DE69519921T2

DE69519921T2 - Imidazolidin-derivate und ihre verwendung

Info

Publication number: DE69519921T2
Application number: DE69519921T
Authority: DE
Inventors: Harukazu Fukami; Saki Kakutani; Yoshinobu Kiso; Shinjiro Niwata; Masayuki Saitoh; Hiroshi Shibata; Motoo Sumida
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 2001-06-13
Anticipated expiration: 2015-07-27
Also published as: EP0721944A1; AU3086095A; US5691335A; ATE198743T1; EP0721944A4; DE69519921D1; ES2155134T3; EP0721944B1; WO1996004248A1

Description

TECHNISCHES GEBIET:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Imidazolidinderivat, einen Chymaseinhibitor, der dasselbe als aktiven Bestandteil enthält, und ein Medikament, das dasselbe als aktiven Bestandteil enthält, beispielsweise ein prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Erkrankungen des Herz- oder Kreislaufsystems, die durch die abnormale Beschleunigung der Produktion von Angiotensin II hervorgerufen werden.

STAND DER TECHNIK:

Das Renin-Angiotensin-System ist einer der Mechanismen, durch die der Blutdruck eines lebenden Körpers gesteuert wird. Angiotensin I (nachfolgend als "Ang I" abgekürzt) wird durch das Nierenenzym Renin von in vivo biosynthetisiertem Angiotensinogen abgespalten, und zwei Aminosäurereste werden von dessen C-Terminus freigesetzt, wodurch Angiotensin II gebildet wird (nachfolgend als "Ang II" abgekürzt). Es wird angenommen, dass dieses Ang II die peripheren Gefässe zusammenzieht und das sympathetische Nervensystem stimuliert, und dadurch einen hypertensiven Effekt zeigt. Demzufolge ist Ang II eine wichtige Substanz zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks. Es wird jedoch angenommen, dass die abnormale Beschleunigung von dessen Produktion zu einem Hochdruckanfall oder Herzversagen führen kann. Unter diesem Aspekt wurde die Beziehung zwischen einem Enzym [angiotensinumwandelndes Enzym (nachfolgend als "ACE" abgekürzt)], das Ang I in Ang II umwandelt und Erkrankungen des Herzens oder von Kreislauforganen, einschliesslich Hochdruck, einige Aufmerksamkeit geschenkt, und verschiedene ACE-Inhibitoren wurden als antihypertensive und anticardiodisfunktionelle Mittel entwickelt.
Vor kurzem wurde ferner herausgefunden, dass Ang II zusätzlich zu den Wirkungen des Zusammenziehens der peripheren Gefässe und der Stimulation der sympathetischen Nervensysteme die Wirkung zeigt, das Zellwachstum zu erleichtern. Beispielsweise haben Naftilan et al. unter Verwendung von Zellkulturen von vaskulärer glatter Muskulatur von Ratten gezeigt, dass Ang II einen wichtigen Anteil am Wachstum der glatten vaskulären Muskulatur besitzt (Hypertension, Bd. 13, Seiten 706 bis 711 (1989)). Diese Tatsachen haben gezeigt, dass Ang II als Wachstumsfaktor für myokardiale Zellen, interstitielle Zellen, angioendotheliale Zellen und glatte vaskuläre Muskelzellen dient, und so einen tiefgreifenden Einfluss auf den Fortschritt der intravaskulären Stenose hat, die mit sklerotischen vaskulären Läsionen, vaskulärer Restenose nach der Operation von perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (nachfolgend als "PTCA" abgekürzt), Arteriosklerose, peripherem Kreislaufversagen, diabetischer und nicht-diabetischer Nephropathie und einem morbiden Zustand, der als Umgestaltung der ventrikulären Struktur nach einem Myokardinfarkt bezeichnet wird, verbunden ist.
Auf Grundlage dieser Befunde wurde verschiedentlich versucht, diese(n) Erkrankungen durch Unterdrückung der zellwachstumserleichternden Wirkung von Ang II mit einem ACE-Inhibitor vorzubeugen und zu behandeln. Beispielsweise wurde in Europa die prophylaktische Wirkung des ACE- Inhibitors Cilazapril auf die vaskuläre Restenose nach der Operation von PTCA durch eine zufallsgesteuerte Zusammenarbeit mehrerer Einrichtungen unter Verwendung von Placebos als Kontrolle untersucht. In dieser klinischen Studie wurde jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Cilazapril und dem Placebo festgestellt und daher konnte nicht bestätigt werden, das Cilazapril eine Wirkung zur Vorbeugung der vaskulären Restenose nach der Operation von PTCA besitzt (Circulation, Bd. 86, Nr. 1, Seiten 100 bis 110 (1992)).
Das Ergebnis dieser klinischen Studie legt nahe, dass ein Ang II erzeugender Weg, an dem kein ACE teilnimmt, im Menschen existiert. In der Tat haben Okunishi et al. in Arteriengeweben von Hunden, Affen und Menschen ein anderes Enzym als ACE identifiziert, das Ang I in Ang II umwandelt (J. Hypertension, Bd. 2, Seite 277 (1984) und Biochem. Biophys. Res. Commun., Bd. 149, Seite 1186 (1987)). Dieses Enzym ist ein Enzym, das zur Serinprotease gehört und als Chymase bezeichnet wird, und das Ang I mit grösserer Effizienz und höherer Selektivität in Ang II umwandelt als ACE. Die Enzymaktivität dieses Enzyms wird durch Chymostatin inhibiert, nicht jedoch durch irgendeinen ACE- Inhibitor. Genauer wird angenommen, dass im Menschen zwei Wege, nämlich ein ACE-Weg, der durch ACE-Inhibitoren inhibiert wird, und ein Chymaseweg, der nicht durch irgendeinen ACE-Inhibitor inhibiert wird, als Wege zur Erzeugung von Ang II existieren, und folglich konnte in der oben beschriebenen klinischen Studie kein ausreichender klinischer Effekt erzielt werden, selbst wenn der ACE-Weg durch den ACE-Inhibitor blockiert wurde, da der Chymaseweg nach wie vor funktionierte.
Andererseits haben Urata et al. Chymase aus dem menschlichen Herzen gereinigt und gezeigt, dass 70 bis 80% der im Herzen und den Blutgefässen erzeugten Ang II- Mengen dem Chymaseweg zugeschrieben werden können (J. Biol: Chem., Bd. 265, Seiten 22348 bis 22357 (1990)). Genauer legt dieser Bericht nahe, dass es zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des kardiären oder Kreislaufsystems, die durch abnormale Beschleunigung der Erzeugung von Angiotensin II hervorgerufen werden, wichtiger ist, die Chymase zu inhibieren als das ACE, und dass Chymaseinhibitoren bei Erkrankungen des Herz- oder Kreislaufsystems angewandt werden können.
Gegenwärtig sind ein Trypsininhibitor, der aus Sojabohnen erhalten wird, und ein α-Anti-Trypsin, welche beide Proteine darstellen, Chymostatin, das ein Peptidderivat darstellt, Phenylmethylsulfonylfluorid, das ein irreversibler Inhibitor ist, und detgleichen als Chymaseinhibitoren bekannt. Es ist jedoch praktisch unmöglich, den Trypsininhibitor, der aus Sojabohnen erhalten wird, und das α-Trypsin, die beide Proteine darstellen, klinisch anzuwenden. Da die Peptidbindung von Chymostatin in vivo leicht zersetzt wird, ist es schwierig, dieses zur praktischen Anwendung zu bringen. Der irreversible Inhibitor wird aufgrund seiner nichtselektiven Aktivität als für die klinische Anwendung ungeeignet angesehen. Folglich wurde bis heute kein klinisch anwendbarer Chymaseinhibitor gefunden. Daher besteht unter diesen Umständen der Bedarf nach einer Entwicklung eines klinisch annehmbaren Chymaseinhibitors, der geeignet ist zur Prophylaxe und Behandlung des Herz- oder Kreislaufsystems, die durch die abnormale Beschleunigung der Erzeugung von Angiotensin II hervorgerufen werden.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:

Zur Lösung der obigen Probleme haben die hiesigen Erfinder extensive Synthesen und Entwicklungen durchgeführt, wobei als Index die inhibitorische Wirkung gegenüber humaner Herzchymase verwendet wurde, die nach dem Verfahren von Urata et al. (siehe die oben beschriebene Literatur) gereinigt wurde. Als Ergebnis wurde gefunden, dass Imidazolidinderivate der allgemeinen Formel (1), die anschliessend beschrieben werden, Chymase inhibieren und ferner wurde gefunden, das diese Verbindungen als Medikamente, die als prophylaktische und therapeutische Mittel für Erkrankungen des Herz- oder Kreislaufsystems, die durch abnormale Beschleunigung der Erzeugung von Angiotensin II hervorgerufen werden, typisiert werden können, geeignet sind, wodurch die vorliegende Erfindung erhalten wurde.
Folglich liefert die vorliegende Erfindung ein Imidazolidinderivat der folgenden allgemeinen Formel (1):
worin A und B identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, die durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Phenoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Phenylgruppe, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Carboxylgruppe, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann, Carboxylalkylgruppen, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein können, Carboxyalkyloxygruppen, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein können, N-Alkylpiperazinylcarbonylgruppen, N- Alkylpiperazinylcarbonylalkylgruppen, N- Alkylpiperazinylcarbonylalkyloxygruppen und einer Morpholinocarbonylgruppe; X ist eine Sulfonyl- oder Carbonylgruppe und Y steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
Ferner wird erfindungsgemäss ein Medikament bereitgestellt, das das Imidazolidinderivat (1) als aktiven Bestandteil umfasst.
Ferner wird erfindungsgemäss ein Chymaseinhibitor bereitgestellt, der das Imidazolidinderivat (1) als aktiven Bestandteil umfasst.
Darüber hinaus wird erfindungsgemäss eine medizinische Zusammensetzung bereitgestellt, die das Imidazolidinderivat (1) und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
Noch weitergehend wird erfindungsgemäss die Verwendung des Imidazolidinderivats (1) für ein Medikament bereitgestellt.
Schliesslich wird erfindungsgemäss ein Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung einer Erkrankung des Herz- oder Kreislaufsystems, die durch die abnormaler Beschleunigung der Erzeugung von Angiotensin II hervorgerufen wird, bereitgestellt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge des Imidazolidinderivats (1) bei einem Patienten.

BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG:

Die erfindungsgemässen Imidazolidinderivate sind diejenigen der allgemeinen Formel (1). In der allgemeinen Formel (1) schliessen die durch A und B gekennzeichneten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen Phenyl, Naphthenyl, Indenyl, Anthracenyl und Phenanthrenylgruppen ein. Unter diesen sind Phenyl- und Naphthylgruppen besonders bevorzugt.
Gruppen, durch die die Ringe dieser aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen substituiert sein können, schliessen ein bis drei Substituenten ein, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Phenoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Phenylgruppe, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Carboxylgruppe, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann, Carboxyalkylgruppen, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein können, Carboxyalkyloxygruppen, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein können, N-Alkylpiperazinylcarbonylgruppen, N-Alkylpiperazinylcarbonylalkylgruppen, N-Alkylpiperazinylcarbonylalkyloxygruppen und einer Morpholinocarbonylgruppe. Unter diesen schliessen Beispiele für die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome ein. Beispiele für die Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen schliessen unverzweigte Alkylgruppen ein, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und n-Butylgruppen, und verzweigte Alkylgruppen, wie Isopropyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen. Ferner sind Beispiele für die Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen geradkettige Alkyloxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy- und n-Butoxygruppen, und verzweigte Alkyloxygruppen, wie Isöpropyloxy-, sec-Butoxy- und tert-Butoxygruppen.
Die Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen schliessen Methylendioxy-, Ethylendioxy- und Trimethylendioxygruppen ein, wobei die Ethylendioxygruppe besonders bevorzugt ist. Die Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen schliessen Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- und Pentanoylaminogruppen ein, wobei die Acetylaminogruppe besonders bevorzugt ist.
Beispiele für die Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit denen die oben genannten Carboxyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxyalkyloxygruppen verestert sein können, schliessen geradkettige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und n-Butylgruppen, und verzweigte Alkylgruppen, wie Isopropyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen ein. Die Alkenylgruppen, mit denen diese Gruppen verestert sein können, schliessen Vinyl-, Allyl- und 3-Butenylgruppen ein. Die Carboxyalkylgruppen sind vorzugsweise Carboxy- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppen. Spezifische Beispiele hierfür schliessen Carboxymethyl-, 2-Carboxyethyl- und 3- Carboxypropylgruppen ein. Ferner sind die Carboxyalkyloxygruppen vorzugsweise Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxy- Gruppen. Spezifische Beispiele hierfür schliessen Carboxymethoxy-, 2-Carboxyethoxy- und 3-Carboxypropoxygruppen ein.
Alkylgruppen an den Stickstoffatomen in den N-Alkylpiperazinylcarbonylgruppen, N-Alkylpiperazinylcarbonylalkylgruppen oder N-Alkylpiperazinylcarbonylalkyloxygruppen schliessen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein. Beispiele für die Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen schliessen geradkettige Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und n-Butylgruppen, und verzweigte Alkylgruppen, wie Isopropyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen ein. Die N-Alkylpiperazinylcarbonylalkylgruppen sind vorzugsweise N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazinylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppen. Spezifische Beispiele hierfür schliessen N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonylmethyl-, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonylethyl- und N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonylpropyl-Gruppen ein. Ferner sind die N-Alkylpiperazinylcarbonylalkyloxygruppen vorzugsweise N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazinylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxy-Gruppen. Spezifische Beispiele hierfür schliessen N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonylmethoxy-, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonylethoxy- und N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonylpropoxy-Gruppen ein.
Die als A und B bezeichneten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen können an ihren Ringen ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus den oben genannten Gruppen, aufweisen. Gruppen, mit denen die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe A substituiert sein kann, sind vorzugsweise Gruppen, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Phenoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Phenylgruppe, einer Carboxylgruppe, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann, Carboxyalkylgruppen, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein können, Carboxyalkyloxygruppen, die mit Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein können, N-Alkylpiperazinylcarbonylalkylgruppen und N-Alkylpiperazinylcarbonylalkyloxygruppen. Weiter bevorzugte Gruppen, mit denen die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe A substituiert sein kann, schliessen Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Ethylendioxygruppe, Phenoxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Phenylgruppe, einer Carboxylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylgruppe verestert sein kann, eine Carboxymethylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Allylgruppe verestert sein kann, eine Carboxymethoxygruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Allylgruppe verestert sein kann, eine N-Methylpiperazinylca±bonylgruppe, eine N-Methylpiperazinylcarbonylmethylgruppe und eine N-Methylpiperazinylcarbonylmethoxygruppe ein.
Andererseits sind Gruppen, mit denen die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe B substituiert sein kann, vorzugsweise Gruppen, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Phenoxygruppe, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Carboxylgruppe, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann, N-Alkylpiperazinylcarbonylgruppen und einer Morpholinocarbonylgruppe. Weiter bevorzugte Gruppen, mit denen die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe B substituiert sein kann, schliessen Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxygruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Carboxylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann, eine N-Methylpiperazinylcarbonylgruppe und eine Morpholinocarbonylgruppe ein.
Die erfindungsgemässen Imidazolidinderivate (1) können beispielsweise nach den folgenden Syntheseverfahren (A) oder (B) hergestellt werden, nachdem ihre entsprechenden funktionellen Gruppen mit geeigneten Schutzgruppen, wie sie bei Bedarf routinemässig in organischen, chemischen Reaktionen verwendet werden, geschützt wurden. Syntheseverfahren (A):
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet und A, B, X und Y haben die gleichen Bedeutungen wie oben definiert.
Folglich wird ein (Thio)isocyanatderivat (a) mit einem N-substituierten Glycinderivat (b) umgesetzt. Wenn R eine Carboxy-Schutzgruppe ist, wird die Schutzgruppe anschliessend unter Bildung der Verbindung (c) durch Hydrolyse eliminiert.
Anschliessend wird die Verbindung (c) einer Ringschlussreaktion unterzogen, wodurch ein erfindungsgemässes Imidazolidinderivat (1) erhalten wird.
Die Reaktion des (Thio)isocyanatderivats (a) mit dem N-substituierten Glycinderivat (b) wird durch Rühren der Reaktanden in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100ºC in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Tetrahydrofuran, gemäss den Bedingungen der üblichen Urethanisierungsreaktion durchgeführt.
Als Carboxy-Schutzgruppe (R) ist eine leicht zu entfernende Gruppe, wie beispielsweise eine Methylgruppe, bevorzugt. Als Eliminierungsreaktion für die Schutzgruppe ist ein Verfahren bevorzugt, worin die geschützte Verbindung mit einem Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid, hydrolysiert wird.
Die Ringschlussreaktion der Verbindung (c) wird in bequemer Weise bewirkt durch beispielsweise Umsetzung eines Chlorcarbonats mit der Verbindung (c) in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin. Syntheseverfahren (B):
worin A, B und Y die gleichen Bedeutungen haben wie oben definiert.
Folglich werden ein (Thio)harnstoff (d) und ein N-substituiertes Glycinderivat (e) einer Deammonisierung und einer Dehydratisierungskondensation unterzogen, wodurch die Imidazolidinverbindung gebildet wird. Anschliessend wird die Verbindung (g) mit einem Acylchlorid (f) umgesetzt, wodurch ein erfindungsgemässes Imidazolidinderivat (1-a) erhalten wird, worin X eine Carbonylgruppe ist.
Die Reaktion des (Thio)harnstoffs (d) mit dem N-substituierten Glycerinderivat (e) kann gemäss den Bedingungen der üblichen Dehydratisierungs- Kondensationsreaktion durchgeführt werden, beispielsweise durch Erwärmen des (Thio)harnstoffs (d) und des N-substituierten Glycinderivats (e) auf 50 bis 200ºC in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel, wodurch die Imidazolidinverbindung (g) gebildet wird.
Die Reaktion der Imidazolidinverbindung (g) mit dem Acylchlorid (f) wird gemäss den Bedingungen der üblichen N-Acylierungsreaktion durchgeführt, beispielsweise durch Rühren der Reaktanden in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von der Temperatur unter Kühlung mit Eiswasser bis 100ºC.
Die Substituenten der nach diesen Verfahren hergestellten Imidazolidinderivate können durch ein an sich im Stand der Technik bekanntes Verfahren ersetzt werden.
Wie in den nachfolgend beschriebenen Testbeispielen gezeigt wird, besitzen die erfindungsgemässen Imidazolidinderivate (1) exzellente inhibitorische Wirkungen gegen Chymase sowie gegen Cathepsin G und Chymotrypsin, die Serinproteasearten darstellen.
Okunishi et al. (Hideki Okunishi, Naotaka Shioda, Shinji Takai and Mizuo Miyazaki, "Enshö (Inflammation)", Bd. 14, Nr. 3, Seiten 193 bis 197 (1994)), verwendeten, als Modelle der Ballonverletzung (balloon injury) der herkömmlichen Carotidarterie, Hunde mit dem gleichen Ang II-Herstellungsweg wie beim Menschen zur Untersuchung der Rolle der Chymase in der Restenose nach PTCA. In diesem Artikel wird berichtet, dass, wenn die Ballonverletzung an der gewöhnlichen Carotidarterie eines Beagles hervorgerufen wird, eine Hypertrophie in der Arterie auf der verletzten Seite auftritt, und ACE und Chymase nehmen auf der Seite der verletzten Arterie auf das 4,6-fache bzw. das 22-fache des Enzymaktivitätsniveaus zu, und ferner auf das 4,8-fache bzw. 3,4-fache, bezogen auf das mRNA-Niveau im Vergleich zu einer Kontrollarterie. Es wurde ferner beschrieben, dass selbst auch in der vaskulär-histologischen Betrachtung die Ang II- Konzentration auf der verletzten Seite auf etwa das 2- fache der Kontrolle anstieg. Aus diesen experimentellen Tatsachen haben Okunishi et al. geschlossen, dass bei Auslösung einer physischen Verletzung durch einen Ballonkatheter auf der Vaskularwand die Genexpression von sowohl Chymase als auch ACE als Antwort auf diese Verletzung ansteigt und dadurch deren Enzymaktivitäten ansteigen, und schlossen daraus, dass die Tatsache, dass die Enzymaktivität von Chymase etwa 5 mal stärker ansteigt als diejenige von ACE, während ACE im mRNA-Niveau stärker ansteigt als Chymase, anzeigt, dass Chymase eine bedeutende Rolle in der Restenose nach PTCA spielt.
Auf Grundlage dieses Berichts wird angenommen, dass die topische Zunahme der Erzeugung von Ang II am Ort der Verletzung, an der Chymase teilnimmt, über die wachstumsfaktorartige Aktivität von Ang II mit der Wanderung der glatten Muskulatur in die Tunica intima, deren Wachstum in die Tunica intima, der Beschleunigung der extrazellulären Substratproduktion und dergleichen verbunden ist, und folglich die Restenose hervorruft. Die erfindungsgemässen Imidazolidinderivate inhibieren Humanherzchymase, wie in dem später beschriebenen Testbeispiel gezeigt wird. Das legt stark nahe, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die überschüssige Produktion von Ang II durch die Inhibition der Chymaseaktivität unterdrücken, und folglich zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herz- oder Kreislaufsystems, die durch abnormale Beschleunigung der Erzeugung von Ang II hervorgerufen werden, nützlich sind.
Beispiele für derartige Erkrankungen schliessen Herzversagen, kardiäre Hypertrophie, kongestive Kardiopathie, Hochdruck, Arteriosklerose, peripheres Kreislaufversagen, vaskuläre Restenose nach der Operation von PTCA und diabetische oder nicht-diabetische Nephropathie ein. Da diese Erkrankungen als durch die Hypertrophie des Herzen oder der Tunica intima, induziert durch die wachstumsfaktorartige Aktivität von Ang II, hervorgerufen angesehen werden, sind die erfindungsgemässen Imidazolidinderivate zur Prophylaxe und Behandlung dieser Erkrankungen des Herz- oder Kreislaufsystems nützlich, da sie die Chymaseaktivität inhibieren.
Wenn die erfindungsgemässen Imidazolidinderivate als Medikament verwendet werden, ist es lediglich erforderlich, sie als eine Zusammensetzung in einer Zubereitungsform entsprechend ihrer Verabreichungsweise gemäss einem an sich im Stand der Technik bekannten Verfahren durch Formulierung eines oder mehrerer der Imidazolidinderivate und gegebenenfalls Inkorporierung eines pharmazeutisch zulässigen Trägers zu verwenden. Beispiele für Zubereitungsformen für die orale Verabreichung schliessen Kapseln, Tabletten, Granulate, Pulver, Sirupe und Trockensirupe ein, wohingegen Beispiele für Zubereitungsformen für die parenterale Verabreichung Injektionen und darüber hinaus Suppositorien, wie beispielsweise Rektalsuppositorien und vaginalsuppositorien, transnasale Zubereitungen, wie beispielsweise Sprays, Salben, und perkutane Zubereitungen, wie Klebebänder für die perkutane Absorption einschliessen. Zur Verstärkung der Wirkungen der erfindungsgemässen aktiven Bestandteile können die Imidazolidinderivate auch in Kombination mit ACE- Inhibitoren, wie beispielsweise Alacepril, Captopril und Cilazapril, verwendet werden, die sich in der klinischen Anwendung befinden.
Die klinische Dosierung der erfindungsgemässen Verbindung variiert in Abhängigkeit von dem Krankheitszustand, der Ernsthaftigkeit der Erkrankung, dem Alter des Patienten und dem Vorhandensein von Komplikationen, und ferner von der Zubereitungsform. Im Fall von oralen Verabreichungen kann sie jedoch in einer Menge von üblicherweise 1 bis 1.000 mg dosiert werden, vorzugsweise 1 bis 500 mg, weiter bevorzugt 5 bis 100 mg pro Tag für einen Erwachsenen. Im Fall einer parenteralen Verabreichung kann sie in einer Menge im Bereich von einem Zehntel bis zur Hälfte der in der oralen Verabreichung dosierten Menge dosiert werden. Diese Dosen können in Abhängigkeit vom Alter, dem Krankheitszustand und dergleichen des zu dosierenden Patienten in geeigneter Weise erhöht oder erniedrigt werden.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist gering. Beispielsweise sind die akuten Toxizitätswerte (LD&sub5;&sub0;) der Verbindungen der Beispiele 1 und 2, die später beschrieben werden, innerhalb von 24 Stunden nach der oralen Verabreichung bei 5 Wochen alten männlichen Mäusen nicht niedriger als 1 g/kg. Der Wert liegt mindestens um einen Faktor 50 oberhalb der angestrebten klinischen Dosierung. Daher werden diese Verbindungen als sehr sicher beurteilt.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend genauer auf Basis der folgenden Beispiele beschrieben. Es bedarf jedoch keiner Erwähnung, dass der Umfang der vorliegenden Erfindung durch diese Beispiele nicht beschränkt wird.

