の無水ジオキサン(15mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム(2.0g、13.2mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich、0.25g、0.30mmol)で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン(70mL)で希釈し、数分間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し(塩化メチレンで濯いだ)、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を塩化メチレンで溶出して生成物を得て、これを石油エーテルから粉砕して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド(1.05g、51%)を得た。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR(CDCl3)δ7.69(m、1H)、7.36(m、1H)、7.04(m、1H)、6.92-6.99(m、3H)、6.79(m、1H)、4.68(s、2H)、3.87(s、3H)、3.85(s、3H)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(1.14g、3.5mmol)および3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(765mg、4.5mmol)の無水ジオキサン(10mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム(1.3g、8.5mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich、0.17g、0.21mmol)で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、数分間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し(塩化メチレンで濯いだ)、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3%酢酸エチル/塩化メチレンで溶出して生成物を得て、これを石油エーテルから粉砕して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド(1.123g、86%)を得た。MS(M+1)372.1。1H NMR(CDCl3)δ7.76(m、1H)、7.71(m、1H)、7.01(m、1H)、6.93-6.99(m、2H)、6.80(m、1H)、6.60(s、1H)、4.65(s、2H)、3.93(s、3H)、3.87(s、3H)、3.84(s、3H)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(1.31g、4.0mmol)および3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(770mg、5.0mmol)の無水ジオキサン(12mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム(1.5g、9.9mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich、0.20g、0.245mmol)で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン(60mL)で希釈し、数分間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し(塩化メチレンで濯いだ)、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を2%酢酸エチル/塩化メチレンで溶出して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド(1.12g、79%)を得た。MS(M+1)356.1。1H NMR(CDCl3)δ7.63(m、1H)、7.59(m、1H)、7.24(m、1H)、6.94-6.99(m、2H)、6.80(m、1H)、6.68(s、1H)、4.65(s、2H)、3.87(s、3H)、3.84(s、3H)、2.31(s、3H)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(1.0g、3.06mmol)および4−(4−フルオロ−3−メチル)フェニルボロン酸(0.52g、3.4mmol)の無水ジオキサン(10mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム(1.3g、8.5mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich、0.17g、0.21mmol)で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、数分間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し(塩化メチレンで濯いだ)、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3%酢酸エチル/塩化メチレンで溶出して黄色の固体を得て、これを石油エーテルから粉砕して淡黄色の固体として中間体のアリールマレイミド(940g、79%)を得た。
攪拌中の3−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(1.0g、3.06mmol)および2−ナフタレンボロン酸(0.59g、3.4mmol)の無水ジオキサン(10mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム(1.3g、8.5mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich、0.17g、0.21mmol)で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、数分間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し(塩化メチレンで濯いだ)、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3%酢酸エチル/塩化メチレンで溶出して黄色の固体を得て、これを石油エーテルから粉砕して淡黄色の固体として中間体のアリールマレイミド(690g、83%)を得た。
攪拌中の3−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(1.31g、4.0mmol)および6−メトキシナフタレン−2−ボロン酸(1.01g、5.0mmol)の無水ジオキサン(12mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム(1.5g、9.9mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich、0.20g、0.245mmol)で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン(60mL)で希釈し、数分間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し(塩化メチレンで濯いだ)、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を2%酢酸エチル/塩化メチレンで溶出して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド(1.10g、68%)を得た。MS(M+1)404.2。1H NMR(CDCl3)δ8.62(m、1H)、7.82(m、1H)、7.75(m、2H)、7.18(m、1H)、7.12(m、1H)、6.97-7.02(m、2H)、6.81(m、1H)、6.76(s、1H)、4.69(s、2H)、3.94(s、3H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(1.31g、4.0mmol)および6−エトキシナフタレン−2−ボロン酸(1.08g、5.0mmol)の無水ジオキサン(12mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム(1.5g、9.9mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich、0.20g、0.245mmol)で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン(60mL)で希釈し、数分間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し(塩化メチレンで濯いだ)、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を2%酢酸エチル/塩化メチレンで溶出して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド(1.10g、68%)を得た。MS(M+1)ピークは観察されなかった。1H NMR(CDCl3)δ8.62(m、1H)、7.81(m、1H)、7.74(m、2H)、7.17(m、1H)、7.10(m、1H)、6.92-7.02(m、2H)、6.81(m、1H)、6.75(s、1H)、4.69(s、2H)、4.16(q、2H、J=7Hz)、3.84(s、3H)、1.48(t、3H、J=7Hz)。
攪拌中の3−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシベンジル)マレイミド(3.26g、10.0mmol)および4−メトキシナフタレン−1−ボロン酸(2.33g、12.5mmol)の無水ジオキサン(30mL)溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム(4.0g、26mmol)およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich、0.50g、0.61mmol)で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン(125mL)で希釈し、数分間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し(塩化メチレンで濯いだ)、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3%酢酸エチル/塩化メチレンで溶出して固体を得て、これを石油エーテルから粉砕して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド(3.555g、92%)を得た。MS(M+1)388.2。1H NMR(CDCl3)δ8.07(m、1H)、8.00(m、1H)、7.50-7.62(m、2H)、7.39(m、1H)、7.50-7.62(m、2H)、7.39(m、1H)、7.00-7.05(m、2H)、6.82(m、1H)、6.78(s、1H)、4.74(s、2H)、3.89(s、3H)、3.86(s、3H)、2.73(s、3H)。
反応スキーム4を用いた1−アリール−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
A.1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
氷冷した(3℃)ナトリウムアミド(460mg、11.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)の攪拌中懸濁液を、窒素下で、3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアセトニトリル(1.10g、5.0mmol)の無水THF(5mL)溶液で処理し、室温で2時間攪拌してから氷浴で再冷却した。注射器を使って、エピクロロヒドリン(0.52mL、6.0mmol)を一回で加え、混合液を室温で1時間攪拌し、氷浴で冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で急冷した。生成物混合液を酢酸エチル(70mL)に回収し、有機層を分離した。水性物を酢酸エチル(15mL)で抽出し、一つにまとめた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、塩化メチレンに溶解して、シリカゲルのカラムにかけた。生成物は、3:1塩化メチレン/酢酸エチルで溶出し、淡黄色の粘性油として中間体のヒドロキシメチルシクロプロピルニトリルを得た(887mg、65%)(NMRによれば3:1のsyn/anti異性体)。配合物は若干不純物であったが、そのまま使用した。
攪拌中の、氷冷した(3℃)ナトリウムアミド(2.3g、60mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)の懸濁液を、窒素下で、1−ナフタレンアセトニトリル(5g、30mmol)の無水THF(5mL)溶液で処理し、室温で2時間攪拌してから氷浴で再冷却した。注射器を使って、エピクロロヒドリン(2.3mL、30mmol)を一回で加え、混合液を室温で1時間攪拌し、氷浴で冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で急冷した。生成物混合液を酢酸エチル(70mL)に回収し、有機層を分離した。水性物を酢酸エチル(15mL)で抽出し、一つにまとめた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、塩化メチレンに溶解して、シリカゲルのカラムにかけた。生成物は、3:1塩化メチレン/酢酸エチルで溶出し、淡黄色の粘性油として中間体のヒドロキシメチルシクロプロピルニトリルを得た(2g、30%)(NMRによれば3:1のsyn/anti異性体)。
攪拌中の、氷冷した(3℃)1Mのナトリウムヘキサメチルジシラザン(17.1mL、17.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)の懸濁液を、窒素下で、4−フルオロナフタレン−1−アセトニトリル(1.6g、8.6mmol)の無水THF(5mL)溶液で処理し、室温で2時間攪拌してから氷浴で再冷却した。注射器を使って、エピクロロヒドリン(0.75mL、9.5mmol)を一回で加え、混合液を室温で1時間攪拌し、氷浴で冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で急冷した。生成物混合液を酢酸エチル(70mL)に回収し、有機層を分離した。水性物を酢酸エチル(15mL)で抽出し、一つにまとめた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、塩化メチレンに溶解して、シリカゲルのカラムにかけた。生成物は、3:1塩化メチレン/酢酸エチルで溶出し、淡黄色の粘性油として中間体のヒドロキシメチルシクロプロピルニトリルを得た(1g、50%)(NMRによれば3:1のsyn/anti異性体)。
反応スキーム11を用いた1−アリール−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A.3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
