JPH03169875A

JPH03169875A - ハロゲン置換アリルアミン誘導体

Info

Publication number: JPH03169875A
Application number: JP30827189A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Hayashi; 正弘林; Toshio Kamei; 亀井　敏夫
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1989-11-28
Filing date: 1989-11-28
Publication date: 1991-07-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｌ粟上曵剋里公亘本発明は新規なハロゲン置換アリルアミン誘導体に関し
、更に詳しくは、医薬の分野、特には、噛乳動物のスク
アレン・エボキシダーゼを選択的に阻害し、且つ、高コ
レステロール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療
及び予防の分野で有用なハロゲン置換アリルアミン誘導
体及びその塩、並びにその用途に関するものである。

ｋ来曵抜術近年、人口の高齢化及び食生活の変化等により、動脈硬
化症並びにそれに伴う各種冠及び脳動脈系疾患の発生頻
度の増加が指摘されている。この動脈硬化症の発生には
各種の要因が考えられているが、特には、血中コレステ
ロールの増加が最も主要な危険因子の１つである。事実
、各種の作用機序を有する血中コレステロール低下剤が
開発され、既に、その一部は臨床的にも応用されている
［エイジェンツ・ユーズド・ツー・トリート・ハイバー
リビデミア、ドラッグ・エバリュエイションズ・シック
ス・エディッション（Ａｇｅｎｔｓ　Ｕｓｅｄ　ｔｏ　
ＴｒｅａｔＨｙｐｅｒｌｆｐｉｄｅｍｉａ，Ｄｒｕｇ　
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ　６ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ），
９０３−９２６　（１９ｇ６）］。また、これら血中コ
レステロール低下剤の中では、生体内に於けるコレステ
ロールの生合成阻害剤が、その明確な作用機序と切れ味
の鋭さで高い評価を受けている［ブロシーディング・ナ
ショナル・アカデミー・サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）　，　７７，３９５？（１９
８０）コ。しかし、現在知られているコレステロール生
合威阻害剤は、コレステロール生合成過程の初期あるい
は後期の阻害剤であるため、コレステロールの合戒を阻
害すると同時に生理的に重要な種々の代謝物の生成をも
抑制したり、また阻害により生じる代謝物自体が他の疾
病の原因となる等の問題点を有する。

本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
補乳動物のコレステロール生合成系の中期に位置するス
クアレン・エボキシダーゼを選択的に阻害し、その結果
、既存のコレステロール生合威阻害剤とは作用機序が全
く異なる新たな高コレステロール血症、高脂血症、ひい
ては動脈硬化症の治療及び予防剤として有用であること
を報告した［特願昭６３−２９６８４０、欧州特許公開
３１８８６０号］。

なお、噛乳動物のスクアレン・エボキシダーゼ阻害剤に
ついては、本発明者等に係わる報告以外にも最近いくつ
かの報告が見られるが、記載されている化合物の活性は
著しく低いものである［ジャーナル・オブ・ケミカル・
リサーチ・シノブセス（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ（ｓ）），　１８−１９　（１９８８）；ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．　Ａ
ｍ．　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），　１１１．１５０８−１
５１０　（１９８９）　；ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリ−（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），　３
２．２１５２−２１５８（１９８９）　：特開昭６４−
３１４４号公報］。

が　　　　　　゜　　　る一本発明の主たる目的の１つは、既存の抗コレステロール
剤に比べて、より安全性が高く、且つ、優れたコレステ
ロール生合成阻害作用を有する抗高コレステロール血症
剤、抗高脂血症剤、ひいては動脈硬化症の治療及び予防
剤を提供せんとするものである。

′　たの本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
、噛乳動物のスクアレン・エボキシダーゼを選択的に阻
害し、且つ、強力な抗コレステロール作用を有すること
を報告した［特願昭６３−２９６８４０、欧州特許公開
３１８８６０号］。今回、更に鋭意研究を重ねた結果、
下記一般式［Ｉ］で表される、二重結合の炭素上にハロ
ゲン原子を有する置換アリルアミン誘導体が、先に報告
した化合物群に比べて更に優れた薬効及び安全性を有す
ることを発見し、本発明を完威した。即ち、本発明は一
般式［式中、ＡＩ及びＡ２は同一又は異なってメチン基
、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し，Ｑｌ及びＱ
３は同一又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
からなる群から選ばれる１個又は２個のへテロ原子を含
んでいてもよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡＩ又は
Ａ才と共に５員又は６員の芳香環を形成する基を示し：
Ｘ及びＹは同一又は異なっていてもよく、各々、酸素原
子、硫黄原子、カルポニル基、式：−ＣＨＲ″−（ここ
で　Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表さ
れる基又は式：−ＮＲ”−　（ここで、Ｒｂは水素原子
又は低級アルキル基を示す）で表される基を示すか、或
いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニレン基若しくは
エチニレン基を示し，Ｒｌは窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子からなる群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子
を含む５員又は６員の複素環基を示し；Ｒ″はフッ素原
子を含んでいてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ３及び
Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を示し，Ｒｌ及びＲ６
は同一又は異なって低級アルキル基を示すか、或いは両
者が結合して隣接する炭素原子と共にシクロアルカンを
形威する基を示し；Ｒ７は水素原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を示し；Ｒ″及びＲ９は同一又は異
なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ３
及びＲ４は同時に水素原子ではなく、また、Ｘ及びＹの
どちらか一方が酸素原子、硫黄原子又は式：−ＮＲゝ−
（ここで、Ｒ１は前記の意味を有する）で表される基を
示す場合、他方はカルボニル基又は式：　−ＣＨＲ’−
　（ここで、Ｒ１は前記の意味を有する）で表される基
を示す］で表されるハロゲン置換アリルアミン誘導体及
びその無毒性塩、その製造法並びに高コレステロール血
症、高脂血症及び動脈硬化症の処置におけるその用途を
提供するものである。

