BR112012008759A2 - compostos antimicrobianos e métodos de fabricação e uso dos mesmos - Google Patents

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BR112012008759A2
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Erin M. Duffy
Ashoke Bhattacharjee
Hardwin O' Dowd
Shili Chen
Marco DeVivo
Rongliang Lou
Brian T. Winberly
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Rib-X Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

COMPOSTOS ANTIMICROBIANOS E MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se, de modo geral, ao campo de compostos antimicrobianos e a métodos de fabricação e uso dos mesmos. Esses compostos são úteis para tratamento, prevenção e/ou redução do risco de infecções microbianas em seres humanos e animais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-
TOS ANTIMICROBIANOS E MÉTODOS PARA PRODUÇÃO E USO DOS MESMOS".
PEDIDOS RELACIONADOS 5 O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisória U.S. No. 61/252.478 depositado em 16 de Outubro de 2009; Pe- dido de Patente Provisória U.S. No. 61/314.287 depositado em 16 de março 2010; e Pedido de Patente Provisória U.S. No. 61/358.201 depositado em 24 de Junho de 2010. O conteúdo dos pedidos anteriormente mencionados são aqui incorporados por referência na Íntegra.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se, de modo geral, ao campo de compostos antimicrobianos e a métodos para produção e uso dos mesmos. Estes compostos são úteis para tratamento, prevenção e redução do risco de infecções microbianas em seres humanos e animais.
ANTECEDENTES Desde a descoberta da penicilina nos anos 20 e da estreptomi- cina nos anos 40, muitos novos compostos foram descobertos ou especifi- camente projetados para uso como agentes antibióticos. lsso foi em virtude de se acreditar que tais doenças infecciosas poderiam ser completamente controladas ou erradicadas com o uso de tais agentes terapêuticos. Contu- do, tais pontos de vista foram contestados porque tipos de células ou micro- organismos resistentes aos agentes terapêuticos atualmente eficazes conti- nuaram a evoluir. Quase todos os agentes antibióticos desenvolvidos para uso clínico têm encontrado problemas com o surgimento de bactérias resis- tentes. Por exemplo, cepas resistentes de bactérias Gram-positivas, tais co- mo estafilococos resistentes à meticilina, estreptococos resistentes à penici- lina e enterococos resistentes à vancomicina, foram desenvolvidas. Bacté- rias resistentes podem causar resultados graves e até mesmo fatais em pa- cientes infectados. Vide, por exemplo, Lowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus", J. C/in. lnvest., volume 111, núme- ro 9, páginas 1265-1273 (2003); e GoId, H.S. e Moellering, R.C., jr., "Antimi-
crobiaI-Drug Resistance", N.
Engl.
J.
Med., volume 335, páginas 1445-53 « (1996). A descoberta e desenvolvimento de novos agentes antibacteria- nos têm sido o foco principal durante décadas em muitas companhias far- 5 macêuticas.
No entanto, em anos mais recentes, tem havido um fuga das companhias farmacêuticas da área de pesquisa e desenvolvimento de fár- macos.
Como consequência dessa fuga, poucos antibióticos novos têm sido colocados no mercado.
Essa falta de novos antibióticos é particularmente perturbadora, espécialmente uma vez que a resistência de bactérias às tera- lO pias atuais tem aumentado, tanto no ambiente hospitalar quanto na comuni- dade.
Na pesquisa por novos agentes antibióticos, os pesquisadores tentaram combinar ou unir várias porções de moléculas de antibióticos para
. criar compostos híbridos ou multifuncionais.
Outros pesquisadores tentaram " 15 produzir derivados de classe conhecidas de antibióticos, por exemplo, teli- " tromicina, a qual é vendida sobre o nome comercial de Ketek®, um derivado de eritromicina.
No entanto, essas abordagens tiveram sucesso lim itado.
Uma abordagem para desenvolvimento de novos compostos an- timicrobianos é o projeto de moduladores, por exemplo, inibidores de função 20 ribossômica bacteriana.
Através de modulação ou inibição da função ribos- sômica bacteriana. tais compostos antimicrobianos poderiam interferir com processos essenciais, tais como tradução de RNA e sÍntese de proteína, desse modo, conferindo um efeito antimicrobiano.
Na verdade, alguns com- postos antibióticos, tais como eritromicina, clindamicina, linezolida, são co- 25 nhecidos pela ligação ao ribossomo.
A presente invenção utiliza uma estrutura com base na aborda-
' j de design de fármaco para descoberta e desenvolvimento de novos j.tteS microbianos.
Essa abordagem começa com cristal por raios X em ~ alta resolução do ribossomo para projetar novas classes de compostos anti- 30 microbianos tendo estrutura químicas, características de Iigação ribossômica e atividade antimicrobiana específicas.
Essa abordagem de descoberta de fármaco baseado na estrutura é descrita na publicação a seguir: Franceschi,
F. e Duffy, E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Bio- . chemical Pharmaco/ogy, volume 71, páginas 1016-1025 (2006). Com base nessa abordagem de design de fármaco baseado na estrutura, a presente invenção descreve novas classes químicas de compos- 5 tos antimicrobianos úteis para tratamento de infecção antibacterianas em seres humanos e animais. Sem estar Iimitado a essas teorias, acredita-se que esses compostos inibem função do ribossomo bacteriano pela iigação ao ribossomo. Tirando vantagem desses sÍtios de Iigação ribossômica, os compostos antimicrobianos da presente invenção podem proporcionar ativi- lO dade melhor, especiaimente contra cepas de bactérias resistentes, do que os compostos antibióticos atuais. A presente invenção utiliza uma abordagem de design de fárma- co baseada em estrutura para descoberta e desenvolvimento de novos a- . gentes antimicrobianos. Essa abordagem começa com o cristal por raios X - 15 em alta resolução do ribossomo para projetar novas classes de compostos antimicrobianos tendo estruturas químicas, características de ligação de ri- ¥ bossomo e atividade antimicrobiana específicas desejadas. Essa abordagem de descoberta de fármaco baseada em estrutura é descrita na publicação a seguir: Franceschi, F. e Duf'fy, E.M., "Structure-based drug design meets the 20 ribosome", Biochemical Phannaco/ogy, volume 71, páginas 1016-1025 (2006)- A presente invenção, portanto, preenche uma importante neces- sidade de fornecimento de novos agentes antimicrobianos, particularmente agentes antimicrobianos tendo atividade contra organismos bacterianos pa- 25 togênicos resistentes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se, de modo geral, ao campo de compostos antimicrobianos e a métodos para produção e uso dos mesmos. Tais compostos são úteis para o tratamento, prevenção e redução do risco 30 de infecções microbianas em seres humanos e animais. A presente inven- ção também proporciona sais, ésteres, N-óxidos e profármacos farmaceuti- camente aceitáveis de tais compostos.
A presente invenção proporciona compostos tendo a estrutura:
D E F '"'\A—/) ,_, em que ® é uma porção química selecionada de: ¥N/V~U~ ,-~» :íg>v~ N/U~ _ ,,A,A,À'L wi~. ,A, Á'JJ
J } RNiv~U^ Y",:c:i,, wÁ,.A,+ em que U é selecionado do grupo consistindo em CR3R3, O, NR4 ou S(O)n, - 5 C=O, C=NOR', alternativamente, dois R3s são tomados juntos para formar " uma Carbonila, >" V é independentemente selecionado de -CR"- ou -N-; em que ® representa um sistema de anel carbocíclico ou hete- rocíclico insaturado, saturado ou aromático fundido de 5 a 7 elementos; 10 W é O, NR', NOR' ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H-, ambos presos ao mesmo átomo de carbono ou da combinação de (C1-8 alquil)O- e H-, ambos presos ao mesmo átomo de car- bono; X- - - Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de 15 modo que, quando X - - - Y é uma ligação simples, X é selecionado de O, NR'eS(O)neYéC-R'equandoX---Yéumaligaçãodupla,XéNeYé um átomo de carbono, Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR' ou S(O)n, R1ése|ecionadodeHeC1-8alqui]a, 20 R2ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a, R3ése|ecionadodeHeC1-8alqui|a, R'ése|ecionadodeHeC1-8a|quila, R" é selecionado de H e C1-8 alquila,
néO,1ou2, r alternativamente, -G-H-J é selecionado de: Rx\ R.),,n J , em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; Ry e R, são C 5 ou CH, cada um independentemente substituído por um ou mais F, CH3, CF3, OH e OCH3; ou R,, Ry e R, são, cada um, independentemente selecio- nados de CH2 ou CR'R', em que R' e Rb são tomados juntos para formar um C1-5 carbociclo; J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 a|qui|)2, 10 NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)H; emquenéO,1ou2;
W alternativamente, -G-H-J é selecionado de -
W R)Ç'\ Ò)m r"\,j em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; R, é um C ou 15 CH substituido por um ou mais CH3 ou R, é CR'Rb em que R" e Rb são to- mados juntos para formar um C1-5 carbociclo, emquemé1,2ou3; J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 alqui|)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH,, NHC(=NH)NH,, NHC(=NH)H; C-B-A-, -D-E-F e 20 -G-H-J são porções químicas, em que A, D e G são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 alquil)- , (C) -(C2-8 alquenil)-, (d) -(C2-8 alquinil)-, em que 25 i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção seiecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O),-, -NR'-, -(C=O)-, -S(O)pNR6-, -NR'S(O)p-"e " "" " " " -NR'S(O)pNR'-,
ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|quj|)-R5; 5 (e) -O-, (f) -NR'-, (g) -S(O)p-, (h) -C(O)-, (i) -C(O)O-, Ú") -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (I) -C(O)NR'-, (m) -NR'CO-, (n) -NR'C(O)NR'-, (o) -C(=NR')-, (p) -C(=NR')O-, (q) -OC(=NR')-, (r) -C(=NR')NR'-, (s) -NR'C(=NR')-, (t) - C(=S)-, (u) -C(=S)NR'-, (v) -NR'C(=S)-, (w) -C(O)S-, (x) -SC(O)-, (y) - OC(=S)-, (z) -C(=S)O-, (aa) -NR'(CNR')NR'-, (bb) -CR'R'C(O)-, (cc) -
10 C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos seleciona- dos do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (ee) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos e
- 15 (ff) -(CR'R')t- " em que (dd) ou (ee) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5:
B, E e H são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: 20 (a) uma ligação simples, (b) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (C) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático 25 de 3-14 elementos, em que (b) ou (C) é opcionalmente substituído por um ou mais grupo R5;
(d) -(C1-8 alquil)-, (e) -(C2-8a|queni|)-, (f) -(C2-8 alquinil)-, em que i) 0-4 átornos de carbono em qualquer um de (d)-(fj) imediata- 30 mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, - NR'S(O),- e -NR'S(O),NR'-,
ii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupo R5 e iii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|qui|)-R5; 5 e (g) -(CR'R'),-, C, F e J são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: (a) hidrogênio, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF,, (h) -CN, (i) -N3 Ú") -NO,, (k) -NR'(CR'R'),R', (I) -OR', (m) -S(O),(CR'R'),R', (n) -
10 C(O)(CR'R'),R', (o) -OC(O)(CR'R'),R', (p) -SC(O)(CR'R'),R', (q) - C(O)O(CR'R'),R', (r) -NR'C(O)(CR'R'),R', (S) -C(O)NR'(CR'R'),R', (t) - C(=NR')(CR'R6),R8, (u) -C(=NNR'R')(CR'R'),R', (v) - C(=NNR'C(O)R')(CR'R'),R', (w) -C(=NOR')(CR6R'),R', (x) -
a NR'C(O)O(CR'R'),R', (y) -OC(O)NR'(CR'R'),R', (z) -
- 15 NR'C(O)NR'(CR'R'),R', (aa) -NR'S(O),(CR'R'),R', (bb) - S(O),NR'(CR6R'),R', (CC) -NR'S(O),NR'(CR6R6),R8, (dd) -NR6R', (ee) - NR'(CR'R')R', (ff) -OH, (gg) -NR'R', (hh) -OCH3, (ii) -S(O),R', (jj) -NC(O)R', (kk) -NR'C(NR')NR6R', (li) um grupo C,.8 alquila, (mm) um grupo C,_8 alque- nila, (nn) um grupo C2_8a|qujnila, (oo) um heterociclo aromático saturado,
20 insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroá- tomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (pp) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 e- lementos, (qq) -(CR'R'),NR'(CR'R'),R', (rr) -N[(CR'R'),R'][C=O(C R'R'),R'], (SS)-(CR'R'),N[(CR'R'),R'][(CR'R'),R'], (tt) -(CR'R'),N R'(C=O)(CR'R'),R',
25 (uu) -haloalquila, (Vv) -C(O)(CR'){(CR'R'),R']R', (vvw) -(CR'R')tC(O)NR'R8, (XX) -(CR'R'),C(O)O(CR'R'),R', (yy) -NR'C(O)CR'R'R', (ZZ) - N[(CR6R'),R']C(O)R8 e (aaa) -S(O)pNR'R8, em que (ll) a (pp) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R';
30 R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) CI, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (O) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)-
(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haloalquila, (s) -SR6, (t) -heterociclo aro-
5 mático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais he- teroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en- xofre e (u) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; alternativamente, dois R5 são tomados juntos para formar um Carbociclo; em que (m) a (r) e (t) a (u) é opcionalmente substituído por um 10 ou mais R8; R6 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1-8 alquila ou, alternati- vamente, dois grupos R6 são tomados juntos para formar um Carbociclo, (C) -haloalquila, (d) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 ele-
- mentos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- 15 tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; em que (b) a (e) é opcionalmente substituido por um ou mais R8: R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
20 -C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (o) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haloalquila, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -
25 (CR6R6),NR6R8, (V) -CR6R8R8, (W) -SR6, (x) heterociclos aromáticos satura- dos ou insaturados de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (y) " carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (z) - (CR'R'),C(O)NR'R', (aa) S(O),R', (bb) -NR'C(O)NR'R', (CC) -NR'C(O)R' e
30 (dd) -C(=NR')NR'R'; em que (m) a (q) e (x) a (y) são opcionalmente substituído por um ou mais R9;
R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR9, (I) -NR'(CNR')NR6R', (m)
-C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (O) -C1-8 alquinila, (p) "(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo 5 um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -heterociclo aromático saturado ou insatu- rado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (S) -carbociclo satu- lO rado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (t) -haloalquila. (u) - C(O)(CR'R'),R', (V) -SR', (W) -OC(O)(CR'R'),R', (X) -NR'C(O)NR'R', (y)- NR'C(O)R', (Z) -NR'(CNR')(NR'R'), (aa) -ONR'(CNR')NR'R', (bb) - C(=NR')NR'R', (CC) -S(O),R', (dd) -(CR'R'),C(O)NR'R', (ee) -(CR'R')tOR' r e (ff) -(CR'R'),NR'R';
" 15 em que (m) a (S) é opcionalmente substituído por um ou mais R9: " R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R'°, (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C(O)(CR'R'),NR6R', (n) -C1-8 alquila, (O) -C1-8 alquenila, (p) -C1-8 alquinila, (q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- 20 do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6),NR6R10, (v) -C(O)R', (W) -SR6, (X) -C(O)OR'°, (y) -S(O)pR', (Z) -(C1-8 a|qui|a)-(heterocic|o aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais 25 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (bb) -O(CR'R'),OR', (cc) -C(=NR')NR'R', (dd) -ONR'R6, (ee) -NR'C(O)NR'R', (ff) -O(CR'R')tOR', (gg) -NR'C(O)R' e (hh) - (CR'R'),NR'R'°;
30 em que (n) a (r) e (z) a (aa) é opcionalmente substituído por um ou mais R10: R'0 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) |, (f) -
C.Êp (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m) -C(O)(CR'R'),NR'R', (n) -C1-8 alquila, (O) -C1-8 alquenila, (p) -C1-8 alquinila, (q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê- 5 nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR'R6),OR', (u) -O(CR'R'),N R'R', (V) - C(O)R6, (W) -SR6, (X) -C(O)OR', (y) -S(O),R6, (Z) -(C1-8 a|qui|a)-(heterocic|o aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e 10 enxofre), (aa) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (bb) -O(CR'R'),OR', (cc) -C(=NR6)NR'R', (dd) -ONR'R6, (ee) -NR'C(O)NR'R', (ff) -O(CR'R')tOR', (gg) -NR'C(O)R' e (hh) - (CR6R'),NR'R'; r opcionalmente, em que o grupo -D-E-F ou o grupo -G-H-J está
" 15 ausente (por exemplo, o grupo D-E-F ou o grupo -G-H-J representa hidrogê- nio), mas -D-E-F e -G-H-J não estão simultaneamente ausentes;
péO,1ou2e téO,1,2ou3, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente
20 aceitável do mesmo.
Além disso, a invenção proporciona métodos de sÍntese de compostos precedentes.
Após a sÍntese, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos pode ser formulada com um veículo farmaceuticamente aceitável para administração a um ser humano ou animal
25 para uso como agentes antimicrobianos, particularmente agentes antibacte- rianos.
Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis para tratamento, prevenção ou redução do risco de infecções mi-
crobianas ou para produção de um medicamento para tratamento, preven- ção ou redução do risco de infecções microbianas.
De acordo com tais mo-
30 dalidades, os compostos ou as formulações podem ser administradas, por exemplo, através das vias oral, parenteral, ótica, oftálmica, nasal ou tópica,
para fornecer uma quantidade eficaz do composto a seres humanos ou ani-
mais.
As rnodalidades e aspectos precedentes e outros da invenção podem ser mais facilmente compreendidos através de referencia à descrição detalhada e reivindicações a seguir. 5 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma família de compostos que podem ser usados como agentes antimicrobianos, mais particularmente co- mo agentes antibacterianos.
A presente invenção inclui sais, ésteres, tautômeros, N-óxidos e 10 profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos descritos aqui podem ter centros assimétricos.
Compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído pode ser isolado em formas racêmicas ou opticamente ativas.
É amplamente conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, 15 tal como por meio de decomposição de formas racêmicas ou através de sÍn- 4 tese de materiais de iniciação opticamente ativos.
Muitos isômeros geomé- tricos de olefinas, ligações duplas C=N e semelhantes também podem estar presentes nos compostos descritos aqui e tais isômeros estáveis são consi- derados na presente invenção.
Isômeros geométricos cis e trans dos com- 20 postos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.
Todas as for- mas isoméricas geométricas e racêmicas, quirais, diastereoméricas são consideradas, a menos que uma forma isomérica ou estereoquímica especí- fica seja especialmente indicada.
Todos os processos usados para o preparo 25 dos compostos e intermediários da presente invenção feitos aquí são consi- derados como parte da presente invenção.
Todos os tautômeros mostrados ou compostos descritos também são considerados como parte da presente invenção.
Além disso, a invenção também inclui metabólitos dos compostos descritos aqui. 30 A presente invenção pretende incluir todos os isótopos de áto- mos que ocorrem nos presentes compostos. lsótopos incluem aqueles áto- mos tendo o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes.
À guisa de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. lsótopos de carbono incluem C-13 e C-14. Quando qualquer variável (por exemplo, R6) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua defini- 5 ção em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra o- corrência.
Desse modo, por exemplo, se é mostrado que um grupo tem de ser substituído por uma ou mais porções R6, então R6 em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R6. Além disso, combina- ções de substituintes e/ou variáveis são permitidas, mas somente se tais 10 combinações resultam em compostos estáveis dentro da valência normal de um determinado átomo.
Uma estrutura química mostrando uma representação em Iinha pontilhada para uma ligação qulmica indica que a ligação está opcionalmen- te presente.
Por exemplo, uma Iinha pontilhada traçada próximo de uma li- 15 gação simples sólida indica que a ligação pode ser tanto uma ligação sim- "y ples como uma ligação dupla.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada atravessando uma Iigação que conecta dois átomos em um anel, então, tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel.
Quando um substituinte é listado 20 sem indicação, o átomo via o qual tal substituinte é ligado ao resto do com- posto de uma determinada fórmula, então, tal substituinte pode ser ligado via qualquer átomo em tal substituinte.
Combinações de substituintes e/ou vari- áveis são permitidas, mas somente se tais combinações resultam em com- postos estáveis. 25 Em casos em que existem átomos de nitrogênio nos compostos da presente invenção, estes, onde apropriado, podem ser convertidos em N- óxidos através de tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, MCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio). Desse modo, considera-se que os átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados abrangem tanto o nitrogênio 30 mostrado quanto seus derivados de N-óxido (N~O), conforme apropriado.
Uma abordagem para o desenvolvimento de agentes anti- infectivos e antiproliferativos aprimorados é fornecer moduladores (por e-
xemplo, inibidores) de função ribossômica. Ribossomos são ribonucleoproteínas, as quais estão presentes em procariotas e eucariotas. Ribossomos são as organelas celulares res- ponsáveis pela sÍntese de proteina. Durante expressão genética, ribossomos 5 traduzem a informação genética codificada em um RNA mensageiro em pro- teina (Garrett et al. (2000) "The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Ce//u/ar /nteractions': American Society for Microbiology, Washington, D.C.). Ribossomos compreendem duas subunidades de ribonucleopro- 1O teínas não equilaventes. A principal subunidade (também conhecida como a "subunidade ribossômica grande") tem cerca de duas vezes o tamanho da subunidade menor (também conhecida como a "subunidade ribossômica pequena"). A subunidade ribossômica pequena se Iiga ao RNA mensageiro ^ (mRNA) e media as interações entre anticódons de mRNA e RNA de transfe- " 15 rência (tRNA) dos quais a fidelidade da tradução depende. A subunidade ribossômica grande catalisa a formação de ligação peptídica, isto é, a reação por peptidil-transferase de sintese de proteína e inclui, pelo menos, três dife- rentes sÍtios de ligação de tRNA conhecidos como sÍtios de aminoacila, pep- tidila e saída. Os sítios de aminoacila ou A-sitios acomodam o aminoacil- 20 tRNA que chega que contribui com seu aminoácido para crescimento da ca- deia peptídica. Também, o espaço A do sÍtio-A é importante. O sitio de pep- tidila ou P-sítio acomoda o complexo de peptidil-tRNA, isto é, o tRNA com seu aminoácido que é parte da cadeia peptídica em crescimento. O sÍtio de saida ou E-sítio acomoda o tRNA deacilado após ele ter doado seu aminoá- 25 cido para a cadeia polipeptídica em crescimento.
1. Definições "lsomerismo" significa compostos quem têm fórmulas molecula- res idênticas, mas que diferem quanto à natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou configuração de seus átomos no espaço. lsômeros que 30 diferem quanto à configuração de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens de espelho uns dos outros são denominados "diastereoisômeros" e estereoisômeros que são imagens de espelho não sobrepostas são denominados "enantiômeros" ou, algumas vezes, isômeros ópticos.
Um átomo de carbono Iigado a quatro substituintes não idçenticos é denominado um "centro quiral". "lsômero quiral" significa um composto com pelo menos um cen- tro quiral.
Existem duas formas enantioméricas de quiralidade oposta e po- dem existir ainda como um enantiômero individual ou como uma mistura de enantiômeros.
Uma mistura contendo quantidades iguais de formas enanti- oméricas individuais de quiralidade oposta é denominada uma "mistura ra- cêmica"- Um composto que tem mais de um centro quiral tem 2'"1 pares e-
lO nantioméricos, onde n é o número de centro quirais.
Compostos com mais de um centro quiral podem existir ainda como um diastereômero, denomina- do "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) do centro quiral.
Configuração absoluta refere-se à configuração no espaço dos substituintes presos ao centro quiral.
Os substituintes presos ao centro quiral sob consideração são classificados de acordo com a Regra de Se- quência de Cahn, lngold e Prelog. (Cahn et al., Angew.
Chem. lnter.
Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew.
Chem. 1966, 78, 413; Cahn e lngold, J.
Chem.
Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81: Cahn, J., Chem.
Educ. 1964, 41, 116). "lsômeros geométricos" significa os diastereômeros que devem sua existência à rotação impedida em torno de ligações duplas.
Essa confi- gurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans ou Z e E, os quais indicam que os grupos estão do mesmo ou de lados opostos da ligação dupla na molécula de acordo com as regras de Cahn4ngold-Prelog.