BEISPIEL 1

Synthese von 3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-(4- chlorphenyl)imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 1):

3 g (15 mmol) Methyl-4-chlorphenylaminoacetat wurden in 40 ml Benzol aufgelöst und 2,2 ml (15 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat wurden zu der resultierenden Lösung hinzugegeben, gefolgt von 1-stündigem Rühren. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wodurch N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)- N'-(4-chlorphenyl)-N'-methoxycarbonylmethylharnstoff (6,1 g) in Form weisser Kristalle erhalten wurde.
Das so erhaltene Harnstoffderivat wurde in einer Menge von 2,6 g (6,2 mmol) in 50 ml einer flüssigen Mischung aus Methanol/l N NaOH (1/1) aufgelöst, und die Lösung wurde für 5 Stunden gerührt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde schwach angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-(4- chlorphenyl)-N'-carboxymethylharnstoff (2,2 g) in Form weisser Kristalle erhalten wurde.
Das so erhaltene Carbonsäurederivat (2,2 g, 5,5 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 l) aufgelöst, und zu der resultierenden Lösung wurden 2 ml (15,5 mmol) Triethylamin hinzugegeben, und dann wurde auf 0ºC abgekühlt. Zu der gekühlten Mischung wurden 0,66 ml (6,9 mmol) Ethylchlorcarbonat hinzugegeben und es wurde für 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wurde die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur angehoben und für 2 Stunden gerührt. Zu der flüssigen Reaktionsmischung wurden gesättigte Kochsalzlösung und Ethylacetat hinzugegeben und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,0 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden. Darüber hinaus wurde das Filtrat eingeengt und der resultierende Rückstand durch Chromatografie auf Silicagel (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 300 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Die Gesamtmenge der erhaltenen Titelverbindung betrug 1,3 g (Ausbeute 59,2%).
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 239 bis 240ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,49 (s, 2H), 7,4-8,1 (m, 8H)

BEISPIEL 2

Synthese von 1-Phenyl-3-(2-toluolsulfonyl)imidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 2):

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden 280 mg (Ausbeute 18,4%) der Titelverbindung erhalten aus 1,6 g (4,6 mmol) N-(2-Toluolsulfonyl)-N'-phenyl-N'- carboxymethylharnstoff, das aus Methylphenylaminoacetat und 2-Toluolsulfonylisocyanat erhalten wurde.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 186 bis 190ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,64 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 7,1- 8,1 (m, 9H)

BEISPIEL 3

Synthese von 3-Benzolsulfonyl-1-phenylimidazolidin-2,4- dion (Verbindung 3):

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden 520 mg (Ausbeute 36,6%) der Titelverbindung erhalten aus 1,5 g (4,5 mmol) N-(Benzolsulfonyl)-N'-phenyl-N'- carboxymethylharnstoff, das erhalten wurde aus Methylphenylaminoacetat und Benzolsulfonylisocyanat in gleicher Weise wie in Beispiel 1.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 212,5 bis 214ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,53 (s, 2H), 7,1-8,1 (m, 10H)

BEISPIEL 4

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden 2,3 g (Ausbeute 81,0%) der Titelverbindung erhalten aus 3,0 g (8,6 mmol) N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-phenyl-N'- carboxymethylharnstoff, das erhalten wurde aus Methylphenylaminoacetat und 4 Chlorbenzolsulfonylisocyanat in gleicher Weise wie in Beispiel 1.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 188 bis 192ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 4,27 (s, 2H), 7,2-8,2 (m, 9H)

BEISPIEL 5

Synthese von 1-Phenyl-3-(4-toluolsulfonyl)-imidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 5):

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden 0,6 g (Ausbeute 31,9%) der Titelverbindung erhalten aus 2,0 g (5,7 mmol) N-(4-Toluolsulfonyl)-N'-phenyl-N'-carboxymethylharnstoff, das erhalten wurde aus Phenylaminoacetat und 4-Toluolsulfonyl in gleicher Weise wie in Beispiel 1. Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 204 bis 206ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 2,42 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,2- 8,2 (m, 9H)

BEISPIEL 6

Synthese von 3-(2-chlorbenzolsulfonyl)-1- phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 6):

