JPS59205339A - ロイコトリエン「きっ」抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエンの化学的正体は１９７９年まで発見され
なかったが、その歴史（寸研究者が平滑筋をゆっくりと
収縮させる緩漫反応物匁（ＳＲ８）を発見した１９３８
年にオーストラリアから果際に始まった。その化学的正
体が確かめられた時、ＳＲ８は化学的にプロスタグラン
ディン類及びトロンボキサン類と化学的に関連した、３
つの以前には知られていなかった物質の混合物であるこ
とが明らかになった。それは白血球で作られ、３個の共
役二重結合を有していることからロイコトリエンと命名
された。ロイコトリエン類は、肺の末梢小気道及び気管
と気庁支とを含む主要な中枢気道に大きな効果を及ぼす
。花粉またげちりのようなアレルギー誘発因子の存在下
、ロイコトリエンはアレルギーを調定させられた細胞の
膜に捕捉された脂肪洋物貞から作られる。細胞内での一
連の反ｌ芯からＩｌ−なるロイコトリエン類−組が生じ
、細、泡、漠を介して血液中へ運ばれる。そして、それ
らは気道・計侠搾し＠、ｑｇへと導く。さら・に、ロイ
コトリエン頑は特に炎症、皮膚病、及びアレルギー反応
を含む池の種々の病状のメゾイエイタとしても密１′＆
に関係がある。例えば、ディー・エム・ベイリーＮ）、
　Ｍ、　Ｂａ１ｌｅｙ　）ら、Ａ、ｎｎ、　Ｒｐｔｓ。

Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、　、　１７巻、２０３頁（１，９８
２年）参照。

数種頑の化合物がロイコトリエン拮抗物置として知られ
ている。列えば、アナフイラキシスの緩慢反応物質（Ｓ
Ｒ８）の拮抗剤として有用なフェノキシアルコキシフェ
ニル化合物を開示している英国特許北２，０５８，７８
５号；アナフイラキシスの緩慢反応物’Ｊ（ＳＲ８）の
拮抗剤として有用全フェノキシ及びチオフェノキシ比合
物を開示している欧州特許第（１］） ５６．１．７２号；抗５Ｒ８−Ａ二環性カルボン酸、秀
導木を開示１〜でいる欧州特許第６１．．８００弓を参
祭。

本発明の目的は、ロイコトリエンの作用を妨害する拮抗
物質、−まだけロイコトリエンの合成を阻止する阻害剤
、として作用する化合ｌ／Ｊ全提供することにある。寸
だ、経口投与時、口、イコトリエンの作用を妨害＋、た
け逆（て作用、もしくはロイコトリエンの合成と阻止す
る化合物を提供することが目的である。吸入法；静脈内
；直腸；局所：皮下、筋肉または鼻を含む非経口的投与
によりロイコトリエンの作用を妨害または逆に作用、も
しくはロイコトリエンの合成を阻止する化合物を提供す
ることが目的である。これらの化合物の製−遣方１人を
提供することも本発明の目的である。さらに、これらの
化合物の合成における有用な中間体を提供することも目
的である。これらの化合物を投与するための薬学的組成
・物を与えることも目的である。本発明の上記及び他の
（１２） 目的は以Ｆの記載により明らかになるであるう。

本発明（１０イコトリエン拮抗物′五として活性を有す
る化合物、該化合物の製、遣方法、該化合物の製１告に
おいて有用な中間体、及び該化合物の１吏用法に関する
ものである。本発明の化合物は、ロイコトリエン拮抗物
質としての活１生ケ有するため、抗喘息薬、抗アレルギ
ー薬、抗炎症薬として有用であり、喘息、アレルギー注
鼻炎、及び滑性気管支炎の治療、さらに乾癖、アトピー
性湿疹のような皮膚病の回復に有用である。該化合＊け
心臓血管系及び血管系に関与するロイコトリエン類の性
質に拮抗またはそれを阻害する点においても有用である
。

本発明の化合物は、式： ％式％ 〔式中、 Ｒ１けＧＯＯＲ３：　ＣＨ２０Ｔ（：　ＣＨＯ：テトラ
ゾール；　ＣＴ（２ＮＨ８Ｏ２Ｒ４；　ＣＮ　；　Ｃ０
Ｎ（Ｒ５）２　＋酸性水酸基を含む単環１生または二環
性護素環式項；６ ６ のＳは独立的に０−３であり；Ｒ７は Ａ）　　３乃至１２個の核炭素原子と、Ｎ及びＳから選
択された１また２個の複素原子とを含み、複素原子の少
なくとも１個がＮであり、複素環の各々の環が５員また
ば６員である単環・１生または二項計複素頃弐壇、捻た
け、 Ｂ）　　ＸがＯ，ＳまたはＮＨであシ、Ｒ８が直鎖また
は分岐鎖で２１個までの炭素原子を含む（１）炭化水素
基、寸だは、（２）有機性非環式カルボン版のアシル残
基、または環の中にＮ、０、またけＳから選ばれた１個
以下の複素原子を含む単環性カルボン酸のアシル残基で
あるｘ−ＲｓＡ≠である）であり：Ｒ６は独立的にＨＸ
または、１σ鎖もしくは分岐鎖の炭素ａ１．−４個のア
ルキル基であり；Ｒ３１ｒｊ’、　Ｈまたは炭素数１−
６１固の１百鎖、分岐鎖、ル）るいは環状アルキル基で
あり：Ｒｚｉｄハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
）であり： Ｒ４はＯＨ；炭素数１−６１内のアルキルまたはアルコ
キシル泰；炭素ｐ　１．−３１ＢＩのアルキルまだはア
ルコキシル基、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル
、Ｃ０ＯＨ，ＣＮ、ホルミル、炭素数１−６個のアシル
基で置所されたフェニル基、またはフェニル基；炭素数
１−４１固のパーフルオロアルキル基であり：Ｒ５は独
立的にＨ％ＯＨ，捷たは炭素数】−４個の直鎖才たけ分
岐鎖アルキル基であり；Ｒ９は水素または水酸基である
〕を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩また
は酸付加塩である。

Ｒ９がＯＨの場合、本発明は対応する個々（１５） の（Ｒ）及（Ｓ）異姓体ばかりでなく生じるラセミ化合
物も含む。

本発明の好適な実施態様は、Ｒ，がＣ０ＯＲ３、Ｒ６が
炭素数１−４１固の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｒ３
及び残りの置侯摩が式Ｉに関して定麦したものである式
■の化合物に関するものである。

