KR20010074838A - 안 순환 장해의 예방 또는 치료제 - Google Patents

안 순환 장해의 예방 또는 치료제 Download PDF

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KR20010074838A
KR20010074838A KR1020017002186A KR20017002186A KR20010074838A KR 20010074838 A KR20010074838 A KR 20010074838A KR 1020017002186 A KR1020017002186 A KR 1020017002186A KR 20017002186 A KR20017002186 A KR 20017002186A KR 20010074838 A KR20010074838 A KR 20010074838A
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이노우에준
와끼미쯔노리
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요시다 쇼지
센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

녹내장을 포함하여 안 순환 장해로 인한 질환의 치료를 위해, 다양한 약물, 예를 들면, 경구투여용 스테로이드제, 교감 β-차단제를 포함하는 점안제가 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 약물은 불충분한 효과 또는 약물 기능 관련 부작용의 발생과 같은 일부 문제를 겪었다. 부작용을 거의 일으키지 않으며, 상기 질환의 적당한 예방 또는 치료를 가능하게 하는 키마제 저해제를 함유하는 것을 특징으로 하는 안 순환 장해로 인한 질환에 대한 예방 또는 치료제.

Description

안 순환 장해의 예방 또는 치료제{PREVENTIVES OR REMEDIES FOR EYE CIRCULATORY FAILURE}
안지오텐신 Ⅱ는 현저한 혈압의 상승, 혈관의 수축, 및 부신으로부터 알도스테론, 나트륨-보유 호르몬의 방출을 유도한다고 공지되어 있다.
또한, 안지오텐신 Ⅱ는 고혈압에 관련된 다른 질환 [예를 들면, 심비대(세동), 심근경색, 혈관비후 (혈관평활근세포의 이동 또는 증식 또는 세포외기질 과형성 (hyperplasia), 당뇨 또는 비당뇨성 신장병 (부분적인 사구체 고혈압의 원인), 및 동맥경화증 환자의 혈관성형술 및 혈전용해 치료후의 혈관재협착 등] 의 원인 물질 또는 위험 인자 등의 가능성이 고려된다. 안지오텐신 Ⅱ가 안지오텐신-변환 효소(ACE)에 의해 안지오텐신 Ⅰ로부터 생성되기 때문에, ACE 가 관련된 것으로 공지된 경로는 많은 의학적으로 유용한 고혈압 치료 약물의 대상이었다.
그러나, 최근 상기 ACE 경로외에, 세린 프로테아제의 아과(subfamily)를 구성하는 인간 심장 키마제, 비만세포 키마제, 피부 키마제 등을 포함하는 키마제는안지오텐신 Ⅰ을 절단하여 안지오텐신 Ⅱ를 제공한다[J. Hypertension, 2, 277 (1984)].
인간 키마제는 안지오텐신 Ⅱ의 생성에 관한 ACE와 독립적으로 그의 경로를 제공하며, 그러므로, 일정 유형의 고혈압 및 울혈성심부전의 원인일 수 있다. 더욱이, 안지오텐신 Ⅱ의 생성 이외에도, 키마제는 콜라게나제를 활성화시켜 평활근 세포 및 내피세포의 이동을 촉진하고, IL-1β와 같은 사이토카인을 자극하며, 그러므로 장관 및 혈관 장해에 수반되는 변성 질환에서 병인학적 요인으로 예측된다. 혈압을 강하하는 데에 부가하여 장관 또는 혈관에 대한 상기와 같은 손상을 치료 또는 예방하는 것은 심장혈관계 질환에 대한 유용한 치료법을 구성하여야 하고, 인간 키마제의 효소작용을 저해할 수 있는 물질을 투여하는 것은 상기 질환의 경감 또는 예방에 유용한 수단을 얻는 것으로 여겨진다.
상기 개념에 따라, 여러 키마제-억제 물질이 WO 93-25574, USP5306824 및 US96-4248에 기재되어 있다. 그러나, 안 순환에 대한 키마제 억제제의 영향에 대한 보고가 전혀 있지 않다.
안 순환 장해로 인한 질환의 발병은 일반적으로 여러 요인 또는 복잡한 조합에 의해 일어난다고 여겨지고 있지만, 완전히 아직 밝혀지지 않은 상태이다.
안 순환 장해에 의해 일어나는 질환은 예컨데 망맥락막질환 (예컨데, 망막혈관폐색증, 망막정맥주위염, 일스 병(Eales' disease), 허혈성안증후군, 망막세동맥류 등의 망막혈관이상, 고혈압 또는 신질환, 또는 혈액질환 관련 망막증, 당뇨성망막증, 망막색소상피증, 망막이영양증, 황반이영양증, 망맥락막위축, 망맥락막증,황반변성, 황반부종, 망막색소상피박리, 망막박리, 퇴행성망막분리증, 망막아세포종, 망막색소상피종, 시신경유두모세혈관종 등의 종양, 허혈성시신경증 등의 시신경증, 울혈유두, 유두부종 등의 유두종, 또는 녹내장(예컨데, 개방각녹내장, 저안압녹내장, 폐쇄각녹내장 등) 등이 있다. 현재, 안 순환 장해로 인한 질환의 약물요법으로는 비타민 E 제제, 니코틴산 토코페롤, 펜톡시필린 등과 같은 말초순환개선제, 다양한 스테로이드제, 항프로스타글란딘제, 소염효소제 등의 경구투여가 있으나, 이러한 약물은 충분히 효과적이지 않거나, 또는 고혈압 및 위장장해 등의 부작용을 갖는 것으로 공지되어 있다. 또한, 녹내장의 치료법으로서는 필로카르핀으로 표시되는 콜린성 촉진제, 에피네프린, 디피베프린 등의 교감신경성 약물(아드레날린성 촉진제), 티몰올, 핀돌올, 카르테올올 등의 β-아트레날린성 길항제(β-차단제)의 투여가 있으나, 이러한 각 약물의 특징적인 부작용이 심각하게 고려된다.
본 발명은 상기 단점이 해결될 수 있는 안 순환 장해로 인한 질환의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다. 본 발명은 또한 안 순환 장해로부터 발생하는 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "안 순환"은 안내 혈액 순환 및 체액 순환을 의미한다.
본 발명은 안내 혈액 순환 및 체액 순환과 같은 안 순환의 장해에 의해 발생되는 여러 질환에 대한 예방 또는 치료제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 키마제 저해제에 대한 신규 용도를 제공한다.
도 1 은 토끼의 시신경유두 혈류에 있어서의 변화를 나타낸다.
본 발명을 실시하는 최량의 형태
하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 더욱 상세하게 기재하려고 의도하는 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명의 발명자들은, 안 순환 장해에 효과적인 경감을 제공하고 사용하기 안전한, 안 순환의 장해로 인한 질환에 대한 예방 또는 치료제를 개발하기 위해 집중적인 연구를 한 결과, 키마제 저해제가 안 순환 장해를 개선시키고, 상기와 같은안 순환 장해로 인한 질환에 예방 또는 치료 효과를 제공하는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 따라서 본 발명을 완성하였다. 본 발명은 그러므로 하기에 관한 것이다:
(1) 유효 성분으로서 키마제 저해제를 함유하는, 안 순환 장해로 인한 질환에 대한 예방 또는 치료제,
(2) 키마제 저해제가 인간 키마제인 상기 (1) 기재의 예방 또는 치료제,
(3) 안 국소 투여의 제형인 상기 (1) 기재의 예방 또는 치료제, 및
(4) 안 순환 장해로 인한 질환이 망맥락막 질환 및 녹내장으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 상기 (1) 또는 (2) 기재의 예방 또는 치료제.
