JP2849128B2 - 炭化水素置換ピロリジノン類 - Google Patents

炭化水素置換ピロリジノン類

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JP2849128B2 JP1261259A JP26125989A JP2849128B2 JP 2849128 B2 JP2849128 B2 JP 2849128B2 JP 1261259 A JP1261259 A JP 1261259A JP 26125989 A JP26125989 A JP 26125989A JP 2849128 B2 JP2849128 B2 JP 2849128B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（NMDA）
の特異的アンタゴニストであるアミノピロリジノン類に
関するものであり、従って卒中、低血糖症、脳性麻脾、
一過性の脳貧血発作、心臓の肺動脈手術又は心搏動停止
中の脳貧血、分娩時の仮死、てんかん、ハンチントン舞
踏病、アルツハイマー病、オリブ橋小脳萎縮、おぼれた
り脊髄や脳の損傷などによる酸素欠乏症及び外因性NMDA
レセプターアゴニストや神経毒による中毒のような病変
症状の結果として生ずる神経変性障害の治療及び／又は
予防に有用である。この化合物はまた抗痙攣薬及び筋弛
緩薬として有用である。
化合物３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−
オンはColl.Czech.Chem.Comm.1959年第24巻1672頁に開
示されており、てんかん及びパーキンソン病の治療に於
ける用途は英国特許第1,041,861号に記載されている。
またHA−966として知られる化合物も、NMDA誘発興奮を
選択的に拮抗することができることが記載されている
（エバンス等ブレーンリサーチ、1978年、第148巻536〜
542頁）。
そこでHA−966の置換誘導体の種類がHA−966自体と比
べてNMDAレセプターアンタゴニスト作用を驚異的に改良
することが今回見い出された。
従って本発明は置換基Ｒ及び−NH2の両方がシス配置
にあるような式（Ｉ）で表わされる化合物又はその医薬
的に使用し得る酸付加塩を提供する。
（式中Ｒはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、
メチルフェニル、メトキシフェニル、ハロフェニル又は
ベンジルを表わしＸは酸素又はイオウを表わす） 化合物（Ｉ）の適当な酸付加塩は医薬的に使用し得る
無機塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、及び医薬的に使用し得る有機酸
付加塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエ
ン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、
メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリ
セロリン酸塩又はグルコース−１−リン酸塩を包含す
る。酸付加塩は半コハク酸塩、塩酸塩、α−ケトグルタ
ル酸塩、α−グリセロリン酸塩又はグルコース−１−リ
ン酸塩が好ましく、特に塩酸塩が好ましい。
優れた特性を示すために、式（Ｉ）の化合物は３位と
４位の基がシス配置にあり即ち両方とも分子の同じ側に
ある。３位及び４位共にキラル中心である場合、本発明
によって構成される個々の異性体は構造（I A）、３−
Ｒ配置及び（I B）、３−Ｓ配置によって表わすことが
できる。
本発明はその異性体並びにラセミ混合物を包含してい
る。好ましい化合物は構造（I A）によって示される３
−Ｒ立体化学を有する。
本発明の具体的化合物はシス−３−アミノ−１−ヒド
ロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン、（3R,4R）
−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン
−２−オン、シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−
エチルピロリジン−２−オン及びその医薬的に使用し得
る酸付加塩を包含する。
また本発明は、本発明の化合物を包含している医薬組
成物を提供する。組成物は、経口、非経口又は直腸投与
に対して錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌
非経口液剤又は懸濁液剤又は坐薬のような単位投薬形態
にあることが好ましい。錠剤のような固体組成物を調製
するために主有効成分を医薬担体、例えば通常の錠剤成
分即ちコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソル
ビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウム又はゴム及び他の医薬賦形
剤例えば水と混合して本発明の化合物又はその無毒性の
医薬的に使用し得る塩の均質な混合物を含む処方前固体
組成物を生成する。これらの処方前組成物が均質と言わ
れる場合、有効成分は組成物中に一様に分散されるの
で、組成物は錠剤、丸剤又はカプセル剤といった均一に
有効な単位投薬形態に容易に小分けすることができるこ
とを意味する。次いでこの処方前固体組成物は本発明の
有効成分約0.1〜500mgを含む上述した種類の単位投薬形
態に小分けされる。錠剤又は丸剤は、延長作用の利点を
生ずる投薬形態を与えるために被覆あるいは配合される
ことができる。例えば錠剤又は丸剤は内部投薬成分と外
部投薬成分を包含することができ後者は前者の上にエン
ベロープの形態にある。この２成分は、胃での崩壊を防
ぐために役立ち内部成分を十二指腸にそのまま通過させ
るか又は放出を遅らせる腸溶層で隔てることができる。
かかる腸溶層又は被覆に様々な材料を使用することがで
き、かかる材料には、重合酸及び重合酸とセラック、セ
チルアルコール又はセルロースアセテートのような材料
との混合物を包含する。
本発明の新規な組成物を経口又は注射投与用に存在さ
せることができる液体形態は水性液剤、適当に香味され
たシロップ剤、水性又は油性懸濁液剤及び綿実油、ごま
油、やし油及び落花生油のような食用油で香味された乳
剤並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤を包含す
る。水性懸濁液剤に適当な分散又は懸濁剤は合成及び天
然ゴム例えばトラガントゴム、アラビアゴム、アルギン
酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン及
びゼラチンを包含する。
神経変性の治療に適当な投薬レベルは約0.1〜1000mg/
kg/日、好ましくは約0.5〜500mg/kg/日、特に約１〜100