本発明の化汁物は、式ＩＩまたは■の化合物：と式１ｖ
の化合物： ２ との反、芯によって製造することができる。反応は例え
ばメチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、（］６） トリグリム、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、塩
基存在下、式■の化合物と構造式Ｉｆ　ｔたけ■の化合
物との混合、吻を加熱還流することにより行なわれる。

還流１′！ｉｉ！度は好適には約４０°から１３０°Ｃ
までの範囲である。塩基は一１１／ＬばＬ１２ＣＯ３、
Ｎａ２ＣＯ３、Ｃ８ＣＯ３、またはに２ＣＯ３のような
炭酸アルカリ金属である。

別法は、式１ｖの化合物を上記と同一条件で１．３−ジ
ブロモプロパン゛またはエピハロヒドリンと反応させる
ことにより得られる式■捷たけ■の化合１勿と、上記と
同じ条件で、式■の化合物と反応させることを含むもの
である： １ 式Ｉ　（Ｒ１＝Ｃ０ＯＨ）　　の化合物をＴＨＦＨＦラ
ボラン知条件（不活性雰囲気中、０°）で処理すること
により対応するアルコールＲ１−ＣＨ２０Ｔ（が得られ
る。別法として、式■、■、または■の化合・吻を同一
条件でボラン還元すると対応するアルコール（■、Ｖ、
■、Ｒ＋−ＣＨ２０Ｈ）が得られ、これは上記の方法に
従って式■の化合’＃ｌ　（Ｒ＋　＝ＣＨ２０Ｈ）に変
換される。

式Ｉのアルコール（ＲＬ　＝ＣＴ（２０Ｈ）をピリジン
中三酸化クロムにより酸化すると対応するアルデヒド（
Ｒ＋　＝ＣＨ０）を得る。

式Ｉの化合＃　（Ｒ＋　＝Ｃ０ＯＨ）を適当なアルカノ
ール中酸触媒下で反応さぜることにより式Ｉの対応する
エステル（Ｒ３−アルキル）を得る。

弐Ｉのエステル（Ｒ３−アルキル）をＴＨＦのような適
当な溶媒中、アンモニア、ヒドロキシルアミン、アルキ
ル−またはジアルキル−アミン類と反応させることによ
り対応する式ｌの化合′吻（Ｒ５＝Ｈ２ＯＨ，ｔたはア
ル（１８） キル）が得られる。

式１の化合物のアミド（Ｒｓ−Ｈ）を五酸化リンとの処
理により脱水すると、対応する弐Ｉのニトリル（Ｒ＋　
−ＣＮ　）を尋る。

前記ニトリルをＤ　Ｍ　Ｆ中アシ化ナトリウム及びＮＨ
，＜　ＣＩと反応させることにより式Ｉの化合物（Ｒ１
＝テトラゾール）を得る。

式Ｉの化合２勿（Ｒ＋　＝　ＣＨ２０Ｈ）をジエチルエ
ーテルのような不活計溶媒中、トリフェニルホスフィン
及びＣＢｒ４で処理することにより対応する式Ｉの化合
’１１７１　（Ｒ＋　＝ＣＨ２Ｂｒ　）を得、次にこれ
を過剰のＮ）１３と処理することにより式Ｉの化合物（
Ｒ４＝　ＣＨ２ＮＨ２）を得る。

前記のアミンを、ピリジンのような塩基性溶媒中、式Ｒ
４ＳＯ２αの化合物と処理することにより式Ｉの化合物
（Ｒｓ　＝ＲＳＳＯ２ＮＨＣＨ２）を得る。

Ｒ１が酸１生水酸基を含む単環性゛または二環性複素環
式環であるプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）エステル
類はＤＭＦのような不活１生溶媒中、（１９） ジシクロへキシルカルボジイミドとヒドロキシベンツト
リアゾールとの存在下、前記複素環−を式■の化訃物（
Ｒ，＝Ｃ０ＯＨ）と反応させることにより得られる。

６ Ｒ１が−Ｃｏｏ　（ＣＨ２）　　Ｃ（ＣＨ２）　　Ｒ７
である６ プロドラッグエステル類は、ＤＭＦのような不活計溶媒
中、構造式Ｉのナトリウム塩（Ｒ＋　＝Ｃ０ＯＮａ）を
　　　　　Ｒ６（ Ｂｒ−（ＣＨ２）　　Ｃ（ＣＨ２）　　Ｒ７５ と反応させることにより得られる。

上記化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に
含まれるものである。該塩中ば、無磯塩表及び有機塩基
を含む薬学的に許容される非毒性Ｊ盃基から製−造され
る。無機塩基から誘導される塩類は、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、鉄（ＩＩ）、亜鉛、銅、マンガン、アル（２０） ミニラム、鉄（ＩＩＩ）　、マンガン塩などを含む。

特に好適な塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウム、
マグネシウム塩である。薬学的に許容される非毒性有機
塩基から誘導される塩、眞は、インプロピルアミン、ト
リメデルアミン、ジェタノールアミン、ジエチルアミン
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノール
アミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチル
アミノエタノール、トロメトアミン、リシン、アルギニ
ン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒドラバミ
ン、コリン、イミダゾール、ベタイン、エチレンジアミ
ン、グルコサミン、メヂルグルカミン、テオブロミン、
プリン類、ピペラジン、Ｎ。

Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、Ｎ−
エチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン
、ポリアミン樹ｌ旨類などのような一級、二級、及び三
級アミン類、天然から得られる置換アミン類を含む置換
アミン頑、環状アミン頑、塩、６件イオン交換樹脂を含
む。

構造、ｔ＋の化合物、支び薬学的に許容される前記誘導
体は、ロイコトリエンＤ４　　（ＳＲ８の合成品）の試
験管内及び生１本内での作用に拮抗するので、治療にお
いて有用である。そして、該製品＋−１０イコトリエン
Ｄ４及び関連化合物が含まれる病的状態の治療ＩＣ有用
である。これには喘息、曲のアレルギー性病状、アンギ
ナ等のような皮膚、肺、胃腸管、心）１藏血ｑ系の障害
のみでなくロイコトリエンの作用が有害に働く他の１４
害しておける過敏症（炎症）反応が含まれる。