본 발명에 사용될 수 있는 키마제 저해제가 세린 프로테아제의 아과에 속하는 키마제의 효소 활성을 저해하는 모든 물질을 포함하고, 인간 심장 키마제, 인긴 비만세포 키마제 또는 인간 피부 키마제와 같은 인간 키마제의 저해제가 특히 바람직하다.
키마제-저해 활성을 갖는 물질로서, 키모스타틴 및 하기 물질이 이미 공지되어 있다.
그러므로, USP 5314815 는 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 포스페이트 또는 포스포네이트와 세린 히드롤라제의 부가물을 개시한다:
(식 중, R은 알킬 또는 알콕시기를 나타내고, A는 페닐 또는 나프틸기를 나타내고, R'는 페닐기 또는 알킬기를 나타내고, R''는 수소 또는 메틸기를 나타내고, Z는 O, N, S 또는 OH-NH2와 같은 전기음성기를 나타낸다). 화학식 Ⅰ의 구체적인 화합물로서, 4-니트로페닐 페낙실 메틸포스페이트, 4-니트로페닐 4-니트로페낙실 메틸포스페이트, 4-니트로페닐 4-메틸페낙실 메틸포스페이트, 4-니트로페닐 4-메톡시페낙실 메틸포스페이트 및 4-니트로페닐 4-클로로페낙실 메틸포스페이트를 언급할 수 있다.
USP 5306824 는 화학식 Ⅱ의 화합물을 개시한다:
(식 중, Z는 H, 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 불소화 알킬, R1으로 치환된 C1-6의 알킬, R1으로 치환된 C1-6의 불소화 알킬, R1으로 치환된 C1-6의 알콕시, C1-6의 알콕시, C1-6의 불소화 알콕시, C1-6의 R1으로 치환된 불소화 알콕시, 페닐기를 갖는 C1-6의 알킬, 페닐기를 갖는 C1-6의 알콕시, R2로 치환된 페닐기를 갖는 C1-6의 알킬, 두개의 R2로 치환된 페닐기를 갖는 C1-6의 알킬, R2기로 치환된 페닐기를 갖는 C1-6의 알콕시, 및 두개의 R2기로 치환된 페닐기를 갖는 C1-6의 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2는 할로겐, COOH, OH, CN, N02, NH2, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, C1-6의 알킬아민, C1-6의 디알킬아민, C1-6의 알킬-O-CO-, C1-6의 알킬-O-CO-NH-, 또는 C1-6의 알킬-S-를 나타내고;
R1은 할로겐, COOH, OH, CN, N02, NH2, C1-6의 알콕시, C1-6의 알킬아민, C1-6의 디알킬아민, C1-6의 알킬-O-CO-, C1-6의 알킬-O-CO-NH-, C1-6의 알킬-S- 또는 토실아미노를 나타내고; 스페이서는 3 내지 24 Å 길이의 유기구조이며, -CH2-CH2-, -CO-NH- , -NH-CO- , -CH2-CO- , -CH2-NH- , -NH-CH2- 및 -C6H4- 로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 연결기를 포함하고; T 는 -NH- , -O-, 또는 -S-를 나타내며; Y 는 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메틸, OH 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다).
구체예로서, 7-비오티닐아미노-4-클로로-3-(2-페닐에톡시)이소쿠마린 및 7-(6-비오티닐아미노카프로일)아미노-4-클로로-3-(2-페닐에톡시)이소쿠마린을 언급할 수 있다.
WO 93/25574 는 화학식 Ⅲ의 화합물을 개시한다:
[식 중, n은 1 또는 2이고; R1은 페닐, 나프틸, (C3-7)시클로알킬, 불포화복소환기 또는 벤젠고리축합 불포화복소환기이고, 상기 불포화복소환기는 피롤릴, 피롤리닐, 푸릴, 디히드로푸릴, 티에닐, 디히드로티에닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테으라졸릴, 1,3,5-옥시디아졸릴, 1,2,4-옥시디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라닐, 파라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,5-티아디아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐 및 1,2,6-옥시티아지닐 중에서 선택되고; 여기서 상기 벤젠고리축합 불포화복소환기는 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 및 벤즈옥사지닐 중에서 선택되고; 여기서 상기 페닐, 나프틸, 불포화복소환기 및 벤젠축합 불포화복소환기는 각각 임의로 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고, 이 치환기는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로, (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, (C1-5)알킬티오, (C1-5)알킬아미노, (C1-5)알킬술포닐, (C1-5)디알킬아미노, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COO(C1-5)알킬, -CONH2, -CONH(C1-5)알킬, -CON=디(C1-5)알킬 및 포르밀 중에서 선택되고; 여기서 상기 (C3-7)시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있고, 이 치환기는 브로모, 클로로, 플루오로, (C1-5)알킬, (C1-5)알킬티오, (C1-5)알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 옥소(O =) 중에서 독립적으로 선택되고;
R3은 (C1-5)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-5)알킬, (C1-5)알콕시(C1-2)알킬, (C1-5)알킬티오(C1-2)알킬, 페닐, 불포화복소환, 페닐(C1-2)알킬, 또는 불포화복소환(C1-2)알킬을 나타내고; 여기서, 상기 불포화복소환은 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고; 상기 불포화 복소환(C1-2)알킬은 부분적으로 R1에 대해 상기 정의된 바와 같은 불포화복소환으로 구성되고, 불포화 복소환 구성물인 고리탄소원자의 임의의 하나가 (C1-2)알킬로 치환되고; 여기서 상기 (C1-5)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-5)알킬 및 (C3-6)시클로알킬은 하나 이상의 염소원자로 각각 임의치환될 수 있고; 여기서 상기 페닐, 불포화복소환, 페닐(C1-2)알킬 및 불포화복소환(C1-2)알킬기는 각각 1 내지 3 개의 치환기를 갖고, 이 치환기는 R1의 정의에서 페닐상의 치환기로서 언급된 관능기 중에서 독립적으로 선택될 수 있고;
R4는 하기 항목 (a) 내지 (d)에 목록되어 있는 관능기로부터 선택된다:
a) 피페라지노, 피페리디노, 피롤리디노, 3-아자비시클로[3.1.0]-3-헥실 및 아제티디노, 여기서 탄소원자 또는 상기 피페라지노의 원자는 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시(C1-3)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, (C1-5)알킬티오(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, (C1-5)알킬아미노(C1-3)알킬 및 (C1-5)디알킬아미노(C1-3)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 임의로 가질 수 있고; 여기서 상기 피페라지노의 4-질소원자는 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시(C2-4)알킬, 히드록시(C2-4)알킬, 아미노(C2-4)알킬, (C1-5)알킬아미노(C2-4)알킬, (C1-5)디알킬아미노(C2-4)알킬 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 임의치환될 수 있고; 여기서 상기 피페라디노, 피롤리디노, 3-아자비시클로[3.1.0]-3-헥실 및 아제티디노의 탄소원자 중 어느것도 1 또는 2개의 치환기를 임의로 가질 수 있고, 이 치환기는 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시, (C1-5)알킬, 아미노(C1-3)알킬, (C1-5)알킬아미노(C1-3)알킬, (C1-5)디알킬아미노(C1-3)알킬, (C1-5)알콕시(C1-3)알킬, (C1-5)알콕시, (C1-5)알콕시(C1-3)알콕시, 아미노, (C1-5)알킬아미노, (C1-5)디알킬아미노, (C1-5)알킬티오, 옥소(O =), 불포화 복소환, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 4-옥소피페리디노, 4-히드록시피페리디노 및 피페라지노 중에서 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 상기 피페라진의 4 위치에서의 질소는 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시(C2-4)알킬, 히드록시(C2-4)알킬, 아미노(C2-4)알킬, (C1-5)알킬아미노(C2-4)알킬, (C1-5)디알킬아미노(C2-4)알킬, (C1-5)디알킬아미노(C2-4)알킬 또는 2,2,2-트리플루오로에틸로 임의치환될 수 있고; 여기서, 상기 불포화복소환은 R1에 대해 상기 정의된 바와 같고; 여기서 상기 불포화 복소환은 R1의 정의에서 상기 불포화복소환기상의 치환기에 대해 언급된 관능기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 가질 수 있고;
