WO2000010605A2

WO2000010605A2 - Prophylaxie ou remedes pour la perturbation circulatoire de l'oeil

Info

Publication number: WO2000010605A2
Application number: PCT/JP1999/004395
Authority: WO
Inventors: Jun Inoue; Mitsunori Waki
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-08-20
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2000-03-02
Also published as: KR20010074838A; EP1112749A4; CA2341195A1; WO2000010605A3; EP1112749A2

Description

明細書眼循環障害の予防または治療剤技術分野

本発明は、眼内の血液循環や房水循環のような眼循環の障害に起因する疾患の予防または治療剤に関する。また、本発明はキマ一ゼ阻害剤の新規な用途を提供するものである。背景技術

ァンジォテンシン Πが血圧の顕著な上昇を誘導すること、血管を収縮させること及び副腎からナトリウム保持ホルモンであるアルドステロンを遊離することは知られている。

このアンジォテンシン Πは、さらに高血圧に関連した他の疾患〔例えば、心肥大

(心拡張）、心筋梗塞、血管肥厚（血管平滑筋細胞の遊走若しくは増殖又は細胞外基質の増生）、糖尿病性又は非糖尿病性腎臓病（部分的には糸球体高血圧に起因）、及び動脈性ァテローム患者の血管形成術又は血栓溶解治療後の血管再狭窄等〕の原因物質または危険因子となる可能性があると考えられている。アンジォテンシン Πはアンジォテンシン Iからアンジォテンシン変換酵素（A C E ) によって生成されることから、既に A C Eが関与する経路（A C E経路）は治療上有用な多数の高血圧治療薬の標的となっている。

ところが近年、この A C E経路以外に、セリンプロテア一ゼの亜科であるヒトの心臓キマーゼ、肥満細胞キマーゼ及び皮膚キマーゼ等のキマーゼがアンジォテンシン I をアンジォテンシン Πに開裂することが明らかにされた（J. Hypertension 2巻、 277 頁（1984年） ) o

ヒト *キマーゼは、アンジォテンシン Π産生に関して A C Eとは独立した経路を提供するため、ある種の高血圧及び鬱血性心不全の原因となる可能性が考えられ、さらにアンジォテンシン Πを産生する以外に、コラゲナーゼを活性化して平滑筋細胞や内皮細胞等の細胞遊走を促進する作用又は I L一 1 3等のサイトカインを活性化する作用があるため、臓器及び血管障害を伴う変性疾患の要因となる可能性も考えられている。血圧を下げることに加えて、臓器又は血管に対する上記障害を治療又は予防することは高血圧等の循環器系疾患の有用な治療であり、ヒ卜 ·キマーゼの酵素作用を阻害できる物質を投与することはこれらの疾患を軽減又は予防する有用な手段となり得ることが考えられている。

この概念から、例えば謂 - 25574、 USP 5306824 や W096- 4248などによりいくつかのキマ一ゼ阻害作用物質が報告されている。しかし、これまでキマーゼ阻害剤の眼循環に及ぼす影響についての報告は全くされていない。

眼循環障害による疾患は種々の要因により、また種々の要因が複雑に組合わさって発症すると考えられているが、その実態は充分には究明されてはいない。

眼循環障害による疾患としては、例えば網脈絡膜疾患（例えば網膜血管閉塞症、網膜静脈周囲炎、ィ一ルス（E a 1 e s ) 病、虚血性眼症候群および網膜細動脈瘤等の網膜血管異常、高血圧および腎疾患、並びに血液疾患による網膜症、糖尿病網膜症、網膜色素上皮症、網膜ジストロフィ、黄斑ジストロフィ、網脈絡膜萎縮、網脈絡膜症、黄斑変性、黄斑浮腫、網膜色素上皮剥離、網膜剥離、変性網膜分離症、網膜芽細胞種、網膜色素上皮腫瘍、視神経乳頭毛細血管腫等の腫瘍、虚血性視神経症等の視神経症、うつ血乳頭、乳頭浮腫等の乳頭腫脹等）および緑内障（例えば開放隅角緑内障、低眼圧緑内障、閉塞隅角緑内障等）等が挙げられる。現在、眼循環障害による疾患の薬物療法としては、ビタミン E製剤であるニコチン酸トコフヱロール、ペントキシフィリン等の微小循環改善剤や種々のステロイド剤、抗プロスタグランジン剤、消炎酵素製剤等の経口投与が行われているが、その効果が十分でなかったり、血圧降下や胃腸障害等の副作用が問題となっている。また、緑内障の治療法としては、ピロカルピンを代表とするコリン作動薬、ェピネフリン、ジピべフリン等の交感神経作動薬、チモロール、ピンドロール、カルテオロール等の交感神経 /3遮断薬等の点眼等があるが、これら薬物のそれぞれの作用に応じた種々の副作用が問題となっている。

本発明は上記の問題を解決した眼循環障害に起因する疾患の予防または治療剤を提供することを目的とする。また、本発明は眼循環障害による疾患の予防または治療方法を提供することを目的とする。本明細書において、眼循環とは、眼内の血液循環および房水循環をいう。発明の開示

本発明者らは、眼循環障害の改善に優れた安全性の高い、眼循環障害に起因する疾患の予防または治療剤を開発すべく、鋭意研究を重ねた結果、キマーゼ阻害剤が眼循環障害を改善し、眼循環障害に起因する疾患の予防または治療効果を発揮することを見出し本発明を完成した。すなわち、本発明は

( 1 ) キマーゼ阻害剤を有効成分として含有してなる眼循環障害に起因する疾患の予防または治療剤、

( 2 ) キマーゼ阻害剤が、ヒト ·キマ一ゼ阻害剤である前記（1 ) 記載の予防または治療剤、

( 3 ) 眼局所投与の剤型である前記（1 ) 記載の予防または治療剤、および

( 4 ) 眼循環障害に起因する疾患が網脈絡膜疾患および緑内障から選択される疾患である前記（1 ) または（2 ) に記載の予防または治療剤、

である。本発明で使用することができるキマーゼ阻害剤には、セリンプロテア一ゼに属するキマーゼの酵素活性を阻害するすべての物質が含まれ、特にヒト心臓キマーゼ、ヒト肥満細胞キマ一ゼ又はヒト皮膚キマーゼのヒト ·キマーゼの作用を阻害する物質が好ましく用いられる。

キマ一ゼ阻害作用を有する物質としては例えばキモスタチン及び次のものが知られている。

すなわち、 USP 5314815には、セリンヒドラ一ゼと式（I )

(式中、 Rはアルキル又はアルコキシ基、 Aはフヱニル又はナフチル基、 R' はフエニル又はアルキル基、 R〃は水素又はメチル基、 Zは 0， N, S, OH— NH₂のような電気的陰性基）で示されるホスフエ一ト又はホスフェートとの付加体が記載されており、その式（I) で示される化合物の具体例として、

4一二トロフヱニルフエナシルメチルホスフヱ一ト、 4一二トロフヱニルー 4一二トロフヱナシルメチルホスフヱ一ト、 4一二トロフヱニル一 4—メチルフヱナシルメチルホスフヱ一ト、 4—ニトロフエ二ルー 4—メトキシフエナシルメチルホスフエ一トおよび 4一二トロフヱニルー 4—クロ口フエナシルメチルホスフヱー卜が示されている。

USP 5306824 には、式（Π)

(式中、 Zは、 H，ハロゲン， d— ₆アルキル、 C卜 ₆フッ化アルキル， R¹で置換された Ci-₆アルキル， R¹で置換された Ci-₆フッ化アルキル， d— ₆アルコキシ，

