JPH07247284A - クロマン誘導体及びその用途 - Google Patents
クロマン誘導体及びその用途Info
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- JPH07247284A JPH07247284A JP7022994A JP7022994A JPH07247284A JP H07247284 A JPH07247284 A JP H07247284A JP 7022994 A JP7022994 A JP 7022994A JP 7022994 A JP7022994 A JP 7022994A JP H07247284 A JPH07247284 A JP H07247284A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、例えば式
【化１】
で示されるクロマン誘導体及びその用途に関する。
【効果】本発明化合物はカリウムイオンチャンネルオー
プニング作用を、又その中のいくつかの化合物はＮＯに
よる作用も併せ持っており、新たな降圧剤、狭心症治療
剤、脳循環改善剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子宮の平
滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の平滑筋
収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失禁、排尿
困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤等として
有用である。
プニング作用を、又その中のいくつかの化合物はＮＯに
よる作用も併せ持っており、新たな降圧剤、狭心症治療
剤、脳循環改善剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子宮の平
滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の平滑筋
収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失禁、排尿
困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤等として
有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規クロマン誘導体及び
その用途に関する。本発明化合物は新たな降圧剤、狭心
症治療剤、脳循環改善剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子
宮の平滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の
平滑筋収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失
禁、排尿困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤
等として有用である。
その用途に関する。本発明化合物は新たな降圧剤、狭心
症治療剤、脳循環改善剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子
宮の平滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の
平滑筋収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失
禁、排尿困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤
等として有用である。
【０００２】
【従来の技術】カリウムイオンチャンネルオープナー
（ＰＣＯ）作用による降圧薬、喘息治療薬として期待さ
れる下記式［２］
（ＰＣＯ）作用による降圧薬、喘息治療薬として期待さ
れる下記式［２］
【０００３】
【化２】
【０００４】で示される化合物が知られている（特開昭
５８−６７６８３号；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．（１
９８６），８８，１０３−１１１；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃ．（１９８６），８９，３９５−４０５）。しか
し、この化合物は効果や持続性、バイオアベイラビリテ
ィー、副作用等の点で必ずしも十分なものではない。
５８−６７６８３号；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．（１
９８６），８８，１０３−１１１；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃ．（１９８６），８９，３９５−４０５）。しか
し、この化合物は効果や持続性、バイオアベイラビリテ
ィー、副作用等の点で必ずしも十分なものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明はＰＣＯ作用、
又はＰＣＯ作用とＮＯ作用の両作用を有する新規クロマ
ン誘導体の創製を目的とする。
又はＰＣＯ作用とＮＯ作用の両作用を有する新規クロマ
ン誘導体の創製を目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は（１）一般式
［１］
［１］
【０００７】
【化３】
【０００８】［式中、Ｒ1 はシアノ基、ニトロ基、炭素
数１〜３個のハロゲノ低級アルキル基、又は−ＳＯ2 −
Ｒ20基（ここでＲ20は炭素数１〜６個の低級アルキル
基、又はアリール基を示す）、Ｒ2 はＸ基（ここでＸは
ハロゲンを示す）、又は−ＯＡ基（ここでＡは水素原
子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリー
ルアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級アル
キル基、アリール基、アリールアルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボ
ニル基、アリールアルコキシカルボニル基、又はシリル
基を示す）、Ｒ3 は水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ
3 が一緒になって１つの結合を形成する。Ｒ4 は水素原
子、Ｚ基（ここでＺは炭素数１〜６個の低級アルコキシ
カルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基を示
す）、Ｗ基（ここでＷは直鎖、又は分枝鎖状の炭素数２
〜６個の低級アルケニル基を示す）、−Ｙ1 −Ｖｎ基
（ここでＹ1 は炭素数１〜１８個の（ポリ）メチレン基
（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換されて
いてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニレン
基を示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の
整数であり、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合しても
よい。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意味を示すが、ｎが２以
上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異
なった基であってもよい。）、又は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −
Ｖｎ基（ここでＹ1 は前記と同じ意味をを示す。Ｔはエ
ステル、アミノ又はアミド結合を示し、Ｙ2 は炭素数１
〜６個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の
低級アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素数
２〜６個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基又は−
ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基
のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ、Ａは前記と
同じ意味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基
は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い。）を示す。但し、Ｒ1 がシアノ基である場合、Ｒ4
は水素原子以外の基である。］で表わされるクロマン誘
導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩、
数１〜３個のハロゲノ低級アルキル基、又は−ＳＯ2 −
Ｒ20基（ここでＲ20は炭素数１〜６個の低級アルキル
基、又はアリール基を示す）、Ｒ2 はＸ基（ここでＸは
ハロゲンを示す）、又は−ＯＡ基（ここでＡは水素原
子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリー
ルアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級アル
キル基、アリール基、アリールアルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボ
ニル基、アリールアルコキシカルボニル基、又はシリル
基を示す）、Ｒ3 は水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ
3 が一緒になって１つの結合を形成する。Ｒ4 は水素原
子、Ｚ基（ここでＺは炭素数１〜６個の低級アルコキシ
カルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基を示
す）、Ｗ基（ここでＷは直鎖、又は分枝鎖状の炭素数２
〜６個の低級アルケニル基を示す）、−Ｙ1 −Ｖｎ基
（ここでＹ1 は炭素数１〜１８個の（ポリ）メチレン基
（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換されて
いてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニレン
基を示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の
整数であり、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合しても
よい。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意味を示すが、ｎが２以
上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異
なった基であってもよい。）、又は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −
Ｖｎ基（ここでＹ1 は前記と同じ意味をを示す。Ｔはエ
ステル、アミノ又はアミド結合を示し、Ｙ2 は炭素数１
〜６個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の
低級アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素数
２〜６個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基又は−
ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基
のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ、Ａは前記と
同じ意味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基
は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い。）を示す。但し、Ｒ1 がシアノ基である場合、Ｒ4
は水素原子以外の基である。］で表わされるクロマン誘
導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩、
【０００９】（２）Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 がＸ基（ここ
でＸはハロゲンを示す）、又は−ＯＡ基（ここでＡは水
素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、ア
リールアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホ
ニル基、アリールスルホニル基、又はシリル基を示
す）、Ｒ3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一
緒になって１つの結合を形成し、Ｒ4 がＷ基（ここでＷ
は直鎖、又は分枝鎖状の炭素数２〜６個の低級アルケニ
ル基を示す）、−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 は炭素数１
〜１８個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個
の低級アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素
数２〜６個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基又は
−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ1
基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ、Ａは前記
と同じ意味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ
基は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い。）又は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここでＹ1 は前
記と同じ意味をを示す。Ｔはエステル、アミノ又はアミ
ド結合を示し、Ｙ2 は炭素数１〜６個の（ポリ）メチレ
ン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニ
レン基を示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜
３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合し
てもよい。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意味を示すが、ｎが
２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互い
に異なった基であってもよい。）である上記（１）記載
のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、
でＸはハロゲンを示す）、又は−ＯＡ基（ここでＡは水
素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、ア
リールアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホ
ニル基、アリールスルホニル基、又はシリル基を示
す）、Ｒ3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一
緒になって１つの結合を形成し、Ｒ4 がＷ基（ここでＷ
は直鎖、又は分枝鎖状の炭素数２〜６個の低級アルケニ
ル基を示す）、−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 は炭素数１
〜１８個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個
の低級アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素
数２〜６個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基又は
−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ1
基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ、Ａは前記
と同じ意味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ
基は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い。）又は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここでＹ1 は前
記と同じ意味をを示す。Ｔはエステル、アミノ又はアミ
ド結合を示し、Ｙ2 は炭素数１〜６個の（ポリ）メチレ
ン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニ
レン基を示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜
３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合し
てもよい。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意味を示すが、ｎが
２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互い
に異なった基であってもよい。）である上記（１）記載
のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、
【００１０】（３）Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 が−ＯＡ基
（ここでＡは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低
級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を
示す）、Ｒ3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が
一緒になって１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｖｎ
基（ここでＹ1 が炭素数１〜１８個の（ポリ）メチレン
基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換され
ていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニレ
ン基を示す。ＶがＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３
の整数であり、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合して
もよい。又、Ｘはハロゲンを示し、Ａは前記と同じ意味
を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一
か、或いはお互いに異なった基であってもよい。）であ
る上記（１）記載のクロマン誘導体、又はその製薬上許
容し得る酸付加塩、
（ここでＡは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低
級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を
示す）、Ｒ3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が
一緒になって１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｖｎ
基（ここでＹ1 が炭素数１〜１８個の（ポリ）メチレン
基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換され
ていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニレ
ン基を示す。ＶがＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３
の整数であり、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合して
もよい。又、Ｘはハロゲンを示し、Ａは前記と同じ意味
を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一
か、或いはお互いに異なった基であってもよい。）であ
る上記（１）記載のクロマン誘導体、又はその製薬上許
容し得る酸付加塩、
【００１１】（４）Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 が水酸基、Ｒ
3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっ
て１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここで
Ｙ1 がエチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、ブ
チレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン
基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシ
レン基、ドデシレン基、トリデシレン基、テトラデシレ
ン基、ペンタデシレン基、ヘキサデシレン基、ヘプタデ
シレン基、又はオクタデシレン基を示す。Ｖが−ＯＡ基
を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ1 基のどの
炭素原子に結合してもよい。又、Ａが水素原子、又はニ
トロ基を示すが、ｎが１の場合にはＡはニトロ基を示
し、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或い
はお互いに異なった基であってもよいが、少なくとも１
つ以上のＶ基においてＡはニトロ基である）である上記
（１）記載のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得
る酸付加塩、
3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっ
て１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここで
Ｙ1 がエチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、ブ
チレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン
基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシ
レン基、ドデシレン基、トリデシレン基、テトラデシレ
ン基、ペンタデシレン基、ヘキサデシレン基、ヘプタデ
シレン基、又はオクタデシレン基を示す。Ｖが−ＯＡ基
を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ1 基のどの
炭素原子に結合してもよい。又、Ａが水素原子、又はニ
トロ基を示すが、ｎが１の場合にはＡはニトロ基を示
し、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或い
はお互いに異なった基であってもよいが、少なくとも１
つ以上のＶ基においてＡはニトロ基である）である上記
（１）記載のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得
る酸付加塩、
【００１２】（５）Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 が−ＯＡ基
（ここでＡは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低
級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を
示す）、Ｒ3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が
一緒になって１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｔ−
Ｙ2 −Ｖｎ基〔ここでＹ1 が炭素数１〜６個の（ポリ）
メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で
置換されていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級ア
ルケニレン基を示す。Ｔは、エステル、アミド又はアミ
ノ結合を示す。Ｙ2 は炭素数１〜６個の（ポリ）メチレ
ン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい）を示しＶがＸ基又は−ＯＡ基を示し、
ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子
に結合してもよい。又、Ｘはハロゲンを示し、Ａは前記
と同じ意味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ
基は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い。）である上記（１）記載のクロマン誘導体、又はそ
の製薬上許容し得る酸付加塩、
（ここでＡは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低
級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を
示す）、Ｒ3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が
一緒になって１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｔ−
Ｙ2 −Ｖｎ基〔ここでＹ1 が炭素数１〜６個の（ポリ）
メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で
置換されていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級ア
ルケニレン基を示す。Ｔは、エステル、アミド又はアミ
ノ結合を示す。Ｙ2 は炭素数１〜６個の（ポリ）メチレ
ン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい）を示しＶがＸ基又は−ＯＡ基を示し、
ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子
に結合してもよい。又、Ｘはハロゲンを示し、Ａは前記
と同じ意味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ
基は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い。）である上記（１）記載のクロマン誘導体、又はそ
の製薬上許容し得る酸付加塩、
【００１３】（６）Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 が水酸基、Ｒ
3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっ
て１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ
基 （ここでＹ1 、Ｙ2 はメチレン基、エチレン基、プ
ロピレン基、トリメチレン基、ブチレン基、ペンチレン
基又はヘキシレン基を示し、Ｙ1 とＹ2 は同一か、或い
は異なった基であってもよい。Ｔは、エステル、アミド
又はアミノ結合を示す。Ｖは−ＯＡ基を示し、ｎは１〜
３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合し
てもよい。又、Ａが水素原子、又はニトロ基を示すが、
ｎが１の場合にはＡはニトロ基を示し、ｎが２以上の場
合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった
基であってもよいが、少なくとも１つ以上のＶ基におい
てＡはニトロ基である）である上記（１）記載のクロマ
ン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩、に関す
る。更に本発明は、上記クロマン誘導体又はその製薬上
許容し得る酸付加塩を含む平滑筋弛緩剤に関する。
3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっ
て１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ
基 （ここでＹ1 、Ｙ2 はメチレン基、エチレン基、プ
ロピレン基、トリメチレン基、ブチレン基、ペンチレン
基又はヘキシレン基を示し、Ｙ1 とＹ2 は同一か、或い
は異なった基であってもよい。Ｔは、エステル、アミド
又はアミノ結合を示す。Ｖは−ＯＡ基を示し、ｎは１〜
３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合し
てもよい。又、Ａが水素原子、又はニトロ基を示すが、
ｎが１の場合にはＡはニトロ基を示し、ｎが２以上の場
合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった
基であってもよいが、少なくとも１つ以上のＶ基におい
てＡはニトロ基である）である上記（１）記載のクロマ
ン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩、に関す
る。更に本発明は、上記クロマン誘導体又はその製薬上
許容し得る酸付加塩を含む平滑筋弛緩剤に関する。
【００１４】具体的な化合物名を挙げると、トランス−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキ
シエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、６−シアノ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニ
トロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トラ
ンス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニ
トロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、ト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−
ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、
トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６
−ニトロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（１１−ニトロキシウンデシル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る
酸付加塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその
製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−３−ヒドロキシ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシ−２
−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬
上許容し得る酸付加塩、６−シアノ−２，２−ジメチル
−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニト
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トラ
ンス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１−ヒ
ドロキシ−３−ニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上
許容し得る酸付加塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチル）オ
キシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−
｛３−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプ
ロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−（３−ニトロキシ
プロピル）オキシカルボニルメチル−１−ピペラジニ
ル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し
得る酸付加塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オ
キソ−４−｛３−（２−ニトロキシプロピル）オキシカ
ルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、ト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）プロピル｝
−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又は
その製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエ
チルシアミノ）プロピル｝−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ
−４−｛３−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボ
ニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、６−
シアノ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−
｛３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）プロ
ピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、６−シアノ−
２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（２
−ニトロキシエチル）オキシカルボニルプロピル｝−１
−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその
製薬上許容し得る酸付加塩、等である。
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキ
シエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、６−シアノ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニ
トロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トラ
ンス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニ
トロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、ト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−
ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、
トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６
−ニトロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（１１−ニトロキシウンデシル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る
酸付加塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその
製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−３−ヒドロキシ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシ−２
−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬
上許容し得る酸付加塩、６−シアノ−２，２−ジメチル
−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニト
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トラ
ンス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１−ヒ
ドロキシ−３−ニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上
許容し得る酸付加塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチル）オ
キシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−
｛３−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプ
ロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−（３−ニトロキシ
プロピル）オキシカルボニルメチル−１−ピペラジニ
ル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し
得る酸付加塩、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オ
キソ−４−｛３−（２−ニトロキシプロピル）オキシカ
ルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、ト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）プロピル｝
−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又は
その製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエ
チルシアミノ）プロピル｝−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ
−４−｛３−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボ
ニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、６−
シアノ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−
｛３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）プロ
ピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、６−シアノ−
２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（２
−ニトロキシエチル）オキシカルボニルプロピル｝−１
−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその
製薬上許容し得る酸付加塩、等である。
【００１５】上記一般式［１］において、炭素数１〜３
個のハロゲノ低級アルキル基におけるハロゲンとしては
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、該ハロゲノ低
級アルキル基中に存在するハロゲン原子の数は１〜７個
である。炭素数１〜３個のハロゲノ低級アルキル基とし
ては例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
基等が挙げられる。炭素数１〜６個の低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ
る。アリール基としては、、例えばフェニル、ｏ、ｍ又
はｐ−トリル、ｏ、ｍ又はｐ−メトキシフェニル基等の
置換基を有していてもよいフェニル基、１又は２−ナフ
チル基等、が挙げられる。炭素数１〜６個の低級アシル
基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル基等のアルキ
ルカルボニル基等が挙げられる。アリールアシル基とし
ては、例えばベンゾイル、ｏ、ｍ又はｐ−クロロベンゾ
イル基等の置換基を有していてもよいベンゾイル基等が
挙げられる。炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル
基としては、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニ
ル、２−ブタンスルホニル基等が挙げられる。アリール
スルホニル基としては、例えばベンゼンスルホニル、
ｏ、ｍ又はｐ−トルエンスルホニル基等の置換基を有し
ていてもよいベンゼンスルホニル基等が挙げられる。ア
リールアルキル基としては、例えばベンジル、ｏ、ｍ又
はｐ−メチルベンジル、ｏ、ｍ又はｐ−メトキシベンジ
ル、ｏ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル基
等の置換基を有していてもよいベンジル基等が挙げられ
る。炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばエチルオキシカルボニル、イソプロピルオ
キシカルボニル、アミルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル基等が挙げられる。アリールアルコキシカ
ルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジ
ルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。シリル基と
しては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、ジエチルイソプロピルシリル基等の各種置換シリル
誘導体等が挙げられる。炭素数１〜１８個の（ポリ）メ
チレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、
オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデ
シレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレ
ン、ヘキサデシレン、ヘプタデシレン、ネオクタデシレ
ン基等が挙げられ、又、例えばプロピレン、１又は２−
メチルプロピレン等の炭素数１〜３個の低級アルキル置
換の（ポリ）メチレン基等も挙げられる。（炭素数１〜
３個の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル基等が挙げられる。）
炭素数２〜６個の低級アルケニル基としては、ビニル、
アリル、ホモアリル基等が挙げられる。ハロゲンとして
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。炭素数２
〜６個の低級アルケニレン基は、不飽和二重結合を有す
る炭素数が２〜６個の脂肪族炭化水素中の２個の水素原
子を除いた基であり、例えば、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ−等が挙げられる。炭素数１〜６個の（ポ
リ）メチレン基としては、エチレン基、プロピレン基、
トリメチレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレ
ン基等が挙げられる。エステル結合は−ＣＯＯ−又は−
ＯＣＯ−が、アミノ結合は−ＮＲ22−（Ｒ22はＨ又は炭
素数１〜６個の低級アルキル基を示す）等が、アミド結
合は−ＣＯＮＲ23−、−ＮＲ23ＣＯ−（Ｒ23はＨ又は炭
素数１〜６個の低級アルキル基を示す）等が挙げられ
る。
個のハロゲノ低級アルキル基におけるハロゲンとしては
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、該ハロゲノ低
級アルキル基中に存在するハロゲン原子の数は１〜７個
である。炭素数１〜３個のハロゲノ低級アルキル基とし
ては例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
基等が挙げられる。炭素数１〜６個の低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ
る。アリール基としては、、例えばフェニル、ｏ、ｍ又
はｐ−トリル、ｏ、ｍ又はｐ−メトキシフェニル基等の
置換基を有していてもよいフェニル基、１又は２−ナフ
チル基等、が挙げられる。炭素数１〜６個の低級アシル
基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル基等のアルキ
ルカルボニル基等が挙げられる。アリールアシル基とし
ては、例えばベンゾイル、ｏ、ｍ又はｐ−クロロベンゾ
イル基等の置換基を有していてもよいベンゾイル基等が
挙げられる。炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル
基としては、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニ
ル、２−ブタンスルホニル基等が挙げられる。アリール
スルホニル基としては、例えばベンゼンスルホニル、
ｏ、ｍ又はｐ−トルエンスルホニル基等の置換基を有し
ていてもよいベンゼンスルホニル基等が挙げられる。ア
リールアルキル基としては、例えばベンジル、ｏ、ｍ又
はｐ−メチルベンジル、ｏ、ｍ又はｐ−メトキシベンジ
ル、ｏ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル基
等の置換基を有していてもよいベンジル基等が挙げられ
る。炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばエチルオキシカルボニル、イソプロピルオ
キシカルボニル、アミルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル基等が挙げられる。アリールアルコキシカ
ルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジ
ルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。シリル基と
しては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、ジエチルイソプロピルシリル基等の各種置換シリル
誘導体等が挙げられる。炭素数１〜１８個の（ポリ）メ
チレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、
オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデ
シレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレ
ン、ヘキサデシレン、ヘプタデシレン、ネオクタデシレ
ン基等が挙げられ、又、例えばプロピレン、１又は２−
メチルプロピレン等の炭素数１〜３個の低級アルキル置
換の（ポリ）メチレン基等も挙げられる。（炭素数１〜
３個の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル基等が挙げられる。）
炭素数２〜６個の低級アルケニル基としては、ビニル、
アリル、ホモアリル基等が挙げられる。ハロゲンとして
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。炭素数２
〜６個の低級アルケニレン基は、不飽和二重結合を有す
る炭素数が２〜６個の脂肪族炭化水素中の２個の水素原
子を除いた基であり、例えば、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ−等が挙げられる。炭素数１〜６個の（ポ
リ）メチレン基としては、エチレン基、プロピレン基、
トリメチレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレ
ン基等が挙げられる。エステル結合は−ＣＯＯ−又は−
ＯＣＯ−が、アミノ結合は−ＮＲ22−（Ｒ22はＨ又は炭
素数１〜６個の低級アルキル基を示す）等が、アミド結
合は−ＣＯＮＲ23−、−ＮＲ23ＣＯ−（Ｒ23はＨ又は炭
素数１〜６個の低級アルキル基を示す）等が挙げられ
る。
【００１６】これらの置換基のうち好ましいものとして
は、例えばＲ1 としてはシアノ基が、Ｒ2 としてはＯＡ
基（ここでＡは水素原子又はニトロ基を示す）が、Ｒ3
としては水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒に
なって形成された１つの結合が、Ｒ4 としては−Ｙ1 −
Ｖｎ基、又は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基が挙げられる。
〔ここでＹ1 は炭素数１〜１８個、好ましくは２〜１８
個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級
アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素数２〜
６個の低級アルケニレン基を、Ｔはエステル、アミド又
はアミノ結合を、Ｙ2 は炭素数１〜６個、好ましくは２
〜６個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の
低級アルキル基で置換されていてもよい）、ＶはＸ基又
は−ＯＡ基を、Ｘはハロゲンを、Ａは水素原子、又はニ
トロ基を、ｎの数は１〜３を示す場合が好ましい。〕
は、例えばＲ1 としてはシアノ基が、Ｒ2 としてはＯＡ
基（ここでＡは水素原子又はニトロ基を示す）が、Ｒ3
としては水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒に
なって形成された１つの結合が、Ｒ4 としては−Ｙ1 −
Ｖｎ基、又は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基が挙げられる。
〔ここでＹ1 は炭素数１〜１８個、好ましくは２〜１８
個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級
アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素数２〜
６個の低級アルケニレン基を、Ｔはエステル、アミド又
はアミノ結合を、Ｙ2 は炭素数１〜６個、好ましくは２
〜６個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の
低級アルキル基で置換されていてもよい）、ＶはＸ基又
は−ＯＡ基を、Ｘはハロゲンを、Ａは水素原子、又はニ
トロ基を、ｎの数は１〜３を示す場合が好ましい。〕
【００１７】本発明の代表的な化合物としては、例えば
表１〜１１に示した化合物１〜４７０等が挙げられる。
なお、表中の番号は化合物の番号を示す。
表１〜１１に示した化合物１〜４７０等が挙げられる。
なお、表中の番号は化合物の番号を示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
【表７】
【００２５】
【表８】
【００２６】
【表９】
【００２７】
【表１０】
【００２８】
【表１１】
【００２９】表中、Ｐｈはフエニルを、Ｍｓはメタンス
ルホニルを、Ｂｚはベンゾイルを、ＡｃはアセチルをＴ
ＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルを示す。これらの化合
物のうち好ましいものとしては、例えば化合物１〜２５
６が、更に好ましい物としては、例えば化合物１〜６４
が、特に好ましい物としては、例えば化合物１〜１６、
４９〜６４が挙げられる。
ルホニルを、Ｂｚはベンゾイルを、ＡｃはアセチルをＴ
ＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルを示す。これらの化合
物のうち好ましいものとしては、例えば化合物１〜２５
６が、更に好ましい物としては、例えば化合物１〜６４
が、特に好ましい物としては、例えば化合物１〜１６、
４９〜６４が挙げられる。
【００３０】尚、本発明化合物の中には、クロマン環の
３位及び４位（場合により更に２−オキソ−１−ピペラ
ジニル基上の置換基中に）に不斉炭素を有しているもの
があり、その場合には複数の異性体が存在する。本発明
の化合物は、純粋に単離された各光学活性体および、そ
れらのラセミ体を包含するが、好ましい立体は３Ｓ、４
Ｒである。又、３位および４位の立体配座に基づくシ
ス、又はトランス異性体も包含するが、好ましい配位は
トランス異性体である。
３位及び４位（場合により更に２−オキソ−１−ピペラ
ジニル基上の置換基中に）に不斉炭素を有しているもの
があり、その場合には複数の異性体が存在する。本発明
の化合物は、純粋に単離された各光学活性体および、そ
れらのラセミ体を包含するが、好ましい立体は３Ｓ、４
Ｒである。又、３位および４位の立体配座に基づくシ
ス、又はトランス異性体も包含するが、好ましい配位は
トランス異性体である。
【００３１】更に、本発明化合物の塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸等との無機酸塩や酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等との有
機酸塩等の製薬上許容しうる酸付加塩、更に水和物、又
は各種の溶媒和物も本発明に包含される。
硫酸、リン酸、硝酸等との無機酸塩や酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等との有
機酸塩等の製薬上許容しうる酸付加塩、更に水和物、又
は各種の溶媒和物も本発明に包含される。
【００３２】本発明化合物は下記製造方法１〜１０のい
ずれかの方法によって製造することができるが、必ずし
もこれらの製造方法のみに限定されるものではない。
ずれかの方法によって製造することができるが、必ずし
もこれらの製造方法のみに限定されるものではない。
【００３３】製造方法１
【００３４】
【化４】
【００３５】（ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は前記と
同じ意味を示す。）一般式［１］で表される本発明化合
物は、６−置換エポキシ誘導体［３］と４−置換−２−
オキソピペラジン誘導体［４］を反応させることにより
製造される。ここで使用する６−置換エポキシ誘導体
［３］と４−置換−２−オキソピペラジン誘導体［４］
は公知の方法によって得られる。
同じ意味を示す。）一般式［１］で表される本発明化合
物は、６−置換エポキシ誘導体［３］と４−置換−２−
オキソピペラジン誘導体［４］を反応させることにより
製造される。ここで使用する６−置換エポキシ誘導体
［３］と４−置換−２−オキソピペラジン誘導体［４］
は公知の方法によって得られる。
【００３６】６−置換エポキシ誘導体［３］に対して４
−置換−２−オキソピペラジン誘導体［４］を０．５〜
１０倍モル程度使用し、より好ましくは１〜３倍モル程
度を使用する。必要に応じて触媒を使用することが出
来、触媒を用いることにより良い結果を与える。触媒は
塩基触媒又は酸触媒のいずれでもよいが、塩基触媒を用
いる方が好ましい。塩基触媒としては、例えば水素化ナ
トリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウムメ
チラート、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシド、３級アミン、好ましくは、トリエチルアミ
ン等の３級（炭素数１〜６）アルキルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の置換されていても
よいピリジン誘導体等の有機塩基等が使用されるが、水
素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素
化物が好ましい。触媒は６−置換エポキシ誘導体［３］
に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ま
しくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通
常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有
機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン
性溶媒が好ましい。反応温度は、特に限定せず、冷却、
常温、又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは５〜４
０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時間で行われ、よ
り好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
−置換−２−オキソピペラジン誘導体［４］を０．５〜
１０倍モル程度使用し、より好ましくは１〜３倍モル程
度を使用する。必要に応じて触媒を使用することが出
来、触媒を用いることにより良い結果を与える。触媒は
塩基触媒又は酸触媒のいずれでもよいが、塩基触媒を用
いる方が好ましい。塩基触媒としては、例えば水素化ナ
トリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウムメ
チラート、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシド、３級アミン、好ましくは、トリエチルアミ
ン等の３級（炭素数１〜６）アルキルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の置換されていても
よいピリジン誘導体等の有機塩基等が使用されるが、水
素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素
化物が好ましい。触媒は６−置換エポキシ誘導体［３］
に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ま
しくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通
常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有
機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン
性溶媒が好ましい。反応温度は、特に限定せず、冷却、
常温、又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは５〜４
０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時間で行われ、よ
り好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
【００３７】一般式［１］で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては実
施例１〜５等が挙げられる。この方法によって製造され
る化合物としては例えば化合物１〜１６、４９〜８０、
１１３〜１４４、１７７〜２０８、２４１〜２８２、３
３５〜４１６、４２２〜４２６等が挙げられる。
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては実
施例１〜５等が挙げられる。この方法によって製造され
る化合物としては例えば化合物１〜１６、４９〜８０、
１１３〜１４４、１７７〜２０８、２４１〜２８２、３
３５〜４１６、４２２〜４２６等が挙げられる。
【００３８】製造方法２
【００３９】
【化５】
【００４０】（ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意
味を示す。Ｒ5 はＺ基（ここでＺは前記と同じ意味を示
す）、Ｗ基（ここでＷは前記と同じ意味を示す）−Ｙ1
−Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｖ
はＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素
原子に結合してもよい。又、Ｘは前記と同じ意味を示
し、Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級ア
シル基、アリールアシル基、炭素数１〜６個の低級アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜
６個の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１〜６個の低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル
基、又はシリル基を示すが、ｎが２以上の場合には、各
々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であって
もよい）、Ｒ6 は水素原子、又は−Ｙ 1 −Ｖｎ基（ここ
でＹ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、又は−
ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合して
もよい。又、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ａは水素原
子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリー
ルアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級アル
キル基、アリール基、アリールアルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボ
ニル基、アリールアルコキシカルボニル基、又はシリル
基を示すが、ｎが１の場合にはＡは水素原子を示し、ｎ
が２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互
いに異なった基であってもよいが、少なくとも１つ以上
のＶ基におけるＡは水素原子である）、又は−Ｙ1 −Ｔ
−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、Ｔ、Ｙ2 、Ｖ、ｎは前記
と同じ意味を示し、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合
してもよい。）を示す。
味を示す。Ｒ5 はＺ基（ここでＺは前記と同じ意味を示
す）、Ｗ基（ここでＷは前記と同じ意味を示す）−Ｙ1
−Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｖ
はＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素
原子に結合してもよい。又、Ｘは前記と同じ意味を示
し、Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級ア
シル基、アリールアシル基、炭素数１〜６個の低級アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜
６個の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１〜６個の低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル
基、又はシリル基を示すが、ｎが２以上の場合には、各
々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であって
もよい）、Ｒ6 は水素原子、又は−Ｙ 1 −Ｖｎ基（ここ
でＹ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、又は−
ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合して
もよい。又、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ａは水素原
子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリー
ルアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級アル
キル基、アリール基、アリールアルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボ
ニル基、アリールアルコキシカルボニル基、又はシリル
基を示すが、ｎが１の場合にはＡは水素原子を示し、ｎ
が２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互
いに異なった基であってもよいが、少なくとも１つ以上
のＶ基におけるＡは水素原子である）、又は−Ｙ1 −Ｔ
−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、Ｔ、Ｙ2 、Ｖ、ｎは前記
と同じ意味を示し、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合
してもよい。）を示す。
【００４１】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［６］で表される化合物は、製造方法１で得
られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ4 がＲ5
に該当する一般式［５］で表される化合物、後記の製造
方法３で得られた一般式［８］で表される化合物のうち
Ｒ4 がＲ5 に該当する一般式［５］で表される化合物、
後記の製造方法４で得られた一般式［５］で表される化
合物、製造方法５で得られた一般式［１４］で表される
化合物のうちＲ9 がＲ5 に該当する一般式［５］で表さ
れる化合物、又は製造方法６で得られた一般式［１６］
で表される化合物のうちＲ11がＲ5 に該当する一般式
［５］で表される化合物から、保護基を除去することに
より製造される。
ち、一般式［６］で表される化合物は、製造方法１で得
られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ4 がＲ5
に該当する一般式［５］で表される化合物、後記の製造
方法３で得られた一般式［８］で表される化合物のうち
Ｒ4 がＲ5 に該当する一般式［５］で表される化合物、
後記の製造方法４で得られた一般式［５］で表される化
合物、製造方法５で得られた一般式［１４］で表される
化合物のうちＲ9 がＲ5 に該当する一般式［５］で表さ
れる化合物、又は製造方法６で得られた一般式［１６］
で表される化合物のうちＲ11がＲ5 に該当する一般式
［５］で表される化合物から、保護基を除去することに
より製造される。
【００４２】一般式［５］で表される化合物の脱保護反
応は酸触媒、又は塩基触媒、或いは４級アンモニウ塩等
によって行う。酸触媒としては、例えば硫酸、塩酸、酢
酸、臭化水素酸、フッ化水素等の無機酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸もしくは
スルホン酸基等の結合した酸性型樹脂等が使用される
が、塩酸が好ましい。これらの酸触媒は、一般式［５］
で表される化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度
使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用
する。塩基触媒としては、例えば水素化ナトリウム、水
素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウムメチラート、カ
リウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、
３級アミン、好ましくは、トリエチルアミン等の３級
（炭素数１〜６）アルキルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン等の置換されていてもよいピリジン
誘導体等の有機塩基等が使用されるが、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。こ
れらの塩基触媒は、一般式［５］で表される化合物に対
して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ましく
は０．１〜１０倍モル程度を使用する。４級アンモニウ
ム塩としては、例えばフッ化アンモニウム、フッ化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム等が挙げられる。これらの
４級アンモニウム塩は、一般式［５］で表される化合物
に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ま
しくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通
常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有
機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から
試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度は、特
に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよい
が、好ましくは−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．５〜
１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行
なわれる。
応は酸触媒、又は塩基触媒、或いは４級アンモニウ塩等
によって行う。酸触媒としては、例えば硫酸、塩酸、酢
酸、臭化水素酸、フッ化水素等の無機酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸もしくは
スルホン酸基等の結合した酸性型樹脂等が使用される
