JPH03251588A - ケイ素置換アリルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り策上辺五月豆■ 本発明は新規な置換アリルアミン誘導体に関し、更に詳
しくは、医薬の分野、特には、哺乳動物のスクアレン・
エポキシダーゼを選択的に阻害し、高コレステロール血
症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防の分野
で有用な置換アリルアミン銹導体及びその無毒性塩、並
びにその用途に関するものである。

従来１逅 近年、人口の高齢化及び食生活の変化等により、動脈硬
化症並びにそれに伴う各種冠及び脳動脈系疾患の発生頻
度の増加が指摘されている。この動脈硬化症の発生には
各種の要因が考えられているが、特には、血中コレステ
ロールの増加が最も主要な危険因子の１つである。事実
、各種の作用機序を有する血中コレステロール低下剤が
開発され、既に、その一部は臨床的にも応用されている
［エイジェンツ・ユーズド・ツー・トリート・ハイパー
リピデミイア、ドラッグ・エバリュエイションズ・シッ
クス・エデイジョン（Ａｇｅｎｔｓ　　Ｕｓｅｄ　　ｔ
。

Ｔｒｅａｔ　Ｈｙｐｅｒ−１ｉｐｉｄｅｍｉａ、　Ｄｒ
ｕｇ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ６ｔｈ、　ｅｄｉｔｉｏ
ｎ）　９０３−９２６　（１９８６）］。また、これら
コレステロール低下剤の中では、生体内に於けるコレス
テロールの生合成阻害剤が、その明確な作用機序と切れ
味の鋭さで高い評価を受けている［プロシーディング・
ナショナル・アカデミサイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ
ｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）、　７７゜３９５７　（
１９８０）］。

しかし、現在知られているコレステロール生合成阻害剤
は、コレステロール生合成過程の初期あるいは後期の阻
害剤であるため、コレステロールの合成を阻害すると同
時に生理的に重要な種々の代謝物の生成をも抑制し、ま
た阻害により生じる代謝物自体が他の疾病の原因となる
等の問題点を有する。

本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
哺乳動物のコレステロール生合成系の中期に位置するス
クアレン・エポキシダーゼを選択的に阻害し、その結果
、既存のコレステロール生合成阻害剤とは全く異なる作
用機序を有する新たな高コレステロール血症、高脂血症
ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤として有用である
ことを報告した［特願昭６３−２９６８４０．欧州特許
公開３１８８６０号コ。なお、哺乳動物のスクアレン・
エポキシダーゼ阻害剤については、本発明者等に係わる
報告以外にも最近いくつかの報告が見られるが、それら
は全て選択性や活性が著しく低い［ジャーナル・オン・
ケミカル・リサーチ・シップセス（Ｊ、　Ｃｈ　ｅ　ｍ
。

Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（Ｓ））、　１８−１９　（１９８
８）　；ジャーナル・オン・ジ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティ（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、）、　１１ユ、　１５０
８−１５１０　（１９８９）　；ジャーナル・オン・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、）、　３２．２１５２−２１５８　（１９８９）　；
特開昭６４−３１４４号公報］。

が　・しよ−と　る 本発明の主たる目的の１つは、既存の抗コレステロール
剤に比べて、より安全性が高く、且つ、優れたコレステ
ロール生合成阻害作用を有する抗高コレステロール血症
剤、抗高脂血症剤ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤
を提供せんとするものである。

