DE60215919T2 - 4-fluoro-n-indan-2-yl benzamid und seine verwendung als arzneimittel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Fluor-N-indan-2-ylbenzamid der Formel (I)
    Figure 00010001
  • Die endotheliale NO-Synthase (eNOS, NOS-III) gehört zu einer Gruppe von drei Isoenzymen, die durch Oxidation von Arginin Stickstoffmonoxid (NO) produzieren. Endothelial freigesetztem NO kommt eine zentrale Rolle in einer Reihe von kardiovaskulären Schlüsselmechanismen zu. Es wirkt vasodilatierend und hemmt die Aggregation von Plättchen, die Adhäsion von Leukozyten an das Endothel und die Proliferation intimaler glattmuskulärer Zellen.
  • Die endotheliale NO-Synthase ist sowohl auf der transkriptionalen als auch auf der post-transkriptionalen Ebene physiologisch und pathophysiologisch reguliert. Im Endothel bereits vorhandenes Enzym kann calciumabhängig und calcium-unabhängig durch Phosphorylierung spezifischer Aminosäuren, aber auch durch direkte Interaktionen mit spezifischen Proteinen aktiviert werden. Stimulatoren dieser meist transienten NO-Freisetzung sind extrazelluläres Arginin, 17β-Estrogen und der auf der luminlaen Oberfläche des Endothels durch Blutfluß entstehende mechanische Reiz (Schubspannung). Letztere führt darüber hinaus auch zu einer Regulation der eNOS auf transkriptionaler Ebene. So konnten beispielsweise Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349–353) mit Hilfe von „exercise training" und der damit verbundenen Erhöhung der Schubspannung eine markante Erhöhung der ecNOS erhalten.
  • Die in-vivo-Relevanz der Regulation auf post-transkriptioneller Ebene ist nicht eindeutig belegt. So kommt es z.B. nach Gabe einer hohen Dosis an Arginin nur zu einer transienten Verbesserung der endothelabhängigen Vasorelaxation in Patienten mit koronarer Herzkrankheit.
  • Als wissenschaftlich akzeptiert gilt dagegen die Bedeutung der Hochregulation des eNOS-Proteins. So exisitieren Erkenntnisse, daß die protektiven Eigenschaften des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Simvastatin neben der Lipidsenkung teilweise auch auf eine Erhöhung der eNOS-Expression in vivo zurückgeführt werden können (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880–8885). Darüber hinaus ist bekannt, daß in der japanischen Bevölkerung einzelne Punktmutationen im 5'-flankierenden Bereich des eNOS-Gens („eNOS-Promotor") und die damit verbundene Verringerung der Transkriptionsrate des eNOS-Gens mit einer Erhöhung des Risikos für koronare Spasmen assoziiert sind (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864–2870).
  • Heute wird deshalb davon ausgegangen, daß die transkriptionalen und post-transkriptionalen Regulationsmechanismen der eNOS bei einer Vielzahl von Erkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf-Krankheiten, empfindlich gestört sind. Selbst in sehr frühen Phasen verschiedenster Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann eine derartige Dysfunktion in dem die Blutgefäße auskleidenden Endothel zu einem Mangel an bioaktivem NO führen, der sich mit Fortschreiten der Erkrankung in Form meßbarer pathophysiologischer und morphologischer Veränderungen manifestiert. So werden durch eine Abnahme der endothelialen NO-Freisetzung kritische Schritte in der frühen Atherogenese beschleunigt, wie zum Beispiel die Oxidation von Low-Density-Lipoproteinen, die Rekrutierung und Einlagerung von Monocyten in die Gefäßintima sowie die Proliferation intimaler Zellen. Als Folge der Atherogenese entstehen Plaques auf der Innenseite der Blutgefäße, die wiederum durch eine Verringerung der Schubspannung zu einer weiteren Abnahme der endothelialen NO-Freisetzung und einer weiteren Verschlechterung der Pathologie führen können. Da endotheliales NO auch ein Vasodilator ist, führt eine Abnahme desselben häufig auch zu Hypertonie, die als unabhänigiger Risikofaktor weitere Organschädigungen bedingen kann.