が、塩酸が好ましい。これらの酸触媒は、一般式［５］
で表される化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度
使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用
する。塩基触媒としては、例えば水素化ナトリウム、水
素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウムメチラート、カ
リウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、
３級アミン、好ましくは、トリエチルアミン等の３級
（炭素数１〜６）アルキルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン等の置換されていてもよいピリジン
誘導体等の有機塩基等が使用されるが、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。こ
れらの塩基触媒は、一般式［５］で表される化合物に対
して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ましく
は０．１〜１０倍モル程度を使用する。４級アンモニウ
ム塩としては、例えばフッ化アンモニウム、フッ化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム等が挙げられる。これらの
４級アンモニウム塩は、一般式［５］で表される化合物
に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ま
しくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通
常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有
機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から
試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度は、特
に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよい
が、好ましくは−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．５〜
１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行
なわれる。
【００４３】又、一般式［５］で表される化合物の脱保
護反応は還元反応によっても行うことができる。還元反
応は、金属水素化物を用いるか、又は水素ガスを用いた
接触還元で行われる。金属水素化物としては、例えば水
素化ほう素リチウム、水素化ほう素ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム等が挙げられる。これらの金属水素化物は、一般式
［５］で表される化合物に対して０．０１〜１００倍モ
ル程度使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程度
を使用する。接触還元は触媒として、例えばパラジウム
炭素、ラネーニッケル等を一般式〔５〕で表される化合
物に対して０．０１〜３倍モル程度使用し、水素雰囲気
下、常圧、又は加圧下で行われる。反応は通常、有機溶
媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で
行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロ
トン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応じて
適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定せず、
冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは
−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時間で行
われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
護反応は還元反応によっても行うことができる。還元反
応は、金属水素化物を用いるか、又は水素ガスを用いた
接触還元で行われる。金属水素化物としては、例えば水
素化ほう素リチウム、水素化ほう素ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム等が挙げられる。これらの金属水素化物は、一般式
［５］で表される化合物に対して０．０１〜１００倍モ
ル程度使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程度
を使用する。接触還元は触媒として、例えばパラジウム
炭素、ラネーニッケル等を一般式〔５〕で表される化合
物に対して０．０１〜３倍モル程度使用し、水素雰囲気
下、常圧、又は加圧下で行われる。反応は通常、有機溶
媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で
行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロ
トン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応じて
適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定せず、
冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは
−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時間で行
われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
【００４４】一般式［６］で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては参
考例６〜８、実施例１２、１８、１９、２４、２６、４
８〜５０、５３、５４等が挙げられる。この方法によっ
て製造される化合物としては例えば化合物２５７〜２８
２、４１７、４２２等が挙げられる。
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては参
考例６〜８、実施例１２、１８、１９、２４、２６、４
８〜５０、５３、５４等が挙げられる。この方法によっ
て製造される化合物としては例えば化合物２５７〜２８
２、４１７、４２２等が挙げられる。
【００４５】製造方法３
【００４６】
【化６】
【００４７】（ここでＲ1 、Ｒ4 は前記と同じ意味を示
す。Ｒ21はＸ基、又はＯＡ基（ここでＡは水素原子、ニ
トロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリールアシ
ル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシ
カルボニル基、又はアリールアルコキシカルボニル基を
示す）、Ｒ31は水素原子を示す。）
す。Ｒ21はＸ基、又はＯＡ基（ここでＡは水素原子、ニ
トロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリールアシ
ル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシ
カルボニル基、又はアリールアルコキシカルボニル基を
示す）、Ｒ31は水素原子を示す。）
【００４８】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［８］で表される化合物は、製造方法１で得
られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ2 が
Ｒ21、Ｒ3 がＲ31である一般式［７］で表される化合
物、製造方法２で得られた一般式［６］で表される化合
物のうちＲ2 がＲ21、Ｒ3 がＲ31であり、Ｒ6 がＲ4 に
該当する一般式［７］で表される化合物、後記の製造方
法４で得られた一般式［５］で表される化合物のうちＲ
2 がＲ21、Ｒ3 がＲ31であり、Ｒ5 がＲ4 に該当する一
般式［７］で表される化合物、後記の製造方法５で得ら
れた一般式［１４］で表される化合物のうちＲ2 が
Ｒ21、Ｒ3 がＲ31であり、Ｒ9 がＲ4 に該当する一般式
［７］で表される化合物、又は後記の製造方法６で得ら
れた一般式［１６］で表される化合物のうちＲ2 が
Ｒ21、Ｒ3 がＲ31であり、Ｒ11がＲ4 に該当する一般式
［７］で表される化合物より製造される。
ち、一般式［８］で表される化合物は、製造方法１で得
られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ2 が
Ｒ21、Ｒ3 がＲ31である一般式［７］で表される化合
物、製造方法２で得られた一般式［６］で表される化合
物のうちＲ2 がＲ21、Ｒ3 がＲ31であり、Ｒ6 がＲ4 に
該当する一般式［７］で表される化合物、後記の製造方
法４で得られた一般式［５］で表される化合物のうちＲ
2 がＲ21、Ｒ3 がＲ31であり、Ｒ5 がＲ4 に該当する一
般式［７］で表される化合物、後記の製造方法５で得ら
れた一般式［１４］で表される化合物のうちＲ2 が
Ｒ21、Ｒ3 がＲ31であり、Ｒ9 がＲ4 に該当する一般式
［７］で表される化合物、又は後記の製造方法６で得ら
れた一般式［１６］で表される化合物のうちＲ2 が
Ｒ21、Ｒ3 がＲ31であり、Ｒ11がＲ4 に該当する一般式
［７］で表される化合物より製造される。
【００４９】即ち、一般式［７］で表される化合物の脱
離反応は、Ｒ21のＸ基又はＯＡ基をＲ31の水素原子と共
に脱離させることにより行う。反応は酸触媒或いは塩基
触媒によって行う。酸触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、酢酸、臭化水素酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、もしくはスル
ホン酸基等の結合した酸性型樹脂等が使用されるが、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸が好ましい。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等の環
状アミジン等の有機塩基等が使用されるが、水素化ナト
リウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、又
は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデ
セン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノ
ネン等の環状アミジンが好ましい。これらの触媒は化合
物［７］に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、
より好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反
応は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでも
よいが、好ましくは５〜１５０度Ｃがよい。反応は０．
５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８時間
で行なわれる。
離反応は、Ｒ21のＸ基又はＯＡ基をＲ31の水素原子と共
に脱離させることにより行う。反応は酸触媒或いは塩基
触媒によって行う。酸触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、酢酸、臭化水素酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、もしくはスル
ホン酸基等の結合した酸性型樹脂等が使用されるが、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸が好ましい。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等の環
状アミジン等の有機塩基等が使用されるが、水素化ナト
リウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、又
は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデ
セン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノ
ネン等の環状アミジンが好ましい。これらの触媒は化合
物［７］に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、
より好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反
応は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでも
よいが、好ましくは５〜１５０度Ｃがよい。反応は０．
５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８時間
で行なわれる。
【００５０】又、一般式［７］で表される化合物のＲ21
がＸ基である化合物、又はＯＡ基がスルホン酸エステル
である化合物は、一般式［１］で表される化合物のうち
Ｒ2が水酸基である化合物のＲ2 をハロゲン化又はスル
ホン酸エステル化することによっても製造できる。スル
ホニル化の反応試薬としては、例えばメタンスルホン酸
無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物、塩化メ
タンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ト
ルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル
等のハロゲン化スルホニル等が挙げられる。ハロゲン化
の反応試薬としては、例えばフッ化セシウム、塩化リチ
ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等の金属ハロゲン化物、塩化メタンスルホ
ニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化アセチ
ル、塩化チオニル、塩化オキザリル等の酸ハロゲン化
物、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、四塩化炭素、四
臭化炭素等のハロゲン化アルキル、Ｎ−クロロコハク酸
イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化アンモニウム
等のハロゲン化物、三塩化リン、三臭化リン、塩化リ
ン、臭化リン、オキシ塩化リン等のハロゲン化リン、ジ
オキサン−臭素錯体、臭化ピリジニウム過臭化物等のハ
ロゲン錯体等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
［１］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル程
度使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使用
する。必要に応じて塩基触媒を使用することができ、塩
基触媒を用いることにより良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。塩基触媒は一般式［１］で表される
化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、よ
り好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでも
よいが、好ましくは−５〜１５０度Ｃがよい。反応は
０．５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８
時間で行なわれる。
がＸ基である化合物、又はＯＡ基がスルホン酸エステル
である化合物は、一般式［１］で表される化合物のうち
Ｒ2が水酸基である化合物のＲ2 をハロゲン化又はスル
ホン酸エステル化することによっても製造できる。スル
ホニル化の反応試薬としては、例えばメタンスルホン酸
無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物、塩化メ
タンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ト
ルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル
等のハロゲン化スルホニル等が挙げられる。ハロゲン化
の反応試薬としては、例えばフッ化セシウム、塩化リチ
ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等の金属ハロゲン化物、塩化メタンスルホ
ニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化アセチ
ル、塩化チオニル、塩化オキザリル等の酸ハロゲン化
物、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、四塩化炭素、四
臭化炭素等のハロゲン化アルキル、Ｎ−クロロコハク酸
イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化アンモニウム
等のハロゲン化物、三塩化リン、三臭化リン、塩化リ
ン、臭化リン、オキシ塩化リン等のハロゲン化リン、ジ
オキサン−臭素錯体、臭化ピリジニウム過臭化物等のハ
ロゲン錯体等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
［１］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル程
度使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使用
する。必要に応じて塩基触媒を使用することができ、塩
基触媒を用いることにより良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。塩基触媒は一般式［１］で表される
化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、よ
り好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでも
よいが、好ましくは−５〜１５０度Ｃがよい。反応は
０．５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８
時間で行なわれる。
【００５１】一般式［８］で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては実
施例９、１０、１１、２５等が挙げられる。この方法に
よって製造される化合物としては例えば化合物４９〜６
４、１１３〜１２８、１７７〜１９２、２４１〜２５
６、２７０〜２８２、２９６〜３０８、３２２〜３３
４、３４８〜３６０、３７４〜３８６、４００〜４１
２、４１７〜４２６等が挙げられる。
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては実
施例９、１０、１１、２５等が挙げられる。この方法に
よって製造される化合物としては例えば化合物４９〜６
４、１１３〜１２８、１７７〜１９２、２４１〜２５
６、２７０〜２８２、２９６〜３０８、３２２〜３３
４、３４８〜３６０、３７４〜３８６、４００〜４１
２、４１７〜４２６等が挙げられる。
【００５２】製造方法４
【００５３】
【化７】
【００５４】（ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 は前記と
同じ意味を示す。）
同じ意味を示す。）
【００５５】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［５］で表される化合物は、製造方法１で得
られた一般式［１］で表される本発明化合物のうちＲ4
が水素原子である一般式［９］で表される化合物、製造
方法２で得られた一般式［６］で表される化合物のうち
Ｒ6 が水素原子である一般式［９］で表される化合物、
又は製造方法３で得られた一般式［８］で表される化合
物のうちＲ4 が水素原子である一般式［９］で表される
化合物より製造される。
ち、一般式［５］で表される化合物は、製造方法１で得
られた一般式［１］で表される本発明化合物のうちＲ4
が水素原子である一般式［９］で表される化合物、製造
方法２で得られた一般式［６］で表される化合物のうち
Ｒ6 が水素原子である一般式［９］で表される化合物、
又は製造方法３で得られた一般式［８］で表される化合
物のうちＲ4 が水素原子である一般式［９］で表される
化合物より製造される。
【００５６】一般式［５］で表される本発明化合物のう
ちＲ5 がＺ基である化合物は、一般式［９］で表される
化合物をアルコキシカルボニル化することにより製造で
きる。アルコキシカルボニル化の反応試薬としては、例
えばジ−ｔ−ブチルジカルボネート、カルボベンゾキシ
クロライド等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
［９］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル程
度使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使用
する。必要に応じて塩基触媒を使用することができ、塩
基触媒を用いることにより良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。塩基触媒は一般式［９］で表される
化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、よ
り好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでも
よいが、好ましくは−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．
５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８時間
で行なわれる。
ちＲ5 がＺ基である化合物は、一般式［９］で表される
化合物をアルコキシカルボニル化することにより製造で
きる。アルコキシカルボニル化の反応試薬としては、例
えばジ−ｔ−ブチルジカルボネート、カルボベンゾキシ
クロライド等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
［９］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル程
度使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使用
する。必要に応じて塩基触媒を使用することができ、塩
基触媒を用いることにより良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。塩基触媒は一般式［９］で表される
化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度使用し、よ
り好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでも
よいが、好ましくは−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．
５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８時間
で行なわれる。
【００５７】又、一般式［５］で表される化合物は、一
般式［９］で表されるピペラジノン誘導体と一般式［１
０］
般式［９］で表されるピペラジノン誘導体と一般式［１
０］
【００５８】
【化８】
【００５９】（ここでＵは脱離基を、Ｒ5 は前記と同じ
意味を示す。）で表される化合物とを反応させることに
より製造される。ここで用いられる脱離基としては炭素
数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、又はハロゲン等が挙げられる。
意味を示す。）で表される化合物とを反応させることに
より製造される。ここで用いられる脱離基としては炭素
数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、又はハロゲン等が挙げられる。
【００６０】一般式［９］で表されるピペラジノン誘導
体に対して一般式［１０］で表される化合物を０．５〜
１０倍モル程度使用し、より好ましくは１〜３倍モル程
度を使用する。必要に応じて塩基触媒を使用することが
でき、塩基触媒を用いると良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、又は有機塩基が好ましい。塩基
触媒は一般式［９］で表されるピペラジノン誘導体に対
して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ましく
は０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通常、有
機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒
中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応
じて適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定せ
ず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好まし
くは−５〜１５０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時
間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれ
る。
体に対して一般式［１０］で表される化合物を０．５〜
１０倍モル程度使用し、より好ましくは１〜３倍モル程
度を使用する。必要に応じて塩基触媒を使用することが
でき、塩基触媒を用いると良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１〜６）
アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、又は有機塩基が好ましい。塩基
触媒は一般式［９］で表されるピペラジノン誘導体に対
して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ましく
は０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通常、有
機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒
中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応
じて適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定せ
ず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好まし
くは−５〜１５０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時
間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれ
る。
【００６１】更に、一般式［５］で表される化合物のう
ち一般式［１１］
ち一般式［１１］
【００６２】
【化９】
【００６３】（ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意
味を示す。Ｒ7 は水素原子、炭素数１〜１６個の（ポ
リ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル
基で置換されていてもよい）、炭素数２〜４個の低級ア
ルケニル基、又は−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 は炭素数
１〜１６個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３
個の低級アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭
素数２〜４個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基又
は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜２の整数であり、Ｖ基はＹ
1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘは前記と
同じ意味を示し、Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜
６個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数１〜６
個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリール基、ア
リールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１
〜６個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコ
キシカルボニル基、又はシリル基を示すが、ｎが２以上
の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異な
った基であってもよい。）を示す。）で表される化合物
は、一般式［９］で表されるピペラジノン誘導体と一般
式［１２］
味を示す。Ｒ7 は水素原子、炭素数１〜１６個の（ポ
リ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル
基で置換されていてもよい）、炭素数２〜４個の低級ア
ルケニル基、又は−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 は炭素数
１〜１６個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３
個の低級アルキル基で置換されていてもよい）、又は炭
素数２〜４個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基又
は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜２の整数であり、Ｖ基はＹ
1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘは前記と
同じ意味を示し、Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜
６個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数１〜６
個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリール基、ア
リールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１
〜６個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコ
キシカルボニル基、又はシリル基を示すが、ｎが２以上
の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異な
った基であってもよい。）を示す。）で表される化合物
は、一般式［９］で表されるピペラジノン誘導体と一般
式［１２］
【００６４】
【化１０】
【００６５】（ここでＲ7 は前記と同じ意味を示す。）
で表されるエポキシ誘導体とを反応させることにより製
造される。
で表されるエポキシ誘導体とを反応させることにより製
造される。
【００６６】一般式［９］で表されるピペラジノン誘導
体に対して一般式［１２］で表されるエポキシ誘導体を
０．５〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは１〜３
倍モル程度を使用する。必要に応じて塩基触媒を用いる
ことができ、塩基触媒を用いると良い結果を与える。塩
基触媒としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチ
ウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩等の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ
−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミ
ン、好ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１
〜６）アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の
有機塩基等が使用される。塩基触媒は一般式［９］で表
されるピペラジノン誘導体に対して０．０１〜１００倍
モル程度使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程
度を使用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは無
溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好まし
い。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使
用されるが、メタノール、エタノール等のアルコール類
が好ましい。反応温度は、特に限定せず、冷却、常温、
又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは５〜１５０度
Ｃがよい。反応は０．５〜１００時間で行われ、より好
ましくは１〜４８時間で行なわれる。
体に対して一般式［１２］で表されるエポキシ誘導体を
０．５〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは１〜３
倍モル程度を使用する。必要に応じて塩基触媒を用いる
ことができ、塩基触媒を用いると良い結果を与える。塩
基触媒としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチ
ウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩等の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムｔ
−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、３級アミ
ン、好ましくは、トリエチルアミン等の３級（炭素数１
〜６）アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の
有機塩基等が使用される。塩基触媒は一般式［９］で表
されるピペラジノン誘導体に対して０．０１〜１００倍
モル程度使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程
度を使用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは無
溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好まし
い。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使
用されるが、メタノール、エタノール等のアルコール類
が好ましい。反応温度は、特に限定せず、冷却、常温、
又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは５〜１５０度
Ｃがよい。反応は０．５〜１００時間で行われ、より好
ましくは１〜４８時間で行なわれる。
【００６７】一般式［５］で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては実
施例１３〜１７、２２、２３、２９、３０、３３〜３
５、３８、４１、４６、４７、５５、５６等が挙げられ
る。この方法によって製造される化合物としては例えば
化合物１〜１６、４９〜８０、１１３〜１４４、１７７
〜２０８、２４１〜４１６、４２２〜４２６等が挙げら
れる。
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１０〜１
００％の範囲である。この方法による製造例としては実
施例１３〜１７、２２、２３、２９、３０、３３〜３
５、３８、４１、４６、４７、５５、５６等が挙げられ
る。この方法によって製造される化合物としては例えば
化合物１〜１６、４９〜８０、１１３〜１４４、１７７
〜２０８、２４１〜４１６、４２２〜４２６等が挙げら
れる。
【００６８】製造方法５
【００６９】
【化１１】
【００７０】（ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意
味を示す。Ｒ8 はＷ基（ここでＷは前記と同じ意味を示
す）、又は−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎは前記と同
じ意味を示し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基は
Ｙ1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘは前記
と同じ意味を示し、Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１
〜６個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数１〜
６個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリール基、ア
リールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１
〜６個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコ
キシカルボニル基、又はシリル基を示すが、ｎが１の場
合にはＡは水素原子を示し、ｎが２以上の場合には、各
々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であって
もよいが、少なくとも１つ以上のＶ基におけるＡは水素
原子である）、Ｒ9 は−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎ
は前記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示
し、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合してもよい。
又、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ａは水素原子、炭素数
１〜６個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数１
〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリール基、
アリールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数
１〜６個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアル
コキシカルボニル基、又はシリル基を示すが、ｎが１の
場合にはＡは水素原子以外の基を示し、ｎが２以上の場
合には、各々のＶ基は同一（但しＡ、が水素原子の場合
を除く）か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い）を示す。）
味を示す。Ｒ8 はＷ基（ここでＷは前記と同じ意味を示
す）、又は−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎは前記と同
じ意味を示し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基は
Ｙ1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘは前記
と同じ意味を示し、Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１
〜６個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数１〜
６個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリール基、ア
リールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１
〜６個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコ
キシカルボニル基、又はシリル基を示すが、ｎが１の場
合にはＡは水素原子を示し、ｎが２以上の場合には、各
々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であって
もよいが、少なくとも１つ以上のＶ基におけるＡは水素
原子である）、Ｒ9 は−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎ
は前記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示
し、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合してもよい。
又、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ａは水素原子、炭素数
１〜６個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数１
〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリール基、
アリールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数
１〜６個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアル
コキシカルボニル基、又はシリル基を示すが、ｎが１の
場合にはＡは水素原子以外の基を示し、ｎが２以上の場
合には、各々のＶ基は同一（但しＡ、が水素原子の場合
を除く）か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い）を示す。）
【００７１】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［１４］で表される化合物は、製造方法１で
得られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ4 がＲ
8 に該当する一般式［１３］で表される化合物、製造方
法２で得られた一般式［６］で表される化合物のうちＲ
6 がＲ8 に該当する一般式［１３］で表される化合物、
製造方法３で得られた一般式［８］で表される化合物の
うちＲ4 がＲ8 に該当する一般式［１３］で表される化
合物、製造方法４で得られた一般式［５］で表される化
合物のうちＲ5 がＲ8 に該当する一般式［１３］で表さ
れる化合物、又は後記の製造方法６で得られた一般式
［１６］で表される化合物のうちＲ11がＲ8 に該当する
一般式［１３］で表される化合物より製造される。
ち、一般式［１４］で表される化合物は、製造方法１で
得られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ4 がＲ
8 に該当する一般式［１３］で表される化合物、製造方
法２で得られた一般式［６］で表される化合物のうちＲ
6 がＲ8 に該当する一般式［１３］で表される化合物、
製造方法３で得られた一般式［８］で表される化合物の
うちＲ4 がＲ8 に該当する一般式［１３］で表される化
合物、製造方法４で得られた一般式［５］で表される化
合物のうちＲ5 がＲ8 に該当する一般式［１３］で表さ
れる化合物、又は後記の製造方法６で得られた一般式
［１６］で表される化合物のうちＲ11がＲ8 に該当する
一般式［１３］で表される化合物より製造される。
【００７２】一般式［１３］で表される化合物は、必要
に応じて、以下に示す試薬を用いることによって一般式
［１４］で表される種々の誘導体に導くことができる。
アルケンの酸化的開裂に用いられる反応試薬としては四
酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、オゾン等の酸
化剤等が挙げられる。エポキシ化の反応試薬としては、
例えば過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過
安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド等が挙げられる。スルホニル化の反応試薬として
は、例えばメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスル
ホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等
の酸無水物、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスル
ホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化トリフルオ
ロメタンスルホニル等のハロゲン化スルホン等が挙げら
れる。ハロゲン化の反応試薬としては、例えばフッ化セ
シウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の金属ハロゲン化
物、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンス
ルホニル、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化オキザリ
ル等の酸ハロゲン化物、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲ
ン、四塩化炭素、四臭化炭素等のハロゲン化アルキル、
Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、塩化アンモニウム等のハロゲン化物、三塩化リン、
三臭化リン、塩化リン、臭化リン、オキシ塩化リン等の
ハロゲン化リン、ジオキサン−臭素錯体、臭化ピリジニ
ウム過臭化物等のハロゲン錯体等が挙げられる。アシル
化の反応試薬としては、例えば無水酢酸、無水プロピオ
ン酸等の酸無水物及び塩化アセチル、塩化プロピオニル
等の酸ハロゲン化物等が挙げられる。アルキル化の反応
試薬としては、例えばよう化メチル、臭化エチル等のハ
ロゲン化アルキル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、臭化
−ｐ−メトキシベンジル等のハロゲン化アリールアルキ
ル、ジメチル硫酸、ジブチル硫酸等のアルキル化剤等が
挙げられる。テトラヒドロピラニル化の反応試薬として
は、例えばジヒドロピラン等が挙げられる。アルコキシ
カルボニル化の反応試薬としては、例えばジ−ｔ−ブチ
ルジカルボネート、カルボベンゾキシクロライド等が挙
げられる。シリル化の反応試薬としては、例えばヘキサ
メチルジシラザン、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、塩化ジエチルイソプロピルシリル等のシリル化剤等
が挙げられる。これらの反応において、必要に応じて酸
触媒又は塩基触媒を使用すると良い結果を与える。酸触
媒としては、例えば硫酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸等の
無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸等の有機酸、もしくはスルホン酸基等の結合した酸性
型樹脂等が使用される。塩基触媒としては、例えば水素
化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化
物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等のアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウ
ムメチラート、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド、３級アミン、好ましくは、トリエチル
アミン等の３級（炭素数１〜６）アルキルアミン、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン等の置換されていて
もよいピリジン誘導体、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］−５−ノネン等の環状アミジン等の有機
塩基等が使用されが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。これらの反応試薬は一般式［１３］
で表される化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度
使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用
する。又、触媒は一般式［１３］で表される化合物に対
して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ましく
は０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通常、有
機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒
中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応
じて適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定せ
ず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好まし
くは−５〜１５０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時
間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれ
る。
に応じて、以下に示す試薬を用いることによって一般式
［１４］で表される種々の誘導体に導くことができる。
アルケンの酸化的開裂に用いられる反応試薬としては四
酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、オゾン等の酸
化剤等が挙げられる。エポキシ化の反応試薬としては、
例えば過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過
安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド等が挙げられる。スルホニル化の反応試薬として
は、例えばメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスル
ホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等
の酸無水物、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスル
ホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化トリフルオ
ロメタンスルホニル等のハロゲン化スルホン等が挙げら
れる。ハロゲン化の反応試薬としては、例えばフッ化セ
シウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の金属ハロゲン化
物、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンス
ルホニル、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化オキザリ
ル等の酸ハロゲン化物、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲ
ン、四塩化炭素、四臭化炭素等のハロゲン化アルキル、
Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、塩化アンモニウム等のハロゲン化物、三塩化リン、
三臭化リン、塩化リン、臭化リン、オキシ塩化リン等の
ハロゲン化リン、ジオキサン−臭素錯体、臭化ピリジニ
ウム過臭化物等のハロゲン錯体等が挙げられる。アシル
化の反応試薬としては、例えば無水酢酸、無水プロピオ
ン酸等の酸無水物及び塩化アセチル、塩化プロピオニル
等の酸ハロゲン化物等が挙げられる。アルキル化の反応
試薬としては、例えばよう化メチル、臭化エチル等のハ
ロゲン化アルキル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、臭化
−ｐ−メトキシベンジル等のハロゲン化アリールアルキ
ル、ジメチル硫酸、ジブチル硫酸等のアルキル化剤等が
挙げられる。テトラヒドロピラニル化の反応試薬として
は、例えばジヒドロピラン等が挙げられる。アルコキシ
カルボニル化の反応試薬としては、例えばジ−ｔ−ブチ
ルジカルボネート、カルボベンゾキシクロライド等が挙
げられる。シリル化の反応試薬としては、例えばヘキサ
メチルジシラザン、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、塩化ジエチルイソプロピルシリル等のシリル化剤等
が挙げられる。これらの反応において、必要に応じて酸
触媒又は塩基触媒を使用すると良い結果を与える。酸触
媒としては、例えば硫酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸等の
無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸等の有機酸、もしくはスルホン酸基等の結合した酸性
型樹脂等が使用される。塩基触媒としては、例えば水素
化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化
物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等のアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウ
ムメチラート、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド、３級アミン、好ましくは、トリエチル
アミン等の３級（炭素数１〜６）アルキルアミン、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン等の置換されていて
もよいピリジン誘導体、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］−５−ノネン等の環状アミジン等の有機
塩基等が使用されが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。これらの反応試薬は一般式［１３］
で表される化合物に対して０．０１〜１００倍モル程度
使用し、より好ましくは０．１〜１０倍モル程度を使用
する。又、触媒は一般式［１３］で表される化合物に対
して０．０１〜１００倍モル程度使用し、より好ましく
は０．１〜１０倍モル程度を使用する。反応は通常、有
機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒
中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応
じて適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定せ
ず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好まし
くは−５〜１５０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時
間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれ
る。
【００７３】一般式［１４］で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１
０〜１００％の範囲である。この方法による製造例とし
ては実施例２０、２７、３１、３６、３９、４２、４
４、４９〜５１等が挙げられる。この方法によって製造
される化合物としては例えば化合物２８３〜４１２等が
挙げられる。
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１
０〜１００％の範囲である。この方法による製造例とし
ては実施例２０、２７、３１、３６、３９、４２、４
４、４９〜５１等が挙げられる。この方法によって製造
される化合物としては例えば化合物２８３〜４１２等が
挙げられる。
【００７４】製造方法６
【００７５】
【化１２】
【００７６】（ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意
味を示す。Ｒ10は−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎは前
記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、
Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ
は前記と同じ意味を示し、Ａは水素原子、炭素数１〜６
個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数１〜６個
の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、
炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリール基、アリー
ルアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１〜６
個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコキシ
カルボニル基、又はシリル基を示すが、ｎが１の場合に
はＸがハロゲンを示すか、或いはＡが水素原子、炭素数
１〜６個の低級アルキルスルホニル基、又はアリールス
ルホニル基のいずれかを示し、ｎが２以上の場合には、
各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であつ
てもよいが、少なくとも１つ以上のＶ基におけるＸがハ
ロゲンを示すか、或いはＡが水素原子、炭素数１〜６個
の低級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル
基のいずれかを示す）を示す。Ｒ11は−Ｙ1 −Ｖｎ基
（ここでＹ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、
又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結
合してもよい。又、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ａは水
素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、ア
リールアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホ
ニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級
アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、テトラ
ヒドロピラニル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシカ
ルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、又はシ
リル基を示すが、ｎが１の場合にはＡはニトロ基を示
し、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或い
はお互いに異なった基であってもよいが、少なくとも１
つ以上のＶ基におけるＡはニトロ基である）を示す。）
味を示す。Ｒ10は−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎは前
記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、
Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ
は前記と同じ意味を示し、Ａは水素原子、炭素数１〜６
個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数１〜６個
の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、
炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリール基、アリー
ルアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数１〜６
個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコキシ
カルボニル基、又はシリル基を示すが、ｎが１の場合に
はＸがハロゲンを示すか、或いはＡが水素原子、炭素数
１〜６個の低級アルキルスルホニル基、又はアリールス
ルホニル基のいずれかを示し、ｎが２以上の場合には、
各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であつ
てもよいが、少なくとも１つ以上のＶ基におけるＸがハ
ロゲンを示すか、或いはＡが水素原子、炭素数１〜６個
の低級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル
基のいずれかを示す）を示す。Ｒ11は−Ｙ1 −Ｖｎ基
（ここでＹ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、
又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結
合してもよい。又、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ａは水
素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、ア
リールアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホ
ニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜６個の低級
アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、テトラ
ヒドロピラニル基、炭素数１〜６個の低級アルコキシカ
ルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、又はシ
リル基を示すが、ｎが１の場合にはＡはニトロ基を示
し、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或い
はお互いに異なった基であってもよいが、少なくとも１
つ以上のＶ基におけるＡはニトロ基である）を示す。）
【００７７】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［１６］で表される化合物は、製造方法１で
得られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ4 がＲ
10に該当する一般式［１５］で表される化合物、製造方
法２で得られた一般式［６］で表される化合物のうちＲ
6 がＲ10に該当する一般式［１５］で表される化合物、
製造方法３で得られた一般式［８］で表される化合物の
うちＲ4 がＲ10に該当する一般式［１５］で表される化
合物、製造方法４で得られた一般式［５］で表される化
合物のうちＲ5 がＲ10に該当する一般式［１５］で表さ
れる化合物、又は製造方法５で得られた一般式［１４］
で表される化合物のうちＲ9 がＲ10に該当する一般式
［１５］で表される化合物より製造される。
ち、一般式［１６］で表される化合物は、製造方法１で
得られた一般式［１］で表される化合物のうちＲ4 がＲ
10に該当する一般式［１５］で表される化合物、製造方
法２で得られた一般式［６］で表される化合物のうちＲ
6 がＲ10に該当する一般式［１５］で表される化合物、
製造方法３で得られた一般式［８］で表される化合物の
うちＲ4 がＲ10に該当する一般式［１５］で表される化
合物、製造方法４で得られた一般式［５］で表される化
合物のうちＲ5 がＲ10に該当する一般式［１５］で表さ
れる化合物、又は製造方法５で得られた一般式［１４］
で表される化合物のうちＲ9 がＲ10に該当する一般式
［１５］で表される化合物より製造される。
【００７８】一般式［１５］で表される化合物は、必要
に応じて、以下に示す試薬を用いることによって一般式
［１６］で表される種々の誘導体に導くことができる。
硝酸エステル化の反応試薬としては、例えば硫酸−硝酸
混合物、酢酸−硝酸混合物、スルホン酸−硝酸混合物等
の硝酸と他の酸の混合物、テトラフルオロほう酸ニトロ
ニウム等のニトロ化剤、硝酸テトラメチルアンモニウ
ム、硝酸テトラエチルアンモニウム、硝酸テトラｎ−ブ
チルアンモニウム、硝酸テトラベンジルアンモニウム等
の硝酸テトラアルキルアンモニウム、硝酸銀、硝酸ナト
リウム、硝酸銅等の硝酸の金属塩等が挙げられる。ヒド
ロキシル化の反応試薬としては、例えば水酸化銀等が挙
げられる。アシル化の反応試薬としては、例えば酢酸
銀、安息香酸銀等が挙げられる。スルホニル化の反応試
薬としては、例えばメタンスルホン酸銀、ベンゼンスル
ホン酸銀等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
［１５］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル
程度使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使
用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で
行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水
素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使用される
が、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒が好まし
い。反応温度は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱
下いずれでもよいが、好ましくは−５〜１５０度Ｃがよ
い。反応は０．５〜１００時間で行われ、より好ましく
は１〜４８時間で行なわれる。
に応じて、以下に示す試薬を用いることによって一般式
［１６］で表される種々の誘導体に導くことができる。
硝酸エステル化の反応試薬としては、例えば硫酸−硝酸
混合物、酢酸−硝酸混合物、スルホン酸−硝酸混合物等
の硝酸と他の酸の混合物、テトラフルオロほう酸ニトロ
ニウム等のニトロ化剤、硝酸テトラメチルアンモニウ
ム、硝酸テトラエチルアンモニウム、硝酸テトラｎ−ブ
チルアンモニウム、硝酸テトラベンジルアンモニウム等
の硝酸テトラアルキルアンモニウム、硝酸銀、硝酸ナト
リウム、硝酸銅等の硝酸の金属塩等が挙げられる。ヒド
ロキシル化の反応試薬としては、例えば水酸化銀等が挙
げられる。アシル化の反応試薬としては、例えば酢酸
銀、安息香酸銀等が挙げられる。スルホニル化の反応試
薬としては、例えばメタンスルホン酸銀、ベンゼンスル
ホン酸銀等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
［１５］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル
程度使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使
用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で
行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水
素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使用される
が、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒が好まし
い。反応温度は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱
下いずれでもよいが、好ましくは−５〜１５０度Ｃがよ
い。反応は０．５〜１００時間で行われ、より好ましく
は１〜４８時間で行なわれる。
【００７９】一般式［１６］で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１
０〜１００％の範囲である。この方法による製造例とし
ては実施例２１、２８、３２、３７、４０、４３、４
５、５２等が挙げられる。この方法によって製造される
化合物としては例えば化合物１〜２８２、３０９〜３８
６等が挙げられる。
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に１
０〜１００％の範囲である。この方法による製造例とし
ては実施例２１、２８、３２、３７、４０、４３、４
５、５２等が挙げられる。この方法によって製造される
化合物としては例えば化合物１〜２８２、３０９〜３８
６等が挙げられる。
【００８０】製造方法７
【化１３】
【００８１】ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味
を示す。Ｒ12は−Ｙ1 −Ｃ００Ｈ基（ここでＹ1 は炭素
数１〜１８個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜
３個の低級アルキル基で置換されていてもよい）、又は
炭素数２〜６個の低級アルケニレン基、を示す。）
を示す。Ｒ12は−Ｙ1 −Ｃ００Ｈ基（ここでＹ1 は炭素
数１〜１８個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜
３個の低級アルキル基で置換されていてもよい）、又は
炭素数２〜６個の低級アルケニレン基、を示す。）
【００８２】一般式［１７］で表される化合物は、製造
方法１で得られた一般式［１］で表される本発明化合物