本発明の化合物の拮抗活性は、麻酔モルモットのロイコ
トリエンＤ４誘導気管支狭搾を阻（トする能力を測定す
ることにより犬走した〔コンゼットーロスラー（ＫＯｎ
ｚｅｔｔ−ＲＯｓｓｌｅｒ）改良法〕。十二指腸に直接
投与した場合（経口活性）、２．５−５■／ｋｇで活性
を示す。経口、舌１生は、ＬＴＤ４投与の１０分前に薬
剤を与えた時に５０％阻止忙示す投与騎と定義する。阻
市率は拮抗吻′訛投与後】０分及び３０分、５０分に測
□、卜した。Ｌ　Ｔ　Ｄ　４の投与量の１川隔寺１ｉ１
１はすべての実験（ζおいて２０分に統一した。

表１　ｆｄ：　３　ｍの既・凡ロイコトリエン拮抗吻誰
（化合物１．２．３、上記英国特許前２，０５８．７８
５号参照）と本発明の攻種の化合物（４−９）とを比較
したものである。本発明の化合物が必要とする５０％有
効投与量（Ｅ　Ｄ５　ｏ　、　ｍ９／ｋｇ）は前記既知
化合物のそれと白等も１〜くけそれ以下である。本発明
の化合・物における有効役−与滑並びに気管支狭搾咀市
率は、前記頌似既加化合物よりも本発明の化合物が優っ
ていることを証明している。

表　１ 気庁支狭搾、？１１Ｊ−における本発明の化合物と既ｍ
ｌ化合吻との比較 。

ｎ−Ｃ３Ｈ７Ｒ＋６Ｒｔ＋ （２３） １　　　　ＨＨＨＣ０ＯＨＥ　　　　　　５９２　　　
　ＨＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨＨ１，０３２３ＨＨＨＣＴ
（−ＣＨＣＯＯＨ２０５６４＊　　　　ＨＦ　　　　　
　ＨＣＨ２Ｃ０ＯＨ１０１００５木　ＯＨＦ　　　ＨＣ
Ｈ２Ｃ０ＯＨ２，５５０６氷ＯＨＢｒ　　　ＨＣＨ２Ｃ
０ＯＨ’　　　２．５　　　３５７’４’　　（）ＨＣ
Ｉ　　　ＨＣＨ２Ｃ０ＯＨ１０６３８本　Ｔ（α　　Ｈ
Ｃ１（２ＣＯＯＩ（５６０９＊　　ＨＢｒＨＣＨ２Ｃ０
ＯＨ１，０８７＊：本発明の化合物 もちろん、式Ｉの化合物の予防または治療における投与
量の程度は、治療されるべき症状の具合、及び式■の特
ボの化寸吻とその投与経略とにより変化する。一般的に
、１日投与量は咄乳頌の体重］　１ｃｆｌ当たり約０．
２　ｎｑから約】００″ｎｇの填１州内にある。

本発明の薬学的組成物は活性成分として式（２４） ■のでヒ合吻−または該薬学的に許容される塩針なみ、
壕だ薬学的に許容される担体及び任意に池の治療効果を
有する成分を含むことができる。

“薬学的に許容される塩パという語は、無１幾塩碧及び
有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製
された塩を意味するものである。無・哉塩基から誘導さ
れる塩はナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウ
ム、カルシウム、マグネシウム、鉄（■）、亜鉛、銅、
マンガン、アルミニウム、鉄（■Ｄ、マンガン塩などが
含ま扛る。特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、
ナトリウム、カルシウム、マグネシウム塩である。薬学
的に許容される非毒性有機堰塞から誘導される塩は、イ
ソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノール
アミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチル
アミノエタノール、トロメトアミン、リシン、アルギニ
ン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力、イン、ヒドラバ
ミン、コリン、ベタイン、エタノーアミン、グルコサミ
ン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペ
ラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミ
ン樹脂などのような一級、二級、及び三級アミン、天然
から得られる置換アミン頑を含む置換アミン槍、環状ア
ミン類、塩基性イオン交洟樹脂と含む。

いずれの場合においても、最適投与経路は治療される条
件の性質、症状、及び活性成分の性質に依存するが、組
成り吻は経口、直暢、眼、肺動脈、鼻、皮膚、局所又は
非経口（皮下、筋肉、静脈を含む）に適した組成物を含
む。それらは便利に単位投与形態で提供することがでさ
、当業者における周知のいずれの方法によっても製造す
ることができる。

静脈投与用組成物を吏用する場合、適当な投−４歌の軛
！用は、１日当たり体重ＩＩｑ当たり構造式Ｉの化合物
を約０．２　ｈ）１つ約２０ｍｇまで（好適には約１か
ら約１０ｍＩ？まで）であり、経口組成物を１吏用する
場合、適当な投与量の範囲は、ρ１１えば１日当たり体
重１蛇当たり１背竹沢Ｉの化合物を約１から約１００・
ｎｑ、好適には約５から約４０■／、・ｌである。

吸入により投与する場合５本発明の化合物は圧力充黄吻
またはネブライザー（噴霧器）によりエーロツル噴霧の
形で更利に供、姶される。吸入に好適な組成物は、カー
トリッヂとして処方できる粉末であり、１亥カートリツ
ヂから適当な装置の、補助（でより粉末組成′＃Ｊが吸
入されつる。圧力をかけたエーロゾルの場合、投与単位
は、計はされた量と供給する弁を備えることにより測定
されつる。

