JPH07247284A - クロマン誘導体及びその用途 - Google Patents

クロマン誘導体及びその用途

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JPH07247284A
JPH07247284A JP7022994A JP7022994A JPH07247284A JP H07247284 A JPH07247284 A JP H07247284A JP 7022994 A JP7022994 A JP 7022994A JP 7022994 A JP7022994 A JP 7022994A JP H07247284 A JPH07247284 A JP H07247284A
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JP
Japan
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cyano
dimethyl
oxo
benzo
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JP7022994A
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English (en)
Inventor
Akira Shiozawa
明 塩沢
Atsuro Inubushi
敦郎 犬伏
Kazuhisa Narita
和久 成田
Ichiro Koga
一郎 古賀
Makoto Hosono
誠 細野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、例えば式 【化1】 で示されるクロマン誘導体及びその用途に関する。 【効果】本発明化合物はカリウムイオンチャンネルオー
プニング作用を、又その中のいくつかの化合物はNOに
よる作用も併せ持っており、新たな降圧剤、狭心症治療
剤、脳循環改善剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子宮の平
滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の平滑筋
収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失禁、排尿
困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤等として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規クロマン誘導体及び
その用途に関する。本発明化合物は新たな降圧剤、狭心
症治療剤、脳循環改善剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子
宮の平滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の
平滑筋収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失
禁、排尿困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤
等として有用である。
【0002】
【従来の技術】カリウムイオンチャンネルオープナー
(PCO)作用による降圧薬、喘息治療薬として期待さ
れる下記式[2]
【0003】
【化2】
【0004】で示される化合物が知られている(特開昭
58−67683号;Br.J.Pharmac.(1
986),88,103−111;Br.J.Phar
mac.(1986),89,395−405)。しか
し、この化合物は効果や持続性、バイオアベイラビリテ
ィー、副作用等の点で必ずしも十分なものではない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明はPCO作用、
又はPCO作用とNO作用の両作用を有する新規クロマ
ン誘導体の創製を目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は(1)一般式
[1]
【0007】
【化3】
【0008】[式中、R1 はシアノ基、ニトロ基、炭素
数1〜3個のハロゲノ低級アルキル基、又は−SO2
20基(ここでR20は炭素数1〜6個の低級アルキル
基、又はアリール基を示す)、R2 はX基(ここでXは
ハロゲンを示す)、又は−OA基(ここでAは水素原
子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低級アシル基、アリー
ルアシル基、炭素数1〜6個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、炭素数1〜6個の低級アル
キル基、アリール基、アリールアルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、炭素数1〜6個の低級アルコキシカルボ
ニル基、アリールアルコキシカルボニル基、又はシリル
基を示す)、R3 は水素原子を示すか或いは、R2 とR
3 が一緒になって1つの結合を形成する。R4 は水素原
子、Z基(ここでZは炭素数1〜6個の低級アルコキシ
カルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基を示
す)、W基(ここでWは直鎖、又は分枝鎖状の炭素数2
〜6個の低級アルケニル基を示す)、−Y1 −Vn基
(ここでY1 は炭素数1〜18個の(ポリ)メチレン基
(但し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置換されて
いてもよい)、又は炭素数2〜6個の低級アルケニレン
基を示す。VはX基又は−OA基を示し、nは1〜3の
整数であり、V基はY1 基のどの炭素原子に結合しても
よい。又、X、Aは前記と同じ意味を示すが、nが2以
上の場合には、各々のV基は同一か、或いはお互いに異
なった基であってもよい。)、又は−Y1 −T−Y2
Vn基(ここでY1 は前記と同じ意味をを示す。Tはエ
ステル、アミノ又はアミド結合を示し、Y2 は炭素数1
〜6個の(ポリ)メチレン基(但し、炭素数1〜3個の
低級アルキル基で置換されていてもよい)、又は炭素数
2〜6個の低級アルケニレン基を示す。VはX基又は−
OA基を示し、nは1〜3の整数であり、V基はY2
のどの炭素原子に結合してもよい。又、X、Aは前記と
同じ意味を示すが、nが2以上の場合には、各々のV基
は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い。)を示す。但し、R1 がシアノ基である場合、R4
は水素原子以外の基である。]で表わされるクロマン誘
導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩、
【0009】(2)R1 がシアノ基、R2 がX基(ここ
でXはハロゲンを示す)、又は−OA基(ここでAは水
素原子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低級アシル基、ア
リールアシル基、炭素数1〜6個の低級アルキルスルホ
ニル基、アリールスルホニル基、又はシリル基を示
す)、R3 が水素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一
緒になって1つの結合を形成し、R4 がW基(ここでW
は直鎖、又は分枝鎖状の炭素数2〜6個の低級アルケニ
ル基を示す)、−Y1 −Vn基(ここでY1 は炭素数1
〜18個の(ポリ)メチレン基(但し、炭素数1〜3個
の低級アルキル基で置換されていてもよい)、又は炭素
数2〜6個の低級アルケニレン基を示す。VはX基又は
−OA基を示し、nは1〜3の整数であり、V基はY1
基のどの炭素原子に結合してもよい。又、X、Aは前記
と同じ意味を示すが、nが2以上の場合には、各々のV
基は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い。)又は−Y1 −T−Y2 −Vn基(ここでY1 は前
記と同じ意味をを示す。Tはエステル、アミノ又はアミ
ド結合を示し、Y2 は炭素数1〜6個の(ポリ)メチレ
ン基(但し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい)、又は炭素数2〜6個の低級アルケニ
レン基を示す。VはX基又は−OA基を示し、nは1〜
3の整数であり、V基はY2 基のどの炭素原子に結合し
てもよい。又、X、Aは前記と同じ意味を示すが、nが
2以上の場合には、各々のV基は同一か、或いはお互い
に異なった基であってもよい。)である上記(1)記載
のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、
【0010】(3)R1 がシアノ基、R2 が−OA基
(ここでAは水素原子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低
級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を
示す)、R3 が水素原子を示すか或いは、R2 とR3
一緒になって1つの結合を形成し、R4 が−Y1 −Vn
基(ここでY1 が炭素数1〜18個の(ポリ)メチレン
基(但し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置換され
ていてもよい)、又は炭素数2〜6個の低級アルケニレ
ン基を示す。VがX基又は−OA基を示し、nは1〜3
の整数であり、V基はY1 基のどの炭素原子に結合して
もよい。又、Xはハロゲンを示し、Aは前記と同じ意味
を示すが、nが2以上の場合には、各々のV基は同一
か、或いはお互いに異なった基であってもよい。)であ
る上記(1)記載のクロマン誘導体、又はその製薬上許
容し得る酸付加塩、
【0011】(4)R1 がシアノ基、R2 が水酸基、R
3 が水素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一緒になっ
て1つの結合を形成し、R4 が−Y1 −Vn基(ここで
1 がエチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、ブ
チレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン
基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシ
レン基、ドデシレン基、トリデシレン基、テトラデシレ
ン基、ペンタデシレン基、ヘキサデシレン基、ヘプタデ
シレン基、又はオクタデシレン基を示す。Vが−OA基
を示し、nは1〜3の整数であり、V基はY1 基のどの
炭素原子に結合してもよい。又、Aが水素原子、又はニ
トロ基を示すが、nが1の場合にはAはニトロ基を示
し、nが2以上の場合には、各々のV基は同一か、或い
はお互いに異なった基であってもよいが、少なくとも1
つ以上のV基においてAはニトロ基である)である上記
(1)記載のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得
る酸付加塩、
【0012】(5)R1 がシアノ基、R2 が−OA基
(ここでAは水素原子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低
級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を
示す)、R3 が水素原子を示すか或いは、R2 とR3
一緒になって1つの結合を形成し、R4 が−Y1 −T−
2 −Vn基〔ここでY1 が炭素数1〜6個の(ポリ)
メチレン基(但し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で
置換されていてもよい)、又は炭素数2〜6個の低級ア
ルケニレン基を示す。Tは、エステル、アミド又はアミ
ノ結合を示す。Y2 は炭素数1〜6個の(ポリ)メチレ
ン基(但し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい)を示しVがX基又は−OA基を示し、
nは1〜3の整数であり、V基はY2 基のどの炭素原子
に結合してもよい。又、Xはハロゲンを示し、Aは前記
と同じ意味を示すが、nが2以上の場合には、各々のV
基は同一か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い。)である上記(1)記載のクロマン誘導体、又はそ
の製薬上許容し得る酸付加塩、
【0013】(6)R1 がシアノ基、R2 が水酸基、R
3 が水素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一緒になっ
て1つの結合を形成し、R4 が−Y1 −T−Y2 −Vn
基 (ここでY1 、Y2 はメチレン基、エチレン基、プ
ロピレン基、トリメチレン基、ブチレン基、ペンチレン
基又はヘキシレン基を示し、Y1 とY2 は同一か、或い
は異なった基であってもよい。Tは、エステル、アミド
又はアミノ結合を示す。Vは−OA基を示し、nは1〜
3の整数であり、V基はY2 基のどの炭素原子に結合し
てもよい。又、Aが水素原子、又はニトロ基を示すが、
nが1の場合にはAはニトロ基を示し、nが2以上の場
合には、各々のV基は同一か、或いはお互いに異なった
基であってもよいが、少なくとも1つ以上のV基におい
てAはニトロ基である)である上記(1)記載のクロマ
ン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩、に関す
る。更に本発明は、上記クロマン誘導体又はその製薬上
許容し得る酸付加塩を含む平滑筋弛緩剤に関する。
【0014】具体的な化合物名を挙げると、トランス−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ニトロキ
シエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、6−シアノ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ニ
トロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トラ
ンス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ニ
トロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、ト
ランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−
ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、
トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(6
−ニトロキシヘキシル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(11−ニトロキシウンデシル)−1−ピペラジニル}
−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る
酸付加塩、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(1,3−ジニトロキシ−2−プロピル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその
製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−3−ヒドロキシ
−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
4−{2−オキソ−4−(2,3−ジニトロキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(3−ヒドロキシ−2
−ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシプロピル)−1−ピ
ペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬
上許容し得る酸付加塩、6−シアノ−2,2−ジメチル
−4−{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシ−3−ニト
ロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トラ
ンス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(1−ヒ
ドロキシ−3−ニトロキシ−2−プロピル)−1−ピペ
ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上
許容し得る酸付加塩、トランス−3−ヒドロキシ−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシエチル)オ
キシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2H
−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−
{3−(3−ニトロキシプロピル)オキシカルボニルプ
ロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−(3−ニトロキシ
プロピル)オキシカルボニルメチル−1−ピペラジニ
ル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し
得る酸付加塩、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オ
キソ−4−{3−(2−ニトロキシプロピル)オキシカ
ルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベン
ゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、ト
ランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−
(2−ニトロキシエチルアミノカルボニル)プロピル}
−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン又は
その製薬上許容し得る酸付加塩、トランス−3−ヒドロ
キシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−4−〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシエ
チルシアミノ)プロピル}−1−ピペラジニル}−2H
−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
塩、6−シアノ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ
−4−{3−(3−ニトロキシプロピル)オキシカルボ
ニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ
[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、6−
シアノ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−
{3−(2−ニトロキシエチルアミノカルボニル)プロ
ピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン又はその製薬上許容し得る酸付加塩、6−シアノ−
2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−(2
−ニトロキシエチル)オキシカルボニルプロピル}−1
−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその
製薬上許容し得る酸付加塩、等である。
【0015】上記一般式[1]において、炭素数1〜3
個のハロゲノ低級アルキル基におけるハロゲンとしては
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、該ハロゲノ低
級アルキル基中に存在するハロゲン原子の数は1〜7個
である。炭素数1〜3個のハロゲノ低級アルキル基とし
ては例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
基等が挙げられる。炭素数1〜6個の低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペ
ンチル、イソペンチル、n−ヘキシル基等が挙げられ
る。アリール基としては、、例えばフェニル、o、m又
はp−トリル、o、m又はp−メトキシフェニル基等の
置換基を有していてもよいフェニル基、1又は2−ナフ
チル基等、が挙げられる。炭素数1〜6個の低級アシル
基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル基等のアルキ
ルカルボニル基等が挙げられる。アリールアシル基とし
ては、例えばベンゾイル、o、m又はp−クロロベンゾ
イル基等の置換基を有していてもよいベンゾイル基等が
挙げられる。炭素数1〜6個の低級アルキルスルホニル
基としては、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニ
ル、2−ブタンスルホニル基等が挙げられる。アリール
スルホニル基としては、例えばベンゼンスルホニル、
o、m又はp−トルエンスルホニル基等の置換基を有し
ていてもよいベンゼンスルホニル基等が挙げられる。ア
リールアルキル基としては、例えばベンジル、o、m又
はp−メチルベンジル、o、m又はp−メトキシベンジ
ル、o−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル基
等の置換基を有していてもよいベンジル基等が挙げられ
る。炭素数1〜6個の低級アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばエチルオキシカルボニル、イソプロピルオ
キシカルボニル、アミルオキシカルボニル、t−ブトキ
シカルボニル基等が挙げられる。アリールアルコキシカ
ルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジ
ルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。シリル基と
しては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリ
ル、ジエチルイソプロピルシリル基等の各種置換シリル
誘導体等が挙げられる。炭素数1〜18個の(ポリ)メ
チレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、
オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデ
シレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレ
ン、ヘキサデシレン、ヘプタデシレン、ネオクタデシレ
ン基等が挙げられ、又、例えばプロピレン、1又は2−
メチルプロピレン等の炭素数1〜3個の低級アルキル置
換の(ポリ)メチレン基等も挙げられる。(炭素数1〜
3個の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル基等が挙げられる。)
炭素数2〜6個の低級アルケニル基としては、ビニル、
アリル、ホモアリル基等が挙げられる。ハロゲンとして
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。炭素数2
〜6個の低級アルケニレン基は、不飽和二重結合を有す
る炭素数が2〜6個の脂肪族炭化水素中の2個の水素原
子を除いた基であり、例えば、−CH2−CH=CH−
CH2 −、−CH2 −CH2 −CH=CH−、−CH2
−CH=CH−等が挙げられる。炭素数1〜6個の(ポ
リ)メチレン基としては、エチレン基、プロピレン基、
トリメチレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレ
ン基等が挙げられる。エステル結合は−COO−又は−
OCO−が、アミノ結合は−NR22−(R22はH又は炭
素数1〜6個の低級アルキル基を示す)等が、アミド結
合は−CONR23−、−NR23CO−(R23はH又は炭
素数1〜6個の低級アルキル基を示す)等が挙げられ
る。
【0016】これらの置換基のうち好ましいものとして
は、例えばR1 としてはシアノ基が、R2 としてはOA
基(ここでAは水素原子又はニトロ基を示す)が、R3
としては水素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一緒に
なって形成された1つの結合が、R4 としては−Y1
Vn基、又は−Y1 −T−Y2 −Vn基が挙げられる。
〔ここでY1 は炭素数1〜18個、好ましくは2〜18
個の(ポリ)メチレン基(但し、炭素数1〜3個の低級
アルキル基で置換されていてもよい)、又は炭素数2〜
6個の低級アルケニレン基を、Tはエステル、アミド又
はアミノ結合を、Y2 は炭素数1〜6個、好ましくは2
〜6個の(ポリ)メチレン基(但し、炭素数1〜3個の
低級アルキル基で置換されていてもよい)、VはX基又
は−OA基を、Xはハロゲンを、Aは水素原子、又はニ
トロ基を、nの数は1〜3を示す場合が好ましい。〕
【0017】本発明の代表的な化合物としては、例えば
表1〜11に示した化合物1〜470等が挙げられる。
なお、表中の番号は化合物の番号を示す。
【0018】
【表1】
【0019】
【表2】
【0020】
【表3】
【0021】
【表4】
【0022】
【表5】
【0023】
【表6】
【0024】
【表7】
【0025】
【表8】
【0026】
【表9】
【0027】
【表10】
【0028】
【表11】
【0029】表中、Phはフエニルを、Msはメタンス
ルホニルを、Bzはベンゾイルを、AcはアセチルをT
BSはt−ブチルジメチルシリルを示す。これらの化合
物のうち好ましいものとしては、例えば化合物1〜25
6が、更に好ましい物としては、例えば化合物1〜64
が、特に好ましい物としては、例えば化合物1〜16、
49〜64が挙げられる。
【0030】尚、本発明化合物の中には、クロマン環の
3位及び4位(場合により更に2−オキソ−1−ピペラ
ジニル基上の置換基中に)に不斉炭素を有しているもの
があり、その場合には複数の異性体が存在する。本発明
の化合物は、純粋に単離された各光学活性体および、そ
れらのラセミ体を包含するが、好ましい立体は3S、4
Rである。又、3位および4位の立体配座に基づくシ
ス、又はトランス異性体も包含するが、好ましい配位は
トランス異性体である。
【0031】更に、本発明化合物の塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸等との無機酸塩や酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等との有
機酸塩等の製薬上許容しうる酸付加塩、更に水和物、又
は各種の溶媒和物も本発明に包含される。
【0032】本発明化合物は下記製造方法1〜10のい
ずれかの方法によって製造することができるが、必ずし
もこれらの製造方法のみに限定されるものではない。
【0033】製造方法1
【0034】
【化4】
【0035】(ここでR1 、R2 、R3 、R4 は前記と
同じ意味を示す。)一般式[1]で表される本発明化合
物は、6−置換エポキシ誘導体[3]と4−置換−2−
オキソピペラジン誘導体[4]を反応させることにより
製造される。ここで使用する6−置換エポキシ誘導体
[3]と4−置換−2−オキソピペラジン誘導体[4]
は公知の方法によって得られる。