  • Ziel eines therapeutischen Ansatzes zur Behandlung dieser Krankheiten muß demnach die Unterbrechung dieser Ereigniskette durch eine Steigerung der endothelialen NO-Expression sein. Gentransfer-Experimente, die in vitro zu einer Überexpression von NO-Synthase in vorgeschädigten Gefäßen führen, sind tatsächlich in der Lage, den verschiedenen Prozessen entgegenzuwirken, und sind damit ein Beleg für die Richtigkeit dieses Ansatzes (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
  • Aus der Literatur sind einige niedermolekulare Verbindungen bekannt, die in Zellkulturen zu einer direkten Beeinflussung der eNOS-Transkription und -Expression führen können. Die bereits erwähnten Stative sind jedoch die bisher einzigen Substanzen, für die eine solche eNOS-Erhöhung in vivo als Nebenwirkung gezeigt werden konnte. Angesichts des bekannten Nebenwirkungsspektrums dieser Substanzklasse ist allerdings unklar, inwieweit dieser Effekt bereits in einer toxikologisch unproblematischen Dosis vorhanden ist.
  • Liao et al. beanspruchen in WO 99/47153 und WO 00/03746 die Verwendung von rhoGTPase-Inhibitoren und Agentien, die die Organisation des Actincytoskeletts beeinflussen, zur Erhöhung der eNOS in Endothelzellen und zur Therapie verschiedener Krankheiten, wie etwa Schlaganfälle oder Pulmonalhypertonie, ohne allerdings einen konkreten Lösungsweg anzugeben.
  • Daher besteht großer Bedarf an einem Arzneimittel, das die eNOS-Expression in Endothelzellen hochreguliert. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Verbindung, die dazu befähigt ist.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von 4-Fluor-N-indan-2-ylbenzamid der Formel (I)
    Figure 00040001
    die die Expression von endothelialer NO-Synthase stimuliert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von stabiler oder instabiler Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombose, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, Atherosklerose, Restenose, Endothelschaden nach PTCA, Hypertonie, essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, sekundärer Hypertonie, renovaskulärer Hypertonie, chronischer Glomerulonephritis, erektiler Dysfunktion, ventrikulärer Arrhythmie, Diabetes, Nephropathie, Retinopathie, Angiogenese, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Leberzirrhose oder Osteoporose oder zur Herabsetzung des kardiovaskulären Risikos postmenopausaler Frauen oder nach Einnahme von Kontrazeptiva und durch ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Arzneimittels, bei dem man 4-Fluor-N-indan-2-ylbenzamid der Formel (I) zusammen mit einer oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägersubstanzen und/oder Zusatzstoffen und gegebenenfalls anderen pharmazeutischen Wirkstoffen in eine geeignete Verabreichungs- bzw. Dosierungsform bringt. Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner die Verwendung aller Solvate der Verbindung der Formel (I), beispielsweise von Hydraten und Addukten mit Alkoholen.
  • Die WO 00/51970 lehrt die Herstellung und Verwendung von 4-Fluor-N-indan-2-ylbenzamid als Arzneimittel. Die Verbindung steigert die cholinerge Aktivität stark und eignet sich zur Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen im zentralen Nervensystem von Säugetieren und insbesondere von Amnesie, Demenz, z.B. senlier Demenz, Alzheimer-Demenz, Demenz, die mit verschiedenen Krankheiten assoziiert ist, wie zerebrovaskulärer Demenz, zerebraler posttraumatischer Demenz, Demenz aufgrund eines Hirntumors, Demenz aufgrund eines chronischen subduralen Hämatoms, Demenz aufgrund eines Normaldruck-Hydrozephalus, Postmeningitis-Demenz, Demenz vom Typ Parkinsonsche Krankeit, und dergleichen. Von der Verbindung wird erwartet, daß sie nützlich ist als therapeutisches und/oder präventives Mittel für Schizophrenie, Depression, Schlaganfall, Kopfverletzung, Nikotinentzug, Rückenmarksverletzung, Angst, Pollakisurie, Harninkontinenz, Dystrophia myotonica, hyperkinetisches Syndrom, exzessive Tagesschläfrigkeit (Narkolepsie), Parkinsonsche Krankheit oder Autismus. In der WO 00/51970 wird die Verwendung von 4-Fluor-N-indan-2-ylbenzamid für die Hochregulation der Expression von endothelialer NO-Synthase insbesondere zur Behandlung von stabiler oder instabiler Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombose, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, Atherosklerose, Restenose, Endothelschaden nach PTCA, Hypertonie, essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, sekundärer Hypertonie, renovaskulärer Hypertonie, chronischer Glomerulonephritis, erektiler Dysfunktion, ventrikulärer Arrhythmie, Diabetes, Nephropathie, Retinopathie, Angiogenese, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Leberzirrhose oder Osteoporose oder zur Herabsetzung des kardiovaskulären Risikos post menopausaler Frauen oder nach Einnahme von Kontrazeptiva weder beschrieben noch nahegelegt.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann aus 2-Indanylamin, das in der Literatur bekannt ist, hergestellt werden. 2-Indanylamin kann in Form der freien Base oder eines Salzes davon in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, mit 4-Fluorbenzoylchlorid umgesetzt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol oder Dioxan und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Alternativ dazu erhält man die Verbindung der Formel (I) durch eine Kupplungsreaktion des 2-Indanylamins mit 4-Fluorbenzoesäure in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Diisopropylethylamin, und die Verwendung eines geeignetes Kupplungsreagens, wie beispielsweise Carbodiimide, HATU oder TOTU.
