BG107994A - 4-"л"оро-n-индан-2-илб...нзамид и използван...'о м" ка'о "арма-...в'и-но 'р...д''во - Google Patents

4-"л"оро-n-индан-2-илб...нзамид и използван...'о м" ка'о "арма-...в'и-но 'р...д''во Download PDF

Info

Publication number
BG107994A
BG107994A BG107994A BG10799403A BG107994A BG 107994 A BG107994 A BG 107994A BG 107994 A BG107994 A BG 107994A BG 10799403 A BG10799403 A BG 10799403A BG 107994 A BG107994 A BG 107994A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hypertension
compound
endothelial
formula
fluoro
Prior art date
Application number
BG107994A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66065B1 (bg
Inventor
Paulus Wohlfart
Teri Suzuki
Ramalinga M. Dharanipragada
Alena Safarova
Armin Walser
Hartmut Strobel
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of BG107994A publication Critical patent/BG107994A/bg
Publication of BG66065B1 publication Critical patent/BG66065B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Настоящето изобретение се отнася до 4-флуоро-ЬГ-индан-2илбензамид с формула (I) и използването му като фармацевтично
Предшествуващо състояние на техниката
Ендотелиалната N0 синтаза (eNOS, NOS-ΠΙ) принадлежи към групата от три изоензима, които продуцират азотен оксид (N0) при окисление на аргинин. Ендотелиално освобождаваният N0 е от основно значение в няколко ключови кардиоваскуларни механизми. Той има вазодилатиращ ефект и инхибира агрегацията на тромбоцити, адхезията на левкоцити към ендотела и пролиферацията на интимални клетки на гладките мускули.
Ендотелиалната N0 синтаза е подложена на физиологично и на патофизиологично регулиране както на транскрипционално, така и на пост-транскрипционално ниво. Ензимът, вече наличен в ендотела, моде да бъде подложен на зависещо от калций, или независещо от калций активиране, чрез фосфорилиране на специфични аминокиселини, но също и чрез директно взаимодействие
03-400-02/ПБ със специфични протеини. СТИМулатсгри’на т’®в*а’освобождаване на N0, обикновено краткотрайно, са извънклетъчен аргинин, 17Р-естроген и механичният стимул, упражняван върху луминалната повърхност на ендотела от кръвния поток (срязващ стрес). Последният допълнително води до регулиране на eNOS на транскрипционално ниво. Така, напр. Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994), 349-353), са успели чрез упражняван тренинг и повишаване на срязващия стрес свързан с него, да получат забележимо повишаване на ecNOS.
Дали регулирането на пост-транскрипционално ниво е релевантно in vivo не е определено еднозначно. Така напр., прилагането на висока доза от аргинин е последвано само от краткотрайно подобрение на вазорелаксацията в пациент с коронарно заболяване на сърцето.
От друга страна, значимостта на регулирането на eNOS протеин в посока на повишаване е прието в науката. Така напр. има данни, които показват, че защитното действие на HMG-CoA редуктазния инхибитор симвастатин може да бъде охарактеризирано освен с понижаване на липида, също с частично повишаване на eNOS-експресията in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 8880-8885). Освен това е известно, че мутации в единични точки на 5’-флангиращата област на eNOSгена (“eNOS промотор”) и свързаното с това понижаване на скоростта на eNOS-генната транскрипция в японското население е свързано с повишаване на риска от коронарни спазми (Nakayama et al., Circulation 99 (1999), 2864-2870).
Последните предположения се състоят в това, че транскрипционалните и пост-транскрипционални механизми на eNOS-регулирането са сериозно нарушени при голям брой от заболявания, по-специално при кардиоваскуларни нарушения. Дори в много
03-400-02/ПБ ранен стадий на широк кръЩСГГКардиоваскуларн» заболявания е възможно нарушения във функцията от този тип в ендотелната обвивка на кръвоносните съдове да водят до недостатъчност от биоактивен NO, което се изразява в нарушаване на развитието под формата на измерими патофизиологични и морфологични промени.
Така, критични етапи в ранния атерогенезис се ускоряват при понижаване на освобождаването на ендотелиален N0, като напр.
окислението на липопротеини с ниска гъстота, възстановяване и наслояване на моноцити в интимата на съдовете и пролиферацията на интимални клетки. Следствие от атерогенезиса е формирането на плаки във вътрешната част на кръвоносните съдове, което от своя страна може да води чрез намаляване на срезващия стрес до допълнително понижаване на освобождаването на ендотелиален N0 и до допълнително влошаване на патологията. Тъй като ендотелиалният N0 е също така и вазодилататор, то понижаването му често води също до високо кръвно налягане, което може, като независим рисков фактор, да причини допълнителни увреждания на органите.
Целта на терапевтичния подход при третиране на тези заболявания може съответно да бъде прекъсването на тази верига от процеси, чрез повишаване на експресията на ендотелиален N0. Експерименти за генен трансфер, който води in vitro до свръхекспресия на NO синтаза в предварително увредени кръвоносни съдове и фактически е в състояние да противодейства на описаните процеси, са доказателство за правилността на този подход (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000), 1329).
