JP2016529325A - 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法 - Google Patents

抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法 Download PDF

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Abstract

本明細書においては、対象者における微生物感染の治療、予防、リスク低下および／または発症遅延のための方法および化合物が開示され、前記微生物感染は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）などの生物兵器として使用可能な１以上の微生物（例えば、１以上の細菌）によって引き起こされる。微生物感染の治療、予防、リスク低下および／または発症遅延のための医薬組成物またはキットも開示される。

Description

関連出願
本願は、２０１３年９月９日出願の米国仮特許出願第６１／８７５，６４２号に対する優先権およびそれの恩恵を主張するものであり、当該出願の全内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
政府支援
本発明は、国防脅威削減局（ＤＴＲＡ）、プロジェクト９２２１４１、ＭＲＭＣ管理番号Ｗ８１ＸＷＨ−１２−０１６２下での米国政府支援を受けてなされたものである。政府は、本発明に一定の権利を有する。
炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）および他のカテゴリーＡもしくはＢ生物兵器防衛病原体などの各種細菌を含む生物剤が兵器として使用される可能性があり、米国における国家安全保障および公衆衛生に対する重大な脅威を与えるものである。
従って、兵器として使用され得るものなどの生物剤によって引き起こされる感染の防止、予防および治療のための有効な抗細菌剤が必要とされている。
１態様において、本発明は、少なくとも一部において、対象者に有効量の下記構造を有する化合物１から１７から選択される化合物：
Figure 2016529325
Figure 2016529325
、それの立体異性体、互変異体および塩を投与することを含む、対象者における微生物感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延方法であって、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与し、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する方法に関する。
第２の態様において本発明は、対象者における微生物感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延で使用されるキットに関する。当該キットは、容器、化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択される化合物、ならびに生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する、または感染が極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する微生物感染の治療、予防もしくはリスク低下で使用される説明書を含む。
本発明の第３の態様は、対象者における微生物感染を治療するための医薬製造において使用される化合物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与し、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する化合物に関する。
本発明の第４の態様は、対象者における微生物感染を予防するための医薬製造において使用される化合物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与し、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する化合物に関する。
本発明の第５の態様は、対象者における微生物感染のリスクを低減するための医薬製造において使用される化合物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与し、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する化合物に関する。
本発明の第６の態様は、対象者における微生物感染の発症を遅延させるための医薬製造において使用される化合物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与し、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する化合物に関する。
第７の態様において本発明は、対象者における微生物感染の治療、予防、リスク低下および／または発症遅延の方法で使用される化合物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与し、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する化合物に関する。
類鼻疽菌（Ｂ． ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）に対する活性を強調した、抗細菌活性を高める効果に関する感受性解析からの半正規プロットである。
本発明は、少なくとも一部において、生物兵器として使用可能な各種微生物（例えば、細菌）によって引き起こされる感染の治療、予防、リスク低下および／または発症遅延において有効であるという予想外の発見に基づく。
一部の実施形態において本発明は、処置を必要とするヒトもしくは動物に対して、有効量の立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書で開示の化合物１から１７から選択される１以上の化合物を投与することを含む、ヒトもしくは動物での疾患状態の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延方法に関する。
１実施形態において本発明は、少なくとも一部において、対象者に対して有効量の立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書で開示の化合物１から１７から選択される１以上の化合物を投与することを含む、対象者における微生物感染、例えば細菌感染の治療、予防、もしくはリスク低下、もしくは発症遅延方法であって、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される方法に関する。
一部の実施形態において、本発明は、ヒトもしくは動物での微生物感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延のための医薬製造における立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書で開示の化合物１から１７から選択される１以上の化合物の使用であって、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与する使用に関する。
一部の実施形態において本発明は、ヒトもしくは動物での微生物感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延で使用される立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書で開示の化合物１から１７から選択される１以上の化合物であって、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与する化合物に関する。
１実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者に対して有効量の立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書で開示の化合物１から１７から選択される１以上の化合物を投与することを含む、対象者における微生物感染、例えば細菌感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延方法であって、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば、前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される方法に関する。
１実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者に対して有効量の立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書で開示の化合物１から１７から選択される１以上の化合物を投与することを含む、対象者における微生物感染、例えば細菌感染の治療方法であって、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される方法に関する。
１実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者に対して有効量の立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書で開示の化合物１から１７から選択される１以上の化合物を投与することを含む、対象者における微生物感染、例えば細菌感染を予防する方法であって、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される方法に関する。
別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者に対して有効量の立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書で開示の化合物１から１７から選択される１以上の化合物を投与することを含む、対象者における微生物感染、例えば細菌感染のリスク低下方法であって、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される方法に関する。
別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者に対して有効量の立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書で開示の化合物１から１７から選択される１以上の化合物を投与することを含む、対象者における微生物感染、例えば細菌感染の発症遅延方法であって、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される方法に関する。
別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者における微生物感染、例えば細菌感染の治療のための医薬製造において使用される化合物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される化合物に関する。
別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者における微生物感染、例えば細菌感染の予防のための医薬製造において使用される化合物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される化合物に関する。
別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者における微生物感染、例えば細菌感染のリスク低下のための医薬製造において使用される化合物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される化合物に関する。
