DE69733154T2 - Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände. - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung ist eine Teilfortführung und beansprucht Priorität von der vorläufigen US-Anmeldung: Anmeldungsnummer 60/011025, eingereicht am 2. Februar 1996 (Merck-Anwaltsaktenzeichen Nr. 19633PV).
  • Diese Anmeldung ist mit den folgenden endgültigen US-Anmeldungen verwandt: Seriennr. --/--------, eingereicht am 31. Januar 1997 (Merck-Anwaltsaktenzeichen Nr. 19869Y).
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes bezeichnet einen Erkrankungsprozeß, der von mehreren ursächlichen Faktoren herrührt und sich durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder Hyperglykämie auszeichnet. Eine nichtbekämpfte Hyperglykämie ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Sterblichkeit aufgrund eines erhöhten Risikos für mikrovaskuläre und makrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Hypertension, Apoplexie und Herzerkrankung, verbunden. Daher ist eine Bekämpfung von Glucosehomöostase eine Vorgehensweise von entscheidender Bedeutung für die Behandlung von Diabetes.
  • Typ-I-Diabetes (IDDM) ist die Folge eines absoluten Mangels an Insulin, dem Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Typ-II-Diabetes, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM), beruht auf einer profunden Resistenz gegenüber einer insulinstimulierenden oder -regelnden Wirkung auf den Glucose- und Lipidmetabolismus in den großen insulinempfindlichen Geweben Muskel-, Leber- und Fettgewebe. Diese Resistenz gegenüber einer Insulinempfindlichkeit führt zu einer ungenügenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Die mehreren Behandlungsverfahren für NIDDM, die sich über viele Jahre hinweg nicht wesentlich geändert haben, sind alle mit Einschränkungen behaftet. Obwohl Sport und die Senkung der Kalorieneinnahme bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand dramatisch verbessern, ist die Einhaltung dieser Behandlung aufgrund von fest verwurzelten sitzenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von sehr fettreicher Nahrung, sehr gering. Die Erhöhung des Plasmainsulinspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z.B. Tolbutamid, Glipizid), welche die pankreatischen β-Zellen dazu anregen, mehr Insulin auszuscheiden, oder durch Injektion von Insulin, nachdem die Reaktion auf Sulfonylharnstoffe fehlschlägt, wird zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, um die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Diese beiden letzten Behandlungen können jedoch zu gefährlich niedrigen Plasmaglucosespiegeln führen, und aufgrund der noch höheren Plasmainsulinspiegel könnte theoretisch eine Steigerung der Insulinresistenz auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur von Hyperglykämie führt. Die beiden Biguanide Phenformin und Metformin können jedoch Lactatazidose bzw. Übelkeit/Diarrhö hervorrufen.
  • Thiazolidindione (Glitazone) sind eine vor kurzem offenbarte Klasse von Verbindungen, die zur Verbesserung vieler NIDDM-Symptome vorgeschlagen wurden. Diese Mittel steigern die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe bei mehreren NIDDM-Tiermodellen, was zu einer vollständigen Korrektur der erhöhten Plasmaspiegel von Glucose, Triglyceriden und nichtveresterten freien Fettsäuren führt, ohne daß Hypoglykämie auftritt. Bei den Untersuchungen an Tieren und/oder Menschen traten jedoch schwere unerwünschte Wirkungen auf, einschließlich Herzhypertrophie, Hämodilution und Lebertoxizität, die dazu führten, daß wenige Glitazone bis in fortgeschrittene Menschenstudien vorankamen.
  • Hyperlipidämie ist ein Zustand, der durch einen abnormalen Anstieg von Serumlipiden, wie z.B. Cholesterin, Triglyceride und Phospholipide, gekennzeichnet ist. Diese Lipide zirkulieren in Lösung nicht frei im Plasma, sondern sind an Proteine gebunden und werden als makromolekulare Komplexe, die Lipoproteine genannt werden, transportiert. Siehe das Merck Manual, 16. Aufl. 1992 (siehe zum Beispiel die Seiten 1039–1040), und "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" in Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Aufl. 1989, Seiten 1129–1138. Eine Form von Hyperlipidämie ist die Hypercholesterinämie, die durch die Existenz von erhöhten LDL-Cholesterinspiegeln gekennzeichnet ist. Die anfängliche Behandlung von Hypercholesterinämie ist oft, die Ernährungsweise auf eine fett- und cholesterinarme Ernährung umzustellen, verbunden mit geeigneten sportlichen Aktivitäten, gefolgt von einer Arzneistofftherapie, wenn das Ziel, das LDL zu senken, durch Ernährung und Sport alleine nicht erreicht wird. LDL ist allgemein als das "schlechte" Cholesterin bekannt, wohingegen HDL das "gute" Cholesterin ist. Während es wünschenswert ist, erhöhte LDL-Cholesterinspiegel zu senken, ist es auch wünschenswert, die HDL-Cholesterinspiegel zu erhöhen. Allgemein wurde gefunden, daß erhöhte HDL-Spiegel mit einem geringeren Risiko für koronare Herzerkrankung (CHD) verbunden sind. Siehe zum Beispiel Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707–714 (1977); Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373–381 (1991); und Kannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85–91 (1979). Ein Beispiel für ein HDL-Erhöhungsmittel ist Nikotinsäure, die Mengen, die notwendig sind, um eine HDL-Erhöhung zu erzielen, sind jedoch mit unerwünschten Wirkungen, wie z.B. Gesichtsrötung, verbunden.
  • Es wird behauptet, daß Thiazolidindionverbindungen ihre Wirkungen durch Bindung an die Rezeptorfamilie der peroxisom-proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) ausüben, welche bestimmte Transkriptionselemente steuern, die mit den oben genannten biologischen Wesenheiten zu tun haben. Siehe Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85–102. Drei Unterarten von PPARs sind gefunden und beschrieben worden, sie sind PPARα, PPARγ und PPARδ. PPARα wird durch eine Reihe von mittellang- und langkettigen Fettsäuren aktiviert, und es ist bei der Stimulation der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt. PPARα ist auch bei der Aktivität von Fibraten in Nagetieren und Menschen beteiligt. Fibrinsäurederivate, wie z.B. Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat und Etofibrat sowie Gemfibrozil, bewirken eine beträchtliche Verringerung der Plasmatriglyceride zusammen mit einer mäßigen Senkung von LDL-Cholesterin, und sie werden speziell zur Behandlung von Hypertriglyceridämie verwendet.
  • Die PPARγ-Rezeptorunterarten sind bei der Aktivierung des Programms der Adipozytendifferenzierung beteiligt und sind nicht bei der Stimulierung der Peroxisomproliferation in der Leber beteiligt. Die DNA-Sequenzen für die PPARγ-Rezeptoren sind in Elbrecht et al., BBRC 224, 431–437 (1996), beschrieben. Obwohl Peroxisomproliferatoren, einschließlich der Fibrate und Fettsäuren, die transkriptionelle Aktivität von PPARs aktivieren, wurden nur Prostaglandin-J2-Derivate als natürliche Liganden der PPARγ-Unterart identifiziert, welche auch mit hoher Affinität Thiazolidindion-Antidiabetika binden. Es wurde gezeigt, daß die Glitazone ausschließlich an die PPARγ-Unterart binden.
  • Das menschliche nukleare Rezeptorgen PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer menschlichen Osteosarcomazellen-cDNA-Bibliothek geklont und ist in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992) vollständig beschrieben. Es sollte beachtet werden, daß PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird, und jeder dieser Namen bezieht sich auf den gleichen Rezeptor; bei Schmidt et al. wird der Rezeptor als NUC1 bezeichnet.
  • Die EP 0288202 A2 , die EP 0252639 A1 und die EP 0123541 A1 offenbaren als Leukotrienantagonisten geeignete Acetylphenole.