喘息治療の場合の経口投与及び吸入に適した本発明の薬
学的、組成物は、粉末また！ｒｉ顎粒；水性液体、非水
性液１本、水中油滴１Ｗ乳濁液、まだは油中水滴）Ｗ液
体中の溶ｆ夜または懸、何夜とした活性成分のあらかじ
めきめられた量を含むカプセル、カシェ−（ｃａｃｈｅ
ｔｓ）　、錠剤の（２７） ような個々の分離した単位として提供されることができ
る３、該組成物は、任意の調剤方法で製１青することが
でき、これらの総ての方法は活１生成分と１つ′まだは
それ以上の必要７１？：１戎分から成る担体とを組合せ
る工程を含む。一般的に、活性成分を液体担体、もしく
は微粉にしだ省１木担体、あるいけその両方と均一かつ
充分に混注し、必要ならばその生成物を所沼の形にとと
のえて、組成物を製造する。例えば、錠剤は任意の１つ
″またはそれ以」二の補助成分と共に圧縮、成型するこ
とにより製造することができる。圧５．略された錠剤は
、粉末または顆粒のようなフリー・フロー形の活性成分
を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性、
または分散剤と混合し適当な機械により圧縮することで
製造できる。成（Ｖ錠剤は粉衣化１−だ化合物を不活性
な液体希釈剤で湿潤した混合−吻を適当な機成で成型す
ることにより製造できる。望ましくは、各錠剤は活１生
成分を約２５ｍ９から約５００　ｍ９までをきみ、（２
８） 谷カプセルまたはカンニーは活性成分を約２５Ｗ９から
約５００ｍ９まで含む。

式Ｉの化合物に加えて、本発明の薬学的組成物は、シク
ロオキシゲナーゼ１狙讐剤、非ステロイド性抗炎症剤（
ＮＳＡＩＤ）、末梢鎮痛剤、例えば、ゾメビラック、ジ
フルニサールなど、のような他の活性成分を含むことも
できる。式Ｉの化合物と第２の活性成分との重量比は、
変化きせることができ、谷成分の有効投与量に依存する
。一般的に、それぞれの有効投与量を１吏用する。例え
ば、式■の化合物をＮ５ＡＩＤと組合せる場合、弐ｒの
化合物とＮ５ＡＩＤとの重量比は、一般的に約２００：
］から約１：２００の範囲である３、構造式■の化合物
と他の活性成分との組合せも一般的１（は上記の範囲内
にあるが、個々の場合にはそれぞれの活性成分の有効投
与量を使用するものである。

Ｎ５ＡＩＩ）は以下の５群に分頌することができる： （１）　　プロピオン酸誘導体 （２）　　酢酸誘導体 （３）　　フエナム酸誘導本 Ｃ！４）ビフエニカルボン酸誘導１本 （５）オキシカム類 またはそれらの薬学的に許容される塩。

使用できるプロピオン酸誘導体は、イブプロフェン、イ
ブプルフェンアルミニウム、インドプロフェン、ケトプ
ロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフエン、フェノ
プロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ピル
プロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノ
プロフェン、ミロプロフェン、ティオキサプロフェン、
スプロフエン、アルミノプロフェン、チイアプロフエン
酸、フルプロフェン、ブクロキシ醒を含む。同様な鎮７
ｍ及び抗炎症性を有する構造的に関連したプロピオン酸
誘導体もこの群に含まれることを意味する。

ここで定義した゛プロピオン酸誘導体″は、典型的には
環構造、好適には芳香壊溝ａに直接結合する、またはカ
ルボニル基を経て結合する、遊離の−ＣＩ（（ＣＨ３）
　Ｃ０ＯＨまだは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（任意に、例
えば−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＮａ　　。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａのような薬学的に許容される
地の形全とることがでへる）を有する非麻薬性鎮痛１１
／非ステロイド注抗炎症剤である。

１吏用できる酢酸誘導体は、好適なＮ５ＡＩＤであるイ
ンドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラツ
ク、シクロフェナック、フェンクロフェナック、アルク
ロフェナック、イブフェナック、イソキセパツク、フロ
フェナック、テイオピナツク、シトメタシン、アセメタ
シン、フェンティアザック、クリンダナツク、オキシビ
ナツク、及びフエンクロズ酸全包含する。同謙な鎮痛及
び抗炎症性を有する構造的に関連した酢ｅ誘導本もこの
群に含まれることを意味する。

ここで定義したパ酢酸誘導体”は、典型的には環・構造
、好適には芳香環系または複素芳（３１） 香環系に直接結合する。存離の−ＣＨ２ＣＯＯＨ（任意
に、例えば−ＣＨ２ＣＯＯＮａのような薬学的に許容さ
れる塩の形ケとることができる）を有する非麻薬性鎮痛
剤／非ステロイド性抗炎症剤である。

使用できるフエナム酸誘導本は、メフェナム酸、メクロ
フエナム酸、フルフエデム酸、ニフルム酸、及びトルフ
エナム酸を己含する。

同、謙な鎮痛及び抗炎症・住を有する構造的に関連した
フエナム酸誘導体もこの群に含まれることを意味する。

ここで定義した゛フエナム酸誘導体パは二種々の置換基
を有することができ、且つ遊１雅の−ＣＯＯＨは例えば
−ＣＯＯＮａ　　のような薬学的に許容される塩の形を
とるととができる上記基本構造を含む非麻薬性鎮痛剤／
非ステロイド性抗炎庁剤である。

（３２） １更用できるビフェニルカルボン酸誘導１本は、ジフル
ニサル及びフルフエニサルを包含する。

同僚ｆＸ、鎮痛反び抗炎症性を有する構造的に関連した
ビフェニルカルボン酸誘導体もこの群に含まれることを
意味する。

ここで定義した“ビフェニルカルボン酸誘導１本　ＴＩ
　　（，１：： 種々の置換基を有することができ、且つ遊離の−ＣＯＯ
Ｈは例えば−Ｃｏｏ　Ｎａ　のような薬学的に許容され
る塩の形をとることができる上記基本構造を含む非麻薬
性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤である。

本発明で使用できるオキシカム類は、ピロキシカム、ス
トキシカム、イソキシカム、４−ヒドロキシ−１，２−
ベンゾチアジン　１゜１−ジオキシド４．−　（Ｎ−フ
ェニル）−カルボキシアミドを包含する。同様な鎮痛及
び抗炎症性を有する構造的に関連したオキシカムψはこ
の群に含まれることを意味する。

ここで定義した“オキシカム類°”は一般式：〔式中、
Ｒはアリールまたはへテロアリール環系である〕を有す
る非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤である。