次に、この明細書の記載において言及される各種用語の
定義及びその具体的な例について説明する。

［低！＆］なる語は、この語が付された基又は化合物の
炭素数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意
味するのに用いる。従って低級アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、プロビル基、イソブロビル基
、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、ヘキシル基等の炭素数１個〜６個の直鎖又は分
岐状のアルキル基が挙げられ、また、低級アルコキシ基
としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、インブロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等の
炭素数１個〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙
げられる。シクロアルカンとは炭素数３個〜６個のシク
ロアルカンを意味し、具体的にはシクロプロパン、シク
ロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンが挙げら
れる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を意味する。

次に、前記一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物を更
に具体的に開示するため、式［Ｉ］に於いて用いられる
各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に
説明する。

Ｒ１で示されうる窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
なる群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子を含む５員
又は６員の複素環基としては、例えばビロリル基、フリ
ル基、チェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基
、ビラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、
ピリジル基、ビリダジニル基、ピリミジニル基、ビラジ
ニル基、トリアジニル基等の芳香族複素環基、例えばジ
ヒドロチェニル基、テトラヒド口チェニル基、ビロリニ
ル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリ
ジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニ
ル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾ
リニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−ジチオラニ
ル基、１，３−ジチオラニル基、■，２−ジチオリル基
、ｌ，３−ジチオリル基、ジヒドロチオビラニル基、テ
トラヒド口チオビラニル基、ｌ，４−ジチアニル基、１
．４−ジチイニル基、１．４−オキサチイニル基又はチ
オモルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ、
このうち、チェニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基
、イミダゾリル基、ピリジル基又はジヒドロチェニル基
等が好ましく、更に、特には３−チェニル基、１ーピロ
リル基、５−オキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基
、５−インオキサゾリル基、４−チアゾリル基、５一チ
アゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−インチアゾリ
ル基、５−イソチアゾリル基、３−ピリジル基、２．３
−ジヒドロー４−チェニル基、２，５−ジヒドロ−３−
チェニル基等が好ましい。

Ｘ及びＹは、前述のとおり、同一又は異なっていてもよ
く、各々、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式：　
−ＣＩ｛？−　．（ここで、Ｒ“は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）で表される基又は式：　−ＮＲゝ一（
ここで、Ｒ１′は水素原子又は低級アルキル基を示す）
で表される基を示すか、或いはＸ及びＹがー賭になって
ビニレン基若しくはエチニレン基を示し、但し、Ｘ及び
Ｙのどちらか一方が酸素原子、硫黄原子又は式：　−Ｎ
Ｒ”−で示される基を示す場合、他方はカルポニル基又
は式：　−ＣＨ？一で示される基を示すが、式：−ｘ−
ｙ−で示される基としては、具体的には、式：　−　（
ＣＨＲ”）．−，　−ＣＨＲ”０−，　−ＯＣＨＲ’−
，　−ＣＨＲ’Ｓ−，　−ＳＣＩＩ１？’−，−ＣＨＲ
’ＮＲ’−，　−ＮＲ”ＣＨＲ”−，　一ＣＨＲ’ＣＯ
−，　−ＣＯＣＨＲ’−，　−Ｃｏｏ−，　−ＯＣＯ−
，一ＣＯＳ−，　−ＳＣＯ−，　−ＣＯＮＲ”−，　−
ＮＲ’ＣＯ−，　一ＣＨ＝ＣＨ−，　−（：＝　ｃ−　
（式中、Ｒ１及びＲ１は前記の意味を有する）で表され
る基を意味し、このうち、特に、エチレン基、（Ｅ）一
ビニレン基、式：−ＣＨ．０−で表される基、式：　−
ＯＣＲ，−で表される基、式：−ＣＨ．Ｓ−で表される
基、式：　−ＳＣＨ．−で表される基、式：−Ｃ｝ｌ．
ＮＨ−で表される基若しくは式：−ＮＨＣＨ．−で表さ
れる基が好ましい。

