ES2766326T3 - Composiciones, formulaciones y métodos para tratar enfermedades oculares - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que activa Tie-2 y 2-hidroxipropil-beta ciclodextrina, para su uso en el tratamiento de una afección, en donde el compuesto que activa Tie-2 es un compuesto de la fórmula:**Fórmula** o una sal o zwitterión farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones, formulaciones y métodos para tratar enfermedades oculares
Campo
En el presente documento se desvelan composiciones, formulaciones y métodos para tratar enfermedades oculares, entre otros, edema macular diabético, degeneración macular relacionada con la edad (forma húmeda), neovascularización coroidea, retinopatía diabética, oclusión de la vena retiniana (central o ramificada), traumatismo ocular, edema inducido por cirugía, neovascularización inducida por cirugía, edema macular cistoide, isquemia ocular, uveítis y similares. Estas enfermedades o afecciones se caracterizan por cambios en la vasculatura ocular, ya sean progresivos o no progresivos, ya sea como resultado de una enfermedad o afección aguda, o una enfermedad o afección crónica.
Antecedentes
El ojo comprende varios lechos vasculares estructural y funcionalmente distintos, que suministran componentes oculares críticos para el mantenimiento de la visión. Estos incluyen las vasculaturas retiniana y coroidea, que suministran a las porciones internas y externas de la retina, respectivamente, y la vasculatura limbal ubicada en la periferia de la córnea. Las lesiones y enfermedades que deterioran la estructura o función normal de estos lechos vasculares se encuentran entre las principales causas de discapacidad visual y ceguera. Por ejemplo, la retinopatía diabética es la enfermedad más común que afecta a la vasculatura retiniana, y es la principal causa de pérdida de visión entre la población en edad laboral en los Estados Unidos. La vascularización de la córnea secundaria a una lesión o enfermedad es otra categoría de enfermedad vascular ocular que puede llevar a un deterioro grave de la visión.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa los resultados de dos estudios de fase tres para determinar el efecto de las inyecciones intravítreas de ranibizumab en pacientes con edema macular diabético.
La Figura 2 representa los resultados de un estudio en el que 4 pacientes recibieron 5 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico por vía subcutánea dos veces al día durante 28 días y posteriormente se trataron en uno o ambos ojos (7 ojos en total) con ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) o aflibercept (2 mg) mediante inyección intravítrea en la discreción del investigador del estudio. La Figura 3 representa los resultados de los estudios de fase tres para determinar el efecto de las inyecciones intravítreas de ranibizumab en pacientes con edema macular diabético.
La Figura 4 representa el aumento de la agudeza visual de un estudio en el que 4 pacientes recibieron 5 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico por vía subcutánea dos veces al día durante 28 días y posteriormente se trataron con ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) o aflibercept (2 mg) mediante inyección intravítrea.
La Figura 5 representa gráficamente los cambios en el espesor de la fóvea central a lo largo del tiempo en un ojo tratado con una combinación de fármaco/anticuerpo.
La Figura 6 representa gráficamente los cambios en el espesor de la fóvea central a lo largo del tiempo en un ojo tratado con una combinación de fármaco/anticuerpo.
La Figura 7 es una representación gráfica de experimentos in vivo realizados en ratones C57BL/6 de 6 semanas de vida.
Figura 8A ilustra el grado de neovascularización coroidea evidente en una muestra de control teñida con Griffonia simplicifolia (GSA) marcada con FITC del experimento de la Figura 7.
La Figura 8B representa el grado de neovascularización en el tejido coroideo de animales tratados con aflibercept, teñido con Griffonia simplicifolia (GSA) marcada con FITC.
La Figura 8C representa el grado de neovascularización en el tejido tratado con un potenciador de señalización Tie-2, teñido el tejido con Griffonia simplicifolia (GSA) marcada con FITC.
La Figura 8D representa el grado de neovascularización presente en el tejido que recibe una terapia combinada de aflibercept y el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico, teñido con Griffonia simplicifolia (GSA) marcada con FITc .
La Figura 9 muestra la concentración plasmática de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico, en predosis (0), 15 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas y 4 horas después de la administración después de la primera dosis el día 14.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que activa Tie-2 y 2-hidroxipropil-beta ciclodextrina, para su uso en el tratamiento de una afección, en donde el compuesto que activa Tie-2 es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000003_0001
o una sal o zwitterión farmacéuticamente aceptable de la misma.
En las reivindicaciones adjuntas se proporcionan realizaciones preferidas de la invención.
La divulgación proporciona un método para tratar una afección en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que activa Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente que incrementa la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en comparación con la solubilidad en ausencia del agente.
La divulgación proporciona un método para tratar una afección en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que activa Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la administración proporciona una concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml.
La divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto que activa Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) un agente que mejora la solubilidad en agua del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende: a) un activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) un anticuerpo.
La divulgación proporciona un kit que comprende: a) un activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) un anticuerpo y c) instrucciones escritas sobre el uso del kit en el tratamiento de una afección.
La divulgación proporciona un método para tratar una afección, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo.
La divulgación proporciona un complejo que comprende: a) un activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una molécula que comprende un canal, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mantiene en el canal de la molécula mediante interacciones no covalentes.
La divulgación proporciona un método para tratar una afección, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de complejo que comprende: a) un activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una molécula que comprende un canal, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mantiene en el canal de la molécula mediante interacciones no covalentes.
Descripción detallada
La presente descripción proporciona compuestos, métodos y realizaciones que no forman parte de la invención, que debe entenderse estrictamente como la materia objeto que está dentro de las reivindicaciones.
En el presente documento se proporcionan compuestos y métodos para tratar trastornos oculares que se caracterizan por inestabilidad vascular, fuga vascular y neovascularización. HPTP-p es un miembro de la familia de tipo receptor de la proteína tirosina fosfatasa (PTPasas). HPTP-p es una proteína transmembrana que se encuentra principalmente en las células endoteliales que muestra similitud estructural y funcional con las moléculas de adhesión celular (CAM). HPTP-p es único entre las PTPasas de tipo receptor, ya que contiene un solo dominio catalítico. Una de las funciones principales de HPTP-p es regular Tie-2 negativamente.
Tie-2 es un receptor de tirosina cinasa que se encuentra casi exclusivamente en las células endoteliales. Los principales reguladores de la fosforilación de Tie-2 son Angiopoyetina-1 (Ang-1) y Angiopoyetina-2 (Ang-2). Tras la unión de angiopoyetina-1 a Tie-2, el nivel de fosforilación del receptor Tie-2 aumenta. La duración de la fosforilación del receptor Tie-2 está regulada por HPTP-p, que escinde el fosfato. La fosforilación del receptor Tie-2 ayuda a mantener la proximidad de las células endoteliales; por lo tanto, la duración de la fosforilación del receptor Tie-2 es un determinante importante de la proximidad de las células endoteliales. Por ejemplo, cuando se da una inflamación severa, las células endoteliales capilares se separan, permitiendo que las proteínas penetren al espacio intersticial. La separación de las células endoteliales capilares y la posterior fuga de proteínas en el espacio intersticial, se conoce como fuga vascular y puede provocar hipotensión peligrosa (presión arterial baja), edema, hemoconcentración e hipoalbuminemia. La inhibición de HPTP-p lleva a mayores niveles y a la fosforilación del receptor Tie-2, un proceso que puede mantener o restaurar la proximidad de las células endoteliales capilares.
La presente divulgación se refiere a composiciones y métodos para tratar afecciones, tales como enfermedades oculares, por ejemplo, aquellas en las que están presentes la neovascularización y la fuga vascular. Estas enfermedades a veces se caracterizan como enfermedades en las que hay una respuesta angiogénica elevada en los vasos asociados con el ojo. La presente divulgación proporciona un inhibidor de la proteína humana tirosina fosfatasa beta (HPTP-p) que proporciona estabilización vascular.
Inhibidores de la proteína humana tirosina fosfatasa-beta (HPTP-B).
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden ser eficaces como activadores de Tie-2. Los compuestos pueden afectar a esa actividad, por ejemplo, mediante la unión o inhibición de HPTB-p. Tales compuestos pueden unirse, por ejemplo, imitando el mecanismo de unión de un sustrato natural, tal como un compuesto fosforilado. Un compuesto puede ser un fosfato mimético o bioisóstero, por ejemplo, un ácido sulfámico. El compuesto también podría provenir de un bloque de construcción de aminoácidos o comprender una cadena principal de aminoácidos para eficiencia y economía de síntesis.
En algunos ejemplos, un compuesto de la divulgación es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000004_0001
en donde:
Arilo1 es un grupo arilo que está sustituido o sin sustituir; Arilo2 es un grupo arilo que está sustituido o sin sustituir; X es alquileno, alquenileno, alquinileno, un enlace de éter, un enlace de amina, un enlace de amida, un enlace de éster, un enlace de tioéter, un enlace de carbamato, un enlace de carbonato, un enlace de uretano, un enlace de sulfona, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir, o un enlace químico; e Y es H, arilo, heteroarilo, NH(arilo), NH(heteroarilo), NHSO2Rg o NHCORg, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir, o
Figure imgf000004_0002
en donde
L2 es alquileno, alquenileno o alquinileno, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir o, junto con el átomo de nitrógeno al que L está unido forma un enlace amida, un enlace de carbamato, un enlace de uretano o un enlace de sulfonamida o un enlace químico o, junto con cualquiera de Ra, Rb, Rc y Rd forma un anillo que está sustituido o sin sustituir. Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir o, junto con cualquiera de L2, Rb, Rc y Rd forma un anillo que está sustituido o sin sustituir. Rb es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir o, junto con cualquiera de L2, Ra, Rc y Rd forma un anillo que está sustituido o sin sustituir. Rc es H o alquilo que está sustituido o sin sustituir o, junto con cualquiera de L2, Ra, Rb y Rd forma un anillo que está sustituido o sin sustituir. Rd es H o alquilo que está sustituido o sin sustituir o, junto con cualquiera de L2, Ra, Rb y Rc forma un anillo que está sustituido o sin sustituir y Rg es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o zwitterión farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, arilo1 es fenilo sustituido o sin sustituir, arilo2 es heteroarilo sustituido o sin sustituir y X es alquileno. En algunas realizaciones, arilo1 es fenilo sustituido, arilo2 es heteroarilo sustituido y X es metileno.
En algunas realizaciones, un compuesto es de fórmula:
Figure imgf000005_0001
en donde
en donde arilo1 es parafenilo sustituido, arilo2 es heteroarilo sustituido, X es metileno. L2 es alquileno, alquenileno o alquinileno, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir o, junto con el átomo de nitrógeno al que L está unido forma un enlace amida, un enlace de carbamato, un enlace uretano o un enlace sulfonamida, o un enlace químico. Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir. Rb es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir. Rc es H o alquilo que está sustituido o sin sustituir y Rd es H o alquilo que está sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones, arilo1 es fenilo para-sustituido, arilo2 es un resto tiazol sustituido. X es metileno, L2 junto con el átomo de nitrógeno al que L está unido forma un enlace de carbamato, Ra es alquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rb es arilalquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rc es H y Rd es H.
En algunas realizaciones, arilo2 es:
Figure imgf000005_0002
en donde Re es H, OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, Cn , alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones, Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo o un grupo alcoxi, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, arilo1 es ácido 4-fenilsulfámico, Ra es alquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rb es arilalquilo, que está sustituido o sin sustituir, Re es H y Rf es heteroarilo. En algunas realizaciones, arilo1 es ácido 4-fenilsulfámico, Ra es alquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rb es arilalquilo, que está sustituido o sin sustituir, Re es H y Rf es alquilo.
En algunas realizaciones, arilo2 es:
Figure imgf000006_0001
en donde Re es H, OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir, Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, Cn , alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo o un grupo alcoxi, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, arilo1 es ácido 4-fenilsulfámico, Ra es alquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rb es arilalquilo, que está sustituido o sin sustituir, Re es H y Rf es heteroarilo.
En algunas realizaciones, un grupo fenilo sustituido es:
Figure imgf000006_0002
en donde:
cada uno de Rph1, Rph2, Rph3, Rph4 y Rph5 es independientemente H, OH, F, Cl, Br, I, CN, ácido sulámico, tosilato, mesilato, triflato, besilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo sulfhidrilo, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo azido, un grupo sulfóxido, un grupo sulfona, un grupo sulfonamida, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Sustituyentes opcionales para grupos químicos.
Los ejemplos no limitantes de sustituyentes opcionales incluyen grupos hidroxilo, grupos sulfhidrilo, halógenos, grupos amino, grupos nitro, grupos nitroso, grupos ciano, grupos azido, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonamida, grupos carboxilo, grupos carboxaldehído, grupos imina, grupos alquilo, grupos haloalquilo, grupos alquenilo, grupos haloalquenilo, grupos alquinilo, grupos haloalquinilo, grupos alcoxi, grupos arilo, grupos ariloxi, grupos aralquilo, grupos arilalcoxi, grupos heterociclilo, grupos acilo, grupos aciloxi, grupos carbamato, grupos amida, grupos uretano y grupos éster.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que se pueden sustituir por átomos de hidrógeno:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), npropilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4 ), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6); ii) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo C6 o Cío sustituido o sin sustituir; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o sin sustituir;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o sin sustituir;
vi) -(CR102aR102b)aOR101; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3 , -OCH2CH3 , -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ;
vii) -(CR102aR102b)aC(O)R101; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3 ;
viii) -(CR102aR102b)aC(O)OR101; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3 ;
ix) -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR102aR102b)aN(R101)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2, -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR102aR102b)aCN;
xiii) -(CR102aR102b)aNO2 ;
xiv) -CHjXk; en donde X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3, -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR102aR102b)aSR101; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SC6H5 y -CH2SC6H5 ;
xvi) -(CR102aR102b)aSO2R101; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3 , -CH2SO2CH3 , -SO2C6H5 y -CH2SO2C6H5 y xvii) -(CR102aR102b)aSO3R101; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3 , -CH2SO3CH3 , -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5 ;
en donde cada R101 es independientemente hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o sin sustituir; o dos unidades R101 se pueden tomar juntas para formar un anillo de 3-7 átomos; cada uno de R102a y R102b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el índice "a" es de 0 a 4.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo y alquileno incluyen grupos alquilo y alquileno lineales, ramificados y cíclicos. Un grupo alquilo puede ser, por ejemplo, un grupo C1, C2 , C3, C4 , C5 , C6, C7 , C8, C9 , C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, o C50 que está sustituido o sin sustituir.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo lineales incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Los grupos alquilo ramificados incluyen cualquier grupo alquilo lineal sustituido con cualquier número de grupos alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo ramificados incluyen isopropilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo cíclicos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptlilo y ciclooctilo. Los grupos cíclicos también incluyen biciclos condensados, puenteados y espiro y sistemas condensados, puenteados y espiro más grandes. Un grupo alquilo cíclico puede estar sustituido con cualquier número de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo y alquenileno incluyen grupos alquenilo lineales, ramificados y cíclicos. La olefina u olefinas de un grupo alquenilo puede ser, por ejemplo, E, Z, cis, trans, terminal o exo-metileno. Un grupo alquenilo o alquenileno puede ser, por ejemplo, un grupo C2 , C3 , C4 , C5, C6, C7 , C8, C9 , C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49 o C50 que está sustituido o sin sustituir.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo o alquinileno incluyen grupos alquinilo lineales, ramificados y cíclicos. El triple enlace de un grupo alquinilo o alquinileno puede ser interno o terminal. Un grupo alquinilo o alquinileno puede ser, por ejemplo, un grupo C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7 , C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, o C50 que está sustituido o sin sustituir.
Los ejemplos no limitantes de hidrocarbilo acíclico sustituido y sin sustituir incluyen:
1) alquilo lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), terc-butilo (C4) y similares; alquilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, hidroximetilo (C1), clorometilo (C1), trifluorometilo (C1), aminometilo (C1), 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1,2-difluoroetilo (C2) y 3-carboxipropilo (C3).
2) alquenilo lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4) y similares; alquenilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9) y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9).
3) alquinilo lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3) y 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); alquinilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8) y 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9).
Los ejemplos no limitantes de hidrocarbilo cíclico sustituido y sin sustituir incluyen:
anillos que comprenden de 3 a 20 átomos de carbono, en donde los átomos que comprenden dichos anillos están limitados a átomos de carbono y, adicionalmente, cada anillo puede estar sustituido de manera independiente con uno o más restos capaces de sustituir uno o más átomos de hidrógeno. Los siguientes son ejemplos no limitantes de anillos carbocíclicos sustituidos y sin sustituir:
i) anillos carbocíclicos que tienen un único anillo hidrocarburo sustituido o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, ciclopropilo (C3 ), 2-metil-ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), cicloheptilo (C7 ), ciclooctanilo (C8), 2,5-dimetilciclopentilo (C5), 3,5-diclorociclohexilo (C6), 4-hidroxiciclohexilo (C6) y 3,3,5-trimetilciclohex-1-ilo (C6).
ii) anillos carbocíclicos que tienen dos o más anillos hidrocarburo condensados sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, octahidropentalenilo (C8), octahidro-1H-indenilo (C9), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-ilo (C9), decahidroazulenilo (C10).
iii) anillos carbocíclicos que son anillos hidrocarburo bicíclicos sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, biciclo-[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.3.3]undecanilo.
También están incluidas unidades hidrocarbilo cíclico anclado C1-C6 (ya sean unidades carbocíclicas o unidades arilo C6 o C10, unidades heterocíclicas o unidades heteroarilo) que pueden conectarse a otro resto, unidad o núcleo de la molécula mediante una unidad de alquileno C1-C6. Los ejemplos no limitantes de unidades de hidrocarbilo cíclico anclado incluyen bencilo Ci-(C6) que tiene la fórmula:
Figure imgf000008_0001
en donde Ra es opcionalmente una o más sustituciones seleccionadas independientemente more independientemente para el hidrógeno. Más ejemplos incluyen otras unidades arilo, entre otros, (2-hidroxifenil)hexilo C6-(C6); naftalen-2-ilmetil Ci-(Cio), 4-fluorobencilo Ci-(C6), 2-(3-hidroxifenil)etilo C2-(C6), así como unidades alquilencarbocíclicas C3-C10 sustituidas y sin sustituir, por ejemplo, ciclopropilmetilo C1-(C3), ciclopentiletilo C2-(C5), ciclohexilmetilo C1-(C6). Están incluidas dentro de esta categoría unidades alquilen C1-C10-heteroarilo sustituidas y sin sustituir, por ejemplo una unidad 2-picolilo C1-(C6) que tiene la fórmula:
Figure imgf000008_0002
en donde Ra es igual que como se ha definido anteriormente. Además, las unidades hidrocarbilo cíclicas ancladas C1-C12 incluyen unidades alquilen C1-C10-heterocíclicas y unidades alquilen-heteroarilo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, aziridinilmetilo C1-(C2) y oxazol-2-ilmetilo C1-(C3).
Un grupo halo puede ser un átomo de halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo haloalquilo puede ser cualquier grupo alquilo sustituido con cualquier número de átomos de halógeno, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Un grupo halo-alquenilo puede ser cualquier grupo alquenilo sustituido con cualquier número de átomos de halógeno. Un grupo halo-alquinilo puede ser cualquier grupo alquinilo sustituido con cualquier número de átomos de halógeno.
Un grupo alcoxi puede ser, por ejemplo, un átomo de oxígeno sustituido con cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Un éter o un grupo éter comprende un grupo alcoxi. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e isobutoxi.
Un grupo arilo puede ser heterocíclicos o no heterocíclico. Un grupo arilo puede ser monocíclico o policíclico. Un grupo arilo puede estar sustituido con cualquier número de los sustituyentes descritos en el presente documento, por ejemplo, grupos hidrocarbilo, grupos alquilo, grupos alcoxi y átomos de halógeno. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, toluílo, naftilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo, tiofenilo y furilo.
Los ejemplos no limitantes de grupos arilo pueden incluir: i) anillos arilo C6 o C10 sustituidos o sin sustituir; anillo fenilo y naftilo ya estén sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-terc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10) y 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10); y ii) anillos arilo C6 o Cío condensados con 1 o 2 anillos saturados para proporcionar sistemas de anillo C8-C20, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilo (C8) e indanilo (C9).
Un grupo ariloxi puede ser, por ejemplo, un átomo de oxígeno sustituido con cualquier grupo arilo, tal como fenoxi.
Un grupo aralquilo puede ser, por ejemplo, cualquier grupo alquilo sustituido con cualquier grupo arilo, tal como bencilo.
Un grupo arilalcoxi puede ser, por ejemplo, un átomo de oxígeno sustituido con cualquier grupo aralquilo, tal como benciloxi.
Un heterociclo puede ser cualquier anillo que contiene un átomo en el anillo que no es carbono, por ejemplo, N, O, S, P, Si, B o cualquier otro heteroátomo. Un heterociclo puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes, por ejemplo, grupos alquilo y átomos de halógeno. Un heterociclo puede ser aromático (heteroarilo) o no aromático. Los ejemplos no limitantes de heterociclos incluyen pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, succinamida, maleimida, morfolina, imidazol, tiofeno, furano, tetrahidrofurano, pirano y tetrahidropirano.
Los ejemplos no limitantes de heterociclos incluyen: unidades heterocíclicas que tienen un único anillo que contiene uno o más heteroátomos, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, diazirinilo (C1), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinilo (C6), 2,3-dihidro-1H-indol (C8) y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (C9); y ii) unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos uno de los cuales es un anillo heterocíclico, cuyos ejemplos no limitantes incluyen hexahidro-1H-pirrolizinilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolilo (C7), 3a,4,5,6,7,7ahexahidro-1H-indolilo (C8), 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo (C9) y decahidro-1H-cicloocta[b]pirrolilo (C10).
Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen: i) anillos heteroarilo que contienen un único anillo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, 1,2,3,4-tetrazolilo (C1), [1,2,3]triazolilo (C2), [1,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1 H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), isoxazolilo (C3), isotiazolilo (C3), furanilo (C4), tiofenilo (C4), pirimidinilo (C4), 2-fenilpirimidinilo (C4), piridinilo (C5), 3-metilpiridinilo (C5) y 4-dimetilaminopiridinilo (C5); y ii) anillos heteroarilo que contienen 2 o más anillos condensados uno de los cuales es anillo heteroarilo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen: 7H-purinilo (C5 ), 9H-purinilo (C5), 6-amino-9H-purinilo (C5), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo (C6), 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo (C6), pirido[2,3-d]pirimidinilo (C7), 2-fenilbenzo[d]tiazolilo (C7), 1 H-indolilo (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-1-H-indolilo (C8), quinoxalinilo (C8), 5-metilquinoxalinilo (C8), quinazolinilo (C8), quinolinilo (C9), 8-hidroxi-quinolinilo (C9) e isoquinolinilo (C9).
Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen 1,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula:
Figure imgf000009_0001
6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula:
Figure imgf000009_0002
y
1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftpiridina que tiene la fórmula:
Figure imgf000009_0003
Un grupo acilo puede ser, por ejemplo, un grupo carbonilo sustituido con hidrocarbilo, alquilo, hidrocarbiloxi, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, arilalcoxi o un heterociclo. Los ejemplos no limitantes de acilo incluyen acetilo, benzoílo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Un grupo aciloxi puede ser un átomo de oxígeno sustituido con un grupo acilo. Un éster o un grupo éster comprende un grupo aciloxi. Un ejemplo no limitante de un grupo aciloxi o un grupo éster, es acetato.
Un grupo carbamato puede ser un átomo de oxígeno sustituido con un grupo carbamoílo, en donde el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo está sin sustituir, monosustituido o disustituido con uno o más de hidrocarbilo, alquilo, arilo, heterociclilo o aralquilo. Cuando el átomo de nitrógeno está disustituido, los dos sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un heterociclo.
Compuestos de la divulgación.
En algunas realizaciones, un compuesto de la divulgación tiene la fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
en donde el átomo de carbono que tiene la unidad amino tiene la estereoquímica indicada en la fórmula siguiente:
Figure imgf000010_0002
Las unidades que comprenden R y Z pueden comprender unidades que tienen cualquier configuración y, por lo tanto, un compuesto de la divulgación puede ser un enantiómero sencillo, un diastereómero o pares o combinaciones de los mismos. Además, los compuestos se pueden aislar en forma de sales o hidratos. En el caso de las sales, los compuestos pueden comprender más de un catión o anión. En el caso de los hidratos, puede estar presente cualquier número de moléculas de agua o parte fraccional de la misma (por ejemplo, menos de 1 molécula de agua presente por cada molécula de análogo).
Unidades R
R es una unidad tiazolilo sustituida o sin sustituir que tiene la fórmula:
Figure imgf000010_0003
R2, R3 y R4 son grupos sustituyentes que se pueden elegir de manera independiente entre una amplia variedad de unidades que contienen átomos no de carbono (por ejemplo, hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno Y nitro) o unidades sustituyentes orgánicas, tales como unidades hidrocarbilo acíclico e hidrocarbilo cíclico sustituidas y sin sustituir, tal como se describen en el presente documento. Las unidades que comprenden carbono pueden comprender, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye compuestos en donde las unidades R son unidades tiazol-2-ilo que tienen la fórmula:
Figure imgf000010_0004
en donde cada uno de R2 y R3 se selecciona de manera independiente entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) alquenilo C2-C6 lineal, C3-C6 ramificado, o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iv) alquinilo C2-C6 lineal o C3-C6 ramificado sustituido o sin sustituir;
v) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir;
vi) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir;
vii) heterocíclico C1-C9 sustituido o sin sustituir o
viii) R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; en donde de 1 a 3 átomos pueden ser opcionalmente heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R2 y R3 Los sustituyentes siguientes, así como otros no descritos en el presente documento, se eligen de manera independiente entre:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), eso-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6);
ii) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o sin sustituir; tal como se describe en el presente documento; v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o sin sustituir; tal como se describe en el presente documento;
vi) -(CR21aR21b)pOR20; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3 , -OCH2CH3 , -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; por ejemplo, -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2 ;
xiv) -(CHj,Xk)hCHjXk; en donde X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2, j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CHFCF3, -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SC6H5 y -CH2SC6H5 ;
xvi) -(CR21aR21b)pSO2R20; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3 , -CH2SO2CH3 , -SO2C6H5 y -CH2SO2C6H5 y xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3 , -CH2SO3CH3 , -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5 ;
en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, C3-C4 ramificado o C3-C4 cíclico, sustituido o sin sustituir, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades R20 se pueden tomar juntas para formar un anillo de 3-7 átomos; cada uno de R21a y R21b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado; el índice p es de 0 a 4.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R que tienen la fórmula:
Figure imgf000011_0001
en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad elegida entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), nbutilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), n-pentilo (C5), 1 -metilbutilo (C5), 2-metilbutilo (C5), 3-metilbutilo (C5), ciclopropilo (C3), n-hexilo (C6), 4-metilpentilo (C6) y ciclohexilo (C6).
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R que tienen la fórmula:
Figure imgf000011_0002
en donde R2 es una unidad elegida entre metilo (C1), etilo (C2 ), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ferc-butilo (C4); y R3 es una unidad elegida entre metilo (C1) o etilo (C2). Los ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 4,5-dimetiltiazol-2-ilo, 4-etil-5-metiltiazol-2-ilo, 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo y 4,5-dietiltiazol-2-ilo.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad alquilo sustituido, eligiéndose dichas sustituciones entre:
i) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I;
ii) -N(R11)2 ; y
iii) -OR11;
en donde cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado. Los ejemplos no limitantes de unidades que pueden ser un sustituto de un átomo de hidrógeno R2 o R3 en las unidades R incluyen -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CH2CH2CF3 , -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3 , -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 , -CH2NH2 , -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2 y -CH2NH(CH2CH3).
Otros ejemplos no limitantes de unidades que pueden ser un sustituto de un átomo de hidrógeno R2 o R3 en las unidades R incluyen 2,2-difluorociclopropilo, 2-metoxiciclohexilo y 4-clorociclohexilo.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I), las unidades R incluyen unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es fenilo o fenilo sustituido, en donde los ejemplos no limitantes de las unidades R2 incluyen fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(difluorometoxi)-fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo y 3,4-diclorofenilo, los cuales, cuando se incorporan en la definición de R proporcionan las unidades R siguientes 4-feniltiazol-2-ilo, 3,4-dimetilfeniltiazol-2-ilo, 4-terc-butilfeniltiazol-2-ilo, 4-ciclopropilfeniltiazol-2-ilo, 4-dietilaminofeniltiazol-2-ilo, 4-(trifluorometil)-feniltiazol-2-ilo, 4-metoxifeniltiazol-2-ilo, 4-(difluorometoxi)feniltiazol-2-ilo, 4-(trifluorometoxi)feniltiazol-2-ilo, 3-clorofeniltiazol-2-ilo, 4-clorofeniltiazol-2-ilo y 3,4-diclorofeniltiazol-2-ilo.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R2 se elige entre hidrógeno, metilo, etilo, npropilo e /so-propilo y R3 es fenilo o fenilo sustituido. Un ejemplo no limitante de una unidad R de acuerdo con el quinto aspecto de la primera categoría de unidades R incluye 4-metil-5-feniltiazol-2-ilo y 4-etil-5-feniltiazol-2-ilo.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad heteroarilo sustituido o no sustituido elegida entre 1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,3]triazol-4-ilo, [1,2,3]triazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1,3,4]tiadiazol-2-ilo.
Otro ejemplo no limitante de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R2 es tiofen-2-ilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo tiofen-2-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo y 5-metiltiofen-2-ilo.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R2 es tiofen-3-ilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo tiofen-3-ilo, 5-clorotiofen-3-ilo y 5-metiltiofen-3-ilo.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos. Los ejemplos no limitantes del sexto aspecto de la primera categoría de unidades R incluyen 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-ilo y 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo.
Otros ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen unidades R que son unidades tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo que tienen la fórmula:
Figure imgf000012_0001
en donde R4 es una unidad elegida entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) alquenilo C2-C6 lineal, C3-C6 ramificado, o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iv) alquinilo C2-C6 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir;
v) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir;
vi) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir o
vii) heterocíclico sustituido o sin sustituir C1-C9.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R4. Los sustituyentes siguientes, así como otros no descritos en el presente documento, se seleccionan cada uno de manera independiente:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico; metilo (Ci), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3 ), eso-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo)
(C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3 ), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo
(C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4 ), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), c (Ce);
ii) arilo Ce o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo Ce o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o sin sustituir;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o sin sustituir;
vi) -(CR21aR21b)pOR20; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3 , -OCH2CH3 , -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; por ejemplo, -CH2COCH3 , - COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3 ;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3 ;
ix) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2 ;
xiv) -(CHj'Xk)hCHjXk; en donde X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2, j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2 F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CHFCF3 , -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SCeH5 y -CH2SCeH5;
xvi) -CR21aR21b)pSO2R20; por ejemplo, -SO2 H, -CH2SO2H, -SO2CH3 , -CH2SO2CH3 , -SO2CeH5 y -CH2SO2CeH5; y
xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3 H, -SO3CH3 , -CH2SO3CH3 , -SO3CeH5 y -CH2SO3C6 H5 ;
en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, C3-C4 ramificado o C3-C4 cíclico, sustituido o sin sustituir, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades R20 se pueden tomar juntas para formar un anillo de 3-7 átomos; cada uno de R21a y R21b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado; el índice p es de 0 a 4.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R4 es hidrógeno.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R4 es una unidad elegida entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), n-butilo (C4 ), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ferc-butilo (C4). Los ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 2-metiltiazol-4-ilo, 2-etiltiazol-4-ilo, 2-(n-propil)tiazol-4-ilo y 2-(/so-propil)tiazol-4-ilo.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R4 es fenilo sustituido o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo.
Un ejemplo de compuestos de fórmula (I) incluye unidades R en donde R4 es heteroarilo sustituido o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo,
2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo.
Otro ejemplo de unidades R de anillo de 5 miembros incluyen unidades imidazolilo sustituido o sin sustituir que tienen la fórmula:
Figure imgf000013_0001
Un ejemplo de unidades R de imidazolilo incluyen unidades imidazol-2-ilo que tienen la fórmula:
en donde cada uno de R2 y R3 se selecciona de manera independiente entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) alquenilo C2-C6 lineal, C3-C6 ramificado, o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iv) alquinilo C2-C6 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir;
v) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir;
vi) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir;
vii) heterocíclico C1-C9 sustituido o sin sustituir o
viii) R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; en donde de 1 a 3 átomos pueden ser opcionalmente heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R2 y R3 Los sustituyentes siguientes, así como otros no descritos en el presente documento, se seleccionan cada uno de manera independiente:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo)
(C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo
(C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo
(C6);
ii) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o sin sustituir; tal como se describe en el presente documento;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o sin sustituir; tal como se describe en el presente documento;
vi) -(CR21aR21b)zOR20; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3 , -OCH2CH3 , -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ; -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y
vii) -(CR21aR21b)zC(O)R20; por ejemplo, CH2COCH2CH2CH3 ;
viii) -(CR21aR21b)zC(O)OR20; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)zN(R20)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR21aR21b)zCN;
xiii) -(CR21aR21b)zNO2 ;
xiv) -(CHj'Xk)hCHjXk; en donde X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2, j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CHFCF3, -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)zSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SC6H5 y -CH2SC6 H5 ;
xvi) -(CR21aR21b)zSO2R20; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3 , -CH2SO2CH3 , -SO2C6H5 y -CH2SO2C6H5 ; y
xvii) -(CR21aR21b)zSO3R20; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3 , -CH2SO3CH3 , -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5 ;
en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, C3-C4 ramificado o C3-C4 cíclico, sustituido o sin sustituir, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades R20 se pueden tomar juntas para formar un anillo de 3-7 átomos; cada uno de R21a y R21b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado; el índice p es de 0 a 4.
Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde las unidades R tienen la fórmula:
Figure imgf000014_0001
en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad elegida entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ferc-butilo (C4).
Otro ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R2 es una unidad elegida entre metilo (C1), etilo (C2), npropilo (C3), iso-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ferc-butilo (C4); y R3 es una unidad elegida entre metilo (C1) o etilo (C2). Los ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 4,5-dimetilimidazol-2-ilo, 4-etil-5-metilimidazol-2-ilo, 4-metil-5-etilimidazol-2-ilo y 4,5-dietilimidazol-2-ilo.
Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad alquilo sustituido seleccionada, eligiéndose dichas sustituciones entre:
i) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I;
ii) -N(R11)2 y
iii) -OR11;
en donde cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado.
Los ejemplos no limitantes de unidades que comprenden esta realización de R incluyen: -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3 , -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 , -CH2NH2 , -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2 y -CH2NH(CH2CH3).
Un ejemplo de unidades R incluye unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es fenilo.
Un ejemplo de unidades R incluye unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad heteroarilo elegida entre 1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,3]triazol-4-ilo, [1,2,3]triazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1,3,4]tiadiazol-2-ilo.
Unidades Z
Z es una unidad que tiene la fórmula:
Figure imgf000015_0001
R1 se elige entre:
i) hidrógeno;
ii) hidroxilo;
iii) amino;
iv) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico sustituido o sin sustituir;
v) alcoxi C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 r cíclico, sustituido o sin sustituir;
vi) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir;
vii) anillos heterocíclico C1-C9 sustituidos o sin sustituir o
viii) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o sin sustituir.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R1. Los sustituyentes siguientes, así como otros no descritos en el presente documento, se seleccionan cada uno de manera independiente:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6);
ii) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o sin sustituir; tal como se describe en el presente documento;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o sin sustituir; tal como se describe en el presente documento;
vi) -(CR31aR31b)qOR30; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3 , -OCH2CH3 , -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ;
vii) -(CR31aR31b)qC(O)R30; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y-CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR31aR31b)qC(O)OR30; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR31aR31b)qN(R30)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR31aR31b)qCN;
xiii) -(CR31aR31b)qNO2 ;
xiv) -(CHj'Xk)hCHjXk; en donde X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2, j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CHFCF3, CCI3 o -CBr3;
xv) -(CR31aR31b)qSR30; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SCaHs y -CH2SC6H5 ;
xvi) -(CR31aR31b)qSO2R30; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3 , -CH2SO2CH3 , -SO2C6H5 y -CH2SO2C6H5 ; y xvii) -(CR31aR31b)qSO3R30; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3 , -CH2SO3CH3 , -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5 ;
en donde cada R30 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades R30 se pueden tomar juntas para formar un anillo de 3-7 átomos; cada uno de R31a y R31b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado; el índice q es de 0 a 4.
Un ejemplo de unidades R1 incluye unidades fenilo sustituido o sin sustituir (arilo Ce), en donde cada sustitución se selecciona de manera independiente entre: halógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico, -OR11, -CN, -N(R11)2 , -CO2R11, -C(O)N(R11)2 , -NR11C(O)R11, -NO2 y -SO2R11; cada R11 es independientemente hidrógeno; alquilo, alquenilo o alquinilo C1-C4 lineal, C3-C4 ramificado, C3-C4 cíclico sustituido o sin sustituir; fenilo o bencilo sustituido o sin sustituir; o dos unidades R11 pueden tomarse juntas para formar un anillo que comprende de 3 a 7 átomos.
Un ejemplo de unidades R1 incluye unidades arilo C6 sustituido elegidas entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo.
Un ejemplo de unidades R1 incluye unidades arilo C6 sustituido o sin sustituir elegidas entre 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo y 2,4,6-triclorofenilo.
Un ejemplo de unidades R1 incluye unidades arilo C6 sustituido elegidas entre 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo y 4-isopropilfenilo.
Un ejemplo de unidades R1 incluye unidades arilo C6 sustituido elegidas entre 2-aminofenilo, 2-(W-metilamino)fenilo, 2-(W,W-dimetilamino)fenilo, 2-(W-etilamino)fenilo, 2-(W,W-dietilamino)fenilo, 3-aminofenilo, 3-(W-metilamino)fenilo, 3-(W,W-dimetilamino)fenilo, 3-(W-etilamino)fenilo, 3-(W,W-dietilamino)fenilo, 4-aminofenilo, 4-(W-metilamino)fenilo, 4-(W,W-dimetilamino)fenilo, 4-(W-etilamino)fenilo y 4-(W,W-dietilamino)fenilo.
R1 puede comprenden unidades heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de unidades heteroarilo C1-C9 incluyen:
Figure imgf000016_0001
ii)
Figure imgf000016_0002
iii)
Figure imgf000016_0003
iv)
H
N.
-KD -K7
v)
Figure imgf000017_0001
vi)
Figure imgf000017_0002
vii)
Figure imgf000017_0003
viii)
Figure imgf000017_0004
ix)
Figure imgf000017_0005
x)
Figure imgf000017_0006
xi)
Figure imgf000017_0007
xii)
Figure imgf000017_0008
xiii) ..
Figure imgf000017_0009
y
xiv)
Figure imgf000018_0001
Las unidades heteroarilo R1 pueden estar sustituidas o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir hidrógeno incluyen unidades elegidas entre:
i) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado y C3-C6 cíclico;
ii) fenilo y bencilo sustituido o sin sustituir;
iii) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir;
iv) -C(O)R9 y
v) -NHC(O)R9;
en donde R9 es alquilo C1-C6 lineal y ramificado; alcoxi C1-C6 lineal y C3-C6 ramificado o -NHCH2C(O)R10; R10 se elige entre hidrógeno, metilo, etilo y ferc-butilo.
Un ejemplo de R1 se refiere a unidades sustituidas por una unidad alquilo elegida entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y ferc-butilo.
Un ejemplo de R1 incluye unidades que están sustituidas por fenilo y bencilo sustituido o sin sustituir, en donde las sustituciones fenilo y bencilo se seleccionan entre una o más:
i) halógeno;
ii) alquilo C1-C3 ;
iii) alcoxi C1-C3 ;
iv) -CO2R11 y
v) -NHCOR16;
en donde cada uno de R11 y R16 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
Un ejemplo de R1 se refiere a unidades fenilo y bencilo sustituidas por una unidad carboxi que tiene la fórmula -C(O)R9; R9 se elige entre metilo, metoxi, etilo y etoxi.
Un ejemplo de R1 incluye unidades fenilo y bencilo sustituidas por una unidad amida que tiene la fórmula -NHC(O)R9; R9 se elige entre metilo, metoxi, etilo, etoxi, ferc-butilo y ferc-butoxi.
Un ejemplo de R1 incluye unidades fenilo y bencilo sustituidas por una o más unidades flúor o cloro.
Unidades L
L es una unidad de enlace que está presente cuando el índice n es igual a 1, pero está ausente cuando el índice n es igual a 0. Las unidades L tienen la fórmula:
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1 ]z[C(R6aR6b)]w-
en donde cada uno de Q y Q1 es de manera independiente:
i) -C(O)-;
ii) -NH-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -NHC(O)-;
v) -NHC(O)NH-;
vi) -NHC(O)O-;
vii) -C(O)O-;
viii) -C(O)NHC(O)-;
ix) -O-;
x) -S-;
xi) -SO2-;
xii) -C(=NH)-;
xiii) -C(=NH)NH-;
xiv) -NHC(=NH)- o
xv) -NHC(=NH)NH-.
Cuando el índice y es igual a 1, Q está presente. Cuando el índice y es igual a 0, Q está ausente. Cuando el índice z es igual a 1, Q1 *está presente. Cuando el índice z es igual a 0, Q1 está ausente.
Cada uno de R5a y R5b es de manera independiente:
i) hidrógeno;
ii) hidroxi;
iii) halógeno;
iv) alquilo C1-C6 lineal o C3-C6 ramificado sustituido o sin sustituir o
v) una unidad que tiene la fórmula:
-[C(R7aR7b)]tR8
en donde cada uno de R7a y R7b es de manera independiente:
i) hidrógeno o
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico sustituido o sin sustituir.
R8 es:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir;
iv) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir o
v) heterocíclico C1-C9 sustituido o sin sustituir.
Cada uno de R6a y R6b es de manera independiente:
i) hidrógeno o
ii) alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado.
Los índices t, w y x son, de manera independiente cada uno, de 0 a 4.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R5a, R5b, R7a, R7b y R8. Los sustituyentes siguientes, así como otros no descritos en el presente documento, se seleccionan cada uno de manera independiente:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), npropilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6); ii) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o sin sustituir; tal como se describe a continuación en el presente documento;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o sin sustituir; tal como se describe a continuación en el presente documento; vi) -(CR41aR41b)rOR40; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3 , -OCH2CH3 , -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ;
vii) -(CR41aR41b)rC(O)R40; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3 ;
viii) -(CR41aR41b)rC(O)OR40; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CH2CO2CH2CH3 , -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3 ;
ix) -(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR41aR41b)rN(R40)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR41aR41b)rCN;
xiii) -(CR41aR41b)rNO2 ;
xiv) -(CHj'Xk)hCHjXk; en donde X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2, j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CHFCF3, -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR41aR41b)rSR40; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SC6H5 y -CH2SC6H5 ;
xvi) -(CR41aR41b)rSO2R40; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3 , -CH2SO2CH3 , -SO2C6H5 y -CH2SO2C6H5 y xvii) -(CR41aR41b)rSO3R40; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3 , -CH2SO3CH3 , -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5 ; en donde cada R40 es independientemente hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico sustituido o sin sustituir; o dos unidades R40 se pueden tomar juntas para formar un anillo de 3-7 átomos; cada uno de R41a y R41b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado; el índice r es de 0 a 4.
Un aspecto de las unidades L se refiere a unidades que tienen la fórmula:
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
en donde R5a es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir y el índice x es 1 o 2. Algunas realizaciones se refieren a unidades de enlace que tienen la fórmula:
i) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-;
iv) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-;
v) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)- o
vi) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-;
en donde R5a es:
i) hidrógeno;
ii) metilo;
iii) etilo;
iv) isopropilo;
v) fenilo;
vi) bencilo;
vii) 4-hidroxibencilo;
viii) hidroximetilo o
ix) 1-hidroxietilo.