【0036】6−置換エポキシ誘導体[3]に対して4
−置換−2−オキソピペラジン誘導体[4]を0.5〜
10倍モル程度使用し、より好ましくは1〜3倍モル程
度を使用する。必要に応じて触媒を使用することが出
来、触媒を用いることにより良い結果を与える。触媒は
塩基触媒又は酸触媒のいずれでもよいが、塩基触媒を用
いる方が好ましい。塩基触媒としては、例えば水素化ナ
トリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウムメ
チラート、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシド、3級アミン、好ましくは、トリエチルアミ
ン等の3級(炭素数1〜6)アルキルアミン、ピリジ
ン、4−ジメチルアミノピリジン等の置換されていても
よいピリジン誘導体等の有機塩基等が使用されるが、水
素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素
化物が好ましい。触媒は6−置換エポキシ誘導体[3]
に対して0.01〜100倍モル程度使用し、より好ま
しくは0.1〜10倍モル程度を使用する。反応は通
常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有
機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン
性溶媒が好ましい。反応温度は、特に限定せず、冷却、
常温、又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは5〜4
0度Cがよい。反応は0.5〜100時間で行われ、よ
り好ましくは1〜48時間で行なわれる。
【0037】一般式[1]で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に10〜1
00%の範囲である。この方法による製造例としては実
施例1〜5等が挙げられる。この方法によって製造され
る化合物としては例えば化合物1〜16、49〜80、
113〜144、177〜208、241〜282、3
35〜416、422〜426等が挙げられる。
【0038】製造方法2
【0039】
【化5】
【0040】(ここでR1 、R2 、R3 は前記と同じ意
味を示す。R5 はZ基(ここでZは前記と同じ意味を示
す)、W基(ここでWは前記と同じ意味を示す)−Y1
−Vn基(ここでY1 、nは前記と同じ意味を示し、V
はX基、又は−OA基を示し、V基はY1 基のどの炭素
原子に結合してもよい。又、Xは前記と同じ意味を示
し、Aは水素原子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低級ア
シル基、アリールアシル基、炭素数1〜6個の低級アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数1〜
6個の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、テトラヒドロピラニル基、炭素数1〜6個の低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル
基、又はシリル基を示すが、nが2以上の場合には、各
々のV基は同一か、或いはお互いに異なった基であって
もよい)、R6 は水素原子、又は−Y 1 −Vn基(ここ
でY1 、nは前記と同じ意味を示し、VはX基、又は−
OA基を示し、V基はY1 基のどの炭素原子に結合して
もよい。又、Xは前記と同じ意味を示し、Aは水素原
子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低級アシル基、アリー
ルアシル基、炭素数1〜6個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、炭素数1〜6個の低級アル
キル基、アリール基、アリールアルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、炭素数1〜6個の低級アルコキシカルボ
ニル基、アリールアルコキシカルボニル基、又はシリル
基を示すが、nが1の場合にはAは水素原子を示し、n
が2以上の場合には、各々のV基は同一か、或いはお互
いに異なった基であってもよいが、少なくとも1つ以上
のV基におけるAは水素原子である)、又は−Y1 −T
−Y2 −Vn基(ここでY1 、T、Y2 、V、nは前記
と同じ意味を示し、V基はY2 基のどの炭素原子に結合
してもよい。)を示す。
【0041】一般式[1]で表される本発明化合物のう
ち、一般式[6]で表される化合物は、製造方法1で得
られた一般式[1]で表される化合物のうちR4 がR5
に該当する一般式[5]で表される化合物、後記の製造
方法3で得られた一般式[8]で表される化合物のうち
4 がR5 に該当する一般式[5]で表される化合物、
後記の製造方法4で得られた一般式[5]で表される化
合物、製造方法5で得られた一般式[14]で表される
化合物のうちR9 がR5 に該当する一般式[5]で表さ
れる化合物、又は製造方法6で得られた一般式[16]
で表される化合物のうちR11がR5 に該当する一般式
[5]で表される化合物から、保護基を除去することに
より製造される。
【0042】一般式[5]で表される化合物の脱保護反
応は酸触媒、又は塩基触媒、或いは4級アンモニウ塩等
によって行う。酸触媒としては、例えば硫酸、塩酸、酢
酸、臭化水素酸、フッ化水素等の無機酸、p−トルエン
スルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸もしくは
スルホン酸基等の結合した酸性型樹脂等が使用される
が、塩酸が好ましい。これらの酸触媒は、一般式[5]
で表される化合物に対して0.01〜100倍モル程度
使用し、より好ましくは0.1〜10倍モル程度を使用
する。塩基触媒としては、例えば水素化ナトリウム、水
素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウムメチラート、カ
リウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、
3級アミン、好ましくは、トリエチルアミン等の3級
(炭素数1〜6)アルキルアミン、ピリジン、4−ジメ
チルアミノピリジン等の置換されていてもよいピリジン
誘導体等の有機塩基等が使用されるが、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。こ
れらの塩基触媒は、一般式[5]で表される化合物に対
して0.01〜100倍モル程度使用し、より好ましく
は0.1〜10倍モル程度を使用する。4級アンモニウ
ム塩としては、例えばフッ化アンモニウム、フッ化テト
ラ−n−ブチルアンモニウム等が挙げられる。これらの
4級アンモニウム塩は、一般式[5]で表される化合物
に対して0.01〜100倍モル程度使用し、より好ま
しくは0.1〜10倍モル程度を使用する。反応は通
常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有
機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から
試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度は、特
に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよい
が、好ましくは−5〜40度Cがよい。反応は0.5〜
100時間で行われ、より好ましくは1〜48時間で行
なわれる。
【0043】又、一般式[5]で表される化合物の脱保
護反応は還元反応によっても行うことができる。還元反
応は、金属水素化物を用いるか、又は水素ガスを用いた
接触還元で行われる。金属水素化物としては、例えば水
素化ほう素リチウム、水素化ほう素ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム等が挙げられる。これらの金属水素化物は、一般式
[5]で表される化合物に対して0.01〜100倍モ
ル程度使用し、より好ましくは0.1〜10倍モル程度
を使用する。接触還元は触媒として、例えばパラジウム
炭素、ラネーニッケル等を一般式〔5〕で表される化合
物に対して0.01〜3倍モル程度使用し、水素雰囲気
下、常圧、又は加圧下で行われる。反応は通常、有機溶
媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で
行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロ
トン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応じて
適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定せず、
冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは
−5〜40度Cがよい。反応は0.5〜100時間で行
われ、より好ましくは1〜48時間で行なわれる。
【0044】一般式[6]で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に10〜1
00%の範囲である。この方法による製造例としては参
考例6〜8、実施例12、18、19、24、26、4
8〜50、53、54等が挙げられる。この方法によっ
て製造される化合物としては例えば化合物257〜28
2、417、422等が挙げられる。
【0045】製造方法3
【0046】
【化6】
【0047】(ここでR1 、R4 は前記と同じ意味を示
す。R21はX基、又はOA基(ここでAは水素原子、ニ
トロ基、炭素数1〜6個の低級アシル基、アリールアシ
ル基、炭素数1〜6個の低級アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基、炭素数1〜6個の低級アルコキシ
カルボニル基、又はアリールアルコキシカルボニル基を
示す)、R31は水素原子を示す。)
【0048】一般式[1]で表される本発明化合物のう
ち、一般式[8]で表される化合物は、製造方法1で得
られた一般式[1]で表される化合物のうちR2
21、R3 がR31である一般式[7]で表される化合
物、製造方法2で得られた一般式[6]で表される化合
物のうちR2 がR21、R3 がR31であり、R6 がR4
該当する一般式[7]で表される化合物、後記の製造方
法4で得られた一般式[5]で表される化合物のうちR
2 がR21、R3 がR31であり、R5 がR4 に該当する一
般式[7]で表される化合物、後記の製造方法5で得ら
れた一般式[14]で表される化合物のうちR2
21、R3 がR31であり、R9 がR4 に該当する一般式
[7]で表される化合物、又は後記の製造方法6で得ら
れた一般式[16]で表される化合物のうちR2
21、R3 がR31であり、R11がR4 に該当する一般式
[7]で表される化合物より製造される。
【0049】即ち、一般式[7]で表される化合物の脱
離反応は、R21のX基又はOA基をR31の水素原子と共
に脱離させることにより行う。反応は酸触媒或いは塩基
触媒によって行う。酸触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、酢酸、臭化水素酸等の無機酸、p−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、もしくはスル
ホン酸基等の結合した酸性型樹脂等が使用されるが、p
−トルエンスルホン酸等の有機酸が好ましい。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムt−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、3級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の3級(炭素数1〜6)
アルキルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体、1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、1,
5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン等の環
状アミジン等の有機塩基等が使用されるが、水素化ナト
リウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、又
は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデ
セン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノ
ネン等の環状アミジンが好ましい。これらの触媒は化合
物[7]に対して0.01〜100倍モル程度使用し、
より好ましくは0.1〜10倍モル程度を使用する。反
応は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでも
よいが、好ましくは5〜150度Cがよい。反応は0.
5〜100時間で行われ、より好ましくは1〜48時間
で行なわれる。
【0050】又、一般式[7]で表される化合物のR21
がX基である化合物、又はOA基がスルホン酸エステル
である化合物は、一般式[1]で表される化合物のうち
2が水酸基である化合物のR2 をハロゲン化又はスル
ホン酸エステル化することによっても製造できる。スル
ホニル化の反応試薬としては、例えばメタンスルホン酸
無水物、p−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物、塩化メ
タンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p−ト
ルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル
等のハロゲン化スルホニル等が挙げられる。ハロゲン化
の反応試薬としては、例えばフッ化セシウム、塩化リチ
ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等の金属ハロゲン化物、塩化メタンスルホ
ニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化アセチ
ル、塩化チオニル、塩化オキザリル等の酸ハロゲン化
物、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、四塩化炭素、四
臭化炭素等のハロゲン化アルキル、N−クロロコハク酸
イミド、N−ブロモコハク酸イミド、塩化アンモニウム
等のハロゲン化物、三塩化リン、三臭化リン、塩化リ
ン、臭化リン、オキシ塩化リン等のハロゲン化リン、ジ
オキサン−臭素錯体、臭化ピリジニウム過臭化物等のハ
ロゲン錯体等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
[1]で表される化合物に対して0.1〜10倍モル程
度使用し、より好ましくは0.5〜3倍モル程度を使用
する。必要に応じて塩基触媒を使用することができ、塩
基触媒を用いることにより良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムt−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、3級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の3級(炭素数1〜6)
アルキルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。塩基触媒は一般式[1]で表される
化合物に対して0.01〜100倍モル程度使用し、よ
り好ましくは0.1〜10倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでも
よいが、好ましくは−5〜150度Cがよい。反応は
0.5〜100時間で行われ、より好ましくは1〜48
時間で行なわれる。
【0051】一般式[8]で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に10〜1
00%の範囲である。この方法による製造例としては実
施例9、10、11、25等が挙げられる。この方法に
よって製造される化合物としては例えば化合物49〜6
4、113〜128、177〜192、241〜25
6、270〜282、296〜308、322〜33
4、348〜360、374〜386、400〜41
2、417〜426等が挙げられる。
【0052】製造方法4
【0053】
【化7】
【0054】(ここでR1 、R2 、R3 、R5 は前記と
同じ意味を示す。)
【0055】一般式[1]で表される本発明化合物のう
ち、一般式[5]で表される化合物は、製造方法1で得
られた一般式[1]で表される本発明化合物のうちR4
が水素原子である一般式[9]で表される化合物、製造
方法2で得られた一般式[6]で表される化合物のうち
6 が水素原子である一般式[9]で表される化合物、
又は製造方法3で得られた一般式[8]で表される化合
物のうちR4 が水素原子である一般式[9]で表される
化合物より製造される。
【0056】一般式[5]で表される本発明化合物のう
ちR5 がZ基である化合物は、一般式[9]で表される
化合物をアルコキシカルボニル化することにより製造で
きる。アルコキシカルボニル化の反応試薬としては、例
えばジ−t−ブチルジカルボネート、カルボベンゾキシ
クロライド等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
[9]で表される化合物に対して0.1〜10倍モル程
度使用し、より好ましくは0.5〜3倍モル程度を使用
する。必要に応じて塩基触媒を使用することができ、塩
基触媒を用いることにより良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムt−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、3級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の3級(炭素数1〜6)
アルキルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。塩基触媒は一般式[9]で表される
化合物に対して0.01〜100倍モル程度使用し、よ
り好ましくは0.1〜10倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれる
が、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中
から試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでも
よいが、好ましくは−5〜40度Cがよい。反応は0.
5〜100時間で行われ、より好ましくは1〜48時間
で行なわれる。
【0057】又、一般式[5]で表される化合物は、一
般式[9]で表されるピペラジノン誘導体と一般式[1
0]
【0058】
【化8】
【0059】(ここでUは脱離基を、R5 は前記と同じ
意味を示す。)で表される化合物とを反応させることに
より製造される。ここで用いられる脱離基としては炭素
数1〜6個の低級アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、又はハロゲン等が挙げられる。
【0060】一般式[9]で表されるピペラジノン誘導
体に対して一般式[10]で表される化合物を0.5〜
10倍モル程度使用し、より好ましくは1〜3倍モル程
度を使用する。必要に応じて塩基触媒を使用することが
でき、塩基触媒を用いると良い結果を与える。塩基触媒
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムt−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、3級アミン、好
ましくは、トリエチルアミン等の3級(炭素数1〜6)
アルキルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の有機塩
基等が使用されるが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、又は有機塩基が好ましい。塩基
触媒は一般式[9]で表されるピペラジノン誘導体に対
して0.01〜100倍モル程度使用し、より好ましく
は0.1〜10倍モル程度を使用する。反応は通常、有
機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒
中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応
じて適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定せ
ず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好まし
くは−5〜150度Cがよい。反応は0.5〜100時
間で行われ、より好ましくは1〜48時間で行なわれ
る。
【0061】更に、一般式[5]で表される化合物のう
ち一般式[11]
【0062】
【化9】
【0063】(ここでR1 、R2 、R3 は前記と同じ意
味を示す。R7 は水素原子、炭素数1〜16個の(ポ
リ)メチレン基(但し、炭素数1〜3個の低級アルキル
基で置換されていてもよい)、炭素数2〜4個の低級ア
ルケニル基、又は−Y1 −Vn基(ここでY1 は炭素数
1〜16個の(ポリ)メチレン基(但し、炭素数1〜3
個の低級アルキル基で置換されていてもよい)、又は炭
素数2〜4個の低級アルケニレン基を示す。VはX基又
は−OA基を示し、nは1〜2の整数であり、V基はY
1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Xは前記と
同じ意味を示し、Aは水素原子、ニトロ基、炭素数1〜
6個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数1〜6
個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、炭素数1〜6個の低級アルキル基、アリール基、ア
リールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数1
〜6個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコ
キシカルボニル基、又はシリル基を示すが、nが2以上
の場合には、各々のV基は同一か、或いはお互いに異な
った基であってもよい。)を示す。)で表される化合物
は、一般式[9]で表されるピペラジノン誘導体と一般
式[12]
【0064】
【化10】
【0065】(ここでR7 は前記と同じ意味を示す。)
で表されるエポキシ誘導体とを反応させることにより製
造される。
【0066】一般式[9]で表されるピペラジノン誘導
体に対して一般式[12]で表されるエポキシ誘導体を
0.5〜10倍モル程度使用し、より好ましくは1〜3
倍モル程度を使用する。必要に応じて塩基触媒を用いる
ことができ、塩基触媒を用いると良い結果を与える。塩
基触媒としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチ
ウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩等の無機塩基、ナトリウムメチラート、カリウムt
−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、3級アミ
ン、好ましくは、トリエチルアミン等の3級(炭素数1
〜6)アルキルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノ
ピリジン等の置換されていてもよいピリジン誘導体等の
有機塩基等が使用される。塩基触媒は一般式[9]で表
されるピペラジノン誘導体に対して0.01〜100倍
モル程度使用し、より好ましくは0.1〜10倍モル程
度を使用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは無
溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好まし
い。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使
用されるが、メタノール、エタノール等のアルコール類
が好ましい。反応温度は、特に限定せず、冷却、常温、
又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは5〜150度
Cがよい。反応は0.5〜100時間で行われ、より好
ましくは1〜48時間で行なわれる。
【0067】一般式[5]で表される本発明化合物は、
抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単
離方法によって単離される。この反応の反応収率は、出
発物質、反応条件等によって異なるが、一般に10〜1
00%の範囲である。この方法による製造例としては実
施例13〜17、22、23、29、30、33〜3
5、38、41、46、47、55、56等が挙げられ
る。この方法によって製造される化合物としては例えば
化合物1〜16、49〜80、113〜144、177
〜208、241〜416、422〜426等が挙げら
れる。
【0068】製造方法5
【0069】
【化11】
【0070】(ここでR1 、R2 、R3 は前記と同じ意
味を示す。R8 はW基(ここでWは前記と同じ意味を示
す)、又は−Y1 −Vn基(ここでY1 、nは前記と同
じ意味を示し、VはX基、又は−OA基を示し、V基は
1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、Xは前記
と同じ意味を示し、Aは水素原子、ニトロ基、炭素数1
〜6個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数1〜
6個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、炭素数1〜6個の低級アルキル基、アリール基、ア
リールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数1
〜6個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコ
キシカルボニル基、又はシリル基を示すが、nが1の場
合にはAは水素原子を示し、nが2以上の場合には、各
々のV基は同一か、或いはお互いに異なった基であって
もよいが、少なくとも1つ以上のV基におけるAは水素
原子である)、R9 は−Y1 −Vn基(ここでY1 、n
は前記と同じ意味を示し、VはX基、又は−OA基を示
し、V基はY1 基のどの炭素原子に結合してもよい。
又、Xは前記と同じ意味を示し、Aは水素原子、炭素数
1〜6個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数1
〜6個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、炭素数1〜6個の低級アルキル基、アリール基、
アリールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数
1〜6個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアル
コキシカルボニル基、又はシリル基を示すが、nが1の
場合にはAは水素原子以外の基を示し、nが2以上の場
合には、各々のV基は同一(但しA、が水素原子の場合
を除く)か、或いはお互いに異なった基であってもよ