るための 本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
、哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻
害し、且つ、強力な抗コレステロール作用を有すること
を報告した［特願昭６３−２９６８４０゜欧州特許公開
３１８８６０号］。今回、更に鋭意研究を重ねた結果、
下記−数式［Ｉ］で表される、トリアルキルシリル基を
有する置換アリルアミン誘導体が、先に報告した化合物
群に比べて更に優れた薬効及び安全性を有することを発
見し、本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式 ［式中、Ａ１及びＡ２は同−又１よ異なってメチン基、
窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｑｌ及びｑは
同−又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
なる群から選ばれる１個又は２個のへテロ原子を含んで
いてもよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ鵞又はＡ２
と共に５員又は６員の芳香環を形成する基を示し；Ｘ及
びＹは同−又は異なっていてもよく、各々、酸素原子、
硫黄原子、カルボニル基、式・−ＣＨＲ’−（ここで、
Ｒｏは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される
基又は式ニーＮＲ１′−（ここで、Ｒｂは水素原子又は
低級アルキル基を示す）で表される基を示すか、或いは
Ｘ及びＹの両者が一緒になってビニレン基若しくはエチ
ニレン基を示し：Ｒ′は窒素原子、酸素原子及び硫黄原
子からなる群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子を含
む５員又は６員の複素環基を示し；Ｒ２はフッ素原子を
含んでいてもよい低級アルキル基を示し・Ｒ３、Ｒ４及
びＲ６は同−又は異なって低級アルキル基を示しＲ６及
びＲ７は同−又は異なりで水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を示す。但し、Ｘ及びＹのどちらか一方が酸素原子、硫
黄原子又は式ニーＮＲ’−（ここで、Ｒｈは前記の意味
を有する）で表される基を示す場合、他方はカルボニル
基又は式ニーＣＨＲ’−（ここで、Ｒｏは前記の意味を
有する）で表される基を示す］で表される置換アリルア
ミン誘導体及びその無毒性塩、その製造法並びに高コレ
ステロール血症、高脂血症及び動脈硬化症の処置におけ
るその用途を提供するものである。

次に、この明細書の記載において言及される各種用語の
定義及びその具体的な例について説明する。

［低級コなる語は、この語が付された基又は化合物の炭
素数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味
するのに用いる。従って、低級アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、ヘキシル基等の炭素数１個〜６個の直鎖又は分
岐状のアルキル基が挙げられ、また、低級アルコキシ基
としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基が挙げられる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

次に、前記−数式［Ｉ］で表される本発明の化合物をさ
らに具体的に開示するため、式［Ｉ］に於て用いられる
各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に
説明する。

Ｒ１で示されつる窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
なる群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子を含む５員
又は６員の複素環基としては、例えばピロリル基、フリ
ル基、チエニル基、オキサシリル基、イソオキサシリル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基
、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、
ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基、トリアジニル基等の芳香族複素環基、例えばジ
ヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリニ
ル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリ
ジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニ
ル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾ
リニル基、イソチアゾリジニル基、１．２−ジチオラニ
ル基、１．３−ジチオラニル基、１．２−ジチオリル基
、１，３−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テ
トラヒドロチオピラニル基、１，４−ジチアニル基、１
．４−ジチアニル基、１．４−オキサチイニル基又はチ
オモルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ、
このうち、チエニル基、ピロリル基、オキサシリル基、
イソオキサシリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基
、イミダゾリル基、ピリジル基又はジヒドロチエニル基
等が好ましく、更に、特には、３−チエニル基、１−ピ
ロリル基、５−オキサシリル基、４−イソオキサシリル
基、５−イソオキサシリル基、４−チアゾリル基、５−
チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾ
リル基、５−イソチアゾリル基、３−ピリジル基、２．
３−ジヒドロ−４−チエニル基、２，５−ジヒドロ−３
チエニル基等が好ましい。

Ｘ及びＹは、前述のとおり、同−又は異なっていてもよ
く、各々、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式ニー
ＣＨＲ”−（ここで、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル
基を示す）で表される基又は式ニーＮＲ”（ここで、Ｒ
ｈは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基
を示すか、或いはＸ及びＹが一緒になってビニレン基若
しくはエチニレン基を示し、但し、Ｘ及びＹのどちらか
一方が酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲ’−で示され
る基を示す場合、他方はカルボニル基又は式ニーＣＨＲ
”−で示される基を示すが、式・−Ｘ−Ｙ−で示される
基としては、具体的には、式ニー（ＣＨＲつ２−１−Ｃ
ＨＲ”０−１−０ＣＨＲ”−１−ＣＨＲ’Ｓ−１−５Ｃ
ＨＲ”−１−ＣＨＲ’ＮＲ１′−１−ＮＲ”ＣＨＲ’−
１−ＣＨＲ”Ｃ〇−１−ＣＯＣＨＲ”−１−ＣＯＯ−１
−〇Ｃ○−１−ＣＯＳ−１ＳＣＯ−１−ＣＯＮＲｂ−１
−ＮＲ”Ｃ０−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ−Ｃ（式中、Ｒ
ｏ及びＲ１は前記の意味を有する）で表される基を意味
し、このうち、特に、エチレン基、（Ｅ）−ビニレン基
、式ニーＣＨ，Ｏ−で表される基、式・−○ＣＨ２−で
表される基、式・−ＣＨ２Ｓ−で表される基、式・−５
ＣＨ２−で表される基、式ニーＣＨ，ＮＨ−で表される
基若しくは式ニーＮＨＣＨ，−で表される基が好ましい
。

