JPS63115860A - ２−ピロリドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬として優れた作用を有する２−ピロリド
ン誘導体またはその薬理的に許容できる塩、その製造方
法およびそれを含有する医薬に関する。

従来技術および発明が解決しようとする問題点抗炎症剤
は１種々のものがあるが大きく分類すればステロイドホ
ルモン、非ステロイド剤、消炎酵素剤、免疫抑制剤の４
つに分類される。これらのうち、非ステロイド剤が最も
重要な位置を占めており、近年世界的に非ステロイド系
抗炎症剤の開発が活発におこなわれている。

現在、非ステロイド剤として汎用されているのは、イン
ドメタシンなどのインドール酢酸系化合物、イブフェナ
ック、イブプロフェンなどのフェニル酢酸系化合物、ア
スピリン、サリチル酸、サリチロサリチル酸などのサリ
チル酸系化合物、メフェナム酸、フルフェナム酸などの
アントラニル酸系化合物、フェニルブタシン、オキシフ
ェニルブタシン、ケトフェニルブタシンなどのピラゾリ
ジンジオン系化合物、ベンジダミン、メピリゾール、チ
ノリジンなどの塩基性薬剤などがある。

しかしながら、これらの非ステロイド剤も臨床的には、
消化管障害、腎障害などの副作用を有するという大きな
欠点を有し、依然として世界的に更に優れた薬剤の開発
がおこなわれている。

そこで本発明者等は、新しい抗炎症剤について長年検討
を続けてきたが、従来の非ステロイド系抗炎症剤とはそ
の化学構造式を異にする２−ピロリドン系化合物が優れ
た抗炎症剤であることを見い出した。

問題点を解決するための手段 本発明の目的化合物は１次の一般式（Ｉ＋で示され・　
る２−ピロリドン誘導体またはその薬理的に許容できる
塩である。

？１・ 〔式中Ｒ’、　Ｒ”およびＲ３は、水素原子または２式
−ＯＲ’　（式中Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基。

またはアシル基を意味する）で示される基を意味する。

但しｌ　Ｒ’ｌ　Ｒ２，Ｒ３のいずれもが水素原子であ
る場合は除く。〕で表わされる２−ピロリドン誘導体。

上記の定義において、Ｒ４の定義にみられる低級アルキ
ル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキ
ル基９例えばメチル、エチル、　　ｎ　−プロピル、ｎ
−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロ
ピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプ
ロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。

Ｒ４の定義にみられるアシル基とは１例えば。

アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、
ヘキサノイルなどの脂肪族に基づ（もののほか、ベゾゾ
イル、トリオイルなどの芳香族に基づくもの、更にフロ
イル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの複素環に
基づくものをあげることができる。

本発明化合物（Ｉ）は、必要によりＮａ塩、随。

Ｃａ塩２Ｍｇ塩などの金属塩とすることができる。

本発明によって提供される２−ピロリドン誘導体は、い
ずれも文献未収載の新規化合物であり。

低毒性で著しい抗炎症作用を有する化合物である。

したがって９本発明の目的は、低毒性で著しい抗炎症作
用を有する新規な２−ピロリドン誘導体を提供するにあ
る。

製造方法 本発明化合物（Ｉ）の製造方法は９種々の方法によって
製造されうるが、これらのうち代表的な方法を以下に示
す。

（製造方法１） ＣＨ８ ？０・ すなわち、　（１０で表わされる３　、　５−ｄｉ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドに
、αｔｎで表わされるウイテッヒ試薬を、常法により反
応せしめて目的物質（Ｉｌを得る。この際溶媒としては
。

反応に関与しない溶媒であればいかなるものでもよいが
、好ましい溶媒をあげれば、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）。

エタノール、酢酸エチル、ベンゼンなどをあげることが
できる。また反応温度は約０〜１５０℃、好ましくは３
０〜１００°Ｃである。

（製造方法２） ＣＨ５ ＋ Ｈ３ すなわち、■で表わされる３、　５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドに、　ＩＶ
Ｉで表わされるウイテッヒソルトを、塩基の存在下１ｃ
。

常法によりウイテッヒ反応をおこない、目的物質（Ｉ）
を得る。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンの
如き有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、などの
無機塩基をあげることができる。

