RU2308946C2 - 4-фтор-n-индан-2-илбензамид и его применение в качестве фармацевтического агента - Google Patents

4-фтор-n-индан-2-илбензамид и его применение в качестве фармацевтического агента Download PDF

Info

Publication number
RU2308946C2
RU2308946C2 RU2003127750/15A RU2003127750A RU2308946C2 RU 2308946 C2 RU2308946 C2 RU 2308946C2 RU 2003127750/15 A RU2003127750/15 A RU 2003127750/15A RU 2003127750 A RU2003127750 A RU 2003127750A RU 2308946 C2 RU2308946 C2 RU 2308946C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
endothelial
compound
treatment
hypertension
disease
Prior art date
Application number
RU2003127750/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003127750A (ru
Inventor
Паулус ВОЛЬФАРТ (DE)
Паулус ВОЛЬФАРТ
Тери СУЗУКИ (US)
Тери СУЗУКИ
Рамалинга М. ДХАРАНИПРАГАДА (US)
Рамалинга М. ДХАРАНИПРАГАДА
Алена САФАРОВА (US)
Алена САФАРОВА
Армин ВАЛЬЗЕР (US)
Армин ВАЛЬЗЕР
Хартмут ШТРОБЕЛЬ (DE)
Хартмут Штробель
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2003127750A publication Critical patent/RU2003127750A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2308946C2 publication Critical patent/RU2308946C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению 4-фтор-N-индан-2-ил-бензамида формулы (I) в качестве фармацевтического агента для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, для лечения и профилактики ряда сердечно-сосудистых заболеваний (таких как стенокардия, острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, окклюзиивное заболевание периферических артерий, атеросклероз, рестеноз и т.д.), а также к фармацевтическим композициям того же назначения. Ранее соединение формулы (I) благодаря холинергической активности использовали для лечения заболеваний центральной нервной системы. Показано, что соединение формулы (I) повышало транскрипцию eNOS, достоверно снижало давление крови крыс с гиперлипопротеинемией, вдвое уменьшало патологическое образование неоинтимы, показало противоишемический эффект. 4 н. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к 4-фтор-N-индан-2-илбензамиду формулы (I) и его применению в качестве фармацевтического агента.
Figure 00000003
 (I)
Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS, NOS-III) принадлежит к группе из трех изоферментов, которые продуцируют оксид азота (NO) окислением аргинина. NO, высвобождаемый эндотелием, имеет центральное значение для ряда ключевых сердечно-сосудистых механизмов. Он обладает сосудорасширяющим действием и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к эндотелию и пролиферацию гладкомышечных клеток интимы.
Эндотелиальная NO-синтаза представляет собой объект физиологической и патофизиологической регуляции как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Фермент, который уже находится в эндотелии, может претерпевать кальций-зависимую и кальций-независимую активацию посредством фосфорилирования определенных аминокислот, но также путем прямых взаимодействий с определенными белками. Стимуляторами данного, обычно преходящего, высвобождения NO являются внеклеточный аргинин, 17β-эстроген и механический раздражитель, возникающий на обращенной в просвет поверхности эндотелия, в результате воздействия кровотока (касательное напряжение). Последний фактор дополнительно приводит к регуляции eNOS на транскрипционном уровне. Так, например, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349-353) смогли получить выраженное увеличение количества ecNOS посредством физических нагрузок и связанного с ними повышения касательного напряжения.
Не существует недвусмысленных доказательств существования регуляции на посттранскрипционном уровне in vivo. Так, например, введение большой дозы аргинина приводит только к временному улучшению расширения сосудов, зависящего от эндотелия, у пациентов с коронарной болезнью сердца.
С другой стороны, научно признана значимость повышающей регуляции белка eNOS. Так, существуют данные, которые показывают, что защитные свойства ингибитора HMG-CoA-редуктазы, симвастатина, могут вносить свой вклад, помимо снижения уровня липидов, также, частично, в увеличение экспрессии eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885). Известно также, что одиночные точечные мутации в 5'-фланкирующей области гена eNOS ("промотора eNOS") и связанное с ними уменьшение скорости транскрипции гена eNOS у населения Японии связаны с повышением риска возникновения спазмов коронарных сосудов (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870).
Таким образом, в настоящее время предполагают, что транскрипционные и посттранскрипционные механизмы регуляции eNOS серьезно нарушаются при большом ряде нарушений, особенно сердечно-сосудистых заболеваний. Даже на очень ранних стадиях обширного ряда сердечно-сосудистых заболеваний возможно, что дисфункция данного типа в эндотелиальном слое кровеносных сосудов приводит к дефициту биологически активного NO, что проявляется по мере прогрессирования заболевания в форме поддающихся измерению патофизиологических и морфологических изменений. Так, уменьшение высвобождения эндотелиального NO ускоряет критические стадии при раннем атерогенезе, такие как, например, окисление липопротеинов низкой плотности, рекруитмент и накопление моноцитов в интиме сосудов и пролиферация клеток интимы. Следствием атерогенеза является образованием бляшек на внутренней поверхности кровеносных сосудов, которые в свою очередь могут приводить, через уменьшение касательного напряжения, к дальнейшему сокращению высвобождения эндотелиального NO и дальнейшему ухудшению патологии. Поскольку эндотелиальный NO представляет собой также вазодилататор, уменьшение его количества часто приводит к гипертензии, которая может, в качестве независимого фактора риска, вызывать дальнейшее повреждение органов.