のうちＲ4 が水素原子である一般式［９］で表される化
合物、製造方法２で得られた一般式［６］で表される化
合物のうちＲ6 が水素原子である一般式［９］で表され
る化合物、又は製造方法３で得られた一般式［８］で表
される化合物のうちＲ4 が水素原子である一般式［９］
で表される化合物より製造される。
方法１で得られた一般式［１］で表される本発明化合物
のうちＲ4 が水素原子である一般式［９］で表される化
合物、製造方法２で得られた一般式［６］で表される化
合物のうちＲ6 が水素原子である一般式［９］で表され
る化合物、又は製造方法３で得られた一般式［８］で表
される化合物のうちＲ4 が水素原子である一般式［９］
で表される化合物より製造される。
【００８３】一般式［１７］で表されるＲ12が−Ｙ1 −
Ｃ００Ｈ基である化合物は一般式［９］で表される化合
物をアルコキシカルボニルアルキル誘導体に導き、次い
で加水分解反応により製造できる。
Ｃ００Ｈ基である化合物は一般式［９］で表される化合
物をアルコキシカルボニルアルキル誘導体に導き、次い
で加水分解反応により製造できる。
【００８４】アルコキシカルボニルアルキル化反応試薬
としては、例えばブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル
等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式［９］で表
される化合物に対して０．１〜１０倍モル程度使用し、
より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使用する。必要
に応じて塩基触媒を加えることができ、塩基触媒を用い
た場合良い結果を与える。塩基触媒としては、例えば炭
酸カリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等が好ましく、塩基触媒は一般式［９］で表され
る化合物に対して０．０１〜１０倍モル程度使用し、よ
り好ましくは０．１〜３倍モル程度を使用する。反応は
通常、有機溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶
媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性
非プロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホルムア
ミド等の極性非プロトン性溶媒が好ましい。反応温度
は、特に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれで
もよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒の沸点付近がよ
い。反応は０．５〜１００時間で行われ、より好ましく
は１〜４８時間で行なわれる。中間体であるエステル化
合物は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の
通常の単離方法によって単離される。
としては、例えばブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル
等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式［９］で表
される化合物に対して０．１〜１０倍モル程度使用し、
より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使用する。必要
に応じて塩基触媒を加えることができ、塩基触媒を用い
た場合良い結果を与える。塩基触媒としては、例えば炭
酸カリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等が好ましく、塩基触媒は一般式［９］で表され
る化合物に対して０．０１〜１０倍モル程度使用し、よ
り好ましくは０．１〜３倍モル程度を使用する。反応は
通常、有機溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶
媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性
非プロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホルムア
ミド等の極性非プロトン性溶媒が好ましい。反応温度
は、特に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれで
もよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒の沸点付近がよ
い。反応は０．５〜１００時間で行われ、より好ましく
は１〜４８時間で行なわれる。中間体であるエステル化
合物は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の
通常の単離方法によって単離される。
【００８５】次に、エステル化合物を酸或いは塩基触媒
により加水分解する。酸触媒としては、塩酸、臭化水素
酸等、塩基触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等が挙げられる。酸触媒又は塩基
触媒は、エステル化合物に対して０．０１〜１０倍モル
程度使用し、より好ましくは０．１〜３倍モル程度を使
用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは有機溶媒
と水の混合物中で行なわれるが、有機溶媒中或いは有機
溶媒と水の混合物中で行なう方が好ましい。有機溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、或いは水とアルコール類混合溶媒
等、試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれで
もよいが、好ましくは−５〜１００度Ｃがよい。反応は
０．５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８
時間で行なわれる。
により加水分解する。酸触媒としては、塩酸、臭化水素
酸等、塩基触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等が挙げられる。酸触媒又は塩基
触媒は、エステル化合物に対して０．０１〜１０倍モル
程度使用し、より好ましくは０．１〜３倍モル程度を使
用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは有機溶媒
と水の混合物中で行なわれるが、有機溶媒中或いは有機
溶媒と水の混合物中で行なう方が好ましい。有機溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、或いは水とアルコール類混合溶媒
等、試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれで
もよいが、好ましくは−５〜１００度Ｃがよい。反応は
０．５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４８
時間で行なわれる。
【００８６】一般式［１７］で表される化合物は、抽
出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単離
方法によって単離される。この反応の反応収率は、出発
物質、反応条件等によって異なるが、一般に２０〜９５
％の範囲である。
出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単離
方法によって単離される。この反応の反応収率は、出発
物質、反応条件等によって異なるが、一般に２０〜９５
％の範囲である。
【００８７】製造方法８
【化１４】
【００８８】ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味
を示す。Ｒ13は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここで
Ｙ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｔは−ＣＯＯ−、−
ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ14−（Ｒ14は炭素数１〜６個の
低級アルキル基）、Ｙ2 は炭素数２〜６個の（ポリ）メ
チレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置
換されていてもよい）、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示
し、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合してもよい。
を示す。Ｒ13は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここで
Ｙ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｔは−ＣＯＯ−、−
ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ14−（Ｒ14は炭素数１〜６個の
低級アルキル基）、Ｙ2 は炭素数２〜６個の（ポリ）メ
チレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置
換されていてもよい）、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示
し、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合してもよい。
【００８９】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［１８］で表される化合物は、製造方法７で
得られた一般式［１７］で表された化合物をエステル化
或いはアミド化することにより製造される。
ち、一般式［１８］で表される化合物は、製造方法７で
得られた一般式［１７］で表された化合物をエステル化
或いはアミド化することにより製造される。
【００９０】一般式［１８］で表される本発明化合物の
うち、Ｒ13が−Ｙ1 −ＣＯＯ−Ｙ2−Ｖｎ基である化合
物は一般式［１７］で表された化合物をエステル化する
ことにより製造される。その場合、（１）塩基触媒下の
反応（２）酸触媒下の反応（３）縮合剤による反応があ
るが何れの方法でも合成できる。
うち、Ｒ13が−Ｙ1 −ＣＯＯ−Ｙ2−Ｖｎ基である化合
物は一般式［１７］で表された化合物をエステル化する
ことにより製造される。その場合、（１）塩基触媒下の
反応（２）酸触媒下の反応（３）縮合剤による反応があ
るが何れの方法でも合成できる。
【００９１】（１）塩基触媒下の反応の場合、エステル
化反応試薬としては、例えば２−ニトロキシエチルブロ
マイド、３−ニトロキシプロピルブロマイド、２−ニト
ロキシプロピルブロマイド、２−ヒドロキシエチルブロ
マイド、３−ヒドロキシプロピルブロマイド、２−ヒド
ロキシプロピルブロマイド等が挙げられる。これらの反
応試薬は一般式［１７］で表される化合物に対して０．
１〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは０．５〜３
倍モル程度を使用する。塩基触媒としては、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等
が好ましくこれらの塩基触媒は、一般式［１７］で表さ
れる化合物に対して０．０１〜１０倍モル程度使用し、
より好ましくは０．１〜３倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、有機
溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、
メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホ
ルムアミド等の極性非プロトン性溶媒が好ましいが、試
薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度は、特に
限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよい
が、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒の沸点付近がよい。反応
は０．５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４
８時間で行なわれる。
化反応試薬としては、例えば２−ニトロキシエチルブロ
マイド、３−ニトロキシプロピルブロマイド、２−ニト
ロキシプロピルブロマイド、２−ヒドロキシエチルブロ
マイド、３−ヒドロキシプロピルブロマイド、２−ヒド
ロキシプロピルブロマイド等が挙げられる。これらの反
応試薬は一般式［１７］で表される化合物に対して０．
１〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは０．５〜３
倍モル程度を使用する。塩基触媒としては、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等
が好ましくこれらの塩基触媒は、一般式［１７］で表さ
れる化合物に対して０．０１〜１０倍モル程度使用し、
より好ましくは０．１〜３倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、有機
溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、
メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホ
ルムアミド等の極性非プロトン性溶媒が好ましいが、試
薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度は、特に
限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよい
が、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒の沸点付近がよい。反応
は０．５〜１００時間で行われ、より好ましくは１〜４
８時間で行なわれる。
【００９２】一般式［１８］で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例５９、６０、６１、６２、６４、６５、６９等
が挙げられる。この方法で製造される化合物としては、
例えば４２７〜４５４等が挙げられる。
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例５９、６０、６１、６２、６４、６５、６９等
が挙げられる。この方法で製造される化合物としては、
例えば４２７〜４５４等が挙げられる。
【００９３】（２）酸触媒下の反応の場合、エステル化
反応試薬としては、例えば２−ニトロキシエタノール、
３−ニトロキシプロパノール、２−ニトロキシプロパノ
ール、２−ヒドロキシエタノール、３−ヒドロキシプロ
パノール、２−ヒドロキシプロパノール等が挙げられ
る。これらの反応試薬は一般式［１７］で表される化合
物に対して０．１〜１０倍モル程度使用し、より好まし
くは０．５〜３倍モル程度を使用する。酸触媒として
は、塩酸、硫酸、塩化水素、塩化チオニル等が好ましく
これらの酸触媒は、一般式［１７］で表される化合物に
対して０．０１〜１０倍モル程度使用し、より好ましく
は０．１〜３倍モル程度を使用する。反応は通常、有機
溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行な
う方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、
エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン
性溶媒等が使用される。試薬に応じて適宜選択して使用
される。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又
は加熱下いずれでもよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒
の沸点付近がよい。反応は０．５〜１００時間で行わ
れ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
反応試薬としては、例えば２−ニトロキシエタノール、
３−ニトロキシプロパノール、２−ニトロキシプロパノ
ール、２−ヒドロキシエタノール、３−ヒドロキシプロ
パノール、２−ヒドロキシプロパノール等が挙げられ
る。これらの反応試薬は一般式［１７］で表される化合
物に対して０．１〜１０倍モル程度使用し、より好まし
くは０．５〜３倍モル程度を使用する。酸触媒として
は、塩酸、硫酸、塩化水素、塩化チオニル等が好ましく
これらの酸触媒は、一般式［１７］で表される化合物に
対して０．０１〜１０倍モル程度使用し、より好ましく
は０．１〜３倍モル程度を使用する。反応は通常、有機
溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行な
う方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、
エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン
性溶媒等が使用される。試薬に応じて適宜選択して使用
される。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又
は加熱下いずれでもよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒
の沸点付近がよい。反応は０．５〜１００時間で行わ
れ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
【００９４】一般式［１８］で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例５９、６０、６１、６２、６４、６５、６９等
が挙げられる。この方法で製造される化合物としては、
例えば４２７〜４５４等が挙げられる。
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例５９、６０、６１、６２、６４、６５、６９等
が挙げられる。この方法で製造される化合物としては、
例えば４２７〜４５４等が挙げられる。
【００９５】（３）縮合剤による反応の場合、エステル
化反応試薬としては、例えば２−ニトロキシエタノー
ル、３−ニトロキシプロパノール、２−ニトロキシプロ
パノール、２−ヒドロキシエタノール、３−ヒドロキシ
プロパノール、２−ヒドロキシプロパノール等が挙げら
れる。これらの反応試薬は一般式［１７］で表される化
合物に対して０．１〜１０倍モル程度使用し、より好ま
しくは０．５〜３倍モル程度を使用する。縮合剤として
は、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ´−
ジシクロヘキシルカルボジイミド等が好ましくこれらの
縮合剤は、一般式［１７］で表される化合物に対して
０．０１〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは０．
１〜３倍モル程度を使用する。反応は通常、有機溶媒中
或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が
好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロゲン系炭化水素等が使用されるが、好まし
くは塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水
素等、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
等が使用される。試薬に応じて適宜選択して使用され
る。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又は加
熱下いずれでもよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒の沸
点付近がよい。反応は０．５〜１００時間で行われ、よ
り好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
化反応試薬としては、例えば２−ニトロキシエタノー
ル、３−ニトロキシプロパノール、２−ニトロキシプロ
パノール、２−ヒドロキシエタノール、３−ヒドロキシ
プロパノール、２−ヒドロキシプロパノール等が挙げら
れる。これらの反応試薬は一般式［１７］で表される化
合物に対して０．１〜１０倍モル程度使用し、より好ま
しくは０．５〜３倍モル程度を使用する。縮合剤として
は、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ´−
ジシクロヘキシルカルボジイミド等が好ましくこれらの
縮合剤は、一般式［１７］で表される化合物に対して
０．０１〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは０．
１〜３倍モル程度を使用する。反応は通常、有機溶媒中
或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が
好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロゲン系炭化水素等が使用されるが、好まし
くは塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水
素等、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
等が使用される。試薬に応じて適宜選択して使用され
る。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又は加
熱下いずれでもよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒の沸
点付近がよい。反応は０．５〜１００時間で行われ、よ
り好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
【００９６】一般式［１８］で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例５９、６０、６１、６２、６４、６５、６９等
が挙げられる。この方法で製造される化合物としては、
例えば４２７〜４５４等が挙げられる。
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例５９、６０、６１、６２、６４、６５、６９等
が挙げられる。この方法で製造される化合物としては、
例えば４２７〜４５４等が挙げられる。
【００９７】一般式［１８］で表されるＲ13が−Ｙ1 −
ＣＯＮＨ−Ｙ2 −Ｖｎ基、−Ｙ1 −ＣＯＮＲ14−Ｙ2 −
Ｖｎ基の本発明化合物は一般式［１７］で表された化合
物をアミド化することにより製造される。アミド化試薬
としては、２−ニトロキシエチルアミン、Ｎ−メチル−
２−ニトロキシルエチルアミン、ピペラジン等が挙げら
れる。これらの反応試薬は一般式［１７］で表される化
合物に対して０．１〜１０倍モル程度使用し、より好ま
しくは０．５〜３倍モル程度を使用する。必要に応じ
て、縮合剤或いは塩基触媒を使用することができ、これ
らを用いた場合良い結果を与える。縮合剤としては、
Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ´−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド等、塩基触媒としては、炭
酸カリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等が好ましくこれらの縮合剤、或いは塩基触媒
は、一般式［１７］で表される化合物に対して０．０１
〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは０．１〜３倍
モル程度を使用する。反応は通常、有機溶媒中或いは無
溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好まし
い。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使
用されるが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭
化水素が好ましいが、試薬に応じて適宜選択して使用さ
れる。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又は
加熱下いずれでもよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒の
沸点付近がよい。反応は０．５〜１００時間で行われ、
より好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
ＣＯＮＨ−Ｙ2 −Ｖｎ基、−Ｙ1 −ＣＯＮＲ14−Ｙ2 −
Ｖｎ基の本発明化合物は一般式［１７］で表された化合
物をアミド化することにより製造される。アミド化試薬
としては、２−ニトロキシエチルアミン、Ｎ−メチル−
２−ニトロキシルエチルアミン、ピペラジン等が挙げら
れる。これらの反応試薬は一般式［１７］で表される化
合物に対して０．１〜１０倍モル程度使用し、より好ま
しくは０．５〜３倍モル程度を使用する。必要に応じ
て、縮合剤或いは塩基触媒を使用することができ、これ
らを用いた場合良い結果を与える。縮合剤としては、
Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ´−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド等、塩基触媒としては、炭
酸カリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等が好ましくこれらの縮合剤、或いは塩基触媒
は、一般式［１７］で表される化合物に対して０．０１
〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは０．１〜３倍
モル程度を使用する。反応は通常、有機溶媒中或いは無
溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好まし
い。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使
用されるが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭
化水素が好ましいが、試薬に応じて適宜選択して使用さ
れる。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又は
加熱下いずれでもよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶媒の
沸点付近がよい。反応は０．５〜１００時間で行われ、
より好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
【００９８】一般式［１８］で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例６３、７０等が挙げられる。この方法で製造さ
れる化合物としては、例えば４５５〜４６２等が挙げら
れる。 製造方法９
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例６３、７０等が挙げられる。この方法で製造さ
れる化合物としては、例えば４５５〜４６２等が挙げら
れる。 製造方法９
【化１５】
【００９９】ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味
を示す。Ｒ15は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここで
Ｙ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｔは−ＮＨ−又は−
ＮＲ16−、（Ｒ16は炭素数１〜６個の低級アルキル
基）、Ｙ2 は炭素数２〜６個の（ポリ）メチレン基（但
し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換されていて
もよい）、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ2
基のどの炭素原子に結合してもよい。
を示す。Ｒ15は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここで
Ｙ1 、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｔは−ＮＨ−又は−
ＮＲ16−、（Ｒ16は炭素数１〜６個の低級アルキル
基）、Ｙ2 は炭素数２〜６個の（ポリ）メチレン基（但
し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換されていて
もよい）、ＶはＸ基、又は−ＯＡ基を示し、Ｖ基はＹ2
基のどの炭素原子に結合してもよい。
【０１００】一般式［１］で表される本発明化合物のう
ち、一般式［１９］で表される化合物は製造方法５で得
られた一般式［１４］のＲ5 が−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここで
Ｙ1、ｎは前記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、又はＯＡ
基（Ａは、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基を示す）で表される化合物を
アミノ化することにより製造される。
ち、一般式［１９］で表される化合物は製造方法５で得
られた一般式［１４］のＲ5 が−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここで
Ｙ1、ｎは前記と同じ意味を示し、ＶはＸ基、又はＯＡ
基（Ａは、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基を示す）で表される化合物を
アミノ化することにより製造される。
【０１０１】一般式［１９］で表される本発明化合物、
即ち、Ｒ15が−Ｙ1 −ＮＨ−Ｙ2 −Ｖｎ基又は−Ｙ1 −
ＮＲ16−Ｙ2 −Ｖｎ基で示される化合物は一般式［１
４］のＲ5 が−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎは前記と
同じ意味を示し、ＶはＸ基、又はＯＡ基（Ａは、炭素数
１〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基を示す）で表される化合物をアミノ化することに
より製造される。アミノ化試薬としては、２−ニトロキ
シエチルアミン、Ｎ−メチル−２−ニトロキシルエチル
アミン等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式［１
４］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル程度
使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使用す
る。必要に応じて、塩基触媒を加えることができ、塩基
触媒を用いた場合良い結果を与える。塩基触媒として
は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン等が好ましくこれらの縮合剤、或いは塩基
触媒は、一般式［１４］で表される化合物に対して０．
０１〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは０．１〜
３倍モル程度を使用する。反応は通常、有機溶媒中或い
は無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好ま
しい。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール
等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等
が使用されるが、ジメチルホルムアミド等の極性非プロ
トン性溶媒が好ましいが、試薬に応じて適宜選択して使
用される。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、
又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶
媒の沸点付近がよい。反応は０．５〜１００時間で行わ
れ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
即ち、Ｒ15が−Ｙ1 −ＮＨ−Ｙ2 −Ｖｎ基又は−Ｙ1 −
ＮＲ16−Ｙ2 −Ｖｎ基で示される化合物は一般式［１
４］のＲ5 が−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 、ｎは前記と
同じ意味を示し、ＶはＸ基、又はＯＡ基（Ａは、炭素数
１〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基を示す）で表される化合物をアミノ化することに
より製造される。アミノ化試薬としては、２−ニトロキ
シエチルアミン、Ｎ−メチル−２−ニトロキシルエチル
アミン等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式［１
４］で表される化合物に対して０．１〜１０倍モル程度
使用し、より好ましくは０．５〜３倍モル程度を使用す
る。必要に応じて、塩基触媒を加えることができ、塩基
触媒を用いた場合良い結果を与える。塩基触媒として
は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン等が好ましくこれらの縮合剤、或いは塩基
触媒は、一般式［１４］で表される化合物に対して０．
０１〜１０倍モル程度使用し、より好ましくは０．１〜
３倍モル程度を使用する。反応は通常、有機溶媒中或い
は無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好ま
しい。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール
等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等
が使用されるが、ジメチルホルムアミド等の極性非プロ
トン性溶媒が好ましいが、試薬に応じて適宜選択して使
用される。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、
又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは−５度Ｃ〜溶
媒の沸点付近がよい。反応は０．５〜１００時間で行わ
れ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれる。
【０１０２】一般式［１９］で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例６７等が挙げられる。この方法で製造される化
合物としては、例えば４６３〜４７０等が挙げられる。
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に２
０〜９５％の範囲である。この方法による製造例として
は実施例６７等が挙げられる。この方法で製造される化
合物としては、例えば４６３〜４７０等が挙げられる。
【０１０３】製造方法１０ 一般式［１］で表される本発明化合物の、製薬上許容し
得る酸付加塩は、製造方法１〜６で得られた一般式
［１］で表される化合物を酸で処理することにより製造
される。酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸等が挙げ
られる。これらの酸は、一般式［１］で表される化合物
に対して０．５〜２０倍モル程度使用し、より好ましく
は１〜１０倍モル程度を使用する。酸処理は通常、有機
溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中
で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プ
ロトン性溶媒等が使用されるが、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類が好ましい。反応温度は、特に限定
せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好ま
しくは−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時
間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれ
る。
得る酸付加塩は、製造方法１〜６で得られた一般式
［１］で表される化合物を酸で処理することにより製造
される。酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸等が挙げ
られる。これらの酸は、一般式［１］で表される化合物
に対して０．５〜２０倍モル程度使用し、より好ましく
は１〜１０倍モル程度を使用する。酸処理は通常、有機
溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中
で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プ
ロトン性溶媒等が使用されるが、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類が好ましい。反応温度は、特に限定
せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好ま
しくは−５〜４０度Ｃがよい。反応は０．５〜１００時
間で行われ、より好ましくは１〜４８時間で行なわれ
る。
【０１０４】一般式［１］で表される本発明化合物の、
製薬上許容し得る酸付加塩は、抽出、再結晶、或いはク
ロマトグラフィー等の通常の単離方法によって単離され
る。この反応の反応収率は、出発物質、反応条件等によ
って異なるが、一般に１０〜１００％の範囲である。こ
の方法による製造例としては参考例７、８、実施例１２
〜１６、２１〜２３、２８〜３０、３２〜３５、３７、
３８、４０、４３、４５、４６、５３〜５６等が挙げら
れる。この方法によって製造される化合物としては例え
ば化合物１〜４１２、４１５〜４１７、４２０〜４２
２、４２５〜４７０の塩酸塩、メタンスルホン酸塩等が
挙げられる。
製薬上許容し得る酸付加塩は、抽出、再結晶、或いはク
ロマトグラフィー等の通常の単離方法によって単離され
る。この反応の反応収率は、出発物質、反応条件等によ
って異なるが、一般に１０〜１００％の範囲である。こ
の方法による製造例としては参考例７、８、実施例１２
〜１６、２１〜２３、２８〜３０、３２〜３５、３７、
３８、４０、４３、４５、４６、５３〜５６等が挙げら
れる。この方法によって製造される化合物としては例え
ば化合物１〜４１２、４１５〜４１７、４２０〜４２
２、４２５〜４７０の塩酸塩、メタンスルホン酸塩等が
挙げられる。
【０１０５】本発明化合物を医薬品として用いる場合
は、通常、担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬
上許容し得る添加剤と混合し、錠剤（糖衣錠、フィルム
コート錠を含む）、カプセル剤、散剤、顆粒、注射剤、
点滴剤、坐剤、ハップ剤等の製剤形態で経口、又は非経
口に安全に哺乳動物に投与し得る。製剤中の本発明化合
物の割合は、０．０１−９９％であることが好ましい。
投与量は投与法により異なるが、通常０．０１−２０ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ程度である。
は、通常、担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬
上許容し得る添加剤と混合し、錠剤（糖衣錠、フィルム
コート錠を含む）、カプセル剤、散剤、顆粒、注射剤、
点滴剤、坐剤、ハップ剤等の製剤形態で経口、又は非経
口に安全に哺乳動物に投与し得る。製剤中の本発明化合
物の割合は、０．０１−９９％であることが好ましい。
投与量は投与法により異なるが、通常０．０１−２０ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ程度である。
【０１０６】
【作用】次に本発明化合物の作用について説明する。 実験例 ＜方法＞雄性ＳＤ系ラットの胸部大動脈を摘出し幅３ｍ
ｍのリング標本を作成した。標本はＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ液を満たした１０ｍｌのｏｒｇａｎ ｂａ
ｔｈ中に１．０ｇの静止張力をかけ懸垂した。栄養液は
３７℃に保持し、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 で通気した。
筋の等尺性張力はＦＤピックアップにて測定し、記録計
にて記録した。１時間程度の平衡時間の後、１０-6Ｍフ
ェニレフリンで惹起される持続的収縮に対して、本発明
化合物を累積的に投与し、その収縮寛解作用を調べた
（コントロール群）。又、グアニレートシクラーゼ阻害
剤のメチレンブルー（１０-5Ｍ）で２０分間前処置した
後、１０-6Ｍフェニレフリンで収縮を惹起し、同様の実
験を行った（メチレンブルー群）。本発明化合物の収縮
寛解作用は塩酸パパベリン１０-4Ｍで得られた最大弛緩
を１００％として抑制率で表わされた。本発明化合物の
ＩＣ50（５０％弛緩濃度）を濃度作用曲線から求め、ｐ
Ｄ2 （−ｌｏｇＩＣ50）値としてその効力を表わした。
結果を表１２，１３に示す。
ｍのリング標本を作成した。標本はＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ液を満たした１０ｍｌのｏｒｇａｎ ｂａ
ｔｈ中に１．０ｇの静止張力をかけ懸垂した。栄養液は
３７℃に保持し、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 で通気した。
筋の等尺性張力はＦＤピックアップにて測定し、記録計
にて記録した。１時間程度の平衡時間の後、１０-6Ｍフ
ェニレフリンで惹起される持続的収縮に対して、本発明
化合物を累積的に投与し、その収縮寛解作用を調べた
（コントロール群）。又、グアニレートシクラーゼ阻害
剤のメチレンブルー（１０-5Ｍ）で２０分間前処置した
後、１０-6Ｍフェニレフリンで収縮を惹起し、同様の実
験を行った（メチレンブルー群）。本発明化合物の収縮
寛解作用は塩酸パパベリン１０-4Ｍで得られた最大弛緩
を１００％として抑制率で表わされた。本発明化合物の
ＩＣ50（５０％弛緩濃度）を濃度作用曲線から求め、ｐ
Ｄ2 （−ｌｏｇＩＣ50）値としてその効力を表わした。
結果を表１２，１３に示す。
【０１０７】
【表１２】
【０１０８】
【表１３】
【０１０９】即ち、本発明化合物の血管平滑筋に対する
収縮寛解作用はコントロール群で３．９９〜６．８９の
ｐＤ2 値を示した。又、化合物Ｎｏ．１、２、３、１
４、１６、６３、２５７、２５８、２５９、２６２、２
６７、２６８、２６９、２７０は、ｐＤ2 値がメチレン
ブルー群で減少しなかったことより、純粋なカリウムイ
オンチャンネルオープニング作用が関与していると考え
られる。更に、化合物Ｎｏ．６、１１、１２、１３、１
５、４９は、メチレンブルー群でｐＤ2 値がコントロー
ル群より減少していることより、ＮＯによる作用も関与
していると考えられる。
収縮寛解作用はコントロール群で３．９９〜６．８９の
ｐＤ2 値を示した。又、化合物Ｎｏ．１、２、３、１
４、１６、６３、２５７、２５８、２５９、２６２、２
６７、２６８、２６９、２７０は、ｐＤ2 値がメチレン
ブルー群で減少しなかったことより、純粋なカリウムイ
オンチャンネルオープニング作用が関与していると考え
られる。更に、化合物Ｎｏ．６、１１、１２、１３、１
５、４９は、メチレンブルー群でｐＤ2 値がコントロー
ル群より減少していることより、ＮＯによる作用も関与
していると考えられる。
【０１１０】以上から明らかなように本発明化合物はカ
リウムイオンチャンネルオープニング作用を、又その中
のいくつかの化合物はＮＯによる作用も併せ持ってお
り、気管平滑筋、膀胱平滑筋、血管平滑筋等の平滑筋の
弛緩剤として有用であり、新たな降圧剤、狭心症治療
剤、脳循環改善剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子宮の平
滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の平滑筋
収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失禁、排尿
困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤等として
有用である。
リウムイオンチャンネルオープニング作用を、又その中
のいくつかの化合物はＮＯによる作用も併せ持ってお
り、気管平滑筋、膀胱平滑筋、血管平滑筋等の平滑筋の
弛緩剤として有用であり、新たな降圧剤、狭心症治療
剤、脳循環改善剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子宮の平
滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の平滑筋
収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失禁、排尿
困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤等として
有用である。
【０１１１】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
【０１１２】実施例１（化合物Ｎｏ．４１３） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−ピペラジン５６．１ｇのジメチルスル
ホキシド（３４０ｍｌ）懸濁液に、６０％油性水素化ナ
トリウム１１．２ｇを加え、この混合物に、室温で３，
４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−６−シアノ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン５６．３ｇのジ
メチルスルホキシド（５００ｍｌ）溶液を滴下し、室温
で８時間反応させる。反応液に氷水を加えて反応を停止
した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、白色結晶と
してトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６１．３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５
５（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），
３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３
（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．
２８（ｄｄ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），６．９１
（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ
ｄ，１Ｈ）
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−ピペラジン５６．１ｇのジメチルスル
ホキシド（３４０ｍｌ）懸濁液に、６０％油性水素化ナ
トリウム１１．２ｇを加え、この混合物に、室温で３，
４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−６−シアノ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン５６．３ｇのジ
メチルスルホキシド（５００ｍｌ）溶液を滴下し、室温
で８時間反応させる。反応液に氷水を加えて反応を停止
した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、白色結晶と
してトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６１．３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５
５（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），
３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３
（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．
２８（ｄｄ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），６．９１
（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ
ｄ，１Ｈ）
【０１１３】実施例２（化合物Ｎｏ．４１３） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−ピペラジン１５０ｇのジメチルスルホ
キシド（７５０ｍｌ）懸濁液に、６０％油性水素化ナト
リウム３０．０ｇを加え、この混合物に、室温で（３
Ｓ，４Ｓ）−エポキシ−３，４−ジヒドロ−６−シアノ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１２６
ｇのジメチルスルホキシド（６５０ｍｌ）溶液を滴下
し、室温で９時間反応させる。反応液に氷水を加えて反
応を停止した後、析出する結晶をろ取し、水で洗浄す
る。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１０６ｇ
を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５
５（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），
３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３
（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．
２８（ｄｄ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），６．９１
（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ
ｄ，１Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−ピペラジン１５０ｇのジメチルスルホ
キシド（７５０ｍｌ）懸濁液に、６０％油性水素化ナト
リウム３０．０ｇを加え、この混合物に、室温で（３
Ｓ，４Ｓ）−エポキシ−３，４−ジヒドロ−６−シアノ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１２６
ｇのジメチルスルホキシド（６５０ｍｌ）溶液を滴下
し、室温で９時間反応させる。反応液に氷水を加えて反
応を停止した後、析出する結晶をろ取し、水で洗浄す
る。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１０６ｇ
を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５
５（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），
３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３
（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．
２８（ｄｄ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），６．９１
（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ
ｄ，１Ｈ）
【０１１４】実施例３（化合物Ｎｏ．４１６及び４２
６） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリ
ル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及
び６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−
４−アリル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−アリル−１−ピペ
ラジン１．４０ｇのジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）
懸濁液に、６０％油性水素化ナトリウム０．４０ｇを加
え、この混合物に、室温で３，４−エポキシ−３，４−
ジヒドロ−６−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン２．０１ｇのジメチルスルホキシド（２
０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で９時間反応させる。反応
液に氷水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮した後、この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝１／０〜２０／１）で単離精製し、トランス−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリル−１−ピ
ペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．９９ｇ及
び６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−
４−アリル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン０．９２ｇを得る。 トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリ
ル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
（化合物Ｎｏ．４１６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９６（ｍ，
２Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．１８−３．２６
（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，２Ｈ），３．５９−
３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），５．２
０−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．９５（ｍ，
２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１
Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４
−アリル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン（化合物Ｎｏ．４２６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，２
Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｄ，２Ｈ），
３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．３５
（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．
９９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ）
６） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリ
ル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及
び６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−
４−アリル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−アリル−１−ピペ
ラジン１．４０ｇのジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）
懸濁液に、６０％油性水素化ナトリウム０．４０ｇを加
え、この混合物に、室温で３，４−エポキシ−３，４−
ジヒドロ−６−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン２．０１ｇのジメチルスルホキシド（２
０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で９時間反応させる。反応
液に氷水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮した後、この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝１／０〜２０／１）で単離精製し、トランス−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリル−１−ピ
ペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．９９ｇ及
び６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−
４−アリル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン０．９２ｇを得る。 トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリ
ル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
（化合物Ｎｏ．４１６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９６（ｍ，
２Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．１８−３．２６
（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，２Ｈ），３．５９−
３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），５．２
０−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．９５（ｍ，
２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１
Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４
−アリル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン（化合物Ｎｏ．４２６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，２
Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｄ，２Ｈ），
３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．３５
（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．
９９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ）
【０１１５】実施例４（化合物Ｎｏ．４１６） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４
−アリル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−アリル−１−ピペ
ラジン８．４０ｇのジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）
懸濁液に、６０％油性水素化ナトリウム２．４０ｇを加
え、この混合物に、室温で（３Ｓ，４Ｓ）−エポキシ−
３，４−ジヒドロ−６−シアノ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１０．１ｇのジメチルスルホキ
シド（１００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で６時間反応さ
せる。反応液に氷水を加えて反応を停止した後、酢酸エ
チルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ
別し、ろ液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリル−
１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６．３
８ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９６（ｍ，
２Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．１８−３．２６
（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，２Ｈ），３．５９−
３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），５．２
０−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．９５（ｍ，
２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１
Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４
−アリル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−アリル−１−ピペ
ラジン８．４０ｇのジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）
懸濁液に、６０％油性水素化ナトリウム２．４０ｇを加
え、この混合物に、室温で（３Ｓ，４Ｓ）−エポキシ−
３，４−ジヒドロ−６−シアノ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１０．１ｇのジメチルスルホキ
シド（１００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で６時間反応さ
せる。反応液に氷水を加えて反応を停止した後、酢酸エ
チルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ
別し、ろ液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリル−
１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６．３
８ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９６（ｍ，
２Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．１８−３．２６
（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，２Ｈ），３．５９−
３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），５．２
０−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．９５（ｍ，
２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１
Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ）
【０１１６】実施例５（化合物Ｎｏ．３８７及び４０
０） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び６−シアノ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−（２−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペラジン１．８
７ｇのジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）懸濁液に、６
０％油性水素化ナトリウム０．２９ｇを加え、この混合
物に、室温で３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−６
−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン１．４６ｇのジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液
を滴下し、室温で１６．５時間反応させる。反応液に氷
水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行
い、この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮した後、この得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で単離精製し、トラン
ス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．７７ｇ及び６−シ
アノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．５２ｇを得
る。 トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物Ｎｏ．
３８７）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２
６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．９８−
２．１７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．６
５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，
２Ｈ），３．１２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７６
（ｔ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，
１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１
Ｈ） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物
Ｎｏ．４００）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．００（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），１．４
３（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．７８−
２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２
６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），
５．６１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０
８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ）
０） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び６−シアノ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、２−オキソ−４−（２−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペラジン１．８
７ｇのジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）懸濁液に、６
０％油性水素化ナトリウム０．２９ｇを加え、この混合
物に、室温で３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−６
−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン１．４６ｇのジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液
を滴下し、室温で１６．５時間反応させる。反応液に氷
水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行
い、この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮した後、この得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で単離精製し、トラン
ス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．７７ｇ及び６−シ
アノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．５２ｇを得
る。 トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物Ｎｏ．
３８７）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２
６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．９８−
２．１７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．６
５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，
２Ｈ），３．１２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７６
（ｔ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，
１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１
Ｈ） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物