mg/kg/日である。化合物は１日当り１〜４回の用法で投
与することができる。
本発明による化合物は式（II） （式中Ｒ及びＸは上記で定義した通りでありR1は水素又
はヒドロキシ保護基を表わし、R2及びR3は独立して水素
又はアミノ保護基を表わし、次いでこの保護基は適当な
ところで除去される） で表わされるヒドラジン誘導体の水素化分解を包含する
方法によって製造することができる。
水素化分解反応は適当な触媒、例えば白金又はパラジ
ウムの存在下、式（II）の化合物を水素で処理すること
によって都合よく行なわれる。
式（II）の化合物は式（III） （式中Ｒ、R1及びＸは上記で定義した通りである） で表わされる化合物のエレノートを式（IV） R2−Ｎ＝Ｎ−R3 （IV） （式中R2及びR3は上記で定義した通りである） と反応させることによって都合よく製造することができ
る。好ましくはR2及びR3の両方がｔ−ブトキシカルボニ
ルを表わす。
反応は適当な不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンの存在下約−100℃の温度で都合よく行なわれる。
式（III）の化合物のエノレートは式（III）の適当な
化合物を強塩基例えばリチウムジイソプロピルアミド又
はカリウムヘキサメチルジシラジドで処理することによ
って都合よく製造することができる。
本発明による化合物の別の製造方法は式（Ｖ） （式中Ｒ、R1及びＸは上記で定義した通りであり、R12
はアミノ保護基を表わす） で表わされる化合物の脱保護を包含している。
置換基R1に対するヒドロキシ保護基の具体例はアリ
ル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ｔ−
ブチル及びベンジルを包含することが適当である。R1は
ベンジル又はｔ−ブチルを表わすことが好ましい。ヒド
ロキシ保護基の除去は関係する基の種類に依存するが一
般に常法によって行なわれる。例えばベンジル保護基は
適当な触媒例えばパラジウムの存在下水素添加によって
都合よく除去されることができ、ｔ−ブチル保護基は緩
和な鉱酸加水分解によって都合よく除去されることがで
きる。
置換基R2、R3及びR12に対するアミノ保護基の適当な
具体例はカルボン酸基例えばクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、フ
ェニルアセチル又はピリジンカルボニル、カルボン酸か
ら誘導された酸基例えばエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ビフェニ
ルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルア
ゾベンジルオキシカルボニル、ｐ−（ｐ′−メトキシフ
ェニルアゾ）−ベンジルオキシカルボニル又はｔ−アミ
ノオキシカルボニル、スルホン酸から誘導された酸基例
えばｐ−トルエンスルホン酸及び他の基例えばベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、ｏ−ニトロフェ
ニルスルフェニル又はベンジリデンを包含する。
好ましいアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル及びｐ−メトキシベンジルを包
含する。
生成した化合物に存在する保護基の除去は保護基の種
類に依存して適当な方法によって行なうことができる。
代表的な方法はベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキ
シカルボニル及びトリチル基に対してはパラジウム触媒
（例えばパラジウムカーボン又はパラジウム黒）の存在
下で水素添加し、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ホルミル及びベンジリデン基に対しては塩酸及び／又は
酢酸で処理し、ｐ−メトキシベンジル基に対しては2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンで処理
することを包含する。
一般式（VI） （式中Ｒ、R1及びＸは上記で定義した通りであり、Ｙは
水素又は−NHR12を表わし、R12は上記で定義した通りで
ある）で都合よく表わされることができる式（III）及
び（Ｖ）の中間体は新規な化合物であり、更に本発明の
特徴を表わす。
上記式（VI）の中間体で置換基Ｘがイオウを表わす場
合、この化合物は式（VI）（Ｘは酸素を表わす）の対応
する化合物からこの化合物を適当な溶媒例えばピリジン
中室温又は高温で適当には還流温度でラウェソン試薬又
は五硫化リンで処理することによって製造することがで
きる。
式（VI）（Ｘは酸素を表わす）の化合物は式（VII） （式中Ｒ、R1及びＹは上記で定義した通りでありＺは反
応性カルボキシレート部分を表わす）で表わされるヒド
ロキシルアミン誘導体の環化によって製造することがで
きる。
Ｚ基に対して適当な基はエステル例えばＣ１〜４アル
キルエステル、酸無水物例えばＣ１〜４アルカン酸と混
合した無水物、酸ハロゲン化物例えば酸塩化物、オルト
エステル及び第一級、第二級及び第三級アミドを包含す
る。
好ましくはＺ基はメトキシカルボニル又はエトキシカ
ルボニルを表わす。
環化は式（VII）の化合物を塩基例えばナトリウムメ
トキシドで処理することによって都合よく行なわれる。
式（VII）の化合物は式（VIII） （式中Ｒ、R1、Ｙ及びＺは上記で定義した通りである）
で表わされるオキシミノの還元によって製造することが
できる。
この変換を塩酸のような酸の存在下適当な溶媒例えば
メタノールのようなアルコール性溶媒中適当には室温に
於て行なうのに好ましい還元剤はナトリウムシアノボロ
ヒドリドである。
特定の条件下では化合物（VIII）の化合物（VI）への
転換は式（VII）のヒドロキシルアミン中間体を分離す
ることを必要とせずにその場で生成することができる。
式（VIII）の化合物は式（IX） （式中Ｒ、Ｙ及びＺは上記で定義した通りである）で表
わされるアルデヒドを式H2N−OR1（R1は上記定義の通り
である）と反応させることによって製造することができ
る。
この反応は塩基例えばトリエチルアミンの存在下又は
緩和な酸性条件下適当には室温に於て行なわれることが
好ましい。
代表的な式（IX）（Ｙは水素を表わす）の化合物の製
造方法はエチル３−（ジメトキシメチル）クロトネート
から始める次の反応図式によって例示される。
具体的には式（IX）（Ｙは−NHR12を表わす）の化合
物は、例えば、テトラヘドロン（Tetrahedron）1988年
第44巻5403頁に記載されるグリシン求電子方法によって
製造することができる。従ってグリシン誘導体（Ｘ）を
臭素又はＮ−ブロモスクシンイミドで処理すると遷移中
間体（XI）を生じ、活性カルボニル等価物（XII）と反
応させる際続いて緩和な鉱酸で加水分解処理して所望の
式（IX）の化合物を生成する。