Ainda, as estruturas e outros compostos discutidos no presente pedido incluem todos os isômeros atrópicos dos mesmos. "lsômeros atrópi- cos" são um tipo de estereoisômero no qual os átomos de dois isômeros es- tão configurados diferentemente no espaço. lsômeros atrópicos devem sua existência a uma rotação restrita causada pelo impedimento de rotação de grandes grupos em torno de uma Iigação central.
Tais isômeros atrópicos existem, tipicamente, como uma mistura, contudo, como um resultado de avanços recentes em técnicas cromatográficas, é possÍvel separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados. "Tautômeros" refere-se a compostos cujas estruturas diferem acentuadamente quanto à configuração dos átomos, mas os quais existem 5 em equilibrio fácil e rápido.
Deve ser entendido que os compostos da pre- sente invenção podem ser descritos como diferentes tautômeros.
Também deve ser entendido que, quando compostos têm formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas são consideradas como estando dentro do escopo da invenção e a denominação dos compostos não exclui qualquer forma tau- lO tomérica.
Alguns compostos da presente invenção podem existir em uma forma tautomérica, as quais são também consideradas como abrangidas dentro do escopo da presente invenção. 4 Os compostos, sais e profármacos da presente invenção podem 15 existir em diversas formas tautoméricas, incluindo a forma enol e imina e as formas ceto e enamina e misturas e isômeros geométricos dos mesmos.
To- das as formas tautoméricas são incluidas dentro do escopo da presente in- venção.
Tautômeros existem como misturas de um grupo tautomérico em solução.
Em uma forma sólida, usualmente um tautômero predomina.
Mes- 20 mo embora um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui to- dos os tautômeros dos presentes compostos.
Um tautômero é um de dois ou mais isômeros estruturais que e- xistem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.
Essa reação resulta na migração formal de um átomo de hidro- 25 gênio acompanhado por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacen- tes.
Em soiuções onde tautomerização é possÍvel, um equilíbrio químico dos tautômeros pode ser alcançado.
A proporção exata dos tautômeros depende de diversos fatores, incluindo temperatura, solvente e pH.
O conceito de tau- tômeros que são passíveis de interconversão por meio de tautomerizações é 30 denominado tautomerismo.
Dos vários tipos de tautomerismo que são possiveis, dois são comumente observados.
Em tautomerismo ceto-enol, uma troca simultânea de elétrons e átomos de hidrogênio ocorre.
Tautomerismo de cadeia-anel é exibida por glicose.
Ela surge como um resultado de reação do grupo aldeí- do (-CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar com um dos grupos hidró- xi (-OH) na mesma molécula para proporcionar uma forma cÍclica (em forma 5 de anel). Tautomerizações são catalisadas através de: Base: 1. Desproto- nação; 2. Formação de um ânion de-localizado (por exemplo, um enolato); 3. Protonação em uma posição diferente do ânion; Ácido: 1. Protonação; 2. Formação de um cátion de·-localizado; 3. Desprotonação em uma posição 10 adjacente diferente para o cátion.
Pares de tautômeros comuns são: tautomerismo de cetona - e- nol, amida - nitrilo, Iactame - lactime, amida -ácido imídico em anéis hetero- cÍclicos (por exemplo, nas nucleobases guanina, timina e citosina), amina - - V enamina e enamina - enamina.
Um exemplo abaixo é incluído para fins ilus- 15 trativos e a presente invenção não está limitada a este exemplo: " oXnXnX " hoX"n±nX h 0
Os termos "cristais polimorfos" ou "polimorfos" ou "formas de cristal" compreendem estruturas de cristal nas quais um composto (ou sal ou solvato dos mesmos) pode cristalizar em diferentes configurações de acon- 20 dicionamento de cristal, todas as quais tendo a mesma composição elemen- tal.
Diferentes formas de cristal usualmente têm diferentes padrões de difra- ção por raios X, espectros por infravermelho, pontos de fusão, dureza, den- sidade, formato de cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade.
Solvente de recristalização, taxa de cristalização, temperatura 25 de armazenamento e outros fatores podem fazer com que uma forma de cristal domine.
Cristais polimorfos dos compostos podem ser preparados através da cristalização sob condições diferentes.
O termo "substituído," conforme usado aqui, compreende qual- quer um ou mais hidrogênios sobre o átomo designado, usualmente um á- 30 tomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio, que é substituído por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição resulta em um composto estável.
Quando um substituinte é ceto (isto é, =0), então, 2 hidrogênios sobre o átomo são substituídos.
Ligações duplas no anel, conforme usado aqui, são Iigações duplas que são formadas entre dois átomos adjacentes no anel (por exem- 5 plo, C=C, C=N, N=N, etcj- Conforme usado aqui, o termo "carbono anomérico" significa o carbono acetal de um glicosídeo.
Conforme usado aqui, o termo "glicosídeo" é um acetal cíclico.
Conforme usado aqui, "alquila" deve ser entendido como incluin- lO do ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeira reta ou ramificada tendo o número especlfico de átomos de carbono.
Por exemplo C1-6 alquila deve ser entendido como incluindo grupos Cj, C2, C3, C4, C5 e C6 alquila.
Alguns exemplos de alquila incluem, mas não estão limitados a, r
- metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, s-pentila, " 15 n-hexila, n-heptila e n-octila.
Conforme usado aqui, "alquenila" deve ser entendido como in- cluindo cadeias de hidrocarboneto de qualquer configuração reta ou ramifi- cada e uma ou mais ligações carbono-carbono-insaturadas que podem ocor- rer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tal como etenila e prope- 20 nila.
Por exemplo, C2-6 alquenila deve ser entendido como incluindo grupos C2, C3, C4, C5 e C6 alquenila.
Conforme usado aqui, "alquinila" deve ser entendido como inclu- indo cadeias de hidrocarboneto de qualquer configuração reta ou ramificada e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono que podem ocorrer em 25 qualquer ponto estável ao longo da cadeira, tal como etinila e propinila.
Por exemplo, C2-6 alquinila deve ser entendido como incluindo grupos C2, C3, C4, C5 e C6 alquinila.
Além disso, "alquila", "alquenila" e "alquinila" são compreendidos para incluir porções as quais são dirradicais, isto é, tendo dois pontos de 30 ligação, um exemplo dos quais na presente invenção é quando D é selecio- nado destes grupos quimicos.
Um exemplo não limitativo de tal porção alqui- la é um dirradical -CH2CH2-, isto é, um grupo C2 alquila que é covalente-
mente Iigado via cada átomo de carbono terminal ao restante da porção.
Os dirradicais alquila também são conhecidos como radicais "alquilenila". Os dirradicais alquenila também são conhecidos como radicais "alquenilenila". Os dirradicais alquinila também são conhecidos como radicais "alquinilenila". 5 Conforme usado aqui, "cicloalquila" é compreendida para incluir grupos de anel saturado, tal como ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.
C3- 8 cicloalquila deve ser entendido como incluindo grupos C3, C4, C5, C6, C7 e C8 cicloaIquila.
Conforme usado aqui "contraíon" é usado para significar uma 10 espécie carregada positivamente ou negativamente em conjunto com um Íon de carga oposta.
Um exemplo não limitativo de um contraíon é um íon ou ions presentes para contrabalancear a carga ou cargas sobre um composto orgânico.
Exemplos não limitativos incluem cloreto, brometo, hidróxido, ace- . · tato, sulfato e amônio. 15 Conforme usado aqui, "haio" ou "halogênio" refere-se a substitu- . intes de flúor, cloro, bromo e iodo.
Conforme usado aqui, "haloalquila" deve ser entendido como in- cluindo ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia reta ou ramificada tendo o número específico de átomos de carbono, substituído 20 por 1 ou mais halogênio (por exemplo, -CvFw em que v = 1 a 3 e w = 1 a (2v+1)). Exemplos de haloalquila incluem, mas não estão Iimitados a, trifluo- rometila, triclorometila, pentafluoroetila e pentacloroetila.
Conforme usado aqui, "alcóxi" refere-se a um grupo alquila con- forme definido abaixo com um número indicado de de átomos de carbono 25 presos através de uma ligação de oxigênio.
C1-6 alcóxi, deve ser entendido como incluindo grupo Cj, C2, C3, C4, C5 e C6 alcóxi.
C1-6 alcóxi, deve ser entendido como incluindo grupos Cj, C2, C3, C4, C5, C6, C7 e C8 alcóxi.
Exemplos de alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, n- propóxi, i-propóxi, n-butóxi, s-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi, s-pentóxi, n-heptóxi
30 e n-octóxi.
Conforme usado aqui, "alquiltio" refere-se a um grupo alquila conforme definido abaixo com um número indicado de átomos de carbono presos através de uma ligação enxofre.
C1-6 alquiltio, deve ser entendido como incluindo grupos Cj, C2, C3, C4, C5 e C6 alquiltio.
C1-6 alquiltio, deve ser entendido como incluindo grupos Cj, C2, C3, C4, C5, C6, C7 e C8 alquil-
tio. 5 Conforme usado aqui, "carbociclo" ou "anel carbociclico" é com- preendido para significar, a menos que de outro modo especificado, qual- quer anel monocíclico, bicíciico ou tricíclico estável de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 elementos, qualquer um dos quais pode ser saturado, insaturado (incluindo parcial e totalmente insaturado) ou aromático Exemplos de tais 10 carbociclos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ci- clobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, cicloheptenila, ciclohepti- la, cicloheptenila, adamantila, ciclooctila, ciclooctenila, ciclooctadienila,
r [3.3.0]biciclooctano, [4.3-0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila e tetrahi-
" 15 dronaftila.
Conforme mostrado acima, anéis ligados também são incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2-2]biciclooctano). Um anel ligado ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbo- no não adjacentes.
Ligações preferidas são um ou dois átomos de carbono.
É notado que uma ligação sempre converte um anel monocíclico em um anel 20 tricíclico.
Quando um anel é ligado, os substituintes citados pelo anel tam- bém podem estar presentes na ligação.
Anéis fundidos e espiro anéis (por exemplo, naftila e tetrahidronaftila) também são incluidos.
Conforme usado aqui, o termo "heterociclo" significa, a menos que de outro modo citado, um anel tricíclico, bicíclico ou monocÍcIico estável 25 de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 elementos o qual é saturado, insaturado (incluindo parcial ou totalmente insaturado) ou aromático e consiste de áto- mos de carbono e um ou mais anéis heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e incluindo qualquer grupo bicíclico ou tricicli- 30 co no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos acima são fundi- dos ou se prende a um segundo anel (por exemplo, um anel de benzeno). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados
(isto é, N~O e S(O)p, em que p = 1 ou 2). Quando um átomo de nitrogênio incluído no anel é ainda N ou NH, dependendo se eles está ou não preso a uma ligação dupla no anel (isto é, um hidrogênio está presente se necessá- rio para manter a tri-valência do átomo de nitrogênio). O átomo de nitrogênio 5 pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, conforme definido). O anel heterocíclico pode ser preso ao seu grupo pendente a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resul- ta em uma estrutura estável.
Os anéis heterociclicos descritos aqui podem ser substituídos por um carbono ou um átomo de nitrogênio se a ligação re- IO sultante é estável.
Um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado.
Anéis ligados também são incluídos na definição de heteroci- clo.
Um anel Iigado ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N ou S) liga dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes.
Ligações preferi- . - das incluem, mas não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos " 15 de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo 6 carbono-nitrogênio.
Quando um anel é ligado, os substituintes citados pelo anel também podem estar presentes na ligação.
Anéis Spiro e fundidos tam- bém são incluídos.
Conforme usado aqui, o termo "heterociclo aromático" ou "hete- 20 roarila" é entendido como significando um anel aromático monocíclico ou bicíciclo estável de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 elementos o qual consiste de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1- 3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos independentemente selecionados de $ nitrogênio, oxigênio e enxofre.
No caso de anéis aromáticos heterocíclicos 25 bicíclicos, somente um dos dois anéis precisa ser aromático (por exemplo, 2,3-di-hidroindola), embora ambos possam ser (por exemplo, quinolina). O segundo anel também pode ser fundido ou ligado em ponte, conforme defi- nido acima para heterociclos.
O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro, conforme definido). 30 Os heteroátomos n itrogênio e enxofre podem, opcionalmente, ser oxidados (isto é, N~O e S(O)p, em que p = 1 ou 2). Em determinados compostos, o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático é não mais do que 1. Exemplos de heterociclos incluem, mas não estão limitados a, acridinila, azabiciclooctanonila, azetidinila, azocinila, benzimidazolila, benzo- furanila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, 5 benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzim jdazo|inj|a, benzodioxóli, benzooxadiazóli, carbazolila, 4aH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, cicloheptila, decahi- droquinolinila, di-hidrobenzodioxinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazin ila, di-hidrofuro[2,3- b]tetrahidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolidinilimina, 10 imidazolinila, imidazolila, imidazolonila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranila, isocromaniia, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodióxifenila, metilbenztriazola, metilfuranila, metilimidazolila, metiltia-
- zoIila, morfolinila, naftiridinila, octahidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3- 15 oxadiazolila, 1 ,2,4-oxadiazolila, 1 ,2,5-oxadiazolila, 1 ,3,4-oxadiazolila, oxazo- . lidinila, oxazolidinonila, oxazolila, oxindolila, fenanthridin ila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxathinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, 20 piridooxazola, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, piridinonila, piridila, pirimidinila, pirroldionila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tetrazolila, 6H- 1,2,5-tiadiazinila, 1 ,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazoiila, 1,3,4- 25 tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimi- dazolila, tiofenila, tiomorfolinildioxidila, triazinila, triazolopirimidinila, 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila.
Conforme usado aqui, a frase "farmaceuticamente aceitável" re- fere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosa- 30 gem os quais são, dentro do escopo do julgamento rnédico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação,
comensurável com uma relação custo / benefício razoável.
Conforme usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refe- re-se a derivados dos compostos descritos em que o composto parental é modificado através da produção de sais ácidos ou básicos dos mesmos.
E- 5 xemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limi- tados a, sais ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais de resíduos ácidos alcalinos ou orgânicos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais convencionais não tóxicos ou sais de amônio quatemários dos com- lO postos parentais formados, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou i- norgânicos não tóxicos.
Por exemplo, tais sais convencionais não tóxicos incluem, mas não estão limitados, aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgân icos selecionados de ácido 2-acetóxibenzóico, 2-hidróxietano- . sulfônico, acético, ascórbico, benzeno-sulfônico, benzóico, bicarbônico, car-
" 15 bônico, cÍtrico, edético, etano dissulfônico, etano-sulfônico, fumárico, gluco- heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicoliarsanihco, hexil-resurcínico, hidrabâmico, hidrobrôm ico, clorídrico, hidroiodeto, hidróximaleico, hidróxinaf- tóico, isetiônico, láctico, lactobiônico, lauriksulfônico, maleico, málico, man- délico, metano-sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, 20 fenilacético. fosfórico, poligalacturônico, propiôn ico, salicíhco, esteárico, su- bacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, enxofreico, tânico, tartárico e tolu- eno- sulfônico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po- dem ser sintetizados a partir dos compostos parentais que contêm uma por- 25 ção básica ou ácida através de métodos químicos convencionais.
De forma geral, tais sais podem ser produzidos através da reação das formas de ácido ou base livres dos compostos com uma quantidade de estequiométrica do ácido ou base adequada em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos , tais como éter, acetato 30 de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrilo, são preferidos.
Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18" edição, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA, página 1445 (1990).
Uma vez que profármacos são conhecidos por intensificar quali- dades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, bio- disponibilidade, fabricação, etc.), os compostos da presente invenção podem ser distribuídos na forma de profármaco. Assim, a presente invenção se des- 5 tina a abranger profármacos dos compostos presentemente reivindicados, métodos de distribuição dos mesmos e composições contendo os mesmos. "Profármacos" são entend idos como incluindo quaisquer veículos covalen- temente Iigados que liberam um fármaco parental ativo da presente invenção in vivo quando tal profármaco é administrado a um mamífero. Profármacos 10 da presente invenção são preparados modificando-se grupos funcionais pre- sentes no composto de uma forma tal que as modificações sejam clivadas, quer em manipulação de rotina ou in vivo, ao composto parental. Profárma- cos incluem compostos da presente invenção em que um grupo hidróxi, a- mino ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco da " 15 presente invenção é administrado a um mamífero, eie cliva para formar um
W grupo hidroxila Iivre, amino livre ou sulfidrila livre, respectivamente. Exem- plos de profármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de ace- tato, formato e benzoato de álcool e grupos amina funcionais nos compostos da presente invenção. 20 Conforme usado aqui, "composto estável" e "estrutura estável" se destinam a indicar um composto que é suficientemente robusto para so- breviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapeuticamente eficaz. Conforme usado aqui, o termo "paciente", conforme usado aqui, 25 significa o ser humano ou animal (no caso de um animal, mais tipicamente um mamífero) que será submetido a um procedimento médico cirúrgico ou invasivo. Tal paciente ou individuo poderia ser considerado como precisando dos métodos de redução do risco ou prevenção de infecção em virtude de um procedimento cirúrgico ou um procedimento médico invasivo. Tal pacien- 30 te ou indivíduo pode também ser considerado como precisando de profilaxia peri-operatória. Conforme usado aqui, o termo "tratamento" significa proporcio-
nar uma intervenção terapêutica para curar ou aliviar uma infecção.
Conforme usado aqui, o termo "prevenção", conforme usado a- qui, significa impedir completa ou quase completamente que uma infecção ocorra, por exemplo, quando o paciente ou indivíduo está pré-disposto a 5 uma infecção ou em risco de contrair uma infecção, Prevenção pode tam- bém incluir inibição, isto é, interrupção do desenvolvimento de uma infecção.
Conforme usado aqui, o termo "redução do risco de", conforme usado aqui, significa diminuir a possibilidade ou probabilidade de que uma infecção ocorra, por exemplo, quando o paciente ou indivíduo está pré- lO disposto a uma infecção ou em risco de contrair uma infecção- Conforme usado aqui, "insaturado" refere-se a compostos tendo pelo menos um grau de insaturação (por exemplo, pelo menos uma ligação m múltipla) e inclui compostos parcial e completamente insaturados.
Conforme usado aqui, o termo "quantidade eficaz" refere-se a 15 uma quantidade de composto ou uma combinação de compostos da presen- te invenção eficaz quando administrada isoladamente ou em combinação com um agente antimicrobiano.
Por exemplo, uma quantidade eficaz refere- se a uma quantidade do composto presente na composição, na formulação ou sobre um dispositivo médico fornecido a um paciente recipiente ou um 20 indivíduo suficien'te para estimular atividade biológica, por exemplo, atividade anti-infectiva tal como, por exemplo, atividade antimicrobiana, atividade anti- bacteriana, atividade antifúngica, atividade anti-viraf ou atividade anti- parasítica.
O termo "quantidade profilaticamente eficaz" sign ifica uma quan- 25 tidade eficaz de um composto ou compostos da presente invenção que é administrada para prevenir ou reduzir o risco de uma infecção em virtude de um procedimento cirúrgico ou um procedimento médico invasivo.
Deve ser ainda entendido que as representações para "Aceita- dor de Ligação de Hidrogênio - Aceitador de Ligação de Hidrogênio - Doador 30 de Ligação de Hidrogênio" e "Aceitador de Ligação de Hidrogênio - Aceitador de Ligação de Hidrogênio - Aceitador de Ligação de Hidrogênio" se destinam a indicar a orientação relativa dos aceitadores e doadores de ligação de hi-
drogênio e não se destinam a limitar que tais grupos são diretamente conec- tados juntos, uma vez que se considera que átomos ou grupos de átomos adicionais podem estar incluídos entre tais grupos.
No relatório descritivo, as formas no singular também incluem o 5 plural, a menos que o contexto indique claramente de outro modo.
A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme comumente entendido por aqueles versados no campo ao qual a invenção pertence.
No caso de conflito, o pre- sente relatório descritivo prevalecerá.
Conforme usado aqui, "mamífero" re- lO fere-se a pacientes humanos e não humanos.
Conforme usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente efi- caz" refere-se a um composto ou uma combinação de compostos da presen- te invenção presente em ou sobre um recipiente em uma quantidade sufici- - ente para estimular a atividade biológica, por exemplo, atividade antimicrobi- 15 ana, atividade antifúngica, atividade anti-viral, atividade anti-parasítica, ativi- dade antidiarreica e/ou atividade antiproliferativa.
A combinação de compos- tos é, de preferência, uma combinação sinerglstica.
Sinérgica, conforme descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv.
Enzyme Regul. vol. 22, pá- ginas 27-55 (1984), ocorre quando o efeito dos compostos, quando adminis- 20 trados em combinação, é maior do que o efeito aditivo de compostos quando administrados isoladamente como um único agente.
Em geral, um efeito si- nergístico é mais claramente demonstrado em concentrações subótimas dos compostos.
A sinergia pode ser em termos de menor citotoxicidade, efeito antiproliferativo e/ou anti-infectivo aumentado ou algum outro efeito benéfico 25 da combinação comparado com os componentes individuais.
Conforme usado aqui, o termo "sÍtio de ligação à micro-hélice de RNA" refere-se ao locus ribofuncional da grande subunidade ribossômica ocupada pela micro-hélice do RNA de Fórmula lll.
O sítio de ligação à micro- hélice de RNA define pelo menos uma porção ou se sobrepõe ao sÍtio E. 30 Conforme usado aqui, o termo "sÍtio A" refere-se ao locus ribo- funcional ocupado por uma porção de aminoacil-tRNA imediatamente antes de sua participação na reação de formação de ligação peptídica.
Conforme usado aqui, o termo "sÍtio E" refere-se ao locus ribo- funcional ocupado por uma porção de tRNA deacilada após sua participação na reação de formação de ligação peptídica.
Conforme usado aqui, o termo "sítio P" refere-se ao locus ribo- 5 funcional ocupado por um peptidil-tRNA no momento em que ele participa da reação de formação de ligação peptídica.
Conforme usado aqui, o termo "A-espaço" refere-se Pa porção do sitio A dentro do centro de peptidil transferase no qual a porção de ami- noácido do t-RNA aminoacilado se liga ou, alternativamente, a porção do sÍtio A na qual o anel de oxazolidinona da linezolida se liga.
Conforme usado aqui e em referência a um ribossomo ou subu- nidade ribossômica, os termos "uma porção de" ou "uma porção da estrutura tridimensional de" devem ser entendidos como significando uma porção da estrutura tridimensional de um ribossomo ou subunidade ribossômica, inclu- indo distribuição de carga e características de hidrofilicidade/hidrofobicidade, formadas por pelo menos três, mais preferivelmente pelo menos três a dez e, ainda mais preferivelmente, pelo menos dez resíduos de aminoácido e/ou resíduos de nucleotídeo do ribossomo ou subunidade ribossômica.
Os resí- duos que formam tal porção podem ser, por exemplo, (i) resíduos contíguos baseados, por exemplo, na sequência primária de um RNA ribossômico ou proteína ribossômica, (ii) resíduos os quais formam uma porção contígua da estrutura tridimensional do ribossomo ou subunidade ribossômica ou (C) uma combinação dos mesmos.
Conforme usado aqui e em referência à micro- hélice do RNA, os termos "uma porção de" ou "uma porção da estrutura tri- dimensional de" devem ser entendidos como significando uma porção da estrutura tridimensional da micro-hélice do RNA, incluindo distribuição de carga e características de hidrofilicidadelhidrofobicidade, formadas por pelo menos três, mais preferivelmente pelo menos três a dez átomos de um ou mais resíduos centrais de Fórmula lll.
Os átomos que formam tal porção po- dem ser, por exemplo, (i) átomos inacessíveis a solvente encerrados dentro do núcleo da micro-hélice do RNA, (ii) átomos acessíveis a soIvente da mi- cro-hélice do RNA ou (iii) uma combinação dos mesmos.
Todos os percentuais e proporções usados aqui, a menos que de outro modo indicado, são em peso. Por toda a descrição, onde composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos ou onde pro- 5 cessos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de processos específicas, considera-se que composições da presente invenção também consistem essencialmente de ou consistem dos componentes cita- dos e que os processos da presente invenção também consistem essenci- almente de ou consistem das etapas de processamento citadas. Ainda, deve 10 ser compreendido que a ordem das etapas ou ordem para realização de de- terminadas ações são imateriais, contanto que a invenção continue operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simulta- neamente.
