JP3636741B2 - 動脈内膜肥厚の予防および治療剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は動脈内膜肥厚の予防および治療剤、さらに詳しくは３−フェニルチオメチルスチレン誘導体またはその造塩可能なものの塩、とくにα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体またはその造塩可能なものの塩、とりわけα−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミドを有効成分とする動脈内膜肥厚の予防および治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生活習慣の欧米化に伴い、我が国でも、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）が急速に増加しつつある。虚血性心疾患は、主として、心表面を走行する太い冠動脈の動脈硬化症を基盤に、これに冠動脈血栓や冠攣縮が加わり惹起される。経皮的冠動脈形成術（percutaneous transuluminal coronary angioplasty 、以下ＰＴＣＡと略す）は、この冠動脈硬化病変を軽減させる確実な方法として、その臨床的有用性は確立されている。しかしながら、ＰＴＣＡにより冠狭窄病変の開大に成功した例の約30〜40％に再狭窄が生じる。この再狭窄は、再びＰＴＣＡを要することから、その予防法および治療法の確立は社会的にも世界的な緊急課題である。
【０００３】
これまでにも、世界中で、実にさまざまな試みが行われてきた。ＰＴＣＡ後の再狭窄における血小板活性化の役割を重視する立場から抗血小板薬（アスピリン、ジピリミダモール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、魚油など）、血管平滑筋の増殖を重視する立場から増殖抑制薬（低分子ヘパリン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬など）、炎症性変化を重視する立場から抗炎症薬（ステロイドなど）、カルシウムイオンの役割を重視する立場からカルシウム拮抗薬、脂質の役割を重視する立場から脂質改善薬（ロバスタチン、魚油など）などが再狭窄の予防、治療薬として検討された。しかし、いずれの試みも、臨床において、充分再狭窄を予防、治療できなかったり、毒性の問題が明らかとなり、臨床応用にいたっていないのが現状である。
【０００４】
本発明者らは、抗アレルギー作用、抗腫瘍作用およびチロシンキナーゼ阻害作用を有することで知られる前記３−フェニルチオメチルスチレン誘導体が、驚くべきことに動脈内膜肥厚の予防および治療効果を有し、冠動脈硬化、とくにＰＴＣＡ後における冠動脈再狭窄の予防および治療に有用であることを見いだした。なお、本発明で用いる前記３−フェニルチオメチルスチレン誘導体は、それぞれ特開昭62-111962 およびケミカル・ファマシュティカル・ブルテン（Chem.Pharm. Bull. ）36, 974-981, 1988 に開示されており、その詳細な製造法のほか、これらの化合物が抗アレルギー剤、抗腫瘍剤およびチロシンキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、安全かつ有効な、新規な動脈内膜肥厚予防および治療剤を提供しようとするものである。さらに詳しくは、とくにＰＴＣＡ後における冠動脈再狭窄の予防および治療に有用な、動脈内膜肥厚予防および治療剤を提供しようとするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来より冠動脈硬化の発症、ならびに予防および治療法の開発について研究を重ねてきたが、その研究の課程において、前記３−フェニルチオメチルスチレン誘導体が、ブタを用いたインターロイキン１（ＩＬ−１）誘導による冠動脈の肥厚を顕著に抑制することを見いだした。その結果に基づき、さらに検討を重ね本発明を完成するにいたった。
【０００７】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化５】
【０００９】
｛式中、Ｘは水素原子、Ｒ5 Ｏ（Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣＯＯＲ6 （Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基またはＲ7 ＣＯ（Ｒ7 はフェニル基またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアシル基を表し、Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ3 はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で表される基またはアミドを表し、Ｒ4 はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で示されるアルキルスルフォニル基を表し、あるいはＲ3 とＲ4 は互いに結合して
【００１０】
【化６】
【００１１】
（Ｒ10は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｙは酸素原子またはＮＨを示す）または
【００１２】
【化７】
【００１３】
を形成し、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表し、Ｘがその他の基のときは１を表し、ｍは０〜３の整数を表す｝で示される３−フェニルチオメチルスチレン誘導体またはその造塩可能なものの塩、好ましくは、一般式（II）：
【００１４】
【化８】
【００１５】
（式中、Ｘ、Ｒ2 、ｎおよびｍは前記と同じ）で示されるα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体またはその造塩可能なものの塩、さらに好ましくは、α−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミド（以下、ＳＴ６３８と略称する）の少なくとも１種類を有効成分として含有する動脈内膜肥厚の予防および治療剤に関する。
【００１６】
【実施例】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化９】
【００１８】
｛式中、Ｘは水素原子、Ｒ5 Ｏ（Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣＯＯＲ6 （Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基またはＲ7 ＣＯ（Ｒ7 はフェニル基またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアシル基を表し、Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ3 はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で表される基またはアミドを表し、Ｒ4 はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で示されるアルキルスルフォニル基を表し、あるいはＲ3 とＲ4 は互いに結合して
【００１９】
【化１０】
【００２０】
（Ｒ10は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｙは酸素原子またはＮＨを示す）または
【００２１】
【化１１】
【００２２】
を形成し、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表し、Ｘがその他の基のときは１を表し、ｍは０〜３の整数を表す｝で示される３−フェニルチオメチルスチレン誘導体またはその造塩可能なものの塩、好ましくは、一般式（II）：
【００２３】
【化１２】
【００２４】
（式中、Ｘ、Ｒ2 、ｎおよびｍは前記と同じ）で示されるα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体またはその造塩可能なものの塩、さらに好ましくは、α−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミドの少なくとも１種類を有効成分として含有する動脈内膜肥厚の予防および治療剤を提供する。
【００２５】
一般式（Ｉ）、（II）で示される化合物としては、それぞれ特開昭62-111962 およびケミカル・ファマシュテイカル・ブルテン（Chem.Pharm. Bull. ）36, 974-981, 1988 に記載されている表１に示される化合物群があげられる。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を合成する方法には次の様なものがあげられる。たとえば、
（１） 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、一般式（III ）：
【００３１】
【化１３】
【００３２】
｛式中Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ、ｍは前記に同じ、Ｒ11はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は前記に同じ）で表わされる基またはアミドを表わし、Ｒ12はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 は前記に同じ）で示されるアルキルスルホニル基を表わし、またＲ11とＲ12は互いに結合して
【００３３】
【化１４】
【００３４】
を示す｝
で表わされる化合物は、一般式（IV）：
【００３５】
【化１５】
【００３６】
（Ｘ、ｎ、ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 は前記に同じ）で表わされるベンズアルデヒドと一般式（Ｖ）：
Ｒ11 − ＣＨ2 −Ｒ12 （Ｖ）
（Ｒ11およびＲ12は前記に同じ）で表わされる化合物とを塩基触媒を用いて反応させることにより合成される。
【００３７】
この反応は、いわゆるクネーフェナーゲル反応として知られている反応を用いるものであり、触媒として用いることができる塩基としては、アンモニア、一級または二級アミンまたはそれらの塩がある。用いることができる塩基およびその塩の具体例をあげれば、ピペリジン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジニウムなどがある。Ｘがアミノ基である一般式（Ｉ）の化合物については、Ｘがニトロ基であるアルデヒドを反応させたのち、通常の方法により還元してうることもできる。
【００３８】
（２） 一般式（Ｉ）：
【００３９】
【化１６】
【００４０】
（Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｎ、ｍは前記に同じ）で表わされる化合物は、エイチ・チンマー（H. Zimmer ）らの方法（ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 、24、23(1959)；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het. Chem.) 、３、171 (1965)）などに従って、一般式（VI）：
【００４１】
【化１７】
【００４２】