攪拌中の、1−(1−ナフタレン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(500mg、2.4mmol)の1,2−ジクロロメタン(12mL)の溶液/懸濁液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.2mL、24mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシボロンヒドリド(2.5g、12mmol)で処理し、3時間攪拌し、次に1Nの水酸化ナトリウム(5mL)で処理した。有機層を分離し、水溶液を2−プロパノールを含有する塩化メチレンで抽出した(2×10mL)。一つにまとめた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た(76mg、84%、クロマトグラフィーなしで本質的に純粋)。これを無水エーテル(5mL)に溶解し、2NのHCl/エーテル(0.35mL、0.7mmol)で処理して数分間攪拌し、濾過、エーテルで濯ぎ、集めて真空で乾燥し、白色の固体として3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩を得た(72mg、82%)。MS(M+1)224.1。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(dd、J=7.71、6.54Hz、1H) 1.97-2.10(m、1H) 2.14-2.24(m、1H) 2.77-2.81(m、J=4.69、4.69Hz、3H) 3.20-3.31(m、1H) 3.67-3.76(m、2H) 3.94(dd、J=11.13、5.08Hz、1H)7.47(dd、J=8.20、7.03Hz、1H) 7.51-7.58(m、1H) 7.59-7.66(m、2H)7.88(d、J=8.20Hz、1H) 7.95(d、J=7.61Hz、1H) 8.15(d、J=8.40Hz、1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ14.53、22.27、30.45、56.77、60.55、124.71、126.25、126.65、127.30、128.31、128.94、129.41、132.98、134.02、134.97。
攪拌中の、1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(215mg、0.95mmol)の1,2−ジクロロメタン(12mL)の溶液/懸濁液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.5mL、9.5mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシボロンヒドリド(1.25g、4.75mmol)で処理し、3時間攪拌し、次に1Nの水酸化ナトリウム(5mL)で処理した。有機層を分離し、水溶液を少量の2−プロパノールを含有する塩化メチレンで抽出した(2×10mL)。一つにまとめた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た(150mg、65%、クロマトグラフィーなしで本質的に純粋)。これを無水エーテル(5mL)に溶解し、2NのHCl/エーテル(0.35mL、0.7mmol)で処理して数分間攪拌し、濾過、エーテルで濯ぎ、集めて真空で乾燥し、白色の固体として3−メチル−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩を得た(150mg、82%)。MS(M+1)242.1。1H NMR(DMSO-d6)δ0.91-1.01(m、1H) 2.01-2.09(m、1H) 2.13-2.24(m、1H) 2.72-2.84(m、J=4.69Hz、3H) 3.16-3.30(m、1H) 3.72(q、J=5.60Hz、2H) 3.93(dd、J=11.23、5.17Hz、1H)7.31(dd、J=10.74、8.01Hz、1H) 7.48-7.79(m、3H) 8.07(d、J=8.20Hz、1H)8.20(d、J=8.40Hz、1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ14.51、22.36、19.97、56.72、60.47、109.90、121.34、123.61、125.04、127.43、128.50、131.39、134.24、157.08。
攪拌中の、1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(85mg、0.38mmol)の1,2−ジクロロメタン(12mL)の溶液/懸濁液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.23mL、3.0mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシボロンヒドリド(318mg、1.5mmol)で処理し、3時間攪拌し、次に1Nの水酸化ナトリウム(5mL)で処理した。有機層を分離し、水溶液を少量の2−プロパノールを含有する塩化メチレンで抽出した(2×10mL)。一つにまとめた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して1−(4−メチルナフタレン−1−イル)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た(76mg、84%、クロマトグラフィーなしで本質的に純粋)。これを無水エーテル(5mL)に溶解し、2NのHCl/エーテル(0.35mL、0.7mmol)で処理して数分間攪拌し、濾過、エーテルで濯ぎ、集めて真空で乾燥し、白色の固体として1−(4−メチルナフタレン−1−イル)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩を得た(72mg、82%)。MS(M+1)238.1。1H NMR(CDCl3)δ12.70(br s、1H)、8.16(m、1H)、8.04(m、1H)、7.58(m、2H)、7.37(m、1H)、7.26(m、1H)、4.20(m、1H)、4.06(m、1H)、3.50(m、1H)、3.14(m、1H)、2.90(d、3H、J=5Hz)、2.68(s、3H)、2.40(m、1H)、2.13(m、1H)、1.22(m、1H)。13C NMR(CDCl3)δ135.73、133.21、131.70、126.81、126.35、126.33、125.41、124.54、61.65、57.62、41.52、30.97、22.37、19.75。
反応スキーム5、6、および13を用いた1−アリール−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび1−アリール−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A.シクロプロパンカルボニトリルの合成
(1)(1)〜(6)の代表的手順としての(1S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
攪拌中の、−15〜−10℃の1−ナフチルアセトニトリル(15g、0.09モル)の無水THF(150mL)の溶液に、窒素下で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS、1MのTHF溶液)90mLを、温度を−5℃に保ちながら添加漏斗を使ってゆっくり加えた。生じた茶色の混合液を−10〜0℃の間で0.75時間攪拌した。R−エピクロロヒドリン(8.3g、0.090モルのTHF溶液10mL)を、温度を−10℃以下に保ちながら、15分かけてゆっくり加えた。混合液を−10〜0℃の間で0.5時間攪拌し、次にNaHMDS(90mL、0.090モル)を、温度を−10〜−15℃に保ちながら加えた。混合液を45分間攪拌し、次に室温まで温めて20分間攪拌、水40mLで急冷した。混合液を5分間攪拌して、放置し、層を分離した。下側の水層をEtOAc(〜75mL)で再抽出した。有機物を一つにまとめ、100mLの飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して油を得た。EtOAc/ヘプタン(5〜50%)で溶出する短いシリカゲルプラグを通したクロマトグラフィーにより生成物6.8gを得た。1H NMRはジアステレオマーの混合物であることを示した(〜3:1のcis/trans)。該生成物を、特性分析せずに更に還元した。1H NMR(400MHz、CDCl3、部分割当て)δ1.53-1.66(m、2H)、1.85-1.95(m、1H)、3.18(br、s、1H)、3.85-3.96(m、1H)、4.13-4.22(m、1H)、7.31-7.39(m、1H)、7.43-7.55(m、2H)、7.57-7.65(m、1H)、7.78-7.91(m、2H)、8.46-8.54(m、1H)。
収率=34%;1H NMR(400MHz、CDCl3、部分割当て)δ1.53-1.66(m、2H)、1.85-1.95(m、1H)、3.18(br、s、1H)、3.85-3.96(m、1H)、4.13-4.22(m、1H)、7.31-7.39(m、1H)、7.43-7.55(m、2H)、7.57-7.65(m、1H)、7.78-7.91(m、2H)、8.46-8.54(m、1H)。
収率=63%;1H NMR(400MHz、CDCl3、部分割当て)δ1.59-1.66(m、1H)、1.68-1.74(m、1H)、1.98-2.07(m、1H)、2.41(br、s、1H)、3.85(dd、J=12.10、8.30Hz、1H)、4.07-4.13(m、1H)、7.33(dd、J=8.49、2.05Hz、1H)、7.45-7.53(m、2H)、7.77-7.87(m、4H)。
収率=56%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.64-1.73(m、3H)、1.94-2.07(m、2H)、3.97(dd、J=11.91、8.69Hz、1H)、4.28(dd、J=11.91、5.08Hz、1H)、7.39-7.45(m、1H)、7.48-7.59(m、2H)、7.62-7.68(m、1H)、7.88(dd、J=15.18、8.15Hz、2H)、8.48(dd、J=8.49、0.78Hz、1H)。
収率−単離せず;1H NMR(400MHz、CDCl3、部分割当て)δ1.44(dd、J=6.98、600Hz、1H)、1.72(dd、J=9.42、5.91Hz、1H)、1.83-1.93(m、1H)、2.19-2.44(m、4H)、3.77(dd、J=12.10、8.30Hz、1H)、4.00-4.08(m、1H)、6.88-7.01(m、2H)、7.08-7.21(m、1H)。
収率=40%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.24(d、J=7.13Hz、1H)、1.56(d、J=8.10Hz、1H)、1.83-1.92(m、1H)、2.23(d、J=1.76Hz、3H)、2.46(br. s., 1H)、3.76(dd、J=12.06、8.25Hz、1H)、4.03(dd、J=12.10、5.17Hz、1H)、6.92(dd、J=10.54、1.85Hz、1H)、6.98(dd、J=7.91、1.95Hz、1H)、7.02-7.21(m、1H)。
攪拌中の、−18℃の4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル(11g、0.050モル)の無水THF(100mL)の溶液に、窒素下で、ナトリウムアミド1.95g(0.050モル、1当量)を一回で加えた。生じた混合物を−15〜−5℃の間で1時間攪拌した。暗色の混合液を−15℃に冷却し、R−エピクロロヒドリン(4.6g、0.050モルのTHF溶液10mL)を、温度を−10℃以下に保ちながら、15分かけてゆっくり加えた。混合液を−15〜−5℃の間で0.75時間攪拌し、次に−15℃に冷却し、更に1当量(1.95g)のナトリウムアミドを一回で加えた。混合液を−10〜+5℃に保ちながら3.5時間攪拌し、次に室温まで温めて、50mLの飽和NH4Clで急冷した。混合液を5分間攪拌し、放置し、層を分離した。下側の水層をEtOAc(2×50mL)で再抽出した。有機物を一つにまとめ、100mLの飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して暗色の油を得た。EtOAc/ヘプタン(5〜35%)で溶出する短いシリカゲルプラグを通したクロマトグラフィーにより赤黒い油として生成物5.5g(40%)を得た。1H NMRはジアステレオマーの混合物であることを示した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.42-1.52(m、1H)、1.59-1.72(m、1H)、1.89-1.99(m、1H)、2.08(br. s., 1H)、3.79(dd、J=12.08、8.33Hz、1H)、4.12(dd、J=12.13、4.90Hz、1H)、7.42-7.55(m、1H)、7.56-7.63(m、1H)、7.67-7.76(m、1H)。
収率=60%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.42-1.52(m、1H)、1.59-1.72(m、1H)、1.89-1.99(m、1H)、2.08(br. s., 1H)、3.79(dd、J=12.08、8.33Hz、1H)、4.12(dd、J=12.13、4.90Hz、1H)、7.42-7.55(m、1H)、7.56-7.63(m、1H)、7.67-7.76(m、1H)。
収率=41%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.57-1.65(m、2H)、1.84-1.95(m、1H)、2.61(q、J=5.27Hz、1H)、3.68-3.78(m、1H)、4.01-4.11(m、1H)、7.02-7.10(m、1H)、7.29-7.40(m、1H)。
収率=39%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.55-1.65(m、2H)、1.84-1.95(m、1H)、2.61(q、J=5.27Hz、1H)、3.68-3.78(m、1H)、4.01-4.11(m、1H)、7.00-7.10(m、1H)、7.31-7.40(m、1H)。
収率=20%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.36-1.46(m、1H)、1.57-1.64(m、1H)、1.84-1.95(m、1H)、2.07-2.20(m、1H)、3.76(dd、J=12.10、8.40Hz、1H)、4.05-4.12(m、1H)、7.10-7.15(m、1H)、7.17-7.23(m、1H)、7.33-7.37(m、1H)。
収率=34%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.37-1.46(m、1H)、1.54-1.65(m、1H)、1.77(dd、J=9.47、5.95Hz、1H)、1.83-1.95(m、1H)、3.76(dd、J=12.10、8.40Hz、1H)、4.06-4.13(m、1H)、7.12-7.16(m、1H)、7.17-7.22(m、1H)、7.33-7.38(m、1H)。
