JP2022516798A

JP2022516798A - ジアザビシクロ［６．２．０］デカン関連化合物の合成のための方法

Info

Publication number: JP2022516798A
Application number: JP2021540181A
Authority: JP
Inventors: フランシスジー．ファン，; ブランコミタセヴ，; ジョンヤン，
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2019-01-09
Filing date: 2020-01-09
Publication date: 2022-03-02
Also published as: EP3908587A1; WO2020146568A1; CN113661166A; US20220112207A1; EP3908587B1

Abstract

ジアザビシクロ［６．２．０］デカン化合物の合成ための方法が提供される。該合成は、キラルラクトンの立体選択的合成、続いて、一連の化学選択的反応を介するアゼチジン形成によって進行する。二環化は、ジアゾビシクロ［６．２．０］デカン関連化合物の形成とともに生じる。【選択図】なし

Description

政府支援の記述

この発明は、査読付き医学研究プログラム下で合衆国国防総省によって授与された授与番号Ｗ８１ＸＷＨ－１６－１－０７１９下の政府支援で行われた。政府は、本発明において、ある特定の権利を有する。

関連出願の相互参照

この出願は、２０１９年１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／７９０，３４０号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、１，６－ジアザビシクロ［６．２．０］デカンを生成するための、立体化学的に定義された合成に関する。

マラリアは、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生性原虫によって引き起こされる感染性疾患である。マラリアの根絶は、プラスモジウムの複雑な生活環及び寄生生物耐性の出現により困難であった。抗マラリア化合物を同定するために、多様性配向型合成（ＤＯＳ）が使用されてきた。例えば、フェニルアラニル－ｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤ＢＲＤ７９２９が同定された。ＢＲＤ７９２９は、寄生生物生活環の全ての段階において活性を呈する。

（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ）－１０－［（ジメチルアミノ）メチル］－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－９－［４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１，６－ジアザビシクロ［６．２．０］デカン－６－カルボキシアミドという化学名を有するＢＲＤ７９２９が、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０２８９２３５号において報告されている。ＢＲＤ７９２９は、以下の構造を有する：

同様に、以下の構造（式ＸＩＶ、又は化合物２２）によって示される化合物も、マラリア及びクリプトスポリジウム症を含めて、寄生生物によって伝播される疾患の処置及び／又は予防において有用であるとして同定された：

本明細書において依拠されるとともにその全体が組み込まれる国際公開第２０１８／１７５３８５号を参照されたい。

その上、寄生生物によって伝播される疾患（例えば、マラリア及びクリプトスポリジウム症を含める）と闘うための治療において有用であるとして記載されている追加の関連化合物及びそれらの合成が、国際公開第２０１８／１７５３８５号；Ｌｏｗｅ，Ｊ．Ｔ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆａｄｉｖｅｒｓｅｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆａｚｅｔｉｄｉｎｅ－ｂａｓｅｄｓｃａｆｆｏｌｄｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣＮＳ－ｆｏｃｕｓｅｄｌｅａｄ－ｌｉｋｅｌｉｂｒａｒｉｅｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７７、７１８７～７２１１（２０１２）；Ｍａｅｔａｎｉ、Ｍ．ら、ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａＢｉｃｙｃｌｉｃＡｚｅｔｉｄｉｎｅｗｉｔｈＩｎＶｉｖｏＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＡｃｔｉｖｉｔｙＥｎａｂｌｅｄｂｙＳｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ，ＤｉｒｅｃｔｅｄＣ（ｓｐ^３）－ＨＡｒｙｌａｔｉｏｎ、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１３９、１１３００～１１３０６（２０１７）；及びＫａｔｏ、Ｎ．ら、Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ－ｏｒｉｅｎｔｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｙｉｅｌｄｓｎｏｖｅｌｍｕｌｔｉｓｔａｇｅａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ５３８、３４４～３４９（２０１６）に見出すことができ、これらの全てが本明細書において依拠されるとともにそれら全体が組み込まれる。

寄生生物疾患のための化合物の調製及び処置に関連した追加の参照としては、以下：国際公開第２０１５０７０２０４号、国際公開第２０１５００２７５５号、国際公開第２０１６１７２６３１号及び米国特許出願公開第２０１８／０１９４７６８号が挙げられ、これらの全てが本明細書において依拠されるとともに参照によりそれら全体が組み込まれる。

しかしながら、長い、低収率の及び／又はコストがかかる合成経路は、この化合物の有用性を制限する。ＢＲＤ７９２９、式ＸＩＶ及び関連化合物は、治療的価値を有することが知られている一方で、それらの生成への合成経路の改善は、同時に、このクラスの化合物のさらなる医薬品化学探索を提供するとともに生成のそれらのコストを低減することができ、それによって、これらの治療薬の開発及び／又は広く行き渡った送達を、より実現可能にする。したがって、これらの潜在的な抗マラリア化合物を作製するための合成の改善の必要がある。

一実施形態は、式Ｉ：

によって示される固体化合物を形成する方法を対象とする。

式Ｉにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；Ｒ_３は、－Ｏ^－であり；正の対イオンが、式Ｉとイオン結合し；Ｐ_１は、窒素保護基である。該方法は、式ＩＩ

の反応物を塩基と反応させること、及びキラル試薬を用いる結晶化によってラセミ混合物を分割することを含む。

一実施形態において、Ｒ_１は、

である。

別の実施形態において、Ｐ_１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈからなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｐ_１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である。

別の実施形態において、塩基と反応させるステップは、リチウムジイソプロピルアミンであり、ＺｎＣｌ_２の存在下である。

別の実施形態において、キラル試薬は、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミンである。

式Ｉによって示される化合物を形成する別の実施形態において、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；Ｒ_３は、－Ｏアルキルであり；Ｐ_１は、窒素保護基である。該方法は、式ＩＩＩ

（式中、Ｘ_１は、ハロゲン原子である）
の反応物をキラルスルフィニルイミンと反応させることを含む。

一実施形態において、Ｒ_１及びＸ_１は、各々－Ｂｒであり、キラルスルフィニルイミンは、

であり；Ｒ_４及びＲ_５は、線状又は分岐アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ_４は、－Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ_５は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。

別の実施形態において、反応させることは、Ｚｎの存在下である。

別の実施形態は、式ＩＶ：

によって示される化合物を形成する方法を対象とし得る。

式ＩＶにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１及びＰ_２は、同じ又は異なっており、窒素保護基を表す。該方法は、式Ｖ：

のラクトンを式Ｉ

（式中、Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；Ｒ_３は、－ＯＨ、－Ｏアルキル、－Ｏ^－であり；Ｒ_３が－Ｏ^－である場合、正の対イオンが、式Ｉとイオン結合し；Ｐ_１は、窒素保護基である）
の化合物から形成すること；式Ｖのラクトンを式ＶＩ：

の化合物に還元すること；及び式ＶＩの不飽和炭素に共有結合しているアルコール性基を脱離基に変換することで、窒素求核試薬と反応して式ＩＶの化合物を発生させる中間体を形成することを含む。

一実施形態において、窒素求核試薬は、フタルイミドである。

別の実施形態において、Ｒ_１は、

であり、Ｒ_２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ^－であり、Ｐ_１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である。

別の実施形態において、式Ｖのラクトンは、式Ｉの化合物をハロゲンの電気陽性供給源と極性溶媒中で反応させることによって形成される。

別の実施形態において、ハロゲンの電気陽性供給源は、Ｉ_２であり、極性溶媒は、ＣＨ_３ＣＮの水性混合物である。当業者は、限定せずに、水、ＴＨＦの水溶液、ＤＭＦ、又は他の極性プロトン性若しくは極性非プロトン性水混和性溶媒を含めて、使用することができる様々な極性溶媒を容易に認識されよう。

別の実施形態において、式Ｖのラクトンは、式Ｉの化合物をＩ_２と極性溶媒中で反応させることで第１の生成物を形成すること、及び第１の生成物をＮａＮ_３と反応させることで式Ｖの化合物を形成することによって形成される。

別の実施形態において、還元することは、ＮａＢＨ_４を用いて行われる。

別の実施形態において、脱離基は、メシレート基であり、中間体は、以下の構造：

の一方又は両方によって示される。

別の実施形態において、Ｐ_１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３から以下の構造：

に変換される。

別の実施形態において、Ｒ_１は、－Ｂｒであり、Ｒ_２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｐ_１は、－Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

別の実施形態において、Ｐ_１は、－Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３から以下の通りの構造：

に変換される。

別の実施形態において、式Ｖのラクトンは、式Ｉの化合物をハロゲン化物の電気陽性供給源と極性溶媒中で反応させることで第１の生成物を形成すること、及び第１の生成物をＮａＮ_３と反応させることで式Ｖの化合物を形成することによって形成される。

別の実施形態において、式Ｖのラクトンは、ＮａＢＨ_４で還元されることで、以下の化合物：

を形成する。

の一方又は両方によって示される。

別の実施形態は、式ＶＩＩＩ：

の構造によって示される化合物を作製する方法を対象とし得る。

式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_６及びＲ_７は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、アルキル、－Ｏアルキルから選択されるか、又はＲ_６及びＲ_７は、それらが結合している原子と一緒に、環を形成し；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環系又は二環式環系を形成し；Ｒ_１０は、－Ｈ、直鎖又は分岐アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－ヘテロアリールであり；アルキル、アリール及びヘテロアリールは、１個又は複数のハロゲン原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって任意選択で置換されている。該方法は、式ＩＶ：