- 2. Compostos da lnvenção " 15 Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto tendo a estrutura:
D E F ' '\ lj
G H J em que ® é uma porção quimica selecionada de: w'n::Is:, W íí::::Si, 1:í::z ,, ;í;íj: ¥ em que U é selecionado do grupo consistindo em CR'R', O, NR' ou S(O)n, 20 C=O, c=NoR'j alternativamente, dois R3s são tomados juntos para formar uma Carbonila, V é independentemente selecionado de -CR4"- ou -N-; em que ® representa um sistema de anel carbocíclico ou hete-
rocíclico insaturado, saturado ou aromático fundido de 5 a 7 elementos; W é O, NR1, NOR' ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H- ambos presos ao mesmo átomo de carbono ou da combinação de (C1-8 alquil)O- e H- ambos presos ao mesmo átomo de car- 5 bono; X- - - Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de modo que, quando X - - - Y é uma ligaçâo simples, X é selecionado de O, NR'eS(O)neYéC-R'equandoX---Yéumaligaçãodup|a,XéNeYé um átomo de carbono, 10 Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR' ou S(O)n, R'ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a, R'ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a, R3éselecionadodeHeC1-8alquiIa,
K R'ése|ecionadodeHeC1-8a|qui1a, ,. " 15 R" é selecionado de H e C1-8 alquila, néO,1ou2, alternativamente, -G-H-J é selecionado de: Rx\ "JIn J .
em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquüa), S ou O; Ry e R, são C 20 ou CH cada independentemente substituído por um ou mais F, CH3, CF3, OH e OCH3; ou R,, Ry e R, são, cada um, independentemente selecionados de CH2 ou CR'Rb em que R' e Rb são tomados juntos para formar um C1-5 car- bociclo: J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 a|qui])2, 25 NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH,, NHC(=NH)NH,, NHC(±NH)H; emquenéO,1ou2; alternativamente, -G-H-J é selecionado de Rx\ ÒJ m R'\,j em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; R, é um C ou CH substituído por um ou mais CH3 o, R, é CR"Rb em que R' e Rb são toma- dos juntos para formar um C1-5 carbociclo, emquemé1,2ou3; 5 J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(Cm a|qui|)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NF|)NH2, NHC(=NH)H: C-B-A-, -D-E-F e -G-H-J são porções químicas, em que A, D e G são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: 10 (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 ajquil)- , (C) -(C2-8 alquenil)-, (d) -(C2-8 alquinil)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em O-, S(O),-, -NR' , (C_O)-, -S(O),NR'-, -NR'S(O)p- e " 15 -NR'S(O),NR'-, ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|qui|)-R5; 20 (e) -O-, (f) -NR'-, (g) -S(O)p-, (h) -C(O)-, (i) -C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (I) -C(O)NR'-, (m) -NR'CO-, (n) -NR'C(O)NR'-, (O) -C(=NR')-, (p) -C(=NR')O-, (q) -OC(=NR')-, (r) -C(=NR')NR'-, (S) -NR'C(=NR')-, (t) - C(=S)-, (u) -C(=S)NR'-, (V) -NR'C(=S)-, (W) -C(O)S-, (X) -SC(O)-, (y) - OC(=S)-, (Z) -C(=S)O-, (aa) -NR6(CNR')NR6-, (bb) -CR'R'C(O)-, (CC) - 25 C(O)NR6(CR6R6)r, (dd) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos seleciona- dos do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (ee) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos e 30 (ff) -(CR'R'),- em que (dd) ou (ee) é opcionalmente substituldo por um ou mais grupos R':
B, E e H são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: (a) uma ligação simples, (b) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático 5 de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (c) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, em que (b) ou (c) é opcionalmente substituido por um ou mais 10 grupos R': (d) -(Cis alquil)-, (e) -(C2-8 alquenil)-, (f) -(C2-8 alquinil)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (d)-(f) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porçâo selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O),-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR')-, -S(O),NR6-, - -" 15 NR'S(O),- e -NR'S(O),NR'-,
ii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituido por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituldo por grupos -(Cj d a|qui|)-R5; 20 e (g) -(CR'R'),- C, F e J são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: (a) hidrogênio, (C) F, (d) CI, (e) Br, (f) I, (9) -CF,, (h) -CN, (i) -N3 (j) -NO,, (k) -NR'(CR'R'),R', (I) -OR8, (m) -S(O)p(CR'R6),R', (n) -
25 C(O)(CR'R'),R', (O) -OC(O)(CR'R'),R', (p) -SC(O)(CR'R'),R', (q) - C(O)O(CR'R'),R', (r) -NR'C(O)(CR'R'),R', (s) -C(O)NR'(CR'R'),R', (t) - C(=NR')(CR'R'),R', (u) -C(=NNR6R6)(CR6R'),R', (V) - C(=NNR'C(O)R')(CR'R'),R', (W) -C(=NOR')(CR'R'),R', (x) - NR'C(O)O(CR'R'),R', (y) -OC(O)NR'(CR'R'),R', (z) -
30 NR'C(O)NR'(CR'R'),R', (aa) -NR'S(O),(CR'R'),R', (bb) - S(O),NR'(CR'R'),R', (cc) -NR'S(O),NR'(CR'R'),R', (dd) -NR'R', (ee) - NR'(CR'R')R', (ff) -OH, (gg) -NR'R', (hh) -OCH,, (ii) -S(O),R', (jj) -NC(O)R',
(kk) -NR'C(NR')NR'R', (ll) um grupo C,.8 alquila, (mm) um grupo C2-8 alque- nila, (nn) um grupo C2_8a|quini|a, (oo) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroá- tomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, 5 (pp) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 e- Íementos, (qq) -(CR'R'),NR'(CR'R'),R', (rr) -N[(CR'R'),R'][C=O(CR'R'),R'], (SS) -(CR6R6),N[(CR'R'),R8][(CR6R'),R'], (tt) -(CR6R6),NR6(C=O)(CR'R6),R', (uu) -ha|oa|qui|a, (vv) -C(O)(CR')[(CR'R'),R']R', (Ww) -(CR6R'),C(O)NR'R', (XX) -(CR'R'),C(O)O(CR'R'),R', (yy) -NR'C(O)CR'R'R', (zz) - 10 N[(CR'R'),R']C(O)R' e (aaa) -S(O),NR'R'; em que (ll) a (pp) é opcionalmente substituído por um ou mais grupo R'; R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - . - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
15 -C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (o) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)- . (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haioalquila, (S) -SR6, (t) -heterociclo aro-
20 mático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais he- teroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en- xofre e (u) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; alternativamente, dois R5 são tomados juntos para formar um carbociclo;
em que (m) a (r) e (t) a (u) é opcionalmente substituído por um 25 ou mais R8; R6 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1-8 alquila ou, alternati- vamente, dois grupos R6 são tomados juntos para formar um carbociclo, (C) -
haloalquila, (d) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 ele- mentos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- 30 tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; em que (b) a (e) é opcionalmente substituído por um ou mais Rb;
R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (O) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo 5 um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 aiquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haloalquüa, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) - (CR6R6),NR'R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR', (X) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos sele- lO cionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (y) " carbociclo saturado, insaturado Olj aromático de 3-14 elementos, (Z) - (CR'R'),C(O)NR'R', (aa) S(O),R', (bb) -NR'C(O)NR'R', (CC) -NR'C(O)R' e
- (dd) -C(=NR')NR'R'; . em que (m) a (q) e (x) a (y) são opcionalmente substituído por . " 15 um ou mais R9'
R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (o) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo 20 um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -heterociclo aromático saturado ou insatu- rado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (S) -carbociclo satu- 25 rado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (t) -haloalquila, (u) - C(O)(CR6R'),R', (v) -SR', (w) -OC(O)(CR'R6),R9, (X) -NR'C(O)NR6R9, (y)- NR'C(O)R9, (Z) -NR'(CNR')(NR'R'), (aa) -ONR'(CNR')NR'R', (bb) - C(=NR')NR'R', (CC) -S(O),R', (dd) -(CR'R'),C(O)NR'R', (ee) -(CR'R'),OR' e (ff) -(CR'R')tNR'R':
30 em que (m) a (S) é opcionalmente substituído por um ou mais R9; R9 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R'°, (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C(O)(CR6R6),NR6R6, (n) -C1-8 alquila, (o) -C1-8 alquenila, (p) -C1-8 alquinila, (q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 5 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR6R6),OR6, (u) -O(CR6R6),NR6R'0, (v) -C(O)R' (W) -SR' (X) -C(O)OR'° ( ) - (O) R' f , , y S p , (Z) -(C1-8 alquila)-(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 10 3-14 elementos), (bb) -O(CR'R'),OR', (Cc) -C(=NR')NR'R', (dd) -ONR'R6, (ee) -NR'C(O)NR'R', (ff) -O(CR'R'),OR', (99) -NR'C(O)R' e (hh) - (CR'R'),NR'R'°;
W em que (n) a (r) e (z) a (aa) é opcionalmente substituído por um - ou mais R10; " 15 R'° é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) 1, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m) -C(O)(CR6R'),NR'R', (n) -C1-8 alquila, (o) -C1-8 alquenila, (p) -C1-8 alquinila, (q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê- 20 nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado Olj aromático de 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR'R6),OR', (u) -O(CR'R'),N R'R', (v) - C(O)R6, (W) -SR', (X) -C(O)OR6, (y) -S(O),R6, (Z) -(C1-8 alquila)-(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e 25 enxofre), (aa) -(C1-8 a|qui|a)-(carbocic|o saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (bb) -O(CR'R'),OR', (cc) -C(=NR')NR'R', (dd) -ONR'R', (ee) -NR'C(O)NR6R', (ff) -O(CR'R'),OR', (gg) -NR'C(O)R' e (hh) - (CR'R')tNR'R'; opcionalmente, em que o grupo -D-E-F ou o grupo -G-H-J está 30 ausente, mas -D-E-F e -G-H-J não estão simultaneamente ausentes; péO,1ou2e téO,1,2ou3,
ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- 5 fármaco do mesmo, em que Lr] ainda compreende uma porção doadora de ligação de hidrogênio ou uma molécula adicional de ligação de hidrogênio receptor.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- lO fármaco do mesmo, em que m é uma porção química compreendendo pelo menos duas porções aceitadoras de ligação de hidrogênio e pelo menos uma porção doadora de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um
- composto ou um sal farmaceuticamente aceitáveí, éster, tautômero ou pro- " 15 fármaco do mesmo, em que as porções aceitadoras de ligação de hidrogênio e moléculas de ligação de hidrogênio doador estão na orientação de: aceita- dor de ligação de hidrogênio - aceitador de ligação de hidrogênio - doador de ligação de hidrogênio.
Conforme usado acima, o termo "na orientação de" não significa 20 que as porções doadoras ou aceitadoras de ligação de hidrogênio estão ne- cessariamente conectadas diretamente juntas, uma vez que podem haver outros átomos ou grupos de átomos intervenientes entre as porções aceita- doras de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um 25 composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco do mesmo, em que as porções aceitadoras de ligação de hidrogênio estão dentro 5 Â de cada outra porção doadora de Iigação de hidrogênio es- tá dentro 5 Â de cada porção aceitadora de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um 30 composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco do mesmo, em que as porções aceitadoras de ligação de hidrogênio estão dentro 3 A de cada outra e a porção doadora de ligação de hidrogênio está dentro 3 Â de uma porção aceitadora de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco do mesmo, em que as porções aceitadoras de ligação de hidrogênio 5 são compreendidas dentro de uma estrutura de anel, em que a referida es- trutura de anel é uma estrutura com um único anel ou uma estrutura com múltiplos anéis fundidos.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- lO fármaco do mesmo, em que ® é uma porção química compreendendo pelo menos três porções aceitadoras de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco do mesmo, em que as porções aceitadoras de ligação de hidrogênio -" 15 estão na orientação de: Aceitador de Ligação de Hidrogênio - Doador de Li- . gação de Hidrogênio - Aceitador de Ligação de Hidrogênio.
Conforme usado acima, o termo "na orientação de" não significa que as porções doadoras ou aceitadoras de ligação de hidrogênio estão ne- cessariamente conectadas diretamente juntas, uma vez que podem haver 20 outros átomos ou grupos de átomos intervenientes entre as porções aceita- doras de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco do mesmo, em que cada porção aceitadora de ligação de hidrogê- 25 nio está dentro de cerca de 5 Â a cerca de pelo menos uma outra porção aceitadora de Iigação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco do mesmo, em que cada porção aceitadora de ligação de hidrogê- 30 nio está dentro de cerca de 3 Â de pelo menos uma outra porção aceitadora de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco do mesmo, em que pelo menos duas das porções aceitadoras de ligação de hidrogênio são compreendidas dentro de uma estrutura de anel, em que a referida estmtura de anel é uma estrutura com um único anel ou 5 uma estrutura com anel múltiplos fundidos. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco do mesmo, em que as referidas porções aceitadoras de Iigação de hidrogênio são independentemente selecionadas do grupo consistindo em 10 um grupo carbonila, um grupo tiocarbonila, um grupo imina, um grupo alquila imina substituída, um grupo sulfóxido, um grupo sulfono, um grupo oxima, um grupos alquil oxima substituído, um grupo hidrazona, um grupo monoal- quil ou dialquil hidrazona substituído, um grupo éter de oxigênio (-O-), um - sulfeto, também conhecido como um grupo tioéter (-S-), um grupo hidróxi, 15 um grupo alcóxi, um grupo amino, um grupo monoalquil ou dialquil amino substituído e um grupo nitro. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco dos mesmos, em que a referida molécula de ligação de hidrogênio 20 doador é selecionada do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo tiol, um grupo amino e um grupo amino mono-substituído. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco dos mesmos, em que ®compreende uma molécula estrutural | urU1jb
I L^rU1^ ,, W^^ , X W é O, NR', NOR' ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H- ambos presos ao mesmo átomo de carbono ou da combinação de (C1-8 alquil)O- e H- ambos presos ao mesmo átomo de car- bono; 30 X- - - Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de modo que, quando X - - - Y é uma ligação simples, X é selecionado de O,
NR'eS(O)neYéC-R'equandoX---Yéuma|igaçãodup|a,XéNeYé um átomo de carbono, Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR' ou S(O)n, R1ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a, 5 R2ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a, R3 é selecionado de H e Çjg alquila, R'éselecionadodeHeC1-8a|qui|a, néO,1ou2. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um 10 composto ou um sai farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco dos mesmos, em que W é O, NR', NOR' ou S: em que R' é sele- cionado de H e Cjg alquila. Em aigumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- " 15 fármaco dos mesmos, em que ® compreende a molécula estrutural
R
I ^jrLrU ^^^^
I ,^^>" em que Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR" ou S(O)n; R'ése|ecionadodeHeC1-6a|quila, e 20 néO,1e2- Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco dos mesmos, em que ®compreende a molécula estrutural ^^^ ^^^^ ,^,^,-e K4 25 em que R4 é selecionado de H e Cjg alquila. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco dos mesmos, em que R' é H. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco dos mesmos, em que ®compreende uma molécula citosina ou isocitosina ou um derivado das mesmas.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um 5 composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco dos mesmos, em que:
rã compreende a molécula estrutural ¥N/V~U~ _ , wA,,À,Á'j' W =:"7)7 K , ¶
Y:2í:í,,, w'Í:j-y " em que U é selecionado do grupo consistindo em CR3R3, O, NR' ou S(O)n, » " 10 C=O, c=NoRj alternativamente, dois R3s são tomados juntos para formar uma carbonila, V é independentemente selecionado de -CR4'- ou -N-; em que ® representa um sistema de anel carbocíclico ou hete-
rocíclico insaturado, saturado ou aromático fundido de 5 a 7 elementos; 15 W é O, NR', NOR' ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H- ambos presos ao mesmo átomo de carbono ou da combinação de (C1-8 alquil)O- e H- ambos presos ao mesmo átomo de car- bono; X- - - Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de 20 modo que, quando X - - - Y é uma ligação simples, X é selecionado de O, NR'eS(O)neYéC-R'equandoX---Yéuma|igaçãodup|a,XéNeYé um átomo de carbono, Z é selecionado do gmpo consistindo em O, NR4 ou S(O)n, R1ése|ecjonadodeHeC1-8a|qui|a, 25 R2ése|ecionadodeHeC1-8a|quila, R3ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a, R4 é selecionado de H e C1-8 alquila,
R" é selecionado de H e C1-8 alquila, néO,1ou2. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula:
'"'"^I"Y^7ã' ' ' w x-^.z " " g h j(i), '"'"^Í""":')LJ' ' ', w x">y z "g Fl (ll), c—b—^>^n iu d—e—f c—b_a~ n iv\~U><"D—E—F ^,al~,1g-H—j(||l), ou wA,.A,Àg—h—j(|V),
5 em que U é selecionado do grupo consistindo em CR3R3, O, NR4 ou S(O)n, C=O, c=NoRj alternativa.mente, dois R3s são tomados juntos para formar uma carbonila, V é independentemente selecionado de -CR4"- ou -N-; em que ® representa um sistema de anel carbocíclico ou hete- .0
10 rocíclico insaturado, saturado ou aromático fundido de 5 a 7 elementos; W é O, NR1, NOR1 ou S, alternativamente W= é selecionado da
" combinação de HO- e H- ambos presos ao mesmo átomo de carbono ou da combinação de (C1-b alquil)O- e H- ambos presos ao mesmo átomo de car- bono; 15 X- - - Y representa uma Iigação simples ou uma Iigação dupla de modo que, quando X - - - Y é uma ligação simples, X é selecionado de O, NR'eS(O)neYéC-R'equandoX---Yéuma|igaçãodup|a,XéNeYé um átomo de carbono, Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR4 ou S(O)n,
20 R1 é selecionado de H e C1-8 alquila, R2 é selecionado de H e C1-8 alquila, R3ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a, R4 é selecionado de H e C1-8 alquila, R4" é selecionado de H e C1-8 alquila,
25 néO,1ou2, alternativamente, -G-H-J é selecionado de h—j / · G \ H—J em que cada H e J são independentemente selecionados, alternativamente, -G-H-J é selecionado de: ~y~ Rx\
j,,n :
em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; R, e R, são C 5 ou CH, cada um independentemente substituído por um ou mais F, CH3, CF3, OH e OCH3: ou R,, Ry e R, são, cada um, independentemente selecio- nados de CH2 ou CR"Rb em que R" e Rb são tomados juntos para formar um
C1-5 carbociclo; J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 a|qui|)2,
N , 10 NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH,, NHC(=NH)H; emquenéO,1ou2; alternativamente, -G-H-J é selecionado de Rx\ » l)jm
R"\j em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; R,
15 é C ou CH, substituído por um ou mais CH3 O, R, é CR'Rb em que R' e Rb são tomados juntos para formar um C1-5 carbociclo, emquemé1,2ou3; J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 a|qui|)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)H;
20 C-B-A-, -D-E-F e -G-H-J são porções químicas, em que A, D e G são independentemente selecionados do grupo consis-
tindo em: (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 alquil)- , (C) -(C2-8 alquenil)-, (d) -(C2-8 alquinil)-, em que 25 i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O),-, -NR6-, -(C=O)-, -S(O),NR'-, -NR6S(O)p- e " ' -NR'S(O)pNR'-,
ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 alquiI)-R'; 5 (e) -O-, (f) -NR'-, (g) -S(O),-, (h) -C(O)-, (i) -C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (1) -C(O)NR'-, (m) -NR'CO-, (n) -NR'C(O)NR'-, (O) -C(=NR')-, (p) -C(=NR')O-, (q) -OC(=NR')-, (r) -C(=NR')NR'-, (s) -NR'C(=NR')-, (t) - C(=S)-, (u) -C(=S)NR'-, (v) -NR'C(=S)-, (w) -C(O)S-, (X) -SC(O)-, (y) - OC(=S)-, (Z) -C(=S)O-, (aa) -NR'(CNR')NR'-, (bb) -CR'R'C(O)-, (cc) - 10 C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos seleciona- dos do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (ee) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático ^ de 3-14 elementos e "" 15 (ff) -(CR'R'),-, r em que (dd) ou (ee) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5; B, E e H são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: 20 (a) uma ligação simples, (b) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (c) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático 25 de 3-14 elementos, em que (b) ou (C) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5:
(d) -(C1-8 alquil)-, (e) -(C2-8a|queni|)-, (f) -(C2-8 alquinil)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (d)-(f) imediata- 30 mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O),-, -NR'-, -(C=O)-, -Ç(=NR')-, -S(O),NR'-, - NR6S(O)p- e -NR'S(O),NR'-,
ii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|quj|)-R5; 5 e (g) -(CR'R'),-, C, F e J são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: (a) hidrogênio, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (fj) I, (g) -CF,, (h) -CN, (i) -N3 (j) -NO,, (k) -NR'(CR'R'),R8, (I) -OR', (m) -S(O),(CR'R'),R', (n) -
10 C(O)(CR'R'),R', (O) -OC(O)(CR'R'),R', (p) -SC(O)(CR'R'),R', (q) - C(O)O(CR'R'),R', (r) -NR'C(O)(CR'R'),R', (S) -C(O)NR'(CR'R'),R', (t) - C(=NR')(CR'R'),R', (u) -C(=NNR'R')(CR'R'),R', (V) - C(=NNR'C(O)R')(CR'R'),R', (w) -C(=NOR')(CR'R'),R', (X) - NR'C(O)O(CR'R'),R', (y) -OC(O)NR'(CR'R'),R', (z) - -" 15 NR'C(O)NR'(CR'R'),R', (aa) -NR'S(O),(CR'R'),R', (bb) - ° S(O),NR'(CR'R'),R', (CC) -NR'S(O),NR'(CR'R'),R', (dd) -NR'R', (ee) - NR'(CR'R')R', (ff) -OH, (gg) -NR'R', (hh) -OCH3, (ii) -S(O),R', (jj) -NC(O)R', (kk) -NR'C(NR')NR'R', (ll) um grupo C,-8 alquila, (mm) um grupo C,-8 alque- nila, (nn) um grupo C2_8a|quini|a, (oo) um heterociclo aromático saturado,
20 insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroá- tomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (pp) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 e- lementos, (qq) -(C R'R'),N R'(CR'R'),R', (rr) -N[(CR'R'),R'][C=O(CR'R6),R8],
(ss) -(CR'R'),N[(CR'R'),R'][(CR'R'),R'], (tt) -(CR'R'),NR'(C=O)(CR'R'),R',
25 (uu) -haloalquila, (vv) -C(O)(CR6)f(CR6R6),R8]R8, (WW) -(CR6R6),C(O)NR8R8, (XX) -(CR'R'),C(O)O(CR'R'),R', (yy) -NR'C(O)CR'R8R', (ZZ) - N[(CR'R6),R']C(O)R8 e (aaa) -S(O)pNR'R8:
em que (ll) a (pp) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R';
30 R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m) -Cjg alquila, (n) -C1-8 alquenila, (o) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)-
(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 atquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haloalquila, (s) -SR6, (t) -heterociclo aro-
5 mático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais he- teroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en- xofre e (u) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; em que (m) a (r) e (t) a (u) é opcionalmente substituído por um ou mais R8:
R6 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1-8 alquila ou, alternati- vamente, dois grupos R6 são tomados juntos para formar um carbociclo, (C) - haloalquila, (d) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 ele- mentos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; em que (b) a (e) é opcionalmente substituído por um ou mais R8; R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, Ü) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (O) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 a!quila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haloalquila, (S) -NR6R8, (t) -OR8, (u) - (CR6R6),NR6R8, (V) -CR6R8R8, (w) -SR6, (X) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos sele- cionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (y) - carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (Z) - (CR'R6),C(O)NR'R', (aa) -S(O),R', (bb) -NR'C(O)NR'R', (CC) -NR'C(O)R' e (dd) -C(=NR')NR'R'; em que (m) a (q) e (x) a (y) são opcionalmente substituído por um ou mais R9' R8 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) l, (f) -
CF,, (g) -CN, (h) -N3 (j) -NO,, Ú") -NR'R', (k) -OR', (1) -NR'(CNR')NR'R', (m) -C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (O) -C1-8 alquinila, (P) -(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, 5 oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -heterociclo aromático saturado ou insatu- rado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (S) -carbociclo satu- rado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (t) -haloalquila, (u) - 10 C(O)(CR'R'),R', (V) -SR', (W) -OC(O)(CR'R')tR', (X) -NR'C(O)NR'R', (y)- NR'C(O)R', (Z) -NR'(CNR')(NR6R'), (aa) -ONR'(CNR')NR'R', (bb) - C(=NR')NR'R', (CC) -S(O),R', (dd) -(CR'R'),C(O)NR'R', (ee) -(CR'R'),OR' e (ff) -(CR'R'),NR'R'; m em que (m) a (S) é opcionalmente substituído por um ou mais R9· 3 -" 15 R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - ' CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R'°, (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m) -C(O)(CR6R'),NR'R6, (n) -C1-8 alquila, (o) -C1-8 alquenila, (p) -C1-8 alquinila, .