Ci フッ化アルコキシ， R¹で置換された d アルコキン， R¹で置換されたフッ化アルコキシ，フヱニル基を有する Cい ₆アルキル，フヱニル基をもつ ₆アルコキシ， R ²で置換されたフヱ二ル基を有する Cい ₆ァルキル， 2個の R ²で置換されたフヱニル基を有する C卜 ₆アルキル， R ²で置換されたフヱニル基を有する Cい ₆アルコキシおよび 2個の R ²で置換されたフヱニル基を有するアルコキシ基からなる群から選ばれたもので、 R²はハロゲン， COOH, OH, CN, NO ₂₍ NH₂, C卜 ₆アルキル， d— ₆アルコキン， C!— ₆アルキルァミン， Cい ₆ジアルキルァミン， Ci— ₆アルキル一 0— C〇一， Cい ₆アルキル一0— C0— NH—または C!— ₆アルキル一 S―、 R¹は、ハロゲン， COOH, OH, CN， N〇₂， NH₂, 〇卜₆アルコキン，

Ci— ₆アルキルァミン， C卜ジアルキルァミン， C!— ₆アルキル一 0—C0—， Cl アルキル一 0— C〇一 NH—， Cい ₆アルキル一 S—又はトシルァミノであり、スぺ —サ一は、 3— 24オングストロームの長さの有機構造で、 — CH₂_CH₂— , 一 CO - NH—，一 NH - CO -，一 CH₂ - CO -，一 CH₂ - NH -， -NH-C H₂—および一 C₆H₄—からなる群の少なくとも 1つの結合を含み、 Tは一 NH—， —0—又は一 S—であり、 Yは H, ハロゲン，トリフルォロメチル，メチル， 0H及びメトキシからなる群から選ばれたもの。）で示される化合物、およびその具体例として、

7—ピオチニルアミノー 4一クロロー 3— (2—フヱニルエトキシ）イソクマリンおよび

7— (6—ビォチニルァミノ力プロィル）ァミノ一 4—クロロー 3_ (2—フエ二ルエトキン）イソクマリンが開示されている。

W093/25574 には、式 (Π) の化合物

〔式中、 nは 1又は 2 ； R¹は、フエニル，ナフチル，（C₃— ₇) シクロアルキル、不飽和複素環、又はベンゼン環と縮合した不飽和複素環；ここで前記不飽和複素環はピ口リル、ピロリニル、フリル、ジヒドロフリル、チェニル、ジヒドロチェニル、ォキサゾリル、ォキサゾリジニル、イソォキサゾリル、イソォキサゾリニル、イミダゾリル、ィミダゾリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリァゾリル、テトラゾリル、 1， 3， 5—ォキサジァゾリル、 1， 2, 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 5—チアジアゾリル、 1, 2， 4一チアジアゾリル、ピリジル、ビラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、 1 , 2， 4—トリァジニル、 1， 2， 3—トリアジニル、 1 , 3 , 5 _トリァジニル、 1 , 2, 5—チアジアジ二ル、 1, 2， 5—ォキサチアジニルおよび 1， 2, 6—ォキサチアジニルから選択される；ここで前記ベンゼン環と縮合した不飽和複素環は、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、イソインドリル、ィンドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル及びべンゾォキサジニルから選択される；ここで前記のフエニル、ナフチル、不飽和複素環及びベンゼン環と縮合した不飽和複素環は、 1から 3個の置換基と随意置換されてよく、前記置換基はブロモ、クロ口、フルォロ、

(d-₅) アルキル、（d— ₅) アルコキシ、（d— ₅) アルキルチオ、（Cい ₅) アルキルァミノ、（ — ₅) アルキルスルホニル、（d-₅) ジアルキルァミノ、ヒドロキシ、ァミノ、ニトロ、シァノ、トリフルォロメチル、

0 0 0 0

-COCd-s)アルキル、 - CNH₂、 NH(C_{t 5})アルキル、 - CN-ジ（C卜 ₅)アルキル、及びホルミルから独立して選択され；及びここで前記（C_{3 7}) シクロアルキルは、 1から 3個の置換基と随意置換されてもよく、前記置換基はプロモ、クロ口、フルォ口、（C卜 ₅) アルキル、（d— ₅) アルキルチオ、（C卜 ₅)アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルォロメチル及びォキソ（0=)から独立して選択され；

R³は（d-5) アルキル，（C_{3 6}) シクロアルキル、（C_{3 6}) シクロアルキル

(d-₅) アルキル、（d— ₅) アルコキシ（d— ₂) アルキル、（d-5) アルキルチォ（Ci— ₂) アルキル、フヱニル、不飽和複素環、フヱニル（Cい ₂) アルキル又は不飽和複素環（d-₂) アルキル；ここで前記不飽和複素環は R¹について定義された通りである；ここで前記不飽和複素環（d-₂) アルキルは、一部分 R¹について定義された不飽和複素環であり；ここで一部分定義された前記不飽和複素環の炭素原子の内の何れか 1つは（d— ₂) アルキルと置換され；ここで（d— ₅) アルキル、（C₃-₆) シクロアルキル（d ₅) アルキル及び（C_{3 6}) シクロアルキルは 1つ以上のフッ素原子と随意置換してよく；ここで前記のフエニル、不飽和複素環、フエニル（d-2) アルキル及び不飽和複素環（d-2) アルキルの各々の環は 1から 3個の置換基と随意置換されてよく、前記置換基は、前記フエニルについての置換基として R¹の定義で説明された官能性から独立して選択される；

R ⁴は下記の群（a) — (d) に列挙された官能性から選択される； a) ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、 3—ァザビシクロ [3.1.0] -3- へキシル及びァゼチジノ、ここで前記ピペラジノの炭素原子の何れかは 1又は 2個の置換基として随意置換されてよく、前記置換基は、（d— ₅) アルキル、（d-₅) ァルコキシ（Ci-3) アルキル、ヒドロキシ（C卜 ₃) アルキル、（C卜 ₅) アルキルチォ（Cい ₃) アルキル、ァミノ（d— ₃) アルキル、（Cい ₅) アルキルアミノ（Ci— ₃) アルキル及び（Cい ₅) ジアルキルアミノ（Cい ₃) アルキルから独立して選択され；ここで前記ピペラジノの位置 4の窒素は、（Cい ₅) アルキル、（Cい ₅) アルコキシ (C_{2 4}) アルキル、ヒドロキシ（C_{2 4}) アルキル、ァミノ（C_{2 4}) アルキル、 (Cい ₅) アルキルアミノ（C₂-₄) アルキル、（Cい ₅) ジアルキルアミノ（C₂— ₄) アルキル及び 2， 2, 2— トリフルォロェチルと随意置換されてよく；ここで前記のピペリジノ、ピロリジノ、 3—ァザビンクロ [3.1.0] —3—へキシル及びァゼチジノの炭素原子はどれも、 1又は 2個の置換基と随意置換されてよく、前記置換基は、クロ口、ブロモ、フルォロ、ヒドロキシ、（d— ₅) アルキル、ァミノ（Cい ₃) アルキル、（C卜 ₅) アルキルアミノ（Cい ₃) アルキル、（Cい ₅) ジアルキルアミノ (Cい ₃) アルキル、（d— ₅) アルコキシ（Cい ₃) アルキル、（d— ₅) アルコキシ、 (Cい ₅) アルコキシ（C卜 ₃) アルコキシ、ァミノ、（Ci— ₅) アルキルァミノ、 (Ci-s) ジアルキルァミノ、（d-5) アルキルチオ、ォキソ（0=) 、不飽和複素環、ァゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、 4—ォキソピペリジノ、 4 ーヒドロキンピぺリジノ及びピペラジノから独立して選択され、ここで前記ピペラジノの位置 4の窒素は、（Cい ₅) アルキル、（d-5) アルコキシ（C_{2 4}) アルキル、ヒドロキシ（C_{2 4}) アルキル、ァミノ（C₂-₄) アルキル、（C卜 ₅) アルキルアミノ（C_2-4) アルキル、（d-5) ジアルキルアミノ（C_{2 4}) アルキル、（d— ₅) ジアルキルアミノ（C₂-₄) アルキル、又は 2， 2, 2— トリフルォロェチルと随意置換してよく；ここで前記不飽和複素環は R¹で定義された通りであり；ここで前記不飽和複素環は、前記不飽和複素環の置換基に関しての R¹の定義において説明された官能性から独立して選択される 1から 3個の置換基と随意置換してよい；

b) 4—モルホリノ、 4ーチオモルホリノ、 1—ォキソチオモルホリノ又は 1， 1 ージォキソチオモルホリノ；ここで前記の 4 モルホリノ、 4—チオモルホリノ、 1 —ォキソチオモルホリノ及び 1， 1ージォキソチオモルホリノの炭素原子の何れかは、 1又は 2個の置換基と随意置換されてよく、前記置換基は、（d—5) アルキル、