(1)(1)〜(6)の代表的手順としての(1R,2S)−(2−アミノメチル−2−(1−ナフチル)シクロプロピル)−メタノールの合成
攪拌中の、0〜5℃の水素化アルミニウムリチウム(LAH)(2.31g2、0.061モル)のTHF(30mL)のスラリーに、粗ニトリル、A(1)(THF80mL中に6.8g、(0.030モル))の溶液を、温度を10℃以下に保ちながら添加漏斗を用いてゆっくり加えた。混合液を〜15に温めながら45分間攪拌し、その後TLC分析(SiO2プレート、EtOAc/ヘプタン1:1)では出発材料は観察されなかった。反応液を、H2O(2.5mL)、続いて15%NaOHを2.5mL、最後にH2Oを8mL滴下して加え、注意深く急冷した。生じた灰白色のスラリーを1時間攪拌し、次いでCeliteパッドを通して濾過し、2×50mLのEtOAcで洗浄した。濾過物を濃縮して淡黄色の油を得た。CH2Cl2/MeOH/NH4OH(20:1:0.1〜10:1:0.1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、明るい茶色をした油として純粋アミノアルコール3.3g(47%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.01-1.09(m、J=5.22、5.22Hz、1H)、1.15(dd、J=8.64、4.93Hz、1H)、1.70(br. s., 1H)、1.77-1.89(m、1H)、2.52(br. s., 1H)、3.34-3.56(m、J=11.52、11.52Hz、2H)、3.58-3.69(m、1H)、4.17-4.30(d、J=11.23Hz、2H)、7.39-7.55(m、3H)、7.56-7.62(m、1H)、7.77(d、J=8.20Hz、1H)、7.84-7.91(m、1H)、8.28(br. s., 1H)。
収率=47%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.00-1.09(m、1H) 1.13(dd、J=8.59、4.78Hz、1H) 1.81-1.93(m、1H) 2.61-3.05(m、4H) 3.41-3.51(m、1H) 3.55-3.64(m、1H) 4.17-4.28(m、1H) 7.39-7.57(m、3H) 7.65(d、J=6.93Hz、1H)7.73-7.80(m、1H) 7.85-7.91(m、1H) 8.30(br. s., 1H)。
収率=56%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.79-0.79(m、1H)、1.03(dd、J=8.59、4.78Hz、1H)、1.81-1.93(m、1H)、2.54(br.s., 3H)、2.64(d、J=12.59Hz、1H)3.40(dd、J=12.15、11.08Hz、1H)、3.53(dd、J=12.59、0.78Hz、1H)、4.17(dd、J=12.20、5.47Hz、1H) 7.41-7.54(m、3H)、7.77-7.83(m、3H)、7.85(d、J=1.37Hz、1H)。
収率=56%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.80(t、J=5.12Hz1H)、0.82(m、1H)、1.03(dd、J=8.59、4.78Hz、1H)、1.82-1.94(m、1H)、2.47-2.70(m、J=12.59Hz、4H) 3.40(dd、J=12.15、11.08Hz、1H)、 3.53(dd、J=12.59、0.78Hz、1H) 4.17(dd、J=12.20、5.47Hz、1H) 7.41-7.54(m、3H)、7.77-7.84(m、3H) 7.85(d、J=1.37、1H)。
収率=38%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.67-0.75(m、J=5.17、5.17Hz、1H)、0.93(dd、J=8.59、4.78Hz、1H)、1.66-1.77(m、1H)、2.23(d、J=1.85Hz、3H)、2.56(d、J=12.59Hz、1H)、2.95(br.s.、3H) 3.32(dd、J=12.25、10.98Hz、1H)、3.43(dd、J=12.54、0.83Hz、1H)、4.10(dd、J=12.30、5.47Hz、1H)、6.99-7.15(m、3H)。
収率=43%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.72(t、J=5.17Hz、1H)、0.93(dd、J=8.59、4.78Hz、1H)、1.65-1.77(m、1H)、2.23(d、J=1.85Hz、3H)、2.56(d、J=12.59Hz、1H)、2.95(br.s.、3H) 3.32(dd、J=12.25、10.98Hz、1H)、3.43(dd、J=12.54、0.83Hz、1H)、4.10(dd、J=12.30、5.47Hz、1H)、6.99-7.15(m、3H)。
攪拌中の、上記実施例XIV.A(7)に従い調製した(1S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(5.5g、20mmole)のTHF(75mL)溶液に、室温、窒素下にBH3.Me2S(THFの2M溶液)を29.9mL加えた。反応フラスコにDean Starkトラップを取付け、混合液を加熱して穏やかに還流した。混合液を3時間還流し、その間に溶媒およびMe2Sを蒸留した(約20〜25mLを集めた)。TLC分析(SiO2プレート、EtOAc/ヘプタン1:1)では出発材料は観察されなかった。混合液を室温まで冷却し、MeOH(10mL)で注意深く急冷し、次に6NのHClを20mL加えて0.5時間還流した。混合液を室温まで冷却し、固体のK2CO3を使って塩基性にした。生じたスラリーをEtOAc(75mL)で希釈し、濾過して濃縮し、淡黄色の油を得た。CH2Cl2/MeOH/NH4OH(50:1:0.1〜10:1:0.1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、淡黄色の油として純粋アミノアルコール2.35g(42%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.72-0.84(m、1H)、0.87-0.99(dd、J=7.86、4.44Hz、1H)、1.57-1.78(m、J=21.57Hz、2H)、2.60(d、J=12.98Hz、1H)、2.92(s、3H)、3.24-3.48(m、2H)、3.53-3.71(m、J=3.61Hz、1H)、4.02-4.17(m、1H)、7.37-7.55(m、2H)、7.66(s、1H)。
収率=35%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.80(t、J=5.31Hz、1H)、0.94(dd、J=8.69、5.03Hz、1H)、1.61-1.77(m、1H) 2.61(d、J=12.90Hz、1H)、2.83(br.s.、3H)、3.33(dd、J=12.26、10.98Hz、1H)、3.38-3.46(m、1H)、4.10(dd、J=12.31、5.35Hz、1H)、7.40-7.46(m、1H)、7.47-7.53(m、1H)、7.67(d、J=2.01Hz、1H)。
収率=56%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.73-0.79(m、1H)、0.94(dd、J=8.71、5.01Hz、1H)、1.65-1.77(m、1H)、2.54-2.62(m、J=12.69Hz、1H)、2.78(d、J=10.74Hz、3H)、3.32(dd、J=12.30、10.93Hz、1H)、3.40-3.48(m、1H)、4.10(dd、J=12.40、5.37Hz、1H)、7.09-7.20(m、2H)7.28-7.36(m、1H)。
収率=56%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.74-0.80(m、1H)、0.95(dd、J=8.69、4.98Hz、1H)、1.66-1.78(m、1H)、2.01(br.s.、J=74.09Hz、3H)、2.59(d、J=12.69Hz、1H)、3.33(dd、J=12.30、10.93Hz、1H)、3.44(dd、J=12.74、0.93Hz、1H)、4.11(dd、J=12.35、5.42Hz、1H)、7.11-7.15(m、1H)、7.18(dd、J=10.01、2.00Hz、1H)、7.33(t、J=7.96Hz、1H)。
収率=47%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.74(t、J=5.22Hz、1H)、0.93(dd、J=8.69、4.88Hz、1H)、1.61-1.75(m、1H)、2.57(d、J=12.79Hz、1H)、2.72(br.s.、3H)、3.31(dd、J=12.30、10.93Hz、1H)、3.39(dd、J=12.79、0.98Hz、1H)、4.10(dd、J=12.30、5.37Hz、1H)、7.07(t、J=8.69Hz、1H)、7.22-7.29(m、1H)、7.43(dd、J=7.08、2.20Hz、1H)。
収率=55%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.75(m、1H)、0.93(dd、J=8.69、4.88Hz、1H)、1.61-1.75(m、1H)、2.59(d、J=12.79Hz、1H)、2.74(br.s.、3H)、3.31(dd、J=12.30、10.93Hz、1H)、3.39(dd、J=12.79、0.98Hz、1H)、4.10(dd、J=12.30、5.37Hz、1H)、7.07(t、J=8.69Hz、1H)、7.22-7.28(m、1H)、7.45(dd、J=7.08、2.20Hz、1H)。
(1)(1)〜(6)の代表的手順としての1S,5R−(−)−(1−ナフチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
攪拌中の、上記実施例XIV B(1)に従って調製された(1R,2S)−(2−アミノメチル−2−(1−ナフチル)シクロプロピル)−メタノール(3.2g、0.014モル)のジクロロメタン(DCE)35mLの溶液に、室温、窒素下で、注射器を用いて温度を50℃以下に保ちながら、SOCl2を1.2mL(0.017モル、1.2当量)ゆっくり加えた(注記:反応は22℃から45℃を発熱する)。生じた反応液を室温で3.5時間攪拌し、その後のTLC分析(SiO2プレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(20:1:0.1〜10:1:0.1))は出発材料を示さなかった。混合液は水40mLを用いて急冷し、層を分離した。有機層はH2O(2×50mL)で洗浄した。水層を一つにまとめ、10NのNaOHを用いてpH=10(pH試験紙)に塩基性化し、2×100mLのCH2Cl2で抽出した。一つにまとめた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して油を得た。油をMeOH(20mL)に溶解し、15mLの2M HCl/Et2Oで処理し、真空で濃縮して懸濁液を得た。スラリーを25mLのEt2Oを希釈し、35mLのEt2Oで洗浄した。固体生成物を一晩乾燥させ(〜29mmHg、50℃)、白色の固体として純粋生成物を1g(29%)得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.22(t、J=7.37Hz、1H)、1.58(dd、J=6.00、4.73Hz、1H)、2.03-2.10(m、1H)、3.25-3.27(m、1H)、3.42(d、J=11.52Hz、1H)、3.64(d、J=11.62Hz、1H)、3.74〜3.85(m、2H)、7.32-7.39(m、1H)、7.40-7.48(m、2H)、7.48-7.55(m、1H)、7.75(d、J=8.20Hz、1H)、7.79-7.85(m、1H)、8.04(d、J=8.30Hz、1H)、13C NMR(101MHz、CDCl3)δ14.54、22.43、30.89、51.89、123.92、125.60、126.24、126.93、129.04、129.17、133.55、134.04、LC/MS(m/z M+1)210.0、[α]D(c=1、MeOH)、=-54.4。
収率=29%;1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ1.24-1.32(m、1H)、1.32-1.37(m、1H)、2.23-2.31(m、1H)、3.47(d、J=11.71Hz、1H)、3.66(d、J=11.71Hz、1H)、3.85(d、J=11.62Hz、1H)、3.93(dd、J=11.67、3.95Hz、1H)、7.46(dd、J=8.25、7.08Hz、1H)、7.50-7.57(m、1H)、7.57-7.65(m、2H)、7.86(d、J=8.20Hz、1H)、7.89-7.95(m、1H)、8.17(d、J=8.49Hz、1H)、13C NMR(101MHz、CDCl3)δ22.36、30.65、30.65、48.09、51.99、123.78、125.47、125.89、126.50、128.65、128.88、133.87、134.28、LC/MS(m/z M+1)210.0、[α]D(c=1、MeOH)、=+55.6。
収率=32%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.33-1.40(m、J=7.52、7.52、1H)、1.67(dd、J=6.64、4.69Hz、1H)、2.03-2.11(m、1H)、3.63-3.80(m、3H)、3.85-3.94(m、J=11.23、5.95Hz、1H)、7.23-7.29(m、1H)、7.43-7.52(m、2H)、7.66(d、J=1.56Hz、1H)、7.75-7.83(m、3H)、9.81-9.98(m、J=7.81Hz、1H)、10.38(s、1H)、13C NMR(101MHz、CDCl3)δ15.56、23.47、31.79、47.87、50.99、125.01、126.38、126.42、126.84、127.78、127.86、128.95、132.67、133.46、135.50、LC/MS(m/z M+1)210.1、[α]D(c=1、MeOH)、=-82.2。
収率=30%;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ1.14-1. 23(m、1H)、1.44-1.50(m、1H)、2.17-2.26(m、1H)、3.36-3.43(m、1H)、3.47-3.61(m、2H)、3.75(d、J=11.23Hz、1H)、7.36(dd、J=8.59、1.85Hz、1H)、7.42-7.53(m、2H)、7.50-7.57(m、1H)、7.80(d、J=1.56Hz、1H)、7.82-7.90(m、3H)、9.76(br. s.、1H)、13C NMR(101MHz、DMSO-d3)δ16.41、24.11、31.36、47.50、49.97、125.43、125.76、126.41、127.04、128.07、128.15、128.74、132.39、133.55、137.62、)、LC/MS(m/z M+1)210.1、[α]D(c=1、MeOH)、=+66.0。