｛ここでＲ2 、ｍは前記に同じ、Ｘ′はＲ14Ｏ（Ｒ14はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、ベンジル基、Ｒ15ＣＯ（Ｒ15は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表わされるアシル基、またはトリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基を表わす）で表わされる基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子またはＣＯＯＲ6 （Ｒ6 は前記に同じ）で表わされるアルコキシカルボニル基を表わし、ｎ′はＸ′がハロゲンのとき１〜５の整数を表わし、Ｘ′がその他の基のときには１を表わし、Ｒ13はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ベンジル基、Ｒ7 ＣＯ（Ｒ7 は前記に同じ）で表わされるアシル基、トリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基を表わす｝で表わされるベンズアルデヒド類と、式（VII ）：
Ｒ16 − ＣＨ2 − Ｒ17 （VII ）
｛ここでＲ16はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は前記に同じ）で表わされる基またはアミドを表わし、Ｒ17はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 は前記に同じ）で示されるアルキルスルホニル基を表わし、またＲ16とＲ17とは互いに結合して
【００４３】
【化１８】
【００４４】
（Ｒ10は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）あるいは
【００４５】
【化１９】
【００４６】
（Ｒ10は前記に同じ、Ｒ18は水素原子または低級アルキル基を示す）あるいは
【００４７】
【化２０】
【００４８】
を示す｝で表わされる化合物とを無触媒下に、あるいは酸または塩基を触媒として縮合することにより合成することができる。
【００４９】
触媒として用いる酸としては硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸、三フッ化ホウ素などのルイス酸をあげることができる。触媒として用いることができる塩基としては、モノエタノールアミン、モルホリン、ピリジン、１，３−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機酸アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物があげられる。
【００５０】
目的の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｘが水酸基で表わされる化合物を合成するばあい、一般式（VI）で表わされるアルデヒドのうちＸ′がＲ14Ｏ（Ｒ14は前記に同じ）で表わされるアルデヒドを用い、縮合の後、Ｒ14を水素原子に置き換えてえることができる。無触媒下、あるいは使用した触媒によりＲ14のアルキル基、ベンジル基、アシル基、トリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基が反応生成物内に残っているばあいには、これらＲ14を脱離することにより目的物をうることができる。同様に目的の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｒ1 が水素原子で表わされる化合物を合成するばあい、縮合の後、Ｒ13を水素原子に置き換えてうることができる。無触媒下、あるいは使用した触媒によりＲ13のアルキル基、ベンジル基、アシル基、トリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基が反応生成物内に残っているばあいには、これらＲ13を脱離することにより目的物をうることができる。
【００５１】
Ｒ13およびＲ14の脱離法としては、Ｒ13あるいはＲ14がアルキル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基であるばあいには、塩化アルミニウムなどのハロゲン化アルミニウム、三臭化ホウ素、臭化水素などのハロゲン化水素、トリフロロ酢酸などの有機酸などの酸を用いる開裂法あるいはその他のエーテル開裂法がある。またＲ13、Ｒ14がベンジル基であるばあいには、前述のエーテル開裂法に加えてパラジウム炭素などの貴金属触媒を用いる接触還元法などにより脱離することができる。Ｒ13、Ｒ14がアシル基であるばあいには、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物あるいは水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物などの塩基を用いて加水分解することにより脱離することができる。Ｒ13、Ｒ14がトリアルキルシリル基であるばあいには、水、メタノール、酸またはフッ素イオンなどにより脱離することができる。またＮ−アシルラクタムを使用して反応させたばあい、そのアシル基が生成物内に残っているときは、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの塩基を用いて加水分解することにより脱離させ、目的物をうることができる。また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｘがアミノ基の化合物は、一般式（VI）のＸ′がニトロ基のアルデヒドを反応させた後、通常の方法により還元してえることもできる。
【００５２】
（３） 前述の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、オー・イスター（O. Ister）らの方法｛ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Helv. Chim. Acta）、40、1242（1957）｝、ジー・エー・ホウィ（G. A. Howie ）らの方法（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.) 、17、840 (1974)）、エイチ・ワム・ホッフ（H. Wam Hoff ）らの方法｛シンセシス（Synthesis ）、 331 （1976）｝などに従って、一般式（IV）：
【００５３】
【化２１】
【００５４】
（Ｘ、ｎ、ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 は前記に同じ）で表わされるベンズアルデヒドと一般式（VIII）：
【００５５】
【化２２】
【００５６】
｛ここでＡｒはアリール基、Ｒ19はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は前記に同じ）で表わされる基またはアミドを表わし、Ｒ20はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 は前記に同じ）で示されるアルキルスルホニル基を表わし、またはＲ19とＲ20とは互いに結合して
【００５７】
【化２３】
【００５８】
（Ｒ10は前記に同じ）あるいは
【００５９】
【化２４】
【００６０】
（Ｒ10は前記に同じ、Ｒ21は水素原子またはＲ22ＣＯ（Ｒ22は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基またはアリール基を示す）で示されるアシル基を表わす）
あるいは
【００６１】
【化２５】
【００６２】
（Ｒ23は水素原子またはＲ24ＣＯ（Ｒ24は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基またはアリール基を示す）で示されるアシル基を表わす）を示す｝で表わされるイリドとを反応させ、Ｒ21およびＲ23がアシル基のばあい、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて加水分解して脱離することにより合成することができる。
【００６３】
本合成法は、いわゆるウィッティヒ反応を用いるものであるが、上記一般式（IV）と反応させるイリドとしては、上記の一般式（VIII）で表わされる化合物以外にトリアルキルホスフィン、トリアリールアルシンから誘導させるイリドも同様用いることができる。また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｘがアミノ基の化合物については、一般式（IV）のＸがニトロ基であるアルデヒドと反応させた後、通常の方法により還元してえることができる。
【００６４】
（４） 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、一般式（IX）または（Ｘ）
【００６５】
【化２６】
【００６６】
（Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ、ｍ、Ｒ10およびＹは前記に同じ）で表わされる化合物は、前述の一般式（IV）で表わされるベンズアルデヒド類と、一般式（XI）または（XII ）
【００６７】
【化２７】
【００６８】
（Ｒ10およびＹは前記に同じ）
で表わされる化合物にマグネシウム・メチル・カーボネートを作用させたものとを反応させて合成することができる。ここで用いるマグネシウム・メチル・カーボネートはH. Finkbeiner らの方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem Soc.)、85、616 (1963)）に従って合成することができる。また、一般式（IX）、（Ｘ）で表わされる化合物のうち、Ｘがアミノ基の化合物については、一般式（IV）で表わされるＸがニトロ基のアルデヒドを反応させた後、通常の方法で還元することによりえることもできる。
【００６９】
本発明に使用する前記有効成分は、治療を必要とする患者（動物またはヒト）に対し、毒性を示さない用量であれば任意の用量を投与しうるが、１〜1000mg／kg、好ましくは10〜500 mg／kgの用量範囲で、一般に数回に分けて、すなわち一日当り20〜4000mg／kgの全日用量で投与することができる。用量は、病気の重さ、患者の体重および当業者が認める他の因子によって変化させることができる。
【００７０】
本発明の動脈内膜肥厚の予防および治療剤は、固体製剤または液体製剤として調製され、経口または非経口で投与される。経口投与用固体製剤は、粉末剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤など、非経口または経口投与用液体製剤は、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤などの形態で使用することができる。
【００７１】
医薬用固体担体としては、乳糖、澱粉、シュークロース、マンニット、ソルビット、デキストリン、セルロース、炭酸カルシウムなどがあり、必要に応じて適当な滑沢剤、結合剤などの補助剤を添加することができる。医薬用液体担体としては、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、植物油、油状エステルなどの常用溶媒があり、必要に応じて適当な湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、保存剤などの補助剤を添加することができる。
【００７２】