Ｒ２はフッ素原子を含んでいてもよい低級アルキル基を
示し、好ましいフッ素原子を有する低級アルキル基の例
としては、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基
、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、ｌ、
１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基
、２，２−ジフルオロエチル基、２，２．２−トリフル
オロエチル基、３−フルオロプロピル基、２２−ジフル
オロプロピル基、２−フルオロ−１−メチルエチル基、
３，３．３−ｈリフルオロ−１−メチルエチル基、４−
フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基等の１〜３
個のフッ素原子を有する炭素数１〜５個の直鎖又は分岐
状の低級アルキル基を挙げることができる。

Ｒ３、Ｒ４及びＲｏは同−又は異なって低級アルキル基
を示し、好ましい低級アルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅ
ｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖又は分岐状の
低級アルキル基を挙げることができ、このうち、特に、
Ｒ３及びＲ４が共にメチル基で、ＲＢがメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチ
ル基である場合が好ましく、更には、Ｒ３、Ｒ４及びＲ
６が同時にメチル基である場合が最も好ましい。

れる芳香環としては、同−又は異なってベンゼン環、ピ
ロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、
イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環
、イミダゾール環、１，３．４−オキサジアゾール環、
１，３．４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジ
ン環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環等の
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれ
る１個〜３個のへテロ原子を含んでいてもよい芳香環で
あることが好芳香環はベンゼン環又はチオフェン環が特
に好ましい。

また、該芳香環は、通常無置換の場合が最も好ましいが
、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基等の置換基で置換され
ていてもよく、それ等の置換基の例としては、例えば水
酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メ
トキシ基等が挙げられる。

かくして、本発明により提供される化合物において、好
適な例としては、Ｒ１がピロリル基、フリル基、チエニ
ル基、オキサシリル基、イソオキサシリル基、チアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、
ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリ
アジニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニ
ル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル
基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソ
オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル
基、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、１，
２−ジチアニル基、ｌ、３−ジチオラニル基、１．２−
ジチオリル基、１．３−ジチオリル基、ジヒドロチオピ
ラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、１，４−ジチ
アニル基、１．４−ジチアニル基、１．４−オキサチイ
ニル基又はチオモルホリニル基であり； る５員又は６員の芳香環が同−又は異なってベンゼン環
、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール
環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾー
ル環、イミダゾール環、１，３．４オキサジアゾール環
、１．３．４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダ
ジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環で
あり：Ｘ及びＹが同−又は異なっていてもよく、各々、
酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式ニーＣＨＲ″−
（ここで、Ｒ″は水素原子又は低級アルキル基を示す）
で表される基又は式ニーＮＲ”−（ここで、Ｒｂは水素
原子又は低級アルキル基を示す）で表される基であるか
、或いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニレン基若し
くはエチニレン基［但し、Ｘ及びＹのどちらか方が酸素
原子、硫黄原子又は式ニーＮＲ″′−（ここで、Ｒ１′
は前記の意味を有する）で表される基を示す場合、他方
はカルボニル基又は式・−ＣＨＲａ−（ここで、Ｒ“は
前記の意味を有する）で表される基であるコであり：Ｒ
２がフッ素を含んでいてもよい低級アルキル基であり：
Ｒ３、Ｒ″及びＲ５が同−又は異なって低級アルキル基
であり、　Ｒ６及びＲ７が同−又は異なって水素原子、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基である前記−数式［Ｉ］の置換アリル
アミン誘導体が挙げられる。これらの群の中では、式： オフエン環であるものが好ましく、更には、Ｒ′がチエ
ニル基、ピロリル基、オキサシリル基、イソオキサシリ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル
基、ピリジル基又はジヒドロチエニル基であり；式： 表される芳香環がベンゼン環又はチオフェン環で、ｈ 芳香環がベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェ
ン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾー
ル環、イソチアゾール環、イミダゾール環、１，３．４
−オキサジアゾール環、１，３．４−チアジアゾール環
、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン
環又はトリアジン環であるものが好ましく、このうち、
特に、Ｒ１が３−チエニル基、■−ピロリル基、５−オ
キサシリル基、４−イソオキサシリル基、５−イソオキ
サシリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３
−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イン
チアゾリル基、３−ピリジル基、２，３−ジヒドロ−４
−チエニル基又は２，５−ジヒゼン環、フラン環、チオ
フェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チア
ゾール環、イソチアゾール環、１，３．４−オキサジア
ゾール環、１，３．４−チアジアゾール環、ピリジン環
、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環であるも
のが好ましい。