(q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê- 20 nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR6R'),OR', (u) -O(CR'R6),NR6R10, (v) -C(O)R' (W) -SR' (X) -C(O)OR'° ( ) - (O) R' y , , y S p , (Z) -(C1-8 alquila)-(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e 25 enxofre), (aa) -(C1-8 a|qui|a)-(carbocic|o saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (bb) -O(CR'R'),OR6, (cc) -C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR'C(O)NR'R', (ff) -O(CR'R'),OR', (gg) -NR'C(O)R' e (hh) - (CR'R'),NR'R'°; em que (n) a (r) e (z) a (aa) é opcionalmente substituído por um 30 ou mais R10; R'° é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) CI, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C(O)(CR6R'),NR'R', (n) -C1-8 alquila, (o) -C1-8 alquenila, (p) -C1-8 alquinila, (q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 5 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR'R'),OR', (u) -O(CR'R6),NR'R', (v) - C(O)R6 (W) -SR6 (X) -C(O)OR' ( ) - (O) R' g , , y S p , (Z) -(C1-8 alquila)-(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 10 3-14 elementos), (bb) -O(CR'R'),OR', (CC) -C(=NR')NR'R', (dd) -ONR'R', (ee) -NR'C(O)NR'R', (ff) -O(CR'R')tOR', (gg) -NR'C(O)R' e (hh) - (CR6R'),NR'R'; opcionalmente, em que o grupo -D-E-F ou o grupo -G-H-J está
. ausente, mas -D-E-F e -G-H-J não estão simultaneamente ausentes; - 15 péO,1ou2e téO,1,2ou3, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um 20 composto de acordo com a fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll, em que A é selecionado de (a) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e 25 (b) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (c) uma ligação simples, em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5;
30 B é selecionado de (a) -(C1-8 alquil)-, (b) -(C2-8 alquenü)-, (C) -(C2- 8 alquinil)-, (d) uma ligação simples, em que: i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (a)-(c) imediata-
mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O),-, -NR'-, -(C=O)-, -C(=NR')-, -S(O)pNR'- e - NR'S(O),NR'-, ii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcionalmente 5 substituído por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a1quil)-R' e C é selecionado de (a) NH2, (b) - NHC(=NH)NH2 e (C) hidrogênio, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente 10 aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll, em que A é m selecionado de
. (a) um heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4-7 ele- 15 mentos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- . tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (b) um carbociclo aromático saturado ou insaturado de 4-7 ele- mentos, (c) uma ligação simples, 20 em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5;
ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um 25 composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll, em que A é selecionado de azepanila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, fenila, piridinila, ciclohexenila, ciclohexadienila, di-hidropiridila, furanila, tetra- hidrofuranila, tetrahidropiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e piperide- nila; 30 em que qualquer um de A imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5; . alternativamente, A é uma ligação simples;
B é selecionado de (a) -(C1-8 alquil)-, em que: i) 0-4 átomos de carbono em (a) imediatamente acima é opcio- nalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em - O-, -S(O),-, -NR'-, -(C=O)- , -S(O)pNR'- e -NR6S(O)pNR'-, 5 ii) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5e iii) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|qui|)-R5 e; alternativamente, B é uma ligação simples; 10 C é selecionado de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 e (c) hidrogênio; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um . composto de acordo com fórmula I, Il, j||, lV, V, Vl, Vll ou Vlll, G é selecio- " 15 nado de: . (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 alquil)-, (C) -(C2-8 alquenil)-, (d) -(C2-8 alquinil)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do 20 grupo consistindo em O , S(O),-, NR'-, (C=O)-, -C(=NR')-, -S(O),NR'-, - NR6S(O)p- e -NR'S(O)pNR'-, ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente 25 substituído por grupos -(C1-8 a|qui|)-R5; (e) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (Í) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 30 3-14 elementos, em que (e) ou (f) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5:
ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll, G selecionado 5 de (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 alquil)-, (C) -(C2-8 alquenil)-, (d) -(C2-8 alquinil)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do 10 grupo consistindo em -O-, -S(O)p-,-NR'-, -(C=O)-, -C(=NR')-, -S(O),NR'-, - NR6S(O)p- e -NR'S(O)pNR'-, ii) quaiquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5e . iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente k " 15 substituído por grupos -(C1-8 a|quil)-R5; d emquepéO,1ou2, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um 20 composto de acordo com fórmula l, il, III, lV, V, Vl, VII ou Vlll, em que :"Y>?_e—f jé" G—H—' é selecionado de: =,_, %, L,» *>^> ^^, 7" ^% ,,, , ou ~Ê-h—5 Yr^%"""'"' , y G—ll J, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um 25 composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll, em que , d—e—f >'
N ""z y" X>A"'—' é selecionado de G—H—J ou um sal, éster, tautômero ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula I, Il, lll, IV, V, Vl, Vll ou Vlll, em que -G-H-J é selecionado de: H-J "Q H/Í, H-J , H-J, ? '\ " \ ) ,j í { / N) , \ H , /'" í{ ,} KJ, \ HJ, NmT"' H-J i { \\ )N"H-J H-j í Ç)"-"" H-J H-J +O\ 7"\ \\>"H4 , ou +ÇN, , ,, H-J H-J, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do . mesmo.
- 5 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um e composto tendo a fórmula: ""'"^""""Y"JÉJ ' A,-""""", g-h-jQ), em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, K, U, V, W, X, Y e Z são conforme definido na fórmula (I) imediatamente acima ou um sal, éster, tautômero ou profár- lO maco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro- fármaco dos mesmos, em que ® representa um sistema de anel heterocicli- co ou carbocíclico aromático saturado ou insaturado fundido de 6 elementos.
15 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula:
d jE "f '"'" í")í)í: :j , , em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, U, V, W, X, Y e Z são conforme definido na fórmula (I), em que q', q2, q3 e q4 são independentemente selecionados 5 de um átomo de nitrogênio, um átomo de carbono ou CH, em que -D-E-F ou -G-H-J, quando está presente, é preso ao carbono ou a um sal, éster, tautô- mero ou profármaco farmaceuücamente aceitável do mesmo. Ern algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: 4 c— b" a~ n /V\gU~ IQ'"4q,, - Á~"~ ^ ^-
O .
" 10 w x z q"" "g —h—j em que C-B-A-, -G-H-J, U, V, W, X, Y e Z são conforme definido na fórmula (I). em que Qi", q2" e q4" são independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de carbono ou CH ou um sal, éster, tau- 15 tômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: '"'" :lj:í)jEj ',,', em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, U, V, W, X, Y e Z são conforme definido na 20 fórmula (ll), ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero ou pro-
fármaco dos mesmos, em que ® representa um sistema de anel heterocícli- co ou carbocíclico aromático saturado ou insaturado fundido de 6 elementos.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: DlE f "" '" ^Í"Y'""°j7 w xWy\ zi ~q,>Q' 5 \g —h—j em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, U, V, W, X, Y e Z são conforme definido na fórmula (ll), em que q', q2, q3 e Q' são independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de carbono ou CH, em que -D-E-F ou " 10 -G-H-J, quando está presente, é preso ao carbono ou a um sal, éster, tautô- - · mero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fõrmula: c— b— A\<y\ n lU~ iQ"SQ,, Wy \xw"~,^Q,f~* _H_, 15 em que C-B-A-, -G-H-J, U, V, W, X, Y e Z são conforme definido na fórmula (ll), em que q', q2 e Q' são independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de carbono ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: '"'":Í:]),,D-'" 'g—h—j em que C-B-A-, -G-H-J, V, W, X e Y são conforme definido na fórmula (I), em .- que T1 é CH ou NH contaÁto que, quando T'. é NH, -D-E-F está ausente; ou 25 um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: C—'_^~N/"~'~»~D—E~ C—B AÍV~ N ('~r~D—E—F wAxÁ,Á"Àg ' '(I) ou W ,h"~,j"'À" " '( l),
em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, U, V, W, X, Y e Z são conforme definido na 5 fórmula (I) ou fórmula (ll), ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula (I) ou (ll), em que ® representa um sistema de
_ 10 anel heterocíclico ou carbocíclico aromático saturado ou insaturado fundido - de 6 elementos; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceutica- . mente aceitável do mesmo. . " Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: '"'"^"n""~Y'"'"" wA,,Az^^g—h—j (la) ou ""'"^IY''"""' w x-p"",À"" G—H—J (lla),
15 em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, U, V, W, X, Y e Z são conforme definido na fórmula (I) ou fórmula (ll) ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula:
'"'"^IYÍJ"'"' W X" ~Z G H J (Ia),
20 em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, U, V, W, X, Y e Z são conforme definido na fórmula (I) ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula V, VI, Vll ou V||!: ..
C—B—A~N~O I ' D—E—F C—B—Ay~ N iQD—E—F oÀn"A#~ "' J(\/), o""^A=""'"'M),
O O C—b—a~ N>kD—'—' C—B"A~N \ , D—E—F o^NÁr""_~' (Vll) ou oAN^Âk~H—' (Vlll) em que C-B-A-, -D-E-F e -G-H-J são conforme definido na fórmula (1) ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: c—b—a~ n ~°d—e—f oAN"^k=g—H—' N), 5 em que C-B-A-, -D-E-F e -G-H-J são conforme definido na fórmula (I) ou um " sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Y Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um . . composto tendo a fórmula: ""'"^"n">~> ^^,_,_, h } em que D e E são ligações simples e F é hidrogênio; em que C-B-A- e -G-H- lO J são conforme definido na fórmula (l),ou um sal, éster, tautômero ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: C—B—A~ N ~O~ |%& C—B_^~N ~, Og, oÀN^^~"—'(lb) ou oAN^#^b , , (lc), em que C-B-A- e -G-H-J são conforme definido na fórmula (I) ou 15 um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: '"'":íx:? G—H—J (lc),
em que C-B-A- e -G-H-J são conforme definido na fórmula (I) ou um sal, és- ter, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: ""'"^"«>^ '"'"^"N~°"r^1 oAN^YCk ,, oj^A > ; 5 em que A é selecionado de: (a) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (b) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático 10 de 3-14 elementos, ¶ (C) uma ligação simples,
M em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído por um ou mais gmpos R5; B é selecionado de (a) -(C1-8 alquil)-, (b) -(C2-8 alquenil)-, (c) -(C2- 15 8 alquinii)-, (d) uma Iigação simples, em que: i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (a)-(c) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O)p , NR6 , (C_O) , -C(=NR')-, -S(O)pNR'- e - NR'S(O),NR'-, 20 ii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 alquiI)-R' e C é selecionado de (a) NH2, (b) - NHC(=NH)NH2 e (C) hidrogênio, 25 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula:
C—B—A~ N ~O~ '"'"^"N~°"^) ,Ã^Jj (& , u ,A,l^#j:~ »J ? em que A é selecionado de azepanila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, fenila, pirid inila, ciclohexenila, ciclohexadienila, di-h idropiridila, furanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidini- la e piperidenila; 5 em que qualquer um de A imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5; alternativamente, A é uma ligação simples; B é selecionado de (a) -(C1-8 alquil)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em (a) imediatamente acima é opcio- lO nalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em - "" O-, -S(O),-, -NR'-, -(C=O)- , -S(O),NR'- e -NR'S(O),NR'-, ii) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um . ou mais grupos R5 e iii) (a) imediatamente acima é opcionaímente substituído por 15 grupos -(C1-8 alquil)-R'; e alternativamente, B é uma ligação simples; C é selecionado de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 e (C) hidrogênio; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitáve! do mesmo. 20 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: '—'—^~n~°~ '"'""^"n~°| ,Á,À~, Íjy,, OÀN">À > h 7 em que C-B-A- é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio,
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NH F -íÀ-<rl -A:m7a, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: gLN^r"°" \ ,^,^#>|~^,to u j7:L "X em que G é selecionado de (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 alquil)-, (c) -(C2-8 alquenil)-, (d) -(C2-8 alquinil)-, em que 5 i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O)p-,-NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O),NR'-, - NR'S(O),- e -NR'S(O),NR'-, ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente m· - 10 substituído por um ou mais grupos R'e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 alquil)-R'; (e) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do 15 grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (f) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, em que (e) ou (f) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5: 20 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: oí7:F^g, H ou ;Ç;;Ç ' ty em que G é selecionado de (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 alquil)-, (C) - 25 (C2-8 alquenil)-, (d) -(C2-8 alquinil)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O),-, -NR'-, -(C=O)-, -C(=NR')-, -S(O)pNR'-, - NR'S(O)p- e -NR'S(O),NR'-, ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 e 5 iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|qui|)-R5 ; emquepéO,1ou2, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórrnula °A" ,NNr:°Rr,-F # g—h—j em que Gg'"'H"'jé selecionado de:
W
W =,_ " "t) " X~""'"'
Ç \ , $ , ij 3ç i G—H—J ou G—H—J g—h—j , ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um µn~°"y^> composto tendo a fórmula o^n^Y~Kg—,—, em que -G-H-J é seleciona- do de: H-J C' HJ , q HJ, Fhj 'C) \ H"J "1,_ d b íGy", \ H-J, 'ü" H-J C"_'" H-J H-J { L_/""" H-J. í_çü,,, ou --pçj ,,, Ç \ ""H.J , \>Kh4, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceutjcamente aceitável do
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um uN^<°>^, y^ O/^,l^N+» XJYj composto tendo a fórmula '"' 1—h—j, em que G—il—j é seleciona- do de: Lq ,,< Jj :úc Íí .(Ç '"t) JC '), :Ç°"'t nh7 nh2 nk2 nh, Nhz
Ç ~s y> " " "I Yjj, " 's|, > 0
Z :i jj m ij "í ~ÍJ X ,> X->/-' 'z ;ij, l,,, :J, . ;jjtj H,j Íj,j ,,,, m, nh, Z nh,
E C J" .. Iyj :YY"> i X'YJ :<Y' Jr' r e "-> 'l > »^"> 4 0-\ o. o\ o C'-yC" Q\ - '~ '- 'JÁ, L, ty' Ia 'j f.ç-L7 NH, NH, NHZ i NK, NHZ NH, "" " i~-" " "" :<Jj"" Q<> '^> f'jC à " l, " *1!""" X^\v 'Kr;1) 'J,, ] , C,,, -L ,,/' "Í lt nk, Nh, - nh,
Ç , i "' I "" 'S". "'rj Y "--- Y) """'j""j / ~ "·, I >J>w" I"""'" >< L- F3Cí ho>"j f" > cÀ^ f- ,,' h,coj) ") nh2 Nh, nh, f nh2 nh. ' nh, ^-> 5 ou -G-H-J é selecionado de: Rx\ R ,/Ry I) )n J , em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; Ry e R, são C ou CH, cada um independentemente substituído por um ou mais F, CH3, CFm OH e OCHí ou R,, Ry e R, são, cada um, independentemente selecio- nados de CH2 ou CR"Rb em que R' e Rb são tomados juntos para formar um C1-5 carbociclo; 5 J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 a|quil)2, NHC(=O)CH,, NHC(=O)NH,, NHC(=NH)NH,, NHC(=NH)H; emquenéO,1ou2; alternativamente, -G-H-J é selecionado de Rx\ ())m R"\j
10 em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O: R, é um C ou CH substituído por um ou mais CH3 ou R, é CR'Rb em que R" e Rb são toma- . dos juntos para formar um C1-5 carbociclo, » emquemé1,2ou3; - J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 a|qui|)2, 15 NHC(=O)CH,,, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NHZ NHC(=NH)H; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto contendo R5, em que R5 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) 20 Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF,, (g) CN, (h) -N3 (i) -NO,, Ú") -NH2, (k) -OR', (I) - NHC(=NH)NH2, (m) -C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (o) -C1-8 alquinila, (p) - (C1-8 alquila)-(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elemen- tos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, 25 insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haloalquila, (s) -SR6, (t) - heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (u) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3- 14 elementos; alternativamente, dois R5 são tomados juntos para formar um
30 Carbociclo; ou um sal, éster, tautômero ou profámaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto contendo R6, em que R6 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1-8 alquila ou, alternativamente, dois grupos R6 são tomados juntos para formar 5 um carbociclo, (c) -ha!oalquila, (d) -heterociclo aromático saturado ou insatu- rado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) -carbociclo satu- rado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; ou um sal, éster, tautôme- ro ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. 10 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula I, ll, |[|, lV, V, Vl, Vll ou VIII ou um sal far- maceuticamente aceitável, éster, tautômero ou profármaco dos mesmos, em que -D-E-F representa hidrogênio. 7 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um .
" 15 composto de acordo com fórmula [, ll, Ill, lV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal far- . maceuticamente aceitável, éster, tautômero ou profármaco dos mesmos, em que W, quando está presente, é O, NR', NOR' ou S. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula l, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal far- 20 maceuticamente aceitável, éster, tautômero ou profármaco dos mesmos, em que X- - - Y, quando está presente, é uma Iigação dupla e X é N e Y é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal far- 25 maceuticamente aceitável, éster, tautômero ou profármaco dos mesmos, em que R'", quando está presente, é H. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal far- maceuticamente aceitável, éster, tautômero ou profármaco dos mesmos, em 30 que Z, quando está presente, é NR'. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula 1, ll, lll, lV, V, Vl, VIl ou Vlll ou um sal far-
maceuticamente aceitável, éster, tautômero ou profármaco dos mesmos, em queR'éH. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula I, ll, Ill, lV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal far- 5 maceuticamente aceitável, éster, tautômero ou profármaco dos mesmos, que se liga a um ribossomo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com fórmula l, ll, III, IV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal far- maceuticamente aceitável, éster, tautômero ou profármaco dos mesmos, 10 que se liga ao ribossomo, em que o ribossomo é um ribossomo bacteriano. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com qualquer um dos compostos na Tabela 1 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
W Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a uma -" 15 composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção ou um r sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método para tratamento, prevenção ou redução do risco de um estado doen- 20 tio em um ser humano ou animal compreendendo administração, a um ser humano ou animal que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um 25 método de tratamento de uma infecção microbiana em um ser humano ou animal compreendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se ao uso 30 de um composto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento uma infecção microbiana em um ser humano ou animal.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção mi- crobiana em um ser humano ou animal compreendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto da inven- 5 ção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ao uso de um composto da invenção ou um sal, éster, tautô- mero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana, em que a infecção microbiana é selecionada do 10 grupo consistindo em: uma infecção da pele, uma infecção gram-positiva, uma infecção gram-negativa, pneumonia nosocomial, pneumonia adquirida em comunidade, pneumonia pós-viral, pneumonia associada a ventila-
," dor/pneumonia adquirida em hospital, uma infecção do trato respiratório, tal - como CRTI, infecção pélvica aguda, uma infecção complicada da pele e es- . " 15 trutura da pele, uma infecção da pele e tecidos moles (SSTl) incluindo infec- ções não complicadas da pele e tecidos nioes (uSSTl) e infecções compli- cadas da pele e tecidos moles, uma infecção abdominal, uma infecção intra- abdominal complicada, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septice- mia, endocardite, uma infecção por desvio átrio-ventricular, uma infecção por 20 acesso vascular, meningite, profilaxia cirúrgica, uma infecção peritonial, uma infecção óssea, uma infecção articular, uma infecção por Staphy/ococcus aureus resistente à meticilina, uma infecção por Enterococci resistente à vancomicina, uma infecção por organismo resistente a linezohdeo, uma in- fecção por Baci//us antracis, uma infecção por Francisel/a tu/arensis, uma 25 infecção por Yersinia pestis e tuberculose.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método ou uso em que o composto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oti- camente, oftalmicamente, nasalmente, oralmente, parenteralmente, topica- 30 mente ou intravenosamente.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção intra-
abdominal complicada em um ser humano ou animal compreendendo admi- nistração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um com- posto de acordo com fórmula I, ll, ||j, lV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ao uso 5 de um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção intra-abdominal complicada, em que a infecção intra-abdominal complicada é selecionada de infecções polimicrobianas, tal 10 como abscesso em virtude de Escherichia coli, C/ostridium c/ostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides fragi//s, Bacteroi- des distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroi-
" des uniformis, Streptococcus anginosus, Streptococcus conste/latus, Entero- coccus faeca/is, Proteus mirabi/is ou C/ostridium perfringens. » " 15 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção complicada da pele e estrutura da pele em um ser humano ou animal com- preendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com fórmula I, |], |||, lV, V, Vl, VIl ou Vlll 20 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ao uso de um composto de acordo com fórmula I, Il, Ill, lV, V, Vl, VIl ou Vlll ou um sal, éster, tautômero ou profãrmaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção complicada da pele e estru- 25 tura da pele, em que a infeccão complicada na estrutura da pele e pele é » selecionada de infecções diabéticas dos pés sem osteomielite em virtude de Staphylococcus aureus (isolados resistentes e suscetíveis à meticilina), S- treptococcus aga/actiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia co/i, K/ebsie/- /a pneumoniae, Proteus mimbi/is, Bacteroides fragl/is, Peptostreptococcus 30 species, Porphyromonas asaccharo/ytica ou Prevote//a bivia.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de a pneumonia ad-
quirida em comunidade em um ser humano ou animal compreendendo ad- ministração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou VIII ou um sal, és- ter, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ao 5 uso de um composto de acordo com fórmula l, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vill ou um sal, éster, tautômero ou profãrmaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de a pneumonia adquirida em comunidade, em que a pneumonia adquirida em comunidade é em virtude de Streptococcus pneu- lO moniae (isolados resistentes e suscetíveis à penicilina) incluindo casos com bacteremia concorrente, Haemofi/us inf/uenzae (incluindo isolados positivos para beta-lactamase), Moraxe//a catarrha/is ou bactérias atípicas, tal como Mycop/asma spp. © Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um
W " 15 método de tratamento, prevenção ou redução do ri-qco de uma infecção n complicada do trato urinário em um ser humano ou animal compreendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal, és- ter, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ao 20 uso de um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou VIll ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção complicada do trato urinário, em que a infecção complicada do trato urinário é selecionada de pielonefrite em virtu- 25 de de Escherichia co/i, bacteremia concorrente ou K/ebsie//a pneumoniae. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção pél- vica aguda em um ser humano ou animal compreendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto de acor- 30 do com fórmula i, ll, |||, lV, V, VI, Vll ou Vlll ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ao uso de um com- posto de acordo com fórmula I, ||, |||, lV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal, éster,
tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabri- cação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção pélvica aguda, em que a infecção pélvica aguda incluindo endomiometrite pós-parto, aborto séptico e infecções ginecológicas pós- 5 cirúrgicas é em virtude de Streptococcus aga/actiae, Escherichia coli, Bacte- roides fragilis, Porphyromonas asaccharo/ytica, Peptostreptococcus spp. ou Prevote//a bivia.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma pneumonia 10 associada a ventilador/pneumonia adquirida em hospital em um ser humano ou animal compreendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com fórmula l, Il, lll, lV, V, Vl,
,' Vll ou Vlll ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente
0 · aceitável do mesmo ou ao uso de um composto de acordo com fórmula I, ll, - 15 lll, IV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceu- . ticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tra- tamento, prevenção ou redução do risco de a pneumonia associada a venti- lador/pneumonia adquirida em hospital, em que a pneumonia associada a ventilador/pneumonia adquirida em hospital é em virtude de Streptococcus 20 pneumoniae (isolados resistentes e suscetíveis à penicilina), Staphy/ococcus aureus (isolados resistentes e suscetíveis à meticilina), K/ebsiel/a pneumoni- ae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotrofomonas ma/to/í- /la, Haemofi/us influenzae (incluindo isolados positivos para beta-lactamase) ou Legionel/a pneumofi/ia. 25 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção mi- crobiana associada a um micro-organismo gram-positivo aeróbico e faculta- tivo em um ser humano ou animal compreendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo 30 com fórmula I, ll, lll, JV, V, VI, VII ou Vlll ou um sal, éster, tautômero ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ao uso de um composto de acordo com fórmula I, ll, III, IV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal, éster, tautô-
mero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana associada a um micro-organismo gram-positivo aeróbico e facultativo, em que o micro-organismo gram-positivo aeróbico e 5 facultativo é selecionado de: Staphy/ococcus aureus (isolados resistentes e suscetíveis à meticilina), Streptococcus pneumoniae (isolados resistentes e suscetíveis à penicilina), Enterococcus spp- (isolados resistentes e susceti- veis à vancomicina), Streptococcus aga/actiae, Streptococcus pyogenes ou Staphy/ococcus epidennidls (isolados resistentes e suscetíveis à meticilina). 10 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção mi- crobiana associada a um micro-organismo gram-negativo aeróbico e faculta- ," tivo em um ser humano ou animal compreendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo " 15 com fórmula I, ll, lll, IV, V, Vl, Vll ou Vlll ou um sal, éster, tautômero ou pro- . fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ao uso de um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, VIl ou Vlll ou um sal, éster, tautô- mero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de 20 uma infecção microbiana associada a um micro-organismo gram-negativo aeróbico e facultativo, em que o micro-organismo gram-negativo aeróbico e facultativo é selecionado de: Escherichia co/i (incluindo isolados que produ- zem ESBL e KPC), Haemofi/us inf/uenzae (incluindo isolados positivos para Beta-lactamase), K/ebsie//a pneumoniae (incluindo isolados que produzem 25 ESBL e KPC), Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter c/oacae, Morganel/a morganii, Serratia marcescens, Pseudomonas aerugi- nosa, Acinetobacter baumanni, Moraxe//a catarrha/is, Proteus mirabilis, Ci- trobacter koseri, Haemofi/us parainf/uenzae, K/ebsiel/a óxitoca (incluindo iso- lados que produzem ESBL e KPC), Proteus vu/garis, Providencia rettgeri ou 30 Providencia stuartii.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção mi-
crobiana associada a um micro-organismo anaeróbico em um ser humano ou animai compreendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com fórmula I, ll, lll, lV, V, Vl, Vll ou VIll ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente 5 aceitável do mesmo ou ao uso de um composto de acordo com fórmula I, ll, ||j, lV, V, Vl, Vll ou VIll ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tra- tamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana asso- ciada a um micro-organismo anaeróbico, em que o micro-organismo anaeró- lO bico é selecionado de: Bacteroides fragi/is, Bacteroides distasonis, Bacteroi- des ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides unifonnis, C/ostridium c/ostridioforme, Eubacteiium lentum, Peptostreptococcus species, Porph- yromonas asaccharo/ytica, Prevote//a bivia, Bacteroides vu/gates, Clostridi-
F - um perfringens ou Fusobacterium spp. " 15 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um
F método ou uso em que o composto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oti- camente, oftalmicamente, nasalmente, oralmente, parenteralmente, topica- mente ou intravenosamente. 20 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de sÍntese de um composto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um dispositivo médico contendo um composto da invenção ou um sal, éster, tau- 25 tômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um dispositivo médico contendo um composto da invenção, em que o dispositivo é um stent.
