JP5618547B2 - イミダゾ[1,2−a]アジンおよびそれらの薬剤としての使用 - Google Patents
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Description
Rはハロゲン、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルコキシ−(C1−C3)−アルキル、ヒドロキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NR7R8、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C6)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、シアノ、(C1−C6)−アルキルスルフィニル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C6−C14)−アリールから選択され、前記アリール基はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく;あるいは
2個の隣接するR基はそれらを有する炭素原子と一緒になって4−員〜7−員の部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R13により置換されてもよく、また=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
Rがフェニル環のオルト位に結合している場合、RおよびR1は一緒になって(C1−C2)−アルキレンまたは(C1−C2)−アルケニレン鎖を形成し;
R2は水素、ヒドロキシおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R3はCl、Br、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NR9R10、アミノ、−N(R11)−C(=O)−R12、COOH、(C1−C6)−アルコキシカルボニルおよび−C(=NR5)−NHR6から選択され;
R4はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R5は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルオキシ、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニルオキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルオキシ、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルから選択され、前記アリール基はすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく;
R6は水素、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシおよび(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシから選択され;あるいは
R5およびR6はそれらを有する−N=C−NH−基と一緒になって4−員〜7−員の部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R14により置換されてもよく、また−N=C−NH−基の一部である窒素原子の他に=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる別の環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
R7およびR8は独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R7およびR8はそれらを有する窒素原子と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し;
R9およびR10は独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R9およびR10はそれらを有する窒素原子と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し;
R11は水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R12は水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R11およびR12はそれらを有するカルボニルアミノ基と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R15により置換されてもよく、またR11およびR12と結合するカルボニルアミノ基の他に=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる別の環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
R13、R14およびR15は独立してハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
nは0、1、2、3、4および5から選択される]の化合物またはその生理学的に許容しうる塩[但し2−(4−アミノ−フェニル)−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、2−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルアミン、2−(2−メトキシ−4−メチルスルフィニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルアミ
ン、6−クロロ−2−(3',4'−ジメチル−ビフェニル4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、2−(3−フルオロ−3',4'−ジメチル−ビフェニル4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンおよび2−(3',4'−ジメチル−ビフェニル4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンは除外される]の使用である。
Rはハロゲン、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルコキシ−(C1−C3)−アルキル、ヒドロキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NR7R8、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C6)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、シアノ、(C1−C6)−アルキルスルフィニル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C6−C14)−アリールから選択され、前記アリール基はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく;あるいは
2個の隣接するR基はそれらを有する炭素原子と一緒になって4−員〜7−員の部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R13により置換されてもよく、また=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
Rがフェニル環のオルト位に結合している場合、RおよびR1は一緒になって(C1−C2)−アルキレンまたは(C1−C2)−アルケニレン鎖を形成し;
R2は水素、ヒドロキシおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R3はCl、Br、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NR9R10、アミノ、−N(R11)−C(=O)−R12、COOH、(C1−C6)−アルコキシカルボニルおよび−C(=NR5)−NHR6から選択され;
R4はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R5は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルオキシ、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニルオキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルオキシ、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルから選択され、前記
アリール基はすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく;