によって示される化合物を置換γ－ヒドロキシアルデヒドと反応させること、及び二環化を実施することを含む。

一実施形態において、γ－ヒドロキシアルデヒドは、以下の構造：

（式中、Ｒ_１１は、－Ｈ又は酸素保護基であり；Ｒ_１２は、－Ｈ又は－ＣＨ_２ＯＨである）
によって示される。

別の実施形態において、γ－ヒドロキシアルデヒドは、

であり、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の中間体：

を経て作製される。

別の実施形態において、該方法は、酸化をさらに含み、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の中間体：

を経て作製される。

別の実施形態において、該方法は、還元及び二環化をさらに含み、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の中間体：

を経て作製される。

別の実施形態において、該方法は、さらなる還元を含み、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の中間体：

を経て作製される。

別の実施形態において、式ＸＩＩＩの化合物は、４－メトキシフェニルイソシアネートと反応し、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の構造：

によって示される。

本発明の別の目的は、式ＩＶ

によって示される化合物を形成する方法を対象とする。

式ＩＶにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１及びＰ_２は、同じ又は異なっており、窒素保護基を表す。該方法は、式ＶＩ

の不飽和炭素に共有結合しているアルコール性基を脱離基に変換することで、窒素求核試薬と反応して式ＩＶの化合物を発生させる中間体を形成することを含む。

一実施形態において、脱離基は、メシレート基であり、中間体は、以下の構造：

の一方又は両方によって示される。

別の実施形態において、窒素求核試薬は、フタルイミドである。

本発明の１つの有益な発見は、置換アゼチジンを調製するための化学選択的タンデムプロセスである。これは、酸素脱離基置き換えに優先して開口する特注の求核性アジリジンの第１の例又は第１の例のうちの１つであり得、化学的反応性を調整する際の環ひずみエネルギー軽減の重要性を強調している。本発明の別の有益な発見は、アジド－アルデヒドから直接的に８員環を構築するためのアザ－ウィッティヒ／還元配列の適用である。

別の実施形態は、式Ｉ：

によって示される化合物を対象とし、式Ｉにおいて、Ｒ_１は、

であり；Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；Ｒ_３は、－Ｏ^－であり、正の対イオンが、式Ｉとイオン結合するか、又はＲ_３は、－ＯＨであり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである。

別の実施形態は、式ＩＶ：

によって示される化合物を対象とする。

式ＩＶにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１及びＰ_２は、同じ又は異なっており、窒素保護基又は－Ｈを表す。

別の実施形態は、式Ｖ：

によって示される化合物を対象とする。

式Ｖにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである。

別の実施形態は、式ＶＩ：

によって示される化合物を対象とする。

式ＶＩにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである。

別の実施形態は、式ＶＩＩ：

によって示される化合物を対象とする。

式ＶＩＩにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである。

別の実施形態は、式ＶＩＩｂ：

によって示される化合物を対象とする。

式ＶＩＩｂにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである。

別の実施形態は、式ＶＩＩＩ：

によって示される化合物を対象とする。

であり；Ｒ_６及びＲ_７は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、アルキル、－Ｏアルキルから選択されるか、又はＲ_６及びＲ_７は、それらが結合している原子と一緒に、環を形成し；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し；Ｒ_１０は、－Ｈ、直鎖又は分岐アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－ヘテロアリールであり、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、１個又は複数の水素原子、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている。

別の実施形態は、式Ｘ：

によって示される化合物を対象とする。

式Ｘにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数の水素原子、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている。

別の実施形態は、式ＸＩ：

によって示される化合物を対象とする。

式ＸＩにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

別の実施形態は、式ＸＩＩ：

によって示される化合物を対象とする。

式ＸＩＩにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている。

別の実施形態は、式ＸＩＩＩ：

によって示される化合物を対象とする。

式ＸＩＩＩについて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

別の実施形態は、式ＸＶ：

によって示される化合物を対象とする。

式ＸＶについて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり、
Ｚは、以下のうちの１つから選択される４員の窒素含有複素環である：

（Ｐ_１及びＰ_２は、同じ又は異なっており、窒素保護基又は－Ｈである）；

（Ｒ_６及びＲ_７は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、アルキル、－Ｏアルキルから選択されるか、又はＲ_６及びＲ_７は、それらが結合している原子と一緒に、環を形成し；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し；Ｒ_１０は、－Ｈ、直鎖又は分岐アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－ヘテロアリールであり、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）；

（Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）；

（Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）；及び

（Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって任意選択で置換されている）。

別の実施形態は、式ＸＶによって示される化合物：

［式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり、
式ＸＶにおいて、Ｚは、

（Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；Ｒ_３は、－Ｏ^－であり、正の対イオンが、式ＸＶＩとイオン結合するか、又はＲ_３は、－ＯＨであり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）；

（Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）；

（Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）；

（Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）；及び

（Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）
の１つから選択される]又はその薬学的に許容される塩を対象とする。

本明細書において提供されている化合物は、以下に限定されないが、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＶの化合物を含めて、薬学的に許容される塩として提供することができる。「薬学的に許容される塩」は、本明細書において使用されている場合、本開示における化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持するとともにそれが投与される対象に対して及びそれが投与される文脈において任意の不当に有害な又は望ましくない効果を与えない任意の塩である。薬学的に許容される塩としては、以下に限定されないが、金属錯体並びに無機酸及びカルボン酸の両方の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、金属塩、例えばアルミニウム塩、カルシウム塩、鉄塩、マグネシウム塩、マンガン塩及び錯塩も挙げられる。加えて、薬学的に許容される塩としては、以下に限定されないが、酸性塩、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アキセチル、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭素塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、エシレン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサミン酸塩、ヘキシルレゾルシノール酸塩、ヒドラバミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ムコン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ｐ－ニトロメタンスルホン酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、モノ水素リン酸塩、二水素のリン酸塩、フタル酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩は、以下に限定されないが、システインを含めて、アミノ酸から誘導することができる。化合物を塩として生成するための方法は、当業者に知られている（例えば、Ｓｔａｈｌら、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄＵｓｅ、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ；ＶｅｒｌａｇＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２；Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１、１９７７を参照されたい）。

本発明の他の態様及び利点は、以下の記載、図面及び添付の請求項から明らかである。

化合物５についてのＯＲＴＥＰ投射を示す図である。化合物３２についてのＯＲＴＥＰ投射を示す図である。

発明の詳細な記載

本明細書において使用されている用語は、当業者によって良く理解されると思われる一方で、定義は、本明細書に開示されている主題の説明を容易にするために本明細書において説明されている。

別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語は、本明細書に開示されている主題が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は同等の任意の方法、装置及び材料は、現在開示されている主題の実践又は試験において使用することができるが、代表的な方法、装置及び材料が、本明細書に記載されている。

方法又はプロセスステップの全ての組合せは、本明細書で使用される場合、別段に特定されていないか、又は参照されている組合せが作られる文脈によって矛盾すると明らかに含意されていない限り、任意の順序で行うことができる。

本開示の方法及び装置は、その構成要素を含めて、本明細書に記載されている実施形態の必須の要素及び限定、並びに本明細書に記載されている若しくはそうでなければ有用な任意の追加の若しくは任意選択の構成要素若しくは限定を含むか、これらからなるか、又はこれらから必須になることができる。

別段に表示されていない限り、本明細書及び請求項において使用されている成分の物理的な寸法、分量を表現する全ての数、反応条件などの特性、その他もろもろは、全ての例において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきであり、したがって、それに反して示されていない限り、この明細書及び請求項において説明されている数値パラメータは、現在開示されている主題によって得られようとされる所望の特性に依存して変動することができる近似値である。

「アルキル」という用語は、分岐、直鎖及び環式の置換又は非置換の飽和脂肪族の炭化水素基を含む。アルキル基は、約１個～約２４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２４」）、約７個～約２４個の炭素原子（「Ｃ７－Ｃ２４」）、約８個～約２４個の炭素原子（「Ｃ８～Ｃ２４」）、又は約９個～約２４個の炭素原子（「Ｃ９～Ｃ２４」）を含むことができる。アルキル基は、約１個～約８個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ８」）、約１個～約６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６」）、又は約１個～約３個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ３」）も含むことができる。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルメチル基及びネオヘキシル基が挙げられる。

「アリール」という用語は、６員～１４員の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素環系を含む。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式及び三環式環系を含めて、５員～１４員の、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するとともに少なくとも１個の炭素原子を含有する芳香族複素環を含む。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニル及びオキサゾリルである。

酸素保護基としては、限定せずに、例えば、ベンジル基又は置換ベンジル基、シリル基又は置換シリル基、アセチル基又は他のエステル保護基、メトキシメチルエーテル又は他のメトキシエーテルが挙げられる。当業者は、参照により本明細書に完全に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．（２０１４）において同定されているものなど、他の許容される保護基を認識されよう。

