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經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（'）

Ijg背署 血管平滑肌細胞之增殖與經指向之移動為如高血壓誘 發之血管重建，血管再狹窄及動脈硬化症之過程中重要 之血管阻塞成因（Gibbons,G.H.;Dzau，V.J.;NEJM,1994; 330: 1431)。基於病程之病因學，整體病程稱為增殖過 度性血管疾病。源於血管内膜平滑肌細胞增殖之狹窄先 於血管阻塞（Clowes,A.W.;Reidy,M.A. ;J.Vase.Surg.， 1 9 9 1,1 3: 8 8 5 )。血管内膜平滑肌細胞增殖之基本原因 為血管平滑肌細胞損傷，其造成内皮及細胞外母質之破 裂（Schwartz，S.M.，Hunian Pathol〇gy，1987;l8:240;

Fingerle， J.,Artheriosclerosis,1990;10:1082)。正 常狀態時，動脈壁細胞在緊密負控制下並在基礎增殖狀 態下或在靜止之非增殖狀態。血管損傷後，成長因子與 細胞素之釋出造成平滑肌細胞增殖及移動（Fagin,J.A.; Forrester, J.S. .Trends in Cardiovascular Med. , 1 9 9 2 ; 2;90. ；Shiratani,M. ;Yui,Y. ;Kawai,C. .Endotheliun, 1 9 9 3 ; 1 : 5 )。 造成血管内膜增殖之血管損傷可以免疫學方法或藉由 侵入性心血管程序誘發。動脈硬化症為惡化成狹窄之生 物學傳介之血管損傷之常見形式。血管平滑肌細胞之異 常增殖為對血管内膜損傷部位阻塞性新血管病灶負有責 任之動眤硬化斑之特擻（Ross,R.，Nature,1993:362; 801;Cascells，W.，Circulation，1992;86:723)。造成血 管内膜增殖之機械損傷會在血管成形術程序，器官移植 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 人 I裝 訂 { 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 322473 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（> ) 手術及破壊血管整體性之其他血管侵入性程序之後産生 (Clowes,A.W. ;Reidy,M.A. .J.Vasc.Surg. ,1991;13:885; Isik.F.F. ;McDonald,T.O. ; Ferguson,M. ;Yanaka,E. ,Ab. J.Pathol.,1992;141:1139)〇 經皮穿腔之冠狀血管成形術在冠狀動脈狹窄之治療上 已被廣泛接受。在此程序中，内皮受損傷且暴露於各種 在損傷部位為血産生或釋出之化學吸引商I及有絲分裂薄I 。此等劑中，衍生自血小板之成長因子（PDGF)被認為在 平滑肌細胞增殖及趨化性過程中扮演重要角色（Reidy， M. A. ;Fingerle,J. ,Lindner,V. ;Circulation,1993:86 (suppl III): III-43; Ferns,G. A . A . ;Raines,E.W.; Sprugel.K.H. ;Montani,A.S. ;Reidy,M.A. ;Ross,R.； Science,1991; 253:1129. ;Jawien,A. ,et a 1 . ,J.C1i n. Invest.,1992;89-507;Nabel,E.G.,et al.,J.Clin. Invest.，1993;91:1822)e血管成形術後三至六個月内 ，此程序中對血管損傷之反應所産生之再狹窄造成約3()_ 40%之病患産生血流之顯著減少。之後此等病患裔$ =介入程序（卩〜1116，（1.，（^1*(：111&1:1〇11，1990;81:1753· ；Hardoff. R. J.,J. An. Coll. Cardiol .,l99〇;l5 :I486)。據此限制再狹窄之劑相當有益。抑制血胃¥ 滑肌細胞增殖，待別是PDGF -剌激之增殖之劑有效用$ 血管過度增殖性疾病之治療（Molloy, C.J.,Drug DeV_ ’ 1 9 9 3 ; 2 9 : 1 4 8·; Newby, A . C . , George , S . J ., Cardiovasc. Res·, 1993; 27: 1 1 7 3 ) 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