b) 4-모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노 또는 1,1-디옥소티오모르폴리노; 여기서 탄소원자 또는 상기 4-모르폴리노, 4-티오포르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노 또는 1,1-디옥소티오모르폴리노의 원자는 임의로 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 이 치환기는 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시(C1-3)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, (C1-5)알킬티오(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, (C1-5)알킬아미노(C1-3)알킬 및 (C1-5)디알킬아미노(C1-3)알킬 중에서 독립적으로 선택될 수 있고;
c) (C1-7)알킬 또는 (C3-7)시클로알킬; 여기서 상기 (C3-7)시클로알킬은 할로,히드록시, (C1-5)알콕시, (C1-5)알콕시(C1-3)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, (C1-5)알킬티오(C1-3)알킬, 아미노(C1-5)알킬, (C1-5)알킬아미노(C1-3)알킬, (C1-5)디알킬아미노(C1-3)알킬, (C1-5)알콕시(C1-3)알킬옥시, 아미노, (C1-5)알킬아미노, (C1-5)디알킬아미노, (C1-5)알킬티오, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 4-(C1-5)알킬피페라디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 옥소티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노, 4-옥소피페리디노, 4-히드록시피페리디노 및 불포화 복소환 중에서독립적으로 선택될 수 있는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가질 수 있고; 여기서, 상기 불포화 복소환은 R1에 대해 상기 정의된 바와 같고, 상기 불포화 복소환은 R1의 정의에서 상기 불포화 복소환 상의 치환기로서 언급되는 관능기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가질 수 있고; 여기서 상기 (C1-7)알킬은 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가질 수 있고, 이 치환기는 할로, 히드록시, (C1-5)알콕시, (C1-5)알콕시(C1-3)알킬옥시, 아미노, (C1-5)알킬아미노, (C1-5)디알킬아미노, (C1-5)알킬티오, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 4-(N)-(C1-5)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 옥소티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노, 4-옥소피페리디노, 4-히드록시피페리디노 및 불포화복소환 중에서 독립적으로 선택될 수 있고; 상기 불포화 복소환은 R1에 대해 상기 정의된 바와 같고; 여기서 불포화 복소환은 R1의 정의에서 상기 불포화 복소환상에 치환기에 대해 언급된 관능기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환기를 임의로 가질 수 있고;
d) (R5E)-, 식 중, E는 산소, -NH 또는 -N(C1-5)알킬을 나타내고, 여기서 R5는 (C1-5)알킬, 2,2,2-트리플루오로에틸, R7(C2-4)알킬, R7CO(C2-4)알킬,,
불포화 아미노(C2-4)알킬, 아미노(C2-4)알킬, (C1-5)알킬아미노(C2-4)알킬, (C1-5)디알킬아미노(C2-4)알킬, (C1-5)알콕시(C2-4)알킬 또는 히드록시(C2-4)알킬이고; 여기서 불포화복소환(C2-4)알킬은 R1에 대해 정의된 불포화 복소환으로 구성되고, 불포화복소환의 고리 원자 중에 하나는 (C2-4)알킬기로 치환되고; 여기서 상기 불포화복소환(C2-4)알킬은 R1의 정의에서 불포화복소환기상의 치환기로 언급된 관능기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 가질 수 있고;
R7은 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 4-(N)-(C1-5)알킬피페라지노, 티오모르폴리노, 옥소티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노, 또는 모르폴리노를 나타내고;
A 는 카르보닐 또는 술포닐을 나타내고;
D 는 NH, N(C1-5)알킬, CH2, 산소, CH(OH) 또는 CH-O-(C1-5)알킬을 나타내고;
X 는 프롤린, 2-피페리딘카르복실산 또는 2-아제티딘카르복실산을 나타내고, 여기서 상기 프롤린, 2-피페리딘카르복실산 및 2-아제티딘카르복실산은 1 또는 2 치환기를 갖고, 이 치환기는 브로모, 클로로, 플루오로, (C1-5)알킬, (C1-3)알콕시, 옥소 및 히드록시 중에서 독립적으로 선택될 수 있고;
Y 는 BF2, B(OM)2, -CO-Z 또는 -C(OH)2Z를 나타내고, 상기 M은 수소 또는 (C1-5)알킬을 나타내고, M으로 나타낸 두개의 치환기는 붕소원자 및 이들이 결합된 2 개의 산소원자와 함께, 붕소원자, 2 개의 산소원자 및 2 또는 3 개의 탄소원자를 함유하는 포화복소환을 형성하고, 여기서 탄소원자 또는 상기 복소환 고리의 원자는 1 또는 2개의 (C1-5)알킬기로 임의치환될 수 있고;
Z 는 CF2R11,,, -CO-O-R12, 또는 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티에닐, 2-푸릴, 2-피롤릴, 5-테트라졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤조푸릴, 2-벤조티에닐 및 2-인돌릴 중에서 선택되는 복소환기를 나타내고; 여기서 상기 복소환기는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가질 수 있고, 치환기(들)은 (C1-3)알콕시, 브로모, 클로로, 플루오로, (C1-3)알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -COO(C1-5)알킬, -CONH2-, 포르밀, (C1-5)알킬티오, (C1-5)알킬아미노, -CF3-, (C1-4)알킬-SO2-, 트리플루오로메틸 및 (C1-5)디알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
R11은 수소, 플루오로, (C1-5)알킬, (C1-6)퍼플루오로알킬, 아미노(C1-5)ㅇ라킬, (C1-5)알킬아미노(C1-5)알킬, 디(C1-5)알킬아미노(C1-5)알킬, (C1-5)알콕시(C1-5)알킬 또는 히드록시(C1-5)알킬을 나타내고;
R12는 및 R13은 수소, (C1-5)알킬, (C3-5)알케닐, 및 R7(C2-4)알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되고, R7은 상기 정의된 바와 같고; 단, (a) 치환기 R4의 질소고리에 알파탄소 중 어느 것도 할로겐, 산소 또는 질소 치환기에 직접 연결되지 않아야 하고, (b) X 가 치환프롤린, 2-피페리딘카르복실산 또는 2-아제티딘카르복실산인 경우, 플루오로, 옥소, (C1-3)알콕시 및 히드록시 중 어느것도 상기 프롤린, 2-피페리딘카르복실산 또는 2-아제티딘카르복실산의 질소원자에 인접한 고리 탄소상에 존재하지 않고, (c) 화학식 Ⅲ의 화합물은 n이 1, R1이 페닐, R3가 페닐(C1-2)알킬, R4가 (R5E)-(식 중,E는 산소이고 R5는 (C1-5)알킬임)이고, A 는 카르보닐, D 는 NH, X는 프롤린, 및 Y 는 B(OM)2인 화합물일 수 없다]. 구체예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다:
N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-알라닐-N-[2,3-디옥소-3-메톡시-1-(페닐메틸)프로필]-1-프롤린아미드;
N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-발릴-N-[2,3-디옥소-3-메톡시-1-(페닐메틸)프로필]-L-프롤린아미드;
N-[4-[N-메틸아미노]피페리딘-1-카르보닐]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-2-옥소-l(S)-(페닐메틸)프로필]-L-프롤린아미드 히드로클로라이드;
N-[4-[N-메틸아미노]피페리딘-1-카르보닐]-L-발릴-N-[3,3,3-트리플루오로-2-옥소-l(S)-(페닐메틸)프로필]-L-프롤린아미드 히드로클로라이드;
N-[4-[N-메틸아미노]피페리딘-1-카르보닐]-L-발릴-N-[2,3-디옥소-3-((l-메틸)에톡시)-l(S)-(페닐메틸)프로필]-L-프롤린아미드 히드로클로라이드;
N-[4-[N-메틸아미노]피페리딘-1-카르보닐-L-발릴-N-[2,3-디옥소-3-((l-메틸)에톡시)-1-(S)-(페닐메틸)프로필]-L-프롤린아미드 히드로클로라이드;
N-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[2,3-디옥소-3-((l-메틸)에톡시)-1-(S)-(페닐-메틸)프로필]-L-프롤린아미드; 및
N-[4-[N-메틸아미노]피페리딘-1-카르보닐]-L-페닐알라닐-N-[3,3,3-트리플루오로-2-옥소-l(S)-(페닐-메틸)프로필]-L-프롤린아미드.
WO 96/04248 는 화학식 (IV)의 이미다졸린 유도체를 개시한다:
( A 및 B는 각각 할로겐, (C1-4) 알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4) 알킬렌디옥시, 페녹시, 니트로, 시아노, 페닐, (C2-5) 알카노일아미노, (C1-4) 알킬 또는 알케닐로 임의 에스테르화된 카르복실, (C1-4) 알킬 또는 알케닐로 임의 에스테르화된 카르복시알킬, (C1-4) 알킬 또는 알케닐로 임의 에스테르화된 카르복시알킬옥시, N-알킬피페라지닐카르보닐, N-알킬피페라지닐카르보닐알킬, N-알킬피페라지닐카르보닐알킬옥시 및 모르폴리노카르보닐 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고; X 는 술포닐 또는 카르보닐을 나타내고; Y 는 산소원자 또는 황원자를 나타내며), 구체예로서 하기를 언급할 수 있다:
3-(3-메톡시카르보닐벤젠술포닐)-1-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-(4-클로로벤젠술포닐)-1-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-(3,4-디메틸벤젠술포닐)-1-(3,4-디메틸페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-(4-알릴옥시카르보닐벤젠술포닐)-1-(3,4-디메틸페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온; 및
1-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-나프틸-술포닐)이미다졸리딘-2,4-디온.
JP 코카이 H9-31061 는 화학식 V의 히단토인 유도체를 개시한다:
[식 중, X 는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 알릴기로 임의 에스테르화된 카르복실기를 나타내고, n 은 0 내지 5의 정수를 나타내고, Y 는 화학식 a:
(식 중, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시기를 나타내고, m 은 0, 1 또는 2를 나타냄), 화학식 b
(식 중, R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기를 나타내고, p 는 1 또는 2를 나타냄), 또는 화학식 c
(식 중, R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기를 나타내고, q 는 1 또는 2를 나타내고, z 는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 저급 알킬옥시카르보닐기를 나타냄)의 기를 나타내고], 구체예로서, 다른 것들 중에서 하기를 언급할 수 있다:
(5R)-5-벤질-3-(4-클로로벤젠술포닐)-이미다졸리딘-2,4-디온, 및
(5R)-5-벤질-3-(3,4-디메틸벤젠술포닐)-이미다졸리딘-2,4-디온.
WO 97/11941 은 화학식 Ⅵ의 퀴나졸린 유도체를 개시한다:
(식 중, 고리 A는 벤젠고리, 피리딘 고리, 피롤 고리 또는 피라졸 고리를 나타내고, m은 0, 1 또는 2를 나타내고, X 는 히드록실기, 니트로기, 할로겐 원자, 할로겐으로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 할로겐으로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시기, 또는 탄소수 7 내지 12의 아르알킬옥시기를 나타내거나, 또는 X 는 그의 치환된 벤젠고리와 함께 나프탈렌 고리 또는 퀴놀린 고리를 형성하는 기를 나타내고, R1및 R2는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 수소, 할로겐, 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 니트로기, 시아노기, 피라졸릴기, 테트라졸릴기, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기 또는 알릴기로 임의 에스테화될 수 있는 카르복실기, 또는 할로겐, 포르폴리노기, 페닐피페라지닐기 및 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기 또는 알릴기로 임의 에스테르화될 수 있는 카르복실기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시기를 나타내거나, 또는 고리 A가 벤젠고리인 경우, R1및 R2는 그의 치환된 벤젠고리와 함께 나프탈렌 고리 또는 퀴놀린 고리를 형성하는 기를 나타내고, Z 는 수소, 할로겐원자로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 2 내지 5의 알케닐기, 임의치환될 수 있는 아르알킬기, 임의치환될 수 있는 방향족 복소환-알킬기, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 알릴기로 임의 에스테르화될 수 있는 카르복시메틸기, 1차 또는 2차 고리형 아민으로 아미드화된 카르보닐메틸기, 임의치환될 수 있는 아릴카르보닐메틸기, 또는 임의치환될 수 있는 아르알킬옥시메틸기를 나타낸다). 구체예로서, 다른 것들 중에서, 하기를 언급할 수 있다:
[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세트아닐리드,
[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세트산 4-히드록시아닐리드,
[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세트산 3-피리딘아미드,
[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세트산4-피리딘아미드,
[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세트산 2-피리딘아미드,
3-{[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세틸아미노}-N-에틸피리디늄 요오다이드,
[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세트산 5-인돌아미드,
3-{[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세틸아미노)-(N-t-부톡시카르보닐메틸피리디늄)브로마이드,
3-([7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세틸아미노)-N-카르복시메틸피리디늄브로마이드,
3-[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세틸아미노페녹시-인산,
7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-1-(3-피리딜메틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온, 및
[7-클로로-3-(4-클로로벤젠술포닐)-2,4-(1H, 3H)-퀴나졸린디온-1-일]아세트산 4-클로로아닐리드.