この際溶媒としては９反応に関与しない溶媒であれば、
いかなるものでもよいが、好ましい溶媒をあげれば、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、　　ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）　、エタノール、酢酸エチル、ベンゼ
ンなどをあげることができる。また反応温度は、約Ｏ〜
１５０℃、好ましくは３０〜１００℃である。

改造方法３） 式（Ｉ）において、　Ｒ’＝ＯＨであるときは次の方法
によっても目的物質を合成することができる。

ＣＨ。

つ すなわち、一般式Ｍで表わされる化合物を酸化せしめて
、目的物質の−っである化合物（Ｖｌ）を得ることがで
きる。

具体的な方法のうち代表的な方法を示せば次のとおりで
ある。

すなわち、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４１と。

四酸化オスミニウム（ＯｓＯ４）の存在下に反応をおこ
なう方法；およびオゾン酸化による方法をあげることが
できる。

前者の方法をおこなう際は９例えば含水ジオキサンなど
水と混和して反応を阻害しない有機溶媒と水からなる混
合均一溶媒中、あるいはエチルエーテルなどの水と混和
しない溶媒と水との２相系溶媒中で反応をおこなう。反
応は、約０〜ｂこなうことが望ましい。

後者のオゾン酸化の方法は１例えばジクロルメタン、酢
酸エチルなど反応を阻害しない溶媒中。

約０〜８０℃の温度でオゾン（０，）を通じ２次いでジ
メチルスルフィドを加え、オシニドを、約−７８〜３０
℃で還元することにより目的物質を得ることができる。

（製造方法４） 式（Ｉ）Ｊｍオイテ、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’　ノ定ａ
ニＪイテ。

これらのうち１つまたは２つ以上が２式−ＯＲ’で示さ
れる基であって、Ｒ４がアシル基を意味する場合はｓ　
Ｒ’ｒ　Ｒ’ｅ　Ｒ’の１つまたは２つ以上が水酸基で
ある目的化合物の一つである化合物を常法によりアシル
化することによって得ることもできる。

すなわち、相当する酸、酸無水物または酸ハロゲン化物
を作用させることによってなされる。その際、硫酸、ア
ルカリなどを加えて反応させるか。

またはピリジンを溶媒として用いると有利な場合がある
。

−次に本発明化合物の効果を詳細に説明するため。

薬理実験結果を以下に示す。

薬理実験例 フィッシャー系雄性ラット（６週齢）の右後肢足跋内に
、牛酪菌の流動パラフィン懸濁液（１０ｚｃｉ／ｍｌ　
）を０．０５ｍ１注入シ、アジュバント炎症。

を惹起した。起炎後３〜５日目においては、炎症惹起足
の局所表面温度は正常足のそれより８〜１０℃高値を示
し、しかも安定した値が得られた。このようなラットに
後記の被検化合物（コントロールとしてインドメサシン
、ピロキシカムを含む）を５％アラビアゴム水溶液に懸
濁したものを５ｍｉｈｇ体重の割合で経口投与し、２，
４゜６時間後にＨ，５ｈｉｒｏｔａらの方法（Ｈ，５ｈ
ｉｒｏｔａ　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１２
．３５−４３（１９８４））にしたがって炎症部位の局
所表面温度を測定した。投与前の値と比較して２℃以上
下降させるに要する用量を２例の平均値から求め、被検
化合物の抗炎症動力を算定した。

（２）被検化合物 化合物Ａ：Ｎ−メトキシ−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチル）ベンジリデンヨー２−ピロリドン 化合物Ｂ：Ｎ−メトキシ−３−Ｃ３，５−ビス（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
ベンジリデン−２−ピロリドン 化合物Ｃ：Ｎ−メトキシ−３−（３，５−ジーｔｅｒｔ
−ブチルー４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヒドロ
キシ−２−ピロリドン 化合物り二Ｎ−メトキシ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチル）ベンジリチン］−５−ヒドロキシ−２−
ピロリドン （３）結果 結果を表１に示す。