(d -₅) アルコキシ（d— ₃) アルキル、ヒドロキシ（Cい ₃) アルキル、（d— ₅) アルキルチオ（Ci— ₃) アルキル、ァミノ（d— ₃) アルキル、（d-5) アルキルァミノ（Ci— ₃) アルキル及び（d— ₅) ジアルキルアミノ（C卜 ₃) アルキルから独立して選択され；

C) (Cl-γ) アルキル又は（C₃— ₇) シクロアルキル；ここで前記（C₃-₇) シク口アルキルは、 1又は 3個の置換基と随意置換されてよく、ここで前記置換基は、ハ口、ヒドロキシ、（Ci— ₅) アルコキシ、（Cい ₅) アルコキシ（d— ₃) アルキル、ヒドロキシ（Cい ₃) アルキル、（d-5) アルキルチオ（C!— ₃) アルキル、ァミノ

(C卜 ₃) アルキル、（d— ₅) アルキルアミノ（C卜 ₃) アルキル、（C!— ₅) ジアルキルアミノ（Cい ₃) アルキル、（Cい ₅) アルコキシ（d— ₃) アルキルォキン、ァミノ、（Cい ₅) アルキルァミノ、（Cい ₅) ジアルキルァミノ、（Cい ₅) アルキルチォ、ァゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、 4— (d -₅) アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ォキソチオモルホリノ、ジォキソチォモルホリノ、 4—ォキソピペリジノ、 4ーヒドロキシピぺリジノ及び不飽和複素環から独立して選択され、ここで前記不飽和複素環は R¹で定義された通りであり；ここで前記不飽和複素環は、前記不飽和複素環の置換基に関しての R¹の定義において説明された官能性から独立して選択される 1から 3個の置換基と随意置換してよい；ここで前記（C_1-7) アルキルは、 1から 3個の置換基と随意置換してよく、ここで前記置換基は、ハロ、ヒドロキン、（d— ₅) アルコキシ、（d— ₅) アルコキシ（d— ₃) アルキルォキシ、ァミノ、（C卜 ₅) アルキルァミノ、（Cい ₅) ジアルキルァミノ、

(Ci-₅) アルキルチオ、ァゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、 4— (N) ― (d -₅) アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ォキソチォモルホリノ、ジォキソチオモルホリノ、 4—ォキソピペリジノ、 4ーヒドロキシピぺリジノ及び不飽和複素環から独立して選択され、ここで前記不飽和複素環は R¹で定義された通りであり；ここで前記不飽和複素環は、前記不飽和複素環の置換基に関しての R¹の定義において説明された官能性から独立して選択される 1から 3個の置換基と随意置換してよい；

d) (R⁵E) 一、ここで Eは酸素、一 NH又は一 N (d-₅) アルキルであり、ここで R⁵は (Ci-₅) アルキル、 2， 2, 2—トリフルォロェチル、

0 0

R⁷(C₂— ₄)アルキル、 R⁷C(C₂— ₄)アルキル、 R⁷C— N—（C₂ - ₄)アルキル、

(d ₅)アルキル不飽和複素環（C₂-₄) アルキル、ァミノ（C₂-₄) アルキル、（d— ₅) アルキルァミノ（C_{2 4}) アルキル、（d— ₅) ジアルキルアミノ（C_{2 4}) アルキル、（d-5) ジアルキルアミノ（C_2-4) アルキル、（d— ₅) アルコキシ（C₂-₄) アルキル又はヒドロキシ（C_{2 4}) アルキル；ここで不飽和複素環（C_{2 4}) アルキルは R¹で定義されたように不飽和複素環の部分であり、ここでそのように定義された前記不飽和複素環（C₂-₄) アルキルの前記不飽和複素環の部分のうちのリング原子の 1つは

(C₂-₄) アルキルと置換され；ここで前記不飽和複素環（C_{2 4}) アルキルは、リング原子の何れかについて前記不飽和複素環の置換基に関しての R¹ の定義において説明された官能性から独立して選択される 1から 3個の置換基と随意置換してよい；

R⁷は、ァゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、 4 (N) ― (d—5) アルキルピペラジノ、チオモルホリノ、ォキソチオモルホリノ、ジォキソチオモルホリノ又はモルホリノであり；

Aはカルボニル又はスルホニルであり；

Dは NH、 N (Ci-₅) アルキル、 CH₂、酸素、 CH (OH) 、又は CH— 0— (Cl-₅) アルキルであり；

Xはプロリン、 2—ピぺリジンカルボン酸又は 2—ァゼチジンカルボン酸、ここで前記プロリン、 2_ピぺリジンカルボン酸及び 2—ァゼチジンカルボン酸は 1又は 2 の置換基と随意置換してよく、ここで前記置換基は、臭素、塩素、フッ素、（d-5) アルキル、（C!-3) アルコキシ、ォキソ及びヒドロキシから独立して選択される；

〇

Yは、 BF₂、 B (OM)₂、一 C_Z又は—C (OH)₂Zであり、

ここで Mは水素又は（d—5) アルキルであり、ここで 2つの M置換基は、ホウ素原子及びそれらが付着している 2つの酸素原子とともに、ホウ素原子、 2つの酸素原子及び 2又は 3つの炭素原子を含む飽和複素環を形成していてもよく、ここで前記複素環の炭素原子の何れかは 1又は 2つの（d— 5) アルキル基と随意置換していてもよい；

0 0 0

Zは、 C F₂Rn、 C FzC-N-R¹², — C_N— R¹²、一 C一 O— R¹²

R¹³ R¹³ 又は 2—才キサゾリル、 2—チアゾリル、 2 _イミダゾリル、 2—チェニル、 2—フリル、 2—ピロリル、 5—テトラゾリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—ベンゾォキサゾリル、 2—ベンゾィミダゾリル、 2—ベンゾフリル、 2—ベンゾチェニル及び 2— インドリルから選択された複素環であり；ここで前記複素環は 1〜3個の置換基と随意置換してよく、前記置換基は（Cい ₃) アルコキン、プロモ、クロ口、フルォロ、 (Cl-₃) アルキル、ヒドロキン、ァミノ、ニトロ、

0 0

シァノ、一CO (C,-₅) アルキル、一 CNH₂、ホルミル、

(C^ ₅) アルキルチオ、（Cい ₅) アルキルァミノ、 _C F₃、（d— ₄) アルキル一 so₂—、トリフルォロメチル及び（d— ₅) ジアルキルァミノから独立に選択され；

R¹¹は、水素、フッ素、（Cい ₅) アルキル、（d— ₆) ペルフルォロアルキル、ァミノ（d— ₅) アルキル、（C卜 ₅) アルキルアミノ（Cい ₅) アルキル、ジ（C!— ₅) アルキルアミノ（d— ₅) アルキル、（d— ₅) アルコキシ（Cい ₅) アルキル又はヒドロキシ（C!— ₅) アルキルであり；