Ｎｏ．４００）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．００（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），１．４
３（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．７８−
２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２
６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），
５．６１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０
８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ）
【０１１７】参考例６ トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造実施例１
で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２．０１ｇをメタノール１０
０ｍｌに溶解する。次いで、この溶液に０℃で４Ｎ塩酸
−ジオキサン溶液１２．５ｍｌを加え、室温で１６．５
時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エ
チル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．９７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．２
５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６−３．０３（ｍ，
２Ｈ），３．１０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７１
（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，
１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１
Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ）
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造実施例１
で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２．０１ｇをメタノール１０
０ｍｌに溶解する。次いで、この溶液に０℃で４Ｎ塩酸
−ジオキサン溶液１２．５ｍｌを加え、室温で１６．５
時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エ
チル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．９７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．２
５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６−３．０３（ｍ，
２Ｈ），３．１０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７１
（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，
１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１
Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ）
【０１１８】参考例７ トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩の製造 実施例１で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２．０１ｇをメタノ
ール１００ｍｌに溶解する。次いで、この溶液に０℃で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１２．５ｍｌを加え、室温で
１７時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
としてトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩
１．６２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），３．１
１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６８（ｍ，
２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，２
Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩の製造 実施例１で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２．０１ｇをメタノ
ール１００ｍｌに溶解する。次いで、この溶液に０℃で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１２．５ｍｌを加え、室温で
１７時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
としてトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩
１．６２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），３．１
１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６８（ｍ，
２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，２
Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）
【０１１９】参考例８ （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩の
製造 実施例２で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１００ｇを
メタノール５Ｌに溶解する。次いで、この溶液に０℃で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５００ｍｌを加え、室温で１
７時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶と
して（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキ
ソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩
酸塩７６．７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），３．１
１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６８（ｍ，
２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，２
Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩の
製造 実施例２で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１００ｇを
メタノール５Ｌに溶解する。次いで、この溶液に０℃で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５００ｍｌを加え、室温で１
７時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶と
して（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキ
ソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩
酸塩７６．７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），３．１
１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６８（ｍ，
２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，２
Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）
【０１２０】実施例９（化合物Ｎｏ．４２２） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造
（第１法） アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．１５ｇをテトラヒドロフ
ラン７０ｍｌに溶解する。次いで、この溶液に室温で６
０％油性水素化ナトリウム０．３０ｇを加え、還流下で
３時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸
エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無機物を
ろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝１０／１）で単離精製し、６−シ
アノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．２３ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．２
２（ｔ，２Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ），
３．７１（ｄ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ）
−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造
（第１法） アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．１５ｇをテトラヒドロフ
ラン７０ｍｌに溶解する。次いで、この溶液に室温で６
０％油性水素化ナトリウム０．３０ｇを加え、還流下で
３時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸
エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無機物を
ろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝１０／１）で単離精製し、６−シ
アノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．２３ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．２
２（ｔ，２Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ），
３．７１（ｄ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ）
【０１２１】実施例１０（化合物Ｎｏ．４２３） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造（第１法） アルゴン雰囲気下、実施例１で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
３．００ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解する。
次いで、この溶液に室温で６０％油性水素化ナトリウム
０．３３ｇを加え、還流下で３時間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、この
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し
た後、この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／
１）で単離精製し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．６７
ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，１５Ｈ），３．４４−３．７３（ｍ，３
Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２６
（ｄ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，
１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１
Ｈ）
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造（第１法） アルゴン雰囲気下、実施例１で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
３．００ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解する。
次いで、この溶液に室温で６０％油性水素化ナトリウム
０．３３ｇを加え、還流下で３時間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、この
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し
た後、この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／
１）で単離精製し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．６７
ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，１５Ｈ），３．４４−３．７３（ｍ，３
Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２６
（ｄ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，
１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１
Ｈ）
【０１２２】実施例１１（化合物Ｎｏ．４１８及び４２
３） トランス−３−メタンスルホニルオキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランの製造（第２法） アルゴン雰囲気下、実施例１で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
４４．０ｇを塩化メチレン５００ｍｌに溶解し、トリエ
チルアミン６１．０ｍｌを加える。次いで、この溶液に
０℃で塩化メタンスルホニル２５．４ｍｌを滴下し、０
℃で３０分間反応させる。反応液に氷水を加えて反応を
停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、結晶と
してトランス−３−メタンスルホニルオキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３９．５ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６
０（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，１Ｈ），
３．１０（Ｓ，３Ｈ），３．２４−３．５８（ｍ，２
Ｈ），３．６８−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．２０−
４．３８（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），６．２
２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３３
（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応で得たトランス−３−メ
タンスルホニルオキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン３９．５ｇをトルエン２５０ｍｌに懸濁
する。この溶液に室温で１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン２５．０ｍｌを加え、８０℃
で２時間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、結
晶として６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２４．６ｇを得る。
３） トランス−３−メタンスルホニルオキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランの製造（第２法） アルゴン雰囲気下、実施例１で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
４４．０ｇを塩化メチレン５００ｍｌに溶解し、トリエ
チルアミン６１．０ｍｌを加える。次いで、この溶液に
０℃で塩化メタンスルホニル２５．４ｍｌを滴下し、０
℃で３０分間反応させる。反応液に氷水を加えて反応を
停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、結晶と
してトランス−３−メタンスルホニルオキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３９．５ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６
０（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，１Ｈ），
３．１０（Ｓ，３Ｈ），３．２４−３．５８（ｍ，２
Ｈ），３．６８−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．２０−
４．３８（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），６．２
２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３３
（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応で得たトランス−３−メ
タンスルホニルオキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン３９．５ｇをトルエン２５０ｍｌに懸濁
する。この溶液に室温で１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン２５．０ｍｌを加え、８０℃
で２時間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、結
晶として６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２４．６ｇを得る。
【０１２３】実施例１２（化合物Ｎｏ．４２２） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩の
製造（第２法） 実施例１０で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６５０ｍｇ
をメタノール３４ｍｌに溶解する。次いで、この溶液に
０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液４．３０ｍｌを加え、
室温で１７時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白
色結晶として６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２
−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩５３９ｍｇを得る。
−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩の
製造（第２法） 実施例１０で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６５０ｍｇ
をメタノール３４ｍｌに溶解する。次いで、この溶液に
０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液４．３０ｍｌを加え、
室温で１７時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白
色結晶として６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２
−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩５３９ｍｇを得る。
【０１２４】実施例１３（化合物Ｎｏ．１） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第１法） アルゴン雰囲気下、参考例６で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン３０１ｍｇ、２−ブロモエチルナイ
トレート２０４ｍｇと無水炭酸カリウム７６ｍｇをジメ
チルホルムアミド１ｍｌに懸濁し、室温で２４時間反応
させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反
応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／１）で単離
精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−
４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１７４ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，
４Ｈ），３．１８−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．７９
（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，
１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１
Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４００，２２２０，１６
２５，１４８５，１２７５ 得られたトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−
４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１７４ｍｇをメタノール５ｍ
ｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．１０
ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、白色結晶としてトランス−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１３
８ｍｇを得る。 ｍｓ−ＦＡＢ：positive:m/z; ３９１[M+H] + ３４６[M
+2H-NO2]+ negative:m/z; ４２５，４２７[M-H+HCl] - ３４４[M-N
O2] -
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第１法） アルゴン雰囲気下、参考例６で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン３０１ｍｇ、２−ブロモエチルナイ
トレート２０４ｍｇと無水炭酸カリウム７６ｍｇをジメ
チルホルムアミド１ｍｌに懸濁し、室温で２４時間反応
させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反
応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／１）で単離
精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−
４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１７４ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，
４Ｈ），３．１８−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．７９
（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，
１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１
Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４００，２２２０，１６
２５，１４８５，１２７５ 得られたトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−
４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１７４ｍｇをメタノール５ｍ
ｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．１０
ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、白色結晶としてトランス−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１３
８ｍｇを得る。 ｍｓ−ＦＡＢ：positive:m/z; ３９１[M+H] + ３４６[M
+2H-NO2]+ negative:m/z; ４２５，４２７[M-H+HCl] - ３４４[M-N
O2] -
【０１２５】実施例１４（化合物Ｎｏ．１） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩４３．９ｇと無水炭酸
カリウム５３．９ｇをジメチルホルムアミド７８ｍｌに
懸濁し、２−ブロモエチルナイトレート２６．５ｇのジ
メチルホルムアミド（２６ｍｌ）溶液を滴下し、室温で
２４時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／７
〜０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２
３．６ｇを得る。 1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，
４Ｈ），３．１８−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．７９
（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，
１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１
Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２３．６ｇを
メタノール（１２０ｍｌ）−エタノール（２２０ｍｌ）
混合溶媒に溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１
８．０ｍｌを加え、室温で３０分間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエ
チル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン塩酸塩２１．１ｇを得る。又、上記の反応で得た（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン３．１０ｇをメタノール４０ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸０．７６ｇを加え、
室温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白
色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２
−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランメタンスルホン酸
塩３．４９ｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩４３．９ｇと無水炭酸
カリウム５３．９ｇをジメチルホルムアミド７８ｍｌに
懸濁し、２−ブロモエチルナイトレート２６．５ｇのジ
メチルホルムアミド（２６ｍｌ）溶液を滴下し、室温で
２４時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／７
〜０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２
３．６ｇを得る。 1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，
４Ｈ），３．１８−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．７９
（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，
１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１
Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２３．６ｇを
メタノール（１２０ｍｌ）−エタノール（２２０ｍｌ）
混合溶媒に溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１
８．０ｍｌを加え、室温で３０分間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエ
チル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン塩酸塩２１．１ｇを得る。又、上記の反応で得た（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン３．１０ｇをメタノール４０ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸０．７６ｇを加え、
室温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白
色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２
−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランメタンスルホン酸
塩３．４９ｇを得る。
【０１２６】実施例１５（化合物Ｎｏ．２５７） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第１法） アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩２．０３ｇ、エチレンブロモ
ヒドリン０．８５ｍｌと無水炭酸カリウム２．４９ｇを
ジメチルホルムアミド６ｍｌに懸濁し、室温で１５時間
反応させ、次いでエチレンブロモヒドリン１．７０ｍｌ
を加え、６０℃で５時間反応させる。反応液を減圧下濃
縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽
出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝２０／１〜１０／１）で単離精製し、トランス
−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．６７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．６
０−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，
２Ｈ），３．３４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７２
（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，
１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１
Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２１ｇをメタノ
ール３５ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶
液８．８０ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反
応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
塩酸塩１．３３ｇを得る。
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第１法） アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩２．０３ｇ、エチレンブロモ
ヒドリン０．８５ｍｌと無水炭酸カリウム２．４９ｇを
ジメチルホルムアミド６ｍｌに懸濁し、室温で１５時間
反応させ、次いでエチレンブロモヒドリン１．７０ｍｌ
を加え、６０℃で５時間反応させる。反応液を減圧下濃
縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽
出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝２０／１〜１０／１）で単離精製し、トランス
−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．６７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．６
０−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，
２Ｈ），３．３４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７２
（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，
１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１
Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２１ｇをメタノ
ール３５ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶
液８．８０ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反
応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
塩酸塩１．３３ｇを得る。
【０１２７】実施例１６（化合物Ｎｏ．２５７） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．６９ｇ、エチレン
ブロモヒドリン０．９４ｇと無水炭酸カリウム２．０７
ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、室温で１５
時間反応させ、次いでエチレンブロモヒドリン０．９４
ｇを加え、室温で１７時間反応させる。反応液にリン酸
緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止し、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル
／メタノール＝２０／１〜５／１）で単離精製し、（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピランを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．６
０−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，
２Ｈ），３．３４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７２
（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，
１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１
Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランをエタノール
１０ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
１．５０ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩１．０４ｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．６９ｇ、エチレン
ブロモヒドリン０．９４ｇと無水炭酸カリウム２．０７
ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、室温で１５
時間反応させ、次いでエチレンブロモヒドリン０．９４
ｇを加え、室温で１７時間反応させる。反応液にリン酸
緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止し、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル
／メタノール＝２０／１〜５／１）で単離精製し、（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピランを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．６
０−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，
２Ｈ），３．３４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７２
（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，
１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１
Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランをエタノール
１０ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
１．５０ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩１．０４ｇを得る。
【０１２８】実施例１７（化合物Ｎｏ．３３５） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ベンゾイルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１０．１３ｇと２−ベンゾイ
ルオキシエチルメタンスルホネート１０．９９ｇをエタ
ノール６０ｍｌに懸濁し、この溶液に室温でトリエチル
アミン１０．４５ｍｌを加え、還流下５時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び１％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を
行い、この有機層を１％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０〜５／
１）で単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２
−オキソ−４−（２−ベンゾイルオキシエチル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３．９６ｇ
を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．６
６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，
４Ｈ），３．１８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７９
（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｄ，
１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１
Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，４Ｈ），８．００−
８．０８（ｍ，２Ｈ）
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ベンゾイルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１０．１３ｇと２−ベンゾイ
ルオキシエチルメタンスルホネート１０．９９ｇをエタ
ノール６０ｍｌに懸濁し、この溶液に室温でトリエチル
アミン１０．４５ｍｌを加え、還流下５時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び１％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を
行い、この有機層を１％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０〜５／
１）で単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２
−オキソ−４−（２−ベンゾイルオキシエチル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３．９６ｇ
を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．６
６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，
４Ｈ），３．１８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７９
（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｄ，
１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１
Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，４Ｈ），８．００−
８．０８（ｍ，２Ｈ）
【０１２９】実施例１８（化合物Ｎｏ．２５７） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピランの製造（第２法） 実施例１７で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ベンゾイルオキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．８０ｇを
メタノール２０ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水炭
酸カリウム０．５５ｇを加え、室温で２．５時間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン及び
水を加え、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）で単離
精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．０５ｇを得る。
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピランの製造（第２法） 実施例１７で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ベンゾイルオキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．８０ｇを
メタノール２０ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水炭
酸カリウム０．５５ｇを加え、室温で２．５時間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン及び
水を加え、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）で単離
精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．０５ｇを得る。
【０１３０】実施例１９（化合物Ｎｏ．２５７） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピランの製造（第３法） 実施例５で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
７３０ｍｇをメタノール６．５ｍｌに溶解する。次い
で、この溶液に０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．６
７ｍｌを加え、室温で１時間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、残渣にエーテル及び水を加え、エーテルで抽
出を行い、得られた水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチルで抽出する。この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、生成物とし
てトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン５０８ｍｇを得る。
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピランの製造（第３法） 実施例５で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
７３０ｍｇをメタノール６．５ｍｌに溶解する。次い
で、この溶液に０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．６
７ｍｌを加え、室温で１時間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、残渣にエーテル及び水を加え、エーテルで抽
出を行い、得られた水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチルで抽出する。この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、生成物とし
てトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン５０８ｍｇを得る。
【０１３１】実施例２０（化合物Ｎｏ．３０９及び２８
３） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−メタンスルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモエチル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製
造 アルゴン雰囲気下、実施例１５で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
３４５ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．２１ｍｌを加える。次いで、この溶液に０
℃で塩化メタンスルホニル８５μｌを滴下し、０℃で３
０分間反応させる。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行
い、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル）で単離精製し、トランス−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン３０４ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．６
８−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），
３．３２−３．８７（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｔ，２
Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），
７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンスルホニ
ルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン６０８ｍｇをテトラヒドロフラン１４．４
ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム１７
９ｍｇを加え、還流下１時間反応させる。反応液に１％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、
酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機
物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で単離精製し、トラ
ンス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブ
ロモエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン４７９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，
４Ｈ），３．２２−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．８０
（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１
Ｈ）
３） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−メタンスルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモエチル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製
造 アルゴン雰囲気下、実施例１５で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
３４５ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．２１ｍｌを加える。次いで、この溶液に０
℃で塩化メタンスルホニル８５μｌを滴下し、０℃で３
０分間反応させる。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行
い、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル）で単離精製し、トランス−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン３０４ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．６
８−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），
３．３２−３．８７（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｔ，２
Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），
７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンスルホニ
ルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン６０８ｍｇをテトラヒドロフラン１４．４
ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム１７
９ｍｇを加え、還流下１時間反応させる。反応液に１％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、
酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機
物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で単離精製し、トラ
ンス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブ
ロモエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン４７９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，
４Ｈ），３．２２−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．８０
（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１
Ｈ）
【０１３２】実施例２１（化合物Ｎｏ．１） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第２法） アルゴン雰囲気下、実施例２０で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモエチル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４７
９ｍｇをアセトニトリル１２ｍｌに溶解し、この溶液に
室温で無水硝酸銀３９９ｍｇを加え、室温で１４時間反
応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止した
後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無
機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で単離精製し、ト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン３２８ｍｇを得る。上記の反応で得たト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン３２２ｍｇをメタノール８ｍｌに溶解
し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２．０６ｍｌを加
え、室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
白色結晶としてトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３１３ｍｇを得
る。
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第２法） アルゴン雰囲気下、実施例２０で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモエチル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４７
９ｍｇをアセトニトリル１２ｍｌに溶解し、この溶液に
室温で無水硝酸銀３９９ｍｇを加え、室温で１４時間反
応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止した
後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無
機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で単離精製し、ト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン３２８ｍｇを得る。上記の反応で得たト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン３２２ｍｇをメタノール８ｍｌに溶解
し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２．０６ｍｌを加
え、室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
白色結晶としてトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３１３ｍｇを得
る。
【０１３３】実施例２２（化合物Ｎｏ．４９） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の製造（第１法） アルゴン雰囲気下、実施例９で得た６−シアノ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１１．９ｇ、２−ブロモエチ
ルナイトレート１３．３ｇと無水炭酸カリウム１５．５
ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに懸濁し、室温で６
時間反応させる。次いで２−ブロモエチルナイトレート
２．３０ｇを加え、室温で１７時間反応させる。反応液
にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止し、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無機物を
ろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メ
チレン／酢酸エチル＝１５／２〜３／１）で単離精製
し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ
−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．２０ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．８
７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ），
３．３８−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，２
Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），
７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．２０ｇを
メタノール（１ｍｌ）−エーテル（５ｍｌ）混合溶媒に
溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液３．００ｍｌ
を加え、室温で１０分間反応させる。反応液を減圧下濃
縮し、白色結晶として６−シアノ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩
４．３５ｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：２２２５，１６７５，１６
４５，１４８５，１２７５ ｍｓ−ＦＡＢ：positive:m/z; ３７３[M+H] + ，３２８
[M+2H-NO2]+ negative:m/z; ３７１[M-H] - ，４０７，４０９[M-H+H
Cl] - 又、上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．８３
ｇをエタノール１ｍｌに溶解し、室温でメタンスルホン
酸０．２０ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反
応液を減圧下濃縮し、白色結晶として６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキ
シエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピランメタンスルホン酸塩０．４９ｇを得る。
−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の製造（第１法） アルゴン雰囲気下、実施例９で得た６−シアノ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１１．９ｇ、２−ブロモエチ
ルナイトレート１３．３ｇと無水炭酸カリウム１５．５
ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに懸濁し、室温で６
時間反応させる。次いで２−ブロモエチルナイトレート
２．３０ｇを加え、室温で１７時間反応させる。反応液
にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止し、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無機物を
ろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メ
チレン／酢酸エチル＝１５／２〜３／１）で単離精製
し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ
−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．２０ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．８
７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ），
３．３８−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，２
Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），
７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．２０ｇを
メタノール（１ｍｌ）−エーテル（５ｍｌ）混合溶媒に
溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液３．００ｍｌ
を加え、室温で１０分間反応させる。反応液を減圧下濃
縮し、白色結晶として６−シアノ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩
４．３５ｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：２２２５，１６７５，１６
４５，１４８５，１２７５ ｍｓ−ＦＡＢ：positive:m/z; ３７３[M+H] + ，３２８
[M+2H-NO2]+ negative:m/z; ３７１[M-H] - ，４０７，４０９[M-H+H
Cl] - 又、上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．８３
ｇをエタノール１ｍｌに溶解し、室温でメタンスルホン
酸０．２０ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反
応液を減圧下濃縮し、白色結晶として６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキ
シエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピランメタンスルホン酸塩０．４９ｇを得る。
【０１３４】実施例２３（化合物Ｎｏ．２７０） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第１
法） アルゴン雰囲気下、実施例１２で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩４５０ｍｇ、エチレ
ンブロモヒドリン０．４０ｍｌと無水炭酸カリウム５８
３ｍｇをジメチルホルムアミド１．４ｍｌに懸濁し、６
０℃で７時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣
に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１
０／１）で単離精製し、６−シアノ−２，２−ジメチル
−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３７９
ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５３（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１
Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．８３−３．０４
（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．
６８−３．７９（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），
６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．３
４（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３７９ｍｇを
メタノール１１ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキ
サン溶液２．９０ｍｌを加え、室温で１０分間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として６−シアノ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩３９４ｍｇを得る。
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第１
法） アルゴン雰囲気下、実施例１２で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩４５０ｍｇ、エチレ
ンブロモヒドリン０．４０ｍｌと無水炭酸カリウム５８
３ｍｇをジメチルホルムアミド１．４ｍｌに懸濁し、６
０℃で７時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣
に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１
０／１）で単離精製し、６−シアノ−２，２−ジメチル
−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３７９
ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５３（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１
Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．８３−３．０４
（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．
６８−３．７９（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），
６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．３
４（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３７９ｍｇを
メタノール１１ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキ
サン溶液２．９０ｍｌを加え、室温で１０分間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として６−シアノ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩３９４ｍｇを得る。
【０１３５】実施例２４（化合物Ｎｏ．２７０） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造（第２法） 実施例５で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン５２０ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解す
る。次いで、この溶液に０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶
液１．２４ｍｌを加え、室温で１時間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、残渣にエーテル及び水を加え、エー
テルで抽出を行い、得られた水層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、生
成物として６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３３７ｍｇを得る。
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造（第２法） 実施例５で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン５２０ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解す
る。次いで、この溶液に０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶
液１．２４ｍｌを加え、室温で１時間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、残渣にエーテル及び水を加え、エー
テルで抽出を行い、得られた水層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、生
成物として６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３３７ｍｇを得る。
【０１３６】実施例２５（化合物Ｎｏ．３４８） トランス−３−メタンスルホニルオキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ベンゾイルオキシエチル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び６−シアノ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ベン
ゾイルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例１７で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ベンゾイルオキ
シエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン２．１１ｇを塩化メチレン９．４ｍｌに溶解し、
トリエチルアミン２．９４ｍｌを加える。次いで、この
溶液に０℃で塩化メタンスルホニル１．２７ｍｌを滴下
し、０℃で３０分間反応させる。反応液に２％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチ
ルで抽出を行い、この有機層を２％炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝
１／１）で単離精製し、トランス−３−メタンスルホニ
ルオキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ベンゾイルオキ
シエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン１．９１ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），２．６
２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．９８（Ｓ，３Ｈ），
２．９３−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３９
（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｔ，
２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１
Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），
７．４１−７．６４（ｍ，４Ｈ），８．０１−８．０６
（ｍ，２Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応でで得たトランス−３−
メタンスルホニルオキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ベンゾイルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン１．８５ｇをトルエン１４ｍｌに
懸濁する。この溶液に室温で１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン２．１０ｍｌを加え、
５０℃で３時間、次いで８０℃で３時間反応させる。反
応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール
／エーテル＝１／５０〜１／２０）で単離精製し、６−
シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ベンゾイルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．３２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５１（ｓ，６Ｈ），２．．８９−３．０７（ｍ，４
Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．５３
（ｔ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，
１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．６４
（ｍ，４Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，２Ｈ）
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ベンゾイルオキシエチル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び６−シアノ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ベン
ゾイルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例１７で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ベンゾイルオキ
シエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン２．１１ｇを塩化メチレン９．４ｍｌに溶解し、
トリエチルアミン２．９４ｍｌを加える。次いで、この
溶液に０℃で塩化メタンスルホニル１．２７ｍｌを滴下
し、０℃で３０分間反応させる。反応液に２％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチ
ルで抽出を行い、この有機層を２％炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝
１／１）で単離精製し、トランス−３−メタンスルホニ
ルオキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ベンゾイルオキ
シエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン１．９１ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），２．６
２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．９８（Ｓ，３Ｈ），
２．９３−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３９
（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｔ，
２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１
Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），
７．４１−７．６４（ｍ，４Ｈ），８．０１−８．０６
（ｍ，２Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応でで得たトランス−３−
メタンスルホニルオキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ベンゾイルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン１．８５ｇをトルエン１４ｍｌに
懸濁する。この溶液に室温で１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン２．１０ｍｌを加え、
５０℃で３時間、次いで８０℃で３時間反応させる。反
応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール
／エーテル＝１／５０〜１／２０）で単離精製し、６−
シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２−ベンゾイルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．３２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５１（ｓ，６Ｈ），２．．８９−３．０７（ｍ，４
Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．５３
（ｔ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，
１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．６４
（ｍ，４Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，２Ｈ）
【０１３７】実施例２６（化合物Ｎｏ．２７０及び３７
４） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造（第３法）及び６−シア
ノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
アセトキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピランの製造 実施例２５で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ベンゾイルオキシエチル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２
９ｇをメタノール１５ｍｌ及びテトラヒドロフラン６ｍ
ｌに溶解し、この溶液に室温で無水炭酸カリウム０．４
２ｇを加え、室温で１時間反応させる。反応液を減圧下
濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで
抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メ
タノール＝１０／１〜５／１）で単離精製し、６−シア
ノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン０．３３ｇ及び６−シアノ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−アセトキシエチ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
０．６５ｇを得る。 ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−アセトキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物Ｎｏ．３７４） 1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．７
８（ｔ，２Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，２Ｈ），
３．４０（ｄ，２Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，２
Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），
６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４
３（ｄｄ，１Ｈ） 又、上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（２−アセトキシエチル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６５０ｍ
ｇをメタノール９ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水
炭酸カリウム２４３ｍｇを加え、室温で１時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン及び水
を加え、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）で単離精製
し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ
−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４９６ｍｇを得る。
４） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造（第３法）及び６−シア
ノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
アセトキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピランの製造 実施例２５で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ベンゾイルオキシエチル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２
９ｇをメタノール１５ｍｌ及びテトラヒドロフラン６ｍ
ｌに溶解し、この溶液に室温で無水炭酸カリウム０．４
２ｇを加え、室温で１時間反応させる。反応液を減圧下
濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで
抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メ
タノール＝１０／１〜５／１）で単離精製し、６−シア
ノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン０．３３ｇ及び６−シアノ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−アセトキシエチ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
０．６５ｇを得る。 ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−アセトキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物Ｎｏ．３７４） 1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．７
８（ｔ，２Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，２Ｈ），
３．４０（ｄ，２Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，２
Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），
６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４
３（ｄｄ，１Ｈ） 又、上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（２−アセトキシエチル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６５０ｍ
ｇをメタノール９ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水
炭酸カリウム２４３ｍｇを加え、室温で１時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン及び水
を加え、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）で単離精製
し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ
−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４９６ｍｇを得る。
【０１３８】実施例２７（化合物Ｎｏ．３２２及び２９
６） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び６−シアノ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロ
モエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例２３で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン７８６ｍｇを塩化メチレン２４ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン０．５０ｍｌを加える。次
いで、この溶液に０℃で塩化メタンスルホニル０．２２
ｍｌを滴下し、０℃で２５分間反応させる。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した
後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メ
タノール＝５０／１）で単離精製し、６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン９３９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５３（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．９
１（ｔ，２Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，１Ｈ），
３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．４
４−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），
５．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，１
Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン８９２ｍｇをテトラヒドロフラン２
２ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム３
１３ｍｇを加え、還流下１．５時間反応させる。反応液
に１％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で単離精製
し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ
−４−（２−ブロモエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン７７３ｍｇを得る。 1Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．８０−３．０４（ｍ，４
Ｈ），３．２６−３．６７（ｍ，６Ｈ），５．７２
（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，
１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ）
６） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び６−シアノ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロ
モエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例２３で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン７８６ｍｇを塩化メチレン２４ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン０．５０ｍｌを加える。次
いで、この溶液に０℃で塩化メタンスルホニル０．２２
ｍｌを滴下し、０℃で２５分間反応させる。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した
後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メ
タノール＝５０／１）で単離精製し、６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン９３９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５３（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．９
１（ｔ，２Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，１Ｈ），
３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．４
４−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），
５．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，１
Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン８９２ｍｇをテトラヒドロフラン２
２ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム３
１３ｍｇを加え、還流下１．５時間反応させる。反応液
に１％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で単離精製
し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ
−４−（２−ブロモエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン７７３ｍｇを得る。 1Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），２．８０−３．０４（ｍ，４
Ｈ），３．２６−３．６７（ｍ，６Ｈ），５．７２
（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，
１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ）
【０１３９】実施例２８（化合物Ｎｏ．４９） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第２
法） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモエ
チル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン７４２ｍｇをアセトニトリル１９ｍｌに溶解し、この
溶液に室温で無水硝酸銀６４６ｍｇを加え、室温で１９
時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で単離精
製し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６５６ｍｇを得る。得
られた６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６４８ｍｇをメタノー
ル１７ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
４．３５ｍｌを加え、室温で５分間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、白色結晶として６−シアノ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエ
チル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン塩酸塩６８８ｍｇを得る。
−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造（第２
法） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモエ
チル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン７４２ｍｇをアセトニトリル１９ｍｌに溶解し、この
溶液に室温で無水硝酸銀６４６ｍｇを加え、室温で１９
時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で単離精
製し、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６５６ｍｇを得る。得
られた６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６４８ｍｇをメタノー
ル１７ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
４．３５ｍｌを加え、室温で５分間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、白色結晶として６−シアノ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシエ
チル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン塩酸塩６８８ｍｇを得る。
【０１４０】実施例２９（化合物Ｎｏ．２） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩２０．３ｇと無水炭酸
カリウム２４．９ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに
懸濁し、２−ブロモプロピルナイトレート１９．９ｇの
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温
で２３時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１〜１／８）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
４．４０ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ），２．５２−３．０１（ｍ，５Ｈ），
３．１２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８６
（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．
８６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．４０ｇ
をエタノール７５ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液６．００ｍｌを加え、室温で３０分間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３．３６ｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩２０．３ｇと無水炭酸
カリウム２４．９ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに
懸濁し、２−ブロモプロピルナイトレート１９．９ｇの
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温
で２３時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１〜１／８）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
４．４０ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ），２．５２−３．０１（ｍ，５Ｈ），
３．１２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８６
（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．
８６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．４０ｇ
をエタノール７５ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液６．００ｍｌを加え、室温で３０分間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−
ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３．３６ｇを得る。
【０１４１】実施例３０（化合物Ｎｏ．２５８） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 参考例７で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オ
キソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
塩酸塩１０．１ｇとトリエチルアミン４．６０ｍｌをエ
タノール６０ｍｌに溶解し、次いでプロピレンオキシド
４．２０ｍｌを加え、封管中、室温で２４時間反応させ
る。更にプロピレンオキシド１．０５ｍｌを加え、封管
中、室温で１８時間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し、残渣に塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で
単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン９．９７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１８（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５
５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，２Ｈ），
２．６４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９６−４．３０
（ｍ，８Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，
１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１
Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．３０ｇをメタ
ノール３６ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン
溶液９．０５ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。
反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシプ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩１．３６ｇを得る。
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 参考例７で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オ
キソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
塩酸塩１０．１ｇとトリエチルアミン４．６０ｍｌをエ
タノール６０ｍｌに溶解し、次いでプロピレンオキシド
４．２０ｍｌを加え、封管中、室温で２４時間反応させ
る。更にプロピレンオキシド１．０５ｍｌを加え、封管
中、室温で１８時間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し、残渣に塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で
単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン９．９７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１８（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５
５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，２Ｈ），
２．６４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９６−４．３０
（ｍ，８Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，
１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１
Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．３０ｇをメタ
ノール３６ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン
溶液９．０５ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。
反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシプ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩１．３６ｇを得る。
【０１４２】実施例３１（化合物Ｎｏ．３１０及び２８
４） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−メタンスルホニルオキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
の製造 アルゴン雰囲気下、実施例３０で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン７．１９ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン４．２０ｍｌを加える。次いで、この溶液
に０℃で塩化メタンスルホニル１．７０ｍｌを滴下し、
０℃で３０分間反応させる。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて反応を停止した後、塩化メチレン
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル）で単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２
−オキソ−４−（２−メタンスルホニルオキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
０．６２ｇを得る。 1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ），２．３４−３．０６（ｍ，５Ｈ），
３．１０（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．６６（ｍ，４
Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．８４−
５．０４（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．８
９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンスルホニ
ルオキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン６１３ｍｇをテトラヒドロフラン１４ｍ
ｌに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム１８２
ｍｇを加え、還流下１時間反応させる。反応液に１％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化
メチレン／酢酸エチル＝１／１）で単離精製し、トラン
ス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロ
モプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン２２８ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
４（ｄ，３Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，２Ｈ），
２．８０−２．９７（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．６３
（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．
０４−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），
６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４
６（ｄｄ，１Ｈ）
４） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−メタンスルホニルオキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
の製造 アルゴン雰囲気下、実施例３０で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン７．１９ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン４．２０ｍｌを加える。次いで、この溶液
に０℃で塩化メタンスルホニル１．７０ｍｌを滴下し、
０℃で３０分間反応させる。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて反応を停止した後、塩化メチレン
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル）で単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２
−オキソ−４−（２−メタンスルホニルオキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
０．６２ｇを得る。 1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ），２．３４−３．０６（ｍ，５Ｈ），
３．１０（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．６６（ｍ，４
Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．８４−
５．０４（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．８
９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ） アルゴン雰囲気下、上記の反応で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−メタンスルホニ
ルオキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン６１３ｍｇをテトラヒドロフラン１４ｍ
ｌに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム１８２
ｍｇを加え、還流下１時間反応させる。反応液に１％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化
メチレン／酢酸エチル＝１／１）で単離精製し、トラン
ス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロ
モプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン２２８ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
４（ｄ，３Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，２Ｈ），
２．８０−２．９７（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．６３
（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．
０４−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），
６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４
６（ｄｄ，１Ｈ）
【０１４３】実施例３２（化合物Ｎｏ．２） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例３１で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
２２０ｍｇをアセトニトリル５．２ｍｌに溶解し、この
溶液に室温で無水硝酸銀１７７ｍｇを加え、室温で４０
時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）で単離精
製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１６２ｍｇを得る。 1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ），２．５２−３．０１（ｍ，５Ｈ），
３．１２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８６
（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．
８６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ニトロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１５７ｍｇをメタ
ノール３．９ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液０．９７ｍｌを加え、室温で５分間反応させる。
反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシプ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩１６３ｍｇを得る。
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２
−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例３１で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ブロモプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
２２０ｍｇをアセトニトリル５．２ｍｌに溶解し、この
溶液に室温で無水硝酸銀１７７ｍｇを加え、室温で４０
時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）で単離精
製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１６２ｍｇを得る。 1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ），２．５２−３．０１（ｍ，５Ｈ），
３．１２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８６
（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．
８６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２−ニトロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１５７ｍｇをメタ
ノール３．９ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液０．９７ｍｌを加え、室温で５分間反応させる。
反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ニトロキシプ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩１６３ｍｇを得る。
【０１４４】実施例３３（化合物Ｎｏ．３） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩、メタンスル
ホン酸塩の製造アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピ
ペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．６
９ｇと無水炭酸カリウム２．０７ｇをジメチルホルムア
ミド３ｍｌに懸濁し、３−ブロモプロピルナイトレート
１．３８ｇのジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を滴
下し、室温で２４時間反応させる。反応液にリン酸緩衝
液（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽
出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／１〜１／８）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ニト
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．１９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．８
７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，
３Ｈ），２．７４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１７−
３．５４（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１
Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），
６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４
６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３７２ｍｇ
をエタノール１０ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液１８．０ｍｌを加え、室温で３０分間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−
ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３４２ｍｇを得る。又、上記の
反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（３−ニトロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．１９ｇをエタ
ノール１０ｍｌに溶解し、室温でメタンスルホン酸０．
３７ｇを加え、室温で３０分間反応させる。反応液を減
圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（３−ニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
メタンスルホン酸塩０．８１ｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩、メタンスル
ホン酸塩の製造アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピ
ペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．６
９ｇと無水炭酸カリウム２．０７ｇをジメチルホルムア
ミド３ｍｌに懸濁し、３−ブロモプロピルナイトレート
１．３８ｇのジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を滴
下し、室温で２４時間反応させる。反応液にリン酸緩衝
液（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽
出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／１〜１／８）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ニト
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．１９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．８
７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，
３Ｈ），２．７４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１７−
３．５４（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１
Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），
６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４
６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３７２ｍｇ
をエタノール１０ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液１８．０ｍｌを加え、室温で３０分間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−
ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３４２ｍｇを得る。又、上記の
反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（３−ニトロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．１９ｇをエタ
ノール１０ｍｌに溶解し、室温でメタンスルホン酸０．
３７ｇを加え、室温で３０分間反応させる。反応液を減
圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（３−ニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
メタンスルホン酸塩０．８１ｇを得る。
【０１４５】実施例３４（化合物Ｎｏ．２５９） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．６９ｇ、３−ブロ
モプロパノール１．０４ｇと無水炭酸カリウム２．０７
ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、室温で２４
時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を
加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１
〜５／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１．５０ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
０−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５７（ｍ，
１Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．７８−３．４４
（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．８４（ｍ，４Ｈ），４．
２１−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランをエタノー
ル１０ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
３．００ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン塩酸塩１．１５ｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．６９ｇ、３−ブロ
モプロパノール１．０４ｇと無水炭酸カリウム２．０７
ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、室温で２４
時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を
加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１
〜５／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１．５０ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
０−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５７（ｍ，
１Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．７８−３．４４
（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．８４（ｍ，４Ｈ），４．
２１−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランをエタノー
ル１０ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
３．００ｍｌを加え、室温で１０分間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン塩酸塩１．１５ｇを得る。
【０１４６】実施例３５（化合物Ｎｏ．２６２） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．０１ｇ、６−ブロ
モヘキサノール１．０９ｇと無水炭酸カリウム１．２４
ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、室温で１７
時間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止し、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝３０／１）で単離精製し、（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（６−ヒドロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．０２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．６５（ｍ，１１
Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４−
２．５９（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，２
Ｈ），３．１４−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．６６
（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．
４３（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．８９
（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２６０ｍｇ
をエタノール２ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキ
サン溶液１．００ｍｌを加え、室温で１０分間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６−ヒ
ドロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン塩酸塩２３８ｍｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．０１ｇ、６−ブロ
モヘキサノール１．０９ｇと無水炭酸カリウム１．２４
ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、室温で１７
時間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止し、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝３０／１）で単離精製し、（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（６−ヒドロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．０２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．６５（ｍ，１１
Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４−
２．５９（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，２
Ｈ），３．１４−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．６６
（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．
４３（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．８９
（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２６０ｍｇ
をエタノール２ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキ
サン溶液１．００ｍｌを加え、室温で１０分間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６−ヒ
ドロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン塩酸塩２３８ｍｇを得る。
【０１４７】実施例３６（化合物Ｎｏ．３１４） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（６−メタンスルホニルオキシヘキシル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例３５で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６−ヒドロキ
シヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．０１ｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解
し、この溶液を−３０℃に冷却し、トリエチルアミン
０．７０ｍｌを加え、次いで塩化メタンスルホニル０．
２２ｍｌを滴下し、−４０℃〜−２０℃で１時間反応さ
せる。反応液に水を加えて反応を停止した後、塩化メチ
レンで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ
別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル／メタノール＝１５０／１〜３０／１）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（６−メタンスルホニルオキシヘキシル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．６４
ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，９
Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．４５
（ｔ，２Ｈ），２．５１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．
７１−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），
３．１６−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１
Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），
６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｄｄ，１Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（６−メタンスルホニルオキシヘキシル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例３５で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６−ヒドロキ
シヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．０１ｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解
し、この溶液を−３０℃に冷却し、トリエチルアミン
０．７０ｍｌを加え、次いで塩化メタンスルホニル０．
２２ｍｌを滴下し、−４０℃〜−２０℃で１時間反応さ
せる。反応液に水を加えて反応を停止した後、塩化メチ
レンで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ
別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル／メタノール＝１５０／１〜３０／１）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（６−メタンスルホニルオキシヘキシル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．６４
ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，９
Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．４５
（ｔ，２Ｈ），２．５１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．
７１−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），
３．１６−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１
Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），
６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｄｄ，１Ｈ）
【０１４８】実施例３７（化合物Ｎｏ．６） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（６−ニトロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びそのメタンスルホン酸塩
の製造 アルゴン雰囲気下、実施例３６で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６−メタンス
ルホニルオキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン６２５ｍｇをトルエン５ｍｌに溶
解し、この溶液に室温で硝酸テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム１．１９ｇを加え、９０℃で３時間反応させる。
反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽
出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝１５０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６−ニトロキ
シヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン２３８ｍｇを得る。上記の反応で得た（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（６−ニトロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２３８ｍｇをメタノール３ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸６０ｍｇを加え、室
温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結
晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（６−ニトロキシヘキシル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランメタンスルホン酸塩
２５０ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２４（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．５３（ｍ，４
Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．９３
（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．
１０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２８（ｍ，２Ｈ），
３．３７−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．８０−４．３８
（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），５．４６−５．
６６（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），６．４９
（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（６−ニトロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びそのメタンスルホン酸塩
の製造 アルゴン雰囲気下、実施例３６で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６−メタンス
ルホニルオキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン６２５ｍｇをトルエン５ｍｌに溶
解し、この溶液に室温で硝酸テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム１．１９ｇを加え、９０℃で３時間反応させる。
反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽
出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝１５０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（６−ニトロキ
シヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン２３８ｍｇを得る。上記の反応で得た（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（６−ニトロキシヘキシル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２３８ｍｇをメタノール３ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸６０ｍｇを加え、室
温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結
晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（６−ニトロキシヘキシル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランメタンスルホン酸塩
２５０ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２４（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．５３（ｍ，４
Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．９３
（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．
１０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２８（ｍ，２Ｈ），
３．３７−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．８０−４．３８
（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），５．４６−５．
６６（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），６．４９
（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）
【０１４９】実施例３８（化合物Ｎｏ．２６７） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩０．８５ｇ、１１−ブ
ロモウンデカノール１．２６ｇと無水炭酸カリウム１．
０４ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、室温で
１７時間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止
し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、
無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル／メタノール＝３０／１）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．９６ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１９−１．６６（ｍ，２０Ｈ），１．７５−１．９
４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．５２−
２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９４（ｍ，２
Ｈ），３．１７−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６３
（ｔ，２Ｈ），３．７４−３．９４（ｍ，２Ｈ），５．