本発明の動脈内膜肥厚予防および治療剤はＩＬ−１誘導冠動脈内膜肥厚モデルのブタにおいて、高い動脈内膜肥厚抑制を示す一方、低毒性であることが判明しており、動脈内膜肥厚の予防および治療剤として極めて有用であることがわかった。
【００７３】
また、本発明の動脈内膜肥厚の予防および治療剤は既存の動脈内膜肥厚の予防および治療剤などと併用して用いることもできる。
【００７４】
以下に具体的な実施例を示し、本発明の動脈内膜肥厚予防および治療剤の製造および薬理試験に関して本発明をさらに具体的に説明するが、本説明は以下の実施例にのみ限定されるものではない。
【００７５】
実施例１ 化合物１の合成
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド 2.90ｇとα−シアノアセトアミド840 mgをベンゼン60mlに溶解し、ピペリジン 0.3 mlと酢酸1.9 mlを加え、ディーン スターク装置を用いて、生成する水を除去しながら５時間加熱還流した。冷却後、析出した結晶を濾別し、ベンゼンで洗浄し、化合物１を2.98ｇえた。
【００７６】
実施例２ 化合物６の合成
５−（フェニルプロピルチオメチル）エチルバニリン（1.37ｇ、4.15mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.35ｇ、4.16mmol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）をベンゼン（80ml）−酢酸（１ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して４時間加熱還流した。冷後、反応溶液にクロロホルム（100 ml）を加え希釈し、水（100 ml）で有機層を水洗した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下触媒を留去した。残渣をベンゼンから再結晶すると淡黄色の針状晶として化合物６（1.38ｇ、83.9％）がえられた。ｍ．ｐ．96.5〜99℃。
【００７７】
実施例３ 化合物13の合成
３−エトキシ−４−メトキシ−５−（フェニルチオメチル）ベンズアルデヒド（0.65ｇ、2.15mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.18ｇ、2.15mmol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）をベンゼン（70ml）−酢酸（0.5 ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して４時間加熱還流した。冷後、反応溶液にクロロホルム（100 ml）を加え希釈し、水（50ml）で有機層を水洗した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をベンゼンから再結晶すると無色の針状晶として化合物13（0.49ｇ、61.9％）がえられた。ｍ．ｐ．143 〜144 ℃。
【００７８】
実施例４ 化合物14の合成
５−（ｐ−クロロフェニルチオメチル）エチルバニリン（0.97ｇ、３mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.25ｇ、３mmol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）をベンゼン（80ml）−酢酸（１ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して４時間加熱還流した。冷後、反応溶液にクロロホルム（100 ml）を加え希釈し、水（100 ml）で有機層を水洗した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をベンゼン−アセトン混合溶媒から再結晶すると淡黄色の針状晶として化合物14（0.99ｇ、84.9％）がえられた。ｍ．ｐ．166 〜167 ℃。
【００７９】
実施例５ 化合物16の合成
化合物１（0.71ｇ、２mmol）および塩化ベンゾイル（0.3 ｇ、2.15mmol）をピリジン（10ml）中に加え、室温下１時間撹拌した。反応溶液を氷水中にあけ、析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると無色の板状晶として化合物16（ 0.86ｇ、93.8％）がえられた。ｍ．ｐ．159 〜161 ℃。
【００８０】
実施例６ 化合物17の合成
化合物１（0.71ｇ、２mmol）および無水酢酸（0.22ｇ、2.16mmol）をピリジン（10ml）中に加え、室温下２時間撹拌した。反応溶液を氷水中にあけ、析出結晶を濾取し、エタノール−アセトン混合溶媒から再結晶すると無色の針状晶として化合物17（0.7 ｇ、88.3％）がえられた。ｍ．ｐ．178 〜179 ℃。
【００８１】
実施例７ 化合物19の合成
５−（フェニルチオメチル）プロトカテキュアルデヒド（0.39ｇ、1.5 mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.18ｇ、1.5 mmol）および触媒量のピペリジン（１〜２滴）をベンゼン（50ml）−酢酸（0.5 ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して４時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取し、ベンゼン−アセトン混合溶媒からから再結晶すると黄色の針状晶として化合物19（0.42ｇ、85.9％）がえられた。ｍ．ｐ．185 ℃（分解）。
【００８２】
実施例８ 化合物20の合成
５−（ｐ−ヒドロキシフェニルチオメチル）エチルバニリン（0.48ｇ、1.6 mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.14ｇ、1.7 mmol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）をベンゼン（50ml）−酢酸（0.5 ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して６時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝10：１）により分離精製した。目的化合物を含む溶出液を減圧濃縮し、残渣をベンゼン−アセトン混合溶媒から再結晶すると黄色の針状晶として化合物20（0.3 ｇ、51.4％）がえられた。ｍ．ｐ．170 〜171 ℃。
【００８３】
実施例９ 化合物22の合成
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド 4.35ｇとメタンスルホニル酢酸エチルエステル2.49ｇをベンゼン60mlに溶解し、ピペリジン0.3 ml、酢酸0.9 mlを加え、ディーン スターク装置を用い、生成する水を除去しながら８時間加熱還流した。冷却後、クロロホルムを加え水洗したのち有機層の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒（２：５、ｖ／ｖ）で溶出し、化合物22を1.40ｇえた。
【００８４】
実施例１０ 化合物24の合成
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド 5.76ｇとα−ホスホラニリデン−γ−ブチロラクトン7.96ｇをアセトニトリル30mlに入れ、８時間加熱還流した。溶媒を除去した後、エタノールから晶析した。えられた結晶をエタノールから再結晶することにより化合物24を4.0 ｇえた。
【００８５】
実施例１１ 化合物25の合成
５−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）エチルバニリン（1.79ｇ、５ mmol）および３−（トリフェニルホスホラニリデン）−γ−ブチロラクトン（ 2.08ｇ、６mmol）をアセトニトリル（70ml）中に加え、80℃で一晩加熱撹拌した。冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒；クロロホルム）により分離精製した。目的化合物を含む溶出液を減圧濃縮し、残渣をエタノールから再結晶すると淡黄色の針状晶として化合物25（1.47ｇ、69.0％）がえられた。ｍ．ｐ．123.5 〜124.5 ℃。
【００８６】
実施例１２ 化合物27の合成
水素化ナトリウム1.20ｇをベンゼン20mlに懸濁し、窒素雰囲気下で、４−ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ−３−エトキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド4.04ｇとＮ−アセチルピロリドン1.27ｇをベンゼン30mlに溶解した溶液を５℃で加えた。60℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却後、メタノールを加えて過剰量の水素化ナトリウムを分解し、さらに水を加えた後、６Ｎ硫酸で中和した。クロロホルム−エタノール混合溶媒で抽出し、抽出液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）および酢酸エチルにてグラジエント溶出した。目的物を含む画分を濃縮し、白色結晶をえた。
【００８７】
えられた白色結晶をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液５mlを加え、室温で１時間撹拌した。クロロホルムを加え水洗後、有機層の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−クロロホルム混合溶媒から晶析し、化合物27を980 mgえた。
【００８８】
実施例１３ 化合物31の合成
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド 1.74ｇと１−フェニル−３，５−ピラゾリジンジオン1.06ｇをエタノール60mlに溶解し、ピペリジン５滴を加え、３時間加熱還流した。冷却後、クロロホルムを加え水洗した後、有機層の溶媒を留去し、残渣をエタノールより晶析し、化合物31を1.8 ｇえた。
【００８９】
実施例１４ 化合物33の合成
５−（ｐ−ブロモフェニルチオメチル）エチルバニリン（0.74ｇ、２mmol）、１−フェニル−３，５−ピラゾリジンジオン（0.35ｇ、２mmol）および触媒量のピリジン（２〜３滴）をエタノール（50ml）中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して６時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると橙色の針状晶として化合物33（0.88ｇ、83.2％）をえた。ｍ．ｐ．187 〜189 ℃。
【００９０】
実施例１５ 化合物35の合成
３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルチオメチル）ベンズアルデヒド（0.63ｇ、２mmol）、１−フェニル−３，５−ピラゾリジンジオン（0.35ｇ、２mmol）および触媒量のピリジン（２〜３滴）をエタノール（50ml）中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して６時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると橙色の針状晶として化合物35（0.66ｇ、69.0％）がえられた。ｍ．ｐ．141 〜143 ℃。
【００９１】
実施例１６