（式中Ｒ、R12及びＺは上記定義の通りでありＥは求電
子攻撃に対して炭素−炭素二重結合を活性化する基を表
わす） 化合物（XII）はエナミン又はシリルエノールエーテ
ル誘導体が適当でありこの場合置換基Ｅは各々式−NRaR
b又は−OSiRcRdRe（Ra〜Reは独立して例えばＣ１〜６ア
ルキルを表わすか又はRaとRbは介入している窒素原子と
共にピロリジノ、ピペリジノ又はモルフォリノ基を表わ
すことができる）を表わす。特に置換基Ｅはモルフォリ
ノ基又はトリメチルシリルオキシ又はｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ基を表わすことが適当である。
式（XII）の化合物の置換基Ｅが式−OSiRcRdReの基を
表わすとき、化合物（XI）との反応はルイス酸触媒例え
ば塩化チタンの存在下で行なうことが好ましい。
別法では上記式（Ｖ）の化合物は式（XIII） （式中Ｒ、R1、R12及びＸは上記定義の通りである）で
表わされる化合物を水素添加して製造することができ
る。
この反応は適当な触媒例えば酸化白金の存在下式（XI
II）の化合物を水素で処理することにより都合よく行な
われる。
式（XIII）（Ｘは酸素を表わす）の中間体の製造方法
は式（III）の対応する中間体から始める次の合成順序
によって例示される。
（式中Ｒ、R1及びR12は上記で定義した通りであり、KHM
DS及びDMSOは各々カリウムヘキサメチルジシラジド及び
ジメチルスルホキシドの略語である） 上記式（XIV）の典型的なヒドロキシラクタム中間体
を製造する別法は次の反応図式によって例示される。
（式中Ｒ及びＺは上記で定義した通りであり、特にＲは
エチルを表わし、Ｚはイソプロポキシカルボニルを表わ
す） 本発明による化合物の上述した製造方法はある場合に
はシス及びトランス異性体の混合物を製造することがで
きる。異性体は適当な段階で分取用クロマトグラフィの
ような常法によって分離することができる。
新規な化合物はラセミ形態で製造することができ又は
個々の鏡像異性体はエナンチオ特異的合成あるいは分割
によって製造することができる。その新規な化合物は、
具体的には、任意の活性酸例えば（−）−ジ−ｐ−トル
イル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイ
ル−１−酒石酸と塩生成によってジアステレオマー対を
生成し、次いで分割結晶し、遊離塩基を再生するといっ
た標準の手法によりその成分鏡像異性体に分割されるこ
とができる。他方、新規な化合物は適当な化学反応によ
って分割してジアステレオマー誘導体を生成し、次にク
ロマトグラフィ分離し、キラル助剤を除去することがで
きる。具体的にはキラルなアミノ保護基R12を使用する
ことができこの基は上述した合成順序の適当な段階で関
与する分子に導入することができる。R12に対して特定
のキラルなアミノ保護基は（Ｒ）−１−フェニルエチル
である。ジアステレオマーをクロマトグラフィ分離する
とこの基は必要に応じて適当な触媒例えばパールマン触
媒（水酸化パラジウム）の存在下水素分解によって順次
除去することができる。
本発明で有用な化合物は、ラット皮質からの脳スライ
スに於てNMDAに対する応答を有効且つ選択的に遮断し、
NMDA受容体に存在するストリキニン−無感応部位に結合
するグリシンを阻害し、そして培養された皮質ニューロ
ンに於てグリシンによるNMDA応答の相乗作用を遮断す
る。
皮質スライスの研究 NMDAに対する応答に関する本発明の化合物の効果をウ
オング等Proc.Natl.Acad.Sci.米国1986年第83巻7104頁
により記載されるようにラット皮質スライスを用いて評
価した。見掛けの平衡定数（Kb）は試験中に化合物によ
って生じたNMDA濃度応答曲線の右シフトから計算した。
次の実施例１及び２の化合物を試験し、Kb値は各場合に
100μＭ以下であることがわかった。
グリシン結合の阻害 試験化合物のラット前脳膜NMDA受容体に存在するスト
リキニン無感応部位に結合する3H−グリシン置換能をド
ナルド等のプロシーディングス・オブ・ザ・ブリティッ
シュファーマコロジカル ソサイティ（Donald et a
l.,Proceedings of The British Pharmacological Soci
ety）、ノッティンガム大学、1988年９月、アブストラ
クトP122の方法によって定量した。特異結合50％（I
C50）に置き換わるために必要とされる次の実施例の化
合物の濃度は各々の場合＜20μＭであることがわかっ
た。
全細胞パッチ−クランプ研究 試験化合物の培養皮質ニューロンに於けるグリシンに
よるNMDA応答の相乗作用遮断能をホスター及びケンプ、
J.Neurosci.1989年第９巻、2191頁に記載されるパッチ
−クランプ手法を用いて測定した。次の実施例の化合物
を試験し各々の場合20μｍ以下の濃度で活性であった。
実施例１ シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリ
ジン−２−オン 工程Ａ エチル３−ホルミルブチレート 酢酸エチル（200ml）中エチル３−（ジメトキシメチ
ル）クロトネート（73g）の溶液を10％パラジウム／木
炭（7g）の存在下50psiで３時間水素添加した。この溶
液を過し、蒸発させ、残留油状物質を75％水性メタノ
ール中0.25M塩化水素で２時間処理した。この反応混合
液に酢酸エチル（300ml）及び水（150ml）を添加した。
有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液（３×150ml）、水
（100ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液を真空中で濃縮し、残留油状物質を酢酸エチル
−ヘキサン（1:9）で溶離するシリカゲルによるクロマ
トグラフィで精製してエチル３−ホルミルブチレート
（26.5g,48％）を得た。
工程Ｂ １−ベンジルオキシ−４−メチルピロリジン−
２−オン メタノール（200ml）中エチル３−ホルミルブチレー
ト（25.3g）の溶液にトリエチルアミン（30ml）と０−
ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（34g）を添加し
た。10分後、溶媒を蒸発させて除去した。残留物をヘキ
サンに溶解し、この溶液を過し蒸発させて粗エチル３
−ホルミルブチレート０−ベンジルオキシムを得た。こ
の粗オキシムとナトリウムシアノボロヒドリド（18g）
をメタノール（200ml）に溶解し、2M−塩酸を加えてこ
の溶液をpH3〜４（メチルオレンジ指示薬）の酸性にし
た。40分後溶液を水（１）で希釈し、1N水酸化ナトリ
ウムを加えて塩基性にした。生成物を酢酸エチルに抽出
し溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ
て除去し、生じた粗０−ベンジルヒドロキシルアミンを