R6は水素、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシおよび(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシから選択され;あるいは
R5およびR6はそれらを有する−N=C−NH−基と一緒になって4−員〜7−員の部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R14により置換されてもよく、また−N=C−NH−基の一部である窒素原子の他に=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる別の環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
R7およびR8は独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R7およびR8はそれらを有する窒素原子と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し;
R9およびR10は独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R9およびR10はそれらを有する窒素原子と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し;
R11は水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R12は水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R11およびR12はそれらを有するカルボニルアミノ基と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R15により置換されてもよく、またR11およびR12と結合するカルボニルアミノ基の他に=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる別の環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
R13、R14およびR15は独立してハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
nは0、1、2、3、4および5から選択される]の化合物またはその生理学的に許容しうる塩[但しXはNであり、YはCHであり、R1、R2およびR4は酸素であり、R3はアミノであり、nは2であり、そして置換基Rの少なくとも1個はメトキシである化合物は除外され、XはCHであり、YはNであり、R1、R2およびR4は酸素であり、R3はClであり、そして置換基Rの少なくとも1個はアミノまたはアセトアミドである化合物は除外され、さらに6−クロロ−2−(3',4'−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、2−(3−フルオロ−3',4'−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンおよび2−(3',4'−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンは除外される]の使用である。
Rはハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよびNR7R8から選択され;
R1は水素であり;
R2は水素、ヒドロキシおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R3はCl、Br、アミノおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルから選択され;
R7およびR8は独立して (C1−C6)−アルキルから選択され;
nは0および1から選択される]の使用に関する。
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
6−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルアミン、
6−ブロモ−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
[4−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ジエチル−アミン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンおよび
6−クロロ−2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンから選択される内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための、あるいはこのような刺激またはNOレベルの増加が望ましい疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または心不全のような心臓血管疾患、または本明細書全体を通して挙げられた他の疾患を治療するための薬剤の製造における何れかの立体異性体または任意の比率の立体異性体混合物としての式Iの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
Rはハロゲン、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルコキシ−(C1−C3)−アルキル、ヒドロキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NR7R8、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C6)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、シアノ、(C1−C6)−アルキルスルフィニル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C6−C14)−アリールから選択され、前記アリール基はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく;あるいは
2個の隣接するR基はそれらを有する炭素原子と一緒になって4−員〜7−員の部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R13により置換されてもよく、また=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる環員を含有
してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
Rがフェニル環のオルト位に結合している場合、RおよびR1は一緒になって(C1−C2)−アルキレンまたは(C1−C2)−アルケニレン鎖を形成し;
R2は水素、ヒドロキシおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R3はCl、Br、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NR9R10、アミノ、−N(R11)−C(=O)−R12、COOH、(C1−C6)−アルコキシカルボニルおよび−C(=NR5)−NHR6から選択され;
R4はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R5は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルオキシ、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニルオキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルオキシ、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルから選択され、前記アリール基はすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく;
R6は水素、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシおよび(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシから選択され;あるいは
R5およびR6はそれらを有する−N=C−NH−基と一緒になって4−員〜7−員の部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R14により置換されてもよく、また−N=C−NH−基の一部である窒素原子の他に=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる別の環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
R7およびR8は独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R7およびR8はそれらを有する窒素原子と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し;