８７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１１−ヒドロキシウンデシル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２２０
ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジ
オキサン溶液１．００ｍｌを加え、室温で１０分間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１２５ｍｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩０．８５ｇ、１１−ブ
ロモウンデカノール１．２６ｇと無水炭酸カリウム１．
０４ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、室温で
１７時間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止
し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、
無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル／メタノール＝３０／１）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．９６ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１９−１．６６（ｍ，２０Ｈ），１．７５−１．９
４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．５２−
２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９４（ｍ，２
Ｈ），３．１７−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６３
（ｔ，２Ｈ），３．７４−３．９４（ｍ，２Ｈ），５．
８７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１１−ヒドロキシウンデシル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２２０
ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジ
オキサン溶液１．００ｍｌを加え、室温で１０分間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１２５ｍｇを得る。
【０１５０】実施例３９（化合物Ｎｏ．３１９） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１１−メタンスルホニルオキシウンデシル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例３８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１１−ヒドロ
キシウンデシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．４４ｇを塩化メチレン２．５ｍｌに溶
解し、この溶液を−３０℃に冷却し、トリエチルアミン
０．５２ｍｌを加え、次いで塩化メタンスルホニル０．
２３ｍｌを滴下し、−３０℃〜−２０℃で３０分間反応
させる。反応液に水を加えて反応を停止した後、塩化メ
チレンで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝６０／１〜４０／１）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１１−メタンスルホニルオキシウンデシル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．
８７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１８−１．６２（ｍ，２０Ｈ），１．６７−１．９
２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．５０−
２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９７（ｍ，２
Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．５３
（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，
２Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１
Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１１−メタンスルホニルオキシウンデシル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例３８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１１−ヒドロ
キシウンデシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．４４ｇを塩化メチレン２．５ｍｌに溶
解し、この溶液を−３０℃に冷却し、トリエチルアミン
０．５２ｍｌを加え、次いで塩化メタンスルホニル０．
２３ｍｌを滴下し、−３０℃〜−２０℃で３０分間反応
させる。反応液に水を加えて反応を停止した後、塩化メ
チレンで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝６０／１〜４０／１）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１１−メタンスルホニルオキシウンデシル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．
８７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１８−１．６２（ｍ，２０Ｈ），１．６７−１．９
２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．５０−
２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９７（ｍ，２
Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．５３
（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，
２Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１
Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ）
【０１５１】実施例４０（化合物Ｎｏ．１１） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１１−ニトロキシウンデシル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びそのメタンスルホ
ン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例３９で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１１−メタン
スルホニルオキシウンデシル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３５０ｍｇをトルエン５ｍｌ
に溶解し、この溶液に室温で硝酸テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム５８２ｍｇを加え、９０℃で３時間反応させ
る。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレ
ン／メタノール＝３０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１１−
ニトロキシウンデシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン３０１ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１８−１．６１（ｍ，２０Ｈ），１．６３−１．８
０（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２３（ｍ，２Ｈ），
２．４４（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，１
Ｈ），２．７４−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１７−
３．５４（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．４
５（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），６．８９
（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１１−ニトロキシウンデシル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３０１
ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、室温でメタンスルホ
ン酸６０ｍｇを加え、室温で５分間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１１−ニトロキシ
ウンデシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランメタンスルホン酸塩８０ｍｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１１−ニトロキシウンデシル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びそのメタンスルホ
ン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例３９で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１１−メタン
スルホニルオキシウンデシル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３５０ｍｇをトルエン５ｍｌ
に溶解し、この溶液に室温で硝酸テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム５８２ｍｇを加え、９０℃で３時間反応させ
る。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレ
ン／メタノール＝３０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１１−
ニトロキシウンデシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン３０１ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１８−１．６１（ｍ，２０Ｈ），１．６３−１．８
０（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２３（ｍ，２Ｈ），
２．４４（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，１
Ｈ），２．７４−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１７−
３．５４（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．４
５（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），６．８９
（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１１−ニトロキシウンデシル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３０１
ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、室温でメタンスルホ
ン酸６０ｍｇを加え、室温で５分間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１１−ニトロキシ
ウンデシル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランメタンスルホン酸塩８０ｍｇを得る。
【０１５２】実施例４１（化合物Ｎｏ．４１６） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリ
ル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの
製造 アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３．３８ｇと臭化アリル１．
３０ｍｌをエタノール２０ｍｌに懸濁し、この溶液に室
温でトリエチルアミン４．１８ｍｌを加え、還流下２時
間反応させる。反応液に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行
い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール
＝１００／１〜２０／１）で単離精製し、トランス−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリル−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３．０２ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．９７（ｍ，
２Ｈ），３．０６−３．１４（ｄ，２Ｈ），３．１４−
３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），５．２
０−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．９５（ｍ，
２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１
Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ）
ドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリ
ル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの
製造 アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３．３８ｇと臭化アリル１．
３０ｍｌをエタノール２０ｍｌに懸濁し、この溶液に室
温でトリエチルアミン４．１８ｍｌを加え、還流下２時
間反応させる。反応液に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行
い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール
＝１００／１〜２０／１）で単離精製し、トランス−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリル−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３．０２ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．９７（ｍ，
２Ｈ），３．０６−３．１４（ｄ，２Ｈ），３．１４−
３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），５．２
０−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．９５（ｍ，
２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１
Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ）
【０１５３】実施例４２（化合物Ｎｏ．２９５） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例４１で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（２−オキソ−４−アリル−１−ピペラジ
ニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２．０５ｇを塩化メ
チレン１８ｍｌに溶解し、この溶液に０℃で臭化ピリジ
ニウム過臭化物２．５６ｇを加え、０℃で３時間反応さ
せる。さらにこの反応液に０℃で臭化ピリジニウム過臭
化物１．７１ｇを加え、室温で２時間反応させる。反応
液に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を
停止した後、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝４／１）で
単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２，３−ジブロモプロピル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．１１ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．７
０−３．１２（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．３２（ｍ，
２Ｈ），３．４０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３−
３．９６（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，１
Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），
７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４２５，２２２５，１６
３５，１４８５ ｍｓ−ＦＡＢ：positive:m/z; ５００，５０２，５０４
[M+H] +
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例４１で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（２−オキソ−４−アリル−１−ピペラジ
ニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２．０５ｇを塩化メ
チレン１８ｍｌに溶解し、この溶液に０℃で臭化ピリジ
ニウム過臭化物２．５６ｇを加え、０℃で３時間反応さ
せる。さらにこの反応液に０℃で臭化ピリジニウム過臭
化物１．７１ｇを加え、室温で２時間反応させる。反応
液に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を
停止した後、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝４／１）で
単離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２，３−ジブロモプロピル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．１１ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．７
０−３．１２（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．３２（ｍ，
２Ｈ），３．４０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３−
３．９６（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，１
Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），
７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４２５，２２２５，１６
３５，１４８５ ｍｓ−ＦＡＢ：positive:m/z; ５００，５０２，５０４
[M+H] +
【０１５４】実施例４３（化合物Ｎｏ．１２及び１３） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、トランス−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロ
キシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例４２で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジブロモプ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン１７．５ｇをアセトニトリル３５０ｍｌに溶解し、
この溶液に室温で無水硝酸銀１３．８ｇを加え、室温で
１５時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応
を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）で単
離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン８．４４
ｇ及びトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２，３−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．９８ｇを得る。 トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物ＮＯ．１
２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．７
８−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，
１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６４
（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．
５０−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．８０
（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１
Ｈ） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物ＮＯ．１３）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
８−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，
２Ｈ），３．３５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０−
３．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７１（ｍ，２
Ｈ），４．８０−４．９４（ｍ，２Ｈ），５．３３−
５．４９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．９
０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン８．
４４ｇをメタノール１８１ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩
酸−ジオキサン溶液５．４４ｍｌを加え、室温で５分間
反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１，
３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩８．１１ｇを得
る。上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．
９８ｇをメタノール１０．７ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ
塩酸−ジオキサン溶液１．２８ｍｌを加え、室温で５分
間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として
トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．９３ｇを得
る。
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、トランス−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロ
キシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例４２で得たトランス−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジブロモプ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン１７．５ｇをアセトニトリル３５０ｍｌに溶解し、
この溶液に室温で無水硝酸銀１３．８ｇを加え、室温で
１５時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応
を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）で単
離精製し、トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン８．４４
ｇ及びトランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２，３−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．９８ｇを得る。 トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物ＮＯ．１
２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．７
８−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，
１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６４
（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．
５０−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．８０
（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１
Ｈ） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物ＮＯ．１３）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
８−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，
２Ｈ），３．３５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０−
３．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７１（ｍ，２
Ｈ），４．８０−４．９４（ｍ，２Ｈ），５．３３−
５．４９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．９
０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン８．
４４ｇをメタノール１８１ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩
酸−ジオキサン溶液５．４４ｍｌを加え、室温で５分間
反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてト
ランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１，
３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩８．１１ｇを得
る。上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．
９８ｇをメタノール１０．７ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ
塩酸−ジオキサン溶液１．２８ｍｌを加え、室温で５分
間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として
トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．９３ｇを得
る。
【０１５５】実施例４４（化合物Ｎｏ．２９５） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２，３−ジブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例４で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリル−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６．８３ｇを塩
化メチレン８０ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却し、この
溶液に臭素１２．８ｇの塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）
を滴下し、０℃で１時間反応させる。反応液を１０％亜
硫酸水素ナトリウム水溶液に加えて反応を停止した後、
酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機
物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩
化メチレン／酢酸エチル＝２／１）で単離精製し、（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６．３１ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．７
０−３．１２（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．３２（ｍ，
２Ｈ），３．４０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３−
３．９６（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，１
Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），
７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４２５，２２２５，１６
３５，１４８５
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２，３−ジブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例４で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−４−アリル−１−ピペ
ラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６．８３ｇを塩
化メチレン８０ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却し、この
溶液に臭素１２．８ｇの塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）
を滴下し、０℃で１時間反応させる。反応液を１０％亜
硫酸水素ナトリウム水溶液に加えて反応を停止した後、
酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機
物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩
化メチレン／酢酸エチル＝２／１）で単離精製し、（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６．３１ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．７
０−３．１２（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．３２（ｍ，
２Ｈ），３．４０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３−
３．９６（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，１
Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），
７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４２５，２２２５，１６
３５，１４８５
【０１５６】実施例４５（化合物Ｎｏ．１２及び１３） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３
−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例４４で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジブ
ロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン６８．２ｇをアセトニトリル１．３６Ｌに
溶解し、この溶液に室温で無水硝酸銀９２．４ｇを加
え、室温で２４時間反応させる。反応液に飽和食塩水を
加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、こ
の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮
する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／
１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン３２．１ｇ及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１０．５ｇを得る。 （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物ＮＯ．
１２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．７
８−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，
１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６４
（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．
５０−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．８０
（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１
Ｈ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２，３−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物ＮＯ．１３）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
８−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，
２Ｈ），３．３５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０−
３．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７１（ｍ，２
Ｈ），４．８０−４．９４（ｍ，２Ｈ），５．３３−
５．４９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．９
０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン２０．０ｇをメタノール４２９ｍｌに溶解し、室温で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液３２．２ｍｌを加え、室温で
１５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１
８．３ｇを得る。上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニト
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン７．６２ｇをメタノール４１ｍｌに溶解
し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５．００ｍｌを加
え、室温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
塩酸塩５．７０ｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３
−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例４４で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジブ
ロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン６８．２ｇをアセトニトリル１．３６Ｌに
溶解し、この溶液に室温で無水硝酸銀９２．４ｇを加
え、室温で２４時間反応させる。反応液に飽和食塩水を
加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、こ
の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮
する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／
１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン３２．１ｇ及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１０．５ｇを得る。 （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物ＮＯ．
１２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．７
８−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，
１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６４
（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．
５０−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．８０
（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１
Ｈ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２，３−ジニトロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（化合物ＮＯ．１３）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
８−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，
２Ｈ），３．３５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０−
３．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７１（ｍ，２
Ｈ），４．８０−４．９４（ｍ，２Ｈ），５．３３−
５．４９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．９
０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン２０．０ｇをメタノール４２９ｍｌに溶解し、室温で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液３２．２ｍｌを加え、室温で
１５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−１
−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１
８．３ｇを得る。上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニト
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン７．６２ｇをメタノール４１ｍｌに溶解
し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５．００ｍｌを加
え、室温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し、白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（２，３−ジニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
塩酸塩５．７０ｇを得る。
【０１５７】実施例４６（化合物Ｎｏ．２６９） トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．６９ｇと３−ブロモ−
１，２−プロパンジオール１．０３ｍｌをエタノール１
０ｍｌに懸濁し、この溶液に室温でトリエチルアミン
２．０９ｍｌを加え、還流下４時間反応させる。反応液
に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停
止した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１／１）
混合溶媒で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝１／０〜５／１）、次いでシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレ
ン／メタノール＝１５／１〜１０／１）で単離精製し、
トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．３
８−３．５９（ｍ，１０Ｈ），３．６３−４．００
（ｍ，４Ｈ），４．９０−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．
８２（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２６
（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２９ｇ
をメタノール３４．４ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−
ジオキサン溶液８．２０ｍｌを加え、室温で５分間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトラン
ス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．２８ｇを得る。
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例７で得たトランス−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．６９ｇと３−ブロモ−
１，２−プロパンジオール１．０３ｍｌをエタノール１
０ｍｌに懸濁し、この溶液に室温でトリエチルアミン
２．０９ｍｌを加え、還流下４時間反応させる。反応液
に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停
止した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１／１）
混合溶媒で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝１／０〜５／１）、次いでシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレ
ン／メタノール＝１５／１〜１０／１）で単離精製し、
トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．３
８−３．５９（ｍ，１０Ｈ），３．６３−４．００
（ｍ，４Ｈ），４．９０−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．
８２（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２６
（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得たトランス−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２９ｇ
をメタノール３４．４ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ塩酸−
ジオキサン溶液８．２０ｍｌを加え、室温で５分間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトラン
ス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．２８ｇを得る。
【０１５８】実施例４７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製
造 参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩１６．９ｇとトリエチルアミン７．
７０ｍｌをエタノール５０ｍｌに溶解し、次いで１−ベ
ンゾイルオキシ−２，３−エポキシプロパン１７．８ｇ
のエタノール（５０ｍｌ）溶液を加え、室温で４７時間
反応させる。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え反応を停止した後、塩化メチレンで抽出を行い、こ
の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で単離精製し、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１
５．３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．５
０−３．７２（ｍ，１０Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），
４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．４７
（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，
１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４９
（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．
０１−８．１０（ｍ，２Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製
造 参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩１６．９ｇとトリエチルアミン７．
７０ｍｌをエタノール５０ｍｌに溶解し、次いで１−ベ
ンゾイルオキシ−２，３−エポキシプロパン１７．８ｇ
のエタノール（５０ｍｌ）溶液を加え、室温で４７時間
反応させる。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え反応を停止した後、塩化メチレンで抽出を行い、こ
の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で単離精製し、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１
５．３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．５
０−３．７２（ｍ，１０Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），
４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．４７
（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，
１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４９
（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．
０１−８．１０（ｍ，２Ｈ）
【０１５９】実施例４８（化合物Ｎｏ．２６９） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 実施例４７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイルオキシ−２−ヒド
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン９５９ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解
し、この溶液に室温で無水炭酸カリウム２７６ｍｇを加
え、室温で１時間反応させる。反応液に水を加えて反応
を停止した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１／
１）混合溶媒で抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／
１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
５９９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．３
８−３．５９（ｍ，１０Ｈ），３．６３−４．００
（ｍ，４Ｈ），４．９０−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．
８２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２６
（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 実施例４７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイルオキシ−２−ヒド
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン９５９ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解
し、この溶液に室温で無水炭酸カリウム２７６ｍｇを加
え、室温で１時間反応させる。反応液に水を加えて反応
を停止した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１／
１）混合溶媒で抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／
１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
５９９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．３
８−３．５９（ｍ，１０Ｈ），３．６３−４．００
（ｍ，４Ｈ），４．９０−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．
８２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２６
（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ）
【０１６０】実施例４９（化合物Ｎｏ．３７２、３７
３、２６８及び２６９） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ビスアセトキシ−２−プロピル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３
−ビスアセトキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−｛２−オキソ−４−（１，３−ジヒドロキシ−
２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製
造 アルゴン雰囲気下、実施例４４で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジブ
ロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．００ｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶
解し、この溶液に室温で無水酢酸銀１．３４ｇを加え、
室温で６４時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加え
て反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１，３
−ビスアセトキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランと（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ビスア
セトキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピランの混合物０．４４ｇを得る。上記の反応
で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（１，３−ビスアセトキシ−２−プロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
と（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−
４−（２，３−ビスアセトキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの混合物４１４ｍ
ｇをメタノール４．５ｍｌに溶解し、この溶液に室温で
無水炭酸カリウム１２４ｍｇを加え、室温で２時間反応
させる。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エ
チル−テトラヒドロフラン（１／１）混合溶媒で抽出を
行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機
物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル／メタノール＝５／１）で精製し、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１，３
−ジヒドロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランと（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランの混合物（約４／１）２９０ｍｇを得る。
３、２６８及び２６９） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ビスアセトキシ−２−プロピル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３
−ビスアセトキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−｛２−オキソ−４−（１，３−ジヒドロキシ−
２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製
造 アルゴン雰囲気下、実施例４４で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジブ
ロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．００ｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶
解し、この溶液に室温で無水酢酸銀１．３４ｇを加え、
室温で６４時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加え
て反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１，３
−ビスアセトキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランと（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ビスア
セトキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピランの混合物０．４４ｇを得る。上記の反応
で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−
オキソ−４−（１，３−ビスアセトキシ−２−プロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
と（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−
４−（２，３−ビスアセトキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの混合物４１４ｍ
ｇをメタノール４．５ｍｌに溶解し、この溶液に室温で
無水炭酸カリウム１２４ｍｇを加え、室温で２時間反応
させる。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エ
チル−テトラヒドロフラン（１／１）混合溶媒で抽出を
行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機
物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル／メタノール＝５／１）で精製し、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１，３
−ジヒドロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランと（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランの混合物（約４／１）２９０ｍｇを得る。
【０１６１】実施例５０（化合物Ｎｏ．２６８） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ビス−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例４９で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピランと（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ンの混合物（約４／１）２８０ｍｇを塩化メチレン５ｍ
ｌに溶解し、トリエチルアミン３０５ｍｇを加える。次
いで塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル３７６ｍｇの塩化
メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間反応させ
た後、ジメチルホルムアミド１ｍｌを加え、２時間反応
させる。更に、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ
と、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル６００ｍｇの塩化
メチレン（６ｍｌ）溶液を加え、室温で８時間反応させ
る。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反
応を停止した後、塩化メチレンで抽出を行い、この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１０／１〜
０／１）で精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（１，３−ビス−ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３１４ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．０３（ｓ，１８），１，２７（ｓ，３Ｈ），１．５
２（ｓ，３Ｈ），２．６５−３．０８（ｍ，５Ｈ），
３．２３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６２
（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．８６（ｍ，５Ｈ），５．
８４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２３
（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，１３Ｈ），
７．５８−７．６６（ｍ，８Ｈ） 上記の反応で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（１，３−ビス−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ−２−プロピル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３１４ｍｇをテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、この溶液に室温で１Ｍ
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドテトラヒ
ドロフラン溶液１．４７ｍｌを加え、室温で４．５時間
反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエーテル及
び１Ｎ塩酸水溶液を加え、１Ｎ塩酸水溶液で抽出を行
い、この水層を減圧下濃縮する。この得られた残渣をＨ
Ｐ−２０樹脂カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水
／メタノール＝１００／０〜０／１００）で精製し、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１４２ｍｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．３
０−４．２２（ｍ，１４Ｈ），４．９６−５．１８
（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，
１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１
Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ビス−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例４９で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピランと（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４−｛２−オキソ−４−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ンの混合物（約４／１）２８０ｍｇを塩化メチレン５ｍ
ｌに溶解し、トリエチルアミン３０５ｍｇを加える。次
いで塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル３７６ｍｇの塩化
メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間反応させ
た後、ジメチルホルムアミド１ｍｌを加え、２時間反応
させる。更に、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ
と、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル６００ｍｇの塩化
メチレン（６ｍｌ）溶液を加え、室温で８時間反応させ
る。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反
応を停止した後、塩化メチレンで抽出を行い、この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１０／１〜
０／１）で精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（１，３−ビス−ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３１４ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．０３（ｓ，１８），１，２７（ｓ，３Ｈ），１．５
２（ｓ，３Ｈ），２．６５−３．０８（ｍ，５Ｈ），
３．２３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６２
（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．８６（ｍ，５Ｈ），５．
８４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２３
（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，１３Ｈ），
７．５８−７．６６（ｍ，８Ｈ） 上記の反応で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
４−｛２−オキソ−４−（１，３−ビス−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ−２−プロピル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３１４ｍｇをテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、この溶液に室温で１Ｍ
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドテトラヒ
ドロフラン溶液１．４７ｍｌを加え、室温で４．５時間
反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエーテル及
び１Ｎ塩酸水溶液を加え、１Ｎ塩酸水溶液で抽出を行
い、この水層を減圧下濃縮する。この得られた残渣をＨ
Ｐ−２０樹脂カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水
／メタノール＝１００／０〜０／１００）で精製し、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１４２ｍｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．３
０−４．２２（ｍ，１４Ｈ），４．９６−５．１８
（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，
１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１
Ｈ）
【０１６２】実施例５１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ベンゾイルオキシ−２−メタンスルホニルオキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイルオキシ−２−ブロ
モプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例４７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイ
ルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．９６ｇを塩化メチ
レン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．４２ｍｌ
を加える。次いで、この溶液に０℃で塩化メタンスルホ
ニル０．１７ｍｌを滴下し、０℃で３０分間反応させ
る。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ベ
ンソイルオキシ−２−メタンスルホニルオキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１．１４ｇを得る。アルゴン雰囲気下、上記の反応で得
た粗（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（３−ベンソイルオキシ−２−メタンスルホニ
ルオキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン１．１４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム３２４
ｍｇを加え、還流下３時間反応させる。反応液に水を加
えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮
する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝３／