以下のＮ５ＡＴＤ　　も使用することができる：アセメ
タシン、アルミノプロフェン、アムフエナツクナトリウ
ム、アミノプロフェン、アントラフェン、アントラフェ
ニン、アウラノフイン、ペンダザック　リシン塩、ベン
ジダミン、ベプロジン、プロペラモル、ブフエロソ°ラ
ック、カルプロフェン、シンメタシン、シプロクアゾン
、クリダナツク、クロキシメート、ダジダミン、デポキ
サメット、デルメタシン、ブトミジン、デキシインドプ
ロフエン、ディアセレイン、ジフェンラミド、ジフェン
ピラミド、エモルファゾン、エンフエナム酸、エノリカ
ム、エビリソール、エターサレート、エトトラック、エ
トフェナメート、ファネチゾール　メシル酸塩、フェン
クロフェナック、フェンクロラック、フエ′ノドサール
、フエンフルミゾール、フェンティアザック、フエプラ
ゾン、フロフタフェニン、フルニキシン、フルクロプロ
フェン、フルブロクアゾン、フオビルトリン、ホスホサ
ール、フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカメ
タシン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフエゾ
ラツク、インキジム、イソプロフェン、インキセパツク
、インキジカム、レフエタミン　ＢＰ！　、レフルノミ
ド、ロフエミゾール、ロナソラツク　カルシウム、ロチ
ファソール、ロキソプロフエン、リシン　クロニキシネ
ート、メクロフエナメート　ナトリウム、メセクラゾン
、ミロプロフェン、ナブメトン、ニクトインドール、ニ
メスリド、（３５） オルパノキシン、オキサメタシン、オキサバドール、オ
キサプロジン、パーイソキサールクエン酸塩、ビルプロ
フェン、ピメタシン、ピプロキセン、ビラソラツク、ピ
ルフェニドン、ビルプロフェン、プラノプロフェン、プ
ロゲルメタシン　マレイン酸１盆、ブロクアゾン、ピリ
ドキシプロフェン、ストキシカム、スプロフエン、タル
メタシン、タル：フルメート、テノキシカム、チアソリ
ノブタソン、チェラビンＢ１ティアプロフェン酸、ティ
アラミド■α、テイフラミゾール、ティメガジン、ティ
オキサプロフェン、トルフエナム酸、トルパドール、ト
リブタミド、ウフエナメート、シトメタシン。

企業のコード番号で示した以下のＮ５ＡＴＤも訣用する
ことができる：　４８０１５６８ＸＡＡ８６１、Ａ　Ｄ
　１４．９　］、Ａ　Ｄ　］−５９０、ＡＦＰ８０２、
ＡＦＰ　８６０、ＡＨＲ６２９３、ＡＴ７７Ｂ。

ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＡＹ　　８２７６、ＢＰ
ＰＣＸＢＷ５４．ＯＣ，ＢＷ７５５ＣＶＣＨＴＮＯＩＮ
（３６） ］　２７、ＣＮ　］、　］００、Ｃ０８９３ＸＸ、ＣＰ
Ｐ。

Ｄ　ｉ　Ｏ２４２、ＤＫＡ９、ＤＶＩ　７、ＥＢ　３８
２、ＥＧＹＴ２８２９、ＥＬ５０８、Ｆ　］、　］０４
４、ＦＺ。

ＧＰ５３６３３、ＧＰ６５０．ＧＶ３６５８、ｉ（Ｇ／
３、　ＩＴＣＩ、　ＴＴＦ’、　　ＩＴＦ１８２、　Ｋ
ＢＩＯ４３、ＫＣ８９７３、ＫＣＮＴＥＩ　６０９０、
ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、　ＬＴ６９６、　ＬＵ２０８
８４、Ｎ７０７４、ＭｇＤｌ、５、ＭＧＩ　８３１　　
］、、ＭＲ７］、４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、Ｎ０１
６４．０ＮＯ３１４４、ＰＲ８２３，ＰＶ１０２、Ｐ　
Ｖ　］−］０８、ＱＺＪ　６、　Ｒ８３０、Ｒ８２１３
１，ＲＵ１６０２９、ＲＵ２６５５９、　ＲＵＢ２６５
．　　ＳＣＲ］５２、Ｓ　Ｈ４４，Ｏｌ　Ｓ　Ｉ　Ｒ１
，３３、Ｓ　　ＩＲＩ　　３６、５ＩＲ９２、５ＰＡＳ
５］、０、５Ｑ２７２３９、　Ｓ　Ｔ　２８１．５Ｘ１
０３２、　ＳＹ、６００　１Ｘ　５ａＨ４６７９８、Ｔ
ａ２Ｏ、ＴＡＩ　９０１、　ＴＥＩ６　　］、５、　Ｔ
ＶＸ２７０６、　ＴＶＸ９６０Ｘ　ＴＺＩ６１５、　Ｕ
６０２５７゜ＵＲ２３１０、ＷＹ２３２０５、ＷＹ４１
，７７０、ＹＭ０９５６］、ＹＭ１３１６２、ＹＳ１０
３３、ＺＫ３１９４５゜ 最後に、使用することができるＮＳＡ　ＩＤ　ｒ／′ｊ
。

サリチル酸エステル、特にアスピリン、及びフェニルブ
タシン類とその薬学的して許容される塩とをも含む。

式■の化合物を含む薬学的組成物は、また係属中の米１
月特許出ノ頗番号第５３．９３４２号（１９８３年１０
月５日出願）、第４．５９．９２４号（１９８３年１月
２１日出願）、第５３９．２１．５号（１，９８３年１
０月５日出願）、第５４７．１６］号（１９８３年１０
月３１日出願）に開示されているようなロイコトリエン
の生合成の阻害剤をも含むことができる。

ここで、該特許は参考文献として記載する。

式Ｉの化合物はまた、参考文献として記載する同時係属
中の米国特許出願番号第５２０゜０５１号及び第５２０
，０５２号（１９８３年８月５日出願）に開示されてい
るようなロイコトリエン拮抗物質、及び参考之献として
記載する欧州特許出願番号第５６，１７２号、第６１、
．８００号及び英国特許明細書査号第２．０５８．７８
５号に開示されているような当業界に既知の他のものと
組合せて便用することもできる。