エタノール（200ml）に溶解し次にナトリウムメトキシ
ド（1.2g）を添加した。２時間後溶媒を蒸発させて除去
し水（１）を添加した。生成物を酢酸エチルに抽出し
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶離剤として酢酸エチル
／ヘキサン（60:40）を用いてシリカゲルによりクロマ
トグラフィ処理して１−ベンジルオキシ−４−メチルピ
ロリド−２−オン（33.2g,85％）を透明な油状物質とし
て得た。1H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.46−7.36（5H;m;
フェニル）,5.01（1H;d,Jgem＝11.1Hz;−CHAHB−Ｏ）,
4.95（1H;d,Jgem＝11.1Hz;−CHAHB−Ｏ）,3.36（1H;t,J
＝8.02Hz;−CHAHB−Ｎ）,2.86（1H;dd,Jgem＝8.01Hz,J
＝8.38Hz;CHAHB−Ｎ）,2.49（1H;dd,Jgem＝16.6Hz,J＝
8.64Hz;COCHAHB）,2.38−2.17（1H;m,CH3−CH）,1.92
（1H;dd,Jgem＝16.5Hz,JJ＝6.44Hz;COCHAHB）,1.03（3
H;d,J＝6.8Hz;CH3−CH）． 工程Ｃ シス−３−ヒドラジノ−１−ベンジルオキシ−
４−メチルピロリジン−２−オン １−ベンジルオキシ−４−メチルピロリジン−２−オ
ン（0.5g）及びジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
（0.8g）を無水テトラヒドロフラン（5ml）に溶解し、
この溶液を窒素下で−100℃に撹拌しながら冷却した。
カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中0.5M.5.7
6ml）を20分にわたって滴下した。この溶液を−100℃で
30分間次に−80℃で30分間保持し、次いで−100℃に再
冷却し氷酢酸（0.250ml）を加えて急冷した。反応混合
液を室温に温め酢酸エチルと水性クエン酸（５％）に分
配した。有機相を水及び食塩水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサン（3:7、次に1:1）で溶離するシリカゲルに
よりクロマトグラフィ処理して３−N,N′−ジ−ｔ−ブ
トキシカルボニルヒドラジノ−１−ベンジルオキシ−４
−メチルピロリジン−２−オンの各々シス及びトランス
異性体の1:6混合物（0.387g）を得た。この異性体をア
セトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（45:55:0.1）で
イソクラチカルに溶離するデルタパック逆相分取用カラ
ムを備えたウオーターズ プレプ（Waters Prep）3000
装置による分取用高性能液体クロマトグラフィで分離し
た。こうして得られたシス−３−N,N′−ジ−ｔ−ブト
キシカルボニル−ヒドラジノ−１−ベンジルオキシ−４
−メチルピロリジン−２−オン（69mg）を無水トリフル
オロ酢酸（5ml）で30分間処理した。溶媒を蒸発させて
除去してシス−３−ヒドラジノ−１−ベンジルオキシ−
４−メチルピロリジン−２−オンを得た。1H NMR（250M
Hz,CDOl3）δ7.37（5H;幅広いs;フェニル）,4.93（2H;
s;ベンジルCH2）,3.9（1H;幅広いd;CH−CO）,3.4（1H;d
d;CHAHBN）,2.92（1H;dd;CHAHBN）,2.61（1H;m;CHC
H3）,0.92（3H;d,J＝6.97Hz;CHCH3）.m/e（CI+）236
（Ｍ＋Ｈ）；（EI）235（M+）． 工程Ｄ シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチ
ルピロリジン−２−オン 工程Ｃで得たヒドラジン（69mg）をエタノール（20m
l）と氷酢酸（5ml）に溶解しこの溶液をパラジウムブラ
ック（50mg）の存在下50psiで２時間水素添加した。こ
の溶液を過し、更に酸化白金（50mg）の存在下50psi
で1.5時間水素添加した。この溶液を過し、溶媒を蒸
発乾固した。残留物を水（10ml）に溶解しダウエックス
50W−×８（Dowex 50W−×８）（100〜200メッシュ、２
×2cm、H+形）を含むカラムに注いだ。樹脂を水（３×1
5ml）で洗浄した後生成物を希アンモニア水溶液で溶離
した。生成物を含む画分を凍結乾燥してシス−３−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン
（9.4mg）を得た。1H NMR（250MHz,D2O）δ3.91（1H;d,
J＝8.09Hz;CO−CH−Ｎ）,3.78（1H;dd,Jgem＝10.0Hz,J
＝7.00Hz;CHAHBN）,3.23（1H;dd,Jgem＝10.1Hz,J＝3.0H
z;CHAHBN）,2.79−2.69（1H;m;CHCH3）,1.10（3H;d,J＝
7.22Hz,CH3）.2.79ppmに於けるシグナル照射は3.91及び
3.78に於けるシグナルにNOEを生じシス形を確認した。
（m/e:理論値130.0742、実測値130.0749） 実施例 ２ （3R,4R）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル
ピロリジン−２−オン 工程Ａ １−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−４−メ
チルピロリジン−２−オン −100℃に於てTHF（550ml）中１−ベンジルオキシ−
４−メチルピロリジン−２−オン（53.8g）及び２−
（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン
（F.A.デイビス及びO.D.ストリンガー、J.Org.Chem.（1
982年）第47巻1774頁）（72.5g）にトルエン（525ml）
中ヘキサメチルジシラジドの15％溶液を内部温度が−90
℃以上に上がらないように1.5時間にわたって添加し
た。この溶液を−100℃で30分間撹拌した後、氷酢酸（5
0ml）を加え、溶媒を真空中で除去した。メタノール（3
00ml）及びダウエックス50W−X8（H+形、150g）を加
え、溶液を過し、液をトルエンで共沸させて蒸発乾
固した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（1:1）次に酢
酸エチル単独で溶離するシリカゲル（250〜400メッシ
ュ）によるクロマトグラフィに処した。所望生成物を含
む画分を蒸発させて１−ベンジルオキシ−３−ヒドロキ
シ−４−メチルピロリジン−２−オンのシス及びトラン
ス異性体の混合物（29.4g,51％）を結晶性固形物として
得た。1H NMR（360MHz,CDOl3）δ7.4（10H,m,phenyl,ci