い)を示す。)
【0071】一般式[1]で表される本発明化合物のう
ち、一般式[14]で表される化合物は、製造方法1で
得られた一般式[1]で表される化合物のうちR4 がR
8 に該当する一般式[13]で表される化合物、製造方
法2で得られた一般式[6]で表される化合物のうちR
6 がR8 に該当する一般式[13]で表される化合物、
製造方法3で得られた一般式[8]で表される化合物の
うちR4 がR8 に該当する一般式[13]で表される化
合物、製造方法4で得られた一般式[5]で表される化
合物のうちR5 がR8 に該当する一般式[13]で表さ
れる化合物、又は後記の製造方法6で得られた一般式
[16]で表される化合物のうちR11がR8 に該当する
一般式[13]で表される化合物より製造される。
【0072】一般式[13]で表される化合物は、必要
に応じて、以下に示す試薬を用いることによって一般式
[14]で表される種々の誘導体に導くことができる。
アルケンの酸化的開裂に用いられる反応試薬としては四
酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、オゾン等の酸
化剤等が挙げられる。エポキシ化の反応試薬としては、
例えば過酸化水素、t−ブチルヒドロペルオキシド、過
安息香酸、m−クロロ過安息香酸、N−ブロモコハク酸
イミド等が挙げられる。スルホニル化の反応試薬として
は、例えばメタンスルホン酸無水物、p−トルエンスル
ホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等
の酸無水物、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスル
ホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化トリフルオ
ロメタンスルホニル等のハロゲン化スルホン等が挙げら
れる。ハロゲン化の反応試薬としては、例えばフッ化セ
シウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の金属ハロゲン化
物、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンス
ルホニル、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化オキザリ
ル等の酸ハロゲン化物、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲ
ン、四塩化炭素、四臭化炭素等のハロゲン化アルキル、
N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミ
ド、塩化アンモニウム等のハロゲン化物、三塩化リン、
三臭化リン、塩化リン、臭化リン、オキシ塩化リン等の
ハロゲン化リン、ジオキサン−臭素錯体、臭化ピリジニ
ウム過臭化物等のハロゲン錯体等が挙げられる。アシル
化の反応試薬としては、例えば無水酢酸、無水プロピオ
ン酸等の酸無水物及び塩化アセチル、塩化プロピオニル
等の酸ハロゲン化物等が挙げられる。アルキル化の反応
試薬としては、例えばよう化メチル、臭化エチル等のハ
ロゲン化アルキル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、臭化
−p−メトキシベンジル等のハロゲン化アリールアルキ
ル、ジメチル硫酸、ジブチル硫酸等のアルキル化剤等が
挙げられる。テトラヒドロピラニル化の反応試薬として
は、例えばジヒドロピラン等が挙げられる。アルコキシ
カルボニル化の反応試薬としては、例えばジ−t−ブチ
ルジカルボネート、カルボベンゾキシクロライド等が挙
げられる。シリル化の反応試薬としては、例えばヘキサ
メチルジシラザン、塩化トリメチルシリル、塩化t−ブ
チルジメチルシリル、塩化t−ブチルジフェニルシリ
ル、塩化ジエチルイソプロピルシリル等のシリル化剤等
が挙げられる。これらの反応において、必要に応じて酸
触媒又は塩基触媒を使用すると良い結果を与える。酸触
媒としては、例えば硫酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸等の
無機酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸等の有機酸、もしくはスルホン酸基等の結合した酸性
型樹脂等が使用される。塩基触媒としては、例えば水素
化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化
物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等のアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、ナトリウ
ムメチラート、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド、3級アミン、好ましくは、トリエチル
アミン等の3級(炭素数1〜6)アルキルアミン、ピリ
ジン、4−ジメチルアミノピリジン等の置換されていて
もよいピリジン誘導体、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]−7−ウンデセン、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]−5−ノネン等の環状アミジン等の有機
塩基等が使用されが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は有
機塩基が好ましい。これらの反応試薬は一般式[13]
で表される化合物に対して0.01〜100倍モル程度
使用し、より好ましくは0.1〜10倍モル程度を使用
する。又、触媒は一般式[13]で表される化合物に対
して0.01〜100倍モル程度使用し、より好ましく
は0.1〜10倍モル程度を使用する。反応は通常、有
機溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒
中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの中から試薬に応
じて適宜選択して使用される。反応温度は、特に限定せ
ず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好まし
くは−5〜150度Cがよい。反応は0.5〜100時
間で行われ、より好ましくは1〜48時間で行なわれ
る。
【0073】一般式[14]で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に1
0〜100%の範囲である。この方法による製造例とし
ては実施例20、27、31、36、39、42、4
4、49〜51等が挙げられる。この方法によって製造
される化合物としては例えば化合物283〜412等が
挙げられる。
【0074】製造方法6
【0075】
【化12】
【0076】(ここでR1 、R2 、R3 は前記と同じ意
味を示す。R10は−Y1 −Vn基(ここでY1 、nは前
記と同じ意味を示し、VはX基、又は−OA基を示し、
V基はY1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、X
は前記と同じ意味を示し、Aは水素原子、炭素数1〜6
個の低級アシル基、アリールアシル基、炭素数1〜6個
の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、
炭素数1〜6個の低級アルキル基、アリール基、アリー
ルアルキル基、テトラヒドロピラニル基、炭素数1〜6
個の低級アルコキシカルボニル基、アリールアルコキシ
カルボニル基、又はシリル基を示すが、nが1の場合に
はXがハロゲンを示すか、或いはAが水素原子、炭素数
1〜6個の低級アルキルスルホニル基、又はアリールス
ルホニル基のいずれかを示し、nが2以上の場合には、
各々のV基は同一か、或いはお互いに異なった基であつ
てもよいが、少なくとも1つ以上のV基におけるXがハ
ロゲンを示すか、或いはAが水素原子、炭素数1〜6個
の低級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル
基のいずれかを示す)を示す。R11は−Y1 −Vn基
(ここでY1 、nは前記と同じ意味を示し、VはX基、
又は−OA基を示し、V基はY1 基のどの炭素原子に結
合してもよい。又、Xは前記と同じ意味を示し、Aは水
素原子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低級アシル基、ア
リールアシル基、炭素数1〜6個の低級アルキルスルホ
ニル基、アリールスルホニル基、炭素数1〜6個の低級
アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、テトラ
ヒドロピラニル基、炭素数1〜6個の低級アルコキシカ
ルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、又はシ
リル基を示すが、nが1の場合にはAはニトロ基を示
し、nが2以上の場合には、各々のV基は同一か、或い
はお互いに異なった基であってもよいが、少なくとも1
つ以上のV基におけるAはニトロ基である)を示す。)
【0077】一般式[1]で表される本発明化合物のう
ち、一般式[16]で表される化合物は、製造方法1で
得られた一般式[1]で表される化合物のうちR4 がR
10に該当する一般式[15]で表される化合物、製造方
法2で得られた一般式[6]で表される化合物のうちR
6 がR10に該当する一般式[15]で表される化合物、
製造方法3で得られた一般式[8]で表される化合物の
うちR4 がR10に該当する一般式[15]で表される化
合物、製造方法4で得られた一般式[5]で表される化
合物のうちR5 がR10に該当する一般式[15]で表さ
れる化合物、又は製造方法5で得られた一般式[14]
で表される化合物のうちR9 がR10に該当する一般式
[15]で表される化合物より製造される。
【0078】一般式[15]で表される化合物は、必要
に応じて、以下に示す試薬を用いることによって一般式
[16]で表される種々の誘導体に導くことができる。
硝酸エステル化の反応試薬としては、例えば硫酸−硝酸
混合物、酢酸−硝酸混合物、スルホン酸−硝酸混合物等
の硝酸と他の酸の混合物、テトラフルオロほう酸ニトロ
ニウム等のニトロ化剤、硝酸テトラメチルアンモニウ
ム、硝酸テトラエチルアンモニウム、硝酸テトラn−ブ
チルアンモニウム、硝酸テトラベンジルアンモニウム等
の硝酸テトラアルキルアンモニウム、硝酸銀、硝酸ナト
リウム、硝酸銅等の硝酸の金属塩等が挙げられる。ヒド
ロキシル化の反応試薬としては、例えば水酸化銀等が挙
げられる。アシル化の反応試薬としては、例えば酢酸
銀、安息香酸銀等が挙げられる。スルホニル化の反応試
薬としては、例えばメタンスルホン酸銀、ベンゼンスル
ホン酸銀等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式
[15]で表される化合物に対して0.1〜10倍モル
程度使用し、より好ましくは0.5〜3倍モル程度を使
用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは無溶媒で
行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好ましい。有機
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水
素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使用される
が、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒が好まし
い。反応温度は、特に限定せず、冷却、常温、又は加熱
下いずれでもよいが、好ましくは−5〜150度Cがよ
い。反応は0.5〜100時間で行われ、より好ましく
は1〜48時間で行なわれる。
【0079】一般式[16]で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に1
0〜100%の範囲である。この方法による製造例とし
ては実施例21、28、32、37、40、43、4
5、52等が挙げられる。この方法によって製造される
化合物としては例えば化合物1〜282、309〜38
6等が挙げられる。
【0080】製造方法7
【化13】
【0081】ここでR1 、R2 、R3 は前記と同じ意味
を示す。R12は−Y1 −C00H基(ここでY1 は炭素
数1〜18個の(ポリ)メチレン基(但し、炭素数1〜
3個の低級アルキル基で置換されていてもよい)、又は
炭素数2〜6個の低級アルケニレン基、を示す。)
【0082】一般式[17]で表される化合物は、製造
方法1で得られた一般式[1]で表される本発明化合物
のうちR4 が水素原子である一般式[9]で表される化
合物、製造方法2で得られた一般式[6]で表される化
合物のうちR6 が水素原子である一般式[9]で表され
る化合物、又は製造方法3で得られた一般式[8]で表
される化合物のうちR4 が水素原子である一般式[9]
で表される化合物より製造される。
【0083】一般式[17]で表されるR12が−Y1
C00H基である化合物は一般式[9]で表される化合
物をアルコキシカルボニルアルキル誘導体に導き、次い
で加水分解反応により製造できる。
【0084】アルコキシカルボニルアルキル化反応試薬
としては、例えばブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル
等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式[9]で表
される化合物に対して0.1〜10倍モル程度使用し、
より好ましくは0.5〜3倍モル程度を使用する。必要
に応じて塩基触媒を加えることができ、塩基触媒を用い
た場合良い結果を与える。塩基触媒としては、例えば炭
酸カリウム、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピ
リジン等が好ましく、塩基触媒は一般式[9]で表され
る化合物に対して0.01〜10倍モル程度使用し、よ
り好ましくは0.1〜3倍モル程度を使用する。反応は
通常、有機溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶
媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性
非プロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホルムア
ミド等の極性非プロトン性溶媒が好ましい。反応温度
は、特に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれで
もよいが、好ましくは−5度C〜溶媒の沸点付近がよ
い。反応は0.5〜100時間で行われ、より好ましく
は1〜48時間で行なわれる。中間体であるエステル化
合物は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の
通常の単離方法によって単離される。
【0085】次に、エステル化合物を酸或いは塩基触媒
により加水分解する。酸触媒としては、塩酸、臭化水素
酸等、塩基触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等が挙げられる。酸触媒又は塩基
触媒は、エステル化合物に対して0.01〜10倍モル
程度使用し、より好ましくは0.1〜3倍モル程度を使
用する。反応は通常、有機溶媒中、水中或いは有機溶媒
と水の混合物中で行なわれるが、有機溶媒中或いは有機
溶媒と水の混合物中で行なう方が好ましい。有機溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、或いは水とアルコール類混合溶媒
等、試薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度
は、特に限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれで
もよいが、好ましくは−5〜100度Cがよい。反応は
0.5〜100時間で行われ、より好ましくは1〜48
時間で行なわれる。
【0086】一般式[17]で表される化合物は、抽
出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常の単離
方法によって単離される。この反応の反応収率は、出発
物質、反応条件等によって異なるが、一般に20〜95
%の範囲である。
【0087】製造方法8
【化14】
【0088】ここでR1 、R2 、R3 は前記と同じ意味
を示す。R13は−Y1 −T−Y2 −Vn基(ここで
1 、nは前記と同じ意味を示し、Tは−COO−、−
CONH−、−CONR14−(R14は炭素数1〜6個の
低級アルキル基)、Y2 は炭素数2〜6個の(ポリ)メ
チレン基(但し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置
換されていてもよい)、VはX基、又は−OA基を示
し、V基はY2 基のどの炭素原子に結合してもよい。
【0089】一般式[1]で表される本発明化合物のう
ち、一般式[18]で表される化合物は、製造方法7で
得られた一般式[17]で表された化合物をエステル化
或いはアミド化することにより製造される。
【0090】一般式[18]で表される本発明化合物の
うち、R13が−Y1 −COO−Y2−Vn基である化合
物は一般式[17]で表された化合物をエステル化する
ことにより製造される。その場合、(1)塩基触媒下の
反応(2)酸触媒下の反応(3)縮合剤による反応があ
るが何れの方法でも合成できる。
【0091】(1)塩基触媒下の反応の場合、エステル
化反応試薬としては、例えば2−ニトロキシエチルブロ
マイド、3−ニトロキシプロピルブロマイド、2−ニト
ロキシプロピルブロマイド、2−ヒドロキシエチルブロ
マイド、3−ヒドロキシプロピルブロマイド、2−ヒド
ロキシプロピルブロマイド等が挙げられる。これらの反
応試薬は一般式[17]で表される化合物に対して0.
1〜10倍モル程度使用し、より好ましくは0.5〜3
倍モル程度を使用する。塩基触媒としては、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等
が好ましくこれらの塩基触媒は、一般式[17]で表さ
れる化合物に対して0.01〜10倍モル程度使用し、
より好ましくは0.1〜3倍モル程度を使用する。反応
は通常、有機溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、有機
溶媒中で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、
メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非プロトン性溶媒等が使用されるが、ジメチルホ
ルムアミド等の極性非プロトン性溶媒が好ましいが、試
薬に応じて適宜選択して使用される。反応温度は、特に
限定されず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよい
が、好ましくは−5度C〜溶媒の沸点付近がよい。反応
は0.5〜100時間で行われ、より好ましくは1〜4
8時間で行なわれる。
【0092】一般式[18]で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に2
0〜95%の範囲である。この方法による製造例として
は実施例59、60、61、62、64、65、69等
が挙げられる。この方法で製造される化合物としては、
例えば427〜454等が挙げられる。
【0093】(2)酸触媒下の反応の場合、エステル化
反応試薬としては、例えば2−ニトロキシエタノール、
3−ニトロキシプロパノール、2−ニトロキシプロパノ
ール、2−ヒドロキシエタノール、3−ヒドロキシプロ
パノール、2−ヒドロキシプロパノール等が挙げられ
る。これらの反応試薬は一般式[17]で表される化合
物に対して0.1〜10倍モル程度使用し、より好まし
くは0.5〜3倍モル程度を使用する。酸触媒として
は、塩酸、硫酸、塩化水素、塩化チオニル等が好ましく
これらの酸触媒は、一般式[17]で表される化合物に
対して0.01〜10倍モル程度使用し、より好ましく
は0.1〜3倍モル程度を使用する。反応は通常、有機
溶媒中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行な
う方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、
エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン
性溶媒等が使用される。試薬に応じて適宜選択して使用
される。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又
は加熱下いずれでもよいが、好ましくは−5度C〜溶媒
の沸点付近がよい。反応は0.5〜100時間で行わ
れ、より好ましくは1〜48時間で行なわれる。
【0094】一般式[18]で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に2
0〜95%の範囲である。この方法による製造例として
は実施例59、60、61、62、64、65、69等
が挙げられる。この方法で製造される化合物としては、
例えば427〜454等が挙げられる。
【0095】(3)縮合剤による反応の場合、エステル
化反応試薬としては、例えば2−ニトロキシエタノー
ル、3−ニトロキシプロパノール、2−ニトロキシプロ
パノール、2−ヒドロキシエタノール、3−ヒドロキシ
プロパノール、2−ヒドロキシプロパノール等が挙げら
れる。これらの反応試薬は一般式[17]で表される化
合物に対して0.1〜10倍モル程度使用し、より好ま
しくは0.5〜3倍モル程度を使用する。縮合剤として
は、N,N´−カルボニルジイミダゾール、N,N´−
ジシクロヘキシルカルボジイミド等が好ましくこれらの
縮合剤は、一般式[17]で表される化合物に対して
0.01〜10倍モル程度使用し、より好ましくは0.
1〜3倍モル程度を使用する。反応は通常、有機溶媒中
或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が
好ましい。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロゲン系炭化水素等が使用されるが、好まし
くは塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水
素等、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
等が使用される。試薬に応じて適宜選択して使用され
る。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又は加
熱下いずれでもよいが、好ましくは−5度C〜溶媒の沸
点付近がよい。反応は0.5〜100時間で行われ、よ
り好ましくは1〜48時間で行なわれる。
【0096】一般式[18]で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に2
0〜95%の範囲である。この方法による製造例として
は実施例59、60、61、62、64、65、69等
が挙げられる。この方法で製造される化合物としては、
例えば427〜454等が挙げられる。
【0097】一般式[18]で表されるR13が−Y1
CONH−Y2 −Vn基、−Y1 −CONR14−Y2
Vn基の本発明化合物は一般式[17]で表された化合
物をアミド化することにより製造される。アミド化試薬
としては、2−ニトロキシエチルアミン、N−メチル−
2−ニトロキシルエチルアミン、ピペラジン等が挙げら
れる。これらの反応試薬は一般式[17]で表される化
合物に対して0.1〜10倍モル程度使用し、より好ま
しくは0.5〜3倍モル程度を使用する。必要に応じ
て、縮合剤或いは塩基触媒を使用することができ、これ
らを用いた場合良い結果を与える。縮合剤としては、
N,N´−カルボニルジイミダゾール、N,N´−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド等、塩基触媒としては、炭
酸カリウム、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピ
リジン等が好ましくこれらの縮合剤、或いは塩基触媒
は、一般式[17]で表される化合物に対して0.01
〜10倍モル程度使用し、より好ましくは0.1〜3倍
モル程度を使用する。反応は通常、有機溶媒中或いは無
溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好まし
い。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等が使
用されるが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭
化水素が好ましいが、試薬に応じて適宜選択して使用さ
れる。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、又は
加熱下いずれでもよいが、好ましくは−5度C〜溶媒の
沸点付近がよい。反応は0.5〜100時間で行われ、
より好ましくは1〜48時間で行なわれる。
【0098】一般式[18]で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に2
0〜95%の範囲である。この方法による製造例として
は実施例63、70等が挙げられる。この方法で製造さ
れる化合物としては、例えば455〜462等が挙げら
れる。 製造方法9
【化15】
【0099】ここでR1 、R2 、R3 は前記と同じ意味
を示す。R15は−Y1 −T−Y2 −Vn基(ここで
1 、nは前記と同じ意味を示し、Tは−NH−又は−
NR16−、(R16は炭素数1〜6個の低級アルキル
基)、Y2 は炭素数2〜6個の(ポリ)メチレン基(但
し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置換されていて
もよい)、VはX基、又は−OA基を示し、V基はY2
基のどの炭素原子に結合してもよい。
【0100】一般式[1]で表される本発明化合物のう
ち、一般式[19]で表される化合物は製造方法5で得
られた一般式[14]のR5 が−Y1 −Vn基(ここで
1、nは前記と同じ意味を示し、VはX基、又はOA
基(Aは、炭素数1〜6個の低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基を示す)で表される化合物を
アミノ化することにより製造される。
【0101】一般式[19]で表される本発明化合物、
即ち、R15が−Y1 −NH−Y2 −Vn基又は−Y1
NR16−Y2 −Vn基で示される化合物は一般式[1
4]のR5 が−Y1 −Vn基(ここでY1 、nは前記と
同じ意味を示し、VはX基、又はOA基(Aは、炭素数
1〜6個の低級アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基を示す)で表される化合物をアミノ化することに
より製造される。アミノ化試薬としては、2−ニトロキ
シエチルアミン、N−メチル−2−ニトロキシルエチル
アミン等が挙げられる。これらの反応試薬は一般式[1
4]で表される化合物に対して0.1〜10倍モル程度
使用し、より好ましくは0.5〜3倍モル程度を使用す
る。必要に応じて、塩基触媒を加えることができ、塩基
触媒を用いた場合良い結果を与える。塩基触媒として
は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、4−ジメチルア
ミノピリジン等が好ましくこれらの縮合剤、或いは塩基
触媒は、一般式[14]で表される化合物に対して0.