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden 760 mg (Ausbeute 27,7%) der Titelverbindung erhalten aus 1,4 g (7,82 mmol) Methylphenylaminoacetat und 1,7 g (7,82 mmol) 2-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 217 bis 220ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,70 (s, 2H), 7,0-8,2 (m, 9H)

BEISPIEL 7

Synthese von 1-(4-Chlorphenyl)-3-(2,6-difluorbenzoyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 7):

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden 320 mg (Ausbeute 65,6%) der Titelverbindung erhalten aus 0,5 g (1,4 mmol) N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-(4-chlorphenyl)-N'- carboxymethylharnstoff, das erhalten wurde aus 4- Chlorphenylaminoacetat und 2,6-Difluorbenzoylisocyanat in gleicher Weise wie in Beispiel 1.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 197 bis 199,5ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 4,65 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 7H)

BEISPIEL 8

Synthese von 3-(4-Chlorbenzoyl)-1-phenylimidazolidin-2,4- dion (Verbindung 8):

Gemäss dem Syntheseverfahren (B) wurden 500 mg (2,84 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion in 20 ml Pyridin aufgelöst. Zu der Lösung wurden 500 mg (2,86 mmol) p- Chlorbenzoylchlorid tropfenweise unter Kühlen mit Eiswasser hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0 bis 5ºC für 2 Stunden gerührt und dann wurde verdünnte Salzsäure zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Abgeschiedene Kristalle wurden durch Saugfiltration abgetrennt. Diese rohen Kristalle wurden aus n-Hexan/Aceton umkristallisiert, wodurch 220 mg (Ausbeute 25%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 182 bis 183,5ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,63 (s, 2H), 7,1-8,1 (m, 9H)

BEISPIEL 9

Synthese von 3-Benzoyl-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 9):

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden 710 mg (Ausbeute 75,6%) der Titelverbindung erhalten aus 1,0 g (3,4 mmol) N-Benzoyl-N'-phenyl-N'-carboxymethylharnstoff, das erhalten wurde aus Methylphenylaminoacetat und Benzoylisocyanat in gleicher Weise wie in Beispiel 1.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 188 bis 192ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,66 (s, 2H), 7,1-8,1 (m, 10H)

BEISPIEL 10

Synthese von 3-(2-Chlorbenzoyl)-1-phenyl-imidazolidin-2,4- dion (Verbindung 10):

In gleicher Weise wie in Beispiel 8 wurden 560 mg (3,18 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion mit 560 mg (3,22 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (Entwicklungsmittel: Methylenchlorid) gereinigt und aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 130 mg (Ausbeute 12,9%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 184 bis 185ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 4,45 (s, 2H), 7,2-7,7 (m, 9H)

BEISPIEL 11

Synthese von 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-1-phenylimidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 11):

In gleicher Weise wie in Beispiel 8 wurden 1,5 g (Ausbeute 82,0%) der Titelverbindung erhalten aus 930 mg (5,28 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion und 1,1 g (5,28 mmol) 3,4-Dichlorbenzoylchlorid.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 202 bis 203ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,62 (s, 2H), 7,1-8,4 (m, 8H)

BEISPIEL 12

Synthese von 1-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-imidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 12):

In gleicher Weise wie in Beispiel 8 wurden 760 mg (Ausbeute 86,3%) der Titelverbindung erhalten aus 510 mg (2,90 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion und 500 mg (2,93 mmol) 4-Methoxybenzoylchlorid.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 161 bis 163ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,89 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,0- 8,1 (m, 9H)

BEISPIEL 13

Synthese von 1-Phenyl-3-(3-methoxybenzoyl)-imidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 13):

In gleicher Weise wie in Beispiel 8 wurden 580 mg (3,30 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion mit 560 mg (3,29 mmol) 3-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt und aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 90 mg (Ausbeute 10,2%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 161 bis 162ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,83 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 7,1- 7,7 (m, 9H)

BEISPIEL 14

Synthese von 3-(2,6-Dimethylbenzoyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 14):

In 30 ml Pyridin wurden 1,1 g (6,25 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion und 1,12 g (6,65 mmol) 2,6- Dimethylbenzoylchlorid aufgelöst und bei 60ºC für 3 Stunden eine Reaktion durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt und aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 122 mg (Ausbeute 5,8%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 135 bis 137ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 2,33 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 7,0- 7,6 (m, 8H)

BEISPIEL 15

Synthese von 3-(4-Phenylbenzoyl)-1-phenyl-imidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 15):

In gleicher Weise wie in Beispiel 8 wurden 530 mg (3,00 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion mit 650 mg (3,00 mmol) 4-Phenylbenzoylchlorid umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Schicht würde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt und aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 100 mg (Ausbeute 9,9%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 196 bis 198ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 4,52 (s, 2H), 7,2-8,2 (m, 14H)

BEISPIEL 16

Synthese von 3-Benzoyl-1-phenylimidazolidin-4-on-2-thion (Verbindung 16):

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden 1,18 g N-Benzoyl-N'-phenyl-N'-ethoxycarbonylmethylthioharnstoff erhalten aus 1,0 g (5,59 mmol) Ethylphenylaminoacetat und 960 mg (5,89 mmol) Benzoylisothiocyanat. Aus 1,6 g (4,68 mmol) des so erhaltenen Thioharnstoffderivats wurden 180 mg (Ausbeute 13,0%) der Titelverbindung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 172 bis 174ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 4,66 (s, 2H), 7,2-8,1 (m, 10H)

BEISPIEL 17

Synthese von 3-(3-Phenoxybenzoyl)-1-phenyl-imidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 17):

In gleicher Weise wie in Beispiel 8 wurden 500 mg (2,80 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion mit 600 mg (2,80 mmol) 3-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 780 mg (Ausbeute 69,9%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 157 bis 158ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 4,62 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 14H)

BEISPIEL 18

Synthese von 3-(2-Phenoxybenzoyl)-1-phenyl-imidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 18):

In gleicher Weise wie in Beispiel 8 wurden 500 mg (2,80 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion mit 700 mg (3,00 mmol) 2-Phenoxybenzoylchlorid umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin unter reduziertem Druck abdestilliert und der restierende Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt und aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 360 mg (Ausbeute 32,8%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 127 bis 128ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 4,23 (s, 2H), 6,7-7,9 (m, 14H)

BEISPIEL 19

Synthese von 3-(4-Phenoxybenzolsulfonyl)-1-phenyl- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 19):

Zu einer Lösung von 1,25 g (8,29 mmol) N-Phenylaminoessigsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 2,0 g (8,29 mmol) 4-Phenoxybenzolsulfonylisocyanat bei Raumtemperatur hinzugegeben und die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung auf 0ºC abgekühlt und mit 2,09 g (20,7 mmol) Triethylamin und 900 mg (8,29 mmol) Ethylchlorformiat versetzt, gefolgt von 1-stündigem Rühren bei 0ºC. Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung mit 40 ml 1 N Salzsäure und 60 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des resultierenden Extrakts mit Wasser wurde dieser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt und aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 310 mg (Ausbeute 9,2%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 157 bis 157,5ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 4,32 (s, 2H), 7,0-8,2 (m, 14H)

BEISPIEL 20

Synthese von 1-Phenyl-3-(3-methoxybenzolsulfonyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 20):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,3 mg (Ausbeute 3,8%) der Titelverbindung erhalten aus 3,39 g (22,5 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 4,78 g (22,5 mol) 3-Methoxybenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 201 bis 201,5ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 3,89 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,1- 7,8 (m, 9H)

BEISPIEL 21

Synthese von 1-Phenyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 21):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 1,70 mg (Ausbeute 35,1%) der Titelverbindung erhalten aus 2,10 g (13,9 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 2,95 g (13,9 mol) 4-Methoxybenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 210,5 bis 211ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,86 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,1- 8,0 (m, 9H)

BEISPIEL 22

Synthese von 3-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 22):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 2,01 g (Ausbeute 38,7%) der Titelverbindung erhalten aus 2,09 g (13,8 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 3,35 g (13,8 mmol) 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 209 bis 210ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,1-7,7 (m, 8H)

BEISPIEL 23

Synthese von 3-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 23):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 2,41 g (Ausbeute 50,2%) der Titelverbindung erhalten aus 2,09 g (13,8 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 2,75 g (13,8 mmol) 4-Fluorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 196,5 bis 197ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,51 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 9H)

BEISPIEL 24

Synthese von 3-(4-Brombenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 24):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 3,15 g (Ausbeute 56,5%) der Titelverbindung erhalten aus 2,05 g (13,6 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 3,55 g (13,6 mmol) 4-Brombenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 190 bis 191ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,50 (s, 2H), 7,0-8,0 (m, 9H)

BEISPIEL 25

Synthese von 3-(3-Phenoxybenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 25):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 2,04 g (Ausbeute 45,3%) der Titelverbindung erhalten aus 1,67 g (11,1 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 2,69 g (11,1 mmol) 3-Phenoxybenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 150 bis 151ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,52 (s, 2H), 7,1-7,8 (m, 14H)

BEISPIEL 26

Synthese von 3-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 26):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,54 g (Ausbeute 11,6%) Der Titelverbindung erhalten aus 1,87 g (12,4 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 2,82 g (12,4 mmol) 4-Nitrobenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 203,5 bis 204,5ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,52 (s, 2H), 7,1-8,5 (m, 9H)

BEISPIEL 27

Synthese von 3-(3,4-Dimethylbenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 27):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 1,93 g (Ausbeute 49,6%) der Titelverbindung erhalten aus 1,63 g (10,8 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 2,78 g (10,8 mmol) 3,4-Dimethylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 227 bis 228ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,32 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 7,1- 7,8 (m, 8H)

BEISPIEL 28

Synthese von 1-Phenyl-3-(4-phenylbenzol-sulfonyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 28):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,11 g (Ausbeute 28,3%) der Titelverbindung erhalten aus 0,15 g (0,99 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 0,26 g (0,99 mmol) 4-Phenylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 222 bis 224ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,53 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 14H)