さらに別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者における微生物感染、例えば細菌感染の発症遅延のための医薬製造において使用される化合物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される化合物に関する。
さらに別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者における微生物感染、例えば細菌感染の治療、予防、リスク低下および／または発症遅延方法で使用される化合物もしくはそれの医薬組成物であって、当該化合物が化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択され、前記感染が生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるか、または該微生物が関与し、例えば前記１以上の微生物が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）．ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される化合物もしくはそれの医薬組成物に関する。
特定の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者に対して有効量の立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書に開示の化合物１４から１７から選択される１以上の化合物を投与することを含む、対象者での感染の治療、対象者での感染の予防、対象者での感染のリスク低下、または対象者での感染の発症遅延の方法であって、前記感染が生物兵器として使用可能な細菌によって引き起こされる方法に関する。
１実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、容器、化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択される化合物、ならびに生物兵器として使用可能な１以上の微生物、例えば生物兵器防衛カテゴリーＡ病原体もしくは生物兵器防衛カテゴリーＢ病原体によって引き起こされるか、またはそれが関与する微生物感染の治療で使用される説明書を含むキットに関する。１実施形態において、前記１以上の微生物は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される。
別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、容器、化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択される化合物、ならびに生物兵器として使用可能な１以上の微生物、例えば生物兵器防衛カテゴリーＡ病原体もしくは生物兵器防衛カテゴリーＢ病原体によって引き起こされるか、またはそれが関与する微生物感染の予防で使用される説明書を含むキットに関する。１実施形態において、前記１以上の微生物は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される。
さらに別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、容器、化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択される化合物、ならびに生物兵器として使用可能な１以上の微生物、例えば生物兵器防衛カテゴリーＡ病原体もしくは生物兵器防衛カテゴリーＢ病原体によって引き起こされるか、またはそれが関与する微生物感染のリスク低下で使用される説明書を含むキットに関する。１実施形態において、前記１以上の微生物は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される。
さらに別の実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、容器、化合物１から１７ならびにそれの立体異性体、互変異体および塩から選択される化合物、ならびに生物兵器として使用可能な１以上の微生物、例えば生物兵器防衛カテゴリーＡ病原体または生物兵器防衛カテゴリーＢ病原体によって引き起こされるか、またはそれが関与する微生物感染の発症遅延で使用される説明書を含むキットに関する。１実施形態において、前記１以上の微生物は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される。
実施形態において、前記１以上の微生物は生物兵器防衛カテゴリーＡまたはＢ病原体である。カテゴリーＡ病原体は、（１）人から人へ容易に拡散および伝染することができ、（２）死亡率が高く、重大な公衆衛生上の影響をもたらす可能性があり、（３）大衆のパニックおよび社会的混乱を引き起こす可能性があると考えられ、（４）公衆衛生上の備えに特別な措置が必要であることから、国家安全保障および公衆衛生に最も高いリスクを与える生物／生物剤である。カテゴリーＡ病原体の例には、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、エボラウィルス、マールブルグウィルス、エボラ様ウィルス、例えばブンディブギョエボラウイルス、スーダンエボラウイルス、タイフォレストエボラウイルス、ザイールエボラウイルス、およびマールブルグ様ウィルス、例えばマールブルグウィルスおよびラビンウィルスなどがあるが、これらに限定されるものではない。カテゴリーＢ病原体は、２番目に優先度の高い生物／生物剤である。それは中等度に拡散が容易であり、中等度の罹患率であり、死亡率は低く、診断能力についての特定の強化および疾患調査の強化を必要とする。カテゴリーＢ病原体の例には、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）エンテロトキシンＢ、およびＡ型肝炎などがあるが、これらに限定されるものではない。
カテゴリーＡまたはＢ病原体のさらなる例が、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｏｐｉｃｓ／ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅｒｅｌａｔｅｄ／ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ／ｐａｇｅｓ／ｃａｔａ．ａｓｐｘ＃（全内容が参照によって本明細書に組み込まれる）で国立アレルギー感染病研究所（ＮＩＡＩＤ）によって提供されている。
１実施形態において、本発明の方法に使用される化合物は、化合物１４から１７、それの立体異性体、互変異体および塩からなる群から選択され、前記１以上の微生物は炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される。
１実施形態において、前記１以上の微生物は、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である。
１実施形態において、本発明の方法に使用される化合物は、化合物１から１３、それの立体異性体、互変異体および塩からなる群から選択され、前記１以上の微生物は鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される。
実施形態において、本明細書に記載の化合物の塩は、医薬として許容される塩である。例えば、本明細書に記載の化合物の塩（例えば、化合物１４から１７）は塩酸塩である。
１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、製造もしくは拡散が容易であること、人から人への伝染が容易であること、中等度もしくは高い罹患率の可能性を有すること、中等度もしくは高い死亡率の可能性を有すること、大衆のパニックおよび社会的混乱を引き起こす可能性を有すること、公衆衛生上の備えのために特別な措置が必要であること、ならびに診断および疾患調査の特定の強化が必要であることなど（これらに限定されるものではない）の特徴の１以上を有する細菌などがある。
別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、極端な条件を含む各種条件（例えば、熱、低温、高圧、低圧、酸性もしくは塩基性条件、湿気、乾燥および照射）下に安定もしくは生存可能である（例えば、複製、胞子形成および対象者感染などのそれの通常の生理機能の全てもしくは一部を発揮することができる）。１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、各種条件下で対象者を感染させる能力を有する。１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、２５℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１２５℃、１５０℃、１７５℃または２００℃より高い温度で安定もしくは生存可能である。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、２５℃、２０℃、１０℃、５℃、０℃、−１０℃、−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−１００℃または−１５０℃以下の温度で安定もしくは生存可能である。１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、５×１０５Ｐａ、１０×１０５Ｐａ、１５×１０５Ｐａ、２０×１０５Ｐａ、３０×１０５Ｐａ、４０×１０５Ｐａ、５０×１０５Ｐａ、７５×１０５Ｐａまたは１００×１０５Ｐａより高い圧力下で安定もしくは生存可能である。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、０．５×１０５Ｐａ、０．２×１０５Ｐａ、０．１×１０５Ｐａ、０．０５×１０５Ｐａ、０．０２×１０５Ｐａ、０．０１×１０５Ｐａ、０．００５×１０５Ｐａ、０．００２×１０５Ｐａまたは０．００１×１０５Ｐａ以下の圧力下で安定もしくは生存可能である。１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、または１４．０より高いｐＨで安定もしくは生存可能である。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、６．０、５．５、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．０、０．５または０．０以下のｐＨで安定もしくは生存可能である。１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の相対湿度下で安定もしくは生存可能である。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、ＵＶ照射、Ｘ線照射、α線照射、β線照射またはγ線照射下で安定もしくは生存可能である。別の実施形態において、細菌は、上記条件のいずれかの組み合わせで処理した後に、対象者に感染させることができる。
１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は胞子を形成することができる。
別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は空気もしくは液体中で分散することができる。１実施形態において、前記細菌は、エアロゾルの形態である（例えば、その細菌はエアロゾルとして製剤される。）。別の実施形態において、前記細菌は粉末の形態である（例えば、その細菌は粉剤として製剤される。）。