Някои съединения c ниско молекулно тегло, които в клетъчни култури могат да доведат до директен ефект върху транскрипцията и експресията на eNOS са описани в литературата. Статините, които вече бяха споменати, са обаче единствените вещества, които
03-400-02/ПБ до днес са показали такова повишаваме на eNCJSLijl vivo, и то като страничен ефект. От гледна точка на познатия обхват от странични ефекти на веществата от този клас, обаче, не става ясно колко този ефект е наличен в токсикологично приемлива доза.
Liao et al., претендират в патенти WO 99/47153 и WO 00/03746 за използването на rhoGTP-азни инхибитори и средства, които влияят върху организацията на актин цитоскелетон за повишаване на eNOS в ендотелиални клетки и за лечение на много заболявания, като напр. удар и пулмонарна хипертония, без обаче да покажат специфичния път, по който се постига това.
Така че, съществува силна нужда от лекарствени средства, които да регулират в посока повишаване експресията на eNOS в ендотелиални клетки. Обект на настоящето изобретение е да осигури съединение, което да проявява такива свойства.
Техническа същност на изобретението
Този обект се решава чрез използване на 4-флуоро-Х-индан2-илбензамид с формула (I)
(I) за производство на медикамент за стимулиране на експресията на ендотелиална N0 синтаза.
Този обект се решава също чрез създаване на фармацевтичен препарат за стимулиране на експресията на ендотелиална N0 синтаза, съдържащ ефективна доза от 4-флуоро-К-индан-2илбензамид и фармацевтично приемлив носител.
03-400-02/ПБ • **S — ·* ··♦· ·· · · · · ···*/·· « · e e • ··· · · · 999 ζ J···· · ♦ · ·
Настоящето изобретенй1? CV отнася^също-донзползване на всички солвати на съединението с формула (I), напр. хидрати, адукти с алкохоли, активни метаболити на съединението с формула (I) и също производни и прекурсори на съединението с формула (I), които съдържат физиологично приемливи и способни да се отцепват групи, напр. естери, амиди и съединения, в които групата N-H, представена на формула (I) е заменена с N-алкилна група, като N-метил, или с N-ацилна група, като N-ацетил или N-аргинил, включително и фармацевтично приемливи соли, образувани с функционални групи, налични в N-ациловата група.
В патент WO 00/51970 е описано получаването и използването на 4-флуоро-Т4-индан-2-илбензамид като медикамент. Съединението притежава силен потенциал от холинергична активност и е полезно за лечение и/или профилактика на заболявания на централната нервна система при бозайници, и по-специално на амнезия, деменция, напр. сенилна деменция, деменция на Алцхаймер, деменция, свързана с различни заболявания, като церебрална васкуларна деменция, церебрална пост-травматична деменция, деменция, причинена от мозъчен тумор, деменция, причинена от хроничен субдурален хематом, деменция, причинена от нормалното налягане на хидроцефалус, пост-менингитна деменция, Паркинсонова болест от тип деменция и други подобни. Очаква се съединението да бъде полезно като терапевтично и/или профилактично средство за лечение на шизофрения, депресия, мозъчен инсулт, наранявания на главата, отказване от никотин, увреждане на гръбначния стълб, безпокойство, полакиурия, незадържане на урина, миотонична дистрофия, незадържане на вниманието, хиперактивност, излишна сънливост през деня (нарколепсия), Паркинсонова болест или аутизъм. В патент WO 00/51970 не е описано или предположено използването на
03-400-02/ПБ :-··6 -.··.··♦: .··.···:
• ···;.: : .· .: : ·.
4-флуоро^-индан-2-илбензаМйД*за ретулиран·©^*«посока на повишаване на експресията на ендотелиална NO-синтаза, поспециално за лечение на кардиоваскуларни заболявания, стабилна или нестабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, ангина на Prinzmetal, остър коронарен синдром, декомпенсация на сърцето, инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт, тромбоза, оклузия на периферната артерия, ендотелиална дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелно увреждане след РТСА, хипертония, първична хипертония, пулмонарна хипертония, вторична хипертония, реноваскуларна хипертония, хроничен гломерулонифрит, еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия, диабет или диабетни усложнения, нефропатия, ретинопатия, ангиогенеза, бронхиална астма, хронична бъбречна декомпенсация, цероза на черния дроб, остеопороза, ограничено функциониране на паметта, ограничена способност за заучаване или понижаване на кардиоваскуларния риск при жени след менопауза или след вземане на контрацептиви.
Съединението с формула (I) може да се получи като се излезе от 2-инданиламин, който е познат от литературата. 2-Инданиламинът може да реагира под формата на свободна база или нейна сол, с 4-флуоробензоилхлорид в присъствие на база, като напр. триетиламин. Взаимодействието се провежда обикновено в разтворител, като дихлорометан, тетрахидрофуран, толуен или диоксан, за предпочитане при стайна температура. Алтернативно, съединението с формула (I) се получава чрез реакция на присъединяване на посочения 2-инданиламин с 4-флуоробензоена киселина, в присъствие на база, напр. диизопропилетиламин и при използване на подходящ реагент за провеждане на присъединяването, като напр. карбодиимиди, HATU или TOTU.
03-400-02/ПБ
Други реакции за синтбУйЯ съединението’ еформула (I) са очевидни за специалиста в тази област и могат да се проведат при стандартни условия, съгласно или аналогично на методи, описани в литературата, напр. в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, или Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. При желание, съединението c формула (I) може да се пречисти чрез обичайна процедура на пречистване, напр. чрез прекристализация или хроматография. Изходните съединения за получаване на съединението с формула (I) са търговски достъпни или могат да се получат аналогично на методи, описани в литературата.