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）200 ｇを乳糖89ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径20mm、重量2.3 ｇのスラッグ錠を作った。このスラッグ錠をオッシレーターで粉砕し、整粒後篩別し、粒径20〜50メッシュの細粒剤をえた。
【００９２】
実施例１７
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）200 ｇを微結晶セルロース20ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径７mm、重量225 mgの錠剤をえた。
【００９３】
実施例１８
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）100 ｇを乳鉢で粉砕後、えられた微粉末を500 mgずつ硬カプセルに充填し、カプセル剤を調製した。
【００９４】
実施例１９
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）100 ｇおよび乳糖8.6 kgを混合し、品川式混合機（品川工業所製）に入れ、これに白糖1.2 kgを水に溶かして加え、約15分間練合した。練合物を45℃で約１時間乾燥後粉砕した。ついで、30号の局方篩で篩にかけ、篩を通過した物を、45℃にて24時間乾燥し、二酸化ケイ素を加えて混合することにより散剤をえた。
【００９５】
実施例２０
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）10ｇを注射用蒸留水100 mlに懸濁後、撹拌しながら0.1 Ｎ苛性ソーダ10mlを添加しＳＴ６３８を溶解し、ついでこの溶液を滴々と0.1 規定塩酸溶液10ml中に滴下することにより微細結晶を生成させ、その後濾別洗浄することにより５ｇの結晶をえた。ついで結晶をオリーブ油50ｇと混合後、ホモミキサーを用いて混合撹拌することにより懸濁液を生成し、硬カプセルに１mlずつ分注することにより懸濁剤を調製した。
【００９６】
試験例１ 動脈内膜肥厚に対する抑制効果
試験方法
生後２〜４カ月の家畜ブタ（体重25kg〜30kg）にケタミン塩酸塩（ketamine hydrochloride）を12.5mg／kgの投与量で筋注後、ペントバルビタールナトリウム塩（Sodium pentobarubital ）を25mg／kgの投与量で静注することにより麻酔を施したのち、人工呼吸下において無菌的に左側胸を開胸した。ついで、心外膜を切開し、左冠動脈（前下降枝、回旋枝）の近位部２〜３カ所を血管を痛めないように細心の注意を払いながら幅約６〜７mmにわたって剥離し、その１カ所にＩＬ−１β2.5 μｇを結合させたマイクロビーズ（ファルマシア社製ＣＮＢｒ−活性化セファローズ(sepharose) ４Ｂ（直径45〜165 μｍ）１mlにＩＬ−１β50μｇを結合させることによって調製した）懸濁液0.05mlをしみ込ませた綿つきメッシュ（幅約６〜７mm）を全周性に巻き付けた（Ａ部位）。また、別の部位にＩＬ−１β2.5 μｇ結合マイクロビーズに加えて、ＳＴ６３８ 2.5 mgまたは12.5mgをブタ血清中に懸濁状態で添加した綿つきメッシュを同様に巻き付けた（それぞれＢ部位、Ｃ部位）。なお、何も処理しなかった部位を無処置部位と称する。この手技の後、心外膜を閉じて閉胸を行った。術後、感染を防御する目的で、３日間にわたり抗生物質（セファゾリン）２ｇを１日に２回筋注投与した。
【００９７】
上記手術終了後、２週間後に、前記と同様にケタミン塩酸塩12.5mg／kgの筋注とペントバルビタールナトリウム塩25mg／kgの静注により麻酔を施し、頸動脈または大腿動脈より冠動脈造影用のカテーテルを挿入し、冠動脈入口部に留置した。このカテーテルより、セロトニン（１μｇ／kg、３μｇ／kgまたは10μｇ／kg）の冠動脈内投与を行い、ついで２分後に冠動脈造影を行った。同様にしてヒスタミン（１μｇ／kg、３μｇ／kgまたは10μｇ／kg）を冠動脈内投与した後１分後に、またプロスタグランジンＦ2 α（ＰＧＦ2 α）（５μｇ／kgまたは50μｇ／kg）を冠動脈内投与した後５分後に冠動脈造影を行った。冠動脈の反応は、各刺激物質を投与する前の血管内径の短縮（収縮）、増加（拡張）にて示した。
【００９８】
上記実験終了後、組織学的検査を行なうために、ブタを屠殺し、心臓を摘出し、左冠動脈を灌流圧110 mmHgで灌流固定した。その後、冠動脈を切り出し、ヘマトキシリン・エオジン染色、エラスチン・ファン・ギーソン（Elastin van Gieson）染色を施した後、光学顕微鏡で観察した。
【００９９】
試験結果
（１）冠動脈狭窄度に対する抑制効果：
刺激物質の冠動脈内投与前に冠動脈造影を行ない、冠狭窄の度合を比較した。Ａ部位の冠動脈は、無処置部位に比較すると約40％前後の冠狭窄病変が惹起された。これに対し、Ｃ部位の冠動脈狭窄は、有意に抑制された。結果（ｎ＝６）を図１に示す。
【０１００】
（２）セロトニンに対する冠動脈の収縮反応に対する効果：
セロトニンの冠動脈内投与後に冠動脈造影を行ない、冠動脈の収縮反応に対する効果を評価した。Ａ部位の冠動脈は、セロトニン投与により冠動脈内径が約70〜80％短縮し、内膜肥厚部位に特徴的な冠動脈攣縮が生じた。これに対し、ＢおよびＣ部位では、セロトニン投与による冠動脈内径の短縮は有意に抑制された。抑制の程度は、Ｃ部位の方が顕著であった。Ｂ部位およびＣ部位における結果を、いずれもＡ部位および無処置部位と比較しながら図２（ｎ＝５）および図３（ｎ＝６）に示す。
【０１０１】
（３）ヒスタミンに対する冠動脈の収縮反応：
ヒスタミンの冠動脈内投与後に冠動脈造影を行ない、冠動脈の収縮反応に対する効果を評価した。Ａ部位の冠動脈は、ヒスタミン投与により冠動脈内径が約60％短縮し、内膜肥厚部位に特徴的な冠動脈攣縮が生じた。これに対し、ＢおよびＣ部位では、ヒスタミン投与による冠動脈内径の短縮が有意に抑制された。抑制の程度は、Ｃ部位の方が顕著であった。Ｂ部位およびＣ部位における結果を、いずれもＡ部位および無処置部位と比較しながら図４（ｎ＝５）および図５（ｎ＝６）に示す。
【０１０２】
（４）ＰＧＦ2 αに対する冠動脈の収縮反応：
ＰＧＦ2 αの冠動脈内投与後に冠動脈造影を行ない、冠動脈の収縮反応を評価した。Ａ部位の冠動脈は、無処置部位に対しＰＧＦ2 α投与により過収縮は生じなかった。また、ＢおよびＣ部位でも、ＰＧＦ2 α投与による収縮は全く影響を受けなかった。Ｂ部位およびＣ部位における結果を、いずれもＡ部位および無処置部位と比較しながら図６（ｎ＝５）および図７（ｎ＝６）に示す。
（５）組織学的所見：
組織学的検査結果の典型的な写真のスケッチ図を図８〜図１０に示した。
【０１０３】
Ａ部位の冠動脈には、組織学的に顕著な内膜肥厚が認められたが、Ｃ部位の冠動脈の内膜肥厚は微弱で、組織学的な改善が認められた。
【０１０４】
また、冠動脈の組織学的な改善度を定量的に解折するため、組織学的検査の写真より、冠動脈の内膜および中膜の面積と、内膜および中膜の最大厚みを測定した。また内弾性板面積を求め、その結果と先に求めた内膜面積の結果より、冠動脈肥厚の程度の一指標として内膜面積対内弾性板面積比を求めた。それぞれ独立して行なった４回の実験結果の平均値を表２および表３に示した。ＳＴ６３８は、ＩＬ−１βによって引き起こされた冠動脈の内膜の厚さおよび面積の増加、さらには内膜面積対内弾性板面積比の増加を有意に抑制した。
【０１０５】
【表５】
【０１０６】
【表６】
【０１０７】
以上の結果は、ＳＴ６３８が冠動脈の増殖性変化および冠スパズムの予防および治療に有用であることを示している。
【０１０８】
試験例２ 急性毒性試験
ＳＴ６３８をエスエルシー・ディディワイ（Slc-ddY ）雄性マウス（10週齢）に1000mg／kg経口または腹腔内投与した。その後、２週間観察を行なったが、いずれの投与においても何等特別な変化は認められなかった。すなわち、ＳＴ６３８の経口または腹腔内投与時におけるＬＤ50はいずれも1000mg／kg以上であり、毒性はきわめて弱かった。
【０１０９】
【発明の効果】
本発明の３−フェニルチオメチルスチレン誘導体またはその造塩可能なものの塩、とくにα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体またはその造塩可能なものの塩、とりわけα−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミドを有効成分として含有する動脈内膜肥厚の予防および治療剤は、副作用が少なく、従来の治療では充分な効果がえられなかった動脈硬化、ＰＴＣＡ後の再狭窄の予防、治療、ステント留置に伴う血管内膜の肥厚の予防、治療などに有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１において、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（ 12.5mg）を併用して局所投与したばあいの、冠動脈の狭窄度を示すグラフである。
【図２】実施例１において、セロトニンを冠動脈内投与した後２分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（2.5 mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図３】実施例１において、セロトニンを冠動脈内投与した後２分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（12.5mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図４】実施例１において、ヒスタミンを冠動脈内投与した後１分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（2.5 mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図５】実施例１において、ヒスタミンを冠動脈内投与した後１分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（12.5mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図６】実施例１において、ＰＧＦ2 αを冠動脈内投与した後５分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（2.5 mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図７】実施例１において、ＰＧＦ2 αを冠動脈内投与した後５分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（12.5mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図８】実施例１において、ＩＬ−１βを単独で局所投与した冠動脈部位を輪切りにしたばあいの病理組織の顕微鏡写真（写真拡大倍率×40）のスケッチ図である。
【図９】実施例１において、ＩＬ−１βとＳＴ６３８（12.5mg）を併用して局所投与した冠動脈部位を輪切りにしたばあいの病理組織の顕微鏡写真（写真拡大倍率×40）のスケッチ図である。
【図１０】実施例１において、無処置の冠動脈部位を輪切りにしたばあいの病理組織の顕微鏡写真（写真拡大倍率×40）のスケッチ図である。
【符号の説明】
１ 中膜
２ 内膜
３ 血管腔
４ 内膜肥厚部
【産業上の利用分野】
