WO2005018672A1 - キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤 - Google Patents

キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤 Download PDF

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Hidenori Urata
Naoki Hase
Naoki Tsuchiya
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Teijin Pharma Limited
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a drug containing a chymase inhibitor as an active ingredient, and relates to an agent for improving impaired glucose tolerance or an agent for preventing or treating a disease caused by impaired bran tolerance.
  • the diseases caused by impaired glucose tolerance are diabetes and z or diabetic complications, wherein the diabetic complications are diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic peripheral neuropathy, high insulin Blood, insulin resistance syndrome, arteriosclerosis, acute coronary heart syndrome, obstructive arteriosclerosis, vasculitis, cerebral infarction, hypertension, nephropathy, nephritis, renal aneurysm, renal infarction, or obesity About a drug.
  • the diseases caused by impaired glucose tolerance are diabetes and z or diabetic complications, wherein the diabetic complications are diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic peripheral neuropathy, high insulin Blood, insulin resistance syndrome, arteriosclerosis, acute coronary heart syndrome, obstructive arteriosclerosis, vasculitis
  • the impaired glucose tolerance refers to a state in which the insulin secretion response is impaired due to a glucose load or the action of insulin is attenuated in skeletal muscle and adipose tissue. Impaired glucose tolerance is often caused by insulin resistance. Impaired glucose tolerance is regarded as a condition observed prior to the onset of diabetes, and is involved in various metabolic diseases (obesity, hypertension, hypolipidemia, etc.) in a complex manner. These complex metabolic abnormalities can be attributed to the death quartet (“The Deadly quartet. Upper Body Obesity, Glucose Intolerance, Hypertriglyceride Ridemia, and Hypertension (The Deadly quartet t. Up per—bo dy obesity, glucoseintolerance)”.
  • Glucose intolerance is, for example, angina, myocardial infarction, Or increase the frequency of coronary artery disease such as cerebral infarction.
  • impaired glucose tolerance induces new onset of diabetes and contributes to the development of diabetic pathology.Therefore, improving impaired glucose tolerance prevents prevention of diabetes onset, arrests progression, and develops complications It is considered effective for prevention. '
  • Diabetes is a disease that causes an increase in blood sugar levels before and after a meal.Type 1 diabetes, in which insulin secretion from the knee is remarkably reduced, and liver skeletal muscle, skeletal muscle, and adipose tissue due to excessive eating and lack of exercise. Type 2 diabetes with insulin resistance and lack of insulin secretion from the knee is known. Type 2 diabetics make up the majority of diabetics. Diabetes induces diabetic complications, such as diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, or diabetic peripheral neuropathy, as the disease progresses, and is also diverse and severe such as renal failure, arteriosclerosis, or hypertension. Prevention or treatment of diabetes is important for prevention of diabetic complications because it causes various diseases.
  • Chymase is one of the neutral proteases present in mastcell granules and is deeply involved in various biological reactions involving mastcells. For example, promotion of degranulation from mast cells, activation of interleukin-11e (lnterleukin-lj3, IL_1) 3), activation of matrix protease (matrixprotease), fibronectin II type IV collagen Degradation, transformation factor 11 ⁇ (Transformation factor hfactor—] 3, TGF-j3) release, substance P (substance P) Various activities such as activation of nanorepolypeptide (Va thoactiveintestina 1 polypeptide, VIP), conversion of angiotensin (Ang) I to Ang ⁇ , conversion of endocerin (En dothe 1 in) Have been reported.
  • interleukin-11e lanterleukin-lj3, IL_1
  • matrix protease matrix protease
  • fibronectin II type IV collagen Degradation transformation factor 11 ⁇ (Transformation factor hfactor—
  • mast cells containing chymase and glucose metabolism have not been reported so far and there are many unclear points.
  • mast cells are scarcely distributed in the pancreas and kidney ("Mast Cell Distribution in Rats"), Arznystoff Huonoleshun (Ar zn e imi ttelfprsc hung), (Germany) 1994, Vol. 44, No. 3, p. 370), and furthermore, there is no report of the involvement of chymase in the secretion of insulin by secretion of Langurnance islet cells and mast cells.
  • An object of the present invention is to provide an agent for improving impaired glucose tolerance comprising a chymase inhibitor as an active ingredient, or an agent for preventing and treating Z or a disease caused by impaired bran tolerance, such as diabetes and Z or diabetic complications. is there.
  • the present inventors have found that chymase inhibitors improve glucose intolerance, and have reached the present invention. -That is, the present invention is an agent for improving impaired glucose tolerance or an agent for preventing and / or treating a disease caused by impaired glucose tolerance, comprising a chymase inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention also provides a preventive and / or therapeutic agent wherein the disease caused by the impaired bran tolerance is diabetes and / or diabetic complications, wherein the diabetic complication is diabetic nephropathy, diabetic Retinopathy, diabetic peripheral neuropathy, hyperinsulinemia, insulin resistance syndrome, arterial sclerosis, acute cardiac coronary syndrome, obstructive atherosclerosis, vasculitis, cerebral infarction, hypertension, renal failure, kidney Prophylactic agent and / or therapeutic agent for sickness, nephritis, renal aneurysm, renal infarction, or obesity.
  • the diabetic complication is diabetic nephropathy, diabetic Retinopathy, diabetic peripheral neuropathy, hyperinsulinemia, insulin resistance syndrome, arterial sclerosis, acute cardiac coronary syndrome, obstructive atherosclerosis, vasculitis, cerebral infarction, hypertension, renal failure, kidney Prophylactic agent and / or therapeutic agent for sickness, nephritis, renal aneurysm,
  • FIG. 1 is a graph showing blood gnorecose concentrations of Wi 1 d, TGM, and TGM / Ch I after bran loading.
  • FIG. 2 is a graph showing blood insulin concentrations of Wi 1 d, TGM, and TGM / ChI after glucose loading.
  • the drug of the present invention uses a chymase inhibitor as an active ingredient.
  • Diabetic complications include diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic peripheral neuropathy, hyperinsulinemia, insulin resistance syndrome, arteriosclerosis, acute cardiac coronary syndrome, obstructive atherosclerosis, Includes vasculitis, cerebral infarction, hypertension, renal failure, nephropathy, nephritis, renal aneurysm, renal infarction, or obesity.
  • the chymase inhibitor used in the present invention is not particularly limited, but the above-mentioned International Publication No. 01-53291 pamphlet, International Publication No. 01/53272 pamphlet, and the benzoimidazole disclosed in WO 00Z03997 pamphlet Derivatives or their pharmaceutically acceptable salts and the like. Particularly, the following compound (I) is preferred.
  • R 1 and R 2 are, independently or simultaneously, a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalomethyl group, a nano group, a hydroxyl group, and a carbon number:! ⁇ 4 alkyl groups, 1 carbon atom
  • the alkoxy group of 4, or R 1 and R 2 together form one CH 2 —O—, -OC H 2 CH 2 —one or one CH 2 CH 2 CH 2 —
  • the atom may be substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. ;
  • A represents a substituted or unsubstituted straight-chain, cyclic, or branched alkylene group or alkenylene group having 1 to 7 carbon atoms, in which 10 0, 1 S—, 1 S ⁇ 2 —, 1 NR 3 — (Where R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
  • the substituents that these groups may have include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched carbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkoxy group (including the case where two adjacent groups form an acetal bond), linear or branched carbon number:! 1 to 6 alkylthio groups, linear or branched alkylsulfonyl groups having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched 1 to 6 carbon atoms, acyl groups having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched or branched carbon atoms 1 Or phenoxy group which may be substituted with one or more halogen atoms, or an acylamino group, a trihalomethinole group, a trihalomethoxy group, a pheninole group, an oxo group or a halogen atom.
  • substituents may be independently substituted at any position of the alkylene group or the alkenylene group.
  • formula (I) the case where M is a single bond and M is bonded to M simultaneously and the hydroxyl group and the phenyl group are simultaneously substituted on the carbon atom of A is excluded. ;
  • E is one COOR 3 , one S0 3 R 3 , one CONHR 3 , one S0 2 NHR 3 , a tetrazole-5-yl group, a 5-oxo-1,2,4-oxaziazol-1-yl group, Or a 5-oxo-1,2,4-thiadiazole-3-inole group (here, R 3 represents the same as above).
  • G represents a linear or branched alkylene group having a substituted or unsubstituted carbon atoms 1-6, middle one O-, one S-, one S_ ⁇ 2 - one NR 3 - (wherein, R The definition of 3 is the same as the above definition.When these atoms or atomic groups are included, they are not directly bonded to the benzimidazole ring.) One or more.
  • the substituents that the anoalkylene group may have include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched carbon group having 1 to 6 carbon atoms. (Including the case where two adjacent groups form an acetal bond), a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group, a phenyl group, or an oxo group. ;
  • M represents a single bond or one S (O) m —, and m is an integer of 0 to 2. ;
  • J represents a substituted or unsubstituted (heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms and having at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom).
  • heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms and having at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • an imidazole ring and an unsubstituted pyridine ring are excluded.
  • the substituents that the heteroaryl group may have include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched carbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • 6 to 6 alkoxy groups (including the case where two adjacent groups form an acetal bond), a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched carbon group having 1 to 6 carbon atoms 6 alkylsulfonyl groups, straight-chain or branched carbon number:! 6 to 6 acryl groups, linear or branched C1 to C6 acylamino groups, substituted or unsubstituted aryl groups, torino, rometinole, trihalomethoxy, phenyl, oxo, COOR 3 , Or a phenoxy group which may be substituted with one or more halogen atoms. One or more of these substituents may be independently substituted at any position of the ring. ;
  • R 1 and R 2 are, independently or simultaneously, a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalomethyl group, a cyano group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a carbon number:! ⁇ 4 alkoxy group or R 1 and R 2 together such connection _ ⁇ one CH 2, - O-, one hundred and one CH 2 CH 2 - ⁇ mono- or one CH 2 CH 2 CH 2 - represents a.
  • the carbon is one or more carbons :! And may be substituted with an alkyl group of from 4 to 4.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R 1 and R 2 include a methyl group, an ethyl group, a (n—, i—) propyl group, and a (n—, i—, s-, t-) group.
  • a butyl group can be mentioned.
  • a methyl group can be mentioned.
  • Specific examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an (n-, i_) propyloxy group, and an (n_, i-, s_'t-) butyloxy group. Can be.
  • R 1 and R 2 include a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalomethyl group, a cyano group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred are a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalomethyl group, a cyano group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, and a cyano group more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a methyl group, a methoxy group, and an ethoxy group.
  • An atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms are more preferable, and a hydrogen atom, a methyl group and a methoxy group are particularly preferable.
  • A represents a substituted or unsubstituted linear, cyclic, or branched alkylene group or alkenylene group having 1 to 7 carbon atoms.
  • Preferable examples include an ethylene group, an n-propylene group, a 2,2-dimethylpropylene group, and an ( ⁇ -, t-) butylene group. More preferred are an n-propylene group and a 2,2-dimethylpropylene group. Particularly preferably, an n-propylene group can be mentioned.
  • Examples of the unsubstituted linear or branched alkenylene group having 1 to 7 carbon atoms include a vinylene group, a propenylene group, a ptenynylene group, and a pentenylene group.
  • Such an alkylene group or an alkenylene group has, in the middle thereof, one, one, one S-, one so 2 —, -NR 3- (where R 3 is a hydrogen atom or a linear or branched C 1-6 May represent one or more alkyl groups, but these atoms or atomic groups are not directly bonded to M.
  • R 3 is a hydrogen atom or a linear or branched C 1-6 May represent one or more alkyl groups, but these atoms or atomic groups are not directly bonded to M.
  • the strong alkylene group may have a halogen atom, a peracid group, a nitro group, a cyano group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched carbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • 6 alkoxy groups (including the case where two adjacent groups form an acetal bond), a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms Alkylsulfonyl group, linear or branched C1-C6 acyl group, linear Or a branched phenylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group, a phenyl group, an oxo group, or a phenoxy group which may be substituted with one or more halogen atoms.
  • substituents may be independently substituted at any position of the alkylene group or alkenylene group.
  • the formula (1) the case where a hydroxyl group and a phenyl group are simultaneously substituted on the carbon atom of A where M is a single bond to M is excluded.
  • the powerful halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a fluorine atom and a chlorine atom can be exemplified.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a (n_, i-) 'propyl group, a (n-, i-, s-, t —) A butyl group and the like are preferable, and a methyl group and an ethyl group are preferable. More preferably, a methyl group can be mentioned.
  • Examples of the linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a (n-, i-) propyloxy group, a (n-, i-, S-, t- ) A butyl group and the like, preferably a methoxy group and an ethoxy group. More preferably, a methoxy group can be mentioned.
  • alkylthio groups 6 to 6 include: methylthio, ethylthio, (n_, i—) propylthio, (n-, i_, s—, t—) butylthio and the like. And preferably a methylthio group and an ethylthio group. More preferably, a methylthio group can be mentioned.
  • Examples of the linear or branched linear or branched alkylsulfol group having 1 to 6 carbon atoms include a methylsulfonyl group, an ethylsulfoyl group, and (n-, i-) propylsulfonyl. And a (n—, i-1, s1, t1) butylsulfonyl group and the like. And a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group. More preferably, a methylsulfonyl group can be mentioned.
  • linear or branched C 1-6 acyl group examples include acetyl, ethylcarbinole, (n-, i-) propinolecanolebonyl, (n-, i-i, s-, t) -) A carboxy group and the like, and preferably an acetyl group and a tyl carbyl group. More preferably, an acetinol group can be mentioned.
  • Examples of the straight-chain or branched acetylamino group having from 6 to 6 carbon atoms include an acetylamino group, an ethylcarbonylamino group, a (n_, i-) propylcarbolamino group, a (n-, i_, s-, t-1) A carbonylamino group and the like, preferably an acetylamino group and an ethylcarbonylamino group. More preferably, an acetyl amino group can be mentioned.
  • trihalomethyl group examples include a trifluoromethyl group, a tribromomethyl group, and a trichloromethyl group.
  • a trifluoromethyl group can be mentioned.
  • A is preferably a substituted or unsubstituted straight-chain, cyclic, or branched alkylene group having 1 to 7 carbon atoms ⁇ in the middle, one O—, one S—, —S ⁇ 2 —, one NR 3 — (Where NR 3 is the same as defined above), but these atoms or atomic groups are not directly bonded to M. ⁇ .
  • one CH 2 CH 2 —, one CH 2 CH 2 CH 2 —, one CH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 — can be mentioned. Particularly preferred is CH 2 CH 2 CH 2 —.
  • E shows an COOR 3, _S0 3 R 3, one CONHR 3, One S_ ⁇ 2 NHR 3, tetrazol-5-I group, 5- Okiso one 1, 2, 4-Okisajiazo one Roux 3 Ino group or, Represents a 5-oxo-1,2,4-thiadiazole_3_yl group (here, R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 6 to 6 carbon atoms.) .
  • R 3 examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a (n-, i-) propyl group, and a (n-, i-, s_, t-) butyl group.
  • Preferred are a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group. Particularly preferred is a hydrogen atom.
  • one COOR 3, one S_ ⁇ 3 R 3, include Tetorazonore one 5- I Honoré group. More preferably, 1 C ⁇ R 3 can be mentioned. Particularly preferred is COOH.
  • G represents a linear or branched alkylene group having a substituted or unsubstituted 1 to 6 carbon atoms, the middle one O-, one S-, one S0 2 -, one NR 3 - is one les, May be included in plurality.
  • R 3 is as defined above.
  • a strong alkylene group has a substituent such as a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkoxy group (adjacent This includes the case where two form an acetal bond. ), Trihalomethyl, trihalomethoxy, phenyl or oxo.
  • the groups listed here are bonded to the 1-position (N atom) of benzimidazole on the left side, and bonded to J on the right side.
  • M represents a single bond or one S ( ⁇ ) m —, and m represents an integer of 0 to 2.
  • m represents an integer of 0 to 2.
  • one S one or one S ⁇ 2 — can be mentioned.
  • Particularly preferred is 1S—.
  • J represents a substituted or unsubstituted (heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms and having at least one hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom).
  • heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms and having at least one hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • an imidazole ring and an unsubstituted pyridine ring are excluded. Also limited to those that can be chemically synthesized.
  • Unsubstituted (a C4-10 heteroaryl group having at least one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) on the ring is, specifically, Furyl, chenyl, thiazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, oxoxazolyl, benzofurinole, benzoimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, benzoxodiazolyl, benzothiadiazo Examples include a ril group, an indolyl group, a benzothiazolyl group, a benzoceryl grave, and a benzoisoxazolyl group.
  • a bicyclic heteroaromatic ring more preferably a benzofurinole group, Benzoimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxaliel, benzoxodiazolyl, benzothiadiazolyl, indolyl, benzothiazolyl, benzothenyl, benzoisoxazolyl, and particularly preferably benzozoxenyl or An indolyl group is added, more preferably a benzodenoline group.
  • the substituents that a strong heteroaryl group may have are: halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched carbon number:! 6 alkoxy groups (including the case where two adjacent groups form an acetal bond), linear or branched carbon number:! 6 to 6 alkylthio groups, straight-chain or branched alkylsulfonyl groups having 1 to 6 carbon atoms, straight-chain or branched carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, straight-chain or branched carbon numbers:!
  • a substituted or unsubstituted anilide group a trihalomethinole group, a trihalomethoxy group, a phenyl group, or a phenoxy group which may be substituted with one or more halogen atoms.
  • a substituents at any position on the ring may be independently substituted.
  • Examples of the power and the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a fluorine atom and a chlorine atom can be exemplified.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a (n-, i-) propyl group, a (n-, i-, s-, t- Examples thereof include a butyl group and the like, preferably a methyl group and an ethyl group. More preferably, a methyl group can be mentioned.
  • linear or branched C1-C6 alkoxy group examples include methoxy, ethoxy, (n-, ⁇ -) propyloxy, (n-, i-, s-, t-) Tiloxy group, methylenedioxy group and the like can be mentioned, and preferably, methoxy group and ethoxy group can be mentioned. More preferably, a methoxy group can be mentioned.
  • Examples of the straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms include a methylthio group, an ethylthio 'group, a. (N-, i-) propylthio group, a (n-, i-, s-, t-) butylthio group and the like, and preferably a meth / rethio group and an ethylthio group. More preferably, a methyl group can be mentioned.
  • Examples of the linear or branched linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methylsulfol group, an ethylsulfonyl group, and an (n-, i-) propylsulfonyl group.
  • (n -, i _, s _, t-) butylsulfonyl group and the like are good Mashiku Mechirusuruho - can be exemplified group, a Echirusuruhoniru group. More preferably, a methylsulfoninole group can be mentioned.
  • linear or branched acetyl group having 1 to 6 carbon atoms examples include an acetyl group, an ethylcarbonyl group, an (n-, i-) propylcarbonyl group, and an (n-, i-, s—, t-) carbonyl group. And an acetyl group and an ethylcarbyl group. More preferably, an acetyl group can be mentioned. .
  • linear or branched acetylamino group having 1 to 6 carbon atoms examples include an acetylamino group, an ethylcarbolamino group, an (n-, i-) propylcarbonylamino group, a (n_, i-, s-, t-) carbonylamino group and the like, preferably acetylamino group and ethylcarbonylamino group. More preferably, an acetyl amino group can be mentioned.
  • trihalomethyl group examples include a trifluoromethyl group, a tripromethyl group, and a trichloromethyl group.
  • substituent of J include a halogen atom, a cyano group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (two adjacent , A trihalomethyl group is preferable, and F, Cl, a cyano group, a methyl group, a methoxy group, and a trifluoromethylinole group are more preferable.
  • Preferred examples of the compound represented by the formula (1) include various conjugates composed of a combination of the above-described groups. Although not intended to be limiting, those described in the following table are preferred. Among them, particularly preferred ones are Compound No. 34, 38, 39, 41, 42, 52, 54, 56, 58, 59, 63, 135, 137, 148, 152, 154, 244, 340, 436, 514, 519, 521, 532, 534, 536, 538, 615, 628, 1112, 1114 compounds. '
  • A1 to A3 and J1 to J32 are groups represented by the following formulas.