3. Síntese dos compostos da invenção 30 A invenção proporciona métodos para produção dos compostos da invenção. Os Esquemas 1C-2c a seguir descrevem vias exemplificativas em termos gerais para sÍntese dos compostos da presente invenção. Maio-
res detalhes químicos específicos são fornecidos nos Exemplos. Esquema lc - [6,6,6j citosinas
O
HO O,NB, "°t,:)CLB,
O
O '"t,:»B, " "'°t,:»,-,-,
O '"t, C ,«_, >- oE: ": G-H J "" Nj ,í::cL,_,_, P g"O~"^~> cj"nA^g-h—j
H C" B"A ~ NH "N" oÁnh, "í:" ,ACL_ H_ , " ""'=Cj-,_+ , "-N" c~—A·NlrY " C-B-A.,, ~ CY> o"AnÁ"n~^gf-H—j QÁjy N "^G-F+-J
H
H 5 Esquema 2c - [6,6,6j isocitosinas
Q c"b"áy^n"j gl Redução C-B_Ay^N"" i ": O"^"N'T N " "G H-j P o"^nA"n " ""Kg—h-j
H H 4_Caracterização dos Compostos da lnvenção Compostos projetados, selecionados e/ou otimizados por meio dos métodos descritos acima, uma vez produzidos, podem ser caracteriza- lO dos usando uma variedade de ensaios conhecidos por aqueles versados no campo para determinar se os compostos têm atividade biológica. Por exem- plo, as moléculas podem ser caracterizadas por meio de ensaios convencio- nais incluindo, mas não limitado a, aqueles ensaios descritos abaixo, para determinar se eles têm uma atividade prevista, atividade de ligação e/ou es- pecificidade de ligação- Além disso, triagem de alto rendimento pode ser usada para acelerar a análise usando tais ensaios.
Como um resultado, pode ser possÍ- 5 vel realizar triagem rapidamente das moléculas descritas aqui com relação à atividade, por exemplo, como agentes anti-câncer, antibacterianos, antifún- gicos, anti-parasíticos ou antivirais.
Também, pode ser possÍvel ensaiar co- mo os compostos interagem com um ribossomo ou subunidade ribossômica e/ou são eficazes como moduladores (por exemplo, inibidores) de sÍntese de 10 proteína usando métodos conhecidos na técnica.
Metodologias gerais para realização de triagem de alto rendimento são descritos, por exemplo, em Devlin (1998) High Throuç1hput Screening, Marcel Dekker; e Patente U.S. " No. 5.763.263. Ensaios de alto rendimento podem usar uma ou mais diferen- . r
· tes técnicas de ensaio incluindo, mas não limitado a, aquelas descritas abai- . " 15 xo. . (1) Estudos de Ligação à Superf/cie.
Uma variedade de ensaios de ligação podem ser úteis na triagem de novas modalidades com relação à sua atividade de ligação.
Uma abordagem inclui ressonância de plasmônio em superfície (Surface Plasmon Resonance - SPR) que pode ser usada para 20 avaliar as propriedades de ligação de moléculas de interesse com relação a um ribossomo, subunidade ribossômica ou um fragmento dos mesmos.
Metodologias de SPR medem a interação entre duas ou mais macromoléculas em tempo real através da geração de um plasmônio em superficie quantum-mecânica.
Um dispositivo (81Acore Biosensor RTM da 25 Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.) proporciona um feixe focalizado de luz policromática à interface entre um filme de ouro (fornecido como um "chip" biossensor descartável) e um compartimento tampão que pode ser regulado pelo usuário.
Um "hidrogel" de 100 nm de espessura composto de dextrana carboxilada que constitui uma matriz para a imobilização covalente 30 de analitos de interesse presos ao filme de ouro.
Quando a Iuz focalizada interage com a névoa. de elétrons livre do filme de ouro, a ressonância de plasmônio é intensificada.
A luz refletida resultante é espectralmente elimi-
nada em comprimentos de onda que evoluem a ressonância de modo ótimo.
Separando a luz policromática refletida em seus comprimentos de onda componentes (por meio de um prisma) e determinando as frequências que são eliminadas, o 81Acore estabelece uma interface ótima a qual reporta 5 precisamente o comportamento da ressonância de plasmônio em superfície gerada.
Quando projetado conforme acima, a ressonância de plasmônio (e, assim, o espectro de eliminação) é sensível à massa no campo evanescente (o qual corresponde grosseiramente à espessura do hidrogel). Se um com- ponente de um par de interação é imobilizado ao hidrogel e o parceiro de 10 interação é proporcionado pelo compartimento tampão, a interação entre os dois componentes pode ser medida em tempo real com base no acúmulo de massa no campo evanescente e seus efeitos correspondentes da ressonân- cia de plasmônio, conforme medido pelo espectro de depleção.
Esse siste- . ma permite medição rápida e em tempo real das interações moleculares sem
- 15 a necessidade de rotular qualquer componente. (2) Po/arização de F/uorescência.
Polarização de fluorescência (Fluorescence Polarization - FP) é uma técnica de medição que pode ser prontamente aplicada à interações proteína-proteína, proteína-ligante ou RNA-ligante de forma a derivar as |C50s e Kds da reação de associação en- 20 tre duas moléculas.
Nessa técnica, uma das moléculas de interesse é conju- gada com um fluoroforo.
Esse é, em geral, a menor molécula no sistema (nesse caso, o composto de interesse). A mistura de amostra, contendo o conjugado de ligante-sonda e o ribossomo, subunidade ribossômica ou fragmento dos mesmos, é excitada com luz verticalmente polarizada.
A luz é 25 absorvida pelos fluoroforos da sonda e reemitida um curto tempo depois.
O grau de polarização da luz emitida é medido.
Polarização da luz emitida é dependente de vários fatores mas, mais importante, da viscosidade da solu- ção e do peso molecular aparente do fluoroforo.
Com controles apropriados, alterações no grau de polarização da Iuz emitida depende apenas de altera- 30 ções no peso molecular aparente do fluoroforo o qual, por sua vez, depende se o conjugado de sonda-ligante está livre em solução ou está ligado a um . receptor.
Ensaios de ligação baseados em FP têm uma série de vantagens importantes, incluindo a medição de ICyS e Kds sob verdadeiras condições de equilíbrio homogêneo, velocidade de análise e capacidade de ser subme- tida à automatização e capacidade de triagem em suspensões turvas e solu- ções coloridas. 5 (3) S/ntese de Proteina.
Considera-se que, além de caracteriza- ção por meio dos ensaios bioquimicos precedentes, o composto de interesse pode também ser caracterizado como um modulador (por exemplo, um inibi- dor de sÍntese de proteína) da atividade funcional do ribossomo ou unidade ribossômica.
Aiém disso, ensaios de inibição de sintese de proteína mais 10 especificos podem ser realizados administrando o composto a um organis- mo inteiro, tecido, órgão, organela, célula, um extrato celular ou subcelular
- ou ijm preparado de ribossomo purificado e observando suas propriedades farmacológicas e inibitórias para determinar, por exemplo, sua constante de inibição ([C5ô) para inibição de sÍntese de proteína. lncorporaçâo de 3H leu- 15 cina ou 35S metionina ou experimentos similares podem ser realizados para investigar a atividade de sÍntese de proteína.
Uma alteração na quantidade ou taxa de sÍntese de proteína na célula na presença de uma molécula de interesse indica que a molécula é um modulador da sÍntese de proteína.
Uma diminuição na taxa ou quantidade de sÍntese de proteína indica que a 20 molécula é um inibidor da sÍntese de proteína. (4) Ensaios antimicrobianos e outras avaliações.
Além disso, 0$ compostos podem ser ensaiados com relação às propriedades antiprolifera- tivas ou anti-infectivas a nivel celular Por exemplo, onde o organismo alvo é um micro-organismo, a atividade de compostos de interesse pode ser avali- 25 ada crescendo os micro-organismos de interesse em meios contendo ou carecendo do composto. lnibiçâo de crescimento pode ser indicativa de que a molécula pode estar atuando como um inibidor de sintese de proteína.
Mais especificamente, a atividade dos compostos de interesse contra pató- genos bacterianos pode ser demonstrada pela capacidade do composto de inibir o crescimento de cepas definidas de patógenos humanos.
Para essa finalidade, um painel de cepas bacterianas pode ser montado para incluir uma variedade de espécies patogênicas alvo, algumas contendo mecanis-
mos de resistência que foram caracterizados.
O uso de tal painel de orga- nismos permite a determinação de relações de estrutura-atividade não ape- nas com relação à potência e espectro, mas também com vistas a eliminar mecanismos de resistência. 5 As concentrações inibitórias mínimas (Minimum lnhibitory Con- centrations - MlCs) são determinadas pelo método de microdiluição, tipica- mente em um volume final de 100 microlitros, de acordo com protocolos es- boçados pelo The Clinical and Laboratory Standards Institute [CLSl: formal- mente National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)]. Vide 10 CLSl: Methods For Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; quinta edição padrão aprovada.
Wayne, PA: NCCLS;
_ 2000. Os ensaios podem também ser realizados em bandejas de microtitula- ." H ção de acordo com metodologias convencionais, conforme publicado pelo r · CLSl.
Vide CLSI.
Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for "" 15 Bacteria That Grow Aerobically; Sétima Edição Padrão Aprovada.
Documen- - to CLSl, M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9] CLSl, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne Pensilvânia 19087-1898 EUA, 2006)- As propriedades antimicrobianas e outras de fármaco dos com- postos podem ainda ser avaliadas em vários ensaios com mamíferos in vivo, 20 tais como modelos infecciosos de peritonite em camundongos ou ratos, mo- delos com tecidos moles e pele (frequentemente referidos como o modelo da coxa) ou um modelo de pneumonia com conformes.
Existem modelos de infecção de órgãos ou septicemia conhecidos por aqueles versados no cam- po.
Esses modelos de eficácia podem ser usados como parte do processo 25 de avaliação e podem ser usados como um guia de eficácia potencial em seres humanos.
Endpoints podem variar de redução na carga bacteriana à Ietalidade.
Para o endpoint posterior, os resultados são frequentemente ex- pressos como um valor de PD50 ou a dose de fármaco que protege 50% dos animais de mortalidade. 30 Para avaliar adicionalmente as propriedades semelhantes a fár- maco de um composto, medições de inibição de enzimas do citocromo P450 e atividade de enzima metabolizante em fase Il podem também ser medidas usando sistemas de enzima humana recombinante ou sistemas mais com- plexos, tais como microssomas de fígado humano. Ainda, compostos podem ser avaliados como substratos dessas atividades de enzima metabólica tam- bém. Essas atividades são úteis na determinação do potencial de um com- 5 posto de causar interações fãrmaco-fármaco ou gerar metabólitos que retêm ou não têm atividade antimicrobiana útil. Para dar uma estimativa do potencial do composto de estar o- ralmente biodisponibilidade, pode-se também realizar ensaios de solubilida- de e Caco-2. O último é uma linhagem de célula de epitélio humano que 10 permite medição da captação de fármaco e passagem através de uma mo- nocamada de células Caco-2 frequentemente em crescimento dentro de ca- " vidades de uma lâmina de microtitulação com 24 cavidades equipada com uma membrana de 1 mícron. Concentrações de fármaco livre podem ser » b
P ' medidas sobre o lado basolateral da monocamada, avaliando a quantidade " 15 de fármaco que pode passar através da monocamada intestinal. Controles apropriados para assegurar integridade da monocamada e o aperto de jun- ções de vão são necessários. usando esse mesmo sistema, pode-se chegar a uma estimativa do efluxo mediado por [3-glicoproteÍna. A fl-glicoproteína é uma bomba que se localiza na membrana apical de células, formando mo- 20 nocamadas polarizadas. Essa bomba pode abolir a captação ativa ou passi- va através da membrana da célula Caco-2, resultando em menos fármaco passando através da camada epitelial intestinal. Esses resultados são, fre- quentemente, feitos em conjunto com medições de solubilidade e ambos esses fatores são conhecidos por contribuir para a biodisponibilidade oral em 25 mamíferos. Medições de biodisponibilidade oral em animais e, por fim, no homem usando experimentos de farmacocinética tradicionais determinarão a biodisponibilidade oral absoluta. Resultados experimentais também podem ser usados para cons- truir modelos que ajudam a prever parâmetros físico-químicos que contribu- 30 em para propriedades semelhantes a fármaco. Quando tal modelo é verifi- cado, a metodologia experimental pode ser reduzida, com confiança aumen- tada sobre a previsibilidade do modelo.
5. Formulação e Administração Os compostos da invenção podem ser úteis na prevenção ou tratamento de uma variedade de doenças em seres humanos ou outro ani- mal, incluindo mamíferos e não mamíferos incluindo, por exemplo, infecção 5 bacteriana, infecções fúngicas, infecções virais, diarréia, doenças parasíticas e câncer. considera-se que, uma vez identificadas, as moléculas ativas da invenção podem ser incorporadas em qualquer veículo adequado antes de uso. A dose de rnolécula ativa, modo de administração e uso do veículo a- dequado dependerão do recipiente em questão e organismo alvo. As formu- lO Iações, para uso veterinário e para uso médico humano, de compostos de acordo com a presente invenção incluem, tipicamente, tais compostos em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. O(s) veículo(s) deverá(ão) ser "aceitável(is)" no sentido de »
W " ser(em) compatível(is) com, os outros ingredientes das formulações e não " 15 prejudicial(is) ao recipiente. Veículos farmaceuticamente aceitáveis, a esse respeito, se destinam a incluir quaisquer e todos os solventes, meios de dis- persão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes iso- tônicos e de retardo de absorção e semelhantes, compativeis com adminis- tração farmacêutica. O uso de tais meios e agentes para substâncias farma- 20 ceuticamente ativas é conhecido na técnica. Exceto na medida em que qual- quer meio ou agente convencional é incompatível com o composto, uso dos mesmos nas composições é considerado. Compostos ativos suplementares (identificados ou projetados de acordo com a invenção e/ou conhecidos na técnica) também podem ser incorporados nas composições. As formulações 25 podem, convenientemente, ser apresentadas na forma de unidade de dosa- gem e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem co- nhecidos na técnica de farmácia/microbiologia. Em geral, algumas formula- ções são preparadas mantendo o composto em associação com qualquer veículo líquido ou um veiculo sólido finamente dividido ou ambos e, então, 30 se necessário, formatação do produto na formulação desejada. Uma composição farmacêutica da invenção deverá ser formula- da para ser compatível com sua via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem oral, oftálmica, nasal ou parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intradérmica, inalação, transdérm ica (tópica), transmucosal e retal. Soluções ou suspensões usadas para aplica- ção parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes com- 5 ponentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou rnetil para- benos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agen- tes de quelação, tal como ácido etileno diamina tetra acético; tampões, tais 10 como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, tais como cIoreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos - ou bases, tais como ácido ciorídrico ou hidróxido de sódio.
W Soluções úteis para administração oral ou parenteral podem ser · preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica - " 15 farmacêutica descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sci- - ences, (Gennaro, A., ed.), Mack Pub., (1990). Formulações para administra- ção parenteral podem também incluir glicocolato para administração bucal, metóxi-salicilato para administração retal ou ácido cÍtrico para administração vaginal. O preparado parenteral pode ser encerrado em ampolas, seringas 20 descartáveis ou frascos com múltiplas doses feitos de vidro ou pIástico. Su- positórios para administração retal podem também ser preparados através de mistura do fármaco com um excipiente não irritativo, tal como manteiga de cacau, outros glicerídeos ou outras composições as quais são sóIidas em temperatura ambiente e líquidos em temperaturas corporais. Formulações 25 também podem incluir, por exemplo, polialquileno glicóis, tal como polietileno glicol, óleos de origem vegetal e naftalenos hidrogenados. Formulações para administração direta podem incluir glicerol e outras composições de alta vis- cosidade. Outros veículos parenterais potencialmente úteis para esses fár- macos incluem partículas copoliméricas de acetato de etileno-vinila, bombas 30 osmóticas, sistemas de infusão implantáveis e lipossomas. Formulações pa- ra administração por inalação podem conter, como excipientes, por exemplo, lactose ou podem ser soIuções contendo, por exemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato e deoxicolato ou soluções oleosas para administração na forma de gotas nasais ou como um gel a ser aplicado intranasalmente.
E- nemas de retenção também podem ser usados para distribuição retal.
Formulações da presente invenção adequadas para administra- 5 ção oral podem estar na forma de: unidades distintas, tais como cápsulas, cápsulas de gelatina, saches, comprimidos, trociscos ou pastilhas, cada um contendo uma quantidade predeterminada do fármaco; um pó ou componen- te granular; uma soIução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou líqui- do não aquoso; ou uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo.
O fármaco 10 pode também ser administrado na forma de um bolo, remédio ou pasta.
Um comprimido pode ser feito comprimindo-se ou moldando o fármaco opcio- nalmente com um ou mais ingredientes acessórios.
Tabletes comprimidos
." podem ser preparados através de compressão, em uma máquina adequada, · do fármaco em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcio- " 15 nalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte tensoa- . tivo ou agente de dispersão.
Comprimidos moldados podem ser feitos atra- vés de moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura do fármaco em pó e um veículo adequado umedecido com um diluente líquido inerte.
Composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um 20 veículo comestível.
Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes.
Composições orais preparadas usando um veículo fluido para uso como uma lavagem bucal incluem o com- posto no veículo fluido e são aplicadas oralmente e bochechadas e expecto- radas ou engolidas.
Agentes aglutinantes e/ou materiais adjuvantes farma- 25 ceuticamente compatíveis podem ser incluídos como parte da composição.
Os comprimidos, pÍlulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem conter qualquer um dos ingredientes a seguir ou compostos de uma natureza simi- lar: um aglutinante, tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose; um agente desintegran- 30 te, tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante, tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, tal como sacarose ou sacarina; ou um agente de flavorização, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou fla- vorizante de laranja.
Composições farmacêuticas adequadas para uso injetavelinclu- em soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou duspersoes e pós 5 estéreis para o preparo extemporâneo de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.
Para administração intravenosa, veículos adequados incluem solu- ção salina fisiológica, água bacteriostática, Cremofor ELTM (BASF, Parsip- pany, NJ) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Elas deverão ser estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento e deverão ser 10 preservadas contra a ação contaminante de micro-organismos, tais como bactérias e fungos.
O velculo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e poiietileno glicol líquido) e misturas dos mesmos.
A fluidez apropria- y
," da pode ser mantida, por exemplo, mediante o uso de um revestimento tal -" 15 como lecitina, mantendo o tamanho de partícula requerido no caso de dis- persão e mediante o uso de tensoativos.
Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como ma- nitol, sorbitol ou cloreto de sódio na composição.
Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser mantida incluindo, na composição, um a- 20 gente o qual retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto ativo na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme re- 25 querido, seguido por esterilização em filtro.
Em geral, dispersões são prepa- radas incorporando o composto ativo em um veículo estéril o qual contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles enumerados acima.
No caso de pós estéreis para o preparo de soluções injetáveis estéreis, métodos de preparo incluem secagem a vácuo e liofiliza- 30 ção, as quais proporcionam um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingre- diente desejado adicional a partir de uma solução previamente filtrada estéril dos mesmos.
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Formulações adequadas para administração intra-articular po- dem estar na forma de um preparado aquoso estéril do fármaco que pode estar na forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspensão microcristalina aquosa.
Formulações (ipossômicas ou sistemas poliméricos 5 biodegradáveis podem também ser usados para apresentar o fármaco para administração intra-articular e oftálmica.
Formulações adequadas para administração tópica, incluindo tratamento ocular, incluem preparados líquidos ou semi-líquidos, tais como linimentos, loções, géis, aplicadores, emulsões óleo-em-água ou água-em- lO óleo, tais como cremes, pomadas ou pastas; ou soluções ou suspensões, tais como gotas.
Formulações para administração tópica à superfície da pele
- podem ser preparadas dispersando o fármaco com um veículo dermatologi- camente aceitável, tal como uma loção, creme, pomada ou sabonete.
Parti- cularmente úteis são veículos capazes de formação de um filme ou camada
·" 15 sobre a pele para localizar a aplicação e inibir a remoção.
Para administra- ção tópica à superflcies de tecidos internos, o agente pode ser disperso em um adesivo tecidual líquido ou outra substância conhecida por intensificar a adsorção a uma superfície tecidual.
Por exemplo, hidróxipropil celulose ou soluções de fibrinogênio/trombina podem ser usadas com vantagem.
Alter- 20 nativamente, soluções de revestimento tecidual, tais como formulações con- tendo pectina, podem ser usadas.
Para tratamentos por inalação, inalação de pó (formulações au- topropeientes ou em spray) distribuído com uma lata de spray, um nebuliza- dor ou um atomizador pode ser usada.
Tais formulações podem estar na 25 forma de um pó fino para administração pulmonar a partir de um dispositivo de inalação de pó ou formulações autopropelentes para distribuição de pó.
No caso de formulações em spray e solução autopropelente, o efeito pode ser obtido escolhendo uma válvula tendo as caracterlsticas de pulverização desejadas (isto é, sendo capaz de produzir um spray tendo o tamanho de 30 partícula desejado) ou mediante incorporação do ingrediente ativo como um pó suspenso em um tamanho de partícula controlado.