R9およびR10は独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R9およびR10はそれらを有する窒素原子と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し;
R11は水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R12は水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R11およびR12はそれらを有するカルボニルアミノ基と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R15により置換されてもよく、またR11およびR12と結合するカルボニルアミノ基の他に=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる別の環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
R13、R14およびR15は独立してハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
nは0、1、2、3、4および5から選択される]の化合物またはその生理学的に許容しうる塩[但しXはNであり、YはCHであり、R1およびR2は水素であり、R3はアミノであり、nは2であり、そして置換基Rの少なくとも1個はメトキシである化合物は除外され、XはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はClであり、nは1または2であり、そして置換基Rの少なくとも1個はアミノまたはアセトアミドである化合物は除外され、XはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はClであり、nは0または1であり、そしてRはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、メトキシ、シクロヘキシル、フェニルまたはメチルスルホニルである化合物は除外され、XはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はBrであり、nは0または1であり、そしてRはBr、Cl、t−ブチルまたはメトキシである化合物は除外され、XはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はアミノであり、nは0または1であり、そしてRはBr、Clまたはメトキシである化合物は除外され、さらに6−クロロ−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、6−クロロ−2−(3',4'−ジメチル−ビフェニル4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、2−(3−フルオロ−3',4'−ジメチル−ビフェニル4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンおよび2−(3',4'−ジメチル−ビフェニル4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンは除外される]に関する。
Rはハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよびNR7R8から選択され;
R1は水素であり;
R2は水素、ヒドロキシおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R3はCl、Br、アミノおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルから選択され;
R7およびR8は独立して(C1−C6)−アルキルから選択され;
nは0および1から選択される]の化合物またはその生理学的に許容しうる塩[但しXはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はClであり、nは0または1であり、そしてRはハロゲンまたは(C1−C6)−アルキルである化合物は除外され、XはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はBrであり、nは0または1であり、そしてRはBr、Clまたはt−ブチルである化合物は除外され、XはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はアミノであり、nは0または1であり、そしてRはBrまたはClである化合物は除外され、さらに6−クロロ−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジンは除外される]に関する。
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
6−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルアミン、
6−ブロモ−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
[4−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ジエチル−アミンおよび
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンから選択される薬剤として使用される何れかの立体異性体または任意の比率の立体異性体混合物としての式Iaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
Rはフッ素、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキル、ヒドロキシ、NR7R8、シアノおよびペンタフルオロスルファニルから選択され;
R1は水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R2は水素、ヒドロキシおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R3はBr、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NR9R10、アミノ、−N(R11)−C(=O)−R12、COOH、(C1−C6)−アルコキシカルボニルおよび−C(=NR5)−NHR6から選択され;
R4はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R5は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルオキシ、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニルオキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルオキシ、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルから選択され、前記アリール基はすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく;
R6は水素、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシおよび(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシから選択され;あるいは
R5およびR6はそれらを有する−N=C−NH−基と一緒になって4−員〜7−員の部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R14により置換されてもよく、また−N=C−NH−基の一部である窒素原子の他に=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる別の環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
R7およびR8は独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R7およびR8はそれらを有する窒素原子と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し;
R9およびR10は独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R9およびR10はそれらを有する窒素原子と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し;
R11は水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R12は水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;あるいは