Целью терапевтического подхода к лечению данных заболеваний, соответственно, должно быть прерывание указанной цепи событий путем увеличения экспрессии эндотелиального NO. Эксперименты с переносом генов, которые in vitro приводили к избыточной экспрессии NO-синтазы в ранее поврежденных сосудах, фактически способны противодействовать описанным процессам и, таким образом, являются доказательством правильности указанного подхода (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
Некоторые низкомолекулярные соединения, которые в культурах клеток могут оказывать прямое действие на транскрипцию и экспрессию eNOS, описаны в научной литературе. Статины, которые уже упоминались, однако, представляют собой единственные вещества, для которых до настоящего времени было возможным показать указанное повышение eNOS in vivo в качестве побочного эффекта. С точки зрения известного спектра побочных эффектов для данного класса веществ, однако не ясно, в какой степени присутствует указанный эффект при не проблематичной, с токсикологической точки зрения, дозе.
Liao et al. заявляют в WO 99/47153 и WO 00/03746 применение ингибиторов rhoGTP-азы и агентов, которые влияют на организацию актинового цитоскелета, для увеличения уровня eNOS в эндотелиальных клетках и для лечения различных расстройств, таких как, например, инсульты или легочная гипертензия, не указывая, однако, конкретного пути для достижения упомянутых целей.
Таким образом, существует настоятельная потребность в лекарственном средстве, который осуществляет повышающую регуляцию экспрессии eNOS в эндотелиальных клетках. Целью настоящего изобретения является разработка соединения, обладающего указанной способностью.
Данная цель достигается применением 4-фтор-N-индан-2-илбензамида формулы (I)
Figure 00000003
 (I)
для изготовления лекарственного средства для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.
Данная целью достигается также с помощью фармацевтического препарата для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, включающего эффективную дозу 4-фтор-N-индан-2-илбензамида и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение включает также применение всех сольватов соединения формулы (I), например, гидратов, аддуктов со спиртами, активных метаболитов соединения формулы (I), а также производных и пролекарств соединения формулы (I), которые содержат физиологически переносимые и расщепляемые группы, например, сложные эфиры, амиды и соединения, в которых N-H группа, изображенная в формуле (I), заменена на N-алкильную группу, такую как N-метил, или на N-ацильную группу, такую как N-ацетил или N-аргининил, включая фармацевтически приемлемые соли, образованные функциональными группами, присутствующими в N-ацильной группе.
WO 00/51970 описывает получение и применение 4-фтор-N-индан-2-илбензамида в качестве лекарственного средства. Данное соединение оказывает сильное потенцирующее действие на холинергическую активность и является пригодным для лечения и/или профилактики заболеваний центральной нервной системы у млекопитающих и, более конкретно, амнезии, деменции, например, сенильной деменции, деменции Альцгеймера, деменции, связанной с различными заболеваниями, такой как церебральная сосудистая деменция, церебральная посттравматическая деменция, деменция, связанная с опухолью головного мозга, деменция, связанная с хронической субдуральной гематомой, деменция, связанная с нормотонической гидроцефалией, постменингитная деменция, деменция по типу болезни Паркинсона и подобные. Ожидается, что соединение будет пригодным в качестве терапевтического и/или профилактического агента при шизофрении, депрессии, ударе, повреждении головы, никотиновой абстиненции, повреждении спинного мозга, тревожности, поллакиурии, недержании мочи, миотонической дистрофии, гиперактивности при дефиците внимания, чрезмерной дневной сонливости (нарколепсии), болезни Паркинсона или аутизме. WO 00/51970 не описывает и не предлагает применение 4-фтор-N-индан-2-илбензамида для повышающей регуляции экспрессии эндотелиальной МО-синтазы, в частности для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, стабильной или нестабильной стенокардии, коронарной болезни сердца, стенокардии Принцметалла, острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза, окклюзивного заболевания периферических артерий, эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, рестеноза, повреждения эндотелия после подкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), гипертензии, гипертонической болезни, легочной гипертензии, вторичной гипертензии, реноваскулярной гипертензии, хронического гломерулонефрита, эректильной дисфункции, желудочковой аритмии, диабета или осложнений диабета, нефропатии, ретинопатии, ангиогенеза, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, цирроза печени, остеопороза, снижения памяти, снижения способности к обучению или снижения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе или после приема контрацептивов.