Cuando el índice x es igual a 1, esta realización proporciona los ejemplos no limitantes siguientes de unidades L:
Figure imgf000020_0001
Cuando el índice x es igual a 2, esta realización proporciona los ejemplos no limitantes siguientes de unidades L:
Figure imgf000020_0002
Otra realización de unidades L incluye unidades en donde Q es -C(O)-, los índices x y z son iguales a 0, w es igual a 1 o 2, una primera unidad R6a elegida entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo; una segunda unidad R6a es hidrógeno y las unidades R6b son hidrógeno. Por ejemplo una unidad de enlace que tiene la fórmula:
Figure imgf000021_0001
Un ejemplo de esta realización de L incluye una primera unidad R6a como se representa más arriba en el presente documento que es una unidad heteroarilo sustituido o no sustituido como se describe más arriba en el presente documento.
Un ejemplo de esta realización de L incluye unidades que tienen la fórmula:
-C(O)[C(R6aR6b)] w“ ;
en donde R6a y R6b son hidrógeno y el índice w es igual a 1 o 2; dichas unidades seleccionadas entre:
i) -C(O)CH2- y
ii) -C(O)CH2CH2-.
Otra realización de unidades L incluye unidades que tienen la fórmula:
-C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)-;
en donde R5a y R5b son hidrógeno y el índice x es igual a 1 o 2; dichas unidades seleccionadas entre:
i) -C(O)CH2C(O)- y
ii) -C(O)CH2CH2C(O)-.
Otra realización de unidades L incluye unidades que tienen la fórmula:
-C(O)NH[C(R5aR5b)]x-;
en donde R5a y R5b son hidrógeno y el índice w es igual a 0, 1 o 2; dichas unidades seleccionadas entre:
ii) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHCH2- y
iii) -C(O)NHCH2CH2-.
Un ejemplo de unidades L incluye unidades que tienen la fórmula:
-SO2[C(R6aR6b)] w-;
en donde R8a y R8b son hidrógeno o metilo y el índice w es igual a 0, 1 o 2; dichas unidades seleccionadas entre: i) -SO2-;
ii) -SO2CH2- y
iii) -SO2CH2CH2-.
Esquemas sintéticos.
En el presente documento se divulgan categorías de compuestos útiles para los métodos descritos en el presente documento y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000022_0001
puede formar sales, por ejemplo, una sal del ácido sulfámico:
Figure imgf000023_0004
o en forma de una sal de un ácido fuerte, por ejemplo:
Figure imgf000023_0001
Un aspecto de la categoría I de la presente divulgación se refiere a compuestos en donde R es una unidad tiazol-2-ilo sustituido o sin sustituir que tiene la fórmula:
Figure imgf000023_0002
una de cuyas realizaciones se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000023_0003
en donde las unidades R son unidades tiazol-2-ilo, que cuando se sustituyen, se sustituyen con unidades R2 y R3. Las unidades R y R5a se describen más en la tabla I.
Figure imgf000024_0003
Los compuestos incluidos en el primer aspecto de la categoría I de la presente divulgación se pueden preparar por el procedimiento indicado en el esquema I y descrito en el ejemplo 1 a continuación.
Esquema I
Figure imgf000024_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) (/so-butil)OCOCl, NMM, DMF; 0 °C, 20 min.
(ii) NH3 ; 0 °C durante 30 min.
Figure imgf000024_0002
Reactivos y condiciones: (b) reactivo de Lawesson, THF; ta, 3 h.
Figure imgf000025_0001
EJEMPLO 1
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonMammo)-3-fenMpropanamido]-2-(4-etMtiazol-2-M)etM)femlsulfámico (5) Preparación de éster ferc-butílico del ácido [1-(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil-carbámico (1): A una solución a 0 °C de ácido 2-(S)-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico y W-metilmorfolina (1,1 ml, 9,65 mmol) en DMF (10 ml) se le añade gota a gota cloroformiato de /so-butilo (1,25 ml, 9,65 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 20 minutos tras lo cual se pasa NH3 (g) a través de la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava sucesivamente con ácido cítrico al 5 %, agua, NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío hasta un residuo que se tritura con una mezcla de EtOAc/éter de petróleo para proporcionar 2,2 g (74 %) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. Preparación de éster ferc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-tiocarbamoiletil]carbámico (2): A una solución del éster ferc-butílico del ácido [1-(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil-carbámico, 1, (0,400 g, 1,29 mmol) en THF (10 ml) se le añade reactivo de Lawesson (0,262 g. 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas y se concentra hasta un residuo que se purifica sobre sílice para proporcionar 0,350 g (83 %) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,29 (s, 1H), 8,10 (d. J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,11-3,30 (m, 1H), 1,21 (s, 9H).
Preparación de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina (3): Una mezcla de éster ferc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-tiocarbamoiletil]-carbámico, 2, (0,245 g, 0,753 mmol), 1-bromo-2-butanona (0,125 g, 0,828 mmol) en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade dietil éter a la solución y el precipitado que forma se elimina por filtración. El sólido se seca al vacío para proporcionar 0,242 g (90 % de rendimiento) del producto deseado. ESI+ MS 278 (M+1).
Preparación de éster ferc-butílico del ácido {1-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil]-2-feniletil} carbámico (4): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina, 3, (0,393 g, 1,1 mmol), ácido (S)-(2-ferc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico (0,220 g, 0,828 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,127 g, 0,828 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C, se le añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,159 g, 0,828 mmol) seguido de diisopropilamina (0,204 g, 1,58 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,345 g del producto deseado, que se usa sin más purificación. LC/MS ESI+ 525 (M+1).
Preparación de sal de amonio del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico (5): El éster terc-butílico del ácido {1-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil]-2-feniletil} carbámico, 4, (0,345 g) se disuelve en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,314 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (50 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,222 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (CD3OD): 87,50-6,72 (m, 10H), 5,44-5,42 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,34 (s, 1H), 3,34-2,79 (m, 4H), 2,83-2,76 (c, 2H, J=7,2 Hz), 1,40 (s, 9H), 1,31 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Los inhibidores divulgados también se pueden aislar en forma del ácido libre. Un ejemplo no limitante de este procedimiento se describe a continuación en el presente documento en el ejemplo 4.
El siguiente es un ejemplo no limitante de compuestos incluidos dentro de esta realización del primer aspecto de la categoría I de la presente divulgación.
Figure imgf000026_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(R)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,22-7,02 (m, 10H), 5,39 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,24-2,68 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,30 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Otra realización de este aspecto de la categoría I se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000026_0002
en donde las unidades R y R5a se describen más en la tabla II.
Figure imgf000027_0003
Los compuestos de esta realización se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento indicado más arriba en el esquema I y descrito en el ejemplo 1 mediante la sustitución del aminoácido Boc-p apropiado por ácido (S)-(2-terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico en la etapa (d).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de acuerdo con esta realización.
Figure imgf000027_0001
Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(4-etiltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04-7,22 (m, 9H), 5,45 (s, 1H), 3,01-3,26 (m, 2H), 2,60-2,88 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Figure imgf000027_0002
Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(4-feniltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,00-7,23 (m, 7H), 6,89 (s, 1H), 5,28 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,09-3,26 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
El segundo aspecto de la categoría I de la presente divulgación se refiere a compuestos en donde R es un tiazol-4-ilo sustituido o sin sustituir que tiene la fórmula:
Figure imgf000028_0001
una de cuyas realizaciones se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000028_0002
en donde las unidades R y R5a se describen más en la tabla III.
Figure imgf000028_0003
continuación
Figure imgf000028_0004
Los compuestos incluidos dentro del segundo aspecto de la categoría I de la presente divulgación pueden prepararse mediante el procedimiento indicado en el esquema II y descrito en el ejemplo 2 a continuación en el presente documento.
Esquema II
Figure imgf000029_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) (/so-butil)OCOCl, Et3N, THF; 0 °C, 20 min.
(ii) CH2 N2 ; temp. ambiente durante 3 horas.
Figure imgf000029_0002
Reactivos y condiciones: (c) (i) tiobenzamida, CH3CN; reflujo, 2 h.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 18 h.
Figure imgf000030_0001
Reactivos y condiciones: (d) (i) H2 :Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH; ta, 12 h.
EJEMPLO 2
Ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(ferc-butoxicarbomlammo)-3-femlpropanamido-2-(2-femltiazol-4-M)}femlsulfámico (9)
Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico (6): A una solución a 0 °C de ácido 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico (1,20 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml) se le añade gota a gota trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol) seguido de cloroformiato de /so-butilo (0,57 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 20 minutos y se filtra. El filtrado se trata con una solución en éter de diazometano (~16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica sobre sílice (hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar 1,1 g (82 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,25 (dd, J = 13,8 y 6,6, 1H), 3,06 (dd, J = 13,5 y 6,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
Preparación de 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (7): A una solución a 0 °C de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 6, (0,350 g, 1,04 mmol) en THF (5 ml) se le añade gota a gota HBr ac. al 48 % (0,14 ml, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1,5 horas, después la reacción se inactiva a 0 °C con Na2CO3 sat. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran para obtener 0,400 g del producto, que se usa en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparación de (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (8): Una mezcla de tiobenzamida (0,117 g, 0,85 mmol) y 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, 7, (0,300 g, 0,77 mmol) en CH3CN (4 ml) se calienta a reflujo 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade dietil éter para precipitar el intermedio 2-(nitrofenil)-(S)-1-(4-feniltiazol-2-il)etilamina que se aísla por filtración en forma de sal de bromhidrato. La sal de bromhidrato se disuelve en DMF (3 ml) junto con diisoproiletilamina (0,42 ml, 2,31 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,118 g, 0,79 mmol) y ácido (S)-(2-terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico (0,212 g, 0,80 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,395 g (90 % de rendimiento) del producto deseado, que se usa sin más purificación. LC/MS ESI+ 573 (m 1).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanoamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfámico (9): (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo, 8, (0,360 g) se disuelve en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 12 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,296 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,050 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,00-7,23 (m, 7H), 6,89 (s, 1H), 5,28 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,09-3,26 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
Un aspecto de la categoría II de la presente divulgación se refiere a compuestos en donde R es una unidad tiazol-4 ilo sustituida o sin sustituir que tiene la fórmula:
Figure imgf000031_0001
una de cuyas realizaciones se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000031_0002
en donde las unidades R son unidades tiazol-4-ilo, que cuando se sustituyen, se sustituyen con unidades R4 Las unidades R y R5a están más descritas en la tabla IV.
Figure imgf000031_0003
continuación
Figure imgf000031_0004
Los compuestos incluidos dentro del segundo aspecto de la categoría II de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema III y descrito en el ejemplo 3 a continuación en el presente documento.
Esquema III
Figure imgf000032_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) propanotioamida, CH3CN; reflujo, 2 h.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 18 h.
Figure imgf000032_0002
EJEMPLO 3
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico (13)
Preparación de (S)-1-[(S)-1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etil]amino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de metilo (12): Una mezcla de propanotioamida (69 mg, 0,78 mmol) y 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo, 7, (0,300 g, 0,77 mmol) en CH3CN (4 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade dietil éter para precipitar el intermedio 2-(nitrofenil)-(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)etilamina que se aísla por filtración en forma de la sal de bromhidrato. La sal de bromhidrato se disuelve en DMF (8 ml) junto con diisoproiletilamina (0,38 ml, 2,13 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (107 mg, 0,71 mmol) y ácido (S)-(2-metoxicarbonil-amino)-3-fenilpropiónico (175 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,300 g (81 % de rendimiento) del producto deseado, que se usa sin más purificación. LC/MS ESI+MS 483 (M+1).
Preparación de sal de amonio del ácido 4-((S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido)-2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico (13): (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo, 12, (0,300 g) se disuelve en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (223 mg, 1,40 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (12 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 25 mg del producto deseado en la forma de sal de amonio. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,14-7,24 (m, 6H), 6,97-7,0 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 5,10-5,30 (m, 1H), 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 13,5 y 6,3 Hz, 1H), 2,93-3,07 (m, 5H), 2,81 (dd, J = 13,5 y 6,3 HZ, 1H), 1,39 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
En otra iteración del proceso de la presente divulgación, el compuesto 13, así como los otros análogos que comprende la presente divulgación, se pueden aislar en la forma de ácido libre adaptando el procedimiento descrito a continuación en el presente documento.
Figure imgf000033_0001
EJEMPLO 4
Ácido 4-((S)-2-((S)-2-(metoxicarbomlammo)-3-fenMpropanamido)-2-(2-etNtiazol-4-N)etN)femlsulfámico [Forma de ácido libre] (13)
Preparación de éster metílico del ácido {1-[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etilcarbamoil]-2-feniletil}-carbámico (12a): Un recipiente de hidrogenación Parr se carga con (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo, 12, (18,05 g, 37,4 mmol, 1,0 equiv.) y Pd/C (Pd al 10 % sobre C, 50 % húmedo, tipo Degussa E101 NE/W, 2,68 g, 15 % en peso) en forma de sólidos. Se añade MeOH (270 ml, 15 ml/g para proporcionar una suspensión. El recipiente se coloca en un aparato de hidrogenación Parr. El recipiente se somete a un proceso de llenado/evacuado al vacío con N2 (3 x 137,895 kPa (20 psi)) para hacerlo inerte, seguido del mismo procedimiento con H2 (3 x 275,79 kPa (40 psi)). El recipiente se llena con H2 y el recipiente se agita a H2 a 275,79 kPa (40 psi) durante ~40 h. El recipiente se vacía y la atmósfera se purga con N2 (5 x 137,895 kPa (20 psi)). Se filtra una alícuota y se analiza mediante HPLC para asegurar la conversión completa. La suspensión se filtra a través de un lecho de celite para eliminar el catalizador y el filtrado homogéneo de color amarillo se concentra por evaporación rotatoria para proporcionar 16,06 g (95 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color castaño, que se usa sin más purificación.
Preparación de ácido 4-((S)-2-((S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido)-2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico (13): Un matraz de fondo redondo de 100 ml se carga con éster metílico del ácido {1-[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etil-carbamoil]-2-feniletil}-carbámico, 12a, (10,36 g, 22,9 mmol, 1,0 equiv.) preparado en la etapa anterior descrita en el presente documento. Se añade acetonitrilo (50 ml, 5 ml/g) y la suspensión de color amarillo se agita a temperatura ambiente. Un segundo matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 500 ml, se carga con SO3-pir (5,13 g, 32,2 mmol, 1,4 equiv.) y acetonitrilo (50 ml 5 ml/g) y la suspensión de color blanco se agita a temperatura ambiente. Ambas suspensiones se calientan cuidadosamente hasta que la solución de reacción que contiene éster metílico del ácido {1-[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etilcarbamoil]-2-feniletil}-carbámico se torna de color rojo anaranjado (típicamente para este ejemplo, aproximadamente 44 °C). Este sustrato que contiene la solución se vierte en una porción en la suspensión en agitación de SO3-pir a 35 °C. La mezcla opaca resultante (39 °C) se agita vigorosamente mientras se permite que se enfríe lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 min, se determina que la reacción se ha completado según la HPLC. Se añade H2O (200 ml, 20 ml/g) a la suspensión de color naranja para proporcionar una solución homogénea de color amarillo anaranjado que tiene un pH de aproximadamente 2,4. Se añade H3PO4 concentrado lentamente durante 12 minutos para reducir el pH a aproximadamente 1,4. Durante este ajuste de pH, se forma un precipitado blanquecino y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtra y la torta de filtro se lava con el filtrado. La torta de filtro se seca al aire sobre el filtro durante una noche para proporcionar 10,89 g (89 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color castaño.
Los siguientes son ejemplos no limitantes del segundo aspecto del a categoría II de la presente divulgación.
Figure imgf000034_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-metiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 5H), 6,97-7,10 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 5,00-5,24 (m, 1H), 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,11-3,19 (s, 1H), 2,92-3,04 (s, 2H), 2,81 (dd, J = 13,5 y 8,1 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H).
Figure imgf000034_0002
Ácido 4-{(S)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropan-amido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,16-7,29 (m, 5H), 7,02-7,12 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 5,10-5,35 (m, 1H), 3,52-3,67 (m, 3H), 3,18­ 3,25 (m, 2H), 3,05 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000034_0003
Ácido 4-{(S)-2-(2-isopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropan-amido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 88,16 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,22-7,13 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,62 (s, 1H), 5,19 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,08 (1H, A de ABX, J = 3,6, 14,5 Hz), 2,99 (1H, B de ABX, J = 7,2, 13,8Hz), 2,85-2,78 (m, 1H), 1,41 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
Figure imgf000035_0001
Ácido 4-{(S)-2-(2-cidopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,15-7,02 (m, 5H), 6,96-6,93 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,86-6,83 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,39 (s, 1H), 5,01 (t, 1H, J=5,0 Hz), 4,22 (t, 1H, J=7,4 Hz), 3,51 (s, 3H), 2,98-2,69 (m, 2H), 2,22-2,21 (m, 1H), 1,06-1,02 (m, 2H), 0,92-0,88 (m, 2H).
Figure imgf000035_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropionamido]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,96-7,99 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,13-7,38 (m, 6H), 6,92-6,95 (m, 4H), 5,11-5,16 (m, 1H), 4,32-4,35 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,39-3,40 (m, 2H), 3,09-3,19 (m, 1H), 2,92-3,02 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 10,5 Hz y 9,9 Hz, 1H).
Figure imgf000035_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,61-7,56 (m, 2H), 7,25-7,01 (m, 10H), 6,75 (s, 1H), 5,24-5,21 (c, 1H, J=7,2 Hz), 4,38 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,60 (s, 3h ), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 1H). Este es el compuesto dentro de la composición de la invención.
Figure imgf000035_0004
Ácido 4-{(S)-2-[2-(3-clorotiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,78-7,76 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,36-7,14 (m, 10H), 7,03 (s, 1H), 5,39 (t, 1H, J=6,9 Hz), 4,54 (t, 1H, J=7,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,39-2,98 (m, 4H).
Figure imgf000036_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(3-metiltiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,38 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,15-6,93 (m, 10H), 6,73 (s, 1H), 5,17 (t, 1H, J=6,9 Hz), 4,31 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 3,57 (s, 3H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Figure imgf000036_0002
Ácido 4-{[(S)-2-(2-(furan-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,54-7,46 (m, 1H), 7,02-6,79 (m, 10H), 6,55-6,51 (m, 1H), 6,44-6,41 (m, 1H), 5,02-5,00 (c, 1H, J=6,4 Hz), 4,16-4,14 (c, 1H, J=7,1 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,96-2,58 (m, 4H).
Figure imgf000036_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(2-metiltiazol-4-il)tiazol-4il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,99-7,21 (m, 8H), 5,18-5,30 (m, 1H), 4,30-4,39 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 14,1 y 6,6 Hz, 1H), 2,98-3,08 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 14,1 y 6,6 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H).
Figure imgf000036_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[(2-pirazin-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 89,34 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00-5,16 (m, 9H), 5,30 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 13,8 y 6,9 Hz, 1H), 2,98-3,13 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 13,8 y 6,9 Hz, 1H).
Figure imgf000037_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 8,90 (s, 1H), 8,19-8,13 (m, 1H), 7,39-7,36 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,07-6,88 (m, 9H), 6,79 (s, 1H), 5,17 (t, 1H, J=7,0 Hz), 4,29 (t, 1H, J=7,4 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,10-2,73 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).
Figure imgf000037_0002
Ácido 4-{(S)-2-{2-[(4-clorofenilsulfonil)metil]tiazol-4-il}-2-[(S)-2-(metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,96-7,93 (d, 2H, J=8 , 6 Hz), 7,83-7,80 (d, 2H, J=8 , 6 Hz), 7 ,4 4 -7 , 34 (m, 5H), 7,29-7,27 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,14-7,11 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,97 (s, 1H), 5,31 (t, 1H, J=6 , 8 Hz), 5,22­ 5,15 (m, 2H), 4,55 (t, 1H, J=7,3 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,20-2,96 (m, 4H).
Figure imgf000037_0003
Ácido 4-{(S)-2-[2-(ferc-butNsulfonilmetN)tiazol-4-N]-2-[(S)-2-(metoxicarbonN-amino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,40-7,30 (m, 5H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,37 (t, 1H, J=6,9 Hz), 5,01-4,98 (m, 2H), 4,51 (t, 1H, J=7,1 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,34-2,91 (m, 4H), 1,58 (s, 9H).
La categoría III de la presente divulgación se refiere a compuestos en donde R es una unidad tiazol-2-ilo sustituido o sin sustituir que tiene la fórmula:
Figure imgf000037_0004
una de cuyas realizaciones se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000038_0001
en donde las unidades R son unidades tiazol-2-ilo, que cuando se sustituyen, se sustituyen con unidades R2 y R3. Las unidades R y R5a están más descritas en la tabla V.
Figure imgf000038_0002
Los compuestos incluidos dentro de la categoría III de la presente divulgación se pueden preparar mediante los procedimientos indicados en el esquema IV y descritos en el ejemplo 5 a continuación en el presente documento.
Esquema IV
Reactivos y condiciones: (a) Ac-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 18 h.
Figure imgf000039_0001
EJEMPLO 5
Ácido 4-[(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico (15) Preparación de (S)-2-acetamido-W-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-etil]-3-fenilpropanamida (14): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina, 3, (0,343 g, 0,957 mmol), W-acetil-L-fenilalanina (0,218 g), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,161 g), diisopropiletilamina (0,26 g), en DMF (10 ml) a 0°, se le añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,201 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,313 g (70 % de rendimiento) del producto deseado, que se usa sin más purificación. LC/MS ESI+ 467 (M+1).
Preparación de ácido 4-((S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico (15): (S)-2-acetamido-W-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-3-fenilpropanamida, 14, (0,313 g) se disuelve en MeoH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,320 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (30 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,215 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (CD3OD): 87,23-6,98 (m, 10H), 5,37 (t, 1H), 4,64 (t, 1H, J=6,3 Hz), 3,26-2,74 (m, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Los siguientes son más ejemplos no limitantes de compuestos incluidos dentro de la categoría III de la presente divulgación.