Съединението с формула (I) може да се използва за регулирани в посока на повишаване на експресията на ендотелиална N0 синтаза и е полезно като фармацевтично съединение за лечение на различни заболявания. В контекста на настоящето изобретение, лечението включва терапия, както и профилактика на съответните заболявания.
Примери за заболявания, които могат да се лекуват със съединението с формула (I) съгласно настоящето изобретение са кардиоваскуларни заболявания, като стабилна и нестабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, ангина на Prinzmetal (спазъм), акутен коронарен синдром, декомпенсация на сърцето, инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт, тромбоза, оклузия на периферната артерия (PAOD), ендотелиална дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелиално увреждане след РТСА, хипертония, включително първична хипертония, пулмонарна хипертония и вторична хипертония (реноваскуларна хипертония, хроничен гломерулонефрит), еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия и понижаване на кардиоваскуларния риск при жени след менопауза или след вземане на контрацептиви.
03-400-02/ПБ • · · ·
ж ж · · · · · · ·
Съединение с формула’(Г)’може“осбен това да се използва за лечение и профилактика на диабет и диабетни усложнения (нефропатия, ренопатия), ангиогенезис, бронхиална астма, хронична бъбречна недостатъчност, цероза на черния дроб, остеопороза, ограничена функция на паметта или ограничена способност за заучаване.
Предпочитани индикации са стабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, хипертония, ендотелиална дисфункция, атеросклероза и усложнения от диабет.
Съединенията с формула (I) могат да се използват също в комбинация с други фармацевтично активни съединения, за предпочитане съединения, които могат да повишат ефекта на съединението с формула (I). Примери за такива съединения са статини, АСЕ-инхибитори, ATI-антагонисти, инхибитори на аргининаза, PDE V-инхибитори, калциеви антагонисти, алфаблокери, метимазол и аналогични съединения, аргинин, тетрахидробиоптерин, витамини, по-специално витамин С и витамин В6, ниацин.
Съединението с формула (I), в даден случай в комбинация с други фармацевтично активни съединения може да се прилага върху животни, за предпочитане върху бозайници и по-специално при човека, като фармацевтично средство само по себе си или под формата на фармацевтичен препарат. Друг обект на изобретението са фармацевтични препарати (или фармацевтични състави), които съдържат ефективна доза от съединение с формула (I) и фармацевтично приемлив носител, напр. едно или повече фармацевтично приемливи носещи вещества и/или добавки. Този фармацевтичен препарат се използва за стимулиране на експресията на ендотелиална N0 синтаза и по-специално като медикамент за лечение и профилактика на споменатите по-горе синдроми.
03-400-02/ПБ • I Σ-**9 =·** ···· ·· ···· ···>,·· ··. .
• ··· ... . . .
• ····· * · · ·
Фармацевтичните препИраТй съгласно изобретението могат да се прилагат орално, напр. във вид на хапчета, таблети, таблети с лаково покритие, таблети със захарно покритие, гранули, твърди или меки желатинови капсули, водни, алкохолни или маслени суспензии, сиропи, емулсии или суспензии, или ректално, напр. под формата на супозитории. Приложението може да се провежда също парентерално, напр. подкожно, интрамускулно или интравенозно, под формата на разтвори за инжектиране или инфузия. Други подходящи форми за приложение са напр. перкутанно или локално приложение, напр. под формата на мазила, тинктури, спрей или трансдермални терапевтични системи, или приложение като инхалатори, във вид на спрей за назално приложение или аерозолни смеси, или напр. като микрокапсули, имплантанти или биели. Предпочитаният начин за приложение зависи напр. от заболяването, което подлежи на третиране и от неговата сериозност.
Количеството на съединението с формула (I) във фармацевтичния препарат обикновено е в граници от 0.2 до 800 mg, за предпочитане от 0.5 до 500 mg, по-специално от 1 до 200 mg в една доза, но в зависимост от вида на фармацевтичния препарат може да бъде също и по-голямо. Фармацевтичните препарати обикновено съдържат от 0.5 до 90 тегл. % от съединението с форула (I). Получаването на фармацевтичните препарати може да се проведе по сам по себе си познат начин. Това става като съединението с формула (I), заедно с един или повече твърди или течни фармацевтично приемливи носещи вещества и/или добавки (или помощни вещества) и при желание в комбинация с други фармацевтично активни съединения с терапевтично или профилактично действие се обработва до получаване на подходяща форма за приложение или дозиране, която след това
03-400-02/ПБ · · · · · · · · може да се използва като фармацевтйЧнб средство в хуманната или ветеринарната медицина.
За получаването на хапчета, таблети, таблети със захарно покритие и твърди желатинови капсули е възможно да се използва напр. лактоза, нишесте, напр. царевично нишесте или производни на нишесте, талк, стеаринова киселина или нейни соли и т.н. Носители за меки желатинови капсули и супозитории са напр. мазнини, восъци, полутечни вещества и течни полиоли, природни и втвърдяващи се масла и т.н. Подходящи носители за получаване на разтвори, напр. на разтвори за инжектиране, или на емулсии или на сиропи са напр. вода, физиологичен разтвор на натриев хлорид, алкохоли, като етанол,глицерол, полиоли,сукроза, инвертна захар, гликоза, манитол, растителни масла и т.н.