本発明は動脈内膜肥厚の予防および治療剤、さらに詳しくは３−フェニルチオメチルスチレン誘導体またはその造塩可能なものの塩、とくにα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体またはその造塩可能なものの塩、とりわけα−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミドを有効成分とする動脈内膜肥厚の予防および治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生活習慣の欧米化に伴い、我が国でも、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）が急速に増加しつつある。虚血性心疾患は、主として、心表面を走行する太い冠動脈の動脈硬化症を基盤に、これに冠動脈血栓や冠攣縮が加わり惹起される。経皮的冠動脈形成術（percutaneous transuluminal coronary angioplasty 、以下ＰＴＣＡと略す）は、この冠動脈硬化病変を軽減させる確実な方法として、その臨床的有用性は確立されている。しかしながら、ＰＴＣＡにより冠狭窄病変の開大に成功した例の約30〜40％に再狭窄が生じる。この再狭窄は、再びＰＴＣＡを要することから、その予防法および治療法の確立は社会的にも世界的な緊急課題である。
【０００３】
これまでにも、世界中で、実にさまざまな試みが行われてきた。ＰＴＣＡ後の再狭窄における血小板活性化の役割を重視する立場から抗血小板薬（アスピリン、ジピリミダモール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、魚油など）、血管平滑筋の増殖を重視する立場から増殖抑制薬（低分子ヘパリン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬など）、炎症性変化を重視する立場から抗炎症薬（ステロイドなど）、カルシウムイオンの役割を重視する立場からカルシウム拮抗薬、脂質の役割を重視する立場から脂質改善薬（ロバスタチン、魚油など）などが再狭窄の予防、治療薬として検討された。しかし、いずれの試みも、臨床において、充分再狭窄を予防、治療できなかったり、毒性の問題が明らかとなり、臨床応用にいたっていないのが現状である。
【０００４】
本発明者らは、抗アレルギー作用、抗腫瘍作用およびチロシンキナーゼ阻害作用を有することで知られる前記３−フェニルチオメチルスチレン誘導体が、驚くべきことに動脈内膜肥厚の予防および治療効果を有し、冠動脈硬化、とくにＰＴＣＡ後における冠動脈再狭窄の予防および治療に有用であることを見いだした。なお、本発明で用いる前記３−フェニルチオメチルスチレン誘導体は、それぞれ特開昭62-111962 およびケミカル・ファマシュティカル・ブルテン（Chem.Pharm. Bull. ）36, 974-981, 1988 に開示されており、その詳細な製造法のほか、これらの化合物が抗アレルギー剤、抗腫瘍剤およびチロシンキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、安全かつ有効な、新規な動脈内膜肥厚予防および治療剤を提供しようとするものである。さらに詳しくは、とくにＰＴＣＡ後における冠動脈再狭窄の予防および治療に有用な、動脈内膜肥厚予防および治療剤を提供しようとするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来より冠動脈硬化の発症、ならびに予防および治療法の開発について研究を重ねてきたが、その研究の課程において、前記３−フェニルチオメチルスチレン誘導体が、ブタを用いたインターロイキン１（ＩＬ−１）誘導による冠動脈の肥厚を顕著に抑制することを見いだした。その結果に基づき、さらに検討を重ね本発明を完成するにいたった。
【０００７】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化５】
｛式中、Ｘは水素原子、Ｒ5 Ｏ（Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣＯＯＲ6 （Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基またはＲ7 ＣＯ（Ｒ7 はフェニル基またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアシル基を表し、Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ3 はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で表される基またはアミドを表し、Ｒ4 はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で示されるアルキルスルフォニル基を表し、あるいはＲ3 とＲ4 は互いに結合して
【００１０】
【化６】
（Ｒ10は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｙは酸素原子またはＮＨを示す）または
【００１２】
【化７】
を形成し、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表し、Ｘがその他の基のときは１を表し、ｍは０〜３の整数を表す｝で示される３−フェニルチオメチルスチレン誘導体またはその造塩可能なものの塩、好ましくは、一般式（II）：
【００１４】
【化８】
（式中、Ｘ、Ｒ2 、ｎおよびｍは前記と同じ）で示されるα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体またはその造塩可能なものの塩、さらに好ましくは、α−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミド（以下、ＳＴ６３８と略称する）の少なくとも１種類を有効成分として含有する動脈内膜肥厚の予防および治療剤に関する。
【００１６】
【実施例】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化９】
｛式中、Ｘは水素原子、Ｒ5 Ｏ（Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣＯＯＲ6 （Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基またはＲ7 ＣＯ（Ｒ7 はフェニル基またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表されるアシル基を表し、Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ3 はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で表される基またはアミドを表し、Ｒ4 はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）で示されるアルキルスルフォニル基を表し、あるいはＲ3 とＲ4 は互いに結合して
【００１９】
【化１０】
（Ｒ10は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｙは酸素原子またはＮＨを示す）または
【００２１】
【化１１】
を形成し、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表し、Ｘがその他の基のときは１を表し、ｍは０〜３の整数を表す｝で示される３−フェニルチオメチルスチレン誘導体またはその造塩可能なものの塩、好ましくは、一般式（II）：
【００２３】
【化１２】
（式中、Ｘ、Ｒ2 、ｎおよびｍは前記と同じ）で示されるα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体またはその造塩可能なものの塩、さらに好ましくは、α−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミドの少なくとも１種類を有効成分として含有する動脈内膜肥厚の予防および治療剤を提供する。
【００２５】
一般式（Ｉ）、（II）で示される化合物としては、それぞれ特開昭62-111962 およびケミカル・ファマシュテイカル・ブルテン（Chem.Pharm. Bull. ）36, 974-981, 1988 に記載されている表１に示される化合物群があげられる。
【００２６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を合成する方法には次の様なものがあげられる。たとえば、
（１） 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、一般式（III ）：
【００３１】
【化１３】
｛式中Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ、ｍは前記に同じ、Ｒ11はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は前記に同じ）で表わされる基またはアミドを表わし、Ｒ12はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 は前記に同じ）で示されるアルキルスルホニル基を表わし、またＲ11とＲ12は互いに結合して
【００３３】
【化１４】
を示す｝
で表わされる化合物は、一般式（IV）：
【００３５】
【化１５】
（Ｘ、ｎ、ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 は前記に同じ）で表わされるベンズアルデヒドと一般式（Ｖ）：
Ｒ11 − ＣＨ2 −Ｒ12 （Ｖ）
（Ｒ11およびＲ12は前記に同じ）で表わされる化合物とを塩基触媒を用いて反応させることにより合成される。
【００３７】
この反応は、いわゆるクネーフェナーゲル反応として知られている反応を用いるものであり、触媒として用いることができる塩基としては、アンモニア、一級または二級アミンまたはそれらの塩がある。用いることができる塩基およびその塩の具体例をあげれば、ピペリジン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジニウムなどがある。Ｘがアミノ基である一般式（Ｉ）の化合物については、Ｘがニトロ基であるアルデヒドを反応させたのち、通常の方法により還元してうることもできる。
【００３８】
（２） 一般式（Ｉ）：
【００３９】
【化１６】
（Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｎ、ｍは前記に同じ）で表わされる化合物は、エイチ・チンマー（H. Zimmer ）らの方法（ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 、24、23(1959)；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het. Chem.) 、３、171 (1965)）などに従って、一般式（VI）：
【００４１】
【化１７】