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Abstract

本発明は、キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤あるいは耐糖能異常に起因する疾患の予防剤及び／又は治療剤である。耐糖能異常に起因する疾患としては、糖尿病及び／又は糖尿病合併症等があり、糖尿病合併症としては、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢神経障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、動脈硬化症、心臓急性冠症候群、閉塞性動脈硬化症、血管炎、脳梗塞、高血圧症、腎不全、腎症、腎炎、腎動脈瘤、腎梗塞、肥満症等である。

Description

明細書 キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤 . 技術分野
本発明は、 キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤で、 耐糖能異常改善剤又は 耐糠能異常に起因する疾患の予防剤及び Z若しくは治療剤に関する。 ， さらに具体的には耐糖能異常に起因する疾患が、 糖尿病及び z又は糖尿病合併症であ つて、 該糖尿病合併症が、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性末梢神経障害、 高 インスリン血症、 インスリン抵抗†生症候群、 動脈硬化症、 心臓急性冠症候群、 閉塞性動 脈硬化症、 血管炎、 脳梗塞、 高血圧症、 腎症、 腎炎、 腎動脈瘤、 腎梗塞、 又は肥満症で ある薬剤に関する。 背景技術
耐糖能異常は、 糖負荷によるインスリン分泌応答の不全や骨格筋や脂肪組織にぉレヽ てインスリンの作用が減弱した状態を指す。 耐糖能異常は、 インスリン抵抗†生によって 引き起こされていることが多い。 耐糖能異常は、 糖尿病の発症に先立って認められる状 態と捉えられており、 様々な代謝性疾患 （肥満、 高血圧、 髙脂血症等） と複合的に関与 する。 これらの複合的な代謝異常は、 死の四重奏 （ 「ザ デッドリー クアルテツト. アッパーボディー ォべシティ一、 グルコース イントレランス、 ハイパートリグリセ リデミア、 アンド ハイパーテンション （Th e d e a d l y q u a r t e t. Up p e r— b o dy o b e s i t y, g l u c o s e i n t o l e r a n c e, hyp e r t r i g l y c e r i d emi a, a n d hy p e r t e n s i o n. ) J アーカイブス オフ、、 インターナショナル メデイシン （Ar c h i v e s o f I n t e r n a t i o n a l Me d i c i n e) N (アメリカ） 1989年、 149卷、 7号、 p 15.14. ) 、 インスリン抵抗性症候群 ( 「ィンシュリン レジス タンス. ァ マルチフェイスト シンドローム レスポンシブル フォー N IDDM、 才べシティ、 ハイパーテンション、 ディスリビデミア、 アンド ァセロスタレロティッ ク カノレアィォバスキユラ一 ディジージズ (i n s u l i n r e s i s t an c e. A mu l t i r a c e t e d s yn d r ome r e s p o n s i b l e f o r N I DDM、 o b e s i t y、 hyp e r t e n s i on、 dy s l i p i d e mi a、 a n d a t h e r o s c l e r o t i c c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e. ) J ダイアベテス ケア （D i a b e t e s Ca r e) , (ァメリ 力） 1991年、 14卷、 3号、 ρ 173) 、 マルチプルリスクファクター症候群等と も呼ばれている。 糖耐糖能異常は、 例えば、 狭心症、 心筋梗塞、 又は脳梗塞等の冠動脈 疾患の頻度も増加させる。
耐糖能異常の状態が継続することにより糖尿病の新規発症が誘発され、 糖尿病病態 の進展にも寄与することから、 耐糖能異常を改善することは糖尿病の発症予防や進展阻 止ならびに合併症の発症予防に有効と考えられる。 '
糖尿病は、 食前や食後の血糖値の上昇をきたす病気であり、 膝臓からのインスリン 分泌が著しく低下する 1型糖尿病と、 食事摂取過多や運動不足等により、 肝 S蔵、 骨格筋 及び脂肪組織等でのィンスリン抵抗性と膝臓からのィンスリン分泌不足となる 2型糖尿 病が知られている。 2型糖尿病の患者が糖尿病患者の大半を占める。 糖尿病は病態の進展に伴い、 糖尿病合併症である、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 又は糖尿病性末梢神経障害等を誘発し、 さらに腎不全、 動脈硬化症、 又は高血圧等多様 で重篤な疾病を引き起こすことから、 糖尿病の予防又は治療が糖尿病合併症の予防に重 要である。
耐糖能異常及び/又は糖尿病の治療には、 食事療法や運動療法に加え、 血糖をコント ローノレする薬剤であるスルホニルゥレア剤や、 ビグアナィド剤、 アルファ一グリコシダ ーゼ阻害剤、 ペルォキシソーム増殖関連レセプターガンマのァゴ-スト等の他、 種々の 薬剤を使用した治療が広く行われているが、 いずれの治療方法も効果、 患者のコンプラ イアンス及ぴ副作用等の点で、 未だ満足できるものとは言い難い。 事実、 糖尿病患者数 ならびに潜在的な糖尿病患者は近年、 増加傾向を示しており、 現在も有効性が高く副作 用の少な 、治療薬が求められている。
キマーゼ （c hyma s e) は、 マストセル （ma s t c e l l) 顆粒中に存在す る中性プロテアーゼの一つであり、 マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与し ている。 例えばマストセルからの脱顆粒促進、 ィンターロイキン一 1一 e (I n t e r l e uk i n— l j3、 I L_ 1 ]3) の活性化、 マトリックスプロテアーゼ （m a t r i x p r o t e a s e) の活性化、 フイブロネクチンゃ IV型コラ一ゲンの分解、 トラン スフォーミングファクタ一一 β (Tr a n s f o rmi n g g r owt h f a c t o r— ]3、 TGF- j3) の遊離促進、 サブスタンス P (s ub s t a n c e P) ゃバ
Figure imgf000005_0001
ナノレポリぺプチド (Va t h o a c t i v e i n t e s t i n a 1 p o l y p e p t i d e, VI P) の活性化、 アンジ才テンシン (An g i o t e n s i n、 An g) Iから An g Πへの変換作用、'ェンドセリン （En d o t h e 1 i n) 変換作用など多様な作用が報告されている。 し力 しながら、 キマーゼを含有するマスト細胞と糖代謝の関連については、 現在ま でに報告が少なく未解明な点が多い。 すい臓や腎臓にはマスト細胞はほとんど分布して いないとの報告もあり （ 「マスト セル ディストリビューション イン ラッッ （M a s t C e l l d i s t r i b u t i o n i n r a t s) 」 アルツナィミッテル フオノレシュン （Ar zn e imi t t e l f p r s c hun g) 、 （ドイツ） 1994 年 44卷、 3号、 p. 370) 、 さらに膝臓でのラングルノヽンス島 細胞とマスト細 胞の関わりゃィンスリン分泌に対するキマーゼの関与については報告がない。 発明の開示 '
本発明の目的は、 キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤あるいは糖尿病 及び Z又は糖尿病合併症等の耐糠能異常に起因する疾患の予防剤及び Z又は治療剤を提 供することである。
本発明者らは、 キマーゼ阻害剤が糖耐能異常を改善することを見い出し、 本発明に到 達し 7こ。- すなわち本発明は、 キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤あるいは耐糖 能異常に起因する疾患の予防剤及び Z又は治療剤である。 ' また本発明は、 前記耐糠能異常に起因する疾患が、 糖尿病及び/又は糖尿病合併症で ある予防剤及び/又は治療剤であって、 前記糖尿病合併症が、 糖尿病性腎症、 糖尿病性 網膜症、 糖尿病性末梢神経障害、 高ィンスリン血症、 インスリン抵抗性症候群、 動脈硬 化症、 心臓急性冠症候群、 閉塞性動脈硬ィヒ症、 血管炎、 脳梗塞、 高血圧症、 腎不全、 腎 症、 腎炎、 腎動脈瘤、 腎梗塞、 又は肥満症である予防剤及び/又は治療剤である。 図面の簡単な説明
図 1は、 糠負荷後の Wi 1 d、 TGM、 TGM/Ch Iの血中グノレコース濃度を表す グラフである。 図 2は、 糖負荷後の Wi 1 d、 TGM、 TGM/C h Iの血中インスリ ン濃度を表すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の薬剤は、 キマーゼ阻害剤を有効成分として用いる。
本発明の耐糖能異常に起因する疾患には、 糖尿病及び/又は糖尿病合併症が含まれる。 糖尿病合併症には、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性末梢神経障害、 高インス リン血症、 インスリン抵抗性症候群、 動脈硬化症、 心臓急性冠症候群、 閉塞性動脈硬ィ匕 症、 血管炎、 脳梗塞、 高血圧症、 腎不全、 腎症、 腎炎、 腎動脈瘤、 腎梗塞、 又は肥満症 等が含まれる。
本発明で用いられるキマーゼ阻害剤としては、 特に限定されないが、 上述した国際公 開第 01ノ53291号パンフレツト、 国際公開第 01/53272号パンフレツト、 国際公開第 00 Z 03997号パンフレットで開示されたべンズィミダゾール誘導体又 はその医学上許容される塩等が挙げられる。 特に、 以下の化合物 (I) 等が好ましい。
Figure imgf000007_0001
[式 （I) 中、 R1および R2は、 同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン 原子、 トリハロメチル基、 、ンァノ基、 水酸基、 炭素数：！〜 4のアルキル基、 炭素数 1 4のアルコキシ基、 または R1および R2は一緒になって一〇一 CH2— O—、 -O-C H2CH2—〇一、 もしくは一 CH2CH2CH2— (この場合、 その炭素原子は 1つもし くは複数の炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよレ、。 ) を表す。 ；
Aは、 置換もしくは無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、 環状、 もしくは分岐状のアルキレ ン基またはアルケニレン基を表し、 途中に一 0_、 一S―、 一 S〇2—、 一 NR3— (ここで、 R 3は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基を表 す。 ) を一つもしくは複数個含んでいてもよい。 これらの基がもちうる置換基は、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキ ル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 （隣接する 2個がァセター ル結合を形成している場合を含む。 ) 、 直鎖もしくは分岐状の炭素数：！〜 6のアルキル チォ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 直鎖もしくは分 岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、 直鎖もしぐは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 トリハロメチノレ基、 トリハロメトキシ基、 フエ二ノレ基、 ォキソ基、 または一つ以上のハ ロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。 これらの置換基は、 アルキレン基 またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していて もよい。 ただし、 式 （I) 中、 Mが単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエニル 基が同時に置換する場合は除く。 ；
Eは、 一 COOR3、 一 S03R3、 一 CONHR3、 一 S02NHR3、 テトラゾール 一 5—ィル基、 5—ォキソ一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基、 または 5— ォキソ一 1, 2, 4ーチアジアゾール一3—ィノレ基 （ここで、 R3は上記と同様のもの を表す。 ) を表す。' ； Gは、 置換もしくは無置換の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、 途中に一 O—、 一 S—、 一 S〇2—、 一 NR 3— （ここで、 R 3は上記定義に同じである。 これらの原子あるいは原子団が含まれる場合は、 それらは直接べンズイミダゾール環に 結合することはない。 ） .を一つもしくは複数個含んでいてもよい。 かかるァノレキレン基 がもちうる置換基は、 ハロゲン原子、 水酸 ¾、 ニトロ基、 シァノ基、 直鎖もしくは分岐 状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァノレコキシ基 (隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。 ) 、 トリハロメチル基、 トリハロメトキシ基、 フ 二ル基、 またはォキソ基である。 ；
Mは、 単結合または一 S (O) m—を表し、 mは 0〜2の整数である。 ；
Jは、 置換もしくは無置換の （酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子からなる群から 選ばれたひとつ以上のへテロ原子を環上にもつ炭素数 4〜 1 0のへテロァリーノレ基） を 表す。 ただし、 イミダゾール環、 およぴ無置換のピリジン環は除く。 かかるヘテロァリ ール基がもちうる置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 直鎖もしく は分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコ キシ基 （隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。 ) 、 直鎖もしくは 分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチォ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキ ルスルホニル基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数：！〜 6のァシル基、 直鎖もしくは分岐状 の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 置換もしくは無置換のァ-リド基、 トリノ、ロメチノレ 基、 トリハロメトキシ基、 フエニル基、 ォキソ基、 C O O R 3基、 または一つ以上のハ ロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。 これらの置換基は、 環の任意の位 置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。 ；
Xは、 一C H =または窒素原子を表す。 ] 本発明の前記式 (1) で表される化合物の置換基は、 以下の通りである。 '
R1および R2は、 同時にもしくはそれぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 トリ ハロメチル基、 シァノ基、 水酸基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数:！〜 4のアルコ キシ基、 または R1および R2は一緒になつて _〇一CH2— O—、 一〇一CH2CH2— 〇一もしくは一CH2CH2CH2—を表す。 .この場合、 その炭素は、 1つもしくは複数 の炭素数：！〜 4のアルキル基で置換されていてもよい。
R1および R2の炭素数 1〜4のアルキル基としては、 具体的にはメチル基、 ェチル 基、 （n—， i -) プロピル基、 （n—， i—， s -, t一） ブチル基を挙げることが できる。 好ましくはメチル基を挙げることができる。 炭素数 1〜4のアルコキシ基とし ては、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 （n—， i _) プロピルォキシ基、 （n_, i―, s _' t-) プチルォキシ基を挙げることができる。
R1および R 2の好ましい基としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 トリハロメチル基、 シァノ基、 水酸基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基を挙げる ことができる。 好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 トリハロメチル基、 シァノ基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基であり、 より好ましくは水素 原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 シァ ノ基であり、 さらに水素原子、 塩素原子、 フッ素原子、 トリフルォロメチル基、 メチル 基、 メ トキシ基、 エトキシ基がより好ましく、 さらに水素原子、 炭素数 1〜4のアルキ ル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基がより好ましく、 特に水素原子、 メチル基、 メ トキ シ基が好ましい。
Aは、 置換もしくは無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、 環状、 もしくは分岐状のアルキレ ン基またはアルケニレン基を表す。 力かる無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、 環状、'もしく は分岐状のアルキレン基としては、 メチレン基、 エチレン基、 （n—， i -) プロピレ ン基、 2， 2—ジメチルプロピレン基、 （n—， i— , t一） プチレン基、 1， 1—ジ メチルブチレン基、 n—ペンチレン基、 シクロへキシレン基等を挙げることができる。 好ましくはエチレン基、 n—プロピレン基、 2, 2—ジメチルプロピレン基、 （η—, t -) ブチレン基が挙げられる。 さらに好まレくは、 n—プロピレン基、 2， 2—ジメ チルプロピレン基が挙げられる。 特に好ましくは、 n—プロピレン基を挙げることがで きる。 無置換の炭素数 1〜 7の直鎖もしくは分岐状のアルケニレン基としては、 ビニレ ン基、 プロぺニレン基、 プテニレン基、 ペンテ二レン基等を挙げることができる。 _ かかるアルキレン基またはアルケェレン基は、 途中に一〇一、 一S―、 一 so2—、 -NR3- (ここで、 R 3は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアル キル基を表す。 ) を一つもしくは複数個含んでいてもよいが、 これらの原子または原子 団が、 直接 Mに結合することはない。 具体的には、 エチレン基、 n—プロピレン基、
(n_, t—） ブチレン ¾の間に挟まれた基があげられる。 さらに具体的には一 CH2 OCH2—、 一 CH2OCH2CH2_、 一 CH2SCH2—、 一 CH2 S CH2 CH2—、 — CH2S〇2CH2—、 一 CH2S02CH2CH2—、 一 CH2NR4CH2—、 一 CH2N R4CH2CH2—等が挙げられる。 好ましくは一 CH2〇CH2—、 一 CH2SCH2—、 — CH2S〇2CH2—が挙げられる。
力かるアルキレン基がもちうる置換基は、 ハロゲン原子、 永酸基、 ニトロ基、 シァノ 基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 （隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。 ） 、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6のアルキルスルホニル基,、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、 直鎖も しくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 トリハロメチル基、 トリハロメ トキシ 基、 フエ-ル基、 ォキソ基、 または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノ キシ基である。 これらの置換基は、 アルキレン基またはアルケニレン基の任意の位置で 一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよレ、。 ただし、 式 （1 ) 中、 Mが単 結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエニル基が同時に置換する場合は除く。 力かるハロゲン原子としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げら れる。 好ましくは、 フッ素原子、 塩素原子を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基としては、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 （n _， i一)' プロピル基、 （n— , i— , s— , t—) ブチル基等が挙げ られ、 好ましくはメチル基、 ェチル基を挙げることができる。 さらに好ましくはメチル 基を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基としては、 具体的にはメトキシ 基、 エトキシ基、 （n—， i一） プロピルォキシ基、 （n—， i―， S - , t一） プチ ルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはメ トキシ基、 ェトキシ基を挙げることができる。 さらに好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数：！〜 6のアルキルチオ基としては、 具 ：的にはメチルチ ォ基、 ェチルチオ基、 （n _， i—) プロピルチォ基、 ( n -, i _, s—， t— ) プ チルチォ基等が挙げられ、 好ましくはメチルチオ基、 ェチルチオ基を挙げることができ る。 さらに好ましくはメチルチオ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 ~ 6 ,の直鎖もしくは分岐状のアルキルスルホ-ル基と しては、 具体的にはメチルスルホニル基、 ェチルスルホエル基、 （n—， i -) プロピ ルスルホニル基、 ( n—, i一, s一, t一） プチルスルホニル基等が挙げられ、 好ま しくはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基を挙げることができる。 さらに好まし くはメチルスルホニル基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基としては、 ァセチル基、 ェチルカルボ 二ノレ基、 (n— , i -) プロピノレカノレボニル基、 (n— , i一， s—， t -) カルボ二 ル基等が挙げられ、 好ましくはァセチル基、 チルカルボ二ル基を挙げることができる。 さらに好ましくはァセチノレ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数:!〜 6のァシルァミノ基としては、 具体的にはァセチル アミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 （n _, i—） プロピルカルボ-ルァミノ基、 (n— , i _, s—， t一） カルボニルァミノ基等が挙げられ、 好ましくはァセチルァ ミノ基、 ェチルカルポニルァミノ基を挙げることができる。 さらに好ましくはァセチル ァミノ基を挙げることができる。
トリハロメチル基としては、 具体的にはトリフルォロメチル基、 トリプロモメチル基、 トリクロロメチル基が挙げることができる。 好ましくはトリフルォロメチル基を挙げる ことができる。
なかでも、 Aとして好ましくは、 置換もしくは無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、 環状、 もしくは分岐状のアルキレン基 {途中に一 O—、 一 S—、 —S〇2—、 一NR3— (こ こで、 NR3は前記定義に同じである。 ） を一つもしくは複数個含んでいてもよいが、 これらの原子または原子団が直接 Mに結合することはない。 } が挙げられる。 好ましく は一 CH2CH2—、 一 CH2CH2CH2—、 一 CH2C (=0) CH2—、 — CH2OC H2—、 —CH2SCH2—、 一 CH2S (=θ) CH2—、 — CH2CF2CH2—、 一 C H2S02CH2 -、 —CH2CH2CH2CH2—、 一 CH2C (CH3) 2CH2 -、 _C H2S02CH。CH2—、 -CH2C (=0) CH2CH2_、 _CH2C (=0) (CH 3) 2CH2—、 一 CH2C (=0) C (=0) CH2—等が挙げられる。 好ましくは一 C H2CH2—、 一 CH2CH2CH2—、 — CH2C (=〇) CH2_、 一 CH2OCH2—、 一 CH2SCH2—、 一 CH2S (=0) CH2—、 一 CH2CF2CH2—、 — CH2S〇 2CH2—、 一 CH2C (CH3) 2CH2—が挙げられる。 さらに好ましくは一 CH2CH 2—、 一 CH2CH2CH2—、 一 CH2C (CH3) 2 CH2—を挙げることができる。 特 に好ましくは一 CH2CH2CH2—を挙げることができる。
Eは、 一 COOR3、 _S03R3、 一CONHR3、 一 S〇2NHR3、 テトラゾール —5—ィル基、 5—ォキソ一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—イノ 基、 または 5— ォキソ一1, 2, 4—チアジアゾール _ 3 _ィル基を表す （ここで、 R3は水素原子ま たは直鎖もしくは分岐状の炭素数：！〜 6のアルキル基を表す。 ) 。
かかる R3としては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 （n— , i -) プロピル基、 (n-, i— , s_， t一） プチル基等が挙げられる。 好ましくは、 水素原子、 メチル 基、 ェチル基が挙げられる。 特に好ましくは水素原子が挙げられる。
なかでも、 Eとして好ましくは、 一 COOR3、 一 S〇3R3、 テトラゾーノレ一 5—ィ ノレ基が挙げられる。 さらに好ましくは一 C〇〇 R 3を挙げることができる。 特に好まし くは一CO OHを挙げることができる。
Gは、 置換もしくは無置換の炭素数 1〜6の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、 途中に一 O—、 一 S—、 一 S02—、 一 NR 3—を一つあるレ、は複数個含んでもよい。 ここで、 R 3は上記定義に同じである。 また、 これらのヘテロ原子あるいは原子団が含 まれる場合は直接べンズィミダゾール環には結合しなレ、。 力かるアルキレン基がもちう る置換基はハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状.もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基 （隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。 ） 、 トリハロメチル基、 トリハロメ トキシ基、 フエニル基またはォキソ基である。 具体的には、 例えば一 CH2—、 -CH 2CH2—、 一 CH2CO—、 _CH2CH2〇一、 一 CH2CONH—、 _CO—、 一 S 02—、 一 CH2S02—、 一 CH2S—、 一 CH2CH2S—等が挙げられ、 好ましいも のとしては一 CH2_、 一 CH2CH2—、 一. CH2C〇一、 一 CH2 CH20—を挙げる ことができる。 さらに好ましぐは一CH2_、 _CH2CH2—、 を挙げることができ、 特に一CH2—が好ましい。 ただし、 ここに挙げられている基は左側がベンズイミダゾ ールの 1位 （N原子） と結合しており、 右側が Jと結合してレ、る。
Mは単結合または一 S (〇） m—を表し、 mは 0〜2の整数を表す。 好ましくは一S 一または一 S〇2—を挙げることができる。 特に好ましくは一 S—を挙げることができ る。
Jは、 置換もしくは無置換の （酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子からなる群から 選ばれたひとつ以上のへテロ原子を環上にもつ炭素数 4〜10のへテロァリーノレ基） を 表す。 ただし、 イミダゾール環、 およぴ無置換のピリジン環は除く。 また、 化学的に合 成可能なものに限られる。
無置換の （酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以 上のへテロ原子を環上にもつ炭素数 4〜10のへテロアリール基） としては、 具体的に 'はフリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピリミジニル基、 ォキサゾリル基、 イソォキ サゾリル基、 ベンゾフリノレ基、 ベンゾィミダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 ベンゾォキサジァゾリル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 インドリル 基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾチェ二ル墓、 ベンゾイソォキサゾリル基等を挙げるこ とができる。 好ましくは 2環式のへテロ芳香環、 さらに好ましくはベンゾフリノレ基、 ベ ンゾィミダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリエル基、 ベンゾォキサ ジァゾリル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 インドリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾ チェニル基、 ベンゾイソォキサゾリル基が挙げられ、 特に好ましくはべンゾチェニル基 またはィンドリル基が拳げられ、 さらに好ましくはべンゾチェ二ノレ基を挙げることがで さる。 .
力かるへテロアリール基がもちうる置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の 炭素数：!〜 6のアルコキシ基 （隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含 む。 ） 、 直鎖もしくは分岐状の炭素数：！〜 6のアルキルチオ基、 直鎖もしくは分岐状の 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数：！〜 6のァシルァミノ基、 置換もしくは無置換のァニリ ド 基、 トリハロメチノレ基、 トリハロメ トキシ基、 フエ-ル基、 または一つ以上のハロゲン 原子で置換されてもよいフエノキシ基である。 これらの置換基は、 環の任意の位置で一 つあるレ、は複数個それぞれ独立に置換してもよい。
力、かるハロゲン原子としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げ られる。 好ましくはフッ素原子、 塩素原子を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基としては、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 （n—， i一） プロピル基、 （n—， i -, s -, t一） プチル基等が挙げ られ、 好ましくはメチル基、 ェチル基を挙げることができる。 さらに好ましくはメチル 基を挙げることができる。
直鎖状もしくは^岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基としては、 具体的にはメトキ シ基、 エトキシ基、 （n—， Λ -) プロピルォキシ基、 （n— , i -, s -, t -) ブ チルォキシ基、 メチレンジォキシ基等が挙げられ、 好ましくは、 メトキシ基、 エトキシ 基を挙げることができる。 さらに好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基としては、 具体的にはメチル チォ基、 ェチルチオ'基、 .（n—， i一） プロピルチォ基、 （n—， i一， s—， t -) プチルチオ基等が挙げられ、 好ましくはメチ /レチォ基、 ェチルチオ基を挙げることがで きる。 さらに好ましくはメチ チォ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐状のアルキルスルホニル基 としては、 具体的にはメチルスルホ -ル基、 ェチルスルホニル基、 （n—， i -) プロ ピルスルホ-ル基、 (n—， i _， s _ , t— ) ブチルスルホニル基等が挙げられ、 好 ましくはメチルスルホ -ル基、 ェチルスルホニル基を挙げることができる。 さらに好ま しくはメチルスルホニノレ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基としては、 ァセチル基、 ェチルカル ボニル基、 ( n -, i -) プロピルカルボニル基、 ( n -, i -, s—， t一） カルボ ニル基等が挙げられ、 好ましくはァセチル基、 ェチルカルボ-ル基を挙げることができ る。 さらに好ましくはァセチル基を挙げることができる。 . .
直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のァシルァミノ基としては、 具体的にはァセチ ルァミノ基、 ェチルカルボ-ルァミノ基、 （n—， i一） プロピルカルボニルァミノ基、 ( n _， i - , s―, t一) カルボニルァミノ基等が挙げられ、 好ましくはァセチルァ ミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基を挙げることができる。 さらに好ましくはァセチル アミノ基を挙げることができる。
トリハロメチル¾としては、 具体的にはトリフルォロメチル基、 トリプロモメチル 基、 トリクロロメチル基を挙げることができる。 Jの置換基としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 ' 4のアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 4のアルコキシ基 （隣接する 2個 がァセタール結合を形成している場合を含む。 ) 、 トリハロメチル基が好ましく、 より 好ましくは F、 C l、 シァノ基、 メチル基、 メ トキシ基、 トリフルォロメチノレ基であり、 さらにより好ましくは、 メチル基である。 .
' Xは、 一 C H =または窒素原子を表し、 好ましくは _CH==を挙げることができる。
前記式 (1) で表される化合物として好ましいものは、 好ましいものとして前記した それぞれの基を組み合わせて構成される各種ィ匕合物群である。 限定する意図ではないが、 なかでも次表に記載されたものが好ましい。 この中で特に好ましいものとしては、 ィ匕合 物番号 34、 38、 39、 41、 42、 52、 54、 56、 58、 59、 63、 135、 137、 148、 152、 154、 244、 340、 436、 514、 519、 521、 532、 534、 536、 538、 615、 628、 11 12、 1 114の化合物であ る。 '
なお、 次表中の A1〜A3および J 1〜 J 32は次式で表される基である。 式中、 E、 G、 Μ、 πχ、 および Xは前記定義に同じであるが、 ここでは特に Εが COOH、 Gが C H2、 Mが S (mは 0) または単結合 （表中では一と表記） 、 Xが一 CH =であるもの に代表させて記載してあるが、 それらに限定する趣旨ではない。
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Z.98T0/S00Z OAV 化合物 NO. Rl R2 A J M