収率=64%;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ0.99-1.08(m、1H)、1.39-1.45(m、1H)、2.05-2.13(m、1H)、2.17(d、J=1.37Hz、3H)、3.28-3.35(m、1H)、3.35-3.48(m、2H)、3.63(d、J=10.64Hz、1H)、6.97(dd、J=7.81、1.76Hz、1H)、7.05(dd、J=11.32、1.76Hz、1H)、7.19(t、J=8.10Hz、1H)、9.70(br. s.、1H)、9.96(br. s.、2H)、13C NMR(101MHz、DMSO-d6)δ14.43(d、J=3.16Hz)、16.59、24.15、30.72(d、J=2.01Hz)47.30、49.70、113.87(d、J=22.92Hz)122.91、123.01、132.18(d、J=5.66Hz) 140.21(d、J=7.86Hz) 161.31(d、J=242.57Hz)、LC/MS(m/z M+1)192.1)、[α]D(c=1、MeOH)、=-58.4。
収率=94%*粗;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ1.00-1.09(m、1H)、1.36-1.44(m、1H)、2.05-2.14(m、1H)、2.17(d、J=1.46Hz、3H)、3.32(d、J=11/13Hz、1H)、3.37-3.47(m、2H)、3.63(d、J=11.13Hz、1H)、6.97(dd、J=7.81、1.85Hz、1H)、7.05(dd、J=11.32、1.76Hz、1H)、7.20(t、J=8.15Hz、1H)、9.74(br. s.、1H)、13C NMR(101MHz、DMSO-d6)δ14.44(d、J=3.16Hz)、16.54、24.13、30.71(d、J=2.11Hz、1C)47.34、49.73、113.89(d、J=22.91Hz)122.92(d、J=13.90Hz)、123.03、132.19(d、J=5.75Hz) 140.19(d、J=7.86Hz) 161.31(d、J=242.57Hz)、LC/MS(m/z M+1)192.1)、[α]D(c=1、MeOH)、=+55.8。
攪拌中の、上記実施例XIV B(7)に従って調製された(1R,2S)−(2−アミノメチル−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)シクロプロピル)−メタノール(2.35g、8.4mmol)のジクロロメタン(DCE)50mLの溶液に、室温、窒素下で、注射器を用いて温度を40℃以下に保ちながら、SOCl2を0.8mL(10.1mmoles、1.3当量)ゆっくり加えた。生じた反応液を室温で2時間攪拌し、その後のTLC分析(SiO2プレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(20:1:0.1〜10:1:0.1))は出発材料を示さなかった。混合液は水125mLを用いて急冷し、CH2Cl2(75mL)で希釈して2〜3分間攪拌し、静置して層を分離した。有機層はH2O(75mL)で洗浄した。水層を一つにまとめ、10NのNaOHを用いてpH=10(pH試験紙)に塩基性化し、2×100mLのCH2Cl2で抽出した。一つにまとめた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して油を得た。油をMeOH(40mL)に溶解し、20mLの2M HCl/Et2Oで処理し、真空で総体積〜5〜10mLに濃縮して、30mLのEt2Oおよび5mLのヘプタンで希釈した。生じたスラリーを濾過し、35mLの冷Et2Oで洗浄した。固体生成物を一晩乾燥させ(〜29mmHg、50℃)、白色の固体として純粋生成物を1.8g(72%)得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.01-1.07(m、1H)、1.13-1.18(m、1H)、1.77-1.85(m、1H)、3.19-3.33(m、3H)、3.42(d、J=11.13Hz、1H)、5.10(br.s、2H)、7.29(dd、J~8.20、2.15Hz、1H)、7.42(d、J=8.40Hz、1H)、7.47(d、J=2.34Hz、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ15.81、23.59、31.02、47.75、50.68、121.35、124.07、126.38、129.14(d、J=31.45Hz)、131.63(d、J=1.72Hz)、131.94(d、J=0.96Hz)、132.21、137.50、LC/MS(m/z M+1262.0)、[α]D(c=1、MeOH)=-54.2。
収率=43%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.17-1.26(m、1H)、2.03-2.11(m、J=6.64Hz、1H)、2.30-2.38(m、J=6.30、4.44Hz、1H)、2.87-2.98(m、J=2.15Hz、3H)、3.20-3.29(m、1H)、3.31-3.41(m、1H)、3.89-4.00(m、1H)、4.09-4.18(m、1H)、7.28-7.35(m、1H)、7.44-7.52(m、2H)、12.78(br.s.、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ15.95、23.64、31.02、47.75、50.68、121.35、124.07、126.51、129.12(d、J=31.45Hz)、131.62(d、J=1.72Hz)、131.96(d、J=0.96Hz)、132.21、137.50、LC/MS(m/z M+1)262.0、[α]D(c=1、MeOH)、=+58.3。
収率=68%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.16-1.27(m、J=7.52、7.52Hz、1H)、1.58-1.69(m、1H)、1.91-2.04(m、1H)、3.49-3.69(m、J=5.47Hz、3H)、3.72-3.83(m、J=11.03、5.76Hz、1H)、6.87-7.01(m、2H)、7.34(t、J=7.91Hz、1H)、9.86(s、1H)、10.32(s、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ16.14、23.91、30.99(d、J=1.82Hz)、47.67、50.55、115.67(d、J=21.76Hz)、120.32(d、J=17.55Hz)、123.72(d、J=3.64Hz)、131.25、139.17(d、J=6.71Hz)、158.35(d、J=250.24Hz)、LC/MS(m/z M+1)212.0、[α]D(c=1、MeOH)、=-76.0。
収率=31%;1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ1.20(dd、J=6.54、4.90Hz、1H)、1.26-1.32(m、1H)、2.17-2.24(m、1H)、3.51(d、J=11.53Hz、1H)、3.59-3.71(m、2H)、3.76(d、J=11.35Hz、1H)、7.09-7.15(m、1H)、7.23(dd、J=10.48、2.15Hz、1H)、7.43(t、J=8.05Hz、1H);13C NMR(101MHz、メタノール-d4)δ15.34、23.74、30.60(d、J=1.92Hz)、50.31、115.43(d、J=22.05Hz)、119.25(d、J=17.74Hz)、123.90(d、J=3.55Hz)130.79、140.30(d、J=7.09Hz)、158.16(d、J=247.84Hz)、LC/MS(m/z M+1121.0)、[α]D(c=1、MeOH)、=+64.0。
収率=34%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.21(t、J=7.42Hz、1H)、1.59(dd、J=6.64、4.88Hz、1H)、1.91-1.99(m、1H)、3.45-3.68(m、3H)、3.75(dd、J=11.23、6.15Hz、1H)、7.05-7.14(m、2H)、7.21-7.27(m、1H)、9.84(s、1H)、10.32(s、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ15.62、23.53、30.92、47.76、50.99、117.20(d、J=21.29Hz)、121.63(d、J=18.03Hz)、127.46(d、J=7.29Hz)、129.99、135.29(d、J=3.93Hz)、157.58(d、J=249.76Hz)、LC/MS(m/z M+1212.1)、[α]D(c=1、MeOH)、=-42.8。
収率=59%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15-1.24(m、1H)、1.60(dd、J=6.54、4.78Hz、1H)、1.90-1.97(m、1H)、3.47-3.69(m、3H)、3.74(dd、J=11.27、6.10Hz、1H)、7.04-7.12(m、2H)、7.21-7.26(m、1H)、9.81(br.s.、1H)、10.26(br.s.、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ19.22、27.40、34.82、51.77、54.96、121.04(d、J=21.38Hz)、125.37(d、J=18.03Hz)、131.53(d、J=7.29Hz)、133.94、139.23(d、J=3.93Hz)、161.48(d、J=249.38Hz)、LC/MS(m/z M+1 212.1)、[α]D(c=1、MeOH)、=+41.4。
(1)1S,5R−(−)−1−(1−ナフチル)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.22-1.31(m、1H)、2.14-2.21(m、1H)、2.45(d、J=6.50Hz、1H)、2.91(d、J=4.76Hz、3H)、3.11-3.23(m、1H)、3.46-3.55(m、1H)、4.08(dd、J=11.07、5.31Hz、1H)、4.19-4.27(m、1H)、7.39-7.64(m、4H)、7.83(d、J=8.14Hz、1H)、7.87-7.93(m、1H)、8.11-8.20(m、1H)、12.85(br.s.、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ15.05、22.11-22.56(m、1C) 30.92、41.35、57.25-57.70(m、1C) 61.37、124.02、125.67、126.41、127.12、129.18、132.72、133.51、134.03、LC/MS(m/z M+1 224.1)、[α]D(c=1、MeOH)、=-60.6。
収率=58%;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ0.93-1.03(m、1H)、2.01(br.s.、1H)、2.14-2.25(m、1H)、2.79(s、3H)、3.19-3.34(m、1H)、3.89-4.01(m、1H)、7.48(dd、J=8.10、7.22Hz、1H)、7.52-8.58(m、1H)、7.59(m、2H)、7.88(d、J=8.20Hz、1H)、7.96(d、J=7.61Hz、1H)、8.16(d、J=8.40、1H)、11.30(br.s.、1H);13C NMR(101MHz、DMSO-d6)δ14.56、22.27、30.46、40.33、56.83、60.63、124.73、126.25、126.65、127.29、128.92、129.41、132.98、134.02、[α]D(c=1、MeOH)、=+64.2。
収率=60%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.27-1.34(m、1H)、2.08-2.15(m、1H)、2.29(dd、J=6.88、4.73Hz、1H)、2.92(d、J=4.69Hz、3H)、3.31-3.42(m、2H)、3.95(dd、J=11.03、5.27Hz、1H)、4.18(dd、J=10.84、5.27Hz、1H)、7.20-7.27(m、1H)、7.43-7.53(m、2H)、7.62(d、J=1.66Hz、1H)、7.74-7.85(m、3H)、12.64(br.s.、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ16.40、23.41、31.85、41.48、57.47、60.56、124.70、126.19、126.52、126.99、127.73、127.90、129.08、132.69、133.43、135.34、LC/MS(m/z M+1224.1)、[α]D (c=1、MeOH)、=-88.6。
収率=80%;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ1.14-1.22(m、1H)、1.89(dd、J=5.91、5.03Hz、1H)、2.17-2.24(m、1H)、2.81(d、J=4.49Hz、3H)、3.45-3.54(m、1H)、3.60-3.69(m、2H)、3.95(dd、J=10.88、5.03Hz、1H)、7.35-7.53(m、3H)、7.76-7.89(m、4H);13C NMR(101MHz、DMSO-d6)δ16.13-16.48(m、1 C)24.17、31.18、40.32、56.68、58.96-59.19(m、1C)125.38、125.78、126.45、127.08、128.04、128.17、128.73、132.42、133.51、137.43、LC/MS(m/z M+1210.1)、[α]D(c=1、MeOH)、=+77.8。
収率=63%;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ1.01-1.09(m、1H)、1.76-1.84(m、1H) 2.05-2.12(m、1H)、2.17(d、J=1.37Hz、3H) 2.76(d、J=4.20Hz、3H) 3.38-3.53(m、2H)、3.56(dd、J=10.98、4.83Hz、1H) 3.83(dd、J=10.93、4.88Hz、1H) 6.98(dd、J=7.86、1.71Hz、1H)7.08(dd、J=11.32、1.56Hz、1H)7.19(m、1H)11.35(br.s.、1H);13C NMR(101MHz、DMSO-d6)δ ppm 14.44(d、J=3.1Hz)16.22、24.24、30.54(d、J=1.2Hz)56.55、58.86、113.94(d、J=22.7Hz)122.96、123.19、132.18(d、J=5.7Hz)139.95(d、J=7.8Hz) 161.32(d、J=242.8Hz)、LC/MS(m/z M+1 206.0)、[α]D(c=1、MeOH)、=-69.6。
収率=63%;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ1.02-1.10(m、1H)、1.68-1.74(m、1H) 2.05-2.12(m、1H)、2.18(d、J=1.56Hz、3H) 2.77(d、J=4.30Hz、3H) 3.38-3.53(m、2H)、3.58(dd、J=11.08、4.83Hz、1H) 3.84(dd、J=10.93、4.93Hz、1H)、6.98(dd、J=7.81、1.76Hz、1H)7.08(dd、J=11.32、1.66Hz、1H)7.21(t、J=8.10Hz、1H) 11.09(br.s.、1H);13C NMR(101MHz、DMSO-d6)δ ppm 14.45(d、J=3.16Hz)16.22、24.22、30.51、40.30、56.65、58.94、113.93(d、J=22.9Hz)123.05(d、J=3.26Hz)、123.18、132.19(d、J=5.6Hz)、139.90(d、J=8.0Hz) 161.32(d、J=242.5Hz)、LC/MS(m/z M+1206.1)、[α]D(c=1、MeOH)、=+48.0。