Възможно е също съединението с формула (I) да се лиофилизира и полученият лиофилизат да се използва напр. за получаване на препарати за инжектиране или инфузия. Подходящи носители за микрокапсули, имплантанти или биели са напр. съполимери на гликолова киселина и млечна киселина.
Освен съединението с формула (I) и носители, фармацевтичните препарати могат да съдържат също добавки, напр. пълнители, разбухващи средства, свързващи вещества, омазняващи средства, омокрящи средства, стабилизатори, емулгатори, диспергиращи средства, консерванти, подсладители, оцветители, придаващи вкус средства, ароматизиращи средства, втвърдители, разредители, буферни вещества, разтворители, вещества, подобряващи разтворимостта, вещества за постигани на депоефект, соли за повишаване на осмотичното налягане, покриващи средства или антиоксиданти.
Дозирането на съединението с формула (I), което подлежи на прилагане, зависи от конкретния случай и обичайно трябва да бъде
03-400-02/ПБ .—ιι··’“·’ .“.···:
• 11·· · . . ф • · · · · · · · ζ ··· ··· .· · ·. ·.
съобразено с индивидуалните обстоятелства, за да се получи оптимален ефект. Така напр. то зависи от природата и сериозността на заболяването, което подлежи на лечение, също от пола, възластта, теглото и индивидуалната реакция на човека или животното, които подлежат на лечение, от продължителността на действието на съединението (I), от това дали се третира акутно или хронично заболяване или се провежда профилактика, от това дали се прилагат допълнително и други активни вещества освен съединението с формула (I). Обикновено, дневна доза от приблизително 0.01 до 100 mg/kg, за предпочитане 0.1 до 10 mg/kg, по-специално 0.3 до 5 mg/kg (във всеки от случаите количеството в mg е дадено спрямо 1 kg телесно тегло) е подходяща за приложение върху възрастни хора, с тегло приблизително 75 kg, с цел да се получат желаните резултати. Дневната доза може да се приложи еднократно, или по-специално когато се прилагат по-големи количества може да се раздели на няколко, напр. на две, три или четири индивидуални дози. В някои случаи, в зависимост от индивидуалния отговор може да бъде необходимо дозата да се отклони в посока нагоре или надолу в сравнение с дадените дневни дози.
Съединението с формула (I) може да се използва също за цели, различни от индикациите дадени по-горе. Неограничителни примери за това са напр. за диагностични цели, за използване като биохимични средства и като междинни съединения за получаване на следващи съединения, напр. фармацевтично активни съединения.
03-400-02/ПБ
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящето изобретение се илюстрира чрез следващия пример:
Пример
Получаване на 4-флуоро-М-(индан-2-ил)бензамид
43.70 g (258 mol) 2-аминоиндан хидрохлорид и 53.43 g (528 mmol) триетиламин се смесват с 250 ml тетрахидрофуран, прибавя се 42. 89 g (270 mmol) 4-флуоробензоилхлорид и сместа се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура.
Получената смес след това се излива върху смес от лед/HCI и получената утайка се филтрира, промива се с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с вода и се суши във вакуум. Суровият продукт се прекристализира из метанол. Получават се 47.8 g (73 %) бял кристален продукт.
Т.т. 167°С.
MS: М + Н+ : 256.1.
’H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.96 (dd, 2Н, Н1/НЗ), 3.25 (dd, 2Н, НЗ/Н1), 4.70 (секстет, 1Н, Н2), 7.12-7.19 (ш, 2Н, Н4, 7/5,6), 7.20-7.28 (т, 2Н, Н5,6/4,7), 7.30 (t, 2Н, НЗ’,5’), 7.95 (dd, 2Н,
С Н2’,6’), 8.68 (d, 1Н, NH).
Измерване на активирането на eNOS-транскрипция
Степента на активиране на eNOS-транскрипция се измерва както е описано подробно от Li et al. “Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endotelial nitric oxide synthase gene”, Mol. Pharmacol. 1998, 53: 630-637. Накратко, 3,5 кВ дълъг фрагмент 5’ на изходния кодон на eNOS ген се клонира, секвенцира и клонира в искряща експресия на плазмида луцифераза до мониторно активиране на eNOS промотор при отчитане на генната активност. Човешка ендотелиална
03-400-02/ПБ • ···· - ·· ···· ·· .
* 1 1 s - · · · · * Г· I 1 -J · · · β * * * · · · *····
- Μ· ·* · ·· ·· клетъчна линия стабилно трансфектира и експресира този конструкт от промотор-отчет и се използва за изследване на съединението. Клетките се инкубират в продължение на 18 часа заедно със съединението с формула (I).
Съединението предварително се разтваря в стерилен диметилсулфоксид (DMSO). Допуска се крайна концентрация от 0.5 % DMSO в общата среда. Индукцията на отчитаната генна експресия в тези клетки се измерва при използване на стандартна опитна система за луцифераза (Promega, Cat. № Е150), съгласно инструкциите на производителя. Индукцията на луцифераза в клетките, инкубирани със съединението с формула (I), се сравнява с тази, на клетки, инкубирани само в присъствие на разтворителя. Съотношението на двете активности (транскрипционно индуцирано съотношение TIR) се нанася като функция от концентрацията на съединението. Обичайно, стойностите на TIR започват при ниски концентрации при съотношение 1, показващи липса на ефект и се разширяват до максимални стойности на TIR TIR(max), които показват повишаването на eNOS-транскрипцията. Стойностите ЕС50 на съотношенията на индуцираната транскрипция се определят графично като функция от концентрацията на съединението.