A7 B7 五、發明説明（4 ) 美國專利5,387,600掲示用作ACAT抑制劑之式I 2 -烷 基或雜環笨并咪唑：

N

V"R1 I ΐ r2 美國專利5, 128, 359掲示用於治療動脈硬化症之1-苄 基苯并眯唑-2-烷酸衍生物。 美國專利4,814, 329掲示用作抗高血脂劑之下式II 2-硫基苯并咪唑，其中R為C；l —C4烷基及C2 -C4羥烷基：

αΝ II

、)一SR Η DE 4 2 1 2 7 4 8掲示用作All拮抗劑之Ν-聯苯基甲基，苯 并眯唑。 發明説明 根據本發明提供一類2 -經取代并咪唑衍生物，其有效 用作平滑肌細胞增殖抑制劑及治療特擞為平滑肌細胞過 { 丨裝------訂-----f 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經 - 2 之 明 發 本 0 物 成 組： 療示 治表 之構 窄結 狹 I 再式 如以 -唑 症咪 病并 之苯 殖之 增代 度取 R3R4

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ Β7 022473 五、發明説明（4 ) 其中！^為1至6傾碩原子之烷基，三氟甲基或毗啶 基；R2為氫，1至6個磺原子之烷基或7至10個碩原 子之經取代之芳烷基，其中取代基為一或二個鹵素，羧 基或2至7痼碩原子之烷氣羰基；R3及1U為氫，1至 6個碩原子之烷基，鹵素或硝基；或其醫藥組成物。較 佳之經取代之芳烷基基園為經取代之苄基。 本發明之1,2 -經取代之苯并眯唑依照下略圖所示之一 般反應順序製備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r!cn + r2.oh HC1 NH.HC1 呔人OR2 1 ΝΗ·： HC1 R3. R2OH lb」>-rj 2

f~Rl Ar(CH2)nBr R! 3 (CH2)nAr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化 氛 及 醇 與 腈 之 當 適 使 下 °c ο 在 由 0 \Jr /IV 鹽 酸 鹽 醚 胺 亞 . ryfc 之 ί 代唑 取眯 當并 適苯 經之 與代 1 取 中經 醇2-乙之 流應 迴對 0得 得取 製應 應反 反之 氫苯 基 胺 二 氫 用 使 鹵 基 烷 芳 之 代 取 當 3 適或 經 2 以， 中 1 胺為 0 Π 甲中)c 基其(3 甲 ，唑 二化眯 於基并 鹼烷苯 為 2 之 作將代 納物取 化化二 明 發 本 得 取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 322473 五、發明説明（^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 路藥容許酸加成鹽為該等衍生自如醋酸，乳酸，檸檬 酸，反丁烯二酸，酒石酸，丁二酸，順丁烯二酸，丙二 酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲烷磺酸，甲 基苯磺酸及類似已知容許酸之有機酸及無機酸者。對於 該等具有酸性取代基如羧酸之化合物，轚藥容許鹽包括 鹼金屬鹽（納鹽或鉀鹽），鹼土金靥鹽（鈣鹽或鎂鹽）及銨 鹽。 本發明包括單獨含本發明苯并眯唑或與賦形劑（亦卽 不具藥理效用之醫藥容許物質）併用之醫藥組成物。如 此之醫藥組成物有效用於特擻為平滑肌細胞過度增殖之 疾病，其最常由血管再造手術及移植，例如，氣球血管 造形術，血管移植手術，冠狀動脈副行路手術及心臓移 植引起。