｛ここでＲ2 、ｍは前記に同じ、Ｘ′はＲ14Ｏ（Ｒ14はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、ベンジル基、Ｒ15ＣＯ（Ｒ15は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を示す）で表わされるアシル基、またはトリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基を表わす）で表わされる基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子またはＣＯＯＲ6 （Ｒ6 は前記に同じ）で表わされるアルコキシカルボニル基を表わし、ｎ′はＸ′がハロゲンのとき１〜５の整数を表わし、Ｘ′がその他の基のときには１を表わし、Ｒ13はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ベンジル基、Ｒ7 ＣＯ（Ｒ7 は前記に同じ）で表わされるアシル基、トリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基を表わす｝で表わされるベンズアルデヒド類と、式（VII ）：
Ｒ16 − ＣＨ2 − Ｒ17 （VII ）
｛ここでＲ16はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は前記に同じ）で表わされる基またはアミドを表わし、Ｒ17はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 は前記に同じ）で示されるアルキルスルホニル基を表わし、またＲ16とＲ17とは互いに結合して
【００４３】
【化１８】
（Ｒ10は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示す）あるいは
【００４５】
【化１９】
（Ｒ10は前記に同じ、Ｒ18は水素原子または低級アルキル基を示す）あるいは
【００４７】
【化２０】
を示す｝で表わされる化合物とを無触媒下に、あるいは酸または塩基を触媒として縮合することにより合成することができる。
【００４９】
触媒として用いる酸としては硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸、三フッ化ホウ素などのルイス酸をあげることができる。触媒として用いることができる塩基としては、モノエタノールアミン、モルホリン、ピリジン、１，３−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機酸アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物があげられる。
【００５０】
目的の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｘが水酸基で表わされる化合物を合成するばあい、一般式（VI）で表わされるアルデヒドのうちＸ′がＲ14Ｏ（Ｒ14は前記に同じ）で表わされるアルデヒドを用い、縮合の後、Ｒ14を水素原子に置き換えてえることができる。無触媒下、あるいは使用した触媒によりＲ14のアルキル基、ベンジル基、アシル基、トリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基が反応生成物内に残っているばあいには、これらＲ14を脱離することにより目的物をうることができる。同様に目的の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｒ1 が水素原子で表わされる化合物を合成するばあい、縮合の後、Ｒ13を水素原子に置き換えてうることができる。無触媒下、あるいは使用した触媒によりＲ13のアルキル基、ベンジル基、アシル基、トリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基が反応生成物内に残っているばあいには、これらＲ13を脱離することにより目的物をうることができる。
【００５１】
Ｒ13およびＲ14の脱離法としては、Ｒ13あるいはＲ14がアルキル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基であるばあいには、塩化アルミニウムなどのハロゲン化アルミニウム、三臭化ホウ素、臭化水素などのハロゲン化水素、トリフロロ酢酸などの有機酸などの酸を用いる開裂法あるいはその他のエーテル開裂法がある。またＲ13、Ｒ14がベンジル基であるばあいには、前述のエーテル開裂法に加えてパラジウム炭素などの貴金属触媒を用いる接触還元法などにより脱離することができる。Ｒ13、Ｒ14がアシル基であるばあいには、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物あるいは水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物などの塩基を用いて加水分解することにより脱離することができる。Ｒ13、Ｒ14がトリアルキルシリル基であるばあいには、水、メタノール、酸またはフッ素イオンなどにより脱離することができる。またＮ−アシルラクタムを使用して反応させたばあい、そのアシル基が生成物内に残っているときは、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの塩基を用いて加水分解することにより脱離させ、目的物をうることができる。また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｘがアミノ基の化合物は、一般式（VI）のＸ′がニトロ基のアルデヒドを反応させた後、通常の方法により還元してえることもできる。
【００５２】
（３） 前述の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、オー・イスター（O. Ister）らの方法｛ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Helv. Chim. Acta）、40、1242（1957）｝、ジー・エー・ホウィ（G. A. Howie ）らの方法（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.) 、17、840 (1974)）、エイチ・ワム・ホッフ（H. Wam Hoff ）らの方法｛シンセシス（Synthesis ）、 331 （1976）｝などに従って、一般式（IV）：
【００５３】
【化２１】
（Ｘ、ｎ、ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 は前記に同じ）で表わされるベンズアルデヒドと一般式（VIII）：
【００５５】
【化２２】
｛ここでＡｒはアリール基、Ｒ19はＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は前記に同じ）で表わされる基またはアミドを表わし、Ｒ20はシアノ基またはＲ9 ＳＯ2 （Ｒ9 は前記に同じ）で示されるアルキルスルホニル基を表わし、またはＲ19とＲ20とは互いに結合して
【００５７】
【化２３】
（Ｒ10は前記に同じ）あるいは
【００５９】
【化２４】
（Ｒ10は前記に同じ、Ｒ21は水素原子またはＲ22ＣＯ（Ｒ22は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基またはアリール基を示す）で示されるアシル基を表わす）
あるいは
【００６１】
【化２５】
（Ｒ23は水素原子またはＲ24ＣＯ（Ｒ24は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基またはアリール基を示す）で示されるアシル基を表わす）を示す｝で表わされるイリドとを反応させ、Ｒ21およびＲ23がアシル基のばあい、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて加水分解して脱離することにより合成することができる。
【００６３】
本合成法は、いわゆるウィッティヒ反応を用いるものであるが、上記一般式（IV）と反応させるイリドとしては、上記の一般式（VIII）で表わされる化合物以外にトリアルキルホスフィン、トリアリールアルシンから誘導させるイリドも同様用いることができる。また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｘがアミノ基の化合物については、一般式（IV）のＸがニトロ基であるアルデヒドと反応させた後、通常の方法により還元してえることができる。
【００６４】
（４） 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、一般式（IX）または（Ｘ）
【００６５】
【化２６】
（Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ、ｍ、Ｒ10およびＹは前記に同じ）で表わされる化合物は、前述の一般式（IV）で表わされるベンズアルデヒド類と、一般式（XI）または（XII ）
【００６７】
【化２７】
（Ｒ10およびＹは前記に同じ）
で表わされる化合物にマグネシウム・メチル・カーボネートを作用させたものとを反応させて合成することができる。ここで用いるマグネシウム・メチル・カーボネートはH. Finkbeiner らの方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem Soc.)、85、616 (1963)）に従って合成することができる。また、一般式（IX）、（Ｘ）で表わされる化合物のうち、Ｘがアミノ基の化合物については、一般式（IV）で表わされるＸがニトロ基のアルデヒドを反応させた後、通常の方法で還元することによりえることもできる。
【００６９】
本発明に使用する前記有効成分は、治療を必要とする患者（動物またはヒト）に対し、毒性を示さない用量であれば任意の用量を投与しうるが、１〜1000mg／kg、好ましくは10〜500 mg／kgの用量範囲で、一般に数回に分けて、すなわち一日当り20〜4000mg／kgの全日用量で投与することができる。用量は、病気の重さ、患者の体重および当業者が認める他の因子によって変化させることができる。
【００７０】
本発明の動脈内膜肥厚の予防および治療剤は、固体製剤または液体製剤として調製され、経口または非経口で投与される。経口投与用固体製剤は、粉末剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤など、非経口または経口投与用液体製剤は、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤などの形態で使用することができる。
【００７１】
医薬用固体担体としては、乳糖、澱粉、シュークロース、マンニット、ソルビット、デキストリン、セルロース、炭酸カルシウムなどがあり、必要に応じて適当な滑沢剤、結合剤などの補助剤を添加することができる。医薬用液体担体としては、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、植物油、油状エステルなどの常用溶媒があり、必要に応じて適当な湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、保存剤などの補助剤を添加することができる。
【００７２】
本発明の動脈内膜肥厚予防および治療剤はＩＬ−１誘導冠動脈内膜肥厚モデルのブタにおいて、高い動脈内膜肥厚抑制を示す一方、低毒性であることが判明しており、動脈内膜肥厚の予防および治療剤として極めて有用であることがわかった。
【００７３】
また、本発明の動脈内膜肥厚の予防および治療剤は既存の動脈内膜肥厚の予防および治療剤などと併用して用いることもできる。
【００７４】
以下に具体的な実施例を示し、本発明の動脈内膜肥厚予防および治療剤の製造および薬理試験に関して本発明をさらに具体的に説明するが、本説明は以下の実施例にのみ限定されるものではない。
【００７５】
実施例１ 化合物１の合成