s＋trans）,5.0（4H,ss,ベンジル，シス＋トランス）,
4.2（1H,d,J＝7.3Hz,∝CH）,3.8（1H,d,J＝8.4z,∝C
H）,3.3（1H,dd,Jgem＝8.8Hz,J＝6.5Hz,CHAHBN）,3.2
（1H,t,J＝8.4Hz,CHAHBN）,2.9（1H,dd,Jgem＝8.7,J＝
3.0）Hz,CHAHBN）,2.8（1H,t,J＝8.4Hz,CHAHBN）,2.5
（1H,幅広いm,CH3CH＋OH）,2.1（1H,m,CH3CH）,1.1（3
H,d,J＝6.7Hz,CH3CH）,0.97（3H,d＝7.2Hz,CH3CH）．精
製トランス異性体はジエチルエーテルから再結晶して得
られた、mp112〜113℃。
工程Ｂ １−ベンジルオキシ−４−メチルピロリジン−
2,3−ジオン 乾燥ジクロロメタン（100ml）中トリフルオロ酢酸無
水物（30ml,44g,212mmol）を乾燥ジクロロメタン（500m
l）中ジメチルスルホキシド（16ml,17.6g,259mmol）の
撹拌溶液に窒素下−78℃で15分にわたって滴下した。更
に10分後ジクロロメタン（80ml）中１−ベンジルオキシ
−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン
（10g,45mmol）を濁った溶液にカニューレにより添加し
た。30分後ジイソプロピルエチルアミン（56ml,42g,330
mmol）を５分にわたって滴下しこの反応液を−78℃で更
に35分間撹拌した後、この温度でメタノール（20ml）を
添加して急冷した。次いで混合液を０℃に温め、水洗
（300ml）しその水をジクロロメタンで２回逆抽出し
た。合わせた有機層を食塩水で洗浄しその食塩液をジク
ロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン層を乾燥
（Mg2SO4）した。蒸発後生成物をジクロロメタン：メタ
ノール（98:2v/v）で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィで精製して１−ベンジルオキシ−４−メチルピロリ
ジン−2,3−ジオン（7.8g,78％）を白色固形物として得
た。CDCl3溶液中にケトンはそのエノール互変異性体で
存在する。1H NMR（360MHz,CDCl3）δ7.3−7.5（5H,m,P
h）,5.01（2H,s,OCH2）,3.61（2H,q,J＝0.9Hz,NCH2）、
1.81（3H,t,J＝0.9Hz,CH3）,m/z（CI,イソブタン）220
（M+＋Ｈ）． 工程Ｃ （Ｒ）−１−ベンジルオキシ−４−メチル−２
−オキソ−３−（１−フェニルエチルアミノ）−2,5−
ジヒドロピロール Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンをそのＤ−
（−）−酒石酸塩のメタノールから結晶化、水性メタノ
ールから再結晶し、水酸化ナトリウム水溶液からエーテ
ルで抽出することによる遊離アミンの遊離によって精製
した。エーテルを蒸発させた後アミンを蒸留することな
しに使用した。これはe.e＞99.99％を有した（キラルHP
LC）。
１−ベンジルオキシ−４−メチルピロリジン−2,3−
ジオン（7.8g,35.6mmol）及びＲ−（＋）−α−メチル
ベンジルアミン（8ml,7.5g,62mmol）をメタノール（250
ml）中55℃で14時間撹拌し次に４時間還流した。次いで
混合液を冷却し蒸発させヘキサン：酢酸エチル（4:1v/
v）で溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製
して（Ｒ）−１−ベンジルオキシ−４−メチル−２−オ
キソ−３−（１−フェニルエチルアミノ）−2,5−ジヒ
ドロピロール（8.95g,78％）をわずかに黄色の油状物質
として得た。1H NMR（360MHz,CDCl3）δ7.2−7.5（10H,
m,Ph′ｓ）,5.00（2H,s,OCH2）,4.64（1H,q,J＝6.8Hz,N
CH）,4.1（1H,br s,NH）,3.50（1H,d,J＝16.2Hz,NCH
AHB）,3.43（1H,d,J＝16.2Hz,NCHAHB）、1.60（3H,s,CH
3CCH2）,1.45（3H,d,J＝6.8Hz,CH3CHPh）,m/z（CI,N
H3）323（M+＋Ｈ）． 工程Ｄ （3R,4R）−１−ベンジルオキシ−４−メチル
−３−［（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ］ピロリジ
ン−２−オン Ｒ−１−ベンジルオキシ−４−メチル−２−オキソ−
３−（１−フェニルエチルアミノ）−2,5−ジヒドロピ
ロール（8.95g,27.6mmol）を酢酸エチル（300ml）及び
酢酸（30ml）の混合液中酸化白金（IV）（900mg）によ
り大気圧下で14時間水素添加した。次いで混合液を過
し、真空中で蒸発させトルエンと共沸させメタノール
（250ml）に溶解し、K2CO3（19g,137mmol）及び臭化ベ
ンジル（3ml,4.3g,25mmol）を添加した。２時間撹拌し
た後、混合液を水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出し合
わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Mg2SO4）
し、真空中で蒸発させヘキサン：酢酸エチル（５〜2:1v
/v）で溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製して
（3R,4R）−１−ベンジルオキシ−４−メチル−３−
［（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ］ピロリジン−２
−オンと（3S,4S）−１−ベンジルオキシ−４−メチル
−３−［（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ］ピロリジ
ン−２−オンの混合物（2:1）（7.10g,79％）を油状物
質として得た。このジアステレオ異性体アミンはウオー
ターズ プレプLC500により分離することができた。カ
ラムをCH2Cl2中0.5％MeOHで平衡にし、次に生成物を充
填し、同じ混合液５で溶離し次に溶媒をCH2Cl2中0.6
％MeOHに置き換えた。所望の生成物を含む画分を真空中
で蒸発させた。
主異性体1H NMR（360MHz,CDCl3）δ7.3−7.6（10H,m,
Ph′ｓ）,5.03（1H,d,J＝11Hz,OCHAHB）,4.99（1H,d,J
＝11Hz,OCHAHB）,4.24（1H,q,J＝6.5Hz,NCHPh）,3.27
（1H,dd,J＝2.7及び8.6Hz,NCHAHB）,3.20（1H,d,J＝7.4
Hz,NCHCO）,2.80（1H,dd,J＝0.5及び8.6Hz,NCHAHB）,1.