  • Drug Metab. Disp., 16: 690–696 (1988), offenbart das als Leukotrienantagonist geeignete Benzolbutanoat L-648 051.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Verbindungen der nachstehenden Formel XI oder XII und deren Analoga, pharmazeutisch annehmbare Salze und Biovorläufer, die sich von den Thiazolidindionen dadurch unterscheiden, daß ihnen der Thiazolidindionrest fehlt und sie nicht zu der Reihe von Toxizitäten führen, die mit den Thiazolidindionen verbunden sind. Die vorliegenden Verbindungen sind zur Behandlung von Diabetes, Hyperglykämie, Hyperlipidämie und/oder Fettleibigkeit geeignet, da sie eine oder mehrere der folgenden biologischen Wesenheiten in Säugetieren senken: Glucose, Insulin, Triglyceride, Fettsäuren, Cholesterin und dergleichen. Daher ist es ein Ziel dieser Erfindung, solche Verbindungen zu beschreiben. Es ist ein weiteres Ziel, die speziellen bevorzugten Stereoisomere der substituierten Verbindungen zu beschreiben. Noch ein weiteres Ziel ist es, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen zu beschreiben. Ein weiteres Ziel ist es, Verfahren und Zusammensetzungen zu beschreiben, welche die Verbindungen als den Wirkstoff darin verwenden. Weitere Ziele werden durch Lesen der folgenden Beschreibung offensichtlich werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verwendung einer Verbindung der Formel XI oder XII:
    Figure 00030001
    und
    Figure 00040001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Säureadditionssalzes davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Esters davon, wobei:
    jedes R unabhängig H, OH, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; Trifluormethyl; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; SH; Thioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; Phenyl; durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen substituiertes Phenyl; Benzyl; Phenethyl; Halogen; Amino; N(R4)2, wobei R4 H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist; COOR4; CH2OR4; Formyl; CN; Trifluormethylthio oder Nitro ist,
    jedes R' unabhängig R4, OR4, COOR4, N(R4)2, SR4, CH2OR4, CHO ist oder R' und R' zusammen O, CH2 oder
    Figure 00040002
    sind,
    Y' Schwefel, Sulfoxid, Sulfon,
    Figure 00040003
    wobei R11 H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, Alkanoyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, Phenylsulfonyl, Tosyl ist; NR12, wobei R12 H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist; oder
    Figure 00040004
    wobei R13 Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, Alkoxy mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist; N-CN; CH2 oder C=O ist,
    Y Y' oder Sauerstoff ist,
    jedes R1 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1–3 Kohlenstoffatomen ist,
    jedes m unabhängig eine ganze Zahl von 0–6 ist,
    R2
    Figure 00040005
    ist,
    jedes R6 unabhängig H oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen ist,
    jedes R7 unabhängig H, OH oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen ist,
    jedes R8 unabhängig H oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen ist und fehlt, wenn eine Dreifachbindung vorliegt,
    R5 COOR4; CH2OH; CHO; Tetrazol; NHSO2R14; Hydroxymethylketon; CN; CON(R7)2; ein monocyclischer oder bicyclischer heterocyclischer Ring, der eine saure Hydroxylgruppe enthält; oder COOR15 ist, wobei R15
    Figure 00050001
    ist,
    wobei jedes s unabhängig 0–3 ist,
    R16 ist
    • A) ein monocyclischer oder bicyclischer heterocyclischer Rest, der 3 bis 12 Kernkohlenstoffatome und 1 oder 2 Kernheteroatome, ausgewählt aus N und S, wobei wenigstens eines N ist, enthält, und wobei jeder Ring in dem heterocyclischen Rest aus 5 oder 6 Atomen gebildet ist, oder
    • B) der Rest W-R17, wobei W O, S oder NH ist und R17 bis zu 21 Kohlenstoffatome enthält und (1) ein Kohlenwasserstoffrest oder (2) ein Acylrest einer organischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure, die nicht mehr als 1 Heteroatom im Ring enthält, ist,
    R14 OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Halogenalkyl, COOH, CN, Formyl, Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl ist,
    r und q jeweils unabhängig 0–20 sind, mit der Maßgabe, daß die Summe von r und q 20 nicht übersteigt,
    p 0 oder 1 ist,
    R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; oder Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wie es in den Formeln IV und V veranschaulicht ist,
    R9 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; oder (CH2)rR5 ist und
    R10 H; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann;
    Figure 00050002
    oder R4OCH2- ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Diabetes, zur Behandlung von Fettleibigkeit, zur Senkung von Triglyceridspiegeln oder zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Plasmaspiegeln.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel XI und XII auch die folgenden:
    R2 ist
    Figure 00060001
    und alle anderen Definitionen bleiben gleich, außer daß, wenn eine der R7-Gruppen Hydroxy ist, Y' Sauerstoff sein kann.
  • So wie hier verwendet, wird/werden die Bezeichnung "jeweils unabhängig" oder die Äquivalente davon verwendet, um eine Reihe von möglichen Stellungsisomeren und/oder Strukturvariationen zu beschreiben.
  • Die Erfindung wird hierin im Detail beschrieben, wobei, sofern nichts anderes angegeben ist, die nachstehend definierten Bezeichnungen verwendet werden.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders definiert, einen von einem monovalenten Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten Rest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen. Er kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind u.a. Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Alkyl umfaßt auch eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, die einen Cycloalkylenteil enthält oder davon unterbrochen ist.
  • Beispiele sind u.a. die folgenden:
    Figure 00060002
    wobei: x und y = 0–10 und w und z = 0–9.
  • Die Alkylen- und der/die monovalente(n) Alkylteil(e) der Alkylgruppe können an einem beliebigen verfügbaren Verknüpfungspunkt an den Cycloalkylenteil gebunden sein.
  • Wenn substituiertes Alkyl vorhanden ist, bedeutet dies eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, substituiert mit 1–3 Gruppen, wie sie bezüglich einer jeden Variable definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Vorzugsweise ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorhanden, und bis zu vier nichtaromatische (nichtresonierende) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkenylgruppen sind u.a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl und Cyclohexenyl. Wie oben in bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkenylgruppe Doppelbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkenylgruppe bereitgestellt wird.
  • Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung. Bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkinylgruppen sind u.a. Ethinyl, Propinyl und Butinyl. Wie oben mit Bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkinylgruppe Dreifachbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkinylgruppe bereitgestellt wird.
  • Die Bezeichnung Alkoxy bedeutet eine Alkylgruppe mit den angegebenen Kohlenstoff atomen, die durch eine Sauerstoffverknüpfung gebunden sind.
  • Die Bezeichnung Halogen, so wie sie hier verwendet wird, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf mehreren verschiedenen Wegen hergestellt werden, welche im Stand der Technik genau veröffentlicht sind. Siehe die EP 106565 B , die in ihrer Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Gemäß einem Verfahren wird eine Verbindung der Formel I mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkenylhalogenid der Formel II, wobei X Halogen ist und jedes R6 unabhängig H oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist, umgesetzt, um das entsprechende 2-Hydroxy-4-alkenyloxyacetophenon der Formel III zu ergeben. Die Verbindung der Formel III wird dann einer Claisen-Umlagerung unterworfen, um eine 2,4-Dihydroxy-3-alkenylacetophenon-Verbindung der Formel IV zu ergeben. Diese Umlagerung findet beim Erhitzen der Verbindung der Formel III entweder unverdünnt oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlorbenzol, auf etwa 160°C bis etwa 210°C statt. Die Doppelbindung in der Verbindung der Formel IV kann dann z.B. durch katalytische Hydrierung, wie z.B. mit Pd/C, reduziert werden, um die entsprechende gesättigte Verbindung der Formel V zu ergeben.
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Die Verbindung der Formel V wird dann mit einem Dihalogenalkan der Formel VIa oder einem Dihalogenalken der Formel VIb umgesetzt, wobei X, R und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, um eine 4-(Halogenalkyloxy)-3-alkyl-2-hydroxyacetophenon-Verbindung der Formel VII zu ergeben. Die Reaktion findet durch Refluxieren einer Mischung aus den Verbindungen der Formeln V und VIa oder VIb in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylethylketon (MEK), Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Triglyme oder Dichlormethan, in Gegenwart einer Base statt. Die Rückflußtemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 60 bis etwa 130°C. Die Base kann ein Alkalimetallcarbonat sein, zum Beispiel Li2CO3, Na2CO3 oder K2CO3.
  • Spezielle Beispiele für Dihalogenalkanverbindungen der Formel VIa sind 1,3-Dibrompropan, 2-Methyl-1,3-dibrompropan, 2,2-Dimethyl-1,3-dibrompropan, 3-Chlor-2-chlormethyl-1-propen, 1,3-Dibrombutan, 1,4-Dibrombutan, 1,5-Dibrompentan, 1,6-Dibromhexan, 1,7-Dibromheptan, 1,8-Dibromoctan, 1,9-Dibromnonan, 1,10-Dibromdecan und 1,12-Dibromdodecan. Ein spezielles Beispiel einer Dihalogenalkenverbindung der Formel VIb ist 1,4-Dibrom-2-buten.
  • Figure 00080002
  • Eine Verbindung der Formel II wird dann mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt, um eine 4-Alkenyloxy-3-alkyl-2-hydroxyacetophenon-Verbindung der Formel IX zu ergeben, die anschließend mit einer organischen Persäure, wie zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, epoxidiert wird, um die Verbindung der Formel VIII zu ergeben.
  • Figure 00090001
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel X unter den gleichen Bedingungen, wie sie zur Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIa oder VIb verwendet wurden, ergibt eine Verbindung der Formel XI oder XII.
  • Figure 00090002
  • Zusätzliche Verbindungen und das Verfahren für deren Herstellung, die vom Umfang dieser Erfindung umfaßt sind, sind in den US-Patenten Nr. 5 453 443, 4 820 867 und in der EP 0123541 und EP 0617001 offenbart.
  • Eine bevorzugte Verbindung des vorliegenden Verfahrens ist
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propylthio-2-fluorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    Natriumsalz von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio-2-fluorbenzolessigsäure-Monohydrat und dessen Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2-fluorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure und
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-propenylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio-3-fluorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-fluorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio-3-chlorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-3-chlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)-3-chlorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-chlorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-chlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-3-chlorbenzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)benzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)benzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-methylpropylthio)benzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)benzolessigsäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-fluorbenzoesäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-fluorbenzoesäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-3-fluorbenzoesäure und deren Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-3-fluorbenzoesäure-S-oxidmethylester und dessen Methylester,
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)-3-fluorbenzoesäure und deren Methylester und
    4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylcyanamido)benzolessigsäure und deren Methylester.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI oder XII können zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon, in diastereomere Enantiomerenpaare aufgetrennt werden. Das dabei erhaltene Enantiomerenpaar kann durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch die Verwendung einer optisch aktiven Säure als Auftrennmittel, in einzelne Stereoisomere aufgetrennt werden.