Соединение формулы (I) можно получить исходя из 2-инданиламина, который известен в научной литературе. 2-инданиламин может взаимодействовать в форме свободного основания или его соли с 4-фторбензоилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин. Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол или диоксан, и предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно, соединение формулы (I) можно получить реакцией сочетания указанного 2-инданиламина с 4-фторбензойной кислотой в присутствии основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, и применением подходящего агента сочетания, такого как, например, карбодиимиды, HATU или TOTU.
Другие реакции для синтеза соединения формулы (I) очевидны или хорошо известны для специалиста и могут осуществляться в стандартных условиях согласно или аналогично методикам, описанным в литературе, например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart или Organic Reactions, John Wiley & Sons, Нью-Йорк. Если желательно, соединение формулы (I) можно очистить с помощью обычных методик очистки, например перекристаллизации или хроматографии. Исходные соединения для получения соединения формулы (I) являются коммерчески доступными или их можно получить согласно или аналогично методикам, описанным в литературе.
Соединение формулы (I) можно применять для повышающей регуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, и оно представляет собой полезное фармацевтическое соединение для лечения различных заболевании. В контексте настоящего изобретения лечение включает терапию, а также профилактику соответствующих заболеваний.
Примеры заболеваний, которые можно лечить соединением (I) по настоящему изобретению, включают сердечно-сосудистые заболевания, такие как стабильная и нестабильная стенокардия, коронарная болезнь сердца, стенокардия Принцметалла (спазм), острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, окклюзивное заболевание периферических артерий (PAOD), эндотелиальная дисфункция, атеросклероз, рестеноз, повреждение эндотелия после РТСА, гипертензия, включая гипертоническую болезнь, легочную гипертензию и вторичную гипертензию (реноваскулярную гипертензию, хронический гломерулонефрит), эректильную дисфункцию, желудочковую аритмию и снижение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе или после приема контрацептивов.
Соединение (I) может дополнительно применяться для лечения и профилактики диабета и осложнений диабета (нефропатии, ретинопатии), ангиогенеза, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, цирроза печени, остеопороза, снижения памяти или снижения способности к обучению.
Предпочтительными показаниями являются стабильная стенокардия, коронарная болезнь сердца, гипертензия, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз и осложнения диабета.
Соединение формулы (I) можно также применять в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно соединениями, которые способны усиливать эффект соединения формулы (I). Примеры указанных соединений включают: статины, ингибиторы АПФ (АСЕ), антагонисты AT1, ингибиторы аргининазы, V-ингибиторы ФДЭ (PDE), антагонисты Са, альфа-блокаторы, бета-блокаторы, метимазол и аналогичные соединения, аргинин, тетрагидробиоптерин, витамины, в частности витамин С и витамин В6, ниацин.
Соединение (I), необязательно, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим и, в частности, человеку, в чистом виде как лекарственное средство или в форме фармацевтических препаратов. Еще одной целью настоящего изобретения являются фармацевтические препараты (или фармацевтические композиции), которые включают эффективную дозу соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, т.е., один или более фармацевтически приемлемых веществ-носителей и/или вспомогательных веществ. Указанный фармацевтический препарат используют для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и, в частности, в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики упомянутых выше синдромов.
Лекарственное средство по настоящему изобретению можно вводить перорально, например, в форме пилюль, таблеток, таблеток, покрытых лаком, таблеток, покрытых сахаром, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий или ректально, например, в форме суппозиториев. Введение можно также осуществлять парентерально, например подкожно, внутримышечно или внутривенно, в форме растворов для инъекций или инфузии. Другими подходящими формами введения являются, например, чрескожное или местное введение, например, в форме мазей, настоек, спреев или чрескожных терапевтических систем, или ингаляционное введение в форме назальных спреев или аэрозольных смесей, или, например, микрокапсул, имплантатов или палочек. Предпочтительная форма введения зависит, например, от заболевания, по поводу которого осуществляется лечение, и от его тяжести.
Количество соединения формулы (I) в фармацевтических препаратах обычно находится в пределах от 0,2 до 800 мг, предпочтительно от 0,5 до 500 мг, в частности от 1 до 200 мг, на дозу, но, в зависимости от типа фармацевтического препарата, оно может быть также больше. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,5 до 90 мас. процентов соединения формулы (I). Изготовление фармацевтических препаратов можно осуществлять известными способами. В этом случае соединение формулы (I) вместе с одним или более твердым или жидким фармацевтическим носителем и/или добавками (или вспомогательными веществами) и, если желательно, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, обладающими терапевтическим или профилактическим действием, изготавливают в виде подходящей формы для введения или лекарственной формы, которую затем можно применять в качестве лекарственного средства в медицине или ветеринарии.
Для изготовления пилюль, таблеток, покрытых сахаром, и твердых желатиновых капсул возможно использовать, например, лактозу, крахмал, например кукурузный крахмал, или производные крахмала, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и подобные. Носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие многоатомные спирты, натуральные или отвержденные масла и подобные. Подходящими носителями для изготовления растворов, например растворов для инъекций, или эмульсий, или сиропов, являются, например, вода, физиологический раствор хлорида натрия, спирты, такие как этанол, глицерин, многоатомные спирты, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, маннит, растительные масла и подобные. Возможна также лиофильная сушка соединения формулы (I) и применение полученных лиофилизатов, например, для изготовления препаратов для инъекций или инфузии. Подходящими носителями для микрокапсул, имплантатов или палочек являются, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты.