Ｒｚはフッ素原子を含んでいてもよい低級アルキル基を
示し、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロビ
ル基、イソプロビル基、ブチル基、イソブチル基、ペン
チル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、
ｌ−フルオロエチル基、２一フルオロエチル基、１．１
−ジフルオロエチル基、１．２−ジフルオ口エチル基、
２，２−ジフルオロエチル基、２，　２．　２−トリフ
ルオロエチル基、３−フルオロブロビル基、２，２−ジ
フルオ口プロビル基、２−フルオローｌ−メチルエチル
基、３，３．３−トリフルオローＩ−メチルエチル基、
４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基等の１
個〜３個のフッ素原子を含んでいてもよい炭素数１個〜
５個の直鎖又は分岐状の低級アルキル基を挙げることが
でき、このうち、特に、Ｒｔの置換基としては、メチル
基、エチル基、プロビル基、２−フルオロエチル基又は
２，　２．　２−　｝リフルオ口エチル基が好ましい。

Ｒｓ及びＲ４は水素原子又はハロゲン原子を示し、好ま
しいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができ、この
うち、特に、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、さら
にフッ素原子が最も好ましい。

Ｒｅ及びＲ６は同一又は異なって低級アルキル基を示す
か、或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共にシク
ロアルカンを形成する基を示し、好ましい低級アルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロビル基又
はブチル基等の炭素数１個〜４個の直鎖の低級アルキル
基を挙げることができ、また好ましいシクロアルカンと
しては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロ
ベンクン又はシクロヘキサン等の炭素数３個〜６個のシ
クロアルカンを挙げることができる。このうち、特に、
Ｒｌ１及びＲ６の置換基としては、メチル基、エチル基
、プロビル基又は隣接する炭素原子と共にシクロブロバ
ン環を形成する基が好ましく、さらにメチル基が最も好
ましい。

Ｒ７は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を示し、好ましい低級アルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｅ−ブチル基、ｔａｒｔ−ブチ
ル基又はベンチル基等の炭素数１個〜５個の直鎖又は分
岐状の低級アルキル基を挙げることができ、好ましい低
級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ブ
ロポキシ基、インプロボキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基
等の炭素数１個〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基
が挙げられる。

このうち、特に、メチル基、エチル基、プロビル基、イ
ソプロビル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基
又はイソブロボキシ基が好ましく、更にメチル基、エチ
ル基、メトキシ基又はエトキシ基が最も好ましい。

環としては、同一又は異なってベンゼン環、ピロール環
、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキ
サゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダ
ゾール環、１，３．４−オキサジアゾール環、１，　３
．　４−チアジアゾール環、ビリジン環、ピリダジン環
、ピリミジン環、ビラジン環又はトリアジン環等の窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１
個〜３個のへテロ原子を含んでいてもよい芳香環である
ことが好ましく、このうち、式：１オフェン環が特に好ましい。

また、該芳香環は、通常無置換の場合が最も好ましいが
、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基等の置換基で置換され
ていてもよく、それ等置換基の例としては、例えば水酸
基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メト
キシ基等が挙げられる。

かくして、本発明により提供される化合物において、好
適な例としては、Ｒｌがピロリル基、フリル基、チェニ
ル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ビラゾリル
基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、フラザニル基、ビリジル基、
ビリダジニル基、ビリミジニル基、ビラジニル基、トリ
アジニル基、ジヒドロチェニル基、テトラヒドロチェニ
ル基、ビロリニル基、ビロリジニル基、オキサゾリニル
基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソ
オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル
基、イソチアゾリニル基、インチアゾリジニル基、１．
２−ジチオラニル基、ｌ３−ジチオラニル基、１．２−
ジチオリル基、１，３−ジチオリル基、ジヒドロチオビ
ラニル基、テトラヒド口チオビラニル基、１，４−ジチ
アニル基、！，４−ジチイニル基、ｌ，４−オキサチイ
ニル基又はチオモルホリニル基であり；又は６員の芳香環が同一又は異なってベンゼン環、ビロ
ール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イ
ソオキサゾール環、チアゾール環、インチアゾール環、
イミダゾール環、１，　３．　４−オキサジアゾール環
、１，３．４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダ
ジン環、ビリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環で
あり；Ｘ及びＹが同一又は異なっていてもよく、各々、
酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、式：−ＣＨ♂一（
ここで、Ｒａは水素原子又は低級アルキル基を示す）で
表される基又は式：　−ＮＲ’−（ここで、Ｒｂは水素
原子又は低級アルキル基を示す）で表される基であるか
、或いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニレン基若し
くはエチニレン基［但し、Ｘ及びＹのどちらか一方が酸
素原子、硫黄原子又は式：　−ＮＲ”−　（ここで、Ｒ
’は前記の意味を有する）で表される基を示す場合、他
方はカルボニル基又は式：−ＣＨＲ″一（ここで、Ｒ１
は前記の意味を有する）で表される基である］であり，
Ｒ４がフッ素原子を含んでいてもよい低級アルキル基で
あり，Ｒｌ及びＲ４が水素原子又はハロゲン原子［但し
、Ｒ１及びＲ４は同時に水素原子ではない］であり；Ｒ
ｌ及びＲ６が同一又は異なって低級アルキル基であるか
、或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共にシクロ
アルカンを形成する基であり，Ｒ７が水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基であリ；Ｒｓ及びＲ９が
同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シ
アノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基である前
記一般式［Ｉ］の置換アリルアミン誘導体が挙げられる
。これらのンゼン環又はチオフェン環であるものが好ま
しく、更には、Ｒ′がチェニル基、ピロリル基、オキサ
ゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチ
アゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基又で表される
芳香環がベンゼン環又はチオフェン環ゼン環、ビロール
環、フラン環、チ牙フェン環、オキサゾール環、インオ
キサゾール環、チアゾール環、インチアゾール環、イミ
ダゾール環、１，３．４−オキサジアゾール環、１，　
３．　４−チアジアゾール環、ビリジン環、ビリダジン
環、ビリミジン環、ビラジン環又はトリアジン環である
ものが好ましく、このうち、特に、Ｒ′が３−チェニル
基、ｌ−ピロリル基、５−オキサゾリル基、４−イソオ
キサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、４−チアゾリ
ル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−
イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、３−ビリジ
ル基、２．３−ジヒドロー４−チェニル基又は２，５−
ジヒドロ−３−チェニル基であれる芳香環がベンゼン環
、フラン環、チオフエン環、オキサゾール環、インオキ
サゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、１，３
．４−オキサジアゾール環、１，３．４−チアジアゾー
ル環、ビリジン環、ビリダジン環、ビリミジン環又はピ
ラジン環であるものが好ましい。