表１ 実験例２　ヒト　　　からのロイコトリエノヘパリン存
在下で採取したヒト末梢血からパーコール密度勾配（ｐ
ｅｒｃｏｌｌ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　）により単離した好
中球をＩ　Ｘ　１０’個／ｒｎｌになるようにハンクス
（Ｈａｎｋｓ　）溶液に懸濁し実験に供した。好中球懸
濁液の２００μｌを３７℃にて２０分間インキュベート
した後、被検化合物を添加し、更に１０分間インキュベ
ートした後、　Ｃａ　イオノフオアＡ−２３１８７を最
終濃度１μ、ｌｉｔ　／ｍｅになるように加えて１０分
間インキュベートし、ロイコトリエンＢ４の産生を誘導
した。その後、氷冷したＨａｎｋｓ溶液を２００μｙ添
加すると同時に反応液を水冷下に移して反応をとめ、　
１．００Ｏｒｐｍにて遠沈後、その上清に遊離したロイ
コトリエンＢ４の量をラジオイミュノアッセイ（ＬＴＢ
４−　ＲＩＡ　）Ｇｔ　、　Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）に
て測定した。被検化合物の５０％阻害濃度は各濃度にお
ける抑制率を３回の平均値から求め、最小二乗法によっ
て算出した。

（２）結果 表２に示す。

表２ Ｌｅｗｉｓ系雄性ラットの膝関節より採取した滑脱をコ
ラゲナーゼおよびトリプシンで処理し細胞を分離した。

１０９６牛脂児血清含有ダルベツコ−最小培地（Ｆｅ２
−ＤＭＥＭ　）にて５代断代した細胞を３，０００個１
０．１ｍｌ／ｃｅ１１になるように９６穴の組織培養プ
レート（ｔｉｓｓｕｅ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｐｌａｔｅ　
）にまき、３日後細胞が〕リフ１５−Ｘントになったの
を確かめてから実験に供した。ＰＧＥ、の産生は、　Ｌ
ｅｗｉｓ系雄性ラットの腹腔に１２９６カゼイン溶液を
注入して、１４時間後に浸潤白血球を採取し、１０％Ｆ
Ｏ３−ＤＭＥＭと３７°Ｃ２３０分インキュベートした
上清（ＰＭＮ　ｆａ−ｃｔｏｒ　）を培養滑脱細胞に添
加することによって誘導した。被検化合物はエタノール
に溶解し。

エタノールの最終濃度が０．１％になるように培地に加
え、３０分後に好中球因子（ＰＭＮ　ｆａｃｔｏｒ　）
を添加し、その１８時間後に培養上清を採取し。

ＰＧＥ、産生量をラジオイミュノアッセイ＜　１２５を
−ＰＧＥ２−ＲＩＡ　Ｋｉｔ、　ＮＥＮ製）にて測定し
た。被検化合物の５０％阻害濃度は各濃度における抑制
率を３回の平均値から求め最小二乗法によって算出した
。

（２）結果 結果を表３に示す。

表３ 以上の薬理実験の結果から明らかな如く２本発明化合物
は優れた抗炎症作用を有していることが明らかである。

また本発明化合物の代表化合物（化合物Ａ−Ｄ）につい
て、マウスを用いて急性毒性試験（経口）をおこなった
ところ、　ＬＤ、。の値はいずれも１，０００１１／’
Ｋｌ１以上であった。

本発明によって提供される２−ピロリドン誘導体は、優
れた消炎、鎮痛、解熱作用に基づいて。

例えば次のような疾患の治療、予防剤として有用である
。すなわち、具体的には慢性関節リウマチ。

変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎およびこれらの疾
患の鎮痛、消炎、外傷１手術および抜歯後の鎮痛、消炎
、急性上気道炎に伴う解熱、鎮痛などをあげることがで
きる。

本発明化合物を、上記の疾患の治療・予防剤として用い
る場合は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下
、静脈内、外用など）によって投与される。

投与量は、疾患の相違、症状の程度９年齢などにより異
なり、特に限定されないが成人の場合通常１日あたり５
〜３００Ｑ、好ましくは１０〜１００醇である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、生薬等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤１着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

賦形薬としては２例えば乳糖、コーンスター力白糖、ブ
ドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤と
しては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニールエ
ーテル、エチルセルロース。

メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。

ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等が９着色剤としては医薬品に添加することが許
可されているものが、矯味矯臭剤としては。

ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。

桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に９本発明の実施例を掲げるが９本発明がこれらのみ
に限定されることがないことはいうまでもない。