Figure imgf000039_0002
Ácido 4-[(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-terc-butiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 87,22-7,17 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 14,1, 8,4 Hz, 4H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 13,5, 8,7 Hz, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Figure imgf000040_0001
Ácido 4-{(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-[4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il]etil)fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 88,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83-7,82 (m, 1H), 7,57-7,46 (m, 3H), 7,28-6,93 (m, 11H), 5,54-5,43 (m, 1H), 4,69­ 4,55 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,14-3,06 (3H), 2,86-2,79 (m, 1H), 1,93 (s, 3H).
El primer aspecto de la categoría IV de la presente divulgación se refiere a compuestos en donde R es una unidad tiazol-2-ilo sustituido o sin sustituir que tiene la fórmula:
Figure imgf000040_0002
una de cuyas realizaciones se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000040_0003
en donde las unidades R y R5a se describen más en la tabla VI.
Figure imgf000041_0001
Los compuestos incluidos dentro de la categoría IV de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema V y descrito en el ejemplo 6 a continuación en el presente documento.
Esquema V
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2 :Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH, ta, 2 h.
EJEMPLO 6
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbomlammo)-3-metilbutanamido]-2-(4-etMtiazol-2-N)etN}femlsulfámico (17)
Preparación de (S)-1-[(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamino]-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (16): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina, 3, (0,200 g, 0,558 mmol), ácido (S)-(2-ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutmco (0,133 g) y 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt) (0,094 g) en DMF (5 ml) a 0°, se le añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,118 g) seguido de diisopropilamina (0,151 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,219 g (82 % de rendimiento) del producto deseado, que se usa sin más purificación. LC/MS ESI+ 477 (M+1).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico (17): (S)-1-[(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamino]-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de fercbutilo, 16, (0,219 g) se disuelve en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (5 ml) y se trata con SO3-piridina (0,146 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (30 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,148 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. r Mn 1H (CD3OD): 87,08 (s, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,28-2,77 (m, 4H), 1,94 (hep., 1H), 1,46 (s, 9H), 1,29 (s, 3H, J=7,3 Hz), 0,83 (d, 6H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes del segundo aspecto del a categoría IV de la presente divulgación.
Figure imgf000042_0001
Ácido (S)-4-{2-[2-(ferc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenil-sulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,09-6,91 (m, 5H), 5,30 (t, 1H, J=8,4 Hz), 3,60-2,64 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,16 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Figure imgf000042_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 87,19-7,00 (m, 5H), 5,50-5,40 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,32 (1H, A de ABX, J = 7,5, 18 Hz), 3,12 (1H, B de ABX, J = 8,1, 13,8 Hz), 2,79 (c, 2H, J = 7,8, 14,7 Hz), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J=2,7 Hz), 0,92 (c, 6H, J = 6, 10,8 Hz).
Figure imgf000042_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 88,06 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J=0,6 Hz), 7,09-6,98 (m, 6H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,48-1,33 (m, 10H), 0,95-0,89 (m, 6H).
Figure imgf000043_0001
Ácido (S)-4-{2-[2-(ferc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,09-6,91 (m, 5H), 5,30 (t, 1H, J=8,4 Hz), 3,60-2,64 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,16 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Una realización adicional de la categoría IV se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000043_0002
en donde las unidades R y R5a se describen más en la tabla VII.
Figure imgf000043_0003
Los compuestos incluidos dentro de esta realización de la categoría IV se pueden fabricar de acuerdo con el procedimiento indicado en el esquema V y descrito en el ejemplo 6, mediante la sustitución del metilcarbamato correspondiente para el reactivo protegido por Boc. Los siguientes son ejemplos no limitantes de esta realización.
Figure imgf000044_0001
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentan-amido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,12-7,03 (m, 5H), 6,84 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,40 (t, 1H, J=5,7 Hz), 4,16 (t, 1H, J = 6,3Hz), 3,69 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,29-3,27 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,81 (c, 2H, J = 3,9, 11,2 Hz), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,31 (t, 3H, J=4,5 Hz), 0,96-0,90 (m, 6H).
Figure imgf000044_0002
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(metoxicarbonil)acetamido]etil}-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,12-7,07 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,42 (t, 1H, J=5,7 Hz), 3,83-3,68 (c, 2H, J=11,4 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,34-3,04 (m, 2H), 2,83-2,76 (c, 2H, J=7,8 Hz), 1,31 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Figure imgf000044_0003
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 8,56 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,09 (s, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 3,90 (d, 1H, J=7,8 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,30 (1H, A de ABX, oculto por disolvente), 3,08 (1H, B de ABX, J = 9,9, 9 Hz), 2,79 (c, 2H, J = 11,1, 7,2Hz), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,31 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,88 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,79-0,75 (m, 1H).
Figure imgf000044_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 88,22 (d, 1H, J=9 Hz), 7,62-7,57 (m, H), 7,15 (t, 1H, J=0,6 Hz), 7,10-6,97 (m, 4H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,16­ 4,11 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,22 (1H, A de ABX, J = 6,9, 13,5 Hz), 3,11 (1H, B de ABX, J = 7,8, 13,6 Hz), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 2H), 0,95-0,88 (m, 6H).
La categoría IV de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000044_0005
en donde R es una unidad tiofen-2-ilo o tiofen-4-ilo sustituido o sin sustituir y los ejemplos no limitantes de R0 se describen más en la tabla VIII.
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0002
Los compuestos incluidos dentro de la categoría IV de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema VI y descrito en el ejemplo 7 a continuación en el presente documento.
Esquema VI
Figure imgf000046_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) CH3CN; reflujo, 1,5 h.
(ii) Boc2O, piridina, CH2CI2 ; ta, 2 h.
Figure imgf000047_0001
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2 :Pd/C, MeOH; reflujo
(ii) SO3-piridina, NH4OH; ta, 12 h.
EJEMPLO 7
Éster terc-butílico del ácido [1-(S)-(femltiazol-2-M)-2-(4-sulfoammofeml)etM]-carbámico (19)
Preparación de éster terc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-(4-feniltiazol-2-il)etil]-carbámico (18): Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-tiocarbamoiletil]-carbámico, 2, (0,343 g, 1,05 mmol), 2-bromoacetofenona (0,231 g, 1,15 mmol), en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo 1,5 horas. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se vuelve a disolver en CH2Cl2 , después se añade piridina (0,24 ml, 3,0 mmol) y Boc2O (0,24 ml, 1,1 mmol). La reacción se agita durante 2 horas y se añade dietil éter a la solución y el precipitado que se forma se elimina por filtración. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra hasta un residuo que se purifica sobre sílice para proporcionar 0,176 g (39 %) del producto deseado ESI+ MS 426 (M+1).
Preparación de éster terc-butílico del ácido [1-(S)-(feniltiazol-2-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etil]-carbámico (19): Se disuelve éster terc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-(4-feniltiazol-2-il)etil]-carbámico, 18, (0,176 g, 0,41 mmol) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 12 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,195 g, 1,23 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,080 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,93 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 5,13-5,18 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 4,5 y 15,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 9,6 y 14,1 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
Los siguientes son más ejemplos no limitantes de la categoría IV de la presente divulgación.
Figure imgf000047_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-metiltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 57,31 (s, 4H), 7,20 (s, 1H), 5,61­ 5,56 (m, 1H), 3,57-3,22 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Figure imgf000047_0003
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,38-5,46 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 10,2 y 13,8 Hz, 1H), 2,79 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (s, 9H).
Figure imgf000048_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,29-5,37 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,30 (dd, J = 4,8 y 13,5 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 10,5 y 13,5 Hz, 1H), 0,93 (s, 9H).
Figure imgf000048_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-(etoxicarbonil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,30 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 4H), 5,41-5,49 (m, 1H), 4,41 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 5,1 y 13,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 5,7 y 9,9 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H).
Figure imgf000048_0003
Ácido (S)-4-(2-(4-feniltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,94-8,01 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,32-7,47 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 3H), 5,48-5,55 (m, 1H), 3,50 (dd, J= 5,1 y 14,1 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 10,2 y 14,1 Hz, 1H), 1,17 (s, 9H).
Figure imgf000048_0004
Ácido 4-((S)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,96-7,93 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,51-7,49 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,33 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,14 (s, 4H), 6,92-6,90 (d, 1H, J=7,8 Hz), 5,50 (t, 1H, J=5,1 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,50-3,13 (m, 2H), 1,15 (s, 9H).
Figure imgf000048_0005
Ácido 4-((S)-2-(4-(2,4-dimetoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 8,11-8,09 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,96-7,93 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 4H), 6,67-6,64 (d, 2H, J=9,0 Hz), 5,55-5,47 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,52-3,13 (m, 2H), 1,17 (s, 9H).
Ácido (S)-4-(2-(4-benciltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,85 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,38-7,20 (m, 4H), 7,11-7,02 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,42-5,37 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H), 1,13 (s, 9H).
Figure imgf000049_0001
Ácido (S)-4-(2-pivalamido-2-(4-(tiofen-2-ilmetil)tiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,88-7,85 (d, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 1,13 (2, 9H).
Figure imgf000049_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,85 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,90-6,79 (m, 2H), 5,45-5,40 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Figure imgf000049_0003
Ácido 4-((S)-2-(4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,53 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,40 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19-7,15 (m, 4H), 6,91-6,88 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,51-5,46 (m, 1H), 4,30 (s, 4H), 3,51-3,12 (m, 2H), 1,16 (s, 9H).
Figure imgf000049_0004
Ácido (S)-4-(2-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,63-7,60 (d, 2H, J=7,1 Hz), 7,49-7,35 (m, 3H), 7,14 (s, 4H), 5,43-5,38 (m, 1H), 3,42-3,09 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,14 (s, 9H).
Figure imgf000049_0005
Ácido (S)-4-(2-(4-(bifen-4-il)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 8,04-8,01 (m, 2H), 7,72­ 7,66 (m, 5H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,15 (s, 4H), 5,50 (t, 1H, J=5,0 Hz), 3,57-3,15 (d, 2H), 1,16 (s, 9H).
Figure imgf000050_0001
Ácido (S)-4-(2-ferc-butoxicarboml-2-(2-metNtiazol-4-N)-femlsulfámico RMN 1H (300 MHz, D2O) 56,99-7,002 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 2,26 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
Figure imgf000050_0002
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarboml)-2-(4-propNtiazol-2-N)etN)-feml sulfámico: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 57,18-7,02 (m, 5H), 5,06-5,03 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 13,8, 4,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 13,8, 9,3 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 15,0, 7,2 Hz, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,40 (s, 7H), 1,33 (s a, 2H), 0,988 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000050_0003
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarboml)-2-(4-ferc-butNtiazol-2-N)etN)-feml sulfámico: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 57,12 (s, 4H), 7,01 (s, 1H), 5,11-5,06 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,42 (s, 8H), 1,38 (s, 9H), 1,32 (s, 1H).
Figure imgf000050_0004
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbomlammo)-2-(4-(metoximetN)tiazol-2-N)etN)-feml sulfámico: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 7,36 (s, 1H), 7,14-7,05 (m, 4H), 5,06 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 13,8, 9,9 Hz, 1H), 1,47-1,31 (m, 9H).
Figure imgf000050_0005
Ácido (S)-4-(2-ferc-butoxicarbomlamino)-2-(4-(2-hidroximetN)tiazol-2-N)etN)femlsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,22-7,25 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 4H), 5,00-5,09 (m, 1H), 4,32-4,35 (m, 1H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 2,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Figure imgf000051_0001
Ácido (S)-4-(2-ferc-butoxicarbomlamino)-2-(4-(2-etoxi-2-oxoetN)-tiazol-2-N)-etN)femlsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,29 (s, 1H), 7,09-7,16 (m, 4H), 5,04-5,09 (m, 1H), 4,20 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,30 (dd, J = 4,8 y 14,1 HZ, 1H), 2,97 (dd, J = 9,6 Hz y 13,8 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure imgf000051_0002
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbomlamino)-2-(4-(2-metoxi-2-oxoetN)tiazol-2-N)etN)femlsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,31 (s, 1H), 7,01-7,16 (m, 4H), 5,04-5,09 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,29 (dd, J= 5,1 y 13,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 9,3 y 13,8 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
Figure imgf000051_0003
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbomlammo)-2-(5-femltiazol-2-N)etN)-feml sulfámico: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 87,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,14 (s, 4H), 5,09 (s a, 1H), 3,07-2,99 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Figure imgf000051_0004
Ácido 4-((S)-2-(ferc-butoxicarbomlamino)-2-(4-(3-(trifluorometN)feml)tiazol-2-N)etN)feml sulfámico: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 88,28 (s, 1H), 8,22-8,19 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 4H), 5,17-5,14 (m, 1H), 3,43-3,32 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 14,1, 9,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
Figure imgf000051_0005
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbomlammo)-2-(4-femltiazol-2-N)etN)-feml sulfámico: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 87,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,14 (s, 4H), 5,09 (s a, 1H), 3,07-2,99 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Figure imgf000052_0001
Éster metílico del ácido (S,S)-2-(2-{2-[2-ferc-butoxicarbomlamino-2-(4-sulfoaminofeml)etil]tiazol-4-il}acetilamido)-3-fenil-propiónico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 86,85-6,94 (m, 9H), 6,64 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,54-4,58 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,80-2,97 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 1,12 (s, 9H).
Éster terc-butílico del ácido (S)-[1-{1-oxo-4-[2-(1-feml-1H-tetrazol-5-sulfoml)etil]-1H-1A4-tiazol-2-il}-2-(4-sulfaminofenil)-etil]-carbámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,22-7,75 (m, 2H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 4,27-4,36 (m, 1H), 4,11-4,21 (m, 1H), 3,33-3,44 (m, 4H), 2,84-2,90 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Figure imgf000052_0002
Ácido 4-((S)-2-(ferc-butoxicarbomlamino)-2-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)etil)feml sulfámico: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 7,84 (dd, J=3,0, 1,5 Hz, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 4H), 5,15-5,10 (m, 1H), 3,39­ 3,34 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 14,1, 9,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 8H), 1,32 (s, 1H).
Figure imgf000052_0003
Ácido (S)-4-(2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2-(ferc-butoxicarboml)etil)femlsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,86-7,82 (m, 2H), 7,42 (t, 2H, J=7,1 Hz), 7,33 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,02 (s, 4H), 5,10-5,05 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
Ácido (S)-4-(2-ferc-butoxicarbomlammo)-2-(2-metiltiazol-4-il)-femlsulfámico: RMN 1H (300 MHz, D2O) 86,99-7,002 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 2,26 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
Figure imgf000052_0004
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbomlamino)-2-(2-(pivaloiloxi)tiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, D2O) 8 6,95 (s, 4H), 6,63 (s, 1H), 2,94 (dd, J = 13,5 y 4,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J =13,5 y 4,8 Hz, 1H), 1,16 (s, 9H), 1,13 (s, 9H).
El primer aspecto de la categoría V de la presente divulgación se refiere a compuestos 2-(tiazol-2-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000053_0001
en donde R1, R2, R3 y L están más definidos en la tabla IX siguiente.
Figure imgf000053_0002
continuación
Figure imgf000054_0001
Los compuestos incluidos dentro del primer aspecto de la categoría V de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema VII y descrito en el ejemplo 8 a continuación en el presente documento.
Esquema VII
Figure imgf000055_0001
EJEMPLO 8
Ácido {4-[2-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-fenilacetilamido)etil]fenil}sulfámico (21)
Preparación de N-[1-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(4-n¡trofen¡l)et¡l]-2-fen¡lacetam¡da (20): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil am¡na, 3, (0,393 g, 1,1 mmol), ác¡do fen¡lacét¡co (0,190 g, 1,4 mmol) y 1-h¡drox¡benzotr¡azoi (HOBt) (0,094 g, 0,70 mmol) en DMF (10 ml) a 0°, se le añade 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (EDCI) (0,268 g, 1,4 mmol) segu¡do de tr¡et¡lam¡na (0,60 ml, 4,2 mmol). La mezcla se ag¡ta a 0 °C durante 30 m¡nutos, después a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgán¡ca comb¡nada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El d¡solvente se el¡m¡na al vacío para proporc¡onar 0,260 g (60 % de rend¡m¡ento) del producto deseado, que se usa s¡n más pur¡f¡cac¡ón. ESI+ MS 396 (M+1).
Preparac¡ón de ác¡do {4-[2-(S)-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(2-fen¡lacet¡lam¡do)et¡l]-fen¡l}sulfám¡co (21): N-[1-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(4-n¡trofen¡l)et¡l]-2-fen¡lacetam¡da, 20, (0,260 g) se d¡suelve en MeOH (4 ml). Se añade una cant¡dad catalít¡ca de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se ag¡ta en atmósfera de h¡drógeno 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltra a través de un lecho de c El ITE™ y el d¡solvente se el¡m¡na a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se d¡suelve en p¡r¡d¡na (12 ml) y se trata con SO3-p¡r¡d¡na (0,177 g, 1,23). La reacc¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos tras lo cual se añade una soluc¡ón al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el res¡duo resultante se pur¡f¡ca por cromatografía de fase ¡nversa para proporc¡onar 0,136 g del producto deseado en forma de la sal de amon¡o. RMN 1H (CD3OD) 58,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,16-7,00 (m, 6H), 5,44-5,41 (m, 1H), 3,28 (1H, A de ABX, oculto por d¡solvente), 3,03 (1H, B de ABX, J = 14,1, 9,6 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 10,5, 7,8 Hz) 1,31 (t, 3H, J = 4,6 Hz).
Los s¡gu¡entes son ejemplos no l¡m¡tantes del pr¡mer aspecto de la categoría V de la presente d¡vulgac¡ón.
Figure imgf000056_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-fluorofenil)acetamido)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 58,65 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,29-7,15 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 7H), 5,46-5,42 (m, 1H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,29 (1H), 3,04 (1H, B de ABX, J = 13,8, 9,6 Hz), 2,81 (c, 2H, J = 15,6, 3,9 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz). RMN 19F (CD3OD) 543,64.
Figure imgf000056_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-fluorofenil)acetamido)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 58,74 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,32 (c, 1H, J = 6,6, 14,2 Hz), 7,10-6,91 (m, 8H), 5,47-5,40 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,30 (1H), 3,11 (1H, B de ABX, J = 9,6, 14,1 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 6,6, 15,1 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz). RMN 19F 547,42.
Figure imgf000056_0003
Ácido (S)-4-(2-(2-(2,3-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 57,16-7,05 (m, 5H), 6,85-6,80 (m, 1H), 5,48-5,43 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,38 (1H, A de ABX, oculto por disolvente), 3,03 (1H), 2,80 (c, H, J = 15,1, 7,8 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000056_0004
Ácido (S)-4-(2-(2-(3,4-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 5 8,75 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,23-7,04 (m, 6H), 6,88-6,84 (m, 1H), 5,44-5,40 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,34 (1H), 3,02 (1H, B de ABX, J = 14,1, 9,9 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 15,1, 7,8 Hz), 1,31 (t, 1H, J = 7,5 Hz). RMN 19F (CD3OD) 522,18, 19,45.
Figure imgf000056_0005
Ácido (S)-4-(2-(2-(2-clorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 57,39-7,36 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,15-6,98 (m, 5H), 5,49-5,44 (m, 1H), 3,69 (d, 2H, J=11,7 Hz), 3,32 (1H), 3,04 (1H, B de ABX, J = 9,3, 13,9 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 7,8, 15,3 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000057_0001
Ácido (S)-4-(2-(2-(3-dorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 57,33-7,23 (m, 3H), 7,13-7,03 (m, 5H), 5,43 (c, 1H, J = 5,1, 9,6 Hz), 3,51 (s, 2H), 3,29 (1H), 3,03 (1H, B de ABX, J = 9,9, 14,1 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 7,5, 15 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Figure imgf000057_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-hidroxifenil)acetamido)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 5 7,16-7,08 (m, 3H), 7,03-7,00 (m, 3H), 6,70-6,63 (m, 2H), 5,42-5,40 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,28 (1H, A de ABX, oculto por disolvente), 3,04 (B de ABX, J = 14,1, 9,6 Hz), 2,89 (c, 2H, J = 15, 7,5 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000057_0003
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-metoxifenil)acetamido)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 5 8,00 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J=13,2 Hz), 7,09-7,05 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,91-6,89 (m, 4H), 5,44-5,39 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,26 (1H, A de ABX, J = 14,1, 5,1 Hz), 3,06 (1H B de ABX, J = 13,8, 8,4 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 8,1, 15,6 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 1,2 Hz).
Figure imgf000057_0004
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metoxifenil)acetamido]etil}-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 58,58 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,21 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,12-7,02 (m, 4H), 6,81 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=7,5 Hz), 5,45-5,40 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,29 (1H, A de ABX, oculto por disolvente), 3,08 (1H, B de ABX, J = 11,8, 5,1 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 15, 7,5 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 6 , 6 Hz).
Figure imgf000057_0005
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-fenilpropanamido)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 58,56 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,25-6,98 (m, 9H), 5,43-5,38 (m, 1H), 3,26 (1H, A de ABX, J = 14,1, 9,6 Hz), 2,97 (1H, B de ABX, J = 10,9, 3 Hz), 2,58­ 2,76 (m, 3H), 2,98 (c, 2H, J = 13,8, 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 8,7 Hz).