  • Weitere Umsetzungen zur Synthese der Verbindung der Formel (I) sind für den Fachmann offensichtlich oder ihm gut bekannt und können unter Standardbedingungen nach oder analog zu in der Literatur, beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, beschriebenen Methoden durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel (I) durch übliche Reinigungsmethoden gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder Chromatographie. Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) sind im Handel erhältlich oder nach oder analog zu Literaturvorschriften zugänglich.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann zur Hochregulation der Expression der endothelialen NO-Synthase verwendet werden und ist ein nüttzliches pharmazeutisches Produkt für die Behandlung verschiedener Krankheiten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt Behandlung die Therapie sowie die Prophylaxe der jeweiligen Krankheiten.
  • Krankheiten, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) behandelt werden können, sind u.a. Herz-Kreislauf-Krankheiten aus der Gruppe bestehend aus stabiler und instabiler Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina (Spasmus), akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombose, peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAOD), Atherosklerose, Restenose, Endothelschaden nach PTCA, Hypertonie, essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie und sekundärer Hypertonie (renovaskulärer Hypertonie, chronischer Glomerulonephritis), erektiler Dysfunktion und ventrikulärer Arrhythmie, und die Herabsetzung des kardiovaskulären Risikos postmenopausaler Frauen oder nach Einnahme von Kontrazeptiva.
  • Ferner kann die Verbindung der Formel (I) bei der Therapie und Prophylaxe von Diabetes, Nephropathie (Diabetes-Komplikation), Retinopathie (Diabetes-Komplikation), Angiogenese, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Leberzirrhose oder Osteoporose verwendet werden.
  • Bevorzugte Indikationen sind stabile Angina pectoris, koronare Herzkrankheit, Hypertonie und Atherosklerose.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden, vorzugsweise mit Verbindungen, die zur Verstärkung der Wirkung der Verbindung der Formel (I) in der Lage sind. Beispiele für derartige Verbindungen sind: Statine; ACE-Inhibitoren; AT1-Antagonisten; Argininase-Inhibitoren; PDE-V-Inhibitoren; Ca-Antagonisten; Alpha-Blocker; Beta-Blocker; Metimazol und analoge Verbindungen; Arginin; Tetrahydrobiopterin; Vitamine, insbesondere Vitamin C und Vitamin B6; Niacin.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen Tieren, vorzugsweise Säugetieren und insbesondere Menschen, als Pharmazeutikum für sich alleine oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen (oder pharmazeutischen Zusammensetzungen), die eine wirksame Dosis der Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, d.h. eine oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Trägersubstanzen und/oder Zusatzstoffe, enthält, verabreicht werden. Eine derartige pharmazeutische Zubereitung wird zur Stimulierung der Expression von endothelialer NO-Synthase und insbesondere ein Arzneimittel für die Therapie und Prophylaxe der oben aufgeführten Syndrome verwendet.
  • Das erfindungsgemäß verwendete Pharmazeutikum kann oral, beispielsweise in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen oder rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch parenteral, beispielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös, in Form von Injektions- oder Infusionslösungen durchgeführt werden. Weitere geeignete Verabreichungsformen sind beispielsweise die perkutane oder topische Verabreichung, beispielsweise in Form von Salben, Tinkturen, Sprays oder transdermalen therapeutischen Systemen, oder die inhalative Verabreichung in Form von Nasensprays oder Aerosolmischungen, oder beispielsweise Mikrokapseln, Implantate oder Rods. Die bevorzugte Verabreichungsform hängt beispielsweise von der zu behandelnden Erkrankung und ihrer Schwere ab.
  • Die Menge der Verbindung der Formel (I) in den pharmazeutischen Zubereitungen liegt normalerweise im Bereich von 0,2 bis 800 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 500 mg, insbesondere von 1 bis 200 mg, pro Dosis, kann aber je nach Art der pharmazeutischen Zubereitung auch größer sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten in der Regel 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel (I). Die pharmazeutischen Zubereitungen können auf an sich bekannte Art und Weise hergestellt werden. Hierzu wird die Verbindung der Formel (I) zusammen mit einer oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägersubstanzen und/oder Zusatzstoffen (oder Hilfssubstanzen) und gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung in eine geeignete Verabreichungs- bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Pharmazeutikum in der Human- oder Tiermedizin verwendet werden kann.
  • Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man beispielsweise Lactose, Stärke, beispielsweise Maisstärke, oder Stärkederivate, Talk, Stearinsäure oder Salze davon usw. verwenden. Trägersubstanzen für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind beispielsweise Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle usw. Geeignete Trägersubstanzen für die Herstellung von Lösungen, beispielsweise Injektionslösungen, oder für Emulsionen oder Sirupe sind beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole wie Ethanol, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Mannitol, Pflanzenöle usw. Man kann die Verbindung der Formel (I) auch lyophilisieren und die resultierenden Lyophilisate beispielsweise zur Herstellung von Injektions- oder Infusionszubereitungen verwenden. Geeignte Träger für Mikrokapseln, Implantate oder Rods sind beispielsweise Copolymere von Glykolsäure und Milchsäure.
  • Neben der Verbindung (I) und Trägern können die pharmazeutischen Zubereitungen auch Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdicker, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Solubilisatoren, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien.
  • Die Dosierung der zu verabreichenden Verbindung der Formel (I) hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den individuellen Gegebenheiten anzupassen. So hängt sie ab von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tiers, von der Wirkstärke und Wirkdauer der Verbindung (I), davon, ob akut oder chronisch therapiert wird, oder davon, ob neben der Verbindung der Formel (I) weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,3 bis 5 mg/kg (jeweils mg pro kg Körpergewicht) zur Verabreichung an einen etwa 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung der angestrebten Ergebnisse angemessen. Die Tagesdosis kann dabei als Einzeldosis verabreicht oder, insbesondere bei Verabreichung größerer Mengen, in mehrere, zum Beispiel eine, zwei, drei oder vier, Einzeldosen aufgeteilt werden. In einigen Fällen kann es je nach individuellem Verhalten erforderlich sein, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann auch für andere Zwecke als oben angegeben verwendet werden. Nichteinschränkende Beispiele sind diagnostische Zwecke, die Verwendung als biochemische Werkzeuge und als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Verbindungen, z.B. pharmazeutischer Wirkstoffe.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun in dem folgenden Beispiel erläutert:
  • Beispiel:
  • Herstellung von 4-Fluor-N-(indan-2-yl)benzamid
  • 43,70 g (258 mol) 2-Aminoindan-hydrochlorid und 53,43 g (528 mmol) Triethylamin wurden mit 250 ml Tetrahydrofuran vermischt und mit 42,89 g (270 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid versetzt, wonach die Mischung 2 h bei RT gerührt wurde.
  • Die erhaltene Mischung wurde dann auf eine Eis/HCl-Mischung gegossen, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden 47,8 g (73%) eines weißen, kristallinen Produkts erhalten.
    Fp.: 167°C
    MS : M+H+ : 2 5 6 , 1
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,96 (dd, 2H, H1/H3), 3,25 (dd, 2H, H3/H1), 4,70 (Sextett, 1H, H2), 7,12–7,19 (m, 2H, H4,7/5,6), 7,20–7,28 (m, 2H, H5,6/4,7), 7,30 (t, 2H, H3', 5') , 7,95 (dd, 2H, H2' , 6'), 8, 68 (d, 1H, NH).
  • Messung der Aktivierung der eNOS-Transkription
  • Die Aktivierung der eNOS-Transkription wurde wie in Li et al. „Activation of protein kinase alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630–637, ausführlich beschrieben gemessen. Kurz gesagt wurde ein 5' vom Startcodon des eNOS-Gens liegendes Fragment mit einer Länge von 3,5 kB kloniert, sequenziert und in Leuchtkäfer-Luciferase-Expressionsplasmiden kloniert, um die Aktivierung des eNOS-Promotors durch Reportergenaktivität zu überwachen. Für die Prüfung der Verbindung wurde eine stabil transfizierte humane Endothelzellinie verwendet, die dieses Promotor-Reporter-Konstrukt exprimierte. Die Zellen wurden 18 h mit der Verbindung (I) inkubiert.
  • Die Verbindung wurde zuvor in sterilem DMSO gelöst. Es wurde eine Endkonzentration von 0,5% DMSO in Komplettmedium zugelassen. Die Induktion der Reportergenexpression in diesen Zellen wurde mit einem standardmäßigen Luciferase-Assaysystem (Promega, Kat.-Nr. E150) nach den Anweisungen des Herstellers gemessen. Die Luciferase-Induktion in mit Verbindung (I) inkubierten Zellen wurde mit den nur mit Lösungsmittel inkubierten verglichen. Das Verhältnis der beiden Aktivitäten (Verhältnis von Transkription zu Induktion, TIR) wurde als Funktion der Verbindungskonzentration aufgetragen. In der Regel begannen TIR-Werte bei niedrigen Konzentrationen bei einem Verhältnis von 1, was anzeigte, daß die Verbindung keine Wirkung besaß, und erstreckten sich bis zu einem maximalen TIR-Wert TIR(max), der die Erhöhung der eNOS-Transkription anzeigt. EC50-Werte von Verhältnissen von Transkription zu Induktion als Funktion der Verbindungskonzentration wurden graphisch bestimmt.