１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン、メタサイクリン、クロルテトラサイクリンおよびデオキシテトラサイクリンなど（これらに限定されるものではない）およびこれらの組み合わせのテトラサイクリン系抗生物質、およびゲンタマイシンおよびカナマイシンなどのアミノグリコシド類、コリスチン、メチシリン、オキサシリン、バンコマイシン、ペニシリン、リネゾリド、シプロフロキサシンなどのフルオロキノロン類、セフタジジム、およびアジスロマイシンなどのマクロリド類など（これらに限定されるものではない）の他の抗生物質などの既存の抗生物質に対して抵抗性の細菌などがある。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、ゲンタマイシンおよび／またはコリスチンに対して抵抗性である細菌などがある。
１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）の細菌などがあるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）の細菌などがあるが、これらに限定されるものではない。
１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）などがあるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）．ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）．ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）の細菌などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）の細菌などがあるが、これらに限定されるものではない。
さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）または多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である。
さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）である。
セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群の細菌は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽病の病原体）、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）、バチルス・ウェイヘンステファネンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｗｅｉｈｅｎｓｔｅｐｈａｎｅｎｓｉｓ）（食品媒介病原菌）、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）（昆虫病原菌）およびバチルス・ミコイデス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｙｃｏｉｄｅｓ）からなる。
１実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌には、グラム陽性病原体、グラム陰性病原体、嫌気性病原体、または非定型病原体またはこれらの組み合わせなどがあり（これらに限定されるものではない）、例えばメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＳＳＡ）、メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、オキサシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、オキサシリン抵抗性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、オキサシリン抵抗性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、バンコマイシン感受性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、バンコマイシン抵抗性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、バンコマイシン感受性大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、バンコマイシン抵抗性大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ペニシリン抵抗性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＰＲＳＰ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、カタラリス菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、赤痢菌種、サルモネラ菌種、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クラミジア肺炎菌（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ミラビリス変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびセパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
１実施形態において本発明は、少なくとも部分的に、対象者に対して有効量の本明細書に開示の化合物１４から１７、それの立体異性体、互変異体および塩から選択される１以上の化合物を投与することを含む、対象者での細菌感染の治療方法であって、前記細菌感染がセレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）の細菌からなる群から選択される細菌によって引き起こされる方法に関するものである。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種．赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）．オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）．エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）の細菌からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）．ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）の細菌からなる群から選択される。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）の細菌からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）または多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である。
１実施形態において、本発明は、少なくとも部分的に、対象者に対して有効量の立体異性体、互変異体および塩を含めた本明細書に開示の化合物１４から１７から選択される１以上の化合物を投与することを含む対象者での細菌感染の予防方法であって、前記細菌感染がセレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）．エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）の細菌からなる群から選択される細菌によって引き起こされるものである方法に関する。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）の細菌からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、ブルセラ菌種、赤痢菌種、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、下痢原性大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、病原性ビブリオ類、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）の細菌からなる群から選択される。別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ））、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）の細菌からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、生物兵器として使用可能な細菌は炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）または多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である。
１実施形態において、対象者での微生物（例えば、細菌）感染の治療は、対象者の微生物、例えば細菌への曝露後であるが、対象者が微生物（例えば、細菌）感染のいずれかの症状を発症する前に、本発明の化合物を投与することを含む。１実施形態において、本発明の化合物は、対象者の曝露から約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間または２週間後であるが対象者が何らかの症状を発症する前に投与される。別の実施形態において、対象者での微生物（例えば細菌）感染の治療は、対象者が対象者の微生物への曝露後に症状を発症した後に、本発明の化合物を投与することを含む。１実施形態において、本発明の化合物は、対象者が症状を発症してから１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間または２週間後に投与される。
別の実施形態において、対象者での微生物（例えば細菌）感染の治療は、微生物、例えば細菌への対象者の疑われる曝露後であるが、その対象者が微生物感染の何らかの症状を発症する前に本発明の化合物を投与することを含む。１実施形態において、本発明の化合物は、対象者の疑われる曝露から約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間または２週間後であるが、対象者が何らかの症状を発症する前に投与される。
「疑われる曝露」は、未知であるが、対象者が微生物、例えば細菌に曝露された一定の可能性（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および９９％）があることから、微生物（例えば、細菌）感染のリスクがあることを意味している。例えば、「疑われる曝露」は、対象者が微生物、例えば細菌に曝露された可能性が５０％を超えることを意味している。
微生物（例えば、細菌）感染の「症状」は、細菌に曝露されたまたは曝露されたと疑われる対象者が、対象者の主観的な自覚や感覚があるか否かを問わず、正常でなく、健康でなく、そして快適ではないことを示すものであることができる。「症状」には、頭痛、胃痛、腹部疝痛、腹痛、筋肉痛、発熱、下痢、嘔吐、咳、衰弱、疲労、痛み、皮膚の発疹もしくは隆起、身体のいずれかの部分（皮膚、頭部、眼球、耳、鼻、口、胴、四肢、腕、手、脚、足など）における創傷、ならびに何らかの組織もしくは臓器（皮膚、骨、血液、リンパ、腸、胃、膵臓、脳、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、膀胱、卵巣など）の異常などがあるが、これらに限定されるものではない。