当業者は、本発明の実施形態に従って使用することができる多種多様な窒素保護基を認識されよう。参照により本明細書に完全に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版も参照されたい。有用な窒素保護基としては、例えば、以下に限定されないが、９－フルオレニルメチルカルバメート；ｔ－ブチルカルバメート；２－ニトロベンゼンスルホニル；４－ニトロベンゼンスルホニル；カルバミン酸ベンジル；アセトアミド；トリフルオロアセトアミド；フタルイミド；ベンジルアミン；トリフェニルメチルアミン；ベンジリデンアミン；及びｐ－トルエンスルホンアミドを挙げることができる。

略語。ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（ＸＰｈｏｓＧ３）は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＸＰｈｏｓ－Ｇ３－Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）である。デス・マーチンペルヨージナンは、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）である。ＭＴＢＥは、メチル第３級－ブチルエーテルである。本明細書で使用される場合、「Ｎｓ」又は「ノシル」は、２－ニトロフェニルスルホニル基を指し；「Ｍｓ」又は「メシル」は、メタンスルホニル基を指し；「ＴＦＡ」は、トリフルオロアセチル基を指す。

ある特定の立体異性体のみが任意の所与の請求項において表されることがある一方で、当業者は、エナンチオマー又は他の立体異性体が適切な対応するキラル出発材料又は中間体の製造を介して作製され得ることを認めるであろう。

図示されている構造とその構造に与えられている名前との間に矛盾があるならば、図示されている構造が支配する。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていないならば、該構造又は構造の部分は、それの全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。

経路Ａ合成
（メチル（Ｅ）－３－（４－ブロモフェニル）アクリレート）１を得るための４－ブロモ桂皮酸のエステル化

塩化チオニル（１７６ｍＬ、２４２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０００ｍＬ）中の４－ブロモ桂皮酸（５００ｇ、２２０２ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液に滴下により２０分かけて添加し、この間、反応温度は４０℃より低いままであった。混合物を次いで還流に１時間加熱し、この間、混合物は均質になった。溶液をゆっくり室温にすることで、白色の懸濁液が得られた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを冷メタノールで２回洗浄することで、１が白色の固体として得られた。濾液を元の体積の半分に濃縮し、再び濾過し、フィルターケーキを冷メタノールで洗浄した。該手順をさらに２回反復することで、追加の１が得られた（合わせて５２３ｇ、９８％の収率）。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz,1 H), 3.81 (s, 3 H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 167.1, 143.4, 133.2, 132.1, 129.4, 124.5, 118.5, 51.8.

（メチル（Ｅ）－３－（４－（フェニルエチニル）フェニル）アクリレート）２を得るための１の薗頭反応

１（２８５ｇ、１１８０ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（２５００ｍｌ）中に溶解させることで、清澄な均質溶液が得られた。溶液を窒素ガスで３０分間スパージングした後に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６９ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、ビス（ベンゾニトリル）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．４５３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．６８５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱した後に、フェニルアセチレン（１３６ｍＬ、１２３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加することで、還流までの内部温度の増加及び沈殿物の形成によって示されている通りに反応を最初に開始し、次いで、発熱反応の還流を維持した。添加が完了した後、混合物を８０℃でさらに１時間撹拌し、次いでゆっくり５０℃にし、反応物を水（２０００ｍＬ）でクエンチした。混合物を撹拌しながら室温にし、次いで濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し（２００ｍＬ×３）、次いで、真空下にて４０℃で乾燥させることで、ＮＭＲスペクトルに基づいて純粋である２（２９６ｇ、９６％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 6 H), 7.38 - 7.35 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1 H),3.83 (s, 3 H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 167.2, 143.9, 134.1, 132.0, 131.6, 128.5, 128.4, 128.0, 125.2,122.9, 118.4, 91.6, 89.0, 51.7.

（（Ｅ）－３－（４－（フェニルエチニル）フェニル）プロパ－２－エン－１－オール）３を得るための２の還元

ジクロロメタン（３１５０ｍｍｏｌ）中の２（２１０ｇ、８０１ｍｍｏｌ）の清澄な無色の溶液を、ドライアイス－アセトン浴中で－７８℃に冷却し、この間、溶液が白色の懸濁液になった。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２５ｗｔ．％、９３４ｇ、１６４１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、次いで、混合物をゆっくり１２時間かけて－２０℃にした。反応物を水（４２００ｍＬ）中の酒石酸カリウムナトリウム四水和物（９２６ｇ、３２８２ｍｍｏｌ）の溶液で慎重にクエンチし、混合物を室温で１２時間撹拌した。２つの相を分離させ、水性相をジクロロメタン（１７００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、ＮＭＲスペクトルに基づいて純粋である３（１８４ｇ、９８％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 - 7.48 (m, 4 H),7.39 - 7.34 (m, 5 H), 6.63 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.41 (dt, J = 16.0, 5.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 2 H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ 136.6, 131.8, 131.6, 130.4, 129.5, 128.3, 128.3,126.4, 123.2, 122.4, 90.1, 89.4, 63.6.

（（Ｅ）－３－（４－（フェニルエチニル）フェニル）アリル（２，２，２－トリフルオロアセチル）グリシネート）４を得るためのＮ－（トリフルオロアセチル）グリシンを用いる３のエステル化

３（１８４ｇ、７８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（トリフルオロアセチル）グリシン（１３６ｇ、７９３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（９．５９ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（１８４０ｍＬ）に入れることで、黄色の懸濁液が得られた。懸濁液を氷浴中で１０℃まで冷却し、この時、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１２８ｍＬ、８２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する一方で、内部温度を１５℃より低く維持した。混合物をゆっくり室温にし、終夜撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を酢酸エチル／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１：１、３６８０ｍＬ）の混合溶媒に入れ、重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ×２）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をイソプロパノール中で結晶化することで、４（２４０ｇ、７９％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 - 7.50 (m, 4 H),7.40 - 7.34 (m, 5 H), 6.90 (br s, 1 H), 6. 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.31(dt, J = 16.0, 6.6 Hz, 1 H), 4.88 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 2 H), 4.19 (d, J = 5.0Hz, 1 H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168.0, 135.5, 134.9, 131.9, 131.6, 128.4, 126.6, 123.3,123.1,122.5, 90.5, 89.1, 66.6, 41.4.

（（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミニウム（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（フェニルエチニル）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタ－４－エン酸）５を得るための、４のクライゼン転位、及び（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミンを使用するキラル分割

リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の調製：テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２２．８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６２．０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくり処理する一方で、内部温度を２０℃より低く維持した。氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。

別々の容器中にて、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の４（２０．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス－アセトン浴中で冷却することで、黄色の懸濁液が得られた。懸濁液を塩化亜鉛（２－メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ、４０．８ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理する一方で、内部温度を－６０度より低く維持した。この混合物に、ＬＤＡ溶液をゆっくり添加する一方で、内部温度－６５℃より低く維持し、この間、混合物は添加の終わりに向かって暗青色の均質な溶液になった。反応混合物を該温度で６０分間維持した。冷却浴を除去し、反応混合物をゆっくり室温にし、この間、混合物は暗オレンジ色になった。反応物を塩酸（１Ｍ、３３６ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）でクエンチし、この間、内部温度は３５℃に上がった。２つの相を分離させ、水性相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１６０ｍＬ）に入れた。混合物を還流温度に加熱することで、ほとんど清澄な溶液が得られた。溶液を（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（１２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）で処理することで清澄な溶液が得られ、この溶液から、沈殿物がすぐに形成し始めた。かき混ぜながら、混合物をゆっくり室温にし、次いで、氷浴中で冷却した。生成物を濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、５（１０．７ｇ、４０．８％の収率、ｅ．ｒ．＝１６．８：１）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.52 - 7.49 (m, 2 H),7.46 - 7.39 (m, 7 H), 7.39 - 7.34 (m, 3 H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.24 -6.14 (m, 1 H), 5.13 - 5.09 (m, 2 H), 4.70 (d, 8.2 Hz, 1 H), 4.44 (q, J = 7.0Hz, 1 H), 3.86 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); ¹³CNMR (75 MHz, MeOH-d₄) δ 175.5, 142.2, 140.1,139.1, 132.7, 132.6, 130.5, 130.3, 130.0, 129.7, 129.5, 127.7, 124.9, 123.2,117.4, 90.2, 90.1, 61.0, 54.3, 52.5, 21.0.

（Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（アジドメチル）－２－オキソ－４－（４－（フェニルエチニル）フェニル）テトラヒドロフラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）７を得るための、５のヨードラクトン化及びアジ化ナトリウムでの置換

アセトニトリル（４９４ｍＬ）及び水（１２４ｍＬ）中の５（３０．９ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の白色の乳状懸濁液を０℃に冷却し、ヨウ素（３０．８ｇ）で処理することで、暗赤色の溶液が得られ、この溶液を該温度で１時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム（２８．８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）で処理すること、及び１０分間撹拌することによって、反応物をクエンチし、この間、該反応物は薄黄色になった。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）に入れ、２つの相を分離させた。有機相を１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗製物（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヨードメチル）－２－オキソ－４－（４－（フェニルエチニル）フェニル）テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアミド）６が赤色のゴム状物質として得られた。

上記の粗製物６をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８５ｍＬ）に入れ、アジ化ナトリウム（１５．８ｇ、２４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、４５℃に加熱し、さらに１２時間撹拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）に入れ、水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。水性相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ヘプタン（１００ｍＬ）中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１３０ｇ）の短いパッドに通過させた。濾液を濃縮することで７が薄黄色の泡状固体として得られ、この固体を精製することなく使用した。

アジドラクトン（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アミノ－５－アジド－３－（４－（フェニルエチニル）フェニル）ペンタン－１，４－ジオール）７からアミノジオール９の調製

上記の粗製物７（２６．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２６０ｍＬ）に入れることで、無色の溶液が得られた。溶液を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．７６ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を該温度で２時間撹拌することで、白色の懸濁液が得られた。氷浴を除去し、次いで、混合物を室温にし、混合物を次いで４５℃にすると、泡が形成するのを止み、混合物が均質になった。溶液を炭酸カリウム（２５．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及び水（１３ｍＬ）で処理し、該温度で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン（３９０ｍＬ）に入れた。この混合物をセライト（２６ｇ）で処理し、セライトのパッドを介して濾過して、塩化メチレン（２６０ｍＬ×２）で濯いだ。濾液を濃縮することで、オレンジ色の固体が得られ、この固体を、ジクロロメタン（１％アンモニア水、２０００ｍＬで条件付けされた）中２０％のメタノールで溶出するシリカゲル（１６０ｇ）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を結晶化（酢酸イソプロピル／イソプロパノール＝３：１、濃縮された母液、さらに結晶化されたアセトニトリル、次いで酢酸エチル中にて）することで、９が白色の固体として（７．０１ｇ）得られた。９の別の画分を粗製物として母液中で得た（ＥＬＳＤによって示されている場合に８０％の純度を有する濃縮物９．８ｇに基づき７．８４ｇ、５～７３％の合わせた収率）。
¹H NMR(400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.53 - 7.49 (m, 4 H),7.40 - 7.36 (m, 3 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.31 (ddd, J = 9.8, 6.2, 2.7Hz, 1 H), 3.49 - 3.45 (m, 1 H), 3.40 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 1 H), 3.33 - 3.32(m, 1 H), 3.29 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1 H),3.03 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1 H); ¹³CNMR (75 MHz, MeOH-d₄) δ 138.4, 131.2, 131.1,129.4, 128.1, 128.0, 123.1, 122.0, 88.9, 88.4, 70.8, 64.4,55.6, 52.4, 50.1.

アゼチジン（２－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（アジドメチル）－１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－３－（４－（フェニルエチニル）フェニル）アゼチジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン）１２を得るための、９のワンポットＮ－ノシル化及びビス－Ｏ－メシル化；タンデムＮ－求核置換

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の９（２．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．９７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．９８ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液で処理する一方で、内部温度を６℃より低く維持した。混合物を該温度で３０分間撹拌し、この間、混合物は均質になった。溶液を次いで、塩化メタンスルホニル（１．３９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）で処理し、該温度で３０分間撹拌した。反応物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に入れた。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮することで、ビス－メシレート１１及びアジリジン中間体からなる粗製物が得られた。

上記の粗製物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に入れ、炭酸カリウム（２．４７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（１．６５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）で処理し、室温６０時間で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に入れ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をイソプロパノール（３０ｍＬ）に入れ、沸騰させることで、均質な溶液が得られ、この溶液をかき混ぜながらゆっくり室温にし、この間、生成物が沈殿した。生成物を濾過し、イソプロパノール（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、１２（３．１４ｇ、８３％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1 H), 7.85 - 7.75 (m, 4 H), 7.72 - 7.69 (m, 3 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.39 - 7.35 (m, 3 H), 4.93(dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1 H), 4.55 (dt, J = 9.3, 3.9 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J =14.4, 6.2 Hz, 1 H), 3.79 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J = 12.8, 9.3 Hz, 1 H); ¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ 167.6, 149.3, 134.8,134.0, 132.6, 132.2, 132.0, 131.8, 131.7, 131.6, 130.5, 128.4, 128.3, 127.4,124.3, 123.5, 123.3, 123.1, 90.4, 88.8, 62.5, 61.9, 48.7, 42.4, 37.5.

１２の脱保護及び還元的アミノ化による（２－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（アジドメチル）－１－（（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－３－（４－（フェニルエチニル）フェニル）アゼチジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン）１５の調製

テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の１２（５．８４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）及び１－ドデカンチオール（２．６５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の清澄な無色の溶液を、氷浴中にて４℃の内部温度に冷却した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加する一方で、内部温度を１０℃より低く維持し、この間、混合物は暗赤色になった。氷浴を除去し、混合物を室温にした。混合物を該温度で１時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れた。２つの相を分離させ、水性相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮することで、粗製物１３が黄色のゴム状物質として得られた。

粗製物１３を１４（２．１１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と組み合わせ、メタノール（７０ｍＬ）に入れることで、黄色の溶液が得られ、この溶液を酢酸（２．６４ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２４時間撹拌した後に、追加の酢酸（２．６４ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の第３の分量を添加し、混合物をさらに６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１４０ｇ）カラムに通して濾過し、塩化メチレン（７００ｍＬ）及び次いで酢酸エチル（７００ｍＬ）で濯いだ。酢酸エチル濾液を濃縮することで、１５（５．３４ｇ、９３％）が薄黄色の泡状固体として得られ、この固体をさらに精製することなく使用した。

（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アジドメチル）－４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３－（４－（フェニルエチニル）フェニル）アゼチジン－１－イル）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルバルデヒド）１６を得るための、１５の１，２－ジオールの酸化的開裂

テトラヒドロフラン（６４ｍＬ）及び水（６．４ｍＬ）中の１５（５．３４ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の清澄な無色の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（２．７６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、この間、該混合物が白色の乳状懸濁液になった。懸濁液を酢酸エチル（５００ｍＬ）に入れ、水性のチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を濃縮することで、１６が白色の泡状固体として得られ、この固体を精製することなく使用した。

アザ－ウィッティヒ反応、続いて還元を使用する、１６から（２－（（（３ａＲ，６ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，１０ａＳ）－２，２－ジメチル－７－（４－（フェニルエチニル）フェニル）オクタヒドロ－５Ｈ－アゼト［１，２－ａ］［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］［１，４］ジアゾシン－８－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン）１８への変換

上記の粗製物１６をメタノール（３０ｍＬ）に入れることで、清澄な無色の溶液が得られた。溶液を、メタノール（５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌する白色の懸濁液に、室温で８時間かけてゆっくり添加し、この間、混合物が無色の均質な溶液になった。溶液を該温度で６時間さらに撹拌した後に、酢酸（２．４６ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６４８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を該温度で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗製物１８が無色のゴム状物質として得られた。

１８から（（３ａＲ，６ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，１０ａＳ）－８－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチル－７－（４－（フェニルエチニル）フェニル）オクタヒドロ－５Ｈ－アゼト［１，２－ａ］［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］［１，４］ジアゾシン－５－カルボキシアミド）１９への変換

上記の粗製物１８をジクロロメタン（５７ｍＬ）に入れ、４－メトキシフェニルイソシアネート（１．３４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間維持し、次いで濃縮した。残渣をイソプロパノール／アセトニトリル（１：１、１００ｍＬ）の混合溶媒中で結晶化することで、１９（１．６０ｇ）が白色の固体として得られた。母液を濃縮し、ヘプタン中５０％～６０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、追加の１９（１．０ｇ、１２～４３％の合わせた収率）が得られた。
¹H NMR(400 MHz, DMF-d₇) δ 8.44 (s, 1H), 7.88 (s,4H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 4 H), 7.51 - 7.44 (m, 3 H), 7.37- 7.33 (m, 2 H), 6.87 - 6.83 (m, 2 H), 4.50 - 4.47 (m, 1 H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.08 (br dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 1 H), 3.97 (br dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 1 H),3.87 - 3.65 (m, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.52 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1 H), 3.48 (s,1 H), 3.10 (br t, J = 2.1 Hz, 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H); ¹³CNMR (75 MHz, DMF-d₇) δ 168.9, 163.3, 157.5,156.1, 138.5, 135.5, 135.0, 133.1, 132.6, 132.4, 132.3, 129.9, 129.8, 124.1,124.1, 122.4, 122.1, 114.8, 108.1, 90.5, 90.5, 78.9, 77.4, 68.0, 66.5, 59.0,56.1, 50.7, 47.4, 45.0, 39.7, 28.9, 26.3.