01〜10倍モル程度使用し、より好ましくは0.1〜
3倍モル程度を使用する。反応は通常、有機溶媒中或い
は無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中で行なう方が好ま
しい。有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール
等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン系炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒等
が使用されるが、ジメチルホルムアミド等の極性非プロ
トン性溶媒が好ましいが、試薬に応じて適宜選択して使
用される。反応温度は、特に限定されず、冷却、常温、
又は加熱下いずれでもよいが、好ましくは−5度C〜溶
媒の沸点付近がよい。反応は0.5〜100時間で行わ
れ、より好ましくは1〜48時間で行なわれる。
【0102】一般式[19]で表される本発明化合物
は、抽出、再結晶、或いはクロマトグラフィー等の通常
の単離方法によって単離される。この反応の反応収率
は、出発物質、反応条件等によって異なるが、一般に2
0〜95%の範囲である。この方法による製造例として
は実施例67等が挙げられる。この方法で製造される化
合物としては、例えば463〜470等が挙げられる。
【0103】製造方法10 一般式[1]で表される本発明化合物の、製薬上許容し
得る酸付加塩は、製造方法1〜6で得られた一般式
[1]で表される化合物を酸で処理することにより製造
される。酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸等が挙げ
られる。これらの酸は、一般式[1]で表される化合物
に対して0.5〜20倍モル程度使用し、より好ましく
は1〜10倍モル程度を使用する。酸処理は通常、有機
溶媒中、水中或いは無溶媒で行なわれるが、有機溶媒中
で行なう方が好ましい。有機溶媒としては、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プ
ロトン性溶媒等が使用されるが、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類が好ましい。反応温度は、特に限定
せず、冷却、常温、又は加熱下いずれでもよいが、好ま
しくは−5〜40度Cがよい。反応は0.5〜100時
間で行われ、より好ましくは1〜48時間で行なわれ
る。
【0104】一般式[1]で表される本発明化合物の、
製薬上許容し得る酸付加塩は、抽出、再結晶、或いはク
ロマトグラフィー等の通常の単離方法によって単離され
る。この反応の反応収率は、出発物質、反応条件等によ
って異なるが、一般に10〜100%の範囲である。こ
の方法による製造例としては参考例7、8、実施例12
〜16、21〜23、28〜30、32〜35、37、
38、40、43、45、46、53〜56等が挙げら
れる。この方法によって製造される化合物としては例え
ば化合物1〜412、415〜417、420〜42
2、425〜470の塩酸塩、メタンスルホン酸塩等が
挙げられる。
【0105】本発明化合物を医薬品として用いる場合
は、通常、担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬
上許容し得る添加剤と混合し、錠剤(糖衣錠、フィルム
コート錠を含む)、カプセル剤、散剤、顆粒、注射剤、
点滴剤、坐剤、ハップ剤等の製剤形態で経口、又は非経
口に安全に哺乳動物に投与し得る。製剤中の本発明化合
物の割合は、0.01−99%であることが好ましい。
投与量は投与法により異なるが、通常0.01−20m
g/kg/day程度である。
【0106】
【作用】次に本発明化合物の作用について説明する。 実験例 <方法>雄性SD系ラットの胸部大動脈を摘出し幅3m
mのリング標本を作成した。標本はKrebs−Hen
seleit液を満たした10mlのorgan ba
th中に1.0gの静止張力をかけ懸垂した。栄養液は
37℃に保持し、95%O2 −5%CO2 で通気した。
筋の等尺性張力はFDピックアップにて測定し、記録計
にて記録した。1時間程度の平衡時間の後、10-6Mフ
ェニレフリンで惹起される持続的収縮に対して、本発明
化合物を累積的に投与し、その収縮寛解作用を調べた
(コントロール群)。又、グアニレートシクラーゼ阻害
剤のメチレンブルー(10-5M)で20分間前処置した
後、10-6Mフェニレフリンで収縮を惹起し、同様の実
験を行った(メチレンブルー群)。本発明化合物の収縮
寛解作用は塩酸パパベリン10-4Mで得られた最大弛緩
を100%として抑制率で表わされた。本発明化合物の
IC50(50%弛緩濃度)を濃度作用曲線から求め、p
D2 (−logIC50)値としてその効力を表わした。
結果を表12,13に示す。
【0107】
【表12】
【0108】
【表13】
【0109】即ち、本発明化合物の血管平滑筋に対する
収縮寛解作用はコントロール群で3.99〜6.89の
pD2 値を示した。又、化合物No.1、2、3、1
4、16、63、257、258、259、262、2
67、268、269、270は、pD2 値がメチレン
ブルー群で減少しなかったことより、純粋なカリウムイ
オンチャンネルオープニング作用が関与していると考え
られる。更に、化合物No.6、11、12、13、1
5、49は、メチレンブルー群でpD2 値がコントロー
ル群より減少していることより、NOによる作用も関与
していると考えられる。
【0110】以上から明らかなように本発明化合物はカ
リウムイオンチャンネルオープニング作用を、又その中
のいくつかの化合物はNOによる作用も併せ持ってお
り、気管平滑筋、膀胱平滑筋、血管平滑筋等の平滑筋の
弛緩剤として有用であり、新たな降圧剤、狭心症治療
剤、脳循環改善剤等の循環系薬剤、抗喘息剤、子宮の平
滑筋収縮に伴う障害の治療剤、膀胱、又は尿路の平滑筋
収縮に伴う障害による疾患、例えば頻尿、尿失禁、排尿
困難症等の治療剤、及びてんかん等の抗痙攣剤等として
有用である。
【0111】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
【0112】実施例1(化合物No.413) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(t
−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、2−オキソ−4−(t−ブトキシカ
ルボニル)−1−ピペラジン56.1gのジメチルスル
ホキシド(340ml)懸濁液に、60%油性水素化ナ
トリウム11.2gを加え、この混合物に、室温で3,
4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−6−シアノ−2,2
−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン56.3gのジ
メチルスルホキシド(500ml)溶液を滴下し、室温
で8時間反応させる。反応液に氷水を加えて反応を停止
した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、白色結晶と
してトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(t−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン61.3gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.50(s,9H),1.5
5(s,3H),2.90−3.00(m,1H),
3.15−3.30(m,2H),3.38−3.53
(m,1H),3.70−3.87(m,2H),4.
28(dd,2H),5.87(d,1H),6.91
(d,1H),7.29(s,1H),7.48(d
d,1H)
【0113】実施例2(化合物No.413) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(t−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、2−オキソ−4−(t−ブトキシカ
ルボニル)−1−ピペラジン150gのジメチルスルホ
キシド(750ml)懸濁液に、60%油性水素化ナト
リウム30.0gを加え、この混合物に、室温で(3
S,4S)−エポキシ−3,4−ジヒドロ−6−シアノ
−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン126
gのジメチルスルホキシド(650ml)溶液を滴下
し、室温で9時間反応させる。反応液に氷水を加えて反
応を停止した後、析出する結晶をろ取し、水で洗浄す
る。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、白色結晶として(3S,4R)−3−ヒドロキシ−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4
−{2−オキソ−4−(t−ブトキシカルボニル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン106g
を得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.50(s,9H),1.5
5(s,3H),2.90−3.00(m,1H),
3.15−3.30(m,2H),3.38−3.53
(m,1H),3.70−3.87(m,2H),4.
28(dd,2H),5.87(d,1H),6.91
(d,1H),7.29(s,1H),7.48(d
d,1H)
【0114】実施例3(化合物No.416及び42
6) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−4−アリ
ル−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン及
び6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−
4−アリル−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]
ピランの製造 アルゴン雰囲気下、2−オキソ−4−アリル−1−ピペ
ラジン1.40gのジメチルスルホキシド(10ml)
懸濁液に、60%油性水素化ナトリウム0.40gを加
え、この混合物に、室温で3,4−エポキシ−3,4−
ジヒドロ−6−シアノ−2,2−ジメチル−2H−ベン
ゾ[b]ピラン2.01gのジメチルスルホキシド(2
0ml)溶液を滴下し、室温で9時間反応させる。反応
液に氷水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮した後、この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタ
ノール=1/0〜20/1)で単離精製し、トランス−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−(2−オキソ−4−アリル−1−ピ
ペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン0.99g及
び6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−
4−アリル−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン0.92gを得る。 トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−4−アリ
ル−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン
(化合物No.416)1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),2.5
0−3.66(m,1H),2.76−2.96(m,
2H),3.10(dd,2H),3.18−3.26
(m,1H),3.37(dd,2H),3.59−
3.71(m,1H),3.80(d,1H),5.2
0−5.33(m,2H),5.73−5.95(m,
2H),6.89(d,1H),7.28(s,1
H),7.45(dd,1H) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−4
−アリル−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン(化合物No.426)1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.52(s,6H),2.72−2.92(m,2
H),3.14(d,2H),3.32(d,2H),
3.42−3.58(m,2H),5.22−5.35
(m,2H),5.70(s,1H),5.78−5.
99(m,1H),6.86(d,1H),7.27
(s,1H),7.43(dd,1H)
【0115】実施例4(化合物No.416) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−4
−アリル−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ランの製造 アルゴン雰囲気下、2−オキソ−4−アリル−1−ピペ
ラジン8.40gのジメチルスルホキシド(50ml)
懸濁液に、60%油性水素化ナトリウム2.40gを加
え、この混合物に、室温で(3S,4S)−エポキシ−
3,4−ジヒドロ−6−シアノ−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾ[b]ピラン10.1gのジメチルスルホキ
シド(100ml)溶液を滴下し、室温で6時間反応さ
せる。反応液に氷水を加えて反応を停止した後、酢酸エ
チルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ
別し、ろ液を減圧下濃縮し、白色結晶として(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−4−アリル−
1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン6.3
8gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),2.5
0−3.66(m,1H),2.76−2.96(m,
2H),3.10(dd,2H),3.18−3.26
(m,1H),3.37(dd,2H),3.59−
3.71(m,1H),3.80(d,1H),5.2
0−5.33(m,2H),5.73−5.95(m,
2H),6.89(d,1H),7.28(s,1
H),7.45(dd,1H)
【0116】実施例5(化合物No.387及び40
0) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−ピペ
ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及び6−シアノ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−ピペラジ
ニル}−2H−ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、2−オキソ−4−(2−t−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル)−1−ピペラジン1.8
7gのジメチルスルホキシド(15ml)懸濁液に、6
0%油性水素化ナトリウム0.29gを加え、この混合
物に、室温で3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−6
−シアノ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン1.46gのジメチルスルホキシド(15ml)溶液
を滴下し、室温で16.5時間反応させる。反応液に氷
水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行
い、この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮した後、この得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン
/酢酸エチル=1/1〜0/1)で単離精製し、トラン
ス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン0.77g及び6−シ
アノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−ピペ
ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン0.52gを得
る。 トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−ピペ
ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン(化合物No.
387)1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
0.05(s,6H),0.87(s,9H),1.2
6(s,3H),1.51(s,3H),1.98−
2.17(m,1H),2.60(t,2H),2.6
5−2.77(m,1H),2.80−2.97(m,
2H),3.12−3.60(m,4H),3.76
(t,2H),5.85(d,1H),6.86(d,
1H),7.26(s,1H),7.43(dd,1
H) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン(化合物
No.400)1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
0.00(s,6H),0.82(s,9H),1.4
3(s,6H),2.58(t,2H),2.78−
2.93(m,2H),3.31(s,2H),3.2
6−3.48(m,2H),3.73(t,2H),
5.61(s,1H),6.77(d,1H),7.0
8(d,1H),7.34(dd,1H)
【0117】参考例6 トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペ
ラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピランの製造実施例1
で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(t−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン2.01gをメタノール10
0mlに溶解する。次いで、この溶液に0℃で4N塩酸
−ジオキサン溶液12.5mlを加え、室温で16.5
時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エ
チル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン0.97gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.30(s,3H),1.54(s,3H),2.2
5−2.65(m,2H),2.76−3.03(m,
2H),3.10−3.37(m,2H),3.71
(s,2H),3.79(d,1H),5.90(d,
1H),6.88(d,1H),7.31(s,1
H),7.45(dd,1H)
【0118】参考例7 トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペ
ラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩の製造 実施例1で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
キソ−4−(t−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジ
ニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン2.01gをメタノ
ール100mlに溶解する。次いで、この溶液に0℃で
4N塩酸−ジオキサン溶液12.5mlを加え、室温で
17時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
としてトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1
−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩
1.62gを得る。1 H−NMR (200MHz,CD3 OD) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),3.1
1−3.22(m,1H),3.47−3.68(m,
2H),3.88(d,2H),4.08(dd,2
H),5.85(d,1H),6.96(d,1H),
7.52(s,1H),7.56(d,1H)
【0119】参考例8 (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1
−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩の
製造 実施例2で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(t−ブトキシカルボニル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン100gを
メタノール5Lに溶解する。次いで、この溶液に0℃で
4N塩酸−ジオキサン溶液500mlを加え、室温で1
7時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶と
して(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキ
ソ−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン塩
酸塩76.7gを得る。1 H−NMR (200MHz,CD3 OD) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),3.1
1−3.22(m,1H),3.47−3.68(m,
2H),3.88(d,2H),4.08(dd,2
H),5.85(d,1H),6.96(d,1H),
7.52(s,1H),7.56(d,1H)
【0120】実施例9(化合物No.422) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1
−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピランの製造
(第1法) アルゴン雰囲気下、参考例7で得たトランス−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.15gをテトラヒドロフ
ラン70mlに溶解する。次いで、この溶液に室温で6
0%油性水素化ナトリウム0.30gを加え、還流下で
3時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸
エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無機物を
ろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸
エチル/メタノール=10/1)で単離精製し、6−シ
アノ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペ
ラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン0.23gを得
る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.52(s,6H),2.02(m,1H),3.2
2(t,2H),3.44−3.57(m,2H),
3.71(d,2H),5.71(s,1H),6.8
7(d,1H),7.20(d,1H),7.43(d
d,1H)
【0121】実施例10(化合物No.423) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(t−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピランの製造(第1法) アルゴン雰囲気下、実施例1で得たトランス−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−{2−オキソ−4−(t−ブトキシカルボニ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
3.00gをテトラヒドロフラン60mlに溶解する。
次いで、この溶液に室温で60%油性水素化ナトリウム
0.33gを加え、還流下で3時間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、この
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し
た後、この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=10/
1)で単離精製し、6−シアノ−2,2−ジメチル−4
−{2−オキソ−4−(t−ブトキシカルボニル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン0.67
gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.52(s,15H),3.44−3.73(m,3
H),3.86−4.04(m,1H),4.26
(d,2H),5.71(s,1H),6.88(d,
1H),7.13(d,1H),7.44(dd,1
H)
【0122】実施例11(化合物No.418及び42
3) トランス−3−メタンスルホニルオキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(t−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及び6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(t−ブトキシ
カルボニル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピランの製造(第2法) アルゴン雰囲気下、実施例1で得たトランス−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−{2−オキソ−4−(t−ブトキシカルボニ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
44.0gを塩化メチレン500mlに溶解し、トリエ
チルアミン61.0mlを加える。次いで、この溶液に
0℃で塩化メタンスルホニル25.4mlを滴下し、0
℃で30分間反応させる。反応液に氷水を加えて反応を
停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、結晶と
してトランス−3−メタンスルホニルオキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(t−ブトキシカルボニル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン39.5gを得
る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.34(s,3H),1.49(s,9H),1.6
0(s,3H),2.78−2.94(m,1H),
3.10(S,3H),3.24−3.58(m,2
H),3.68−3.86(m,1H),4.20−
4.38(m,2H),4.85(d,1H),6.2
2(d,1H),6.96(d,1H),7.33
(s,1H),7.51(dd,1H) アルゴン雰囲気下、上記の反応で得たトランス−3−メ
タンスルホニルオキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(t−ブ
トキシカルボニル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピラン39.5gをトルエン250mlに懸濁
する。この溶液に室温で1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]−7−ウンデセン25.0mlを加え、80℃
で2時間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、結
晶として6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
キソ−4−(t−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジ
ニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン24.6gを得る。
【0123】実施例12(化合物No.422) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1
−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩の
製造(第2法) 実施例10で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(t−ブトキシカルボニル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン650mg
をメタノール34mlに溶解する。次いで、この溶液に
0℃で4N塩酸−ジオキサン溶液4.30mlを加え、
室温で17時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白
色結晶として6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2
−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン塩酸塩539mgを得る。
【0124】実施例13(化合物No.1) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造(第1法) アルゴン雰囲気下、参考例6で得たトランス−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン301mg、2−ブロモエチルナイ
トレート204mgと無水炭酸カリウム76mgをジメ
チルホルムアミド1mlに懸濁し、室温で24時間反応
させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=7)を加えて反
応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/1)で単離
精製し、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−
4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン174mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.54(s,3H),2.6
2−2.75(m,1H),2.81−2.95(m,
4H),3.18−3.61(m,4H),3.79
(d,1H),4.62(m,2H),5.87(d,
1H),6.90(d,1H),7.26(s,1
H),7.46(dd,1H) IR (KBr) cm-1:3400,2220,16
25,1485,1275 得られたトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−
4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン174mgをメタノール5m
lに溶解し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶液1.10
mlを加え、室温で10分間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、白色結晶としてトランス−3−ヒドロキシ−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4
−{2−オキソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩13
8mgを得る。 ms−FAB:positive:m/z; 391[M+H] + 346[M
+2H-NO2]+ negative:m/z; 425,427[M-H+HCl] - 344[M-N
O2] -
【0125】実施例14(化合物No.1) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩43.9gと無水炭酸
カリウム53.9gをジメチルホルムアミド78mlに
懸濁し、2−ブロモエチルナイトレート26.5gのジ
メチルホルムアミド(26ml)溶液を滴下し、室温で
24時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=
7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/7
〜0/1)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロ
キシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−4−{2−オキソ−4−(2−ニトロキシエチル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン2
3.6gを得る。 1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.54(s,3H),2.6
2−2.75(m,1H),2.81−2.95(m,
4H),3.18−3.61(m,4H),3.79
(d,1H),4.62(m,2H),5.87(d,
1H),6.90(d,1H),7.26(s,1
H),7.46(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピ
ペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン23.6gを
メタノール(120ml)−エタノール(220ml)
混合溶媒に溶解し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶液1
8.0mlを加え、室温で30分間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、白色結晶として(3S,4R)−3−
ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ニトロキシエ
チル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン塩酸塩21.1gを得る。又、上記の反応で得た(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H
−ベンゾ[b]ピラン3.10gをメタノール40ml
に溶解し、室温でメタンスルホン酸0.76gを加え、
室温で30分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白
色結晶として(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2
−オキソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピランメタンスルホン酸
塩3.49gを得る。
【0126】実施例15(化合物No.257) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造(第1法) アルゴン雰囲気下、参考例7で得たトランス−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン塩酸塩2.03g、エチレンブロモ
ヒドリン0.85mlと無水炭酸カリウム2.49gを
ジメチルホルムアミド6mlに懸濁し、室温で15時間
反応させ、次いでエチレンブロモヒドリン1.70ml
を加え、60℃で5時間反応させる。反応液を減圧下濃
縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽
出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタ
ノール=20/1〜10/1)で単離精製し、トランス
−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ヒド
ロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン1.67gを得る。1 H−NMR (200MHz,CD3 OD) δ:
1.28(s,3H),1.52(s,3H),2.6
0−2.76(m,4H),2.82−3.01(m,
2H),3.34−3.60(m,2H),3.72
(t,2H),3.85(d,1H),5.82(d,
1H),6.93(d,1H),7.34(s,1
H),7.53(dd,1H) 上記の反応で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジ
ニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.21gをメタノ
ール35mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶
液8.80mlを加え、室温で10分間反応させる。反
応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシエチ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
塩酸塩1.33gを得る。
【0127】実施例16(化合物No.257) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.69g、エチレン
ブロモヒドリン0.94gと無水炭酸カリウム2.07
gをジメチルホルムアミド5mlに懸濁し、室温で15
時間反応させ、次いでエチレンブロモヒドリン0.94
gを加え、室温で17時間反応させる。反応液にリン酸
緩衝液(pH=7)を加えて反応を停止し、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル
/メタノール=20/1〜5/1)で単離精製し、(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H
−ベンゾ[b]ピランを得る。1 H−NMR (200MHz,CD3 OD) δ:
1.28(s,3H),1.52(s,3H),2.6
0−2.76(m,4H),2.82−3.01(m,
2H),3.34−3.60(m,2H),3.72
(t,2H),3.85(d,1H),5.82(d,
1H),6.93(d,1H),7.34(s,1
H),7.53(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピ
ペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピランをエタノール
10mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶液
1.50mlを加え、室温で10分間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、白色結晶として(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン塩酸塩1.04gを得る。
【0128】実施例17(化合物No.335) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−ベンゾイルオキシエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、参考例7で得たトランス−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン塩酸塩10.13gと2−ベンゾイ
ルオキシエチルメタンスルホネート10.99gをエタ
ノール60mlに懸濁し、この溶液に室温でトリエチル
アミン10.45mlを加え、還流下5時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び1%
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を
行い、この有機層を1%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=1/0〜5/
1)で単離精製し、トランス−3−ヒドロキシ−6−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2
−オキソ−4−(2−ベンゾイルオキシエチル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン3.96g
を得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,28(s,3H),1.53(s,3H),2.6
6−2.78(m,1H),2.84−3.02(m,
4H),3.18−3.67(m,4H),3.79
(d,1H),4.49(t,2H),5.87(d,
1H),6.89(d,1H),7.27(s,1
H),7.40−7.62(m,4H),8.00−
8.08(m,2H)
【0129】実施例18(化合物No.257) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピランの製造(第2法) 実施例17で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(2−ベンゾイルオキシエチル)−1−ピ
ペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.80gを
メタノール20mlに溶解し、この溶液に室温で無水炭
酸カリウム0.55gを加え、室温で2.5時間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン及び
水を加え、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=5/1)で単離
精製し、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン1.05gを得る。
【0130】実施例19(化合物No.257) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピランの製造(第3法) 実施例5で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
キソ−4−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
730mgをメタノール6.5mlに溶解する。次い
で、この溶液に0℃で4N塩酸−ジオキサン溶液1.6
7mlを加え、室温で1時間反応させる。反応液を減圧
下濃縮し、残渣にエーテル及び水を加え、エーテルで抽
出を行い、得られた水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチルで抽出する。この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、生成物とし
てトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H
−ベンゾ[b]ピラン508mgを得る。
【0131】実施例20(化合物No.309及び28
3) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−メタンスルホニルオキシエチル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及びトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−ブロモエチル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピランの製
造 アルゴン雰囲気下、実施例15で得たトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシエチ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
345mgを塩化メチレン10mlに溶解し、トリエチ
ルアミン0.21mlを加える。次いで、この溶液に0
℃で塩化メタンスルホニル85μlを滴下し、0℃で3
0分間反応させる。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行
い、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒:酢酸エチル)で単離精製し、トランス−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−メタンス
ルホニルオキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン304mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.53(s,3H),2.6
8−3.02(m,5H),3.11(s,3H),
3.32−3.87(m,5H),4.38(t,2
H),5.85(d,1H),6.88(d,1H),
7.28(s,1H),7.45(dd,1H) アルゴン雰囲気下、上記の反応で得たトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−メタンスルホニ
ルオキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン608mgをテトラヒドロフラン14.4
mlに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム17
9mgを加え、還流下1時間反応させる。反応液に1%
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、
酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機
物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢
酸エチル/塩化メチレン=1/1)で単離精製し、トラ
ンス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ブ
ロモエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン479mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.54(s,3H),2.6
2−2.78(m,1H),2.87−2.95(m,
4H),3.22−3.62(m,6H),3.80
(d,1H),5.87(d,1H),6.90(d,
1H),7.28(s,1H),7.46(dd,1
H)
【0132】実施例21(化合物No.1) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造(第2法) アルゴン雰囲気下、実施例20で得たトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−ブロモエチル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン47
9mgをアセトニトリル12mlに溶解し、この溶液に
室温で無水硝酸銀399mgを加え、室温で14時間反
応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止した
後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無
機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:
酢酸エチル/塩化メチレン=1/1)で単離精製し、ト
ランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−
ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピラン328mgを得る。上記の反応で得たト
ランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−
ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピラン322mgをメタノール8mlに溶解
し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶液2.06mlを加
え、室温で5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
白色結晶としてトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
キソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩313mgを得
る。
【0133】実施例22(化合物No.49) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の製造(第1法) アルゴン雰囲気下、実施例9で得た6−シアノ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン11.9g、2−ブロモエチ
ルナイトレート13.3gと無水炭酸カリウム15.5
gをジメチルホルムアミド60mlに懸濁し、室温で6
時間反応させる。次いで2−ブロモエチルナイトレート
2.30gを加え、室温で17時間反応させる。反応液
にリン酸緩衝液(pH=7)を加えて反応を停止し、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、無機物を
ろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メ
チレン/酢酸エチル=15/2〜3/1)で単離精製
し、6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ
−4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}
−2H−ベンゾ[b]ピラン4.20gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.52(s,6H),2.89(t,2H),2.8
7−2.99(m,2H),3.41(d,2H),
3.38−3.59(m,2H),4.65(t,2
H),5.71(s,1H),6.87(d,1H),
7.14(d,1H),7.43(dd,1H) 上記の反応で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピ
ペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン4.20gを
メタノール(1ml)−エーテル(5ml)混合溶媒に
溶解し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶液3.00ml
を加え、室温で10分間反応させる。反応液を減圧下濃
縮し、白色結晶として6−シアノ−2,2−ジメチル−
4−{2−オキソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩
4.35gを得る。 IR (KBr) cm-1:2225,1675,16
45,1485,1275 ms−FAB:positive:m/z; 373[M+H] + ,328
[M+2H-NO2]+ negative:m/z; 371[M-H] - ,407,409[M-H+H
Cl] - 又、上記の反応で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−
4−{2−オキソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン0.83
gをエタノール1mlに溶解し、室温でメタンスルホン
酸0.20mlを加え、室温で10分間反応させる。反
応液を減圧下濃縮し、白色結晶として6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ニトロキ
シエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピランメタンスルホン酸塩0.49gを得る。
【0134】実施例23(化合物No.270) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造(第1
法) アルゴン雰囲気下、実施例12で得た6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩450mg、エチレ
ンブロモヒドリン0.40mlと無水炭酸カリウム58
3mgをジメチルホルムアミド1.4mlに懸濁し、6
0℃で7時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣
に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=1
0/1)で単離精製し、6−シアノ−2,2−ジメチル
−4−{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシエチル)−
1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン379
mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.53(s,6H),2.25−2.36(m,1
H),2.72(t,2H),2.83−3.04
(m,2H),3.32−3.62(m,4H),3.