BEISPIEL 29

Synthese von 3-(1,4-Benzodioxan-6-sulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 29):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,33 g (Ausbeute 39,6%) der Titelverbindung erhalten aus 0,34 g (2,25 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 0,56 g (2,22 mmol) 1,4-Benzodioxan-6-sulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 225,5 bis 226ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,3-4,3 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 7,1-7,6 (m, 8H)

BEISPIEL 30

Synthese von 3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-(4- phenoxyphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 30):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,53 g (Ausbeute 51,3%) der Titelverbindung erhalten aus 0,57 g (2,35 mmol) N-(4-Phenoxyphenyl)aminoessigsäure und 0,60 g (2,34 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 179,5 bis 181ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,50 (s, 2H), 6,9-8,1 (m, 13H)

BEISPIEL 31

Synthese von 3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-(2- phenoxyphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 31):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,53 g (Ausbeute 51,3%) der Titelverbindung erhalten aus 0,57 g (2,35 mmol) N-(2-Phenoxyphenyl)aminoessigsäure und 0,60 g (2,34 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 179,5 bis 181ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,50 (s, 2H), 6,9-8,1 (m, 13H)

BEISPIEL 32

Synthese von 3-(3-Methoxycarbonylbenzol-sulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 32):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,41 g (Ausbeute 47,4%) der Titelverbindung erhalten aus 0,35 g (2,32 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 0,56 g (2,32 mmol) 3-Methoxycarbonylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 170 bis 171ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,92 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,1- 8,4 (m, 8H), 9,28 (s, 1H)

BEISPIEL 33

Synthese von 3-(3-Allyloxycarbonylbenzol-sulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 33):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,99 g (Ausbeute 19,9%) der Titelverbindung erhalten aus 0,37 g (2,45 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 0,66 g (2,47 mmol) 3-Allyloxycarbonylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 155,5 bis 156ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,50 (s, 2H), 4,8-4,9 (d, 2H), 5,2-5,5 (δ, 2H), 6,0-6,1 (m, 1H), 7,1-8,6 (m, 9H)

BEISPIEL 34

Synthese von 3-(3-Carboxybenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 34):

Zu 10 ml einer 10%-igen Lösung von Ameisensäure in Tetrahydrofuran (THF) wurden 400 mg (1,00 mmol) 3-(3- Allyloxycarbonylbenzolsulfonyl)-1-phenyl-imidazolidin-2,4- dion aus Beispiel 33 aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck entlüftet. Zu der Lösung wurden 50 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 50 mgTriphenylphosphin hinzugegeben, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Lichtabschirmung. Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt, und die als Rückstand erhaltenen rohen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, wodurch 350 mg (Ausbeute 97,0%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 231 bis 232ºC (Zersetzung)
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,50 (s, 2H), 7,1-8,4 (m, 8H), 8,54 (s, 1H), 13,68 (brs 1H)

BEISPIEL 35

Synthese von 3-(3-Methoxycarbonylbenzol-sulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 35):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,28 g (Ausbeute 32,3%) der Titelverbindung erhalten aus 0,35 g (2,32 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 0,56 g (2,32 mmol) 3-Methoxycarbonylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 186,5 bis 187,5ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,90 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,1- 7,6 (m, 5H), 8,1-8,3 (m, 4H)

BEISPIEL 36

Synthese von 3-(4-Allyloxycarbonylbenzol-sulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 36):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 2,53 g (Ausbeute 76,2%) der Titelverbindung erhalten aus 1,25 g (8,28 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 2,22 g (8,29 mmol) 4-Allyloxycarbonylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 139 bis 140,5ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,52 (s, 2H), 4,8-4,9 (t, 2H), 5,2-5,5 (m, 2H), 6,0-6,1 (m, 1H), 7,1-8,3 (m, 9H)

BEISPIEL 37

Synthese von 3-(4-Carboxybenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 37):

In gleicher Weise wie in Beispiel 34 wurden 1,10 g (Ausbeute 54,3%) der Titelverbindung erhalten aus 2,4 g (5,62 mmol) 3-(4-Allyloxycarbonylbenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 36.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 230 bis 233ºC (Zersetzung)
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,52 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 9H), 13,61 (s, 1H)

BEISPIEL 38

Synthese von 3-(4-Methoxycarbonylmethyloxybenzolsulfonyl)-1-phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 38):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,35 g (Ausbeute 42,7%) der Titelverbindung erhalten aus 0,31 g (2,05 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 0,55 g (2,04 mmol) 4-Methoxycarbonylmethyloxybenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 204 bis 206ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,70 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 7,1-8,0 (m, 9H)

BEISPIEL 39

Synthese von 3-(4-Allyloxycarbonyloxybenzolsulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 39):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 3,25 g (Ausbeute 68,3%) der Titelverbindung erhalten aus 1,67 g (11,1 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 3,29 g (11,1 mol) 4-Allyloxycarbonyloxybenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 165 bis 167ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,51 (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 5,2-5,4 (m, 2H), 5,8-6,0 (m, 1H), 7,1-8,0 (m, 9H)

BEISPIEL 40

Synthese von 3-(4-Carboxymethyloxybenzolsulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 40):

In gleicher Weise wie in Beispiel 34 wurden 1,75 g (Ausbeute 66,5%) Der Titelverbindung erhalten aus 2,95 g (6,47 mmol) 3-(4-Allyloxycarbonyloxybenzolsulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 39.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 223,5 bis 225ºC (Zersetzung)
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,51 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,1- 8,0 (m, 9H)

BEISPIEL 41

Synthese von 3-(4-Methoxycarbonylmethylbenzol-sulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung (41):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,28 g (Ausbeute 33,1%) der Titelverbindung erhalten aus 0,33 g (2,19 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 0,56 g (2,18 mmol) 4-Methoxycarbonylmethylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 204 bis 206ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,62 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,1-8,1 (m, 9H)

BEISPIEL 42

Synthese von 3-(4-Allyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonyl)- 1-phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 42):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 1,37 g (Ausbeute 56,3%) der Titelverbindung erhalten aus 0,89 g (5,89 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 1,65 g (5,88 mmol) 4-Allyloxycarbonylmethylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 152 bis 154ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,90 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,4- 5,9 (m, 5H), 7,1-8,1 (m, 9H)

BEISPIEL 43

Synthese von 3-(4-Carboxymethylbenzol-sulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 43):

In gleicher Weise wie in Beispiel 34 wurden 0,75 g (Ausbeute 76,6%) der Titelverbindung erhalten aus 1,17 g (2,65 mmol) 3-(4-Allyloxycarbonylmethylbenzolsulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 42.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 239 bis 239,5ºC (Zersetzung)
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,75 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,1- 8,0 (m, 9H), 12,57 (s, 1H)

BETSPIEL 44

Synthese von 3-(3-Methoxycarbonylmethylbenzol-sulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 44):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,23 g (Ausbeute 27,1%) der Titelverbindung erhalten aus 0,33 g (2,19 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 0,56 g (2,18 mmol) 3-Methoxycarbonylmethylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 151,5 bis 152ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,63 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,1-8,0 (m, 9H)

BEISPIEL 45

Synthese von 3-(3-Allyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonyl)- 1-phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 45):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,55 g (Ausbeute 13,6%) der Titelverbindung erhalten aus 1,48 g (9,80 mol) N-Phenylaminoessigsäure und 2,76 g (9,80 mmol) 3-Allyloxycarbonylmethylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 124 bis 125ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,2 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,4- 6,0 (m, 5H), 7,1-8,0 (m, 9H)

BEISPIEL 46

Synthese von 3-(3-Carboxymethylbenzol-sulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 46):

In gleicher Weise wie in Beispiel 34 wurden 80 mg (Ausbeute 22,7%) der Titelverbindung erhalten aus 0,43 g (0,97 mmol) 3-(3-Allyloxycarbonylmethylbenzolsulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 45.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 205 bis 206ºC (Zersetzung)
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,76 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,1- 7,8 (m, 7H), 7,96 (s, 2H), 12,53 (s, 1H)

BEISPIEL 47

Synthese von 3-(3-N-Methylpiperazylcarbonylbenzolsulfonyl)-1-phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 47):

In 1,0 ml Thionylchlorid wurden 200 mg (0,56 mmol) 3-(3- Carboxybenzolsulfonyl)-1-phenyl-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 34 suspendiert, und die Suspension wurde zur Bildung eines Säurechlorids für 2 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in 25 ml THF aufgelöst, und zu der resultierenden Lösung wurden unter Kühlen mit Eiswasser 0,065 ml (0,59 mmol) N-Methylpiperazin hinzugegeben, gefolgt von 30-minütigem Rühren. Die aus der flüssigen Reaktionsmischung ausgefallenen farblosen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wodurch 140 mg (Ausbeute 52,6%) der Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 151 bis 153ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,76 (s, 3H), 2,8-3,8 (m, 8H), 4,52 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 9H), 10,9-11,2 (s, 1H)

BEISPIEL 48

Synthese von 3-(4-N-Methylpiperazylcarbonylbenzolsulfonyl)-1-phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 48):

In gleicher Weise wie in Beispiel 47 wurden 230 mg (Ausbeute 86,5%) der Titelverbindung als Hydrochlorid aus 0,20 g (0,56 mmol) 3-(4-Carboxybenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 37 erhalten.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 212 bis 214ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,75 (s, 3H), 2,9-3,8 (m, 8H), 4,53 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 9H), 11,14 (s, 1H)

BEISPIEL 49

Synthese von 3-(4-N-Methylpiperazylcarbonylmethyloxybenzolsulfonyl)-1-phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 49):