存有不欲之血管增殖之其他病症包括高血壓， 氣喘及充血性心臓衰竭。本發明化合物因而有效用於治 療此等病症。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物可全身施予，例如藉由靜脈注射，典型 為5-30天内0.1至10毫克/公斤/小時，藉由以較靜脈 注射低之劑量皮下注射或以較靜脈注射高之劑量口服。 本發明化合物之局部傳輸亦可使用可使用適當之連縯式 釋放裝置如支撐基質籍由穿膜，穿皮或其他局部性施予 途徑逹到。本發明組成物可與習知賦形劑如填充劑，崩 散劑，黏合劑，潤滑劑，矯味劑等配製。此等以習知方 式配製。 化合物可視治療需要單獨投予或與固態或液態醫藥載 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（b ) 劑一起投予至病患。可應用之固態載劑可包括一或多種 亦可用作矯味劑，潤滑劑，增溶劑，懸浮劑，填充劑， 助流劑，壓縮助劑，黏合劑或錠崩散劑或包膠物質之物 質。粉劑中，載劑為與細分之活性成份混合之細分之固 體。錠劑中，活性成份以適當比例與具有所需壓縮性質 之載劑混合並壓縮成所欲之形狀與尺寸《粉劑與錠薄I較 佳含有多至99%之活性成份。適當之固態載劑包括，例 如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖類，乳糖，糊精，滕 粉，明膠，繼維素，甲基鐵維素，羧甲基纖維素鈉，聚 乙烯吡咯啶，低熔點蠛及離子交換樹脂。 液態載劑可用於製備溶液，懸浮液，乳液，糖漿與馳 劑上。本發明活性成份可溶或懸浮於醫藥容許液態載劑 如水，有機溶劑，二者之混合物或醫藥容許油或脂肪。 液態載劑可含有其他適當之醫藥添加劑如增溶劑，乳化 劑，缓衝液，保藏劑，甜味劑，矯味劑，懸浮液，增稠 劑，色料，黏度調整劑，安定劑或滲透壓調整劑，口服 及腸胃外投予用之液態載劑適當例包括水（包括是含有 上述添加劑如纗維素衍生物，較佳羧甲基纖維素納溶液 者），醇類（包括單元醇及多元醇如二醇）與其衍生物， 及油類（如分餾之椰子油與花生油）》用於腸胃外疾予， 載劑亦可為油脂類如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯《無菌 液態載劑用於腸胃投予用之無菌液態型式組成物中。 為無菌溶液或懸浮液之液態醫_組成物可藉由如肌肉 注射，腹膜注射或皮下注射利用。無菌溶液亦可靜脈内 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） | I裝------訂-----f 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 投予。口服投予可或為液態或為固態組成物型式。較佳 醫藥組成物為單位劑型，如錠劑或膠囊。如此之型式中 ，組成物次分為含有適當量之活性成份之單位劑量；單 位劑型可為包裝型式，例如，粉包，藥瓶，安瓶，預填 充之注射劑或含液體之囊。單位劑型可為，例如，膠囊 或錠劑本身，或其可為任一如此包裝型之適當數目。 用於治療特定罹患涉及平滑肌細胞增殖之疾病之劑量 必須由看診醫師主觀地決定。所涉及之變數包括待定病 症及病患之尺寸，年齡與反應型式。 本發明化合物抑制平滑肌細胞增殖之能力藉由在 Castellot等人 J.Biol.Chem,257(19)11256(1982)之程序 中，使用單離之豬動脈平滑肌細胞建立如下： 經謹慎清除脂肪組織之新鮮豬動脈在含2%抗生素-抗 徽素（10GX)液體（10,000單位之青徽素（基質），10,000 黴克之鋪徽素（基質）及25微克兩性徽素B/毫升（利用青 徽素G(鈉鹽），鍵徽素硫酸鹽與兩性徽素B作為（Fungizone® 於 0.85% 食鹽水中，得自 Gibco l»aboratories,Glrand Island Biological Co., Grand Island, NY)之無菌碟 酸鹽-缓衝之食鹽水中清洗。而後，該組織於10-15毫升 之酶溶液（含膠原酶型式I , 165單位/毫升，彈力蛋白酶 型式III, 15單位/毫升；BSA，2毫克/毫升；及大豆 胰蛋白酶抑制劑，0 . 