TWI241190B - 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical - Google Patents

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1241190 五、發明説明（

(I) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成酶(_、N〇s_m)屬於三種同功酶之一 可㈣氧化精胺酸而製造—氧化氮(N〇)，内皮性 ，的NO在多種關鍵性心血管機制中非常重要，其具有 =官，張效應及抑制血彳、板轉、自血球_至内皮及複 衣血管内膜平滑肌細胞。 内皮NO合成酶同時可在轉錄及轉錄後層次進行生理 及病理调即，已經存在於内皮之酶可經由特定胺基酸之磷 Ml作用而進行麵相關及與舞無關的活化作用，但也可 經由直接與特定蛋白質之相互作用，此之刺激物”通常是 短暫的NO槪，是細胞外精賊、^碌激素及經由血 ，流動(剪域、力)_在时，表蚊賊刺激， 後者 遷導致在轉錄層次調節eN〇s，因此例如 et al. (Circ.

Research 74 (1994) 349-353)可經由運動訓練及增加與其相 關的剪切應力而得到明顯增加ecN〇S。 在轉錄後層次之調節是否與活體有關未經明白地證實 ，因此，例如用藥高精胺酸劑量後，只是在冠狀心臟病的 病人中短暫改良與内皮相關的血管舒張作用。 本紙張;^適用中國囷家)从胁（210χ297公產 1241190 ίο 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（>) 反之，eNOS病人的上調節作用之重要性被科學性地 接受，因此，有發現可以證明HMG-CoA還原酶抑制劑西 瓦司他丁(simvastatin)除了降低脂質以外也可以在活體内 增加eNOS表達之保護性質(Endres et al.，Proc. Natl. Acad. Sd. USA 95 (1998) 8880-8885)，還已知在日本人口中，在 eNOS基因的5 側翼區域之單點突變(“eN〇s促進劑，，)及降 低與其相關的eNOS基因轉錄率，是與冠狀痙攣風險之增加相關(Nakayama et al” Circulation 99 (1999) 2864-2870)。 因此目前的假設是eNOS調節作用之轉錄及轉錄後機 制是嚴重地分佈在多種疾病中，尤其是在心血管疾病，即 使在多種心血管疾病之非常早期階段中，也可在血管内皮 中有此種功能障礙而導致生物活性N〇之不足，其顯示成 可測量的病理及形態變化之疾病發展，因此，’在'早'期動脈 ，樣化形成之重要階段是加速降_朗〇釋放，例如低、 始、度脂蛋白脂氧化作用、在血管内膜單核細胞之募华及、、少 ，、歧管峨細胞之增生作用，動脈粥樣化形成之結果匕 是在血官内形成斑片，其可經由減小剪切應力而導致 步朗〇釋放及進—步惡化病理，因為内皮n〇 二張劑，其降低經常也導致高血其可成 立的風險因子並造成進一步的器官傷害。 MO摆^此，轉這麵病之1賴向目標是經由增加内虎 在先〜止此事件鏈，錢管_翻轉移實驗中 在先収傷的血管巾過量釋放N〇合鱗， 上述發展且因此是此趨向的正確性之證明(^職⑽^ 請 閱 讀 背 面 3 裂 頁 訂 1241190 A7 ----B7 _ 五、發明説明（> )

Hum· Gene Ther. 11 (2〇〇〇) 1329)。 文獻中揭示部份低分子量的化合物可在細胞培養液中 導致對eNOS轉錄作用及表達之直接效應，但是已經提到 的司他丁(statins)是目前在活體内以副作用顯示此增加 5 eNOS之唯一物質，但是從此類物質的副作用之已知範圍 ，在毒理學上不會造成問題的劑量下，不了解此效應可存 在之程度。

Liao et al.在WO 99/47153及WO 00/03746揭示 rhoGTPase抑制劑及影響肌動蛋白細胞骨架的組織作用之 10藥劑用於在内皮細胞中增加eNO S及用於治療多種疾病例 如中風或肺高血壓之用途，但是沒有指出達成此用途之特 定方式。 因此，對於在内皮細胞中上調節eNOS表達之藥劑存 在強烈的需求，本發明之目的是提供顯示此能力之化合物 15 ° 4 經由使用根據式⑴之4-氟-N-氫茚-2-基笨醯胺 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 生產樂劑用於刺激表達内皮NO合成酶而達成此目的。 此目的也可經由含有效劑量之4-氟-N-氫茚-2-基苯醯 _5〜 本紙張歧適财 1241190