Para administração através de inalação, os compostos podem também ser distribuídos na forma de um spray em aerossol a partir de um recipiente ou distribuidor pressuri- zado o qual contém um propelente adequado, por exemplo, um gás, tal co- mo dióxido de carbono ou um nebulizador.
Administração sistêmica também pode ser através de meios 5 transmucosais ou transdérmicos.
Para administração transmucosal ou trans- dérmica, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são usados na formulação.
Tais penetrantes são, em geral, conhecidos na técnica e inclu- em, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes e ácidos biliares.
Administração transmucosal pode ser realizada mediante o uso de 10 sprays nasais ou supositórios.
Para administração transdérmica, os compos- tos ativos são, tipicamente, formulados em pomadas, unguentos, géis ou
. cremes, conforme geralmente conhecido na técnica.
W Os compostos ativos podem ser preparados com veículos que " protegerão o composto contra eliminação rápida do corpo, tal como uma ." 15 formulação com liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de dis- tribuição microencapsulados.
Polimeros biodegradáveis, biocompatíveis po- dem ser usados, tais como acetato de etileno vinila, polianidridos, ácido poli- glicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico.
Métodos para preparo de tais formulações serão evidentes para aqueles versados no campo.
Sus- 20 pensões iipossômicas podem também ser usadas como veículos farmaceu- ticamente aceitáveis.
Essas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados no campo, por exemplo, conforme descrito na Patente U.S.
No. 4.522.811. Composições orais ou parenterais podem ser formuladas na 25 forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformi- dade de dosagem.
Forma de unidade de dosagem refere-se à unidades fisi- camente distintas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em as- 30 sociação com o veículo farmacêutico requerido.
A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção é orientada por e diretamente dependente das características únicas do composto ativo e do efeito tera-
pêutico particular a ser obtido e das limitações inerentes na técnica de com- posição, tal como um composto ativo para o tratamento de indivíduos.
Além disso, a administração pode ser através de injeções periódicas de um bolo ou pode ser feita mais continuamente através de admin istração intravenosa, 5 intramuscular ou intraperitoneal a partir de um reservatório externo (por e- xemplo, um saco intravenoso). Onde adesão a uma superfície tecidual é desejada, a composi- ção pode incluir o fármaco disperso em uma composição de fibrinogênio- trombina ou outro bioadesivo.
O composto, então, pode ser pintado, pulveri- lO zado ou de outro modo aplicado à superfície tecidual desejada.
Alternativa- mente, os fármacos podem ser formulados para administração ótica, oftálmi-
" ca, nasal, parentera! ou oral a seres humanos e outros mamíferos, por e- ," xemplo, em quantidades terapeuticamente eficazes, por exemplo, quantida- -" des que fornecem concentrações apropriadas do fármaco ao tecido alvo du-
" 15 rante um tempo suficiente para induzir ao efeito desejado. . Onde o composto ativo tem de ser usado como parte de um pro- cedimento de transplante, ele pode ser fornecido ao tecido vivo ou órgão a ser transplantado antes de remoção do tecido ou órgão do doador.
O com- posto pode ser fornecido ao hospedeiro doador.
Alternativamente oualém 20 disso, uma vez removido do doador, o órgão ou tecido vivo pode ser coloca- do em uma solução de conservação contendo o composto ativo.
Em todos os casos, o composto ativo pode ser administrado diretamente ao tecido de- sejado, como através de injeção ao tecido ou pode ser fornecido sistemica- mente, por exemplo, através de administração ótica, oftálmica, nasal, oral ou 25 parenteral, usando qualquer um dos métodos e formulações descritos aqui e/ou conhecidos na técnica.
Onde o fármaco compreende parte da solução de conservação de um tecido ou órgão, qualquer solução de conservação comercialmente disponível pode ser usada com vantagem.
Por exemplo, soluções úteis conhecidas na técnica incluem solução de Collins, solução de 30 Wisconsin, solução de Belzer, solução de Eurocollins e solução de Ringer lactada.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados diretamente a um locus tecidual aplicando-se o composto a um dispositivo médico que é colocado em contato com o tecido.
Um exemplo de um dispo- sitivo médico é um stent, o qual contém ou é revestido com um ou mais dos compostos da presente invenção. 5 Por exemplo, um composto ativo pode ser aplicado a um stent no local de lesão vascular.
Stents podem ser preparados através de qual- quer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.
Vide, por exemplo, Fattori, R. e Piva, T., "Drug Eluting Stents in Vascular lntervention", Lancet, 2003, 361, 247-249; Morice, M.
C., "A New Era in the Treatment of 10 Coronary Disease?", European Heart Journal, 2003, 24, 209-211; e Toutou- zas, K. et al., "Sirolimus-EIuting Stents: A Review of Experimental and Clini-
- cal Findings", Z.
Kardiol., 2002, 91(3), 49-57. O stent pode ser fabricado de ,· aço inoxidável ou outro metal biocompatlvel ou pode ser feito de um poIime- . ro biocompatível.
O composto ativo pode ser ligado à superficie do stent, -" 15 embutido e liberado de materiais poliméricos revestidos sobre o stent ou en- . volvido por e liberado através de um veículo o qual reveste ou envolve o stent.
O stent pode ser usado para administrar um único ou múltiplos com- postos ativos a tecidos adjacentes ao stent.
O composto ativo, conforme identificado ou projetado através 20 dos métodos descritos aqui, pode ser administrado aos indivíduos para tratar distúrbios (profilática ou terapeuticamente). Em conjunto com tal tratamento, farmacogenômica (isto é, o estudo da relação entre um genótipo individual e a resposta individual a um composto ou fármaco estranho) pode ser conside- rada.
Diferenças no metabolismo de produtos terapêuticos podem levar à 25 toxicidade grave ou falha terapêutica ao alterar a relação entre a dose e concentração sanguínea do fármaco farmacologicamente ativo.
Assim, um médico ou clínico pode considerar aplicar o conhecimento obtido em estudos de farmacogenômica reíevantes para determinar se administrar um fármaco, bem como configurar a dosagem e/ou regime terapêutico de tratamento ao 30 fármaco.
Em uso terapêutico para tratamento ou combate de infecções bacterianas em mamiferos, os compostos ou composições farmacêuticas dos mesmos serão administrados oticamente, oftalmicamente, nasalmente, oralmente, parenteralmente e/ou topicamente em uma dosagem para obter e manter uma concentração, isto é, uma quantidade ou nível sanguíneo ou nível tecidual do componente ativo no animal que está sofrendo tratamento, 5 a qual será antimicrobianamente eficaz.
Em geral, uma quantidade eficaz de dosagem de componente ativo estará na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100, mais preferivelmente de cerca de 1,0 a cerca de 50 mg/kg de peso cor- poral/dia.
A quantidade administrada provavelmente também dependerá de variáveis tais como o tipo e extensão da doença ou indicação a ser tratada, o 10 estado de saúde geral do paciente em particular, a eficácia biológica relativa do composto distribuído, a formulação do fármaco, a presença e tipo de ex-
· cipientes na formulação e a via de administração.
Também, deve ser enten- dido que a dosagem inicial administrada pode ser aumentada além do nível q máximo acima de forma a obter rapidamente o nível sanguíneo ou nível teci- -" 15 dual desejado ou a dosagem inicial pode ser menor do que o ótimo e a do-
sagem diária pode ser progressivamente aumentada durante o curso de tra- tamento, dependendo da situação em particular.
Se desejado, a dose diária pode também ser dividida em múltiplas doses para administração, por e- xemplo, duas a quatro vezes por dia. 20 Descobriu-se que vários estados ou condições doentias em se- res humanos e outros mamiferos são causadas por ou mediadas por muta- ções antissenso ou no sentido errôneo.
Essas mutações causam ou mediam o estado ou condição doentia ao afetar adversamente, por exemplo, a sÍnte- se, enovelamento, tráfego e/ou função de proteína.
Exemplos de estados ou 25 condições doentias nas quais acredita-se que um percentual apreciável da doença ou condição resulta de mutações antissenso ou no sentido errôneo incluem hemofilia (gene do fator Vlll), neurofibromatose (genes NFI e NF2), retinite pigmentosa (gene USH2A humano), doenças bolhosas da pele, tal como Epidermólise bolhosa pruriginosa (gene COL7A1), fibrose cÍstica (ge- 30 ne regulador transmembrana de fibrose cÍstica), câncer de mama e ovariano (genes BRCAI e BRCA2), distrofia muscular de Duchenne (gene de distrofi- na), câncer de cólon (genes de reparo de combinação errônea, predominan-
temente em MLHI e MSH2) e distúrbios de armazenamento lisossômico, tal como doença de Neimann-Pick (gene de esfingomielinase ácida). Vide San- ders CR, Myers JK.
Disease-related misassembly of membrane proteins.
Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2004; 33: 25-51; National Center for Biote- 5 chnology Information (U.S.) Genes and Disease Betesda, MD: NCBI, NLM ID: 101138560: e Raskó, lstván; Downes, C S Genes in medicine: Molecular biology and human genetic disorders, 1" ed.
Londres; New York: Chapman & Hall, 1995. NLM ID: 9502404. Os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir um estado doentio em um mamífero cau- lO sado ou mediado por tais mutações antissenso ou no sentido errôneo medi- ante administração, a um mamifero que precisa do mesmo, de uma quanti-
- dade eficaz de um composto da presente invenção para suprimir a mutação " antissenso ou no sentido errôneo envolvida no estado doentio. ." 6. Exemplos b
- 15 Espectros por ressonância magnética nuclear (Nuclear Magnetic Resonance - NMR) foram obtidos sobre um espectrômetro Bruker Avance 300 ou Avance 500 ou, em alguns casos, um espectrômetro GE-Nicolet 300. Solventes de reação comuns eram de grau para cromatografia de Iíquido de alto desempenho (High Performance Liquid Cromatography - HPLC) ou grau 20 da American Chemical Society (ACS) e anidro, conforme obtido do fabrican- te, a menos que de outro modo mencionado. "Cromatografia" ou "purificado através de gel de silica" refere-se à cromatografia rápida em coluna usando gel de sÍlica (EM Merck, Silica Gel 60, 230-400 mesh), a menos que de outro modo indicado. 25 Os compostos da presente invenção podem ser preparados u- sando transformações químicas conhecidas adaptadas à situação à mão em particular.
Algumas das abreviações usadas nos detalhes experimentais a seguir das sínteses dos exemplos são definidas abaixo: h ou hr = hora(s); 30 min = minuto(s): mol = mole(s); mmol = milimole(s); M = molar;CjM = micro- molar; g = grama(s); Cig = micrograma(s); rt = temperatura ambiente; L = litro(s); mL = mililitro(s); Et2O = dietil éter; THF = tetrahidrofurano; DMSO = sulfóxido de dimetila; EtOAc = acetato de etila; Et3N = trietilamina; i-Pr2NEtou DIPEA = diisopropiletilamina; CH2C|2 = Cloreto de metileno; CHC|3 = cloro- fórmio; CDC|3 = clorofórmio deuterado; cck= tetracloreto de carbono; MeOH = metanol; CD3OD = metanol deuterado; EtOH = etanol; DMF = dimetilfor- 5 mamida; BOC = t-butóxicarbonila; CBZ = benzilóxicarbonila; TBS = t- butildimetil-silila; TBSC! = cloreto de t-butildimetiksilila; TFA = ácido trifluoro- acético; DBU = diazabicicloundeceno; TBDPSCI = t-butildifenilcloro-silano; Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; Cul = iodeto de cobre (I): MsCl = cloreto de metano-sulfonila; NaN3 = azida 10 de sódio; Na2SO4 = sulfato de sódio; NaHCO3 = bicarbonato de sódio; NaOH = hidróxido de sódio; MgSO4 = sulfato de magnésio; K2CO3 = carbonato de - potássio: KOH = hidróxido de potássio; NH4OH = hidróxido de amônio; ," NH4C| = cloreto de amônio; SiO2 = sÍlica; Pd-C = paládio sobre carbono; - Pd(dppf)C|2 = dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll)- . " 15 Compostos exemplificativos sintetizados de acordo com a inven- ção são listados na Tabela 1. Uma ligação em negrito ou tracejada é mos- trada para indicar um estereoquímica particular em um centro quiral, en- quanto que uma ligação ondulada indica que o substituinte pode estar em qualquer orientação ou que o composto é uma mistura das mesmas. Tam- 20 bém deverá ser conhecido que, no interesse da conservação de espaço, as estruturas químicas de alguns compostos foram divididas em duas partes, com os dois pontos de conexão sendo, cada um, indicados por uma linha Iigação atravessada por uma linha ondulada. Vide, por exemplo, composto 956, o qual foi elaborado em duas partes como:
H H '"F'"rj:'íx:¢ 25 ""a mas corresponde a estrutura química completa:
H H '"JÍ-"" " ?í7:=a. Os compostos da presente invenção podem ser preparados,
formulados e distribuídos como sais, ésteres e profármacos. Por conveniên- cia, os compostos são, de forma geral, mostrados sem indicação de uma forma de sal, éster ou profármaco em particular. Compostos da presente invenção são mostrados na Tabela 1. Dados de LCMS (espectro de massa por cromatografia de líquido) são for- necidos, quando disponíveis. Quando os dados não estão disponíveis, isto é indicado por "NA". Os dados LCMS são fomecidos usando a convenção pa- ra m/z no formato [M + H]", exceto que de outro modo indicado.
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Número do ! Composto I Estrutura i LCMS I '"^cjzx)cj 4002C I ' jí ,, I 505,20 ! ^7ÇJ 4003C i "'"7»;jç Ojj I j477,30j o~^mj
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H Oj N ,l, f|H O '"^#"^C'Q1EN"Y°r 4006C I OAN^ N A WA I 485,30 I
H 1 N H,
O """"6n°r 4007C IJ 443,30 O N" N
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NH O '2"A7"m.U^r°Y7 4008C ,tAN6>Ú" 483,4 ~NH,
Em outras modalidades, os compostos da presente invenção não abrangem um composto tendo a estrutura: nh "2NAü"#""">jX)C h .
Os compostos da presente invenção podem ser produzidos u- 5 sando técnicas químicas sintéticas bem conhecidas por aqueles versados no campo. Exemplo 1 - SÍntese de 592 Os compostos da presente invenção podem ser produzidos u- sando técnicas quimicas sintéticas bem conhecidas por aqueles versados no 10 campo, incluindo os esquemas mostrados aqui. Para fins ilustrativos, a sÍn- ' tese do composto 592 é descrita abaixo. BocN^j BocN^j > nh, NHCbz " Terc-butil éster de ácido 4-Benziloxicarbonilamino-piperidina-1-carboxÍlico A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-1- 15 carboxílico (11,98 g, 58,4 mrnol, 1 equiv) em THF (80 mL) a 23 "C foi adicio- nada uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL), seguido por cloroformato de benzila (9,19 mL, 64,2 mmol, 1,1 equiv). A reação foi agitada durante 55 min e, então, dividida entre acetato de etila (200 mL) e água (100 mL)- A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de sal- 20 moura (200 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar 20,4 g de um sólido castanho. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicionai. bocn> hn^j > NHCbz NHCbz Benzil éster de ácido piperidin-4-il-carbâmico 25 A uma solução de terc-butil éster de ácido 4- benzi|oxicarboni|amino-piperidina-1-carbóxi|ico (20,4 g, bruto a partir da eta- pa anterior) em diclorometano (100 mL) a 23 °C foi adicionado ácido trifluo- roacético (40 mL). Após agitação durante 45 min, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em água (100 mL) e, então, basificado 30 para um pH de 11 via a adição de carbonato de potássio sólido. A solução resultante foi extraída com diclorometano (2 x 150 mL). Os extratos orgâni- cos eram extremamente turvos; eles foram secos (Na2SO4), filtrados e con- centrados.
O resíduo foi dissolvidol suspenso em clorofórmio (70 mL) e as partículas observadas foram removidas via filtração através de uma frita de 5 vidro.
A solução foi concentrada para proporcionar 15 g de um óleo marrom.
Esse material foi usado sem purificação na etapa subsequente.
HBr-H2NBr b" BocHNBr
Terc-butil éster de ácido (3-Bromo-propil)-carbâmico A hidrobrometo de 3-bromopropilamina (12,8 g, 58,4 mmol, 1 10 equiv) em diclorometano (200 mL) a 23 "C, foi adicionada trietilamina (10,2 mmol, 73,6 mmol, 1,26 equiv), seguido por dicarbonato de di-terc-butila (12,8 g, 58,4 mmol, 1 equiv). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi lavada sucessivamente com água (200 mL) e, então, solução saturada de %
. - salmoura (200 mL); e, então, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para pro- - 15 porcionar 13,9 g do produto desejado como um óleo transparente.
O material foi usado imediatamente na etapa seguinte. hn^j BocHNN^j BocHNBr " NHCbz Nl-lCbz
Benzil éster de ácido [1-(3-terc-Butóxjcarboni|amino-propi|)-piperidin-4-i|1- carbâmico 20 A uma solução de benzil éster de ácido piperidin-4-il-carbâmico (15 g, 58,4 mmol, produto bruto a partir da etapa de Boc-desproteção) em dimetilformamida (60 mL) a 23 °C, foram adicionados carbonato de potássio (12,1 g, 87,6 mmol, 1,5 equiv), iodeto de potássio (4,85 g, 29,2 mmol, 0,5 equiv) e terc-butil éster de ácido (3-bromo-propil)-carbâmico (13,9 g, 58,4 25 mmo!, 1 equiv). A mistura resultante foi aquecida para 60 °C (banho de ó- leo). Após 90 min a 60 °C, a mistura de reação foi esfriada para 23 °C e, en- tão, dividida entre acetato de etila e água (100 mL cada). A camada orgânica foi separada, lavada com soIução saturada de salmoura (150 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada.
O produto foi purificado usando um sistema 30 de cromatografia automatizado lsco CombiFlash.
O resíduo foi carregado em um coluna de gel de sÍlica de 330 g como uma soIução em diclorometano (25 mL) e, então, eluído com amônia a 2 M em metanol em diclorometano
(gradiente linear de amônia a 2 M em metanol a 0-12,5% sobre 12 volumes de coIuna em uma taxa de fluxo de 100 mljmin) para proporcionar 16,9 g (43,2 mmol, 74% após 3 etapas) do composto título como um óleo transpa- rente. bochnn> BocHNN^j > 5 JNldCbz NH,
Terc-butil éster de ácido [3-(4-Amino-piperjdin-1-i|)-propi|1-carbâmico A uma solução de benzil éster de ácido [1-(3-terc- butóxicarbonilamino-propil)-piperidin-4-il]-carbâmico (16,9 g, 43,2 mmol, 1 equiv) em etanol (200 mL) a 23 °C, foi adicionado paládio sobre carbono 10 (2,25 g, 1O°/j em peso, úmido, tipo Degussa). O recipiente de reação foi co- locado sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) e agitada durante 14 h.
Neste momento, análise por tlc indicou que a reação estava incompleta, a
- mistura foi filtrada através de um pedaço de Celite, lavada com etanol (100 mL). A soIução resultante foi tratada com catalisador de paládio fresco (2,25 15 g), e, então, colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) a 50 °C.
A- pós 7 h, análise por tlc indica o consumo completo do material de iniciação.
A mistura de reação foi esfriada para 23 °C e, então, filtrada através Celite, lavanda com etanol (200 mL). O filtrado foi concentrado para proporcionar 11,1 g (43,2 mmol, 100%) do composto desejado.
BocFiNNT BocHNN^j · nh 20 nh, oÁnh,
Terc-butil éster de ácido [3-(4-Ureido-piperidin-1-i|)-propj|]-carbâmico A uma solução de terc-butil éster de ácido [3-(4-amino-piperidin- 1-il)-propil]-carbâmico (7,34 g, 28,6 mmol, 1 equiv) em diclorometano a 0 °C (banho de água gelada) foi adicionada trietilamina (5,97 mL, 42,9 mmol, 1,5 25 equiv), seguido por cloroformato de fenila (3,97 mL, 31,4 mmol, 1,1 equiv). A mistura de reação foi agitada durante 2,5 h a 0 °C, e, então, dividida entre diclorometano (200 mL) e solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (250 mL). A camada orgânica foi separada.
A camada aquosa foi re-extraída com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas 30 (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar 10,5 g do càrbamato de " fenila como um semi-sólido branco.
O resíduo bruto foi dissolvido em meta-
nol (60 mL) e, então, tratado com solução de hidróxido de amônio aquoso (amônia a 28%, 60 mL). Após agitação durante 15 h a 23 °C, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi tratado com etil éter (300 mL) para proporcionar um precipitado. Após descansar a 23 °C durante 2 h, o precipi- 5 tado foi coletado via filtração através uma frita de vidro de média porosidade. O sólido coletado foi seco in vacuo para proporcionar 6,23 g (20,8 mmol, 73'6) da ureia desejada.
'Jçl O2N B' · "'jL°)cL O,N Br Etil éster de ácido (4-Bromo-2-nitro-fenóxi)-acético 10 A uma solução de 4-bromo-2-nitro-fenol (3,28 g, 15,0 mmol, 1 - equiv) em dimetilformamida (40 mL) a 23 °C, foi adicionado carbonato de ~ potássio (4,14 g, 30 mmol, 2 equiv), seguido por bromoacetato de etila ( 1,84 mL, 16,6 mmol, 1,1 equiv). A mistura resultante foi aquecida para 60 °C (ba- nho de óleo) durante 90 min e, então, esfriada para 23 "C. A mistura de rea- 15 ção foi dividida entre acetato de etila:heptano (1:1) e água (100 mL cada). A camada orgânica 'foi separada e lavada sucessivamente com água, solução saturada de salmoura (100 mL cada) e, então, seca (MgSO4), filtrada e con- centrada para proporcionar 4,50 g (11,5 mmol, 77%) do produto como um óleo amarelo.
O O e,oj~° I, ~ ,,oj~°>^, jt A, " O,N ^~ O2N " Br W ~ F 20 J~ » Etil éster de ácido [4-(3-F|úor-feni|etini|)-2-niKo-fenóxi]-acético A uma solução de etil éster de ácido (4-bromo-2-nitro-fenóxi)- acético (2,95 g, 9,70 mmol, 1 equiv) e 1-etinil-3-fluorobenzeno (1,34 mL, 11,6 mmol, 1,2 equiv) em dimetilformamida (15 mL) em um recipiente de reator 25 de micro-ondas, foram adicionados trietilamina (4,05 mL, 29,1 mmol, 3 e- quiv), iodeto de cobre (55 mg, 0,29 mmo!, 0,03 equiv) e trans-diclorobis(tri-o- tolilfosfina) paládio(ll) (152 mg, 0,19 mmol, 0,02 equiv). A reação foi coloca- da sob uma atmosfera de argônio e, então, aquecida para 80 °C em um rea- tor de micro-ondas durante 30 min. A mistura de reação foi, então, dividida entre acetato de etila:heptano (1:1) e ácido clorídrico aquoso a 1,0 N (100 mL cada). A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, bicarbonato de sódio aquoso satura- do:cloreto de amônio aquoso saturado a 1:1, solução saturada de salmoura
5 (100 mL cada) e, então, seca (MgSO4), filtrada e concentrada.
O produto foi purificado usando um sistema de cromatografia automatizado lsco Combi- Flash.
O resíduo foi carregado sobre uma coluna de gel de sÍlica de 120 g como uma solução em diclorometano (5 mL) e, então, eluído com acetato de etila em heptano (gradiente linear de acetato de etila a 0-40% sobre 16 vo-
lO lumes de coluna em uma taxa de fluxo de 85 mljmin) para proporcionar 1,72 g (5,01 mmol, 52%) do composto título como um óleo marrom. o
"°t,: 'í S . ,í;r \F h YY K» 6-[2-(3-Fluorofeni|)-etil]AH-benzol1 ,4joxazin-3-ona A uma solução de etil éster de ácido [4-(3-fluorofeniletinil)-2-
nitro-fenóxij-acético (1,72 g, 5,01 mmol, 1 equiv) em acetato de etila (50 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (500 mg, 1O°/o em peso, úmido, tipo Degussa). O recipiente de reação foi colocado sob uma atmosfera de hidro- gênio (balão) e agitado a 23 °C durante 15 h.