95−2.05（1H,m,CHCH2）,1.43（3H,d,J＝6.5Hz,CH3CHP
h）,0.88（3H,d,J＝7.0Hz,CH3CHCH2）,m/z（CI,NH3）32
5（M+＋Ｈ）．副異性体1H NMR（360MHz,CDCl3）δ7.2−
7.5（10H,m,Ph′ｓ）,4.97（1H,d,J＝11.0Hz,OCHAHB）,
4.92（1H,d,J＝11.0Hz,OCHAHB）,3.75（1H,q,J＝6.7Hz,
NCHPh）,3.27（1H,dd,J＝5.9及び8.6Hz,NCHAHB）,3.15
（1H,d,J＝7.3Hz,NCHCO）,2.80（1H,dd,J＝0.7及び8.6H
z,NCHAHB）,2.3−2.4（1H,m,CHCH2）,1.38（3H,d,J＝6.
7Hz,CH3CHPh）,0.95（3H,d,J＝7.0Hz,CH3CHCH2）,m/z
（CI,NH3）325（M+＋Ｈ）． 工程Ｅ （3R,4R）３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−
メチルピロリジン−２−オン、（−）酒石酸塩 （3R,4R）−１−ベンジルオキシ−４−メチル−３−
［（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ］ピロリジン−２
−オン（6.4g,19.7mmol）をメタノール（100ml）及び酢
酸（2ml）中でパールマン触媒（Pearlman's catalyst）
（1.6g）により50p.s.i.で２時間水素添加した。過し
蒸発させた後残留物を水に溶解し、ダウエックス50W×
８（100〜200メッシュ,4×4cm,H+形）を含むカラムに注
いだ。樹脂を水（150ml）で洗浄した後生成物を希アン
モニア水で溶離した。生成物を含む画分を凍結乾燥して
（3R,4R）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル
ピロリジン−２−オン（2.3g,90％）を白色発泡体とし
て得た。［α］Ｄ＝＋16.3゜（Ｃ＝0.48,MeOH）。この
生成物の1H NMRはラセミ化合物のものと同じであった。
発泡体にＤ−（−）−酒石酸（1.33g）を加え固形分を
水に溶解し、凍結乾燥して（3R,4R）−３−アミノ−１
−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン，
（−）酒石酸塩（3.91g）を得た。1H NMR（360MHz,D
2O）4.36（1H,s,CHOH）,4.24（1H,d,J＝8.4Hz,CHN）,3.
90（1H,dd,J＝6.6及び9.5Hz,NCHAHB）,3.34（1H,dd,J＝
2.2及び9.5Hz,NCHAHB）,2.8−3.0（1H,m,CHCH3）,1.74
（3H,d,J＝7.1Hz,CH3）,m/z（CI,NH3）131（M+＋Ｈ）
（実測値:C,38.09;H,6.65;N,12.65,C7H13N2O5＋0.9H2O
計算値 C,37.97;H,6.73,N,12.65）キラル固定相のHP
LCによる分析は鏡像異性体純度99.66％であった。
実施例３ シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−エチルピロリ
ジン−２−オン 工程Ａ イソプロピル２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
ルイミノメチルペンタノエート THF（150ml）中−78℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中1.6M溶液74ml,118mmol）をブチルアルデヒドオキシ
ム（5.12g,58.8mmol）の溶液に５分にわたって滴下し
た。濃い白色懸濁液を固形物が溶解するまで室温に30分
間温めて黄色溶液を得た。次いでこの溶液を−78℃に冷
却しTHF（100ml）中イソプロピルグリオキシレート（6.
8g,58.6mmol）の撹拌溶液に−78℃でカニューレ注入し
た。更に30分間混合液を室温に暖め、食塩水に注ぎ入れ
エーテル（150mlずつで３回）で抽出した。合わせた有
機層を乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸発させ、ジクロロ
メタン：メタノール（20:1v/v）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィで精製してイソプロピル２−ヒドロキ
シ−３−ヒドロキシルイミノメチルペンタノエートの２
つの異性体（NMRにより3:2）の混合物（2.89g,25％）を
油状物質として得た。1H NMR（250MHz,CDCl3）δ6.72
（d,J＝7.6Hz,CHN,主異性体）,6.68（d,J＝7.6Hz,CHN,
副異性体）,5.0−5.1（1H,m,CHCH3）,4.34（d,J＝4.0H
z,CHCO,主異性体）,4.24（d,J＝3.1Hz,副異性体）,3.4
−3.5（1H,m,CHCH2）,1.5−2.0（2H,m,CH2）,1.2−1.3
［6H,m,CH（CH3）］,0.8−1.0（3H,m,CH3CH2）,m/z（C
I,NH3）204（M+＋Ｈ）． 工程Ｂ １−ベンジルオキシ−４−エチル−３−ヒドロ
キシピロリジン−２−オン 10％水性塩酸（30ml）をエタノール（15ml）中２−ヒ
ドロキシルイミノメチルペンタノエート（1.74g,8.57mm
ol）及びピリジン−ボラン複合体（3ml,2.7g,29mmol）
の撹拌溶液に０℃で５分にわたって滴下した。添加が完
了した後、混合液を室温で30分間撹拌し、固体の炭酸ナ
トリウムでpH9に塩基性にしジクロロメタン（25mlずつ
で３回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸発させ、残留物をメ
タノール（20ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（0.