（（３ａＲ，６ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，１０ａＳ）－８－（アミノメチル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチル－７－（４－（フェニルエチニル）フェニル）オクタヒドロ－５Ｈ－アゼト［１，２－ａ］［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］［１，４］ジアゾシン－５－カルボキシアミド）２０を得るための、１９のフタルイミドの加水分解

メタノール（２３ｍＬ）中の１９（２．３０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液を、エタノールアミン（２．００ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５５℃で１２時間撹拌し、次いで、１２時間還流させ、この間、混合物が均質な溶液になった。溶液をエタノールアミン（１．５０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間還流させた。溶液を濃縮することで、無色のゴム状物質が得られ、このゴム状物質をジクロロメタン（３００ｍＬ）に入れ、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ゴム状物質を濃縮することで、粗製物２０が白色のロウ状固体として得られ、この粗製物を精製することなく使用した。

（（３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－９－（４－（フェニルエチニル）フェニル）－１，６－ジアザビシクロ［６．２．０］デカン－６－カルボキシアミド）２２を得るための、２０の還元的アミノ化及びアセトニド除去

上記の粗製物２０をメタノール（１８．７ｍＬ）に入れることで、懸濁液が得られ、この懸濁液をホルムアルデヒド（３７％、３．６９ｍｍｏｌ、４９．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１．１３ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６２２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に入れ、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１５％のメタノールで溶出するシリカゲルのパッドに通過させ、濃縮することで、粗製物（（３ａＲ，６ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，１０ａＳ）－８－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチル－７－（４－（フェニルエチニル）フェニル）オクタヒドロ－５Ｈ－アゼト［１，２－ａ］［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］［１，４］ジアゾシン－５－カルボキシアミド）２１が無色のゴム状物質として得られ、このゴム状物質をさらに精製することなく使用した。

上記の粗製物２１をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）及び１Ｍ塩酸（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合溶媒に入れることで、無色の溶液が得られ、この溶液を５０℃で１２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）に入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２０～３０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中０．１％の７Ｍアンモニアで条件付けされた）によって精製することで、２２（０．８６ｇ、５２％）が白色のロウ状固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.56 -7.51 (m, 6 H),7.42 - 7.36 (m, 3 H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2 H),4.19 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1 H), 4.14 - 4.10 (m, 1 H),3.83 - 3.78 (m, 2 H),3.76 (s, 3 H), 3.65 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1 H), 3.60 (br t, J = 7.1 Hz, 1 H),3.40 (br t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J = 13.5,9.2 Hz, 1 H), 2.75 (dt, J = 15.2, 3.0 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 13.3, 2.4 Hz, 1 H), 2.05 (s, 6 H); ¹³C NMR (75MHz, MeOH-d₄) δ 160.2, 157.3, 138.7, 134.2,132.7, 132.5, 132.3, 129.7, 129.6, 124.8, 123.5, 123.3, 115.1, 90.5, 90.2,77.0, 74.0, 71.3, 66.8, 58.2, 57.7, 56.0, 53.0, 52.1, 46.9, 46.0

経路Ｂ合成
４－ブロモシンナミルアルコール２３を得るためのメチル４－ブロモシンナメート１の還元

３Ｌ三口丸底フラスコに、メチル４－ブロモシンナメート（１、１００ｇ、４１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．１Ｌ）を投入することで、清澄な溶液が得られた。溶液をドライアイス－アセトン浴中で冷却することで、乳状混合物が得られた。混合物を、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２５ｗｔ％、５８６ｍＬ、８７１ｍｍｏｌ）の溶液で処理することで、薄緑色がかった溶液が得られた。混合物をゆっくり－５℃にし、氷浴において、水（８００ｍＬ）中の酒石酸カリウムナトリウム四水和物（３５１ｇ、１．２４ｍｏｌ）の溶液で慎重にクエンチした。混合物を室温で終夜撹拌し、水（２Ｌ）で処理し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、４－ブロモシンナミルアルコール（２３、８７．５ｇ、９９％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.44 (m, 2 H),7.27 - 7. 25 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.37 (dt, J = 15.6, 5.5 Hz,1 H), 4.33 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 2 H)

４－ブロモシンナミルブロミド２４を得るための４－ブロモシンナミルアルコール２３の臭素化

５Ｌ三口丸底フラスコに、４－ブロモシンナミルアルコール（２３、３２９ｇ、１．５４ｍｏｌ）及びジエチルエーテル（３Ｌ）を投入した。氷浴を使用して、混合物を５℃に冷却し、この間、溶液がわずかに濁った。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のトリブロモホスファン（７２．６ｍＬ、７７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によりこの混合物に添加する一方で、内部温度を１２℃より低く維持することで、添加の終わりに、ほとんど清澄な溶液が得られた。混合物を氷浴において１時間撹拌した後に、混合物を水（１．５Ｌ）中の重炭酸ナトリウム（１３３ｇ、１．５７ｍｏｌ）の溶液のゆっくりとした添加によってクエンチした。有機相を分離し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。水性相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、純粋な２４（４０４ｇ、９５％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 - 7. 45 (m, 2 H),7.25 - 7.24 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.40 (dt, J = 15.6, 7.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 7.8, 0.7 Hz, 2 H)

（エチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート）２５の調製

（エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモフェニル）－２－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ペンタ－４－エン酸）２６を得るための、２５の亜鉛媒介クロチル化

５Ｌ三口丸底フラスコに、４－ブロモシンナミルブロミド（２４、１７５ｇ、６３６３ｍｍｏｌ）、２５（８７ｇ、４２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３Ｌ）を投入した。溶液を３０分間撹拌しながら窒素ガスでスパージングした。亜鉛ダスト（５５．４ｇ、８４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する一方で、内部温度を４８度より低く維持した。混合物は、初期に緑色に、次いで、添加の終わりに向かって茶色になった。混合物を周囲温度で２時間撹拌した後に、反応物を水（１．３Ｌ）でクエンチした。混合物をセライトのパッドに通して濾過して、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで濯いだ。濾液を水（１．３Ｌ）に入れ、水性相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、濃縮物をセライトのパッドに通して濾過して、少量のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで濯いだ。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２６（１１１ｇ、６５．２％）が薄黄色の油として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 - 7.40 (m, 2 H),7.05 - 7.03 (m, 2 H), 6.05 - 5.96 (m, 1 H), 5.17 - 5.11 (m, 2 H), 4.20 - 4.12(m, 3 H), 3.91 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.67 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 1.25 (s, 3 H)

スルフィンアミド２６から（エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモフェニル）－２－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）ペンタ－４－エン酸）２７への変換

テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中の２６（２．４８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩化水素（３７％、２．１８ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いて、固体重炭酸ナトリウムでクエンチすると、混合物は既に酸性でなかった。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、濃い黄色の油が得られた。

該油をジクロロメタン（１６ｍＬ）に入れ、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．２９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）で処理することで、オレンジ色の溶液が得られ、この溶液を室温で終夜撹拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）に入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中１５～４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２７（２．２９ｇ、８９％）が薄黄色のゴム状物質として得られた。
¹H NMR(400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.50 - 7.32 (m, 3 H),7.23 - 7.19 (m, 2 H), 7.10 - 7.07 (m, 2 H), 5.97 - 5.88 (m, 1 H), 5.01 (dd, J =17.0, 1.0 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2 H), 3.58 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 1.76 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)

（Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（アジドメチル）－４－（４－ブロモフェニル）－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド）２９を得るための、２７のヨードラクトン化及びアジド置換

アセトニトリル（８０ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）中の２７（１０．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ素（１０．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）で処理することで、暗赤色の溶液が得られ、この溶液を室温で撹拌すると、全ての出発材料が消費されていた。反応物を過剰のチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、室温で撹拌したところ、混合物が薄黄色になった。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに入れ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗製物（Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－５－（ヨードメチル）－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド）２８（１２ｇ）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (dd, J = 8.1, 1.4Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.72 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H),7.62 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.44 - 7.41 (m, 2 H), 7.15 - 7.12 (m, 2 H),6.25 (d, 9.0 Hz, 1 H), 4.81 (dd, J = 12.1, 9.0 Hz, 1 H), 4.27 - 4.22 ( m, 1 H),3.48 - 3.41 (m, 2 H), 3.24 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1 H)

粗製物２８をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）に入れ、アジ化ナトリウム（２．０２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）で処理することで、黄色の懸濁液が得られ、この懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに入れ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、２９（７．９０ｇ、７７％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (dd, J = 8.0, 0.9Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.69 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H),7.57 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 8.6Hz, 2 H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.79 (dd, J = 12.1, 9.0 Hz, 1 H), 4.58 -4.53 (m, 1 H), 3.63 - 3.53 (m, 2 H), 3.38 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1 H)

（Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－アジド－３－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジヒドロキシペンタン－２－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド）３０を得るための２９の還元

エタノール（８０ｍＬ）中の２９（９．１０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の黄色の溶液を、少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）で処理し、この間、混合物が暗紫色になった。反応物を室温で１時間撹拌した後に、反応物を１ＭＨＣｌでクエンチした。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに入れ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中５０～８０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、３０（８．２０ｇ、８９％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 - 8.15 (m, 1 H),7.92 - 7.89 (m, 1 H), 7.80 - 7.75 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10 (d,J = 8.2 Hz, 2 H), 5.45 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.41 - 4.37 (m, 1 H), 4.16 - 4.11(m, 1 H), 3.72 (brs, 1 H), 3.44 (dd, J = 11.4, 5.5 Hz, 1 H), 3.30 (dd, J =11.3, 7.0 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1 H), 3.00 - 2.91 (m, 2 H)

３０をアゼチジン（２－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（アジドメチル）－３－（４－ブロモフェニル）－１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）アゼチジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン）３２に変換するための、ビス－メシル化及びタンデムＮ－求核置換

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３０（５．３７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９８ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２．０８ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。薄黄色の濁った混合物を該温度で２時間撹拌した後に、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、３１及びアジリジン中間体からなる粗製物が得られた。