EP 0713876 는 화학식 Ⅶa 또는 Ⅶb의 화합물을 개시한다:
[화학식 Ⅶa 중, X 가 C-CH3를 나타내고, Y는 N을 나타내고, R1은 저급알킬기 또는 하나의 할로겐 원자로 치환된 벤질기를 나타내고, R2는 저급알킬기, 하나의 할로겐 원자로 치환된 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐메틸기를 나타낸다. 화학식 Ⅶb 중에서, X 가 N 을 나타내고, Y 가 CH를 나타내는 경우, X 는 CH를 나타내고, Y 가 CH를 나타내는 경우, 및 X 가 C-CH3를 나타내고, Y 가 N을 나타내는 경우, R1은 저급알킬기, 저급 알콕시카르보닐메틸기, 페닐-저급 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, 그 중 벤젠고리는 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 페닐 및 할로(저급)알킬 중에서 선택되는 1 종으로 치환되고, R2는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐메틸, 페닐(저급)알킬, 또는 벤질기를 나타내고, 그 중 벤젠 고리는 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 페닐 및 할로(저급)알킬 중에서 선택되는 1 종으로 치환된다]. 구체예로서, 하기의 화합물을 언급할 수 있다:
5-(4-클로로벤질술피닐)-8-히드록시이미다조-[1,2-d][1,2,4]트리아진,
8-(4-클로로벤질옥시)-5-(4-클로로벤질-술피닐)이미다조[1,2-d][1,2,4]트리아진,
8-(4-메틸벤질옥시)-5-(4-메틸벤질-술피닐)이미다조[1,2-d][1,2,4]트리아진,
8-(3-클로로벤질옥시)-5-(3-클로로벤질-술피닐)이미다조[1,2-d][1,2,4]트리아진,
1-(4-클로로벤질옥시)-4-(4-클로로벤질-술피닐)-8-메틸이미다조[1,5-d][1,2,4]트리아진,
2-(4-클로로벤질)-4-(4-클로로벤질술피닐)-8-메틸이미다조[1,5-d][1,2,4]트리아진-1(2H)-온,
5-(4-클로로벤질술피닐)-8-에톡시카르보닐-메틸옥시이미다조[1,2-d][1,2,4]트리아진,
4-(4-클로로벤질술피닐)-1-(에톡시카르보닐-메틸옥시)-8-메틸이미다조[1,5-d][1,2,4]트리아진, 및
2-에톡시카르보닐메틸-4-(4-클로로벤질-술피닐)-8-메틸이미다조[1,5-d][1,2,4]트리아진-1(2H)-온.
JP 코카이 S10-87567 는 화학식 Ⅷ의 화합물 및 그의 염을 개시한다:
[식 중, R1및 R2는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 수소, 히드록실기, 또는 치환될 수 있는 저급알킬 또는 저급 알콕시기를 나타내고, X는 치환될 수 있는 환상탄화수소 또는 복소환기를 나타내고, A 는 결합 또는 치환될 수 있는 저급알킬렌기 또는 이미노기를 나타내고, Y 는 카르보닐기, 술포닐기, 또는 치환될 수 있는 저급알킬렌기 또는 이미노기를 나타내고, Z 는 치환될 수 있는 페닐렌기, 2가의 복소환기 또는 이미노기를 나타내고, B 는 결합, 저급 알킬겐기 또는 페닐렌기를 나타내고, R3는 아실기 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기를 나타낸다]. 구체예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다:
1-[4-(3-인돌릴아세트옥시)벤조일]-4-피페리딘-카르복실산,
(S)-2-[4-(3-인돌릴아세트옥시)벤조일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산,
(S)-1-[4-(3-인돌릴아세트옥시)벤조일]-피롤리딘-2-카르복실산, 및
(S)-1-[4-(3-(2-메틸)인돌릴아세트옥시)벤조일]-피롤리딘-2-카르복실산.
WO 96/33974는 하기 화학식 Ⅸ의 복소환 아미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
[식 중, R은 수소, -CHO, -CONH2, -COR1, -COOR1, -CONHOR1, -CONHR1, -CONR1R1', -CONHSO2R1, -COSR1, -COCOR2, -COCOOR2, -CONHCOOR2, -COCONR3R4, -CSXR1, -SO2WR1, -SO2NR1R1'또는 -SO2E (식 중, R1및 R1'는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 복소환 또는 복소환알킬을 나타내고, R2, R3, 및 R4는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내거나, 또는 -NR3R4기는 단위로서 복소환기를 나타내고, X 는 직접 결합, -NH-, -O- 또는 -S-를 나타내고, W 는 직접 결합, -NH-, -NHCO-, -NHCOO- 또는 -NHCONH-를 나타내고, E 는 히드록시 또는 아미노를 나타냄)을 나타내고,
R5, R6및 R7은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R5, R6및 R7중 하나는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 나타내고, 나머지 것들은 각각 수소를 나타내며, M 은 탄소 또는 질소를 나타내고; 단, M 이 질소인 경우, R6는 존재하지 않으며, Y 는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, Z 는 -CF2R8, -CF2CONR9R10, -CF2COOR9, -COOR9또는 -CONR9R10을 나타내고 (R8은 수소, 할로겐, 알킬, 퍼플루오로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 나타내고,
R9및 R10은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 복소환알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 나타내거나, 또는 -NR9및 R10은 결합하여 복소환기를 나타낼 수 있고),
n 은 0 또는 1을 나타낸다. 상기의 기 중에서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 복소환 및 복소환알킬은 각각 치환될 수 있다].
구체예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다:
2-[5-아미노-2-(3,5-디아미노페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미딜]-N-(1-벤질-3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)아세트아미드 및
2-(5-히드록시숙시닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-1-피리미딜)-N-(1-벤질-3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)아세트아미드.
JP 코카이 H9-124691은 하기 화학식 X의 펩티드 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
[식 중, X 는 하기 식의 기를 나타낸다:
또는
(식 중, Z1및 Z2는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 수소, 히드록시, 식 -COR8의 기, 식 -COR8의 기, 또는 식 -SO2R8의 기로 임의치환될 수 있는 알킬을 나타내고,
R6및 R7은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 수소, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 식 -COR8의 기, 또는 -COR8로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 복소환 또는 복소환알킬기를 나타내고; 단, R6및 R7은 동시에 수소를 나타내지 않고, R6또는 R7또는 둘다 -COR8로 치환된 복소환을 나타내고, 상기 복소환의 이종원자는 R6또는 R7이 결합되어 있는 탄소원자에 결합되어 있지 않거나, 또는 R6및 R7은 -COR8로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 6의 메틸렌 사슬을 나타낼 수 있고, 고리 B는 방향족 고리를 나타내고),
R1은 -COR8로 나타낸 기로 치환될 수 있는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 복소환 또는 복소환알킬을 나타내고,
R2및 R3는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 수소, 또는 -COR8로 나타낸 기로 치환될 수 있는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타내거나, 또는 R2및 R3는 -COR8로 나타낸 기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 6의 메틸렌 사슬을 나타내고,
R4는 수소 또는 알킬을 나타내고,
R5는 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는 X가인 경우,
R5는 R6와 결합하여 탄소수 2 내지 4의 메틸렌 사슬을 형성할 수 있고,
R8 은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시 또는아릴알콕시를 나타내고; Y 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
m은 1 내지 3의 정수를 나타내고, A 는 카르보닐 또는 술포닐을 나타낸다].