胺及藥學上可接㈣細之醫齡成物驗刺激表達内皮 NO合成酶而達成。 因此本發明包括使用根據式⑴化合物之全部溶劑化劑 ，例如水合物、與醇類之加成物、式(I)化合物之活性代謝 5物、以及含生理上可耐受及可分解的基之式⑴化合物之代 谢物及丽驅藥，例如酯類、醯胺類及化合物其中在式①之 =基被N-烷基例如N_甲基或队酿基例如队乙酿基或队精 胺酿基取代，包括在存在於N邊基之官能基上形成的藥 學上可接受的鹽類。 一 1 〇 一 WO 00/51970揭示4-氟善氫節-2-基苯_安之生產及作 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為藥劑之用途，此化合物具有強烈的膽驗能活性且可用於 治療及/或預防哺乳動物之中樞神經系統疾病，更確定地、 說是失憶症、癡呆症例如老年癡呆症、阿爾茲海默氏療呆 症、與多種疾病相關的癡呆症例如腦血管癡呆症、腦創傷 15後的癡呆症、由於腦腫瘤之癡呆症、由於慢性硬腦膜下2 腫之癡呆症、由於常壓腦積水之癡呆症、腦膜炎後之癡呆 症、巴金森氏症型癡呆症等，此化合物預期可作為精^ 裂症、抑_、中風、頭傷害、尼古丁戒除、㈣傷害： 焦慮症、頻尿、尿失禁、肌強直性營養不良、注意力^乏 20過動症、過度白日睡眠(發作性睡眠)、巴金森氏^或自閉 症之醫療及/或預防藥劑，WO 00/51970沒有揭示戋建蟻4 氟氫茚-2-基苯醯胺用於上調節表達1^(>合成酶之用途 ，尤其是聽治療心血管疾病、安定及不安定的心絞 冠狀心臟病、Prinzmetal絞痛、急性冠狀徵候群、心臟衰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1241190

五、發明説明（多 二:肌梗基、中風、血栓形成、末梢動脈閉合症、内皮 宝月匕^氣動脈粥樣硬化症、再閉合、PTCA後的内皮傷 二、:血壓、原發性高血壓、肺高血壓、繼發性高血壓、 s血官局血壓、腎血管慢性血管球性腎炎、勃起障礙、心 律^正、糖尿病或糖尿病併發症、腎病變、視網膜病變、 血官生成、支氣管氣喘、慢性腎衰竭、肝硬化、骨質疏鬆 症、限制性記憶表現、限制性學習能力，或降低停經後或 服用避孕藥的女性之心血管風險。 根據式(I)之化合物可從文獻中已知的2_氫茚基胺製備 10 ，在自由態鹼或其鹽類形式下之2-氫茚基胺可與4-氟苯甲 醯氣在鹼例如三乙胺存在下反應，此反應通常是在溶劑例 如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二畤烷中進行，且較宜在 室溫下進行。或者是，根據式(I)之化合物可得自該2-氫茚 基月女與4-氟本甲酸在驗例如二異丙基乙基胺存在下，及使 15用適當的偶合劑例如碳化二亞胺、HATU或TOTU之偶合 反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於合成根據式(I)之化合物之其他反應為熟諳此藝者 所了解或熟知且可根據或類似於、文獻中揭示之方法在標·準 情形下進行，例如在Houben-Weyl，Methoden der 20 Organishchen Chemie (Methods of Organic Chemistry),