残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に入れ、炭酸カリウム（４．４５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（２．３９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で８４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに入れ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、３２（４．９２ｇ、７５％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (dd, J = 7.9, 1.6Hz, 1 H), 7.83 - 7.70 (m, 7 H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz,2 H), 4.91 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1 H), 4.56 - 4.50 (m, 1 H), 4.18 (dd, J =17.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.77 - 3.68 (m, 3 H), 3.55 (dd, J = 12.7, 9.6 Hz, 1 H)

３２を（２－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（アジドメチル）－３－（４－ブロモフェニル）－１－（（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）アゼチジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン）３５に変換するための、脱保護及び還元的アミノ化

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３２（１．３５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び１－ドデカンチオール（０．６３５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下により室温で処理し、次いで、５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに入れ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗製物（２－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（アジドメチル）－３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン）３３が黄色のゴム状物質として得られた。

粗製物３３（０．４６９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール）３４（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（５ｍＬ）に入れ、酢酸（０．３１５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌したところ、反応が完了した。混合物を酢酸エチルに入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、３５（３６５ｍｇ、５５％）が無色の油として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.74 (m, 2 H),7.71 - 7.67 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2 H),6.11 (brs, 1 H), 4.53 - 4.48 (m, 1 H), 4.31 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1 H), 3.93 -3.75 (m, 7 H), 3.58 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1 H), 3.51 -3.46 (m, 1 H), 3.32 -3.24 (m, 2 H), 2.77 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1 H), 2.49 (brs, 1 H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3 H)

（２－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（アジドメチル）－３－（４－ブロモフェニル）－１－（（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）アゼチジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン）３７を得るための、（（３ａＲ，６ａＲ）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール）３６を用いる３３の還元的アミノ化

粗製物３５（２．７２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及び３６（１．５３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）、酢酸（１．８３ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）に入れ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で撹拌したところ、反応が完了した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）に入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０ｍＭのアンモニアで条件付けされた）で精製することで、３７（２．３４ｇ、６４％）が白色の泡状固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 - 7.71 (m, 2 H),7.68 - 7.64 (m, 2 H), 7.48 - 7.45 (m, 2 H), 7.23 - 7.21 (m, 2 H), 4.43 - 4.34(m, 2 H), 4.01 (brs, 1 H), 3.81 - 3.66 (m, 6 H), 3.50 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 1 H), 3.21 (dd, 12.7, 6.5 Hz, 1 H), 3.08 (dd,12.9, 7.8 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.31 (s, 3H)

（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（アジドメチル）－３－（４－ブロモフェニル）－４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルバルデヒド）３８を得るための、３５の酸化的開裂

テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中の３５（２．７３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（１．４６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌することで、白色の懸濁液が得られた。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）に入れ、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、３８が無色のゴム状物質として得られ、このゴム状物質を精製することなく使用した。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2 H), 7.71 - 7.68 (m, 2 H), 7.52 - 7.49 (m, 2 H), 7.31 -7.29 (m, 2 H), 4.54 - 4.51 (m, 1 H), 4.47 - 4.44 (m, 2 H), 3.79 - 3.3.61 (m, 4H), 3.46 - 3.40 (m, 2 H), 3.21 - 3.19 (m, 1 H), 2.96 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H)

３８を得るための３７の酸化

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３７（９００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、デス・マーチンペルヨージナン（８０３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに入れ、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、３８が無色のゴム状物質として得られ、このゴム状物質を精製することなく使用した。

（２－（（（３ａＲ，６ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，１０ａＳ）－７－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルオクタヒドロ－５Ｈ－アゼト［１，２－ａ］［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］［１，４］ジアゾシン－８－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン）４０を得るための、３８のアザ－ウィッティヒ反応及び後続の還元

メタノール（１３ｍＬ）中のトリフェニルホスファン（１．７９ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール（３９ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）中の粗製物３８の溶液を１２時間かけてゆっくり添加することで、清澄な溶液が得られた。さらに３時間後、溶液を酢酸（０．７８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、４０（１．８８ｇ、７９％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 - 7.77 (m, 2 H),7.71 - 7.64 (m, 2 H), 7.46 - 7.44 (m, 2 H), 7.40 - 7.38 (m, 2 H), 4.87 (brs, 3H), 4.39 - 4.34 (m, 1 H), 4.28 - 4.24 (m, 1 H), 3.75 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 3.47 (dd, J = 14.2, 5. 3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = Hz, 1 H), 3.27 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J =14.7, 2.2 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J = 13.6, 8.6Hz, 1 H), 2.71 - 2.60 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H)

４０から（（３ａＲ，６ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，１０ａＳ）－７－（４－ブロモフェニル）－８－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルオクタヒドロ－５Ｈ－アゼト［１，２－ａ］［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］［１，４］ジアゾシン－５－カルボキシアミド）４１への変換

ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の４０（７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液を、４－メトキシフェニルイソシアネート（０．０２６ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１９９ｍＬ）で処理し、室温で２時間維持した。混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中約６０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、４１（６７ｍｇ、７５％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1 H), 7.85 -7.80 (m, 2 H), 7.73 - 7.69 (m, 2 H), 7.51 - 7.45 (m, 4 H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 2 H), 4.38 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.29 (brs, 2 H), 4.16 -4.10 (m, 1 H), 3.86 - 3.77 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.65 - 3.47 (m, 4 H), 2.79- 2.73 (m, 1 H), 2.64 - 2.61 (m, 2 H), 1.44 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H)

（（３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ）－９－（４－ブロモフェニル）－１０－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１，６－ジアザビシクロ［６．２．０］デカン－６－カルボキシアミド）４２を得るための、アセトニド４１の加水分解

テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び１ＭＨＣｌ（１ｍＬ）中の４１（５．０ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製することで、４２（３．８ｍｇ、８１％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.79 - 7.73 (m, 4 H),7.52 - 7.46 (m, 4 H), 7.11 - 7.07 (m, 2 H), 6.80 - 6.76 (m, 2 H), 4.14 (dd, J =15.5, 6.5 Hz, 1 H), 4.08 - 4.07 (m, 1 H), 3.82 - 3.68 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H),3.33 - 3.27 (m, 2 H), 2.82 - 2.73 (m, 2 H), 2.82 - 2.73 (m, 2 H), 2.67 - 2.63(m, 1 H)

４２は、前に記載されている手順に従って化合物２２に変換することができる。例えば、参照により本明細書に全体的に組み込まれる国際公開第２０１８／１７５３８５号の５３～５５ページを参照されたい。このプロセスは、以下の通りの簡潔な形態で示される：

化合物５及び３２についての構造を、Ｘ線結晶学によって確認した。化合物５及び３２についてのＯＲＴＥＰ投射は、それぞれ図１及び図２に提供されている。ＯＲＴＥＰは、Ｘ線回折によって決定される場合の分子構造の表示であるオークリッジ熱楕円体プロットの頭字語である。

上記の手順と組み合わせること又は独立的に使用されることができるさらなる手順は、下記に表されている。

１３を得るための、チオグリコール酸を使用する１２のｏ－ニトロフェニルスルホンアミドの加水分解

反応器に、１２（１．０ｗ／ｗ、１．０当量）、メタノール（１２ｖ／ｗ）及びテトラヒドロフラン（４ｖ／ｗ）を室温で投入する。チオグリコール酸（０．２２１ｖ／ｗ、０．２９１ｗ／ｗ、２．０当量）及び炭酸カリウム（０．８７４ｗ／ｗ、４．０当量）を、各々一度に添加する。混合物を５０℃の内部温度に加熱し、３時間撹拌する。反応物のアリコートのＬＣＭＳ／ＵＶを使用して１２の完全消費についてモニタリングする。抽出のための酢酸エチル（２５ｖ／ｗ）及び水（１８ｖ／ｗ）を有する分離容器に、反応混合物を注ぐ。水性相を酢酸エチル（１２ｖ／ｗ）で２回逆抽出する。有機相を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｖ／ｗ）及び次いで５０％ブライン（１２ｖ／ｗ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を濾過し、ハウスバキューム下で（Ｔ_ｂａｔｈ＝３７℃）ロータリーエバポレーターを使用して濃縮することで、粗製物１３（約０．８ｖ／ｗ、定量的）が黄色のゴム状物質として得られる。
反応体積：１７ｖ／ｗ
後処理体積：６５ｖ／ｗ
予想収率（％）：定量的
最大スケール：２０ｇの１２
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 - 7.82 (m, 2 H),7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.62 - 7.52 (m, 6 H), 7.39 - 7.32 (m, 3 H), 4.50 (dt, J =7.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 14.3, 7.8Hz, 1 H), 3.79 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1 H), 3.35 (dd,J = 12.6, 7.1 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 1 H); ¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃) δ168.2, 135.6, 134.3, 134.0,132.0, 131.6, 131.6, 130.6, 128.4, 128.3, 123.3, 122.5, 89.9, 89.2, 57.5, 57.2,52.0, 46.7, 40.2