구체예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다.
N-[4(S)-[N-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-발릴-L-프롤릴]아미노]-2,2-디플루오로-3-옥소-5-페닐발레릴]글리신,
3-[N-[4(S)-[N-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀-L-프롤릴]아미노]-2,2-디플루오로-3-옥소-5-페닐발레릴]아미노]벤조산, 및
3-[N-[4(S)-[N-[N-(페닐술포닐)-L-글루타밀-L-프롤릴]아미노]-2,2-디플루오로-3-옥소-5-페닐발레릴]아미노]벤조산.
JP 코카이 H10-7661은 하기 화학식의 복소환 아미드 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
[식 중, X 는 -COOR1-, -(CH2)mCOOR1- 또는 -CO(CH2)mCOOR1을 나타내고(R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 복소환 또는 복소환알킬을 나타내고, m은 1, 2 또는 3을 나타냄), Z는 -(CH2)rCOOR2또는 화학식 i의 기를 나타낸다:
(식 중, R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 복소환 또는 복소환알킬을 나타내고, R3는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로겐을 나타내고, r은 1, 2 또는 3을 나타내고), R은 수소 또는 알킬, R5, R6및 R7은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R5, R6및 R7중 하나는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 나타내고, 나머지의 것들은 각각 수소를 나타내며, M은 탄소 또는 질소를 나타내고; 단, M이 질소인 경우, R6는 존재하지 않으며, Y는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다. 상기 언급된 기들 중에서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 치환기(들)을 가질 수 있다].
구체예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다:
2-[1,6-디히드로-5-히드록시숙시닐아미노-2-(3-메틸페닐)-6-옥소-1-피리미디닐]-N-[1-벤질-3,3-디플루오로-2-옥소-3-[N-(카르복시메틸)카르바모일]-프로필]아세트아미드 및
2-[1,6-디히드로-5-히드록시숙시닐아미노-2-(3-메틸페닐)-6-옥소-1-피리미디닐]-N-[1-벤질-3,3-디플루오로-2-옥소-3-[N-(카르복시페닐)카르바모일]-프로필]아세트아미드.
JP 코카이 H10-53579는 화학식 XII의 화합물 및 그의 염을 개시한다:
[식 중, R1은 수소 또는 아미노-보호기를 나타내고; R2는 아르(저급)알킬기를 나타내고; R3는 하나 이상의 할로겐 원자, 카르복실기, 또는 보호 카르복실기로 임의치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내고; X 는 하기 화학식의 기를 나타내고:
(식 중, R4및 R5는 각각 하나 이상의 할로겐 원자, 저급 알콕시 또는 페닐로 임의치환될 수 있는 아릴기; 또는 시클로(저급)알킬기를 나타내고; R6는 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고; Z 는 -N= 또는 -CH=를 나타내고); Y 는 저급 알킬렌기를 나타낸다].
구체예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다:
2-[5-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-6-옥소-1-피리미디닐]-N-[2-(4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-페닐)부틸]아세트아미드,
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디히드로-6-옥소-1-피리미디닐]-N-[2-(4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-페닐)부틸]아세트아미드,
2-[5-아미노-2-페닐-1,6-디히드로-6-옥소-1-피리미디닐]-N-[2-(4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-페닐)부틸]아세트아미드,
2-(5-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-2-페닐-1-피리미디닐)-N-[2-(3-메톡시카르보닐-3-옥소-1-페닐)부틸]아세트아미드, 및
2-(3-아미노-2,3-디히드로-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-베조디아제핀-1-일]-N-[2-(4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-페닐)부틸]아세트아미드.
WO 98/09949 는 화학식 XIII의 아세트아미드 유도체를 개시한다:
[식 중, R0는 하기 집합적으로 정의된 A기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 핵상에 가질 수 있는 페닐기를 나타내고(A 기: A 기는 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐-치환 저급 알킬을 나타냄),
R1은 (i) 아릴, (ii) 헤테로아릴, 또는 (iii) 직쇄, 측돼 또는 환상 C1-6의 알킬을 나타내고, 이는 상기 표시된 A기 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 독립적으로 가질 수 있거나; 또는 R1은 상기 (i) 내지 (iii) 기 중에서 하나 이상의 기를 가질 수 있고, 상기 치환기는 집합적으로 정의된 B 기, 즉 ORa, COORa, CONRbRc, NRbRc, NRbCHO, NRbCORa, SO2ORa, SO2Ra, CONRbSO2Ra및 P(O)(ORa)2중에서 선택되며(여기서, Ra내지 Rc는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬을 나타내거나; 또는 Ra내지 Rc는 각각 독립적으로 아릴(C1-7)알킬, 헤테로아릴(C1-7)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 그 중, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 통상 1 내지 3개의 상기 정의된 A 중에서 선택되는 치환기를 핵상에 가질 수 있다. 치환 저급 알킬은 할로겐, 니트로 및 히드록시 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자 또는 기를 가질 수 있고); 또는 R1은 상기 (i) 내지 (iii) 기 상에 하기 집합적으로 정의된 환상기 G 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다(환상기 G: 환상기 G는 임의치환될 수 있는, 1 내지 3개의 원자의 범위내로 산소 또는 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환기를 나타냄),
R2는 (C1-8)알킬, 아릴(C1-7)알킬, 헤테로아릴(C1-7)알킬 또는 아릴을 나타내거나; 또는 R2는 상기 정의된 B 기 또는 B기로 치환된 (C1-8)알킬기를 나타내거나; 또는 상기 정의된 환상기 G로 치환된 (C1-8)알킬기를 나타내고,
R3는 수소를 나타내거나; 또는 R3는 (i) D(CH2)0-3ㆍCO, (ii) DㆍCOㆍEㆍCO 또는 (iii) DㆍSO2ㆍEㆍCO의 아실기를 나타내거나, 또는 R3는 식 D(CH2)0-3ㆍSO2또는 DㆍCOㆍEㆍSO2의 술포닐기를 나타내고(여기서, D는 수소, 직쇄, 측쇄 또는 환상의 C1-6알킬, 아릴, 할로-(저급)알킬, 할로(저급)알콕시, 아미노, 저급 알콕시아미노, 할로(저급)알킬아미노, RaRbN, RaRbNㆍO, RaO, Ra, RaOCO,RbRcNCO, RaSO2NRb, RaS, 또는 상기 정의된 환상기 G 를 나타낸다. E 기는 탄소수 1 내지 6의 2가의 가교기를 나타낸다); 또는 R3는 식 RbRcNㆍCO의 우레아기를 나타내거나; 또는 R3는 식 RbRcNㆍCS의 티오우레아기를 나타내거나; 또는 R3는 Ra이다.