Thieme-Verlag，Stuttgart 或Organic Reactions，John Wiley &

Sons，New York,如果需要時，式⑴化合物可經由慣用的 純化方法純化，例如經由再結晶法或層析法，用於製備式 (I)化合物之起始化合物疋可得自商業化供應或可根據或類 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X29*7公釐） 1241190 五、發明説明（6) 5 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 似於文獻中揭示之方法製備。 式⑴化合物可用於上調節 於治療錄雜之麵錢化· 包括各疾病之治如及預防。&在柄明文中，治療 化合物⑴治療之疾病實例包括心血管 ^病例不安定如_、雜心臟病、 1ηΓΓΓ攣)、急性冠狀徵候群、心臟衰竭、心肌 :、虫、▲才王形成、末梢動脈閉合症(PAOD)、内皮 動脈粥樣硬化症、再閉合、pTcA後的内皮傷 口、冋血杜括原發性高血壓、肺高血壓及繼發性高血壓 (、^官⑽壓、腎婦慢性血管雜腎炎)、勃起障礙、 不整’及降低停轉或腳群藥的女性之心血管風 險。 化曰物(I)還可用於治療及預防糖尿病與糖尿病併發症 病變、視網膜病變)、血管生成、支氣管氣喘、慢性腎 衰竭、肝硬化、骨質疏鬆症、限制性記憶表現或限制性學 習能力。 車父佳的適應症是安定的心絞痛、冠狀心臟病、高血·壓 、内皮功能障礙、動脈粥樣硬化症及糖尿病併發症。 根據式(I)之化合物也可結合其他醫藥活性化合物使用 ’較仏的化合物是可增強根據式(I)化合物之效應，此種化 合物之實例包括：司他丁； ACE-抑制劑；ATI-拮抗劑； 精胺酸酶-抑制劑；PDEV-抑制劑；Ca-拮抗劑；α-阻斷 劑’ yS-阻斷劑；美地馬士(metimaz〇l)及類似化合物；精 本紙張纽適用巾g|g家轉（CNS ) A4^ ( 21QX297公釐） 1241190 A7 五、發明説明（ ^; _命，«是維他命C及維他命 身或=之活性化合物，可在本 動物，且尤mi r樂至動物，較宜是哺乳 „ ’、犬、，本發明之另一個主題是醫藥|y亦仏 :樂組成物)’其中含有效劑量之式(I)化合物及藥學 1 可接受的载劑，也就是一或多 與 :、予上 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2加劑，該醫藥製劑是用於y數表達内^^質 且尤其是用於醫療及預防上述徵候群之藥劑。成酶 根據本發明之_可口服用藥，例如是丸劑、 塗漆片劑、糖衣片劑、粒劑、硬及軟質明膠膠囊劑ς性 、醇系或雕溶液、轉劑、乳誠料液之、 腸用藥，例如是栓劑之形式，也可不經腸道進行用ι例 如皮下、肌_或靜脈内以用於注射或灌注之溶液形 行，其他合適的用藥形式是例如經皮或局部用藥，例如 軟貧、S请、儒贼經m魏κ或在鼻 或氣溶膠混合物之形式例如微職、植人物或桿劑下吸二 用藥’較㈣用藥形式是決定在'例如治療之疾病及 度。 /、 式⑴化合物在醫藥製劑中的量通常是每劑量從0.2至 8〇〇毫克，較宜從〇·5至500毫克，尤其是從〗至2〇〇毫克， 但疋決定於醫藥製劑之麵其也可更高，此醫藥製劑通常 含0.5至90重量％之式⑴化合物，製備此醫藥製劑可^本 身已知之方式下進行，關於此點，式⑴化合物以及—或多 〜9-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1241190 五、發明説明（纪） 或添加劑(或辅助_，且 物，$成醫療或預防活性之醫藥活性化合 物醫斜作:劑^形式或給藥形式，然後在人類或動 5 劑==片劑、糖衣片劑及硬及軟質明膝膠囊 之3 _，驗鮮卿膠囊劑及检劑 壞、半固體及液體多元醇類、天然或 10 糖激劑之合備/谷液例如用於注射之溶液、乳液或 乙醇θ甘列如水、生理氯化鈉溶液、醇類例如 i物ΐΐ、^_、嚴糖、轉化糖、葡萄糖、甘露醇 凌mm你東賴式(1)化合物並制所得的冷 二=物，例如用於製備用於注射或灌注之製劑，用於微 之 15 =ί、。植入物或桿劑之合適載劑是例如乙醇酸及乳酸 除了化合物⑴及載劑以外，此醫藥製劑也可含添 、例如填充劑、分解劑、黏著劑、乳化劑、㈣劑、安定 二1、乳化汰ν分散劑、防腐劑、甜化劑、染劑、調味劑· 20 芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、溶解劑、用 於達到沈積效應之藥劑、用於改變滲透壓力之鹽類、勹 劑或抗氧化劑。 I、、匕又 式(I)化合物之用藥量是決定於個別情形，且通常根沪 個別情形調整使達到最佳化效應，據此，其決定於需要= 療的疾病之本質及嚴重度，以及需要治療的人類或動物^ 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 1241190 A7 ______ B7_ 五、發明説明^ ；—〜 性別、年齡、體重及個別回應、化合物⑴之作用期間、治 療是急性或慢性或預防、除了式⑴化合物以外是否用藥= 他活性化合物，通常，每日給藥量約0.01至100毫克/公斤 ，主較宜是0.1至10毫克/公斤，尤其是〇·3至5毫克/公斤(在各 5情形是毫克每公斤體重)合適用藥至體重約75公斤之成人" 使得到所要的結果，每曰給藥量可以在單次劑量下用藥， 特別當大量用藥時，可以分成數個例如二、三或四個ί立 給藥量用藥，在部份情形下，決定於個別回應，可能需要 向下或向上偏離給定之每曰給藥量。 10 根據式(1)之化合物也可用在上述之外的其他目的，非 限制性的實例包括診斷目的，作為生化工具之用途，及作 為製備其他化合物例如醫藥活性化合物之中間物。 現在將在下列實例中說明本發明： 實例： 15 4_氟^氫茚基苯醯胺之製備’ 將43.70克(258莫耳)的2-胺基氫節鹽酸鹽及幻43克 (528莫耳)的三乙胺與250毫升四氫呋喃混合，加入42 89克 (270莫耳)的乇氟笨甲醯氯，並帶混合物在室溫攪掉]小日寺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然後將所得的混合物倒入冰/HC1-混合物，將所得的 沈澱物過濾，用NaHCOr溶液及水清洗並在真空乾燥，將 粗產物從甲醇結晶，得到47.8克(73%)之白色晶狀產物。 熔點：167它 MS: M+H+: 256.1 〜11〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇><297公楚） 1241190 A7 B7 五、發明説明（/«> ) W-NMR (300 MHz，d6-DMSO): 2·96 (dd，2H，H1/H3)，3·25 (dd，2H，H3/H1)，4·70 (六裂峰，1H，H2)，7.12-7.19 (m，2H， H4, 7/5,6)，7.20-7.28 (m，2H，H5,6/4,7)，7·30 (t，2H，H3，，5，)， 7.95 (dd，2H，H2’，6·，)，8.68 (d，1H，NH)。 5 測量eNOS轉錄作用之活化作用 根據洋細揭示在Li et al· Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene' Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637測量eNOS轉錄作用之活化作用。 10 簡要地說，將eNOS基因之起始密碼子之3,5kB長片 段5’複製、序列化並複製在螢火蟲螢光素酶表達質體以監 測eNOS促進劑經由報告者(reporter)基因活性之活化作用 ，穩定轉染及表達此促進劑-報告者構造之人類内皮細胞 系用於化合物測試，將鈿胞用化合物(I)培養18小時。 4 »