R11およびR12はそれらを有するカルボニルアミノ基と一緒になって4−員〜7−員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、前記環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R15により置換されてもよく、またR11およびR12と結合するカルボニルアミノ基の他に=N−、−N(R4)−、−C(=O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1または2個の同一または異なる別の環員を含有してもよいが、但し−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず;
R14およびR15は独立してハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
nは0、1、2、3、4および5から選択される]の化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
Rはフッ素、(C1−C3)−アルキルおよびNR7R8から選択され;
R1は水素であり;
R2は水素、ヒドロキシおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R3はBr、アミノおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルから選択され;
R4はそれぞれ水素であり;
R7およびR8は独立して(C1−C6)−アルキルから選択され;
nは0および1から選択される]の化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
6−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルアミン、
6−ブロモ−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
[4−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ジエチル−アミン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンから選択される何れかの立体異性体または任意の比率の立体異性体混合物としての式Ibの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
本発明はまた、式I、IaおよびIbの化合物のすべての互変異性体およびそれらの塩を包含する。例えば、本発明はC(=NR5)−NHR6基の互変異性体を包含する:
Thieme−Verlag, Stuttgart、またはOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkのような文献に記載の方法に従って、またはそれと同様にして標準条件下で行なうことができる。個々の場合の状況に応じて、化合物の合成中における反応または副反応の望ましくない経過を回避するために、一般に保護基を導入して官能基を一時的にブロックし、それらを合成の後の段階で脱保護するか、または官能基を後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入することが必要または有利である。保護基の例として、上記アミノ保護基の他にカルボン酸基のエステル保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理して脱保護することができるt−ブチルエステル、または接触水素化により脱保護することができるベンジルエステルが挙げられる。前駆体基の例としては還元により、例えば接触水素化によりアミノ基に変換されうるニトロ基が挙げられる。このような合成戦略や特定の場合に適した保護基および前駆体基は当業者に知られている。他のタイプの変換はR3がカルボン酸エステル基である式Iの化合物から出発する。文献に記載の標準法に従って、エステル基を直接的にアンモニアまたはアミンと反応させることにより、あるいは間接的にエステル基のケン化および遊離カルボン酸とアンモニアまたはアミンの反応によりアミド基に変換することができる。アンモニアを使用して得られる第1アミドを脱水して相当するニトリルを得ることができる。このようなタイプの反応を行なうための多くの方法が例えばD. S. BoseおよびB. JayalakshmiのSynthesis, 64〜65(1999年)のような文献に記載されている。ニトリルはアミンまたはヒドロキシルアミンのような窒素を含有する化合物を加えることによりアミジンまたはヒドロキシ−アミジンのような付加物に容易に変換される。多くのこのような方法は例えばHouben−WeylのMethoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), 第XI/2巻, 第39頁, Thieme−Verlag, Stuttgart;G. Wagner、P. RichterおよびCh. GarbeのPharmazie, 29, 12〜15(1974年);Z. LiらのJ. Med. Chem., 48(20), 6169〜6173(2005年);またはM.D. BjorklundおよびM.D. CoburnのJ. Het. Chem., 17(4), 819〜21(1980年)のような文献に記載されている。
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
A) eNOS転写の活性化
eNOS転写の活性化はLiらの“Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene”, Mol. Pharmacol. 53, 630(1998年)に詳しく記載されているように測定した。簡単に言えば、eNOS遺伝子の開始コドンの3.5kBの長鎖フラグメント5’をクローニングし、配列を決定し、そしてホタルルシフェラーゼ発現プラスミドでクローニングしてeNOSプロモーターの活性化をレポーター遺伝子の活性によりモニターした。このプロモーター−レポーター構成体を発現する、安定にトランスフェクションされたヒト内皮細胞系を化合物の試験に使用した。細胞を化合物と一緒に18時間インキュベートした。
ApoEおよびeNOS欠損マウス(C57BL/6Jバックグラウンド、Jackson Laboratory、メーン州バーハーバー)を使用した。動物はすべて10〜12週齢で22〜28gの体重である。手術3日前にマウスを4つのグループに分け(対照のapoE、n=10〜12;試験化合物で処置したapoE、n=10〜12;対照のeNOS、n=10〜12;試験化合物で処置したeNOS、n=10〜12)、げっ歯類用の標準食(4%の脂肪および0.001%のコレステロールを含有する;下記でプラセボグループと表される)またはげっ歯類用の標準食+試験化合物(10または30mg/kg/日;経口)を与えた。
血圧は意識のあるマウスでコンピュータ化された尾カフ(tail−cuff)システム(Visitech Systems、ノースキャロライナ州アペックス)を使用して測定した。ApoE欠損マウスおよびeNOS欠損マウスを試験化合物で処置した後、血圧をプラセボ処置で得られた結果と比較した。
ApoE欠損マウスを各化合物(10mg/kg/日を食事に加えた)で処置した3日後、動物をペントバルビタール(60mg/kg)の腹腔内注射、次にキシラジン(2mg/kg)の筋肉注射で麻酔し、カフをMoroiらのJ Clin. Invest. 101, 1225(1998年)に記載のように大腿動脈の周囲に配置した。簡単に言えば、左大腿動脈を切開した。2.0mmのPE50チューブ製非閉鎖ポリエチレンカフ(内径0.56mm、外径0.965mm、Becton Dickinson、カリフォルニア州マウンテンビュー)を動脈の周囲に配置し、2本の7−0縫合糸で所定の場所に結んだ。右大腿動脈を周囲組織から単離したがカフを配置しなかった。各化合物による処置は手術後14日間継続した。次に、動物を致死させた。大動脈を採取して血管のeNOS発現を定量的なウエスタンブロッティング法により測定した。両方の大腿動脈を採取し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。20個の切片(10μm)を左大腿動脈のカフ付き部分および右大腿動脈の相当するセグメントから切除した。切片を標準的なヘマトキシリン・エオジン染色に付した。画像解析コンピュータプログラム(LeicaQWin、Leica Imaging Systems、英国ケンブリッジ)を使用して形態計測による解析を行なった。各切片について、内腔、新生内膜および中膜の面積を測定した。このために、新生内膜は内腔と内弾性板の間の面積と定義され、そして中膜は内弾性板と外弾性板の間の面積と定義される。新生内膜の面積と中膜の面積の比率は新生内膜/中膜比として表される。化合物グループで得られた結果をプラセボグループで得られたものと比較した。
各化合物を食事に加えてApoE欠損マウスを16週間処置し、最後に致死させた。大動脈を各マウスから採取し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。プラーク形成を大動脈の脂質損傷形成(大動脈弓から隔膜まで)を通して測定し、オイルレッドO染色により分析した。血管のeNOS発現に対する各化合物の効果を定量するために、大腿動脈をこの実験で使用した。化合物グループで得られた結果をプラセボグループで得られたものと比較した。