攪拌中の塩酸アミン(0.8g、3mmoles)のジクロロエタン(DCE)75mLの溶液に、室温、窒素下で、ホルムアルデヒド(37%)2.1mL(28mmoles、9.2当量)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド2.98g(14mmoles)を加えた。生じた混合液を1〜2時間、室温で攪拌し、その後LC/MS分析は所望生成物に対応する一つの主ピークを示した。混合液を20mLの1M NaOHを用いて急冷し、静置して層を分離した。水層を40mLのCH2Cl2で洗浄した。一つにまとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過、濃縮して油を得た。該油をMeOH(5mL)に溶解し、過剰量の2M HCl/Et2Oで処理した。15mLのEt2O/アセトニトリル/ヘプタン(2:1:1)を追加して加えた。生じた懸濁液を0〜5℃に冷却し、濾過し、生成物ケーキをEt2O(10mL)で洗浄した。生成物を一晩乾燥(〜29mmHg、50℃)させて白色の固体として純粋生成物を520mg(62%)得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.17-1.23(m、1H)、2.03-2.09(m、1H)、2.33(dd、J=6.93、4.78Hz、1H)、2.92(d、J=4.59Hz、3H)、3.22-3.31(m、J=9.18Hz、1H)、3.34-3.42(m、1H)、3.92(dd、J=11.03、5.27Hz、1H)、4.11(dd、J=10.84、5.27Hz、1H)、7.31(dd、J=8.20、2.05、1H)、7.47(d、J=8.20Hz、1H)、7.51(d、J=2.05Hz、1H)、12.74(br.s.、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ15.76-15.97(m、1C) 23.64-23.81(m、1C) 30.90-31.04(m、1C) 47.56-47.70(m、1C)50.56-50.72(m、1C)121.25-121.44(m、1C)123.97-124.16(m、1C)126.35-126.74(m、1C)129.01-129.41(m、1C)、131,69、131.93、137.42、LC/MS(m/z M+1 276.0)、[α]D(c=1、MeOH)、=-60.2。
収率80%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.17-1.25(m、1H)、2.03-2.10(m、1H)、2.33(dd、J=6.98、4.73Hz、1H)、2.92(d、J=4.69Hz、3H)、3.23-3.31(m、1H)、3.34-3.44(m、1H)、3.92(dd、J=10.98、5.22Hz、1H)、4.11(dd、J=10.84、5.27Hz、1H)、7.32(dd、J=8.30、2.05Hz、1H)、7.44-7.55(m、2H)、12.74(br.s.、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ16.31、23.59、31.04、41.35、57.16、60.04、121.34、124.06、126.53(q、J=5.27Hz)、129.20(d、J=31.54Hz)、131.82、132.01、132.35(m)、LC/MS(m/z M+1276.1)、[α]D(c=1、MeOH)、=+41.4。
収率81%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.10-1.27(1H)、1.97-2.07(m、1H)、2.29(br.s.、1H)、2.91(s、3H)、3.19-3.39(m、2H)、3.90(br.s.、1H)、4.02-4.17(m、1H)、6.91(d、J=7.81Hz、1H)、7.00(d、J=9.66Hz、1H)、7.35(t、J=7.71Hz、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ16.09-17.22(m、1 C) 23.85、31.04、41.65、57.32、60.14、115.67(d、J=21.8Hz)、120.48(d、J=17.5Hz)、123.72、131.36、138.97、158.37(d、J=250.3Hz)、LC/MS(m/z M+1 226.0)、[α]D(c=1、MeOH)、=-79.8。
収率87%;1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ1.27(t、7.71Hz、1H)、1.47(dd、J=6.78、4.83Hz、1H)、2.17-2.26(m、1H)、2.98(s、3H)、3.61(d、J=11.32Hz、1H)、3.80(d、J=11.32Hz、1H)、4.03(d、J=11.23Hz、1H)、7.10-7.16(m、1H)、7.26(dd、J=10.45、2.05Hz、1H)、7.43(t、J=8.10Hz、1H);13C NMR(101MHz、メタノール-d4)δ14.25、15.29、23.70、39.83、57.24、59.59、115.42(d、J=22.24Hz、1C) 119.36(d、J=17.74Hz、1C) 123.87(d、J=3.64Hz、1C) 130.81、140.03、158.16(d、J=247.84Hz、1C)、LC/MS(m/z M+1226.0)、[α]D(c=1、MeOH)、=+61.6。
収率78%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.03-1.16(m、1H) 1.84-2.01(m、2H) 2.84(s、3H) 3.17-3.30(m、1H) 3.29-3.41(m、1H) 3.80(d、J=10.84Hz、1H) 3.97(d、J=10.84Hz、1H) 6.97-7.11(m、2H) 7.18-7.29(m、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ15.88、18.47、23.27、30.72、40.96、57.26、60.30、117.17(d、J=21.4Hz)、121.50(d、J=17.9Hz)、127.51(d、J=7.2Hz)、129.90、134.98(d、J=3.7Hz)、157.56(d、J=249.8Hz)、LC/MS(m/z M+1 225.7)、[α]D(c=1、MeOH)、=-46.2。
収率59%;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.14(t、J=7.81Hz、1H) 1.93-2.01(m、1H) 2.19(dd、J=6.74、4.69Hz、1H) 2.91(d、J=4.59Hz、3H) 3.23-3.32(m、1H) 3.37-3.46(m、1H) 3.86(dd、J=10.88、5.12Hz、1H) 4.02(dd、J=10.84、5.17Hz、1H) 7.06-7.11(m、2H) 7.26-7.31(m、1H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ15.83、23.43、30.91、41.26、57.23、60.20-60.54(m、J=0.6Hz)、117.26(d、J=21.3Hz)、121.61(d、J=18.1Hz)、127.61(d、J=7.3Hz、130.00、135.14(d、J=3.9Hz)、157.61(d、J=249.9Hz、157.63、LC/MS(m/z M+1 225.9)、[α]D(c=1、MeOH)、=+60.5。
反応スキーム21を用いた1−アリール−4−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A.(±)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−(r/s)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニトリルの調製
オーブンで乾燥させた500mLの三口丸底フラスコに、化合物3,4−ジクロロベンゾニトリルおよびTHFを、アルゴン下で攪拌しながら加えた。溶液をドライアイス/MeCN浴中で−25℃に冷却し、ナトリウムアミド5.3gを加えた。生じた黄色の懸濁液は、攪拌によりオレンジ色となり、2時間かけて室温まで温めた。茶色の混合液を−25℃に冷却し、エピクロロヒドリンを10分間かけて滴下して加え、続いて二回目として、当量のナトリウムアミドを一回で加えた。キツネ色の混合液を−25℃で攪拌し、8時間かけて15℃まで温めた。暗赤色の混合液を(攪拌)しながら500mLの飽和塩化アンモニウムに加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで12時間乾燥させた。混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、乾燥し赤色の油31gを得た。この半分をシリカゲル(250g)カラムにかけ、ヘキサンでまず溶出した。その後10%EtOAcのヘキサン溶液まで、最終的には20%EtOAcヘキサン溶液まで極性を上げた。生成物の入ったチューブを一つにまとめ、濃縮し、高真空下で乾燥させてジアステレオマーの混合物として生成物を得た。収量:6.8g(42%);LCMS;(+)ESI:m/z=242[M]+;;1H NMR(400MHz、CDCl3、掲載したsynイソマーに対応するピーク)δ7.43(m、2H、ArH)、7.7.14(m、1H、ArH)、4.09(dd、1H、CHOH、J=12Hzおよび4.8Hz)、3.74(dd、1H、CHOH、J=12Hzおよび8.4Hz)、2.73(bs、1H、OH)、1.91(m、1H、ArCCH2CH)、1.62(m、2H、ArCCH2CH)。
オーブンで乾燥させた500mLの三口丸底フラスコに、LAH(2.13g、0.056モル)およびジエチルエーテル(210mL)を加えた。混合液を氷浴で<5℃まで冷却し、10分後に添加漏斗を用いて、カルボニトリル(6.8g、0.028モル)のジエチルエーテル(90mL)の溶液を30分かけて加え、その後内容物を氷浴温度で3時間攪拌した。反応スラリーを、25%当量のNaOH溶液(5.5mL)を注意深く、ゆっくり加えて急冷し、氷浴温度で45分間攪拌した。水(5mL)を加えて、内容物を濾過し、エーテルで洗浄した(2×50mL)。一つにまとめた濾過物を減圧下で濃縮し、高真空ポンプを使って一晩乾燥させ、無色の粘調な液体を得た。収量:6.0g(87%);LCMS;(+)ESI:m/z=246[M]+;;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.50(d、1H、ArH)、7.40(dd、1H、ArH)、4.32(dd、1H、CHOH)、3.43(d、1H、CH2N)、3.34(dd、1H、CHOH)、2.60(d、1H、CH2N)、1.71(m、1H、ArCCH2CH)、0.94(dd、1H、ArCCH2CH)、0.77(m、1H、ArCCH2CH)。
Boc無水物(5.91g、0.026モル)を一回で攪拌中のアミノアルコールの無水DCM(150mL)溶液に加え、反応混合液を周囲温度、アルゴン下で4.5時間攪拌した。水(200mL)を反応混合液に加え、有機層を分離した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮して無色の液体としてN−bocアミノアルコールを得たが、これは放置されて無色のガラス体となった。該物質は、これ以上精製せずに用いた。収量:9.0g(定量値);LCMS;(+)ESI:m/z=368[M+Na]+。
PDC(23g、0.06モル)を一回で攪拌中のN−bocアミノアルコールおよび分子篩(23g)の無水DCM(200mL)溶液に加えた。生じた暗褐色の反応混合液を周囲温度、アルゴン下で3.5時間攪拌した。反応混合液をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、焼結漏斗を用いてCelite(登録商標)プラグを通し濾過し、ジクロロメタンで洗浄した(3×50mL)。暗褐色の濾過物を濃縮し、粘調な茶色の液体を得て、これを約250gのシリカを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。カラムはまず100%ヘキサンで溶出し、勾配を9:1ヘキサン:EtOAcに、次に8:2ヘキサン:EtOAcに変えた。生成物の入ったチューブをまとめ、濃縮し、高真空ポンプで一晩乾燥させて所望生成物を得た。収量:4.1g;LCMS;(+)ESI:m/z=364[M+Na]+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.43(d、1H、ArH)、7.36(d、1H、ArH)、7.09(dd、1H、ArH)、4.03(dd、1H、CH2N)、3.91(d、1H、CH2N)、2.30(d、1H、ArCCH2CH)、1.60(m、1H、ArCCH2CH)、1.54(s、9H、tert-Bu)、1.34(m、1H、ArCCH2CH)。
メチルリチウム−エーテル(3.4mL、5.42mmole、1.6M)の溶液を、注射器を使って攪拌中の、ドライアイス/アセトン浴温度に冷却されたN−boc(1.67g、4.7mmole)の無水THF溶液に滴下して加えた。反応混合液を冷却しながら(<−78℃)3時間攪拌し、次に周囲温度まで温めた。反応混合液を1NのHCl水溶液(20mL)で急冷し、次に酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mL)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮して黄色の液体を得た。該化合物を、シリカ(〜100g)を用いた、10%EtOAc−ヘキサンおよびEtOAc−ヘキサンを20%に増加して溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望分画を一つにまとめ、減圧して濃縮、乾燥させて所望生成物を得た。収量:1.17g(70%);LCMS;(+)ESI:m/z=380[M+Na]+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.39(m、2H、ArH)、7.17(dd、1H、ArH)、4.50(bs、1H、NH)、3.52(m、2H、CH2N)、2.42(s、3H、CH3)、2.30(d、1H、ArCCH2CH)、1.66(m、1H、ArCCH2CH)、1.34(s、9H、tert-Bu)、1.24(m、1H、ArCCH2CH)。