  • Die Wirkung der Verbindung (I) auf die eNOS-Transkription wurde in einem zweiten Assay auf Basis der Detektion von eNOS-Protein bestätigt. Primäre humane Nabelschnurendothelzellen (HUVEC) wurden nach Standardvorschriften isoliert und kultiviert. Konfluente Zellen wurden 18 h mit Verbindung (I) inkubiert, und die Wirkung auf die Expression von eNOS-Protein wurde durch eine quantitative Westernblotting-Methode bestimmt. Nach Inkubation mit Verbindung (I) wurden die HUVEC in eiskaltem Lysepuffer mit 10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 1% SDS und Proteaseinhibitoren lysiert. Das Lysat wurde einer standardmäßigen denaturierenden Polyacrylamidgelelektrophorese unterworfen und auf Nitrocellulosemembranen aufgebracht. Mit einem spezifischen primären monoklonalen Antikörper (Transduction Laboratories, UK) und mit alkalischer Phosphatase markierten sekundären Antikörper (Jackson Labs) wurde eine spezifische eNOS-Protein-Bande visualisiert und auf der Basis einer Chemifluoreszenz-Detektionsmethode quantifiziert.
  • Für die Verbindung (I) betrug der EC50-Wert 0,8 μM und der TIR(max)-Wert 4,10.
  • Tiermodelle
  • Alle Tierversuche wurden nach dem deutschen Tierschutzgesetz und den Richtlinien zur Verwendung von Versuchstieren gemäß dem Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, US National Institutes of Health, durchgeführt.
  • Tiere und Behandlung (Versuche A–C)
  • Es wurden ApoE- und eNOS-defiziente Mäuse (C57BL/6J-Hintergrund, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) verwendet. Alle Tiere waren 10–12 Wochen alt und wogen 22 bis 28 g. Drei Tage vor der Chirurgie wurden die Mäuse in 4 Gruppen (ApoE-Kontrolle, n = 10–12; ApoE mit Verbindung (I), n = 10 – 12; eNOS-Kontrolle, n = 10 – 12; eNOS mit Verbindung (I), n = 10 - 12) aufgeteilt und erhielten entweder Standard-Nagetierfutter (mit 4% Fett und 0,001% Cholesterin; im folgenden als Placebo-Gruppe bezeichnet) oder Standard-Nagetierfutter + Verbindung (I) (10 bzw. 30 mg/kg/d p.o.).
  • A Antihypertonische Wirkung in ApoE-Knockout-Mäusen
  • Der Blutdruck wurde an wachen Mäusen mit einem computergesteuerten Schwanzmanschettensystem gemessen.
  • Für Verbindung (I) war nach 4 Monaten Behandlung von ApoE-defizienten Mäusen der Blutdruck in der 30-mg/kg/d-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Behandlung signifikant (p < 0,05) gesenkt (92 ± 5 mmHg gegenüber 115 ± 2 mmHg). Bei ähnlicher Dosierung konnte bei eNOS-defizienten Mäusen nach 4 Wochen Behandlung keine Blutdrucksenkung festgestellt werden.