1 , H H Al Jl S
2 H H Al J2 S
3 H H Al J3 S
4 H , H ' Al J4 S
5 H H Al J5 S
6 H H Al J6 S
7 H H , Al J7 S
8 H H Al J8 S
9 H H Al J9 S
10 H H Al J10 S
11 H H Al Jll S
12 H H Al J12 S
13 H H ' Al J13 S
14 H H ■ Al J14 S
15 H H Al J15 . S
16 H H Al ' J16 S
17 H H Al J17 S
18 H H Al J18 S
19 H H Al J19 S
20 H H Al J20 S
21 H H Al J21 S
22 H H Al J22 S
23 H H Al J23 s
24 H H Al J24 s 化合物 NO. Rl , R2 A J M
25 H H Al , J25 S
26 H H Al J26 S
27 H H Al J27 S
28 H H ' Al J28 S
29 H H Al J29 S
30 H H Al J30 s
31 H H Al J31 s
32 H H Al J32 s
33 H H A2 Jl s
34 H H A2 J2 s
35 H H A2 J3 s
36 H H A2 J4 s
37 H H A2 J5 s
38 H H A2 J6 s
39 , H H A2 J7 s
40 H H A2 J8 s
41 H H A2 J9 s
42 H H A2 J10 s
43 H H A2 Jll ' s
44 H H A2 J12 s
45 H H A2 J13 s
46 H H A2 J14 s
47 H H A2 J15 s
48 . H H A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
49 H H A2 J17 S
50 ' H H A2 J18 S
51 H H A2 J19 S
52 H H ' A2 J20 S
53 H H . A2 J21 S
54 H H A2 J22 S
' 55 H H A2 J23 S
• 56 H H A2 ' J24 S
57 H H A2 J25 S
58 H H t A2 J26 S
59 H H A2 J27 S
60 H H A2 J28 S
61 H H A2 J29 S
62 H H A2 J30 s
63 . H H A2 J31 s
64 H H A2 J32 s
65 H H A3 Jl s
66 H H A3 J2 s
67 H H A3 J3 s
68 H H A3 J4 s
69 ' H H A3 J5 s
70 H H A3 J6 s
71 H H A3 J7 s
72 H H A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
73 H H A3 J9 S
74 H H A3 J10 S
75 H H A3 Jll S
76 H H A3 J12 S
77 H H A3 J13 S
78 H H A3 J14 S
79 H H A3 J15 S
80 H H A3 J16 S
81 H H A3 J17 S
82 H H A3 J18 S
83 H H A3 J19 S
84 . H H A3 J20 S
85 H H A3 J21 S
86 H H A3 J22 s
87 H H A3 J23 s '
88 H H A3 J24 . s
89 H H A3 J25 s
90 H H A3 J26 s
91 H H A3 J27 s
92 H H A3 J28 s
93 H H A3 J29 s
94 H H A3 J30 s
95 H H A3 J31 s
96 H H A3 J32 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
97 MeO H Al Jl S
98 MeO H Al 12 S
99 MeO H Al J3 S
100 MeO H Al J4 S
101 MeO H Al J5 S
102 MeO H Al J6 S
103 MeO H Al J7 S
104 MeO H Al J8 S
105 MeO H Al J9 S
106 MeO H Al Jio S
107 MeO H Al Jll S
108 . MeO H Al J12 S
109 MeO H Al J13 S
110 MeO H Al J14 S
111 MeO H Al J15 s
112 MeO H Al J16 s
113 MeO H Al J17 s
114 MeO H Al J18 s
115 MeO H Al J19 s
116 MeO H . Al J20 s
117 MeO H Al J21 s
118 MeO H Al J22 s
119 MeO H Al J23 s
120 MeO H Al J24 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
121 MeO H Al J25 S
122 MeO H Al J26 S
123 MeO H Al J27 S
124 MeO H Al J28 S
125 MeO H Al J29 S
126 MeO H Al J30 S
127 MeO H Al J31 S
128 MeO H Al J32 S
129 MeO H A2 Jl S
130 MeO H A2 12 S
131 MeO H A2 J3 S
132 MeO H A2 J4 S
133 MeO H A2 J5 S
134 MeO H A2 J6 S
135 MeO . H A2 J7 S
136 MeO H A2 ' J8 S
137 MeO H A2 J9 S
138 MeO H A2 J10 S
139 MeO H A2 Jll S
140 MeO H A2 J12 S
141 MeO H A2 J13 S
142 MeO H A2 J14 s
143 MeO H A2 J15 s
144 MeO H A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
145 MeO H A2 J17 S
146 MeO H A2 J18 S
147 MeO H A2 J19 S
148 MeO H , A2 J20 S
149 MeO H A2 J21 S
150 MeO H A2 J22 S
151 MeO H A2 J23 S
152 MeO H A2 J24 S
153 MeO H A2 J25 S
154 MeO H A2 J26 S
155 MeO H A2 J27 S
156 . MeO H A2 J28 S
157 MeO H A2 J29 S
158 MeO H A2 J30 S
159 MeO H ' A2 J31 S
160 MeO H A2 ' J32 S
161 MeO H A3 Jl S
162 MeO H A3 J2 S
163 MeO H , A3 J3 S
164 MeO H A3 J4 S
165 MeO H A3 J5 S
166 MeO H A3 J6 S
167 MeO H A3 J7 , s
168 MeO H A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
169 MeO H A3 J9 S
170 MeO H A3 Jio S
171 MeO H A3 Jll S
172 MeO H A3 J12 S
173 MeO H A3 J13 S
174 MeO H A3 J14 S
175 MeO H A3 J15. S
176 MeO H A3 J16 S
177 MeO H A3 J17 S
178 MeO H A3 J18 S
179 MeO H A3 J19 S
180 . MeO H A3 J20 s
181 MeO H A3 J21 s
182 MeO H A3 J22 s
183 MeO H A3 J23 s
184 MeO , H A3 J24 s
185 MeO H A3 . J25 s
186 MeO H A3 J26 s
187 MeO H A3 J27 s
188 MeO H A3 J28 s
189 MeO H A3 J29 s
190 MeO H A3 J30 s
191 MeO H A3 J31 s
192 MeO H A3 J32 s 化合物 NO. Rl R2 A J
193 CN H Al Jl S
194 CN H Al J2 S
195 CN H Al J3 S
196 CN H Al J4 S
197 CN H Al J5 S
198 CN H Al J6 S
199 CN H Al J7 s
200 CN H Al J8 s
201 CN H Al ' J9 s
202 CN H Al J10 s
203 CN H Al Jll s
204 . CN H Al J12 s
205 CN H Al J13 s
206 CN H Al J14 s
207 CN H Al J15 s
208 CN . H Al ' J16 s
209 CN H Al J17 s
210 CN H Al J18 s
211 CN H Al J19 s
212 CN H Al J20 s
213 CN H Al J21 s
214 CN H Al J22 s
215 CN H Al J23 s
216 CN H Al J24 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
217 CN H Al J25 _ S
218 CN H Al J26 S
219 CN H Al J27 S
220 CN H Al J28 S
221 CN H Al J29 S
222 CN H Al J30 S
223 CN H Al J31 S
224 CN H Al ' J32 S
225 CN H A2 Jl S
226 CN H A2 J2 S
227 CN H A2 J3 S
228 . CN H A2 J4 s
229 CN H A2 J5 s
230 ' CN H A2 J6 s
231 CN H ' A2 J7 s
232 CN H A2 ' J8 s
233 CN H A2 J9 s
234 CN H A2 Jio s
235 CN H A2 Jll s
236 CN H A2 J12 s
237 CN H . A2 J13 s
238 CN H A2 J14 s
239 CN H - A2 J15 s
240 CN H A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J
' 241 CN H A2 J17 S
242 CN H A2 J18 S
243 CN H A2 J19 S
244 ' CN H ' A2 J20 S
245 CN H A2 J21 S
246 CN H A2 ' J22 S
247 CN H A2 J23 S
248 CN H A2 J24 S
249 CN H A2 J25 S
250 CN H A2 J26 S
251 CN H , A2 J27 S
252 , CN H A2 J28 S
253 CN H A2 J29 s
254 CN H A2 J30 s
255 CN H A2 J31 s
256 CN H A2 ' J32 s
257 CN H A3 Jl s '
258 CN H A3 J2 s
259 CN H A3 J3 s 260 CN H A3 J4 s
261 CN H A3 J5 s
262 CN H A3 J6 s
263 CN H A3 J7 s
264 CN H A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J
265 CN H A3 J9 S
266 CN H A3 J10 S
267 CN H A3 Jll · S
268 CN H ' A3 J12 S
269 CN H A3 J13 S
270 CN ' H A3 J14 S
271 CN H , A3 J15 S
272 CN H A3 J16 S
273 CN H A3 J17 S
274 CN H A3 J18 S
275 CN H A3 J19 s
276 . CN H A3 J20 s
277 CN H A3 J21 s
278 CN H A3 J22 s
279 CN H A3 J23 s .
280 CN H A3 J24 s
281 CN H A3 J25 s
282 CN H A3 J26 s
283 CN H A3 J27 s
284 CN H A3 J28 s
285 CN H A3 J29 s
286 CN H A3 J30 s
287 CN H A3 J31 s
288 CN H A3 J32 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
289 Me H Al Jl S
290 Me H Al J2 S
291 Me H Al J3 S
- 292 Me H Al J4 S
293 Me H Al J5 S
• 294 Me H Al J6 S
295 Me H Al J7 S
296 Me H Al J8 S
297 Me H Al J9 S
298 Me H Al J10 S
299 Me H ' Al Jll S
300 . Me H Al J12 S
301 Me H Al J13 S
302 Me H Al J14 S
303 . Me H Al J15 S
304 Me H Al J16 S
305 Me H Al J17 S
306 Me H Al J18 S
307 Me H Al J19 S
, 308 Me H Al J20 S
309 Me H Al J21 , S
310 Me H Al J22 S
311 Me H Al J23" s
312 Me ' H Al J24 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
313 Me H Al J25 S
314 Me H Al J26 S
315 Me H Al J27 S
316 Me H Al J28 S
317 Me H Al J29 S
318 Me H Al J30 S
319 Me H Al J31 S
320 Me H Al J32 S
321 Me H A2 Jl S
322 Me H A2 J2 S
323 Me H A2 J3 S
324 ' . Me H A2 J4 S
325 Me H A2 J5 S
326 Me H A2 J6 S
327 Me H A2 J7 s
328 Me H A2 J8 s
329 Me H A2 J9 s
330 Me H A2 Jio s
331 Me H A2 Jll s
332 Me H A2 J12 s
333 Me H A2 J13 s
334 Me H A2 J14 s
335 Me H A2 J15 s
. 336 Me H A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
337 Me H A2 J17 S
338 Me H A2 J18 S
339 Me H A2 J19 S
340 Me H ' A2 J20 S
341 Me H A2 J21 S
342 Me H . A2 J22 S
343 Me H A2 J23 S
344 Me H A2 J24 S
345 Me H A2 . J25 S
346 Me H A2 J26 S
347 Me H A2 J27 S
348 Me H A2 J28 S
349 ' Me H A2 J29 S
350 Me H A2 J30 S
351 Me H A2 J31 ' S
352 Me H A2 J32 S
353 Me H A3 Jl S
354 Me H A3 J2 s
355 . Me H A3 J3 s
356 Me H A3 J4 s
357 Me H A3 J5 s
358 Me H A3 J6 s
359 Me H A3 J7 s
360 Me H A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J
361 Me H A3 J9 S
362 Me H A3 Jio S
363 Me H A3 Jll S
364 Me H ' A3 J12 S
365 Me H A3 • J13 S
366 Me H A3 J14 S
367 Me H A3 J15 S
368 Me H A3 J16 S
369 Me H A3 J17 S
370 Me H A3 J18 S
371 Me H . A3 J19 S
372 Me H ' A3 J20 S
373 Me H A3. J21 s
374 Me H A3 J22 s
375 Me H A3 J23 s
376 Me . H A3 - J24 s
377 Me . H A3 J25 s
378 Me H A3 J26 s
379 Me H A3 J27 s
380 Me H A3 J28 s
381 Me H A3 J29 s -
382 Me H A3 J30 s .
383 Me H A3 J31 s
384 Me , H A3 J32 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
385 H Me Al Jl S
386 H Me Al J2 S
' 387 H Me Αί J3 S
388 H Me ' Al J4 S
389 H Me Al J5 S
390 H Me Al J6 S
391 H Me Al J7 S
392 H Me Al J8 S
393 H Me Al J9 S
394 H 一 Me Al Jio S
395 H Me Al Jll S
396 . H Me Al J12 S
397 H Me Al J13 S
398 H Me Al J14 S
399 H Me Al J15 S
400 H Me Al ' J16 S
401 H Me Al J17 S
402 H Me Al J18 S
403 H Me Al J19 s
404 H Me Al J20 s
405 H Me Al J21 s
406 H Me Al J22
407 H Me Al J23 s
408 H Me Al J24 s 化合物 NO. Rl R2 - A J M 09 H Me Al J25 S
410 , H Me Al J26 S
411 H Me Al J27 S
412 H Me Al J28 S
413 H Me Al J29 S
414 H Me Al J30 S
415 H Me Al J31 S
416 H Me Al J32 S
417 H Me A2 Jl S
418 H Me A2 J2 S
419 H Me A2 J3 S
420 . H • Me A2 J4 S
421 H Me A2 J5 S
422 H Me A2 J6 S
423 H Me A2 J7 S
424 H Me A2 ' J8 . S
425 H Me' A2 J9 S
426 H Me A2 Jio S
427 H Me A2 Jll s
428 H . Me A2 J12 s
429 H Me A2 J13 s
430 H Me A2 J14 s
431 H Me A2 J15 s
432 H . Me A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
433 H Me A2 J17 S
434 H Me A2 J18 S
435 H Me A2 J19 S
436 H Me ' A2 J20 S
437 H Me A2 J21 S
438 H Me A2 J22 S
439 H Me A2 J23 S
440 H Me A2 J24 S
441 H Me A2 J25 S
442 H Me A2 J26 s
443 H Me A2 J27 s
444 H Me A2 J28 s
445 H Me A2 J29 s
446 H Me A2 J30 s
447 H Me ■ A2 J31 s
448 H Me A2 ' J32 s
449 H Me A3 Jl s
450 H Me A3 J2 s
451 H Me A3 J3 s
452 H Me A3 J4 s
453 H Me A3 J5 s
454 H Me A3 J6 s
455 H Me A3 J7 . s
456 H Me A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
457 H Me A3 J9 S '
458 H Me A3 Jio S
459 H Me A3 Jll S
460 H Me ' A3 J12 S
461 H Me A3 J13 . S
462 H Me A3 J14 S
463 H Me A3 J15 S
464 H Me A3 J16 • S
465 H Me A3 J17 S
466 H Me A3 J18 S
467 H Me A3 J19 S
468 H Me A3 J20 S
469 H Me A3 J21 S
470 H Me A3 J22 S
471 H Me A3 J23 S
472 H Me A3 ' J24 S
473 H Me A3 J25 S
474 H Me A3 J26 S
475 H Me A3 J27 S
476 H Me A3 J28 S
477 H Me A3 J29 s
478 H Me A3 J30 s
479 H Me A3 J31 s
480 H Me A3 J32 s 化合物 Ν0·· Rl R2 A . J M
481 Me Me Al Jl S
482 Me Me Al J2 S
483 Me Me , Al J3 S
484 Me Me ' Al . J4 S
485 Me Me Al J5 S
486 Me Me Al J6 S
487 Me Me Al J7 S
488 Me Me Al J8 S
489 Me Me Al J9 S
490 Me Me Al J10 S
491 Me ' Me Al Jll S
492 Me Me Al J12 S
493 Me Me Al J13 S
494 ' Me Me Al J14 ' S
495 Me Me Al J15 S
496 Me Me Al J16 S
497 Me Me Al J17 S
498 Me Me Al J18 S
499 Me Me Al J19 S
500 Me Me Al J20 S
501 Me Me Al J21 S
502 Me Me Al J22 S
503 Me Me Al J23 S
504 Me Me Al J24 S 化合物 NO- Rl R2 A . J M
SOS Me Me Al J25 S
506 Me Me Al J26 S
507 Me Me Al J27 s
508 Me Me ' Al J28 s
509 Me Me Al J29 s
510 Me Me Al J30 s
511 Me Me Al J31 s
512 Me Me Al J32 s
513 Me Me A2 Jl s
514 Me Me A2 J2 ' s
515 Me Me A2 J3 s
516 Me Me A2 J4 s
517 Me Me A2 J5 s
518 Me Me A2 J6 s
519 Me Me A2 J7 s
520 Me Me A2 J8 s
521 Me Me · A2 J9 s
522 Me Me A2 Jio s .
523 Me Me A2 Jll s
524 . Me Me A2 J12 s
525 Me Me A2 J13 s
526 Me Me A2 J14 s
527 Me Me A2 J15 s
528 Me Me A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
529 Me Me A2 J17 S
530 Me Me A2 J18 S
531 Me Me A2 J19 s
532 Me Me ' A2 J20 s
533 • Me Me A2 J21 s
534 Me Me A2 J22 s
535 Me Me A2 J23 s
536 Me Me A2 J24 s
537 Me Me A2 J25 s
538 Me Me A2 J26 s
539 Me Me A2 J27 s
540 • Me Me A2 J28 s
541 Me Me A2 J29 s
542 Me Me A2 J30 , s
543 Me Me A2 J31 s
544 Me Me A2 ' J32 s
545 Me Me ' A3 Jl s
546 Me Me A3 J2 s
547 Me Me A3 J3 s
548 Me Me A3 J4 s
549 Me Me A3 J5 s
550 Me Me A3 J6 s
551 Me Me A3 J7 s
552 Me Me A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
553 Me Me A3 J9 S
554 Me Me A3 J10 S
555 Me Me • A3 Jll S
556 Me Me . A3 J12 S
557 Me Me A3 J13 S
558 Me Me A3 J14 S
559 Me Me A3 J15 s
560 Me Me A3 J16 s
561 Me Me ■ A3 J17 s
562 Me Me A3 J18 s
563 Me Me A3 J19 s
564 • Me Me A3 J20 s
565 Me Me A3 J21 s
566 Me Me A3 J22 s
567 Me Me A3 J23 s
568 Me Me A3 ' J24 s
569 Me Me A3 J25 s
570 Me Me A3 J26 s
571 Me Me A3 J27 s
572 Me Me A3 J28 s
573 Me Me A3 J29 s
574 Me Me A3 J30 s
575 Me Me A3 J31 s
576 Me Me A3 J32 s 化合物 NO. Rl R2 A . J M
577 CI CI Al Jl S
578 CI CI Al J2 S
579 CI CI Al J3 s"
580 CI CI Al J4 S
581 CI CI Al J5 S
582 CI CI Al J6 S
583 CI CI Al J7 S
584 CI CI Al J8 , S
585 CI CI Al J9 S
586 CI CI Al Jio S
587 CI CI Al Jll S
588 . CI CI Al J12 S
589 CI CI Al J13 S
590 CI CI Al J14 S
591 CI CI Al J15 S
• 592 CI CI Al ' J16 S
593 CI CI Al J17 S
594 CI CI Al J18 , S
595 CI CI Al J19 S
596 CI CI Al J20 s
597 CI CI Al J21 s
598 CI CI Al J22 s
' 599 CI CI Al J23 s
600 CI . CI Al J24 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
601 CI CI Al J25 S
602 CI CI Al J26 S
603 CI CI Al J27 S
604 CI ' CI Al J28 S
605 CI CI Al J29 S
606 CI CI Al J30 S
607 CI CI Al J31 S
608 CI CI Al J32 S
609 CI CI A2 Jl S
610 CI CI A2 J2 S
611 CI CI A2 J3 S
612 CI CI A2 J4 S
613 CI CI A2 J5 S
614 CI CI A2 J6 S
615 CI CI A2 J7 S
616 CI CI A2 ' J8 S
617 CI CI A2 J9 S
618 CI CI A2 Jio S
619 CI CI A2 Jll S
620 CI CI A2 J12 S
621 CI CI A2 J13 S
622 CI CI A2 J14 S
623 CI CI A2 J15 s
624 CI CI A2 J16 s 物 NO. Rl R2 A J M
625 CI CI A2 J17 S
626 CI CI A2 J18 S
627 CI CI A2 J19 S
628 CI CI A2 J20 S
629 CI CI A2 J21 S
630 CI • CI A2 J22 S
631 CI CI A2 J23 S
632 CI CI A2 J24 S
633 CI CI A2 J25 S
634 CI CI A2 J26 S
635 CI CI A2 J27 S
636 . CI CI A2 J28 S
637 CI ' CI A2 J29 S
638 CI CI A2 J30 S
639 CI CI A2 J31 S
640 CI CI A2 J32 S
641 . CI CI ' ' A3 Jl S
642 CI CI A3 12 S
643 CI CI A3 J3 S
644 CI CI A3 J4 S -
645 CI CI A3 J5 S
646 CI CI A3 J6 s
647 CI CI A3 J7 s
648 CI CI A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
649 CI CI A3 J9 S
650 CI CI A3 J10 . S
651 CI CI A3 Jll S
652 CI CI A3 J12 S
653 CI CI A3 J13 S
654 CI CI A3 J14 S
655 CI CI A3 J15 . S
656 CI CI A3 J16 S
657 CI CI A3 J17 S
658 CI CI A3 J18 S
659 CI CI A3 J19 S
660 CI CI A3 J20 S
661 CI CI A3 J21 s
662 CI CI A3 J22 s
663 CI CI A3 J23 s
664 CI CI A3 ' J24 s
665 CI CI ' A3 J25 s
666 CI CI A3 J26 s
667 CI CI A3 J27 s
668 CI CI A3 J28 s
669 CI . CI A3 J29 s
670 CI CI A3 J30 s
671 CI CI A3 J31 s
672 CI CI A3 J32 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
673 H H Al Jl -
674 H H • Al J2 -
675 H H Al J3 -
676 H H Al J4 -
677 H H Al J5 一
678 H H Al J6 -
679 H H . Al J7 -
680 H H Al J8 -
681 H H Al J9 一
682 H H . Al Jio -
683 H H Al Jll -
684 H H Al J12 一
685 H H Al J13 -
686 H H Al J14 -
' 687 H H Al ' J15 -
688 H H Al ' J16 -
689 H H Al J17 -
690 H H Al J18 一
691 H H Al J19 ―
692 H H Al J20 -
693 H , H Al J21 -
694 H H Al J22 -
695 H H Al J23 -
696 H H Al J24 - 化合物 NO. Rl R2 A J M
697 H H Al J25 -
698 H H Al J26 一
699 H H Al J27 -
700 H H Al J28 一
701 H H Al J29 一
702 H H Al J30 一
703 H H , Al J31 -
704 H H Al J32 -
705 H H A2 Jl 一
706 H H A2 J2 -
707 H H A2 J3 -
708 . H H A2 J4 -
709 H H A2 J5 -
' 710 H H A2 J6 -
711 H H A2 J7 -
712 H H A2 · J8 -
713 H H + A2 J9 -
714 H H A2 Jio -
715 H H A2 Jll 一
716 H H A2 J12 -
717 H H A2 J13 -
718 H H A2 J14 -
719 H H A2 J15 -
720 H H A2 J16 - 化合物 NO: Rl R2 A . J M
721 H H A2 ' J17 -
722 H H A2 J18 -
723 H H A2 J19 -
724 H H A2 J20 —―
725 H H A2 J21 —―
726 H H A2 J22 一
727 H H A2 J23 -
728 H H A2 J24 ―
729 H H A2 J25 -
730 H H A2 J26 -
731 H H A2 J27 -
732 . H H A2 J28 -
733 H H A2 J29 -
734 H H A2 J30 一
735 H H A2 J31 一
736 H H A2 J32 -
737 H H A3 Jl . -
738 H H A3 J2 -
739 H H A3 J3 -
740 H H A3 J4 -
741 H H A3 J5 -
742 H H A3 J6 -
743 H H A3 J7 -
744 H H A3 J8 一 合物 NO. Rl R2 A J M
745 H H A3 J9 -
746 H ' H A3 Jio -
747 H H A3 Jll 一
, 748 H H A3 J12 一
749 H H A3 J13 -
750 H H A3 J14 _
751 H H A3 J15 -
752 H H A3 J16 -
753 H H A3 J17 -
754 H H A3 J18 -
755 H H A3 J19 一
756 • H H A3 J20 一
757 H H A3 J21 -
758 H H A3 J22 一
759 H H . A3 J23 -
760 H H A3 J24 -
761 H H ' A3 J25 一
762 H H A3 J26 -
763 H H A3 J27 -
764 H H A3 J28 -
765 H H A3 J29 一
766 H H A3 J30 -
767 H H A3 J31 -
768 H H A3 J32 - 化合物 NO. Rl R2 A J M
769 MeO ' H Al Jl -
770 MeO H Al 12 -
771 MeO H Al J3 -
772 MeO H Al J4 -
773 MeO H Al J5 . ―
774 . MeO H Al J6 一
775 MeO H Al J7 一
776 MeO H Al J8 -
777 MeO H Al J9 一
778 MeO H Al Jio 一
779 MeO H Al Jll 一
780 ..MeO H Al J12 一
781 MeO H Al J13 -
782 MeO H Al J14 -
783 MeO H Al J15 一
784 MeO H Al J16 -
. 785 MeO H ' Al ' J17 -
786 MeO H Al J18 一
787 MeO H Al J19 一 788 MeO H Al J20 -
789 MeO H Al J21 -
790 MeO H Al J22 -
791 MeO H Al ' J23 -
792 MeO H Al J24 - 化合物 NO. Rl R2 A J M
793 MeO H Al J25 一
794 MeO H Al J26 - ■
795 MeO H Al J27 一
796 MeO H ' Al J28 -
797 : MeO H Al J29 -
798 MeO H Al J30 -
" 799 MeO H Al J31 -
800 MeO H Al ' J32 -
801 MeO H A2 Jl -
802 MeO H A2 J2 一
803 MeO H A2 J3 -
804 . MeO H . A2 J4 -
805 MeO H A2 J5 -
806 MeO H A2 J6 -
807 MeO H A2 J7 -
808 MeO H A2 . J8 ―
809 MeO H A2 J9 -
810 MeO H A2 Jio -
811 MeO H A2 Jll 一
812 MeO H A2 J12 -
813 MeO H A2 J13 -
814 MeO H A2 J14 一
815 MeO H A2 J15
816 MeO H A2 J16 化合物 NO. Rl R2 A J M
81.7 MeO H A2 J17 -
818 MeO H A2 J18 一
819 MeO H A2 J19 一 ,,
820 MeO H ' A2 J20 一
821 MeO H A2 J21 一
822 MeO H A2 J22 . -
823 ' MeO H A2 J23 -
824 . MeO H A2 J24 ―
825 MeO H A2 J25 -
826 MeO H A2 J26 -
827 MeO H A2 J27 -
828 MeO H A2 J28 -
829 MeO H A2 J29 一
830 MeO H A2 J30 一
831 MeO H A2 J31 -
832 MeO H A2 ' J32 一
833 MeO H · A3 Jl -
834 MeO H A3 J2 -
835 MeO H A3 J3 -
836 MeO H A3 J4 ―
837 MeO H A3 J5 一
838 MeO H A3 J6 -
839 MeO H A3 J7 一
840 MeO H A3 J8 一 化合物 NO. Rl R2 A J M
841 MeO H A3 J9 -
842 MeO H A3 Jio 一
843 MeO H A3 Jll ―
844 MeO H A3 J12 -
845 MeO H A3 J13 -
846 MeO H A3 J14 -
847 MeO H ' A3 J15 -
848 MeO H A3 J16 -
849 · MeO H A3 J17 -
850 MeO H A3 J18 -
851 MeO H A3 J19 -
852 MeO H A3 J20 -
853 MeO H A3 J21 -
854 MeO H A3 J22 -
855 MeO H A3 J23 -
856 MeO H A3 J24 -
857 MeO H ' A3 J25 . -
858 MeO H A3 J26 -
859 MeO H A3 J27 -
860 MeO H A3 J28 -
861 MeO H A3 J29 -
862 MeO H A3 J30 一
863 MeO H A3 ' J31 ' -
864 MeO H A3 J32 一 化合物 NO. Rl R2 A J
865 . CN H Al Jl -
866 CN H Al J2 一
867 CN H Al J3 ―
868 CN H Al J4 ―
869 CN H Al J5 一
870 CN H Al J6 ―
871 CN , H Al J7 ―
872 CN H Al J8 -
873 CN H Al J9 ―
874 CN H Al Jio 一
875 CN H Al Jll ―
876 CN H Al J12 ―
877 CN H Al J13 ―
878 CN H Al J14 ―
879 CN H Al J15 ―
880 CN H Al · J16 ―
881 CN H- Al J17 一
882 CN H Al J18 ―
883 CN H Al J19 -
884 CN H Al • J20 一
885 CN H Al J21 一
886 CN H Al J22 -
887 CN H Al J23 ―
888 CN H Al J24 一 化合物 NO. Rl R2 A J M
889 CN H Al J25 -
890 CN H Al J26 , -
891 CN ' H Al J27 -
892 CN H Al J28 -
893 CN H Al J29 -
894 CN H Al J30 -
895 CN H Al J31 -
896 CN H Al J32 -
897 CN H A2 Jl -
898 CN H ' A2 12 -
899 CN H A2 J3 -
900 . CN H A2 J4 一
901 CN H A2 J5 -
902 CN H A2 J6 一
903 CN H A2 17 -
904 CN H A2 ■J8 一
905 CN H - A2 J9 -
906 CN H A2 Jio ―
907 CN H A2 Jll - 908 CN H A2 J12 -
909 CN H A2 J13 -
910 CN H A2 J14 一
911 CN H A2 J15 一
912 CN H A2 J16 - 化合物 NO. Rl R2 A J M
913 CN H A2 J17 -
914 CN H A2 J18 一
915 CN H A2 J19 -
916 CN H ' A2 J20 -
917 CN H A2 J21 -
918 CN H A2 J22 ―
919 CN H A2 J23 -
920 CN H A2 J24 -
921 CN , H A2 J25 -
922 CN H A2 J26 -
923 CN H A2 J27 ―
924 . CN H A2 J28 一
925 CN H A2 J29 -
926 CN H A2 J30 一
927 CN H A2 J31 ' -
928 CN H A2 J32 -
929 CN H A3 Jl -
930 CN H A3 J2 一
931 CN H A3 J3 ―
932 CN H A3 J4 一
933 CN H A3 J5 -
934 CN H A3 J6 一
935 CN H A3 J7 一
936 CN H A3 J8 - 一 εν Η NO 096
- τεΓ εν Η ND 696
- ocr 8V Η NO 896
- 62Γ εν Η NO 96
一 82Γ εν Η NO 996
■一 ιζί εν Η N3 ' S96
- εν Η NO S6
- 9ΖΪ CV Η . NO £96
- ηί . V Η NO Z96
一 ζζί εν Η NO IS6
一 ζζί εν Η NO 036
- ■ \ζί εν Η NO 6 6
- ΟΖΓ εν Η NO · 8 6
- 6ΤΓ CV Η ND Lf6
一 8ΤΓ εν Η NO 9 6
一 ι\ί CV Η NO 5f6
一 9ΙΓ εν Η NO f 6
- 9ΐΓ εν Η NO £f6
一 fl£ ev Η NO Zf6
一 2ΤΓ 8V Η NO lf6
一 2ΐΓ εν Η ND 0f6
一 ΠΓ εν Η ND 6C6
- ΟΐΓ εν Η NO 8S6
一 6Γ SV Η NO ZC6
Γ V 2Η TH ON呦导 3
19
SiiZlO/tOOZdT/lDd Z .98T0/S00Z OAV 化合物 NO. Rl R2 A J M
961 Me Me Al Jl -
962 Me Me Al J2 -
963 Me Me Al J3 -
964 Me Me Al J4 -
965 Me' Me Al J5 -
966 ' Me Me Al J6 -
967 Me Me Al J7 -
968 Me Me Al J8 -
969 Me Me Al J9 ―
970 Me Me Al J10 -
971 Me Me Al Jll
972 Me Me Al J12 ―
973 Me Me Al J13 ―
974 Me Me Al J14 -
975 Me Me Al J15 -
976 Me Me Al ' J16 -
977 Me Me Al J17 一
978 Me Me Al J18 一
979 Me Me Al J19 -
980 Me Me Al J20 ―
981 Me Me Al J21 ―
982 Me Me Al J22 -
983 ' Me Me Al J23 -
984 Me Me Al J24 一 化合物 NO. Rl R2 A J M
985 Me Me Al J25 ―
986 Me Me Al J26
987 Me Me Al J27
988 Me Me Al J28
989 Me Me Al J29 ―
990 Me • Me Al J30 一
991 Me Me Al J31 -
992 . Me Me Al J32 -
993 Me Me A2 Jl ―
994 . Me Me A2 J2 一
995 Me Me A2 J3 -
996 , Me Me A2 J4 -
997 Me Me A2 J5 -
998 Me Me A2 J6 -
999 Me Me A2 J7 -,
1000 Me Me A2 ■ J8 -
1001 Me Me A2 J9 -
1002 Me Me A2 Jio -
1003 Me Me A2 Jll -
' 1004 Me Me A2 J12 -
1005 Me Me A2 J13 一
1006 Me Me A2 J14 -
1007 Me Me A2 J15 一
1008 Me Me A2 J16 一 化合物 NO. Rl R2 A J M
1009 Me Me A2 J17 -
1010 Me Me A2 J18 - 1011 Me Me A2 J19 - -
1012 Me Me A2 J20 —―
1013 Me Me A2 J21 -
1014 Me Me A2 J22 -
1015 Me Me A2 J23 —―
1016 Me Me A2 J24 -
1017 Me Me A2 J25 -
1018 Me Me A2 J26 一
1019 Me Me A2 J27 ―
1020 . Me Me A2 J28 -
1021 Me Me A2 J29 -
1022 Me Me A2 J30 -
1023 Me Me A2 J31 -
1024 Me Me A2 J32 -
1025 Me Me A3 Jl -
1026 Me Me A3 J2 ' ―
1027 Me Me A3 J3 一
1028 Me Me A3 J4 一
1029 Me Me A3 J5 -
1030 Me Me A3 J6 -
1031 Me Me A3 J7 -
1032 Me Me A3 J8 - /vu/ O δεΏΪΟさ oifcld Z/-98SS00iAV
物合化 NO.