１５－ＨＣｌ（１５のＨＣｌ塩）を得るための、１４を使用する１３の還元的アミノ化

反応器に、粗製物１３（上記の通りに調製された、１．０ｗ／ｗ、１．０当量）、１４（０．８５０ｗ／ｗ、２．０当量）及びエタノール（１０ｖ／ｗ）を投入する。この混合物に、酸性酸（０．６４０ｖ／ｗ、０．６７１ｗ／ｗ、５．０当量）及び次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８１ｗ／ｗ、２．０当量）を、全て一度に室温で添加する。^１混合物を室温で１２～１８時間撹拌する。反応物のアリコートのＬＣＭＳ／ＵＶを使用して、１３の完全消費についてモニタリングする。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１８ｖ／ｗ）、^２続いて、酢酸エチル（３５ｖ／ｗ）を使用して、反応物をクエンチし、混合物を室温で１０分間撹拌する。分離容器を使用して、２つの相を分離させ、水性相を酢酸エチル（１５ｖ／ｗ）で２回逆抽出する。有機相を合わせ、ブライン（１８ｖ／ｗ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、次いで、ハウスバキューム下で（Ｔ_ｂａｔｈ＝３７℃）ロータリーエバポレーターを使用して有機相を濃縮する。残渣を酢酸エチル（３５ｖ／ｗ）に入れ、シリカゲルのプラグを介して濾過することで、不溶物を除去する。清澄な濾液を氷浴上で冷却し、^３４ＭＨＣｌ－ジオキサン溶液（０．０７１ｖ／ｗ、１．０５当量）を１０分かけてゆっくり添加する。白色の懸濁液を氷浴で１０分間撹拌し、次いで、撹拌するのを止め、混合物をまた２０分間維持することで、白色の固体の沈殿を可能にする。^４混合物を濾過することで、最初に清澄な上澄み及び次いで白色の固体の懸濁液が得られる。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄する。フィルターケーキをハウスバキューム乾燥オーブンにて４０℃で乾燥させることで、１５－ＨＣｌ（０．８１３ｗ／ｗ、５５％）が白色の固体として得られる。
予想収率（％）：＞５５％
最大スケール：２０ｇの１２
¹H NMR(400 MHz, MeOH-d₄) δ7.83 - 7.78 (m, 4 H),7.57 - 7.51 (m, 6 H), 7.40 - 7.38 (m, 3 H), 5.4208 (dt, J = 9.7, 6.6 Hz, 1 H),4.93 - 4. 85 (m, 1 H), 4.59 (dd, 8.5, 6.5 Hz, 1 H), 4.45 - 4.34 (m, 2 H), 4.21(dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1 H), 4.14 - 3.94 (m, 3 H), 3.76 (d, J = 9.0 Hz, 1 H),3.69 - 3.58 (m, 4 H), 1.48 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H); ¹³C NMR (75 MHz,MeOH-d₄) δ168.9, 135.7, 133.1, 133.1, 132.6,132.5, 131.9, 131.8, 129.8, 129. 6, 125.2, 124.4, 124.2, 111.6, 91.5, 89.2,77.5, 74.4, 71.0, 69.2, 68.9, 65.0, 59.3, 43.7, 37.5, 28.1, 25.2

過ヨウ素酸ナトリウムを使用する１，２－ジオール１５－ＨＣｌの酸化的開裂

反応器に、化合物１５－ＨＣｌ（１．０ｗ／ｗ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（１５ｖ／ｗ、１３．２ｗ／ｗ）及び水（５ｖ／ｗ、５ｗ／ｗ）を投入する。過ヨウ素酸ナトリウム（０．６５０ｗ／ｗ、２．０当量）を１分量ずつ添加する。混合物を室温で１～２時間撹拌する。反応混合物のアリコートのＬＣＭＳ／ＵＶを使用して、１５の完全消費についてモニタリングする。混合物を酢酸エチル（３６ｖ／ｗ、３２．４ｗ／ｗ）に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｖ／ｗ）及び次いで５０％ブライン（１２ｖ／ｗ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過する。ハウスバキューム下で（Ｔ_ｂａｔｈ＝３７℃）ロータリーエバポレーターを使用して、濾液を濃縮することで、粗製物１６（約０．９ｗ／ｗ、定量的）が無色の油として得られる。
予想収率（％）：１００％
最大スケール：８．３ｇの１５・ＨＣｌ
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ9.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H),7.79 - 7.76 (m, 2 H), 7.71 - 7.67 (m, 2 H), 7.58 - 7.53 (m, 4 H), 7.44 - 7.42(m, 2 H), 7.39 - 7.35 (m, 3 H), 4.55 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J =7.2, 2.8 Hz, 1 H), 3.82 - 3.67 (m, 3 H), 3.50 - 3.41 (m, 2 H), 3.27 - 3.22 (m,1 H), 2.98 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J = 13.6, 5.7 Hz, 1 H), 1.61(s, 3 H), 1.42 (s, 3 H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ199.9, 167.8, 135.3, 134.0, 131.8, 131.7, 131.6, 130.6, 128.3,128.2, 123.3, 123.2, 122.4, 110.9, 89.8, 89.2, 81.4, 66.7, 66.4, 56.9, 50.2,44.2, 38.1, 27.3, 22.7

１６を１８・ＨＣｌに変換するための、タンデムシュタウディンガー／アザ－ウィッティヒ／還元

反応器に、トリフェニルホスフィン（０．１２８ｗ／ｗ、１．２当量）及びエタノール（７ｖ／ｗ、５．５２ｗ／ｗ）を投入する。この混合物に、エタノール（１０ｖ／ｗ、７．８９ｗ／ｗ）及びテトラヒドロフラン（５ｖ／ｗ、４．４０ｗ／ｗ）中の粗製物１６（上記の通りに調製される、１．０ｗ／ｗ、１．０当量）の溶液を、室温で１．５時間かけてゆっくり添加する。反応混合物を室温で１２時間さらに撹拌し、反応混合物のアリコートのＬＣＭＳ／ＵＶを使用して、１６の完全な消費についてモニタリングする。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２８ｗ／ｗ、１．２当量）及び酢酸（０．２９１ｖ／ｗ、０．３０６ｗ／ｗ、３．０当量）を、各々１分量ずつ、^１室温で添加する。混合物を該温度で０．５～１時間撹拌し、反応混合物のアリコートのＬＣＭＳ／ＵＶを使用して、イミン中間体（示されていない）の完全消費についてモニタリングする。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｖ／ｗ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｖ／ｗ）で抽出する。水性相を酢酸エチル（１２ｖ／ｗ）で２回さらに抽出する。有機相を組み合わせ、ブライン（１２ｖ／ｗ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機相を濾過し、ハウスバキューム下で（Ｔ_ｂａｔｈ＝３７℃）ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を酢酸エチル（３５ｖ／ｗ）に入れ、濾過することで、不溶物を除去する。溶液を氷浴で冷却する。４ＭＨＣｌ－ジオキサン溶液（０．０５４ｖ／ｗ、０．０６５ｗ／ｗ、１．０５当量）を１０分かけて、撹拌しながら、ゆっくり添加する。結果として得られた白色の懸濁液を、氷浴で１０分間さらに撹拌し、次いで撹拌するのを止め、混合物をまた２０分間保持することで、白色の固体の沈殿を可能にする。^２混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄する。フィルターケーキをハウスバキューム乾燥オーブンにて４０℃で乾燥させることで、１８－ＨＣｌ（０．８１ｗ／ｗ、８２％）が白色の固体として得られる。
予想収率（％）：８０％
最大スケール：８．３ｇの１８－ＨＣｌ
１）追加のスペクトルデータ

化合物１８：¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.82 - 7.78 (m, 2 H),7.71 - 7.65 (m, 2 H), 7.55 - 7.49 (m, 6 H), 7.38 - 7.31 (m, 3 H), 4.40 - 4.35(m, 1 H), 4.23 - 4.19 (m, 1 H), 3.79 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J =11.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J = 14.6, 8.5Hz, 1 H), 3.09 (dd, J = 14.6, 2.4 Hz, 1 H), 2.87 - 2.68 (m, 3 H), 2.59 (brd, J= 13.3 Hz, 1 H), 1.74 (brs, 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); ¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ167.9, 136.6, 133.9,131.9, 131.5, 131.2, 130.8, 128.3, 128.1, 123.3, 123.2, 121.8, 106.8, 89.5,89.3, 77.7, 68.2, 65.1, 57.7, 48.7, 45.5, 44.7, 38.5, 27.8, 25.1

化合物２１：¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.32 (brs, 1 H), 7.56- 7.53 (m, 2 H), 7.52 - 7.50 (m, 2 H), 7.45 - 7.43 (m, 2 H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 6.85 - 6.82 (m, 2 H), 4.36 (dd, J = 16.8, 2.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1 H), 4.23 - 4.18 (m, 1 H), 4.13 - 4.09 (m, 1 H), 3.78 (s,3 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 3.63 - 3.54 (m, 3 H), 2.79 (brd, J = 8.0 Hz, 2 H),2.63 (dd, J = 13.7, 10.5 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 13.3, 8.2 Hz, 1 H), 2.34 (dd,J = 13.1, 3.7 Hz, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.52 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H); ¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ156.9, 155.2, 136.9,133.1, 131.5, 131.1, 130.7, 128.3, 128.2, 123.2, 121.6, 121.0, 114.1, 107.7,89.6, 89.1, 78.2, 77.0, 68.2, 66.2, 57.9, 57.4, 55.5, 51.5, 45.6, 44.7, 28.4,26.1

本発明の実施形態は、特定の例証的な実施形態及び実施例に関して記載されてきたが、本明細書に開示されている実施形態は例示的な目的のみのためであり、様々な修飾及び変更が、以下の請求項において説明されている通りの本発明の趣旨及び範疇から逸脱することなく当業者によって行われ得ることが認められよう。