式Ｉの化合吻を含む薬学的組成物はまた、ベナドリル、
ドラマミン、ヒスタシル、ツェナーガンなどのような抗
ヒスタミン剤を第２の活性成分として含むこともできる
。そのほか、該組成物１−ｉ欧州侍許出願第１１．．０
６７号に開示されているようなプロスタグランディン拮
抗物置まだは米国特許第４，２３７，１６０号に開示さ
れているようなトロンボキサン拮抗・＝冴を含むことが
できる。該組成物はまた、米ｌＴｉ］特許第４．３２５
９６１号に記載されている、α−フルオロメチルヒスチ
ジンのようなヒスチジンデカルボキシアーゼ阻害、ヰｊ
を含むこともできる。ｔｌの化合物ンままた、欧州特許
第８１１０２９７６．８号に開示されているシメチジン
、ラニチジン、チルフェナジン、ファモチジン、アミノ
チアシアソール類のようなＨ＋−またけＨ２−受容本拮
抗物６、及び（３９） 米国特許第４−．２８３，４０８号；　４，３６２，７
３６号；４，３９４，５０８号；欧州特許出ｊ領第４０
゜６９６号及び係属中の米国特許出願査号第３０１．６
１６号（］９８］年９月１４日・出願）に開示されてい
るような同様の化合物と好都合に組合せることもできる
。薬学的組成物はまた、米国特′ｆｆ第４．，２５５，
４３１号に開示されているオメプラソールなどのような
Ｋ　／ＨＡＴＰアーゼ阻害剤２も含むことができる。こ
の段落中に言及したそれぞれの文献は参考文献として記
載する。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、これら
に限定するものではない。

実施例１゜ ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−
３−フルオロベンゼン酢酸工程Ａ：４−（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロベン（４０
） ゼン酢、浚メチルエステルの合成 メチルエチルケトン（２５ｍ）中で４−（２，３−エポ
キシプロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアせ
トフエノン（］、、　２５ｇ、５ミリモル）、３−フル
オロ−４−ヒドロキシベンゼン酢酸メチルエステル（０
，９２ｇ１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（１，３８
Ｉ、１０ミリモル）の混・計物を４８時間加熱還流した
。

反応混合物を沢過し、固体をアセトンで洗浄し、ｆ夜を
濃縮乾固する。次に、残渣をシリカゲルによりクロマト
グラフにかけ、２０％Ｅ十ｏＡＣ／へ牛サンで溶出する
と、表題の化合、吻］、、　３　、！ｉｌが得られた。

元素分析値、計算値：Ｃ，６３，５８；Ｈ６，２６；Ｆ
４．３７　；実測直：Ｃ，６３，５］　；Ｈ，６，２０
；　Ｆ’、　　４．２４王程Ｂ：４−（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロベンゼン酢酸
の合成 工θＡ−′ｃ調製したＸ　ステル（］−、］１ｇ、２．
５３ミリモル）を、１ＯＮ水酸化ナトリウム（１ｍｌ　
）を含むメタノール（２５ｍｌ　）に箔屑し、１５分分
間中かに加熱還流した。揮発成分を減圧上除去し、残１
査を水（５０ｍｌ　）に箔屑した。溶液を２０％クエン
醒で酸性化し、混合−吻をＥ＋ａＡｃで抽出した。抽出
液を良塩水で洗浄、脱水（Ｎａ２５Ｏ４）、減圧濃縮す
ると表燗の化合吻０．９ｇ、融点１３７−１−３８℃が
得られた。

元素分析、計算値：　Ｃ，６２，８４；　Ｔ（、５，９
９；Ｆ、４．５２；実測直：　Ｃ，６２，７３；Ｈ。

５．９　］　；　Ｆ、　　４．７０ 実施例 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−
クロロベンゼン酢酸工程Ａ：４−（３−（４−アセチル
−３−ヒドロ主シー２−プロピルフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−３−クロロペンゼン酢酸メチル
エステルの合成。

３−フルオロ−４−ヒドロキシベンぜン酢酸メチルエス
テルを３−クロロ−４−ヒドロキシベンゼン酢酸メチル
エステルにＩ好き換える以外実施Ｈｆｊｌ　１の工ｉ呈
Ａに従い、表、題の化合→勿が油状物として得られた。

元素分析、計算１直　：　　Ｃ，６１，２６；Ｈ，６，
０４；　　α、７．８６；実測直：Ｃ，６１，０６；Ｈ
，６，１５；α。

７．９３゜ 工程Ｂ：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ主シー
２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ
）−３−クロロベンゼン酢酸の合成。

実施例１の工程Ａの表題化合物を本実施例の工程Ａの表
題化合物に置き侯える以外実施例】の工程Ｂに従い、表
題１６合物を油状物として侍た。元素分計、計算：ＩＥ
：Ｃ，６０，４８；Ｈ，５，７７；α、８．１２；実測
値：Ｃ，６０，３８；Ｈ，５，７０；α、８．１．１゜ 実施例３゜ （４３） ４−１３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−
ブロモベンじン酢ｒタ工程Ａ：４−（３−（４〜アセラ
ーノし−３−ヒドロ主シー２−プロピルフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ブロモベンぎン酢酸
メチルエステルの６成。

３−フルオロ−４−ヒドロキシ　ベンビン酢酸メチルエ
ステルを３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゼン酢酸メチ
ルエステルに置き換える以外実施−１１１の工８Ａに従
い、表題の化合物が油状物として得られた。元素分析、
計算ｊ直　：Ｃ，５５，７７；Ｈ，５，４９；　　Ｂ　
　ｒ。

１６．１３；実測値：　Ｃ，５５，６］　；　Ｈ，５，
４］　；Ｂｒ、１６゜３９゜ ■程Ｂ：４−（３−Ｃ４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ
）−３−ブロモベンぜン酢酸の合成。

実施例１の工程Ａの表題化合物を本実施例（４４） の工程への表題化合・物に置き換える以外実施例１の工
程Ｂに従い、表題化合物、融点８４−８４℃、を得た。

元素分析、計算１ｉｉｊｊ　：　Ｃ８５４，９０；Ｔ（
，５，２４；Ｂｒ、１６．６０；実ｔｌｌ１１　、直　
：　　Ｃ，５４，６３：　　Ｔ（、５，０１；　　Ｂｒ
、１６．９３゜実施例 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−プロピル
フェノキシ）−プロポキシ）−３−フルオロベンビン酢
酸 工程Ａ：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ）−３−フルオ
ロベンビン酢酸メチルエステルの合成。

４−（２，３−エポキシプロポキシ）−３−プロピル−
２−ヒドロキシアセトフェノンｉ　４−　（３−ブロモ
プロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンに置き換えるＪｄ外実施例１０工程Ａに従い、表
題化合物を油状物として得た。元素分析、計算値：Ｃ，
６５，７０；Ｈ，６，２３；Ｆ、４．５２　；実測値：
　Ｃ，６５，７６；　Ｈ，６，０６；　Ｆ、４．６３゜
工程Ｂ：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ）−３−フルオ
ロベンぜン酢酸の合成。