１実施形態において、対象者での微生物（例えば細菌）感染の予防は、対象者の微生物、例えば細菌への曝露前に本発明の化合物を投与することを含む。１実施形態において、本発明の化合物は、対象者曝露の約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、または２週間前に投与される。別の実施形態において、対象者での微生物（例えば細菌）感染の予防は、対象者が微生物に曝露されるリスクを高める事象の前もしくは後に本発明の化合物を投与することを含む。その事象には、生物兵器による攻撃（例えば、テロリストによる攻撃）および戦場などの危険領域への対象者の進入などがあるが、それらに限定されるものではない。１実施形態において、本発明の化合物は、当該事象の１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、または２週間前に対象者に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、当該事象の１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、または２週間後に対象者に投与される。
別の実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物を投与する前に、生物兵器として使用可能な微生物（例えば細菌）に曝露されるリスクのある対象者を特定することをさらに含むことができる。生物兵器として使用可能な微生物（例えば細菌）に曝露されるリスクのある対象者には、兵士、諜報員および軍事で使用される動物などの紛争地域（例えば、戦場および作戦地帯）に旅行、進入もしくは存在する対象者、政府当局（例えば、警察、政府捜査官、およびシークレットサービスメンバー）および他の職員（例えば、医師、看護師および救助隊員）およびそのような作戦で用いられる動物などの安全保障作戦に係わるか係わろうとする対象者、ならびにテロリストによる攻撃の標的となる可能性がある地理的地域（例えば、大都市圏、都市、人口の大きい区域（例えば、１０万人超、２０万人超、５０万人超、１００万人超、２００万人超、５００万人超および１０００万人超）および損害があると国家安全保障もしくは公衆衛生に対する脅威を生じる可能性がある場所もしくは区域（例えば、原子力発電所、化学プラント、空港および病院）における対象者などがあるが、これらに限定されるものではない。
「曝露する」、「曝露」または「曝露された」は、対象者が細菌またはそれの何らかの成分（例えば、細菌細胞壁、細菌細胞膜、細菌核酸、細菌ポリヌクレオチド、細菌タンパク質、細菌ポリペプチド、細菌胞子および細菌毒素）と何らかの形で接触することを意味する。例えば、対象者は、細菌もしくはそれの何らかの成分を含む何かを摂取、吸入または接触によって細菌もしくはそれの何らかの成分に曝露され得る。細菌ならびに細菌の成分（例えば、細菌細胞壁、細菌細胞膜、細菌核酸、細菌ポリヌクレオチド、細菌タンパク質、細菌ポリペプチド、細菌胞子および細菌毒素）は、対象者における感染もしくは感染の症状を引き起こし得る。感染を引き起こし得る細菌成分の例は、細菌胞子である。
１実施形態において、本発明は、対象者に対して有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む、対象者が細菌もしくはそれの成分に曝露されるか曝露が疑われる対象者での細菌感染の治療方法に関する。別の実施形態において、本発明は、対象者に対して有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む、対象者が細菌もしくはそれの成分に曝露されるリスクを有する対象者での細菌感染の予防方法に関する。１実施形態、前記細菌またはそれの成分は、エアロゾルもしくは粉剤として製剤される。別の実施形態において、細菌成分は細菌胞子である。
一部の実施形態において、本発明の方法に使用される化合物の有効量は、０．１ｍｇから１５００ｍｇの範囲であり、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２.５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇまたは約１５００ｍｇである。
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、処置を必要とする対象者に対して、耳投与、眼球投与、経鼻投与、経口投与、非経口投与、局所投与または静脈投与する。
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の合成方法に関するものである。
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物を含む医療機器に関するものである。一部の実施形態において、前記機器はステントある。
「治療する」または「治療」という用語は、治療されるべき障害、例えば細菌感染などの微生物感染の１以上の症状の改善または軽減を指す。
「予防」、「予防する」または「防止」という用語は、細菌感染などの微生物感染を予防またはリスク低下させることを意味する。
通常の方法、プロセスもしくは技術により、そして当業界で利用可能な一般的な材料、試薬、装置などを用いて、または当業界においてほとんど訓練を受けていない一般人が使用可能であり、操作もしくは使用可能である方法、プロセスもしくは技術により、そして材料、試薬、装置などを用いて細菌を製造または拡散することができる場合、その細菌は「容易に製造または拡散」される。
「中等度の罹患率」という用語は、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、または４５％以上の罹患率を指す。「高い罹患率」という用語は、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上の罹患率を指す。
「中等度の死亡率」という用語は、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、または４５％以上の死亡率を指す。「高い死亡率」という用語は、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上の死亡率を指す。
「抵抗」または「抵抗性」という用語は、臨床・検査標準研究所（ＣＬＳＩ）および／または食品・医薬品局（ＦＤＡ）によって定義の抗生物質／生物基準を指す。
本明細書で使用される場合、「多剤耐性」、「多剤抵抗性」または「ＭＤＲ」という用語は、少なくとも二つの抗微生物剤に対する後天的非感受性、例えば３種類以上の抗微生物剤カテゴリー中の一つの薬剤に対する抵抗性を指す。本明細書で使用される場合、「極度薬剤耐性」または「広範囲薬剤耐性」または「ＸＤＲ」という用語は、２以下の抗微生物カテゴリー（すなわち、細菌分離株が１もしくは２カテゴリーのみに感受性のままである。）以外の全てにおいて、少なくとも一つの薬剤に対する後天的非感受性を指す。従って、ＸＤＲ細菌分離株は、常にＭＤＲ細菌分離株であるが、ＭＤＲ細菌分離株は必ずしもＸＤＲ細菌分離株であるとは限らない。例えば、ＸＤＲ微生物は、ポリミキシン類（例えば、コリスチン）のみに感受性であるか、本明細書に記載のピロロシスチン化合物（例えば、化合物１４）またはＵＳ２０１２−０２２０５６６もしくはＷＯ２０１２／１７３６８９に記載の化合物のみに感受性である緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）分離株などの１もしくは２種類の抗微生物カテゴリーのみに感受性である緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）分離株である。例えば、Ｍａｇｉｏｒａｋｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ． ２０１２；１８：２６８−２８１（これの内容は、全体が参照によって本明細書に組み込まれる。）を参照する。
「対象者」という用語は、微生物感染（例えば、細菌感染）しているか、それに感受性であるか、感染していると疑われる動物を含む。対象者の例には、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ニワトリなど）、実験動物（マウス、ラット、サル、チンパンジーなど）、ペット（例えば、イヌ、ネコ、フェレット、ハムスターなど）、鳥（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、カラス、ワタリガラス、スズメなど）、霊長類（例えば、サル、ゴリラ、チンパンジー、ボノボおよびヒト）、および他の動物（例えば、リス、アライグマ、マウス、ラットなど）などの動物などがある。別の実施形態において、対象者はマウスまたはラットである。さらに別の実施形態において、対象者は、ウシ、ブタまたはニワトリである。別の実施形態において、対象者はヒトである。
本発明の化合物は、化合物が所期の機能を行う、例えば細菌感染を治療もしくは予防することができる経路によって投与することができる。経路の例には、経口経路、静脈経路および局所経路などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、本発明の化合物は経口投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は静脈投与される。
「有効量」という用語は、細菌感染を治療または予防するのに必要とされる本発明の化合物の量を含む。例えば、有効量は、殺細菌および／または細菌増殖の阻害によって所望の治療効果を達成するのに十分な有効レベルを生じる量を説明するものである。１実施形態において、有効量は、感染を引き起こす細菌または複数細菌を根絶するのに十分である。
「約」という用語は、指定の値より１５％、１０％、８％、５％、３％、２％、１％、または０．５％多いもしくは少ないことができる値の範囲を指す。例えば、「約１０％」は８．５％から１１．５％であることができる。１実施形態において、「約」という用語は、指定の値より５％多いもしくは少ない値の範囲を指す。別の実施形態において、「約」という用語は、指定の値より２％多いもしくは少ない値の範囲を指す。別の実施形態において、「約」という用語は、指定の値より１％多いもしくは少ない値の範囲を指す。
本発明の化合物の構造は、二重結合または不斉炭素原子を含むことができる。そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス−もしくはトランス−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体型として得られる可能性がある。そのような異性体は、従来の分離技術によって、および／または立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本発明に記載の化合物および部分の構造は、それの全ての互変異体も含む。
本発明の一部の化合物は、１以上の互変異型で存在し得る。「互変異体」とは、その構造が原子の配置において著しく異なるが、容易かつ速やかに平衡状態で存在する化合物を意味する。本発明の化合物を異なる互変異体として示すことができると理解すべきである。また、化合物が互変異体を有する場合、全ての互変異体が本発明の範囲内であるものとされ、化合物の命名が任意の互変異体を排除するものではないと理解すべきである。
本発明の化合物、医薬として許容される塩、エステルおよびプロドラッグは、エノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型を含む１以上の互変異型、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物として存在し得る。本明細書に記載の化合物の全てのそのような互変異体は本発明の範囲内に含まれる。互変異体は溶液では一組の互変異体の混合物として存在する。固体では、通常は一つの互変異体が優勢である。１種類の互変異体が記述されることがあるが、本発明は本化合物の全ての互変異体を含む。