実施例１ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−ベンズアルデヒ
ド６８０Ｒ９，（Ｎ−メトキシ−２−ピロリドン−３−
イル）−トリフェニルホスホニウムブロマイド１．８６
ｇ、およびトリエチルアミン０．９５ｍ１をエチルアル
フール２０　ｍｌ中６０℃２時間加熱撹拌する。エタノ
ールを留去後クロロホルム抽出し。

次いで飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、クロロホルムを留去する。残渣を無水酢酸−ピリジン
でアセチル化した後、トリフェニルホスフィンオキサイ
ドとカラムクロマトにて分離。

ＮａＯＨ／メタノール−水で脱アセチル化し、アセトン
ｌベンゼン−シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し９次いで精製酢酸エチル−へ牛サンから再結晶
し、標題化合物４００ηを得る。

ＯＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ１，）　： １．４２　（９Ｈ，ｓ　） １．４４　（６Ｈ，ｓ　） ３．０３　（２Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　７Ｈｚ　）
３．６４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）３．８１　（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ　）３．８４　（３Ｈ，ｓ　） ４．１５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝４…０ ７．２〜７．４　（３Ｈ，ｍ　） 実施例２ Ｎ−メトキシ−３−３５−ビス（２−ヒドロ４ヱ＝」２
Ｌ≦Ｌ乙薦ヒ［しとＬ二支二豆ヱ三土上ベンジリデン］
−２−ピロリドン ３．５−ビス（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）−４−、ヒドロキシベンズアルデヒド１３０嘘＊Ｃ
Ｎ−メトキシ−２−ピロリドン−３−イル）トリフェニ
ルホスホニウム　ブロマイド９００　Ｒ９。

およびトリエチルアミン０．３５ｍ１をエチルアルコー
ル５ｍＪ中６０℃２時間加熱撹拌し９反応をおこなう。

反応終了後、エチルアルコールを留去し、クロロホルム
抽出をおこなう。次いで飽和食塩水洗。

Ｍｇ５Ｏ，乾燥をし、クロロホルムを留去した後、残渣
をアセトン／ベンゼン−シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製する。酢酸エチルを濃縮残渣を加えて、結
晶化し、標題化合物１２０Ｑを得る。

ｏＮＭＲ（δ、　ＣＤ（Ｊ、）　： １．３８　（１２Ｈ，ｓ　） ２．８〜３．１　（２Ｈ，ｍ　） ３．６１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７…０ ３．７６　（４Ｈ，ｓ　） ３．８０　（３Ｈ，ｓ　） ７．２２　（３Ｈ，ｓ　） 実施例３ Ｎ−メトキシ−２−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデン−４−ペンテンアミド６
、ＯＩをエチルエーテル２００！Ｊに溶解し、水５０ａ
ｔを加えて室温で撹拌下口酸化オスミニウム（ＯｓＯ４
）を、触媒量を加え２次いで過ヨウ素酸ナトリウム（Ｎ
ａｌ０．　）　７．４　ｇを３回に分けて加え１２時間
撹拌した。エチルエーテル層を取り飽和食塩水洗し。

硫酸マグネシウム乾燥し、エチルエーテルを留去シタ。

残渣をアセトンｌベンゼン−シリカゲルカラムクロマト
で精製し、濃縮残渣を真空ポンプで乾燥すると、標題化
合物の粉末１．５Ｉ得る。

ｏＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｒｔ、）　： １．４５　（１８Ｈ，ｓ　） ２．８９　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　３Ｈｚ　
）３．３０　（ＬＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　３Ｈ
ｚ、　６Ｈｚ　）３．９６　（３Ｈ，ｓ　） ５．３〜５．６　（ＬＨ，ｍ　） ５．４８　（ＩＨ，ｓ　） ７．２８　（２Ｈ，ｓ　） ７．３９　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝３ル０ 実施例４ Ｎ−メトキシ−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）ベンジリデン’］−４−ペンテンアミド３６０叩を
エタノール１５＋ｕｌに溶解する。これに水ｌＱ＋ｎｌ
を加え、室温にて、撹拌上四酸化オスミニウム（ＯｓＯ
４）を触媒量加え２次いで過ヨウ素酸ナトリウム（Ｎａ
ｌ０４）　５０　Ｑを３回に分けて加え、５時間撹拌す
る。エチルエーテル層を飽和食塩水洗し。

硫酸マグネシウム乾燥する。エチルエーテルを留去し、
残渣をアセトン／ベンゼン−シリカゲルカラムクロマト
で精製する。濃縮残液を真空ポンプで乾燥すると、標題
化合物の粉末５０　ｍｑ得る。