実施列１０工程Ａの表題化合物を本実施例の工程Ａの表
題化合・吻に置き換える以外実施例１の工程Ｂに従い、
表題の化合・吻、融点１２１−１２３℃、が得られた。

元素分析、計算値：Ｃ，６５，３３；Ｈ，６，２３；Ｆ
。

４．７０；実測直：Ｃ，６５，４９；Ｈ，６，３２；Ｆ
、４．５０゜ 実施例 ４、−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−プロポキシ）−３−クロロベン
ゼン酢酸 工程Ａ：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ）−３−クロロ
ベンゼン酢酸メチルエステルの合成 ３−フルオロ−４−ヒドロキシベンぜン酢酸メチルエス
テルを３−クロロ−４−ヒドロキシベンゼン酢＋ｍメチ
ルエステルに置き臭える以外人横列４０工稈ＡＫ従い、
表題化合物を油状吻として得た。元素分・折、計Ｓ値、
Ｃ２６３，５］　　；Ｈ，６，２６：　　α、８．１５
；　　実用１１−１直、Ｃ，６３，７８：Ｈ，６，６２
；α、８．３７゜エイ♀Ｂ：１−（３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポ
キシ）−３−クロロベンゼン酢酸の合成実施列ｌの工程
Ａの表、煩ｆヒ合物を本実＃ｉ列の工程Ａの表題化合物
に置き換える以外実施列１の工程Ｂ１Ｃｆ１い、表題化
合物、融点１１〇−１１１℃、が得られた。元素分析、
計算値：Ｃ２６２，７８：Ｈ，５，９９；α、８．４２
；実測値：Ｃ，６２，６０；Ｈ，６，３２；α、８．３
７゜実姉列６ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ主シー２−プロ
ピルフェノキシ）−プロポキシ）−３−ブロモベンゼン
酢酸 工程Ａ：４−（３−（４−アセチル−３−ヒ（４７） ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロポキシ）−
３−ブロモベンゼン酢酸メチルエステルの合成 ３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼン酢酸メチルエス
テルを３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゼン酢酸メチル
エステルに置き換える以外実施例４の工程Ａに従い、表
題化合物、融点９１．−９２℃を得た。元素分析、計算
値：Ｃ，５７，６３；Ｈ，５，６８；Ｂｒ、］　６．６
７　；実測値：　Ｃ，５７，３５；Ｈ，５，７２：Ｂｒ
、　１６．３５゜工程Ｂ：４−（３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシル２−ブロピルフエノキシ）−プロポキ
シ）−３−ブロモベンゼン酢酸の合成。

実施列Ｊの工程Ａの表題化合物全本実、海側の工程Ａの
表題化合物に置き換える以外実施例］の工程Ｂに従い、
表題化倉・吻、融点］、　１．１−１．１２℃、を得た
。元素分析、計算値：Ｃ２５６，７８；Ｈ，５，４，２
：Ｂｒ、　１７．１７；実ｍｌｂ直　二　Ｃ，５６，８
２：　　Ｈ，５，３４，；　　Ｂｒ、　　］、７．２２
゜実施１１ｉｊｌ　７゜ （４８） 上記の一般的方法に従い、下記の化合物を製造した： ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロ主ジプロポキシ）−３−
フルオロベンゼン酢酸エチルエステル； ４−（３−Ｃ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−
フルオロベンゼンエタノール； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−
フルオロベンゼンアセトアルデヒド； ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロ主シー２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３
−フルオロベンぜンメチルテトラゾール； ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロ午シー２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３
−フルオロベンゼンエチルアミン； Ｎ−メチルスルホニ、ル〜４−−　（３−（４，−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロベンぎンエチ
ルアミン； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−
フルオロベンジルニトリル； Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ）−３−フルオロベンゼンアセトアミド； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロ主ジプロポキシ）−３−
フルオロベンゼン酢酸　４−メトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール−３−イルエステル。