Figure imgf000063_0001
化合物 NO. Rl R2 A J M
1057 H MeO Al Jl S
1058 H ' MeO Al J2 S
1059 H • MeO Al J3 S
1060 H MeO Al J4 S
1061 H MeO Al J5 S
1062 H MeO Al J6 S
1063 H MeO Al J7 S
1064 H MeO Al J8 S
1065 H MeO Al J9 S
1066 H MeO Al , J10 S
1067 H MeO Al JH S
1068 H MeO ' Al J12 S
1069 H MeO Al J13 S
1070 H MeO Al J14 S
1071 H MeO Al J15 . S
1072 H MeO Al J16 S
1073 H MeO ' Al J17 S
1074 H MeO Al J18 S
1075 H MeO Al J19 S
1076 H MeO Al J20 S
1077 H MeO Al J21 s
1078 H MeO Al J22 s
1079 H MeO Al J23 s
1080 H MeO Al J24 s ィ匕合物 NO. Rl R2 A J M
1081 Η ' eO Al . J25 S
1082 Η MeO Al J26 S
1083 Η MeO Al J27 S
1084 Η MeO Al J28 s
1085 Η MeO Al J29 s
1086 Η MeO Al J30 s
1087 Η MeO Al J31 s
1088 Η MeO Al J32 s
1089 Η MeO A2 Jl s
1090 Η MeO A2 J2 s
1091 Η MeO A2 J3 s
1092 ' • Η MeO A2 J4 s
1093 Η MeO ' A2 J5 s
1094 , Η MeO A2 J6 s
1095 Η MeO A2 J7 s
1096 Η MeO A2 J8 s
1097 Η MeO A2 J9 s
1098 Η MeO A2 Jio s
1099 Η MeO A2 Jll s
1100 Η MeO A2 J12 s
1101 Η MeO A2 J13 s
1102 Η MeO A2 J14 s
1103 Η MeO A2 J15 s
1104 Η MeO A2 ■ J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
1105 H MeO A2 J17 S
1106 H MeO A2 J18 S
1107 H MeO A2 J19 S
1108 H MeO . A2 J20 S
1109 H MeO A2 J21 S
1110 H MeO A2 J22 S
1111 H MeO A2 J23 S
1112 H MeO A2 J24 S
1113 H MeO A2 J25 S
1114 H . MeO A2 J26 S
1115 H MeO A2 J27 S
1116 H MeO A2 J28 S
1117 H MeO A2 J29 S
1118 H MeO A2 J30 S
1119 H MeO A2 J31 s
1120 H MeO A2 J32 s
1121 H MeO A3 Jl s
1122 H MeO A3 J2 s
1123 H MeO A3 J3 s
1124 H MeO A3 J4 s
1125 H MeO A3 J5 s
1126 H MeO A3 J6 s
1127 H MeO A3 J7 s
1128 H " MeO A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M
1129 H MeO A3 J9 S
1130 H MeO A3 Jio S
1131 H MeO A3 Jll S
1132 H MeO A3 J12 S
1133 H MeO A3 J13 S
1134 H MeO A3 J14 S
1135 H MeO A3 J15 S
1136 H MeO A3 J16 S
1137 H MeO A3 J17 S
1138 H MeO A3 J18 S
1139 H MeO A3 J19 S
1140 . H MeO A3 J20 S
1141 H MeO A3 J21 s
1142 H MeO A3 J22 s
1143 H MeO A3 J23 s
1144 H MeO A3 J24 s
1145 H MeO A3 J25 s
1146 H MeO A3 J26 s
1147 H MeO A3 J27 s 1148 H MeO A3 J28 s
1149 H MeO A3 J29 s
1150 H MeO A3 J30 s
1151 H MeO A3 J31 s
1152 H MeO A3 J32 s 式 （I) で表されるベンズイミダゾール誘導体は、 必要に応じて医学上許容される非 毒性の塩に変換することができる。 かかる塩としては、 Na+、 K+ 等のアルカリ金 属イオン； Mg2+、 Ca2+ 等のアル力リ土類金属イオン； A 13+、 Zn2+ 等の金 属イオン；あるいはアンモニア、 トリェチルァミン、 エチレンジァミン、 プロパンジァ ミン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピリジン、 リシン （Ly s i n e) 、 コ リン、 エタノーノレアミン、 N, N—ジメチルエタノールァミン、 4—ヒ ドロキシピペリ ジン、 ダルコサミン、 N—メチルダルカミン等の有機塩基の塩が挙げられる。 なかでも、 Na+、 K+、 C a 2+、 リシン （Ly s i n e) 、 コリン、 N， N—ジメチルエタノー ルァミン、 N—メチルダルカミンの塩が好ましい。 さらに、 酸との塩も調製することが できる。 かかる酸として、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 炭酸などの鉱 酸；マレイン酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 トリフ ルォロ酢酸、 蟻酸などの有機酸が挙げられる。 また、 式 （I I) に係る化合物は、 ラセ ミ体、 両対掌体および全ての立体異性体 (ジァステレオマー、 ェピマー、 ェナンチォマ 一等） を含む。 '
本発明におけるキマーゼ阻害剤として、 国際公開第 00/05204号パンフレツト 記載の下記式 （I I) で表されるものも挙げることができる。
Figure imgf000068_0001
[式 （I I) 中、 A2。。は単結合、 —CO—、 一COO—、 -COCO-, -CONH —又は S〇2—であり、 R 201は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有 していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 置換基を 有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルケニル又は置 換基を有していてもよいァリールであり、 A2°。が単結合、 一CO—、 一COCO—、 — CONH—、 又は S02—である場合、 R201は水素であってもよく、 R 202及び R2 u 3は各々独立して水素、 ハロゲン、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基 を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよいァシル、 置 換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい力ルバモイル、 又は置換基 を有していてもよいァリールであり、 B 200は単結合、 一 S—、 ー〇一、 一S— S—、 _30—又は302—でぁり、 R2。4は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール又は置換基を有していてもよいへテロ環であり、 さ らに B 200が単結合、 一S―、 一 O—、 一SO—又は S02—である場合、 置換基を有 していてもよいァシルであってもよい。 ]
また、 式 （ I I ） ：
Figure imgf000069_0001
(式中、 200ぉょび1 201は式 （I I) と同義であり、 R203は水素、 ノヽロゲン、 置 換基を有して！/、てもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよぃァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有してレ、てもよぃァリールまたは置換基を 有していてもよいべンジルであり、 R 213 aおよび R 213 bは各々独立して水素、 ハロゲ ン、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい 低級アルコキシ、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換甚を有していてもよい低級ァ ルキルチオであるか、 一緒になつて低級アルキレンジォキシを形成し、 R214は水素、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはァシルォキシであり、 R 207 aは水
ί
素、， '
Figure imgf000070_0001
(式中、 X200およひ^ W2°。は単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R208はメチ ルまたは力ルバ乇ィルであり、 R2° 9は水素または低級アルキルであり、 R21。は置換 基 （低級アルキルアミノ ；ハロゲンで置換されていてもよいフヱニル；カルボキシ；ま たはァリールで置換されていてもょレ、低級アルコキシカルポニル） を有していてもょレ、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルァミノ、 フエニルァミノ、 フエニルまた はベンゼンスルホニルであり、 R 211は水素または置換基 （低級アルキルァミノ ；ァシ ルォキシ；ハロゲンもしくはメチレンジォキシで置換されていてもよいフエニル；へテ 口環） を有していてもょレ、低級アルキルであり、 R 212は炭素数:！〜 3のアルキルまた はシク口へキシルである) )
であり、 R2。7bは水素であり、 B2。°は Oまたは Sである）
で示される化合物、 そのプロドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物、 あ るいは 4一 [1一 [N- [ビス (4—メチノレフエ-ル) メチノレ] カルパモィル] - 3 (2—エトキシベンシル） —4—ォキソァゼチジン一 2—ィルォキシ] ベンゾィックァ シッド (4一 [ 1— [N— [B i s {4— e t h y l p h e n y l ) me t h y l ] c a r b amo y l ] — 5 (2— e t h o x y b e n z y l ) — 4一 o x o a z e t i d i n— 2— y l o x y] b e n z o i c a c i d) 、 4― [1一 { [ビス― (4― メ トキシ一フエ二ノレ) 一メチル] 一力ルバモイル} - 3 - ( 2ーェ トキシ一べンジノレ) 一 4一ォキソ一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] —ベンゾィックァシッド、 若しくは (6 R， 7R) - 3 - [1 - (カルボキシメチル） テトラゾールー 5—ィルスノレファニルメ チル] — 7—メ トキシー 7 _ (2—メ トキシベンズアミド） 一 1一ォキサ一 3—セフエ ムー 4一力ノレボン酸 3—メチルべンジルェステル ( (6 R, 7 R) - 3 - [1— (C a r b o x yme t h y l ) t e t r a z o l— 5— y l s u l f a n y l me t h y
1」 一 /一 me t h o x y— 7— (2— me t h o x y b e n z am i d o) _ 1一 o x a— 3一 c e p h e m- ~ 4— c a r b o x y l i c a c i d 3— m e t h y 1 b e n z y 1 e s t e r) 、 そのプロドラッグ、 製薬上許容される塩又はそれらの水和 物がキマーゼ阻害剤として挙げられる。 式 （I I ) において、 各語は以下のように定義される。
「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素おょぴヨウ素を包含する。 特に塩素および 臭素が好ましい。 ， .
「低級アルキル」 'とは、 炭素数：！〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜 6、 さらに好ましく は炭素数 1〜 3の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、 例えばメチル、 ェチル、 n— プロピノレ、 イソプロピル、 n—ブチノレ、 イソプチル、 s e c— 'プチノレ、 t e r tーブチ ノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 イソへキシノレ、 ヘプチル. イソへプチル、 ォクチル、 イソォクチル、 ノエル、 デシル等を包含する。 「置換基を有してレ、てもよレ、低級アルキル」 とは、 例えば任意の位置が 1以上の置換 基で置換されていてもよい低級アルキルを包含し、 その置換基としてはヒドロキシ、 ハ ロゲン、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 シクロアルキル、 置換 基 （低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、 ァリール等） を有していてもよい低 級アルコキシカルボニル、 置換基 （低級アルキル、 ァシル等） を有していてもよいアミ ノ、 力ルバモイル、 置換基 [ハロゲン、 置換基 {カルボキシ、'置換基 （ァリール、 アル キルアミノ等） を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基 （ァリール、 了 ルキルァミノ等）.を有していてもよい低級アルケニルォキシカルボニル、 置換基 （ァリ ール、 アルキルアミノ等） を有していてもよいァリールォキシカルボニルまたは置換基 (低級アルキル、 カノレバモイル等) を有していてもよいへテロ環カルボニル等 } を有し ていてもよい低級アルキル、 置換基 {カルボキシ、 置換基 （ァリール、 アルキルアミノ 等） を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、 低級アルケエルォキシカルボ-ル. ァリールォキシ力ルポニル、 置換基 （低級アルキル、 力ルバモイル等） を有していても よいへテロ環カルボエル等 } を有していてもよい低級アルケニル、 低級アルコキシ、 力 ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 ァシル、 置換基 （低級アルキル等） を有していてもよいァミノ、 置換基 {置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリール等） を有 していてもよい低級アルキル、 置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリール等） を有してい てもよい低級アルケニル、 置換基 (低級アルキルァミノ、 ァリール等) を有していても よいァリール等 } を有していてもよい力ルバモイル、 ァリールォキシ、 ヘテロ環、 置換 基 (低級アルキル、 力ルバモイル等） を有していてもよいへテロ環カルボニルまたは低 級アルキレンジォキシ等] を有していてもよいァリール、 ヘテロ環、 置換基 （低級アル キル等） を有していてもよレ、.ヘテロ環カルボニル等が挙げられる。 置換基を有していて もよぃァリールで置換された低級アルキルの好ましい例として非置換ベンジル、 低級ァ ルコキシべンジルぉよぴジフヱニルメチルが挙げられる。
「低級アルコキシ J 、 「低級アルコキシカルボニル」 、 「低級アルキルァミノ」 、 「低級アルキルチオ」 のアルキル部分は上記 「低級アルキル」 と同様であり、 これら力 s 置換基を有してレ、る場合の置換基も上記アルキルのものと同様である。
「低級アルキレン」 とは炭素数：！〜 6の直鎖状または分枝状のアルキレンを包含する。 例えばメチレン、 エチレン、 トリノチレン、 テトラメチレン、 プロピレン、 ェチルェチ レン等を包含する。 好ましくはメチレンである。
「低級アルキレンジォキシ」 とはメチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等を包含し、 好ましくはメチレンジォキシである。
「低級ァルケニル」 とは、 炭素数 2〜1 0、 好ましくは炭素数 2〜 6、 さらに好まし くは炭素数 2〜4の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。 具体的にはビュル、 1 一プロぺニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテュル、 ブタジェニル、 ぺ ンテェノレ、 イソペンテニノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキセニノレ、 ィソへキセニノレ、 へキサジ ェニル、 ヘプテュル、 オタテュル、 ノネニル、 デセニル等を包含し、 任意の位置に 1以 上の二重結合を有する。 「置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル」 の置換基として はヒドロキシ、 ハロゲン、，低級ァノレコキシ、 カルボキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 シク 口アルキル、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 ヘテロ環、 置換基 （低級アルキル、 力ルバモイル等) を有していてもよいへテロ環カルボニル等が挙げられ、 1以上の任意 の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「低級アルケニルォキシカルボニル」 の低級アルケニル部分おょぴ 「置換基を有して いてもよい低級アルケニルォキシカルボニル」 の置換基部分も上記と同様である。 「低級アルケニレン」 とは例えば炭素数 2〜 6、 好ましくは炭素数 2〜4の上記 「低 級アルキレン」 の任意の位置に 1以上の二重結合を有する基等を包含する。 具体的には ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レンおょぴメチルプロぺニレン等が挙 げら Lる。
「低級アルキニル」 とは、 炭素数 2〜： I 0、 .好ましくは炭素数 2〜 6、 さらに好まし くは炭素数 2〜 4の直鎖状または分枝状のアルキニル等を意味し、 具体的には、 ェチ- ノレ、 プロピニノレ、 プチ二ノレ、 ペンチニル、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 ノニ ニル、 デシ二ル等を包含する。 これらは任意の位置に 1以上の三重結合を有しており、 さらに二重結合を有していてもよい。 「置換基を有していてもよい低級アルキニル」 の 置換基は上記低級アルケニルのものと同様である。
「ァシル」 とは炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜 6、 さらに好ましくは炭素数 1〜 3の脂肪族アシノレおよびァロイノレ等を包含する。 具体的には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソブチリル、 ノ レリノレ、 ビバロイノレ、 へキサノィノレ、 ァク リロイノレ、 プロピオロイル、 メタクリロイルぉょぴクロトノィル、 シクロへキサンカル ボ-ル、 ベンゾィノレ等を包含する。 「置換基を有していてもよいァシル j の置換基とは ヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァ リールまたはへテロ環等を意味し、 1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されて いてもよい。
「ァシルォキシ」 、 「ァシルァミノ」 のァシル部分および 「置換基を有していてもよ ぃァシルォキシ」 、 「置換基を有していてもよいァシルァミノ」 の置換基も上記ァシル と同様である。 ァシルォキシの好ましい例はァセチルォキシである。 -
「シクロアルキル」 とは例えば炭素数 3〜 6の炭素環等であり、 具体的にはシクロプ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等を包含する。 「置換基を有 していてもよいシクロアルキル」 の置換基とはヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ カルボ-ル、 低級アルコキシ、 ァリール、 ヘテロ環等が挙げられ、 1以上の任意の位置 がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルケ二ル」 とは、 上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重 結合を有しているものを意味し、 具体的にはシクロプロぺニル、 シクロブテュル、 シク 口ペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへキサジェニル等を包含する。 「置換基を有 していてもよいシクロアルケニル」 の置換基は上記シクロアルキルのものと同様であり、 1以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。 「置換基を有していてもよいアミ ノ」 とは、 置換ァミノおよび非置換ァミノを包含し、 置換基として 1以上のヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルキルァミノ、 ァシル、 カルパモイル、 ァリール、 へ テロ環等を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいカルパモイル」 とは、 置換力ルバモイルおよび非置換力 ルバモイルを包含し、 置換基としては置換基を有していてもよい低級アルキル （例えば 非置換低級アルキル等） 、 置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル （例え 非置換低 級アルケニル等） 、 低級アルキルスルホニル、 スルファモイル、 置換基 (ハロゲン等) を有していてもよいァシル、. ァミノおよび置換基を有していてもよいァリール （例えば 非置換ァリール等） 等が挙げられる。
「ァリール」 とは、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニル、 インデニル、 フエナンス レニル等を包含する。 特にフエ-ルが好ましい。
「置換基を有していてもよいァリール」 の置換基としてはヒドロキシ、 ハロゲン、 置 換基 レ、ロゲン、 カルボキシ、 置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリール等） を有してい てもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基 （低級アルキルアミノアリール等） を有し ていてもよい低級アルケニルォキシカルボニル、 置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリー ル等） を有していてもよいァリールォキシカルボニル、 置換基 （低級アルキルまたは力 ルバモイル等） を有していてもよいへテロ環カルボ-ル等] を有していてもよい低級ァ ノレキル、 置換基 レ、ロゲン、 カルボキシ、 置換基 (低級アルキルァミノ、 ァリール等） を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基 （低級アルキルァミノ、 ァリー ル等） を有していてもよい低級ァルケ-ルォキシカルボニル、 置換基 （低級アルキルァ ミノ、 ァリール等） を有していてもよいァリールォキシカルボニル、 置換基 （低級アル キル、 力ルバモイル等） を有していてもよいへテロ環カルボニル等] を有していてもよ い低級ァルケ-ル、 置換基 （ヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低 級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 低級アルキルアミノ等） を有していてもよい低級ァ ルコキシ、 カルボキシ、 置換基 (ァシルォキシ；低級アルキルァミノ ；アルキレンジォ キシもしくはハロゲンで置換されていてもよいァリ'ール；ヘテロ環等） を有していても よ V、低級アルコキシカノレボニノレ、 低級アルケニルォキシ力ルボニル、 低級アルキレンジ ォキシ、 ァシル、 アシルォキシ、 置換基 （低級アルキル、 ァシル等） を有していてもよ ぃァミノ、 ニトロ、 置換基 [置換基 （カルボキシ；低級アルキルもしくはァロイルで置 換されていてもよいアミノ '；ァリールで置換されていてもよい低級アルコキシカルボ二 ル；ハロゲン、 低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいァリール 等） を有していてもよい低級アルキル、 置換基 （ァリール等） を有していてもよいシク 口アルキル、 置換基 （低級ァノレキルァミノ、. ァリール等） を有していてもよい低級アル ケニル、 置換基 （低級アルキル、 ァリール等） を有していてもよいァミノ、 置換基 （低. 級アルキルァミノ、 ァリール等) を有していてもよいァリール、 了リ一ルスルホニル 等] を有していてもよい力ルバモイル、 ァリール、 ァリールォキシ、 ヘテロ環または置 換基 （低級アルキル、 低級アルキレンジォキシで置換されていてもよいァリールアルキ ノレ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 ヘテロ環等） を有していてもよいへテロ環カルボ ニル等が挙げられ、 1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。 「ァ.リールォキシ」 、 「ァリールスルホニル」 、 「ァリールァミノ」 のァリール部分は 上記 「ァリール」 と同様であり、 「置換基を有していてもよいァリールォキシ」 、 「置 換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル」 の置換基部分も上記ァリールの置換基と 同様である。
「置換基'を有していてもよいべンジル J は、 ベンジルのメチレン部分に上記 「置換基 を有していてもよい低級アルキル」 の置換基または低級アルキル基を有.していてもよく、 フエニル部分に上記 「置換基を有していてもよいァリール」 の置換基を有していてもよ い。 メチレン部分の置換基として具体的には低級アルキル、 ァリール等が挙げられる。
「ヘテロ環」 とは、 o、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上 有するヘテロ環を意味し、 具体的にはピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピリダジエル、 ピリミジニノレ、 ピラジュノレ、 トリアジニル、 イソキサゾリル、 ォキサゾ リル、 ォキサジァゾリル、 ィソチアゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 フリルおよ びチェエル等の 5〜 6員の芳香族へテ口環や、 インドリル、 ベンズィミダゾリル、 ィン ダゾリル、 インドリジニル、 キノリル、 イソキノリノレ、 シンノリニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 ナフチリジ -ル、 キノキサリ -ル、 プテリジニル、 ベンズィソキサゾリ ル、 ベンズォキサゾリル、 キサジァゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズチアゾリル、 ベンズチアジアゾリノレ、 ベンゾフリル、 ベンゾチェ-ル等の縮合芳香族へテロ環、 ェチ レンォキシジニル、 ジォキサ ル、 チイラニル、 ォキサチオラニル、 ァゼチジニノレ、 チ ァニル、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリ.ジニル、 ピペリジニル、 ピペラジ ニル、 モルホニル等の脂環式へテロ環を包含する。.