さらに好ましい化合物群としては、Ｒ１が３−チェニル
基、ｌ−ビロリル基、５−才キサゾリル基、４−イソオ
キサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、４−チアゾリ
ル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−
イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、３−ビリジ
ル基、２．３−ジヒドロー４−チェニル基又は２．５−
ジヒドロ−３−チェニル基であり；Ｘがメチレン基であ
り、Ｙがメチレン基、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基
であるか、若しくはＹがメチレン基であり、Ｘがメチレ
ン基、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基であるか、或い
はＸ及びＹの両者が一緒で表される芳香環がベンゼン環
又はチオフェン環ゼン環、フラン環、チオフェン環、オ
キサゾール環、インオキサゾール環、チアゾール環、イ
ソチアゾール環、１，　３．　４−オキサジアゾール環
、１，　３．　４−チアジアゾール環、ビリジン環、ビ
リダジン環、ピリミジン環又はピラジン環であり；Ｒ２
が１個〜３個のフッ素原子を含んでいてもよい炭素数１
個〜５個の低級アルキル基であり；Ｒｓ及びＲ４が水素
原子又はハロゲン原子［但し、Ｒ８及びＲ４は同時に水
素原子ではない］であり：Ｒ“及びＲ＠が同一又は異な
って低級アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣
接する炭素原子と共にシクロアルカンを形戒する基であ
り；Ｒ７が水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基であり，Ｒ６及びＲ９が同一又は異なって水素原子
、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基である化合物である。このうち、特
に、Ｒ１が３−チェニル基、ｌ−ピロリル基、５−オキ
サゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサ
ゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−
イソチアゾリル基、４一イソチアゾリル基、５−イソチ
アゾリル基、３−ピリジル基、２，３−ジヒドロ−４−
チェニル基、２，５−ジヒド▲ る芳香環がベンゼン環又はチオフェン環で、且つ、１７ラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾ
ール環、チアゾール環、イソチアゾール環、１，　３．
　４−オキサジアゾール環、１，　３．　４−チアジア
ゾール環、ビリジン環、ビリダジン環、ビリミジン環又
はビラジン環であり，Ｒ２がメチル基、エチル基、プロ
ビル基、２−フルオロエチル基又は２，　２．　２−　
トリフルオロエチル基であり，ＲＡ及びＲ４が水素原子
、フッ素原子又は塩素原子［但し、Ｒｓ及びＲ４は同時
に水素原子ではない］であり，ＲＳ及びＲ６がメチル基
であり，Ｒ？がメチル基、エチル基、メトキシ基又はエ
トキシ基であり；Ｒ１及びＲｅが水素原子である化合物
が好ましい。

前記式［Ｉ］のハロゲン置換アリルアミ・ン誘導体は、
酸付加塩の形で存在することができ、そのような酸付加
塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩若しくはリン酸塩等
の無機酸塩；又は、例えばｐ−｝ルエンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩若
しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、特に製薬
学上許容され得る無毒性の塩が好ましい。また、本発明
の式［Ｉ］の化合物は、その置換基の態様によっては、
幾何異性体又は光学異性体が存在する場合があるが、本
発明は、これ等の立体異性体も包含する。