１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（３−ベンソイルオキシ−２−ブ
ロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン０．６３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
１−３．８６（ｍ，１０Ｈ），４．２７−４．４２
（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．８１（ｍ，２Ｈ），５．
８６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．
５４−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．００−８．１１
（ｍ，２Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ベンゾイルオキシ−２−メタンスルホニルオキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイルオキシ−２−ブロ
モプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例４７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイ
ルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．９６ｇを塩化メチ
レン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．４２ｍｌ
を加える。次いで、この溶液に０℃で塩化メタンスルホ
ニル０．１７ｍｌを滴下し、０℃で３０分間反応させ
る。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ベ
ンソイルオキシ−２−メタンスルホニルオキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１．１４ｇを得る。アルゴン雰囲気下、上記の反応で得
た粗（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（３−ベンソイルオキシ−２−メタンスルホニ
ルオキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン１．１４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム３２４
ｍｇを加え、還流下３時間反応させる。反応液に水を加
えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮
する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝３／
１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−｛２−オキソ−４−（３−ベンソイルオキシ−２−ブ
ロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン０．６３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．６
１−３．８６（ｍ，１０Ｈ），４．２７−４．４２
（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．８１（ｍ，２Ｈ），５．
８６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．
５４−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．００−８．１１
（ｍ，２Ｈ）
【０１６３】実施例５２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１−ベンゾイルオキシ−３−ニトロキシ−２−プロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（３−ベンゾイルオキシ−２−ニトロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例５１で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイ
ルオキシ−２−ブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．８８ｇをアセトニトリ
ル９０ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水硝酸銀３．
０６ｇを加え、室温で１７時間反応させる。反応液に飽
和食塩水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸
エチル＝１／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１−ベンゾイルオ
キシ−３−ニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．７１ｇ及び（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（３−ベンゾイルオキシ−２−ニトロキシプロピル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．９
９ｇを得る。 （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１−ベンゾイルオキシ−３−ニトロキシ−２−プロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．７
６−３．８６（ｍ，８Ｈ），４．３４−４．５３（ｍ，
２Ｈ），４．５４−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７３−
４．８６（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４０−
７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，１
Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，２Ｈ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ベンゾイルオキシ−２−ニトロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
９−３．０７（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．８６（ｍ，
５Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６３−
４．７７（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．６３（ｍ，１
Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），
７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，３
Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９７−
８．０６（ｍ，２Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１−ベンゾイルオキシ−３−ニトロキシ−２−プロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（３−ベンゾイルオキシ−２−ニトロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例５１で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイ
ルオキシ−２−ブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．８８ｇをアセトニトリ
ル９０ｍｌに溶解し、この溶液に室温で無水硝酸銀３．
０６ｇを加え、室温で１７時間反応させる。反応液に飽
和食塩水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸
エチル＝１／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１−ベンゾイルオ
キシ−３−ニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．７１ｇ及び（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（３−ベンゾイルオキシ−２−ニトロキシプロピル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン０．９
９ｇを得る。 （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１−ベンゾイルオキシ−３−ニトロキシ−２−プロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．７
６−３．８６（ｍ，８Ｈ），４．３４−４．５３（ｍ，
２Ｈ），４．５４−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７３−
４．８６（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４０−
７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，１
Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，２Ｈ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ベンゾイルオキシ−２−ニトロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
９−３．０７（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．８６（ｍ，
５Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６３−
４．７７（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．６３（ｍ，１
Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），
７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，３
Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９７−
８．０６（ｍ，２Ｈ）
【０１６４】実施例５３（化合物Ｎｏ．１６） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ヒドロキシ−２−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩
酸塩の製造 実施例５２で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイルオキシ−２−ニト
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン９４４ｍｇをメタノール９ｍｌに溶解し、
この溶液に室温で無水炭酸カリウム２４９ｍｇを加え、
室温で３０分間反応させる。反応液に水を加えて反応を
停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（３−ヒドロキシ−２−ニトロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６１
２ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
３−３．１２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．４３（ｍ，
３Ｈ），３．５３−４．０２（ｍ，５Ｈ），５．１８−
５．３３（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），６．８
９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシ−２−ニトロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン６１２ｍｇをメタノール３．５ｍｌに溶解し、室
温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．４４ｍｌを加え、室
温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結
晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（３−ヒドロキシ−２−ニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
塩酸塩５９０ｍｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ヒドロキシ−２−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩
酸塩の製造 実施例５２で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ベンゾイルオキシ−２−ニト
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン９４４ｍｇをメタノール９ｍｌに溶解し、
この溶液に室温で無水炭酸カリウム２４９ｍｇを加え、
室温で３０分間反応させる。反応液に水を加えて反応を
停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（３−ヒドロキシ−２−ニトロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６１
２ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．５
３−３．１２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．４３（ｍ，
３Ｈ），３．５３−４．０２（ｍ，５Ｈ），５．１８−
５．３３（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），６．８
９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−ヒドロキシ−２−ニトロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン６１２ｍｇをメタノール３．５ｍｌに溶解し、室
温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．４４ｍｌを加え、室
温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結
晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（３−ヒドロキシ−２−ニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
塩酸塩５９０ｍｇを得る。
【０１６５】実施例５４（化合物Ｎｏ．１４） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２−プロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び
その塩酸塩の製造 実施例５２で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１−ベンゾイルオキシ−３−ニト
ロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン１．６８ｇをメタノール３２ｍｌに
溶解し、この溶液に室温で無水炭酸カリウム４４２ｍｇ
を加え、室温で１時間反応させる。反応液に水を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢
酸エチル＝１／９）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１−ヒドロキシ
−３−ニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２４ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．５
６−３．１７（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，
１Ｈ），３．５８−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．１５−
４．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７５（ｍ，２
Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．８２
（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，
１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン０．９６ｇをメタノール５．５ｍｌに溶解
し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．６９ｍｌを加
え、室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩１．１１ｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（１−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２−プロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び
その塩酸塩の製造 実施例５２で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１−ベンゾイルオキシ−３−ニト
ロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］ピラン１．６８ｇをメタノール３２ｍｌに
溶解し、この溶液に室温で無水炭酸カリウム４４２ｍｇ
を加え、室温で１時間反応させる。反応液に水を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／酢
酸エチル＝１／９）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（１−ヒドロキシ
−３−ニトロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１．２４ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１，２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），２．５
６−３．１７（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，
１Ｈ），３．５８−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．１５−
４．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７５（ｍ，２
Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．８２
（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，
１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン０．９６ｇをメタノール５．５ｍｌに溶解
し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．６９ｍｌを加
え、室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
−２−プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩１．１１ｇを得る。
【０１６６】実施例５５（化合物Ｎｏ．１５） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩
酸塩の製造 参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩１．６９ｇとトリエチルアミン０．
７７ｍｌをエタノール４ｍｌに溶解し、次いで１−ニト
ロキシ−２，３−エポキシプロパン１．１９ｇのエタノ
ール（６ｍｌ）溶液を加え、室温で２０時間反応させ
る。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応
を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／６）で
単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２
−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン１．９３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．４
９−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．８５（ｍ，
６Ｈ），４．０５−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３８−
４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６５（ｍ，１
Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），
７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン１．９０ｇをメタノール１１ｍｌに溶解し、室温
で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．３６ｍｌを加え、室温
で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸
塩１．９２ｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩
酸塩の製造 参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩１．６９ｇとトリエチルアミン０．
７７ｍｌをエタノール４ｍｌに溶解し、次いで１−ニト
ロキシ−２，３−エポキシプロパン１．１９ｇのエタノ
ール（６ｍｌ）溶液を加え、室温で２０時間反応させ
る。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応
を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／６）で
単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２
−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン１．９３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．４
９−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．８５（ｍ，
６Ｈ），４．０５−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３８−
４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６５（ｍ，１
Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），
７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン１．９０ｇをメタノール１１ｍｌに溶解し、室温
で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．３６ｍｌを加え、室温
で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸
塩１．９２ｇを得る。
【０１６７】実施例５６（化合物Ｎｏ．３１） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩
酸塩、メタンスルホン酸塩の製造 実施例９又は１２で得た６−シアノ−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３０５ｍｇとトリエチルアミン
０．１３ｍｌをエタノール１０ｍｌに溶解し、次いで１
−ニトロキシ−２，３−エポキシプロパン２４１ｍｇの
エタノール（１ｍｌ）溶液を加え、室温で２０時間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び
水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル）で単離精製し、６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２７４ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５３（ｓ，６Ｈ），２．５７−２．７４（ｍ，２
Ｈ），２．８１−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２６−
３．６８（ｍ，４Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，１
Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５８−
４．６９（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），６．８
８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ
ｄ，２Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン２６６ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、室温で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．３０ｍｌを加え、室温で
５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶と
して６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ
−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩
２７３ｍｇを得る。上記の反応で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２００ｍｇをエタノール５ｍ
ｌに溶解し、室温でメタンスルホン酸４８．２ｍｇを加
え、室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
白色結晶として６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピランメタンスルホン酸塩２１４ｍｇを得る。
−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及びその塩
酸塩、メタンスルホン酸塩の製造 実施例９又は１２で得た６−シアノ−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン塩酸塩３０５ｍｇとトリエチルアミン
０．１３ｍｌをエタノール１０ｍｌに溶解し、次いで１
−ニトロキシ−２，３−エポキシプロパン２４１ｍｇの
エタノール（１ｍｌ）溶液を加え、室温で２０時間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び
水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル）で単離精製し、６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２７４ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５３（ｓ，６Ｈ），２．５７−２．７４（ｍ，２
Ｈ），２．８１−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２６−
３．６８（ｍ，４Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，１
Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５８−
４．６９（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），６．８
８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ
ｄ，２Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン２６６ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、室温で
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．３０ｍｌを加え、室温で
５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶と
して６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ
−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩
２７３ｍｇを得る。上記の反応で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキ
シ−３−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２００ｍｇをエタノール５ｍ
ｌに溶解し、室温でメタンスルホン酸４８．２ｍｇを加
え、室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
白色結晶として６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピランメタンスルホン酸塩２１４ｍｇを得る。
【０１６８】参考例５７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−カルボキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランおよびその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩６．００ｇ、無水炭酸
カリウム７．３６ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに
懸濁し、４−ブロモ酪酸エチル５．２２ｇを加えて室温
で１５時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝
１／１〜１／０次いで酢酸エチル／メタノール＝５０／
１〜１０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（３−エトキシカルボ
ニルプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン６．２０ｇを得る。上記で得られた（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（３−エトキシカルボニルプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６．００ｇにメタノー
ル２０ｍｌと１０％水酸化カリウム１８ｍｌを室温で７
０分間反応させる。反応液を濃塩酸で中和し減圧下濃縮
する。さらに、メタノール、アセトンを順次加え減圧下
濃縮し、アセトンを加え、無機物をろ別し、ろ液を減圧
下濃縮する。この得られた残渣にメタノール１０ｍｌ、
４Ｎ塩酸／ジオキサン５ｍｌを加え減圧下濃縮し、酢酸
エチル１００ｍｌを加えろ別し、白色結晶として（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（３−カルボキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩５．３９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ ） δ：
１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．７
７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），
２．５５（ｔ，２Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，２
Ｈ），３．２４−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．８５
（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，
１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１
Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−カルボキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランおよびその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩６．００ｇ、無水炭酸
カリウム７．３６ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに
懸濁し、４−ブロモ酪酸エチル５．２２ｇを加えて室温
で１５時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝
１／１〜１／０次いで酢酸エチル／メタノール＝５０／
１〜１０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−｛２−オキソ−４−（３−エトキシカルボ
ニルプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン６．２０ｇを得る。上記で得られた（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（３−エトキシカルボニルプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６．００ｇにメタノー
ル２０ｍｌと１０％水酸化カリウム１８ｍｌを室温で７
０分間反応させる。反応液を濃塩酸で中和し減圧下濃縮
する。さらに、メタノール、アセトンを順次加え減圧下
濃縮し、アセトンを加え、無機物をろ別し、ろ液を減圧
下濃縮する。この得られた残渣にメタノール１０ｍｌ、
４Ｎ塩酸／ジオキサン５ｍｌを加え減圧下濃縮し、酢酸
エチル１００ｍｌを加えろ別し、白色結晶として（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−
（３−カルボキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩５．３９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ ） δ：
１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．７
７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），
２．５５（ｔ，２Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，２
Ｈ），３．２４−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．８５
（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，
１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１
Ｈ）
【０１６９】参考例５８ （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４
−カルボキシメチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピランおよびその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩５．００ｇ、無水炭酸
カリウム６．１３ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに
懸濁し、ブロモ酢酸メチル３．６３ｇを加えて室温で１
７．５時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／
１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝５／１）
で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソ−４−メトキシカルボニルメチル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．３５ｇ
を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．７
７−３．０６（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．５０（ｍ，
４Ｈ），３．６４−３．８６（ｍ，４Ｈ），５．８７
（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，
１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） 上記で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソ−４−メトキシカルボニルメチル−１−ピ
ペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．６５ｇに
メタノール１０ｍｌと２０％水酸化カリウム１２ｍｌを
室温で１００分間反応させる。反応液を濃塩酸で中和し
減圧下濃縮する。さらに、アセトンを加え減圧下濃縮
し、アセトンを加え、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣にメタノール１０ｍｌ、４Ｎ
塩酸／ジオキサン５ｍｌを加え減圧下濃縮し、酢酸エチ
ル１００ｍｌを加えろ別し、白色結晶として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−カルボキ
シメチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩５．０３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），３．１
８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６０−４．４７（ｍ，
８Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１
Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，２Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４
−カルボキシメチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピランおよびその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩５．００ｇ、無水炭酸
カリウム６．１３ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに
懸濁し、ブロモ酢酸メチル３．６３ｇを加えて室温で１
７．５時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／
１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝５／１）
で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソ−４−メトキシカルボニルメチル）−１−
ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．３５ｇ
を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．７
７−３．０６（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．５０（ｍ，
４Ｈ），３．６４−３．８６（ｍ，４Ｈ），５．８７
（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，
１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） 上記で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキソ−４−メトキシカルボニルメチル−１−ピ
ペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン４．６５ｇに
メタノール１０ｍｌと２０％水酸化カリウム１２ｍｌを
室温で１００分間反応させる。反応液を濃塩酸で中和し
減圧下濃縮する。さらに、アセトンを加え減圧下濃縮
し、アセトンを加え、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣にメタノール１０ｍｌ、４Ｎ
塩酸／ジオキサン５ｍｌを加え減圧下濃縮し、酢酸エチ
ル１００ｍｌを加えろ別し、白色結晶として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−カルボキ
シメチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン塩酸塩５．０３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），３．１
８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６０−４．４７（ｍ，
８Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１
Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，２Ｈ）
【０１７０】実施例５９（化合物Ｎｏ．４３５） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシエチル）−オキシカルボニル
プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩４００ｍｇと無水炭酸カリウム４２
８ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し、２−ニ
トロキシエチルブロマイド ３５１ｍｇを加えて室温で
１９時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝
１／１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝１０
０／１〜５０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニト
ロキシエチル）−オキシカルボニルプロピル｝−１−ピ
ペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３１５ｍｇを
得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），
２．４９（ｔ，２Ｈ），２．７３−２．９６（ｍ，３
Ｈ），３．１６−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．７５−
３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，２
Ｈ），４．６７−４．７２（ｍ，２Ｈ），５．８７
（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，
１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニトロキシエチル）−
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３１５ｍｇを塩化メチレン２ｍ
ｌに溶解、室温でメタンスルホン酸７０ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル１０ｍｌを加え結晶化させ、白色結晶の（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（３−ニトロキシエチル）−オキシカルボニルプロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
メタンスルホン酸塩２２５ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３３５０，２９５０，２３
４０，２２３０，１７４０，１６５０，１２８０
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシエチル）−オキシカルボニル
プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩４００ｍｇと無水炭酸カリウム４２
８ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し、２−ニ
トロキシエチルブロマイド ３５１ｍｇを加えて室温で
１９時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝
１／１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝１０
０／１〜５０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニト
ロキシエチル）−オキシカルボニルプロピル｝−１−ピ
ペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３１５ｍｇを
得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），
２．４９（ｔ，２Ｈ），２．７３−２．９６（ｍ，３
Ｈ），３．１６−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．７５−
３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，２
Ｈ），４．６７−４．７２（ｍ，２Ｈ），５．８７
（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，
１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニトロキシエチル）−
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３１５ｍｇを塩化メチレン２ｍ
ｌに溶解、室温でメタンスルホン酸７０ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル１０ｍｌを加え結晶化させ、白色結晶の（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（３−ニトロキシエチル）−オキシカルボニルプロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
メタンスルホン酸塩２２５ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３３５０，２９５０，２３
４０，２２３０，１７４０，１６５０，１２８０
【０１７１】実施例６０（化合物Ｎｏ．４３９） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（３−ニトロキシプロピル）−オキシカルボニ
ルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン５１５ｍｇと無水炭酸カリウム３６７ｍｇ
をジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、３−ニトロキ
シプロピルブロマイド２４５ｍｇを加えて室温で２３時
間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加
えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１
〜１／０）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニトロキシプ
ロピル）オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニ
ル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３８７ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，
２Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２
Ｈ），２．７７−２．９８（ｍ、３Ｈ），３．１８−
３．５８（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１
Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），
５．８６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２
７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニトロキシプロピル）
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３８７ｍｇをエタノール５ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸７０ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル１５ｍｌを加え結晶化させ、白色結晶の（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
メタンスルホン酸塩３９３ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３３９０，２９９０，２３
３０，２２３０，１７４０，１６５０，１２８０
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（３−ニトロキシプロピル）−オキシカルボニ
ルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン５１５ｍｇと無水炭酸カリウム３６７ｍｇ
をジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁し、３−ニトロキ
シプロピルブロマイド２４５ｍｇを加えて室温で２３時
間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加
えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１
〜１／０）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニトロキシプ
ロピル）オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニ
ル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３８７ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，
２Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２
Ｈ），２．７７−２．９８（ｍ、３Ｈ），３．１８−
３．５８（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１
Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），
５．８６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２
７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニトロキシプロピル）
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン３８７ｍｇをエタノール５ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸７０ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル１５ｍｌを加え結晶化させ、白色結晶の（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
メタンスルホン酸塩３９３ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３３９０，２９９０，２３
３０，２２３０，１７４０，１６５０，１２８０
【０１７２】実施例６１（化合物Ｎｏ．４４３） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシプロピル）オキシカルボニル
プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩４００ｍｇと無水炭酸カリウム４２
８ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し、２−ニ
トロキシプロピルブロマイド３８０ｍｇを加えて室温で
１９時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝
１／１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝１０
／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシプロピ
ル）オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１７０ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．７８−
１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．４
８（ｔ，２Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，２Ｈ），
３．１０−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８６
（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．
２９−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．４０
（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１
Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシプロピル）
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１３５ｍｇを塩化メチレン１ｍ
ｌに溶解、室温でメタンスルホン酸３０ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル１ｍｌを加え結晶化させ、白色結晶の（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（２−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
メタンスルホン酸塩１４５ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４００，２９５０，２３
５０，２２５０，１７４０，１６４０，１２８０
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシプロピル）オキシカルボニル
プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩４００ｍｇと無水炭酸カリウム４２
８ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し、２−ニ
トロキシプロピルブロマイド３８０ｍｇを加えて室温で
１９時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝
１／１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝１０
／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシプロピ
ル）オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１７０ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．７８−
１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．４
８（ｔ，２Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，２Ｈ），
３．１０−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８６
（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．
２９−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．４０
（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１
Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシプロピル）
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１３５ｍｇを塩化メチレン１ｍ
ｌに溶解、室温でメタンスルホン酸３０ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル１ｍｌを加え結晶化させ、白色結晶の（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（２−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
メタンスルホン酸塩１４５ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４００，２９５０，２３
５０，２２５０，１７４０，１６４０，１２８０
【０１７３】実施例６２（化合物Ｎｏ．４３１） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルメチル
−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び
そのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−カルボキシメチ
ル−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩
酸塩３５０ｍｇと無水炭酸カリウム３６８ｍｇをジメチ
ルホルムアミド７ｍｌに懸濁し、３−ニトロキシプロピ
ルブロマイド２４５ｍｇを加えて室温で２０時間反応さ
せる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応
を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１〜１／０、
次いで酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキ
ソ−４−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニル
メチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン２８９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．０
６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．０９（ｍ，
４Ｈ），３．１９−３．８９（ｍ，６Ｈ），４．２８
（ｄ，２Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），５．８９（ｄ，
１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１
Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−（３−ニトロキシプロピル）−オキ
シカルボニルメチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン２８９ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解
し、室温でメタンスルホン酸６５ｍｇを加え、室温で３
０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、ヘキサン１
０ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌを加え結晶化させ、白色結
晶の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキ
ソ−４−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニル
メチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ンメタンスルホン酸塩２５９ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４００，２９５０，２３
４０，２２４０，１７４０，１６５０，１２８０
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルメチル
−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び
そのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−カルボキシメチ
ル−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩
酸塩３５０ｍｇと無水炭酸カリウム３６８ｍｇをジメチ
ルホルムアミド７ｍｌに懸濁し、３−ニトロキシプロピ
ルブロマイド２４５ｍｇを加えて室温で２０時間反応さ
せる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応
を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１〜１／０、
次いで酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で単離精製
し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキ
ソ−４−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニル
メチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン２８９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．０
６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．０９（ｍ，
４Ｈ），３．１９−３．８９（ｍ，６Ｈ），４．２８
（ｄ，２Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），５．８９（ｄ，
１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１
Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−（３−ニトロキシプロピル）−オキ
シカルボニルメチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン２８９ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解
し、室温でメタンスルホン酸６５ｍｇを加え、室温で３
０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、ヘキサン１
０ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌを加え結晶化させ、白色結
晶の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキ
ソ−４−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニル
メチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラ
ンメタンスルホン酸塩２５９ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４００，２９５０，２３
４０，２２４０，１７４０，１６５０，１２８０
【０１７４】実施例６３（化合物Ｎｏ．４５５） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）プ
ロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩６１０ｍｇを塩化メチレン８ｍｌに
溶解し、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール２９２ｍ
ｇを加え室温で３０分間反応させた。次に、２−ニトロ
キシエチルアミン塩酸塩３２２ｍｇとトリエチルアミン
０．５５ｍｌを加え、室温で１８時間反応させる。反応
液に水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出を行
い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール
＝２５／１〜４／１）で精製し、さらに、エーテル１０
ｍｌで還流下、懸濁精製をして、白色結晶の（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）−プロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
２６６ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），
２．５０（ｄ，２Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１
Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１８−
３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，２
Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｔ，２Ｈ），
５．８６（ｄ，１Ｈ），６．３６−６．４２（ｍ，１
Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミ
ノカルボニル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン２６６ｍｇを塩化メチレン５ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸５４ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テルを加えて結晶化させ、白色結晶の（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニ
トロキシエチルアミノカルボニル）プロピル｝−１−ピ
ペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランメタンスルホ
ン酸塩３２６ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３３００，２９４０，２３
１０，２２１０，１６３０，１４８０，１２７０
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）プ
ロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩６１０ｍｇを塩化メチレン８ｍｌに
溶解し、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール２９２ｍ
ｇを加え室温で３０分間反応させた。次に、２−ニトロ
キシエチルアミン塩酸塩３２２ｍｇとトリエチルアミン
０．５５ｍｌを加え、室温で１８時間反応させる。反応
液に水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出を行
い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール
＝２５／１〜４／１）で精製し、さらに、エーテル１０
ｍｌで還流下、懸濁精製をして、白色結晶の（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）−プロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