  • Alternativ kann ein beliebiges Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder XII durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien mit bekannter Konfiguration erhalten werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z.B. den durch Verwendung anorganischer und organischer Säuren abgeleiteten Salzen, isoliert werden. Beispiele solcher Säuren sind Salz-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Malein-, Succin- und Malonsäure und dergleichen. Zusätzlich können bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion enthalten, wie z.B. ein Carboxy oder Tetrazol, in Form ihrer anorganischen Salze isoliert werden, wobei das Gegenion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergleichen sowie aus organischen Basen.
  • Wie zuvor vermerkt, besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie eignen sich zur Behandlung oder Prävention von Diabetes, zur Behandlung von Fettsucht, zur Senkung von Triglyceridspiegeln und zur Prävention von vaskulärer Restenose. Sie eigenen sich zur Behandlung anderer Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, einschließlich Ovarial-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom). Sie eignen sich auch zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln, zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungsfällen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel XI und XII oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Hyperglykämie (Diabetes) bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel XI oder XII oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit bekannten Sulfonylharnstoffen, anderen Insulinsekretagoga sowie Insulin zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes, zur Behandlung von Fettsucht, zur Senkung von Triglyceridspiegeln, zur Prävention von vaskulärer Restenose, zur Behandlung anderer Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, einschließlich Ovarial-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln und zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungsfällen und Hypertension bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel XI oder XII zur Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit beim Menschen oder bei nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung. Die Verbindung kann wirksam in Kombination mit anderen bekannten oder vorgeschlagenen Strategien zur Behandlung von Fettleibigkeit oder mit Fettleibigkeit verwandten Störungen verwendet werden; zum Beispiel Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β3-adrenerge Rezeptoragonisten.
  • Die Erkrankung Diabetes mellitus ist gekennzeichnet durch metabolische Defekte bei der Produktion und Verwertung von Glucose, welche dazu führen, daß die Aufrechterhaltung geeigneter Blutzuckerspiegel fehlschlägt. Das Ergebnis dieser Defekte ist erhöhte Blutglucose oder Hyperglykämie. Die Forschungen zur Behandlung von Diabetes haben sich auf Versuche konzentriert, Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand oder nach dem Essen zu normalisieren. Die Behandlungen umfaßten die parenterale Verabreichung von exogenem Insulin, die orale Verabreichung von Arzneistoffen und Diättherapien. Die vorliegenden Verbindungen können wirksam in Kombination mit bekannten Therapien für Diabetes, einschließlich Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide (wie z.B. Metformin), α-Glucosidaseinhibitoren (wie z.B. Acarbose) und andere, verwendet werden.
  • Zwei Hauptformen von Diabetes mellitus sind jetzt bekannt. Typ-I-Diabetes, oder insulinabhängiger Diabetes, ist die Folge eines absoluten Mangels an Insulin, dem Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Typ-II-Diabetes, oder nichtinsulinabhängiger Diabetes, tritt oft zusammen mit einem normalen oder gar erhöhten Insulinspiegel auf und scheint die Folge der Unfähigkeit von Geweben, auf Insulin angemessen zu reagieren, zu sein. Die meisten der Typ-II-Diabetiker sind auch fettleibig. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Senkung von Triglyceridspiegeln zur Verfügung, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel XI oder XII oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon an ein Tier, das diese benötigt, umfaßt.
  • Zusätzlich senken oder modulieren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Triglyceridspiegel und/oder Cholesterinspiegel und erhöhen HDL-Plasmaspiegel und sind daher zur Bekämpfung medizinischer Zustände, bei denen eine solche Senkung (oder Erhöhung) als nützlich betrachtet wird, geeignet. Daher können sie zur Behandlung von Hypertension, Fettleibigkeit, atherosklerotischen Erkrankungsfällen, Diabetes und verwandten Zuständen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel XI oder XII oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Tier, das diese benötigt, verwendet werden. Die Zusammensetzungen werden auf die gleiche allgemeine Weise, wie sie nachstehend detailliert angegeben ist, formuliert und verabreicht. Sie können auch andere Wirkstoffe enthalten, die zur Verwendung bei der Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungsfällen, Diabetes, Hypertension, Fettleibigkeit und verwandten Zuständen bekannt sind, zum Beispiel Fibrate, wie z.B. Clofibrat, Bezafibrat und Gemfibrozil; Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese, wie z.B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, zum Beispiel Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin; Inhibitoren der Cholesterinabsorption, zum Beispiel beta-Sitosterol und (Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase)-Inhibitoren, zum Beispiel Melinamid; Anionenaustauschharze, zum Beispiel Cholestyramin, Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans; Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon; Vitamin E und Thyromimetika.
  • Insbesondere stellt die Erfindung Verfahren zur Verhinderung oder Verringerung des Risikos der Ausbildung von Atherosklerose zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel XI oder XII alleine oder in Kombination mit ein oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch wirksamen Mitteln an ein Säugetier, insbesondere an Menschen, das gefährdet ist, Atherosklerose auszubilden.
  • Atherosklerose umfaßt Gefäßerkrankungen und -zustände, die von Ärzten, welche auf den relevanten Gebieten der Medizin praktizieren, erkannt und verstanden werden. Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, koronare Herzerkrankung (auch bekannt als koronare Arterienerkrankung oder ischämische Herzerkrankung), zerebrovaskuläre Erkrankung und periphere Gefäßerkrankung sind alles klinische Erscheinungsformen von Atherosklerose und sind daher von den Bezeichnungen "Atherosklerose" und "atherosklerotische Erkrankung" umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Prävention oder Verringerung des Risikos eines ersten oder nachfolgenden (wenn das Potential für ein erneutes Auftreten besteht) atherosklerotischen Erkrankungsfalles zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge oder insbesondere einer wirksamen Menge eines Cholesterinbiosyntheseinhibitors, einer Verbindung der Formel XI oder XII alleine oder in Kombination mit einer oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch wirksamen Mitteln an ein Säugetier, insbesondere an einen Menschen, das gefährdet ist, an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden. Die Bezeichnung "atherosklerotischer Erkrankungsfall", so wie sie hier verwendet ist, soll Fälle von koronarer Herzerkrankung, zerebrovaskuläre Fälle und intermittierendes Hinken umfassen. Fälle von koronarer Herzerkrankung sollen CHD-Tod, Myokardinfarkt (z.B. ein Herzanfall) und koronare Revaskularisierungsverfahren umfassen. Zerebrovaskuläre Fälle sollen ischämische oder hämorrhagische Apoplexie (auch bekannt als zerebrovaskuläre Unfälle) und transiente ischämische Attacken umfassen. Das intermittierende Hinken ist eine klinische Erscheinungsform einer peripheren Gefäßerkrankung. Diejenigen Personen, die bereits einen oder mehrere nichttödliche atherosklerotische Erkrankungsfälle erlebt haben, sollen diejenigen sein, für die das Potential für ein Wiederauftreten eines solchen Falles besteht.
  • Personen, die mit der vorliegenden Therapie behandelt werden sollen, sind u.a. diejenigen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden und an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden. Standard-Atheroskleroseerkrankungs-Risikofaktoren sind dem Durchschnitts-Mediziner, der auf den relevanten Gebieten der Medizin praktiziert, bekannt. Solche bekannten Risikofaktoren sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Hypertension, Rauchen, Diabetes, niedrige High-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel, hohe Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel und eine Familiengeschichte mit atherosklerotischer kardiovaskulä rer Erkrankung. Veröffentlichte Richtlinien zur Ermittlung von Personen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden, können gefunden werden in: National Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 93-3095, September 1993; gekürzte Version: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national cholesterol education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, Seiten 3015–3023. Personen, die als einen oder mehrere der oben genannten Risikofaktoren besitzend identifiziert wurden, sowie Personen, die bereits an Atherosklerose leiden, sollen von der Personengruppe umfaßt sein, die als gefährdet, an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden, betrachtet wird.
  • Die Wirkverbindungen der vorliegenden Erfindung können oral als eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger verabreicht werden, oder sie können in Hart- oder Weichschalenkapseln gepackt werden, oder sie können zu Tabletten verpreßt werden, oder sie können direkt mit der Diätnahrung aufgenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung, welche die sublinguale Verabreichung umfaßt, können diese Wirkverbindungen mit Hilfsstoffen vereint und in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Ampullen, Portionspackungen, Elixieren, Suspensionen und Sirupen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 Prozent der Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz an Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent des Gewichts der Einheit liegen. Die Menge an Wirkverbindung in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen ist derart, daß eine wirksame Dosis erhalten werden wird. Die Wirkverbindungen können auch intranasal zum Beispiel als flüssige Tropfen oder Spray verabreicht werden.
  • Die wirksame Dosis des eingesetzten Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder Fettleibigkeit behandelt oder verhindert wird oder wenn das Fortschreiten von Atherosklerose behandelt, verhindert oder verlangsamt wird, werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise dargereicht als eine einzelne Tagesdosis oder in getrennten Dosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Für die meisten großen Tiere beträgt die Gesamttagesdosis etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm, vorzugsweise etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Bei einem erwachsenen 70-kg-Menschen wird die Gesamttagesdosis im allgemeinen etwa 7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepaßt werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Die Zusammensetzungen werden auf die gleiche allgemeine Weise formuliert und verabreicht, wie sie nachstehend detailliert beschrieben ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, in Abhängigkeit von der erwünschten Zieltherapie, wirksam alleine oder in Kombination mit ein oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen verwendet werden. Eine Kombinationstherapie umfaßt die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosisformulierung, die eine Verbindung der Formel XI oder XII und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, sowie die Verabreichung einer Verbindung der Formel XI oder XII und eines jeden Wirkstoffes für sich in getrennten pharmazeutischen Dosisformulierungen. Zum Beispiel können eine Verbindung der Formel XI oder XII und ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor zusammen in einer einzelnen oralen Dosiszusammensetzung, wie z.B. einer Tablette oder Kapsel, an den Patienten verabreicht werden, oder jedes Mittel kann in getrennten oralen Dosisformulierungen verabreicht werden. Wenn getrennte Dosisformulierungen verwendet werden, können eine Verbindung der Formel XI oder XII und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe im wesentlichen zur gleichen Zeit, d.h. einhergehend, oder zu getrennten gestaffelten Zeiten, z.B. der Reihe nach, verabreicht werden; eine Kombinationstherapie soll alle diese Regime umfassen.