次に、本発明に係わる化合物の一般的製造法について説
明する。

本発明の式［Ｉ］の化合物は、例えば下記の製法Ａ％Ｂ
及びＣのいずれかの方法を用いて製造することができる
。

［製法Ａ］［ｆｆ］［Ｉ１１］［Ｉ１［製法Ｂ］［製法Ｃ］［Ｉ］［式中、２は脱Ｈ基’ｔｔ示Ｌ／　：　＊　ｆ＝　Ａ’
　，　Ａ”、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ
８，　Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ及びＹは前記の意味
を有する］上記製法Ａ，Ｂ及びＣは、いずれも有機合成化学の分野
でよく知られたアミン類のアルキル化反応であり、従っ
て、それ自体公知の通常の手段を用いて行なうことがで
きる。通常、反応はいずれの場合も反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレ
ン等の芳香族炭化水素；例えばエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル類；例え
ば塩化メチレン、クロロホルム若しくはジクロルエタン
等のハロゲン化炭化水素；例えばエタノール若しくはイ
ソブロパノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はそれら
の混合物を使用して、通常、製法Ａの場合、化合物［旧
及び化合物［ＩＩ［］を、製法Ｂの場合、化合物［ＩＶ
］及び化合物［Ｖ］を、また製法Ｃの場合、化合物［Ｖ
Ｉ］及び化合物［■］を、等モル比又はいずれか一方を
少過剰反応させることにより行なわれる。この時採用さ
れる反応条件としては、反応温度は一般に−２０℃から
溶媒の沸点まで、好ましくは室温〜１５０°Ｃまでであ
り、また反応時間は、通常、５分間〜１０日間、好まし
くは１〜２４時間とすることができる。またこの反応で
は、反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行なうこ
とが有利であり、その際使用される塩基としては、例え
ば水素化ナトリウム、水素化リチウム若しくは水素化カ
リウム等の水素化アルカリ金属；例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム若しくは水酸化カルシウム等のアル
カリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物；例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリウ
ム等の炭酸アルカリ金属塩；又は例えばトリエチルアミ
ン若しくはビリジン等の有機アミン類等が挙げられる。

これら塩基の使用量は、一般には、各原料化合物に対し
て等モルか又は過剰量、好ましくは１〜２モルである。

なお、上記製法において、原料として使用される式［■
］〜［ＶＩ］の化合物中に、反応に関与すろ水酸基、メ
ルカブト基又はアミノ基とは別に、水酸基又はアミノ基
等の反応性官能基が共存する場合は、必要があればこれ
ら反応性官能基を適宜保護した後に反応を行ない、反応
後にこれら保護基を脱離することができる。その際使用
される保護基としては、酸性又はアルカリ性条件下での
加水分解により容易に脱離されるもの、例えばメトキシ
メチル基、テトラヒド口ビラニル基、トリチル基、ジメ
チル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、ホルミル基、アセ
チル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

以上の工程で得られる本発明の目的化合物［Ｉ］は、例
えばカラムクロマトグラフイー、溶媒抽出又は再結晶等
を単独又は適宜組み合せて行なうことにより単離精製す
ることができる。更に、必要により、一般式［Ｉ］で表
される本発明の化合物の遊離塩基をその酸付加塩に変換
したり、またその逆に酸付加塩をその遊離塩基に変換す
ることができる。式［Ｉ］の化合物の遊離塩基をその酸
付加塩に変換する工程、また、酸付加塩をその遊離塩基
に変換する工程は、それぞれに対応する酸又は塩基を用
いて通常の方法により容易に行なうことができる。

なお、Ｚで示される脱離基としては、例えば塩素原子、
臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又は例
えばメタンスルホニルオキシ基若しくはｐ一トルエンス
ルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基が挙げら
れる。

上記製法Ａ−Ｃで用いられる原料化合物［ＩＩ］〜［■
］は、市販品として購入するか又は特開昭６３−５０５
９号公報に記載の製法、本発明者等が先に報告した製法
［特願昭６３−２９６８４０、欧州特許公開３１８８６
０号参照］、或いはそれらに準ずる方法等により製造入
手することができる。

一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物は、噛乳動物の
スクアレン・エボキシダーゼを極めて選択的、且つ、強
力に阻害し、抗高コレステロール血症剤、抗高脂血症剤
、ひいては抗動脈硬化剤としての用途が期待される有用
な化合物である。

このことを立証するために、以下に薬理試験例を挙げて
説明する。

薬理試験例１ス　アレン・エポキシ　ーゼ　宙（１）スクアレン・エポキシダーゼの調製ヒトのスクア
レン・エボキシダーゼはジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリ−（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．　）
第２４５巻、第１６７０頁（１９７０年）；同第２５０
巻、第１５７２頁（１９７５年）に記載の方法に準じて
調製する。