Ефектът на съединението с формула (I) върху eNOS-транскрипцията се потвърждава чрез втори опит на базата на детекция на eNOS-протеин. Първични човешки ендотелиални клетки от вена на пъпната връв (HUVEC) се изолират и култивират съгласно стандартна процедура. Сливащи се клетки се инкубират в присъствие на съединение с формула (I) в продължение на 18 часа и ефектът върху експресията на eNOS-протеин се определя по количествената процедура на Western с попивателна хартия. След инкубиране на съединение с формула (I), HUVEC се лизира в
03-400-02/ПБ
» · леденостуден лизисен буфер,’съдърж*ащ‘ 10 m’M Tris-HCl, pH 8.0, 1 % SDS и протеазни инхибитори. Лизатът се подлага на стандартна денатурираща полиакриламиден гел електрофереза и се попива от нитроцелулозни мембрани. При използване на специфични първични моноклонални антитела (Transduction Laboratories, UK) и белязани с алкална фосфатаза вторични антитела (Jackson Labs), ивицата от специфичен eNOS-протеин се визуализира и се определя количествено по метода на химиофлуоресцентна детекция.
За съединението с формула (I) се получава ЕС50 стойност от 0.8 μΜ, а стойността на TIR(max) е 4.10.
Животински модели
Всички експерименти с животни се провеждат при спазване на закона за защита на животните “German animal protection law” и на указанията за използване на експериментални животни, както са определени в Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health.
Животни и третиране (Опити A - С)
Използват се мишки с недостатъчност на АроЕ и eNOS (C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Всички опитни мишки са на възраст 10-12 седмици и тежат 22 до 28 g. Три дни преди провеждане на операцията мишките се разделят на 4 групи (ароЕ контрола, η = 10-12, ароЕ със съединение с формула (I), η = 10-12, eNOS контрола, η = 10-12, eNOS със съединение с формула (I), η = 10-12) и получават или стандартна за гризачите храна (съдържаща 4 % мазнини и 0.001 % холестерол, в следващото описание наречена плацебо група), или стандартна за гризачите храна + съединение с формула (I) (10 или 30 mg/kg дневно през устата).
03-400-02/ПБ • · ··
А Антихипертоничен ефект в Άροέ’ зашеме*тенй с удар мишки
Кръвното налягане на мишки в съзнание се определя при използване на система от компютизиран маншет на опашката
За съединението с формула (I), след 4 месечно третиране на мишки с АроЕ недостатъчност се наблюдава значително (р<0.05) понижаване на кръвното налягане в групата, получаваща 30 mg/kg дневно от съединението, в сравнение с групата третирана с плацебо (92 ± 5 mmHg спрямо 115 ± 2 mmHg). При същото дозиране не се наблюдава понижаване на кръвното налягане след третиране на мишки с eNOS недостатъчност в продължение на 4 седмици.
В Инхибиране на формиране и атерогенезис на неоинтима (маншет на бедрена артерия)
След третиране на мишки с АроЕ недостатъчност в продължение на 3 дни със съединението с формула (I) (10 mg/kg дневно, пресовано в храната), животните се анестезират чрез интраперитонеално инжектиране на пентобарбитал (60 mg/kg), последвано от интрамускулно инжектиране на ксилазин (2 mg/kg) и около бедрената артерия се слага маншет по начина, описан от
Moroi et al., (J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998). Накратко, прави се дисекция на лявата бедрена артерия. Около артерията са поставя не-запушващ 2.0 mm полиетиленов маншет, направен от РЕ-50 тръба (вътрешен диаметър 0.56 mm, външен диаметър 0.965 mm, производство на Becton Dickinson, Mountain View, Са) и се свързва на място с два 7-0 шева. Дясната бедрена артерия се изолира от окръжаващата я тъкан, но не се слага маншет. Третирането със съединение с формула (I) продължава 14 дена след хирургическата намеса. След това животните се умъртвяват. Аортата се взема за определяне на васкуларната eNOS експресия чрез количествено
03-400-02/ПБ • · ·· * * · · · · · · · ··· ♦·· ·· 4 ·· определяне по Western с попивателна хартия. Отделят се и двете бедрени артерии, фиксират се в формалин и се поставят в парафин. От покритата с маншет част на лявата бедрена артерия се отрязват 20 напречни отрязъка (10 pm) и от съответния сегмент на дясната артерия. Отрязъците се подлагат на стандартно оцветяване с хематоксилин и еозин. Прави се морфометричен анализ при използване на компютърна програма за изобразителен анализ (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). За всеки от отрязъците се определя зоната на лумена, неоинтимата и средния мускулен слой. При това, неоинтимата се определя като площта между лумена и вътрешния еластичен слой, а средният мускулен слой се дефинира като площта между вътрешния и външния еластичен слой. Съотношението между площта на неоинтимата и площта на средния мускулен слой се изразява като съотношение неоинтима/среден мускулен слой.