  • B Inhibierung der Neointimabildung und Atherogenese (Oberschenkelarterienmanschette)
  • Nach 3 Tagen Behandlung von ApoE-defizienten Mäusen mit Verbindung (I) (10 mg/kg/d in Futter eingepreßt) wurden die Tiere mit einer intraperitonealen Injektion von Pentobarbital (60 mg/kg) gefolgt von einer intramuskulären Injektion von Xylazin (2 mg/kg) anästhesiert, wonach wie in Moroi et al. (J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998) beschrieben eine Manschette um die Oberschenkelarterie gelegt wurde. Kurz gesagt wurde die linke Oberschenkelarterie herauspräpariert. Eine nicht-okklusive 2,0-mm-Polyetyhlen-Manschette aus PE-50-Schlauch (Innendurchmesser 0,56 mm, Außendurchmesser 0,965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca) wurde um die Arterie gelegt und mit zwei 7-0-Nähten befestigt. Die rechte Oberschenkelarterie wurde von den umgebenden Geweben isoliert, aber es wurde keine Manschette angelegt. Nach der Chirurgie wurde die Behandlung mit Verbindung (I) noch 14 Tage fortgesetzt. Dann wurden die Tiere getötet. Die Aorten wurden zur Bestimmung der vaskulären eNOS-Expressionen durch quantitatives Westernblotting entnommen. Beide Oberschenkelarterien wurden entnommen, in Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Aus dem manschettierten Teil der linken Oberschenkelarterie und dem entsprechenden Segment der rechten Arterie wurden 20 Querschnitte (10 μm) geschnitten. Die Schnitte wurden einer standardmäßigen Hämatoxylin- und Eosin-Färbung unterworfen. Morphometrische Analysen wurden mit einem Bildanalyse-Computerprogramm (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB) durchgeführt. Für jeden Querschnitt wurden die Fläche des Lumens, der Neointima und der Media bestimmt. Hierzu wurde die Neointima als die Fläche zwischen dem Lumen und den internen elastischen Lamina definiert und die Media als die Fläche zwischen den internen und den externen elastischen Lamina definiert. Das Verhältnis zwischen der Neointima-Fläche und der Media-Fläche wurde als Neointima/Media-Verhältnis ausgedrückt.
  • Die Verbindung (I) verringerte die maladaptive Neointimabildung um den Faktor 2, wobei das Verhältnis von Neointima zu Media von 0,39 ± 0,07 in der Placebo-Gruppe auf 0,170 ± 0,04 in der Verbindungsgruppe fiel. Parallel dazu wurde die vaskuläre eNOS-Expression um den Faktor 2,1 verstärkt. Bei einem ähnlichen Aufbau mit eNOS-defizienten Mäusen anstelle von ApoE-Knockout-Mäusen konnte keine Wirkung der Verbindung (I) demonstriert werden.
  • C Prävention der Bildung von atherosklerotischer Plaque bei chronischer Behandlung
  • ApoE-defiziente Mäuse wurden 16 Wochen mit in Futter eingepreßter Verbindung (I) behandelt und schließlich getötet. Die Aorten wurden jeder Maus entnommen, in Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Die Plaquebildung wurde anhand der Bildung von Lipidläsionen in den Aorten (vom Aortenbogen bis zum Zwerchfell) gemessen und durch Oil-Red-O-Färbung analysiert. Zur Quantifizierung der Wirkung der jeweiligen Verbindung auf die vaskuläre eNOS-Expression wurden bei diesem Versuch die Oberschenkelarterien verwendet.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) verringerte die Plaquebildung in signifikantem Maße (5,2 ± 1% gegenüber 13,3 ± 2,6 in der Placebo-Gruppe, Werte in Plaque-Gesamtgröße in % der Gesamtoberfläche). Die vaskuläre eNOS-Expression war in der Behandlungsgruppe um den Faktor 1,75 hochreguliert.
  • D Verbesserung der Koronarfunktion in kranken ApoE-defizienten Mäusen
  • Bei den Versuchen wurden alte männliche Wildtyp-C57BL/6J-Mäuse (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) und ApoE-defiziente Mäuse (C57BL/6J-Hintergrund, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) im Alter von 6 Monaten mit einem Gewicht von 28 bis 36 g verwendet. Die Mäuse wurden in 3 Gruppen (C57BL/6, n = 8; ApoE-Kontrolle, n = 8; ApoE mit Verbindung (I), n = 8) aufgeteilt und erhielten 8 Wochen lang entweder Standard-Nagetierfutter (mit 4% Fett und 0,001% Cholesterin) oder Standard-Nagetierfutter + Verbindung (I) (30 mg/kg/d p.o.).
  • Die Mäuse wurden mit Natriumpentobarbiton (100 mg/kg i.p.) anästhesiert, wonach die Herzen schnell herausgeschnitten und in eiskalten Perfusionspuffer gelegt wurden. Die Aorta wurde mit einer Kanüle versehen und an eine Perfusionsapparatur (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Deutschland) angeschlossen, welche sofort mit einem konstanten Perfusionsdruck von 60 mm Hg gestartet wurde. Die Herzen wurden retrograd mit modifiziertem Krebs-Bicarbonat-Puffer perfundiert, mit 95% O2 und 5% CO2 äquilibriert und bei 37,5°C gehalten.
  • Ein abgeschrägtes Röhrchen (PE 50) wurde durch eine Pulmonalvene in den linken Ventrikel geführt und durch die Ventrikelwand gezogen, mit einem kannellierten Ende im Apex verankert und mit einem Spitzen-Mikromanometer (Millar 1,4 French) verbunden. Das linke Atrium wurde durch dieselbe Pulmonalvene mit einer Kanüle versehen und das Herz mit einem konstanten Vorlastdruck von 10 mm Hg und einem Nachlastdruck von 60 mm Hg in den Arbeitsmodus umgeschaltet. Der Aortenausstrom und der Atriumseinstrom wurden mit Ultraschallströmungssonden (HSE/Transonic Systems Inc.) kontinuierlich gemessen.