R¹²及び R¹³は、水素、（Cい ₅) アルキル、（C₃— ₅) アルケニル、及び

R⁷ (C₂-₄) アルキル、から独立して選択され、ここで R⁷は上記のように定義される；

但し、（a) 置換基 R⁴におけるリング窒素に対するアルファ炭素はどれも、ハロゲン、酸素又は窒素置換基と直接結合されてはいけない、（b) Xが置換プロリン、 2—ピぺリジンカルボン酸又は 2—ァゼチジンカルボン酸である時は、フッ素、ォキソ、（Cい 3) アルコキシ又はヒドロキン置換基どれも前記のプロリン、 2—ピペリジン力ルポン酸又は 2—ァゼチジン力ルポン酸の窒素原子に隣接したリング炭素原子のどれにも存在しない、及び（c) 式 mの化合物は、 n力 1、 R¹はフヱニル、 R³はフエニル（Cい ₂) アルキル、 R⁴は (R⁵E) —ここで Eは酸素及び R⁵は（d— ₅) アルキル、 Aはカルボニル、 Dは NH、 Xはプロリン及び Yは B (OM) ₂である化合物として限定できないという条件つき。〕で表される化合物が開示され、その具体例として、たとえば

N- [ (1， 1ージメチルエトキン）カルボニル] — L—ァラニルー N— [2， 3— ジォキソ一 3—メトキシ一 1― (フヱニルメチル）プロピル] 一 L—プロリンァミド

N- [ (1, 1—ジメチルエトキン）カルボニル] — L—バリル一 N— [2, 3—ジォキソ一3—メトキシ一 1— (フヱニルメチル）プロピル] — L一プロリンアミド；

N- [4- [N—メチルァミノ] ピぺリジン一 1—カルボニル] —L—バリル一 N 一 [3， 3， 3— 卜リフルオロー 2—ォキソ一 1 (S) — （フヱニルメチル）プロピル] —L—プロリンァミド塩酸；

N- [4一 [N—メチルァミノ] ピぺリジン一 1—カルボニル] — L—バリル一 N 一 [3， 3， 3— トリフルオロー 2_ォキソ一 1 (S) - (フヱニルメチル）プロピル] — L—プロリンァミド塩酸；

N- [4 - [N—メチルァミノ] ピペリジン一 1—カルボニル] — L—バリルー N 一 [2， 3—ジォキソー 3—（（1—メチル）エトキシ）一 1 (S) — （フヱ二ルメチル）プロピル] — L—プロリンアミド塩酸；

N- [4- [N—メチルァミノ] ピペリジン一 1—カルボニル一 L—バリル一N— [2, 3—ジォキソー 3—（（1—メチル）エトキン）一 1— (S) - (フヱ二ルメチル）プロピル] 一 L—プロリンアミド塩酸；

N- (4—ォキソピペリジン一 1—カルボニル）一L一フエ二ルァラニル一 N— [2， 3—ジォキソー 3— ( (1—メチル）エトキン）一1— (S) — （フヱニルメチル）プロピル] — L—プロリンァミド；と

N- [4 - 「N—メチルァミノ] ピぺリジン一 1—カルボニル] 一 L一フエニルァラニル一 N— [3, 3， 3— トリフルオロー 2—ォキソ _ 1 (S) - (フヱニルメチル）プロピル] _L一プロリンアミドなどがあげられている。

WO96/04248 には、式 (IV)

(IV)

(Aおよび Bは芳香族炭化水素基、この基にはハロゲン、 Cい ₄アルキル基、 d—4ァルコキシ基、 Ci— ₄アルキレンジォキシ基、フヱノキシ基、ニトロ基、シァノ基、フエニル基、 C₂-₅アルカノィルァミノ基、 d—₄アルキルまたはアルケニル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、 d— ₄アルキルまたはアルケニル基でエステル化されていてもよいカルボキシアルキル基、 d -₄アルキルまたはアルケニル基でェステル化されていてもよいカルボキシァルキルォキシ基、 N—アルキルピペラジニルカルボニル基、 N—アルキルピペラジニルカルボニルアルキル基、 N—アルキルピぺラジニルカルボニルアルキルォキシ基およびモルホリノカルボニル基から選ばれる 1 〜3個の基が置換していてもよく； Xはスルホニル基またはカルボニル基； Yは酸素原子または硫黄原子を示す。）で表されるイミダゾリジン誘導体が示されており、その具体例として、たとえば

3— （3—メトキシカルボニルベンゼンスルホニル）一 1一フヱニルーイミダゾリジン一 2， 4—ジオン、

3— (4—クロ口ベンゼンスルフォニル）一 1一フヱニルイミダゾリジン一 2, 4 ージオン、

3- (3， 4—ジメチルベンゼンスルホニル） _1_ (3， 4 _ジメチルフヱニル）一イミダゾリジン一 2， 4—ジオン、

3— （4ーァリルォキシカルボニルベンゼンスルホニル）一1— (3, 4—ジメチルフヱニル）一イミダゾリジン一 2， 4—ジオンおよび

1— (3, 4—ジクロロフヱニル）一3— （2—ナフチルスルホニル）イミダゾリジン一 2, 4—ジオンなどが記載されている。特開平 9- 31061号には、式 (V)

(式中、 Xはハロゲン原子、炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 1〜4の低級ァルコキシ基、炭素数 1〜4の低級アルキル基またはァリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 nは 0〜5の整数を示し、 Yは基（a)

(式中、 R¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または炭素数 1〜4の低級ァルコキシ基を示し、 mは 0， 1または 2を示す）または基（b)

(CH₂)_p - OR² (b)

(式中、 R ²は水素原子または炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 pは 1または 2を示す）もしくは基（c)

一（CH₂)。一 C00RS (c)

(式中、 R³は水素原子または炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 Qは 1または 2を示す）を示し、 Zは水素原子、炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 7〜10 のァラルキル基、炭素数 2〜 5の低級アルキルォキシカルボ二ル基を示す。）で表されるヒダントイン誘導体が示され、その具体例として、たとえば

(5 R) 一 5—ベンジル一 3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）イミダゾリジン —2， 4—ジオン、および

( 5 R) —5—ベンジル一 3— ( 3 , 4 - 'ホニル）イミダゾリジン一 2， 4ージオンなどが記載されている ₍

W097/11941 には、式 (VI)

(式中、環 Aはベンゼン環、ピリジン環、ピロ一ル環またはピラゾール環を示し、 m は 0、 1または 2を示し、 Xは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 7〜1 2のァラルキルォキシ基を示すか、または Xはその置換するベンゼン環と一緒になつてナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、 R ¹および R ²は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜4の低級アルキル基、ニトロ基、シァノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数 1〜 4の低級アルキル基もしくはァリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基またはハロゲン原子、モルホリノ基、フヱニルピペラジニル基および炭素数 1〜4の低級アルキル基もしくはァリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよ t、炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基を示すか、または環 Aがベンゼン環の場合、 R ¹および R ²はその置換するベンゼン環と一緒にな- てナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、 Zは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルキル基、炭素数 2〜 5のァルケ二ル基、置換されていてもよいァラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基、炭素数 1〜4の低級アルキル基もしくはァリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、 1級または 2級もしくは環状ァミンでアミド化されているカルボニルメチル基、置換されていてもよいァリールカルボニルメチル基、または置換されていてもよいァラルキルォキシメチル基を示す。）で表されるキナゾリン誘導体が開示されており、その具体例として、たとえば

〔7—クロロー 3— （4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 2， 4 (1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン一 1一ィル〕酢酸ァニリド、

〔7—クロロー 3— （4—クロ口ベンゼンスルホニル）一2, 4 (1 H, 3H) —キナゾリンジオン一 1—ィル〕酢酸 4—ヒドロキシァニリド、

〔7—クロ口一3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 2， 4 (1 H, 3 H) —キナゾリンジオン一 1—ィル〕酢酸 3—ピリジンァミド、

〔7_クロロー 3— （4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 2, 4 (1 H, 3H) ーキナゾリンジオン一 1—ィル〕酢酸 4一ピリジンアミド、

〔7—クロ口一 3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 2， 4 (1 H, 3 H) —キナゾリンジオン一 1—ィル〕酢酸 2—ピリジンアミド、