Figure imgf000058_0001
Ácido (S)-4-(2-(2-(3,4-dimetoxifeml)acetamido)-2-(4-etNtiazol-2-N)etN)-femlsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,12-7,03 (m, 3H), 6,91 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,82 (s, 1H), 6 , 6 6 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,63 (d, 1H, J=2,1 Hz), 5,43 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,30 (1H), 3,03 (1H, B de ABX, J = 14,1, 9,6 Hz), 2,79 (c, 2H, J = 15,1, 7,2 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Figure imgf000058_0002
Ácido (S)-4-(2-(2-(2,3-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 8,31 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,11-6,93 (m, 6 H), 6 , 68 (d, 1H, J=7,5 Hz), 5,49-5,40 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,26 (1H, A de ABX, oculto por disolvente), 3,06 (1H, B de ABX, J = 13,9, 9 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 14,8, 7,5 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000058_0003
Ácido (S)-4-(2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,27-7,18 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 5,39 (c, 1H, J = 5,1, 9,4 Hz), 3,28 (1H, A de ABX, J = 5,1, 14,1 Hz), 2,97 (1H, B de ABX, J = 9,3, 13,9 Hz), 2,88-2,76 (m, 4H), 2,50 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Figure imgf000058_0004
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(2-metoxifenil)propanamido)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,18-7,08 (m, 6 H), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (t, 1H, J=7,5 Hz), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,25 (1H, A de ABX, J = 15, 5,4 Hz), 3,00 (1H, B de ABX, J = 10,5, 7,5 Hz), 2,88-2,76 (m, 4H), 2,47 (c, 2H, J = 9,1, 6 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Figure imgf000058_0005
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(3-metoxifenil)propanamido)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,19-7,00 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,42-5,37 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (1H, A de ABX, J = 13,9, 5,4 Hz), 2,98 (1H, B de ABX, J = 14,1, 9,6 Hz), 2,86-2,75 (m, 4H), 2,48 (c, 2H, J = 11,7, 1,2 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000059_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(4-metoxifenil)propanamido)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 87,13-6,99 (m, 7H), 6,82-6,78 (m, 2H), 5,42-5,37 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,23 (1H), 2,97 (1H, B de ABX, J = 13,3, 11,4 Hz), 2,83-2,75 (m, 4H), 2,49 (c, 2H, J = 6,4, 3,3 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000059_0002
Ácido (S)-4-{2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1-il)acetamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,14 (s, 4H), 7,08 (s, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 4,34 (d, 2H, J=16,2 Hz), 3,88 (d, 2H, J=17,6 Hz), 3,59-3,40 (m, 3H), 3,26­ 3,14 (m, 3H), 2,98 (1H, B de ABX, J = 10,8, 13,9 Hz), 2,82 (c, 2H, J = 6,9, 15 Hz), 1,32 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Figure imgf000059_0003
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)acetamido]etil}fenil-sulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,13 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 5,42-5,31 (m, 1H), 4,43-4,18 (dd, 2H, J=16,5 Hz), 3,24­ 2,93 (m, 2H), 2,74-2,69 (c, 2H, J=7,3 Hz), 1,79 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Figure imgf000059_0004
Ácido (S)-4-[2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamido)-2-(4-etNtiazol-2-N)etN]-femlsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 87,25 (d, 1H, J=6,5 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J=8,1 Hz), 5,90 (s, 2H), 5,48 (c, 1H, J=5,0 Hz), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,72 (c, 2H, J=7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Figure imgf000059_0005
Ácido (S)-4-{2-[2-(2,5-dimetiltiazol-4-il)acetamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,10-7,01 (m, 5H), 5,41 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,33-3,01 (m, 2H), 2,82-2,75 (c, 2H, J=7,5 Hz), 2,59 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Figure imgf000060_0001
Ácido (S)-4-{2-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)acetamido]-2-(4-metiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 5 8,71­ 8 , 6 8 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,10-7,03 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,34-2,96 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Figure imgf000060_0002
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[3-(tiazol-2-il)propanamido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 57,67-7,65 (m, 1H), 7 ,4 9 -7 , 47 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 5,46-5,41 (c, 1H, J=5,1 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,02­ 2,67 (m, 5H), 1,31 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Figure imgf000060_0003
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(4-etiltiazol-2-il)acetamido]etil}-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 5 7,04-6,91 (m, 6 H), 5,32 (t, 1H, J=5,4 Hz), 3,25-2,90 (m, 2H), 2,71-2,61 (m, 4H) 1,93 (s, 2H) 1,22-1,14 (m, 6 H).
El segundo aspecto de la categoría V de la presente divulgación se refiere a compuestos 2-(tiazol-4-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000060_0004
en donde R1, R4 y L están más definidos en la tabla X a continuación.
Figure imgf000060_0005
continuación
Figure imgf000061_0001
continuación
Figure imgf000062_0002
Los compuestos incluidos dentro del segundo aspecto de la categoría I de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema VIII y descrito en el ejemplo 9 a continuación.
Esquema VIII
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
EJEMPLO 9
Ácido 4-((S)-2-(2-(3-dorofeml)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-M)tiazol-4-M)etM)femlsulfámico (24)
Preparación de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-[(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etanamina (22): Una mezcla de 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo, 7, (7,74 g, 20 mmol) y amida del ácido tiofen-2-carbotioico (3,14 g, 22 mmol) en CH3CN (200 ml) se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade dietil éter (50 ml) a la solución. El precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca al vacío para proporcionar 7,14 g (87 % de rendimiento) del producto deseado. ESI+ MS 332 (M+1).
Preparación de 2-(3-clorofenil)-W-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}acetamida (23): A una solución de 2-(4-nitrofenil)-1-(2-tiofen2-iltiazol-4-il)etilamina, 22, (0,41 g, 1 mmol), ácido 3-clorofenilacético (0,170 g, 1 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,070 g, 0,50 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C, se le añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,190 g, 1 mmol) seguido de trietilamina (0,42 ml, 3 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,290 g (60 % de rendimiento) del producto deseado, que se usa sin más purificación. ESI-MS 482 (M-1).
Preparación de ácido {4-[2-(3-clorofenil)acetilamino]-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico (24): 2-(3-clorofenil)-W-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen2-il)tiazol-4-il]etil}acetamida, 23, (0,290 g) se disuelve en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,157 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,078 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (CD3OD) 57,61 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,18­ 6,98 (m, 6H), 5,33 (t, 1H, J=6,6 Hz), 3,70 (d, 2H, J=3,9 Hz), 3,23 (1H, A de ABX, J = 6,6, 13,8 Hz), 3,07 (1H, B de ABX, J = 8,1, 13,5 Hz).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos incluidos dentro del segundo aspecto de la categoría V de la presente divulgación.
Figure imgf000064_0001
Ácido 4-((S)-2-(2-(3-metoxifenil)acetamido)-2-(2-(tiofeno2-il)tiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 88,35 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J=4,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,77 (s, 1H), 5,30-5,28 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,20 (1H, A de ABX, J = 6,3, 13,6 Hz), 3,06 (1H, B de ABX, J = 8,1, 13,8 Hz).
Figure imgf000064_0002
Ácido 4-{(S)-2-(3-fenilpropanamido)-2-[2-(tiofen2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 88,30 (d, 1H, J=9 Hz), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,26-7,14 (m, 7H), 7,12 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,09 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,89 (s, 1H), 5,28-5,26 (m, 1H), 3,18 (1H, A de ABX, J = 6,2, 13,8 Hz), 2,96 (1H, B de ABX, J = 8,4, 13,6 Hz).
Figure imgf000064_0003
Ácido 4-{(S)-2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,61­ 7,56 (m, 3H), 7,22-7,14 (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,00 (d, 1H, J=77,5 Hz), 6,870 (s, 1H), 5,25 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,18 (1H, A de ABX, J = 6,6, 13,8 Hz), 2,97 (1H, B de ABX, J = 7,8, 13,8 Hz), 2,87 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
Figure imgf000064_0004
Ácido 4-{(S)-2-[2-(3-fluorofenil)acetamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,61-7,57 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 7,08 (t, 1H, J=4,5 Hz), 7,02-6,95 (m, 6H), 5,29 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,53 (s, 2H), 3,22 (1H, A de ABX, J = 6,6, 13,9 Hz), 3,06 (1H, B de ABX, J = 8,4, 13,6 Hz).
Figure imgf000064_0005
Ácido (S)-4-{2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acetamido]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,98-7,95 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 5,33 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,33-3,06 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Figure imgf000065_0001
Ácido 4-{(S)-2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1-il)acetamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 87,62 (d, 1H, J=3 Hz), 7,58 (d, 1H, J=15,6 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J=1,5 Hz), 5,42-5,32 (m, 1H), 4,31 (d, 1H, J=15,6 Hz), 3,91 (d, 1H, J=15,9 Hz), 3,60-3,50 (m, 4H), 3,30-3,23 (m, 2H), 2,98 (1H, B de ABX, J = 9,9, 13,8 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
El tercer aspecto de la categoría V de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000065_0002
en donde la unidad enlazadora L comprende una unidad fenilo, teniendo dicho grupo enlazador la fórmula:
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]-R1 es hidrógeno, R6a es fenilo, R5a es fenilo o fenilo sustituido y ejemplos no limitantes de las unidades R2, R3 y R5a se ejemplifican más a continuación en la tabla XI.
Figure imgf000065_0003
Los compuestos incluidos dentro del tercer aspecto de la categoría V de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema IX y descrito en el ejemplo 10 a continuación en el presente documento.
Esquema IX
Figure imgf000066_0001
EJEMPLO 10
Ácido (S)-4-(2-(2,3-difemlpropanamido)-2-(4-etMtiazol-2-M)etM)-femlsulfámico (26)
Preparación de (S)-W-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2,3-difenil-propanamida (25): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina, 3, (0,95 g, 2,65 mmol), ácido difenilpropiónico (0,60 g, 2,65 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,180 g, 1,33 mmol) en DMF (10 ml) a 0°, se le añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,502 g, 2,62 mmol) seguido de trietilamina (1,1 ml, 7,95 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,903 g (70 % de rendimiento) del producto deseado, que se usa sin más purificación.
Preparación de ácido (S)-4-(2-(2,3-difenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico (26): (S)-W-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2,3-difenil-propanamida, 25, (0,903 g) se disuelve en MeOH (10 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (30 ml) y se trata con SO3-piridina (0,621 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,415 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (CD3OD) 58,59-8,52 (m, 1H), 7,37-7,04 (m, 9H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 5,36-5,32 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,29 (1H, A de ABX, oculto por disolvente), 3,15 (1H, B de ABX, J = 5,4, 33,8 Hz), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,81-2,69 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 3H).
El procedimiento siguiente ilustra un ejemplo del procedimiento que se puede usar para proporcionar diferentes unidades R5a de acuerdo con la presente divulgación. Usando el procedimiento indicado en el esquema X y descrito en el ejemplo 11, se pueden conseguir las unidades R5a incluidas en la presente divulgación.
Esquema X
Figure imgf000067_0001
EJEMPLO 11
Ácido 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoico (28)
Preparación de 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo (27): Un matraz de fondo redondo de 500 ml se carga con 2-(2-metoxifenil)acetato de metilo (8,496 g, 47 mmol, 1 equiv.) y THF (200 ml). La mezcla homogénea se enfría a 0 °C en un baño de hielo. Se añade diisopropil amida de litio (23,5 ml de una solución 2,0 M en heptano/THF), manteniendo una temperatura inferior a 3 °C. La reacción se agita 45 minutos a esta temperatura reducida. Se añade bromuro de bencilo (5,6 ml, 47 mmol, 1 equiv.) gota a gota. Se deja enfriar la reacción gradualmente a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La reacción se interrumpe con HCl 1 N y se extrajo 3 veces con porciones iguales de EtOAc. Los extractos combinados se lavan con H2O y salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica sobre sílice para proporcionar 4,433 g (35 %) del compuesto deseado. ESI+ MS 293 (M+Na).
Preparación de ácido 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoico (28): Se disuelve 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo (4,433 g, 16 mmol, 1 equiv.) en 100 ml de una mezcla 1:1 (v:v) de THF y metanol. Se añade hidróxido sódico (3,28 g, 82 mmol, 5 equiv.) y la mezcla de reacción se agita 18 horas a temperatura ambiente. Después se vierte la reacción en H2O y el pH se ajusta a 2 mediante la adición de HCl 1 N. Se forma un precipitado de color blanco que se elimina por filtración. La solución resultante se extrae con 3 porciones de dietil éter. Los extractos se agrupan, se lavan con H2O y salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice para proporcionar 2,107 g (51 %) del compuesto deseado. ESI-MS 255 (M-1), 211 (M-CO2H).
El intermedio 28 puede llevarse adelante de acuerdo con el procedimiento indicado en el esquema IX y descrito en el ejemplo 10 para producir el siguiente compuesto de acuerdo con el tercer aspecto de la categoría V.
Figure imgf000068_0001
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,32­ 7,12 (m, 7H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,99-6,83 (m, 4H), 6,80-6,75 (m, 2H), 5,35-5,31 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,79-2,74 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 3H).
Los siguientes son más ejemplos no limitantes de los compuestos de acuerdo con el tercer aspecto de la categoría I de la presente divulgación.
Figure imgf000068_0002
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-fluorofenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 7,33­ 6,87 (m, 14H), 5,39-5,25 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 1H), 3,31-3,10 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 1,32­ 1,23 (m, 3H). RMN 19F 847,59.
Figure imgf000068_0003
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 87,85 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,90-6,79 (m, 2H), 5,45-5,40 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
El cuarto aspecto de la categoría V de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000068_0004
en donde la unidad enlazadora L comprende una unidad fenilo, teniendo dicho grupo enlazador la fórmula:
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]-R1 es hidrógeno, R6a es fenilo, R5a es heteroarilo sustituido o sin sustituir y las unidades R2, R3 y R5a se ejemplifican más a continuación en el presente documento en la tabla XII.
Figure imgf000068_0005
continuación
Figure imgf000069_0001
Los compuestos incluidos dentro del cuarto aspecto de la categoría V de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XI y descrito en el ejemplo 5 a continuación en el presente documento.
Esquema XI
Reactivos y condiciones: (b) CH3C(=NOH)NH2, K2CO3, tolueno; reflujo, 18 h
Figure imgf000070_0001
EJEMPLO 12
Ácido 4-{(S)-2-(4-etNtiazol-2-M)-2-[2-(3-metiM,2,4-oxadiazol-5-M)-3-fenMpropanamido]etM}femlsulfámico (31) Preparación de etil-2-bencil-3-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]-3-oxopropanoato (29): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina, 3, (0,406 g, 1,13 mmol), ácido 2-bencil-3-etoxi-3-oxopropanoico (0,277 g) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,191 g, 1,41 mmol) en DMF (10 ml) a 0°, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,240 g, 1,25 mmol) seguido de diisopropiletilamina (DIPEA) (0,306 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,169 g (31 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin más purificación.
Preparación de W-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamida (30): 2-bencil-3-((S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamino)-3-oxopropanoato de etilo se disuelve en tolueno (5 ml) y se calentó a reflujo. Se añadió carbonato potásico (80 mg) y acetamida oxima (43 mg) y se trató con 80 mg de carbonato potásico y 43 mg de acetamida oxima a reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía sobre sílice para proporcionar 0,221 g (94 %) del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo.
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico (31): W-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamida, 30, (0,221 g) y cloruro de estaño (II) (507 mg, 2,2 mmol) se disuelven en EtOH (25 ml) y la solución se lleva a reflujo 4 horas. El disolvente se elimina al vacío y el residuo resultante se disuelve en EtOAc. Se añade una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y la solución se agita 1 hora. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran hasta un residuo que se disuelve en piridina (0,143 g) y se trata con SO3-piridina (0,143 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,071 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (CD3OD): 57,29-6,87 (m, 10H), 5,38-5,30 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 3,42-2,74 (m, 6H), 2,38-2,33 (m, 3H), 1,34-1,28 (m, 3H).
La categoría VI de la presente divulgación se refiere a compuestos 2-(tiazol-2-ilo) que tienen la fórmula:
en donde R1, R2 y R3 se definen más en el presente documento en la tabla XIII del presente documento.
Figure imgf000071_0002
Los compuestos incluidos dentro de la categoría VI de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XII y descrito en el ejemplo 13 a continuación.
Esquema XII
Figure imgf000071_0001
Reactivos y condiciones: (a) ácido 3-benzoilpropiónico, SOCI2 ,
W-metil imidazol, CH2CI2 ; ta, 18 h.
Figure imgf000072_0001
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2 :Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH.
EJEMPLO 13
Ácido (S)-4-[2-(4-etMtiazol-2-M)-2-(4-oxo-4-femlbutanamido)etN]-femlsulfámico (33)
Preparación de (S)-N-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-oxo-4-fenilbutanamida (32): Se disuelve ácido 3-benzoilpropiónico (0,250 g) en CH2Ch (5 ml), se añade N-metil imidazol (0,333 ml) y la solución resultante se enfría a 0 °C tras lo cual se añade una solución de cloruro de tionilo (0,320 g) en CH2Cl2 (2 ml) gota a gota. Después de 0,5 horas se añade (S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etanamina, 3, (0,388 g). La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en EtOAc y se lava con HCl 1 N y salmuera. La solución se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra y el material en bruto se purifica sobre sílice para proporcionar 0,415 g del producto deseado.
Preparación de ácido (S)-4-[2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-oxo-4-fenilbutanamido)-etil]fenilsulfámico (33): Se disuelve (S)-N-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2,3-difenil-propanamida, 32, (0,2 g) en MeOH (15 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (5 ml) y se trata con SO3-piridina (0,153 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,090 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (CD3OD) 58,68 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,00 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,80-7,50 (m, 3H), 7,12 (s, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,46-5,38 (m, 1H), 3,29-3,14 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,83 (c, 2H, J=7,5 Hz), 2,69-2,54 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos incluidos dentro de la categoría II de la presente divulgación. Los compuestos nitro intermedios siguientes se pueden preparar mediante acoplamiento del ácido 4-oxo-carboxílico apropiado con el intermedio 3 en las condiciones descritas anteriormente en el presente documento para la formación del intermedio 4 del esquema I.
Figure imgf000072_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(5-metil-4-oxohexanamido)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 5 8,59 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,14 (s, 4H), 7,08 (t, 1H, J=13,0 Hz), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,83-2,61 (m, 4H), 2,54-2,36 (m, 3H), 1,33 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,09 (dd, 6H, J=7,0, 2,2 Hz).
Figure imgf000072_0003
Ácido (S)-4-{2-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenil-sulfámico: RMN 1H (CD3OD) 58,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J=10,6 Hz), 7,11 (s, 3H), 7,04 (d, 2H, J=5,5 Hz), 5,42-5,40 (m, 1H), 4,30-4,22 (m, 4H), 3,20-2,98 (m, 4H), 2,82 (c, 2H, J=7,3 Hz), 2,67-2,48 (m, 2H), 2,23 (t, 2H, J=5,5 Hz), 1,32 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Figure imgf000073_0001
Ácido (S)-4-{2-[4-(2,3-dimetoxifenil)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD), 88,64 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,21-7,11 (m, 7H), 7,02 (s, 1H), 5,42 (c, 1H, J=5,9 Hz), 3,90 (d, 3H, J=3,3 Hz), 3,88 (d, 3H, J=2,9 Hz), 3,22-3,18 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,83 (c, 2H, J=7,3 Hz), 2,63-2,54 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J=7,69 Hz).
Figure imgf000073_0002
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[4-oxo-4-(piridin-2-il)butanamido]etil}-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 88,60 (d, 1H, J=12,8 Hz), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 6,99 (s, 3H), 6,91 (s, 1H), 5,30 (c, 1H, J=5,4 Hz), 3,36 (c, 2H, J=7,0 Hz), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H), 2,74 (c, 2H, J=10,4 Hz), 2,57-2,50 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Figure imgf000073_0003
Ácido (S)-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 87,52-7,47 (m, 2H), 7,11 (s, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,41 (c, 1H, J=3,7 Hz), 4,31 (d, 4H, J=5,5 Hz), 3,24-3,12 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,83 (c, 2H, J=7,3 Hz), 2,62-2,53 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Figure imgf000073_0004
Ácido (S)-4-[2-(4-terc-butoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etNtiazol-2-N)etN]femlsulfámico: RMN 1H (CD3OD), 87,10 (s, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,41 (c, 1H, J=3,7 Hz), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,83 (c, 2H, J=7,3 Hz), 2,52-2,40 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Figure imgf000073_0005
Ácido (S)-4-[2-(4-etoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 8 8,62 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,10 (s, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,40 (c, 1H, 3,7 Hz), 4,15 (c, 2H, J=7,3 Hz), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,82 (c, 2H, J=4,4 Hz), 2,54-2,48 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7,0 Hz).
El primer aspecto de la categoría VII de la presente divulgación se refiere a compuestos 2-(tiazol-2-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000074_0001
en donde ejemplos no limitantes de R1, R2 y R3 se describen más en la tabla XIV.
Figure imgf000074_0003
Los compuestos incluidos dentro de la categoría VII de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XIII y descrito en el ejemplo 14 a continuación en el presente documento.
Esquema XIII
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
EJEMPLO 14
Ácido (S)-4-(2-(3-bencNureido)-2-(4-etNtiazol-2-N)etN)fenNsulfámico (35)
Preparación de (S)-1-bencil-3-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]urea (34): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina, 3, (0,360 g, 1 mmol) y Et3N (0,42 ml, 3 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 se le añade isocianato de bencilo (0,12 ml, 1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto se aísla por filtración para proporcionar 0,425 g (96 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin más purificación.
Preparación de ácido (S)-4-(2-(3-bencilureido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico (35): Se disuelve (S)-1-bencil-3-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]urea, 34, (0,425 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,220 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,143 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (CD3OD) 57,32­ 7,30 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 3H), 7,12-7,00 (m, 4H), 6,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,35-5,30 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,27-3,22 (m, 3H), 3,11-3,04 (m, 3H), 2,81 (c, 2H, J = 10,2, 13,0 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 4,5 Hz).
El siguiente es un ejemplo no limitante de compuestos incluidos dentro del primer aspecto de la categoría VII de la presente divulgación.
Ácido 4-{[(S)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(3-(R)-metoxi-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)ureido]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD) 5 7,36-7,26 (m, 3H), 7,19-7,17 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 3H), 5,12-5,06 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 1H), 3,69 (s, 3H) 3,12-2,98 (m, 6H), 1,44-1,38 (m, 3H).
El segundo aspecto de la categoría VII de la presente divulgación se refiere a compuestos 2-(tiazol-4-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000075_0002
en donde los ejemplos no limitantes de R1 y R4 se describen más a continuación en la tabla XV.
Figure imgf000075_0003
continuación
Figure imgf000076_0001
Los compuestos incluidos dentro del segundo aspecto de la categoría VII de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XIV y descrito en el ejemplo 14 a continuación.
Esquema XIV
Figure imgf000077_0001
EJEMPLO 15
Ácido 4-{(S)-2-(3-bencMureido)-2-[2-(tiofen-2-M)tiazol-4-N]etM}-fenMsulfámico (37)
Preparación de 1-bencil-3-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}urea (36): A una solución de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-[(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il)etan-amina, 8 y Et3N (0,42 ml, 3 mmol) en 10 ml de DCM se le añade isocianato de bencilo (0,12 ml, 1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto se aísla por filtración para proporcionar 0,445 g (96 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin más purificación.