X 및 Y 는 각각 Ra내지 Rc로 나타낸 기 중의 하나로 치환될 수 있는, 질소원자 또는 탄소원자를 독립적으로 나타내고,
Z 는 폴리메틸렌기를 나타내며; 폴리메틸렌기 상의 수소원자는 Ra또는 Rb로 독립적으로 치환될 수 있다].
구체예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다:
2-(5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-피리미딘-1-일)-N-{2,3-디옥소-1-페닐메틸-6-(2-피리딜옥시)}헥실아세트아미드ㆍ2HCl,
2-{6-옥소-2-페닐-5-(4-피리딜메틸옥시-카르보닐아미노)-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-N-{2,3-디옥소-1-페닐메틸-6-(2-피리딜옥시)}헥실아세트아미드,
2-(5-포르밀아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로-피리미딘-1-일)-N-{2,3-디옥소-1-페닐메틸-6-(2-피리딜옥시)}헥실아세트아미드, 및
2-(5-벤질아미노술포닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-N-{2,3-디옥소-1-페닐메틸-6-(2-피리딜옥시)}헥실아세트아미드.
또한, WO 98/18794는 하기 화학식의 복소환 아미드 화합물 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
[식 중, R 은 수소, 알킬, -COH, -CONH2, -COR1, -COOR1, -CONHOR1, --CONHR1, -CONR1R1', -CONHSO2R1, -COSR1, -COCOR2, -COCOOR2, -CONHCOOR2, -COCONR3R4, -CSXR1, -SO2WR1, -SO2NR1R1'또는 -SO2E(여기서, R1및 R1'는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬,복소환 또는 복소환알킬을 나타내고, R2, R3및 R4는 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내고, -NR3R4는 단위로서 복소환기를 나타내고, X는 단일결합, -NH-, -O- 또는 -S-를 나타내고, W 는 단일결합, -NH-, -NHCO-, -NHCOO- 또는 -NHCONH- 를 나타내고, E는 히드록시 또는 아미노를 나타냄), R5, R6및 R7은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 알킬을 독립적으로 나타내거나, 또는 R5, R6및 R7중 하나는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을 나타내고, 나머지 것들은 각각 수소를 나타내며, M은 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; 단, M이 질소원자인 경우, R6는 존재하지 않으며, Y는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, Z는 화학식 i
화학식 ii
또는 화학식 iii 을 나타내고:
(식 중, R8및 R9는 동일 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -NR10R10', -NHSO2R10, -OR10, -COOR10, -CONHSO2R10또는 -CONR10R10'을 나타내고(여기서, R10및 R10'은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는 -NR10R10'은 단위로서 복소환기를 나타냄), A 는 -O-, -S- 또는 -NR12-를 나타내고(R12는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타냄), a, b, c 및 d는 각각 탄소원자를 나타내고, 그들중 하나가 질소원자를 나타내며, 나머지는 탄소원자를 나타내고), n은 0 또는 1이다].
상기 기들 중에서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 복소환 및 복소환알킬이 임의치환될 수 있다.
본 발명에서는, 유효성분으로서 키모스타틴 및 상기 화학식 (Ⅰ) 내지 (XIV)의 화합물 및 그의 염이 사용된다. 상기 염은 약제학적으로 또는 약리학적으로허용가능한 염을 포함하며, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리토금속염; 알루미늄염, 암모늄염 등과 같은 무기염기와의 염; 트리메틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과 같은 유기염기와의 염; 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염; 및 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
본 발명의 예방 또는 치료제는 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제형화되고, 예를 들면, 배합 또는 용해 공정을 포함하는 공지의 약제 기술에 의한 공지의 제형 그대로 가공될 수 있다. 상기 제형 중에서, 인간에 경구 투여에 적당한 형태는 다른 것들 중에서 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 및 용액을 포함한다. 분말, 과립 및 정제와 같은 고체 제형의 제조는 부형제 (예를 들면, 전분, 글루코오스, 프룩토오스, 수크로오스 등), 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 등), 붕해제 (예를 들면, 전분, 결정형 셀룰로오스 등), 결합제 (예를 들면, 전분, 아라비아 검 등) 등과 같은 고체 제형에 적당한 약제 담체를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 제형은 코팅제 (예를 들면, 겔라틴, 수크로오스 등) 로 임의로 코팅되거나, 또는 장막 코팅 물질 (예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셀락 등)로 임의로 코팅되어, 투여된 제형이 장관내에서 선택적으로 용해될 수 있다. 목적 제형이 시럽, 용액 등인 경우, 안정화제(예를 들면, 에데트산나트륨), 현탁화제 (아라비아 검, 카르복시메틸셀룰로오스 등), 교정제 (단순 시럽, 글루코오스 등), 향제 등이 선택적으로 사용될 수 있다. 비경구 제형은 주사제 및 좌제를 포함한다. 주사용 제제는 다른 것들 중에서 용매(예를 들면, 주사용 증류수), 안정화제 (예를 들면, 에테트산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 글리세롤, 만니톨 등), pH 조절제(염화나트륨, 시트르산, 수산화나트륨 등) 및 현탁화제(메틸셀룰로오스 등)을 사용하여 제조될 수 있다.
안 국소 투여를 위한 제형은 수성현탁점안액, 수용액, 겔 및 에멀션과 같은 다양한 수성 점안제를 포함한다. 더욱이, 유성점안액 등과 같은 비수성 점안제, 안 연고 및 지속성 또는 서방성 국소 점안제까지도 제조될 수 있다.
안 국소 제형의 제조를 위해, 용매(생리식염수, 정제수 등), 킬레이트제(에데트산나트륨, 시트르산 등), 산화방지제(예를 들면, 황산 및 그의 염), 유화제(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 현탁제 및/또는 증점제(예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 중합체 등과 같은 고분자량의 화합물), 계면활성제(예를 들면, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일 등과 같은 비이온성 계면활성제), 방부제(염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄 등과 같은 4차암모늄염, 파라벤, 및 클로로부탄올), 완충액(예를 들면, 붕산, 보락스, 아세트산나트륨, 시트르산 완충액, 인산 완충액 등), 등장화제 (예를 들면, 염화나트륨, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨 등), pH 조절제 (예를 들면, 염산 및 수산화나트륨) 등이 판단하에 선택되고, 사용될 수 있다. 안 연고는 바세린, 라놀린 등의 연고기재를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 안 순환 장해를 위한 예방 또는 치료제는 특히 망맥락막질환 및 녹내장의 예방 또는 치료에 유용하다. 망맥락막질환은 망막혈관폐색증, 망막정맥주위염, 일스(Eales') 병, 허혈성안증후군, 망막세동맥류 등과 같은 망막 혈관계 이상, 고혈압, 신질환 또는 혈액질환에 의해 발생하는 망막증, 당뇨성망막증, 망막색소상피증, 망막이영양증, 황반이영양증, 망맥락막위축, 망맥락막증, 황반변성, 황반부종, 망막색소상피박리, 망막박리, 퇴행성망막분리증, 망막아세포종, 망막색소상피종, 시신경유두모세혈관종 등의 종양, 허혈성시신경증 등의 시신경증, 울혈유두, 유두부종 등의 유두종 등에 유용하다. 녹내장은 개방각녹내장, 저안압녹내장 및 폐쇄각녹내장을 포함한다.