即ち、ヒューマン　へバトーマ（Ｈｅｐ−０２）細胞を
５％二酸化炭素混合空気下３７℃で培養する。培養終了
後細菌をかき取り遠心分離により採取する。０．ＩＭＴ
ｒｉｓ−ＨＣＩｌ緩衝液（ｐＨ７．５）に懸濁し（ｌｘ
　１０’　ｃｅｌｌ／ｍＡ’）ホモジナイズし、９７５
０ＸｇでｌＯ分間遠心分離する。

得られた上清をさらに１０５０００Ｘｇで１時間遠心分
離し、ついで沈渣を０．　ＩＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｊｉ！
緩衝液（ｐＨ７．５）で洗浄した後、１０５０００Ｘｇ
で１時間遠心分離する。得られたミクロソームを、蛋白
ｆｉ　２０ｍｇ／　ｍｌｌになるよう０，ＩＭＴｒｉｓ
−ＨＣ４緩衝液（ｐＨ７。５）に懸濁し、水冷下１％ト
リトンＸ−１００の存在下、撹拌して可溶化する。この
可溶化処理後、１　ｍＭ　ＥＤＴＡ及び１ｍＭジチオス
レイトールテトリト：／Ｘ−１００濃度を０．　１２５
％　ｉ．１ｍ希釈し、１０５０００Ｘｇで１時間遠心分
離する。得られた上清をスクアレン・エポキシダーゼ画
分として、後記の試験に使用する。

（２）スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定法ヒトの
スクアレン・エボキシダーゼ活性の測定は、ジャーナル
・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．　Ｂｉｏ
ｌ．　Ｃｈｅｒａ．　）第２４５巻、第１６７０頁（１
９７０年）に記載の方法に準じて行なう。

即ち、（１）で調製したスクアレン・エボキシダーゼ画
分の０．２ｍｊｉ！　　［蛋白量０．４ｍｇ　，　０．
　１％トリトンＸ−１００、２０μＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｊ？緩衝液（ｐＨ７．５）］　、１００ｕＭ　ＦＡＤ，
　　１　ｍＭ　ＮＡＤＰＨ，　　１　ｍＭ　ＥＤＴＡ及
び８μＭ’Ｈ−スクアレンートウイーン８０懸濁液から
なる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液３μｌ
を加え、全量を０．　３ｍｌとし、３７℃で６０分間振
盪反応させる。ｌＯ％水酸化カリウムーメタノール溶液
０．　３ｍｌを加えて反応を停止させ、７５℃で１時間
加熱する。次いで非ケン化物質を石油エーテルで抽出し
た後、窒素気流下濃縮乾固する。得られた残渣を少量の
エチルエーテルに溶かしてＰｒｅ−ｃｏａｔｅｄ　Ｓｉ
ｌｉｃａｇｅｌ　　ＴＬＣにスポットし、ベンゼンー酢
酸エチル（９９．　５：０．　５）で展開する。なお生
威したＩＨ−スクアレンー２，３−エポキシドのＴＣＬ
における位置はエルゴステロールアセテートをマーカー
として確認し、ＴＬＣの′Ｈ−スクアレン−２，３−エ
ポキシド部分を切り取る。該ＴＬＣ片はトルエン系シン
チレーターに浸し、液体シンチレーションカウンターで
測定する。これにより、本発明化合物のスクアレン・エ
ポキシダーゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ，値）を求
め、その結果を次の表に示す。

表　ヒト　スクアレン・エボキシダーゼ阻害作用以上の
結果から明らかな如く、本発明の化合物はスクアレン・
エポキシダーゼを強力に阻害して、コレステロールの生
合成を阻害することから、コレステロールの生合成機構
の冗進により惹起される各種疾患、例えば肥満、高脂血
症及び動脈硬化症等の疾患の治療及び予防に有効である
。また本発明化合物のスクアレン・エボキシダーゼ阻害
作用は、真菌等には認められず噛乳動物に特異的である
こと、更に毒性も低いことから、本発明は医薬の分野で
極めて有用である。

本発明の式［Ｉ］の化合物は、経口又は非経口的に投与
することができ、そしてそのような投与に適する形態に
製剤化することにより、高コレステロール血症、高脂血
症及び動脈硬化症等の治療及び改善に供することができ
る。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投
与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて
各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添
加剤としては、製剤分野に於いて通常用いられる各種の
添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖
、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシ
ブロビルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワッ
クス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナト
リウム、ヒドロキシブ口ビルセルロース、ソルビトール
、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、シヨ糖
脂肪酸エステル、ボリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポ
リビニルビロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質
無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ア
ラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレング
リコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプ口ピル
シク口デキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形には
、例えば錠剤、カプセル剤、Ｎｌｎ剤、散剤若しくは坐
剤等の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル
剤若しくは注射剤等の液体製剤があり、これらは、製剤
分野に於ける通常の方法に従って調製することができる
。なお、液体製剤にあっては、同時に水又は他の適当な
媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特
に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖
液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を
添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１０
０重量％、好ましくは１．０〜６０重１％の割合で含有
することができる。これらの製剤は、また、治療上有効
な他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗動脈硬化剤又は抗高
コレステロール血症剤として使用する場合、その投与量
及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度
及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが
、一般に経口投与の場合、威人ｌ日あたり、０．　０１
〜２０＋＊ｇ／　ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口
投与の場合は、０．００１〜２ｍｇ／ｋｇを１〜数回に
分けて投与するのが好ましい。