２６６ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），
２．５０（ｄ，２Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１
Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１８−
３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，２
Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｔ，２Ｈ），
５．８６（ｄ，１Ｈ），６．３６−６．４２（ｍ，１
Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミ
ノカルボニル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン２６６ｍｇを塩化メチレン５ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸５４ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テルを加えて結晶化させ、白色結晶の（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニ
トロキシエチルアミノカルボニル）プロピル｝−１−ピ
ペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランメタンスルホ
ン酸塩３２６ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３３００，２９４０，２３
１０，２２１０，１６３０，１４８０，１２７０
【０１７５】実施例６４（化合物Ｎｏ．４４１） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（３−ヒドロキシプロピル）オキシカルボニル
プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩４００ｍｇと無水炭酸カリウム３９
１ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、３−ブ
ロモプロパノール２１５ｍｇを加えて室温で１４．５時
間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加
えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／
１〜５／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（３−ヒドロキシ
プロピル）オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジ
ニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１８９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８
０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，
２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），３．２７−３．３５
（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｔ，４Ｈ），３．８９（ｄ，
１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，４Ｈ），５．８２
（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．
５８（ｍ，２Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（３−ヒドロキシプロピル）
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１８９ｍｇを塩化メチレン２ｍ
ｌに溶解して４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１ｍｌを加え、
室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色
結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−
オキソ−４−｛３−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ
カルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１４６ｍｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（３−ヒドロキシプロピル）オキシカルボニル
プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５７で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩４００ｍｇと無水炭酸カリウム３９
１ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、３−ブ
ロモプロパノール２１５ｍｇを加えて室温で１４．５時
間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加
えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／
１〜５／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（３−ヒドロキシ
プロピル）オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジ
ニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１８９ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８
０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，
２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），３．２７−３．３５
（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｔ，４Ｈ），３．８９（ｄ，
１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，４Ｈ），５．８２
（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．
５８（ｍ，２Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（３−ヒドロキシプロピル）
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１８９ｍｇを塩化メチレン２ｍ
ｌに溶解して４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１ｍｌを加え、
室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色
結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−
オキソ−４−｛３−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ
カルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１４６ｍｇを得る。
【０１７６】実施例６５（化合物Ｎｏ．４３３） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−（３−ヒドロキシプロピル）オキシカルボニルメチル
−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び
その塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−カルボキシメチ
ル−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩
酸塩３５０ｍｇと無水炭酸カリウム３６８ｍｇをジメチ
ルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、３−ブロモプロパノー
ル２４７ｍｇを加えて室温で１４．５時間反応させる。
反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止
し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、
無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０〜１０／１）で単
離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−
オキソ−４−（３−ヒドロキシプロピル）オキシカルボ
ニルメチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン１４７ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８
６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），
３．０３（ｓ，１Ｈ），３．２３−３．３６（ｍ，３
Ｈ），３．７７（ｔ，４Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），
４．３０−４．４３（ｍ，５Ｈ），５．８６（ｄ，１
Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５８
（ｍ，２Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ
カルボニルメチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１４７ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、
室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．５０ｍｌを加え、
室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、酢酸
エチルを加えて白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−〔２−オキソ−４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）オキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル〕−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩８５ｍｇを得る。
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−（３−ヒドロキシプロピル）オキシカルボニルメチル
−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び
その塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例５８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−カルボキシメチ
ル−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩
酸塩３５０ｍｇと無水炭酸カリウム３６８ｍｇをジメチ
ルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、３−ブロモプロパノー
ル２４７ｍｇを加えて室温で１４．５時間反応させる。
反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止
し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、
無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０〜１０／１）で単
離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−
オキソ−４−（３−ヒドロキシプロピル）オキシカルボ
ニルメチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン１４７ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ ） δ：
１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８
６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），
３．０３（ｓ，１Ｈ），３．２３−３．３６（ｍ，３
Ｈ），３．７７（ｔ，４Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），
４．３０−４．４３（ｍ，５Ｈ），５．８６（ｄ，１
Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５８
（ｍ，２Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ
カルボニルメチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１４７ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、
室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．５０ｍｌを加え、
室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、酢酸
エチルを加えて白色結晶として（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−〔２−オキソ−４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）オキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル〕−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩８５ｍｇを得る。
【０１７７】実施例 ６６（化合物Ｎｏ．２８５） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．３５１ｇ、無水炭
酸カリウム１．６５８ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌ
に懸濁し、１，３−ジブロモプロパン４．８４５ｇを加
えて室温で１９時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液
（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メ
チレン＝１／１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノー
ル＝３０／１〜１０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ブ
ロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン０．８９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８
５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２３（ｍ，
２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．７７−２．９６
（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．７
７−３．８６（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），
６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４
６（ｄｄ，１Ｈ）
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−ブロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、参考例８で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３
−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．３５１ｇ、無水炭
酸カリウム１．６５８ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌ
に懸濁し、１，３−ジブロモプロパン４．８４５ｇを加
えて室温で１９時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液
（ｐＨ＝７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／塩化メ
チレン＝１／１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノー
ル＝３０／１〜１０／１）で単離精製し、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ブ
ロモプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン０．８９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８
５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２３（ｍ，
２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．７７−２．９６
（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．７
７−３．８６（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），
６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４
６（ｄｄ，１Ｈ）
【０１７８】実施例 ６７（化合物Ｎｏ．４６３） （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシエチルアミノ）−プロピル｝
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び
その塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例６６で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ブロモプ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン２６０ｍｇ、無水炭酸カリウム２５５ｍｇをジメチ
ルホルムアミド２ｍｌに溶解し、２−ニトロキシエチル
アミン塩酸塩１５０ｍｇを加えて室温で５時間反応させ
る。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応を
停止し、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１〜１５／
１）で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１〜５
／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチル
アミノ）プロピル｝−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン８６ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，２Ｈ），
２．５８−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．４０
（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），３．７７−３．
８５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），５．８７
（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，
１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミ
ノ）プロピル｝−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン８６ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、
室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．５０ｍｌを加え、
室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テルを加えて減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（２−ニトロキシエチルアミノ）プロピル｝−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２塩酸塩８５ｍ
ｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４００，２９４０，２３
１０，２２１０，１７２０，１６５０，１４８０，１２
６０
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシエチルアミノ）−プロピル｝
−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び
その塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例６６で得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−ブロモプ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン２６０ｍｇ、無水炭酸カリウム２５５ｍｇをジメチ
ルホルムアミド２ｍｌに溶解し、２−ニトロキシエチル
アミン塩酸塩１５０ｍｇを加えて室温で５時間反応させ
る。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加えて反応を
停止し、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１〜１５／
１）で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１〜５
／１）で単離精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチル
アミノ）プロピル｝−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン８６ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７
１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，２Ｈ），
２．５８−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．４０
（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），３．７７−３．
８５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），５．８７
（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，
１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミ
ノ）プロピル｝−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン８６ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、
室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液０．５０ｍｌを加え、
室温で５分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テルを加えて減圧下濃縮し、白色結晶として（３Ｓ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（２−ニトロキシエチルアミノ）プロピル｝−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン２塩酸塩８５ｍ
ｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４００，２９４０，２３
１０，２２１０，１７２０，１６５０，１４８０，１２
６０
【０１７９】参考例６８ ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４
−（３−カルボキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例９で得た６−シアノ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．２７ｇと無水炭酸
カリウム１．６６ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸
濁し、エチル−４−ブロモ酪酸１．５６ｇを加えて室温
で１９時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／
２〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝５０／１
〜１０／１）で単離精製し、６−シアノ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．２２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８
０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），
２．５２（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．９
６（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．６５（ｍ，４Ｈ），
４．１５（ｑ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記で得られた６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−エトキシカルボニルプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１．２２ｇにメタノール５ｍｌと１０％水酸化カリウム
３ｍｌを室温で４０分間反応させる。反応液を濃塩酸で
中和し減圧下濃縮する。濃縮残渣に酢酸エチル１０ｍ
ｌ、ヘキサン２５ｍｌを加え室温で３０分撹拌後、ろ取
し、更に、結晶を水１０ｍｌで室温下３０分撹拌後、ろ
取し、アセトン２０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサ
ン１ｍｌを加え減圧下濃縮し、白色結晶として６−シア
ノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−
カルボキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩２．５０ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．４１（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，２
Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．４０−
３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）３．８０
−４．２５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．
７９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３８
（ｄ，１Ｈ）
−（３−カルボキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例９で得た６−シアノ−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩１．２７ｇと無水炭酸
カリウム１．６６ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸
濁し、エチル−４−ブロモ酪酸１．５６ｇを加えて室温
で１９時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／
２〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝５０／１
〜１０／１）で単離精製し、６−シアノ−２，２−ジメ
チル−４−｛２−オキソ−４−（３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１．２２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８
０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），
２．５２（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．９
６（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．６５（ｍ，４Ｈ），
４．１５（ｑ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記で得られた６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（３−エトキシカルボニルプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１．２２ｇにメタノール５ｍｌと１０％水酸化カリウム
３ｍｌを室温で４０分間反応させる。反応液を濃塩酸で
中和し減圧下濃縮する。濃縮残渣に酢酸エチル１０ｍ
ｌ、ヘキサン２５ｍｌを加え室温で３０分撹拌後、ろ取
し、更に、結晶を水１０ｍｌで室温下３０分撹拌後、ろ
取し、アセトン２０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサ
ン１ｍｌを加え減圧下濃縮し、白色結晶として６−シア
ノ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−
カルボキシプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン塩酸塩２．５０ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．４１（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，２
Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．４０−
３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）３．８０
−４．２５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．
７９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３８
（ｄ，１Ｈ）
【０１８０】実施例６９（化合物Ｎｏ．４３２） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニル
プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例６８で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩３００ｍｇと無水炭酸カリウム３４
０ｍｇをジメチルホルムアミド７ｍｌに懸濁し、３−ニ
トロキシプロピルブロマイド２７２ｍｇを加えて室温で
３．７時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン／塩化
メチレン＝１／２／１〜１／０／１、次いで塩化メチレ
ン／メタノール＝１０／１）で単離精製し、６−シアノ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１３０ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２
Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３４
（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．７６−２．
９６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），３．３８−
３．５７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．５
７（ｔ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．８７
（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニトロキシプロピル）
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１３０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸２８ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル５ｍｌ加え減圧下濃縮し、白色結晶の６−シアノ−
２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（３
−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプロピル｝−
１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランメタン
スルホン酸塩１４６ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３０００，２３５０，２２
５０，１７４０，１６４０，１４９０，１２８０
−｛３−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニル
プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例６８で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩３００ｍｇと無水炭酸カリウム３４
０ｍｇをジメチルホルムアミド７ｍｌに懸濁し、３−ニ
トロキシプロピルブロマイド２７２ｍｇを加えて室温で
３．７時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン／塩化
メチレン＝１／２／１〜１／０／１、次いで塩化メチレ
ン／メタノール＝１０／１）で単離精製し、６−シアノ
−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−
（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプロピ
ル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
１３０ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２
Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３４
（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．７６−２．
９６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），３．３８−
３．５７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．５
７（ｔ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．８７
（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニトロキシプロピル）
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１３０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌ
に溶解し、室温でメタンスルホン酸２８ｍｇを加え、室
温で３０分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル５ｍｌ加え減圧下濃縮し、白色結晶の６−シアノ−
２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（３
−ニトロキシプロピル）オキシカルボニルプロピル｝−
１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランメタン
スルホン酸塩１４６ｍｇを得る。 ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：３０００，２３５０，２２
５０，１７４０，１６４０，１４９０，１２８０
【０１８１】実施例７０（化合物Ｎｏ．４５６） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）プ
ロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例６８で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩５００ｍｇを塩化メチレン８ｍｌに
溶解し、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール２６３ｍ
ｇを加え室温で５分間反応させた。次に、２−ニトロキ
シエチルアミン塩酸塩２９０ｍｇとトリエチルアミン
０．４ｍｌを加え、室温で１４．５時間反応させる。反
応液に水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出を
行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を
減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノー
ル＝５０／１〜１０／１）単離精製し、６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキ
ソ−４−｛３−（２−ニトロシキエチルアミノカルボニ
ル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１８３ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，２
Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），
２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２
Ｈ），３．４０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６３
（ｑ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），５．７２（ｓ，
１Ｈ），６．１２−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．８７
（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミ
ノカルボニル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン１８３ｍｇを酢酸エチル２．５ｍ
ｌとエーテル２．５ｍｌに溶解し、室温でメタンスルホ
ン酸３８ｍｇを加え、室温で３０分間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、エーテルを加え結晶化させ、白色結
晶の６−シアノ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ
−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニ
ル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランメタンスルホン酸塩２１７ｍｇを得る ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：２９３０，２３１０，２２
１０，１６４０，１２８０，１１９０
−｛３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）プ
ロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例６８で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩５００ｍｇを塩化メチレン８ｍｌに
溶解し、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール２６３ｍ
ｇを加え室温で５分間反応させた。次に、２−ニトロキ
シエチルアミン塩酸塩２９０ｍｇとトリエチルアミン
０．４ｍｌを加え、室温で１４．５時間反応させる。反
応液に水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出を
行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を
減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノー
ル＝５０／１〜１０／１）単離精製し、６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキ
ソ−４−｛３−（２−ニトロシキエチルアミノカルボニ
ル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン１８３ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，２
Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），
２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２
Ｈ），３．４０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６３
（ｑ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），５．７２（ｓ，
１Ｈ），６．１２−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．８７
（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ） 上記の反応で得た６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミ
ノカルボニル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン１８３ｍｇを酢酸エチル２．５ｍ
ｌとエーテル２．５ｍｌに溶解し、室温でメタンスルホ
ン酸３８ｍｇを加え、室温で３０分間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、エーテルを加え結晶化させ、白色結
晶の６−シアノ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ
−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニ
ル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピランメタンスルホン酸塩２１７ｍｇを得る ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ-1：２９３０，２３１０，２２
１０，１６４０，１２８０，１１９０
【０１８２】実施例７１（化合物Ｎｏ．４２８） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−〔２−オキソ−４
−｛３−（２−ニトロキシエチル）オキシカルボニルプ
ロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例６８で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩２２５ｍｇと無水炭酸カリウム２５
３ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し、２−ニ
トロキシエチルブロマイド１８６ｍｇを加えて室温で２
１．５時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／
１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝５０／１
〜２５／１）で単離精製し、６−シアノ−２，２−ジメ
チル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシ
エチル）オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニ
ル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１９２ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２
Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７０−
２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３１（ｍ，２
Ｈ），３．３９−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．３７−
４．４１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７２（ｍ，２
Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），
７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ）
−｛３−（２−ニトロキシエチル）オキシカルボニルプ
ロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例６８で得た６−シアノ−２，
２−ジメチル−４−｛２−オキソ−４−（３−カルボキ
シプロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン塩酸塩２２５ｍｇと無水炭酸カリウム２５
３ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し、２−ニ
トロキシエチルブロマイド１８６ｍｇを加えて室温で２
１．５時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／
１〜１／０、次いで酢酸エチル／メタノール＝５０／１
〜２５／１）で単離精製し、６−シアノ−２，２−ジメ
チル−４−〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシ
エチル）オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニ
ル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１９２ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２
Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７０−
２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３１（ｍ，２
Ｈ），３．３９−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．３７−
４．４１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７２（ｍ，２
Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），
７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ）
【０１８３】
【発明の効果】本発明の化合物は、ＰＣＯ作用を有し、
又、そのうちのいくつかはＮＯによる作用も併せ持って
おり、新たな循環系薬剤、抗痙攣剤等として有用であ
る。
又、そのうちのいくつかはＮＯによる作用も併せ持って
おり、新たな循環系薬剤、抗痙攣剤等として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤ ＡＣＶ
Claims (28)
- 【請求項１】一般式［１］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 はシアノ基、ニトロ基、炭素数１〜３個の
ハロゲノ低級アルキル基、又は−ＳＯ2 −Ｒ20基（ここ
でＲ20は炭素数１〜６個の低級アルキル基、又はアリー
ル基を示す）、Ｒ2 はＸ基（ここでＸはハロゲンを示
す）、又は−ＯＡ基（ここでＡは水素原子、ニトロ基、
炭素数１〜６個の低級アシル基、アリールアシル基、炭
素数１〜６個の低級アルキルスルホニル基、アリールス
ルホニル基、炭素数１〜６個の低級アルキル基、アリー
ル基、アリールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、
炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボニル基、アリー
ルアルコキシカルボニル基、又はシリル基を示す）、Ｒ
3 は水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっ
て１つの結合を形成する。Ｒ4 は水素原子、Ｚ基（ここ
でＺは炭素数１〜６個の低級アルコキシカルボニル基、
アリールアルコキシカルボニル基を示す）、Ｗ基（ここ
でＷは直鎖、又は分枝鎖状の炭素数２〜６個の低級アル
ケニル基を示す）、−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 は炭素
数１〜１８個の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜
３個の低級アルキル基で置換されていてもよい）、又は
炭素数２〜６個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基
又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基は
Ｙ1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ、Ａは
前記と同じ意味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々
のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基であっても
よい。）、又は−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここでＹ1
は前記と同じ意味をを示す。Ｔはエステル、アミノ又は
アミド結合を示し、Ｙ2 は炭素数１〜６個の（ポリ）メ
チレン基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置
換されていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アル
ケニレン基を示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは
１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結
合してもよい。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意味を示すが、
ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお
互いに異なった基であってもよい。）を示す。但し、Ｒ
1 がシアノ基である場合、Ｒ4 は水素原子以外の基であ
る。］で表わされるクロマン誘導体、又はその製薬上許
容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 がＸ基（ここでＸは
ハロゲンを示す）、又は−ＯＡ基（ここでＡは水素原
子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アシル基、アリー
ルアシル基、炭素数１〜６個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、又はシリル基を示す）、Ｒ
3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっ
て１つの結合を形成し、Ｒ4 がＷ基（ここでＷは直鎖、
又は分枝鎖状の炭素数２〜６個の低級アルケニル基を示
す）、−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 は炭素数１〜１８個
の（ポリ）メチレン基（但し、炭素数１〜３個の低級ア
ルキル基で置換されていてもよい）、又は炭素数２〜６
個の低級アルケニレン基を示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ基
を示し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ1 基のどの
炭素原子に結合してもよい。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意
味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一
か、或いはお互いに異なった基であってもよい。）又は
−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基（ここでＹ1 は前記と同じ意
味をを示す。Ｔはエステル、アミノ又はアミド結合を示
し、Ｙ2 は炭素数１〜６個の（ポリ）メチレン基（但
し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換されていて
もよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニレン基を
示す。ＶはＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の整数
であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合してもよ
い。又、Ｘ、Ａは前記と同じ意味を示すが、ｎが２以上
の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異な
った基であってもよい。）である請求項１のクロマン誘
導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項３】Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 が−ＯＡ基（ここで
Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アルキ
ルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示す）、
Ｒ3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒にな
って１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここ
でＹ1 が炭素数１〜１８個の（ポリ）メチレン基（但
し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換されていて
もよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニレン基を
示す。ＶがＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の整数
であり、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素原子に結合してもよ
い。又、Ｘはハロゲンを示し、Ａは前記と同じ意味を示
すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或
いはお互いに異なった基であってもよい。）である請求
項１のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付
加塩。 - 【請求項４】Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 が水酸基、Ｒ3 が水
素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒になって１つ
の結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｖｎ基（ここでＹ1 が
エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、ブチレン
基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オク
チレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシレン基、
ドデシレン基、トリデシレン基、テトラデシレン基、ペ
ンタデシレン基、ヘキサデシレン基、ヘプタデシレン
基、又はオクタデシレン基を示す。Ｖが−ＯＡ基を示
し、ｎは１〜３の整数であり、Ｖ基はＹ1 基のどの炭素
原子に結合してもよい。又、Ａが水素原子、又はニトロ
基を示すが、ｎが１の場合にはＡはニトロ基を示し、ｎ
が２以上の場合には、各々のＶ基は同一か、或いはお互
いに異なった基であってもよいが、少なくとも１つ以上
のＶ基においてＡはニトロ基である）である請求項１の
クロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項５】Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 が−ＯＡ基（ここで
Ａは水素原子、ニトロ基、炭素数１〜６個の低級アルキ
ルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示す）、
Ｒ3 が水素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒にな
って１つの結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖ
ｎ基〔ここでＹ1 が炭素数１〜６個の（ポリ）メチレン
基（但し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換され
ていてもよい）、又は炭素数２〜６個の低級アルケニレ
ン基を示す。Ｔは、エステル、アミド又はアミノ結合を
示す。Ｙ2 は炭素数１〜６個の（ポリ）メチレン基（但
し、炭素数１〜３個の低級アルキル基で置換されていて
もよい）を示しＶがＸ基又は−ＯＡ基を示し、ｎは１〜
３の整数であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合し
てもよい。又、Ｘはハロゲンを示し、Ａは前記と同じ意
味を示すが、ｎが２以上の場合には、各々のＶ基は同一
か、或いはお互いに異なった基であってもよい。）であ
る請求項１のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得
る酸付加塩。 - 【請求項６】Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 が水酸基、Ｒ3 が水
素原子を示すか或いは、Ｒ2 とＲ3 が一緒になって１つ
の結合を形成し、Ｒ4 が−Ｙ1 −Ｔ−Ｙ2 −Ｖｎ基
（ここでＹ1 、Ｙ2 はメチレン基、エチレン基、プロピ
レン基、トリメチレン基、ブチレン基、ペンチレン基又
はヘキシレン基を示し、Ｙ1 とＹ2 は同一か、或いは異
なった基であってもよい。Ｔは、エステル、アミド又は
アミノ結合を示す。Ｖは−ＯＡ基を示し、ｎは１〜３の
整数であり、Ｖ基はＹ2 基のどの炭素原子に結合しても
よい。又、Ａが水素原子、又はニトロ基を示すが、ｎが
１の場合にはＡはニトロ基を示し、ｎが２以上の場合に
は、各々のＶ基は同一か、或いはお互いに異なった基で
あってもよいが、少なくとも１つ以上のＶ基においてＡ
はニトロ基である）である請求項１のクロマン誘導体、
又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項７】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し
得る酸付加塩。 - 【請求項８】６−シアノ−２，２−ジメチル−４−｛２
−オキソ−４−（２−ニトロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許
容し得る酸付加塩。 - 【請求項９】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オキ
ソ−４−（２−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し
得る酸付加塩。 - 【請求項１０】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（３−ニトロキシプロピル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容
し得る酸付加塩。 - 【請求項１１】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（６−ニトロキシヘキシル）−１−ピペラジ
ニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容
し得る酸付加塩。 - 【請求項１２】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（１１−ニトロキシウンデシル）−１−ピペ
ラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上
許容し得る酸付加塩。 - 【請求項１３】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（１，３−ジニトロキシ−２−プロピル）−
１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はそ
の製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項１４】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（２，３−ジニトロキシプロピル）−１−ピ
ペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬
上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項１５】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（３−ヒドロキシ−２−ニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項１６】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン
又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項１７】６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
｛２−オキソ−４−（２−ヒドロキシ−３−ニトロキシ
プロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項１８】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−｛２−オ
キソ−４−（１−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２−プ
ロピル）−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項１９】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オ
キソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチル）オキシカル
ボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２０】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オ
キソ−４−｛３−（３−ニトロキシプロピル）オキシカ
ルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２１】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オ
キソ−４−（３−ニトロキシプロピル）オキシカルボニ
ルメチル−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２２】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オ
キソ−４−｛３−（２−ニトロキシプロピル）オキシカ
ルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２３】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オ
キソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボ
ニル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２４】トランス−３−ヒドロキシ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−オ
キソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチルシアミノ）プ
ロピル｝−１−ピペラジニル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２５】６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（３−ニトロキシプロピル）
オキシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付
加塩。 - 【請求項２６】６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチルアミ
ノカルボニル）プロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩。 - 【請求項２７】６−シアノ−２，２−ジメチル−４−
〔２−オキソ−４−｛３−（２−ニトロキシエチル）オ
キシカルボニルプロピル｝−１−ピペラジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩。 - 【請求項２８】請求項１〜２７のいずれかの請求項に記
載のクロマン誘導体又はその製薬上許容し得る酸付加塩
を含む平滑筋弛緩剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7022994A JPH07247284A (ja) | 1993-03-22 | 1994-03-16 | クロマン誘導体及びその用途 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8521393 | 1993-03-22 | ||
| JP5-85213 | 1993-03-22 | ||
| JP1981494 | 1994-01-21 | ||
| JP6-19814 | 1994-01-21 | ||
| JP7022994A JPH07247284A (ja) | 1993-03-22 | 1994-03-16 | クロマン誘導体及びその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07247284A true JPH07247284A (ja) | 1995-09-26 |
Family
ID=27282785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7022994A Pending JPH07247284A (ja) | 1993-03-22 | 1994-03-16 | クロマン誘導体及びその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07247284A (ja) |
-
1994
- 1994-03-16 JP JP7022994A patent/JPH07247284A/ja active Pending
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