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(3-bencilureido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico (37): Se disuelve 1-bencil-3-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}urea, 36, (0,445 g) en MeOH (10 ml) y c H2CI2 (5 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,110 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,080 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (CD3OD) 57,61 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,33-7,22 (m, 4H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,09­ 6,94 (m, 6 H), 5,16 (t, 1H, J=6 , 6 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,14-3,11 (m, 2H).
La categoría VIII de la presente divulgación se refiere a compuestos 2-(tiazol-4-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000077_0002
en donde R1, R4 y L se definen más en la tabla XVI a continuación en el presente documento.
Figure imgf000077_0003
continuación
Figure imgf000078_0001
Los compuestos incluidos dentro de la categoría VIII de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XV y descrito en el ejemplo 16 a continuación en el presente documento.
Esquema XV
Figure imgf000079_0001
EJEMPLO 16
Ácido {4-(S)-[2-fenilmetanosulfonilamino-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico (39)
Preparación de (S)-W-{2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-1-fenilmetanosulfonamida (38): A una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-1-(2-tiofen2-iltiazol-4-il)etilamina, 8, (330 mg, 0,80 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) a 0 °C se le añade diisopropiletilamina (0,30 ml, 1,6 mmol) seguido de cloruro de fenilmetanosulfonilo (167 mg, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se diluye con CH2Cl2 y se lava con NaHCO3 sat. seguido de salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice para proporcionar 210 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Preparación de ácido {4-(S)-[2-fenilmetanosulfonilamino-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico (39): Se disuelve (S)-W-{2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-1-fenilmetanosulfonamida, 38, (210 mg, 0,41 mmol) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (197 mg, 1,23 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,060 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,52-7,63 (m, 6,70-7,28 (m, 11H), 4,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95-4,09 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 13,5 y 7,8 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,5 y 7,8 Hz, 1H). 1013770.
Los intermedios para su uso en la etapa (a) del esquema XV se puede preparar de forma conveniente mediante el procedimiento indicado a continuación en el presente documento, en el Esquema XVI y descrito en el ejemplo 17.
Esquema XVI
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
EJEMPLO 17
Cloruro de (2-metiltiazol-4-il)metanosulfonilo (41)
Preparación de (2-metiltiazol-4-il)metanosulfonato de sodio (40): Se disuelve 4-clorometil-2-metiltiazol (250 mg, 1,69 mmol) en H2O (2 ml) y se trata con sulfito sódico (224 mg, 1,78 mmol). La mezcla de reacción se somete a irradiación por microondas durante 20 minutos a 200 °C. La mezcla de reacción se diluye con H2O (30 ml) y se lava con EtOAc (2 x 25 ml). La capa acuosa se concentra para proporcionar 0,368 g del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS ESI+ 194 (M+1, ácido libre).
Preparación de cloruro de (2-metiltiazol-4-il)metanosulfonilo (41): Se disuelve (2-metiltiazol-4-il)metanosulfonato de sodio, 40, (357 mg, 1,66 mmol) en oxicloruro de fósforo (6 ml) y se trata con pentacloruro de fósforo (345 mg, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 3 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se vuelve a disolver en CH2Cb (40 ml) y se lava con NaHCO3 sat. y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,095 g del producto deseado en forma de un aceite de color pardo. LC/MS ESI+ 211 (M+1). Los intermedios se obtienen con pureza suficiente como para llevarse delante de acuerdo con el esquema IX sin necesidad de más purificación.
Figure imgf000080_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(2-metiltiazol-4-il)metilsulfonamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,71-7,66 (m, 2H), 7,27-7,10 (m, 7H), 4,87 (t, 1H, J=7,3 Hz), 4,30-4,16 (c, 2H, J=13,2 Hz), 3,34-3,13 (m, 2H), 2,70 (s, 3H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos incluidos dentro de la categoría VIII de la presente divulgación.
Figure imgf000080_0003
Ácido {4-(S)-[2-fenilmetanosulfonilamino-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}-sulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,27­ 7,32 (m, 3H), 7,16-7,20 (m, 3H), 7,05-7,6 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91-4,02 (m, 2H), 2,95-3,18 (m, 4H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000081_0001
Ácido {4-(S)-[2-(3-metoxifenil)metanosulfonilamino-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94-7,08 (m, 4H), 6,88-6,94 (m, 3H), 6,75-6,80 (m, 1H), 4,67 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 3,90-4,0 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,95-3,16 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,5 HZ, 3H).
Figure imgf000081_0002
Éster metílico del ácido (S)-4-{[1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilsulfamoil]metil}-benzoico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,90-7,94-(m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 3H), 6,97-7,00 (m, 2H), 4,71 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95­ 4,08 (4, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,80-3,50 (m, 4H), 1,38-1,44 (m, 3H).
Figure imgf000081_0003
Ácido (S)-4-[2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etil]-femlsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,54 (s, 1H, 7,20 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,92-7,00 (m, 4H), 4,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,98-3,14 (m, 3H), 2,79 (dd, J = 9,3 y 15,0 Hz, 1H), 1,39 (c, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000081_0004
Ácido 4-{(S)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfonamido)-etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,62­ 7,56 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,16-7,06 (m, 5H), 4,84 (t, 1H, J=7,6 Hz), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,32-3,03 (m, 2H).
Figure imgf000081_0005
Ácido {4-(S)-[2-(feniletanosulfonilamino)-2-(2tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,56-7,62 (m, 2H), 7,04-7,19 (m, 9H), 6,94-6,97 (m, 2H), 4,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 13,5 y 7,8 Hz, 1H), 2,78-2,87 (m, 4H).
Figure imgf000082_0001
Ácido {4-(S)-[3-(fenilpropanosulfonilamino)-2-(2tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,56-7,62 (m, 2H), 6,99-7,17 (m, 10H), 4,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,5 y 7,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 13,5 y 7,2 Hz, 1H), 2,39-2,64 (m, 4H), 1,65-1,86 (m, 2H).
Figure imgf000082_0002
Ácido (S)-{4-[2-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1,4]oxaz¡n-7-sulfonilam¡no)-2-(2-t¡ofen-2-¡lt¡azol-4-¡l)et¡l]fen¡l}sulfám¡co: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93-6,88 (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,14-3,00 (m, 4H), 2,69 (s, 3H).
Figure imgf000082_0003
Ác¡do 4-{(S)-2-(4-acetam¡dofen¡lsulfonam¡do)-2-[2-(t¡ofen-2-¡l)t¡azol-4-¡l]et¡l}femlsulfám¡co: RMN 1H (CD3OD): 8 7,67­ 7,52 (m, 6H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 3H), 7,02-6,99 (m, 2H), 4,70 (t, 1H, J=7,3 Hz), 3,25-3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).
El pr¡mer aspecto de la categoría IX de la presente d¡vulgac¡ón se ref¡ere a compuestos que t¡enen la fórmula:
Figure imgf000082_0004
en donde R1 es un heteroar¡lo sust¡tu¡do o s¡n sust¡tu¡r y R4 es alqu¡lo C1-C6 l¡neal, ram¡f¡cado o cícl¡co como se descr¡be más a cont¡nuac¡ón en el presente documento, en la tabla XVII.
Figure imgf000082_0005
continuación
Figure imgf000083_0002
Los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la categoría IX, que comprenden una unidad tiazol-4-ilo sustituida o sin sustituir por R1, se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XVII y descrito en el ejemplo 18.
Esquema XVII
Figure imgf000083_0001
Reactivos y condiciones: (a) CH3CN, reflujo; 24 h.
Figure imgf000084_0001
EJEMPLO 18
Ácido (S)-4-(2-(2-fenNtiazol-4-N)2-(4-(metoxicarbonN)tiazol-5-Nammo)etN)fenNsulfámico (45)
Preparación de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etanamina (42): Una mezcla de 4-bromo-1- (4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo, 7, (1,62 g, 4,17 mmol) y tiobenzamida (0,63 g, 4,60 mmol) en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade dietil éter (50 ml) a la solución. El precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca al vacío para proporcionar 1,2 g (67 % de rendimiento) del producto deseado. LC/MS ESI+ 326 (M+1).
Preparación de (S)-4-(1-isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)-2-feniltiazol (43): A una solución de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etanamina, 42, (726 mg, 1,79 mmol) y CaCO3 (716 mg, 7,16 mmol) en H2O (2 ml) se le añade CCl4 (3 ml) seguido de tiofosgeno (0,28 ml, 3,58 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluye con CH2Cl2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío hasta un residuo que se purifica sobre sílice (CH2Ch) para proporcionar 480 mg (73 %) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 58,15 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,97-7,99 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,40-5,95 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 13,8 y 6,0 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 13,8 y 6,0 Hz).
Preparación de 5-[1-(2-feniltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]tiazol-4-carboxilato de (S)-metilo (44): A una suspensión de ferc-butóxido de potasio (89 mg, 0,75 mmol) en THF (3 ml) se le añade isocianoacetato de metilo (65 |jl, 0,68 mmol) seguido de (S)-2-fenil-4-(1-isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)tiazol, 43, (250 mg, 0,68 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se vierte en NaHCO3 sat. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío. El residuo en bruto se purifica sobre sílice para proporcionar 323 mg (~ 100 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (300 m Hz , CDCb) 58,09-8,13 (m, 2H), 7,95-7 98 (m, 3H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,96 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,71-4,78 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 13,8 y 6,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,8 y 6,0 Hz, 1H).
Preparación de ácido (S)-4-(2-(2-feniltiazol-4-il)2-(4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilamino)etil)fenilsulfámico (45): 5-[1-(2-feniltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]tiazol-4-carboxilato de (S)-metilo, 44, (323 mg, 0,68 mmol) y cloruro de estaño (II) (612 mg, 2,72 mmol) se disuelven en EtOH y la solución se lleva a reflujo. El disolvente se elimina al vacío y el residuo resultante se disuelve en EtOAc. Se añade una solución saturada de NaHCO3 y la solución se agita 1 hora. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran hasta un residuo que se disuelve en piridina (10 ml) y se trata con SO3-piridina (130 mg, 0,82 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,071 g del producto deseado en forma de la sal de amonio RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,97-8,00 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,03-7,13 (m, 4H), 4,74 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28-3,42 (m, 2H).
Los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la categoría IX, que comprenden una unidad de tiazol-2-ilo sustituido o sin sustituir por R1, se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XVIII y se describe a continuación en el presente documento en el ejemplo 19. Puede prepararse el intermedio 46 de acuerdo con el esquema II y el ejemplo 2 sustituyendo la amida del ácido ciclopropan-carbotioico por la amida del ácido tiofen-2-carbotioico.
Esquema XVIII
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
EJEMPLO 19
Ácido 4-{(S)-2-(2-cidopropMtiazol-4-M)-2-[4-(3-metoxifeml)tiazol-2-Mammo]etM}femlsulfámico (50)
Preparación de (S)-1-(1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)-tiourea (47): A una solución de sal de bromhidrato bromhidrato de (S)-1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etanamina, 32, (4,04 g, 10,9 mmol) y CaCO3 (2,18 g, 21,8 mmol) en CCl4/agua (25 ml/20 ml) se le añadió tiofosgeno (1,5 g, 13,1 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluye con CH2Cl2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío hasta un residuo que posteriormente se trata con amoniaco (0,5 M en 1,4-dioxano, 120 ml) que se purifica sobre sílice para proporcionar 2,90 g del producto deseado en forma de un sólido de color pardo rojizo. LC/MS ESI-347 (M-1).
Preparación de (S)-4-(3-metoxibencil)-W-(1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)tiazol-2-amina (48): (S)-1-(1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)-tiourea, 47, (350 mg, 1,00 mmol) y 2-bromo-3'-metoxiacetofenona (253 mg, 1,10 mmol) se combinan en 3 ml de CH3CN y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla se concentra y se cromatografía para proporcionar 0,172 g del producto en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS ESI+ 479 (M+1).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-[4-(3-metoxifenil)-tiazol-2-ilamino]etil}fenilsulfámico (49): (S)-4-(3-metoxibencil)-N-(1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)tiazol-2-amina, 48, (0,172 g) se disuelve en 10 ml de MeOH. Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en 5 ml de piridina y se trata con SO3-piridina (114 mg). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añaden 10 ml de una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,033 g del producto deseado en forma de sal de amonio. RMN 1H (CD3OD): 57,33-7,22 (m, 3H), 7,10-6,97 (m, 5H), 6,84-6,80 (m, 2H), 5,02 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,82 (s, 1H), 3,18 (c, 2H, J=7,1 Hz), 2,36 (c, 1H, J=4,6 Hz), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos incluidos dentro del primer aspecto de la categoría IX.
Figure imgf000086_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-((2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil)tiazol-5-ilamino)2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,91 (s, 1H), 7,08-7,10 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,14-3,28 (m, 2H), 3,06 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000087_0001
Ácido (S)-4-(2-{5-[1-W-(2-metox¡-2-oxoet¡lcarbamo¡l)-1-H-¡ndol-3-¡l]oxazol-2-¡lammo}-2-(2-met¡lt¡azol-4-M)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18-7,29 (m, 4H), 7,02­ 7,16 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 5,04-5,09 (m, 1H), 4,85 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 13,5 y 8,1 Hz, 1H), 3,10 (m, J = 13,5 y 8,1 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).
Figure imgf000087_0002
Ácido 4-((S)-2-(5-(2-metox¡fenil)oxazol-2-¡lam¡no)-2-(2-met¡lt¡azol-4-¡l)et¡l)fen¡lsulfám¡co: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,52 (dd, J = 7,5 y 1,2 Hz, 1H), 6,95-7,24 (m, 10H), 5,04-5,09 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,8 y 8,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,8 y 8,4 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H).
Figure imgf000087_0003
Ác¡do 4-((S)-2-(5-((S)-1-(terc-butox¡carboml)-2-femlet¡l)oxazol-2-¡lam¡no)-2-(2-met¡lt¡azol-4-¡l)et¡l)femlsulfám¡co: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,03-7,27 (m, 10 H), 6,50 (s, 1H), 4,95-5,00 (m, 1H), 4,76 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 14,1 y 6,9 Hz, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 14,1 y 6,9 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Figure imgf000087_0004
Ác¡do (S)-{4-{2-[5-(4-metox¡carbon¡l)fen¡l]oxazol-2-¡lam¡no}-2-(2-met¡lt¡azol-4-¡l)et¡l}fen¡lsulfám¡co: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,99 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,56-7,59 (m, 2H), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 4H), 6,83 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,09-3,13 (m, 1H), 2,73 (s, 3H).
Figure imgf000087_0005
Ác¡do (S)-4-(2-(5-(3-metox¡benc¡l)oxazol-2-¡lam¡no)-2-(2-met¡lt¡azol-4-¡l)et¡l)fen¡lsulfám¡co: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,03-7,28 (m, 8H), 6,79-6,83 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,99-5,06 (m, 2H), 4,41 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,27­ 3,37 (m, 1H), 3,03-3,15 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).
Figure imgf000088_0001
Ácido (S)-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)2-(5-feniloxazol-2-ilamino)etil)fenil-sulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,10-7,14 (m, 6H), 7,04 (s, 1H), 5,04-5,09 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 13,8 y 6,3 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,8 y 6,3 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
Figure imgf000088_0002
Ácido 4-((S)-2-(2-cidopropiltiazol-4-il)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 5 7,33-7,22 (m, 3H), 7,10-6,97 (m, 5H), 6,84-6,80 (m, 2H), 5,02 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,82 (s, 1H), 3,18 (c, 2H, J=7,1 Hz), 2,36 (c, 1H, J=4,6 Hz), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H).
Figure imgf000088_0003
Ácido (S)-4-(2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)-fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 57,79­ 7,74 (m, 2H), 7,14-7,03 (m, 7H), 7,21 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,08 (t, 1H, J=6,6 Hz), 3,29-3,12 (m, 2H), 2,40 (c, 2,40, J=5,1 Hz), 1,23-1,18 (m, 2H), 1,08-1,02 (m, 2H).
Figure imgf000088_0004
Ácido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 5 7,89-7,87 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,28 (t, 1H, J=7,0 Hz), 7,10-6,96 (m, 8H), 5,03 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,90 (s, 1H), 3,19 (c, 2H, J=6,6 Hz), 2,38 (c, 1H, J=4,8 Hz), 1,21-1,14 (m, 2H), 1,06-1,00 (m, 2H).
Figure imgf000088_0005
Ácido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilamino)-etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 5 8,06-8,02 (c, 2H, J=6,9 Hz), 7,12-6,95 (m, 7H), 6,88 (s, 1H), 5,11 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,22-3,15 (m, 2H), 2,38 (c, 1H, J=4,8 Hz), 1,22-1,15 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H).
Ácido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilamino)-2-(2-cidopropiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,22-7,17 (m, 3H), 7,09-6,97 (m, 5H), 6,78-6,66 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,35 (c, 1H, J=4,8 Hz), 1,19-1,13 (m, 2H), 1,03-1,00 (m, 2H).
Figure imgf000089_0001
Éster metílico del ácido (S)-{5-[1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilamino]-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il}carbámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 86,97-7,08 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,15 (dd, J= 13,5 y 6,3 Hz, 1H), 3,02-3,07 (m, 3H), 1,40 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
El segundo aspecto de la categoría IX de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000089_0002
en donde R1 es un heteroarilo sustituido o sin sustituir y R4 es fenilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir como se describe más a continuación en la tabla XVIII.
Figure imgf000089_0003
continuación
Figure imgf000090_0003
Los compuestos de acuerdo con el segundo aspecto de la categoría IX que comprenden una unidad tiazol-4-ilo sustituida o sin sustituir por R1 se pueden preparar por el procedimiento indicado en los esquemas XIX, XX y XXI y descrito a continuación en los ejemplos 20, 21 y 22.
Esquema XIX
Figure imgf000090_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) (Zso-butil)OCOCl, Et3N, THF; 0 °C, 20 min.
(ii) CH2N2 ; 0 °C a temp. ambiente durante 3 horas.
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
EJEMPLO 20
Ácido (S)-4-(2-(5-metiM,3,4-tiadiazol-2-Mammo)-2-(2-femltiazol-4-N)etM)femlsulfámico (55)
Preparación de éster terc-butílico del ácido [3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico (50): A una solución a 0 °C de ácido 2-(S)-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico (1,20 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml) se le añade gota a gota trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol) seguido de cloroformiato de /so-butilo (0,57 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 20 minutos, después se filtra. El filtrado se trata con una solución en éter de diazometano (~16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar 1,1 g (82 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,25 (dd, J = 13,8 y 6,6, 1H), 3,06 (dd, J = 13,5 y 6,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
Preparación de éster terc-butílico del ácido [3-bromo-1-(4-nitro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico (51): A una solución a 0 °C de éster terc-butílico del ácido [3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 50, (0,350 g, 1,04 mmol) en THF (5 ml) se le añade gota a gota HBr ac. al 48 % (0,14 ml, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1,5 horas y se inactiva a 0 °C con Na2CO3 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 0,400 g del producto deseado que se usa en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparación de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etanamina (52): Una mezcla de éster tercbutílico del ácido [3-bromo-1-(4-nitro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 51, (1,62 g, 4,17 mmol) y benzotioamida (0,630 g, 4,59 mmol), en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade dietil éter (50 ml) a la solución y el precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca al vacío para proporcionar 1,059 g (63%) del producto deseado. ESI+MS 326 (M+1).
Preparación de (S)-4-[1-isotiocianato-2-(4-nitrofenil)-etil]-2-feniltiazol (53): A una solución de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etanamina, 52, (2,03 g, 5 mmol) y CaCO3 (1 g, 10 mmol) en CCU/agua (10:7,5 ml) se le añade tiofosgeno (0,46 ml, 6 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluye con CH2Cl2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío hasta un residuo que se purifica sobre sílice (CH2Cl2) para proporcionar 1,71 g (93 % de rendimiento) del producto deseado. ESI+ MS 36 8 (M+1).
Preparación de (S)-5-metil-W-[2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (54): Una solución de (S)-4-[1-isotiocianato-2-(4-nitrofenil)-etil]-2-feniltiazol, 53, (332 mg, 0,876 mmol) e hidrazida acética (65 mg, 0,876 mmol) en EtOH (5 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente se elimina a presión reducida, el residuo se disuelve en POCla (3 ml) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, tras lo cual la solución se calienta a 50 °C durante 2 horas. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en EtOAc (40 ml) y la solución resultante se trata con NaOH 1 N hasta que el pH permanece aproximadamente a 8. La solución se extrae con EtOAc. Las capas acuosas combinadas se lavan con EtOAc, las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 0,345 g (93 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (cD cb) 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,49 (s, 3H). ESI+ MS 424 (M+1).
Preparación de ácido (S)-4-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico (55): Se disuelve (S)-5-metil-N-[2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina, 54, (0,404 g, 0,954 mmol) en MeOH (5 ml). se añade Pd/C (50 mg, 10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno hasta que se juzga que la reacción está completa. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (4 ml) y se trata con SO3-piridina (0,304 g, 1,91 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (50 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 0,052 g (11 % de rendimiento) del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN 1H (CD3OD): 8 8,00-7,97 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,11-7,04 (c, 4H, J=9,0 Hz), 5,18 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,34-3,22 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). ESI-MS 472 (M-1).
Esquema XX
Reactivos y condiciones: (a) tiofosgeno, CaCO3, CCI4/H2O; ta, 18 h.
Figure imgf000093_0001
EJEMPLO 21
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2-metoxifeml)tiazol-2-Mammo)-2-[2-(tiofen-2-M)tiazol-4-M]etM}femlsulfámico (58)
Preparación de (S)-1-[1-(tiofen-2-iltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-tiourea (56): A una solución de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(tiofen-2-iltiazol-4-il)etanamina, 8, (1,23 g, 2,98 mmol) y CaCO3 (0,597 g, 5,96 mmol) en CCl4/agua (10 ml/5 ml) se le añadió tiofosgeno (0,412 g, 3,58 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluye con CH2Ch y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2Ch. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío hasta un residuo que posteriormente se trata con amoniaco (0,5 M en 1,4-dioxano, 29,4 ml, 14,7 mmol) que se purifica sobre sílice para proporcionar 0,490 g del producto deseado en forma de un sólido de color pardo rojizo. ESI+ MS 399 (M+1).