3 - { 〔7—クロロー 3— （4—クロ口ベンゼンスルホニル）一2, 4 (1H.3H) —キナゾリンジオン一 1一ィル〕ァセチルァミノ } 一 N—ェチルピリジニゥムアイォダイド、

〔7—クロ口一 3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 2， 4 (1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン一 1一ィル〕酢酸 5—インドールアミド、

3— { 〔7—クロロー 3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 2， 4 (1 H, 3H) —キナゾリンジオン一 1 _ィル〕ァセチルァミノ } 一（N— t—ブトキシカルボニルメチルピリジニゥム）プロマイド、

3- { 〔7—クロ口一 3— (4—クロ口ベンゼンスルホニル）一 2， 4 (1 H, 3H) ーキナゾリンジオン _ 1—ィル〕ァセチルァミノ）一N—カルボキシメチルピリジニゥムブ口マイド、

3— 〔7_クロ口一 3_ (4—クロ口ベンゼンスルホニル） _2， 4 (1 H, 3H) —キナゾリンジオン一 1—ィル〕ァセチルアミノフエノキシリン酸、

7_クロ口一 3— （4一クロ口ベンゼンスルホニル）一1— (3—ピリジルメチル） -2, 4 (1 H, 3H) ーキナゾリンジオン、

〔7—クロ口一 3— （4—クロ口ベンゼンスルホニル） _2， 4 (1H, 3H) —キナゾリンジオン一 1—ィル〕酢酸 4—クロロアニリド

などが示されている。

EP 0713876 には、式（Wa) または（VEb) 、

(Vila) (Vllb)

〔式（Vila) 中、 Xが C一 CH₃、 Yが Nを表すときは、 R¹は低級アルキル基、ハロゲン原子 1個で置換されたベンジル基を表し、 R²は低級アルキル基、ハロゲン原子 1個で置換されたべンジル基、低級アルコキシカルボ二ルメチル基を表す。式（VEb) 中、 Xが N、 Yが CHを表すとき、 Xが CH、 Yが CHを表すとき、及び Xが C一 C H₃、 Yが Nを表すとき、 R¹は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルメチル基、フエニル低級アルキル基、あるいはフヱニル環上が低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、フヱニル基、ハロ低級アルキル基の何れか 1種で置換されたベンジル基を表し、 R²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルメチル基、フヱニル低級アルキル基、或いはフヱニル環上が低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、フエニル基、ハロ低級アルキル基の何れか 1種で置換されたベンジル基を表す。〕で表される化合物が記載され、その具体例として、たとえば

5— （4—クロ口べンジルスルフィニル）一8—ヒドロキシィミダゾ〔1， 2— d〕

〔1， 2， 4〕トリァジン、

8— （4—クロ口ベンジルォキシ）一5— (4—クロ口べンジルスルフィニル）ィミダゾ〔1, 2-d] 〔1， 2， 4〕トリアジン、

8 - (4—メチルベンジルォキシ）一 5— (4—メチルベンジルスルフィニル）ィミダゾ〔1, 2— d〕〔1， 2， 4〕トリァジン、

8 - (3—クロ口ベンジルォキシ）一5— (3—クロ口べンジルスルフィニル）ィミダゾ〔1, 2-d) 〔1， 2, 4〕トリァジン、

1一（4—クロ口ベンジルォキシ） _4_ (4一クロ口べンジルスルフィニル）一 8—メチルイミダゾ〔1， 5— d〕〔1, 2， 4〕トリァジン、

2— （4—クロ口ベンジル）一 4_ (4—クロ口べンジルスルフィニル）一8—メチルイミダゾ〔1， 5— d〕〔1， 2， 4〕トリァジン— 1 (2H) —オン、

5— (4—クロ口べンジルスルフィニル）一 8—エトキンカルボニルメチルォキシイミダゾ〔1， 2— d〕〔1， 2， 4〕トリァジン、

4 - (4—クロ口べンジルスルフィニル）一 1一（エトキンカルボ二ルメチルォキシ）一 8—メチルイミダゾ〔1， 5_d〕〔1, 2， 4〕トリァジン、および

2—エトキシカルボ二ルメチルー 4一（4一クロ口べンジルスルフィニル）一8— メチルイミダゾ〔1, 5— d〕〔1, 2， 4〕卜リアジン一 1 (2H) —オンなどが記載されている。

特開昭 10- 87567には、式 (W)

〔式中、 R¹及び R²は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基を、 Xはそれぞれ置換されていてもよ t、環状炭化水素基若しくは複素環基を、 Aは結合手又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレン基若しくはイミノ基を、 Yはカルボニル基、スルホ二ル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレン基若しくはィミノ基を、 Zはそれぞれ置換されていてもよいフエ二レン基、 2価の複素環基若しくはィミノ基を、 Bは結合手、低級アルキレン基又はフヱニレン基を、 R³はァシル基又はエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物又はその塩が示されており、その具体例として、たとえば

1 - 〔4— (3—インドリルァセトキシ）ベンゾィル〕一4—ピぺリジンカルボン酸、

( S ) —2— 〔4— ( 3—ィンドリルァセトキシ）ベンゾィル〕一 1 , 2 , 3， 4一テトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸、

( S ) - 1 - 〔4一（3—インドリルァセトキシ）ベンゾィル〕ピロリジン一 2— カルボン酸および

( S ) - 1 - [ 4 - 〔3— ( 2—メチル）インドリルァセトキシ〕ベンゾィル〕ピ口リジン一 2—カルボン酸

などがあげられている。

W096/33974 には、式 (K)

〔式中、 Rは水素、 - CH0、 -C0NH₂、 -C0R\ - C00R -C0NH0R - CONHR -CONR!R¹ ' , - C0NHS0₂R -C0SR - C0C0R²、 - C0C00R²、 -C0NHC00R², - C0C0NR³R⁴、 -CSXR

-S0₂WR -S0₂NR¹R¹ ' または- S0₂E (上記式中、 R¹. R¹ ' は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァリ —ル、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキル、ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R²、 R³、 R⁴は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素、アルキルまたはァリールアルキルを示し、また- NR³R⁴は一緒になってヘテロサイクルを示してもよく、 Xは直接結合、 - NH -、 - 0-または- S-を示し、 Wは直接結合、 -匪 -、 - NHC0 -、 - NHC00-または- NHC0NH-を示し、 Eは水酸基またはアミノ基を示す）を示し、

R⁵、 R⁶、 R⁷は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素またはアルキルを示すか、または R⁵、 R⁶、 R⁷のうち 1っはァリール、ァリールアルキル、ァリールァルケニル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキルまたはへテロァリ一ルァルケ二ルを、残りは水素を示し、 Mは炭素または窒素を示し、但し、 Mが窒素である場合は R⁶ は存在せず、 Yはシクロアルキル、ァリールまたはへテロアリールを示し、 Zは- CF₂R⁸、 -CF₂C0NR⁹R^{1 0}. - CF₂C00R^g、 -C00R⁹または- CONR⁹!?^{1 0} (R⁸は水素、ハロゲン、アルキル、パーフルォロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ァリール、ァリールアルキル、ァリールアルケニル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリールアルケニルを、

R⁹、 R^{1 Q}は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルアルキル、ァリール、ァリールアルキル、ァリールアルケニル、ヘテロァリール、ヘテロァリールァルキル、またはへテロアリールアルケニルを示し、また- NR⁹、 R^{1 Q}は一緒になつてへテロサイクルを示してもよい）を示し、

nは 0または 1を示す。なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァリール、ァリールアルキル、ァリールアルケニル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキル、ヘテロァリールアルケニル、ヘテロサイクル、へテ口サイクルアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。

が開示されており、その具体例としては、たとえば

2— 〔5—アミノー 2— ( 3， 5—ジァミノフエニル）一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロ一 1—ピリミジル〕一 N— （1一ベンジル一 3， 3， 3—トリフルオロー 2—ォキソプロピル）ァセタミドおよび