  • Ein Beispiel für eine Kombinationsbehandlung oder -prävention von Atherosklerose kann derart sein, daß eine Verbindung der Formel XI oder XII in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe verabreicht wird: ein Antihyperlipidämikum; ein Plasma-HDL-erhöhendes Mittel; ein Antihypercholesterinämikum, wie z.B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor oder ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor); ein Acyl-Coenzym-A: Cholesterinacyltransferase(ACAT)-Inhibitor, wie z.B. Melinamid; Probucol; Nicotinsäure und die Salze davon und Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, wie z.B. beta-Sitosterol; ein Gallensäuresequestrier-Anionenaustauschharz, wie z.B. Cholestyramin, Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans; ein LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Rezeptor-Inducer; Fibrate, wie z.B. Clofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol; Vitamin B6 (auch bekannt als Pyridoxin) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie z.B. das HCl-Salz; Vitamin B12 (auch bekannt als Cyanocobalamin); Vitamine mit Antioxidationswirkung, wie z.B. Vitamin C und E und beta-Carotin; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist; ein Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; und ein Blutplättchenaggregationsinhibitor, wie z.B. ein Fibrinogenrezeptorantagonist (d.h. Glycoprotein-IIb/IIIa-Fibrinogenrezeptorantagonist) und Aspirin. Wie oben angegeben, können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Wirkstoff verabreicht werden, zum Beispiel als eine Kombination aus einer Verbindung der Formel I mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (z.B. Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin) und Aspirin, oder eine Kombination aus Formel I mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und einem beta-Blocker.
  • Ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie ist die Behandlung von Fettleibigkeit oder mit Fettleibigkeit verwandten Störungen, wobei die Verbindungen der Formel XI oder XII wirksam in Kombination zum Beispiel mit Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β3-adrenergen Rezeptoragonisten verwendet werden können.
  • Noch ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie ist die Behandlung von Diabetes und verwandten Störungen, wobei die Verbindungen der Formel XI oder XII wirksam in Kombination zum Beispiel mit Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga, Insulin sowie den oben erörterten Wirkstoffen zur Behandlung von Atherosklerose verwendet werden können.
  • Gemäß dieser Erfindung kann eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel XI oder XII zur Herstellung eines zur Behandlung von Diabetes, Behandlung von Fettleibigkeit, Senkung von Triglyceridspiegeln, Erhöhung des Plasmaspiegels an High-Density-Lipoprotein und zur Behandlung, Prävention oder Verringerung des Risikos einer Ausbildung von Atherosklerose und zur Prävention oder Verringerung des Risikos des Auftretens eines ersten oder darauffolgenden atherosklerotischen Erkrankungsfalles bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, geeigneten Medikaments verwendet werden.
  • Zusätzlich können eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: ein Antihyperlipidämikum; ein Plasma-HDL-erhöhendes Mittel; ein Antihypercholesterinämikum, wie z.B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor oder ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor); ein Acyl-Coenzym-A:CholesterinacyltransferaseInhibitor; Probucol; Nicotinsäure und die Salze davon; Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor; ein Gallennsäuresequestrier-Anionenaustauschharz; ein Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-Inducer; Clofibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol; Vitamin B6 und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon; Vitamin B12; ein Vitamin mit Antioxidationswirkung; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist; ein Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; ein Blutplättchenaggregationsinhibitor; ein Fibrinogenrezeptorantagonist; Aspirin; Fenfluramine, Dexfenfluramine, Phentiramine, β3-adrenerge Rezeptoragonisten; Sulfonylharnstoffe, Biguanide, α-Glucosidaseinhibitoren, andere Insulinsekretagoga und Insulin, zusammen zur Herstellung eines Medikaments, das für die oben beschriebenen Behandlungen geeignet ist, verwendet werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z.B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z.B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; und ein Süßmittel, wie z.B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann, zusätzlich zum Wirkstoff, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie z.B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Diese Wirkverbindungen können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen können in Wasser, das geeigneterweise mit einem Tensid, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die sich zur Injektionsverwendung eignen, sind u.a. sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung steriler einspritzbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß in dem Maße fluid sein, daß sie leicht mit einer Spritze verwendet werden kann. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muß gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • Spezielle Beispiele für Formel I können die Verwendung von Schutzgruppen erfordern, um ihre erfolgreiche Umformung in die erwünschte Struktur zu ermöglichen. Schutzgruppen können gemäß Greene, T. W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1991, ausgewählt werden. Die Blockiergruppen sind leicht entfernbar, d.h. sie können, falls erwünscht, durch Verfahren entfernt werden, die keine Spaltung oder andere Trennung der restlichen Teile des Moleküls zur Folge haben. Solche Verfahren sind u.a. die chemische und enzymatische Hydrolyse, die Behandlung mit chemischen Reduktions- oder Oxidationsmitteln unter milden Bedingungen, die Behandlung mit Fluoridion, die Behandlung mit einem Übergangsmetallkatalysator und einem Nukleophil und die katalytische Hydrierung.
  • Beispiele für geeignete Hydroxylschutzgruppen sind: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, t-Butyldiphenylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl. Beispiele für geeignete Carboxylschutzgruppen sind Benzhydryl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl, 2-Chlorallyl, Benzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, p-Methoxyphenyl, 4-Pyridylmethyl und t-Butyl.
  • Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Verbindungen können leicht gemäß den folgenden detaillierten Beispielen unter Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien, Reagenzien und herkömmlichen Syntheseverfahren hergestellt werden. Bei diesen Reaktionen ist es auch möglich, von Varianten gebrauch zu machen, die ihrerseits den Durchschnittsfachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, die jedoch nicht in größerem Detail erwähnt sind. Zusätzliche Hintergrundinformationen und weitere Details zur Herstellung der Verbindungen der Formel XI und XII sind in der EP B-106565 angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 2,3-Dichlor-4-methoxyacetophenon
  • Zu einer Suspension von AlCl3, 80 g, in CH2Cl2, 1000 ml, wurde tropfenweise Acetylchlorid, 31,6 g, zugegeben. Die Lösung wurde auf –5°C abgekühlt und anschließend mit 2,3-Dichloranisol, 70,8 g, gelöst in CH2Cl2, 50 ml, versetzt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie 4 Stunden lang. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde abdekantiert und die wäßrige Schicht mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Zugabe von Hexan führte zur Kristallisation der Titelverbindung, welche abfiltriert wurde, um 57,7 g (66%), Schmp. 73–77°C, zu ergeben.
    Analyse, berechnet: C, 49,34; H, 3,68; Cl, 32,36; erhalten: C, 49,09; H, 3,61; Cl, 32,34.
  • Schritt B: Herstellung von 2,3-Dichlor-4-methoxybenzolessigsäuremethylester
  • Zu einer Mischung aus 2,3-Dichlor-4-methoxyacetophenon, 58 g, Methanol, 450 ml, und 70%iger Perchlorsäure, 88 ml, gekühlt auf 0°C, wurde Thalliumtrinitrat-Trihydrat, 117 g, zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie 18 Stunden lang. Die Mischung wurde in Wasser, 700 ml, gegossen und zweimal mit CH2Cl2, 500 ml, extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden der Reihe nach mit Wasser, 5% NaHCO3 und mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um nach der Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel die Titelverbindung, 50,6 g, als ein Öl zu ergeben, das leicht durch sein NMR-Spektrum charakterisiert werden kann: (ppm) (CDCl3) 3,85 (3H, s, CH3O), 3,73 (2H, s, CH2CO), 3,68 (3H, s, CH3O).
  • Schritt C: Herstellung von 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzolessigsäuremethylester
  • 2,3-Dichlor-4-methoxybenzolessigsäuremethylester, 46 g, wurde 18 Stunden lang in konzentriertem HBr, 350 ml, refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser, 1,4 l, gegossen und die Lösung mit EtOAc, 2 × 500 ml, extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 20% EtOAc-Hexan aufgeschlämmt, um 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzolessigsäure, Schmp. 189–190°C, zu ergeben. Die Säure wurde bei Raumtemperatur in methanolischem HCl, 100 ml, 30 Minuten lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Hexan aufgeschlämmt, abfiltriert und luftgetrocknet, um 17,6 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 105–106°C, Analyse berechnet: C, 45,98; H, 3,43; Cl, 30,16; erhalten: C, 46,10; H, 3,65; Cl, 30,31.