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、もとより本発明はこれらの実施例及び参考
例に限定されるものではない。

実施例ｌＮ一エチル−３−　（３−　（３−チェニル）ペンジル
オキシ］ベンジルアミンｌ１０＋ａｇをジメチルホルム
アミド３ｍｌに溶解し、（Ｅ）　−１−ブロモー２−フ
ルオロー６．６−ジメチル−２−へプテン−４−イン５
０ｍｇ及び炭酸カリウム５０ｍｇを加えて室温で一夜撹
拌する。溶媒を留去し水と酢酸エチルを加えて抽出後、
有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を留去し、残
渣を中圧液体クロマトグラフィー［カラム：　Ｌｏｂａ
ｒ　ｃｏｌｕｍｎ，ｓｉｚｅ　Ａ，Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅ
ｐ　Ｓｔ　６０Ｆ　（メルク社製）、溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝　７／１］により精製すれば、無色油
状の表題化合物４．　３ｏｇが得られる。

ＩＲ　ｖ；ｃｍ−’　：　　２９７４，　２９３２，　
１６０２，　１４９１，　１４５８，　１３６５，　１
２６９，１０３８．　７７４ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：１．０４（３■，　ｔ，　Ｊ−
１．　０Ｈｚ）　，　１．　２５　（９Ｈ，　ｓ）　．
２．　５７（２Ｈ，　ｑ，　ｌ＃１．　ＯＨｚ），　３
．　１５（２Ｈ，　ｄ，Ｊ−１２．　７Ｈｚ）　，　３
．　６２　（２８，　ｓ）　，　５．　０２　（ＬＨ，
　ｄ，Ｊ＝３４．　２Ｈｚ）　，　５．　１０　（２Ｈ
，　ｓ）　，　６．　８８　（ＩＨ，　ｄｄｄ，Ｊ−７
。８Ｈｚ，　２．　４Ｈｚ，　１．　０Ｈｚ）　，　６
．　９２　（ＩＨ，　ｄｔ，Ｊ＝７．　８Ｈｚ，　１．
　０Ｈｚ）　，　７．　０２　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝
２．　４１１ｚ，　１．　７Ｈｚ）　，　７．　２２　
（ＩＨ，　ｔ，　Ｊ＝７、８Ｈｚ）　，７．　３５−７
．　４４　（４Ｈ，　ｍ）　，　７．　４７　（ＩＨ，
　ｄｄ，　Ｊ＝２．　８Ｈｚ，　１．　７Ｈｚ）　，　
７．　５５　（ＩＨ，　ｄｔ，　Ｊ＝７．　３Ｈｚ，１
．７Ｈｚ），７．６６−７．６９（ＩＨ，ｍ）原料化合
物のＮ一エチル−３−　［３−　（３−チェニル）ペン
ジルオキシコベンジルアミンに代えて（Ｅ）　−Ｎ−エ
チル−３−　［２−　（３−　（３−チェニル）フエニ
ル］エテニルコペンジルアミンを用い、他は実施例ｌと
同様な反応を行なって、実施例２の化合物を得た。

実施例２ＩＲ　ｖ＝Ｉ　ｃｍ”：　２９７４，　２９３２，　１
６０５，　１４５８，　１３６５，　１２６９．　１１
７９，９６３，　８７９，　８４９，　７７４ＮＭＲ　
（ＣＤＣｆ　＋）δ：　ｌ．　０９（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ
−７．　０ｌｌｚ），　１．　２６（９Ｈ，　ｓ），２
．　６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　，　
３．　２０　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝１３．　５Ｈｚ），　
３．　６７（２８，　ｓ），　５．　０５（ＬＨ，　ｄ
Ｊ＝３３．　７Ｈｚ），　７．　１６（２Ｈ，　ｓ），
　７．　２２−７．　５１（ＩＯＨ，　ｍ）　，　７．
　７４　（ＩＨ，　ｔ，　Ｊ＝ｔ．　７Ｈｚ）以下に参
考例を記載し、上記実施例中で使用された原料化合物の
一般的合戒法を説明する。

参考例ｌ３．３−ジメチルーｌ−ブチン９．Ｏｇをエチルエーテ
ル８０ｍｊ２に溶解し、−７８℃撹拌下、１５％　ｎ−
ブチルリチウムーヘキサン溶液８０ｍｊ＋を加えて−３
０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃撹拌下、ギ酸エ
チル８．０ｇを加えて３０分間撹拌する。飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えて抽出し、常法により後処理後蒸
留すれば、４，４−ジメチル−２−ベンチナール７．６
ｇが得られる。