56g,10.4mmol）を添加した。次いでこの溶液を２時間還
流し室温に冷却し臭化ベンジル（1.5ml,2.16g,12.6mmo
l）を添加した。16時間撹拌した後、ナトリウムメトキ
シド（0.5g）を加え、混合液を更に30分間撹拌した後水
に注ぎ入れ、エーテル（30mlずつで３回）で抽出した。
合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し乾燥（MgSO4）
し、真空中で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール
（96:4v/v）で溶離するフラッシュクロマトグラフィで
精製して１−ベンジルオキシ−４−エチル−３−ヒドロ
キシピロリジン−２−オンの異性体の混合物（NMRによ
り2:1）（1.10g,55％）を油状物質として得た。1H NMR
（360MHz,CDCl3）主異性体：δ7.4−7.5（5H,m,Ph）,5.
03（1H,d,J＝11.0Hz,OCHAHB）,4.98（1H,d,J＝11.0Hz,O
CHAHB）,3.91（1H,d,J＝8.2Hz,CHOH）,3.31（1H,t,J＝
8.5Hz,NCHAHB）,2.87（1H,t,J＝8.5Hz,NCHAHB）,2.0−
2.1（1H,m,CHCH2）,1.7−1.8及び1.3−1.4（2H,m,CH2CH
3）,0.91（3H,t,J＝7.44Hz,CH3），副異性体δ7.4−7.5
（5H,m,Ph）,5.00（2H,s,OCH2）,4.24（1H,d,J＝7.3Hz,
CHOH）,3.28（1H,dd,J＝6.8及び8.8Hz,NCHAHB）,3.06
（1H,dd,J＝4.7及び8.8Hz,NCHAHB）,2.1−2.2（1H,m,CH
CH2）,1.7−1.8及び1.2−1.3（2H,m,CH2CH3）,0.84（3
H,t,J＝7.4Hz,CH3）,m/z（CI,NH3）236（M+＋Ｈ）． 工程Ｃ １−ベンジルオキシ−４−エチル−３−（４−
メトキシベンジルアミノ）−２−オキソ−2,5−ジヒド
ロピロール トリフルオロ酢酸無水物（1.8ml,2.6g,12.7mmol）を
ジクロロメタン（40ml）中ジメチルスルホキシド（1ml,
1.1g,16.2mmol）の溶液に−78℃で滴下した。10分後ジ
クロロメタン（8ml）中１−ベンジルオキシ−４−エチ
ル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（0.94g,4mmo
l）を加え、混合液を30分間撹拌し、次にエチルジイソ
プロピルアミン（4.5ml,3.4g,26.3mmol）を添加した。4
5分後メタノール（1ml）を加え、この溶液を室温にし
た。水を加え、混合液をエーテル（75mlずつで３回）で
抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し真空中で蒸発させ、残留物をメタノール（10m
l）に溶解した。４−メトキシベンジルアミン（1.1ml）
を加え、この溶液を室温で一晩保持した。次いで溶媒を
真空中で除去し、生成物を軽油：酢酸エチル（5:2v/v）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製して１−
ベンジルオキシ−４−エチル−３−（４−メトキシベン
ジルアミノ）−２−オキソ−2,5−ジヒドロピロールを
油状物質として得た（0.74g,55％）。1H NMR（250MHz,C
DCl3）δ7.4−7.5（5H,m,Ph）,7.22（2H,d,J＝9Hz,MeOC
CH）,6.85（2H,d,J＝9Hz,MeCCHCH）,5.02（2H,s,OC
H2）,4.32（2H,s,CH2NH）,3.78（3H,s,OMe）,3.60（2H,
s,CH2NO）,2.22（2H,q,J＝7Hz,CH2CH3）,0.93（3H,t,J
＝7Hz,CH3）,m/z353（M+＋Ｈ）． 工程Ｄ シス−１−ベンジルオキシ−４−エチル−３−
（４−メトキシベンジルアミノ）ピロリジン−２−オン １−ベンジルオキシ−４−エチル−３−（４−メトキ
シベンジルアミノ）−２−オキソ−2,5−ジヒドロピロ
ール（72mg,205μmol）を酢酸エチル（10ml）及び酢酸
（100μ）中酸化白金（IV）（9.6mg）により大気圧下
で20時間水素添加した。混合液を過し、炭酸水素ナト
リウム溶液及び食塩水で洗浄し乾燥（MgSO4）し、真空
中で蒸発させてシス−１−ベンジルオキシ−４−エチル
−３−（４−メトキシベンジルアミノ）ピロリジン−２
−オン（72mg,100％）を油状物質として得た。1H NMR
（250MHz,CDCl3）δ7.3−7.5（5H,m,Ph）,7.26（2H,d,J
＝9Hz,MeOCCH）,6.84（2H,d,J＝9Hz MeOCCHCH）,4.98
（2H,s,OCH2）,3.80（2H,s,CH2NH）,3.78（3H,s,OMe）,
3.30（1H,d,J＝8.5Hz,NCH）,3.25（1H,dd,J＝６及び10H
z,CHAHBNO）,2.95（1H,dd,J＝３及び10Hz,CHAHBNO）,2.
0−2.1（1H,m,CHCH2）,1.5−1.6及び1.0−1.1（2H,m,CH
2CH3）,0.74（3H,t,J＝7.5Hz,CH3）,m/z（CI,NH3）249
（Ｍ−MeOC6H4＋Ｈ）． 工程Ｅ シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−エチ
ルピロリジン−２−オン ジクロロジシアノベンゾキノン（125mg,550μmol）を
ジクロロメタン（20ml）及び水（1ml）中シス−１−ベ
ンジルオキシ−４−エチル−３−（４−メトキシベンジ
ルアミノ）ピロリジン−２−オン（190mg,458μmol）の
撹拌溶液に添加した。90分後混合液を蒸発させ、希塩酸
に溶解し、ダウエックス50W−×８（100〜200メッシ
ュ、２×2cm、H+形）を含むカラムに注いだ。カラムを
水（100ml）で洗浄した後、生成物を希アンモニア水で
溶離した。生成物を含む画分を真空中で蒸発させ、次に
ジクロロメタン：メタノール（95:5v/v）で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィで精製した。得られた油状物
質（62mg）をエタノール（20ml）及び酢酸（200μ）
中でパラジウムブラック（30mg）により50p.s.i.で２時
間水素添加した。過し蒸発させた後、残留物を水に溶
解しダウエックス50W−×８（100〜200メッシュ、２×2
cm,H+形）を含むカラムに注いだ。カラムを水（50ml）
で洗浄した後、生成物を希アンモニア水で溶離した。所
望の生成物を含む画分を凍結乾燥してシス−３−アミノ
−１−ヒドロキシ−４−エチルピロリジン−２−オン
（29.1mg,45％）を白色粉末として得た。1 H NMR（360MHz,D2O）δ3.82（1H,d,J＝8.0Hz,CHN）,3.