Помимо соединения (I) и носителей фармацевтические препараты могут также содержать добавки, например наполнители, разрыхлители, связывающие агенты, смазывающие агенты, увлажняющие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, диспергирующие агенты, консерванты, подсластители, красители, корригенты, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солибилизирующие агенты, агенты для получение эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, агенты для покрытия или антиоксиданты.
Доза соединения формулы (I), которую следует вводить, зависит от каждого отдельного случая и, как это обычно происходит, подбирается для индивидуальных обстоятельств, чтобы достигнуть оптимального эффекта. Так, она зависит от характера и тяжести заболевания, по поводу которого осуществляют лечение, а также от пола, возраста, массы тела и индивидуальной чувствительности человека или животного, которого лечат, от продолжительности действия соединения (I), от того, является ли лечение острым или хроническим или профилактическим, или от того, вводятся ли другие активные соединения, кроме соединения формулы (I). Обычно суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг, в частности от 0,3 до 5 мг/кг (в каждом случае, мг на кг массы тела), является подходящей для введения взрослому человеку с массой тела около 75 кг, чтобы получить желаемые результаты. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или, в частности, когда вводят большие количества, можно разделить ее на несколько, например две, три или четыре отдельные дозы. В некоторых случаях, в зависимости от индивидуальной чувствительности, может возникнуть необходимость превышения или уменьшения данной суточной дозы.
Соединение формулы (I) можно применять также для других целей, отличающихся от ранее указанных. Неограничивающие примеры включают диагностические цели, применение в качестве биохимических инструментов и в качестве промежуточных веществ для получения других соединений, например фармацевтически активных соединений.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующим примером:
Пример:
Получение 4-фтор-N-(индан-2-ил)бензамида
43,70 г (258 ммоль) гидрохлорида 2-аминоиндана и 53,43 г (528 ммоль) триэтиламина смешивали с 250 мл тетрагидрофурана, добавляли 42,89 г (270 ммоль) 4-фторбензоилхлорида и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре.
Полученную смесь затем выливали в смесь лед/HCl, полученный осадок фильтровали, промывали раствором NaHCO3 и водой и сушили в вакууме. Сырой продукт кристаллизовали из метанола. Получали 47,8 г (73%) белого кристаллического продукта.
Т.пл.: 167°С
MS: М+Н+: 256,1
1Н-ЯМР: (300 мгц, d6-DMSO): 2,96 (дд, 2Н, Н1/Н3), 3,25 (дд, 2Н, Н3/Н1), 4,70 (секстет, 1Н, Н2), 7,12-7,19 (м, 2Н, Н4,7/5,6), 7,20-7,28 (м, 2Н, Н5,6/4,7), 7,30 (т, 2Н, Н3',5'), 7,95 (дд, 2Н, Н2',6'), 8,68 (д, 1Н, NH)
Измерение активации транскрипции eNOS
Активацию транскрипции eNOS измеряли, как подробно описано в Li et al. "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53:630-637.
Кратко, клонировали фрагмент 5' исходного кодона гена eNOS длиной 3,5 т.п.н., секвенировали и клонировали в экспрессионные плазмиды люциферазы светляка, чтобы фиксировать активацию промотора eNOS посредством активности гена-репортера. Для тестирования соединения использовали клеточную линию эндотелия человека, стабильно трансфектированную и экспрессирующую данную конструкцию промотор-репортер. Клетки инкубировали в течение 18 ч с соединением (I).
Перед этим соединение растворяли в стерильном DMSO. Конечная концентрация DMSO в полной среде составляла 0,5%. Индукцию экспрессии гена-репортера в указанных клетках измеряли с использованием стандартной системы анализа с люциферазой (Promega, кат.№ Е150) согласно инструкции производителя. Индукцию люциферазы в клетках, инкубированных с соединением (I), сравнивали с тем же показателем для клеток, инкубированных только с растворителем. Соотношение обеих величин активности (соотношении индукции транскрипции, TIR) наносили на график зависимости от концентрации соединения. Обычно величины TIR начинались при низких концентрациях с соотношения 1, указывая на отсутствие эффекта соединения, и возрастали до максимума величины TIR (TIRmax), который указывал на повышение транскрипции eNOS. Величины ЕС50 соотношений индукции транскрипции, в зависимости от концентрации соединения, определяли графически.