Preparación de 4-(2-metoxifenil)-N-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}tiazol-2-amina (57): Se trata (S)-1-[1-(tiofen-2-iltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-tiourea, 56, (265 mg, 0,679 mmol) con bromo-2'-metoxiacetofenona (171 mg, 0,746 mmol) para proporcionar 0,221 g del producto en forma de un sólido de color amarillo. ESI+ MS 521 (M+1).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-[4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico (58): 4-(2-metoxifenil)-N-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}tiazol-2-amina, 57, (0,229 g) se disuelve en 12 ml de MeOH. Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en 6 ml de piridina y se trata con SO3-piridina (140 mg). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añaden 10 ml de una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,033 g del producto deseado en forma de sal de amonio. RMN 1H (CD3OD): 57,96-7,93 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,18-6,95 (m, 9H), 5,15 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,35-3,24 (m, 2H).
Los compuestos de acuerdo con el segundo aspecto de la categoría IX que comprenden una unidad oxazol-2-ilo sustituida o sin sustituir por R1 se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XXI y descrito a continuación en el presente documento en el ejemplo 22. El intermedio 39 se puede preparar de acuerdo con el esquema XVII y el ejemplo 18.
Esquema XXI
Figure imgf000094_0001
EJEMPLO 22
Ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenM)oxazol-2-Nammo]-2-(2-fenMtiazol-4-M)etM}fenMsulfámico (61)
Preparación de [5-(3-metoxifenil)oxazol-2-il]-[2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etil]amina (60): Una mezcla de (S)-4-(isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)-2-feniltiazol, 53, (300 mg, 0,81 mmol), 1-azido-1-(3-metoxifenil)etanona (382 mg, 2,0 mmol) y PPh3 (0,8 g, unido a polímero, ~3 mmol/g) en dioxano (6 ml) se calienta a 90 °C durante 20 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se elimina al vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice para proporcionar 300 mg (74 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 58,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,92-7,99 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,22­ 7,27 (m, 3H), 6,69-7,03 (m, 4H), 6,75-6,78 (m, 1H), 5,26 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,42-3,45 (m, 2H).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico (61): Se disuelve [5-(3-metoxifenil)oxazol-2-il]-[2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etil]amina, 60, (300 mg, 0,60 mmol) en MeOH (15 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELlTE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (10 ml) y se trata con SO3-piridina (190 mg, 1,2 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,042 g del producto deseado en forma de sal de amonio. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,99 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46-7,50 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,04-7,12 (m, 6H), 6,78 (dd, J = 8,4 y 2,4 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29­ 3,39 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 13,8 y 8,1 Hz, 1H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes del segundo aspecto de la categoría IX de la presente divulgación.
Figure imgf000095_0001
Ácido (S)-4-(2-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-Mamino)-2-(2-fenMtiazol-4-il)etil)-fenilsulfamico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,97-7,94 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 6 H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 4H), 5,29 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,35-3,26 (m, 2H).
Figure imgf000095_0002
Ácido 4-((S)-2-(5-propil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,59-7,54 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 6 H), 5,13 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,32-3,13 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,76-1,63 (h, 6 H, J=7,4 Hz), 0,97 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Figure imgf000095_0003
Ácido 4-((S)-2-(5-bencil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 5H), 7,05-6,94 (m, 6 H), 5,04 (t, 1H, J=7,1 Hz), 4,07 (s, 2H), 3,22-3,04 (m, 2H).
Figure imgf000095_0004
Ácido 4-((S)-2-(5-(naftalen-1-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 8,08-8,05 (m, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,55-7,43 (m, 6 H), 7,11-7,00 (m, 6 H), 5,08 (t, 1H, J=7,1 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,26-3,08 (m, 2H).
Figure imgf000095_0005
Ácido 4-((S)-2-(5-((metoxicarbonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,48-7,44 (m, 2H), 7,03-6,92 (m, 6H), 5,02 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,30 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,22-3,02 (m, 2H).
Figure imgf000096_0001
Ácido 4-((S)-2-(5-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,60-7,56 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,09-7,03 (c, 4H, J=8,7 Hz), 5,14 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,28 (s, 2H), 3,33-3,14 (m, 2H), 2,67 (s, 3H).
Figure imgf000096_0002
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 8,06-8,02 (c, 1H, J=6,8 Hz), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 6H), 7,01-6,88 (m, 4H), 5,20 (t, 1H, J=7,0 Hz), 3,36-3,17 (m, 2H).
Figure imgf000096_0003
Ácido (S)-4-{2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 8,02-7,99 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,08 (s, 4H), 5,26 (t, 1H, J=6,9 Hz), 4,35-4,28 (c, 2H, J=6,9 Hz), 3,38-3,18 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Figure imgf000096_0004
Ácido (S)-4-{2-[4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 87,96 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,37 (s, 1H), 5,09 (t, 1H, J=6,9 Hz), 4,17-4,10 (c, 2H, J=7,1 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,35-3,14 (m, 2H), 1,22 (t, 3H, J=7,1 Hz).
Figure imgf000096_0005
Ácido (S)-4-{2-[4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 8,11 (m, 2H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,71-7,61 (m, 6H), 7,40 (s, 1H), 7,23 (s, 4H), 5,32 (t, 1H, J=7,0 Hz), 3,51-3,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
Figure imgf000097_0001
Ácido (S)-4-[2-(4-fenMtiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol^-il)etM]fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 8,03-7,99 (m, 2H), 7,75-7,72 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,42 (m, 4H), 7,12 (s, 4H), 6 , 8 6 (s, 1H), 5,23 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,40­ 3,27 (m, 2H).
Figure imgf000097_0002
Ácido (S)-4-{2-[4-(4-(metoxicarbonil)fenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 8,04-8,00 (m, 4H), 7,92-7,89 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (s, 4H), 7,05 (s, 1H), 5,28 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,35-3,24 (m, 2H).
Figure imgf000097_0003
Ácido 4-{(S)-2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (CD3OD): 8 7,43­ 7,38 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,89 (s, 4H), 5,02 (t, 1H, J=7,0 Hz), 4,16-4,09 (c, 2H, J=7,1 Hz), 3,14­ 2,94 (m, 2H), 1,17 (t, 3H, J=7,1 Hz).
Figure imgf000097_0004
Ácido (S)-4-[2-(4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,97-8,00 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,03-7,13 (m, 4H), 4,74 (t, J = 6 , 6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28-3,42 (m, 2H).
Figure imgf000097_0005
Ácido (S)-4-[2-(5-feniloxazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]-fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,94­ 7,96 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 5H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (s, 4H), 7,05 (s, 1H), 5,15 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 14,1 y 8,4 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 14,1 y 8,4 Hz, 1H).
Figure imgf000097_0006
Ácido (S)-4-{2-[5-(4-acetamidofenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,92-7,94 (m, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,39-7,50 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (s, 4H), 7,02 (s, 1H0), 5,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,13-3,38 (m, 2H), 2,11 (s, 3H).
Figure imgf000098_0001
Ácido 4-((S)-2-(5-(2,4-difluorofenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,97-7,99 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (s, 4H), 6,97-7,06 (m, 3H), 5,15-5,20 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,8 y 8,4 Hz, 1H).
Figure imgf000098_0002
Ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-[(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,55-7,60 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04-7,15 (m, 8H), 6,77-6,81 (m, 1H), 5,10 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 14,1 y 8,4 Hz, 1H).
Figure imgf000098_0003
Ácido (S)-4-[2-(4,6-dimetilpirimidin-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,00-7,10 (m, 5H), 6,44 (s, 1H), 5,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,04-3,22 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
Figure imgf000098_0004
Ácido (S)-4-[2-(4-hidroxi-6-metilpirimidin-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97-7,10 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,40-5,49 (m, 1H), 3,10-3,22 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
El primer aspecto de la categoría X de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000098_0005
en donde R1 es heteroarilo y R4 se describe más a continuación en la tabla XIX.
Figure imgf000098_0006
Figure imgf000099_0002
Los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la categoría X se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XXII y descrito a continuación en el ejemplo 23.
Esquema XXII
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
EJEMPLO 23
Ácido 4-((S)-2-(2-(3-clorofeml)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-M)oxazol-4-M)etM)femlsulfámico (64)
Preparación de sal bromhídrica de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-[(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etanamina (62): Una mezcla de 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo, 7, (38,7 g, 100 mmol) y tiofen-2-carboxamida (14 g, 110 mmol) (disponible en Alfa Aesar) en CH3CN (500 ml) se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade dietil éter (200 ml) a la solución. El precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca al vacío para proporcionar el producto deseado que puede usarse en la etapa siguiente sin purificación.
Preparación de 2-(3-clorofenil)-W-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etil}acetamida (63): A una solución de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-[(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etanamina HBr, 47, (3,15 g, 10 mmol) ácido 3-clorofenil-acético (1,70 g, 10 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,70 g, 5,0 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C, se le añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (1,90 g, 10 mmol) seguido de trietilamina (4,2 ml, 30 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa 1 N de HCl, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SCO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar el producto deseado que se usa sin más purificación.
Preparación de ácido ((S)-2-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-il)oxazol-4-il)etil)fenilsulfámico (64): Se disuelve 2-(3-clorofenil)-W-{(S)-2-(4-nitroíenil)-1-[2-(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etil}acetamida, 63, (3 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,157 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se puede purificar por cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado en forma de sal de amonio.
El segundo aspecto de la categoría X de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000101_0001
en donde R1 es arilo y R2 y R3 se describen más a continuación en el presente documento en la tabla XX.
Figure imgf000101_0003
Los compuestos de acuerdo con el segundo aspecto de la categoría X se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XXIII y descrito a continuación en el ejemplo 24.
Esquema XXIII
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000102_0001
EJEMPLO 24
Ácido {4-[2-(S)-(4-etiloxazol-2-il)-2-fenilacetilaminoetil]-fenil}sulfámico (67)
Preparación de (S)-1-(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etanamina (65): Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [1-(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil-carbámico, 1, (10 g, 32,3 mmol) y 1-bromo-2-butanona (90 %, 4,1 ml, 36 mmol) en CH3CN (500 ml) se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade dietil éter a la solución y el precipitado que se forma se retira por filtración y se usa sin más purificación.
Preparación de N-[1-(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida (66): A una solución de (S)-1-(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etanamina, 65, (2,9 g, 11 mmol), ácido fenilacético (1,90 g, 14 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,94 g, 7,0 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C, se le añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (2,68 g, 14 mmol) seguido de trietilamina (6,0 ml, 42 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar el producto deseado que se usa sin más purificación.
Preparación de ácido {4-[2-(S)-(4-etiloxazol-2-il)-2-fenilacetilaminoetil]-fenil}sulfámico (67): Se disuelve N-[1-(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida, 66, (0,260 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,177 g, 1,23). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado en forma de sal de amonio. Los ejemplos no limitantes de la actividad de HPTP-p (CI50 ^M) para los compuestos ilustrativos se enumeran en la tabla XXI. La inhibición de HPTP-p se puede ensayar mediante cualquier método seleccionado por el formulador, por ejemplo, Amarasinge K. K. et al., "Design and Síntesis of Potent, Non-peptidic Inhibitors of HPTPbeta" Bioorg Med Chem Lett. 15 de agosto de 2006; 16(16):4252-6. Epub 12 de junio de 2006. Erratum in: Bioorg Med Chem Lett. 15 de agosto de 2008; 18(16):4745. Evidokimov, Artem G [corregido a Evdokimov, Artem G]: PMID: 16759857 y Klopfenstein S. R. et al. "1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinil Sulfamic Acids as Phosphatase PTP1B Inhibitors" Bioorg Med Chem Lett.
15 de marzo de 2006; 16(6):1574-8.
Figure imgf000103_0001
continuación
Figure imgf000104_0001
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
Figure imgf000115_0001
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
Figure imgf000121_0001
Los ejemplos no limitantes de compuestos de la divulgación incluyen:
Ácido (S)-4-[2-benzamido-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(2-fluorofenil)acetamido]etil[fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-fluorofenil)acetamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(2-(2,3-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(2-(3,4-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(2-(2-clorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-hidroxifenil)acetamido)etil)fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-metoxifenil)acetamido)etil)fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-metoxifenil)acetamido)etil)fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-fenilpropanamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(2-(3,4-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(2-(2,3-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(2-metoxifenil)propanamido)etil)fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(3-metoxifenil)propanamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(4-metoxifenil)propanamido)etil)fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-{2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1-il)acetamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)acetamida]etil}fenilsulfámico; Ácido (s)-4-[2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido 4-((s)-2-(2-(2-clorofenil)acetamido)-2-(2-(tiofeno2-il)tiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido 4-((s)-2-(2-(3-metoxifenil)acetamido)-2-(2-(tiofeno2-il)tiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s)-2-(3-fenilpropanamido)-2-[2-(tiofeno2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico;
Ácido 4-{(s)-2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-[2-(tiofen2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s)-2-[2-(3-fluorofenil)acetamida]-2-[2-(tiofen2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-[2-(2,5-dimetiltiazol-4-il)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il]etil}-fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)acetamida]-2-(4-metiltiazol-2-iletil}-fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[3-(tiazol-2-il)propanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(4-etiltiazol-2-il)acetamida]etil}fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-{2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acetamida]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s)-2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1-il)acetamida]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(2,3-difenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil)fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-fluorofenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido (s)-4-[2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-oxo-4-fenilbutanamido)-etil]fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(5-metil-4-oxohexanamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-[4-(2,3-dimetoxifenil)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[4-oxo-4-(piridin-2-il)butanamido]etil}fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico; Ácido (s)-4-[2-(4-ferc-butoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-[2-(4-etoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(3-bencilureido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-{[(s)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(3-(R)-1metoxi-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)ureido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(3-bencilureido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido {4-(S)-[2-fenilmetanosulfonilamino-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s)-2-[(2-metiltiazol-4-il)metilsulfonamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido {4-(S)-[2-fenilmetanosulfonilamino-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}-sulfámico;
Ácido {4-(S)-[2-(3-metoxifenil)metanosulfonilamino-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico; Éster metílico del ácido (S)-4-{[1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilsulfamoil]metil}-benzoico;
Ácido (S)-4-[2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(1-metiMH-imidazol-4-sulfonamido)etil]-femlsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfonamido)-etil}fenilsulfámico;
Ácido {4-(S)-[2-(feniletanosulfonilamino)-2-(2tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico;
Ácido {4-(S)-[3-(fenilpropanosulfonilamino)-2-(2tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico;
Ácido (S)-{4-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-sulfomlamino)-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-acetamidofenilsulfonamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-[4-(3-metoxifenil)-tiazol-2-ilamino]etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-(2-(4-((2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil)tiazol-5-ilamino)2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-((S)-2-(5-(1-W-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-H-indol-3-il)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil))femlsulfámico; Ácido 4-((S)-2-(5-(2-metoxifenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido 4-((S)-2-(5-((S)-1-(ferc-butoxicarbonil)-2-feniletil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; Ácido (S)-4-(2-(5-(4-metoxicarbonil)fenil)oxazol-2-ilamino)2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-(2-(5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)2-(5-feniloxazol-2-ilamino)etil)fenil-sulfámico;
Ácido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-etil)fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-(2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)-fenilsulfámico;
Ácido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilamino)-etil)fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilamino)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;
Éster metílico del ácido (S)-{5-[1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofeml)etilamino]-2-metil-2H-[1,2,4]tnazol-3-il}carbámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}-fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-(2-[4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(4-feniltiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[4-(4-(metoxicarbonil)fenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(5-feniloxazol-2-ilamino)]-2-(2-feniltiazol-4-il)fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[5-(4-acetamidofenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsufámico;
Ácido 4-((S)-2-(5-(2,4-difluorofenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-[(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(4,6-dimetilpirimiden-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(4-hidroxi-6-metilpirimidin-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbomlamino)-3-femlpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}femlsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(R)-2-(ferc-butoxicarbomlammo)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}femlsulfámico;
Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(5-etiltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbámico;
Éster terc-butílico del ácido {(S)-2-fenil-1-[1-(4-feniltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etil-carbamoil]etil}carbámico; Ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(ferc-butoxicarbomlamino)-3-femlpropanoamido-2-(2-femltiazol-4-il)}femlsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(tiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-metiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-propiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-ferc-butiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbomlamino)-3-femlpropanamido]etil}femlsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-(4-ciclohexiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Éster terc-butílico del ácido 4-{(S)-2-fenil-1-[1-(2-feniltiazol-4-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]etil}carbámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etil-5-metiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido)-2-[4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2,2-difluorociclopropil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3 fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(metoximetil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-(4-(etoxicarbonilamino)tiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(5-feniltiazol-2-il))etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-terc-butiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etil-5-feniltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-feniltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbinil)-3-fenilpropionamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(S,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(5-clorotiofen-2-il)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(etoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-metiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropan-amido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(2-isopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenil-propan-amido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-{2-[(4-clorofenilsulfonil)metil]tiazol-4-il}-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[2-(ferc-butilsulfonilmetil)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropionamido]-2-(2-fenil-tiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[2-(3-clorotiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(3-metiltiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{[(S)-2-(2-(furan-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(2-metiltiazol-4-il)tiazol-4il]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-pirazin-2-il)tiazol-4-il}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(6-metil-piridin-3-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-[(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido 4-[(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-ferc-butiltiazol-2-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-[4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il]etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[2-(ferc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(metoxicarbonil)acetamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentan-amido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-((S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-{(S)-2-[2-(metoxicarbonil)acetamida]-3-fenilpropanamido}etil)fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico y
Ácido (S)-4-{2-[2-(ferc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico.
Sales farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona las sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una afección tal como las incluidas en las reivindicaciones. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido y sales de adición de base. El ácido que se añade al compuesto para formar una sal de adición de ácido puede ser un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Una base que se añade al compuesto para formar una sal de adición de base puede ser una base orgánica o una base inorgánica. En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal metálica. En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de amonio.
Las sales metálicas pueden surgir de la adición de una base inorgánica a un compuesto de la invención. La base inorgánica consta de un catión metálico emparejado con un contraión básico, tal como, por ejemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato o fosfato. El metal puede ser un metal alcalino, metal alcalinotérreo, metal de transición o metal del grupo principal. En algunas realizaciones, el metal es litio, sodio, potasio, cesio, cerio, magnesio, manganeso, hierro, calcio, estroncio, cobalto, titanio, aluminio, cobre, cadmio o cinc.
En algunas realizaciones, una sal metálica es una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de cesio, una sal de cerio, una sal de magnesio, una sal de manganeso, una sal de hierro, una sal de calcio, una sal de estroncio, una sal de cobalto, una sal de titanio, una sal de aluminio, una sal de cobre, una sal de cadmio o una sal de cinc. Las sales de amonio pueden surgir de la adición de amoniaco o una amina orgánica al compuesto de la invención. En algunas realizaciones, la amina orgánica es trietil amina, diisopropil amina, etanol amina, dietanol amina, trietanol amina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, /V-metilpiperidina, W-etilpiperidina, dibencilamina, piperazina, piridina, pirrazol, pipirrazol, imidazol, pirazina o pipirazina.
En algunas realizaciones, una sal de amonio es una sal de trietil amina, una sal de diisopropil amina, una sal de etanol amina, una sal de dietanol amina, una sal de trietanol amina, una sal de morfolina, una sal de W-metilmorfolina, una sal de piperidina, una sal de W-metilpiperidina, una sal de W-etilpiperidina, una sal de dibencilamina, una sal de piperazina, una sal de piridina, una sal de pirrazol, una sal de pipirrazol, una sal de imidazol, una sal de pirazina o una sal de pipirazina.
Las sales de adición de ácido pueden surgir de la adición de un ácido al compuesto de la invención. En algunas realizaciones, el ácido es orgánico. En algunas realizaciones, el ácido es inorgánico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, un ácido fosfórico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido gentisínico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido pantoténico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido oxálico o ácido maleico.
En algunas realizaciones, la sal es sal de clorhidrato, una sal de bromhidrato, una sal de yodhidrato, una sal de nitrato, una sal de nitrito, una sal de sulfato, una sal de sulfito, una sal de fosfato, una sal de isonicotinato, una sal de lactato, una sal de salicilato, una sal de tartrato, una sal de ascorbato, una sal de gentisinato, una sal de gluconato, una sal de glucaronato, una sal de sacarato, una sal de formiato, una sal de benzoato, una sal de glutamato, una sal de pantotenato, una sal de acetato, una sal de propionato, una sal de butirato, una sal de fumarato, una sal de succinato, una sal de metanosulfonato, una sal de etanosulfonato, una sal de bencenosulfonato, una sal de p-toluenosulfonato, una sal de citrato, una sal de oxalato o una sal de maleato.
Anticuerpos
Los compuestos de la invención se pueden coformular o coadministrar con anticuerpos, por ejemplo, agentes anti-VEGF. Los ejemplos no limitantes de dichos anticuerpos incluyen ranibizumab, bevacizumab y aflibercept.
Un anticuerpo puede comprender una cadena pesada y una cadena ligera. En algunas realizaciones, la cadena pesada comprende SEQ ID NO: 1:
GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGlySerLeuArgLeuSerCysAlaAlaS erGlyTyrAspPheThrHisTyrGlyMetAsnTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpValGl yTrpIleAsnThrTyrThrGlyGluProThrTyrAlaAlaAspPheLysArgArgPheThrPheSerLeuAsp ThrS erLy s S erThrAlaT yrLeuGlnMetAsnS erLeuArg AlaGluAspThrAla V alT yrT yrCy s AlaL y sT yrProT yrT yrT yrGlyThr S erHisT rpT yrPhe Asp V alTrpGly GlnGlyThrLeuV alThrV alS er S erAlaS erThrLy sGlyPro S erV alPheProLeuAlaPro S erS erLy sS erThr S erGly GlyThrAlaAla LeuGlyCysLeuV alLysAspT yrPheProGluPro V alThrV alSerT rp AsnSerGlyAlaLeuThrSerG lyV alHisThrPhePro Ala V alLeuGlnSerS erGlyLeuT yr S erLeuS er S erV al V alThrV alPro S er S e rSerLeuGlyThrGlnThrTyrlleCysAsnValAsnHisLysProSerAsnThrLysValAspLysLysVal GluProLysSerCysAspLysThrHisLeu.