  • Der Koronarstrom wurde als Differenz zwischen Atriumsstrom und Aortenstrom berechnet. Alle hämodynamischen Daten wurden mit einer Probenahmerate von 1000 Hz digitalisiert und mit einem PC mit Spezialsoftware (HEM, Notocord) aufgezeichnet.
  • Die Herzen wurden 30 min stabilisieren gelassen. Alle hämodynamischen Funktionsdaten wurden im stationären Zustand und während der Volumen- und Druckbelastung gemessen.
  • Durch Variation des Vorlastdrucks wurden Funktionskurven für das linke Ventrikel konstruiert. Zur Erstellung von Vorlastkurven wurde die Nachlast auf 60 mm Hg eingestellt und die Vorlast in 5-mm-Hg-Schritten über einen Bereich von 5 bis 25 mm Hg eingestellt. Die Herzen wurden zwischen Druck- und Volumenbelastung unter Basislinienbedingungen stabilisieren gelassen.
  • Isolierte Herzen von ApoE-defizienten Tieren zeigten bei diesem Aufbau einen kleineren Koronarstrom als C57B16-Wildtyp-Mäuse (3,6 ml/min gegenüber 4,95 ml/min). Die Behandlung von ApoE-defizienten Tieren mit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) erhöhte den Koronarstrom auf 5 ml/min, was mit den Niveaus von nicht erkrankten Wildtyp-Mäusen vergleichbar ist. Die Verbindung (I) verbesserte auch den vorlastabhängigen Koronarstrom und verringerte das Auftreten von Ventrikelarrhythmien als Indikator für die antiischämische Wirksamkeit.

Claims (12)

  1. Verwendung von 4-Fluor-N-indan-2-ylbenzamid der Formel (I)
    Figure 00180001
    zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von stabiler oder instabiler Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombose, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, Atherosklerose, Restenose, Endothelschaden nach PTCA, Hypertonie, essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, sekundärer Hypertonie, renovaskulärer Hypertonie, chronischer Glomerulonephritis, erektiler Dysfunktion, ventrikulärer Arrhythmie, Diabetes, Nephropathie, Retinopathie, Angiogenese, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Leberzirrhose oder Osteoporose oder zur Herabsetzung des kardiovaskulären Risikos postmenopausaler Frauen oder nach Einnahme von Kontrazeptiva.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Arzneimittel zur Behandlung von instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombose, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, Restenose oder Endothelschaden nach PTCA dient.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, stabiler Angina pectoris oder Atherosklerose dient.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 3, bei der das Arzneimittel zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit dient.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, bei der das Arzneimittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz dient.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das Arzneimittel in Form einer Pille, einer Tablette, einer Filmtablette, eines Dragees, eines Granulats, einer Hart- oder Weichgelatinekapsel, einer wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösung, eines Sirups, einer Emulsion oder einer Suspension, eines Suppositoriums, einer Injektions- oder Infusionslösung, einer Salbe, einer Tinktur, eines Sprays, eines transdermalen therapeutischen Systems, eines Nasensprays, einer Aerosolmischung, einer Mikrokapsel, eines Implantats oder eines Rods vorliegt.
  7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von stabiler oder instabiler Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombose, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, Atherosklerose, Restenose, Endothelschaden nach PTCA, Hypertonie, essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, sekundärer Hypertonie, renovaskulärer Hypertonie, chronischer Glomerulonephritis, erektiler Dysfunktion, ventrikulärer Arrhythmie, Diabetes, Nephropathie, Retinopathie, Angiogenese, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Leberzirrhose oder Osteoporose oder zur Herabsetzung des kardiovaskulären Risikos postmenopausaler Frauen oder nach Einnahme von Kontrazeptiva, bei dem man 4-Fluor-N-indan-2-ylbenzamid der Formel (I)
    Figure 00200001
    zusammen mit einer oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägersubstanzen und/oder Zusatzstoffen und gegebenenfalls anderen pharmazeutischen Wirkstoffen in eine geeignete Verabreichungs- bzw. Dosierungsform bringt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Arzneimittel zur Behandlung von instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombose, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, Restenose oder Endothelschaden nach PTCA dient.