68−3.79(m,2H),5.72(s,1H),
6.87(d,1H),7.16(d,1H),7.3
4(dd,1H) 上記の反応で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピ
ペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン379mgを
メタノール11mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオキ
サン溶液2.90mlを加え、室温で10分間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として6−シアノ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ヒ
ドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩394mgを得る。
【0135】実施例24(化合物No.270) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピランの製造(第2法) 実施例5で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−t−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン520mgをメタノール5mlに溶解す
る。次いで、この溶液に0℃で4N塩酸−ジオキサン溶
液1.24mlを加え、室温で1時間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、残渣にエーテル及び水を加え、エー
テルで抽出を行い、得られた水層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、生
成物として6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジ
ニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン337mgを得る。
【0136】実施例25(化合物No.348) トランス−3−メタンスルホニルオキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(2−ベンゾイルオキシエチル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及び6−シアノ−
2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ベン
ゾイルオキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例17で得たトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−ベンゾイルオキ
シエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピラン2.11gを塩化メチレン9.4mlに溶解し、
トリエチルアミン2.94mlを加える。次いで、この
溶液に0℃で塩化メタンスルホニル1.27mlを滴下
し、0℃で30分間反応させる。反応液に2%炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチ
ルで抽出を行い、この有機層を2%炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=
1/1)で単離精製し、トランス−3−メタンスルホニ
ルオキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−ベンゾイルオキ
シエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピラン1.91gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.13(s,3H),1.60(s,3H),2.6
2−2.92(m,4H),2.98(S,3H),
2.93−3.06(m,1H),3.25−3.39
(m,1H),3.48(d,2H),4.49(t,
2H),4.90(d,1H),6.22(d,1
H),6.94(d,1H),7.31(s,1H),
7.41−7.64(m,4H),8.01−8.06
(m,2H) アルゴン雰囲気下、上記の反応でで得たトランス−3−
メタンスルホニルオキシ−6−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−
ベンゾイルオキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H
−ベンゾ[b]ピラン1.85gをトルエン14mlに
懸濁する。この溶液に室温で1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセン2.10mlを加え、
50℃で3時間、次いで80℃で3時間反応させる。反
応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール
/エーテル=1/50〜1/20)で単離精製し、6−
シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2−ベンゾイルオキシエチル)−1−ピペラジニル}
−2H−ベンゾ[b]ピラン1.32gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.51(s,6H),2..89−3.07(m,4
H),3.42−3.60(m,4H),4.53
(t,2H),5.70(s,1H),6.86(d,
1H),7.16(d,1H),7.40−7.64
(m,4H),8.03−8.10(m,2H)
【0137】実施例26(化合物No.270及び37
4) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピランの製造(第3法)及び6−シア
ノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−
アセトキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピランの製造 実施例25で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−ベンゾイルオキシエチル)−
1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.2
9gをメタノール15ml及びテトラヒドロフラン6m
lに溶解し、この溶液に室温で無水炭酸カリウム0.4
2gを加え、室温で1時間反応させる。反応液を減圧下
濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで
抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メ
タノール=10/1〜5/1)で単離精製し、6−シア
ノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−
ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピラン0.33g及び6−シアノ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−アセトキシエチ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
0.65gを得る。 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−アセトキシエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン(化合物No.374) 1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.52(s,6H),2.11(s,3H),2.7
8(t,2H),2.80−2.99(m,2H),
3.40(d,2H),3.40−3.58(m,2
H),4.26(t,2H),5.71(s,1H),
6.87(d,1H),7.15(d,1H),7.4
3(dd,1H) 又、上記の反応で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−
4−{2−オキソ−4−(2−アセトキシエチル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン650m
gをメタノール9mlに溶解し、この溶液に室温で無水
炭酸カリウム243mgを加え、室温で1時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン及び水
を加え、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:酢酸エチル/メタノール=5/1)で単離精製
し、6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ
−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル}
−2H−ベンゾ[b]ピラン496mgを得る。
【0138】実施例27(化合物No.322及び29
6) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及び6−シアノ−
2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ブロ
モエチル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例23で得た6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−メタンス
ルホニルオキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン786mgを塩化メチレン24ml
に溶解し、トリエチルアミン0.50mlを加える。次
いで、この溶液に0℃で塩化メタンスルホニル0.22
mlを滴下し、0℃で25分間反応させる。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した
後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、
ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メ
タノール=50/1)で単離精製し、6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−メタンス
ルホニルオキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン939mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.53(s,6H),2.78(s,2H),2.9
1(t,2H),2.88−3.02(m,1H),
3.22(s,3H),3.43(s,2H),3.4
4−3.60(m,1H),4.41(t,2H),
5.74(s,1H),6.83−6.93(m,1
H),7.18(d,1H),7.45(dd,1H) アルゴン雰囲気下、上記の反応で得た6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−メタンス
ルホニルオキシエチル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン892mgをテトラヒドロフラン2
2mlに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム3
13mgを加え、還流下1.5時間反応させる。反応液
に1%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その
後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン=1/1)で単離精製
し、6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ
−4−(2−ブロモエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン773mgを得る。 1H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.52(s,6H),2.80−3.04(m,4
H),3.26−3.67(m,6H),5.72
(s,1H),6.87(d,1H),7.15(d,
1H),7.43(dd,1H)
【0139】実施例28(化合物No.49) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造(第2
法) アルゴン雰囲気下、実施例27で得た6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ブロモエ
チル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン742mgをアセトニトリル19mlに溶解し、この
溶液に室温で無水硝酸銀646mgを加え、室温で19
時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン=1/1)で単離精
製し、6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン656mgを得る。得
られた6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン648mgをメタノー
ル17mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶液
4.35mlを加え、室温で5分間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、白色結晶として6−シアノ−2,2−
ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ニトロキシエ
チル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン塩酸塩688mgを得る。
【0140】実施例29(化合物No.2) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3S,4r)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩20.3gと無水炭酸
カリウム24.9gをジメチルホルムアミド60mlに
懸濁し、2−ブロモプロピルナイトレート19.9gの
ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を滴下し、室温
で23時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=
7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/
1〜1/8)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−{2−オキソ−4−(2−ニトロキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
4.40gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.39(d,3H),1.5
4(s,3H),2.52−3.01(m,5H),
3.12−3.62(m,4H),3.72−3.86
(m,1H),5.21−5.36(m,1H),5.
86(d,1H),6.90(d,1H),7.27
(s,1H),7.46(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−ニトロキシプロピル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン4.40g
をエタノール75mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオ
キサン溶液6.00mlを加え、室温で30分間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として(3S,
4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−
ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン塩酸塩3.36gを得る。
【0141】実施例30(化合物No.258) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 参考例7で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オ
キソ−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン
塩酸塩10.1gとトリエチルアミン4.60mlをエ
タノール60mlに溶解し、次いでプロピレンオキシド
4.20mlを加え、封管中、室温で24時間反応させ
る。更にプロピレンオキシド1.05mlを加え、封管
中、室温で18時間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し、残渣に塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=10/1)で
単離精製し、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(2−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン9.97gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.18(d,3H),1.29(s,3H),1.5
5(s,3H),2.35−2.60(m,2H),
2.64−2.94(m,2H),2.96−4.30
(m,8H),5.84(d,1H),6.89(d,
1H),7.26(s,1H),7.46(dd,1
H) 上記の反応で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(2−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.30gをメタ
ノール36mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオキサン
溶液9.05mlを加え、室温で10分間反応させる。
反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−3−
ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシプ
ロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン塩酸塩1.36gを得る。
【0142】実施例31(化合物No.310及び28
4) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−メタンスルホニルオキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及びトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−ブロモプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
の製造 アルゴン雰囲気下、実施例30で得たトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシプロ
ピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン7.19gを塩化メチレン100mlに溶解し、トリ
エチルアミン4.20mlを加える。次いで、この溶液
に0℃で塩化メタンスルホニル1.70mlを滴下し、
0℃で30分間反応させる。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて反応を停止した後、塩化メチレン
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチ
ル)で単離精製し、トランス−3−ヒドロキシ−6−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2
−オキソ−4−(2−メタンスルホニルオキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
0.62gを得る。 1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.43(d,3H),1.5
4(s,3H),2.34−3.06(m,5H),
3.10(s,1H),3.14−3.66(m,4
H),3.73−3.88(m,1H),4.84−
5.04(m,1H),5.86(d,1H),6.8
9(d,1H),7.27(s,1H),7.45(d
d,1H) アルゴン雰囲気下、上記の反応で得たトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−メタンスルホニ
ルオキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピラン613mgをテトラヒドロフラン14m
lに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム182
mgを加え、還流下1時間反応させる。反応液に1%炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩化
メチレン/酢酸エチル=1/1)で単離精製し、トラン
ス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ブロ
モプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン228mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.54(s,3H),1.7
4(d,3H),2.61−2.76(m,2H),
2.80−2.97(m,3H),3.16−3.63
(m,4H),3.74−3.86(m,1H),4.
04−4.19(m,1H),5.88(d,1H),
6.90(d,1H),7.28(s,1H),7.4
6(dd,1H)
【0143】実施例32(化合物No.2) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2
−ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例31で得たトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2−ブロモプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
220mgをアセトニトリル5.2mlに溶解し、この
溶液に室温で無水硝酸銀177mgを加え、室温で40
時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=1/1)で単離精
製し、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン162mgを得る。 1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.39(d,3H),1.5
4(s,3H),2.52−3.01(m,5H),
3.12−3.62(m,4H),3.72−3.86
(m,1H),5.21−5.36(m,1H),5.
86(d,1H),6.90(d,1H),7.27
(s,1H),7.46(dd,1H) 上記の反応で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(2−ニトロキシプロピル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン157mgをメタ
ノール3.9mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオキサ
ン溶液0.97mlを加え、室温で5分間反応させる。
反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトランス−3−
ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ニトロキシプ
ロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン塩酸塩163mgを得る。
【0144】実施例33(化合物No.3) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩、メタンスル
ホン酸塩の製造アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピ
ペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.6
9gと無水炭酸カリウム2.07gをジメチルホルムア
ミド3mlに懸濁し、3−ブロモプロピルナイトレート
1.38gのジメチルホルムアミド(1ml)溶液を滴
下し、室温で24時間反応させる。反応液にリン酸緩衝
液(pH=7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽
出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エ
チル=1/1〜1/8)で単離精製し、(3S,4R)
−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−ニト
ロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン1.19gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.55(s,3H),1.8
7−2.05(m,2H),2.53−2.65(m,
3H),2.74−2.95(m,2H),3.17−
3.54(m,4H),3.73−3.86(m,1
H),4.58(t,2H),5.87(d,1H),
6.90(d,1H),7.27(s,1H),7.4
6(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(3−ニトロキシプロピル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン372mg
をエタノール10mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオ
キサン溶液18.0mlを加え、室温で30分間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として(3S,
4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−
ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン塩酸塩342mgを得る。又、上記の
反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(3−ニトロキシプロピル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.19gをエタ
ノール10mlに溶解し、室温でメタンスルホン酸0.
37gを加え、室温で30分間反応させる。反応液を減
圧下濃縮し、白色結晶として(3S,4R)−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−{2−オキソ−4−(3−ニトロキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
メタンスルホン酸塩0.81gを得る。
【0145】実施例34(化合物No.259) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.69g、3−ブロ
モプロパノール1.04gと無水炭酸カリウム2.07
gをジメチルホルムアミド5mlに懸濁し、室温で24
時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=7)を
加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=20/1
〜5/1)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロ
キシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−4−{2−オキソ−4−(3−ヒドロキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
1.50gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),1.7
0−1.87(m,2H),2.41−2.57(m,
1H),2.69(t,2H),2.78−3.44
(m,5H),3.60−3.84(m,4H),4.
21−4.39(m,1H),5.83(d,1H),
6.88(d,1H),7.25(s,1H),7.4
5(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(3−ヒドロキシプロピル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピランをエタノー
ル10mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶液
3.00mlを加え、室温で10分間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、白色結晶として(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−ヒドロキシ
プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピラン塩酸塩1.15gを得る。
【0146】実施例35(化合物No.262) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(6−ヒドロキシヘキシル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.01g、6−ブロ
モヘキサノール1.09gと無水炭酸カリウム1.24
gをジメチルホルムアミド5mlに懸濁し、室温で17
時間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止し、酢
酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸
エチル/メタノール=30/1)で単離精製し、(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(6−ヒドロキシヘキシル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン1.02gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.30(s,3H),1.35−1.65(m,11
H),2.10−2.30(m,1H),2.44−
2.59(m,3H),2.79−2.98(m,2
H),3.14−3.61(m,3H),3.66
(t,2H),3.81(d,1H),4.22−4.
43(m,1H),5.86(d,1H),6.89
(d,1H),7.27(s,1H),7.45(d
d,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(6−ヒドロキシヘキシル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン260mg
をエタノール2mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジオキ
サン溶液1.00mlを加え、室温で10分間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(6−ヒ
ドロキシヘキシル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピラン塩酸塩238mgを得る。
【0147】実施例36(化合物No.314) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(6−メタンスルホニルオキシヘキシル)−1−ピペ
ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例35で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(6−ヒドロキ
シヘキシル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン1.01gを塩化メチレン4mlに溶解
し、この溶液を−30℃に冷却し、トリエチルアミン
0.70mlを加え、次いで塩化メタンスルホニル0.
22mlを滴下し、−40℃〜−20℃で1時間反応さ
せる。反応液に水を加えて反応を停止した後、塩化メチ
レンで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ
別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチ
ル/メタノール=150/1〜30/1)で単離精製
し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(6−メタンスルホニルオキシヘキシル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン0.64
gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.35−1.60(m,9
H),1.70−1.86(m,2H),2.45
(t,2H),2.51−2.66(m,1H),2.
71−2.98(m,3H),3.02(s,3H),
3.16−3.53(m,3H),3.80(d,1
H),4.24(t,2H),5.87(d,1H),
6.89(d,1H),7.28(s,1H),7.4
5(dd,1H)
【0148】実施例37(化合物No.6) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(6−ニトロキシヘキシル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン及びそのメタンスルホン酸塩
の製造 アルゴン雰囲気下、実施例36で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(6−メタンス
ルホニルオキシヘキシル)−1−ピペラジニル}−2H
−ベンゾ[b]ピラン625mgをトルエン5mlに溶
解し、この溶液に室温で硝酸テトラ−n−ブチルアンモ
ニウム1.19gを加え、90℃で3時間反応させる。
反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽
出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタ
ノール=150/1)で単離精製し、(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(6−ニトロキ
シヘキシル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン238mgを得る。上記の反応で得た(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(6−ニトロキシヘキシル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン238mgをメタノール3ml
に溶解し、室温でメタンスルホン酸60mgを加え、室
温で5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結
晶として(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
キソ−4−(6−ニトロキシヘキシル)−1−ピペラジ
ニル}−2H−ベンゾ[b]ピランメタンスルホン酸塩
250mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.24(s,3H),1.38−1.53(m,4
H),1.54(s,3H),1.64−1.93
(m,4H),2.81(s,3H),2.94−3.