2 - ( 5—ヒドロキシスクシニルアミノ一 6—ォキソ一 2—フエニル一 1 , 6—ジヒドロー 1—ピリミジル）一 N— ( 1—ベンジル _ 3， 3， 3—トリフルォロ一 2—才キソプロピル）ァセタミド

などが開示されている。

特開平 9- 124691には、式（X)

〔式中、 Xは、

またはー H— R 6

(式中、 Z₂は同一または異なって水素、水酸基、一 C〇R₈により表される基、

— C〇R₈により表される基で置換されていてもよいアルキル、または一 S〇₂R₈により表される基を示し、

R₆、 R₇は同一または異なって水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァリール、ァリ一ルアルキル、へテロアリール、へテロアリ一ルアルキル、

一 C0R₈により表される基または一 C〇R₈により表される基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、但し、 R₆、 R ₇は同時に水素を示さず、かつ R₆、 R ₇のいずれか一方または両方が

— COR₈により表される基で置換されたへテロサイクルである場合、当該へテロサィクルのへテロ原子では R₆、 R₇と結合する炭素原子と結合せず、または R₆と R₇とが一緒になって一 COR₈により表される基で置換されていてもよい炭素数 4〜 6メチレン鎖を示してもよく、 B環は、芳香環を示す）により表される基を示し、

Riは一 CO R₈により表される基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、

R₂、 R₃は同一または異なって水素、または一 C0R₈により表される基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァリールまたはァリールアルキルを示し、または R₂と R₃とが一緒になつて _C〇R₈により表される基で置換されていてもよい炭素数 4〜 6のメチレン鎖を示してもよく、

R₄は水素またはアルキルを示し、

R₅は水素またはアルキルを示し、または Xが

- C H - R s

R 7 の場合、 R ₆と一緒になつて炭素数 2〜 4のメチレン鎖を示してもよく、

R₈は水酸基、アルコキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、ァリ一ルォキシまたはァリールアルコキシを示し、 Yはシクロアルキル、ァリールまたはへテロァリールを示し、

mは 0または 1〜 3の整数を示し、かつ Aはカルボニルまたはスルホニルを示す〕で表されるぺプチド化合物またはその薬理学上許容されうる塩が示されており、その具体例としては、たとえば

N- 〔4 (S) - (N- [N- ( t e r t—ブチルォキシカルボニル） —L一バリルー L—プロリル〕ァミノ〕一2, 2—ジフルオロー 3—ォキソ一5—フヱニルバレリル〕グリシン、

3- (N- 〔4 (S) - 〔N— [N- ( t e r t一ブチルォキシカルボニル）一 L —グルタミル一 L—プロリル〕ァミノ〕一 2， 2—ジフルオロー 3—ォキソ一 5—フエ二ルバレリル〕ァミノ〕安息香酸および、

3- CN- 〔4 (S) 一〔N— [N- (フヱニルスルホニル）一L—グルタミル一 L一プロリル〕ァミノ〕一2， 2—ジフルオロー 3—ォキソ一 5—フヱニルバレリノレ〕ァミノ〕安息香酸

などが挙げられる。

特開平 10- 7661 には、式 (XI)

〔式中、 Xは一 COOR¹ - (CH₂) mCOOR¹または一 CO (CH₂) _mCOOR ¹ (R¹は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキルを、 mは 1、 2または 3を示す）を示し、 Zは一（CH₂) r COOR²または式（i)

(式中、 R²は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリールアルキル、ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを、 R³は水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを、 rは 1、 2 または 3を示す）で表される基を示し、 Rは水素またはアルキルを示し、 R⁵、 R R⁷は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素またはアルキルを示すか、または R⁵、 R⁶、 R⁷のうち 1っはァリール、ァリールアルキル、ァリ一ルァルケ二ル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリールアルケニルを、残りは水素を示し、 Mは炭素または窒素を示し、但し、 Mが窒素である場合は R⁶は存在せず、 Yはシクロアルキル、ァリールまたはへテロアリールを示し、 nは 0または 1を示す。なお、上記基のうちァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、へテロアリールアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容され得る塩が記載されており、その具体例としては、たとえば 2— 〔1， 6—ジヒドロ一 5—ヒドロキシスクシニルァミノ一 2— (3—メチルフユニル）一6—ォキソ一1—ピリミジニル〕一 N— 〔1_ベンジル一 3, 3—ジフルォ口一 2—ォキソ一 3— CN- (カルボキシメチル）力ルバモイル〕プロピル〕ァセタミドおよび

2— 〔1, 6—ジヒドロ一 5—ヒドロキシスクシニルアミノー 2— (3—メチルフエニル）一6—ォキソ一 1—ピリミジニル〕一 N— 〔1—ベンジル一 3, 3—ジフルォ口一2—ォキソ _ 3— CN- (3—カルボキシフヱニル）力ルバモイル〕プロピル〕ァセタミド

などがあげられている。

特開平 10-53579号には式（ )

R

〔式中、 R¹は水素またはァミノ保護基； R²はアル（低級）アルキル基；尺³は1個もしくはそれ以上のハロゲンで任意に置換された低級アルキル基、カルボキシル基、または保護されたカルボキシル基； Xは次式で表わされる基

(式中、 R⁴、 R⁵は、 1個もしくはそれ以上のハロゲン、低級アルコキシ、またはフエニルで任意に置換されたァリール基；またはシクロ（低級）アルキル基； R⁶は水素または低級アルキル基； Zは— N =または一CH==をそれぞれ示す。）； Yは低級ァルキレン基；をそれぞれ意味する。〕で表される化合物およびその塩が記載されており、その具体的化合物としては、たとえば

2— 〔5— 〔（ベンジルォキンカルボニル）ァミノ〕一2— (4—フルオロフェニル）一1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一1—ピリミジニル〕一N— 〔2— (4， 4， 4 —トリフルオロー 3—ォキソ一 1—フヱニル）ブチル〕ァセトアミド、

2— 〔5_アミノー 2— （4一フルオロフェニル） _ 1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 1—ピリミジニル〕一 N— 〔2— (4， 4, 4—トリフルオロー 3—ォキソ一1— フヱニル）ブチル〕ァセトアミド、

2— 〔5—アミノ一 2—フエニル一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一1—ピリミジニル〕一N— 〔2— （4, 4， 4— トリフルオロー 3 _ォキソ一 1ーフヱニル）プチル〕ァセトアミド、

2— (5—ァミノ一 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一2—フヱニル一 1一ピリミジニル）一 N— 〔2— （3—メトキシカルボニル一 3—ォキソ一1ーフヱニル）プチル〕ァセトアミドおよび

2— （3—ァミノ一 2, 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 5—フエニル一1H—1, 4 —ベンゾジァゼピン一 1—ィル）一 N— 〔2— (4, 4， 4一トリフルオロー 3—ォキソー 1—フヱニル）ブチル〕ァセトアミド

などが例示されている。

WO/98/09949 には、式 (ΧΠ)

〔式中 R°はフヱニル基であり、その環上には下記に定義される基 Aから選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある（基 A；基 Aはハロゲン、ニトロ、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲノ置換低級アルキル基を示す。）。 R¹は（ i ) ァリール、（ii) ヘテロァリールまたは（ffi) Cい ₆の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、それぞれ独立に、基 Aについて定義された置換基を 1つまたはそれ以上有することがある；または R¹は前記（ i ) 〜（ffi) の基上に 0R_a、 C00R_aヽ CONRbRc. NR_bR_cヽ NR_bCH0、 NR_bC0E_a、 S0₂0R_a、 S0₂R_a、 C0N _bS0₂Ra および P(0) (0R_a)₂よりなる基 Bから選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある (この中で、 R_a〜R_cは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキル；または