15 先將化合物溶解在無菌DMSO中，容許0.5% DMSO 在完成介質中的最終濃度，根據製造商的說明，使用標準 螢光素酶測試系統(Promega，Cat. No E150)測量報告者基 因表達在這些細胞之誘發作用，在用化合物(I)培養的細胞 之螢光素酶誘發作用與單獨用溶劑培養者比較，兩種活性 20 之比例(轉錄誘發比例，TIR)繪製成化合物濃度之函數， 通常，比例是1之在低濃度之TIR值表示無化合物效應， 且延伸至最大TIR值TIR^x)表示增加eNOS轉錄作用，從 圖形決定是化合物濃度函數之轉錄誘發比例之EC5G值。 化合物(I)在eNOS-轉錄作用之效應在根據eNOS蛋白 〜12〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241190 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（// ) 質偵測之第二個測試法中證實，根據標準發法將原發性人 紐靜脈索内皮細胞(HWEC)分離並培養，將融合的細 胞用化合物(I)培養丨8小時並經由定量西方印潰法測定在 eNOS蛋ό質表達之效應，經化合物⑴之培養後，將 5腳^(：溶解在含10毫莫耳濃度1^肥，阳8〇1%观 及蛋白酶抑制劑之冰冷溶解緩衝液中，將細胞溶解產物進 行標準變性聚丙烯醯胺膠電泳並吸乾至硝基纖維素膜，使 用特疋原舍性單克隆抗體(Transducti〇n Laboratories，UK) 及鹼性磷酸酶標示的繼發性抗體(Jacks〇nLabs)，目視到特 10定eNOS蛋白質頻帶並根據化學螢光偵測法定量。 對於化合物(I)，EC%值是0.8微莫耳濃度，了丨&⑺叫值 是 4.10。 動物模式 全部動物實驗是根據德國動物保護法及US National 15 Institutes of Health 的 the Guide for ihe Care and Use of