Съединението с формула (I) редуцира формирането на дезадаптивна неоинтима чрез фактор от 2, понижаващи неоинтимата до съотношение на средния мускулен слой от 0.39 ± 0.07 в групата, получила плацебо, до 0.170 ± 0.04 в групата, С получила съединението. Успоредно с това, васкуларната eNOS експресия се повишава с фактор 2.1. При подобни опити не се демонстрира ефект от прилагането на съединение с формула (I) след третиране на мишки с eNOS недостатъчност, вместо на АроЕ зашеметени с удар мишки.
С Предпазване от формиране на атеросклеротични плаки при хронично третиране
Мишки с АроЕ недостатъчност се третират в продължение на седмици със съединение с формула (I), пресовано в храната и накрая се убиват. Аортите се отстраняват от всяка мишка,
03-400-02/ПБ ······ ·· · ·· ·· фиксират се в формалин и се поставят в парафин. Измерва се образуването на плаки чрез формиране на липидно увреждане в аортата (от аортната дъга до диафрагмата) и анализът се провежда чрез маслено червено О оцветяване. За количествено отчитане на ефекта на съединението върху васкуларната eNOS експресия при този опит се използва бедрената артерия.
Установява се, че съединение с формула-(1) съгласно изобретението понижава значително образуването на плаки (5.2 ± 1 %, спрямо 13.3 ± 2.6 в групата, получила плацебо, стойност от общия размер на плаките в % спрямо общата повърхност). Установява се, че васкуларната eNOS експресия се е увеличила 1.75 кратно в третираната група.
D Подобряване на коронарната функция в болни мишки с АроЕ недостатъчност
В този опит се използват възрастни диви мъжки мишки от вида C57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) и мишки c АроЕ недостатъчност (C57BL/6J, фон, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) на възраст 6 месеца и с тегло 28 до 36 g. Мишките се разделят на 3 групи (C57BL/6J, η = 8, ароЕ контрола, η = 8, ароЕ със съединение с формула (I), η = 8) и получават в продължение на 8 седмици или стандартната храна за гризачи (съдържание на 4 % мазнини и 0.001 % холестерол) или стандартна храна за гризачи + съединение с формула (I) (30 mg/kg дневно р.о.).
Мишките се анестезират с натриев пентобарбитон (100 mg/kg
i.p.) и сърцата се изваждат бързо и се поставят в леденостуден перфузионен буфер. На аортата се слага канюла и се свързва с перфузионен апарат (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany), който се стартира незабавно при константно перфузионно налягане от 60 mm Hg. Сърцата се подлагат на
03-400-02/ПБ ··· ··· ·· · ·· ·,* перфузия по ретрограден начин с модифициран оикарбонатен буфер на Krebs, уравновесен с 95 % О2 и 5 % СО2 и се държат при температура 37.5°С.
Скосена малка тръба (РЕ 50) се пуска през пулмонарната вена в левия вентрикул и се издърпва през вентрикуларната стена, закрепена във върха чрез прорязания край и свързана към микроманометър с накрайник (Millar 1.4 Frenc-h). На лявото предсърдие (атриум) се слага канюла през същата пулмонарна вена и сърцето се превключва към работен режим с константно предварително натоварващо налягане от 10 mm Hg и следващо натоварващо налягане от 60 mm Hg. Изходящият поток от аортата
и входящият поток в атриума се измерват непрекъснато при използване на ултразвукови проби от потока (HSE/Transonic Systems Inc.). Коронарният поток се изчислява като разлика между атриалния поток и аортния поток. Всички хемодинамични данни се преобразуват в цифров код при скорост на взимане на проба от 1000 Hz и се записват с PC, при използване на специализиран софтуер (HEM, Notocord).
Сърцата се оставят да се стабилизират за 30 минути. Всички функционални хемодинамични данни се измерват при постоянни условия и при обемно налягане и при натоварващо налягане.
Лявата вентикуларна функционална крива се конструира чрез вариране на предварителното натоварващо налягане. За получаване на кривата за предварително натоварване, крайното натоварване се поставя на 60 mm Hg, а предварителното налягане се нагласява стъпалообразно със стъпка от 5 mmHg, в обхват от 5 до 25 mmHg. Сърцата се оставят да се стабилизират при базисни условия между натоварване чрез налягане и обемно натоварване.
03-400-02/ПБ «···
J..19 :
• «·« *
• · * · · ··· ··· ·! ·♦ ··
Изолирани сърца от животни с АроЕ недостатъчност се поставят в нисък коронарен поток в това устройство, като се прави сравнение с диви мишки от тип С57В16 (3.6 ml/min спрямо 4.95 ml/min). Третирането на животните с АроЕ недостатъчност със съединение с формула (I) съгласно изобретението повишава коронарния поток до 5 ml/min в сравнение с нивата на незаболялите диви мишки. Съединението с формула (I) подобрява също зависещия от предварително натоварване коронарен поток и
понижава честотата на вентикуларните аритмии, като индикатор на анти-исхемична ефикасност.

Claims (6)

1. Използване на 4-флуоро-И-индан-2-илбензамид с формула (I) (I) за производство на медикамент за стимулиране на експресията на ендотелиална NO синтаза.