  • Schritt D: Herstellung von 2,3-Dichlor-4-dimethylthiocarbamoyloxybenzolessigsäuremethylester
  • Natriumhydrid, 99%ige, 1,3 g, wurde zu einer Lösung von 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzol essigsäuremethylester, 11,4 g, in DMF, 100 ml, zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis die H2-Gasentwicklung abklang. Anschließend wurde Dimethylthiocarbamoylchlorid, 6,5 g, zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser, 200 ml, gegossen und mit Ether, 500 ml, extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt wurde, um 11,7 g der Titelverbindung, Schmp. 87–93°C, zu ergeben, Analyse berechnet: C, 44,73; H, 4,06; N, 4,34; S, 9,95; Cl, 22,00; erhalten: C, 44,44; H, 4,15; N, 4,05; S, 9,05; Cl, 21,65.
  • Schritt E: Herstellung von 2,3-Dichlor-4-dimethylcarbamoylthiobenzolessigsäuremethylester
  • 2,3-Dichlor-4-dimethylthiocarbamoylbenzolessigsäuremethylester, 10,7 g, wurde 30 Minuten lang unter einer N2-Atmosphäre auf 250°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und nach der Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel wurde die Titelverbindung, 6,8 g, erhalten, Schmp. 119–122°C, Analyse berechnet: C, 44,73; H, 4,06; N, 4,34; S, 9,95; Cl, 22,00; erhalten: C, 44,50; H, 4,21; H, 4,25; S, 10,19; Cl, 22,57.
  • Schritt F: Herstellung des Natriumsalzes von 2,3-Dichlor-4-mercaptobenzolessigsäuremethylester
  • 2,3-Dichlor-4-dimethylcarbamoylthiobenzolessigsäuremethylester, 3,22 g, wurde in Methanol, 60 ml, das Natriummethoxid, 855 mg, enthielt, 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung, die etwa 10 Millimol des Natriumsalzes der Titelverbindung in 60 ml MeOH enthielt, wurde als solche in Schritt G verwendet.
  • Schritt G: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäuremethylester
  • Zu 30 ml der in Schritt F erhaltenen Lösung wurde 4-(3-Brompropoxy)-3-propyl-2-hydroxyacetophenon, 1,73 g, zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang refluxiert. Anschließend wurde sie in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung, Schmp. 82–85°C, wurde durch Chromatographie des Rückstands auf Kieselgel erhalten.
  • Schritt H: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure
  • Der in Schritt F hergestellte Ester, 964 mg, gelöst in 1 N NaOH, 10 ml, und in Methanol, 30 ml, wurde 30 Minuten lang refluxiert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die resultierende Lösung mit 20%iger Citronensäure angesäuert. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 119–122°C.
  • BEISPIEL 2
  • 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt G von Beispiel 1, wobei jedoch 4-(3-Brompropoxy)-3-propyl-2-hydroxyacetophenon durch 4-(2,3-Epoxypropoxy)-3-propyl-2-hydroxyacetophenon ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 85–88°C, erhalten.
  • Schritt B: 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure
  • Durch Nacharbeiten von Schritt H von Beispiel 1, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt A dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 151–153°C, erhalten.
  • BEISPIEL 3
  • 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid
  • Schritt A: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxidmethylester
  • Das in Schritt G von Beispiel 1 erhaltene Produkt, 1,4 g, in CH2Cl2, 35 ml, wurde mit m-Chlorperbenzoesäure, 560 mg, 15 Minuten lang bei 0°C behandelt. Ca(OH)2, 3 g, wurde zugegeben und die resultierende Suspension 10 Minuten lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung, Schmp. 153–155°C, zu ergeben.
  • Schritt B: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid
  • Durch Nacharbeiten von Schritt H von Beispiel 1, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt A dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 162–164°C, erhalten.
  • BEISPIEL 4
  • 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäuremethylester
  • Das in Schritt G von Beispiel 1 erhaltene Produkt, 1,4 g, in CH2Cl2, 35 ml, wurde mit m-Chlorperbenzoesäure, 1,15 g, 2 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Ca(OH)2, 4 g, wurde zugegeben, und die resultierende Suspension wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung, Schmp. 115–118°C, zu ergeben.
  • Schritt B: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäure
  • Durch Nacharbeiten von Schritt H von Beispiel 1, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt A dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 180–181°C, erhalten.
  • BEISPIEL 5
  • 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid
  • Schritt A: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxidmethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt A von Beispiel 3, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt A von Beispiel 2 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 149–152°C, erhalten.
  • Schritt B: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid
  • Durch Nacharbeiten von Schritt H von Beispiel 1, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt A dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 166–170°C, erhalten.
  • BEISPIEL 6
  • 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt A von Beispiel 4, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt A von Beispiel 2 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 122–125°C, erhalten.
  • Schritt B: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäure
  • Durch Nacharbeiten von Schritt H von Beispiel 1, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt A dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 181–183°C, erhalten.
  • BEISPIEL 7
  • 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio-2-fluorbenzolessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-Methoxy-2-fluoracetophenon
  • Durch Nacharbeiten von Schritt A von Beispiel 1, wobei jedoch 2,3-Dichloranisol durch m-Fluoranisol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 50–52°C, erhalten.
  • Schritt B: Herstellung von 4-Methoxy-2-fluorbenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt B von Beispiel 1, wobei jedoch 2,3-Dichlor-4-methoxyacetophenon durch 4-Methoxy-2-fluoracetophenon ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Sdp. 112–115°C/1 Torr, erhalten.
  • Schritt C: Herstellung von 4-Hydroxy-2-fluorbenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt C von Beispiel 1, wobei jedoch 2,3-Dichlor-4-methoxybenzolessigsäuremethylester durch 4-Methoxy-2-fluorbenzolessigsäuremethylester ersetzt wurde, wurde 4-Hydroxy-2-fluorbenzolessigsäure als ein klebriger weißer Feststoff erhalten, der mit methanolischem HCl behandelt wurde, um die Titelverbindung als ein Öl zu erhalten. Sie wurde durch ihr NMR-Spektrum charakterisiert: (ppm) (CDCl3) 3,70 (3H, s, CH3O), 3,55 (2H, s, CH2).
  • Schritt D: Herstellung von 2-Fluor-4-dimethylthiocarbamoyloxybenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt D von Beispiel 1, wobei jedoch 4-Hydroxy-2,3-dichlorbenzolessigsäuremethylester durch 4-Hydroxy-2-fluorbenzolessigsäuremethylester ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 113–114°C, erhalten.
  • Schritt E: Herstellung von 2-Fluor-4-dimethylcarbamoylthiobenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt E von Beispiel 1, wobei jedoch 2,3-Dichlor-4-dimethylthiocarbamoyloxybenzolessigsäuremethylester durch 2-Fluor-4-dimethylthiocarbamoyloxybenzolessigsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 79–81°C, erhalten.
  • Schritt F: Herstellung des Natriumsalzes von 2-Fluor-4-mercaptobenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt F von Beispiel 1, wobei jedoch 2,3-Dichlor-4-dimethylcarbamoylthiobenzolessigsäuremethylester durch 2-Fluor-4-dimethylcarbamoylthiobenzolessigsäuremethylester ersetzt wurde, wurde eine Lösung der Titelverbindung erhalten und als solche im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt G: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio-2-fluorbenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt G von Beispiel 1, wobei jedoch das Produkt von Schritt F von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt F dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 63–65°C, erhalten.
  • Schritt H: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio-2-fluorbenzolessigsäure
  • Durch Nacharbeiten von Schritt H von Beispiel 1, wobei jedoch der Methylester von Schritt G von Beispiel 1 durch den Methylester von Schritt G dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 154–156°C, erhalten.
  • BEISPIEL 8
  • Natriumsalz von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio-2-fluorbenzolessigsäure-Monohydrat
  • Schritt A: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio-2-fluorbenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt G von Beispiel 7, wobei jedoch 4-(3-Brompropoxy)-3-propyl-2-hydroxyacetophenon durch 4-(2,3-Epoxypropoxy)-3-propyl-2-hydroxyacetophenon ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein Öl erhalten. Analyse berechnet: C, 61,31; H, 6,04; F, 4,21; S, 7,11; erhalten: C, 61,08; N, 6,51; F, 3,93; S, 6,69.
  • Schritt B: Herstellung des Natriumsalzes von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio-2-fluorbenzolessigsäure-Monohydrat
  • Durch Nacharbeiten von Schritt H von Beispiel 7, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 7 durch das Produkt von Schritt A dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde die entsprechende Säure der Titelverbindung als ein Öl erhalten. Sie wurde mit einem Äquivalent Natriumhydroxid in Wasser behandelt, um nach dem Eindampfen des Wassers die Titelverbindung, Schmp. 75–83°C, zu ergeben, Analyse berechnet: C, 55,45; H, 5,50; F, 3,98; S, 6,73; erhalten: C, 55,55; H, 5,56; F, 4,71; S, 6,99.
  • BEISPIEL 9
  • 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2-fluorbenzolessigsäure-S-oxid
  • Schritt A: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2-fluorbenzolessigsäure-S-oxidmethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt A von Beispiel 3, wobei jedoch die Titelverbindung von Schritt G von Beispiel 1 durch die Titelverbindung von Schritt A von Beispiel 8 ersetzt wird, wird die Titelverbindung erhalten.
  • Schritt B: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2-fluorbenzolessigsäure-S-oxid
  • Durch Nacharbeiten von Schritt H von Beispiel 2, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt dieses Beispiels ersetzt wird, wird die Titelverbindung erhalten.
  • BEISPIEL 10
  • 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure und 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-propenylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten von Schritt A von Beispiel 4, wobei jedoch die Titelverbindung von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt A von Beispiel 8 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 118–119°C, erhalten.