Ra〜Reは独立にァリール（d— ₇) アルキル、ヘテロァリール（d— ₇) アルキル、ァリールおよびへテロアリールであり、これらの内、ァリールまたはへテロアリールの環上には前記に定義された基 Aから選択される 1つまたはそれ以上、通常 1ないし 3個の置換基を有する事がある。また置換低級アルキルは置換基としてハロゲン、二トロ、水酸基から選ばれる原子または基を 1ないし 3個有する。）；あるいは R¹は前記（ i) 〜（iii) の基上に下記に定義される環状基 Gを、置換基として 1つまたはそれ以上有する場合がある（環状基 G ；環状基 Gは酸素原子または窒素原子を 1ないし 3の範囲で含む 5または 6員環からなる複素環基を示し、置換基を有していても良い。 )

R²は (Cl-₈) アルキル、ァリール（d— ₇) アルキル、ヘテロァリール（d-ァ）アルキル、ァリール；または R²は前記に定義された基 Bもしくは基 Bを置換基として有する（d-8) アルキル；あるいは前記に定義された環状基 Gを置換基として有する（d— ₈) アルキルを示す。

R³は水素；または R³は ( i ) D(CH₂)o-₃ -C0 (ii) D · CO · E · CO あるいは（iii) D · S0₂ · E · COであるァシル基、；または R³は D(CH₂)Q— ₃'S0₂ あるいは D-C0-E-S0₂ であるスルホニル基（ここで基 Dは水素、 d— ₆の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、ァリール基、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ァミノ、低級アルコキシァミノ、ハロゲノ低級アルキルァミノ、 R_bR_cN、 R_bR_cN'0、 R_a0、 R_a、 R_a0C0、 RbRcNCO. R_aS0₂NRb、 R_aS、および前記に定義された環状基 Gを示す。

また基 Eは炭素数 1ないし 6の 2価の架橋基を示す。）；または R³は基 R_bR_cNC0で示されるウレァ基；または R³は、 R_bR_cN'CSで示されるチォゥレア；または R³はである。 Xおよび Yは、それぞれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、〜で表される基で置換されていてもよい。

Ζはポリメチレン基を示し、ポリメチレン基上の水素原子は独立に!? _a、 R_bで置換されていてもよい。〕で示されるァセトアミド誘導体が開示されており、その具体例として、たとえば

2— （ 5—アミノー 6—ォキソ _ 2 _フエニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1 一ィル）一N— {2， 3—ジォキソ一 1—フヱニルメチル一6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミド ' 2HC 1、

2— {6—ォキソ一2—フヱニルー 5— (4—ピリジルメチルォキシカルボニルァミノ）一1， 6—ジヒドロピリミジン一 1ーィル } -N- {2, 3—ジォキソ一 1一フエニルメチル一 6—（2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミド、

2- (5—ホルミルァミノ一 6—ォキソ一 2—フヱニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1_ィル）一 N— {2， 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミド、および

2— (5—ベンジルアミノスルホニルアミノ一 6—ォキソ一 2—フヱニル一 1, 6 ージヒドロピリミジン一 1_ィル）一 N— {2， 3—ジォキソー 1—フエニルメチル一 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミド

などが例示されている。

さらに W098/18794 には、式 (XIV)

〔式中、 Rは水素原子、アルキル、 - C0H、 - C0NH₂、 -COR -C00R -C0NH0R¹, -C0NHR -CONR!R¹' 、 -C0NHS0₂R\ - COSR - C0C0R²、 - C0C00R²、 - C0NHC00R²、 -C0C0NR³R\ -CSXR¹. -S0₂WR -SOaNR' R¹ ' または - S0₂E (上記式中、 R R¹ ' は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリールァルキル、ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R ²、 R ³、 R ⁴は同一または異なつていてもよくそれぞれ独立して水素原子、アルキルまたはァリ一ルァルキルを示し、また - NR³R⁴ は一緒になつてへテロサイクルを示してもよく、 Xは単結合、 - NH -、 - 0- または - S- を示し、 Wは単結合、 - NH -、 -動-、 -NHC00- または -NHC0NH- を示し、 Eは水酸基またはアミノを示す）を示し、 R⁵、 R⁷は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子またはアルキルを示すか、または R⁵、 R⁶、 R⁷のうち 1っはァリール、ァリールアルキル、ァリールアルケニル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリールアルケニルを、残りは水素原子を示し、 Mは炭素原子または窒素原子を示し、但し、 Mが窒素原子である場合は R ⁶は存在せず、 Yはシクロアルキル、ァリールまたはへテロアリールを示し、 Zは式（ i )

式 ( ϋ )

または式（ffi )

{式中、 R⁸、 R⁹は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキル、ハロゲン、トリフルォロメチル、シァノ、ニトロ、 - NR^{1 0}R^{1 0}' 、 -NHSO2R^{1 0}. - 0R^{1 0}、 - C00R^{1 0}、 -CONHSO2R^{1 0} または -CONR^{1 0}R^{1 0}' (R^{1 0}、 R^{1 0}' は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァリール、ァリールアルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキルまたはトリフルォロメチルを示し、また - NR^{1 1 0}' は一緒になつてへテロサイクルを示してもよい）を示し、 Aは- 0-、 - S-または- NR^{1 2}- (I?^{1 2}は水素原子、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す）を示し、 a、 b、 c、 dはすべて炭素原子であるか、またはいずれかひとつが窒素原子で残りが炭素原子を示す } で表される基を示し、 nは 0または 1を示す。

なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァリ —ル、ァリールアルキル、ァリ一ルァルケニル、ヘテロァリール、ヘテロァリールァルキル、ヘテロァリールアルケニル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩が示されている。

本発明においては、有効成分としてキモス夕チンおよび上記式（I )〜（XIV) の化合物ならびにそれらの塩などが用いられる。塩としては、医薬上又は薬理学上許容される塩が用いられ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシゥム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニゥム塩等の無機塩基、トリメチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジェタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸、アルギニン、リジン、オル二チン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等のァミノ酸との塩が挙げられる。

本発明の予防または治療剤は、所望により医薬上許容される担体または賦形剤と合して、所望の成分を混合、溶解するような公知の製剤技術に従って、自体公知の剤型に調製できる。上記剤型のうち、ヒトに経口的に投与される剤型としては、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤および液剤等が挙げられる。剤型が粉末、顆粒、錠剤等として処方される場合、固形組成物を処方するのに好適な任意の製薬担体、例えば賦形剤（澱粉、ブドウ糖、果糖、白糖等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシゥム等）、崩壊剤（澱粉、結晶セルロース等）、結合剤（澱粉、アラビアゴム等）等を用いることができ、コーティング剤（ゼラチン、白糖等）でコーティングされていてもよく、腸溶性フィルムコーティング基剤（フタル酸ヒドロキシプロプメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、セラック等）でコ一ティングされ腸で溶解する形態となっていてもよい。また、剤型がシロップや液剤として処方される場合、例えば安定剤（ェデト酸ナトリウム等）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロース等）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖等）、芳香剤等を適宜に選択して使用することができる。非経口的に処方される剤型としては、注射剤、坐剤等が挙げられる。注射剤として処方される場合、例えば溶剤（注射用蒸留水等）、安定化剤（ェデト酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール等）、 p H調整剤（塩酸、クェン酸、水酸化ナトリウム等）、懸濁化剤（メチルセルロース等）を用いることができる。

眼局所用投与用の剤型としては、水性懸濁点眼液、水溶液、ゲル剤、乳剤等の水性点眼剤とすることができる。また油性点眼液等の非水性点眼剤や、眼軟膏、さらに持続性な、し徐放性点眼剤とするこもできる。