Laboratory Animals提供的用於實驗動物之指引進行。 動物及治療(實驗A-C) 使用Αρς>Ε及eNOS缺乏的个白氣(C57BL/6J本底，· Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)，全部動物之年齡是 20 10-12週且體重是22至28克，手術前3天將小白鼠分成4組

(apoE對照組，n=10-12; apoE及化合物(I)，n=10-12; eNOS 對照組，n=10-12; eNOS及化合物(I)，n=KM2)並接受標準氣 類食物(含4%脂肪及0.001%膽固醇；在下文中稱為安慰 劑組)或標準鼠類食物+化合物(1)(10或30毫克/公斤，口服 〜13〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2!〇><297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241190 A在ApoE壓倒性的小白鼠之抗高血壓效應 使用電腦化的尾-掌打系統測量有知覺的小白鼠之血 壓。 5 對於化合物⑴，APoE缺乏的小白鼠經4個月治療後， 在3〇毫克/公斤/天組之血壓明顯(p<〇〇5)低於安慰劑治療組 (92±5耄米汞柱對115±2毫米汞柱)，在6〜〇8缺乏的小白氟 類似給樂經4週治療後沒有觀察到血壓下降。 B抑制神經血管内膜形成及動脈粥樣硬化(股動脈環帶） 1〇 用化合物(I)治療ApoE缺乏的小白鼠經3天後(1〇毫克/ 公斤/天壓在食物中），在腹膜内注射戊巴比妥(6〇毫克/公 斤)將動物麻醉後經由肌肉注射甲苯噻嗉(2毫克/公斤)並根 據Moroi et al· (J Clin Invest. 101:1225-32, 1998)之揭示將環 γ放在股動脈周圍，簡要地說，將左股動脈解剖，將用 15 ΡΕ_50管(内徑0·56毫米，外徑0·965毫米，Becton

Dickinson，Mountain View，Ca)製成的非閉塞性2 〇毫米聚 乙烯環帶放在動脈周圍並用兩條7-〇縫線綁在該處，將右 股動脈從周圍組織分離但是沒有放置環帶，手術後用化合 物(I)持續治療14天，然後將動物殺死，取出主動脈經由二 20量西方印潰法測量血管NOS表達，兩個股動脈都採固 定在福馬林並埋入石蠟中，從左股動脈之環帶部份及從右 動脈之對應部份切下20個截面(1〇微米)，將截面進行標準 蘇木精及伊紅染色，使用鏡像分析電腦程式(LeicaQWin，

Leica Imaging Systems，Cambridge，GB)進行形態分析，對 〜14'