上記実施例XV Eの生成物を50mLの丸底フラスコの中でメタノールに加え、Ar(g)下、周囲温度で攪拌した。水素化ホウ素カリウムを滴下して加え、生じた懸濁液を一晩攪拌した。透明な溶液を得た。生じた溶液をEtOAc(10mL)および水(10mL)に分配した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、一つにまとめた層をブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで2時間乾燥し、濾過、減圧下で濃縮、1時間乾燥させて固体を得た。該固体を20gのシリカの濾過パッドを用いて、4/1ヘキサン/EtOAc(v/v)、その後1/1ヘキサン/EtOAc(v/v)に切り替えて、主スポットとして集めて精製した。第二(所望の)ジアステレオマーを、不要のジアステレオマー、収率:0.321g、40%:および所望ジアステレオマー、収率:0.254g、32%を含め収集した;1H NMR、不要ジアステレオマー(300MHz、CDCl3)δ7.34-40(m、2H、ArH)、7.15(m、1H、ArH)、4.93(bs、1H、NH)、3.50-61(m、3H、CH3)、3.25(m、2H、CH2N)、1.2-1.4(m、9H、tert-Bu)、0.95-1.0(m、1H、ArCCH2)、0.54(m、1H、ArCCH2);所望ジアステレオマー1-7:(300MHz、CDCl3)δ7.37(d、1H、J=18Hz、ArH)、3.75(m、1H、ArH)、7.11(m、1H、ArH)、4.48(bs、1H、NH)、3.78(m、3H、CH3)、3.57(m、1H、CH2N)、3.37(d、1H、J=5Hz、CH2N)、3.32(d、1H、J=5Hz、CHOH)、1.4(s、9H、tert-Bu)、1.23(m、1H、CH)、1.03(m、2H、ArCCH2)。
上記実施例XV Fの化合物をDCMに加え、Ar(g)下、攪拌しながら氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロリドを攪拌しながら10分間かけて滴下し、生じた懸濁液を一晩、周囲温度まで温めた。生じた黄色の溶液を水(2×10mL)で洗浄し、DCM層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合液を濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この油を0.8mLのDCMに溶解し、Ar(g)の下、氷浴中で冷却した。これにTFA0.8mLを加え、生じた溶液を周囲温度で1時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、濃NaOHで急冷し、エーテル(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を一つにまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。油を2000ミクロンの調製プレートで先生し、10/1 CHCl3/MeOH(v/v)で溶出して所望の遊離塩基を得た。収率:0.030g 15%;LCMS;(+)ESI:m/z=242[M+H]+(100);244[M+H]+(65);UV(λmax=218)=97%;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.72-36(m、1H、ArH)、7.23-26(m、1H、ArH)、7.01-04(m、1H、ArH)、3.37(q、1H、J=7Hz、CHCH3)、3.20-25(m、2H、CH2N)、1.55(m、1H、CHCH2)、1.22(m、3H、CHCH3)0.96(m、2H、ArCCH2);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ130.3、129.3、126.7、55.7、50.7、32.4、21.1、15.8。
バイアルに上記実施例XV F由来の化合物130mg、ジエチルエーテル1mL、および2NのHClのジエチルエーテル溶液0.2mLを加えた。白色の沈殿が直ぐに出現し、懸濁液を室温で1時間攪拌した。懸濁液を濾過し、集め、乾燥して白色の固体18mgを得た。LCMS(+)ESI:m/z=242[MH]+(100);244[MH+2]+(65);UV(λmax=218)=95%;1H NMR(300MHz、MeOH-d4)δ7.48-52(m、2H、ArH)、7.23-26(m、1H、ArH)、4.63(s(br)、2H、NH2)、3.93(q、1H、J=7Hz、CHCH3)、3.68(m、2H、CH2N)、2.08(dd、1H、J=8Hz、5Hz、CHCH2)、1.45(m、3H、CHCH3)、1.29(m、1H、CH)、1.16(m、2H、ArCCH2)。
反応スキーム22を用いた1−アリール−4−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび1−アリール−3,4−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A.(±)−5−(3’,4’−ジクロロフェニル)−3−アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オンの調製
TFA(7.5mL、96mmole)を、注射器を使って、10分間かけて、攪拌している、上記実施例XV、Dに従い調製された無色のN−bocラクタム(4.1g、12mmole)の無水DCM(100mL)溶液に、氷浴温度で滴下した。生じた明るい茶色の溶液を周辺温度で6時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタン(100mL)に溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮して灰白色の固体を得た。これを、高真空ポンプを使って一晩乾燥した。収量:2.7g(93%);LCMS:(+)ESI:m/z=242[MH]+。
TMSCl(0.52mL、4.1mmole)のトルエン(2mL)溶液を、注射器を使って、氷浴中で冷却された攪拌中のラクタム(0.9g、3.72mmole)およびトリエチルアミン(0.64mL、4.46mmole)の無水トルエン(12mL)溶液に加えた。生じた、白色に濁った溶液を50℃で4時間攪拌し、次に氷浴で冷却した。混合物をCelite(登録商標)のプラグを通し、ヘキサン:ジエチルエーテル(1:1、10mL)で溶出して濾過し、更にヘキサン:ジエチルエーテル(1:1、10mL)で洗浄した。一つに合わせた濾過物を高真空下で30分間濃縮および乾燥した。残留物を無水ジメチルエーテル(10mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴を用いて約−30℃の温度に冷却した。MeLi(0.64mLm、4.46mmole)溶液を滴下し、−30℃(浴温度)で30分間攪拌し続けた。冷浴を取り除き、内容物を周囲温度で1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液(12mL中に0.5g)を加えて反応混合液を急冷し、中身を周囲温度で30分間攪拌した。有機層を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、減圧下で濃縮した。油を高真空下で2時間乾燥し、黄色の油を得た。該油を、シリカ(100g)を用い、まずヘキサン:EtOAcで溶出し、徐々に極性を7:3、1:1、および2:8ヘキサン:EtOAcに上げ溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望生成物を一つにまとめ、減圧下で濃縮し、高真空で一晩乾燥させて生成物を得た。収量:0.6g(71%);LCMS:(+)ESI:m/z=240[M]+。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.24g、3.83mmole)を攪拌中のイミン(0.6g、2.5mmole)のエタノール(8mL)溶液に加えた。この混合液に、1.2MのHCl−エタノール(3.1mL、3.83mmole)の溶液を滴下した。生じた白色の懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合液を、ブライン(30mL)および2NのNaOH水溶液(3mL)の混合液に注ぎ込み、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮し、高真空下で乾燥させて明黄色の油を得た。該液体を、シリカ(100g)を用い、まず1%のMeOH−CHCl3で、徐々に極性を2%、3%、最終的に5%のMeOH−CHCl3まで上昇させて溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望生成物の入ったチューブを一つにまとめ、濃縮し、高真空で乾燥させて無色の液体として生成物を得た。収量:0.3g(47%);1H NMR(300MHz、CD3OD)δ7.35(d、1H、J=8.4Hz、ArH)、7.28(d、1H、J=2.1Hz、ArH)、7.06(dd、1H、J=8,1Hzおよび2.1Hz、ArH)、3.42(m、1H、-CHCH3)、3.16(d、1H、J=11.4Hz、CH2N)、3.00(dd、1H、J=11.1Hz、0.6Hz、CH2N)、1.73(m、1H、CHCH2)、1.14(d、3H、J=6.3Hz、CHCH3)、1.01(m、1H、ArCCH2)、0.76(m、1H、ArCCH2);13C NMR(300MHz、CDCl3)δ144.94、133.26、131.54、130.71、130.05、127.95、56.35、53.58、33.74、32.82、17.36、13.02;LC-MS:(+)ESI:m/z=242[M]+(100);UV(λmax=218)=100%。
アミン(0.1g、0.41mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(0.165mL、0.95mmole)を無水DMF(1mL)に、周囲温度で30分間攪拌して溶解した。ヨードメタン(0.033mL、0.54mmole)を加え、周囲温度で20時間攪拌し続けた。反応混合液を高真空下で1時間、濃縮および乾燥させて半固体を得、これを、1%MeOH−EtOAcで溶出するシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、無色のガラス体として生成物を得た。収量:0.061g(58%);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.40(d、1H、J=8.1Hz、ArH)、7.31(d、1H、J=2.1Hz、ArH)、7.08(dd、1H、J=8.4Hz、2.1Hz、ArH)、3.36(d、1H、J=9Hz、CH2N)、2.74(m、1H、CHCH3)、2.32(s、3H、CH3N)1.86(b、1H、ArCCH2CH)1.35(m、1H、ArCCH2)、1.16(d、3H、J=6.3Hz、CHCH3)、0.73(m、1H、ArCCH2);13C NMR(300MHz、CDCl3)δ144.9、133.3、131.5、130.7、129.6、127.5、63.3、62.9、40.2、32.8、30.9、29.3、16.3、15.6;LC-MS:(+)ESI:m/z=256[M+](100)。
反応スキーム23を用いた1−アリール−2−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび1−アリール−2,3−ジメチル−3−アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A.(±)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オンの調製
1(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオンおよびトルエンを500mLの丸底フラスコの中で合わせ、氷浴中で冷やしながらAr(g)下で10分間攪拌した。添加漏斗を使ってRed−Al(登録商標)を数分間かけて滴下して加えた。添加終了後、氷浴を取り除き、反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合液を氷浴で冷却し、5NのNaOHを150mL注意して加えた。相を分離し、水相をトルエン(2×100mL)、DCM(3×100mL)で抽出し、有機層を一つにまとめた。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで8時間乾燥した。混合物を濾過し、真空で濃縮、乾燥させて暗褐色の半固体を5g得た。該半固体を20%EtOAcのヘキサン溶液を用い、極性を30%EtOAc、最終的に50%EtOAcまで上げて溶出するシリカゲルカラムを使って精製した。生成物を含有する所望分画を一つにまとめ、濃縮し、乾燥させて明黄色の固体を得た。収量:2.0g 30%;LCMS (+)ESI:m/z=242[M+];m/z[M+Na] +;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.52(d、1H、ArH)、7.39(d、1H、ArH)、7.28(dd、1H、ArH)、6.02(bs、1H、NH)、3.64(dd、1H、NHCH2)、3.40(d、1H、NHCH2)、2.28(m、1H、NHCH2CH)、1.50(dd、1H、ArCCH2)、1.26(m、1H、ArCCH2)。
50mLの丸側フラスコに1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン、スターラーバー、トリエチルアミン、DMAP、およびDCMを加えた。生じた茶色の懸濁液をAr(g)の下で攪拌し、これにDCM4.1mLにジ−tert−ブチルジカルボナートを溶かした溶液を10〜15分間かけて滴下し加えた。懸濁液は1時間以内に溶液となり、一晩連続して攪拌した。溶液をイソプロピルアミンで急冷し、室温で1時間攪拌した。有機溶液を0.5NのHCl(25mL)、水(25mL)、およびブライン(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで1時間乾燥し、濾過、濃縮し、乾燥させた。茶色のタールを20mLのヘキサンで処理し、冷凍庫の中で24時間置いた。生じた固体を周囲温度まで温め、ヘキサンを使って粉砕した。生じた粉末を真空濾過して集め、高真空下で24時間乾燥させて粉末を得た。収量:1.21g 43%;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.50(d、1H、J=1.8Hz、ArH)、7.39(d、1H、J=9.0Hz、ArH)、7.24-28(m、1H、ArH)、3.91(dd、1H、J=5.4Hz、CHCH2)、3.79(d、2H、J=9.0Hz、CH2N)、1.45-1.58(m、10H、tert-Bu、ArCCH2)、1.30(t、1H、J=4.8Hz、ArCCH2)。
火炎乾燥した10mLの丸底フラスコに、2mLのエーテルに1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸t−ブチルエステルを含む溶液と、1mLのTHFをAr(g)の下で加えた。溶液をドライアイス/アセトン浴中で攪拌しながら冷却した。MeLiの溶液を滴下して加え、生じたオレンジ色の混合液を−78℃で3時間攪拌した。溶液を周囲温度まで温めて、15mLの1N HClで急冷した。有機層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、一つにまとめた層をブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで2時間乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮、1時間乾燥させて茶色の油を1.1g得た。油をシリカのフィルターパッドにかけ100/1(v/v)CHCl3/MeOHで溶出して精製した。所望する分画を集め、減圧下で濃縮し、乾燥させて黄色の油を得た。収量:0.659g 52%;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.46(d、1H、J=2.1Hz、ArH)、7.39(d、1H、J=5.4Hz、ArH)、7.20(dd、1H、J=5.4、2.1Hz、ArH)、4.73(m、1H、NH)、3.41(m、1H、CH2N)、3.15(m、1H、CH2N)、2.04(s、3H、CH3)、1.80(m、1H、CHCH2N)、1.45-1.58(m、9H、tert-Bu)、1.20(dd、2H、J=4.5Hz、ArCCH2)。