「互変異体」は、平衡状態で存在しかつ一つの異性体から別の異性体に容易に変換される、２以上の構造異性体のうちの一つである。この異性化により、水素原子の形式的な移動と、それに伴う隣接する共役二重結合の移動とが生じる。互変異化が可能な溶液中で、互変異体の化学平衡に到達することができる。互変異体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要素によって決まる。互変異化により相互変換可能な互変異体の概念を互変異性と呼ぶ。
可能な各種互変異性のうちで、二つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では電子および水素原子の同時移動が生じる。グルコースおよび他の糖類により示される環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同一分子中の１個のヒドロキシ基（−ＯＨ）と反応することで該分子が環状（環形）形態になる結果として生じる。
互変異性化は、次のもの：塩基：１．脱プロトン化；２．非局在化アニオン（例えばエノラート）の形成；３．該アニオンとは異なる位置でのプロトン化；酸：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．該カチオンに隣接する異なる位置での脱プロトン化によって触媒される。
一般的な互変異体の対には、複素環中（例えば核酸塩基グアニン、チミンおよびシトシン中）のケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミンならびにエナミン−エナミンなどがある。下記の例は、例示を目的として含まれるものであり、本発明はこの例に限定されるものではない。
Figure 2016529325
本発明の化合物は塩基性もしくは酸性であることができ、各種酸もしくは塩基との非常に多様な塩を形成することができる。性質上酸性である本発明の化合物は、各種塩基との非常に多様な塩を形成することができる。酸性である本発明の化合物の医薬として許容される塩を製造するのに用いることができる塩基には、アルカリ金属カチオン（例えば、Ｎａ＋およびＫ＋）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、Ｍｇ＋＋およびＣａ＋＋）およびアミン類を含む塩などの無毒性の塩基塩を形成する塩基などがある。
性質上塩基性である本発明の化合物は、各種無機酸および有機酸との非常に多様な塩を形成することができる。性質上塩基性である本発明の化合物の医薬として許容される酸付加塩を製造するのに用いることができる酸には、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩（ＨＣｌ塩）、臭化水素酸塩（ＨＢｒ塩）、ヨウ化水素酸塩（ＨＩ塩）、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（すなわち、トシル酸塩）およびパモ酸塩（すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などの医薬として許容されるアニオンを含む塩を形成する酸などがある。そのような塩は対象者、例えば動物への投与のために医薬として許容されるものでなければならないが、最初に反応混合物から本発明の化合物を医薬として許容されない塩として単離し、次に後者をアルカリ性試薬で処理することで遊離塩基化合物に単に変換し戻し、次に後者の遊離塩基を医薬として許容される酸付加塩に変換することが実際に望ましい場合が多い。
本発明の化合物の酸付加塩は、水系溶媒媒体中またはメタノールもしくはエタノールなどの好適な有機溶媒中の実質的に当量の選択された無機もしくは有機酸で当該化合物を処理することで容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩は容易に得られる。
本発明の方法に好適な化合物が窒素原子を含む場合、適宜これら化合物を酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）による処理によってＮ−オキシドに変換することができる。従って、図示および特許請求される窒素原子含有化合物は、適宜に、窒素含有化合物およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するものと見なされる。一部の実施形態において、本発明は、本明細書に開示の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくはそれの互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのＮ−オキシドに関する。
本発明は、本発明の式で示されている化合物と同一であるが、天然で最も一般に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって１以上の原子が置き換わっている本発明の同位体標識化合物およびそれの使用をも含むものである。本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆなどがある。
上記同位体および／または他の原子の同位体を含む本発明の化合物は本発明の範囲に包含される。同位体標識化合物には、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射活性同位体が組み込まれ、および／または薬剤および／または物質の組織分布アッセイで有用な化合物などがある。トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、その製造の容易さおよび検出性の故に特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）で特に有用である。ＰＥＴは脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体に置き換えることで、代謝安定性の向上、すなわちイン・ビボ半減期の延長もしくは必要用量の低減などのある種の治療上の利点が得られる可能性があることから、状況によっては好ましい場合があり得る。本発明もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体試薬で代えることで、本明細書に開示の手順、図式および／または実施例に記載の方法に従って製造することができる。１実施形態において、本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは同位体標識されない。
理解すべき点として、例えば、対象者群の年齢、用量および期間などで値および範囲が本明細書に提供されている場合は必ず、これらの値および範囲によって包含される全ての値および範囲が、本発明の範囲に包含されるものである。さらに、これらの値および範囲における値は全て、ある範囲の上限または下限であることもできる。
本発明の化合物は、ＵＳ２０１２−０２２０５６６およびＷＯ２０１２／１７３６８９（これらの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載のものなどの当業界で公知の技術によって合成することができる。そうして得られた化合物は、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、またはいずれか公知の精製方法によってさらに精製することができる。
１実施形態において、本発明の化合物は、下記の合成図式１から５に従って合成することができる。
Figure 2016529325
 上記図式１に示したように、パラ−トルエンスルホン酸ピリジンおよび硫酸マグネシウムを、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドおよび４−ブロモベンズアルデヒドの溶媒中、例えばジクロロメタン中溶液に加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌する。混合物を濾過し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロエタン）によって精製して、化合物Ｉａを得る。化合物Ｉａのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液を例えば−７５℃で３−ブテニルマグネシウムブロマイドで処理する。得られた混合物をゆっくり昇温させて環境温度とし、終夜撹拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を脱水し（例えば、無水硫酸ナトリウムで）、濃縮し、精製して、２ａおよび３ａを得る。次に、メタノール中の化合物３ａを、酸、例えば５から６Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールで処理して、アミン４ａを塩酸塩として得る。次に、化合物４ａを、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、図式１に示した方法に従って、化合物１４（ＥＳＩ、ｍ／ｚ６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換する。
Figure 2016529325
図式１で化合物６ａを合成するのに用いた方法と同様の方法を用いて、化合物３１ａを合成する。図式２に示したように、例えば四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）および過ヨウ素酸ナトリウム−シリカゲル（ＮａＩＯ４−ＳｉＯ２）によるオレフィンの酸化により、化合物３１ａをアルデヒド３２ａに変換する。次に、アルデヒド３２ａについて、２−アミノチアゾールによる還元的アミノ化と、次に得られたアミンの保護によって３３ａを得ることができる。次に、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、この中間体を化合物１５（ＥＳＩ、ｍ／ｚ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋２）に変換する。
Figure 2016529325
図式３に示したように、溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）中の溶液としての化合物２ａを、酸、例えば５から６Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールで処理し、次にクロルギ酸ベンジル（Ｃｂｚ−Ｃｌ）および重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）で処理して、保護されたアミン１８ａを得る。次に、１８ａのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液に、９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ）を加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌する。次に、その溶液を過酸化水素で反応停止し、後処理して１９ａを得る。次に、アルコール１９ａを、図式３に示した標準的な合成プロトコールを用いて２０ａに変換する。化合物２０ａの化合物１６（ＥＳＩ、ｍ／ｚ５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）への変換は、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用いて行うことができる。
Figure 2016529325
図式４に示したように、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、中間体２４ａ（ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載の合成）から、化合物１７（ＥＳＩ、ｍ／ｚ５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を合成する。下記の図式５に示した手順を用い、アルキン誘導体２５ａを製造することができる。
Figure 2016529325