10(m,1H),3.12−3.28(m,2H),
3.37−3.76(m,3H),3.80−4.38
(m,3H),4.43(t,2H),5.46−5.
66(m,1H),5.80(d,1H),6.49
(d,1H),7.27(s,1H),7.46(d
d,1H),7.59(s,1H)
【0149】実施例38(化合物No.267) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(11−ヒドロキシウンデシル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩0.85g、11−ブ
ロモウンデカノール1.26gと無水炭酸カリウム1.
04gをジメチルホルムアミド5mlに懸濁し、室温で
17時間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止
し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、
無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:酢酸エチル/メタノール=30/1)で単離精製
し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(11−ヒドロキシウンデシル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.96gを得
る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.19−1.66(m,20H),1.75−1.9
4(m,4H),2.44(t,2H),2.52−
2.63(m,1H),2.76−2.94(m,2
H),3.17−3.58(m,4H),3.63
(t,2H),3.74−3.94(m,2H),5.
87(d,1H),6.89(d,1H),7.27
(s,1H),7.45(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(11−ヒドロキシウンデシル)−
1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン220
mgをメタノール1mlに溶解し、室温で4N塩酸−ジ
オキサン溶液1.00mlを加え、室温で10分間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(11−ヒドロキシウンデシル)−1−ピペラジニル}
−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩125mgを得る。
【0150】実施例39(化合物No.319) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(11−メタンスルホニルオキシウンデシル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例38で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(11−ヒドロ
キシウンデシル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン1.44gを塩化メチレン2.5mlに溶
解し、この溶液を−30℃に冷却し、トリエチルアミン
0.52mlを加え、次いで塩化メタンスルホニル0.
23mlを滴下し、−30℃〜−20℃で30分間反応
させる。反応液に水を加えて反応を停止した後、塩化メ
チレンで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸
エチル/メタノール=60/1〜40/1)で単離精製
し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(11−メタンスルホニルオキシウンデシル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン0.
87gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.18−1.62(m,20H),1.67−1.9
2(m,4H),2.43(t,2H),2.50−
2.66(m,1H),2.72−2.97(m,2
H),3.01(s,3H),3.12−3.53
(m,4H),3.80(d,1H),4.23(t,
2H),5.88(d,1H),6.89(d,1
H),7.29(s,1H),7.46(dd,1H)
【0151】実施例40(化合物No.11) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(11−ニトロキシウンデシル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及びそのメタンスルホ
ン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例39で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(11−メタン
スルホニルオキシウンデシル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン350mgをトルエン5ml
に溶解し、この溶液に室温で硝酸テトラ−n−ブチルア
ンモニウム582mgを加え、90℃で3時間反応させ
る。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレ
ン/メタノール=30/1)で単離精製し、(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(11−
ニトロキシウンデシル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン301mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.18−1.61(m,20H),1.63−1.8
0(m,2H),2.03−2.23(m,2H),
2.44(t,2H),2.50−2.64(m,1
H),2.74−2.96(m,2H),3.17−
3.54(m,4H),3.80(d,1H),4.4
5(t,2H),5.87(d,1H),6.89
(d,1H),7.28(s,1H),7.45(d
d,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(11−ニトロキシウンデシル)−
1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン301
mgをメタノール5mlに溶解し、室温でメタンスルホ
ン酸60mgを加え、室温で5分間反応させる。反応液
を減圧下濃縮し、白色結晶として(3S,4R)−3−
ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−4−{2−オキソ−4−(11−ニトロキシ
ウンデシル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピランメタンスルホン酸塩80mgを得る。
【0152】実施例41(化合物No.416) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−4−アリ
ル−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピランの
製造 アルゴン雰囲気下、参考例7で得たトランス−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン塩酸塩3.38gと臭化アリル1.
30mlをエタノール20mlに懸濁し、この溶液に室
温でトリエチルアミン4.18mlを加え、還流下2時
間反応させる。反応液に0.5N炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行
い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール
=100/1〜20/1)で単離精製し、トランス−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−4−アリル−1−ピペ
ラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン3.02gを得
る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,28(s,3H),1.54(s,3H),2.5
2−2.66(m,1H),2.73−2.97(m,
2H),3.06−3.14(d,2H),3.14−
3.52(m,4H),3.79(d,1H),5.2
0−5.33(m,2H),5.73−5.95(m,
2H),6.89(d,1H),7.29(s,1
H),7.46(dd,1H)
【0153】実施例42(化合物No.295) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2,3−ジブロモプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例41で得たトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(2−オキソ−4−アリル−1−ピペラジ
ニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン2.05gを塩化メ
チレン18mlに溶解し、この溶液に0℃で臭化ピリジ
ニウム過臭化物2.56gを加え、0℃で3時間反応さ
せる。さらにこの反応液に0℃で臭化ピリジニウム過臭
化物1.71gを加え、室温で2時間反応させる。反応
液に0.5N炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を
停止した後、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=4/1)で
単離精製し、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(2,3−ジブロモプロピル)−1−ピペラジ
ニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.11gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,29(s,3H),1.55(s,3H),2.7
0−3.12(m,5H),3.12−3.32(m,
2H),3.40−3.68(m,2H),3.73−
3.96(m,3H),4.16−4.29(m,1
H),5.88(d,1H),6.90(d,1H),
7.28(s,1H),7.47(dd,1H) IR (KBr) cm-1:3425,2225,16
35,1485 ms−FAB:positive:m/z; 500,502,504
[M+H] +
【0154】実施例43(化合物No.12及び13) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(1,3−ジニトロキシ−2−プロピル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン、トランス−3−
ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2,3−ジニトロ
キシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例42で得たトランス−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2,3−ジブロモプ
ロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン17.5gをアセトニトリル350mlに溶解し、
この溶液に室温で無水硝酸銀13.8gを加え、室温で
15時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて反応
を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=1/1)で単
離精製し、トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(1,3−ジニトロキシ−2−プロピル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン8.44
g及びトランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2,3−ジニトロキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.98gを得る。 トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(1,3−ジニトロキシ−2−プロピル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン(化合物NO.1
2)1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,27(s,3H),1.54(s,3H),2.7
8−3.10(m,3H),3.10−3.27(m,
1H),3.30−3.46(m,2H),3.64
(s,2H),3.70−3.86(m,1H),4.
50−4.64(m,2H),4.66−4.80
(m,2H),5.85(d,1H),6.90(d,
1H),7.27(s,1H),7.47(dd,1
H) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2,3−ジニトロキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン(化合物NO.13)1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,28(s,3H),1.54(s,3H),2.6
8−3.02(m,5H),3.10−3.32(m,
2H),3.35−3.64(m,2H),3.70−
3.85(m,1H),4.58−4.71(m,2
H),4.80−4.94(m,2H),5.33−
5.49(m,1H),5.86(d,1H),6.9
0(d,1H),7.26(s,1H),7.47(d
d,1H) 上記の反応で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(1,3−ジニトロキシ−2−プロピル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン8.
44gをメタノール181mlに溶解し、室温で4N塩
酸−ジオキサン溶液5.44mlを加え、室温で5分間
反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてト
ランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(1,
3−ジニトロキシ−2−プロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩8.11gを得
る。上記の反応で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2,3−ジニトロキシプロピル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.
98gをメタノール10.7mlに溶解し、室温で4N
塩酸−ジオキサン溶液1.28mlを加え、室温で5分
間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶として
トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2,3−ジニトロキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.93gを得
る。
【0155】実施例44(化合物No.295) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2,3−ジブロモプロピル)−1−ピペラジニル}
−2H−ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例4で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−4−アリル−1−ピペ
ラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン6.83gを塩
化メチレン80mlに溶解し、−70℃に冷却し、この
溶液に臭素12.8gの塩化メチレン溶液(40ml)
を滴下し、0℃で1時間反応させる。反応液を10%亜
硫酸水素ナトリウム水溶液に加えて反応を停止した後、
酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機
物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩
化メチレン/酢酸エチル=2/1)で単離精製し、(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2,3−ジブロモプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン6.31gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,29(s,3H),1.55(s,3H),2.7
0−3.12(m,5H),3.12−3.32(m,
2H),3.40−3.68(m,2H),3.73−
3.96(m,3H),4.16−4.29(m,1
H),5.88(d,1H),6.90(d,1H),
7.28(s,1H),7.47(dd,1H) IR (KBr) cm-1:3425,2225,16
35,1485
【0156】実施例45(化合物No.12及び13) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(1,3−ジニトロキシ−2−プロピル)−1−ピペ
ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン、(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2,3
−ジニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H
−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例44で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2,3−ジブ
ロモプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン68.2gをアセトニトリル1.36Lに
溶解し、この溶液に室温で無水硝酸銀92.4gを加
え、室温で24時間反応させる。反応液に飽和食塩水を
加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、こ
の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮
する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=1/
1)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4
−{2−オキソ−4−(1,3−ジニトロキシ−2−プ
ロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン32.1g及び(3S,4R)−3−ヒドロキシ−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4
−{2−オキソ−4−(2,3−ジニトロキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
10.5gを得る。 (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(1,3−ジニトロキシ−2−プロピル)−1−ピペ
ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン(化合物NO.
12)1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,27(s,3H),1.54(s,3H),2.7
8−3.10(m,3H),3.10−3.27(m,
1H),3.30−3.46(m,2H),3.64
(s,2H),3.70−3.86(m,1H),4.
50−4.64(m,2H),4.66−4.80
(m,2H),5.85(d,1H),6.90(d,
1H),7.27(s,1H),7.47(dd,1
H) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2,3−ジニトロキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン(化合物NO.13)1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,28(s,3H),1.54(s,3H),2.6
8−3.02(m,5H),3.10−3.32(m,
2H),3.35−3.64(m,2H),3.70−
3.85(m,1H),4.58−4.71(m,2
H),4.80−4.94(m,2H),5.33−
5.49(m,1H),5.86(d,1H),6.9
0(d,1H),7.26(s,1H),7.47(d
d,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(1,3−ジニトロキシ−2−プロ
ピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン20.0gをメタノール429mlに溶解し、室温で
4N塩酸−ジオキサン溶液32.2mlを加え、室温で
15分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
として(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(1,3−ジニトロキシ−2−プロピル)−1
−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1
8.3gを得る。上記の反応で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2,3−ジニト
ロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン7.62gをメタノール41mlに溶解
し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶液5.00mlを加
え、室温で30分間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し、白色結晶として(3S,4R)−3−ヒドロキシ−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4
−{2−オキソ−4−(2,3−ジニトロキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
塩酸塩5.70gを得る。
【0157】実施例46(化合物No.269) トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例7で得たトランス−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.69gと3−ブロモ−
1,2−プロパンジオール1.03mlをエタノール1
0mlに懸濁し、この溶液に室温でトリエチルアミン
2.09mlを加え、還流下4時間反応させる。反応液
に0.5N炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停
止した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン(1/1)
混合溶媒で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物
をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸
エチル/メタノール=1/0〜5/1)、次いでシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレ
ン/メタノール=15/1〜10/1)で単離精製し、
トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン1.29gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,26(s,3H),1.52(s,3H),2.3
8−3.59(m,10H),3.63−4.00
(m,4H),4.90−5.30(m,1H),5.
82(d,2H),6.88(d,1H),7.26
(s,1H),7.45(dd,1H) 上記の反応で得たトランス−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.29g
をメタノール34.4mlに溶解し、室温で4N塩酸−
ジオキサン溶液8.20mlを加え、室温で5分間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶としてトラン
ス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2,3−
ジヒドロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.28gを得る。
【0158】実施例47 (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−ベンゾイルオキシ−2−ヒドロキシプロピル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピランの製
造 参考例8で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩16.9gとトリエチルアミン7.
70mlをエタノール50mlに溶解し、次いで1−ベ
ンゾイルオキシ−2,3−エポキシプロパン17.8g
のエタノール(50ml)溶液を加え、室温で47時間
反応させる。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え反応を停止した後、塩化メチレンで抽出を行い、こ
の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で単離精製し、
(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−ベンゾイルオキシ−2−ヒドロキシプロピル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1
5.3gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.27(s,3H),1.53(s,3H),2.5
0−3.72(m,10H),3.79(d,1H),
4.09−4.23(m,1H),4.27−4.47
(m,2H),5.84(d,1H),6.88(d,
1H),7.25(s,1H),7.38−7.49
(m,3H),7.52−7.62(m,1H),8.
01−8.10(m,2H)
【0159】実施例48(化合物No.269) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピランの製造 実施例47で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(3−ベンゾイルオキシ−2−ヒド
ロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン959mgをメタノール10mlに溶解
し、この溶液に室温で無水炭酸カリウム276mgを加
え、室温で1時間反応させる。反応液に水を加えて反応
を停止した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン(1/
1)混合溶媒で抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/
1)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4
−{2−オキソ−4−(2,3−ジヒドロキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
599mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,26(s,3H),1.52(s,3H),2.3
8−3.59(m,10H),3.63−4.00
(m,4H),4.90−5.30(m,1H),5.
82(d,1H),6.88(d,1H),7.26
(s,1H),7.45(dd,1H)
【0160】実施例49(化合物No.372、37
3、268及び269) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(1,3−ビスアセトキシ−2−プロピル)−1−ピ
ペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン、(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2,3
−ビスアセトキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン、(3S,4R)−3−ヒドロ
キシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−4−{2−オキソ−4−(1,3−ジヒドロキシ−
2−プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン及び(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピランの製
造 アルゴン雰囲気下、実施例44で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2,3−ジブ
ロモプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン1.00gをアセトニトリル20mlに溶
解し、この溶液に室温で無水酢酸銀1.34gを加え、
室温で64時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加え
て反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製し、(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(1,3
−ビスアセトキシ−2−プロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピランと(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2,3−ビスア
セトキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピランの混合物0.44gを得る。上記の反応
で得られた(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−
オキソ−4−(1,3−ビスアセトキシ−2−プロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
と(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−
4−(2,3−ビスアセトキシプロピル)−1−ピペラ
ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピランの混合物414m
gをメタノール4.5mlに溶解し、この溶液に室温で
無水炭酸カリウム124mgを加え、室温で2時間反応
させる。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エ
チル−テトラヒドロフラン(1/1)混合溶媒で抽出を
行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機
物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢
酸エチル/メタノール=5/1)で精製し、(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(1,3
−ジヒドロキシ−2−プロピル)−1−ピペラジニル}
−2H−ベンゾ[b]ピランと(3S,4R)−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(2,3−ジヒドロキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピランの混合物(約4/1)290mgを得る。
【0161】実施例50(化合物No.268) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(1,3−ビス−t−ブチルジフェニルシリルオキシ
−2−プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン及び(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロ
ピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例49で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロピル)−1−ピペラジニル}−2H
−ベンゾ[b]ピランと(3S,4R)−3−ヒドロキ
シ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−4−{2−オキソ−4−(2,3−ジヒドロキシプロ
ピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ンの混合物(約4/1)280mgを塩化メチレン5m
lに溶解し、トリエチルアミン305mgを加える。次
いで塩化t−ブチルジフェニルシリル376mgの塩化
メチレン(5ml)溶液を加え、室温で1時間反応させ
た後、ジメチルホルムアミド1mlを加え、2時間反応
させる。更に、4−ジメチルアミノピリジン10mg
と、塩化t−ブチルジフェニルシリル600mgの塩化
メチレン(6ml)溶液を加え、室温で8時間反応させ
る。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反
応を停止した後、塩化メチレンで抽出を行い、この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=10/1〜
0/1)で精製し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4
−{2−オキソ−4−(1,3−ビス−t−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ−2−プロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン314mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.03(s,18),1,27(s,3H),1.5
2(s,3H),2.65−3.08(m,5H),
3.23−3.34(m,1H),3.53−3.62
(m,2H),3.69−3.86(m,5H),5.
84(d,1H),6.88(d,1H),7.23
(s,1H),7.30−7.48(m,13H),
7.58−7.66(m,8H) 上記の反応で得られた(3S,4R)−3−ヒドロキシ
−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
4−{2−オキソ−4−(1,3−ビス−t−ブチルジ
フェニルシリルオキシ−2−プロピル)−1−ピペラジ
ニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン314mgをテトラ
ヒドロフラン10mlに溶解し、この溶液に室温で1M
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドテトラヒ
ドロフラン溶液1.47mlを加え、室温で4.5時間
反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエーテル及
び1N塩酸水溶液を加え、1N塩酸水溶液で抽出を行
い、この水層を減圧下濃縮する。この得られた残渣をH
P−20樹脂カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水
/メタノール=100/0〜0/100)で精製し、
(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)−1−ピペ
ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン142mgを得
る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,26(s,3H),1.52(s,3H),2.3
0−4.22(m,14H),4.96−5.18
(m,1H),5.81(d,1H),6.87(d,
1H),7.29(s,1H),7.44(dd,1
H)
【0162】実施例51 (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−ベンゾイルオキシ−2−メタンスルホニルオキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン及び(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(3−ベンゾイルオキシ−2−ブロ
モプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例47で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−ベンゾイ
ルオキシ−2−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン0.96gを塩化メチ
レン10mlに溶解し、トリエチルアミン0.42ml
を加える。次いで、この溶液に0℃で塩化メタンスルホ
ニル0.17mlを滴下し、0℃で30分間反応させ
る。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
で抽出を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別
し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物として(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−ベ
ンソイルオキシ−2−メタンスルホニルオキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
1.14gを得る。アルゴン雰囲気下、上記の反応で得
た粗(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(3−ベンソイルオキシ−2−メタンスルホニ
ルオキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピラン1.14gをテトラヒドロフラン10m
lに溶解し、この溶液に室温で無水臭化リチウム324
mgを加え、還流下3時間反応させる。反応液に水を加
えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮
する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/
1)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4
−{2−オキソ−4−(3−ベンソイルオキシ−2−ブ
ロモプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン0.63gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),2.6
1−3.86(m,10H),4.27−4.42
(m,1H),4.56−4.81(m,2H),5.
86(d,1H),6.89(d,1H),7.27
(s,1H),7.40−7.53(m,3H),7.
54−7.66(m,1H),8.00−8.11
(m,2H)
【0163】実施例52 (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(1−ベンゾイルオキシ−3−ニトロキシ−2−プロ
ピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン及び(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(3−ベンゾイルオキシ−2−ニトロキシプロ
ピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、実施例51で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−ベンゾイ
ルオキシ−2−ブロモプロピル)−1−ピペラジニル}
−2H−ベンゾ[b]ピラン4.88gをアセトニトリ
ル90mlに溶解し、この溶液に室温で無水硝酸銀3.