3 7 5毫克/毫升）消化，接著在37°C 與5 %C02環境下培育10至15分鐘。此處理後，外層膜 藉由使用鑷子剝除。而後將動脈沿縱線切開及使敞開並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 八—裝 訂 (線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ A7 B7 含 於 置 並 洗 清 中 c液 除溶 去酶 層於 皮層 内間 將中 除之 刮胞 由細 0 新在 之及 中 m 中 液 溶 酶 鮮 新 升 on毫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液 溶 酶 升0;?吸er] 剪時 P 毫:、特0, 碎化 剪消 刀 剪時 之小 利 銳 把1 以 層 間 中 之 胞 細 化 消 下 °c 斯{ 巴夫 菌多 無噴 之艾 端之 尖管 光量 @吸 火菌 有無 帶升 以徹 鐵00 組10 層0-中20 ，有 後帶 化於 質浮 均懸 器粒 量小 ο 8 在 後 而 浮 懸 將 下 置 及 中 液 溶 酶 新 之 升 毫 或 管 量 吸 將 4 並之 鐘蓋 分氣 10通 心有 離幣 液於 値 上 瓶 燒 坩 用 使 ο 離 分 酶 使蛋 後動 之肌 白 eR S 胰 % 5 2 1X 以 及 溢 滿 至 長 胞 細 體 整 及 度 純 胞 細 估 評 體 抗 之 白 代 傳 為 常 通 代 傳 期 早 析 分 下 件 條 之 溢 滿 。次 質於 品 在 物 養 培 ο 胞 細 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 之 有 充 補 於 内皿 養 培 孔 井 多 \ly 孔 井 素 生 抗 % 2 長血 成無 中之 99定 基限 養 培 之 素 徽 抗 於 置 胞 細 將 前 I 3 計 驗 實 始 及在 青 ， »yl ， 血時培 牛溢球 胎滿巴 %次淋 100 清 I A 基 中 時 小 胸Ϊ1 - 胞 3Η細 ，之 物化 合步 化同 驗而 試乏 加貧 添清 由血 藉至 序子 程因 驗長 試成 準定 標特 或 化各時 適至小 最加 CO 激—- 刺 清 血 及 子 I 2 因 { 長度 成釋 之稀 式之 型倍 胞50 細以 各物 使合 下 ρ 7 3 於 板 L ^ 孑 2 井育 \ 培 升中 微境 20環 /V 2 ο C % f 而將孔 苜 ί中。井 清 血 及 始 起 化將合 驗並化 試中驗 將孔試

0 ί 2 : 胞 7 ο 8 6 細 ο 2 ΙΛ ·， 各 1 G 9 在 R 9 I 1 〇物 ， 析照 〇 分對 S 下析hy Μ 卜 P U 分 00行11 I 例ce 下J. 1’ 度m. 1 濃 A® 1 ., 並 5 a 中於 t 6醇 ，.， 乙下 A % 件 G ο ， 5 條 r 於之 d 溶物11 物備(B 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 322473 w A7 B7 五、發明説明（9 ) C 2 7 1 ) 〇 完成實驗後，將板置於冰上，以冰冷PBS清洗三次並 於冰冷10%三氯醋酸（TCA)中培育30分鐘以去除可溶於 酸之蛋白質。將各溶液轉移至含HC1(5QQ撤升/瓶 以中和NaOH)之閃燦瓶中及以水（500徹升）冲洗二次使總 體積逹2毫升/瓶。 對照物及樣本二者藉由使瓶進行閃爍計數器（三重覆 次）將數據定量。對照組（100%)數據自經最大刺激之細 胞取得，做為成長因子或血清刺激之結果。實驗組數據 自以成長因子或血清作最大刺激及以試驗化合物處理之 細胞取得。（分析中所用之衍生自血小板之成長因子為 購自 Upstate Biotechnology Inc.，Lake Placid,N.Y. 之人類重組PDGF-AB)。數據表示為對照組之百分比，自 此可決定I C so。 為區別細胞毒性及化合物防止增殖之能力，使用MTT 分析之商業化修飾檢視試驗化合物。簡言之，細胞於24 井孔中長至70-80%滿溢。在開始實驗計盡前使 細胞 缺乏血清24-48小時。