更に好ましい化合物群としては、Ｒ’が３−チエニル基
、ｌ−ピロリル基、５−オキサシリル基、４−イソオキ
サシリル基、５−イソオキサシリル基、４−チアゾリル
基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イ
ソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、３−ピリジル
基、２，３−ジヒドロ−４−チエニル基又は２，５ジヒ
ドロ−３−チエニル基であり、Ｘがメチレン基であり、
Ｙがメチレン基、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基であ
るか又はＹがメチレン基であり、Ｘがメチレン基、酸素
原子、硫黄原子又はイミノ基であるか、或いはＸ及びＹ
の両者が一緒になって（Ｅ）芳香環がベンゼン環又はチ
オフェン環で、且つ、式リル基、５−イソオキサシリル
基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３〜イソチ
アゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリ
ル基、３−ピリジル基、２．３−ジヒドロ−４−チエニ
ル基、２，５−ジヒドロ−３チエ ｈ′ ラン環、チオフェン環、オキサゾール環、インオキサゾ
ール環、チアゾール環、イソチアゾール環、１．３４−
オキサジアゾール環、１，３．４−チアジアゾール環、
ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン
環であり、　Ｒ２が１〜３個のフッ素原子を含んでいて
もよい炭素数１〜５個の低級アルキル基であり、　Ｒ３
，Ｒ４及びＲ６が同−又は異なって低級アルキル基であ
り：Ｒ６及びＲ７が同−又は異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基である化合物である。このうち、特に、Ｒ１
が３−チエニル基、１−ピロリル基、５−オキサゾリル
基、４−イソオキサゾ環がベンゼン環又はチオフェン環
で、且つ、式。

ン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾー
ル環、チアゾール環、イソチアゾール環、１，３．４−
オキサジアゾール環、１，３．４−チアジアゾール環、
ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン
環であり：Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、２
−フルオロエチル基又は２，２．２−トリフルオロエチ
ル基であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ８がメチル基であり：Ｒ
６及びＲ７が水素原子である化合物が好ましい。

前記式［Ｉ′Ｊの置換アリルアミン誘導体は、酸付加塩
の形で存在することができ、そのような酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸
塩：又は、例えば１）−トルエンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩若しくは
マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、特に製薬学士許
容され得る無毒性の塩が好ましい。

次に、本発明に係わる化合物の一般的製造法について説
明する。本発明の一般式［ＩＩの化合物は、例えば下記
のルートにより製造することができる。

［■］ ［Ｉ［１］ ［ＴＶ］ ［Ｖ］ ［式中、Ｒ８は低級アルキル基を示し；Ａ１、Ａ２、Ｑ
１１Ｑ２、Ｘ５ＹＳＲ’、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６及ヒＲ’　ハ前記の意味を有する］ 一般式［ＩＩ］で表されるアセチレン化合物とアクロレ
インを反応させて化合物［Ｉ［［］を製造する工程は、
通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、適当な強塩基
の存在下に行なわれる。そのような溶媒としては、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサ
ン等のエーテル系の溶媒、ベンゼン又はトルエン等の芳
香族炭化水素類等を用いることができ、特にエーテル系
溶媒が好適に使用することができる。