「置換基を有していてもよいへテロ環」 の置換基としてはヒ ドロキシ、 ハロゲン、 置 換基を有していてもよい低級アルキル （例えば非置換低級アルキル等） 、 低級アルケニ ノレ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アル.コキシカルボ-ル、 置換基を有していても よいカルパモイル （例えば非置換カルパモイル等） 、 ァリール、 ヘテロ環等が挙げられ、 1以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。 「ヘテロ環カルボニル」 および 「置 換基を有していてもよいへテロ環カルボニル」 のへテロ環部分おょぴ置換基も上記 「へ テロ環」 および 「置換基を有していてもよいへテロ環」 と同様である。 好ましい 「へテ 口環力ルポニル」 の例としてはモルホリルカルボニル、 ピペラジニルカルボニル、 メチ ルビペラジニルカルポニル、 ピリミジェルビペラジニルカルボニル、 シクロへキシルピ ペラジニルカルボニル、 ピベリジノレカルボニル、 ビピペリジルカルボニル等が挙げられ る。 '
化合物 （I I ) の製薬上許容される塩としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマ ール酸、 マレイン酸、 コハク酸等の有機酸の塩；アンモニゥム、 トリメチノレアンモニゥ ム、 トリェチルアンモニゥム等の有機塩基の塩；ナトリゥム、 カリゥム等のアルカリ金 属の塩またはカルシウム、 マグネシウム等のアル力リ土類金属の塩等を挙げることがで きる。 式 ( I I ) の化合物は、 その水和物も包含し、 化合物 ( I I ) 、 ( I Γ ) また は （I ' ) 1分子に対し、 任意の数の水分子と配位していてもよい。 また、 式 （I I ) に係る化合物は、 ラセミ体、 両対掌体おょぴ全ての立体異性体 （ジァステレオマー、 工ピマー、 ェナンチォマー等) を含む。 式 （I I) で表されるキマーゼ阻害剤のうち、 4_ [1- { [ビス （4—メチノレフ ニル） メチル] 力ルバモイル} —3— (2—ェトキシベンジノレ) —4—ォキソ一ァゼチ ジン一 2—ィルオイル] 安息香酸は、 ハムスター心筋梗塞モデルにおける単独の効果が 既に報告されており （L i f e S c i 2002年 71卷 437頁） 、 耐糖能異 常に関する各種疾患において著明な効果を期待し るものである。
本発明におけるキマーゼ阻害剤として、 下記式 (I I I) で表される国際公開第 9 8/09949号パンフレツトにて開示されているキマーゼ阻害剤を挙げることもでき る。 ， ·
Figure imgf000079_0001
[式中、 R3Q°はフエニル基であり、 その環上には下記に定義される基 A30°から選択 される 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある （基 A3D°；基 A3QQはハロゲ ン、 -トロ、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基またはハロゲノ置換低級アル キル基を示す。 ) 。
R301は （I I I— i) ァリール、 （I I I一 i i) ヘテロァリールまたは （I I I— i i i) の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、 それぞれ独立に、 基
A 3 QQについて定義された置換基を 1つまたはそれ以上有することがある ；または R3° 1は前記 （I I I一 i) 〜 （I I I - i i i) の基上に OR 300 a、 CO〇R 300 a、 C ONR 300bR 300 \ NR 300bR300 NR 300bCHO、 NR 300b COR 300 \ SO 2OR3。。a、 SO2R 300 a、 CONR3。。bSO2R 300 aおよび P (O) (OR3。。つ 2 よりなる基 B3QQから選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある （こ の中で、 ^^〜 ^^は独立に水素、 低級アルキルまたは置換低級アルキル；また は R3。。a〜R3。。cは独立にァリール (C 1 -7) アルキル、 ヘテロァリール (C 1一 7) アルキル、 ァリールおよびへテロアリールであり、 これらの内、 ァリールまたはへ テロアリールの環上には前記に定義された基 Aから選択される 1つまたはそれ以上、 通 常 1ないし 3個の置換基を有する事がある。 また置換低級アルキルは置換基としてハロ ゲン、 ニトロ、 水酸基から選ばれる原子または基を 1ないし 3個有する。 ） ；あるいは R301は前記 （I I I— i) 〜 （I I I _ i i i) の基上に下記に定義される環状基 G 3(3(5を、 置換基として一つまたはそれ以上有する場合がある （環状基 G3°°；環状基 G は酸素原子または窒素原子を 1ないし 3の範囲で含む 5または 6員環からなる複素環基 を示し、 置換基を有しても良い。 ） 。
R 302は (C 1〜8) アルキル、 ァリール (C 1〜7). アルキル、 ヘテロァリール (C 1〜 7) アルキル、 ァリール、 ；または R3°'2は前記に定義された基 B 3°°もしくは基 B3°°を置換基として有する （C l〜8) アルキル；あるいは前記に定義された環状基 G 300を置換基として有する （C l〜8) アルキルを示す。
R 303は水素；または R 303は （i) D30° (CH2) 。― 3 · CO、 (i i) D 300 · C O · E30。 · C〇あるいは （i i i) D30。 ' SO2 ' E30。 ' COであるァシル基、 ； または R 303は D30。 (CH2) 。― 3 · S〇2あるいは D30。 · CO · E 300 · S02であ るスルホ -ル基 （ここで基 D3°°は水素、 C 1〜6の直鎖、 .分岐鎖あるいは環状のアル キル基、 ァリール基、 ハロゲノ低級アルキル、 ノ、ロゲノ低級アルコキシ、 ァミノ、 低級 アルコキシァミノ、 ハロゲノ低級アルキルァミノ、 R 300bR 300 cN、 R 300bR 300 c N · 0、 R 300 aO、 R 300 a、 R30。aOCO、 R 300bR30。cNC〇、 R 300 a S02N R3°°b、 R3°°aS、 および前記に定義された環状基 G3°°を示す。 また基 E3°°は炭素 数 1ないし 6の 2価の架橋基を示す。 ) ；または R3°3は基 R3°°bR,3()。eNCOで示 されるウレァ基；または R303は、 R 300bR300cN · CSで示されるチォゥレア；ま たは R3Q3は R3()()aである。
X3。。および Y3°°は、 それぞれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、 R3° 〜R3。 ° eで表される基で置換されていてもよい。
Z 3 Q。はポリメチレン基を示し、 ポリメチレン基上の水素原子は独立に R 300 a、 R300 bで置換されてもよい。 ]
式 （I I I) において、 R 3 °。は無置換フエニル基、 R 301は無置換フエ-ル基、 R3 ° 2は無置換の （Cl〜8) アルキルまたは置換基としてピロリジン一 1一ィル、 ピリ ジノレオキシ、 2一ォキソ一 1、 2—ジヒドロピリジン一 1—ィノレ、 ピリミジルォキシ、 ビラジルォキシ、 ピリダジルォキシまたは低級アルキノレ置換ピペラジン一 1一ィルまた は低級アルキル置換ピぺラジン一 1ーィルカルボニルから選ばれる基を有する （C 1〜 8) アルキル基、 X 3。°は無置換炭素原子、 Y3。。は窒素原子、 Z3。°は一CH2—であ るァセとアミ ド誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 あるいは 2— （5—ァミノま たは t一ブチルォキシカルボニルァミノ、 ベンジルスルホニルァミノ、 ホルミルァミノ . ペンジノレアミノスノレホニノレァミノ、 4一ピリジルメチルォキシカルボニルァミノ、 もし くはァセチルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1, 6ージヒ ドロピリミジン一 1一 ィル） 一 N— {2， 3—ジォキソ一 6— (2—ピリジルォキシ） 一 1—フエ二ノレメチ. ノレ } へキシルァセトアミド又は N— [1—ベンジルー 2， 3—ジォキソ一 6— （2—ピ リジルォキシ） へキシル] -2- [5- (ホノレミノレアミノ） 一 6—ォキソ一 2—フエ二 ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル] ァセタミド （N— [1 -B e n z y 1 - 2, 3— d i o x o— 6— (2— p y r i dy 1 oxy h e x y 1 ] 一 2— [5— (f o rmy 1 ami n o) 一 6_o x o— 2— ph e n'y l _l， 6— d i hy d r o p y r imi d i n-l-y l] a c e t ami d e) も、 キマーゼ阻害斉 Uとして挙 げられる。
式 I I Iの化合物において、 基 A3°°はハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級 アルキル基およぴハロゲノ置換低級アルキル基から選択される基を示す。
基 B 300は OR 300a、 COOR3。。a、 C〇NR 300bR 300 c、 NR300bR3OOc, N R3。。bCHO、 NR300bCOR300\ SO2OR300 \ SO2R 300 a、 CONR 300 b SO2R300aおよび P (O) (OR 300 a) 2よりなるから選択される基を示す。
R3°°a〜R3°°cは独立に水素、 低級アルキル、 ァリール (C 1-7) アルキル、 へ テロアリール （C1一 7) アルキル、 ァリールおよびへテロアリールから選ばれる基を 示し、 これらの内、 ァリールまたはへテロアリールの環上には前記に定義された基 Aか ら選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有してもよい。
環状基 G3°Qは酸素原子または窒素原子を 1ないし 3の範囲で含む 5または 6員環か らなる複素環基を示し、 置換基を有してもよい。
基 D3°Dは水素、 C 1〜6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 トリフルォロ メチル等のハロゲノ低級アルキル、 2, 2, 2—トリフノレォロェトキシなどのハロゲノ 低級アルコキシ、 メ トキシァミノなどの低級アルコキシァミノ、 2， 2, 2—トリフル ォロェチルァミノなどのハロゲノ低級アルキルァミノ、 R 300 bR 300 cN、 R 300bR30 。CN '〇、 R 300 aO、 R300\ R 300 aOCO、 R 300 bR 300 cNCO、 R 300 a SOs NR 3 0 0 \ R 3 ° ° a S、 および前記に定義された基 G 3 ° °を示す。
基 E 3 (3。は炭素数 1ないし 6の 2価の架槁基を示し、 酸素、 窒素、 硫黄から選ばれる へテ口原子を 1ないし 3個含んで!/、てもよく、 例えば 2価のベンゼン核であるフエユレ ン、 2価のへテロアリール核であるへテロアリーレン、 1， 4ーピペラジンージ一ィル および 2価の C 1〜 6の直鎖または分岐鎖の脂肪族架橋基例えばメチレン、 ジメチレン、 トリメチレン、 2—メチルトリメチレンあるいは環状の脂肪族架橋基例えばシク口へキ シレン、 1， 4ーシクロへキサジェニレンなどが挙げられる。
式 （I I I ) において、 各語は次のように定義される。
ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素おょぴヨウ素を示す。
アルキルおょぴアルコキシなどにおけるアルキル鎖は直鎖ならぴに分岐鎖の両方ある いは環状のアルキルを示し、 炭素数は 1ないし 2 0が好ましい。
• 低級アルキルおょぴ低級アルコキシは炭素数が 1カゝら 6までを有する分枝または直鎖 の基を示す。 低級ァシロキシはカルボ-ル基に結合するアルキル鎖の炭素数が 1から約 6までのものを示す。 ァリールはフエ-ル基およびオルト位で縮環した、 少なくとも 1 環が芳香環である 9から 1 0個の環構成原子から形成される炭素環および複素炭素環基 を示す。 ヘテロァリールは炭素、 酸素、 窒素および硫黄からなるグループから選択され る 2から 4個の異原子を含み、 5カゝら 6個の環構成原子から形成される単環の芳香環あ るいはオルト位で縮環した約 8から 1 0個の環構成原子から形成される複環複素環基を 示す。
化学式 （I I I ) 中 「*」 で示したキラル中心の位置で非対称に置換された炭素原子 により、 化学式 （I I I ) で表される化合物は単一の光学活性体、 あるいはラセミ体と して存在する。 化学式 ( I I I ) の化合物がさらに 1つのキラル元素を有する場合は、 化学式 (I I I) で表される化合物は単一のジァステレオマー、 あるいはジァステレオ マーの混合物として存在する。 これらは、 いずれも単離し得る可能性がある。 本発明に おいては化学式 (I I I) の化合物として個々のジァステレオマーからジァステレオマ 一混合物まで含み、 さらに化学式 (I I I) の化合物として個々のェナンチォマーから ェナンチォマーの混合物までを全て包含するものである。
当業者には理解されるように、 化学式 (I I I) の連続したジカルボニル構造は溶媒 和物、 特に水和物として存在する場合がある。 従って化学式 (I I I) の化合物に関す る溶媒和物は式 （I I I) で表される化合物に包含される。
化学式 (I I I) の化合物は上記溶媒和物の他にも、 例えば溶媒和物の互変異性体等 のように様々な多型を示す場合がある。 従って本努明に於いては、 どのような多型、 ラ セミ体、 光学活性体または溶媒和物であれ、 キモトリブシン様酵素に対して阻害作用を 有する化合物は、 その全てを包含する。
以下の項目に式 （I I I) の基の具体的な例示を行うが、 それらは単なる例示であり、 それらに限定されるものではない。
好ましい基 A3°°としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 水酸基、 メチル、 ェチル、 メトキシである。
R3。°a、 R3°Dbまたは R3°0cとしては例えば水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プ チル、 イソプロピル等の低級アルキル、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル等の ァリール (C 1-7) アルキル、 ピリジルメチル、 ピリジルェチル、 ピリジルプロピル、 フリルメチル、 フリルェチル、 フリルプロピルなどのへテロアリール (C 1 - 7) アル キル、 フェニル、 ハロゲノ置換フェニル等のァリール、 ピリジル、 ピリミジニル、 フリ ルぉよぴチェニルなどのへテロアリールである。 基 B3。°または基 D3(}°などにおける OR30 としては例えばヒドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 プロピノレオキシ、 イソプロピルォキシ、 ブトキシ、 ベンジルォキシ、 ピリジ ルメチルォキシ、 フエノキシ、 ピリジルォキシ、 ピロリジノォキシ等、 である。
■ 基 B3°°または基 D3G°などにおける COOR3!3(3aとしては例えばメ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 プロピルォキシカルボニル、 イソプロピルォキシカルボニル、 プトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボ-ル、 ピリジルメチルォキシカルポ-ル、 フエノキシカノレボニル等である。
基 B30°または基 D3。°などにおける CONR3°0bR3°°cとしては例えばジメチルァ ミノカルボニル、 メチルェチルァミノ力ルポ-ル、 ジェチルァミノカルボニル、 ジプロ ピルァミノカルボニル等である。
基 B 3 Q 0または基 D 3 G Qなどにおける N R 3 Q G b R 3 Q G eとしては例えばモノメチ ァミ ノ、 ジメチルァミノ、 メチルェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ等であ る。 基 Β 300などにおける NR 300bCHOとしては例えばホルミルァミノ、 ホノレミノレメ チルァミノ等である。 基 B300などにおける NR3°0bCOR30(5aとしては例えばメチ ルカルボニルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 プロピルカルボニルァミノ、 メチルカ ルポニルメチルアミィ等である。 基 Bなどにおける S〇2OR3QQaとしては例えばスル ホン酸基等があげられる。 基 B3°Gなどにおける S02R3QQaとしては例えばメチ ス . ルホ-ル、 ェチノレスノレホニノレ、 プロピノレスノレホ-ノレ、 ブチノレスルホニル、 tーブチルス /レホニノレ、 ベンジノレスノレホニノレ、 トノレエンスノレホニノレ、 ベンゼンスノレホニノレ、 ホノレムァ ミノベンゼンスノレホニル、 ニトロベンゼンスノレホニノレ、 メトキシベンゼンスノレホニノレ、 ピリジルスルホニノレ、 ピリジルメチルスルホニル、 トリフルォロメチルスルホニル等で ある。 基 B3°°などにおける CONR3°obS〇2R3° としては例えばメチレスノレホニ ァ ミノカノレボニノレ、 フエニルスルホニルァミノカルボニル、 フエニルメチノレアミノスルホ 二ルカルボニル等があげられる。 基 Β 300などにおける P (O) (OR 300 a) 2として は例えばジェチルホスホノ、 ジフエニルホスホノ、 ジベンジルホスホノ等があげられる ( 基 B 3 °°として好ましい基はメ トキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロピルォキ シ、 フエニノレメチルォキシ、 フエネチルォキシ、 フエニルプロピルォキシ、 ピリジノレメ チルォキシ、 ピリジルェチルォキシ、 ピリジルプロピルォキシ、 フリルメチノレオキシ、 フリルェチルォキシ、 フリルプロピルォキシ、 ピリジルォキシェチルォキシ、 ピリジル ォキシプロピルォキシである。
基 G3°。としては、 例えば、 5ないし 6員環のへテロアリールまたは 5ないし 6員環 のへテロ原子を含む脂肪族環式基が挙げられ、 好ましい基は、 4一モルホリン一 4—ィ ル、 4ーメチノレビペラジン一 1一ィル、 ピロリジン一 1一ィル、 ピぺリジン一 1ーィル および 2—ォキソ一1, 2—ジヒドロピリジン一 1一ィル、 2—ピリジルォキシである c 基 Dとして好ましい基は水素、 メチル、 シクロへキシル、 フエニル、 ピリジノレ、 トリフ ルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチルォキシ、 メチルォキシァミノ、 2, 2,
2—トリフルォロェチルァミノ、 フエニルメチルァミノ等である。
R303における D30。 (CH2) 。― 3 · C〇としてはホルミル、 ァセチル、 プロピオ二 ノレ、 シクロプロパンカルボニル、 ノくレリル、 ブチリル、 シクロプロピルメチノレカルボ二 ノレ、 ピノくロイノレ、 トリフルォロアセチル、 フエ二ルァセチル、 3—フエ二ノレプロピオ二 ノレ、 ピリジルカルボニル、 ベンゾィル、 テトラヒドロー 2—フロイル、 テトラヒドロ一
3—フロイル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカノレボニル、 プロピノレオキシカノレポ二ノレ、 イソプロピルォキシカルボニル、 ブチルォキシカルボニル、 t一ブチルォキシカルボ二 ノレ、 ベンジルォキシカルボニル、 9一フルォレニルォキシカルボ-ル、 2, 2， 2—ト リクロロエトキシカノレボニル、 ァリルォキシカルボニル、 ヒドロキシォキサリルなどを あげることができる。
R 303における D 300.' CO · E 300 · COあるいは D30° . S〇2 · E 300 · COで あるァシル基としては 4一 [ 1一 （4一モルホリン一 1一ィル） カルボニル] ベンゼン カルボ二ノレ、 [4一 （ 1一ピロリジン一 1—ィル） カルボニル] ベンゼンカルボニル、
[4— (1ーピペリジン一 1ーィノレ） カルボニル] ベンゼンカルボニル、 フエニルスル ホニルァミノ力ルポ-ル、 などをあげることができる。
. R 303における D 303 (CH2) 0_3 · S02としてはたとえばトルエンスルホニル、 ベンゼンスノレホニノレ、 ホノレムアミノベンゼンスノレホニノレ、 二トロベンゼンスノレホニノレ、 メ トキシベンゼンスノレホニル、 ピリジルスルホニル、 ピリジルメチルスルホニル、 メチ ノレスノレホニノレ、 ェチノレスノレホニノレ、 プロピノレスノレホニノレ、 ブチノレスノレホニノレ、 tーブチ ノレスノレホニノレ、 ベンジノレスルホニノレ、 トリフノレオロメチノレスノレホニノレ、 フエナシノレスノレ ホニル、 アミノスノレホニノレ、 メチノレアミノス /レホニノ 、 ェチノレアミノスノレホニノレ、 プロ ピルァミノスルホニル、 ィソプロピル.ァミノスルホニル、 .プチルァミノスルホニル、 t 一ブチゾレアミノスルホニル、 フエニルァミノスノレホニノレ、 ベンジルァミノスノレホニノレ、 ピリジノレアミノスルホニル、 ピリジノレメチルァミノスルホニルなどをあげることができ る。 . ■
R 303における D30。 · CO · E 300 · S〇2としてはベンゾィルアミノスルホニル等 をあげることができる。
R303における R30<3bR3C)C)cN · CSで示されるチォゥレアとしてはメチルアミ/ チォカルボ二ノレ、 ェチノレアミ..ノチォカルボニル、 プロピルアミノチォカルボ-ル、 プチ ルアミノチォカルボニル、 イソプロピルアミノチォカルボニル、 ノ レリルアミノチォ力 ルボニル、 ベンジルァミノチォカルボニルなどをあげることができる。
R 3 °。として好ましい基はフエニル基であり、 その環上には基 A3°°としてハロゲン、 ニトロ、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基から選択 される 1つから 4つまでの置換基を有する場合がある。
R3Q1として好ましい基はフエニル、 フリル、 チェニルまたはピリジルであり、 これ らの環上には基 A 3 ° Gで定義される置換基を一つまたは二つ有する事がある。
R 302として好ましい基は （C l〜4) アルキル、 ァリール （Cl〜3) アルキルお よび既に定義された基 G3C>。を置換基として有する G3°° (Cl〜3) アルキルである。 より望ましいものはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 イソプロピル、 ベンジル、 フ エネチル、 フエエルプ口ピル、 ピリジルメチル、 ピリジルェチル、 ピリジルプロピル、 フリルメチル、 フリルェチル、 フリルプロピル、 ピリジルォキシメチル、 ピリジノレォキ シェチル、 ピリジルォキシプロピル、 あるいは 4位にメチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ノレ、 イソプロピル、 ベンジノレまたはピリジルメチルから選択される置換基を有すること があるピぺラジン一 1一ィル一 （C l〜3) アルキル、 t。ペリジン一 1ーィルー （C1 〜 3 ) アルキル、 4—モルホリ.ン一 4ーィルー （ C 1〜 3 ) アルキル、 2—ピリジルォ キシ (C 1〜3) アルキノ 、 ピロリジン一 1一ィル一 (C 1〜3) アルキル、 2—ォキ ジ一 1, 2—ジヒドロピリジン一 1一^ fルー （C l〜3) アルキル、 メ トキシカルボ- ノレ (C 0〜3) アルキル、 ェトキシカルボ二ノレ (C 0〜3) アルキル、 プロピルォキシ カルボ二ノレ (C 0〜3) アルキル、 プチルォキシカルボニル (C 0〜3) アルキル、 ベ ンジルォキシカルボニル （C0〜3) アルキル、 t一ブトキシカルボ二ノレ （C0〜3) ァノレキル、 フエ-ルォキシカルボ二ノレ (C 0〜3) アルキル、 エトロフエニノレオキシカ ルボニル （C 0〜3 ) アルキル、 ブロモフエニルォキシカルボニル (C 0 ~ 3 ) アルキ ノレである。 さらに好ましいものは、 メチノレ、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 フエニルプロ ピル、 4一モルホリン一 4ーィルー (C l〜3 ) アルキル、 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 1—ィル一 （C l〜3 ) アルキル、 2—ピリジルォキシ （C l〜3 ) 了 ルキル、 ェトキシカノレポ二ノレ (C 0〜3 ) アルキル、 4ーメチルビペラジン一 1ーィノレ 一カルボ二ノレ (C l〜3 ) アルキルである。
R 3 0 3として好ましい基は、 水素、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 シクロプロ パンカルボニル、 ノ レリノレ、 プチリル、 シクロプロピルメチルカノレボ-ル、 ピバロィル. トリフルォロアセチル、 フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオ二ノレ、 ピリジノレ力ノレ ボニノレ、 ベンゾィル、 テトラヒ ドロー 2—フロイノレ、 テトラヒ ドロー 3—フロイノレ、 メ トキシカノレポ二ノレ、 エトキシカルボニル、 プロピルォキシカルボニル、 イソプロピルォ キシカルボニル、 プチノレ才キシカノレボニノレ、 t—プチノレ才キシカノレボニノレ、 べンジルォ キシカノレポ二ノレ、 9一フルォレエルォキシカルボニル、 2， 2， 2—トリクロロェトキ シカルポニル、 了リルォキシカルボニル、 ヒ ドロキシ才キサリル、 4一 [ 1 - ( 4—モ ルホリン一 4—ィル） 力ルポ-ル] ベンゼン力ルポニル、 . [ 4— ( 1 _ピロリジン一 1 —ィル) カルボニル] ベンゼンカノレボェノレ、 [ 4一 ( 1ーピペリジン一 1ーィノレ) カル ボニノレ] ベンゼンカノレポ二ノレ、 トノレエンスノレホニノレ、 ベンゼンスノレホニノレ、 ホノレムアミ ノ'ベンゼンスノレホニノレ、 ニトロベンゼンスノレホニノレ、 メ トキシベンゼンスノレホニノレ、 ピ リジノレス/レホニノレ、 ピリジノレメチノレスノレホニノレ、 メチノレスノレホニノレ、 ェチノレスノレホニノレ- プロピノレスノレホニノレ、 プチノレスノレホニノレ、 t—プチノレスノレホニノレ、 ペンジノレスノレホニノレ、 トリフルォロメチルスルホニル、 フエナシルスルホニル、 アミノスノレホニノレ、 メチルァ ミノスルホニル、 ェチルアミソスルホニル、 プロピルアミノスルホニル、 イソプロピル ァミノスノレホニノレ、 プチノレァミノスノレホニノレ、 t一プチルァミノスノレホニノレ、 フエ二ノレ アミノスルホニル、 ベンジルアミノスルホ -ル、 ピリジルアミノスルホニル、 ピリジル メチルアミノスルホニル、 メチルアミノチォカルボニル、 ェチルアミノチォカルボニル. プロピルアミノチォカルボエル、 プチルアミノチォカルボニル、 イソプロピノレアミノチ ォカルボニル、 パレリルアミノチォカルボ ル、 ベンジルアミノチォカルボニル （ここ でフエ -ルまたはへテロアリールを部分構造とする場合は、 一つまたは二つのハロゲノ 基あるいはメチル基を環上に有する事がある） 、 あるいはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t一プチル、 ベンジル、 フエネチル、 チアゾリノレ、 ピリジルメ チル、 5—テトラゾリルメチルである （ここでフエニルまたはへテロアリールを部分構 造とする場合は、 一つまたは二つのハロゲノ基あるいはメチル基を環上に有する事があ る） 。 '
X 3 ° °および Y 3 Q。として好ましレ、元素は炭素または窒素である。
Z 3 ° °として好まし 、基は炭素数 1ないし 3のポリメチレン基であり、 より好ましく はメチレン基である。