2. Използване на 4-флуоро-№-индан-2-илбензамид за производство на медикамент за лечение на кардиоваскуларни заболявания, стабилна или нестабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, ангина на Prinzmetal, акутен коронарен синдром, декомпенсация на сърцето, инфаркт на миокарда, тромбоза, оклузия на периферната артерия, ендотелиална дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелиално увреждане след РТСА, хипертония, първична хипертония, пулмонарна хипертония, вторична хипертония, реноваскуларна хипертония, хроничен гломерулонефрит, еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия, диабет или диабетни усложнения, нефропатия, ретинопатия, ангиогенезис, бронхиална астма, хронична бъбречна недостатъчност, цероза на черния дроб, остеопороза, или за понижаване на кардиоваскуларния риск при жени след менопауза или след вземане на контрацептиви.
3. Използване съгласно претенции 1 и 2, при което медикаментът е за лечение на ендотелиална дисфункция, хипертония, коронарна болест на сърцето, стабилна ангина пекторис, усложнения от диабет или атеросклероза.
03-400-02/ПБ :···91 .··.···: .··.···:
• <* · X 1 · “ · · · · · • · ft · · · ft ft ft ft • · ft·· ft··· ··· ··· ·· « ftft ··
4. Фармацевтичен препарат за стимулиране на експресията на ендотелиална NO-синтаза, характеризиращ се с това, че съдържа ефективна доза от 4-флуоро-14-индан-2-илбензамид и фармацевтично приемлив носител.
5. Фармацевтичен препарат за лечение на кардиоваскуларни заболявания, стабилна или нестабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, ангина на Prinzmetal, акутен коронарен синдром, декомпенсация на сърцето, инфаркт на миокарда, тромбоза, оклузия на периферната артерия, ендотелиална дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелиално увреждане след РТСА, хипертония, първична хипертония, пулмонарна хипертония, вторична хипертония, реноваскуларна хипертония, хроничен гломерулонефрит, еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия, диабет или диабетни усложнения, нефропатия, ретинопатия, ангиогенезис, бронхиална астма, хронична бъбречна недостатъчност, цероза на черния дроб, остеопороза, или за понижаване на кардиоваскуларния риск при жени след менопауза или след вземане на контрацептиви, характеризиращ се с това, че съдържа ефективна доза от 4-флуоро-Х-индан-2-илбензамид и фармацевтично приемлив носител.
6. Фармацевтичен препарат съгласно претенции 4 или 5, характеризиращ се с това, че е под формата на хапчета, таблети, таблети с лаково покритие, таблети със захарно покритие, гранули, твърди или меки желатинови капсули, водни, алкохолни или маслени суспензии, сироп, емулсия или суспензия, супозитории, разтвор за инжектиране или инфузия, мазило, тинктура, спрей или трансдермална терапевтична система, спрей за назално приложение, аерозолна смес, микрокапсули, имплантант или биела.
BG107994A 2001-02-13 2003-07-15 4-флуоро-n-индан-2-ил бензамид и използването му като фармацевтично средство BG66065B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01102852 2001-02-13
PCT/EP2002/001443 WO2002064146A1 (en) 2001-02-13 2002-02-12 4-fluoro-n-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107994A true BG107994A (bg) 2004-08-31
BG66065B1 BG66065B1 (bg) 2011-01-31

Family

ID=8176423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107994A BG66065B1 (bg) 2001-02-13 2003-07-15 4-флуоро-n-индан-2-ил бензамид и използването му като фармацевтично средство

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6617359B2 (bg)
EP (1) EP1361882B1 (bg)
JP (1) JP4317689B2 (bg)
KR (1) KR101017531B1 (bg)
CN (1) CN100553631C (bg)
AT (1) ATE344669T1 (bg)
AU (1) AU2002253009B2 (bg)
BG (1) BG66065B1 (bg)
BR (1) BR0207178A (bg)
CA (1) CA2437966C (bg)
CY (1) CY1106278T1 (bg)
CZ (1) CZ20032154A3 (bg)
DE (1) DE60215919T2 (bg)
DK (1) DK1361882T3 (bg)
EE (1) EE05302B1 (bg)
ES (1) ES2274025T3 (bg)
HK (1) HK1062140A1 (bg)
HR (1) HRP20030646A2 (bg)
HU (1) HUP0302845A3 (bg)
IL (2) IL157208A0 (bg)
MX (1) MXPA03006841A (bg)
MY (1) MY135778A (bg)
NO (1) NO333522B1 (bg)
NZ (1) NZ527469A (bg)
PE (1) PE20020884A1 (bg)
PL (1) PL363452A1 (bg)
PT (1) PT1361882E (bg)
RS (1) RS51645B (bg)
RU (1) RU2308946C2 (bg)
SI (1) SI1361882T1 (bg)
SK (1) SK286513B6 (bg)
TW (1) TWI241190B (bg)
WO (1) WO2002064146A1 (bg)
ZA (1) ZA200305412B (bg)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020870A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
SI1554240T1 (sl) 2002-10-21 2009-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Substituirani tetralini in indani in njihova uporaba
WO2004047743A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Bristol-Myers Squibb Company 1-aryl-2-hydroxyethyl amides as potassium channel openers
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
DE602004011348T2 (de) * 2003-07-03 2009-01-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Indanderivate als muscarinrezeptoragonisten
WO2005018620A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Cell Center Cologne Gmbh Use of nitric oxide synthase (nos) cofactor for the treatment of sexual dysfunction