06gを加え、室温で17時間反応させる。反応液に飽
和食塩水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/酢酸
エチル=1/1)で単離精製し、(3S,4R)−3−
ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−4−{2−オキソ−4−(1−ベンゾイルオ
キシ−3−ニトロキシ−2−プロピル)−1−ピペラジ
ニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.71g及び(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(3−ベンゾイルオキシ−2−ニトロキシプロピル)−
1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン0.9
9gを得る。 (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(1−ベンゾイルオキシ−3−ニトロキシ−2−プロ
ピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.53(s,3H),2.7
6−3.86(m,8H),4.34−4.53(m,
2H),4.54−4.72(m,2H),4.73−
4.86(m,1H),5.84(d,1H),6.8
7(d,1H),7.27(s,1H),7.40−
7.54(m,3H),7.56−7.67(m,1
H),7.99−8.07(m,2H) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−ベンゾイルオキシ−2−ニトロキシプロピル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.27(s,3H),1.54(s,3H),2.5
9−3.07(m,5H),3.18−3.86(m,
5H),4.41−4.55(m,2H),4.63−
4.77(m,2H),5.47−5.63(m,1
H),5.85(d,1H),6.89(d,1H),
7.26(s,1H),7.41−7.52(m,3
H),7.55−7.65(m,1H),7.97−
8.06(m,2H)
【0164】実施例53(化合物No.16) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−ヒドロキシ−2−ニトロキシプロピル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩
酸塩の製造 実施例52で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(3−ベンゾイルオキシ−2−ニト
ロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン944mgをメタノール9mlに溶解し、
この溶液に室温で無水炭酸カリウム249mgを加え、
室温で30分間反応させる。反応液に水を加えて反応を
停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で単離精製
し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(3−ヒドロキシ−2−ニトロキシプロピル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン61
2mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,27(s,3H),1.54(s,3H),2.5
3−3.12(m,5H),3.24−3.43(m,
3H),3.53−4.02(m,5H),5.18−
5.33(m,1H),5.81(d,1H),6.8
9(d,1H),7.24(s,1H),7.46(d
d,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(3−ヒドロキシ−2−ニトロキシ
プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピラン612mgをメタノール3.5mlに溶解し、室
温で4N塩酸−ジオキサン溶液0.44mlを加え、室
温で5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結
晶として(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
キソ−4−(3−ヒドロキシ−2−ニトロキシプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
塩酸塩590mgを得る。
【0165】実施例54(化合物No.14) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(1−ヒドロキシ−3−ニトロキシ−2−プロピル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及び
その塩酸塩の製造 実施例52で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(1−ベンゾイルオキシ−3−ニト
ロキシ−2−プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−
ベンゾ[b]ピラン1.68gをメタノール32mlに
溶解し、この溶液に室温で無水炭酸カリウム442mg
を加え、室温で1時間反応させる。反応液に水を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/酢
酸エチル=1/9)で単離精製し、(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(1−ヒドロキシ
−3−ニトロキシ−2−プロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン1.24gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1,29(s,3H),1.53(s,3H),2.5
6−3.17(m,5H),3.27−3.44(m,
1H),3.58−3.85(m,4H),4.15−
4.31(m,1H),4.50−4.75(m,2
H),4.95−5.05(m,1H),5.82
(d,1H),6.87(d,1H),7.28(s,
1H),7.44(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(1−ヒドロキシ−3−ニトロキシ
−2−プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン0.96gをメタノール5.5mlに溶解
し、室温で4N塩酸−ジオキサン溶液0.69mlを加
え、室温で5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
白色結晶として(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(1−ヒドロキシ−3−ニトロキシ
−2−プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩1.11gを得る。
【0166】実施例55(化合物No.15) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシプロピル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩
酸塩の製造 参考例8で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩1.69gとトリエチルアミン0.
77mlをエタノール4mlに溶解し、次いで1−ニト
ロキシ−2,3−エポキシプロパン1.19gのエタノ
ール(6ml)溶液を加え、室温で20時間反応させ
る。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応
を停止した後、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。
この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=1/6)で
単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2
−オキソ−4−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシプロ
ピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン1.93gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.27(s,3H),1.54(s,3H),2.4
9−3.08(m,4H),3.16−3.85(m,
6H),4.05−4.19(m,2H),4.38−
4.50(m,1H),4.53−4.65(m,1
H),5.83(d,1H),6.89(d,1H),
7.27(s,1H),7.46(dd,2H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシ
プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピラン1.90gをメタノール11mlに溶解し、室温
で4N塩酸−ジオキサン溶液1.36mlを加え、室温
で5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶
として(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
ソ−4−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシプロピル)
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸
塩1.92gを得る。
【0167】実施例56(化合物No.31) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシプロピル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及びその塩
酸塩、メタンスルホン酸塩の製造 実施例9又は12で得た6−シアノ−2,2−ジメチル
−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン塩酸塩305mgとトリエチルアミン
0.13mlをエタノール10mlに溶解し、次いで1
−ニトロキシ−2,3−エポキシプロパン241mgの
エタノール(1ml)溶液を加え、室温で20時間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び
水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:酢酸エチル)で単離精製し、6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ヒドロキ
シ−3−ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン274mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.53(s,6H),2.57−2.74(m,2
H),2.81−3.12(m,3H),3.26−
3.68(m,4H),4.04−4.19(m,1
H),4.41−4.54(m,1H),4.58−
4.69(m,1H),5.73(d,1H),6.8
8(d,1H),7.14(d,1H),7.44(d
d,2H) 上記の反応で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシ
プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピラン266mgをエタノール4mlに溶解し、室温で
4N塩酸−ジオキサン溶液0.30mlを加え、室温で
5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色結晶と
して6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ
−4−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシプロピル)−
1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩
273mgを得る。上記の反応で得た6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(2−ヒドロキ
シ−3−ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピラン200mgをエタノール5m
lに溶解し、室温でメタンスルホン酸48.2mgを加
え、室温で5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
白色結晶として6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシ
プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
ピランメタンスルホン酸塩214mgを得る。
【0168】参考例57 (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−カルボキシプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピランおよびその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩6.00g、無水炭酸
カリウム7.36gをジメチルホルムアミド10mlに
懸濁し、4−ブロモ酪酸エチル5.22gを加えて室温
で15時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=
7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン=
1/1〜1/0次いで酢酸エチル/メタノール=50/
1〜10/1)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−{2−オキソ−4−(3−エトキシカルボ
ニルプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン6.20gを得る。上記で得られた(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(3−エトキシカルボニルプロピル)−1−ピペラジニ
ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン6.00gにメタノー
ル20mlと10%水酸化カリウム18mlを室温で7
0分間反応させる。反応液を濃塩酸で中和し減圧下濃縮
する。さらに、メタノール、アセトンを順次加え減圧下
濃縮し、アセトンを加え、無機物をろ別し、ろ液を減圧
下濃縮する。この得られた残渣にメタノール10ml、
4N塩酸/ジオキサン5mlを加え減圧下濃縮し、酢酸
エチル100mlを加えろ別し、白色結晶として(3
S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−
(3−カルボキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2
H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩5.39gを得る。1 H−NMR (200MHz,CD3 OD ) δ:
1.27(s,3H),1.52(s,3H),1.7
7−1.92(m,2H),2.38(t,2H),
2.55(t,2H),2.82−3.06(m,2
H),3.24−3.52(m,5H),3.85
(d,1H),5.81(d,1H),6.93(d,
1H),7.33(s,1H),7.53(dd,1
H)
【0169】参考例58 (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−4
−カルボキシメチル−1−ピペラジニル)−2H−ベン
ゾ[b]ピランおよびその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩5.00g、無水炭酸
カリウム6.13gをジメチルホルムアミド10mlに
懸濁し、ブロモ酢酸メチル3.63gを加えて室温で1
7.5時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=
7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/
1〜1/0、次いで酢酸エチル/メタノール=5/1)
で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
(2−オキソ−4−メトキシカルボニルメチル)−1−
ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン4.35g
を得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.55(s,3H),2.7
7−3.06(m,5H),3.29−3.50(m,
4H),3.64−3.86(m,4H),5.87
(d,1H),6.89(d,1H),7.27(s,
1H),7.45(dd,1H) 上記で得られた(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
(2−オキソ−4−メトキシカルボニルメチル−1−ピ
ペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン4.65gに
メタノール10mlと20%水酸化カリウム12mlを
室温で100分間反応させる。反応液を濃塩酸で中和し
減圧下濃縮する。さらに、アセトンを加え減圧下濃縮
し、アセトンを加え、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃
縮する。この得られた残渣にメタノール10ml、4N
塩酸/ジオキサン5mlを加え減圧下濃縮し、酢酸エチ
ル100mlを加えろ別し、白色結晶として(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−4−カルボキ
シメチル−1−ピペラジニル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン塩酸塩5.03gを得る。1 H−NMR (200MHz,CD3 OD ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),3.1
8−3.34(m,2H),3.60−4.47(m,
8H),5.84(d,1H),6.96(d,1
H),7.40−7.60(m,2H)
【0170】実施例59(化合物No.435) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−{3−(2−ニトロキシエチル)−オキシカルボニル
プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]
ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例57で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−カルボキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩400mgと無水炭酸カリウム42
8mgをジメチルホルムアミド3mlに懸濁し、2−ニ
トロキシエチルブロマイド 351mgを加えて室温で
19時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=
7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン=
1/1〜1/0、次いで酢酸エチル/メタノール=10
0/1〜50/1)で単離精製し、(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−(3−ニト
ロキシエチル)−オキシカルボニルプロピル}−1−ピ
ペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン315mgを
得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),1.7
7−1.93(m,2H),2.43(t,2H),
2.49(t,2H),2.73−2.96(m,3
H),3.16−3.48(m,4H),3.75−
3.85(m,1H),4.35−4.40(m,2
H),4.67−4.72(m,2H),5.87
(d,1H),6.92(d,1H),7.28(s,
1H),7.46(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−{3−(3−ニトロキシエチル)−
オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2
H−ベンゾ[b]ピラン315mgを塩化メチレン2m
lに溶解、室温でメタンスルホン酸70mgを加え、室
温で30分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル10mlを加え結晶化させ、白色結晶の(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−
(3−ニトロキシエチル)−オキシカルボニルプロピ
ル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン
メタンスルホン酸塩225mgを得る。 IR (KBr) cm-1:3350,2950,23
40,2230,1740,1650,1280
【0171】実施例60(化合物No.439) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−{3−(3−ニトロキシプロピル)−オキシカルボニ
ルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ
[b]ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例57で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−カルボキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン515mgと無水炭酸カリウム367mg
をジメチルホルムアミド4mlに懸濁し、3−ニトロキ
シプロピルブロマイド245mgを加えて室温で23時
間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=7)を加
えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン=1/1
〜1/0)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロ
キシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−4−〔2−オキソ−4−{3−(3−ニトロキシプ
ロピル)オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニ
ル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン387mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),1.7
8−1.92(m,2H),2.03−2.15(m,
2H),2.40(t,2H),2.49(t,2
H),2.77−2.98(m、3H),3.18−
3.58(m,4H),3.75−3.83(m,1
H),4.20(t,2H),4.57(t,2H),
5.86(d,1H),6.89(d,1H),7.2
7(s,1H),7.45(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−{3−(3−ニトロキシプロピル)
オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2
H−ベンゾ[b]ピラン387mgをエタノール5ml
に溶解し、室温でメタンスルホン酸70mgを加え、室
温で30分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル15mlを加え結晶化させ、白色結晶の(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−
(3−ニトロキシプロピル)オキシカルボニルプロピ
ル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン
メタンスルホン酸塩393mgを得る。 IR (KBr) cm-1:3390,2990,23
30,2230,1740,1650,1280
【0172】実施例61(化合物No.443) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−{3−(2−ニトロキシプロピル)オキシカルボニル
プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]
ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例57で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−カルボキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩400mgと無水炭酸カリウム42
8mgをジメチルホルムアミド3mlに懸濁し、2−ニ
トロキシプロピルブロマイド380mgを加えて室温で
19時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=
7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン=
1/1〜1/0、次いで酢酸エチル/メタノール=10
/1)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ
−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
4−〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシプロピ
ル)オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕
−2H−ベンゾ[b]ピラン170mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.40(d,3H),1.5
4(s,3H),1.72(s,1H),1.78−
1.92(m,2H),2.42(t,2H),2.4
8(t,2H),2.76−2.92(m,2H),
3.10−3.49(m,4H),3.75−3.86
(m,1H),4.05−4.17(m,1H),4.
29−4.40(m,1H),5.31−5.40
(m,1H),5.88(d,1H),6.90(d,
1H),7.27(s,1H),7.46(dd,1
H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシプロピル)
オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2
H−ベンゾ[b]ピラン135mgを塩化メチレン1m
lに溶解、室温でメタンスルホン酸30mgを加え、室
温で30分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル1mlを加え結晶化させ、白色結晶の(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−
(2−ニトロキシプロピル)オキシカルボニルプロピ
ル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン
メタンスルホン酸塩145mgを得る。 IR (KBr) cm-1:3400,2950,23
50,2250,1740,1640,1280
【0173】実施例62(化合物No.431) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−(3−ニトロキシプロピル)オキシカルボニルメチル
−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン及び
そのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例58で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−カルボキシメチ
ル−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩
酸塩350mgと無水炭酸カリウム368mgをジメチ
ルホルムアミド7mlに懸濁し、3−ニトロキシプロピ
ルブロマイド245mgを加えて室温で20時間反応さ
せる。反応液にリン酸緩衝液(pH=7)を加えて反応
を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン=1/1〜1/0、
次いで酢酸エチル/メタノール=10/1)で単離精製
し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキ
ソ−4−(3−ニトロキシプロピル)オキシカルボニル
メチル−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン289mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.29(s,3H),1.54(s,3H),2.0
6−2.18(m,2H),2.70−3.09(m,
4H),3.19−3.89(m,6H),4.28
(d,2H),4.57(d,2H),5.89(d,
1H),6.90(d,1H),7.30(s,1
H),7.46(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−(3−ニトロキシプロピル)−オキ
シカルボニルメチル−1−ピペラジニル〕−2H−ベン
ゾ[b]ピラン289mgをメタノール5mlに溶解
し、室温でメタンスルホン酸65mgを加え、室温で3
0分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、ヘキサン1
0mlと酢酸エチル10mlを加え結晶化させ、白色結
晶の(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキ
ソ−4−(3−ニトロキシプロピル)オキシカルボニル
メチル−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラ
ンメタンスルホン酸塩259mgを得る。 IR (KBr) cm-1:3400,2950,23
40,2240,1740,1650,1280
【0174】実施例63(化合物No.455) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−{3−(2−ニトロキシエチルアミノカルボニル)プ
ロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例57で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−カルボキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩610mgを塩化メチレン8mlに
溶解し、N,N´−カルボニルジイミダゾール292m
gを加え室温で30分間反応させた。次に、2−ニトロ
キシエチルアミン塩酸塩322mgとトリエチルアミン
0.55mlを加え、室温で18時間反応させる。反応
液に水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出を行
い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール
=25/1〜4/1)で精製し、さらに、エーテル10
mlで還流下、懸濁精製をして、白色結晶の(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−
(2−ニトロキシエチルアミノカルボニル)−プロピ
ル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン
266mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),1.7
8−1.96(m,2H),2.32(d,2H),
2.50(d,2H),2.57−2.65(m,1
H),2.75−2.93(m,2H),3.18−
3.50(m,5H),3.57−3.65(m,2
H),3.80(d,1H),4.66(t,2H),
5.86(d,1H),6.36−6.42(m,1
H),6.90(d,1H),7.46(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシエチルアミ
ノカルボニル)プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H
−ベンゾ[b]ピラン266mgを塩化メチレン5ml
に溶解し、室温でメタンスルホン酸54mgを加え、室
温で30分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テルを加えて結晶化させ、白色結晶の(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−(2−ニ
トロキシエチルアミノカルボニル)プロピル}−1−ピ
ペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピランメタンスルホ
ン酸塩326mgを得る。 IR (KBr) cm-1:3300,2940,23
10,2210,1630,1480,1270
【0175】実施例64(化合物No.441) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−{3−(3−ヒドロキシプロピル)オキシカルボニル
プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]
ピラン及びその塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例57で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−カルボキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩400mgと無水炭酸カリウム39
1mgをジメチルホルムアミド2mlに懸濁し、3−ブ
ロモプロパノール215mgを加えて室温で14.5時
間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=7)を加
えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮す
る。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/
1〜5/1)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒド
ロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−4−〔2−オキソ−4−{3−(3−ヒドロキシ
プロピル)オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジ
ニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン189mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CD3 OD ) δ:
1.29(s,3H),1.54(s,3H),1.8
0−1.92(m,2H),1.99−2.17(m,
2H),2.53(t,2H),3.27−3.35
(m,6H),3.63(t,4H),3.89(d,
1H),4.15−4.25(m,4H),5.82
(d,1H),6.96(d,1H),7.48−7.
58(m,2H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−{3−(3−ヒドロキシプロピル)
オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2
H−ベンゾ[b]ピラン189mgを塩化メチレン2m
lに溶解して4N塩酸−ジオキサン溶液1mlを加え、
室温で5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、白色
結晶として(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−
オキソ−4−{3−(3−ヒドロキシプロピル)オキシ
カルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン塩酸塩146mgを得る。
【0176】実施例65(化合物No.433) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−(3−ヒドロキシプロピル)オキシカルボニルメチル
−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン及び
その塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例58で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−(2−オキソ−4−カルボキシメチ
ル−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン塩
酸塩350mgと無水炭酸カリウム368mgをジメチ
ルホルムアミド2mlに懸濁し、3−ブロモプロパノー
ル247mgを加えて室温で14.5時間反応させる。
反応液にリン酸緩衝液(pH=7)を加えて反応を停止
し、酢酸エチルで抽出を行い、この有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その後、
無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:酢酸エチル/メタノール=1/0〜10/1)で単
離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−
オキソ−4−(3−ヒドロキシプロピル)オキシカルボ
ニルメチル−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]
ピラン147mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CD3 OD ) δ:
1.29(s,3H),1.54(s,3H),1.8
6−1.99(m,2H),2.89(s,1H),
3.03(s,1H),3.23−3.36(m,3
H),3.77(t,4H),3.89(d,1H),
4.30−4.43(m,5H),5.86(d,1
H),6.92(d,1H),7.48−7.58
(m,2H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−(3−ヒドロキシプロピル)オキシ
カルボニルメチル−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ
[b]ピラン147mgをメタノール3mlに溶解し、
室温で4N塩酸−ジオキサン溶液0.50mlを加え、
室温で5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、酢酸
エチルを加えて白色結晶として(3S,4R)−3−ヒ
ドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−〔2−オキソ−4−(3−ヒドロキシプロ
ピル)オキシカルボニルメチル−1−ピペラジニル〕−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩85mgを得る。
【0177】実施例 66(化合物No.285) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−ブロモプロピル)−1−ピペラジニル}−2H
−ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、参考例8で得た(3S,4R)−3
−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.351g、無水炭
酸カリウム1.658gをジメチルホルムアミド5ml
に懸濁し、1,3−ジブロモプロパン4.845gを加
えて室温で19時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液
(pH=7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出
を行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/塩化メ
チレン=1/1〜1/0、次いで酢酸エチル/メタノー
ル=30/1〜10/1)で単離精製し、(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−ブ
ロモプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン0.89gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),1.8
5−1.90(m,1H),2.00−2.23(m,
2H),2.68(t,2H),2.77−2.96
(m,2H)3.18−3.53(m,6H),3.7
7−3.86(m,1H),5.87(d,1H),
6.89(d,1H),7.29(s,1H),7.4
6(dd,1H)
【0178】実施例 67(化合物No.463) (3S,4R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−{3−(2−ニトロキシエチルアミノ)−プロピル}
−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン及び
その塩酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、実施例66で得た(3S,4R)−
3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−ブロモプ
ロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン260mg、無水炭酸カリウム255mgをジメチ
ルホルムアミド2mlに溶解し、2−ニトロキシエチル
アミン塩酸塩150mgを加えて室温で5時間反応させ
る。反応液にリン酸緩衝液(pH=7)を加えて反応を
停止し、塩化メチレンで抽出を行い、この有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。この得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1〜15/
1)で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=20/1〜5
/1)で単離精製し、(3S,4R)−3−ヒドロキシ
−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
4−〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシエチル
アミノ)プロピル}−1−ピペラジニル}−2H−ベン
ゾ[b]ピラン86mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(s,3H),1.54(s,3H),1.7
1−1.85(m,2H),2.52(d,2H),
2.58−2.98(m,4H),3.17−3.40
(m,6H),3.59(d,2H),3.77−3.