(C 1 - 8 ) の直鎖および分岐鎖アルキルとして特に有用な基はメチル、 ェチル、 プ ロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 アミノレ、 イソアミノレ、 へキシノレ、 へプチ ルおよびォクチルである。，また環状アルキルとして特に有用な基は、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルである。 ァリール ( C 1 - 7 ) アルキ ノレ、 ヘテロァリール （C 1一 7 ) アルキルにおけるアルキレンに関して有用な基はメチ レン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンお よびヘプタメチレンである。 ァリールとして特に有用な基はフエニルである。 ヘテロァ リールとして特に有用な基はピリジル、 ピリミジ -ル、 フリルおよびチェ-ルである。 好ましいァリール (C 1一 7) ァノレキルとしてはフエニルメチル、 フエニルェチル、 フ ェニルプロピル、 フエニルイソプロピル、 フエ二ルブチノレ、 フエ二ルイソブチル、 フエ ニルァミル、 フエ二ルイソアミノレ、 フエ二ルへキシル、 フエニルヘプチルなどがあげら れ、 ヘテロァリール (C 1 - 7) アルキルにおける好ましいものとしては、 ヘテロァリ ールがピリジル、 ピリミジニル、 フリルおよびチェニルの場合にもフエ-ル基の場合と 同様なものが挙げられる。
低級アルキルとして特に有用な基はメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチルおよび t_ブチルである。 低級アルコキシ基として特に有用な基はメ ト キシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロピルォキシおよびブトキシである。 ハロゲ ンとして特に有用な基はフッ素、 塩素おょぴ臭素である。
化学式 （I I I) の化合物の特別のグループは、 R3。。、 R3。2、 R3。3、 X300,"Y 300、 および Ζ 300が上記したもののいずれかで、 R301がフエニルである。
より特定した化学式—（I I I) のィ匕合物の特別なグループの 1つは 各記号が下記の 意味を示す化合物である。 - R3Q()はフエ-ル基であり、 その環上には基 A3()°としてハロゲン、 水酸基、 低級ァ ノレコキシ基、 低級アルキル基、 トリフルオノレメチル基 ら選択される 1つから 3つまで の置換基を有する場合があ.る。
R 3 ° 1はフエニル基であり、 その環上には前記に定義された基 A 300を独立に一つ以 上有する事がある。 ；または R301は OR 300 a、 COOR 300 \ CONR 300bR 300 c, NR300bR300 % NR3。。bCHO、 NR3。。b COR3。。a、 SO2OR300 \ S03R 300 a、 CONR 300bS〇2R30,0aおよび P (O) (OR 300 a) 2よりなる基 B 300から 選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある。 R 302はピリジノレオキシ （C l〜4) アルキルを示す。
R3。3は水素；または R3。3は （i ) D3。。 · (CH2) 0_3 · CO、 (i i) D30 o . c〇 · E30。 · COあるいは （i i i) D30° · S〇2 · E30。 · C〇であるアシノレ 基、 あるいは D30。 · (CH2) 。一 3 · S02および D 300 · CO · E 300 · S〇2である スルホニル基、 （ここで基 D3。。は水素、 C.l〜6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアル キル基、 トリフルォロメチル、 2， 2, 2—トリフルォロエトキシ、 2， 2, 2—トリ フルォロェチルァミノ、 COOR300 a、 CONR 300bR300 c、 NR300 bR300 cまた は定義された基 G 3° °を示す；または R3 D 3は、
Figure imgf000092_0001
· csで示されるチォ ゥレア；また基 E300は独立に、 フエニル、 ヘテロァリール、 1, 4ーピペラジン一ジ 一ィル、 シクロへキシル、 1， 4ーシクロへキサジェ-ルを示す） ；または R3Q3は R 30()aである。
X 3 ° ΰおよび Y 3 Q °は、 それぞれ独立に窒素原子または無置換炭素原子を示す。
Z3。Dは一 CH2—を示し、 2つの水素原子は独立に R 3° 0 a、 R3°°bで置換されても よい。
より特定した化学式 (I) の化合物の特別なグループは、 R3°°がフエ-ル基 （フエ 二ル基は独立に 1つまたは 2つのハロゲン、 水酸基またはメチル基を有する事がある） 、 R 302がメチル、 プチル、 フエニルプロピル、 4一モルホリン一 4ーィループ口ピル、 1一 (ェトキシカルボニル） プ口ピル、 4—メチノレピぺラジン一 1—ィループ口ピル、 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロピリジン一 1—ィル一プロピル、 2—ピリジルォキシプ 口ピル、 R3°3が水素、 ホルミル、 X3。。および Y3。 ま無置換の炭素または窒素、 Z3 00が無置換のメチレン基である。 さらに特定すれば、 はフエニル、 3—フルォロ フエ二ノレ、 4—フノレオロフェニノレ、 3, 4—ジフノレオ口フエ-ノレ、 3， 5—ジフノレオ口 フエニル、 3—フルオロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレである。
また化学式 （I I I) の化合物の薬理学的に許容される塩としては特に限定はなく、 例えば化学式 （I I I) の化合物が酸性化合物のときはその薬理学的に許容される塩と しては、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 アンモニゥム塩また は第一ないし第三級低級アルキルァミン等の薬剤学的に許容されるカチオンを生じる有 機塩基から得られる塩； （Β) 化学式 (I I I) の化合物が塩基性化合物であるとき、 その薬理学的に許容される塩が薬剤学的に許容されるァニオンを生じる酸例えば塩酸、 硫酸、 スルホン酸、 燐酸等の酸を用いる事により生成する酸付加塩等が挙げられる。
(Β) 化学式 (I I I) の化合物が塩基性化合物であるとき、 その薬理学的に許容 される塩が薬剤学的に許容されるァ-オンを生じる酸例えば塩酸、 硫酸、 スルホン酸、 燐酸等の酸を用いる事により生成する酸付加塩等が挙げられる。 - 特に、 式 （I I I) で表される化合物のうち、 次式 （I I I— I) で示す化合物はィ ヌ心筋梗塞モデルにぉレヽて経口投与による有効性が報告されており （第 75回日本薬理 学会年会報告） 、 耐糖能異常が関与する疾患等において、 本発明におけるキマーゼ阻害 剤としての有用性が期待し得る。
Figure imgf000093_0001
(I I I一 I) 本発明のキマーゼ阻害剤として、 下記式 （IV) で示される国際公開第 98/18 794号パンフレットで開示されている化合物も挙げることができる。
Figure imgf000094_0001
式 （IV) において、 R4。。は水素原子、 アルキル、 一 CHO、 一 C〇NH2、 一 CO R401、 一 COOR401、 一 CONHOR401、 一 CONHR401、 一 CONR401R40 1 \ 一 CONHSO2R401、 一 COSR401、 一COCOR402、 一 C〇C〇OR402 — CONHCOOR402、 一 COC〇NR403R404、 一 CSX400R401、 一 S〇2 WR401、 一 SO2NR401R401'または一 S02E 400 (上記式中、 R401、 R401'は 同一または異なっていてもよくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロア ルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル キル、 ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R402、 R403、 R404 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリール アルキルを示し、 また一 NR4G3R4Q4は一緒になつてへテロサイクルを示してもよく X400は単結合、 -NH- 一〇一または一 S—を示し、 W40。は単結合、 一 NH—、 一 NHCO—、 一 NHCOO—または一 NHCONH—を示し、 E4。0は水酸基または アミノを示す） を示し、 R4D5、 R4°6、 R4°7は同一または異なっていてもよくそれ ぞれ独立して水素原子またはアルキルを示す力、 または R405、 R4°s、 R4()7のうち 1っはァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニノレ、 ヘテロァリール、 ヘテロァ リールアルキルまたはへテロアリールアルケニルを、 残りは水素原子を示し、 Μ4°0は 炭素原子または窒素原子,を示し、 但し、 M4QQが窒素原子である場合は R4°6は存在せ ず、 Y 40 °はシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリ一ルを示し、 Z 400は式 (I V— i) 、 式 （I V— i i) 、 又は式 （IV— i i i)
Figure imgf000095_0001
{式中、 R4()8、 R4°9は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 へテロアリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR410R410'、 -NHSOsR 41。、 一 OR41。、 一 C〇OR41。、 一 CONHS02R41。または一 C〇NR410R410 ' (R41Q、 R41G'は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アル キル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 へテ ロアリール、 へテロアリールアルキルまたはトリフルォロメチルを示し、 また一 NR4 101 41°'は一緒になつてへテロサイクルを示してもよレ、） を示し、 A4°°は一〇一、 — S—または _NR412— (R412は水素原子、 アルキル、 シクロアルキルまたはシク 口アルキルアルキルを示す) .を示し、 a4°°、 b 400、 c 400、 d4°°は全て炭素原子で あるか、 またはレヽずれかひとつが窒素原子で残りが炭素原子を示す } で表される基を示 し、 nは 0または 1を示す。 なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール.
し
ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイクルアルキルは、 それぞれ置 換基を有していてもよい。 〕 .
で表される複素環式アミド化合物またはそめ薬理学上許容されうる塩である。
また、 式 （I V) において Y4°°が置換基を有していてもよいァリール、 Ζ4°。が式 (I V- i ) で表される基、 R4。5、 R406、 R407のうち 1つが置換基を有していて もよぃァリール、 残りが水素原子であり、 但し Mが窒素原子の場合は R 4 ° 6は存在しな いもの、 あるいは 2— [2- [2- [5—アミノー 2— (3—メ トキシフエエル） -6 一ォキソ一 1, 6—ジヒ ドロピリミジン一 1—ィノレ] ァセタミド] 一 3一フエニルプロ ピオンィノレ] ベンゾキサゾールー 5—カルボキシリックァシッドメチルエステル又は 2 ― [2— [5—ァミノ一2— (4—フルオロフェニル） 一 6—ォキソ一 1, 6—ジヒド 口ピリミジン一 1—ィノレ] ァセタミド]. ― 3—フエュルプロピオンィル] ベンゾキサゾ ール一 5—カルボキシリックアシッドメチルエステノレ (2- [2— [5— Am i n o— 2― 4— ί l u o r o p h e ny l) — 6— o x o— 1, 6— d i h y d r o p y r l m i d i n e— 1— y l」 a c e t am i d o] — 3— p h e ny l p r o p i o n y 1 ) b e n z o x a z o l e— 5— c a r b o xy l i c a c i d me t h y l e s t e r) である複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩もキマー ゼ阻害剤として挙げられる。
式 （ I V) において、 各語は以下のように定義される。 R400、 R401、 R401'、 R402〜R410、 R410'、 R412におけるアルキルとは、 ,好ましくは炭素数 1~6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばメチル、 ェチル、 η— プロピル、 イソプロピノレ、 η—ブチノレ、 ィソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r tーブチ ノレ、 n—ペンチル、 イソペンチル、 n—へキシル等が挙げられる。
R401、 R401', R410、 R410'、 R412、 Y400におけるシクロアルキルとは、 好 ましくは炭素数 3〜 7で、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチノレ、 シ クロへキシル、 シク口へプチル等が挙げられる。
R40\ R401 '· R41\ R410'、 R412におけるシクロアルキルアルキルとは、 そ のシク口アルキル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜3で 直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばシクロプロピルメチル、 2—シクロブチルェチル、 3—シクロぺンチノレプ口ピノレ、 シク口へキシノレメチノレ、 2—シクロへキシノレエチノレ、 シ ク口へプチルメチル等が挙げられる。
R401、 R401'、 R405〜R410、 R410'、 Y400におけるァリールとは、 好ましく . はフエ-ノレ、 ナフチル、 またはオルト融合した二環式の基で 8〜10個の環原子を有し 少なくとも一つの環が芳香環であるもの （例えばインデュル等） 等が挙げられる。
R401、 R401'、 R402〜R410、 R410'におけるァリールアルキルとは、 そのァリ 一ル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく、 例えばベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 1一ナフチル メチル、 2—ナフチルメチル、 2— (1—ナフチル） ェチル、 2— （2—ナフチル） ェ チル、 3— ( 1—ナフチノレ) プロピル、 3— (2—ナフチル) プロピル等が挙げられる。 R 405〜R407におけるァリールアルケニルとは、 そのァリール部は上記と同様で あり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 2〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例 えばスチリノレ、 3—フエ二ルー 2—プロべ-ノレ、 4—フエ二ノレ _ 3—ブテニノレ、 5—フ ェニル一4一ペンテニル、 6—フエ二ルー 5—へキセニル、 3_ (1—ナフチノレ） - 2 一プロぺニル、 4— (2_ナフチル) _ 3—プテュル等が挙げられる。
R401、 R401'、 R405〜R410、 R410'、 Y400におけるヘテロァリールとは、 好 ましくは炭素原子および 1〜4個のへテロ原チ （酸素原子、 硫黄原子または窒素原子） を有する 5〜6員環基、 またはそれから誘導される 8〜10個の環原子を有するオルト 融合した二環式へテロァリール、 特にべンズ誘導体、 もしくはプロぺニレン、 トリメチ レンもしくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれる'もの、 ならびにその安定な Ν 一ォキシド等が挙げられる。 例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 ィ ソキサゾリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリ ル、 テトラゾリル、 1， 3， 5—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4一ォキサジァゾリル、 1， 2, 4ーチアジアゾリル、 ピリジル、 .ピラニル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリ ダジニル、 1 , 2, 4—トリアジニル、 1 , 2, 3—トリアジニル、 1， 3. 5—トリ アジニル、 ベンゾキサゾリル、 ペンゾチアゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 チアナフテニ ル、 ィソチアナフテニル、 ベンゾフラ二ノレ、 ィソベンゾフラエル、 クロメ二ノレ、 イソィ ンドリル、 インドリル、 インダゾリル、 イソキノリル、 キノリル、 フタラジュル、 キノ キサリニル、 キナゾリニル、 シンノリ-ル、 ベンゾキサジニル等が挙げられる。
R401、 R401'、 R 405〜； £^ 20、 。'におけるヘテロァリールアルキルとは、 そ のへテロアリール部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜3で 直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えば 2—ピロリルメチル、 2—ピリジノレメチル、 3— ピリジノレメチル、 4—ピリジノレメチル、 2—チェニルメチル、 2— ( 2—ピリジル） ェ チル、 2— ( 3—ピリジル) ェチル、 2— (4一ピリジル) ェチル、 3— (2—ピロリ ル） プロピル等が挙げられる。
R 405〜 R 407におけるヘテロァリールァルケニルとは、 そのへテロアリ一ル部は上 記と同様であり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 2〜 6で直鎖状でも分枝鎖状で もよく、 例えば 2— (2.—ピリジル） ェテュル、 3— (2—ピリジル） 一2—プロぺニ ル、 4一 （3—ピリジル） 一 3—プテュル、 .5— （2—ピロリル） 一4一ペンテニル、 6— （2—チェニル） 一 5—へキセエル等が挙げられる。 R401、 R401'で表されるへ テロサイクルとは、 炭素原子および:！〜 4個のへテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子または 窒素原子） を有する 4〜 6員環基で、 例えばァゼチジュル、 ピロリジニル、 ピペリジニ ル、 ピペリジノ、 ピぺラジュル、 モルホリニル、 モルホリノ、 チオモルホリニル、 ォキ ソチオモルホリニル、 ジォキソチオモルホリニル、 テトラヒドロビラ二ノレ、 ジォキサシ ク口へキシル等が挙げられる。
— NR403 R4。4、 一 NR41。R41。'で表されるヘテロサイクルとは、 炭素原子およ ぴ少なぐとも 1個の窒素原子を有しさらに他のへテ口原子 （酸素原子または硫黄原子） を有していてもよい 4〜 6員環基で、 例えばァゼチジュル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピぺラジュル、 モノレホリノ、 チオモルホリノ、 ォキソチオモルホリノ、 ジォキソチォモ ルホリノ等が挙げられる。
R4D1、 R401 'におけるヘテロサイクルアルキルとは、 そのへテロサイクノレ部は上記 (R401、 R401') と同様のもの等が挙げられ、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1 〜 3で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばァゼチジニルェチル、 ピロリジニルプロピ ノレ、 ピペリジニルメチル、 ピペリジノエチル、 ピペラジニルェチル、 モルホリニルプロ ピル、 モルホリノメチル、 チオモルホリニノレエチノレ、 ォキソチオモルホリニルェチル、 ジォキソチオモルホリニルェチル、 テトラヒドロビラ二ノレプロピル、 ジォキサシク口へ キシルメチル等が挙げられる。
R4°8、 R4°9におけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 なお、 上記置換基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 了 リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールァ ルキル、 へテロアリールァルケ二ル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイクルアルキルは、 以 下に示す 1個以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい。
これら置換基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリ フルォロメチル、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホノレミノレ、 アシノレオキシ、 ォ キソ、 フエニル、 ァリールアルキル、 — COOR400 a 、 一 CH2COOR400 a、 一 OCH2CO〇R400 a、 一 CONR400bR400 c、 一 CH2CONR400bR400c、 一 O CH2CONR400bR400 c、 一 COO (CH2) 2NR400 eR400 i、 一 SO2T401、 _C〇NR400 dSO2T401、 一 NR400 eR400 i、 _NR400 gCH〇、 —NR400gC OT402 — 1\TR40°8COOT402 ― NR400hCQ400NR400 iR400j — NR400 kSO2T403、 一 SO2NR401R400m、 一 SO2NR400nCOT404等が挙げられる。 ここで、 上記置換基の置換基において、 ハロゲン、 アルキノレ、 ァリーノレァノレキノレは前 述と同様のものが挙げられる。 アルコキシは、 好ましくは炭素数：！〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく、 例えばメ.トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチ ォキシ. へキシノレォキシ等が挙げられる。 アルキルチオは、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状で も分枝鎖状でもよく、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ、 ぺ ンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられる。
ァシルォキシは、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えば.ホ ノレミルォキシ、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 バレリルォキ シ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。
また、 R4°°a〜R4°°nは、 水素原子、 アルキル （前述と同様） 、 ァリールアルキル
(前述と同様） を示す。 なお、 一 NR40。bR400 c、 -N R400 eR400 f ^ _N R400 i
R400 j、 一 NR401R400mは一緒になってヘテロサイクル （前述の一 NR403 R404お よび _NR41°R41G'で例示されたものと同様であり、 これは上述の置換基により置換 されていてもよい） を示してもよく、 さらに一 NR4Q。eR4°°fは =〇を有するヘテロ サイクル （例えば 2—ピロリジノン一 1一ィル、 スクシンイミド、 ォキサゾリジン一 2 —オン一 3—ィル、 2—ベンゾキサゾリノン一 3—ィル、 フタルイミ ド、 シス一へキサ ヒドロフタルイミ ド等） を示すこともできる。 τ401〜Τ404は、 前述の R401と同様 の基を示し、 これは上述の置換基により置換されていてもよレ、。 Q4DQは =0または = Sを示す。
ィ匕合物 (IV) は、 一 (CH2) n— Y40°基が結合している不斉炭素原子により、 光学活性体およびラセミ体として存在することができるが、 当該ラセミ体は自体公知の 手法により各光学活性体に分離することができる。 また、 これらの化合物がさらに付加 的な不斉炭素原子を有している場合には、 その化合物はジァステレオマー混合物として、 もしくは単一のジァステレオマーとして存在することができるが、 これらもまた自体公 知の手法により各々分離することができる。
化合物 (IV) は多形 （p o l ymo r ph i sm) を示すことができ、 また、 一よ り多くの互変異性体として存在することができ、 さらに、 溶媒和物 （例えば、 ケトン溶 媒和物、 水和物等) として存在することができる。
従って、 本発明は、 上記のようないかなる立体異性体、 光学異性体、 多形体、 互変異 性体、 溶媒和物、 およびそれらの任意の混合物等を包含するものである。 ィヒ合物 (IV) が酸性化合物の場合、 その薬理学上許容されうる塩としては、 アル力 リ金属塩 （例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等との塩） 、 アルカリ土類金属塩 (例えば、 カルシウム、 マグネシウム等との塩) 、 アルミニウム塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩 （例えば、 トリェチルァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 トリエタノー ルァミン等との塩) 等が挙げられる。
化合物 (IV) が塩基性化合物の場合、 その薬理学上許容されうる塩としては、 無機 酸付加塩 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リン酸等との塩） 、 有機 酸付加塩 （例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マロン酸、 フマル酸、 グルタル 酸、 アジピン酸、 マレイン酸、 酒石酸、 コノ、ク酸、 マンデル酸、 リンゴ酸等との塩） 、 アミノ酸との塩 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等との塩） 等が挙げられる。 化合物 (IV) において、 好ましい化合物としては、 式 （IV) において Y4°°が置 換基を有していてもよいァリールである化合物；.式 （IV) において Ζが式 ( I V- i) である化合物；式 （IV) において R4。5、 R406、 R4。7のうち 1つが置換基を 有していてもよいァリール、 残りが水素原子であるィ匕合物.（但し M4D°が窒素原子の場 合は R4°6は存在しない） 等が挙げられる。
式 I Vで表される化合物のうち、 次の式 （IV— I) で表される化合物は、 経口投与 によるキマーゼ阻害活性がマウスァレルギ一モデル等で報告されており （国際公開第 0 0/51640号パンフレット、 J. Me d. C h e m. ， 2001, 44卷、 128 6頁） 、 耐糖能異常に関与する各種疾患において、 本発明におけるキマーゼ阻害剤の効 果を期待し得る。 .
Figure imgf000103_0001
現在のところ上述した以外にも、 多くのキマーゼ阻害剤が報告されている。 それらい ずれも、 本発明におけるキマーゼ阻害剤として用いることにより、 耐糖能異常やこれに 伴う各種疾患にぉ 、て有用な可能性を有する。
例えば、 WO 02/22595に記載の式 （V) で表される化合物を挙げることがで ぎる。
Figure imgf000103_0002
[式中、 X5G°は水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を、 Υ5(3°は低級アルキ ル基を、 R 5(31及び R 5 D 2はそれぞれ異なっていてもよく、 水素原子、 低級アルコキシ カルボ二ノレ基、 低級アルキルスルホニル基、 ベンゾィル基、 炭素数 1〜4個のァシル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニルメチルチオァセチル基、 ニトロ基、 一 C ONHR 504 (式中、 R 5 °4は水素原子、 低級アルコキシカルボ-ルメチノレ基、 カルボ キシメチル基又は一 CH (CH2〇H) COOR 505 (式中、 R 5 °5は水素原子又は低級 アルキル基を示す。 )· を示す） 、
Figure imgf000104_0001
で表される基 （式中、 R5°5は前記と同義である） 、 C〇2R5
と同義である） で置換されていてもよい .