フルオロ酢酸エチルエステル１．　０ｇのテトラヒド口
フラン溶液２０ｍＡ！に、−７８°Ｃ撹拌下、ＩＭ　リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミドｌｌｍｌを加え
て３０分間撹拌する。反応液に上記のホルミル体１．　
１ｇのエチルエーテル溶液１０ｍｎを加えて１時間撹拌
する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出し、常
法により後処理後残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、
メタンスルホニルクロリド１ｍ６及びトリエチルアミン
４ｍｌを加えて室温で４時間撹拌する。常法により後処
理後中圧液体クロマトグラフィー［カラム：　Ｌｏｂａ
ｒｃｏｌｕｍｎ，ｓｉｚｅ　Ｂ，Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ
　Ｓｉ　６０Ｆ　　（メルク社製）、溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／ｌ］により精製すれば、２−カル
ボエトキシ−２−フルオロー６．６−ジメチル−２−ヘ
プテン−４−イン２１０ｍｇが得られる。

上記のエステル体２１０ｍｇをトルエン２ｍｌに溶解し
、−４０℃撹拌下、ＩＭ水素化ジイソブチルアルミニウ
ムのトルエン溶液３ｍｌを加えて３０分間撹拌する。

飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出し、常法によ
り後処理すれば、２−フルオロー６．６−ジメチル−２
−ヘブテン−４−インオール１２０ｍｇが得られる。

上記のアルコール体１２０ｍｇをクロロホルム１＋ｎｆ
に溶解し、水冷下、三臭化リン２０８ｍｇを加えて室温
で１時間撹拌する。常法により後処理すれば、表題化合
物１００ｍｇが得られる。

及肚仝剋呈本発明化合物は、噛乳動物のスクアレン・エポキシダー
ゼを阻害することによりコレステロールの生合成を阻害
し、血中コレステロール値を低下させる。従って、コレ
ステロールの過剰に起因する疾患、例えば肥満、高脂血
症、動脈硬化症並びにそれらに付随する心臓疾患及び脳
疾患等の治療及び予防剤として有効性が期待できる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ａ＾１及びＡ＾２は同一又は異なってメチン基
、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｑ＾１及び
Ｑ＾２は同一又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子からなる群から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ＾
１又はＡ＾２と共に５員又は６員の芳香環を形成する基
を示し；Ｘ及びＹは同一又は異なっていてもよく、各々
、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式：−ＣＨＲ＾
ａ−（ここで、Ｒ＾ａは水素原子又は低級アルキル基を
示す）で表される基又は式：−ＮＲ＾ｂ−（ここで、Ｒ
＾ｂは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される
基を示すか、或いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニ
レン基若しくはエチニレン基を示し；Ｒ＾１は窒素原子
、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個〜
４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環基を示し
；Ｒ＾２はフッ素原子を含んでいてもよい低級アルキル
基を示し；Ｒ＾３及びＲ＾４は水素原子又はハロゲン原
子を示し；Ｒ＾５及びＲ＾６は同一又は異なって低級ア
ルキル基を示すか、或いは両者が結合して隣接する炭素
原子と共にシクロアルカンを形成する基を示し；Ｒ＾７
は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示
し；Ｒ＾８及びＲ＾９は同一又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ＾３及びＲ＾４は同時
に水素原子ではなく、また、Ｘ及びＹのどちらか一方が
酸素原子、硫黄原子又は式：−ＨＲ＾ｂ−（ここで、Ｒ
＾ｂは前記の意味を有する）で表される基を示す場合、
他方はカルボニル基又は式：−ＣＨＲ＾ａ−（ここで、
Ｒ＾ａは前記の意味を有する）で表される基を示す］で
表される置換アリルアミン誘導体及びその無毒性塩。
（２）Ｒ＾１がピロリル基、フリル基、チエニル基、オ
キサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキ
サジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、
テトラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリダジ
ニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル
基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピ
ロリニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキ
サゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾ
リジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソ
チアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−ジチ
オラニル基、１，３−ジチオラニル基、１，２−ジチオ
リル基、１，３−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロチオピラニル基、１，４−ジチアニル
基、１，４−ジチイニル基、１，４−オキサチイニル基
又はチオモルホリニル基であり； ▲数式、化学式、表等があります▼又は式：▲数式、化
学式、表等があります▼で表される５員又は６員の芳香環が同一又は異なってベンゼン環、ピロ
ール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イ
ソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、
イミダゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１
，３，４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環である
第１請求項記載のハロゲン置換アリルアミン誘導体及び
その無毒性塩。
（３）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表されるハ
ロゲン置換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有
することを特徴とする高コレステロール血症処置剤。
（４）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表されるハ
ロゲン置換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有
することを特徴とする高脂血症処置剤。
（５）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表されるハ
ロゲン置換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有
することを特徴とする動脈硬化症処置剤。