使用し得る強塩基としては、水素化ナトリウム又は水素
化リチウム等の水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウ
ム等の有機アルカリ金属等を用いることができる。

反応試剤の使用量は、化合物［■］に対して、通常、ア
クロレインは０．５〜２モル当量、好適には０．８〜１
．５モル当量であり、塩基は０８〜２モルである。

この反応は、通常、化合物［Ｉｒ］を上記溶媒に溶解し
、−８０℃〜室温下に塩基を加えたのち、アクロレイン
を滴下することによって行なわれ、反応時間は、通常、
１０分間〜５時間である。

化合物［１［ＩＩに酸無水物又は酸ハロゲン化物を適当
な塩基の存在下に反応させて化合物［ＩＶ］を製造する
工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中又は無溶媒で
行なわれ、このような適当な溶媒としては、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、トリクロルエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４ジメチ
ルアミノピリジン、コリジン等の有機アミン類等を好適
に使用することができる。

酸無水物としては、無水酢酸等が挙げられ、酸ハロゲン
化物としては、アセチルクロリド等が挙げられる。

反応試剤の使用量は、化合物［ＩＩ［］に対して、通常
、酸無水物又は酸ハロゲン化物は１〜５モル当量であり
、又酸無水物は溶媒を兼ねて大過剰に用いることもでき
る。

塩基は、通常、１〜５モル用いられるが、過剰量用いる
ことも可能である。

この反応は、通常、化合物［］ＩＩ］を上記溶媒に溶解
し、次いで、塩基及び酸無水物又は酸ハロゲン化物を加
えて、−２０６Ｃ〜溶媒の沸点下、好適には室温〜溶媒
の沸点の範囲で行なわれ、反応時間は、通常、３０分間
から１０時間である。

また、化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］の反応はパラジウ
ム触媒を用いるカップリング反応であり、適当な溶媒を
用いて、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好適には０℃〜
１００℃下に行なわれ、反応時間は、通常、３０分間〜
２日間である。

使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム金属錯
体が好ましく、具体的にはパラジウム−第：ホスフィン
錯体又はパラジウム塩若しくはパラジウム錯体と第三ホ
スフィンの組み合せ等が挙げられる。このうち、特に、
パラジウム−第三ホスフィン錯体としてはテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウムが、また、パラジ
ウム塩と第三ホスフィンの組み合せとしては塩化パラジ
ウムとトリフェニルホスフィンの組み合せが、その入手
の容属さ等から汎用される。

反応に用いつる適当な有機溶媒としては、メタノール、
エタノール等のアルコール類、クロロホルム、メチレン
クロライド等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン等の炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ア七ト二トリル等の非プロトン性
極性溶媒を挙げることができる。

反応試剤の使用量は、通常、化合物［ｒＶ］及び化合物
［Ｖ］が当量モル又はいずれか一方が小過剰である。パ
ラジウム触媒は０．００５〜０２当量である。

以上の工程で得られる本発明の目的化合物［Ｉ］は、例
えばカラムクロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶等
を単独又は適宜組み合せて行なうことにより単離精製す
ることができる。更に、必要により、−数式［Ｉ］で表
される本発明化合物の遊離塩基をその酸付加塩に変換し
たり、またその逆に酸付加塩をその遊離塩基に変換する
ことができる。式［Ｉ］の化合物の遊離塩基をその酸付
加塩に変換する工程、また、酸付加塩をその遊離塩基に
変換する工程は、それぞれに対応する酸又は塩基を用い
て通常の方法により容易に行なうことができる。

上記製法で用いられる原料化合物［ＩＩ］〜［Ｖ］は、
市販品として購入するか又は本発明者等が先に報告した
製法［特願昭６３−２９６８４０、欧州特許公開３１８
８６０号、特願平１−２９１００８号コ、或いはそれら
に準する方法等により製造入手することができる 一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物は、哺乳動物の
スクアレン・エポキシダーゼを極めて選択的、且つ、強
力に阻害し、抗高脂血症剤ひいては抗動脈硬化剤として
の用途が期待される有用な化合物である。