  • Schritt B: Herstellung von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure und 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-propenylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure
  • Durch Nacharbeiten von Schritt H von Beispiel 1, wobei jedoch der Ester von Schritt G von Beispiel 1 durch das Produkt von Schritt A dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde eine Mischung erhalten. Nach der Umkristallisation aus Diethylether wurde 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure, Schmp. 119–120°C, erhalten. Die Stammlösungen wurden durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, um 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-propenylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure, Schmp. 249–251°C, zu ergeben.
  • BIOLOGISCHE ASSAYS
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Insulinaktivierung des 14C-Glucoseeinbaus in Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) zu steigern, wurde durch das folgende Assay ermittelt.
  • BIOLOGISCHE ASSAYS
  • I. In-vitro-Assay mit weißem Fettgewebe
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Insulinaktivierung des 14C-Glucoseeinbaus in Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) zu steigern, wurde durch das folgende Assay ermittelt.
  • Dieses Assay mißt die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen, die Insulinaktivierung des 14C-Glucose-Einbaus in Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) in einem fünfstündigen vollständigen In-vitro-System zu steigern. Sämtliche Verfahren werden in Medium 199, das 1% bovines Serumeiweiß, 5 mM HEPES und Antibiotikum (100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycinsulfat, 0,25 μg/ml Amphotericin B), nachfolgend Kulturmedium genannt, enthält, durchgeführt. Epididymol-Fettpolster werden mit Scheren in kleine Stücke mit einem Durchmesser von etwa 1 mm geschnitten. Die zerkleinerten WAT-Fragmente (100 mg) werden in einem Gesamtvolumen von 0,9 ml Kulturmedium, das 1 mU/ml Insulin und Testverbindung enthält, in einem Gewebekulturinkubator bei 37°C mit 5% CO2 unter 3stündigem kreisförmigem Schütteln inkubiert. Mit 14C-markierte Glucose wird zugegeben und die Inkubation 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Röhrchen werden bei geringer Geschwindigkeit zentrifugiert, der Bodensatz entfernt, und 1 M NaOH wird zugegeben. Die 10minütige Inkubation von alkalibehandeltem WAT bei 60°C löst das Gewebe auf. Das resultierende Gewebehydrolysat wird auf Whatman-Filterpapierstreifen aufgetragen, die dann in 66%igem Ethanol, gefolgt von 100%igem Aceton, gewaschen werden, wodurch nichteingebaute 14C-Glucose von gebundenem 14C-Glykogen entfernt wird. Das getrocknete Papier wird anschließend in einer Amyloglucosidaselösung inkubiert, um Glykogen in Glucose zu spalten. Szintillationsfluid wird zugegeben, und die 14C-Aktivität der Proben wird gezählt. Die Testverbindungen, die eine 14C-Aktivität ergaben, die wesentlich über den Inkubationen mit Insulin alleine liegt, werden als wirksame insulinsteigernde Mittel betrachtet. Die Wirkverbindungen wurden titriert, um die Verbindungskonzentration zu ermitteln, die zu 50% der maximalen Steigerung der Insulinaktivierung führte, und sie wurden als EC50-Werte bezeichnet. Es wurde gefunden, daß die EC50-Werte der vorliegenden Verbindungen 50 μM oder weniger, vorzugsweise 5,0 bis 0,0001 μM oder weniger betragen.
  • II. PPAR-Rezeptorbindungs- und/oder -Transaktivierungsassays
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die für die oben erörterten Behandlungen geeignet sind, können durch Anwendung der PPAR-δ- und -γ-Bindungsassays und/oder PPAR-δ-, PPAR-α- und PPAR-γ-Transaktivierungsassays identifiziert und/oder charakterisiert werden. Die Assays eignen sich zur Vorhersage oder Quantifizierung von In-vivo-Auswirkungen, die mit der Steuerung oder Modulierung von Glucose, freier Fettsäure, Triglycerid, Insulin oder Cholesterin zu tun haben. Um die IC50- oder EC50-Werte auszuwerten, wurden die Verbindungen in dem geeigneten Assay titriert, wobei unterschiedliche Konzentrationen der zu testenden Verbindung verwendet wurden. Um die geeigneten Werte (% Inhibierungs-IC50 oder % Aktivierungs-EC50) zu erhalten, wurden die aus den Assays resultierenden Daten anschließend analysiert, indem die beste Anpassung einer 4-Parameter-Funktion an die Daten unter Verwendung des nichtlinearen Levenberg-Marquardt-Anpassungsalgorithmus in Kaleidagraph (Synergy Software, Reading, PA) (Levenberg-Marquardt non-linear fitting algorithm in Kaleidagraph) ermittelt wurde. Die Human-Nuklearrezeptor-cDNA für PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer menschlichen Osteosarcomazellen-cDNA-Bibliothek geklont und wurde von A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992), das hierin in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen ist, vollständig beschrieben. Siehe A. Elbrecht et al., Biochem. and Biophy. Res. Comm. 224: 431–437 (1996), und T. Scher et al., Biochem. 32: 5598–5604 (1993), für eine Beschreibung des Human-Nuklearrezeptorgens PPARγ und -α.
  • Das hPPARδ-Bindungsassay umfaßt die Schritte:
    • (a) Herstellen mehrerer Testproben durch Inkubieren getrennter Aliquote des Rezeptor-hPPARδ mit einer Testverbindung in TEGM, das 5–10% COS-1-Zellen-Zytoplasmalysat und 2,5 nM markierte ([3H2]-Verbindung D, 17 Ci/mmol) enthält, wenigstens 12 Stunden lang und vorzugsweise etwa 16 Stunden lang bei 4°C, wobei die Konzentration der Testverbindung in jeder Testprobe unterschiedlich ist, und Herstellen einer Kontrollprobe durch Inkubieren eines weiteren getrennten Aliquots des Rezeptor-hPPARδ unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Testverbindung, anschließend
    • (b) Entfernen von nichtgebundenem Liganden durch Zugabe von mit Dextran/Gelatine beschichteter Kohle zu jeder Probe, während die Proben bei 4°C gehalten werden und man wenigstens 10 Minuten verstreichen läßt, dann
    • (c) Durchführen der Zentrifugation bei 4°C bei jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (b), bis die Kohle pelletisiert ist, dann
    • (d) Zählen eines Teils der Überstandsfraktion von jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (c) in einem Flüssigszintillationszähler und Analysieren der Ergebnisse, um den IC50-Wert der Testverbindung zu bestimmen.
  • Bei dem hPPARδ-Bindungsassay werden vorzugsweise wenigstens vier Testproben mit unterschiedlichen Konzentrationen einer einzelnen Testverbindung hergestellt, um den IC50-Wert zu ermitteln.
  • Das hPPARδ-Transaktivierungsassay umfaßt die Schritte:
    • (a) Beimpfen von alpha-MEM, das 10% FCS, 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthält, mit einer hPPARδ/GR-stabilen CHO-K1-Zellinie bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft,
    • (b) Inkubieren der Zellen von Schritt (a) 16 bis 48 Stunden lang, vorzugsweise etwa 20 Stunden lang, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft,
    • (c) Waschen der Zellen von Schritt (b) mit alpha-MEM,
    • (d) Herstellen mehrerer Testzellengruppen durch Inkubieren getrennter Gruppen der Zellen von Schritt (c) mit der Testverbindung in alpha-MEM, das 5% auf Kohle absorbiertes FCS (charoal stripped FCS), 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthält, 24 bis 48 Stunden lang, vorzugsweise etwa 24 Stunden lang, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft, wobei die Konzentration der Testverbindung in jeder Testzellengruppe verschieden ist, und Herstellen einer Kontrollzellengruppe durch Inkubieren einer weiteren getrennten Gruppe aus den Zellen von Schritt (c) unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Testverbindung, dann
    • (e) Herstellen von Zell-Lysaten aus jeder der Testzellengruppen und der Kontrollzellengruppe von Schritt (d) unter Verwendung eines wäßrigen Detergenzien-Lysepuffers und
    • (f) Messen der Luciferaseaktivität der Testzellengruppen und der Kontrollzellengruppe von Schritt (e) und Analysieren der Ergebnisse, um den EC50-Wert der Testverbindung zu ermitteln.
  • Bei dem hPPARδ-Transaktivierungsassay werden vorzugsweise wenigstens vier Testzellengruppen mit unterschiedlichen Konzentrationen einer einzelnen Testverbindung hergestellt, um den EC50-Wert zu ermitteln.
  • Spezielle Bezeichnungen und Abkürzungen, die hier verwendet werden, sind folgendermaßen definiert: gst ist Glutathion-S-Transferase; EDTA ist Ethylendiamintetraessigsäure; HEPES ist N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]; FCS ist fötales Kälberserum; Lipofectamin ist eine 3:1(Gew./Gew.)-Liposom-Formulierung des polykationischen Lipids 2,3-Dioleyloxy-N-[2(spermincarboxamido)ethyl]-N,N-dimethyl-1-propanaminiumtrifluoracetat und des neutralen Lipids Dioleoylphosphatidylethanolamin in Wasser; G418 ist Geneticin; MEM ist Minimum Essential Medium; Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium ist eine wäßrige Zusammensetzung, die HEPES-Puffer, 2400 mg/l Natriumhydrogencarbonat, Hypoxanthin, Thymidin, Natriumpyruvat, L-Glutamin, Spurenelemente, Wachstumsfaktoren und Phenolrot enthält, eingeengt auf 1,1 mg/l; Luciferase-Assay-Reagenz (in wiederaufgelöster Form) ist eine wäßrige Zusammensetzung, die 20 mM Tricin, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O, 2,67 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 2,70 μM Coenzym A, 470 μM Luciferin, 530 μM ATP enthält, mit einem End-pH-Wert von 7,8.