  9. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, stabiler Angina pectoris oder Atherosklerose dient.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 und 9, bei dem das Arzneimittel zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit dient.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 und 8, bei dem das Arzneimittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz dient.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, bei dem das Arzneimittel in Form einer Pille, einer Tablette, einer Filmtablette, eines Dragees, eines Granulats, einer Hart- oder Weichgelatinekapsel, einer wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösung, eines Sirups, einer Emulsion oder einer Suspension, eines Suppositoriums, einer Injektions- oder Infusionslösung, einer Salbe, einer Tinktur, eines Sprays, eines transdermalen therapeutischen Systems, eines Nasensprays, einer Aerosolmischung, einer Mikrokapsel, eines Implantats oder eines Rods vorliegt.
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
AR035431A1 (es) * 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (de) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituierte Acylamino heteroaromatische Verbindungen und ihre Verwendung als Arztneimittel
EP1388342A1 (de) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylierte, Heteroaryl-kondensierte Cycloalkenylamine und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ539451A (en) 2002-10-21 2008-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetralin and indane derivatives and their use in therapy
AU2003294441A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Bristol-Myers Squibb Company 1-aryl-2-hydroxyethyl amides as potassium channel openers
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2529036A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-03 Eli Lilly And Company Indane derivates as muscarinic receptor agonists
WO2005018620A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Cell Center Cologne Gmbh Use of nitric oxide synthase (nos) cofactor for the treatment of sexual dysfunction
EP1529525A1 (de) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS Transkriptionsenhancer zur Zellentherapie-Behandlung von Ischämischer Herzerkrankungen
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
PT3138566T (pt) * 2003-11-17 2022-02-02 Biomarin Pharm Inc Tratamento de fenilcetonúria com bh4
AR048931A1 (es) 2004-04-21 2006-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis
BRPI0517088A (pt) * 2004-11-17 2008-09-30 Biomarin Pharm Inc formulação de comprimido estável
EP1814553A4 (de) 2004-11-19 2009-10-28 Childrens Hosp Medical Center Gtpase-hemmer und deren verwendung zur regulierung von thrombozytenhyperaktivität
US20060185492A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Francois Chianese Shoulder bushing for saw blades
EP1741709A1 (de) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl substituierte Amide mit gesättigtem Linker, und deren Verwendung als Pharmaka
EP1741708A1 (de) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl substituierte Amide mit ungesättigtem oder zyklischem Linker, und deren Verwendung als Pharmaka
US7795101B2 (en) * 2006-04-03 2010-09-14 United Microelectronics Corp. Method of forming a MOS transistor
EP1905764A1 (de) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituierte 2-Phenylbenzimidazole und ihre Verwendung als Pharmazeutika
EP1923062A1 (de) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazole und ihre Verwendung als Pharmazeutika
KR101349187B1 (ko) * 2006-12-05 2014-01-10 (주)아모레퍼시픽 지방대사 이상질환의 치료 및 예방용 약학 조성물
EP1939180A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamide und ihre Verwendung als Arzneimittel für die Stimulation der Expression der endothelialen NO-Synthase
EP1942104A1 (de) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropancarbonsäureamide und deren pharmazeutische Verwendung
EP1939181A1 (de) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituierte Carboxamide und deren Verwendung für die Stimulierung der NO Synthase Expression
EP1964840A1 (de) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridine und deren pharmazeutische Verwendung
EP1964841A1 (de) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine und deren pharmazeutische Verwendung
US20160169868A9 (en) * 2007-05-24 2016-06-16 Calcimedica, Inc. Calcium channel proteins and uses thereof
US20100222334A1 (en) * 2007-10-09 2010-09-02 Wayne Talamonti Pharmaceutical Formulation of Valsartan
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
BR112012033341B1 (pt) 2010-06-30 2022-08-23 Cyclerion Therapeutics, Inc Estimulantes de sgc
NZ609955A (en) 2010-11-09 2015-05-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Sgc stimulators
US9216178B2 (en) 2011-11-02 2015-12-22 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin
WO2013101830A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2 - benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
WO2014047325A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN105408328B (zh) 2013-03-15 2018-11-16 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
WO2015089182A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
AU2015317823A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
CN107406422B (zh) 2014-09-17 2022-02-01 赛科理音医疗有限公司 作为sGC刺激剂的吡唑衍生物
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
IL263996B2 (en) 2016-07-07 2024-03-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc Solid configurations of the SGC promoter
EA039683B1 (ru) 2016-07-07 2022-02-28 Сайклерион Терапьютикс, Инк. ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ ПРОЛЕКАРСТВА СТИМУЛЯТОРОВ sGC

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
WO2000003746A2 (en) 1998-07-14 2000-01-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
AUPP891299A0 (en) * 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
CA2410597A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
AR035431A1 (es) 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

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