為確保MTT分析監控毒性而非增殖 ,細胞在37 °C下於潮濕化之C02培育器中在無血清之新 鮮培養基中與50uM試驗化合物一起培育24小時。一完成 化合物處理後，在37 °C下添加MTT指示劑染料4小時。 而後將細胞溶解及將取自各井孔之液份轉移至96井孔板 作分析。570nm波長下之吸光度（參考波長63QniB)使用 ELISA板讀數器記錄。使用無藥物（1QG%存活）及預溶解 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f丨裝------訂-----f 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（、β ) (〇%存活）作為標準記錄結果為存活百分比。 本發明化合物如表1之數據所示為平滑肌細胞增殖之 有效抑制劑。 表 1 實例 编號 之化 合物 豬平滑肌細胞抗增殖ic so或 X濃度下之％抑制 細胞毒性 %存活細 胞 血 清 PDGF 1 39.4% /10uM 4 . 4uM 90 2 38.4% / 1 OuM 1 . 1 uM 6 5 3 41 . 3 % /uM 2 . 47uM 82 4 0 . 66uM 0 . 76uM 84 下列實例用以說明而非限制本發明代表性化合物之製 編 W 〇 實例1 1-(3,4 -二氣苄基）-2 -吡啶-2-基-1H -苯并咪唑 在氮環境下將2 -吡啶-2-基-1H -苯并咪唑（1.95克， -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ I裝 訂 「線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（U ) 〇.〇1莫耳）溶於〇}^(50毫升）中。之後加入氫化鈉（60% 於油之分散液，0.48克，0.Q12莫耳）。周溫下遢拌反應 混合物0.5小時。而後加入溴化3, 4 -二氣苄基（2.4克， 0.01莫耳）。在80°C下攙拌混合物達4小時。將混合物 冷卻及以稀釋。而後混合物以乙酸乙酯萃取。有機萃取 物以水洗二次，之後蒸發。殘留物以少量乙酸乙酯/己 烷研磨。收集固體取得呈單鹽酸鹽，淡棕色固體之標題 化合物（1.3克，36.7% 産率），Β·ρ. 227-229 °C。 C 19 Η13 C 1 2 N 3 · HC1 之分析計算值：C,58.41; Η,3.61 ;Ν，10.76。實測值：C,58.21; Η,3·54; Ν,10.80β 質 譜（ + FAB; [ Μ + Η ] + ) 3 5 4 / 3 5 6 / 3 5 8 〇 1 H-NMR(DMSO-d 6 ； 4 0 0 MHz) (J8.78(d,lH) 8.52(d,lH), 8.15(t,lH), 7.9(d,lH), 7.77(d,lH), 7.65 (d,2H),7.54(d,lH),7.48-7.52(ni,2H),7.23(d,lH)^ 6.22ppm(s,2H)〇 實例2 4-〔 2-(吡啶-2-基）-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸甲醋 標題化合物藉由使用（2.29克，0.01莫耳）之4 -溴甲基 苯甲酸甲基酯及實例1所述程序製得。自乙酸乙酯/己 烷混合物結晶取得1.3克（37.9%産率）呈棕色固體之標 題化合物，m · P . 1 5 8 - 1 5 9 °C。C 21 H 1? N 3 0 2之分析計算 值：C，7 3 4 5 ; Η，4 · 9 9 ; Ν，1 2 . 2 4。實測值：C，7 3 . 4 7 ;