  • AD-5075 hat die folgende Struktur:
  • Figure 00270001
  • Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium, alpha-MEM, G418 und Lipofectamin sind von GibcoBRL Life Technologies, Gaithersburg, Maryland, im Handel erhältlich. Alpha-MEM ist eine wäßrige Zusammensetzung mit den folgenden Komponenten:
  • Figure 00270002
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Die vorliegenden Verbindungen, die sich zur Behandlung der oben erörterten Erkrankungszustände eignen, werden vorzugsweise IC50-Werte an einer, zwei oder allen der PPAR(PPARγ, PPARδ oder PPARα)-Rezeptorstellen von gleich oder weniger als 10 μM im Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 10 μM im Transaktivierungsassay besitzen. Bevorzugt sind ein IC50-Wert von 100 nM im Bindungsassay und ein EC50-Wert von gleich oder weniger als 100 nM im Transaktivierungsassay. Besonders bevorzugt besitzen die vorliegenden Verbindungen einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 50 nM im Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 50 nM im Transaktivierungsassay. Am bevorzugtesten besitzen die vorliegenden Verbindungen einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM im Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM im Transaktivierungsassay.
  • PPAR-Rezeptorbindungsassay
  • A. Herstellung von menschlichem PPARγ2 und -δ
  • Menschliches PPARγ2 und PPARδ wurden unabhängig as gst-Fusionsproteinen in E. coli hergestellt. Die menschliche cDNA in voller Länge für PPARγ2 und PPARδ wurde in den PGEX-2T- bzw. PGEX-KT-Expressionsvektor (Pharmacia) subkloniert. E. coli, die das Plasmid enthielten, wurden kultiviert, induziert und dann durch Zentrifugation geerntet. Das resuspendierte Pellet wurde in einer French-Presse aufgebrochen und die Trümmerteile durch Zentrifugation bei 12000 × g entfernt. Die Rezeptoren wurden durch Affinitätschromatographie auf Glutathionsepharose von dem Überstand gereinigt. Nach dem Auftrag auf die Säule und dem 1maligen Waschen wurde der Rezeptor mit Glutathion eluiert. Glycerin wurde zugegeben, um den Rezeptor zu stabilisieren, und die Aliquote wurden zur späteren Verwendung bei –80°C eingefroren.
  • B. [3H]AD-5075- und Beispiel-11-Verdrängungsassay für PPARγ2 bzw. PPARδ
  • Für jedes Assay wurde ein Aliquot Rezeptor (1:1000–1:3000fache Verdünnung) in TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 7 μl/100 ml β-Mercaptoethanol, 10 mM Na-Molybdat, 1 mM Dithiothreit, 5 μg/ml Aprotinin, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Benzamid und 0,5 mM PMSF), das 5–10% COS-1-Zellenzytoplasmalysat und 10 nM markiertes Thiazolidindion ([3H2]AD- 5075, 21 Ci/mmol), ± Testverbindung, bzw. [3H2]Beispiel 11, 17 Ci/mmol), ± Testverbindung enthielt, inkubiert. Die Assays wurden ~16 Stunden lang bei 4°C in einem Endvolumen von 300 μl inkubiert. Nichtgebundener Ligand wurde durch Zugabe von 200 μl mit Dextran/Gelatine beschichteter Kohle auf Eis ~10 Minuten lang entfernt. Nach der 10minütigen Zentrifugation bei 3000 U/Minute bei 4°C wurden 200 μl der Überstandsfraktion in einem Flüssigszintillationszähler gezählt. Bei diesem Assay beträgt der KD-Wert für AD-5075 bzw. Beispiel 11 1 nM.
  • PPAR-Rezeptortransaktivierungsassay
  • A. Verfahren zur Aktivierung von hPPARγ und hPPARδ
  • 1. Plasmide
  • Die chimeren Rezeptorexpressionsgebilde pSG5-hPPARγ2/GR und pSG5-hppARδ/GR wurden durch Insertion der DNA-Bindungsdomäne des Maus-Glucokortikoidrezeptors benachbart zu der Ligandenbindungsdomäne von hPPARγ2 oder hPPARδ hergestellt. Diese Vektoren wurden freundlicherweise von Dr. Azriel Schmidt (MRL) zur Verfügung gestellt. Der auf den Glucokortikoidrezeptor ansprechende Reportervektor pMMTV/luc/neo enthält den Mäuse-Brusttumorvirus(MMTV)-Promotor benachbart zu dem Luciferasegen (luc) und dem Neomycin-Resistenzgen (neo). Er wurde aus pMMTV/luc gebildet, welches von Dr. Azriel Schmidt (Merck Research Laboratories) zur Verfügung gestellt wurde. Vor der Transfektion in CHO-K1-Zellen wurden das pSG5-hPPARγ2/GR und das pSG5-hPPARδ/GR mit XbaI linearisiert. pMMTV/luc/neo-DNA wurde mit PvuI gespalten. Die Wildtyp-Rezeptorgebilde pSG5-hPPARγ2, pSG5-hPPARδ und pSG5-hPPARα wurden durch Einfügen der hPPARγ2-, hPPARδ- und PPARα-cDNAs in voller Länge benachbart zu dem SV40-Promotor in pSG5 hergestellt. Das auf PPAR ansprechende Reportergebilde pPPRE-luc enthielt 3 Kopien eines generischen PPRE, die benachbart zu dem Thymidinkinaseminimalpromotor und dem Luciferasereportergen plaziert wurden. Der Transfektionskontrollvektor pCMV-lacZ enthält das Galactosidase-Z-Gen unter der Steuerung des Cytomegaloviruspromotors.
  • 2. Erzeugung stabiler Zellinien
  • CHO-K1-Zellen wurden über Nacht mit 6 × 105 Zellen/60 mm Schale in alpha-Minimum-Essential-Medium (MEM), das 10% fötales Kälberserum (FCS), 10 mM HEPES, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycinsulfat enthielt, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft beimpft. Die Zellen wurden einmal mit OptiMEM-1-reduziertem-Serum-Medium gewaschen und dann zusammen mit 4,5 μg pSG5-hPPARγ2/GR- oder pSG5-hPPARδ/GR-Expressionsvektor und 0,5 μg pMMTV/luc/neo in Gegenwart von 100 μg Lipofectamin (GIBCO BRL) gemäß den Anweisungen des Herstellers transfektiert. Das Transfektionsmedium wurde 2 Stunden später entfernt und durch Kultiviermedium ersetzt. Nach 3tägiger Inkubation wurden die Zellen durch Verdünnen der Zellsuspension 1/1250 und 1/6250 und Füllen der Zellen in eine 100-mm-Kulturschale subkultiviert. Die Auswahl der stabilen Zellinien wurde am nächsten Tag durch Zugabe von 500 μg/ml G418 zum Medium initiiert. Die Zellen wurden routinemäßig 1 Monat lang mit dem Auswahlmedium gespeist, wonach 120 Kolonien ausgewählt und in Kulturplatten mit 24 Vertiefun gen überführt wurden. Zehn Tage später wurden konfluente Kolonien in Platten mit 6 Vertiefungen überführt, um Stammlösungen zu erhalten, und in Platten mit 96 Vertiefungen überführt, um sie auf die Luciferaseaktivität zu untersuchen. Positive Klone wurden charakterisiert und durch Titration von 4 bekannten Agonisten mit jedem Klon validiert. Zwei Klone, g2B2P2D9 und d2A5P2G3, wurden für Screening-Zwecke ausgewählt.
  • B. hPPAR/GR-Transaktivierungs-Screens in stabil tranfektierten CHO-K1-Zellen
  • Die hPPARγ2/GR- und hPPARδ/GR-stabilen CHO-K1-Zellinien wurden in Kulturplatten mit 96 Vertiefungen in alpha-MEM, das 10% FCS, 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthielt, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft mit 1 × 104 Zellen/Vertiefung beimpft. Nach einer 20stündigen Inkubation wurden die Zellen einmal mit alpha-MEM gewaschen und dann in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft in alpha-MEM, das 5% auf Kohle absorbiertes FCS (charcoal stripped FCS), 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthielt, inkubiert. Die 2ellen wurden 24 Stunden lang in Abwesenheit von Testverbindung oder in Gegenwart einer Reihe von Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Die Zell-Lysate wurden aus gewaschenen Zellen unter Verwendung von Reporter-Lysis-Puffer (Promega) gemäß den Anweisungen des Herstellers gewaschen. Die Luciferaseaktivität in den Zellextrakten wurde durch Verwendung von Luciferase-Assay-Reagenz-Puffer (Promega) in einem ML3000-Luminometer (Dynatech Laboratories) ermittelt.
  • Transaktivierungs-Wildtyp-Assay
  • A. Charakterisierung der Ligandenaktivität auf Wildtyp-hPPARγ, -hPPARδ und -hPPARα.