第１頁の続き ５９／６４　　　　　　　　　８３１８−４Ｈ６９１０
０３６５５６−４Ｈ ６９／７３４　　　　　　　　６５５６−４Ｈ８３／１
０　　　　　　　　　７１１８−４Ｈ１０３／２６　　
　　　　　　　７３７５−４Ｈ１０３／３０７３７５−
４Ｈ １０３／７６　　　　　　　　　７３７５−４　Ｈ１２
１／７５　　　　　　　　　７７３１−４Ｈ１４３／７
２　　　　　　　　　６６６７−４Ｈ１４３／８６　　
　　　　　　　６６６７−４Ｈ１５３１０７７１４４−
４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２５７１０４　　　　　　　　　７１３２−
４Ｃ２８５／１０　　　　　　　　　７３３０−４　Ｃ
０発　明　者　イヴアン・ギュインドンカナダ国ケベッ
ク・イル・ピザ ード・ブレイス・クロツセ４０９ ０発　明　者　レジャン・フォーティンカナダ国ケベッ
ク・モントリオ ール・レジャー・ブールヴアー 第１頁の続き ０発　明　者　クリスチャン・ヨアキムカナダ国ケベッ
ク・モントリオ ール・アパートメント３アツプ ルトン・アヴエニュー３１１５ ０発　明　者　ジョシュア・ロカツチ カナダ国ケベック・ラヴアル・ ショムデイ・カンタベリー・ブ レイス４１６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ 〔式中、 Ｒ１はＣＯＯＲ３；　ＣＨ２０Ｈ：　ＣＨＯ：テトラゾ
   ール：ＣＨ２ＮＨ３０２Ｒ４：　ＣＮ　：　　Ｃ０Ｎ（
   Ｒ５）２　：酸性水酸基を含む単環１ｆ４Ｆ、または二
   環性複素環式＠：６ −Ｃｏｏ（ＣＨ２）　、　Ｃ（ＣＨｚ）　８−　Ｒ７（
   但し、各々の６ Ｓけ独立的に０−３であり；Ｒ７ば Ａｌ　　３乃至１２個の核炭素原子と、Ｎ及びＳから選
   択された１個または２１固の複素原子とを含み、複素原
   子の少なくとも１門がＮであり、複素環の各々の壌が５
   員または６員である畦項・１生まだは二・賃１生複素環
   式項、または、 Ｂ）　　ＸがＯ，ＳまたはＮ　Ｈであり、Ｒ８が炭素原
   子を２１個まで含む（１）炭化水素基または（２）有機
   性非環式カルボン酸のアシル残基、または環の中に１個
   以下の複素原子を含む単環性カルボン酸のアシル残基で
   あるＸＲｓ残基である）； Ｒ６は独立的にＨまだは炭素数１−４個のアルキル基で
   あり； Ｒ３はＨまたは炭素数１−−６個の直鎖、分岐鎖、ある
   いは環状アルキル基であり；Ｒ２はハロゲン（フッ素、
   塩素、臭素、ヨウ素）であり； Ｒ４はＯＨ；炭素数１−６個のアルキル基まだはアルコ
   キシル基；炭素数１−３個のアルキル基またはアルコ主
   シル基、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、Ｃ０
   ＯＨ。 ＣＮ、ホルミル、炭素数１−６個のアシル基で置換され
   たフェニル基、寸たはフェニル基；炭素ａ　］、　−４
   １１２！ｌのパーフルオロアル主九基であり： Ｒｓｌ’ｉ、独立的に［（、ＯＨ１または炭素数Ｊ−４
   個のアル主ル基であり； Ｒ９は水素また（引、水酸基である〕を有する化合物及
   び′イ我婢学的に許容される塩または取付加塩。 ２、　　Ｒ７ＭＸ−Ｒ３テあり、ＸがＳである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、　Ｒ７がＸ−Ｒ８であり、Ｘが０である特許請求の
   ｉｌｉα囲ｇｇ　１項記載の化合物。 ４　Ｒ７がＸ−４８であり、ＸがＮ　Ｈである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ５、　４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
   −プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ
   ）−３−フルオロベンぎン酢酸； ４、−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロ主シー２−
   プロピルフェノキシ）−２−ヒ（３） ドロキン−プロポキシ）−１３〜クロロヘンゼン酢酸； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ主シー２−プロ
   ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３
   −プロモヘンゼン１炸酸； ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロ主シー２−プ
   ロピルフエノ牛シ）−７０ロポキシ）−３−フルオロベ
   ンぎン酢酸： ４−＜３−（４−アセチル−３−ヒドロ主シー２−プロ
   ピルフェノキシ）−プロポキシ）−３−クロロベン２ン
   酢酸； ４、−　（３−（４−アセデル−３−ヒドロ主シー２−
   プロピルフェノキシ）−プロポキシ）−３−ブロモベン
   ぜン酢、浚； ４、−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
   プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−
   ３−フルオロベンゼン酢酸エチルエステル； ４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロ（４） キシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
   ポキシ）−３−フルオロベンゼンエタノール； ／Ｉ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
   ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３
   −フルオロベンゼンアセトアルデヒド； ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−
   フルオロベンゼンメチルテトラソール； ４−　（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プ
   ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３
   −フルオロベンゼンエチルアミン； Ｎ−メチルスルホニル−４−−−（３−（４−アセナル
   −３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒ
   ドロキシプロポキシ）−３−フルオロベンぎンエチルア
   ミン；４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
   ２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロ主ジプロポキシ
   ）−３−フルオロベンジルニトリル； Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（３−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ
   プロポキシ）−３−フルオロベンぎンアセトアミド：４
   −（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
   ルフェノキシ）−２−ヒドロ主ジプロポキシ）−３−フ
   ルオロベンゼン酢酸４−メトキシ−１，２，５−チアジ
   アゾール−３−イル−エステルである特許請求の範囲第
   １狽記載の化合物。 ６、特許請求の範囲第１項記載の化合′吻と薬学的（で
   許容されたＪ１本とを含む組成＊。 ７、　特許請求の範囲第６項記載の組成物の薬学的に有
   効・よ量を人間に投与し、該人間のロイコトリエン倉成
   または作用機作に拮抗する方法。 ８　特許請求の範囲第６項記載の組成物の薬学的に有効
   な量を人間に投与し、該人間の喘息、アレルギー注障害
   、炎症の治療法。 ９　式■まだは■１： Ｒ６Ｒ６ ＩＩ　　　　　　　　　　　　ＩＩＩ の化合物を式■： ２ の化合物と反応させることを包含する、式。 Ｒ６Ｒ９Ｒ２ 〔上記各式中、置換基は特許請求の範囲第１項の定義に
   従う〕の化曾吻の製造法。 ］０　式■またけ■： （７） Ｒ２Ｒ２ Ｖ　　　　　　　　　　　　　　　　　■の化計吻を式
   ■ ５ の化合物と反応させることを包含する、式：％式％ 〔上記各式中、置換基は特許請求の範囲第１項の定義に
   従う〕の化合物の′Ｒ竜法。 １１　　ロイコトリエン拮抗物置として有効、を特許請
   求の範囲第１項記載の化合物のある量と、さらに非ステ
   ロイド性抗炎症剤；末悄（８） 値痛剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン
   拮抗剤−ロイコトリエン阻害剤；Ｒ２−受容体拮抗剤；
   抗ヒスタミン剤；プロスタグランディン拮抗剤、及びト
   ロンボキサン拮抗剤から成る群から選択された　　′第
   ２の活性成分の有幼計とを含む薬学的組成４勿。 １２、特許請求の範囲第１項記載の化合物と、さら（（
   非ステロイド性抗炎症剤；末梢請１ｍ剤；シクロオキシ
   ゲナーゼ咀害４す：ロイコトリエン拮抗剤：ロイコトリ
   エン阻害制；Ｈ２−受容体Ｂｆｌ害キ］；抗ヒスタミン
   剤ニブロスタグランデイン拮抗剤；及びトロンボキサン
   拮抗剤から成る群から選択された第２の活性成分とを含
   み、該特許請求の範囲２訂１項記載の化合物と該第２活
   性成分との重量比が約２００：１から１：２００の範囲
   にある薬学的組成物。 １３、第２活性成分が非ステロイド性抗炎症剤である、
   特許請求の範囲第１１項または第１２項記載の薬学的組
   成゛勿。 １４、非ステロイド性抗炎症剤がインドメタシンである
   、特許請求の範囲第１３項記載の薬学的組成物。