Neste momento, análise por LCMS indicou que a reação continha uma mistura do produto de benzoxazi-
nona desejado (principal) e anilina não ciclizada (menor)- A mistura foi filtra- da através de um pecado de Celite, lavada com acetato de etila (100 mL). A solução foi concentrada, e, então, re-dissolvida em acetato de etila (100 mL) e submetida a refluxo durante 2 h.
Análise por LCMS não indicou melhora na proporção de ciclizado:não ciclizado.
Hidrato de ácido tolueno-sulfônico (111 mg) foi adicionado e a solução resuitante foi submetida a refluxo durante mais 1 h.
A solução foi esfriada para 23 °C e, então, Iavada sucessivamente com água, ácido clorídrico aquoso a 1,0 N, salmoura aquosa saturada (100 mL cada), seca (MgSO4), filtrada e concentrada.
O produto foi purificado u-
. sando um sistema de cromatografia automatizado lsco CombiFlash.- O resí- duo foi carregado em uma coluna de gel de sílica de 80 g como uma solução em diclorometano (5 mL) e, então, eluído com metanol em diclorometano
(gradiente linear de metanol a 0-5°/o sobre 18 volumes de coluna em uma taxa de fluxo de 60 mljmin) para proporcionar 1,15 g (4,24 mmol, 85%) do composto título como um sólido castanho. "n"
, oj;C C ' _ ,j;r G ' {3-C|oro-6-(2-(3-f|uorofenij)-etil1-benzo[1,41oxazjn-2-ilidenometil}-dimeti|-
amina A uma solução de dimetilformamida (0,82 mL, 10,6 mmol, 2,5 equiv) em clorofórmio (10 mL) a 0 °C foi adicionado oxicloreto de fósforo N)
- 10 (0,78 mL, 8,49 mmol, 2 equiv). Após agitação durante 10 min a 0 °C, o reci- piente de reação foi aquecido para 23 °C durante 10 min e, então, esfriado " novamente para 0 °C.
Uma soIução de 6-[2-(3-fluorofenil)-etil]4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona em clorofórmio (7 mL) foi adicionada.
Após agitação mais 5 min a 0 °C, a reação foi aquecida para refluxo (banho de óleo) duran-
15 te 4 h e, então, esfriada para 23 °C e dividida entre diclorometano e água (100 mL cada). A camada aquosa foi ajustada para um pH de 12 com hidró-
xido de sódio aquoso a 5 N e, então, a camada orgânica foi separada.
A ca-
mada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) e deixada de lado.
A ca-
mada aquosa original foi reextraída com diclorometano (100 mL). Os extra-
20 tos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4), filtrados e concentrados.
O produto foi purificado usando um sistema de cromatografia automatizado lsco CombiFlash.
O residuo foi carregado em uma coluna de gel de sílica de
80 g como uma solução em diclorometano (5 mL) e, então, eluído com ace-
tato de etila em heptano (gradiente linear de acetato de etila a 0-40% sobre
25 16 volumes de coluna em uma taxa de fluxo de 60 mljmin) para proporcio-
nar 985 mg (2,86 mmol, 67%) do composto título como um óleo laran-
ja/marrom. bochnN7 nh BOCHNN"] "N" "9°y> oÁnh, n,Go , ,,ÀNAt C ' . , ... " ^^' (i, mj
Terc-butil éster de ácido {3-[4-(342-Dimeti|aminometi|eno-6-{2-(3-f|uorofeni|)-
etil]-2H-benzo[1 ,4]oxazin-3-i|Fureido)-piperidin-1-i|1-propi]Fcarbâmico A uma solução de {3-cloro-6-[2-(3-fluorofenil)-etil]- benzo[1,4]oxazin-2-ilidenometil}-dimetikamina (500 mg, 1,45 mmol, 1 equiv) e terc-butil éster de ácido [3-(4-ureido-piperjdin-1-i|)-propi|]-carbâmico (435 5 mg, 1,45 mmol, 1 equiv) em dioxano (15 mL) foram adicionados acetato de paládio(ll) (3,2 mg, 0,0145 mmol, 0,01 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (xantfos, 17 mg, 0,029 mmol, 0,02 equiv) e carbonato de cé- sio (709 mg, 2,18 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação foi purgada com argônio e, então, o recipiente de reação vedado (tampa de rosca) e colocado 10 em um banho de óleo a 100 °C. Após 14 h a 100 °C, a reação foi esfriada para 23 °C e, então, dividida entre acetato de etila e água (100 mL cada). A
P camada orgânica foi separada e iavada com soIução de salmoura saturada (100 mL) e, então, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto foi purifi- cado usando um sistema de cromatografia automatizado lsco CombiFIash. O 15 reslduo foi carregado em uma coluna de gel de sÍlica de 80 g como uma so- lução em diclorometano (5 mL) e, então, eluída com amônia a 2 M em meta- nol em diclorometano (gradiente Iinear de amônia a 2 M em metanol a 0-8% sobre 18 volumes de coluna em uma taxa de fluxo de 60 mljmin) para pro- porcionar 313 mg (0,515 mmol, 36%) do composto título como um sólido 20 amarelol marrom. BocHNN^j "N" bçchnnT ÚNHkl°-> ~yjCj oÁkÀ-Nj|~" C ' o"j"n^# "üj' Terc-butil éster de ácido [3-(4-{7-j2-(3-F|uorofeni|)-etiI1-2-oxo-2,9-di-hidro-10- oxa-l ,3,9-triaza-antracen-3-i|}-piperidin-1-i|)-propi|1-carbâmico Uma solução de terc-butil éster de ácido {3-[4-(3-{2- 25 dimeti|aminometi|eno-6-[2-(3-f|uorofeni|)-eti|]-2H-benzo[1 ,4]oxazin-3-il}- ureido)-piperidin-1-il]-propií}-carbâmico (310 mg, 0,510 mmol, 1 equiv) em ácido acético (15 mL) foi colocado em um recipiente de reator de micro- ondas. A reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio e, então, aque- cida para 100 °C em um reator de micro-ondas durante 90 min. Análise por 30 LCMS indicou que o produto desejado foi obtido, porém perda parcial de Boc ocorreu. A solução de ácido acético foi concentrada e, então, o resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (25 mL) e tratado com carbonato de potássio (600 mg, 4,34 mmol, 8,5 equiv) e dicarbonato de di-terc-butila (190 mg, 0,872 mmol, 1,7 equiv). Após agitação durante 30 min a 23 °C, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água (60 mL cada). A camada 5 orgânica foi separada e lavada com solução saturada de salmoura (50 mL) e, então, seca (MgSO4), filtrada e concentrada.
O resíduo foi dissolvidol sus- penso em acetato de etila:heptano a 1:1 (10 mL, quente). Após esfriar, o só- lido foi coletado via fiitração.
O sólido foi adsorvido sobre gel de sÍlica (5 g) e, então, purificado usando um sistema de cromatografia automatizado Isco 10 CombiFlash.
O produto foi eluído através de um cartucho de gel de sÍlica de 40 g com amônia a 2 M em metanol em diclorometano (gradiente linear de amônia a 2 M em metanol a 0-8% sobre 24 volumes de coluna em uma taxa de fluxo de 40 mfjmin) para proporcionar 94 mg (0,167 mmol, 33%) do com- . posto título como um sólido amarelo claro. bochnn> h,nn^j rL:íÍ:)c ^ F " -"" 'tccc ~ F h 15 ' d, » à, » 3-[1-(3-Amino-propi|)-piperidin-4-i|1-7-[2-(3-¶uorofeni|)-etil]-3H,9H-10-oxa- 1,3,9-triaza-antracen-2-ona A uma solução de terc-butil éster de ácido [3-(4-{7-[2-(3- Huorofenil)-etil]-2-oxo-2,9-di-hidro-1 O-oxa-l ,3,9-triaza-antracen-3-il}-piperidin- 20 1-il)-propil]-carbâmico (94 mg, 0,167 mmol, 1 equiv) em diclorometano (10 mL) a 23 °C foi adicionado ácido trifluoroacético (4,0 mL). A reação foi agita- da durante 30 min e, então, concentrada.
O resíduo foi dissolvido em água (10 mL) e, então, tratado com ácido cIorídrico aquoso a 1,0 N (2,0 mL). A solução resultante foi concentrada e, então, o resíduo foi re-dissolvido em 25 água (10 mL), tratado com ácido cloridrico (2,0 mL) e concentrado.
O resí- duo foi dissolvido em água (10 mL) e, então, a solução resultante foi conge- lada e, então, liofilizada para proporcionar 88 mg (0,165 mmol, 99%) do pro- duto desejado (sal de di-hidrocloreto) como um sólido.
LCMS (EI): 464,1 (M " H)".
("o" Í""" FOCl,(2eq) Dm(L5eqj """"" 'µ"O"j"'"" """"""Cl 3{:"") ,J, BOCAN^ ""N^j "N- o-Á"N)"-'"'"1"Qye ' -J·-k· ^-A -·OMe o nh2 , "-^% /%. - tj o CEIag cr il /1 Pd{O-4¢), ç1LO"eq) jh /-ü-.,_- Crcm6B XÀmpbos ((L04eq) O"J"'h"""%j' "6} i 2 ¶j% c¥EO3(l5 © " '"'"·- c)n& Éjégm, 6-!0 h 4 H r- 3(k6O% Acoá
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o^%£.N«r:' h j, "" (jà??,D r , " r"'----._ ,i f J'Bo' , a àr-N.--,, NÍ" n"h — Metil éster de ácido 3-Cloro-2-dimetilaminometileno-3,4-di-hidro-2H- " benzo[1 ,4]oxazina-6-carboxílico (2) 4,05 mL de DMF (52,5 mmol, 2,5 equiv) foram adicionados a 5 cHcb (100 mL), a solução resultante foi esfriada para OqC antes de ser tra- tada com triclorofosfato (6,43g, 42 mmol, 2,0 equiv). A solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos antes de esfriar para qO C novamente e adicionar metil éster de ácido 3-Oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico (1) (4,36 g, 21 mmol, 1,0 equiv) a 10 00C e a mistura de reação resultante foi aquecida para refluxo durante 6 h. Quando TLC e LCMS mostraram que a reação estava completa, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e dividida entre dicloro- metano e água e a camada aquosa foi basificada com NaOH a 5 N para um pH de 12 e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). A camada orgânica 15 combinada foi concentrada e purificada através de cromatografia em coluna (SiO2, gradiente de eluição de EtOAc/Heptano a 20 - 50%) para fornecer o metil éster de ácido 3-Cloro-2-dimetilaminometileno-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico desejado (2) (4,13 g, 5,9 g, teórico, 70%) como sólidos amarelos. 20 Metil éster de ácido 343-l1-(3-terc-Butóxicarboni|amino-propi|)-piperidin-4-i|1- ureido}-2-dimetilaminometi|eno-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6- carboxílico (4) e Metil éster de ácido 3-[1-(3-terc-Butóxicarbonilamino-propil)- piperidin-4-iIj-2-oxo-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-1O-oxa-1,3,9-triaza-antraceno-7-
carboxílico ( 5) Uma solução de metil éster de ácido 3-Cloro-2- dimetilam inometileno-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxÍlico (2) (1,28 g, 4,6 mmo!, 1,0 equiv) e terc-butil éster de ácido [3-(4-Ureido- 5 piperidin-1-il)-propil]-carbâmico (3) (1,37 g, 4,6 mmol, 1,0 equiv) em dioxano (20,0 mL) foi tratada com Pd(OAc)2 (20,6 mg, 0,092 mmol, 0,02 equiv), Xant- fos (10,6 mg, 0,18 mmol, 0,04 equiv) e CS,CO3 (2,25 g, 6,9 mmol, 1,5 equiv) e a mistura de reação resultante foi aquecida para 900C durante 6 h.
Quando TLC e MS mostraram que a reação estava completa, à mistura de reação foi diretamente adicionado ácido acético (8 ml), agitada a 1000C durante lh sem isolamento do metil éster de ácido 3-{3-[1-(3-terc-Butóxicarbonilamino- propi|)-piperidin-4-i|]-ureido}-2-dimeti|aminometi|eno-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico (4) da mistura de reação.
A solução de rea- ção foi concentrada in vacuo e o residuo foi diretamente purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, gradiente de eluição de MeOH/CH2C|2 a 0 - 5 °/0) para fornecer o metil éster de ácido 3-[1-(3-terc-Butóxicarbonilamino- propil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-lO-oxa-l ,3,9-triaza- antraceno-7-carboxílico desejado (5) (760 mg, 2295,4 mg teórico, 33%) co- mo um material oleoso marrom.
Para 4: C27H40N6O6, LCMS (El) m/e 545(M" + H). Para 5: C25H33N5O6, LCMS (El) m/e 500(M" " H). Ácido 3-[1-(3-terc-Butóxicarboni|amino-propi|)-piperidin-4-i|]-2-oxo-2,9-di- hidro-3H-1O-oxa-1,3,9-triaza-antraceno-7-carboxílico (6) Solução aquosa de L1OH a 1 M (4,5 mL, 3 equiv) e metil éster de ácido 3-[1-(3-terc-Butóxicarboni|amino-propi|)-pjperidinA-i|]-2-oxo-2,3,9,9a- tetrahidro-l H-1O-oxa-1,3,9-triaza-antraceno-7-carboxÍlico (5, 760 mg, 1,52 mmol, 1,0 equiv) foram adicionados a THF ( 5 mL), aquecidos para 50 qC e agitados até LCMS não mostrar material de iniciação restante.
A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e extraída com EtOAC.
A camada aquosa foi acidificada para um pH de 2 e o produto desejado foi precipitado e filtrado para proporcionar ácido 3-[1-(3-terc- Butóxicarboni|amino-propi|)-piperjdinA-i]]-2:oxo-2,9Ai-hidro-3H-10-oxa- 1,3,9-triaza-antraceno-7-carboxÍlico (412 mg, 738 mg teórico, 56%) como um s'óIido marrom claro.
Para 6: C24H31N5O6, LCMS (El) m/e 486(M" " H). Terc-butil éster de ácido 4-[3-({3-[1-(3-terc-Butóxicarbonilamino-propil)- piperidin-4-il]-2-oxo-2,9-di-hidro-3H-1 O-oxa-l ,3,9-triaza-antraceno-7- carboni|}-amino)-propi|1-piperazina-1-carboxÍljco (7) 5 Uma solução de ácido 3-[1-(3-terc-Butóxicarbonilamino-propil)- piperidin-4-il]-2-oxo-2,9-di-hidro-3H-1 O-oxa-l ,3,9-triaza-antraceno-7- carboxílico (6) ( 150 mg, 0,31 mmol, 1 equiv) e terc-butil éster de ácido 4-(3- Amino-propil)-piperazina-1-carboxÍlico (150 mg, 0,62 mmol, 2,0 equiv) em DMF ( 5 mL) foi tratada com HATU (235 mg, 0,62 mmol, 2,0 equiv) e base de Hunig.
A soIução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h.
Quando TLC e LCMS mostraram que a reação estava completa, a solu- ção de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diretamente purificado através de cromatografia em coluna (Sio2, gradiente de eluição de Me- OH/CH2C|2 a 0 - 1O°/o) para proporcionar o terc-butil éster de ácido 4-[3-({3- [1-(3-terc-Butóxicarboni|amino-propi|)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,9-di-hidro-3H-10- oxa-1,3,9-triaza-antraceno-7-carboni|}-amino)-propil]-piperazina-1-carboxÍ|ico desejado (106 mg, 220mg, teórico, 48%), o qual foi tratado com HCl em dio- xano a 4 M para proporcionar o produto final, (3-piperazin-1-il-propil)-amida de ácido 3-[1-(3-Amino-propil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,9-di-h idro-3H-1O-oxa- 1,3,9-triaza-antraceno-7-carboxílico (8). Para 7: C36H54N8O7, LCMS (El) m/e 711(M" " H). Para 8: C,6H,8N8O3, LCMS (El) m/e 511(M" " H). Exemplo 2 - Atividade antimicrobiana Os compostos da presente invenção foram testados com relação à atividade antimicrobiana.
Estes dados são apresentados na Tabela 2. Os compostos foram testados contra a cepa ATCC25922 de Eschericia co/i u- sando um ensaio de microdiluição padrão para determinar as concentrações inibitórias mínimas (MICs). Os dados são apresentados, pelo que um "+" indica que o composto tem um valor de MlC de 16 microgramas/ml ou me- nos e um "-" indica que o composto tem um valor de MlC de mais de 16 mi- crogramas/ml.
Um "N/A" significa que os dados não estão disponíveis.
Será reconhecido por aqueles versados no campo que os compostos podem ser avaliados contra outros organismos bacterianos e que a apresentação de dados com relação à atividade contra Eschericia coli é ilustrativa e não se destina, de forma alguma, a limitar o escopo da presente invenção. Os com- postos da presente invenção podem ser testados contra uma faixa de outros micro-organismos, dependendo da atividade de desempenho que se deseja obter. Além disso, a representação "+", "-" e "N/A" e a seleção de um valor de corte de 16 microgramas/ml tambérn são ilustrativas e não devem ser entendidas como Iimitando o escopo da presente invenção. Por exemplo, um "-" não pretende indicar que o composto carece necessariamente de utilida- de ou atividade, mas sim que o seu valor de MIC contra o micro-organismo indicado é maior do que 16 microgramas/ml. Tabela 2 Número do Composto E. coIi ATCC25922 MlC 392 393 396 400 402 440 442 460 ~.