Влияние соединения (I) на транскрипцию eNOS подтверждали в ходе второго анализа, основанного на обнаружении белка eNOS. Эндотелиальные клетки первичного тяжа пупочной вены человека (HUVEC) выделяли и культивировали согласно стандартным процедурам. Сливающиеся клетки инкубировали с соединением (I) в течение 18 ч, и определяли влияние на экспрессию белка eNOS путем количественного анализа вестерн-блот. После инкубации соединения (I) HUVEC лизировали в ледяном лизирующем буфере, содержавшем 10 мМ Tris-HCl, рН 8,0, 1% SDS и ингибиторы протеаз. Лизат подвергали стандартному денатурирующему электрофорезу в полиакриламидном геле и проводили блоттинг на нитроцеллюлозных мембранах. Используя специфичные первичные моноклональные антитела (Transduction Laboratories, UK) и вторичные антитела, меченные щелочной фосфатазой (Jackson Labs), визуализировали специфичную полосу белка eNOS и определяли его количество на основе методики хемофлюоресцентного обнаружения.
Для соединения (I) величина ЕС50 составляла 0,8 мкМ, величина TIR(max) составляла 4,10.
Экспериментальные животные
Все эксперименты на животных выполняли в соответствии с законом Германии о защите животных и руководством по использованию экспериментальных животных, представленным в Guide for the care and Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health.
Животные и лечение (эксперименты А-С)
Использовали мышей с дефицитом АроЕ и eNOS (линия C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Все животные имели возраст 10-12 недель и массу тела от 22 до 28 г. За три дня до оперативного вмешательства мышей разделяли на 4 группы (контроль ароЕ, n=10-12; ароЕ с соединением (I), n=10-12; контроль eNOS, n=10-12; eNOS с соединением (I), n=10-12), и они получали или стандартный сухой корм для грызунов (содержащий 4% жиров и 0,001% холестерина; далее обозначается как группа плацебо) или стандартный сухой корм для грызунов + соединение (I) (10 или 30 мг/кг в день п/о).
А Антигипертензивный эффект у мышей с дефицитом АроЕ
Кровяное давление у бодрствующих мышей измеряли с помощью компьютеризированной системы с хвостовой манжетой.
Для соединения (I), после 4 месяцев лечения мышей с дефицитом АроЕ кровяное давление достоверно (p < 0,05) снижалось в группе, получавшей 30 мг/кг в день, по сравнению с группой плацебо (92±5 мм рт.ст. против 115±2 мм рт.ст.). После 4 недель лечения у мышей с дефицитом eNOS при аналогичных дозах снижения кровяного давления не наблюдалось.
В Ингибирование образования неоинтимы и атерогенеза (манжета на бедренной артерии)
После 3 дней лечения мышей с дефицитом АроЕ соединением (I) (10 мг/кг в день, в запрессованном в корм виде) животным давали наркоз путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала (60 мг/кг) с последующей внутримышечной инъекцией ксилазина (2 мг/кг) и помещали манжету вокруг бедренной артерии, как описано у Moroi et al. (J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998). Кратко, рассекали левую бедренную артерию. Неокклюзивную 2,0 мм полиэтиленовую манжету, изготовленную из катетера РЕ-50 (внутренний диаметр 0,56 мм, внешний диаметр 0,965 мм, Becton Dickinson, Mountain View, Ca), помещали вокруг артерии и закрепляли двумя швами 7-0. Изолировали правую бедренную артерию от окружающих тканей, но манжету не накладывали. Лечение соединением (I) продолжали в течение 14 дней после оперативного вмешательства. Затем животных умерщвляли. Извлекали аорту для определения экспрессии сосудистой eNOS путем количественного вестерн-блоттинга. Извлекали обе бедренные артерии, фиксировали в формалине и заливали в парафин. Нарезали 20 поперечных срезов (10 мкм) из той части левой бедренной артерии, на которую была наложена манжета, и из соответствующего сегмента правой артерии. Срезы стандартно окрашивали гематоксилином и эозином. Осуществляли морфометрические анализы с использованием компьютерной программы для анализа изображения (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Для каждого поперечного среза определяли площадь просвета, неоинтимы и средней части. С этой точки зрения неоинтиму определяли как площадь между просветом и внутренней эластичной пластинкой, а среднюю часть определяли как площадь между внутренней и внешней эластичной пластинкой. Соотношение между площадью неоинтимы и площадью средней части выражали как соотношение неоинтима/средняя часть.
Соединение (I) уменьшало патологическое адаптационное образование неоинтимы в два раза, уменьшая соотношение неоинтимы и средней части от 0,39±0,07 в группе плацебо до 0,170±0,04 в группе, получавшей соединение. Параллельно экспрессия сосудистой eNOS увеличивалась в 2,1 раза. Не удалось продемонстрировать эффект соединения (I) в аналогичном эксперименте с использованием мышей с дефицитом eNOS вместо мышей с дефицитом АроЕ.
С Предотвращение образование атеросклеротических бляшек при длительном лечении
Мышей с дефицитом АроЕ лечили в течение 16 недель соединением (I), запрессованным в корм, и, в конечном итоге, умерщвляли. У всех мышей извлекали аорту, фиксировали в формалине и заливали в парафин. Образование бляшек измеряли посредством липидных повреждений в аорте (от дуги аорты до диафрагмы) и анализировали с помощью окрашивания красителем масляный красный О. Для количественного определения влияния соответствующего соединения на экспрессию сосудистой eNOS в данном эксперименте использовали бедренные артерии.