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
CA2545584C (en) * 2003-11-17 2012-10-23 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders
AR048931A1 (es) 2004-04-21 2006-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis
EP1845952A2 (en) * 2004-11-17 2007-10-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin
EP1814553A4 (en) 2004-11-19 2009-10-28 Childrens Hosp Medical Center GTPASE INHIBITORS AND THEIR USE IN CONTROLLING PLATELET HYPERACTIVITY
US20060185492A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Francois Chianese Shoulder bushing for saw blades
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
US7795101B2 (en) * 2006-04-03 2010-09-14 United Microelectronics Corp. Method of forming a MOS transistor
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
KR101349187B1 (ko) * 2006-12-05 2014-01-10 (주)아모레퍼시픽 지방대사 이상질환의 치료 및 예방용 약학 조성물
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
US20160169868A9 (en) * 2007-05-24 2016-06-16 Calcimedica, Inc. Calcium channel proteins and uses thereof
CN101888829A (zh) * 2007-10-09 2010-11-17 诺瓦提斯公司 缬沙坦的药物制剂
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR101813931B1 (ko) 2010-06-30 2018-01-02 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Sgc 자극제
WO2012064559A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9216178B2 (en) 2011-11-02 2015-12-22 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin
CA2861804C (en) 2011-12-27 2021-10-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl,3(pyrimidin-2-yl)substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CN110016020B (zh) 2013-03-15 2022-07-26 赛克里翁治疗有限公司 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物
JP2016540017A (ja) 2013-12-11 2016-12-22 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激物質
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
US10844064B2 (en) 2014-09-17 2020-11-24 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
BR112019000293A2 (pt) 2016-07-07 2019-04-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. formas sólidas de um estimulador de sgc
CN114736240A (zh) 2016-07-07 2022-07-12 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激剂的磷前药

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
WO2000003746A2 (en) 1998-07-14 2000-01-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
AUPP891299A0 (en) * 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
CA2410597A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Also Published As

Publication number Publication date
IL157208A0 (en) 2004-02-19
HRP20030646A2 (en) 2005-06-30
EP1361882A1 (en) 2003-11-19
US6617359B2 (en) 2003-09-09
CY1106278T1 (el) 2011-10-12
HUP0302845A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302845A3 (en) 2005-11-28
NO20033546D0 (no) 2003-08-11
PE20020884A1 (es) 2002-11-25
US20050054729A1 (en) 2005-03-10
JP4317689B2 (ja) 2009-08-19
DE60215919T2 (de) 2007-05-31
PL363452A1 (en) 2004-11-15
CN1496264A (zh) 2004-05-12
EE200300368A (et) 2003-10-15
SI1361882T1 (sl) 2007-02-28
EP1361882B1 (en) 2006-11-08
HK1062140A1 (en) 2004-10-21
BG66065B1 (bg) 2011-01-31
PT1361882E (pt) 2007-01-31
US20040019114A1 (en) 2004-01-29
RU2308946C2 (ru) 2007-10-27
CA2437966A1 (en) 2002-08-22
US20030022939A1 (en) 2003-01-30
TWI241190B (en) 2005-10-11
EE05302B1 (et) 2010-06-15
CZ20032154A3 (cs) 2004-05-12
SK10112003A3 (sk) 2004-01-08
BR0207178A (pt) 2004-03-30
RS51645B (en) 2011-10-31
WO2002064146A1 (en) 2002-08-22
RS61703A (en) 2006-12-15
DE60215919D1 (de) 2006-12-21
US7202278B2 (en) 2007-04-10
AU2002253009B2 (en) 2006-09-14
NZ527469A (en) 2005-04-29
MY135778A (en) 2008-06-30
MXPA03006841A (es) 2003-11-13
KR20030074809A (ko) 2003-09-19
DK1361882T3 (da) 2007-03-12
NO20033546L (no) 2003-09-24
NO333522B1 (no) 2013-07-01
ATE344669T1 (de) 2006-11-15
ES2274025T3 (es) 2007-05-16
CA2437966C (en) 2011-06-14
SK286513B6 (sk) 2008-12-05
ZA200305412B (en) 2004-09-02
JP2004518713A (ja) 2004-06-24
US6812253B2 (en) 2004-11-02
IL157208A (en) 2009-09-22
KR101017531B1 (ko) 2011-02-28
CN100553631C (zh) 2009-10-28
RU2003127750A (ru) 2005-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107994A (bg) 4-&#34;л&#34;оро-n-индан-2-илб...нзамид и използван...&#39;о м&#34; ка&#39;о &#34;арма-...в&#39;и-но &#39;р...д&#39;&#39;во
JP5618548B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびそれらの薬剤としての使用
AU2002253009A1 (en) 4-fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
JP5618547B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］アジンおよびそれらの薬剤としての使用
NO330011B1 (no) Acylerte heteroarylkondenserte sykloalkenylaminer og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske midler,samt farmasoytisk preparat inneholdende minst en slik forbindelse
JP2010285455A (ja) 高血圧及び心不全を減少させる方法
PL210930B1 (pl) Acylowane arylocykloalkiloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środka leczniczego
US8168665B2 (en) Substituted 2-phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
WO2018130207A1 (zh) 4,4-二苯基哌啶类化合物或其可药用盐、药物组合物及用途