528 %¢ 529 543 544 557 558 ·575 576 578 579 — 592 + 595 598
Número do Composto E. coli ATCC25922 MlC 603 + 604 — 606 614 615 627 + 638 639 641 h
642 ~
643 m
651 656 ¥
657 658 ~
659 660 4
664 667 ·*
669 671 m
672 m
674 ~
675 ~
676 m
681 &
685 686 -
689 + 690 691 m
694 ~
695 +
696 +
Número do Composto E. coli ATCC25922 MlC 707 + 708 + 714 — 715 + 718 ~ 729 + 730 731 + 732 + 733 738 740 + 741 + 748 749 + 750 751 -L-
F 752 + 753 + 754 + 763 765 + 774 + 776 + 777 + 781 + 782 m 783 + 792 + 793 + 794 + 795 798 811 +
Número do Composto E. coli ATCC25922 MlC 812 ~ 818 + 832 + 833 +
858 - 859 + 868 +
869 + 870 ~ 888 889 — 890 891 ~ 903 — 904 + 908 - 909 m
916 + 917 + 919 ~ 920 921 W
929 938 + 941 + 942 +
950 +
953 +
954 + 955 +
956 +
972 — ' 973 976 ~
Número do Composto E. coli ATCC25922 MlC 993 + 1006 ~ 1007 ~ 1008 - 1014 1016 1025 - 1026 ~ 1030 ~ 1031 - 1032 + 1033 + 1041 — 1042 - 1055 — 1056 ~ 1058 1070 ~ 1071 ~ 1072 — 1073 1082 ~ 1083 ~ 1084 ~ 1086 + 1096 ~ 1133 '+ 1134 + 1135 + 1145 + 1146 + 1147 ~ "1192 ~ 1193 ~
Número do Composto E. coIi ATCC25922 MlC 1197 — 1198 1212 1213 m
1234 +
1235 +
1236 +
1237 +
1238 +
1244 +
1269 +
1270 +
1271 +
1368 1369 - 1370 +
1421 1426 - 1427 — 1441 1449 1450 1464 1465 +
1466 +
1467 ~ 360 ~ 362 - 367 371 ~ 375 — 377 378 — 379 —
Número do Composto E. coli ATCC25922 MlC 380 390 391 411 426 430 447 469 568 569 570 400OC 4001c 4002C 4003C ~ 4004C + 4005C .W 4006C + 4007C 4008C
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA A descrição completa de cada documento de patente e artigos específicos mencionados aqui é incorporada por referência para todas as finalidades. 5 EQUIVALENTES A invenção pode ser concretizada em outras formas específicas sem se desviar do espírito ou características essências da mesma. As modali- dades precedentes, portanto, devem ser consideradas ilustrativas em todos os aspectos e não limitar a invenção descrita aqui. O escopo da invenção é, as- lO sim, indicado pelas reivindicações em anexo e não pela descrição precedente e pretende-se que todas as alterações que estão dentro do significado e da fàixa de equivalência das reivindicações sejam abrangidas na mesma.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto tendo a fórmula: C~—A jOD—E—F C— B_A~ NJ yO D—E—F , N ^n~#~g—h—jM, o^n^^A"_'"'N|), fl O C—B—À| N>!>íD—'—' C—'—^~N \ , '_'—' ,^n»"#Ag—'_' (Vll) ou oÀ^7Ag-"—' (Vlll) 5 em que -G-H-J, altemativamente, é selecionado de H—J / "G,, li J, em que cada H e J é independentemente selecionado, W ou -G-H-J é selecionado de: Rx\ R.|,,n J , em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; Ry e R, são C ou CH, cada um independentemente substituído por um ou mais F, CH3, CF3, OH e OCH3; ou R,, Ry e R, são, cada um, independentemente selecionados de CH2 ou CR'Rb em que R' e Rb são tomados juntos para for- mar um C1-5 carbociclo; J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 alqui|a)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH,, NHC(=NH)NH,, NHC(=NH)H; em que néO,1ou2; alternativamente, -G-H-J é selecionado de Rx\ Ü) m Rz\ j em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; R, é um C ou CH substituído por um ou mais CH3 ou R, é CR'Rb em que R' e Rb são tomados juntos para formar um C1-5 carbociclo,
em que mé1,2ou3; 5 J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 a|qui]a)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NHz NHC(=NH)NHz NHC(=NH)H: C-B-A-, -D-E-F e -G-H-J são porções químicas, em que A, D e G são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: 10 (a) uma ligação simples, (b) -(Cm alquila)-, (C) -(C2-8 alquenila)-, (d) -(C2-8 alquinila)-, em que: . i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata-
d mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O),-, -NR6-, -(C=O)-, -S(O)pNR'-, -NR6S(O),- e 15 -NR'S(O)pNR'-, ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|qui|a)-R5; 20 (e) -O-, (f) -NR'-, (g) -S(O),-, (h) -C(O)-, (i) -C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (I) -C(O)NR'-, (m) -NR'CO-, (n) -NR'C(O)NR'-, (O) -C(=NR')-, (p) -C(=NR')O-, (q) -OC(=NR6)-, (r) -C(=NR6)NR'-, (S) -NR'C(=NR')-, (t) - C(=S)-, (u) -C(=S)NR'-, (V) -NR'C(=S)-, (w) -C(O)S-, (X) -SC(O)-, (y) - OC(=S)-, (Z) -C(=S)O-, (aa) -NR'(CNR')NR'-, (bb) -CR'R'C(O)-, (cC) - 25 C(O)NR6(CR6R6),-, (dd) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos seleciona- dos do grupo consistindo em n itrogênio, oxigênio e enxofre, (ee) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos e 30 (ff) -(CR'R')r, em que (dd) ou (ee) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos
R5;
B, E e H são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: (a) uma ligação simples, 5 (b) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (C) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, em que (b) ou (c) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5;
(d) -(C1-8 alquila)-, (e) -(C2-8 alquenila)-, (f) -(C2-8 alquinila)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (d)-(f) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(Õ)p-, -NR'-, -(C=O)-, -C(=NR')-, -S(O),NR6-, - NR'S(O)p- e -NR'S(O),NR'-, ii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5e iii) quafquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 alquila)-R'; e (g) -(CR'R'),-, C, F e J são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: (a) hidrogênio, (C) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF,, (h) -CN, (i) -N3 (j) -NO,, (k) -NR'(CR'R'),R', (I) -OR', (m) -S(O),(CR'R6),R', (n) - C(O)(CR'R'),R', (o) -OC(O)(CR'R'),R', (p) -SC(O)(CR'R'),R', (q) - C(O)O(CR'R'),R', (r) -NR'C(O)(CR'R6),R', (s) -C(O)NR'(CR'R'),R', (t) - C(=NR')(CR'R6),R', (u) -C(=NNR'R')(CR'R'),R', (V) - C(=NNR'C(O)R')(CR'R'),R', (w) -C(=NOR8)(CR'R'),R', (x) - NR'C(O)O(CR'R'),R', (y) -OC(O)NR'(CR'R'),R', (Z) - NR'C(O)NR'(CR6R'),R', (aa) -NR'S(O),(CR'R'),R', (bb) -
S(O),NR'(CR6R'),R', (CC) -NR'S(O),NR'(CR'R'),R', (dd) -NR'R', (ee) - NR'(CR'R')R', (ff) -OH, (gg) -NR'R', (hh) -OCH3, (ii) -S(O),R', (jj) -NC(O)R', (kk) -NR'C(NR')NR'R', (Íl) um grupo C,-8 alquila, (mm) um grupo C,-8 alque- nila, (nn) um grupo C2_8a|quinila, (oo) um heterociclo aromático saturado, 5 insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroá- tomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (pp) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 e- lementos, (qq) -(CR'R6),NR6(CR6R')tR', (rr) -N[(CR6R6),R8][C=O(CR'R'),R'], (Ss) -(CR'R'),N[(CR'R'),R'][(CR'R'),R'], (tt) -(CR'R'),NR'(C=O)(CR'R'),R',
10 (uu) -haloalquila, (Vv) -C(O)(CR6)[(CR'R')tR']R', (vVW) -(CR'R'),C(O)NR'R8, (xx) -(CR'R'),C(O)O(CR'R'),R', (yy) -NR'C(O)CR'R'R', (ZZ) -
" N[(CR'R'),R8]C(O)R' e (aaa) -S(O),NR8R8; em que (ll) a (pp) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R';
15 R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (O) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, 20 oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haloalquila, (S) -SR6, (t) -heterociclo aro- mático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais he- teroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en- xofre e (u) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; 25 alternativamente, dois grupos R5 são tomados juntos para formar um carbo- ciclo; em que (m) a (r) e (t) a (u) é opcionalmente substituído por um ou mais R8; R6 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1-8 alquila ou, alternati- 30 vamente, dois grupos R6 são tomados juntos para formar um Carbociclo, (C) -haloalquila, (d) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 ele- mentos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis-
W tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; em que (b) a (e) é opcionalmente substituído por um ou mais R8; R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - 5 CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m) -C1-8 alquiia, (n) -C1-8 alquenila, (o) -C1-8 alquinila, (P) -(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C·|-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou 10 aromático de 3-14 elementos), (r) -haloaIquila, (s) -NR6R8, (t) -OR', (u) - (CR6R6),NR6R8, (V) -CR6R8R8, (W) -SR', (X) -heterociclo aromático saturado
" ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos sele- cionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (y) " - carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (Z) - 15 (CR'R'),C(O)NR'R', (aa) -S(O)pR', (bb) -NR'C(O)NR'R', (CC) -NR'C(O)R' e (dd) -C(=NR')NR'R'; em que (m) a (q) e (X) a (y) são opcionalmente substituído por um ou mais R9' R8 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - 20 CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, Ú") -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m) -Cl8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (O) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou 25 aromático de 3-14 elementos), (r) -heterociclo aromático saturado ou insatu- rado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (S) -carbociclo satu- rado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (t) -haloalquila, (u) - C(O)(CR'R'),R', (V) -SR', (w) -OC(O)(CR'R'),R9, (X) -NR'C(O)NR6R', (y)-
30 NR'C(O)R9, (Z) -NR'(CNR')(NR'R'), (aa) -ONR'(CNR6)NR'R6, (bb) - C(=NR')NR'R', (CC) S(O)pR', (dd) -(CR'R'),C(O)NR'R', (ee) -(CR'R'),OR' e (ff) -(CR'R'),NR'R';
em que (m) a (S) é opcionalmente substituído por um ou mais R9;
R9 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) 1, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R'°, (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C(O)(CR6R6),NR'R6, (n) -C1-8 alquila, (o) -C1-8 alquenila, (p) -C1-8 alquinila,
5 (q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê-
nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR'R'),OR', (u) -O(CR'R'),NR6R'°, (V)
-C(O)R', (W) -SR', (X) -C(O)OR'°, (y) -S(O),R', (Z) -(C1-8 aiquila)-(heterociclo
10 aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e
" enxofre), (aa) -(C1-8 alquiia)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (bb) -O(CR'R'),OR', (CC) -C(=NR')NR'R', (dd) -ONR'R6, +
(ee) -NR'C(O)NR'R', (R) -O(CR'R'),OR', (gg) -NR'C(O)R' e (hh)
15 -(CR'R'),NR'R'°; em que (n) a (r) e (z) a (aa) é opcionalmente substituído por um ou mais R10; R'° é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
20 -C(O)(CR'R'),NR'R6, (n) -C1-8 alquila, (o) -C1-8 alquenila, (p) -C1-8 alquinila, (q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR6R6),OR6, (u) -O(CR'R'),NR'R', (V) -
25 C(O)R6, (W) -SR', (X) -C(O)OR', (y) -S(O),R', (Z) -(C1-8 alquila)-(heterocicIo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (bb) -O(CR6R6),OR6, (Cc) -C(=NR6)NR6R', (dd) -ONR'R6,
30 (ee) -NR'C(O)NR'R', (ff) -O(CR'R')tOR', (gg) -NR'C(O)R' e (hh) - (CR'R'),NR'R';
opcionalmente, em que o grupo -D-E-F ou o grupo -G-H-J está ausente, mas -D-E-F e -G-H-J não estão simultaneamente ausentes; péO,1ou2e téO,1,2ou3, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente 5 aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: C—B—^~N~OD—E—F o"^N">í~mg—H—', ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, tendo a fórmula: '"'":í7:Zg-H ,, H em que -D-E-F é hidrogênio; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, tendo a fórmula: '"'"^"n^Y^' ,A,a~N~\, _ , _ , '"'"^I1° O N N""Y/ H ou H g ll j,Oú um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, tendo a fórmula: '"'";:Ç:;Ç H G—H—J, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que A é sele- cionado de: (a) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (b) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático
F" de 3-14 elementos e (c) uma ligação simples, em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R'; 5 B é selecionado de (a) -(C1-8 alquil)-, (b) -(C2-8 alquenila)-, (c) - (C2-8 alquinila)- e (d) uma ligação simples, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (a)-(c) imediata- mente acima é opcionalmente substituido por uma porção selecionada do grupo consistindo em O-, -S(O)p-, NR'-, -(C=O)-, -C(=NR')-, -S(O)pNR'- e - 10 NR'S(O),NR'-, ii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcionalmente " substituído por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcionalmente
W substituído por grupos -(C1-8 alquila)-R' e 15 C é selecionado de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 e (C) hidrogênio, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que A é sele- cionado de azepanila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, fenila, 20 piridinila, ciclohexenila, ciclohexadienila, di-h idropiridila, furanila, tetrahidrofu- ranila, tetrahidropiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e piperidenila; em que qualquer um de A imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5; alternativamente, A é uma Iigação simples; 25 B é selecionado de (a) -(C1-8 alquila)-, em que: i) 0-4 átomos de carbono em (a) imediatamente acima é opcio- nalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em - O-, -S(O),-, -NR'-, -(C=O)-, -S(O)pNR'- e -NR'S(O),NR'-, ii) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um 30 ou mais grupos R5 e iii) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|quila)-R5: e alternativamente, B é uma Iigação simples; C é selecionado de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 e (C) hidrogênio; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. 5
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que C-B-A- é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, h h O 'Yüj '"r'"Y7C4 ""i:'"'| h çgi nh o '"rh"2/·{""a h2nAS_'"# ,, ^^^^a NH o nh cf, HNA:kAO q J"<jy" ', "'Ü/~t " 10 yh nfs NH Á ---\ '2'A'n^^n^> '?n^S\^n Hzn <\l\/"N ,j)_ l- " è.
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"'=:AÁ"cCk j:^cna NH CH;f NH F\ ,F NH CF, h^A^"# : I jI"^~7a ~Áf~>j NK CKF, NH F Hµ)(^^": i I gl-#l1^a ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do 5 mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que G é sele- cionado de: (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 alquila)-, (C) -(C2-8 alquenila)-, (d) -(C2-8 alquinila)-, em que: 10 i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- . mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do - grupo consistindo em -O-, -S(Õ)p-, -NR'-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, - NR'S(O),- e -NR'S(O),NR'-, ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente 15 substituído por um ou mais grupos R'e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|qui|a)-R5; (e) um heterocicb aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do 20 grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (f) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, em que (e) ou (f) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5: 25 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R' é se- lecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NH2, (k) -OR', (I) -NHC(=NH)NH2, (m) -C1 8 alquila, (n) -C1-8 al- 30 quenila, (o) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila) -(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos sele-
cionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haloalquila, (s) -SR6, (t) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (u) -carbociclo saturado, in- saturado ou aromático de 3-14 elementos; alternativamente, dois R5 são to- mados juntos para formar um carbociclo; ou um sal, éster, tautômero ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R6 é se- lO lecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1-8 alquila ou, alternativamente, dois gru- pos R6 são tomados juntos para formar um carbociclo, (c) -haloalquila, (d) - heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3- 14 elementos; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que G sele- cionado de: (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 alquila)-, (C) -(C2-8 alquenila)-, (d) -(C2-8 alquinila)-, em que: i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O)p-,-NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, - NR'S(O)p- e -NR'S(O),NR'-, ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 alquila)-R'; emquepéO,1ou2,ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que
">T'"' 3Ç G—H—J é selecionado de: """4"> >'j^ ÂÁ> Yy"""' < m—H—j t—H—jou^"X ll J , ou 7 um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do 5 mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que r ~~ 3r~p g h—j é selecionado de: :O k.Ç' )^j ,j j; :JO z L( ° °"L r, 1) ° / :j, , nh, NH, Ni'é, nr, nh, nh, r"> y I, "") M"- " "" y!" Í" ~ , I, > Qy A k > 'ej- .I & -""' L ..% >> c '" z j jl-, ;í, :, ,,J ijj ^,, 1 0 Nh, nk, nh, nh, Nh, nh,
Ç ": :-; ;í :C ': :Ç :, °) °1p 1p j "' ,,;í , NH, NFl2 Nh2 NH2 NH, NH2 A1> tr " Á<^> " 7' ,—- I « y" Ju > ^ &-) ^&^' ,a i-' 'rj,, .n ,,* lj ,, ,,,"" ly *--^"-- y j"> m-- "r 'í í"" j >T> lj"-j" " Y' 'j"r" '"ü"; " l " -< ""' \ F3C" \> J ! o>> ',T h3j", NH, NH, Nh, NH, hH, ÁFÉ, :Cou -G-H-J é selecionado de:
ikypYj Rx\ R.l,,n J , em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; Ry e R, são C ou CH, cada um independentemente substituído por um ou mais F, 5 CH3, CF3, OH e OCH3; ou R,, Ry e R, são, cada um, independentemente selecionados de CH2 ou CR'Rb em que R' e Rb são tomados juntos para formar um C1-5 carbociclo; J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 alqui|)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH,, NHC(=NH)H; m 10 emquenéO,1ou2; - alternativamente, -G-H-J é selecionado de ::J ) m em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; R, é um C ou CH substituído por um ou mais CH3 ou R, é CR'Rb em que R" e Rb são toma- 15 dos juntos para formar um C1-5 carbociclo, emquemé1,2ou3; J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 a|qui|)2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)NHz NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)H; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. 20
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, que se liga a um ribossomo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que o ri- bossomo é um ribossomo bacteriano.
17. Composto de acordo com qualquer um dos compostos na 25 Tabela 1 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente a- ceitável do mesmo.
18. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal, éster,
tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veí- culo farmaceuticamente aceitável.
19. Método para tratamento, prevenção ou redução do risco de um estado doentio em um ser humano ou animal compreendendo adminis- 5 tração, a um ser humano ou animal que precisa do mesmo, de uma quanti- dade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Método de tratamento de uma infecção microbiana em um 10 ser humano ou animal compreendendo administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qual- - quer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal, éster, tautômero ou profár- maco farmaceuticamente aceitável do mesmo. -
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das 15 reivindicações 1 a 17 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tra- tamento uma infecção microbiana em um ser humano ou animal.
22. Método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana em um ser humano ou animal compreendendo 20 administração, ao ser humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a infecção microbiana é selecionada do grupo consistindo em: uma infecção da pele, uma infecção Gram positiva, uma infecção Gram negativa, 25 pneumonia nosocomial, pneumonia adquirida em comunidade, pneumonia pós-viral, pneumonia associada a ventilador/pneumonia adquirida em hospi- tal, uma infecção do trato respiratório, tal como CRTI (infecção crônica do trato respiratório), infecção pélvica aguda, uma infecção complicada da pele e estrutura da pele, uma infecção da pele e tecidos moles (SSTl) incluindo 30 infecções não complicadas da pele e tecidos moles (uSSTl) e infecções ,, . complicadas da pele e tecidos moles, uma infecção abdominal, uma infecção intra-abdominal complicada, uma infecção do trato urinário, bacteremia, sep-
ticemia, endocardite, uma infecção por desvio átrio-ventricular, uma infecção por acesso vascular, meningite, profilaxia cirúrgica, uma infecção peritonial, uma infecção óssea, uma infecção articular, uma infecção por Staphylococ- cus aureus resistente à meticilina, uma infecção por Enterococci resistente à 5 vancomicina, uma infecção por organismo resistente a linezolídeo, uma in- fecção por Baci//us anthracis, uma infecção por Francise//a tu/arensis, uma infecção por Yersinia pestis e tuberculose.
23. Método ou uso de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 a 22 em que o composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco 10 farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oticamente, oftalmi- camente, nasalmente, oraimente, parenteralmente, intravenosamente ou topicamente.
24. Método de sÍntese de um composto como definido em qual- . quer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal, éster, tautômero ou profár- 15 maco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Dispositivo médico contendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal, éster, tautômero ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Dispositivo médico de acordo com a reivindicação 25, em 20 que o dispositivo é um stent.
27. Composto tendo a fórmula: '"'"^"n""~'""'"' ,Á xAzÀ3L""""'(|), ' '"^Y'Y'Yj""'"' W"^XkY~,iG_"_'(||), '"'"^:':t I "'"' '"'"^:C,, 'r'"' W x"" Z j—H—j(ll|) ou w' x z g—H—j(|y), em que U é selecionado do grupo consistindo em CR'R', O, NR' ou S(O)n, 25 C=O, c=NoRj alternativamente, dois R3s são tomados juntos para formar um carbonila, V é independentemente selecionado de -CR"- ou -N-; em que ® representa um sistema de anel carbocíclico ou hete- rocíclico insaturado, saturado ou aromático fundido de 5 a 7 elementos; 30 W é O, NR', NOR' ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H- ambos presos ao mesmo átomo de carbono ou da combinação de (C1-8 alquil)O- e H- ambos presos ao mesmo átomo de car- bono; X- - - Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de modo que, quando X - - - Y é uma ligação simples, X é selecionado de O, 5 NR'eS(O)neYéC-R'equandoX---Yéuma|igaçãodup|a,XéNeYé um átomo de carbono, Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR4 ou S(O)n, R'ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a, R2ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a,
R3ése|ecionadodeHeC1-8a|quila, R'ése|ecionadodeHeC1-8a|qui|a, R4' é selecionado de H e C1-8 alquila, néO,1ou2, alternativamente, -G-H-J é selecionado de H—J / —G ',, _ ,, em que cada H e j são independentemente selecionados, ou -G-H-J é selecionado de: ~yv Rx\
R.],,n J ,
em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; Ry e R, são C ou CH, cada um independentemente substituído por um ou mais F, CH3, CF3, OH e OCH3; ou R,, Ry e R, são, cada um, independentemente selecio- nados de CH2 ou CR"R' em que R" e Rb são tomados juntos para formar um
C1-5 carbociclo; J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 aiqui|)2, NHC(=O)CH,, NHC(=O)NH,, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)H; emquenéO,1ou2; alternativamente, -G-H-J é selecionado de
Rx\
()) m
R"\j em que R, é selecionado de CH2, NH, N(C1-8 alquila), S ou O; R, é um C ou CH substituído por um ou mais CH3 ou R, é CR'Rb em que R' e Rb são to-
mados juntos para formar um C1-5 carbociclo,
5 emquemé1,2ou3; J é selecionado de NH2, NH(C1-8 alquila), N(C1-8 a|quila)2,
NHC(=O)CH3, NHC(=O)NH2, NHC(=NH)NH,, NHC(=NH)H;
C-B-A-, -D-E-F e -G-H-J são porções químicas, em que A, D e G são independentemente selecionados do grupo consis-
lO tindo em: ^ (a) uma ligação simples, (b) -(C1-8 alquila)-, (C) -(C2-8 alquenila)-,
" (d) -(C2-8 alquinila)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata-
mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do
15 grupo consistindo em -O-, -S(O),-, -NR6-, -(C=O)-, -S(O)pNR'-, -NR'S(O)p- e -NR'S(O),NR'-,
ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente
20 substituído por grupos -(C1-8 alquila)-R'; (e) -O-, (f) -NR'-, (g) -S(O),-, (h) -C(O)-, (i) -C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (I) -C(O)NR'-, (m) -NR'CO-, (n) -NR'C(O)NR'-, (O) -C(=NR')-, (p) -C(=NR')O-, (q) -OC(=NR6)-, (r) -C(=NR')NR6-, (S) -NR'C(=NR')-, (t) - C(=S)-, (u) -C(=S)NR'-, (v) -NR'C(=S)-, (W) -C(O)S-, (X) -SC(O)-, (y) - 25 OC(=S)-, (Z) -C(=S)O-, (aa) -NR'(CNR')NR'-, (bb) -CR'R'C(O)-, (CC) - C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos seleciona-
dos do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(ee) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático
30 de 3-14 elementos e
(ff) -(CR'R')r, em que (dd) ou (ee) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R'; B, E e H são independentemente selecionados do grupo consis- 5 tindo em: (a) uma ligação simples, (b) um heterociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, 10 (c) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, µ em que (b) ou (C) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5;
(d) -(C1-8 alquila)-, (e) -(C2-8 alquenila)-, (f) -(C2-8 alquinila)-, em 15 que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (d)-(f) imediata- mente acima é opcionalmente substituído por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O),-, -NR'-, -(C=O)-, -C(=NR')-, -S(O)pNR'-, - NR6S(O),- e -NR'S(O),NR'-, 20 ii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R' e iii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído por grupos -(C1-8 a|qui|a)-R5; e (g) -(CR'R')t-, 25 C, F e J são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: (a) hidrogênio, (C) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF,, (h) -CN, (i) -N3 (j) -NO,, (k) -NR'(CR'R'),R', (I) -OR', (m) -S(O),(CR6R6),R8, (n) - C(O)(CR'R'),R', (o) -OC(O)(CR'R'),R', (p) -SC(O)(CR'R'),R', (q) - 30 C(O)O(CR'R'),R', (r) -NR'C(O)(CR'R'),R', (s) -C(O)NR'(CR'R'),R', (t) - C(=NR')(CR'R'),R', (u) -C(=NNR'R')(CR'R'),R8, (v) - C(=NNR'C(O)R')(CR'R'),R', (w) -C(=NOR')(CR'R'),R', (x) -
NR'C(O)O(CRGR'),R', (y) -OC(O)NR'(CR'R'),R', (Z) - NR'C(O)NR'(CR'R'),R', (aa) -NR6S(O),(CR'R'),R', (bb) - S(O),NR'(CR'R'),R', (CC) -NR'S(O),NR'(CR'R'),R', (dd) -NR'R', (ee) - NR'(CR'R')R', (ff) -OH, (gg) -NR'R', (hh) -OCFlm (ii) -S(O),R', (jj) -NC(O)R',
5 (kk) -NR'C(NR6)NR'R8, (ll) a C,-8 alquila group, (mm) a C,-8 alquenila group, (nn) a C2-8a|quinila group, (Oo) um heterociclo aromático saturado, insatura-
do ou aromático de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos se- lecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (pp) um carbociclo aromático saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, 10 (qq) -(CR'R'),NR'(CR'R'),R', (rr) -N[(CR'R'),R'][C=O(CR'R'),R'], (SS) - (CR'R'),N[(CR'R'),R8][(CR'R'),R'], (tt) -(CR'R'),NR'(C=O)(CR'R'),R', (uu) -
- haloalquila, (Vv) -C(O)(CR')[(CR6R'),R']R', (ww) -(CR'R'),C(O)NR8R8, (Xx) - (CR'R'),C(O)O(CR'R'),R', (yy) -NR'C(O)CR8R8R', (Zz) -
" N[(CR6R6),R8]C(O)R' e (aaa) -S(O),NR'R';
15 em que (ll) a (pp) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R'; R5 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) " CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m) -C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (O) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)- 20 (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -haloalquila, (S) -SR', (t) -heterociclo aro- mático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais he- 25 teroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en- xofre e (U) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; alternativamente, dois R5 são tomados juntos para formar um carbociclo; em que (m) a (r) e (t) a (u) é opcionalmente substituído por um ou mais R8;
30 R6 é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1-8 alquila ou, alternati- vamente, dois grupos R6 são tomados juntos para formar um Carbociclo, (c) -haloalquila, (d) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 ele-
mentos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos; em que (b) a (e) é opcionalmente substituído por um ou mais R8;
5 R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (o) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, 10 oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -ha|oa|qui|a, (S) -NR6R8, (t) -OR', (u) -
- (CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos sele- " cionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (y) - 15 carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (z) - (CR'R'),C(O)NR'R', (aa) S(O),R', (bb) -NR'C(O)NR'R', (CC) -NR'C(O)R' e (dd) -C(=NR')NR'R': em que (m) a (q) e (X) a (y) são opcionalmente substituído por um ou mais R9;
20 R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
-C1-8 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (o) -C1-8 alquinila, (p) -(C1-8 alquila)- (heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, 25 oxigênio e enxofre), (q) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos), (r) -heterociclo aromático saturado ou insatu- rado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (s) -carbociclo satu- rado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (t) -haloalquila, (u) - 30 C(O)(CR'R'),R', (V) -SR', (W) -OC(O)(CR'R'),R', (X) -NR'C(O)NR6R', (y)- NR'C(O)R', (Z) -NR'(CNR')(NR'R'), (aa) -ONR'(CNR')NR'R', (bb) - C(=NR9)NR'R', (CC) S(O),R9, (dd) -(CR'R6),C(O)NR'R9, (ee) -(CR6R6),OR'
e (ff) -(CR'R'),NR'R'; em que (m) a (s) é opcionalmente substituldo por um ou mais R9; R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) CI, (d) Br, (e) ], (f) - CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R'°, (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m)
5 -C(O)(CR6R6),NR6R', (n) -C1-8 alquiia, (O) -C1-8 alquenila, (p) -C1-8 alquinila, (q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR6R6),OR6, (u) -O(CR6R6),NR'R'0, (v)
10 -C(O)R', (W) -SR', (X) -C(O)OR'°, (y) -S(O),R', (Z) -(C1-8 alquila)-(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de " 3-14 elementos), (bb) -O(CR'R'),OR', (Cc) -C(=NR')NR'R', (dd) -ONR'R', 15 (ee) -NR'C(O)NR'R', (ff) -O(CR'R'),OR', (gg) -NR'C(O)R' e (hh) -(CR6R'),NR'R'°: em que (n) a (r) e (z) a (aa) é opcionalmente substituído por um ou mais R10: R'° é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (C) Cl, (d) Br, (e) I, (f) - 20 CF,, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO,, (j) -NR'R', (k) -OR', (I) -NR'(CNR')NR'R', (m) -C(O)(CR'R6),NR'R6, (n) -C1-8 alquila, (O) -Cr8 alquenila, (P) -C1-8 alquinila, (q) -heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos conten- do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 25 3-14 elementos, (S) -haloalquila, (t) -(CR6R'),OR', (u) -O(CR'R'),N R'R6, (v) - C(O)R', (W) -SR6, (X) -C(O)OR', (y) -S(O),R6, (Z) -(C1-8 alquila)-(heterociclo aromático saturado ou insaturado de 3-14 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) -(C1-8 alquila)-(carbociclo saturado, insaturado ou aromático de 30 3-14 elementos), (bb) -O(CR'R'),OR', (cc) -C(=NR')N R'R', (dd) -ONR'R6, (ee) -NR'C(O)NR'R', (ff) -O(CR'R'),OR', (gg) -NR'C(O)R' e (hh) - (CR'R'),NR'R';
opcionalmente, em que o grupo -D-E-F ou o grupo -G-H-J está ausente, mas -D-E-F e -G-H-J não estão simultaneamente ausentes; péO,1ou2e téO,1,2ou3, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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