このことを立証するために、以下に薬理試験例を挙げて
説明する。

薬理試験例１ スクアレン・エポキシダーゼの　霊 （１）スクアレン・エポキシダーゼの調製ヒトのスクア
レン・エポキシダーゼはジャーナル・オン・バイオロジ
カル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、）、第２４５巻、第１６７０頁（１９７０年
）；同第２５０巻、第１５７２頁（１９７５年）に記載
の方法に準じて調製する。

即ち、ヒユーマン　へパトーマ（Ｈｅｐ−Ｇ２）細胞を
５％二酸化炭素混合空気下３７℃で培養する。

培養終了後、細胞をかき取り、遠心分離により採取する
。０．１Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＭＣＩ緩衝液（ｐＨ７，５）に
懸濁しくＩ　Ｘ　］０”ｃｅｌｌ／ｍ４）ホモジナイズ
し、９７５０Ｘｇで１０分間遠心分離する。得られた上
清をさらに１１０５０００Ｘで１時間遠心分離し、次い
で沈渣を０．１Ｍ　ＴｒｉｓＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７，５
）で洗浄した後、１１０５０００Ｘで１時間遠心分離す
る。得られたミクロソームを、蛋白量２０ｍｇ／ｍ１に
なるよう０．１Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７，
５）に懸濁し、水冷下１％トリトンＸ−１００の存在下
、撹拌して可溶化する。この可溶化処理後、１ｍＭ　Ｅ
ＤＴＡ及び１ｍＭジチオスレイトールでトリトンＸ−１
００濃度を０．１２５％に希釈し、１１０５０００Ｘで
１時間遠心分離する。得られた上清をスクアレン・エポ
キシダーゼ画分として、後記の試験に使用する。

（２）スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定法ヒトの
スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャーナル
・オン・バイオロジカル・ケミストリ−（Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ、　Ｃｈｅｍ、）　、第２４５巻、第１６７０頁（１
９７０年）に記載の方法に準じて行なう。

即ち、（１）で調製したスクアレン・エポキシダーゼ画
分の０．２ｍ４［蛋白量Ｑ、４ｍｇ、　０．１％トリト
ンＸ−１００，２０μＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液（ｐ
Ｈ７，５）コ、１００μＭ　　ＦＡＤ、１ｍＭ　　ＮＡ
ＤＰＨ，１ｍＭ　　ＥＤＴＡ及び８μＭ３Ｈ−スクアレ
ンートウイーン８０懸濁液からなる溶液に試験薬剤のジ
メチルスルホキシド溶液３ＩＪｌを加え、全量を０．３
ｍｌとし、３７℃で６０分間振盪反応させる。１０％水
酸化カリウム−メタノール溶液０　、３　ｍ　ｌを加え
て反応を停止させ、７５°Ｃで１時間加熱する。次いで
非ケン化物質を石油エーテルで抽出した後、窒素気流下
濃縮乾固する。得られた残渣を少量のエチルエーテルに
溶かしてＰｒｅ−ｃｏａｔｅｄ　Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ　
ＴＬＣにスポットし、ベンゼン−酢酸エチル（９９，５
：　０．５）で展開する。なお生成した３Ｈ−スクアレ
ン−２，３−エポキシドのＴＬＣにおける位置はエルゴ
ステロールアセテートをマーカーとして確認し、ＴＬＣ
の３Ｈ−スクアレン−２，３−エポキシド部分を切り取
る。該ＴＬＣ片はトルエン系シンチレータ−に浸し、液
体シンチレーションカウンターで測定する。これにより
、本発明化合物のスクアレン・エポキシダーゼに対する
５０％の阻害濃度（ＩＣう値）を求め、その結果を次の
表に示す。