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1241190 A7 --——_ B7 五、發明湖（/; ) '~~" ~~ ；— 於各截面測量腔之區域、神經血管内膜及血管中層，關於 此點，神經血管内膜定義為腔與内彈性層之間的區域，且 血官中層定義為内與外彈性層之間的區域，神經血管内膜 區域與血官中層區域之比例表示為神經血管内膜/血管中 5 層比例。 化合物(I)在係數是2之下降低非適應性神經血管内膜 形成，降低神經血管内膜對血管中層比例從安慰劑組之 〇·39±0·07至化合物組之〇17〇±〇.〇4，同時，血管eN〇s表達 經由2.1之係數強化，使用eN〇s缺乏的小白鼠代替却沾壓 10 倒性的小白鼠無法顯示化合物⑴之效應。 C在慢性治療中預防動脈粥樣硬化斑形成 用壓在食物中的化合物(I)治療ApoE缺乏的小白鼠經 精16週且最後將其殺死，從各小白鼠取出主動脈，固定在 福馬林並埋入石蠟中，經由在主動脈之脂質傷害形成(從 15 主動脈弓至膈)並經由油紅Ο染色分析而測量斑形成，在 此實驗中使用股動脈定量各化合物在血管eNOS表if之效 應。 根據本發明之化合物⑴明轉地減少斑形成(5.2± 1 %才目 對於安慰劑組之13·3±2·6，以全部斑大小在總面積之百分 20 比值表示），在治療組發現血管eNOS表達是1·75倍上調節 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 D改進生病的ApoE缺乏的小白鼠之冠狀功能 在實驗中使用年老雄性野生型C57BL/6J小白鼠 (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld)及6個月大且體重是28 15〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241190 A7 _ B7 五、發明説明（岸） 至36克之aP〇E缺乏的小白f《C57BL/6J本底，Jack_

Laboratory，Bar Harbor，Me)，將小白鼠分成3 組(C57BL/6, n-8, apoE對組，n=8; apoE及化合物⑴，n=8)並接受標準 鼠類食物(含4%脂.肪及〇·〇〇ι%膽固醇)或標準鼠類食物+化 5 合物(I) (30毫克/公斤，口服）。 用戊巴比酮鈉(100毫克/公斤，腹膜内)將小白鼠麻醉 並快速取出心臟及放入冰冷的灌流緩衝液内，將主動脈插 管並連接至灌流裝置(HUGO SACHS ELECTRONICS， Freiburg，Germany)其在60毫米汞柱之固定灌流壓力下立即 10啟動，使用經由95%〇2及5%C〇2平衡化並維持在37.5°C之 改良Kreb碳酸氫鹽緩衝液在逆行方式下灌流心臟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將斜角化的小管(PE 50)經由肺靜脈通入左心室並拉 伸穿過心室壁，並經由凹槽端固定在頂點，並連接至尖 端-微量測壓計(Millar 1.4 French)，將左心房經由相同的肺 15靜脈插管並用1 〇毫米汞柱之固定前負荷壓力及6〇毫米汞柱 之後負荷壓力將心臟調至運作模式，使用超音波流動探針 (HSE/Transonic Systems Inc·)連續測量主動脈外流動 (outflow)及V房内流動(inflow)，根據心房流動及主動脈流 動之差異汁异冠狀流動，在1000 Hz之取樣速率下將全部 20血液動力學數據數位化並使用特殊軟體(HEM，N〇t〇c^d) 用PC記錄。 使心臟穩定30分鐘，在穩定狀態期間及體積_與壓力 負荷期間測量全部功能性血液動力學數據數。 經由改變前負荷壓力而建立左心室功能曲線，為了得 〜16, 1241190

到前負荷崎，雜貞荷奴在6Q絲絲且在5至25毫 未汞柱範圍内以5毫米汞柱階段調整前負荷，使心臟在壓力-及體積-負荷之間的基線情形下穩定化。 與C57B16野生型小白氣比較，從Ap〇E缺乏的動物分 離的心臟在此實驗中顯示較低的冠狀流動(Μ毫升/分鐘相 對於4·95宅升/分鐘)，根據本發明用化合物⑴治療八純缺 乏的動物可增加冠狀流動至5毫升/分鐘並與沒有生病的野 生型小白鼠相當，化合物⑴也可改進前負荷相關的冠狀流 動並降低發生心律不整而作為抗缺血效應之指示劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -纸 本 適 準 標 家 國 國 一嗜 7/> 29 (請先閲讀背面之注土思事項再填寫本頁)

Claims (1)