In gleicher Weise wie in Beispiel 47 wurden 140 mg (Ausbeute 53,7%) der Titelverbindung als Hydrochlorid aus 0,20 g (0,51 mmol) 3-(4-Carboxymethyloxybenzolsulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 40 erhalten.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 150 bis 154ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,74 (s, 3H), 2,9-3,5 (m, 8H), 4,52 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,1- 8,0 (m, 9H), 9,8-10,5 (brs, 1H)

BEISPIEL 50

Synthese von 3-(4-N-Methylpiperazylcarbonylmethylbenzolsulfonyl)-1-phenyl-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 50):

In gleicher Weise wie in Beispiel 47 wurden 80 mg (Ausbeute 30,3%) der Titelverbindung als Hydrochlorid aus 0,20 g (0,53 mmol) 3-(4-Carboxymethylbenzolsulfonyl)-1- phenyl-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 43 erhalten.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 177 bis 178ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,79 (s, 3H), 2,9-3,9 (m, 8H), 3,53 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,1- 8,3 (m, 9H), 9,4-9,9 (s, 1H)

BEISPIEL 51

Synthese von 3-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 51):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,14 g (Ausbeute 5,0%) der Titelverbindung erhalten aus 1,06 g (7,02 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 1,65 g (7,02 mmol) 3,4-Dichlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 217 bis 218ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,42 (s, 2H), 7,3-7,6 (m, 5H), 7,8-8,5 (m, 3H)

BEISPIEL 52

Synthese von 1-(4-Acetylaminophenyl)-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 52):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 100 mg (Ausbeute 22,7%) der Titelverbindung erhalten aus 0,23 g (1,11 mmol) N-(4-Acetylamino)phenylaminoessigsäure und 0,26 g (1,11 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 250 bis 251ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,06 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 7,5- 7,7 (m, 4H), 7,8-8,3 (m, 4H)

BEISPIEL 53

Synthese von 1-(4-t-Butoxycarbonylphenyl)-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 53):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 1,5 g (Ausbeute 36,7%) der Titelverbindung erhalten aus 2,26 g (9,00 mmol) N-(4-t-Butoxycarbonyl)phenylaminoessigsäure und 1,96 g (9,0 mol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 267 bis 268ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 1,52 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 7,6- 8,1 (m, 8H)

BEISPIEL 54

Synthese von 1-(4-Carboxyphenyl)-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 54):

In 1,5 ml Trifluoressigsäure (TFA) wurden 120 mg (0,27 mmol) 1-(4-t-Butoxycarbonylphenyl)-3-(4- chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 53 aufgelöst. Die resultierende Lösung würde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und mit Diethylether versetzt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wodurch 90 mg (Ausbeute 85,2%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 271 bis 272ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,51 (s, 2H), 7,6-8,1 (m, 8H)

BEISPIEL 55

Synthese von 1-(3-t-Butoxycarbonylphenyl)-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 55):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,57 g (Ausbeute 9,7%) der Titelverbindung erhalten aus 3,26 g (13,0 mmol) N-(3-t-Butoxycarbonyl)phenylaminoessigsäure und 2,80 g (13,0 mol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat. Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 167 bis 168ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 1,53 (s, 9H), 4,54 (s, 2H), 7,5- 8,1 (m, 8H)

BEISPIEL 56

Synthese von 1-(3-Carboxyphenyl)-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 56):

In gleicher Weise wie in Beispiel 54 wurden 160 mg (Ausbeute 74,5%) der Titelverbindung erhalten aus 250 mg (0,55 mmol) 1-(3-t-Butoxyphenyl)-3-(4- chlorbenzolsulfonyl)-ünidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 55.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 254 bis 255ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,54 (s, 2H), 7,5-8,3 (m, 8H)

BEISPIEL 57

Synthese von 1-(2-t-Butoxycarbonylphenyl)-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 57):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,12 g (Ausbeute 6,8%) der Titelverbindung erhalten aus 1,00 g (3,98 mmol) N-(2-t-Butoxycarbonyl)phenylaminoessigsäure und 0,87 g (4,0 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 144 bis 145ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 1,34 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 7,5- 8,1 (m, 8H)

BEISPIEL 58

Synthese von 1-(2-Carboxyphenyl)-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 58):

In gleicher Weise wie in Beispiel 54 wurden 50 mg (quantitativ) der Titelverbindung erhalten aus 60 mg (0,13 mmol) 1-(2-t-Butoxycarbonylphenyl)-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 57.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 208 bis 209ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,46 (s, 2H), 7,4-8,3 (m, 8H)

BEISPIEL 59

Synthese von 3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethoxyphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 59):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 0,92 g (Ausbeute 44,8%) der Titelverbindung erhalten aus 1,06 g (5,02 mmol) N-(3,4-Dimethoxy)phenylaminoessigsäure und 1,09 g (5,0 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 186 bis 187ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,0-8,1 (m, 7H)

BEISPIEL 60

Synthese von 3-(3,4-Dimethylbenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 60):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 375 mg (Ausbeute 18,1%) der Titelverbindung erhalten aus 1,00 g (5,59 mmol) N-(3,4-Dimethyl)phenylaminoessigsäure und 1,25 g (5,57 mmol) 3,4-Dimethylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 165 bis 166ºC
PMR (δ ppm, CD&sub3;OD): 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,1-8,0 (m, 6H)

BEISPIEL 61

Synthese von 3-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 61):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 754 mg (Ausbeute 33,4%) der Titelverbindung erhalten aus 1,00 g (5,59 mmol) N-(3,4-Dimethyl)phenylaminoessigsäure und 1,43 g (5,58 mmol) 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylisocyanat. Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 195 bis 197ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,27 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 6H)

BEISPIEL 62

Synthese von 3-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 62):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 1,06 g (Ausbeute 45,9%) der Titelverbindung erhalten aus 1,00 g (5,59 mmol) N-(3,4-Dimethyl)phenylaminoessigsäure und 1,48 g (5,58 mmol) 3,4-Dichlorbenzolsulfonylisocyanat. Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 247 bis 249ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,1-8,3 (m, 6H)

BEISPIEL 63

Synthese von 3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-(3-morpholinocarbonylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 63):

200 mg (0,51 mmol) 1-(4-Carboxyphenyl)-3-(4- chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 54 wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 47 behandelt, wobei Morpholin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde, wodurch 60 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 25,4%).
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 248 bis 253ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 3,30-3,58 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 7,4-8,1 (m, 8H)

BEISPIEL 64

Synthese von 3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-(4-N-methylpiperazylcarbonyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 64):

In gleicher Weise wie in Beispiel 47 wurden 100 mg (Ausbeute 38,2%) der Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten aus 200 mg (0,51 mmol) 1-(4-Carboxyphenyl)-3-(4- chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 54.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 172 bis 175ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,76 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 8H), 4,55 (s, 2H), 7,5-8,1 (m, 8H)

BEISPIEL 65

Synthese von 3-(4-Allyloxycarbonylbenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 65):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 36 mg (Ausbeute 3,8%) der Titelverbindung erhalten aus 0,40 g (2,23 mol) N-(3,4-Dimethyl)phenylaminoessigsäure und 629 mg (2,24 mmol) 4-Allyloxycarbonylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 145 bis 149ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,86 (δ, 2H), 5,3-6,1 (m, 3H), 7,1-8,3 (m, 7H)

BEISPIEL 66

Synthese von 3-(4-Carboxybenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 66):

In gleicher Weise wie in Beispiel 54 wurden 10 mg (Ausbeute 54,5%) der Titelverbindung erhalten aus 20 mg (0,046 mmol) 3-(4-Allyloxycarbonylbenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 65.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 250ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,18 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,1-8,3 (m, 7H), 13,51 (s, 1H)

BEISPIEL 67

Synthese von 3-(3-Allyloxycarbonylbenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 67):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 219 mg (Ausbeute 22,8%) der Titelverbindung erhalten aus 0,40 g (2,23 mmol) N-(3,4-Dimethyl)phenylaminoessigsäure und 629 mg (2,25 mmol) 3-Allyloxycarbonylbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 169 bis 170ºC
PMR (δ ppm, CDCl&sub3;): 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,86 (δ, 2H), 5,3-6,1 (m, 3H), 7,1-8,3 (m, 7H)

BEISPIEL 68

Synthese von 3-(3-Carboxybenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 68):

In gleicher Weise wie in Beispiel 54 wurden 85 mg (Ausbeute 46,6%) der Titelverbindung erhalten aus 201 mg (0,47 mmol) 3-(3-Allyloxycarbonylbenzolsulfonyl)-1-(3,4- dimethylphenyl)-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 67.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 250ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,18 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,48 (2H), 7,1-8,6 (m, 7H), 13,62 (s, 1H)

BEISPIEL 69

Synthese von 3-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-1-phenylimidazolidin-2,4-dion (Verbindung 69):
In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 484 mg (Ausbeute 25,9%) der Titelverbindung erhalten aus 1,14 g (5,49 mmol) N-Phenylaminoessigsäure und 1,14 g (5,49 mmol) 3-Cyanobenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 194 bis 195ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,52 (s, 2H), 7,1-8,5 (m, 9H)

BEISPIEL 70

Synthese von 3-(1-Naphthylsulfonyl)-1-(phenyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 70):

Zu einer Lösung von 787 mg (4,37 mmol) Ethyl-N-phenylaminoacetat in 10 ml Benzol wurden 1,16 g (88%, 4,37 mmol) 1-Naphthalinsulfonylisocyanat gegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde dann unter reduziertem Druck eingeengt und der resultierende Rückstand in einer flüssigen Mischung aus 20 ml 2 N wässrigem Natriumhydroxid/10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und die Lösung wurde für 1 Stunde unter Kühlung mit Eiswasser gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und anschliessend mit 1,10 g (10,93 mmol) Triethylamin und 522 mg (4,81 mmol) Ethylchloracetat versetzt, gefolgt von 1-stündigem Rühren unter Eiskühlung. Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung mit 20 ml 1 N Salzsäure und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des resultierenden Extrakts mit Wasser wurde dieser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt und aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 150 mg (0,41 mmol) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 9,4%).
Schmelzpunkt: 242 bis 243ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,58 (s, 2H), 7,1-8,8 (m, 12H)