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド 2.90ｇとα−シアノアセトアミド840 mgをベンゼン60mlに溶解し、ピペリジン 0.3 mlと酢酸1.9 mlを加え、ディーン スターク装置を用いて、生成する水を除去しながら５時間加熱還流した。冷却後、析出した結晶を濾別し、ベンゼンで洗浄し、化合物１を2.98ｇえた。
【００７６】
実施例２ 化合物６の合成
５−（フェニルプロピルチオメチル）エチルバニリン（1.37ｇ、4.15mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.35ｇ、4.16mmol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）をベンゼン（80ml）−酢酸（１ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して４時間加熱還流した。冷後、反応溶液にクロロホルム（100 ml）を加え希釈し、水（100 ml）で有機層を水洗した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下触媒を留去した。残渣をベンゼンから再結晶すると淡黄色の針状晶として化合物６（1.38ｇ、83.9％）がえられた。ｍ．ｐ．96.5〜99℃。
【００７７】
実施例３ 化合物13の合成
３−エトキシ−４−メトキシ−５−（フェニルチオメチル）ベンズアルデヒド（0.65ｇ、2.15mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.18ｇ、2.15mmol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）をベンゼン（70ml）−酢酸（0.5 ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して４時間加熱還流した。冷後、反応溶液にクロロホルム（100 ml）を加え希釈し、水（50ml）で有機層を水洗した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をベンゼンから再結晶すると無色の針状晶として化合物13（0.49ｇ、61.9％）がえられた。ｍ．ｐ．143 〜144 ℃。
【００７８】
実施例４ 化合物14の合成
５−（ｐ−クロロフェニルチオメチル）エチルバニリン（0.97ｇ、３mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.25ｇ、３mmol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）をベンゼン（80ml）−酢酸（１ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して４時間加熱還流した。冷後、反応溶液にクロロホルム（100 ml）を加え希釈し、水（100 ml）で有機層を水洗した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をベンゼン−アセトン混合溶媒から再結晶すると淡黄色の針状晶として化合物14（0.99ｇ、84.9％）がえられた。ｍ．ｐ．166 〜167 ℃。
【００７９】
実施例５ 化合物16の合成
化合物１（0.71ｇ、２mmol）および塩化ベンゾイル（0.3 ｇ、2.15mmol）をピリジン（10ml）中に加え、室温下１時間撹拌した。反応溶液を氷水中にあけ、析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると無色の板状晶として化合物16（ 0.86ｇ、93.8％）がえられた。ｍ．ｐ．159 〜161 ℃。
【００８０】
実施例６ 化合物17の合成
化合物１（0.71ｇ、２mmol）および無水酢酸（0.22ｇ、2.16mmol）をピリジン（10ml）中に加え、室温下２時間撹拌した。反応溶液を氷水中にあけ、析出結晶を濾取し、エタノール−アセトン混合溶媒から再結晶すると無色の針状晶として化合物17（0.7 ｇ、88.3％）がえられた。ｍ．ｐ．178 〜179 ℃。
【００８１】
実施例７ 化合物19の合成
５−（フェニルチオメチル）プロトカテキュアルデヒド（0.39ｇ、1.5 mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.18ｇ、1.5 mmol）および触媒量のピペリジン（１〜２滴）をベンゼン（50ml）−酢酸（0.5 ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して４時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取し、ベンゼン−アセトン混合溶媒からから再結晶すると黄色の針状晶として化合物19（0.42ｇ、85.9％）がえられた。ｍ．ｐ．185 ℃（分解）。
【００８２】
実施例８ 化合物20の合成
５−（ｐ−ヒドロキシフェニルチオメチル）エチルバニリン（0.48ｇ、1.6 mmol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.14ｇ、1.7 mmol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）をベンゼン（50ml）−酢酸（0.5 ml）の混合溶媒中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して６時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝10：１）により分離精製した。目的化合物を含む溶出液を減圧濃縮し、残渣をベンゼン−アセトン混合溶媒から再結晶すると黄色の針状晶として化合物20（0.3 ｇ、51.4％）がえられた。ｍ．ｐ．170 〜171 ℃。
【００８３】
実施例９ 化合物22の合成
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド 4.35ｇとメタンスルホニル酢酸エチルエステル2.49ｇをベンゼン60mlに溶解し、ピペリジン0.3 ml、酢酸0.9 mlを加え、ディーン スターク装置を用い、生成する水を除去しながら８時間加熱還流した。冷却後、クロロホルムを加え水洗したのち有機層の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒（２：５、ｖ／ｖ）で溶出し、化合物22を1.40ｇえた。
【００８４】
実施例１０ 化合物24の合成
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド 5.76ｇとα−ホスホラニリデン−γ−ブチロラクトン7.96ｇをアセトニトリル30mlに入れ、８時間加熱還流した。溶媒を除去した後、エタノールから晶析した。えられた結晶をエタノールから再結晶することにより化合物24を4.0 ｇえた。
【００８５】
実施例１１ 化合物25の合成
５−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）エチルバニリン（1.79ｇ、５ mmol）および３−（トリフェニルホスホラニリデン）−γ−ブチロラクトン（ 2.08ｇ、６mmol）をアセトニトリル（70ml）中に加え、80℃で一晩加熱撹拌した。冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒；クロロホルム）により分離精製した。目的化合物を含む溶出液を減圧濃縮し、残渣をエタノールから再結晶すると淡黄色の針状晶として化合物25（1.47ｇ、69.0％）がえられた。ｍ．ｐ．123.5 〜124.5 ℃。
【００８６】
実施例１２ 化合物27の合成
水素化ナトリウム1.20ｇをベンゼン20mlに懸濁し、窒素雰囲気下で、４−ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ−３−エトキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド4.04ｇとＮ−アセチルピロリドン1.27ｇをベンゼン30mlに溶解した溶液を５℃で加えた。60℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却後、メタノールを加えて過剰量の水素化ナトリウムを分解し、さらに水を加えた後、６Ｎ硫酸で中和した。クロロホルム−エタノール混合溶媒で抽出し、抽出液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）および酢酸エチルにてグラジエント溶出した。目的物を含む画分を濃縮し、白色結晶をえた。
【００８７】
えられた白色結晶をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液５mlを加え、室温で１時間撹拌した。クロロホルムを加え水洗後、有機層の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−クロロホルム混合溶媒から晶析し、化合物27を980 mgえた。
【００８８】
実施例１３ 化合物31の合成
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンズアルデヒド 1.74ｇと１−フェニル−３，５−ピラゾリジンジオン1.06ｇをエタノール60mlに溶解し、ピペリジン５滴を加え、３時間加熱還流した。冷却後、クロロホルムを加え水洗した後、有機層の溶媒を留去し、残渣をエタノールより晶析し、化合物31を1.8 ｇえた。
【００８９】
実施例１４ 化合物33の合成
５−（ｐ−ブロモフェニルチオメチル）エチルバニリン（0.74ｇ、２mmol）、１−フェニル−３，５−ピラゾリジンジオン（0.35ｇ、２mmol）および触媒量のピリジン（２〜３滴）をエタノール（50ml）中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して６時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると橙色の針状晶として化合物33（0.88ｇ、83.2％）をえた。ｍ．ｐ．187 〜189 ℃。
【００９０】
実施例１５ 化合物35の合成
３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルチオメチル）ベンズアルデヒド（0.63ｇ、２mmol）、１−フェニル−３，５−ピラゾリジンジオン（0.35ｇ、２mmol）および触媒量のピリジン（２〜３滴）をエタノール（50ml）中に加え、ディーン スターク型水分離装置を使用して６時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると橙色の針状晶として化合物35（0.66ｇ、69.0％）がえられた。ｍ．ｐ．141 〜143 ℃。
【００９１】
実施例１６
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）200 ｇを乳糖89ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径20mm、重量2.3 ｇのスラッグ錠を作った。このスラッグ錠をオッシレーターで粉砕し、整粒後篩別し、粒径20〜50メッシュの細粒剤をえた。
【００９２】
実施例１７
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）200 ｇを微結晶セルロース20ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径７mm、重量225 mgの錠剤をえた。