２７ａの溶媒中、例えばトルエンおよびＴＨＦ中溶液に９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ）を加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌する。次に、反応混合物を濃縮し、トルエンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）中の１５ａを加え、次にパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を加える。次に、得られた混合物を高温、例えば６０℃で２４時間加熱する。標準的な後処理および精製手順後に、２８ａが得られる。酸、例えば６Ｎ ＨＣｌの中間体２８ａへの添加による相当するアミノアルコールの形成と、それに続くトリフルオロメチルスルホン酸無水物およびアジ化ナトリウムによる処理によって、相当するアジドを得る。次に、そのアジドをジエチルアミノ硫黄・三フッ化物（ＤＡＳＴ）と、次にトリフェニルホスフィンおよびクロルギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）で処理して、２９ａを得る。次に、その多ハロゲン化誘導体２９ａを、標準的なカップリング条件を用いて３０ａにカップリングさせて、２５ａを得る。
上記特許に記載の合成経路で使用される試薬は、例えば溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基試薬および脱保護基試薬を含み得る。合成経路は、具体的に記載されている工程の前もしくは後に、好適な保護基を付加もしくは脱離することで所望のピロロシトシン化合物の合成を最終的に可能とする追加の工程を含むこともできる。さらに、各種合成工程を別の配列または順序で実施して、所望の化合物を提供しても良い。例えば、化合物を、従来の化学的変換を介してさらに修飾して、本発明の化合物を製造することができる。合成化学変換および保護基法（保護および脱保護）は当業界で公知であり、例えばＲ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９９）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）に記載のものなどがある。
上記特許で記載の合成経路は、例示のみを目的として使用されるものである。当業者には、本明細書で提供の図式および実施例を考慮して、本発明の全ての化合物が当業界で公知の同様の方法によって製造可能であることは明らかであると考えられる。
細菌感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延における本発明の化合物の効力は、当業界で公知の一般的方法を用いることで評価可能である。１実施形態において、最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイによって決定することができる。例えば、本発明の化合物を連続希釈し、細菌培養の増殖培地（例えば、陽イオン調整ミューラー・ヒントン培地（ＣＡＭＨＢ））に加える。５０％または９０％細菌増殖を阻害する本発明の化合物の最低濃度（すなわち、ＭＩＣ５０またはＭＩＣ９０）を求め、必要に応じて、他の抗生物質のＭＩＣ５０またはＭＩＣ９０と比較する。別の実施形態において、当業界で公知のイン・ビボアッセイ（例えば、動物実験）によって効力を決定することができる。例えば、本発明の化合物を、量を減らしながら実験動物（例えば、マウスおよびラット）に投与する。実験動物を治療する（例えば、細菌感染の症状を改善し、動物の生存時間を延長し、動物が細菌感染を生き残ることができるようにする）、または細菌によって感染するかその感染の症状の発症から実験動物を保護する本発明の化合物の最低量を求め、必要に応じて、同じ結果を達成する他の抗生物質の最低量と比較する。
本発明はさらに、治療上有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１４）もしくはそれの塩および適宜に医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。
さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１４）もしくはそれの塩約０．１から約１５００ｍｇ、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。さらに別の実施形態において、前記医薬として許容される担体は、耳投与、非経口投与、静脈投与、眼球投与、経鼻投与、局所投与または経口投与において許容されるものである。
「医薬として許容される担体」という言い方は、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１４）と併用投与可能であり、当該化合物が所期の機能を発揮、例えば細菌感染を治療もしくは予防できるようにする物質を含む。好適な医薬として許容される担体には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール類、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド類およびジグリセリド類、ペトロエテラル（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどがあるが、これらに限定されるものではない。当該医薬製剤は、滅菌することができ、所望に応じて、本発明の化合物と有害な形で反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、香味剤および／または芳香物質などと混合することができる。
本明細書に記載の化合物は、単独で投与できるか、対象者における微生物感染を治療するための他の公知の組成物と組み合わせて投与することができる。公知の組成物「と組み合わせて」という言い方は、本発明の組成物および公知の組成物の同時投与、最初に本発明の組成物を、次に公知の組成物を投与すること、そして最初に公知の組成物を、次に本発明の組成物を投与することを含むものである。微生物感染の治療における当業界で公知のあらゆる治療組成物が、本発明の方法で用いることができる。本発明の化合物は、併用療法で、例えばいずれか他の治療様式と組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物および医薬組成物は、前記で言及した経路のいずれかによって、単独で、または医薬として許容される担体、希釈剤もしくは担体と組み合わせて投与することができ、その投与は単一用量または複数用量で行うことができる。単独でまたは医薬として許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて投与される本発明の化合物および医薬組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ剤、トローチ、硬キャンディ、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏剤、水系懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップなどの各種製剤で容易に投与することができる。そのような担体には、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水系媒体および各種無毒性有機溶媒などがある。さらに、経口医薬組成物は、好適に甘味付けおよび／または香味付けすることができる。概して、治療上有効な本発明の化合物は、約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度レベルでそのような製剤中に存在する。
経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどの各種賦形剤を含む錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの各種崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤とともに用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤が、打錠に関しては非常に有用である場合が多い。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもでき、これに関連しての好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などもある。
水系懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの各種の同様の組み合わせなどの希釈とともに、各種の甘味剤もしくは香味剤、着色剤もしくは色素、そして所望に応じて、乳化剤もしくは懸濁剤とも組み合わせることができる。
非経口投与（腹腔内注射、皮下注射、静脈注射、経皮注射、または筋肉注射など）の場合、ゴマ油もしくは落花生油中、またはプロピレングリコール水溶液中の本発明の化合物の溶液を用いることができる。水溶液は、必要に応じて好適に緩衝すべきであり、液体希釈液は最初に等張性とすべきである。
これらの水溶液は、静脈注射に好適である。油系溶液は、関節内注射および皮下注射に好適である。無菌条件下でのこれら溶液全ての調製は、当業者に公知の標準的な製薬技術によって容易に行われる。非経口投与の場合、好適な製剤の例には、液剤、好ましくは油系もしくは水系液剤ならびに懸濁液、乳濁液、または坐剤などの埋込剤などがある。治療薬化合物は、注射剤に一般に使用される流体担体、例えば無菌生理食塩水または５％生理食塩水ブドウ糖溶液中に分散させるなど、複数用量形態または単一用量形態で無菌形態で製剤することができる。
腸内投与の場合、特に好適なものは、タルクおよび／または炭水化物担体結合剤などを有する錠剤、糖衣錠またはカプセルであり、その担体は好ましくは乳糖および／またはトウモロコシデンプンおよび／またはジャガイモデンプンである。甘味化した媒体を用いたシロップ、エリキシル剤などを用いることが可能である。活性成分が、例えばマイクロカプセル化、複数コーティングなどによって、分解が異なるコーティングで保護されているものなどの徐放組成物を製剤することができる。
［実施例１］：化合物１から１７の合成
化合物１から１３を、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載の方法に従って合成した。化合物１４から１７は、下記に記載の方法に従って合成した。
化合物１４の合成図式
Figure 2016529325
パラ−トルエンスルホン酸ピリジン（２．６ｇ）および硫酸マグネシウム（１２４ｇ）を、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２５ｇ）および４−ブロモベンズアルデヒド（４２ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロエタン）によって精製して、化合物１ａ ４８．８ｇを得た。化合物１ａ（１０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）中溶液を、−７５℃で３−ブテニルマグネシウムブロマイド（２００ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）によって処理し、得られた混合物を終夜でゆっくり昇温させて環境温度とした。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（無水硫酸ナトリウムで）、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、２ａおよび３ａを得た。メタノール（ＭｅＯＨ、１５ｍＬ）中の化合物３ａ（２ｇ）を５から６Ｎ塩酸（ＨＣｌ）／イソプロパノール（ＩＰＡ、５ｍＬ）で処理することで、アミン４ａ（１．２ｇ）を塩酸塩として得た。ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、化合物４ａから化合物１４を得た（ＥＳＩ、ｍ／ｚ６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。化合物１１ａの合成は、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載の方法に従って行った。