Η，5 · 07 ; Ν , 1 2 · 2 1 〇 質譜（+ FΑΒ ; [ Μ+ Η ] + ) 3 3 4 〇 1 H-NMR (DMSO-de ;4 0 0 ΜΗζ) ί 8 . 63 ( d , 1 Η ) , 8. 38 ( d , 1 Η ) , 7 . 98 (t,lH),7.84(d,2H),7.77(m,lH),7.54(iD,lH),7.47(in) -1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -i I裝------訂-----{線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 3S2473 五、發明説明（^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11〇,7.28(111，2{1)，7.24((1，21〇,6.28(8,21{)，及3.78?口111 (s , 3H)〇 實例3 4-(5,6-二甲基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基甲基〕-苯甲酸甲酯 將5,6-二甲基-2-三氟甲基-1H-苯并眯唑（2. 14克， 〇 · 〇 1奠耳）溶於D M F ( 5 0毫升）中β加入氫化納（6 0 %於油 之分散液，0.48克，0.Q12莫耳）並在氮環境下，周溫下 攪拌反應混合物0.5小時。而後加入4 -溴甲基苯甲酸甲 基酯（2.29克，0_01莫耳在80°C下攪拌混合物18小時 。將大部份溶劑蒸發。將殘留物以水稀釋並以乙酸乙酯 萃取。有機相以水清洗，無水硫酸納上乾燥，之後蒸發 。殘留物自乙酸乙酯/己烷結晶二次取得呈白色固體之 純標題化合物（〇_85克，23.5産率），m.p· 15(]-152°C。 C 19 Η 巧 F 3 N 2 0 2 之分析計算值：C，6 2 · 9 8 ; Η，4 . 7 3 ; Ν，7.73。實測值：C,62. 96; Η，4.73; Ν,7.56。質譜 ( + FAB; [Μ + Η ] + ) 3 6 3 〇 1 H-NMR (DMSO-d 6 ; 4 0 0 ΜΗ z ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S 7.90(d,lH),7.63(s,lH),7.45(d,lH),7.15(d,2H), 5.74(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H),S2.30pphi(s,3H)o 實例4 步驟 乙基-丁醯亞胺鹽酸鹽 使丁腈（15克，Q.21莫耳）於EtOH(150毫升）之溶液在 冰浴中冷卻。而後以氯化氫使冷溶液飽和。將反應混合 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 冷藏18小時。真空下將乙酵蒸發。殘留油狀物質之後以 乙醚處理以取得標題化合物（15.5克，48産率），其用於 下一反應中。 步驟2 2 -丙基-5 -硝基吲P朵 使乙基-丁醯亞胺鹽酸鹽（7.6克，5D毫奠耳）與4-硝基 -1,2-伸苯基二胺（7_6克，50毫莫耳）於乙醇（100毫升） 之混合物迴流18小時。真空下將乙醇蒸發。將黏質固體 懸浮於H2 0(100毫升）中。單離黃色固體取得標題化合物 (5 . 3 克，5 2 % 産率）。1 Η - N M R ( D M S 0 - d 6 ; 2 0 0 Μ Η ζ ) ί 12.9(s,lH)，8.4(s，lH)，8.0-8.05(d,lH)，7.6-7.64(d, 1Η)，2.8-2.85(t，2H) ,1.7-1.85(m，2H) ,0.9-1.0ppm(t, 3H) 〇 步驟3 4-(5-硝基-2-丙基-苯并眯唑-1-基甲基）-苯甲酸乙基酯 於氫化鈉懸浮液（6 0 %於油（1 · 0克，2 5毫莫耳）於D M F ( 30毫升）之分散液）中在10分鐘内逐滴將2-丙基-5-硝基 吲昤（4 . 2克，2 0毫莫耳）於D M F ( 3 0毫升）之溶液加入。添 加後，在周溫下遢拌反應混合物30分鐘，而後將甲基4-(溴甲基）苯甲酸酯（4.7克，20毫莫耳）加入。在80 °C下 加熱反應混合物1 8小時，而後濃縮成稠油。該油以乙酸 乙酯及水萃取。將乙酸乙酯層濃縮至乾。在矽膠（己烷 /Et0Ac;7:3)上使殘留物（1.3克）進行驟層析以取得365 毫克之黃色固體。自己烷/ EtOAc結晶取得標題化合物， -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------| I裝------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 322473 A7 B7 五、發明説明（4 ) ιβ.