Соединение (I) по настоящему изобретению достоверно уменьшало образование бляшек (5,2±1% против 13,3±2,6 в группе плацебо, величины представляют собой суммарный размер бляшек в % от общей поверхности). Установлено, что экспрессия сосудистой eNOS в экспериментальной группе повысилась в 1,75 раза.
D Улучшение коронарной функции у больных мышей с дефицитом АроЕ
В экспериментах использовали старых самцов мышей дикого типа С57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) и мышей с дефицитом АроЕ (линия C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) в возрасте 6 месяцев и с массой тела от 28 до 35 г. Мышей разделяли на 3 группы (С57BL/6, n=8; контроль ароЕ, n=8; ароЕ c соединением (I), n=8), и они получали в течение 8 недель или стандартный сухой корм для грызунов (содержащий 4% жиров и 0,001% холестерина) или стандартный сухой корм для грызунов + соединение (I) (30 мг/кг в день п/о).
Мышам давали наркоз пентобарбитоном натрия (100 мг/кг в/б) и быстро вырезали сердце и помещали его в ледяной перфузионный буфер. В аорту вставляли канюлю и подсоединяли к перфузионному аппарату (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Германия), который немедленно приводили в действие при постоянном перфузионном давлении 60 мм рт.ст. Сердца перфузировали ретроградным образом модифицированным бикарбонатным буфером Креббса, уравновешенным 95% О2 и 5% СО2, при поддержании температуры 37,5°С.
Малый катетер с заостренным срезом (РЕ 50) пропускали через легочную вену в левый желудочек и проталкивали сквозь стенку желудочка, закрепляли на верхушке сердца за сборенный конец и соединяли с игольчатым микроманометром (Millar 1.4 French). В левое предсердие помещали канюлю через ту же легочную вену, и сердце приводили в рабочее состояние с постоянным давлением преднагрузки 10 мм рт.ст. и давлением постнагрузки 60 мм рт.ст. Отток из аорты и приток в предсердие непрерывно измеряли с использованием ультразвуковых поточных зондов (HSE/Transonic Systems Inc.). Коронарный поток рассчитывали как разницу между предсердным потоком и аортальным потоком. Все гемодинамические данные подвергали цифровой обработке при скорости записи параметров 1000 Гц и записывали на ПК с использованием специальной программы (HEM, Notocord).
Сердца оставляли для стабилизации в течение 30 мин. Все функциональные гемодинамические данные измеряли в состоянии паузы и во время нагрузки объемом и давлением.
Кривые функции левого желудочка строили путем изменения давления преднагрузки. Для получения кривых преднагрузки постнагрузку устанавливали на уровне 60 мм рт.ст., а преднагрузку изменяли с шагом в 5 мм рт.ст. в пределах от 5 до 25 мм рт.ст. Сердца оставляли для стабилизации при исходных условиях между нагрузкой давлением и объемом.
Изолированные сердца от мышей с дефицитом АроЕ показали более низкий коронарный поток при данных условиях эксперимента по сравнению с мышами дикого типа C57B16 (3,6 мл/мин против 4,95 мл/мин). Лечение животных с дефицитом АроЕ соединением (I) по настоящему изобретению увеличивало коронарный поток до 5 мл/мин, по сравнению с уровнями здоровых мышей дикого типа. Соединение (I) также улучшало зависимый от преднагрузки коронарный поток и снижало частоту желудочковых аритмий, что является показателем противоишемической эффективности.

Claims (10)

1. Применение 4-фтор-N-индан-2-илбензамида формулы (I)
Figure 00000004
для изготовления лекарственного средства для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.
2. Применение 4-фтор-N-индан-2-илбензамида для изготовления лекарственного средства для лечения стабильной или нестабильной стенокардии, коронарной болезни сердца, стенокардии Принцметалла, острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, тромбоза, окклюзивного заболевания периферических артерий, эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, рестеноза, повреждения эндотелия после РТСА, гипертензии, гипертонической болезни, легочной гипертензии, вторичной гипертензии, реноваскулярной гипертензии, хронического гломерулонефрита, эректильной дисфункции, желудочковой аритмии, диабета или осложнений диабета, нефропатии, ретинопатии, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, остеопороза, или для воздействия на ангиогенез, или для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе или после приема контрацептивов.
3. Применение по п.1 или 2, при котором лекарственное средство предназначено для лечения эндотелиальной дисфункции, гипертензии, коронарной болезни сердца, стабильной стенокардии, осложнений диабета или атеросклероза.
4. Применение по п.1 или 2, при котором лекарственное средство предназначено для лечения нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, тромбоза, окклюзивного заболевания периферических артерий, рестеноза, повреждения эндотелия после РТСА.