BEISPIEL 71

Synthese von 3-(2-Naphthylsulfonyl)-1-(phenyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 71):

In gleicher Weise wie in Beispiel 70 wurden 470 mg (1,28 mmol; Ausbeute 26,6%) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle erhalten aus 860 mg (4,83 mmol) Ethyl-N- phenylaminoacetat und 1,39 g (81%, 4,83 mmol) 2-Naphthalinsulfonylisocyanat.
Schmelzpunkt: 208 bis 210ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,52 (s, 2H), 7,1-8,3 (m, 11H), 8,76 (s, 1H)

BEISPIEL 72

Synthese von 1-(3-Chlorphenyl)-3-(2-napthylsulfonyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 72):

Gemäss dem Syntheseverfahren (B) wurden 1,0 g (81%, 3,49 mmol) 2-Naphthalinsulfonylisocyanat zu einer Lösung von 647 mg (3,49 mmol) N-3-Chlorphenylaminoessigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben und die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung auf 0ºC abgekühlt und mit 881 mg (8,72 mmol) Triethylamin und 417 mg (3,84 mmol) Ethylchloracetat versetzt, gefolgt von 1-stündigem Rühren bei 0ºC. Nach Beendigung der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung mit 20 ml 1 N Salzsäure und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des resultierenden Extrakts mit Wasser wurde dieser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt und aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 324 mg (0,81 mmol) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 23,2%).
Schmelzpunkt: 194 bis 198ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,29 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 10H) 8,79 (s, 1H)

BEISPIEL 73

Synthese von 1-(4-Chlorphenyl)-3-(2- naphthylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 73):

In gleicher Weise wie in Beispiel 72 wurden 500 mg (1,25 mmol, Ausbeute 33,1%) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle erhalten aus 70 mg (3,77 mmol) N-4- Chlorphenylaminoessigsäure und 1,1 g (81%, 3,77 mmol) 2-Naphthalinsulfonylisocyanat.
Schmelzpunkt: 227 bis 228ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,51 (s, 2H), 7,4-8,3 (m, 10H), 8,76 (s, 1H)

BEISPIEL 74

Synthese von 1-(2-Chlorphenyl)-3-(2-naphthylsulfonyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 74):

In gleicher Weise wie in Beispiel 72 wurden 366 mg (0,91 mmol; Ausbeute 26,1%) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle erhalten aus 650 mg (3,5 mmol) N-2- Chlorphenylaminoessigsäure und 1,0 g (81%, 3,5 mmol) 2-Naphthalinsulfonylisocyanat.
Schmelzpunkt: 155 bis 159ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,38 (s, 2H), 7,3-8,2 (m, 10H), 8,78 (s, 1H)

BEISPIEL 75

Synthese von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-naphthylsulfonyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 75):

In gleicher Weise wie in Beispiel 72 wurden 150 mg (0,34 mmol; Ausbeute 9, 9%) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle erhalten aus 770 mg (3,5 mmol) N-3,4- Dichlorphenylaminoessigsäure und 1,0 g (81%, 3,5 mmol) 2-Naphthalinsulfonylisocyanat.
Schmelzpunkt: 223 bis 225ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,27 (s, 2H), 7,3-8,2 (m, 9H), 8,79 (s, 1H)

BEISPIEL 76

Synthese von 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-(2- naphthylsulfonyl)imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 76):

In gleicher Weise wie in Beispiel 70 wurden 290 mg (0,75 mmol; Ausbeute 13,0%) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle erhalten aus 1,19 g (5,74 mmol) Ethyl-N- 3,4-dimethylphenylaminoacetat und 1,65 g (81%, 5,74 mmol) 2-Naphthalinsulfonylisocyanat.
Schmelzpunkt: 190 bis 192ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 9H), 8,80 (s, 1H)

BEISPIEL 77

Synthese von 1-(1-Naphthyl)-3-(2-naphthylsulfonyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 77):

In gleicher Weise wie in Beispiel 70 wurden 120 mg (0,29 mmol; Ausbeute 8,0%) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle erhalten aus 830 mg (3,62 mmol) Ethyl-N- 1-naphthylaminoacetat und 1,05 g (81%, 3,62 mmol) 2-Naphthalinsulfonylisocyanat.
Schmelzpunkt: 189 bis 191ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,37 (s, 2H), 7,3-8,2 (m, 13H), 8,82 (s, 1H)

BEISPIEL 78

Synthese von 1-(1-Phenyl)-3-(1-naphthoyl)-imidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 78):

Gemäss dem Syntheseverfahren (B) wurden 950 mg (5,40 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion in 10 ml Pyridin aufgelöst und die Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt. Zu dieser Lösung wurde 1 g (5,28 mmol) 1-Naphthoylchlorid hinzugegeben und die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde unter Kühlung mit Eiswasser gerührt, gefolgt von 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die flüssige Reaktionsmischung wurde in 1 N Salzsäure gegossen, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem Waschen des resultierenden Extrakts mit gesättigter Kochsalzlösung wurde dieser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt und aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 270 mg (0,84 mmol) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 15,5%).
Schmelzpunkt: 192 bis 196ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,64 (s, 2H), 7,1-8,5 (, 12H)

BEISPIEL 79

Synthese von 1-(1-Phenyl)-3-(2-naphthoyl)-imidazolidin- 2,4-dion (Verbindung 79):

In gleicher Weise wie in Beispiel 78 wurden 150 mg (0,46 mmol; Ausbeute: 8,6%) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle erhalten aus 950 mg (5,40 mmol) 1-Phenylimidazolidin-2,4-dion und 1 g (5,28 mmol) 2-Naphthoylchlorid.
Schmelzpunkt: 217 bis 219ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,69 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 11H), 8,77 (s, 1H)

BEISPIEL 80

Synthese von 3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-(3-chinolyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 80):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 410 mg (Ausbeute 46,8%) der Titelverbindung erhalten aus 0,44 g (2,18 mmol) N-(3-Chinolyl)aminoessigsäure und 0,48 g (2,20 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 237 bis 238ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,71 (s, 2H), 7,6-8,3 (m, 8H), 8,49 (m, 1H), 9,29 (m, 1H)

BEISPIEL 81

Synthese von 3-(2-Naphthylsulfonyl)-1-(3-chinolyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 81):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 120 mg (Ausbeute 13,8%) der Titelverbindung erhalten aus 0,44 g (2,18 mmol) N-(3-Chinolyl)aminoessigsäure und 0,77 g (2,20 mmol) 2-Naphthylsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 225 bis 226ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,73 (s, 2H), 7,6-8,5 (m, 10H), 8,89 (m, 1H), 9,28 (m, 1H)

BEISPIEL 82

Synthese von 3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-(2-pyridyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 82):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 70 mg (Ausbeute 4, 5%) der Titelverbindung erhalten aus 0,68 g (4,47 mmol) N-(2-Pyridyl)aminoessigsäure und 0,98 g (4,50 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 211 bis 212ºC
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,53 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,8- 8,2 (m, 6H), 8,43 (m, 1H)

BEISPIEL 83

Synthese von 1-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-(4- chlorbenzolsulfonyl)-imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 83):

In gleicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 260 mg (Ausbeute 31,7%) Der Titelverbindung erhalten aus 0,37 g (1,98 mmol) N-(5-Chlorpyridin-2-yl)aminoessigsäure und 0,43 g (1,98 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: 237 bis 238ºC (Zersetzung)
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,35 (s, 2H), 7,1-8,3 (m, 7H)

BEISPIEL 84

Synthese von 3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-(2-pyrimidyl)- imidazolidin-2,4-dion (Verbindung 84):

In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 700 mg (Ausbeute 65,7%) der Titelverbindung erhalten aus 0,46 g (3,01 mmol) N-(2-Pyrimidyl)aminoessigsäure und 0,66 g (3,03 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat.
Erscheinungsbild: farblose Kristalle
Schmelzpunkt: nicht weniger als 250ºC (Zersetzung)
PMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;): 4,52 (s, 2H), 7,2-8,8 (m, 7H)

TESTBEISPIEL 1

Bestimmung der inhibitorischen Aktivität gegen Chymase:

Humane kardiäre Chymase wurde gemäss dem Verfahren von Urata et al. (siehe die oben beschriebene Literatur) gereinigt und die inhibitorischen Aktivitäten der erfindungsgemässen Hydantoinverbindungen gegen die Chymase wurden in der folgenden Weise bestimmt. 10 ul der gereinigten Chymase und 5 ul einer Lösung einer zu testenden Probe in Dimethylsulfoxid (nachfolgend als "DMSO".abgekürzt) wurden zu 10 ul eines 20 mM Tris- Salzsäure-Puffers (pH 7,5), der 2 M KCl enthielt, hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 37ºC für 10 Minuten vorinkubiert und dann mit 25 ul einer 1 mM Ang I-Lösung versetzt, gefolgt von der Inkubation bei 37ºC für 30 Minuten. Dann wurden 50 ul 30%-ige Essigsäure hinzugegeben, wodurch die Enzymreaktion unterbrochen wurde. Andererseits wurden 5 ul DMSO anstelle der Testprobenlösung zur gleichartigen Durchführung einer Reaktion als Leertest hinzugegeben.
Nach Beendigung der Reaktion wurde jede flüssige Reaktionsmischung der HPLC auf Develosil ODS-5 (Produkt von Nomura Kagaku, 4,6 mm Querschnitt · 150 mm Länge) unterzogen, wodurch sie entlang eines linearen Konzentrationsgradienten, worin die Konzentration von Acetonitril in 0,05% Trifluoressigsäure (nachfolgend als "TFA" abgekürzt) von 0 auf 60% innerhalb von 10 Minuten bei einer Flussgeschwindigkeit von 2,0 ml/min erhöht wurde, entwickelt wurde. Die Überwachung erfolgt mittels Absorbanzmessungen bei 210 nm. Die Peaks wurden identifiziert durch Vergleich mit Standardlösungen von Ang I und Ang II. Die Flächen der Peaks wurden zur Quantifizierung von Ang I und Ang II mit einem Integrator bestimmt, wodurch die Chymaseaktivität berechnet wurde. Die inhibitorische Aktivität gegen Chymase wurde bestimmt durch Berechnung einer Inhibitionsrate, der mittleren inhibitorischen Konzentration (IC&sub5;&sub0;) auf Basis des Wertes des Leertests.
Alle erfindungsgemässen Imidazolidinderivate zeigten eine starke Inhibierung der Humanchymase bei Konzentrationen von 100 uM. Für typische Verbindungen daraus sind die IC&sub5;&sub0;-Werte in Tabelle 1 angegeben.