表　ヒト　スクアレン・エポキシダーゼ阻害作用以上の
結果から明らかな如く、本発明の化合物はスクアレン・
エポキシダーゼを強力に阻害して、コレステロールの生
合成を阻害することから、コレステロールの生合成機構
の亢進により惹起される各種疾患、例えば肥満、高脂血
症及び動脈硬化症等の疾患の治療及び予防に有効である
。また本発明化合物のスクアレン・エポキシダーゼ阻害
作用は、真菌等には認められず哺乳動物に特異的である
こと、更に毒性も低いことから、本発明は医薬の分野で
極めて有用である。

本発明の式［Ｉ］の化合物は、経口又は非経口的に投与
することができ、そしてそのような投与に適する形態に
製剤化することにより、高コレステロール血症、高脂血
症及び動脈硬化症等の治療及び改善に供することができ
る。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投
与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて
各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添
加剤としては、製剤分野に於いて通常用いられる各種の
添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖
、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワッ
クス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナト
リウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール
、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリツルベート、ショ糖
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質
無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ア
ラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレング
リコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル
シクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形には
、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤
等の固形製剤、又は、例えばンロップ剤、エリキシル剤
若しくは注射剤等の液体製剤があり、これらは、製剤分
野に於ける通常の方法に従って調製することができる。

なお、液体製剤にあっては、同時に水又は他の適当な媒
体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に
注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液
に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添
加してもよい。

これらの製剤は、本発明化合物を全薬剤１．０〜１００
重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤は、また、治療上有効な
他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗動脈硬化剤又は抗高
コレステロール血症剤として使用する場合、その投与量
及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度
及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが
、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜
２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の
場合は、０．００１〜２　ｍ　ｇ　７ｋｇを１〜数回に
分けて投与するのが好ましい。

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限
定されるものではない。

（以下余白） 実施例１ （Ｅ）−３−ヒドロキン−１−トリメチルシリル−４−
ペンテン−１−イン［Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、
Ｅｄ、Ｅｎｇｌ並、　３２０−３２８　（１９８７）参
照］２００ｍｇを塩化メチレン５ｍ／に溶解し、無水酢
酸０　、２　ｍ　ｌ及びトリエチルアミン０　、３　ｍ
　／を加え３５℃にて３時間加熱撹拌する。溶媒を留去
しエチルエーテルと水を加えて抽出後、有機層を分取し
水洗後無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。乾燥剤を
濾別後溶媒を留去し、Ｎ−エチル−３−［３−（３−チ
エニル）ベンジルオキシコベンジルアミン塩酸塩３４０
　ｍ　ｇのテトラヒドロフラン（５ｍ　ｌ　）溶液及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５０
　ｍ　ｇを加え室温で一晩放置する。溶媒を留去しエチ
ルエーテルと水を加えて抽出後、有機層を分取し水洗後
無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後
溶媒を留去し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー〔カ
ラム：Ｌｏｂａｒ　ｃｏｌｕｍｎ、５ｉｚｅ　Ｂ、　Ｌ
ｉｃｈｒｏｐｒｅｐＳｉ　６０Ｆ　（メルク社製）、溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−２０／ｌ→５／１］に
より精製すれば、淡黄色油状の表題化合物１１０ｍｇ（
収率・２５％〕が得られる。

ＩＲｖ’：：、ｃｍ−’　：　２９６８．１５９６．１
４９１．１４５５．１３８０゜１３６２．１２５１，１
１５２，１０８０．１０４１゜９６０．８４３，７７４
，６９６ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ：０．１８　（９Ｈ，ｓ）
、　　１．０２　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ　＝　７．０Ｈｚ）、　２．４９　（２Ｈ，ｑ、
Ｊ　＝　７．０Ｈｚ）。

３．１０　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ
）、　３．５４（２Ｈ，ｓ）、　５．１０　（２Ｈ，ｓ
）、　５．６９　（］、Ｈ，ｄｔＪ　＝　１５．８Ｈｚ
、１．５Ｈｚ）、　６．２４　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ１５．
８Ｈｚ、６．５Ｈｚ）、６．８７　（ＩＨ，ｄｄｄ　Ｊ
＝８．４Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、６．９１　
（ＩＨｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．００−７．０２　（
ＩＨ，ｍ）。