Figure imgf000104_0002
(A5°°は、 0、' S又は ΝΗを、 点線部分は単結合又は二重結合を示す） で表される単 環複素環基、 ヒドロキシ低級アルキル基又はシァノ基 （ただし、 R501と R5°2は同時 に水素原子ではない） 、 R 5 Q 3は水素原子、 低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示 す] により表される N置換べンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 （ただし、 式
Figure imgf000104_0003
で示される化合物を除く） 又はその塩である。 式 （V) こおいて、 各語は以下のように定義される。
X5 G Dのハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素 原子が挙げられ、 なかでもフッ素原子又は塩素原子が好ましい。 X5GQの低級アルキル 基としては、 例えばメチレ基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィ ソプチル基、 s e c—プチル基又は t e r t—プチル基が挙げられ、 なかでもメチル基 又はェチル基が好ましい。
Y5GDの低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 プチノレ基、 イソプチル基、 s e c_ブチル基又は t e r t _ブチル基が拳げ られ、 なかでもメチル基又はェチル基が好ましレ、。
R5Q1及ぴ R5°2の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボ- ノレ基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルポニル基、 ィ,ソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボ二ノレ基、 イソプトキシカルボニル基、 s e cーブトキシカルボ二ル基又 は t e r t—ブトキシカルボニル基が挙げられ、 なかでもメ トキシカルボ-ノレ基、 エト キシ力/レポニル'基、 ィソプロポキシカノレボニノレ基、 又は t e r t—プトキシカノレポ二ノレ 基が好ましい。
R5t)1及び R5°2の低級アルキルスルホュル基としては、 例えばメタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホ-ル基、 イソプロパンスルホニル基、 ブタンスル ホニル基、 イソブタンスルホ二ノレ基、 s e c—ブタンスルホニル基又は t e r t—ブタ ンスルホニル基が挙げられ、 なかでもメタンスルホニル基又はエタンスルホニル基が好 ましい。
R501及び R5°2の炭素数 1〜4個のァシル基としては、 例えばホルミル基、 ァセチ ル基、 プロピオニル基、 プチリル基又はイソプチリル基が挙げられ、 なかでもァセチノレ 基が好ましい。
R50 R 502及び R 503の低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 ェトキ シ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c一ブト キシ基又は t e r t—プ.トキシ基が挙げられ、 なかでもメトキシ基又はエトキシ基が好 ましい。 . '
R501及び R5°2の低級アルコキシカルボ-ルメチルチオァセチル基としては、 例え ばメ トキシカルボニルメチルチオァセチル基、 エトキシカノレポ-ノレメチノレチ才ァセチノレ 基、 プロポキシカルボニルメチルチオァセチル基、 ィソプロポキシカルボニルメチルチ オアセチル基、 ブトキシカノレボニノレメチルチオァセチル基、 イソブトキシカノレポニノレメ チルチオァセチル基、 s e c一ブトキシカルボニルメチルチオァセチル基又は t e r t ーブトキシカルボニルメチルチオァセチル基が挙げられ、 なかでもメ トキシカルボニル メチルチオァセチル基又はェトキシカルボニルメチルチオァセチル基が好まし 、。
R 501及び R 502の一 C O NHR 504の場合、 R 504の低級アルコキシカルポニルメチ ル基としては、 例えばメトキシカルボニルメチル基、 トキシカルボニルメチル基、 プ 口ポキシカルボ-ルメチル基、 ィソプロポキシカルボエルメチル基、 ブ.トキシカルボ二 ルメチル基、 イソプトキシカルボニルメチル基、 s e cーブトキシカルボニルメチル基 又は t e r t—プトキシカルボニルメチル基が挙げられ、 なかでもメトキシカルボニル メチル基文はェトキシカルボニルメチル基、 ィソプロポキシカルボエルメチル基が好ま しレ、。
R501及ぴ R502が一CONHR504であり、 R504が一 CH (CH2OH) COOR5 °5基である場合の R5°5の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 s e c—プチル基又は t e r t - プチル基が挙げられ、 なかでもメチル基又はェチル基が好ましレヽ,
R 501及び R 502が
Figure imgf000107_0001
で表される基であり、 R 5 Q 5が低級アルキル基である場合は上記と同様である。
R501及び R502が、 C02R5°5で置換されていてもよい
Figure imgf000107_0002
で表される単環複素環基である場合において、 R 5° 5の低級アルキル基は上記と同様で あり、 で置換されていてもよい
Figure imgf000107_0003
(A5Q°は、 〇、 S又は NHを、 点線部分は単結合又は二重結合を示す） で表される単 環複素環基は、 例えば、 ·
Figure imgf000107_0004
が挙げられる。 具体的には、
Figure imgf000108_0001
が好ましく、 またこれらの置換基は R5。2として置換されていることが好ましい。 また、 このとき、 R501がメタンスルホニル基であり、 R5。3が水素原子であることが、 さら に好ましい。
R5t)1及び R5°2のヒドロキシ低級アルキル基としては、 例えばヒ ドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプ口ピル基、 ヒドロキシプチル基等の炭素数 1〜 4個 の直鎖状又は分枝状のヒドロキシ低級アルキル基が挙げられ、 なかでもヒドロキシメチ ノレ基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基が好ましレヽ。
R 503の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ ロピノレ基、 プチノレ基、 イソプチル基、 - s e c_ブチル基又は t e r t一プチル基が挙げ られ、 なかでもメチル基又はェチル基が好ましい。
なお、 具体的な化合物の例としては、 メチル 4一 （5—クロ口一 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルァミノ） 一 3—メタンスルホエルベンゾエート、 メ チル 4— (5—クロ口一 3—メチルべンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルアミ ノ） 一 3—メタンスルホエルベンゾエートナトリウム塩、 イソプロピル 4一 （5—ク ロロ一 3—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニノレアミノ） 一 3一メタンスノレ ホニノレべンゾエート、 5—クロ口一 3—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 2—スルホン 酸 （4—ァセチノレー 2—メタンスルホユルフェニル） アミ ド、 5—クロロー 3—メチル ベンゾ [b] チォフェン一 2—スノレホン酸 （4一べンゾイノレー 2—メタンスノレホニノレフ ェニル） アミド、 ェチル 4一 （5—クロ口一 3—メチルベンゾ [b] チォフェンー2 ースノレホニノレアミノ） 一 3—メタンスノレホニノレべンゾエート、 t e r t—ブチル 4一 (5—クロロー 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2 _スルホニルァミノ） 一3—メ タンスルホ二ノレべンゾエート、 メチル 4一 （5—クロ口一 3—メチルベンゾ [b] チ ォフェン一 2—スルホニルァミノ） 一 3一エタンスノレホニノレべンゾエート、 メチル 4 ― (5—クロ口一 3—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 2—スノレホニノレァミノ） - 5 - メタンスルホニルー 2—メチルベンゾエート、 ジメチノレ 4— (5—クロロー 3—メチ ルベンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルァミノ） イソフタレート、 メチル 4— (5—クロ口一3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルァミノ） 一3—メ トキシベンゾエート、 メチル 4— (5—クロロー 3—メチルベンゾ [b] チォフェン 一 2—スノレホニノレァミノ） 一 3—二トロべンゾエート、 ェチル 4— (5—クロ口— 3 —メチノレべンゾ [b] チ才フェン一 2—スノレホニノレアミノ） ベンゾエート、 5—クロ口 一 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2—スルホン酸 （2， 4ージメタンスルホニル フエニル） アミド、 5—クロ口一 3—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 2—スルホン酸 (4ーァセチル一 2—ニトロフエニル） アミド、 5—クロロー 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2—スノレホン酸 (4—ヒドロキシメチノレー 2—メタンスノレホニノレフエ二 ノレ） アミ ド、 5—クロ口 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2—スルホン酸 （4一 ベンゾィノレフエ二ノレ） アミ ド、 5—クロロー 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2— スルホン酸 (2—メタンスルホユルフェニル) アミ ド、 メチル 4一 (5—フルォ口— 3—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルァミノ) - 3—メタンスルホニル ベンゾエート、 メチル 4一 （5—メチルー 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一2— スルホニルァミノ） 一 3—メタンスルホ二ノレべンゾエート、 '5—フルォロ _ 3—メチル ベンゾ [b] チォフェン一 2—スルホン酸 (4 _ァセチルー 2—メタンスルホニルフエ ニル） アミ ド、 メチル 4— (3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2—スノレホニルァ ミノ） 一 3 _メタンスノレホニノレべンゾエート、 2- [4一 (5—クロ口一 3—メチノレべ ンゾ [b] チオフェンー 2—スルホニルァミノ ) 一 3—メタンスノレホニルフエニル] ォ キサゾ一ルー 4一力ルボン酸メチル、 2— [4— ( 5一フノレオ口一 3—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルァミノ） 一 3—メタンスルホニルフエニル] ォキサ ゾール一4一力ルボン酸メチル、 2- [4- ( 5—クロ口 _ 3—メチルベンゾ [b] チ ォフェン一 2ースノレホニルアミノ） 一 3—メタンスルホユルフェ二ノレ] ォキサゾール一 4 _カルボン酸、 2 - [4— (5—フルオロー 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2 一スルホニルァミノ） 一 3 _メタンスルホニルフエニル] ォキサゾールー 4一力ルボン 酸、 2— [4- ( 5—クロ口一 3—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 2—スノレホニノレァ ミノ） —3—メタンスルホニルフエニル] ォキサゾール一4—カルボン酸 2ナトリウム 塩、 2― [4- (5—フルオロー 3—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 2—スノレホニノレ ァミノ） 一 3—メタンスルホニノレフェ二ノレ] ォキサゾ一ル _ 4 _カルボン酸 2ナトリウ ム塩、 2— [4— ( 5―フルォロ一 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル) ス ノレホンアミ ドー 3—メタンスノレホニノレフエニル] ォキサゾールー 4一力ルボン酸 (2- し 4— (b— f 1 u o r ο·— 3— me t hy 1 b e n z o [b」 t h i o ph e n e— 2— y 1 ) s u l f on artii d e— 3— me t h a n e s u 1 f ony 1 p h e ny 1 ] o x a z o l e— 4— c a r b o xy l i c a c i d) カ挙げられる。
また、 4— [1 - { [ビス一 (4ーメチルーフエ二ル) ーメチル] 一力ルバモイル} - 3 - (2—エトキシ一べンジノレ） 一 4一ォキソ一ァゼチジン一 2—ィルォキシ] 一べ ンゾィックアシッド (4- [1 - { [ b i s— (4— M e t hy l— p h e ny l) 一 me t hy 1 ] — c a r b amoy l } — 3— (2— e t h o xy— b e n z y 1) 一 4— o x o— a z e t i d i ii e— 2— y l o x y ] — b e n z o i c a c i d)や' 2- (5—ホルミルアミノ一 6—ォキソ一 2—フエニル一 1、 6—ジヒ ドロピリミジン — 1—ィル） 一 N— [{3.， 4ージォキソー 1—フエ二ルー 7— （2—ピリジルォキ シ） }— 2—ヘプチル]ァセトアミド （2— (5-Fo rmy 1 ami n o-6-ο χ ο 一 2— p h e ny l— 1、 D— d i hy d r o p y r imi d i n e— 1— y l) — N ― [ { 3 , 4— d i ox o— 1— h e ny l— 7— (2— p y r i dy l o xy) } - 2-h e p t y 1 ] a c e t ami d e) もキマーゼ阻害剤として挙げられる。
また、 上記以外に既に提案されているキマーゼ阻害剤としては、 例えば、 国際公開 第 01Z32214号パンフレツト、 国際公開第 02Zュ 8378号パンフレツト、 国 際公開第 01/12226号パンフレツト、 国際公開第 01/32621号パンフレツ ト、 特開平 10— 87493号公報、 特開平 11一 1479号公報、 特開平 10— 25 1239号公報、 特開平 8— 208654号公報、 特開 2001— 97957号公報、 特開 2000-95770号公報等に開示されているものがある。
本発明で用いるキマーゼ阻害剤は、 ヒトキマーゼ活性を阻害するものであればよい。 具体的には、 以下に記載する I C50の測定方法 （A) において、 I C50が 1000 n M以下が好ましく、 より好ましくは 50 ΟηΜ以下、 さらにより好ましくは 10 ΟηΜ 以下、 そのうえにより好ましくは 10 iiM以下である。
I C50の測定方法 （A) とは、 次の方法による。 まず、 組換えヒトマストセルキマ ーゼの調製は、 組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、 浦田らの報告 （ジャーナル' ォブ ·バイオロジカノレ ·ケミストリー第 266卷、 17173頁 （1991年） に従つ て調製する。 すなわちヒトマストセルキマーゼをコ一ドする c DNAを含有する組換え パキュロウィルスを感染させた昆虫細胞 （Th 5) の培養液上清から、 へパリンセファ ロースにより精製する。 さらに村上らの報告 （ジャーナル'ォブ 'バイオロジカル'ケ ミストリー第 270巻、 2218頁 （1995年） ） に従って活性ィヒした後、 へパリン セファロースで精製して.活性型ヒトマストセルキマーゼが得られる。 次に、 糸且換えヒト マストセルキマーゼの酵素活性阻害測定を行う。 上記の 1〜 5 n gの活性型ヒ トマスト セルキマーゼを含む 50 μ 1のバッファー A (0. 5〜3. OM NaC l、 50 mM トリス塩酸、 pH8. 0 ) にキマーゼ阻害化合物を含む DM S O溶液 2 μ 1を加えた後、 基質として 0. 5mMスクシ二ルーァラニルーヒスチジノレープ口リル一フエ二ルァラ ニルパラ-トロアユリドを含む 50 / 1のバッファー A を加え、 室温にて 5分間反応 させる。 405 nmの吸光度の経時変化を測定して、 阻害活性を調べられる。 この方法 は、 国際公開第 01 / 53291号パンフレットの実施例 16及び実施例 17と同じで める。
I C50の測定方法としては、 その他に、 国際公開第 01Z53272号パンフレツ トの実施例 19と 20、 国際公開第 00/03997号パンフレツトの実施例 22と 2 3、 国際公開第 00/005204号パンフレツト記載の^;験例 1の方法、 国際公開第 98/009949号パンフレットの試験例 1の方法、 又は国際公開第 98/0187 94号パンフレット実験例 ,1記載の方法などがある。 これらの方法で、 それぞれの公報 に記載のィ匕合物は、 キマーゼ阻害活性があることが確認されている。
また、 本発明のキマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤は、 他の耐糖能異 常改善剤、 インスリン抵抗性改善剤、 糖尿病及び/又は糖尿病合併症治療剤と併用して もよく、 併用によって相乗効果が期待できることもある。 併用する薬剤としては、 例え ば、 耐糖能異常を改善する口シグリタゾン、 ピオグリタゾンなどの P P AR γァゴニス ト等が挙げられる。
また、 ACE依存あるいは非 ACE依存といったアンジォテンシン I Iの産生経路に かかわらず、 アンジォテ.ンシン I Iの主要な作用を抑制する ATI受容体拮抗剤がイン スリン抵抗性改善作用を示すこと （エフェクツ ォブ アンジォテンシン レセプター アンタゴニスト アンド アンジォテンシン コンパ一ティング ェンザィム インヒ ビター オン インスリン センシティビティ イン フルクトース- フエド ノヽ ィパーテンシブ ラッッ アンド エッセンシャノレ ハイパーテンシプズ （E f f e c t s o f a n g i o t e n s i n r e c e p t o r a n t a g on i s t a n d a n g i o t e n s i n c onv e r t i ng e n z yme i nh i b i t o r o n i n s u l i n s e n s i t i v i t y i n f r u c t o s e-f e d hy e r t e n s i v e r a t s a n d e s s e n t i a l hyp e r t e n s i v e s ) ) アメリカン ジャーナノレオブ ノヽィパーテンション (Am e r i c a n J o u r n a 1 o f Hyp e r t e n s i o n) , (ァ リカ） 1995年 8卷、 4パー ト 1号、 p. 353) 、 大規模臨床試験において、 高血圧治療薬の AC E阻害剤である カプトプリル （CARP PP臨床試験） ゃラミプリル （HOPE試験） 又は ATI受容 体拮抗剤である口サルタン，（ L I F E臨床試験） が糖尿病の新規発症を抑制すること
( 「カルディオパスキュラー モービディティ アンド モータリティ イン 'ザ 口 サルタン インターペンション フォー エンドポイント リダクション イン ハイ パーテンション スタディ （ライフ） ：ァ ランダマイズド トライアル ァゲインス ト ノ'ァノローノレ (Ca r d i o v a s c u l a r mo r b i d i t y a n d mo r t a 1 l t y i n t h e .Lo's a r t a n I n t e r v e n t i on Fo r E n d p o i n t r e du c t i o n i n hy p e r t e n s i on s t u dy (L I FE) ： a r a n d omi s e d t r i a l a g a i n s t a t e n o l o 1 ) 」 ランセット （La n c e t) 、 （ァメリカ） ≥ 002年 359巻、 931 1号、 p. 995) , ACE阻害薬のィミダブリルは 1型糖尿病に伴う糖尿病性腎症での適用 を取得したこと等の報告から、 本発明の薬剤に加え、 これらの ACE阻害剤等の薬剤を 併用することも好ましい。
本発明における薬剤は、 キマーゼ阻害剤を有効成分として含有していればよく、 ど のような形態の薬剤であっても構わない。
薬剤の形態としては、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 又 .はカプセル剤等の剤型がある。 薬剤の形態は、 固体又は液体同士でもよいし、 固体と液 体でも良いし、 特に限定されない。 投与方法としては、 ^口又は非経口であってもよい。 本発明におけるキマーゼ阻害剤のなかで、 式 （I) で表されるベンズイミダゾール誘 導体は、 製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、 該医薬組成物を種々の 剤型に成型して経口あるいは非経口によつて投与されることが好ましレ、。 '
本発明の医薬組成物の剤型としては、 以下のようなものが挙げられる。 例えば経口投 '与剤の場合は、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁^]、 シロップ剤、 又はカプセル 剤等の剤型が挙げられる。 .
ここで、 錠剤の成型方法としては、 賦形剤、 結合剤、 及び/又は崩壊剤等の製薬学的 に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。 丸剤、 顆粒剤、 又 は散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。 液剤、 懸濁剤、 又はシロップ剤の成型方法は、 グリセリンエステル類、 アルコール類、 水、 及び/又は植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。 カプセル剤 の成型方法は、 顆粒剤、 散剤、 あるいは液剤等を、 ゼラチン等のカプセルに充填するこ とによって成型することができる。
【実施例】
本発明を以下に実施例によって具体的に説明する。 し力 し、 本発明の範囲はこれらの 実施例によって！/、かなる意味にぉレ、ても制限されなレ、。
[実施例 1]
耐糖能異常の改善作用
22週令の野性型マウス （C 57B 1 a c k) (Wi l d) , TGM (ヒトキマーゼ 遺伝子発現マウス） 、 及ぴ 10週令より 12週間継続してキマーゼ阻害剤 (Chyma s e I nh i b i t o r : Ch I, ィ匕合物番号 58の硫酸塩、 化合物 58の I C 5。 = 1 nM以上 10 nM以下） を 0. 1 %混倉耳によって投与した TGM (TGMZC h I) の 3群を一晩絶食状態に置き、 1. 5 gZk gグルコースを経口投与、 60分後の 血中グ^^コース濃度とインスリン濃度を測定した。
結果：'
糖負荷後 60分での血中グルコース濃度は、 Wi l d : 119±20,mg/d l , T GM： 181±22mg/d l, TGM/Ch I : 134±18mg/d l † (me a n土 S. D， *p<0. 01 v. sWi 1 d, p = 0. 01 v. s T GM) となり、 糖 負荷後の TGMで有意な血中グルコース濃度の上昇を認めたが、 C h Iの投与によりこ れを有意に抑制した （図 1) 。
一方、 同時点での血中ィンスリン濃度は、 Wi 1 d ： 386土 97n g/l, TG M： 809±288 n gZl , TGM/Ch I ： 425 ± 158 n g / 1 (me a n.± S . D) となり、 グルコース濃度同様 T GMで有意な高値となったが、 C h iの投与に より.有意な抑制を示した （図 2 ) 。
ヒトキマーゼ遺伝子発現マウスは野生型マウスと比較すると、 血糖値ならびに血中ィ ンスリン値が有意に高く、 ヒ トキマーゼの発現によって耐糖能異常が引き起こされるこ' とが明らかとなった。 また、 キマーゼ阻害薬投与によって血糖値ならびに血中インスリ ン値は顕著に低下し、 耐糖能異常を改善することが明らかとなった。 したがって、 本発 明で用いるキマーゼ阻害剤は、 ヒトキマーゼによって誘発される耐糖能異常に関与する 各種疾患の予防及び Z又は治療に用いられる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質 であることが明らかとなった。 産業上の利用可能性
本発明のキマーゼ阻害剤を含有する薬剤によって、 耐糖能異常の改善、 あるいは耐糖 能異常に起因する疾患、 糖尿病及び/又は糖尿病合併症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜 症、 糖尿病性末梢神経障害、 高ィンスリン血症、 インスリン抵抗性症候群、 動脈硬化症、 心臓急性冠症候群、 閉塞性動脈硬化症、 血管炎、 脳梗塞、 高血圧症、 腎不全、 腎症、 腎 炎、 腎動脈瘤、 腎梗塞、 肥満症等が予防及び Z又は治療される。

Claims

請求の範囲
1 . キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤。
2. キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常に起因する疾患の予防剤及び/又は治 療剤 o
3 . 耐糖能異常に起因する疾患が、 糖尿病及び: 又は糖尿病合併症である請求の範囲第 2項に記載の予防剤及び/又は治療剤。
4 . 糖尿病合併症が、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性末梢神経障害、 高イン スリン血症、 インスリン抵抗性症候群、 動脈硬化症、 心臓急性冠症候群、 閉塞性動脈硬 化症、 血管炎、 脳梗塞、 高血圧症、 腎不全、 腎症、 腎炎、 腎動脈瘤、 腎梗塞、 又は肥満 症である請求の範囲第 3項に記載の予防剤及ぴ Z又は治療剤。
5 . 糖尿病合併症が、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 又は糖尿病性末梢神経障害であ る請求の範囲第 3項に記載の予防剤及び Z又は治療剤。
6 . キマーゼ阻害剤が、 耐糖能異常を改善する量で配合されている請求の範囲第：！〜 5 項のいずれか 1項に記載の薬剤。
7 . A C E阻害剤を含有する請求の範囲第 1〜 6項のいずれか 1 ^に記載の薬剤。
8 . キマーゼ阻害剤が下記式 ( I ) で表されるィ匕合物である請求の範囲第 1〜 7項のい ずれか 1項に記載の薬剤。
Figure imgf000117_0001
[式 （I) 中、 R1および R2は、 同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン 原子、 トリハロメチル基、 シァノ基、 水酸基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 または R1および R2は一緒になつて一 O— CH2—〇ー、 -O-C H2CH2— O—、 もしくは一 CH2CH2CH2— （この場合、 その炭素原子は 1つもし くは複数の炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい。 ) を表す。 ；
Aは、 置換もしくは無置換の炭素数：！〜 7の直鎖、 環状、 もしくは分岐状のアルキレ ン基またはアルケニレン基を表し、 途中に一 O—、 一 S—、 一 S〇2—、 一 NR3—
(ここで、 R 3は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基を表 す。 ) を一つもしくは複数個含んでいてもよい。 これらの基がもちうる置換基は、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキ ル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数:！〜 6のアルコキシ基 （隣接する 2個がァセター ノレ結合を形成している場合を含む。 ) 、 直鎖もしくは分岐状の炭素数：！〜 6のアルキル チォ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 直鎖もしくは分 岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基, トリハロメチノレ基、 トリハロメトキシ基、 フエニル基、 ォキソ基、 または一つ以上のハ ロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。 これらの置換基は、 アルキレン基 またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していて もよい。 ただし、 式 （I) 中、 Mが単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエュル 基が同時に置換する場合は除く。 ；
Eは、 一 CO〇R3、 _S03R3、 一 CONHR3、 一 S〇2NHR3、 テトラゾール 一 5—ィル基、 5_ォキソー1, 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル基、 または 5— ォキソ一 1 , 2 , 4—チアジアゾール _ 3—ィル基 （ここで、 R 3は上記と同様のもの を表す。 ) を表す。 ；
Gは、 置換もしくは無置換の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、 途中に一O—、 一 S—、， _ S 02—、 - N R 3 - (ここで、 R 3は上記定義に同じである。 これらの原子あるいは原子団が含まれる場合は、 それらは直接べンズイミダゾール環に 結合することはない。 ） を一つもしくは複数個含んでいてもよい。 かかるアルキレン基 がもちうる置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ^、 シァノ基、 直鎖もしくは分岐 状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基 (隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。 ) 、 トリハロメチル基、 トリハロメトキシ基、 フエニル基、 またはォキソ基である。 ；
Mは、 単結合または一 S (O) m—を表し、 mは 0〜2の整数である。 ；
Jは、 置換もしくは無置換の （酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子からなる群から 選ばれたひとつ以上のへテロ原子を環上にもつ炭素数 4〜1 0のへテロァリーノレ基） を 表す。'ただし、 イミダゾール環、 および無置換のピリジン環は除く。 かかるへテロアリ ール基がもちうる置換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 直鎖もしく は分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルコ キシ基 （隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。 ) 、 直鎖もしくは 分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキ ' ルスルホニル基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、 直鎖もしくは分岐状 の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 置換もしくは無置換のァ-リド基、 トリハロメチノレ 基、 トリハロメトキシ基、 フエニル基、 ォキソ基、 C O O R 3基、 または一つ以上のハ ロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。 これらの置換基は、 環の任意の位 置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。 ；
Xは、 一 C H =または窒素原子を表す。 ]
9 . 式 ( 1 ) こおレヽて、 .
R 1及び R 2が、 同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数：！〜 4のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基
Αは、 11一プロピレン基、 ,
Eは、 一 C〇OH、
Gは、 メチレン基、
Mは、 一 S—、.
Jは、 置換もしくは無置換のベンゾチェニル基又はイン.ドリル基 （置換基は、 ハロゲン 原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基 （PH接する 2個がァセタール結合 を形成している場合を含む。 ) 、 直鎖もしくは分岐状 炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 直鎖もしくは分岐状の炭 素数 1〜 6のァシル基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 置換も しくは無置換のァ -リド基、 トリハロメチル基、 トリハロメトキシ基、 フエニル基、 ォ キソ基、 C O O R 3基、 又は一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基 である。 これらの置換基は、 環の任意の位置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換 していてもよレ、。 ) 、
Xは、 一 C H=である、 請求の範囲第 8項に記載の薬剤。 .
10. R1および R2が、 同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜4のァ ルキル基、 又は炭素数 1〜4のアルコキシ基である請求の範囲第 8項又は 9項に記載の 薬剤。
1 1. R1および R2が、 .同時にもしくはそれぞれ独立に、 水素原子、 メチノレ基、 又は メトキシ基である請求の範囲第 10項に記載の薬剤。 '
12. Jがべンゾチェニル基である、 請求の範囲第 8〜 11項のいずれか 1項に記載の 薬剤。
13. Jの置換基が、 ハロゲン原子、 シァノ基、 直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜4の アルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 4のアルコキシ基 （隣接する 2個がァ セタール結合を形成している場合を含む。 ) 、 トリハロメチル基である請求の範囲第 8 〜 12項のいずれか 1項に記載の薬剤。
14. Jの置換基が、 F、 C l、 シァノ基、 メチル基、 メトキシ基、 トリフノレオロメチ ル基である請求の範囲第 13項に記載の薬剤。 '
15. Jの置換基がメチル基である請求の範囲第 14項に記載の薬剤。
16· キマーゼ阻害剤が、
4- (1一 ( (3—インドリル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン 酸、
4- (1一 ( (3—べンゾ [b] チェニル） メチル） 一 5—メトキシベンズィミダゾ一 ルー 2—ィノレチォ) 一ブタン酸、 ,
4― (1 - ( (5—メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチノレ） _ 5—メトキ シベンズィミダゾールー 2—ィルチオ） 一ブタン酸、 4一 （1一 ( (4—メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル） 一5—メ トキ シベンズィミダゾールー 2ーィルチオ） ープタン酸、
4一 （ 1一 ( (3一べンゾ [ b ] チェニル） メチル） 一 5—シァノベンズィミダゾール 一 2—ィルチオ） 一ブタン酸、
4一 （1一 ( (5—メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル） —6—メ トキ シべンズィミダゾールー 2ーィルチオ） ーブタン酸、
4一 （1一 ( (4一メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル) ー6—メ トキ シベンズィミダゾールー 2ーィルチオ） —ブタン酸、
4— (1 - ( (1， 5—ジメチルインドール一 3—ィル) メチル) ベンズイミダゾール —2—ィルチオ） ブタン酸、
4一 (1― ( ( 1—メチルー 4一クロ口インドール一 3—ィル) メチル) ベンズイミダ ゾールー 2—ィルチオ) ブタン酸、
4— (1一 ( (1ーメチノレ一 4ーフノレオ口インドールー 3—ィノレ） メチノレ） ベンズイミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸、 .