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六、申請專利範圍 專利申請案第91102292號 ROC Patent Appln. No. 91102292 修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(一） Amended Claims in Chinese - End (I) 5 (民國93年12月日送呈） (Submitted on December , 2004) 1. 一種供刺激内皮NO合成酶表現之藥劑，其係包含式 (I)之4-氟-N-氫茚-2-基苯醯胺 10

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 〇 2 · —種供治療心血嘗疾病、安定及不安定的心紋痛、冠 狀心臟病、Prinzmetal絞痛、急性冠狀徵候群、心臟衰 竭、心肌梗塞、血栓形成、末梢動脈閉合症、内皮功 能障礙、動脈粥樣硬化症、再閉合、PTCA後的内皮 20 傷害、高血壓、原發性高企壓、肺高血·壓、繼發性高 jk壓、腎血管高jk壓、腎jk管慢性血管球性腎炎、勃 起障礙、心律不整、糖尿病或糖尿病併發症、腎病變 、視網膜病變、企管生成、支氣管氣喘、慢性腎衰竭 、肝硬化、骨質疏鬆症、或降低停經後或服用避孕藥 25 的女性之心血管風險之藥劑，其包含4-氟-N-氫茚-2- 基苯醯胺。 3.根據申請專利範圍第1或2項之藥劑，其中該藥劑是 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 91012B-接 2 1241190 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 用於治療内皮功能障礙、高血壓、冠狀心臟病、安定 的心絞痛、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化症。 4_根據申請專利範圍第1或2項之藥劑，其中該藥劑係 用於治療不安定的心絞痛、急性冠狀徵候群、心臟衰 竭、心肌梗塞、血栓形成、末梢動脈閉合症、再閉合 、或PTCA後的内皮傷害。 5·根據申請專利範圍第1或2項之藥劑，其中該藥劑係 用於治療冠狀心臟病。 6·根據申請專利範圍第1或2項之藥劑，其中該藥劑係 用於治療心臟衰竭。 7· —種醫藥製劑，其係用於刺激表達内皮NO合成酶， 其中含有效量的4-氟氫茚-2-基苯醯胺及藥學上可 接受之載劑。 一種醫藥製劑，其係用於治療心血管疾病、安定及不 女疋的心絞痛、冠狀心臟病、prinzrnetai絞痛、急性冠 狀徵候群、心臟衰竭、心肌梗塞、血栓形成、末梢動 脈閉合症、内皮功能障礙、動脈粥樣硬化症、再閉合 、PTCA後的内皮傷害、高血壓、原發性高血壓'肺 高^壓、繼發性高血壓、腎血管高血壓、腎血管慢性 血管球性腎炎、勃起障礙、心律不整、糖尿病或ς尿 病併發症、腎病變、視網膜病變、血管生成支氣其 氣喘、慢性腎衰竭、肝硬化、骨質疏鬆症、或= ，或服用避孕藥的女性之心血管風險，該‘製人： 效量的4_氟喜氫節-2_基笨酿胺及藥學上可接^二 8· -19 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 1241190 A8 B8 C8 ' D8_ <、申請專利範圍 劑。 9.根據申請專利範圍第8項之醫藥製劑，其中該製劑係 用於治療内皮功能障礙、高血壓、冠狀心臟病、安定 的心絞痛、糠尿病併發症或動脈粥樣硬化症。 5 10.根據申請專利範圍第8項之醫藥製劑，其中該製劑係 用於治療不安定的心絞痛、急性冠狀徵候群、心臟衰 竭、心肌梗塞、血栓形成、末梢動脈閉合症、再閉合 、或PTCA後的内皮傷害。 11. 根據申請專利範圍第8項之醫藥製劑，其中該製劑係 10 用於治療冠狀心臟病。 12. 根據申請專利範圍第8項之醫藥製劑，其中該製劑係 用於治療心臟衰竭。 13. 根據申請專利範圍第7或8項之醫藥製劑，該醫藥製 劑之形式是丸劑、塗漆片劑、糖衣片劑、粒劑、硬及 15 軟質明膠膠囊劑、水性、醇系或油性溶液、糖漿劑、 乳液或懸浮液、栓劑、用於注射或灌注之溶液、軟膏 、酊劑、喷霧劑、經皮醫療系統、鼻喷劑、氣溶膠混 合物、微膠囊、植入物或桿劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）