【００９３】
実施例１８
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）100 ｇを乳鉢で粉砕後、えられた微粉末を500 mgずつ硬カプセルに充填し、カプセル剤を調製した。
【００９４】
実施例１９
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）100 ｇおよび乳糖8.6 kgを混合し、品川式混合機（品川工業所製）に入れ、これに白糖1.2 kgを水に溶かして加え、約15分間練合した。練合物を45℃で約１時間乾燥後粉砕した。ついで、30号の局方篩で篩にかけ、篩を通過した物を、45℃にて24時間乾燥し、二酸化ケイ素を加えて混合することにより散剤をえた。
【００９５】
実施例２０
実施例１により調製した化合物１（ＳＴ６３８）10ｇを注射用蒸留水100 mlに懸濁後、撹拌しながら0.1 Ｎ苛性ソーダ10mlを添加しＳＴ６３８を溶解し、ついでこの溶液を滴々と0.1 規定塩酸溶液10ml中に滴下することにより微細結晶を生成させ、その後濾別洗浄することにより５ｇの結晶をえた。ついで結晶をオリーブ油50ｇと混合後、ホモミキサーを用いて混合撹拌することにより懸濁液を生成し、硬カプセルに１mlずつ分注することにより懸濁剤を調製した。
【００９６】
試験例１ 動脈内膜肥厚に対する抑制効果
試験方法
生後２〜４カ月の家畜ブタ（体重25kg〜30kg）にケタミン塩酸塩（ketamine hydrochloride）を12.5mg／kgの投与量で筋注後、ペントバルビタールナトリウム塩（Sodium pentobarubital ）を25mg／kgの投与量で静注することにより麻酔を施したのち、人工呼吸下において無菌的に左側胸を開胸した。ついで、心外膜を切開し、左冠動脈（前下降枝、回旋枝）の近位部２〜３カ所を血管を痛めないように細心の注意を払いながら幅約６〜７mmにわたって剥離し、その１カ所にＩＬ−１β2.5 μｇを結合させたマイクロビーズ（ファルマシア社製ＣＮＢｒ−活性化セファローズ(sepharose) ４Ｂ（直径45〜165 μｍ）１mlにＩＬ−１β50μｇを結合させることによって調製した）懸濁液0.05mlをしみ込ませた綿つきメッシュ（幅約６〜７mm）を全周性に巻き付けた（Ａ部位）。また、別の部位にＩＬ−１β2.5 μｇ結合マイクロビーズに加えて、ＳＴ６３８ 2.5 mgまたは12.5mgをブタ血清中に懸濁状態で添加した綿つきメッシュを同様に巻き付けた（それぞれＢ部位、Ｃ部位）。なお、何も処理しなかった部位を無処置部位と称する。この手技の後、心外膜を閉じて閉胸を行った。術後、感染を防御する目的で、３日間にわたり抗生物質（セファゾリン）２ｇを１日に２回筋注投与した。
【００９７】
上記手術終了後、２週間後に、前記と同様にケタミン塩酸塩12.5mg／kgの筋注とペントバルビタールナトリウム塩25mg／kgの静注により麻酔を施し、頸動脈または大腿動脈より冠動脈造影用のカテーテルを挿入し、冠動脈入口部に留置した。このカテーテルより、セロトニン（１μｇ／kg、３μｇ／kgまたは10μｇ／kg）の冠動脈内投与を行い、ついで２分後に冠動脈造影を行った。同様にしてヒスタミン（１μｇ／kg、３μｇ／kgまたは10μｇ／kg）を冠動脈内投与した後１分後に、またプロスタグランジンＦ2 α（ＰＧＦ2 α）（５μｇ／kgまたは50μｇ／kg）を冠動脈内投与した後５分後に冠動脈造影を行った。冠動脈の反応は、各刺激物質を投与する前の血管内径の短縮（収縮）、増加（拡張）にて示した。
【００９８】
上記実験終了後、組織学的検査を行なうために、ブタを屠殺し、心臓を摘出し、左冠動脈を灌流圧110 mmHgで灌流固定した。その後、冠動脈を切り出し、ヘマトキシリン・エオジン染色、エラスチン・ファン・ギーソン（Elastin van Gieson）染色を施した後、光学顕微鏡で観察した。
【００９９】
試験結果
（１）冠動脈狭窄度に対する抑制効果：
刺激物質の冠動脈内投与前に冠動脈造影を行ない、冠狭窄の度合を比較した。Ａ部位の冠動脈は、無処置部位に比較すると約40％前後の冠狭窄病変が惹起された。これに対し、Ｃ部位の冠動脈狭窄は、有意に抑制された。結果（ｎ＝６）を図１に示す。
【０１００】
（２）セロトニンに対する冠動脈の収縮反応に対する効果：
セロトニンの冠動脈内投与後に冠動脈造影を行ない、冠動脈の収縮反応に対する効果を評価した。Ａ部位の冠動脈は、セロトニン投与により冠動脈内径が約70〜80％短縮し、内膜肥厚部位に特徴的な冠動脈攣縮が生じた。これに対し、ＢおよびＣ部位では、セロトニン投与による冠動脈内径の短縮は有意に抑制された。抑制の程度は、Ｃ部位の方が顕著であった。Ｂ部位およびＣ部位における結果を、いずれもＡ部位および無処置部位と比較しながら図２（ｎ＝５）および図３（ｎ＝６）に示す。
【０１０１】
（３）ヒスタミンに対する冠動脈の収縮反応：
ヒスタミンの冠動脈内投与後に冠動脈造影を行ない、冠動脈の収縮反応に対する効果を評価した。Ａ部位の冠動脈は、ヒスタミン投与により冠動脈内径が約60％短縮し、内膜肥厚部位に特徴的な冠動脈攣縮が生じた。これに対し、ＢおよびＣ部位では、ヒスタミン投与による冠動脈内径の短縮が有意に抑制された。抑制の程度は、Ｃ部位の方が顕著であった。Ｂ部位およびＣ部位における結果を、いずれもＡ部位および無処置部位と比較しながら図４（ｎ＝５）および図５（ｎ＝６）に示す。
【０１０２】
（４）ＰＧＦ2 αに対する冠動脈の収縮反応：
ＰＧＦ2 αの冠動脈内投与後に冠動脈造影を行ない、冠動脈の収縮反応を評価した。Ａ部位の冠動脈は、無処置部位に対しＰＧＦ2 α投与により過収縮は生じなかった。また、ＢおよびＣ部位でも、ＰＧＦ2 α投与による収縮は全く影響を受けなかった。Ｂ部位およびＣ部位における結果を、いずれもＡ部位および無処置部位と比較しながら図６（ｎ＝５）および図７（ｎ＝６）に示す。
（５）組織学的所見：
組織学的検査結果の典型的な写真のスケッチ図を図８〜図１０に示した。
【０１０３】
Ａ部位の冠動脈には、組織学的に顕著な内膜肥厚が認められたが、Ｃ部位の冠動脈の内膜肥厚は微弱で、組織学的な改善が認められた。
【０１０４】
また、冠動脈の組織学的な改善度を定量的に解折するため、組織学的検査の写真より、冠動脈の内膜および中膜の面積と、内膜および中膜の最大厚みを測定した。また内弾性板面積を求め、その結果と先に求めた内膜面積の結果より、冠動脈肥厚の程度の一指標として内膜面積対内弾性板面積比を求めた。それぞれ独立して行なった４回の実験結果の平均値を表２および表３に示した。ＳＴ６３８は、ＩＬ−１βによって引き起こされた冠動脈の内膜の厚さおよび面積の増加、さらには内膜面積対内弾性板面積比の増加を有意に抑制した。
【０１０５】
【表５】
【表６】
以上の結果は、ＳＴ６３８が冠動脈の増殖性変化および冠スパズムの予防および治療に有用であることを示している。
【０１０８】
試験例２ 急性毒性試験
ＳＴ６３８をエスエルシー・ディディワイ（Slc-ddY ）雄性マウス（10週齢）に1000mg／kg経口または腹腔内投与した。その後、２週間観察を行なったが、いずれの投与においても何等特別な変化は認められなかった。すなわち、ＳＴ６３８の経口または腹腔内投与時におけるＬＤ50はいずれも1000mg／kg以上であり、毒性はきわめて弱かった。
【０１０９】
【発明の効果】
本発明の３−フェニルチオメチルスチレン誘導体またはその造塩可能なものの塩、とくにα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体またはその造塩可能なものの塩、とりわけα−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミドを有効成分として含有する動脈内膜肥厚の予防および治療剤は、副作用が少なく、従来の治療では充分な効果がえられなかった動脈硬化、ＰＴＣＡ後の再狭窄の予防、治療、ステント留置に伴う血管内膜の肥厚の予防、治療などに有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１において、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（ 12.5mg）を併用して局所投与したばあいの、冠動脈の狭窄度を示すグラフである。
【図２】実施例１において、セロトニンを冠動脈内投与した後２分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（2.5 mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図３】実施例１において、セロトニンを冠動脈内投与した後２分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（12.5mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図４】実施例１において、ヒスタミンを冠動脈内投与した後１分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（2.5 mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図５】実施例１において、ヒスタミンを冠動脈内投与した後１分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（12.5mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図６】実施例１において、ＰＧＦ2 αを冠動脈内投与した後５分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（2.5 mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図７】実施例１において、ＰＧＦ2 αを冠動脈内投与した後５分後における、ＩＬ−１βを単独で、またはＩＬ−１βとＳＴ６３８（12.5mg）を併用して局所投与した冠動脈部位の収縮度を示すグラフである。
【図８】実施例１において、ＩＬ−１βを単独で局所投与した冠動脈部位を輪切りにしたばあいの病理組織の顕微鏡写真（写真拡大倍率×40）のスケッチ図である。
【図９】実施例１において、ＩＬ−１βとＳＴ６３８（12.5mg）を併用して局所投与した冠動脈部位を輪切りにしたばあいの病理組織の顕微鏡写真（写真拡大倍率×40）のスケッチ図である。
【図１０】実施例１において、無処置の冠動脈部位を輪切りにしたばあいの病理組織の顕微鏡写真（写真拡大倍率×40）のスケッチ図である。
【符号の説明】
１ 中膜
２ 内膜
３ 血管腔
４ 内膜肥厚部
Claims (4)
- 一般式（Ｉ）：
- 有効成分が一般式（II）：
- 有効成分が、α−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミドである請求項１記載の動脈内膜肥厚の予防および治療剤。
- 動脈内膜肥厚が経皮的冠状動脈形成術後に認められる冠動脈再狭窄である請求項１、２または３記載の動脈内膜肥厚の予防および治療剤。
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|---|---|---|---|
| JP02560994A JP3636741B2 (ja) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | 動脈内膜肥厚の予防および治療剤 |
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