69（1H,dd,J＝7.3及び10.0Hz,NCHAHB）,3.38（1H,dd,J
＝4.8及び10.0Hz,NCHAHB）,2.45−2.55（1H,m,CHCH2）,
1.5−1.6及び1.3−1.4（2H,m,CH2CH3）,0.96（3H′,t,J
＝7.3Hz,CH3）,m/z（CI,NH3）145（M+＋Ｈ）． 実施例４ 錠剤の調製 次の化合物を各々1.0,2.0,25.0,26.0,50.0及び100.0m
g含む錠剤を以下に例示され通り調製する。
シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロ
リジン−２−オン （3R,4R）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチ
ルピロリジン−２−オン シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−エチルピロ
リジン−２−オン 有効化合物、セルロース及びコーンスターチの一部の
全てを混合し、10％コーンスターチペーストに顆粒化す
る。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、コーンスターチ
の残り及びステアリン酸マグネシウムと混和する。次
に、得られた顆粒を１錠当り有効成分1.0mg、2.0mg、2
5.0mg、26.0mg、50.0mg及び100.0mgを含む錠剤に圧縮す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 タマラ ラツドウワツテイ イギリス国，シーエム20 ２キユーアー ル エセツクス，ハーロウ，イーストウ イツク ロード，ターリングス パー ク，エム．エス．デー．リサーチ ラボ ラトリーズ 気付 (72)発明者 ポール デー．リーソン イギリス国，シーエム20 ２キユーアー ル エセツクス，ハーロウ，イーストウ イツク ロード，ターリングス パー ク，エム．エス．デー．リサーチ ラボ ラトリーズ 気付 (72)発明者 ブライアン ジエー．ウイアムス イギリス国，シーエム20 ２キユーアー ル エセツクス，ハーロウ，イーストウ イツク ロード，ターリングス パー ク，エム．エス．デー．リサーチ ラボ ラトリーズ 気付 (56)参考文献 特公 昭41−19183（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭42−15088（ＪＰ，Ｂ２) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏ ｌ．108，Ｎｏ．５，ｐ．1039−1049 （1986），Ｒｏｂｅｒｔ Ｖ．Ｓｔｅｖ ｅｎｓ ｓｅ ａｌ，”Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ12．４" (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】置換基Ｒ及び−NH2の両方がシス配置にあ
    るような式（Ｉ） （式中、Ｒはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプ
    ロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、フェニ
    ル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ハロフェニル
    又はベンジルを表し、Ｘは酸素又はイオウを表す）で表
    される化合物又はその医薬的に使用し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】３位の立体化学配置が（Ｒ）である請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−
    メチルピロリジン−２−オン；（3R,4R）−３−アミノ
    −１−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン；
    シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−エチルピロリ
    ジン−２−オン及びその医薬的に使用し得る酸付加塩か
    ら選択される化合物。
  4. 【請求項４】前述の請求項のいずれかに記載される化合
    物を医薬的に使用し得る担体又は賦形剤と共に包含して
    いる神経変性障害及び／又は痙攣の治療用及び／又は予
    防用医薬組成物。
  5. 【請求項５】式（II） （式中、Ｒ及びＸは請求項１で定義した通りであり、R1
    は水素又はヒドロキシ保護基を表し、R2及びR3は独立し
    て水素又はアミノ保護基を表し、次いでこの保護基は適
    当なところで除去される）で表されるヒドラジン誘導体
    を水素化分解することを特徴とする請求項１から３のい
    ずれかに記載の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】式（Ｖ） （式中、Ｒ及びＸは請求項１で定義した通りであり、R1
    は水素又はヒドロキシ保護基を表し、R12はアミノ保護
    基を表す）で表される化合物を脱保護することを特徴と
    する請求項１から３のいずれかに記載の化合物の製造方
    法。
  7. 【請求項７】式（VI） （式中、Ｒ及びＸは請求項１で定義した通りであり、R1
    は水素又はヒドロキシ保護基を表し、Ｙは水素又は−NH
    R12を表し、ここでR12はアミノ保護基を表す）で表され
    る化合物。
  8. 【請求項８】請求項７記載の式（VI）（Ｘは酸素を表
    す）で表される化合物をローエッセン試薬又は五硫化リ
    ンで処理することを特徴とする請求項７記載の式（VI）
    （Ｘはイオウを表す）で表される化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】式（VII） （式中、Ｒは請求項１で定義した通りであり、R1は水素
    又はヒドロキシ保護基であり、Ｙは水素又は−NHR12を
    表し、ここでR12はアミノ保護基であり、Ｚは反応性カ
    ルボキシレート部分を表す）で表されるヒドロキシアミ
    ン誘導体を環化することを特徴とする請求項７記載の式
    （VI） （式中、Ｒは請求項１で定義した通りであり、Ｘは酸素
    を表し、R1は水素又はヒドロキシ保護基を表し、Ｙは水
    素又は−NHR12を表し、ここでR12はアミノ保護基を表
    す）で表される化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】式（VIII） （式中、Ｒ及びＸは請求項１で定義した通りであり、R1
    は水素又はヒドロキシ保護基であり、R12はアミノ保護
    基を表す）で表される化合物を水素添加することを特徴
    とする請求項７記載の式（VI） （式中、Ｒ及びＸは請求項１で定義した通りであり、R1
    は水素又はヒドロキシ保護基を表し、Ｙは−NHR12を表
    し、ここでR12はアミノ保護基を表す）で表される化合
    物の製造方法。
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