ｏＮＭＲ（δ、　ＣＤ（Ｊ３　）　： １．４１（１５Ｈ，ｓ　） ２．８７　（ＬＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　３Ｈｚ　
）３．２９　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　７Ｈ
ｚ、　３Ｈｚ　）３．７９　（２Ｈ，ｓ　） ３．９５　（３Ｈ，ｓ　） ５．４５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈｚ　）
７．２〜７．４　（３Ｈ，ｍ　） １０．１８　（ＩＨ，ｓ　） 実施例５ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−ベンズアルデヒ
ド６８０ｍ＋ｇ、　　（Ｎ−メトキシ−２−ピロリドン
−３−イル）−トリフェニルホスホニウムブロマイド１
．８６ｙ、およびトリエチルアミン０．９５＋＋＋ｔを
ｘ　ｆ　ルア　／Ｌ／　：ｌ−／Ｌ／　２Ｑｍｌ中６０
°０２時間加熱撹拌する。エタノールを留去後クロロホ
ルム抽出し９次いで飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。残渣を無水酢
酸−ピリジンでアセチル化して９次の物性を有する標題
化合物６００ｍｇを得る。

ＯＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ３’）　： １．４５　（９Ｈ，ｓ　） １．４８　（６Ｈ，ｓ　） ２．０５　（３Ｈ，ｓ　） ３．０３　（２Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　７Ｈｚ　）
３．６５　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）３．８７　（
３Ｈ，ｓ　） ４．３０　（２Ｈ，ｓ　） ６．３５　（ＩＨ，ｓ　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、水素原子または
   、式−ＯＲ＾４（式中Ｒ＾４は、水素原子、低級アルキ
   ル基またはアシル基を意味する）で示される基を意味す
   る。但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３のいずれもが水素原
   子である場合は除く。〕で表わされる２−ピロリドン誘
   導体およびその薬理的に許容できる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子または式−ＯＲ＾４（
   式中Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、またはアシル
   基を意味する）で示される基を意味する。但し、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２のいずれもが水素原子である場合は除く］で表
   わされる化合物に、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾３は水素原子または式−ＯＲ＾４（式中Ｒ＾
   ４は水素原子、低級アルキル基、またはアシル基を意味
   する）で示される基を意味する〕 で表わされるウイテッヒ試薬を反応せしめて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記の意味を有する）
   で表わされる２−ピロリドン誘導体を得、必要により得
   られた２−ピロリドン誘導体を造塩反応に付することを
   特徴とする前記２−ピロリドン誘導体またはその薬理的
   に許容できる塩の製造方法。 （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子または式−ＯＲ＾４（
   式中Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、またはアシル
   基を意味する）で示される基を意味する。但し、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２のいずれもが水素原子である場合は除く〕で表
   わされる化合物に、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾３は水素原子または式−ＯＲ＾４（式中Ｒ＾
   ４は水素原子、低級アルキル基、またはアシル基を意味
   する）で示される基を意味する。Ｈａｌはハロゲン原子
   を意味する〕 で表わされるウイテッヒ試薬を反応せしめて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記の意味を有する）
   で表わされる２−ピロリドン誘導体を得、必要により得
   られた２−ピロリドン誘導体を造塩反応に付することを
   特徴とする前記２−ピロリドン誘導体またはその薬理的
   に許容できる塩の製造方法。 （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子または式−ＯＲ＾４（
   式中Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、またはアシル
   基を意味する）で示される基を意味する。但し、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２のいずれもが水素原子である場合は除く〕 を酸化せしめることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は前記の意味を有する）で表わさ
   れる２−ピロリドン誘導体を得、必要により得られた２
   −ピロリドン誘導体を造塩反応に付することを特徴とす
   る前記２−ピロリドン誘導体またはその薬理的に許容で
   きる塩の製造方法。 （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、水素原子または
   、式−ＯＲ＾４（式中Ｒ＾４は、水素原子、低級アルキ
   ル基、またはアシル基を意味する）で示される基を意味
   する。但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３のいずれもが水素
   原子である場合は除く。〕で表わされる２−ピロリドン
   誘導体またはその薬理的に許容できる塩を有効成分とす
   る消炎・鎮痛・解熱剤。