７．２２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．３４
−７．４５（４Ｈ，ｍ）、　７．４７　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝２．７Ｈｚ、１．７Ｈｚ）、　７．５５　（ＩＨ，
ｄｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．７Ｈｚ）７．６６−７．０
７　（ＩＨ，ｍ） 参考例】 ３−（３−チエニル）ベンジルプロミド３．Ｏｇをイソ
プロピルアルコール３０　ｍ　ｌに溶解し、３−ヒドロ
キシベンズアルデヒド２．２ｇ及び炭酸カリウム４．９
ｇを加え５時間加熱還流する。溶媒を留去し、常法によ
り後処理すれば３−　［３−（３−チエニル）ペンジル
オキシコベンズアルデヒドが得られる。

上記のアルデヒド体２．０ｇを１５％エチルアミンのテ
トラヒドロフラン−エタノール（１：　１）溶液に溶解
し、３時間放置する。水素化ホウ素ナトリウム１．０ｇ
を加え１時間撹拌後常法により後処理し目的物を遊離塩
基として得る。これをメタノール１０ｍ／に溶解し、液
性が酸性になるまで塩化水素−メタノール溶液を加え、
次いでエチルエーテルを加え析出物を濾取し、乾燥すれ
ば白色粉末の表題化合物２．１ｇ　（収率：８６％）が
得られる。

光１υか果 本発明化合物は、哺乳動物のスクアレン・エポキシダー
ゼを阻害することによりコレステロールの生合成を阻害
し、血中コレステロール値を低下させる。従って、コレ
ステロールの過剰に起因する疾患、例えば肥満、高脂血
症、動脈硬化症並びにそれらに附随する心臓疾患及び脳
疾患等の治療及び予防剤として有効性が期待できる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ａ＾１及びＡ＾２は同一又は異なってメチン基
   、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｑ＾１及び
   Ｑ＾２は同一又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄
   原子からなる群から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子
   を含んでいてもよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ＾
   １又はＡ＾２と共に５員又は６員の芳香環を形成する基
   を示し；Ｘ及びＹは同一又は異なっていてもよく、各々
   、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式：−ＣＨＲ＾
   ａ−（ここで、Ｒ＾ａは水素原子又は低級アルキル基を
   示す）で表される基又は式：−ＮＲ＾ｂ−（ここで、Ｒ
   ＾ｂは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される
   基を示すか、或いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニ
   レン基若しくはエチニレン基を示し；Ｒ＾１は窒素原子
   、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個〜
   ４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環基を示し
   ；Ｒ＾２はフッ素原子を含んでいてもよい低級アルキル
   基を示し；Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なっ
   て低級アルキル基を示し；Ｒ＾６及びＲ＾７は同一又は
   異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、
   低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。但し、Ｘ
   及びＹのどちらか一方が酸素原子、硫黄原子又は式：−
   ＮＲ＾ｂ−（ここで、Ｒ＾ｂは前記の意味を有する）で
   表される基を示す場合、他方はカルボニル基又は式：−
   ＣＨＲ＾ａ−（ここで、Ｒ＾ａは前記の意味を有する）
   で表される基を示す］で表される置換アリルアミン誘導
   体及びその無毒性塩。
2. （２）Ｒ＾１がピロリル基、フリル基、チエニル基、オ
   キサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イ
   ソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキ
   サジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、
   テトラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリダジ
   ニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル
   基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピ
   ロリニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキ
   サゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾ
   リジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソ
   チアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−ジチ
   オラニル基、１，３−ジチオラニル基、１，２−ジチオ
   リル基、１，３−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル
   基、テトラヒドロチオピラニル基、１，４−ジチアニル
   基、１，４−ジチイニル基、１，４−オキサチイニル基
   又はチオモルホリニル基であり；式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼で表される５員 又は６員の芳香環が同一又は異なってベンゼン環、ピロ
   ール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イ
   ソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、
   イミダゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１
   ，３，４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
   環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環である
   第１請求項記載の置換アリルアミン誘導体及びその無毒
   性塩。
3. （３）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される置
   換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有する高コ
   レステロール血症処置剤。
4. （４）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される置
   換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有する高脂
   血症処置剤。
5. （５）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される置
   換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有する動脈
   硬化症処置剤。