化合物１５の合成図式
Figure 2016529325
上記の化合物１４の合成図式で示した方法に従って、化合物６ａの合成に用いた方法と同様の方法を用いて、化合物３１ａを合成した。次に、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）および過ヨウ素酸ナトリウム−シリカゲル（ＮａＩＯ４−ＳｉＯ２）を用いるオレフィンの酸化によって、３１ａをアルデヒド３２ａに変換した。２−アミノチアゾール存在下にアルデヒド３２ａの還元的アミノ化を行い、次に得られたアミンの保護を行って、３３ａを得た。次に、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、３３ａを化合物１５に変換した（ＥＳＩ、ｍ／ｚ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋２）。
化合物１６の合成図式
Figure 2016529325
化合物１６の合成は、５から６Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールによる化合物２ａの処理と、次にクロルギ酸ベンジル（Ｃｂｚ−Ｃｌ）および重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）による処理による保護されたアミン１８ａの取得で開始した。１８ａ（２．２７ｇ）のＴＨＦ中溶液に、９−ボラビシクロ−（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ、２４．２ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）を加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌した。次に、反応混合物を過酸化水素で反応停止し、後処理して１９ａ（２．３ｇ）を得た。上記の図式に示した方法に従って、標準的な合成プロトコールを用いて、アルコール１９ａをＢｏｃ保護されたアミン２０ａ（０．９ｇ）に変換した。次に、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、化合物２０ａを化合物１６に変換した（ＥＳＴ、ｍ／ｚ５６７，１［Ｍ＋Ｈ］＋）（上記図式を参照）。
化合物１７の合成図式
Figure 2016529325
ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、上記の図式に示した方法に従って、中間体２４ａ（合成については、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載されている。）を化合物１７に変換した（ＥＳＩ、ｍ／ｚ５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。アルキン誘導体２５ａは、下記の図式に示した手順を用いて製造した。
Figure 2016529325
９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ、２．１ｇ）を２７ａ（４ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、トルエン（４０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、３０ｍＬ）中の１５ａを加え、次にパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を加え、得られた混合物を６０℃で２４時間加熱した。標準的な後処理および精製手順後に、２８ａ ４．７ｇを得た。次に、中間体２８ａを６Ｎ ＨＣｌで処理して、相当するアミノアルコール（２．４ｇ）を生成し、それを次に、無水トリフルオロメチルスルホン酸（ＴｆＯ２）およびアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）で処理して相当するアジド（２．４ｇ）を得た。そのアジド（１．７ｇ）をジエチルアミノ硫黄・三フッ化物ＤＡＳＴで処理し、次にトリフェニルホスフィンおよびクロルギ酸ベンジル（Ｃｂｚ−Ｃｌ）で処理して、クロマトグラフィーによる精製後に純粋な２９ａ（０．８ｇ）を得た。多ハロゲン化誘導体２９ａと３０ａとのカップリングによって、後処理および精製後に純粋な２５ａ（０．５ｇ）を得た。
［実施例２］：化合物１から１７の抗微生物活性
化合物の抗細菌活性（ＭＩＣ、単位：μｇ／ｍＬ）を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ２００８， Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ； Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ． ＣＬＳＩ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１８， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ９４０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ， Ｓｕｉｔｅ １４００， Ｗａｙｎｅ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７−１８９８ ＵＳＡに記載のマイクロタイターによる液体アッセイを用いて求めた。試験化合物の最終濃度は、（典型的には）接種後の最終ウェル体積１００μＬに対して０．０３μｇ／ｍＬから６４μｇ／ｍＬの範囲であった。
生物兵器防衛パネル
分離株：菌株は、イン・ビトロＭＩＣプロファイリングに通常使用されているアメリカ陸軍感染症医学研究所（ＵＳＡＭＲＩＩＤ）の遺伝的に多様な生物脅威分離株の標準コレクションを代表するものである。炭疽菌（Ｂ． ａｎｔｈｒａｃｉｓ）分離株は、広い地理的分布からの少なくとも１７の遺伝型からのサンプルを含むものであった。ペスト菌（Ｙ． ｐｅｓｔｉｓ）分離株は、少なくとも１５の異なる国から入手したものであり、３種類全ての既知生物型（オリエンタリス（ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、メジアエバリス（ｍｅｄｉａｅｖａｌｉｓ）およびアンティーク（ａｎｔｉｑｕｅ））および複数の遺伝型を含むものであった。野兎病菌（Ｆ． ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）分離株は、Ａ、ＦおよびＢ次亜種型の両方を含むものであり、「Ａ」がより弱毒性であった。
準備：細菌接種物は、炭疽菌（Ｂ． ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、類鼻疽菌（Ｂ． ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌（Ｂ． ｍａｌｌｅｉ）プレートの場合は１８から２４時間；または３５℃でインキュベートした野兎病菌（Ｆ． ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）およびペスト菌（Ｙ． ｐｅｓｔｉｓ）プレートの場合は４２から４８時間にわたり、コロニーを陽イオン調整ミューラー・ヒントン培地（ＣＡＭＨＢ）に懸濁させることで調製した。炭疽菌（Ｂ． ａｎｔｈｒａｃｉｓ）およびペスト菌（Ｙ． ｐｅｓｔｉｓ）にはヒツジ血液寒天（ＳＢＡ）プレートを用い、野兎病菌（Ｆ． ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）にはチョコレート寒天プレートを用い、類鼻疽菌（Ｂ． ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）および鼻疽菌（Ｂ． ｍａｌｌｅｉ）にはトリプチケースソイ寒天（ＴＳＡ）プレートを用いた。懸濁培地を、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準を用い、ＣＡＭＨＢで細菌細胞密度１０５ＣＦＵ／ｍＬまで希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに、調整希釈溶液５０μＬを加えて、最終接種物約５．０×１０４ＣＦＵ／ウェルとした。
実験プロトコール：最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）に従う９６ウェルプレートでの微量希釈法によって求めた。抗生物質を、ＣＡＭＨＢ ５０μＬで連続二倍希釈した。野兎病菌（Ｆ． ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）を用いる全ての段階について、ＣＡＭＨＢ接種物ブロスに、２％Ｉｓｏｖｉｔａｌｅｘ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を補充した。抗生物質範囲は、接種後の最終ウェル体積１００μＬに基づいたものであった。プレートを３５℃でインキュベートした。１６から２０時間または４８時間（野兎病菌（Ｆ． ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）およびペスト菌（Ｙ． ｐｅｓｔｉｓ））で、ＭＩＣを肉眼観察で求めた。
品質管理：試験手順の品質管理は、大腸菌(Ｅ． ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２、緑膿菌(Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ２７８５３、および黄色ブドウ球菌(Ｓ． ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３を用いることで確立した。接種物は、ＳＢＡプレート上、１８から２４時間にわたり上記の方法に従って調製した。各試験でシプロフロキサシン、セフタジジムまたはアジスロマイシンについて調べ、それらのＭＩＣをＱＣとしての歴史的ＵＳＡＭＲＩＩＤデータと比較した（データは示していない）。
薬剤および材料：化合物は、純粋な粉剤として提供された。作業原液を１００％ＤＭＳＯ溶液で製造し、５０μＬ原液として−７０℃で冷凍した。これらの５０μＬ原液をＣＡＭＨＢで１ｍＬとしてから、９６ウェルプレートで最終希釈を行った。シプロフロキサシン、セフタジジムおよびアジスロマイシンはいずれも、ＵＳＰから購入し、ＣＬＳＩ Ｍ１００−Ｓ１８表４ガイドラインに従って５ｍｇ／ｍＬ原液とし、用時まで−７０℃で保存した。
計算方法：ＱｉｋＰｒｏｐバージョン３．０．００１を用いて、分子特性を計算した。データ解析は、ＪＭＰ、バージョン８．０を用いて行った。
試験化合物のＭＩＣ結果を、下記の表１および表３に示してある。表２には、ＥＳＫＡＰＥ（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種）病原体に対する公知の抗生物質からの比較ＭＩＣデータがある。表１におけるデータには、ＥＳＫＡＰＥ病原体に対する化合物１から１７の強力かつ広い抗微生物活性が示されている。表３におけるデータには、生物兵器防衛細菌である炭疽菌（Ｂ． ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ペスト菌（Ｙ． ｐｅｓｔｉｓ）、野兎病菌（Ｆ． ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、鼻疽菌（Ｂ． ｍａｌｌｅｉ）および最も強力な例において類鼻疽菌（Ｂ． ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）に対して広く活性であることが示されている。