Claims

式Ｉ：

（式中、
Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；
Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；
Ｒ_３は、－Ｏ^－であり、正の対イオンが、式Ｉとイオン結合し；
Ｐ_１は、窒素保護基である）
によって示される固体化合物を形成する方法であって、式ＩＩ

の反応物を塩基と反応させるステップ、及びキラル試薬を用いる結晶化によってラセミ混合物を分割するステップを含む、方法。
Ｒ_１が、

である、請求項１に記載の方法。
Ｐ_１が、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
Ｐ_１が、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である、請求項３に記載の方法。
前記塩基と反応させるステップが、リチウムジイソプロピルアミンであり、ＺｎＣｌ_２の存在下である、請求項４に記載の方法。
前記キラル試薬が、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミンである、請求項５に記載の方法。
式Ｉ：

（式中、
Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；
Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；
Ｒ_３は、－Ｏアルキルであり；
Ｐ_１は、窒素保護基である）
によって示される化合物を形成する方法であって、式ＩＩＩ

（式中、Ｘ_１は、ハロゲン原子である）
の反応物をキラルスルフィニルイミンと反応させるステップを含む方法。
Ｒ_１及びＸ_１が、各々－Ｂｒであり、
前記キラルスルフィニルイミンが、

（式中、Ｒ_４及びＲ_５は、線状又は分岐アルキルである）
である、
請求項７に記載の方法。
Ｒ_４が、－Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ_５が、－ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項８に記載の方法。
前記反応させるステップが、Ｚｎの存在下である、請求項９に記載の方法。
式ＩＶ

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；
Ｐ_１及びＰ_２は、同じ又は異なっており、窒素保護基を表す）
によって示される化合物を形成する方法であって、式Ｖ

のラクトンを式Ｉ

（式中、Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；
Ｒ_３は、－ＯＨ、－Ｏアルキル、－Ｏ^－であり；
Ｒ_３が－Ｏ^－である場合、正の対イオンが、式Ｉとイオン結合し；
Ｐ_１は、窒素保護基である）
の化合物から形成するステップ；
式Ｖの前記ラクトンを式ＶＩ

の化合物に還元するステップ；及び
式ＶＩの不飽和炭素に共有結合しているアルコール性基を脱離基に変換することで、窒素求核試薬と反応して式ＩＶの化合物を発生させる中間体を形成するステップを含む方法。
前記窒素求核試薬が、フタルイミドである、請求項１１に記載の方法。
Ｒ_１が、

であり、Ｒ_２が－Ｃ（Ｏ）Ｏ^－であり、Ｐ_１が、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３である、請求項１２に記載の方法。
式Ｖの前記ラクトンが、式Ｉの化合物をハロゲンの電気陽性供給源と極性溶媒中で反応させることによって形成される、請求項１３に記載の方法。
ハロゲンの前記電気陽性供給源が、Ｉ_２であり、前記極性溶媒が、ＣＨ_３ＣＮの水性混合物である、請求項１４に記載の方法。
式Ｖの前記ラクトンが、式Ｉの化合物をＩ_２と極性溶媒中で反応させることで第１の生成物を形成すること、及び第１の生成物をＮａＮ_３と反応させることで式Ｖの化合物を形成することによって形成される、請求項１３に記載の方法。
前記還元するステップが、ＮａＢＨ_４を用いて行われる、請求項１６に記載の方法。
前記脱離基が、メシレート基であり、前記中間体が、以下の構造：

の一方又は両方によって示される、請求項１７に記載の方法。
Ｐ_１が、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３から以下の構造：

に変換される、請求項１８に記載の方法。
Ｒ_１が、－Ｂｒであり、Ｒ_２が、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｐ_１が、－Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である、請求項１１に記載の方法。
Ｐ_１が、－Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３から以下の通りの構造：

に変換される、請求項２０に記載の方法。
式Ｖの前記ラクトンが、式Ｉの化合物をハロゲン化物の電気陽性供給源と極性溶媒中で反応させることで第１の生成物を形成すること、及び第１の生成物をＮａＮ_３と反応させることで式Ｖの化合物を形成することによって形成される、請求項２１に記載の方法。
式Ｖの前記ラクトンが、ＮａＢＨ_４を用いて還元されることで、以下の化合物：

を形成する、請求項２２に記載の方法。
前記脱離基が、メシレート基であり、前記中間体が、以下の構造：

の一方又は両方によって示される、請求項２３に記載の方法。
以下の構造

（式中、
Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；
Ｒ_６及びＲ_７は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、アルキル、－Ｏアルキルから選択されるか、又はＲ_６及びＲ_７は、それらが結合している原子と一緒に、環を形成し；
Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し；
Ｒ_１０は、－Ｈ、直鎖又は分岐アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－ヘテロアリールであり；
前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、１個又は複数のハロゲン、酸素、窒素又は硫黄原子によって任意選択で置換されている）
によって示される化合物を作製する方法であって、式ＩＶ

によって示される化合物を置換γ－ヒドロキシアルデヒドと反応させるステップ、及び二環化を達成するステップを含む、方法。
前記γ－ヒドロキシアルデヒドが、以下の構造：

（式中、Ｒ_１１は、－Ｈ又は酸素保護基であり；
Ｒ_１２は、－Ｈ又は－ＣＨ_２ＯＨである）
によって示される、請求項２５に記載の方法。
前記γ－ヒドロキシアルデヒドが、

であり、式ＶＩＩＩの化合物が、以下の中間体：

を経て作製される、請求項２６に記載の方法。
酸化ステップを含み、式ＶＩＩＩの化合物が、以下の中間体：

を経て作製される、請求項２７に記載の方法。
還元ステップ及び二環化ステップを含み、式ＶＩＩＩの化合物が、以下の中間体：

を経て作製される、請求項２８に記載の方法。
さらなる還元ステップを含み、式ＶＩＩＩの化合物が、以下の中間体：

を経て作製される、請求項２９に記載の方法。
式ＸＩＩＩの化合物が、４－メトキシフェニルイソシアネートと反応し、式ＶＩＩＩの化合物が、以下の構造：

によって示される、請求項３０に記載の方法。
式ＩＶ

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；
Ｐ_１及びＰ_２は、同じ又は異なっており、窒素保護基を表す）
によって示される化合物を形成する方法であって、式ＶＩ

の不飽和炭素に共有結合しているアルコール性基を脱離基に変換することで、窒素求核試薬と反応して式ＩＶの化合物を発生させる中間体を形成するステップを含む、方法。
前記脱離基が、メシレート基であり、前記中間体が、以下の構造：

の一方又は両方によって示される、請求項３２に記載の方法。
窒素求核試薬が、フタルイミドである、請求項３３に記載の方法。
式ＸＶの化合物：

［式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり、
Ｚは、

（式中、Ｐ_１及びＰ_２は、同じ又は異なっており、窒素保護基又は－Ｈである）又はその薬学的に許容される塩；

（式中、Ｒ_６及びＲ_７は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、アルキル、－Ｏアルキルから選択されるか、又はＲ_６及びＲ_７は、それらが結合している原子と一緒に、環を形成し；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し；Ｒ_１０は、－Ｈ、直鎖又は分岐アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－ヘテロアリールであり、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）又はその薬学的に許容される塩；

（式中、Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）又はその薬学的に許容される塩；

（式中、Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）又はその薬学的に許容される塩；

（式中、Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）又はその薬学的に許容される塩；及び

（式中、Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって任意選択で置換されている）又はその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、置換されている４員の窒素含有複素環である］。
式ＩＶ：

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１及びＰ_２は、同じ又は異なっており、窒素保護基又は－Ｈである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式ＶＩＩＩ：

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_６及びＲ_７は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、アルキル、－Ｏアルキルから選択されるか、又はＲ_６及びＲ_７は、それらが結合している原子と一緒に、環を形成し；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し；Ｒ_１０は、－Ｈ、直鎖又は分岐アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－ヘテロアリールであり、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式Ｘ：

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式ＸＩ：

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式ＸＩＩ：

（式ＸＩＩにおいて、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって置換されている）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式ＸＩＩＩ：

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｒ_８及びＲ_９は、独立的に同じ若しくは異なっており、－Ｈ、－アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２アルキルから選択されるか、又はＲ_８及びＲ_９は、それらが結合しているＮと一緒に、単環式環若しくは二環式環系を形成し、アルキルは、１個又は複数のハロゲン原子、水素原子、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子によって任意選択で置換されている）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式ＸＶ：

［式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；
Ｚは、

（式中、Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；Ｒ_３は、－Ｏ^－であり、正の対イオンが、式ＸＶＩとイオン結合するか、又はＲ_３は、－ＯＨであり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）；

（式中、Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）；

（式中、Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）；

（式中、Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）；及び

（式中、Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）又はその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される］
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉ：

（式中、Ｒ_１は、

であり；Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３であり；Ｒ_３は、－Ｏ^－であり、正の対イオンが、式Ｉとイオン結合するか、又はＲ_３は、－ＯＨであり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式Ｖ：

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式ＶＩ：

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式ＶＩＩ：

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
式ＶＩＩｂ：

（式中、Ｒ_１は、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は

であり；Ｐ_１は、窒素保護基又は－Ｈである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。