4一 （1— ( (5—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダ ゾーノレ一 2—ィルチオ) ブタン酸、
4一 （1— ( (5—メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダ ゾールー 2—ィルチオ) ブタン酸、
4— (1— ( (4一メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダ ゾーノレ一 2一イノレチォ) ブタン酸、
4一 （1— ( (4一クロ口べンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダ ゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸、 4一 (1— ( (4， 6—ジメチルベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズ ィミダゾール一 2ーィルチオ) プタン酸、
4- (1— ( (1一メチルインドール一 3—ィノレ） メチル） -5, 6—ジメチルベンズ ィミダゾールー 2ーィルチオ) ブタン酸、
4一 （1一 ( (1, 4―ジメチルインドール一 3—ィノレ) メチノレ） 一 5， 6—ジメチノレ ベンズィミダゾーノレ一 2ーィルチオ) ブタン酸、
4— (1一 ( (1ーメチノレー 4一クロ口インドーノレ一 3—ィノレ） メチノレ） -5, 6—ジ メチノレベンズィミダゾールー 2—ィルチオ) ブタン酸、
4— (1 - ( (ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル） 一 5, 6—ジメチルベン ズィミダゾーノレ一 2ーィノレチォ） ブタン酸、
4- (1— ( (5—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 3—ィノレ） メチル） 一 5， 6—ジ メチルベンズィミダゾールー 2—ィルチオ) ブタン酸、
4— (1一 ( (5—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 3—ィル) メチノレ） 一 5， 6—ジ メチルベンズィミダゾールー 2—ィルチオ) ブタン酸、
4— (1— ( (4ーメチノレべンゾ [b] チォフェン一 3_ィル） メチル） ー5， 6—ジ メチノレベンズィミダゾールー 2—ィルチオ) ブタン酸、
4一 ( 1一 ( (1, 4一ジメチノレインドーノレ一 3—ィノレ) メチノレ） —5, 6—ジクロロ ベンズィミダゾールー 2ーィルチオ） ブタン酸、
4— (1— ( (ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル） 一5, 6ージク口口ベン ズィミダゾーノレ一 2ーィノレチォ) ブタン酸、
4— (1 - ( (ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィノレ） メチル) ベンズイミダゾールー 2 ーィノレチォ） ブタン酸、 .. 4一 (1一 ( (ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） メチル) —5—メチルベンズイミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸、
4一 （1一 ( (ベンゾ [b] チォフェン一 3 _ィル） メチル） 一6—メチルベンズイミ ダゾールー 2ーィルチオ) プタン酸、
4一 （1— ( (1， 4ージメチルインドール一 3—ィル) メチル) ベンズィミダゾール —2—ィルチオ） ブタン酸、
4一 (1— ( (1, 4―ジメチルインドール一 3—ィル) メチル) 一 5—メ トキシベン ズィミダゾールー 2一^ ίルチオ) ブタン酸、 又は
4— (1一 ( (1—メチル一4—クロ口インドール一 3—ィル） メチル） 一5—メ トキ シベンズィミダゾールー 2—ィルチオ） プタン酸である請求の範囲第 1〜 7項のいずれ か 1項に記載の薬剤。
17. キマーゼ阻害剤が、 4一 (1- ( (4—メチノレべンゾ [b] チォフェン一 3—ィ ノレ） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸である請求の範囲第 1〜7 項のいずれか 1項に記載の薬剤。
18. キマーゼ阻害剤が下記式 （I I) で表されるィ匕合物、 そのプロドラッグ、 製薬上 許容される塩またはそれらの水和物である請求の範囲第：！〜 7項のレ、ずれか 1項に記载 の薬剤。
R 203
。200— R204 [式 （I I) 中、 A200は単結合、 一CO—、 一 COO—、 —COCO—、 -CONH —又は S〇2—であり、 R 201は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有 していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 置換基を 有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルケニル又は置 換基を有していてもよいァリールであり、 A2。。が単結合、 一 CO—、 一 COCO—、 一 CONH―、 又は S02_である場合、 R201は水素であってもよく、 R 202及び R2 ° 3は各々独立して水素、 ハロゲン、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基 を有していてもよい低級アルコキシ力ルポニル、 置換基を有していてもよいァシル、 置 換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい力ルバモイル、 又は置換基 を有していてもよいァリールであり、 B 200は単結合、 一 S—、 一 O—、 _S— S―、 — SO—又は S〇2—であり、 R204は水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有してレ、てもよぃァリール又は置換基を有して!/、てもよレ、ヘテロ環であり、 さ らに B 200が単結合、 一S—、 一〇_、 一 SO—又は S〇2—である場合、 置換基を有 していてもよいァシルであってもよい。 ]
19. キマーゼ阻害剤が、 式 （ I ) ：
Figure imgf000125_0001
(I I
(式中、 A2。Gおよび R2Q1は式 （I I) と同義であり、 R2Q3は水素、 ハロゲン、 置 換基を有して 、てもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよぃァシル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を 有していてもよいべンジルであり、 R213 aおよび R 213bは各々独立して水素、 ハロゲ ン、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい 低級アルコキシ、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキルチオであるか、 一緒になつて低級アルキレンジォキシを形成し、 R 214は水素、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはァシルォキシであり、 R 207 aは水
-X20。一 CON NR212
Figure imgf000126_0001
(式中、 X200および W200は単結合、 メチレンまたはビニレンであり、 R208はメチ ルまたは力ルバモイルであり、 R 2。 9は水素または低級アルキルであり、 R21°は置換 基 （低級アルキルアミノ ；ハロゲンで置換されていてもよいフエュル；カルボキシ；ま たはァリールで置換されてレ、てもよレ、低級アルコキシカルボニル） を有してレ、てもよい 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルァミノ、 フエニルァミノ、 フヱニルまた はベンゼンスルホニルであり、 R211は水素または置換基 （低級アルキルアミノ ；ァシ ルォキシ；ハロゲンもしくはメチレンジォキシで置換されていてもよいフエエル；へテ ロ瘰） を有していてもよい低級アルキルであり、 R212は炭素数 1〜 3のアルキルまた はシクロへキシルである） ) であり、 R2。7bは水素であり、 B2°°は Oまたは Sである）
で示される化合物、 'そのプロドラッグ、 製薬上許容される塩またはそれらの水和物であ る請求の範囲第 18項に記載の薬剤。
20. キマーゼ阻害剤が、 4一 [1— [N— [ビス (4ーメチノレフエ二ノレ) メチル] 力 ノレパモイノレ] 一 3 (2—エトキシベンシノレ） 一4一ォキソ一ァゼチジン一 2—イノレオキ シ] ベンゾイツクアシッド若しくは 4一 [1— { [ビス一 (4—メ トキシ一フエ二ノレ) ーメチル] —カノレバモイル} —3— (2—エトキシ一ベンジル） 一4ーォキソ一ァゼチ ジン一 2—ィルォキシ] 一べンゾイツクアシッド、 そのプロドラッグ、 製薬上許容され る塩又はそれらの水和物である請求の範囲第 18項に記載の薬剤。
21. キマーゼ阻害剤が、 下記の化学式 (I I I) で表される新規ァセトアミド誘導体 またはその薬理学的に許容される塩である請求の範囲第 1〜 7項のいずれか 1項に記載 の薬剤。
Figure imgf000127_0001
[式中、 R3Q°はフエニル基であり、 その環上には下記に定義される基 Α3°°から選択 される 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある （基 A3Q。；基 A3Q°はハロゲ ン、'ニトロ、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基またはハロゲノ置換低級アル キル基を示す。 ) 。
R301は （I I I— i) ァリール、 （I I I— i i) ヘテロァリールまたは （I I I— i i i) 〇 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、 それぞれ独立に、 基 A3Q°について定義された置換基を 1つまたはそれ以上有することがある；または R3Q 1は前記 (I I I一 i) 〜 （I I I— i i i) の基上に OR 300 a、 COOR300 a、 C ONR 300bR300 c、 NR 300 bR 300 c、 NR 300bCHO、 NR300bCOR 300\ SO 2OR 300 \ S〇2R 300a、 C〇NR 300bS〇2R 300aおよび P (〇） (OR 300 a) 2 よりなる基 B3QQから選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある （こ の中で、 R3°°a〜R3。^は独立に水素、 低級アルキルまたは置換低級アルキル；また は R3°。a〜R3。。cは独立にァリール (C 1 -7) アルキル、 ヘテロァリール (C 1一 7) アルキル、 ァリールおよびへテロアリールであり、 これらの内、 ァリールまたはへ テロアリールの環上には前記に定義された基 Aから選択される 1つまたはそれ以上、 通 常 1ないし 3個の置換基を有する事がある。 また置換低級アルキルは置換基としてハロ ゲン、 ニトロ、 水酸基から選ばれる原子または基を 1ないし 3個有する。 ) ；あるいは R301は前記 （I I I一 i) 〜 （I I I— i i i) の基上に下記に定義される環状基 G 3Q°を、 置換基として一つまたはそれ以上有する場合がある （環状基 G3°°；環状基 G は酸素原子または窒素原子を 1ないし 3の範囲で含む 5または 6員環からなる複素環基 を示し、 置換基を有しても良い。 ) 。
R 302は (C 1—8) アルキル、 ァリール （C l〜7) アルキル、 ヘテロァリール （C 1〜7) アルキル、 ァリール、 ；または R302は前記に定義された基 B3。。もしくは基 B 300を置換基として有する （C l〜8) アルキル；あるいは前記に定義された環状基 G'3Q。を置換基として有する （C l〜8) アルキルを示す。
R3。3は水素；または R 303は （i) D 300 (CH2) 。― 3 · CO、 （i i) D3。° · C O · E30。 · COあるいは （ i i i ) D30。 · S〇2 · E30。 · COであるァシル基、 ； または R3は D30。 (CH2) 。一 3 · S〇2あるいは D30。 · CO · E30。 · S〇2である スルホニル基 （ここで基 D300は水素、 Cl〜6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキ ル基、 ァリール基、 ハロゲノ低級アルキル、 ハロゲノ低級アルコキシ、 ァミノ、 低級ァ ルコキシァミノ、 ハロゲノ低級アルキルァミノ、 R300bR 300 CN、 R300bR 300 c
N · 0、 R300 aO、 R300 \ R300 aOC〇、 R 300bR 300 cNCO、 R300 aSO2N R3°°b、 R3°°aS、 および前記に定義された環状基 G3°°を示す。 また基 E3。°は炭素 数 1ないし 6の 2価の架橋基を示す。 ） ；または R3。3は基 R3D。bR3°。cNCOで示 されるウレァ基；または R303は、 R3oobR300 cN · csで示されるチォゥレア；ま たは R3Q3は R3QQaである。
Χ3°0および Y3°Dは、 それぞれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、 R3D0a〜R30
Qeで表される基で置換されていてもよい。
Z3°°はポリメチレン基を示し、 ポリメチレン基上の水素原子は独立に R3°°a、 R300 bで置換されてもよい。 ]
22. 式 （I I I) において、 R 3。。は無置換フエエル基、 R 301は無置換フエニル基、 R 302は無置換の （Cl〜8) アルキルまたは置換基としてピロリジン一 1一ィル、 ピ リジルォキシ、 2—ォキソ一 1、 2—ジヒドロピリジン一 1一ィル、 ピリミジルォキシ、 ビラジルォキシ、 ピリダジルォキシまたは低級アルキル置換ピぺラジン一 1—ィルまた は低級アルキル置換ピぺラジン一 1—ィルカルボニルから選ばれる基を有する （C 1〜 8) アルキル基、 Xは無置換炭素原子、 Yは窒素原子、 Zは一 CH2—である請求の範 囲第 21項に記載の薬剤。
23. キマーゼ阻害剤が、 2— (5—ァミノまたは t一ブチルォキシカルポニルァミノ またはべンジルスルホニルァミノまたはホルミルアミノまたはべンジノレアミノスルホニ ルァミノまたは 4— +ピリジルメチノレオキシカノレボニノレアミノまたはァセチノレアミノ一 6 —ォキソー 2—フエニル一 1 , 6ージヒドロピリミジン一 1一ィル) -N- {2, 3― ジォキソー 6— （2—ピリジルォキシ） 一 1—フエニノレメチノレ } へキシルァセトアミド 又は N— [1—ベンジル— 2, 3—ジォキソー 6— (2—ピリジルォキシ） へキシル] -2- [5— (ホノレミルァミノ） - 6—ォキソ一 2—フエニル一 1 , 6ージヒドロピリ ジン- -ィル] ァセタミドである請求の範囲第 21項に記載の薬剤。
24. キマーゼ阻害剤が、 式 （IV)
Figure imgf000130_0001
式 （IV) において、 R4。。は水素原子、 アルキル、 一 CHO、 一 CONH2
R -COOR40\ 一 CONHOR401、 — CONHR401、 — CONR401R40 1 \ — CONHS〇2R401、 一 COSR401、 一 C〇COR402、 一 COCOOR402. 一 CONHCOOR402、 — COCONR403R404、 一 CSX400R401、 一 S02 WR40\ 一 SOsNR401!^401'または一 S02E4。° (上記式中、 R401、 R401'は 同一または異なっていてもよくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロア ルキルアルキル- ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールァノレ キル、 ヘテロサイクルまたは p 402 p 403 p は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリ アルキルを示し、 また _NR4°3R4°4は一緒になつてへ
X400は単結合、 一 ΝΗ—、 一Ο—または一 S—を示し、 は単結合、 一 ΝΗ- 一 NHCO—、 一 NHCOO—または一 NHCONH—を示し、 E400は水酸基または ァミノを示す) を示し、 R4G5、 R4°6、 R4°7は同一または異なっていてもよくそれ ぞれ独立して水素原子またはアルキルを示す力 または R4°5、 R4°6、 R4°7のうち 1っはァリール、 ァリールアルキル、'ァリールァルケニル、 へテロアリール、 へテ口ァ リールアルキルまたはへテロアリールァルケ-ルを、 残りは水素原子を示し、 M400は 炭素原子または窒素原子を示し、 伹し、 M4QGが窒素原子である場合は R4Q6は存在せ ず、 Y 40 Gはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、 Z4°Qは式 (I V— i) 、 式 （I V— i i) 、 又は式 （IV— i i i)
Figure imgf000131_0001
{式中、 R4Q8、 R4G 9は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 へテロアリールァノレキル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR410R410'、 一 NHS〇2R 410、 一OR410、 二 COOR41。、 一 CONHS02R41。または一 CONR410R410 ' (R41°、 R41°'は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アル キル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 へテ ロアリール、 ヘテロァリールアルキルまたはトリフルォロメチルを示し、 また一 NR4 10R410'は一緒になつてへテロサイクルを示してもよい） を示し、 A400は一 O—、 一 S—または一 NR412— (R 412は水素原子、 アルキル、 シクロアルキルまたはシク 口アルキルアルキルを示す) を示し、 a4Q°、 b4 ° Q、 c 400, d 4° Dは全て炭素原子で あるカゝ、 またはいずれかひとつが窒素原子で残りが炭素原子を示す } で表される基を示 し、 nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール. 了リールアルキル、 了リールァルケニル、 ヘテロァリール、 へテロアリールアルキル、 へテロアリールァルケ二ル、 ヘテロサイクル、 へテロサイクルアルキルは、 それぞれ置 換基を有していてもよい。 〕
で表される複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩である請求の範囲 第 1〜 7項のいずれか 1項に記載の薬剤。
25. 式 （IV) において、 Y4°°が置換基を有していてもよいァリール、 Ζ4。。が式 (I V- i) で表される基、 R4。5、 R4°6、 R 407のうち 1つが置換基を有していて もよぃァリール、 残りが水素原子であり、 伹し Mが窒素原子の場合は R4D6は存在しな いものである請求の範囲第 24項に記載の薬剤。
2' 6. キマーゼ阻害剤が、 2— [2— [2- [5—アミノー 2— （3—メトキシフエ二 ル） 一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル] ァセタミド] 一 3—フエ -ルプロピオンィル] ベンゾキサゾールー 5—カルボキシリックァシッドメチルエステ ノレ又は 2— [2- [5—ァミノ一 2— (4—フルオロフェ-ル） 一 6—ォキソ一 1, 6 ージヒドロピリミジン一 1一ィル] ァセタミ ド] — 3—フエニルプロピオンィル] ベン ゾキサゾールー 5—カルボキシリックァシッドメチルエステルである請求の範囲第 24 項に記載の薬剤。
27. キマーゼ阻害剤が、 式 （V)
Figure imgf000133_0001
[式中、 X 5°°は水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を、 Y5°。は低級アルキ ル基を、 R5C 1及び R5Q2はそれぞれ異なっていてもよく、 水素原子、 低級アルコキシ カルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ベンゾィル基、 炭素数 1〜 4個のァシル基. 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニルメチルチオァセチル基、 二トロ基、 一 C ONHR 504 (式中、 R5。4は水素原子、 低級アルコキシカルボニルメチル基、 カルボ キシメチル基又は一 CH (CH2〇H) COOR505 (式中、 R505は水素原子又は低級 アルキル基を示す。 ) を示す） 、
Figure imgf000133_0002
で表される基 （式中、 R5°5は前記と同義である） 、 C02R5°5 (式中、 R5°5は前記 と同義である） で置換されていてもよい
Figure imgf000134_0001
(A5°°は、 〇、 S又は NHを、 点線部分は単結合又は二重結合を示す） で表される単 環複素環基、 ヒドロキシ低級アルキル基又はシァノ基 （ただし、 R501と R502は同時 に水素原子ではない） 、 R5°3は水素原子、 低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示 す] により表される N置換べンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 （ただし、 式
Figure imgf000134_0002
で示される化合物を除く） 又はその塩である請求の範囲第 1〜 7項のいずれか 1項に記 載の薬剤。
28. キマーゼ阻害剤が、 2- [4一 (5—フノレオ口一 3—メチルベンゾ [b] チオフ ェン一 2—ィル） スノレホンアミ ドー 3一メタンスノレホニノレフエ二ノレ] 才キサゾーノレ一 4 一力ルポン酸である請求の範囲第 2 7項に記載の薬剤。
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Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006052026A1 (ja) * 2004-11-12 2006-05-18 Teijin Pharma Limited ベンズイミダゾール誘導体の酸性塩及びその結晶
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8394969B2 (en) 2008-09-26 2013-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014031465A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8952177B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,6-substituted benzimidazoles as FLAP modulators
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015095256A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US9067917B2 (en) 2013-03-15 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,5-substituted benzimidazoles as FLAP modulators
US9290517B2 (en) 2012-08-22 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
JP2016150915A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 学校法人福岡大学 ヒトキマーゼ阻害剤およびヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤
US9527839B2 (en) 2012-08-22 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydropyran derivatives
US9540364B2 (en) 2012-08-22 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9556193B2 (en) 2012-08-22 2017-01-31 Merck Shapr & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
US9868733B2 (en) 2012-08-22 2018-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2352374B1 (en) * 2008-10-29 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
US9751843B2 (en) * 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
JP6382997B2 (ja) * 2014-02-07 2018-08-29 エクセセーラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物および組成物
WO2015160772A1 (en) * 2014-04-15 2015-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-benzoimidazolyl modulators of tgr5
BR112020016123A2 (pt) 2018-02-07 2021-02-23 eXIthera Pharmaceuticals Inc. compostos e composições terapêuticas
WO2023194222A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-12 Socpra Sciences Santé Humaines S.E.C. Inhibitors of chymase for use in the selective resolution of thrombi in thrombotic or thromboembolic disorders

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009949A1 (fr) * 1996-09-06 1998-03-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acetamide et inhibiteurs de protease
WO1998018794A1 (fr) * 1996-10-25 1998-05-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux composes d'amide heterocycliques et leur utilisation a des fins medicinales
WO2000003997A1 (fr) * 1998-07-15 2000-01-27 Teijin Limited Derives de thiobenzimidazole
WO2000005204A1 (fr) * 1998-07-23 2000-02-03 Shionogi & Co., Ltd. COMPOSES DE β-LACTAME MONOCYCLIQUES ET INHIBITEURS DE LA CHYMASE LES RENFERMANT
WO2000010605A2 (fr) * 1998-08-20 2000-03-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylaxie ou remedes pour la perturbation circulatoire de l'oeil
WO2000051640A1 (fr) * 1999-03-01 2000-09-08 Welfide Corporation Agents soulageant les demangeaisons et agents de potentialisation de cet effet de soulagement
JP2001114699A (ja) * 1999-08-12 2001-04-24 Santen Pharmaceut Co Ltd キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤
WO2001032621A1 (fr) * 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
WO2001053291A1 (fr) * 2000-01-17 2001-07-26 Teijin Limited Derives benzimidazoles
WO2001053272A1 (fr) * 2000-01-17 2001-07-26 Teijin Limited Inhibiteurs de chymase humaine
WO2001062292A1 (fr) * 2000-02-22 2001-08-30 Suntory Limited Medicaments preventifs ou therapeutiques pour traiter la fibrose et contenant des inhibiteurs de chymase comme ingredients actifs
WO2002022595A1 (fr) * 2000-09-18 2002-03-21 Toa Eiyo Ltd. Derives de benzothiophenesulfonamide substitue en n
JP2002138054A (ja) * 2000-08-25 2002-05-14 Takeda Chem Ind Ltd フィブリノーゲン低下剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948785A (en) * 1995-04-27 1999-09-07 The Green Cross Corporation Heterocyclic amide compounds and pharmaceutical use of the same
ATE349462T1 (de) * 1998-07-28 2007-01-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Thiazolidin-derivate
CA2380218A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazine or pyrazine derivatives
CA2420055C (en) * 2000-08-25 2010-06-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fibrinogen-lowering agent
NZ522150A (en) * 2001-02-22 2006-03-31 Teijin Ltd Benzo[b]thiophene derivatives and processes for preparing the same
ATE404551T1 (de) * 2001-05-07 2008-08-15 Teijin Pharma Ltd 3-hydroxymethylbenzo b thiophen-derivate und verfahren zu deren herstellung
KR100902799B1 (ko) * 2001-08-24 2009-06-12 데이진 가부시키가이샤 키마제 저해제 및 ａｃｅ 저해제를 유효성분으로 함유하는약제
CL2004001034A1 (es) * 2003-05-14 2005-03-28 Teijin Pharma Ltd Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009949A1 (fr) * 1996-09-06 1998-03-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acetamide et inhibiteurs de protease
WO1998018794A1 (fr) * 1996-10-25 1998-05-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux composes d'amide heterocycliques et leur utilisation a des fins medicinales
WO2000003997A1 (fr) * 1998-07-15 2000-01-27 Teijin Limited Derives de thiobenzimidazole
WO2000005204A1 (fr) * 1998-07-23 2000-02-03 Shionogi & Co., Ltd. COMPOSES DE β-LACTAME MONOCYCLIQUES ET INHIBITEURS DE LA CHYMASE LES RENFERMANT
WO2000010605A2 (fr) * 1998-08-20 2000-03-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylaxie ou remedes pour la perturbation circulatoire de l'oeil
WO2000051640A1 (fr) * 1999-03-01 2000-09-08 Welfide Corporation Agents soulageant les demangeaisons et agents de potentialisation de cet effet de soulagement
JP2001114699A (ja) * 1999-08-12 2001-04-24 Santen Pharmaceut Co Ltd キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤
WO2001032621A1 (fr) * 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
WO2001053291A1 (fr) * 2000-01-17 2001-07-26 Teijin Limited Derives benzimidazoles
WO2001053272A1 (fr) * 2000-01-17 2001-07-26 Teijin Limited Inhibiteurs de chymase humaine
WO2001062292A1 (fr) * 2000-02-22 2001-08-30 Suntory Limited Medicaments preventifs ou therapeutiques pour traiter la fibrose et contenant des inhibiteurs de chymase comme ingredients actifs
JP2002138054A (ja) * 2000-08-25 2002-05-14 Takeda Chem Ind Ltd フィブリノーゲン低下剤
WO2002022595A1 (fr) * 2000-09-18 2002-03-21 Toa Eiyo Ltd. Derives de benzothiophenesulfonamide substitue en n

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IZUMI K. ET AL.: "ACE sogaiyaku ni yoru insulin teikosei kaizen no mechanism", ENDOCRINOLOGY & DIABETOLOGY, vol. 12, no. 4, 2001, pages 391 - 397, XP002995619 *
ODA N. ET AL.: "Shizen hasso tonyobyo rat (OLETF Rat) no totaisha hsogai ni taisuru ACE sogaizai no koka", NICHI NAIBUNPITSU KAISHI, vol. 73, no. 3, 1997, pages 487 - 493, XP002995618 *
See also references of EP1666067A4 *
URATA H. ET AL.: "A II sansei kei to sono yokuseiho, ketsuatsu", vol. 9, no. 8, 2002, pages 763 - 768, XP002995617 *

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006052026A1 (ja) * 2004-11-12 2006-05-18 Teijin Pharma Limited ベンズイミダゾール誘導体の酸性塩及びその結晶
US8394969B2 (en) 2008-09-26 2013-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8796258B2 (en) 2011-02-25 2014-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3243385A1 (en) 2011-02-25 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014031465A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
US9868733B2 (en) 2012-08-22 2018-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9556193B2 (en) 2012-08-22 2017-01-31 Merck Shapr & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
US9540364B2 (en) 2012-08-22 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9290517B2 (en) 2012-08-22 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
US9527839B2 (en) 2012-08-22 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydropyran derivatives
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9265770B2 (en) 2013-03-15 2016-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,5-substituted benzimidazoles as FLAP modulators
US8952177B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,6-substituted benzimidazoles as FLAP modulators
US9089569B2 (en) 2013-03-15 2015-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,6-substituted benzimidazoles as flap modulators
US9067917B2 (en) 2013-03-15 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,5-substituted benzimidazoles as FLAP modulators
US9695149B2 (en) 2013-03-15 2017-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,6-substituted benzimidazoles as flap modulators
US9682972B2 (en) 2013-03-15 2017-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,5-substituted benzimidazoles as flap modulators
US9682971B2 (en) 2013-03-15 2017-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,5-Substituted benzimidazoles as flap modulators
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9932311B2 (en) 2013-10-08 2018-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015095256A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US9834563B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
EP3974413A1 (en) 2013-12-19 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
JP2016150915A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 学校法人福岡大学 ヒトキマーゼ阻害剤およびヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤

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