(±)−[2−アセチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)]−シクロプロピルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、50mLの丸底フラスコの中でメタノールに加えて、Ar(g)下、周囲温度で攪拌した。水素化ホウ素カリウムを少量ずつ加えて、懸濁液を一晩攪拌した。生じた懸濁液をEtOAc(10mL)および水(10mL)の間で分配した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、一つにまとめた層をブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで2時間乾燥し、減圧下で濃縮し、1時間乾燥させて白色の粘調な固体を0.523g得た。固体を、シリカのフィルターパッドにかけ4/1ヘキサン/EtOAc(v/v)、次に6/4ヘキサン/EtOAc(v/v)に切り替えて溶出し、主要スポットを集めて精製した。第二(別の)ジアステレオマーは、白色の固体であった。収量:0.120g 18%;1H NMR:所望ジアステレオマー(300MHz、DMSO-d6)δ7.50-53(m、2H、J=2.1Hz、ArH)、7.22-24(dd、1H、J=9.0Hz、J=1.8Hz、ArH)、6.91(bs、1H、OH)、4.26(m、1H、NH)、3.50(m、1H、CH2N)、3.32(m、1H、CH2N)、3.26(m、3H、CH3)、1.40(s、9H、tert-Bu)、1.02(m、2H、ArCCH2)、0.55(m、1H、CHCH2N);不要ジアステレオマー(未表示):(300MHz、CDCl3)δ7.57(m、1H、ArH)、7.50(d、1H、J=8.1Hz、ArH)、7.31(dd、1H、J=8.4、J=1.8Hz、ArH)、7.11(bs、1H、OH)、4.63(d、1H、J=3.3Hz、NH)、3.46(m、1H)、3.33(s、3H)、3.12(m、2H)、1.38(s、9H、tert-Bu)、1.30(m、1H)、0.85(d、2H、J=6.0Hz、ArCCH2)、0.78(m、1H、CHCH2N)。
(±)−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−(R/S)−2−(1−ヒドロキシエチル)−シクロプロピルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルをDCMおよびトリエチルアミンに加えて、Ar(g)下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリドを攪拌しながら10分間かけて滴下して加え、生じた懸濁液を周囲温度まで一晩温めた。生じた黄色の溶液を水(2×10mL)で洗浄し、DCM層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合液を濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この油を0.8mLのDCMに溶解し、Ar(g)下、氷浴中で冷却した。これにTFAを0.8mL加えて、生じた溶液を周囲温度で1時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、濃NaOHで急冷、エーテル(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を一つにまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。油を、シリカのフィルターパッドにかけ10/1 CHCl3/MeOH(v/v)で溶出して、所望の遊離塩基を得た。収量:0.065g 30%;LCMS (+)ESI:m/z=242[M+H] +(100);;UV(λmax=218)=95%; 1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.29-32(m、2H、ArH)、7.06(dd、1H、J=8.1Hz、J=2.1Hz、ArH)、4.36(s、1H、NH)、3.53(q、1H、J=6.6Hz、CHNH)、3.28(dd、1H、J=11Hz、J=3.0Hz、CH2NH)、3.00(d、1H、J=11Hz、CH2NH)、1.81(q、1H、J=4Hz、CHCH3)、1.01(t、1H、J=5Hz、ArCCH2)、0.91(d、3H、J=7Hz、CH3)、0.68(dd、1H、J=8Hz、5.4、ArCCH2);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ140.9、132.0、121.2、130.3、130.0、128.9、57.6、46.1、37.0、22.2、18.9、15.6。
乾燥した5mLの丸底フラスコに、(±)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−(r/s)−2−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ヒューニッヒ塩基、およびDMFをAr(g)下で攪拌しながら加えた。メチルヨードは、攪拌しながら5分間かけて滴下して加え、生じた溶液を周囲温度の下で一晩攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、乾燥させた後に精製した。不純物の除去に失敗した残留物はHPLCで精製した。これを20/1 CHCl3/MeOH(v/v)で溶出する調製TLCプレートを用いて更に精製した。所望のバンドを集め、CHCl3/MeOHで抽出し、濾過後に濃縮して所望の遊離塩基を得た。収量:0.005g 15%;LCMS(+)ESI:m/z=256[MH]+(100);258[MH+2]+;(65);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:7.33(d、H、J=12Hz、ArH)、7.32(d、1H、J=2Hz、ArH)、7.08(dd、1H、J=9Hz、J=2Hz、ArH)、3.31(q、1H、J=6Hz、CHNH2)、2.83(s、2H、CH2N)、2.32(s、3H、NCH3)、1.79(m、1H、CH2CH)、1.40(t(br)、1H、ArCCH2)、0.73(d、3H、J=7Hz、CHCH3)、0.60(dd、2H、J=8Hz、4Hz、ArCCH2);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ:131.2、130.1、128.9、61.1、53.8、36.5、21.9、18.4、11.6。
反応スキーム24を用いた1−アリール−2−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび1−アリール2,3−ジメチル−3−アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A.(±)−1−(3,4−ジクロロ-フェニル)−2−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−エンの調製
オーブンで乾燥させた25mLの三口丸底フラスコに、(±)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン、トリエチルアミンのトルエン溶液6.6mLをAr(g)下で攪拌しながら加えた。TMSClのトルエン溶液1.1mLを数分間かけて滴下して加えた。混合液を40℃で4時間加熱し、次に表浴中で4℃まで冷却し、それにヘキサン/エーテル(1/1、v/v)を6.6mL加えた。混合液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮し、高真空下で2時間乾燥させて中間体770mgを得て、これを次の段階に用いた。火炎乾燥した10mLの丸底フラスコにスターラーバーを入れ、Ar(g)をパージし、ドライアイス/MeCN浴で−30℃に冷却した。フラスコにメチルリチウムを加え、これに中間体のジエチルエーテル溶液2.85mLを10分間かけて加えた。生じた黄色の溶液を−20〜−25℃で30分間攪拌し、次いで周囲温度で1時間攪拌した。混合液を、146mgの塩化アンモニウムを含む4.9mLの水に注ぎ入れ、30分間攪拌した。層を分離して、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで1時間乾燥させた。混合液を濾過し、減圧下で濃縮、高真空下で乾燥して黄色の油を得た(488mg)。油をシリカ(12g)を用いたフィルターパッドでクロマトグラフィーにかけ、50/1のCHCl3/MeOH(v/v)で溶出した。所望分画を集め、濃縮し、乾燥させて黄色の油として所望化合物を得た:収量:0.409g 52%;LCMS(+)ESI:m/z=240[NH]+(100)、242[MH+2]+(60);UV(λmax=218)=95%;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:7.40(d、1H、J=8Hz、ArH)、7.35(d、1H、J=2Hz、ArH)、7.10(dd、1H、J=8Hz、J=2Hz、ArH)、4.09(m、1H、CH2N)、3.80(d、1H、CH2N)、2.09(m、1H、CH2CH)、1.92(m、3H、CH3)、1.44(dd、1H、J=12Hz、4Hz、ArCCH2)、0.60(t、1H、J=4Hz、ArCCH2)。
乾燥させ、Ar(g)をパージした25mLの丸底フラスコに、実施例XVIII Aの生成物およびEtOHを加えた。混合液を室温で5分間攪拌し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、続けて1.25NのHClのメタノール溶液を10分間かけて滴下して加えた。生じた混合液を周囲温度で2時間攪拌した。溶液をブライン/2N NaOH(20mL/1.5mL)の混合液に加え、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで1時間乾燥させた。混合液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮、高真空下で乾燥させて、灰白色のワックスを435mg得た。該ワックスを20gのシリカ(230〜400メッシュ)を用いて精製し、50/1および10/1までの勾配を付けたCHCl3/MeOH(v/v)で溶出した。2セットの所望する分画を集めた:それぞれを減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。頂部セット:黄色の油、収量:0.154g 37%;(+)ESI:m/z=242[MH]+(100)、244[MH+2]+(65);UV(λmax=218)=99%;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:7.36(d、H、J=5Hz、ArH)、7.34(d、1H、J=1Hz、ArH)、7.11(dd、1H、J=9Hz、J=2Hz、ArH)、3.41(q、1H、J=6Hz、CH2N)、3.17(dd、1H、J=12Hz、3Hz、CH2N)、2.99(d、1H、J=12Hz、CHCH3)、1.55(m、1H、CH2CH)、1.08(d、3H、J=6Hz、CH3)、0.77-0.87(m、2H、ArCCH2);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ:131.2、130.1、128.9、61.1、53.8、36.5、21.9、18.4、11.6;底部セット:白色の固体、収量:0.141g 35%;LCMS(+)ESI:m/z=242[MH]+(100)、244[MH+2]+(65);UV(λmax=218)=99%;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:7.41(d、H、J=8Hz、ArH)、7.36(d、1H、J=2Hz、ArH)、7.12(dd、1H、J=9Hz、J=2Hz、ArH)、3.75(q、1H、J=6Hz、CH2N)、3.44(m、1H、J=6Hz、CH2N)、3.33(d、1H、J=8Hz、CHCH3)、1.75(q、1H、J=4Hz、CH2CH)、1.30(d、3H、J=3Hz、CH3)、1.10(m、2H、ArCCH2);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ:139.0、132.6、131.3、130.7、130.6、128.3、60.5、47.6、36.0、24.9、14.4、9.8.
頂部セット:バイアルに、上記の頂部セット分画から得た黄色の油50mg、ジエチルエーテル0.5mL、および2NのHClのジエチルエーテル0.12mLを加えた。直ちに白色の沈殿が現れ、懸濁液を周囲温度で1時間半攪拌した。懸濁液を濾過し、集め、乾燥させて白色の固体を55mg得た。
オーブンで乾燥させ、Ar(g)をパージした丸底フラスコに、上記実施例XVIII.Bに記載の頂部セット分画から得た黄色の油、または底部セット分画から得た白色の固体のDMF溶液およびヒューニッヒ塩基を加えた。これにMeIを、攪拌しながら滴下して加えた。生じた黄色の混合液を周囲温度で一晩攪拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を取り除き、残留物を1.0mLの95%EtOHで処理した。フレーク状の白色の結晶/沈殿を真空濾過によって集め、高真空下で乾燥させた。化合物(頂部セット由来)の性質:結晶、収量:0.080g 79%;化合物(底部セット分画由来)の性質:結晶、収量:0.042g 40%。
頂部セット:(+)ESI:m/z=256[MH]+(100)、258[MH+2] +(65);UV(λmax=218)=99%;底部:(+)ESI:m/z=256〔MH〕+(100)、258〔MH+2〕+(65);UV(λmax =218)=99%
頂部セット:(300MHz、CDCl3)δ:7.45(d、1H、J=9Hz、ArH)、7.40(m、1H、ArH)、7.14(dd、1H、J=9Hz、J=1Hz、ArH)、4.07(dd、1H、J=25Hz、J=6Hz、CH2N)、3.77(q、2H、CH2N、CHCH3)、2.88(d、3H、J=5Hz、NCH3)、2.29(m、1H、CHCH2)、1.89(q、1H、J=5Hz、ArCCH2)、1.56-65(m、3H、CHCH3)、1.24(t、1H、J=8Hz、ArCCH2);底部セット:(300MHz、CDCl3)δ:7.43(d、1H、J=9Hz、ArH)、7.4(d、1H、J=2Hz、ArH)、7.14(dd、1H、J=9Hz、J=2Hz、ArH)、4.06(d、1H、J=11Hz、CH2N)、3.77(m、1H、CHCH3)、3.30(m、1H、CHCH3)、2.88(s、3H、NCH3)、2.30(m、1H、CHCH2)、1.88(q、1H、J=4Hz、ArCCH2)、1.63(d、3H、J=7Hz、CHCH3)、1.23(t、1H、J=8、ArCCH2).