Ρ. 136-138 °C。C2〇H2iN3 〇4 之分析計算值：C,65.38 ;Η,5.7 4 ; Ν , 1 1 . 4 4 〇 實測值:C,65. 15 ; Η,5.7 5 ; Ν , 1 1 · 2 6。質譜（Ε I ; M + ) m / ζ 3 6 7。 1 Η - N M R ( D M S 0 - d 6 ; 400ΜΗζ) δ 8.5(d)lH))8.1(dd,lH),7.9(d,2H),7.7(d, lH),7.2(d,2H),5.7(s,2H),4.3-4.3(q,2H),2.8(t,2H) ,1.7-2.0(B,2H),1.24-1.3(t，3H),及 0.90-0.95ppm (t，3H)。 丨1 n 人 I裝 訂 I ( 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 322473 Π B j 86. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第85106317號「適用作為平滑肌細胞增殖之抑制劑的 2-經取代之苯并咪唑衍生物（2)以及其醫藥容許鹽」 專利案 （86年9月修正） I ，申請專利範圍 1. 一種下式化合物或其路藥容許鹽： r2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印裝 為1至6個碩原子之烷基，三氣甲基或毗啶基；、 為氫，經取代之苯甲基，其中取代基為一或二 掴鹵素，羧基或2至7個碩原子之烷氧羰基； R3及IU為氫，1至6倕碩原子之烷基，或硝基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為1-(3,4 -二氛 苄基）-2-毗啶-2-基-1H-苯并眯唑或其S藥容許鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔2-(毗啶 -2-基）-苯并眯唑_卜基甲基〕-苯甲酸甲酯或其醫藥 容許鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-(5,6-二甲 基-2-三氟甲基-苯并眯哩-卜基甲基）·苯甲酸甲基酯 或其醫藥容許鹽。 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Iff- j£322471 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基 硝 容 藥 發 其 (5或 - bB 4 S 為基 其乙 ，酸 物甲 合苯 化)-之基 項甲 1 基第小 困 範 利 專 請 申基 如丙 5 唑 眯 并 苯 鹽 許 物 成 組 藥 醫 的 ： 劑鹽 制許 抑容 之藥 殖翳 增其 胞或 细物 肌合 滑化 平式 為下 作含 姻S 種其 1 , 6.

   基 啶 毗 或 基 甲0 三 基 烷 之 子 原 硪 舾 6 至 1 為 中 R 其 及 素 2 -ΓΓ 3 R 齒 R0 氳 為 基 甲 苯 之 代 取 經 二 或 1 為 基 代 取 中 其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘裝. 訂 或氳 基為 羧 * 基 硝 ; 或 基 ， 羰基 氧烷 烷之 之子 子原 原碩 碩傾 個 7 至 6 至 經濟部中央揉率局負工消費合作社印«. 成或 組物 藥合 路化 之之 殖述 增所 胞項 細 1 肌第 滑圍 平範 類利 乳專 〇 哺請 劑防申 載預如 許及含 容療包 藥治其 醫種 ， 及 一 物 藥0 的 窄 狹 再 之 後 術 C 形 分成 成管 性血 活防 為預 作及 鹽療 許治 容於 藥用 段種 其一 « δ 合 化 之 述 所 項 1 第 〇 圍分 範成 利性 專活 請為 申作 如鹽 含許 包容 其藥 > 0 物其 成或 組物 本紙張尺度埴用中家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）