5. Применение по п.1 или 2, при котором лекарственное средство предназначено для лечения коронарной болезни сердца.
6. Применение по п.1 или 2, при котором лекарственное средство предназначено для лечения атеросклероза.
7. Применение по п.1 или 2, при котором лекарственное средство предназначено для лечения сердечной недостаточности.
8. Фармацевтический препарат для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, включающий эффективное количество 4-фтор-N-индан-2-илбензамида и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтический препарат для лечения стабильной или нестабильной стенокардии, коронарной болезни сердца, стенокардии Принцметалла, острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, тромбоза, окклюзивного заболевания периферических артерий, эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, рестеноза, повреждения эндотелия после РТСА, гипертензии, гипертонической болезни, легочной гипертензии, вторичной гипертезнии, реноваскулярной гипертензии, хронического гломерулонефрита, эректильной дисфункции, желудочковой аритмии, диабета или осложнений диабета, нефропатии, ретинопатии, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, остеопороза или для воздействия на ангиогенез или для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе или после приема контрацептивов, где указанный препарат включает эффективное количество 4-фтор-N-индан-2-илбензамида и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Фармацевтический препарат по п.8 или 9 в форме пилюли, таблетки, таблетки, покрытой лаком, таблетки, покрытой сахаром, гранулы, твердой и мягкой желатиновой капсулы, водного, спиртового или масляного раствора, сиропа, эмульсии или суспензии, суппозитория, раствора для инъекций или инфузии, мази, настойки, спрея, чрескожной терапевтической системы, назального спрея, аэрозольной смеси, микрокапсулы, имплантата или палочки.
RU2003127750/15A 2001-02-13 2002-02-12 4-фтор-n-индан-2-илбензамид и его применение в качестве фармацевтического агента RU2308946C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01102852 2001-02-13
EP01102852.9 2001-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003127750A RU2003127750A (ru) 2005-03-10
RU2308946C2 true RU2308946C2 (ru) 2007-10-27

Family

ID=8176423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127750/15A RU2308946C2 (ru) 2001-02-13 2002-02-12 4-фтор-n-индан-2-илбензамид и его применение в качестве фармацевтического агента

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6617359B2 (ru)
EP (1) EP1361882B1 (ru)
JP (1) JP4317689B2 (ru)
KR (1) KR101017531B1 (ru)
CN (1) CN100553631C (ru)
AT (1) ATE344669T1 (ru)
AU (1) AU2002253009B2 (ru)
BG (1) BG66065B1 (ru)
BR (1) BR0207178A (ru)
CA (1) CA2437966C (ru)
CY (1) CY1106278T1 (ru)
CZ (1) CZ20032154A3 (ru)
DE (1) DE60215919T2 (ru)
DK (1) DK1361882T3 (ru)
EE (1) EE05302B1 (ru)
ES (1) ES2274025T3 (ru)
HK (1) HK1062140A1 (ru)
HR (1) HRP20030646A2 (ru)
HU (1) HUP0302845A3 (ru)
IL (2) IL157208A0 (ru)
MX (1) MXPA03006841A (ru)
MY (1) MY135778A (ru)
NO (1) NO333522B1 (ru)
NZ (1) NZ527469A (ru)
PE (1) PE20020884A1 (ru)
PL (1) PL363452A1 (ru)
PT (1) PT1361882E (ru)
RS (1) RS51645B (ru)
RU (1) RU2308946C2 (ru)
SI (1) SI1361882T1 (ru)
SK (1) SK286513B6 (ru)
TW (1) TWI241190B (ru)
WO (1) WO2002064146A1 (ru)
ZA (1) ZA200305412B (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
AR035431A1 (es) * 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
UA80561C2 (en) 2002-10-21 2007-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetralins and indanes and use thereof
AU2003294441A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Bristol-Myers Squibb Company 1-aryl-2-hydroxyethyl amides as potassium channel openers
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2005009941A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-03 Eli Lilly And Company Indane derivates as muscarinic receptor agonists
WO2005018620A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Cell Center Cologne Gmbh Use of nitric oxide synthase (nos) cofactor for the treatment of sexual dysfunction
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
EP1708690B1 (en) * 2003-11-17 2016-07-20 BioMarin Pharmaceutical Inc. Treatment of phenylketonuria with bh4
AR048931A1 (es) 2004-04-21 2006-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis
AU2005306686B2 (en) * 2004-11-17 2011-06-02 Biomarin Pharmaceutical Inc. Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin
WO2006055833A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and use thereof for controlling platelet hyperactivity
US20060185492A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Francois Chianese Shoulder bushing for saw blades
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
US7795101B2 (en) * 2006-04-03 2010-09-14 United Microelectronics Corp. Method of forming a MOS transistor