  • COS-1-Zellen wurden in Platten mit 24 Vertiefungen mit modifiziertem Eagle-Medium (hoher Glucosegehalt) von Dulbecco, das 10% auf Kohle absorbiertes (charcoal stripped) fötales Kälberserum, nichtessentielle Aminosäuren, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycinsulfat bei 37°C enthielt, in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 10% CO2 mit 0,5 × 105 Zellen/Schale beimpft. Nach 24 Stunden wurden Transfektionen mit Lipofectamin (Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Im allgemeinen enthielten die Transfektionsmischungen für die Transaktivierungsversuche 0,15 mg hPPARγ2-, hPPARα- oder hPPARδ-Expressionsvektor, 0,15 mg Reportervektor pPPRE-luc und 0,001 mg pCMV-lacZ als eine interne Kontrolle der Transfektionswirksamkeit. Die Verbindungen, die eine bedeutende Agonistwirkung in dem obigen primären Screen zeigten, wurden durch 48stündige Inkubation mit tranfektierten Zellen über einen Bereich von Konzentrationen weiter charakterisiert. Die Luciferaseaktivität wurde wie oben beschrieben ermittelt.
  • Auf ähnliche Weise kann die hPPARγ1-cDNA anstelle der hPPARγ2-cDNA bei den in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren verwendet werden, um das Wildtyp-Rezeptorgebilde pSG5-hPPARγ1 herzustellen.
  • III. In-vivo-Studien
  • Verfahren
  • db/db-Mäuse sind fettleibige, in hohem Maße insulinresistente Tiere. Es wurde gezeigt, daß der db-Locus für den Leptinrezeptor kodiert. Diese Tiere sind stark hypertriglyceridämisch und hyperglykämisch.
  • Männliche db/db-Mäuse (10–11 Wochen alt C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden 5 Stück pro Käfig gehalten, und es wurde ihnen ad lib Zugang zu gemahlenem Purina-Nagerfutter und Wasser gewährt. Die Tiere und ihr Futter wurden alle 2 Tage gewogen, und den Tieren wurde täglich durch eine Magensonde Vehikel (0,5% Carboxymethylcellulose) ± Testverbindung in der angegebenen Dosis verabreicht. Die Arzneistoffsuspensionen wurden täglich hergestellt. Die Plasmaglucose-, Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen wurden aus dem aus der Schwanzvene entnommenen Blutproben in Intervallen von 3–5 Tagen während der Studiendauer ermittelt. Glucose-, Cholesterin- und Triglyceridbestimmungen wurden an einem automatischen Boehringer-Mannheim-Hitachi-911-Analysator (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) unter Verwendung von heparinisiertem Plasma, das mit normaler Kochsalzlösung auf das 1:5 oder 1:6fache (Vol./Vol.) verdünnt worden war, durchgeführt. Magere Tiere waren heterozygote Mäuse selben Alters, die auf die gleiche Weise gehalten wurden. Es wurde gefunden, daß die vorliegenden Verbindungen die Triglycerid- und Glucosespiegel bei einer Dosis von etwa 100 mg/kg, vorzugsweise einer Dosis von etwa 10–50 mg/kg, senken, wenn sie durch eine orale Magensonde täglich über einen Zeitraum von wenigstens 5 Tagen verabreicht werden.
  • Die Lipoproteinanalyse wurde entweder auf Serum oder auf EDTA-behandeltem Plasma, das durch Herzpunktion von anästhesierten Tieren am Ende der Studie erhalten wurde, durchgeführt. Die Apolipoproteinkonzentrationen wurden durch ELISA ermittelt, und die Cholesterinteilchen wurden durch FPLC, Ausfällung oder Ultrazentrifugation analysiert. Die Gesamtleber-RNA wurde aus Gewebe hergestellt, das auf flüssigem Stickstoff zum Zeitpunkt der Euthanasie eingefroren worden war. Die Apolipoprotein-mRNA wurde auf Northern Blots unter Verwendung spezieller Sonden für Mäuse- oder Rattenproteine analysiert.

Claims (12)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel XI oder XII:
    Figure 00330001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Säureadditionssalzes davon, wobei: jedes R unabhängig H, OH, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; Trifluormethyl; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; SH; Thioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; Phenyl; durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen substituiertes Phenyl; Benzyl; Phenethyl; Halogen; Amino; N(R4)2, wobei R4 H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist; COOR4; CH2OR4; Formyl; CN; Trifluormethylthio oder Nitro ist, jedes R' unabhängig R4, OR4, COOR4, N(R4)2, SR4, CH2OR4, CHO ist oder R' und R' zusammen O, CH2 oder
    Figure 00330002
    sind, Y' Schwefel; Sulfoxid; Sulfon;
    Figure 00330003
    wobei R11 H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, Alkanoyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, Phenylsulfonyl, Tosyl ist; NR12, wobei R12 H, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist; oder
    Figure 00340001
    wobei R13 Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, Alkoxy mit 1–4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist; N-CN; CH2 oder C=O ist, Y Y' oder Sauerstoff ist, jedes R1 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1–3 Kohlenstoffatomen ist, jedes m unabhängig eine ganze Zahl von 0–6 ist, R2
    Figure 00340002
    ist, jedes R6 unabhängig H oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen ist, jedes R7 unabhängig H, OH oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen ist, jedes R8 unabhängig H oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen ist und fehlt, wenn eine Dreifachbindung vorliegt, R5 COOR4; CH2OH; CHO; Tetrazol; NHSO2R14; Hydroxymethylketon; CN; CON(R7)2; ein monocyclischer oder bicyclischer heterocyclischer Ring, der eine saure Hydroxylgruppe enthält; oder COOR15 ist, wobei R15
    Figure 00340003
    ist, wobei jedes s unabhängig 0–3 ist, R16 ist A) ein monocyclischer oder bicyclischer heterocyclischer Rest, der 3 bis 12 Kernkohlenstoffatome und 1 oder 2 Kernheteroatome, ausgewählt aus N und S, wobei wenigstens eines N ist, enthält, und wobei jeder Ring in dem heterocyclischen Rest aus 5 oder 6 Atomen gebildet ist, oder B) der Rest W-R17, wobei W O, S oder NH ist und R17 bis zu 21 Kohlenstoffatome enthält und (1) ein Kohlenwasserstoffrest oder (2) ein Acylrest einer organischen acylischen oder monocyclischen Carbonsäure, die nicht mehr als 1 Heteroatom im Ring enthält, ist, R14 OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Halogenalkyl, COOH, CN, Formyl, Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl ist, r und q jeweils unabhängig 0–20 sind, mit der Maßgabe, daß die Summe von r und q 20 nicht übersteigt, p 0 oder 1 ist, R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; oder Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wie es in den Formeln IV und V veranschaulicht ist, R9 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; oder (CH2)rR5 ist und R10 H; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann;
    Figure 00350001
    oder R4OCH2- ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Diabetes, zur Behandlung von Fettleibigkeit, zur Senkung von Triglyceridspiegeln oder zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Plasmaspiegeln.
  2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Y Sauerstoff ist und Y' Schwefel, Sulfoxid, Sulfon, Amino oder Cyanamido ist.
  3. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei jedes m 1 ist.
  4. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2,3-dichlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2,3-dichlorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propylthio-2-fluorbenzolessigsäure und dessen Methylester, Natriumsalz von 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio-2-fluorbenzolessigsäure-Monohydrat und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-2-fluorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure und 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-propenylsulfonyl)-2-fluorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio-3-fluorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-fluorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio-3-chlorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-3-chlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)-3-chlorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-chlorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-chlorbenzolessigsäure-S-oxid und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-3-chlorbenzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)benzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)benzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-methylpropylthio)benzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)benzolessigsäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-fluorbenzoesäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylthio)-3-fluorbenzoesäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropylsulfonyl)-3-fluorbenzoesäure und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthio)-3-fluorbenzoesäure-S-oxidmethylester und dessen Methylester, 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl)-3-fluorbenzoesäure und dessen Methylester und 4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylcyanamido)benzolessigsäure und dessen Methylester.
  5. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 10 μM beim hPPARδ-Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 10 μM beim hPPARδ-Transaktivierungsassay besitzt.
  6. Die Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 100 nM beim hPPARδ-Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 100 nM beim hPPARδ-Transaktivierungsassay besitzt.
  7. Die Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Verbindung einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 50 nM beim hPPARδ-Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 50 mM beim hPPARδ-Transaktivierungsassay besitzt.
  8. Die Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Verbindung einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM beim hPPARδ-Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM beim hPPARδ-Transaktivierungsassay besitzt.
  9. Ein Kombinationsprodukt, das eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Säureadditionssalz davon und ein Sulfonylharnstoff, ein Fibrat, einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, einen beta-Sitosterolinhibitor, einen Cholesterinacyltransferaseinhibitor, Biguanid, Cholestyramin, Melinamid, Nikotinsäure, einen Fibrinogenrezeptorantagonist, α-Glucosidaseinhibitoren, Insulinsekretagoga oder Insulin zur getrennten, gleichzeitigen oder sequentiellen Verabreichung enthält.
  10. Ein Kombinationsprodukt, das eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Säureadditionssalz davon und ein Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin oder einen β3-adrenergen Rezeptorantagonisten zur getrennten, gleichzeitigen oder sequentiellen Verabreichung enthält.
  11. Die Verwendung einer Kombination nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Diabetes, zur Behandlung von Fettleibigkeit, zur Senkung von Triglyceridspiegeln oder zur Erhöhung von High-Density-Lipoproteinplasmaspiegeln.
  12. Die Verwendung einer Kombination nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettleibigkeit.
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