Figure 2016529325
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Figure 2016529325
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類鼻疽菌（Ｂ． ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）に対する活性を強調しながら、抗細菌活性を発揮させる効果の分析を行った。類鼻疽菌（Ｂ． ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）に対する活性が、緑膿菌（Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する活性と、そして疎水性表面積の表示などの主要な共通の分子的特徴と相関していることが認められた。
上記のデータセットを、Ｈｅｒｓｈｆｉｅｌｄ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ ＲＸ−０４Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎ． ポスターＦ−１５２２、５２ｎｄ ＩＣＡＡＣ， ２０１２に記載のものなどの以前の調査研究からの１６種類のピロロシトシン化合物と組み合わせた。各化合物について、分子特性を計算した。大腸菌(Ｅ． ｃｏｌｉ）１７０５８７８、肺炎桿菌（Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１７０５９４９、緑膿菌（Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）１７０５９０４、およびアシネトバクター・バウマニ（Ａ． ｂａｕｍａｎｎｉｉ）１７０５９３６などの治療パネルからのＭＤＲ菌株については、対数底２として表されるＭＩＣを含めた。
図１での半正規プロットで示したように、感受性解析により、有意な効果（緑膿菌（Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）１７０５９０４ＭＤＲ株に対する活性および疎水性溶媒到達可能表面積の増加、ＦＯＳＡ）の可能性が最も高いことを示す二つの主要な特徴（個々のｐ値は０．００３および０．００４３である。）、および若干の区別を示す二つの特徴（ｐ値は０．０３１０および０．０８３３である。）が示された。以前の研究で、ＭＤＲ緑膿菌（Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株に対する活性上昇が類鼻疽菌（Ｂ． ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）に対する活性と最も良好に相関すること、および排出ウィンドウを狭めることでそれが推進されることが明らかになっている。単にそれは、このより広いデータセット中の４０％のデータを説明するものである。より大きい疎水性を含めると、６０％を超えるデータが良好に説明される。より高次の効果（ＭＤＲ緑膿菌（Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する活性および芳香族溶媒到達可能表面積、ＰＩＳＡ）を層化すると、データのほぼ７０％が説明される。α＝０．０５を用いる検出力分析により、下記の表４に示したように、３種類の特徴について有意な効果を検出する確率が、それぞれ＞９９％、８７％および６３％であることが示された。
Figure 2016529325
参照による組み込み
本明細書において言及される各特許文献および科学論文の開示全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明の精神および本質的特徴から逸脱しない限りにおいて、本発明は、他の特定の形態で具象化され得る。従って、前記の実施形態は、本明細書に記載の発明に対して限定を行うものではなく、あらゆる点において例示的であると見なすべきである。従って、本発明の範囲は、前述の記述ではなく添付の特許請求の範囲により示されるものであり、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内にある変更はいずれも、その特許請求の範囲に包含されるものである。

Claims (24)

  1. 対象者に有効量の化合物１から１７から選択される化合物：
    Figure 2016529325
    Figure 2016529325
    ならびに該化合物の立体異性体、互変異体および塩を投与することを含む、対象者における微生物感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延方法であって、
    前記感染が、生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与し、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する、方法。
  2. 前記化合物が、化合物１４から１７、該化合物の立体異性体、互変異体および塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記１以上の微生物が、生物兵器防衛カテゴリーＡ病原体である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記１以上の微生物が、生物兵器防衛カテゴリーＢ病原体である、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記１以上の微生物が、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）．ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  6. 前記１以上の微生物が、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記１以上の微生物が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である、請求項１または２に記載の方法。
  8. 前記化合物が、化合物１から１３、該化合物の立体異性体、互変異体および塩からなる群から選択され、ならびに前記１以上の微生物が鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記塩が、医薬として許容される塩である、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記有効量が、０．１ｍｇから１５００ｍｇである、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記有効量が、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、または約１５００ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記化合物を、耳投与、眼球投与、経鼻投与、経口投与、非経口投与、局所投与または静脈投与する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 容器、化合物１から１７ならびに該化合物の立体異性体、互変異体および塩から選択される化合物、ならびに説明書を含むキットであって、
    生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかまたは該微生物が関与する微生物感染の治療で使用するための、キット。
  14. 容器、化合物１から１７ならびに該化合物の立体異性体、互変異体および塩から選択される化合物、ならびに説明書を含むキットであって、
    生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかまたは該微生物が関与する微生物感染の予防で使用するための、キット。
  15. 容器、化合物１から１７ならびに該化合物の立体異性体、互変異体および塩から選択される化合物、ならびに説明書を含むキットであって、
    生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかまたは該微生物が関与する微生物感染のリスク低下で使用するための、キット。
  16. 前記１以上の微生物が、生物兵器防衛カテゴリーＡ病原体である、請求項１３から１５のいずれか１項に記載のキット。
  17. 前記１以上の微生物が、生物兵器防衛カテゴリーＢ病原体である、請求項１３から１５のいずれか１項に記載のキット。
  18. 前記１以上の微生物が、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、および類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される、請求項１３から１５のいずれか１項に記載のキット。
  19. 前記１以上の微生物が、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）である、請求項１３から１５のいずれか１項に記載のキット。
  20. 対象者での微生物感染の治療のための医薬製造における、化合物１から１７ならびに該化合物の立体異性体、互変異体および塩から選択される１以上の化合物の使用であって、
    前記感染が、生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与するか、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する、使用。
  21. 対象者での微生物感染の予防のための医薬製造における、化合物１から１７ならびに該化合物の立体異性体、互変異体および塩から選択される１以上の化合物の使用であって、
    前記感染が、生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与するか、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する、使用。
  22. 対象者での微生物感染のリスク低下のための医薬製造における、化合物１から１７ならびに該化合物の立体異性体、互変異体および塩から選択される１以上の化合物の使用であって、
    前記感染が、生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与するか、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する、使用。
  23. 対象者での微生物感染の発症遅延のための医薬製造における、化合物１から１７ならびに該化合物の立体異性体、互変異体および塩から選択される１以上の化合物の使用であって、
    前記感染が、生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与するか、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する、使用。
  24. 対象者における微生物感染の治療、予防、リスク低下および／または発症遅延方法で使用される化合物であって、
    前記化合物が、化合物１から１７ならびに該化合物の立体異性体、互変異体および塩から選択され、ならびに、前記感染が、生物兵器として使用可能な１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与するか、または前記感染が、極度薬剤耐性のグラム陽性もしくはグラム陰性病原体である１以上の微生物によって引き起こされるかもしくは該微生物が関与する、化合物。
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