老齢の雄の野生型C57BL/6Jマウス(Charles River Wiga社、ズルツフェルト)および6月齢で体重が28〜36gのapoE欠損マウス(C57BL/6Jバックグラウンド、Jackson Laboratory、メーン州バーハーバー)を実験で使用した。マウスを3つのグループに分け(C57BL/6J、n=8;対照のapoE、n=8;各化合物で処置したapoE、n=8)、げっ歯類用の標準食(4%の脂肪および0.001%のコレステロールを含有する)またはげっ歯類用の標準食+各化合物(30mg/kg/日;経口)を8週間与えた。マウスをナトリウムペントバルビトン(100mg/kg;腹腔内)で麻酔し、心臓を迅速に切除して氷冷潅流緩衝液に入れた。大動脈にカニューレを挿入し、潅流装置(Hugo Sachs Electronics、ドイツ国フライブルク)に接続し、それをすぐに一定の潅流圧60mmHgで開始した。心臓を修正クレブス重炭酸塩緩衝液で逆行性に潅流し、95%のO2および5%のCO2で平衡にし、37.5℃に維持した。斜めに切った小さな管(PE50)を肺静脈から左心室に挿入し、心室壁から引き抜いて、溝付き端部により心尖部に固定し、チップ−マイクロマノメーター(Millar1.4、フランス)に接続した。左心房に同じ肺静脈からカニューレを挿入し、心臓を一定の前負荷圧10mmHgおよび後負荷圧60mmHgで作業モードに切り替えた。超音波流量プローブ(HSE/Transonic Systems社)を使用して大動脈流出量および心房流入量を連続的に測定した。冠血流量は大動脈流出量および心房流入量の差として計算した。すべての血行力学的データを1000Hzのサンプリングレートでデジタル化し、専門ソフトウェア(HEM、Notocord社)を使用してPCで記録した。
心臓を30分間安定させた。すべての機能の血行力学的データを定常状態の間、さらに容量および圧力の負荷の間に測定した。左心室機能曲線は前負荷圧を変えることにより作成した。前負荷曲線を獲得するために、後負荷を60mmHgに設定し、前負荷を5〜25mmHgの範囲で5mmHgずつ段階的に調整した。心臓を圧力および容量負荷の間にベースライン条件で安定させた。
Claims (12)
- 内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための薬剤の製造における式I
Rはハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよびNR7R8から選択され;
R1は水素であり;
R2は水素、ヒドロキシおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R3はCl、Br、アミノおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルから選択され;
R4はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R7およびR8は独立して(C1−C6)−アルキルから選択され;
nは0、1および2から選択される]
の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。 - 心臓血管疾患、安定または不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症、急性冠症候群、心不全、心臓麻痺、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、PTCA後の内皮障害、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、腎症、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶力の低下または学習能力の低下を治療するための、あるいは閉経後の女性または避妊薬の摂取後の心血管系リスクを低くするための薬剤の製造における請求項1記載の使用。
- 慢性心不全、安定狭心症、冠状動脈性心疾患、高血圧、内皮機能不全、アテローム性動
脈硬化症または糖尿病合併症を治療するための薬剤の製造における請求項1または2記載の使用。 - 式Iの化合物は、
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
6−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルアミン、
6−ブロモ−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
[4−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ジエチル−ア
ミン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミンおよび
6−クロロ−2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
から選択される請求項1〜3の何れか1項記載の使用。 - 内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための医薬組成物であって、有効量の式Ia
Rはハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよびNR7R8から選択され;
R1は水素であり;
R2は水素、ヒドロキシおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R3はCl、Br、アミノおよび(C1−C6)−アルコキシカルボニルから選択され;
R4はそれぞれ独立して水素および(C1−C6)−アルキルから選択され;
R7およびR8は独立して(C1−C6)−アルキルから選択され;
nは0、1および2から選択される]
の化合物またはその生理学的に許容しうる塩[但しXはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はClであり、nは0または1であり、そしてRはハロゲンまたは(C1−C6)−アルキルである化合物は除外され、XはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はBrであり、nは0または1であり、そしてRはBr、Clまたはt−ブチル
である化合物は除外され、XはCHであり、YはNであり、R1およびR2は水素であり、R3はアミノであり、nは0または1であり、そしてRはBrまたはClである化合物は除外され、さらに化合物6−クロロ−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジンは除外される]を含む、医薬組成物。 - 式Iaの化合物は、
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
6−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルアミン、
6−ブロモ−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
[4−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ジエチル−ア
ミンおよび
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミン
から選択される請求項5記載の医薬組成物。 - 薬学的に許容しうる担体をさらに含有する請求項5または6記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物は請求項5または6で定義された式Iaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩である請求項1〜3の何れか1項記載の使用。
- 式Ibの化合物は
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
6−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルアミン、
6−ブロモ−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
[4−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ジエチル−ア
ミンおよび
2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミン
から選択される請求項9記載の医薬組成物。 - 薬学的に許容しうる担体をさらに含有する請求項9記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物は請求項9で定義された式Ibの化合物またはその生理学的に許容しうる塩である請求項1〜3の何れか1項記載の使用。
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