TESTBEISPIEL 2

Bestimmung der inhibitorischen Aktivität gegen Cathepsin G:

Zu 20 mM Tris-Salzsäure-Puffer (pH 7,5), der 2 M KCl enthielt, wurden 20 ul einer Lösung von Cathepsin G (Produkt von Calbiochem Co.) aus Humanneutrophilen, das in einer Konzentration von 2 ug/ml in dem gleichen Puffer aufgelöst war, und 5 ul einer DMSO-Lösung einer zu testenden Probe hinzugegeben, die resultierende Mischung wurde für 10 Minuten bei 37ºC vorinkubiert und dann mit 25 ul einer 1 mM-Lösung von Ang I versetzt, gefolgt von 30-minütiger Inkubation bei 37ºC. Dann wurden zur Unterbrechung der Enzymreaktion 50 ul 30%-ige Essigsäure hinzugegeben. Andererseits wurden anstelle der Lösung der Testprobe 5 ul DMSO hinzugegeben, wodurch in gleicher Weise eine Reaktion als Leertest durchgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde jede flüssige Reaktionsmischung in der gleichen Weise wie in Testbeispiel 1 zur Quantifizierung von Ang I und Ang II mittels HPLC behandelt und dadurch die Cathepsin G- Aktivität berechnet. Die inhibitorische Aktivität gegen Cathepsin G wurde bestimmt durch Berechnung einer Inhibierungsrate, der mittleren inhibitorischen Konzentration (IC&sub5;&sub0;) auf Basis des Wertes des Leertests. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 abgegeben.

TESTBEISPIEL 3

Bestimmung der inhibitorischen Aktivität gegen Chymotrypsin:

Zu 12 ul eines 20 mM Tris-Salzsäure-Puffers (pH 7,5), der 2 M KCl enthielt, wurden 8 ul einer Lösung von Rinderpankreas-α-chymotrypsin (Produkt von Sigma Chemical Co., Typ II), das in einer Konzentration von 8 ug/ml in einer wässrigen 20 mM Calciumchloridlösung, die 1 mM HCl enthielt, aufgelöst war, und 5 ul einer DMSO-Lösung einer zu testenden Probe hinzugegeben und die resultierende Mischung wurde bei 37ºC für 10 Minuten vorinkubiert und dann mit 25 ul einer 1 mM-Lösung von Ang I versetzt, gefolgt von 15-minütigem Inkubieren bei 37ºC. Dann wurden zur Unterbrechung der Enzymreaktion 50 ul 30%-ige Essigsäure hinzugegeben. Andererseits wurden anstelle der Lösung der Testprobe 5 ul DMSO hinzugegeben, wodurch in gleicher Weise eine Reaktion als Leertest durchgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde jede flüssige Reaktionsmischung in der gleichen Weise wie in Testbeispiel 1 zur Quantifizierung von Ang I und Ang II mittels HPLC behandelt und dadurch die Chymotrypsin- Aktivität berechnet. Die inhibitorische Aktivität gegen Chymotrypsin wurde bestimmt durch Berechnen einer Inhibierungsrate, der mittleren inhibitorischen Konzentration (IC&sub5;&sub0;) auf Basis des Wertes des Leertests. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1 Inhibitorische Aktivitäten gegen Enzyme (IC&sub5;&sub0;, uM)
* angegeben durch Inhibierung (%) bei 100 uM

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

Herstellung von Tabletten:

100 g der Verbindung (1), 22,5 g mikrokristalline Cellulose und 2,5 g Magnesiumstearat wurden miteinander vermischt, und diese Mischung wurde mit einer Einzeltablettenmaschine tablettiert, wodurch Tabletten mit 9 mm Durchmesser und 250 mg Gewicht hergestellt wurden, die jeweils 200 mg der Verbindung (1) enthielten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

Herstellung von Granulaten:

30 g der Verbindung (1), 265 g Lactose und 5 g Magnesiumstearat wurden sorgfältig miteinander vermischt und die Mischung wurde kompressionsgeformt. Die resultierende Formmasse wurde dann gemahlen oder granuliert und gesiebt, wodurch gute Granulate erhalten wurden, die 10% der Verbindung (1) enthielten und eine Grösse von 20 bis 50 mesh aufwiesen.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

Herstellung eines Rektalsuppositoriums:

Witepsol H-15 (Produkt von Dynamit Nobel Co.) wurde erwärmt und geschmolzen, und zu der Schmelze wurde Verbindung (6) auf eine Konzentration von 12,5 mg/ml hinzugegeben. Die Mischung wurde gleichförmig geknetet und dann in Formen für Rektalsuppositorien in einer Menge von 2 ml pro Form eingefüllt. Die so erhaltenen Formlinge wurden abgekühlt, wodurch Rektalsuppositorien erhalten wurden, die jeweils 25 mg der Verbindung (6) enthielten.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT:

Erfindungsgemäss kann ein neues Imidazolidinderivat bereitgestellt werden, ein Chymaseinhibitor, der dasselbe als aktiven Bestandteil umfasst, und ein Medikament, das dasselbe als aktiven Bestandteil umfasst, und das als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für eine Erkrankung des Herz- oder Kreislaufsystems, die durch die abnormale Beschleunigung der Erzeugung von Ang II hervorgerufen wird, bezeichnet werden kann. Im Menschen existieren mindestens zwei Wege, über die Ang I in Ang II konvertiert wird. Einer ist ein Weg, an dem ACE teilnimmt, und der andere ist ein Weg, an dem Chymase teilnimmt. Demzufolge erlaubt die Inhibierung von Chymase die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Herz- oder Kreislaufsystems, die durch die abnormale Beschleunigung der Erzeugung von Ang II hervorgerufen werden, selbst in einem Bereich, in dem jeglicher ACE- Inhibitor keine Wirkung zeigt.

Claims

1. Imidazolidinderivat der folgenden allgemeinen Formel (1):

worin A und B identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils eine Phenyl-, Naphthyl-, Indenyl-, Anthracenyl- und Phenanthrenylgruppe bedeuten, die durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Phenoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Phenylgruppe, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Carboxylgruppe, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann, Carboxylalkylgruppen, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein können, Carboxyalkyloxygruppen, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein können, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonylgruppen, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppen, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-Gruppen und einer Morpholinocarbonylgruppe; X ist eine Sulfonyl- oder Carbonylgruppe und Y steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; mit der Massgabe, dass, wenn A und B identisch sind, sie nicht unsubstituiertes Phenyl darstellen, wenn X eine Carbonylgruppe ist; und wenn A und B voneinander verschieden sind, ist A kein unsubstituiertes Phenyl und chlorsubstituiertes Phenyl, wenn B dimethylsubstituiertes Phenyl, Y ein Schwefelatom und X eine Carbonylgruppe ist; und B ist nicht chlorsubstituiertes Phenyl, wenn A dichlorsubstituiertes Phenyl, Y ein Sauerstoffatom und X eine Carbonylgruppe ist.

2. Medikament, das als aktiven Bestandteil ein Imidazolidinderivat der folgenden allgemeinen Formel (1) umfasst:

worin A und B identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils eine Phenyl-, Naphthyl-, Indenyl-, Anthracenyl- und Phenanthrenylgruppe bedeuten, die durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Phenoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Phenylgruppe, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Carboxylgruppe, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann, Carboxylalkylgruppen, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein können, Carboxyalkyloxygruppen, die mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatornen verestert sein können, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonylgruppen, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppen, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperazinylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-Gruppen und einer Morpholinocarbonylgruppe; X ist eine Sulfonyl- oder Carbonylgruppe und Y steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.

3. Medikament gemäss Anspruch 2, das ein prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Erkrankungen des Herz- oder Kreislaufsystems darstellt, die durch die anomale Beschleunigung der Erzeugung von Angiotensin (II) hervorgerufen werden.

4. Medikament gemäss Anspruch 2, das ein prophylaktisches und therapeutisches Mittel für eine Erkrankung des kardialen oder zirkulatorischen Systems ist, ausgewählt aus Herzversagen, kardialer Hypertrophie, kongestiver Kardiopathie, Hochdruck, Arteriosklerose, peripherem Kreislaufversagen, vaskulärer Restenose nach der Operation von perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, und diabetischer und nicht-diabetischer Nephropathie.

5. Chymase-Inhibitor, der als einen aktiven Bestandteil das Imidazolidinderivat wie in Anspruch 2 definiert umfasst.

6. Medizinische Zusammensetzung, umfassend das in Anspruch 2 definierte Imidazolidinderivat und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.

7. Imidazolidinderivat wie in Anspruch 2 definiert zur Verwendung als Medikament.

8. Verwendung des Imidazolidinderivats Wie in Anspruch 2 definiert zur Zubereitung eines Medikaments, das geeignet ist zur Behandlung einer Erkrankung des Herz- oder Kreislaufsystems, die hervorgerufen wird durch die anomale Beschleunigung der Erzeugung von Angiotensin (II).