頂部セット:(75MHz、MeOH-d4)δ:139.6、132.4、132.1、130.3、70.2、58.8、39.6、37.1、23.4、12.3、11.3
底部セット:バイアルに、上記実施例XVII Bに記載した底部セット分画から得た白色の固体47mg、ジエチルエーテル1.0mL、および2NのHClのジエチルエーテル溶液0.12mLを加えた。EtOH(0.5mL)を加えて均一な溶液を得た。直ぐに黄色の沈殿が現れ、懸濁液を周囲温度で1時間半攪拌した。懸濁液を濾過し、集め、乾燥させて黄色の固体を40mg得た。LCMS底部セット:(±)ESI:m/z=256[MH]+(100)、258[MH+2]+(65);UV(λmax=218)=99%;1HNMR 底部セット:(300MHz、MeOH-d4)δ:7.68(m、1H、ArH)、7.54(d、1H、J=8Hz、ArH)、7.40(m、1H、ArH)、3.97(q、1H、J=6Hz、CH2N)、3.76(m、1H、CH2N)、2.99(m、3H、NCH3)、2.0(m、1H、CHCH3)、1.37(d、3H、J=9Hz、CHCH3)、1.30(t、1H、J=5Hz、ArCCH2)、1.21(m、1H、ArCCH2)
モノアミン神経伝達物質取込に関する本発明の例示的化合物の効果
本発明の例示的化合物の、ノルエピネフィリン(NE)、ドーパミン(DA)、およびセロトニン(5−HT)の細胞取込への作用を、以下に参照する、既に報告されている技術を用いて、各種ラット脳領域からのシナプトソーム標本について試験した。
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Claims (93)
- 次式Iを有する化合物:
式I
ならびに、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩であって、
式中:
Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基であり;
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキシである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルから独立して選択され;かつ
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である置換したC1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され;ただし置換フェニル基が3,4−ジクロロフェニルの時は、R3は水素であってはならない化合物、ならびにそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩。 - フェニル基は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される二つの置換基で置換される、請求項1記載の化合物。
- 式中のR1およびR2は、水素またはメチルであり、かつR3は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、またはシクロプロピルである、請求項2記載の化合物。
- 次のものから成る群から選択される請求項3記載の化合物:1−(2,4−ジフロオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−エチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−エチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−エチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジフロオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−エチル−1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;および1−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならびに薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグ。
- (1R,5S)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび薬学的に許容しうるその塩である、請求項4記載の化合物。
- (1S,5R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンならびに薬学的に許容しうるその塩である、請求項4記載の化合物。
- 3−エチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項4記載の化合物。
- 1−(3−クロロ−4−トリフルオロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンならびに薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項4記載の化合物。
- 1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンならびに薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項4記載の化合物。
- (1R,5S)−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび薬学的に許容しうるその塩である、請求項4記載の化合物。
- 以下より成る群から選択される請求項3記載の化合物:シス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;シス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;トランス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;トランス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;シス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;トランス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;トランス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−シクロプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−シクロプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−シクロプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソブチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソブチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソブチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−tert−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−tert−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;および(1S,5R)−3−tert−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならびに薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグ。
- (1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、および薬学的に許容しうるその塩である、請求項11記載の化合物。
- 次式IIの化合物:
式II
ならびにそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩であって、
式中:
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキシである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルから独立して選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され;かつ
R4およびR5は、独立して水素またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基である化合物、ならびにそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩。 - R4およびR5は、水素、またはメチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4置換基である、請求項13記載の化合物。
- R1およびR2は水素であり、R3は水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、R4およびR5は水素、メチル、クロロ、フルオロ、プロピル、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される、請求項14記載の化合物。
- 1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−メチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−メチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−メチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−エチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−イソプロピル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−イソプロピル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−イソプロピル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2−エトキシナフタレン−6−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;および1−(2−エトキシナフタレン−6−イル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならびに薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグから成る群より選択される、請求項15記載の化合物。
- 1−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項16記載の化合物。
- (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび薬学的に許容しうるその塩である、請求項16記載の化合物。
- (1S,5R)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび薬学的に許容しうるその塩である、請求項16記載の化合物。
- (1R,5S)−3−メチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその薬学的に許容しうるその塩である、請求項16記載の化合物。
- (1S,5R)−3−メチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその薬学的に許容しうるその塩である、請求項16記載の化合物。
- 3−イソプロピル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項16記載の化合物。
- 3−エチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならび薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項16記載の化合物。
- 次式IIIの化合物:
式III
ならびにエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩であって、
式中:
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキシである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルから独立して選択され;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され;かつ
R4およびR5は、独立して水素またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基である化合物、ならびにそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩。 - R4およびR5は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される、請求項24記載の化合物。
- R1およびR2は水素であり、R3は水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、R4およびR5は水素、メチル、クロロ、フルオロ、プロピル、メトキシ、およびエトキシから独立して選択される、請求項25記載の化合物。
- 1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(1−フルオロナフタレン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(1−フルオロナフタレン−4−イル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(1−メチルナフタレン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;および3−メチル−1−(1−メチルナフタレン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る群から選択される請求項26記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグ。
- 有効量の請求項1記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークルを含む薬学的組成物。
- 有効量の請求項4記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークルを含む薬学的組成物。
- 有効量の請求項11記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークルを含む薬学的組成物。
- 有効量の請求項13記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークルを含む薬学的組成物。
- 有効量の請求項16記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークルを含む薬学的組成物。
- 有効量の請求項24記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークルを含む薬学的組成物。
- 有効量の請求項27記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークルを含む薬学的組成物。
- 実質的にその対応する(−)エナンチオマーを含まない、請求項1、13、または24記載の単離された(+)エナンチオマー。
- 実質的にその対応する(+)エナンチオマーを含まない、請求項1、13、または24記載の単離された(−)エナンチオマー。
- 次式IVの1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマーを生成するための方法であって:
式IV
式中Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基、非置換ナフチル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択された1〜4個の置換基を有するナフチル基であり、
(a)式中のArが上記に定義された通りである次式(i)
の化合物とエピクロルヒドリンまたはそのエナンチオマーと反応させて、次式(ii)
の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階;
(b)式(ii)の化合物を還元して、次式(iii)
の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階;
(c)式(iii)の化合物を結晶化して1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階を含む方法。 - (d)1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを薬学的に許容しうる塩に変換する段階を更に含む、請求項37記載の方法。
- エピクロロヒドリンまたはそのエナンチオマーは、S−(+)−エピクロロヒドリンであり、かつ1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーは(1R,5S)−(+)−1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンである、請求項37記載の方法。
- エピクロロヒドリンまたはそのエナンチオマーは、R−(−)−エピクロロヒドリンであり、かつ1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーは(1S,5R)−(−)−1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンである、請求項37記載の方法。
- 次式IVの1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成するための方法であって:
式IV
式中Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基、非置換ナフチル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択された1〜4個の置換基を有するナフチル基であり、
(a)式中のArが上記に定義された通りである次式(i)
の化合物とエピクロルヒドリンとを反応させて、次式(ii)
の化合物を生成する段階;
(b)式(ii)の化合物を還元して、次式(iii)
の化合物を生成する段階;
(c)式(iii)の化合物を(Boc)2Oと反応させて、次式(iv)
の化合物を生成する段階、
(d)式(iv)の化合物を結晶化させて、次式(v)
の化合物を生成する段階;
(e)式(v)の化合物を脱保護化して次式(vi)
の化合物を生成する段階;ならびに
(f)式(vi)の化合物を還元して1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成する段階を含む方法。 - (g)1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを薬学的に許容しうる塩に変換する段階、を更に含む、請求項41記載の方法。
- (j)式(xii)の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する段階、を更に含む、請求項43記載の方法。
- (k)式(xiii)の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する段階、を更に含む、請求項45記載の方法。
- 次式Vの1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成するための方法であって、
式V
式中のArは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基、非置換ナフチル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ(C1〜C3)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノから独立して選択された1〜4個の置換基を有するナフチル基であり、かつRは水素、メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、
(a)式中のRが上記の定義通りである次式(vii)の化合物、
を、式中のArが上記の定義通りである
と反応させて、次式(viii)の化合物
を生成する段階、
(b)式(viii)の化合物をシクロプロパン化して次式(ix)の化合物
を生成する段階;ならびに
(c)式(ix)の化合物を還元して1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成する段階を含む方法。 - (d)Rがメチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基の時に、段階(c)で生成された化合物を脱保護または脱アルキル化して、メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基を取り除く段階、を更に含む請求項47記載の方法。
- 1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを薬学的に許容しうる塩に変換する段階を更に含む、請求項47または48記載の方法。
- 1−(2,4−ジフロオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−エチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−エチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−エチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジフロオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−エチル−1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;および1−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る群から選択された化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを有効量、ならびに薬学的に許容しうるそのための担体または賦形剤を含む、ノルエピネフィリン、セロトニン、おおびドーパミンから選択される一種類または複数の生体アミン神経伝達物質の哺乳動物被験体における細胞取込みを阻害するのに有効である神経生物学的に活性な化合物。
- 細胞取込みは、哺乳動物細胞または組織内で阻害される、請求項50記載の神経生物学的に活性な化合物。
- シス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;シス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;トランス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;トランス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;シス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;トランス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;トランス−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−シクロプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−シクロプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−シクロプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソブチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソブチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−イソブチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−tert−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−tert−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;および(1S,5R)−3−tert−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る群から選択される化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグ、ならびに薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む、ノルエピネフィリン、セロトニン、おおびドーパミンから選択される一種類または複数の生体アミン神経伝達物質の哺乳動物被験体における細胞取込みを阻害するのに有効である神経生物学的に活性な化合物。
- 細胞取込は、哺乳動物細胞または組織内で阻害される、請求項52記載の神経生物学的に活性な化合物。
- 1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−メチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−メチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−メチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−エチル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−イソプロピル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−イソプロピル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−イソプロピル−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(2−エトキシナフタレン−6−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;および1−(2−エトキシナフタレン−6−イル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る群より選択される化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを有効量、ならびに薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む、ノルエピネフィリン、セロトニン、おおびドーパミンから選択される一種類または複数の生体アミン神経伝達物質の哺乳動物被験体における細胞取込みを阻害するのに有効である神経生物学的に活性な化合物。
- 細胞取込は、哺乳動物細胞または組織内で阻害される、請求項54記載の神経生物学的に活性な化合物。
- 1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1R,5S)−3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;(1S,5R)−3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(1−フルオロナフタレン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(1−フルオロナフタレン−4−イル)−3−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;1−(1−メチルナフタレン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;および3−メチル−1−(1−メチルナフタレン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る群から選択される化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを有効量、ならびに薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む、ノルエピネフィリン、セロトニン、およびドーパミンから選択される一種類または複数の生体アミン神経伝達物質の哺乳動物被験体における細胞取込みを阻害するのに有効である神経生物学的に活性な化合物。
- 細胞取込は、哺乳動物細胞または組織内で阻害される、請求項56記載の神経生物学的に活性な化合物。
- 哺乳動物被験体における中枢神経系(CNS)障害を処理または防止するための方法であって、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項4または11記載の化合物を前記被験体に投与することを含む方法。
- CNS障害は抑鬱である、請求項58記載の方法。
- CNS障害は不安障害である、請求項58記載の方法。
- CNS障害は注意欠損障害である、請求項58記載の方法。
- 哺乳動物被験体における中枢神経系(CNS)障害を処理または防止するための方法であって、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項16または27記載の化合物を前記被験体に投与することを含む方法。
- CNS障害は抑鬱である、請求項62記載の方法。
- CNS障害は不安障害である、請求項62記載の方法。
- CNS障害は注意欠損障害である、請求項62記載の方法。
- 哺乳動物被験体における中枢神経系(CNS)障害を処理または防止するための方法であって、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項29または30記載の薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
- CNS障害は抑鬱である、請求項66記載の方法。
- CNS障害は不安障害である、請求項66記載の方法。
- CNS障害は注意欠損障害である、請求項66記載の方法。
- 哺乳動物被験体における中枢神経系(CNS)障害を処理または防止するための方法であって、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項32または34記載の薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
- CNS障害は抑鬱である、請求項70記載の方法。
- CNS障害は不安障害である、請求項70記載の方法。
- CNS障害は注意欠損障害である、請求項70記載の方法。
- 哺乳動物被験体における中枢神経系(CNS)障害を処理または防止するための方法であって、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項46または48記載の神経学的に活性な組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
- CNS障害は抑鬱である、請求項74記載の方法。
- CNS障害は不安障害である、請求項74記載の方法。
- CNS障害は注意欠損障害である、請求項74記載の方法。
- 哺乳動物被験体における中枢神経系(CNS)障害を処理または防止するための方法であって、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項50または52記載の神経学的に活性な組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
- CNS障害は抑鬱である、請求項57記載の方法。
- CNS障害は不安障害である、請求項57記載の方法。
- CNS障害は注意欠損障害である、請求項57記載の方法。
- 式中のArはフェニルまたは、アリール環に複数の置換を有する他の芳香族基であり、Rは水素、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C9シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C3)アルキル、C1〜C3アルカノイル、カルバマート、ハロ(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、C1〜C3アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、およびジ(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエチル、および2−メトキシエチルから選択される、
から成る群より選択される化合物。 - 多重置換1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成するための合成工程中間体または混合物として提供される、請求項82記載の化合物。
- 多重置換1−アリール−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成するための合成工程中間体または混合物として提供される、請求項84〜92の何れかに記載の化合物。
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