85(m,1H),4.35(d,2H),5.87
(d,1H),6.90(d,1H),7.28(s,
1H),7.46(dd,1H) 上記の反応で得た(3S,4R)−3−ヒドロキシ−6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシエチルアミ
ノ)プロピル}−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン86mgを塩化メチレン3mlに溶解し、
室温で4N塩酸−ジオキサン溶液0.50mlを加え、
室温で5分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テルを加えて減圧下濃縮し、白色結晶として(3S,4
R)−3−ヒドロキシ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−
(2−ニトロキシエチルアミノ)プロピル}−1−ピペ
ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン2塩酸塩85m
gを得る。 IR (KBr) cm-1:3400,2940,23
10,2210,1720,1650,1480,12
60
【0179】参考例68 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4
−(3−カルボキシプロピル)−1−ピペラジニル}−
2H−ベンゾ[b]ピランの製造 アルゴン雰囲気下、実施例9で得た6−シアノ−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン塩酸塩1.27gと無水炭酸
カリウム1.66gをジメチルホルムアミド5mlに懸
濁し、エチル−4−ブロモ酪酸1.56gを加えて室温
で19時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=
7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/
2〜1/0、次いで酢酸エチル/メタノール=50/1
〜10/1)で単離精製し、6−シアノ−2,2−ジメ
チル−4−{2−オキソ−4−(3−エトキシカルボニ
ルプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン1.22gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.28(t,3H),1.52(s,6H),1.8
0−1.95(m,2H),2.41(t,2H),
2.52(t,2H),2.78(s,1H),2.9
6(s,1H),3.18−3.65(m,4H),
4.15(q,2H),5.70(s,1H),6.8
7(d,1H),7.15(d,1H),7.43(d
d,1H) 上記で得られた6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
{2−オキソ−4−(3−エトキシカルボニルプロピ
ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
1.22gにメタノール5mlと10%水酸化カリウム
3mlを室温で40分間反応させる。反応液を濃塩酸で
中和し減圧下濃縮する。濃縮残渣に酢酸エチル10m
l、ヘキサン25mlを加え室温で30分撹拌後、ろ取
し、更に、結晶を水10mlで室温下30分撹拌後、ろ
取し、アセトン20mlに溶解し、4N塩酸/ジオキサ
ン1mlを加え減圧下濃縮し、白色結晶として6−シア
ノ−2,2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−
カルボキシプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン塩酸塩2.50gを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.41(s,6H),2.14−2.24(m,2
H),2.53−2.62(m,2H),3.40−
3.60(m,2H),3.70(s,2H)3.80
−4.25(m,4H),5.85(s,1H),6.
79(d,1H),7.26(s,1H),7.38
(d,1H)
【0180】実施例69(化合物No.432) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−{3−(3−ニトロキシプロピル)オキシカルボニル
プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]
ピラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例68で得た6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−カルボキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩300mgと無水炭酸カリウム34
0mgをジメチルホルムアミド7mlに懸濁し、3−ニ
トロキシプロピルブロマイド272mgを加えて室温で
3.7時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=
7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン/塩化
メチレン=1/2/1〜1/0/1、次いで塩化メチレ
ン/メタノール=10/1)で単離精製し、6−シアノ
−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−
(3−ニトロキシプロピル)オキシカルボニルプロピ
ル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン
130mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.52(s,6H),1.81−1.90(m,2
H),2.04−2.16(m,2H),2.34
(t,2H),2.52(t,2H),2.76−2.
96(m,2H),3.30(d,2H),3.38−
3.57(m,2H),4.21(t,2H),4.5
7(t,2H),5.80(s,1H),6.87
(d,1H),7.15(d,1H),7.43(d
d,1H) 上記の反応で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−{3−(3−ニトロキシプロピル)
オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2
H−ベンゾ[b]ピラン130mgを酢酸エチル5ml
に溶解し、室温でメタンスルホン酸28mgを加え、室
温で30分間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、エー
テル5ml加え減圧下濃縮し、白色結晶の6−シアノ−
2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4−{3−(3
−ニトロキシプロピル)オキシカルボニルプロピル}−
1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピランメタン
スルホン酸塩146mgを得る。 IR (KBr) cm-1:3000,2350,22
50,1740,1640,1490,1280
【0181】実施例70(化合物No.456) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−{3−(2−ニトロキシエチルアミノカルボニル)プ
ロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例68で得た6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−カルボキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩500mgを塩化メチレン8mlに
溶解し、N,N´−カルボニルジイミダゾール263m
gを加え室温で5分間反応させた。次に、2−ニトロキ
シエチルアミン塩酸塩290mgとトリエチルアミン
0.4mlを加え、室温で14.5時間反応させる。反
応液に水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出を
行い、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を
減圧下濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノー
ル=50/1〜10/1)単離精製し、6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキ
ソ−4−{3−(2−ニトロシキエチルアミノカルボニ
ル)プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ
[b]ピラン183mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.52(s,6H),1.82−1.96(m,2
H),2.33(t,2H),2.53(t,2H),
2.80−2.88(m,2H),3.30(s,2
H),3.40−3.53(m,2H),3.63
(q,2H),4.57(t,2H),5.72(s,
1H),6.12−6.18(m,1H),6.87
(d,1H),7.16(d,1H),7.43(d
d,1H) 上記の反応で得た6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシエチルアミ
ノカルボニル)プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H
−ベンゾ[b]ピラン183mgを酢酸エチル2.5m
lとエーテル2.5mlに溶解し、室温でメタンスルホ
ン酸38mgを加え、室温で30分間反応させる。反応
液を減圧下濃縮し、エーテルを加え結晶化させ、白色結
晶の6−シアノ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ
−4−{3−(2−ニトロキシエチルアミノカルボニ
ル)プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ
[b]ピランメタンスルホン酸塩217mgを得る IR (KBr) cm-1:2930,2310,22
10,1640,1280,1190
【0182】実施例71(化合物No.428) 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−〔2−オキソ−4
−{3−(2−ニトロキシエチル)オキシカルボニルプ
ロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン及びそのメタンスルホン酸塩の製造 アルゴン雰囲気下、参考例68で得た6−シアノ−2,
2−ジメチル−4−{2−オキソ−4−(3−カルボキ
シプロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ
[b]ピラン塩酸塩225mgと無水炭酸カリウム25
3mgをジメチルホルムアミド3mlに懸濁し、2−ニ
トロキシエチルブロマイド186mgを加えて室温で2
1.5時間反応させる。反応液にリン酸緩衝液(pH=
7)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出を行い、
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。その後、無機物をろ別し、ろ液を減圧下
濃縮する。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/
1〜1/0、次いで酢酸エチル/メタノール=50/1
〜25/1)で単離精製し、6−シアノ−2,2−ジメ
チル−4−〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシ
エチル)オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニ
ル〕−2H−ベンゾ[b]ピラン192mgを得る。1 H−NMR (200MHz,CDCl3 ) δ:
1.52(s,6H),1.81−1.90(m,2
H),2.42−2.56(m,4H),2.70−
2.90(m,2H),3.30−3.31(m,2
H),3.39−3.57(m,2H),4.37−
4.41(m,2H),4.67−4.72(m,2
H),5.71(s,1H),6.87(d,1H),
7.15(d,1H),7.43(dd,1H)
【0183】
【発明の効果】本発明の化合物は、PCO作用を有し、
又、そのうちのいくつかはNOによる作用も併せ持って
おり、新たな循環系薬剤、抗痙攣剤等として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 ACD ACV

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式[1] 【化1】 [式中、R1 はシアノ基、ニトロ基、炭素数1〜3個の
    ハロゲノ低級アルキル基、又は−SO2 −R20基(ここ
    でR20は炭素数1〜6個の低級アルキル基、又はアリー
    ル基を示す)、R2 はX基(ここでXはハロゲンを示
    す)、又は−OA基(ここでAは水素原子、ニトロ基、
    炭素数1〜6個の低級アシル基、アリールアシル基、炭
    素数1〜6個の低級アルキルスルホニル基、アリールス
    ルホニル基、炭素数1〜6個の低級アルキル基、アリー
    ル基、アリールアルキル基、テトラヒドロピラニル基、
    炭素数1〜6個の低級アルコキシカルボニル基、アリー
    ルアルコキシカルボニル基、又はシリル基を示す)、R
    3 は水素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一緒になっ
    て1つの結合を形成する。R4 は水素原子、Z基(ここ
    でZは炭素数1〜6個の低級アルコキシカルボニル基、
    アリールアルコキシカルボニル基を示す)、W基(ここ
    でWは直鎖、又は分枝鎖状の炭素数2〜6個の低級アル
    ケニル基を示す)、−Y1 −Vn基(ここでY1 は炭素
    数1〜18個の(ポリ)メチレン基(但し、炭素数1〜
    3個の低級アルキル基で置換されていてもよい)、又は
    炭素数2〜6個の低級アルケニレン基を示す。VはX基
    又は−OA基を示し、nは1〜3の整数であり、V基は
    1 基のどの炭素原子に結合してもよい。又、X、Aは
    前記と同じ意味を示すが、nが2以上の場合には、各々
    のV基は同一か、或いはお互いに異なった基であっても
    よい。)、又は−Y1 −T−Y2 −Vn基(ここでY1
    は前記と同じ意味をを示す。Tはエステル、アミノ又は
    アミド結合を示し、Y2 は炭素数1〜6個の(ポリ)メ
    チレン基(但し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置
    換されていてもよい)、又は炭素数2〜6個の低級アル
    ケニレン基を示す。VはX基又は−OA基を示し、nは
    1〜3の整数であり、V基はY2 基のどの炭素原子に結
    合してもよい。又、X、Aは前記と同じ意味を示すが、
    nが2以上の場合には、各々のV基は同一か、或いはお
    互いに異なった基であってもよい。)を示す。但し、R
    1 がシアノ基である場合、R4 は水素原子以外の基であ
    る。]で表わされるクロマン誘導体、又はその製薬上許
    容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項2】R1 がシアノ基、R2 がX基(ここでXは
    ハロゲンを示す)、又は−OA基(ここでAは水素原
    子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低級アシル基、アリー
    ルアシル基、炭素数1〜6個の低級アルキルスルホニル
    基、アリールスルホニル基、又はシリル基を示す)、R
    3 が水素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一緒になっ
    て1つの結合を形成し、R4 がW基(ここでWは直鎖、
    又は分枝鎖状の炭素数2〜6個の低級アルケニル基を示
    す)、−Y1 −Vn基(ここでY1 は炭素数1〜18個
    の(ポリ)メチレン基(但し、炭素数1〜3個の低級ア
    ルキル基で置換されていてもよい)、又は炭素数2〜6
    個の低級アルケニレン基を示す。VはX基又は−OA基
    を示し、nは1〜3の整数であり、V基はY1 基のどの
    炭素原子に結合してもよい。又、X、Aは前記と同じ意
    味を示すが、nが2以上の場合には、各々のV基は同一
    か、或いはお互いに異なった基であってもよい。)又は
    −Y1 −T−Y2 −Vn基(ここでY1 は前記と同じ意
    味をを示す。Tはエステル、アミノ又はアミド結合を示
    し、Y2 は炭素数1〜6個の(ポリ)メチレン基(但
    し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置換されていて
    もよい)、又は炭素数2〜6個の低級アルケニレン基を
    示す。VはX基又は−OA基を示し、nは1〜3の整数
    であり、V基はY2 基のどの炭素原子に結合してもよ
    い。又、X、Aは前記と同じ意味を示すが、nが2以上
    の場合には、各々のV基は同一か、或いはお互いに異な
    った基であってもよい。)である請求項1のクロマン誘
    導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  3. 【請求項3】R1 がシアノ基、R2 が−OA基(ここで
    Aは水素原子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低級アルキ
    ルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示す)、
    3 が水素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一緒にな
    って1つの結合を形成し、R4 が−Y1 −Vn基(ここ
    でY1 が炭素数1〜18個の(ポリ)メチレン基(但
    し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置換されていて
    もよい)、又は炭素数2〜6個の低級アルケニレン基を
    示す。VがX基又は−OA基を示し、nは1〜3の整数
    であり、V基はY1 基のどの炭素原子に結合してもよ
    い。又、Xはハロゲンを示し、Aは前記と同じ意味を示
    すが、nが2以上の場合には、各々のV基は同一か、或
    いはお互いに異なった基であってもよい。)である請求
    項1のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付
    加塩。
  4. 【請求項4】R1 がシアノ基、R2 が水酸基、R3 が水
    素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一緒になって1つ
    の結合を形成し、R4 が−Y1 −Vn基(ここでY1
    エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、ブチレン
    基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オク
    チレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシレン基、
    ドデシレン基、トリデシレン基、テトラデシレン基、ペ
    ンタデシレン基、ヘキサデシレン基、ヘプタデシレン
    基、又はオクタデシレン基を示す。Vが−OA基を示
    し、nは1〜3の整数であり、V基はY1 基のどの炭素
    原子に結合してもよい。又、Aが水素原子、又はニトロ
    基を示すが、nが1の場合にはAはニトロ基を示し、n
    が2以上の場合には、各々のV基は同一か、或いはお互
    いに異なった基であってもよいが、少なくとも1つ以上
    のV基においてAはニトロ基である)である請求項1の
    クロマン誘導体、又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  5. 【請求項5】R1 がシアノ基、R2 が−OA基(ここで
    Aは水素原子、ニトロ基、炭素数1〜6個の低級アルキ
    ルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示す)、
    3 が水素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一緒にな
    って1つの結合を形成し、R4 が−Y1 −T−Y2 −V
    n基〔ここでY1 が炭素数1〜6個の(ポリ)メチレン
    基(但し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置換され
    ていてもよい)、又は炭素数2〜6個の低級アルケニレ
    ン基を示す。Tは、エステル、アミド又はアミノ結合を
    示す。Y2 は炭素数1〜6個の(ポリ)メチレン基(但
    し、炭素数1〜3個の低級アルキル基で置換されていて
    もよい)を示しVがX基又は−OA基を示し、nは1〜
    3の整数であり、V基はY2 基のどの炭素原子に結合し
    てもよい。又、Xはハロゲンを示し、Aは前記と同じ意
    味を示すが、nが2以上の場合には、各々のV基は同一
    か、或いはお互いに異なった基であってもよい。)であ
    る請求項1のクロマン誘導体、又はその製薬上許容し得
    る酸付加塩。
  6. 【請求項6】R1 がシアノ基、R2 が水酸基、R3 が水
    素原子を示すか或いは、R2 とR3 が一緒になって1つ
    の結合を形成し、R4 が−Y1 −T−Y2 −Vn基
    (ここでY1 、Y2 はメチレン基、エチレン基、プロピ
    レン基、トリメチレン基、ブチレン基、ペンチレン基又
    はヘキシレン基を示し、Y1 とY2 は同一か、或いは異
    なった基であってもよい。Tは、エステル、アミド又は
    アミノ結合を示す。Vは−OA基を示し、nは1〜3の
    整数であり、V基はY2 基のどの炭素原子に結合しても
    よい。又、Aが水素原子、又はニトロ基を示すが、nが
    1の場合にはAはニトロ基を示し、nが2以上の場合に
    は、各々のV基は同一か、或いはお互いに異なった基で
    あってもよいが、少なくとも1つ以上のV基においてA
    はニトロ基である)である請求項1のクロマン誘導体、
    又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  7. 【請求項7】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
    3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
    ソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラジニ
    ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し
    得る酸付加塩。
  8. 【請求項8】6−シアノ−2,2−ジメチル−4−{2
    −オキソ−4−(2−ニトロキシエチル)−1−ピペラ
    ジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許
    容し得る酸付加塩。
  9. 【請求項9】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ−
    3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オキ
    ソ−4−(2−ニトロキシプロピル)−1−ピペラジニ
    ル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し
    得る酸付加塩。
  10. 【請求項10】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
    キソ−4−(3−ニトロキシプロピル)−1−ピペラジ
    ニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容
    し得る酸付加塩。
  11. 【請求項11】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
    キソ−4−(6−ニトロキシヘキシル)−1−ピペラジ
    ニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容
    し得る酸付加塩。
  12. 【請求項12】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
    キソ−4−(11−ニトロキシウンデシル)−1−ピペ
    ラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上
    許容し得る酸付加塩。
  13. 【請求項13】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
    キソ−4−(1,3−ジニトロキシ−2−プロピル)−
    1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はそ
    の製薬上許容し得る酸付加塩。
  14. 【請求項14】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
    キソ−4−(2,3−ジニトロキシプロピル)−1−ピ
    ペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬
    上許容し得る酸付加塩。
  15. 【請求項15】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
    キソ−4−(3−ヒドロキシ−2−ニトロキシプロピ
    ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
    又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  16. 【請求項16】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
    キソ−4−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシプロピ
    ル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピラン
    又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  17. 【請求項17】6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
    {2−オキソ−4−(2−ヒドロキシ−3−ニトロキシ
    プロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]
    ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  18. 【請求項18】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−{2−オ
    キソ−4−(1−ヒドロキシ−3−ニトロキシ−2−プ
    ロピル)−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピ
    ラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  19. 【請求項19】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オ
    キソ−4−{3−(2−ニトロキシエチル)オキシカル
    ボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ
    [b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  20. 【請求項20】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オ
    キソ−4−{3−(3−ニトロキシプロピル)オキシカ
    ルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベン
    ゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  21. 【請求項21】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オ
    キソ−4−(3−ニトロキシプロピル)オキシカルボニ
    ルメチル−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ[b]ピ
    ラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  22. 【請求項22】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オ
    キソ−4−{3−(2−ニトロキシプロピル)オキシカ
    ルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベン
    ゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  23. 【請求項23】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オ
    キソ−4−{3−(2−ニトロキシエチルアミノカルボ
    ニル)プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H−ベンゾ
    [b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  24. 【請求項24】トランス−3−ヒドロキシ−6−シアノ
    −3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−〔2−オ
    キソ−4−{3−(2−ニトロキシエチルシアミノ)プ
    ロピル}−1−ピペラジニル}−2H−ベンゾ[b]ピ
    ラン又はその製薬上許容し得る酸付加塩。
  25. 【請求項25】6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
    〔2−オキソ−4−{3−(3−ニトロキシプロピル)
    オキシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2
    H−ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付
    加塩。
  26. 【請求項26】6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
    〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシエチルアミ
    ノカルボニル)プロピル}−1−ピペラジニル〕−2H
    −ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
    塩。
  27. 【請求項27】6−シアノ−2,2−ジメチル−4−
    〔2−オキソ−4−{3−(2−ニトロキシエチル)オ
    キシカルボニルプロピル}−1−ピペラジニル〕−2H
    −ベンゾ[b]ピラン又はその製薬上許容し得る酸付加
    塩。
  28. 【請求項28】請求項1〜27のいずれかの請求項に記
    載のクロマン誘導体又はその製薬上許容し得る酸付加塩
    を含む平滑筋弛緩剤。
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