본 발명의 예방 또는 치료제의 투여량은 유효성분으로서 사용되는 특이성 키마제 저해제의 종류, 예방 또는 치료되는 질환, 증상, 치료대상, 투여방법 등에 따라 상이하고, 특별히 제한되는 것은 아니다. 화학식 Ⅳ 의 화합물 또는 그의 염의 유효 경구 투여량은 통상 1회당 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 내지 500 mg 일 수 있고, 유효 비경구 투여량은 통상 1회당 1 내지 300 mg, 바람직하게는 1 내지 150 mg 이다. 국소 투여를 위해, 통상 0.001 내지 1.0 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 w/v%의 농도 수준으로 제조된 안용액 또는 현탁액을 1회당 20 내지 50 ㎕로 1일 약 5 내지 6회 점안한다.
본 발명의 예방 또는 치료제는 키마제 저해제에 부가적으로 다른 유효성분을 함유할 수 있다. 상기 병용되는 유효 성분은 이에 제한되는 것을 아니나, 와르파린칼륨, 우로키나제, 아스피린 등과 같은 항응혈약, 카르바조크롬술폰산나트륨 등과 같은 혈관강화-지혈제, 칼리디노제나제, 펜톡시필린, 염산사르포그레레이트, 니코틴산토코페롤 등과 같은 말초순환개선제, 베타메타손, 덱사메타손, 프리도니솔론 등과 같은 부신피질스테로이드제, 세라펩타제, 스테렙토키나제, 스트렙토도르나제 등과 같은 소염효소제, β-차단제, 만니톨, 아세트아졸아미드와 같은 항녹내장제, 항프로스카글란딘제 등을 포함한다.
실시예 1
정제
3-(4-클로로벤젠술포닐)-1-페닐이미다졸리딘-2,4-디온 200 mg
락토스 80 mg
전분 17 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
결정성 셀룰로스 10 mg
정제 1 개 당 상기 제형물을 사용하여, 통상적인 과정에 의해 정제를 제조하였다. 통상적인 장 코팅 물질 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트), 당 코팅 물질 또는 막 코팅 물질 (예를 들어, 에틸셀룰로스) 로 정제를 임의로 코팅할 수 있다.
실시예 2
캡슐
3-(4-클로로벤젠술포닐)-1-페닐이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg
만니톨 75 mg
전분 17 mg
칼슘 스테아레이트 3 mg
캡슐 1 개 당 상기 제형에 따라, 성분들을 균일하게 배합하고, 통상적인 방법으로 과립화하고, 경질 캡슐 셀에 충진하였다. 충진용 과립을 통상적인 장 코팅 물질 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트), 당 코팅 물질 또는 막 코팅 물질 (예를 들어, 에틸셀룰로스) 로 임의로 코팅할 수 있다.
실시예 3
주사용 비경구 현탁액
3-(4-클로로벤젠술포닐)-1-페닐이미다졸리딘-2,4-디온 5 mg
카르복시메틸셀룰로스 나트륨 500 mg
주사용 증류수 총 100 ml
상기 성분들을 통상적인 방법으로 무균적으로 혼합하여 주사가능한 현탁액을 제조하였다.
실시예 4
안(眼) 제제 (점안제)
3-(4-클로로벤젠술포닐)-1-페닐이미다졸리딘-2,4-디온 1.0 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
폴르소르베이트 80 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
수산화나트륨 적량
멸균 정제수 총 100 ml
상기 성분들을 통상적인 방법으로 배합하여 현탁 점안제를 수득하였다.
시험예 1
토끼의 시신경유두 혈류량에 대한 작용
시험방법
6 마리의 유색 수컷 토끼 (체중: 약 2 kg) 를 사용하였다. 이에 따라, 토끼의 눈에 0.5 %의 페닐에프린-0.5 트로피카미드 (Mydrin P, Santen Pharmaceutical Co.) 를 점안하여 산동(散瞳)시킨 후, 시신경유두의 표층 혈관을 피하여 선택된 곳에서, 혈류량을 레이저 반점 말초 순환 분석기를 사용하여 측정하였다. 혈류량의 초기값을 측정한 후, 실시예 4 의 점안제를 한쪽 눈에 점안하고, 부형제를 다른 한쪽 눈에 각각 50 ㎕ 점안하였다. 점안 후 3 시간 까지 30 분의간격으로 혈류량을 연속으로 측정하였다.
결과가 도 1 에 있다. 도 1 에서, 세로축은 레이저 반점 기술에 의해 측정되는 혈류의 상대값(square blur rate)의 초기값을 100 % 로 하였을 때의 값을 나타내고, 가로축은 점안제 또는 부형제 점안 후 시간을 나타낸다.
또한,
는 실시예 4 의 점안제를 점안한 눈에 대하여 평균값 ±표준 편차를 나타내고,
는 부형제를 점안한 눈에 대하여 평균값 ±표준 편차를 나타내고,
* 는 짝 t-검정법에 의한 부형제 대조군의 눈으로부터 p < 0.05 에서의 유의차를 나타내고,
** 는 짝 t-검정법에 의한 부형제 대조군의 눈으로부터 p < 0.01 에서의 유의차를 나타낸다.
실시예 4 의 점안제로 처리된 눈에서, 대조군 눈과 비교하여 증가된 혈류량이 시신경유두에서 확인되었고, 처리 후 30, 60 및 90 분후에서 효과가 유의적이었다.
상기 결과는 본 발명의 활성 성분으로서 키마제 저해제가 안 순환 장해를 개선한다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 안 순환 장해에 대한 예방 또는 치료제를 망막혈관폐색증, 망막정맥주위염, 일스 병(Eales' disease), 허혈성안증후군 및 망막세동맥류 등의망막혈관이상, 고혈압 또는 신질환, 또는 혈액질환 관련 망막증, 당뇨성망막증, 망막색소상피증, 망막이영양증, 황반이영양증, 망맥락막위축, 망맹락막증, 황반변성, 황반부종, 망막색소상피박리, 망막박리, 퇴행성망막분리증, 망막아세포종, 망막색소상피종, 시신경유두모세관혈관종 등의 여러 종양, 허혈성시신경증 등의 시신경증, 유두부종, 울혈유두 등의 유두종, 개방각녹내장, 저안압녹내장 및 폐쇄각녹내장 등의 녹내장, 및 시각 범위 손실과 연관된 고안압증의 치료 또는 예방에 적용한다.

Claims (4)

  1. 유효성분으로서 키마제 저해제를 함유하는, 안 순환 장해로 인한 질환의 예방 또는 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서, 키마제 저해제가 인간 키마제 저해제인 예방 또는 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서, 안 국소 투여의 제형인 예방 또는 치료제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 안 순환 장해로 인한 질환이 망맥락막 질환 및 녹내장으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 예방 또는 치료제.
KR1020017002186A 1998-08-20 1999-08-12 안 순환 장해의 예방 또는 치료제 KR20010074838A (ko)

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