点眼剤には、例えば溶剤（生理食塩水、精製水等）、キレート剤（ェデト酸ナトリゥム、クェン酸等）、酸化防止剤（亜硫酸およびその塩）、乳化剤（ポリビニルピロリドン等）、懸濁化剤および Zまたは増粘剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビ二ルポリマー等の高分子化合物等）、界面活性剤（ポリソルベート 8 0、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤等）、保存剤（塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム等の第 4級アンモニゥム塩、パラベン類、クロロブタノ一ル等）、緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クェン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、 pH調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）等公知の化合物を適宜に選択して使用することができる。また、眼軟膏には、ワセリン、ラノリン等の軟膏基剤等を用いることができる。

本発明の眼循環障害に起因する疾患の予防または治療剤は、とりわけ網脈絡膜疾患および緑内障の予防または治療に有用である。網脈絡膜疾患としては、例えば網膜血管閉塞症、網膜静脈周囲炎、ィールス病、虚血性眼症候群および網膜細動脈瘤等の網膜血管異常、高血圧および腎疾患並びに血液疾患による網膜症、糖尿病網膜症、網膜色素上皮症、網膜ジストロフィ、黄斑ジストロフィ、網脈絡膜萎縮、網脈絡膜症、黄斑変性、黄斑浮腫、網膜色素上皮剥離、網膜剥離、変性網膜分離症、網膜芽細胞種、網膜色素上皮腫瘍、視神経乳頭毛細血管腫等の腫瘍、虚血性視神経症等の視神経症、うつ血乳頭、乳頭浮腫等の乳頭腫脹等が挙げられる。緑内障としては、例えば開放隅角緑内障、低眼圧緑内障、閉塞隅角緑内障等の緑内障、視野変化の伴う高眼圧症等が挙げられる。

本発明の予防または治療剤の投与量は、有効成分であるキマーゼ阻害剤の種類、対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法等により異なり、特に限定するものではないが、たとえば式（W) の化合物またはその塩の一回あたりの投与量は、経口投与では通常 1〜： L 000mg、好ましくは 10〜500mg、注射剤では通常 0. 1〜3 00mg、好ましくは 1〜15 Omg投与することにより、所望の効果が得られる。また、局所的に使用する場合には、通常 0. 001~1. OwZv%、好ましくは 0. 01〜0. 5wZv%に調製した点眼液を、 1回 20~50// 1、 1曰 5〜6回程度点眼するのがよい。

本発明の予防または治療剤は、本発明の目的を損なわない限り、キマ一ゼ阻害剤に加えて他の薬剤を併用することもできる。併用できる他の薬剤としては、例えばヮーフアリンカリウム、ゥロキナーゼ、アスピリン等の抗凝血薬、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム等の血管強化 ·止血剤、力リジノゲナーゼ、ペントキシフィリン、塩酸サルポグレラート、ニコチン酸トコフエロール等の抹消循環改善剤、ベタメサゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド剤、セラぺプタ一ゼ、ストレブトキナ一ゼ 'ストレプトドルナーゼ等の消炎酵素剤、 /3遮断薬、マンニトール、ァセタゾラミド等の抗緑内障剤、抗プロスタグランジン剤等が挙げられる。図面の簡単な説明

第 1図は、家兎視神経乳頭における血流量の変化を示したものである。発明を実施するための最良の形態

本発明を以下の実施例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。実施例 1

錠剤

3 - (4一クロ口ベンゼンスルホニル）一1—

フエ二ルイミダゾリジン一 2 , 4—ジオン 200 m g

乳糖 80mg

デンプン 17mg

ステアリン酸マグネシウム 3mg

結晶セルロース 10mg

以上の成分を 1錠分の材料として、常法により錠剤を成形した。この錠剤は必要に応じて通常用いられる腸溶性剤皮（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル口ース等）、糖衣およびフィルム（例えばェチルセルロース等）でコーティングしてもよい。実施例 2

カプセル剤

3 - (4一クロ口ベンゼンスルホニル）一 1

フェニルイミダゾリジン一 2， 4—ジオン 10 Omg

マンニ、ソ卜 75mg 17mg ステアリン酸カルシウム 3mg

以上の成分を 1カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填した。この充填する顆粒は必要に応じて通常用いられる腸溶性剤皮 (例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖衣およびフィルム (例えばェチルセルロース等）でコーティングしてもよい。実施例 3

懸濁注射剤

3— (4—クロ口ベンゼンスルフォニル）一1—

フエ二ルイミダゾリジン一 2， 4—ジオン 5mg

カルボキシメチルセルロースナトリウム 500mg

注射用蒸留水全量 100m l

以上の成分を常法により無菌的に混和して懸濁注射剤とした。実施例 4

点眼剤

3— （4—クロ口ベンゼンスルフォニル）一 1

フヱニルイミダゾリジン一 2， 4ージオン 1. 0 g

リン酸 2水素ナトリウム · 2水和物 0. 1 g

ポリソルべ一ト 80 0. 1 g

塩化ナトリウム 0. 9

水酸化ナトリウム

滅菌精製水全量 100ml

以上の成分を常法により混和して懸濁点眼剤とした c 試験例 1

ゥサギ視神経乳頭の血流量に対する作用試験方法

雄性有色家兎（体重約 2 k g ) 6羽を用いた。家兎に 0. 5 %フエ二レフリン一 0. 5 トロピカミド（ミドリン P , 参天製薬株式会社製）を点眼し散瞳させた後、視神経乳頭の表在血管を避けた部位の血流量をレーザースペックル末梢循環解析機により測定した。血流量の初期値を測定した後、家兎の片眼に実施例 4の点眼剤、反対眼には基剤を 5 0 1ずつ点眼した。血流量の測定は点眼後 3 0分間隔で 3時間まで経時的に ί亍った。試験結果

その結果を第 1図に示した。なお、第 1図において、縦軸はレーザ一スペックルでの血流量の相対値（square blur rate) の初期値を 1 0 0 %としたときの値を、横軸は点眼剤または基剤点眼後の時間を示す。また、

肇は、実施例 4の点眼剤を点眼した眼の平均値土標準偏差を、

〇は、基剤を点眼した眼の平均値土標準偏差を、

* は、： Paired t-test 法による基剤を点眼した眼に対する有意差， p〈0. 05を、林は、 Paired t-test 法による基剤を点眼した眼に対する有意差， p 〈0. 01をそれぞれ示す。

実施例 4の点眼剤を点眼した眼では、視神経乳頭部での血流増加が認められ、その効果は点眼 3 0、 6 0、 9 0分後において対照眼に比し有意であった。

以上の結果は本発明の有効成分であるキマーゼ阻害剤が眼循環障害を改善することを示している。産業上の利用可能性

本発明の眼循環障害による疾患の予防または治療剤は、例えば網膜血管閉塞症、網膜静脈周囲炎、ィールス病、虚血性眼症候群および網膜細動脈瘤等の網膜血管異常、高血圧および腎疾患並びに血液疾患による網膜症、糖尿病網膜症、網膜色素上皮症、網膜ジストロフィ、黄斑ジス卜口フィ、網脈絡膜萎縮、網脈絡膜症、黄斑変性、黄斑浮腫、網膜色素上皮剥離、網膜剥離、変性網膜分離症、網膜芽細胞種、網膜色素上皮腫瘍、視神経乳頭毛細血管腫等の腫瘍、虚血性視神経症等の視神経症、うつ血乳頭、乳頭浮腫等の乳頭腫脹、開放隅角緑内障、低眼圧緑内障、閉塞隅角緑内障等の緑内障、視野変化の伴う高眼圧症等の予防または治療に有用である。

Claims

請求の範囲

1. キマーゼ阻害剤を有効成分として含有してなる眼循環障害に起因する疾患の予防または治療剤。

2. キマーゼ阻害剤が、ヒト ·キマーゼ阻害剤である請求の範囲第 1項記載の予防または治療剤。

3. 眼局所投与の剤型である請求の範囲第 1項記載の予防または治療剤。

4. 眼循環障害に起因する疾患が網脈絡膜疾患および緑内障から選択される疾患である請求の範囲第 1項または第 2項に記載の予防または治療剤。