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
KR101349187B1 (ko) * 2006-12-05 2014-01-10 (주)아모레퍼시픽 지방대사 이상질환의 치료 및 예방용 약학 조성물
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
US20160169868A9 (en) * 2007-05-24 2016-06-16 Calcimedica, Inc. Calcium channel proteins and uses thereof
US20100222334A1 (en) * 2007-10-09 2010-09-02 Wayne Talamonti Pharmaceutical Formulation of Valsartan
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
CN107021951B (zh) 2010-06-30 2020-10-20 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激物
RU2016101964A (ru) 2010-11-09 2018-11-21 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ sGC
US9216178B2 (en) 2011-11-02 2015-12-22 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin
CA2861804C (en) 2011-12-27 2021-10-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl,3(pyrimidin-2-yl)substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
EP2897953B8 (en) 2012-09-19 2019-06-26 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
HUE059178T2 (hu) 2013-03-15 2022-10-28 Cyclerion Therapeutics Inc SGC stimulátorok
CN106304835A (zh) 2013-12-11 2017-01-04 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
MX2017003518A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
WO2016044447A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
US10889577B2 (en) 2016-07-07 2021-01-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sGC stimulator
CN109476686B (zh) 2016-07-07 2022-01-18 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激剂的磷前药

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
WO2000003746A2 (en) 1998-07-14 2000-01-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
AUPP891299A0 (en) * 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
AU2001264977B2 (en) * 2000-05-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
AR035431A1 (es) 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МЕТЕЛИЦА В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Медпрактика, 1996, с.154-390, 511, 534, 617-622, 728. TRIGO-ROCHA F. et al. Nitric oxide and cGMP: mediators of pelvic nerve-stimulated erection in dogs. Am J Physiol. 1993 Feb; 264(2Pt 2):H419-22. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL157208A0 (en) 2004-02-19
IL157208A (en) 2009-09-22
CA2437966A1 (en) 2002-08-22
JP4317689B2 (ja) 2009-08-19
US7202278B2 (en) 2007-04-10
MXPA03006841A (es) 2003-11-13
RS61703A (en) 2006-12-15
DE60215919D1 (de) 2006-12-21
KR20030074809A (ko) 2003-09-19
ATE344669T1 (de) 2006-11-15
CA2437966C (en) 2011-06-14
US6812253B2 (en) 2004-11-02
BG66065B1 (bg) 2011-01-31
RS51645B (en) 2011-10-31
WO2002064146A1 (en) 2002-08-22
NO20033546D0 (no) 2003-08-11
EP1361882B1 (en) 2006-11-08
US20040019114A1 (en) 2004-01-29
TWI241190B (en) 2005-10-11
CZ20032154A3 (cs) 2004-05-12
BR0207178A (pt) 2004-03-30
CN1496264A (zh) 2004-05-12
EE05302B1 (et) 2010-06-15
NO333522B1 (no) 2013-07-01
CN100553631C (zh) 2009-10-28
MY135778A (en) 2008-06-30
JP2004518713A (ja) 2004-06-24
AU2002253009B2 (en) 2006-09-14
KR101017531B1 (ko) 2011-02-28
US20030022939A1 (en) 2003-01-30
PL363452A1 (en) 2004-11-15
NO20033546L (no) 2003-09-24
CY1106278T1 (el) 2011-10-12
ZA200305412B (en) 2004-09-02
HUP0302845A2 (hu) 2003-12-29
US20050054729A1 (en) 2005-03-10
EP1361882A1 (en) 2003-11-19
SK10112003A3 (sk) 2004-01-08
US6617359B2 (en) 2003-09-09
DK1361882T3 (da) 2007-03-12
SK286513B6 (sk) 2008-12-05
EE200300368A (et) 2003-10-15
SI1361882T1 (sl) 2007-02-28
DE60215919T2 (de) 2007-05-31
BG107994A (bg) 2004-08-31
HRP20030646A2 (en) 2005-06-30
HUP0302845A3 (en) 2005-11-28
HK1062140A1 (en) 2004-10-21
PT1361882E (pt) 2007-01-31
NZ527469A (en) 2005-04-29
ES2274025T3 (es) 2007-05-16
RU2003127750A (ru) 2005-03-10
PE20020884A1 (es) 2002-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2308946C2 (ru) 4-фтор-n-индан-2-илбензамид и его применение в качестве фармацевтического агента
AU2002253009A1 (en) 4-fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
EP1370530B1 (en) Acylated 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl amines and their use as pharmaceutical
US8399476B2 (en) Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
NO330011B1 (no) Acylerte heteroarylkondenserte sykloalkenylaminer og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske midler,samt farmasoytisk preparat inneholdende minst en slik forbindelse
US6143741A (en) Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells
US20070066577A1 (en) Benzoxazole derivative or analogue thereof for inhibiting 5-lipoxygenase and pharmaceutical composition containing same
JP2016185965A (ja) 滑脳症治療剤
CN113387909B (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
US8168665B2 (en) Substituted 2-phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
KR20230116716A (ko) 심부전 (Heart Failure)의 예방 또는 치료용 조성물
WO2011140681A1 (zh) 丙烯酰胺类化合物及其抑制细胞凋亡的用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180213