En algunas realizaciones, la cadena pesada es SEQ ID NO: 1.
En algunas realizaciones, la cadena ligera comprende SEQ ID NO: 2:
AspIleGlnLeuThrGlnS erPro S erS erLeuS erAlaS erV alGlyAsp Arg V alThrlleThrCy s S erAlaS erGlnAspIleS erAsnT yrLeuAsnT rpT yrGlnGlnLysProGlyLys AlaProLysV alLeulleT yrPhe ThrSerSerLeuHisSerGlyValProSerArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrlle SerSerLeuGlnProGluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnTyrSerThrValProTrpThrPheGlyGl nGlyThrLysValGluIleLysArgThrYalAlaAlaProSerValPhellePheProProSerAspGluGInLe uLy sS erGlyThrAlaS erV al Y alCy sLeuLeuAsnAsnPheT yrPro ArgGluAlaLy s Y alGlnT rpLy s V al Asp AsnAlaLeuGlnS erGlyAsnS erGlnGluS erV alThrGluGlnAsp S erLy s Asp S erThrT yr S erLeuSerSerThrLeuThrGlnSerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSerSerLe uGlyThrGlnThrT yrlleCy s AsnV al AsnHisLy sPro S erAsnThrLy s V al AspLy sLy s V alGluPro LysSerCysAspLysThrHisLeu.
En algunas realizaciones, la cadena ligera es SEQ ID NO: 2.
Un anticuerpo usado en el presente documento puede comprender una o ambas de SEQ ID NOs: 1 y 2. Un anticuerpo usado en el presente documento puede consistir en una o más de SEQ ID NOs: 1 y 2.
COMPOSICIONES
Se divulgan composiciones y formulaciones para administrar a un sujeto que tiene una o más afecciones, por ejemplo, una de las enfermedades oculares o afecciones oculares tal como se describen en el presente documento. Las composiciones pueden comprender, por ejemplo:
a) un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un sistema solubilizante.
Las composiciones divulgadas pueden comprender desde aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de un compuesto del presente documento.
Sistemas solubilizantes
Los sistemas solubilizantes divulgados pueden comprender uno o más agentes farmacéuticamente aceptables, los cuales, por sí solos o en combinación, solubilizan un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1. Alcoholes
Un ejemplo no limitante de un agente solubilizante incluye un disolvente orgánico. Los ejemplos no limitantes de disolventes orgánicos incluyen: alcoholes, por ejemplo, alquilo C1-C4 lineal, alquilo C3-C4 ramificado, por ejemplo, etanol, glicerina, 2-hidroxipropanol, propilenglicol, maltitol, sorbitol, xilitol y similares; arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; alquilenarilo C7 o C14 sustituido o sin sustituir, por ejemplo, alcohol bencílico.
2. Ciclodextrinas
Un ejemplo no limitante más de un agente solubilizante se refiere a ciclodextrinas: a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y yciclodextrina y sus derivados. Los ejemplos no limitantes de derivados de ciclodextrina incluyen metil-p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, sal sódica de sulfobutil éter-p-ciclodextrina y 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina. Una ciclodextrina puede poseer una gran estructura cíclica con un canal que pasa a través del centro de la estructura. El interior de la ciclodextrina puede ser hidrófobo e interactuar favorablemente con las moléculas hidrófobas. El exterior de la ciclodextrina puede ser altamente hidrófilo debido a los diversos grupos hidroxilo expuestos al volumen de disolvente. La captura de una molécula hidrófoba, tal como un compuesto divulgado en el presente documento, en el canal de la ciclodextrina puede dar como resultado la formación de un complejo estabilizado por las interacciones hidrófobas no covalentes. El complejo puede ser soluble en agua y transportar las moléculas hidrófobas capturadas dentro del volumen de disolvente.
3. Polivinilpirrolidiona
Otro ejemplo no limitante de un agente solubilizante son las polivinilpirrolidonas (PVP) que tienen la fórmula:
Figure imgf000126_0001
en donde el índice n es de aproximadamente 40 a aproximadamente 200. Las PVP pueden tener un peso molecular medio de aproximadamente 5500 a aproximadamente 28.000 g/mol. Un ejemplo no limitante es PVP-10, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 10.000 g/mol.
4. Poliaquilenóxidos
Un ejemplo no limitante más de agentes solubilizantes incluye polialquilenóxidos y polímeros de alcoholes o polioles. Los polímeros pueden ser mezclas o contener una única subunidad monomérica repetida. Por ejemplo, polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 20.000, por ejemplo, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 y PEG 8000. En una realización más, las composiciones comprenden uno o más polietilenglicoles elegidos entre PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000.
Otros polialquilenóxidos son polipropilenglicoles que tiene la fórmula:
HO[CH(CHa)CH2O]xH
en donde el índice x representa el número medio de unidades de propilenoxi en el polímero de glicol. Como en el caso de los etilenglicoles, para los propilenglicoles el índice x se puede representar por un número entero o una fracción. Por ejemplo, un polipropilenglicol que tiene un peso molecular medio de 8.000 g/mol (PEG 8000) se puede representar igualmente mediante las fórmulas:
HO[CH(CH3)CH2O]138H o HO[CH(CH3)CH2O]137,6H
o el polipropilenglicol se puede representar mediante la notación abreviada habitual: PEG 8000.
Otro ejemplo de polipropilenglicoles puede tener un peso molecular medio de aproximadamente 1200 g/mol a aproximadamente 20.000 g/mol, es decir, un polipropilenglicol que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 8.000 g/mol, por ejemplo, PEG 8000.
Otro agente solubilizante es polisorbato 80 (Tween™ 80) que es un éster oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno por cada mol de sorbitol y anhídridos de sorbitol. El polisorbato 80 está compuesto de derivados de poli(oxi-1,2-etandiil) mono-9-octadecanoato de sorbitano.
Los agentes solubilizantes incluyen también poloxámeros que tienen la fórmula:
HO(CH2CH2)yl(CH2CH2CH2O)y2(CH2CH2O)y3OH
que son copolímeros en bloque no iónicos compuestos por una unidad polipropilenoxi flanqueada por dos unidades polietilenoxi. Los índices y1, y2 e y3 tienen valores tales que el poloxámero tiene un peso medio molecular de desde aproximadamente 1000 g/mol hasta aproximadamente 20.000 g/mol (PLURONICS™). Estos compuestos habitualmente se denominan con la palabra poloxámero seguida por un número para indicar el copolímero específico, por ejemplo poloxámero 407 que tiene dos bloques PEG de aproximadamente 101 unidades (y1 e y3 cada uno igual a 101) y un bloque de polipropileno de aproximadamente 56 unidades y poloxámero 185 [n.° CAS 9003-11-6] en donde los índices y1, y2 e y3 tienen los valores medios de 19, 30 y 10 respectivamente. Varios poloxámeros están disponibles con el nombre comercial LUTROL™, por ejemplo, LUTROL™ F-17. Pluronic F-68 es un poloxámero disponible en el mercado. Otros ejemplos no limitantes de poloxámeros adecuados para su uso son aquellos tales como poloxámero 188, Pluronic F-68 y similares.
5. Polioxietilenglicol alquil éteres
Otros agentes solubilizantes más se refieren a polioxietilenglicol alquil éteres que tienen la fórmula:
RO(CH2CH2O)nH
en donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 6 a 20 átomos de carbono y n es un número entero de aproximadamente 2 a aproximadamente 20.
Los ejemplos de estos compuestos son alcoholes etoxilados tales como los alcoholes etoxilados NEODOL™. NE-ODOL™ 23-1 es una mezcla de unidades R que son C12 y C13 en longitud con una media de 1 unidad etoxi. Los ejemplos no limitantes de alcoholes etoxilados incluyen Ne ODOL™ 23-1, NEODOL™ 23-2, NEODOL™ 23-6.5, NEODOL™ 25-3, NEODOL™ 25-5, NEODOL™ 25-7, NEODOL™ 25-9, PLURONIC™ 12R3 y PLURONIC™ 25R2.
6. Polioxipropilenglicol alquil éteres
Otro ejemplo más de un agente solubilizante incluye polioxipropilenglicol alquil éteres que tienen la fórmula:
RO(CH2CH(CHa)O)nH
en donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 6 a 20 átomos de carbono y n es un número entero de aproximadamente 2 a aproximadamente 20.
El formulador, sin embargo, puede usar cualquier agente o agentes solubilizantes en combinación para afectar a la solubilidad de un compuesto del presente documento.
Un aspecto de la divulgación se refiere a composiciones y formulaciones que comprenden los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones que contienen los inhibidores divulgados pueden comprender:
a) un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un sistema solubilizante.
Otro aspecto de las composiciones divulgadas se refiere a los activadores de Tie-2 o inhibidores de HPTP-p o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen la fórmula:
Figure imgf000127_0001
en donde R2 y R4 se seleccionan entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) fenilo sustituido o sin sustituir o
iv) tiofenilo sustituido o sin sustituir;
R1 es alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico;
R5a se elige entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico o
iii) bencilo o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización no limitante de este aspecto se refiere a inhibidores de HPTP-p que tiene la fórmula:
Figure imgf000128_0001
en donde R2 y R4 se seleccionan entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) fenilo sustituido o sin sustituir o
iv) tiofenilo sustituido o sin sustituir;
R1 es alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico o
una sal farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de las composiciones divulgadas se refiere a inhibidores de HPTP-p o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tiene la fórmula:
Figure imgf000128_0002
en donde R2 se elige entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) tiofenilo sustituido o sin sustituir;
R1 es alquilo C1-C3 sustituido con uno o más fenilos opcionalmente sustituidos o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una iteración las sustituciones para el fenilo se seleccionan entre flúor, cloro y metoxi.
Un aspecto de las composiciones divulgadas se refiere a inhibidores de HPTP-p o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tiene la fórmula:
Figure imgf000128_0003
en donde R se elige entre, por ejemplo, bencilo, feniletilo, (2-metiltiazol-4-il)metilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-ilo, (5-(4-clorobenzamida)metil)tiofen-2-ilo y (5-(metoxicarbonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo. Ejemplo de formulación 1
En un ejemplo no limitante, las composiciones de los compuestos del presente documento se preparan como sigue. Por ejemplo, aproximadamente 100 mg de un polvo estéril de, por ejemplo, ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino) 3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico se diluye en, por ejemplo, aproximadamente 100 ml de agua para formar una primera composición. A la composición se le puede añadir, por ejemplo, 250 mg de hidroxipropil beta ciclodextrina (HPpCD). Dependiendo de la formulación, el administrador del compuesto puede retirar una cantidad suficiente, de modo que el sujeto sea inyectado por vía subcutánea con una cantidad que proporcione de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del compuesto. El formulador, sin embargo, puede preparar una composición que tenga cualquier concentración conveniente o deseable. Los ejemplos no limitantes de acuerdo con esta realización incluyen los siguientes.
TABLA XXII
Figure imgf000129_0002
Ejemplo de formulación 2
Este ejemplo de formulación se refiere a composiciones que comprenden ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico, que tiene la fórmula:
Figure imgf000129_0001
y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El ejemplo de formulación 2 comprende:
a) ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un sistema solubilizante y
c) un sistema transportador.
Las composiciones del ejemplo de formulación 2 se formulan para suministrar una cantidad de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico en la forma de ácido libre. Por ejemplo, una composición que comprende 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico puede tener o 10 mg/ml del ácido libre o una cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable en cantidad suficiente para administrar 10 mg/ml del ácido libre. Como ejemplo, una composición formulada para administrar 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico puede comprender o 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o, como alternativa, 10,4 mg/ml de la sal sódica, ((4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenil-propanamido]-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4il)etil}fenil)sulfamato de sodio). Por lo tanto, una composición que administra de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml de ácido (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)sulfámico puede comprender una cantidad de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para administrar de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml del compuesto.
Por lo tanto, cuando una composición de acuerdo con la formulación I comprende una cantidad de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico por ml, se entiende que esta cantidad es la cantidad de ácido libre que se suministra si se usa una forma de sal del compuesto en la composición, la cantidad de la forma de sal puede, por lo tanto, reflejar la diferencia en peso molecular entre el ácido libre y la forma de sal. El ejemplo siguiente demuestra esta equivalencia.
Una composición que administra 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico, comprende:
a) 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; o aproximadamente 10,4 mg/ml de (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)sulfamato de sodio; o aproximadamente 10,3 mg/ml de (4-{(S)- 2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)sulfamato de amonio y similares;
b) una cantidad de un sistema solubilizante; y
c) un sistema transportador.
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprenden de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprenden de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición comprende de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización más, la composición comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la composición comprende de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización más la composición comprende de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml en peso por volumen de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización más, la composición comprende de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml en peso por volumen de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml en peso por volumen de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones particulares de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2, pueden comprender, por ejemplo, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml y 60 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 11 mg/ml aproximadamente 12 mg/ml, aproximadamente 13 mg/ml, aproximadamente 14 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 16 mg/ml, aproximadamente 17 mg/ml, aproximadamente 18 mg/ml, aproximadamente 19 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 21 mg/ml aproximadamente 22 mg/ml, aproximadamente 23 mg/ml, aproximadamente 24 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 26 mg/ml, aproximadamente 27 mg/ml, aproximadamente 28 mg/ml, aproximadamente 29 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 31 mg/ml aproximadamente 32 mg/ml, aproximadamente 33 mg/ml, aproximadamente 34 mg/ml, aproximadamente 35 mg/ml, aproximadamente 36 mg/ml, aproximadamente 37 mg/ml, aproximadamente 38 mg/ml, aproximadamente 39 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 41 mg/ml aproximadamente 42 mg/ml, aproximadamente 43 mg/ml, aproximadamente 44 mg/ml, aproximadamente 45 mg/ml, aproximadamente 46 mg/ml, aproximadamente 47 mg/ml, aproximadamente 48 mg/ml, aproximadamente 49 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 51 mg/ml aproximadamente 52 mg/ml, aproximadamente 53 mg/ml, aproximadamente 54 mg/ml, aproximadamente 55 mg/ml, aproximadamente 56 mg/ml, aproximadamente 57 mg/ml, aproximadamente 58 mg/ml, aproximadamente 59 mg/ml y aproximadamente 60 mg/ml del compuesto del presente documento.
Una formulación que se divulga en el presente documento se puede hacer más soluble mediante la adición de un aditivo o agente. La mejoría de la solubilidad de la formulación puede aumentar en aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 % aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 100 %, aproximadamente el 110 %, aproximadamente el 120 %, aproximadamente el 130 %, aproximadamente el 140 %, aproximadamente el 150 %, aproximadamente el 160 %, aproximadamente el 170 %, aproximadamente el 180 %, aproximadamente el 190 %, aproximadamente el 200 %, aproximadamente el 225 %, aproximadamente el 250 %, aproximadamente el 275 %, aproximadamente el 300 %, aproximadamente el 325 %, aproximadamente el 350 %, aproximadamente el 375 %, aproximadamente el 400 %, aproximadamente el 450 % o aproximadamente el 500 %.
Una formulación divulgada en el presente documento puede ser estable durante aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 8 días, aproximadamente 9 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses o aproximadamente un año. Una formulación divulgada en el presente documento puede ser estable, por ejemplo, a aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 70 °C o aproximadamente 80 °C.
Sistemas solubilizantes.
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 pueden comprender, por ejemplo, desde una relación de aproximadamente 1 parte de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a 4 partes de sistema solubilizante (1:4) hasta aproximadamente 1 parte del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a aproximadamente 8 partes de sistema solubilizante (1:8).
Los sistemas solubilizantes divulgados comprenden 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD). La 2-hidroxipropil-pciclodextrina [n.° CAS 128446-35-5] está disponible en el mercado como Cavitron™. La 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, también descrita en el presente documento como hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina o HPpCD, se puede representar mediante cualquiera de las fórmulas siguientes:
Figure imgf000131_0001
o
Figure imgf000132_0001
El peso molecular medio de HPpCD, tal como se proporciona con el nombre de Cavitron™, es de aproximadamente 1396 Da, en donde el grado medio de sustitución es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,3 unidades de 2-hidroxipropilo por unidad de glucosa en el anillo. Para los fines de cálculo, es conveniente para el formulador usar 1400 Da como el peso molecular de HPpCD.
Por ejemplo, una composición de acuerdo con el ejemplo de formulación 2, que comprende de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede comprender de aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml de HPpCD. Dicho de otra manera, una composición que comprende aproximadamente 10 mg/ml de una composición divulgada puede comprender de 40 mg/ml (1:4) a aproximadamente 80 mg/ml (1:8) de HPpCD. El formulador puede ajustar las relaciones del compuesto a HPpCD en base a los parámetros de la composición, por ejemplo, selección y cantidad de un agente de tonicidad, el pH y similares.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de relaciones de compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable y HPpCD: 1:4, 1:4,1, 1:4,2, 1:4,3, 1:4,4; 1:4,5, 1:4,6, 1:4,7, 1:4,8, 1:4,9, 1:5, 1:5,1, 1:5,2, 1:5,3, 1:5,4; 1:5,5, 1:5,6, 1:5,7, 1:5,8, 1:5,9,1:6, 1:6,1, 1:6,2, 1:6,3, 1:6,4; 1:6,5, 1:6,6, 1:6,7, 1:6,8, 1:6,9, 1:7, 1:7,1, 1:7,2, 1:7,3, 1:7,4; 1:7,5, 1:7,6, 1:7,7, 1:7,8, 1:7,9 y 1:8 o, como alternativa, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:4,1, aproximadamente 1:4,2, aproximadamente 1:4,3, aproximadamente 1:4,4; aproximadamente 1:4,5, aproximadamente 1:4,6, aproximadamente 1:4,7, aproximadamente 1:4,8, aproximadamente 1:4,9, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:5,1, aproximadamente 1:5,2, aproximadamente 1:5,3, aproximadamente 1:5,4; aproximadamente 1:5,5, aproximadamente 1:5,6, aproximadamente 1:5,7, aproximadamente 1:5,8, aproximadamente 1:5,9, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:6,1, aproximadamente 1:6,2, aproximadamente 1:6,3, aproximadamente 1:6,4; aproximadamente 1:6,5, aproximadamente 1:6,6, aproximadamente 1:6,7, aproximadamente 1:6,8, aproximadamente 1:6,9, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:7,1, aproximadamente 1:7,2, aproximadamente 1:7,3, aproximadamente 1:7,4; aproximadamente 1:7,5, aproximadamente 1:7,6, aproximadamente 1:7,7, aproximadamente 1:7,8, aproximadamente 1:7,9 y aproximadamente 1:8.
Por lo tanto, las composiciones pueden comprender una cantidad de HPpCD adecuada para conseguir las propiedades deseadas de la composición, es decir, concentración de un compuesto, tal como ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico, la viscosidad deseada y la osmolaridad deseada. La cantidad de HPpCD puede variar dependiendo de la cantidad del compuesto que el formulador desea administrar en una dosis individual.
Sistema transportador
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprenden de aproximadamente el 1,35 % a aproximadamente el 90 % en peso por volumen de un sistema transportador. La cantidad de sistema transportador presente se basa en diversos factores diferentes o en las elecciones hechas por el formulador, por ejemplo, la concentración final del compuesto y la cantidad de agente solubilizante.
El siguiente es un ejemplo no limitante de una composición que comprende 15 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il] etil}fenilsulfámico:
a) 15 mg del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 93,75 mg de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y
c) el resto un sistema transportador hasta un volumen de 1 ml.
En un aspecto, el sistema transportador comprende:
i) uno o más agentes de tonicidad y
ii) agua.
Los ejemplos no limitantes de agentes de tonicidad incluyen dextrosa, manitol y glicerina. El formulador puede utilizar más de un agente de tonicidad cuando formula las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2. El agente de tonicidad puede comprender de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 5 % en peso por volumen de la composición final. En los ejemplos no limitantes, cuando se prepara la composición final, el agente de tonicidad se puede combinar con el ácido con 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico antes de mezclar con el sistema transportador. Como alternativa, cuando se reconstituye la composición final, el formulador puede usar soluciones disponibles en el comercio que contienen un agente de tonicidad, por ejemplo, inyección de dextrosa al 5 %, USP.
La osmolaridad de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 pueden estar dentro de cualquier intervalo seleccionado por el formulador. En un aspecto la osmolaridad es de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsm/l. En una realización de este aspecto de la osmolaridad divulgada, es de aproximadamente 270 a aproximadamente 310 mOsm/l.
El pH de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 puede ser de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. Si el pH está fuera del intervalo deseado por el formulador, el pH puede ajustarse usando suficientes ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 se refiere a composiciones que comprenden ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Una realización de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) de aproximadamente 9,5 mg/ml a aproximadamente 10,5 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 59 mg/ml a aproximadamente 65,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) aproximadamente 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 62,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 62,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
c) un sistema transportador que contiene:
i) dextrosa y
ii) agua
en donde la dextrosa está presente en una cantidad tal que la concentración de dextrosa en la composición final es del 2 %.
Otra realización de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) de aproximadamente 14 mg/ml a aproximadamente 16 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 87,5 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) aproximadamente 15 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 93,75 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 15 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 93,75 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
Una realización más de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) de aproximadamente 18,5 mg/ml a aproximadamente 21,5 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) de aproximadamente 115,6 mg/ml a aproximadamente 134,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-P-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) aproximadamente 20 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 125 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 20 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 125 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
Una realización más de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) de aproximadamente 24 mg/ml a aproximadamente 26 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 150 mg/ml a aproximadamente 162,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) aproximadamente 25 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 156,25 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 25 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 156,25 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
Una realización más de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) de aproximadamente 27,5 mg/ml a aproximadamente 32 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 170 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) aproximadamente 30 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 187,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 30 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 187,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y ii) agua.
Otra realización de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) de aproximadamente 34 mg/ml a aproximadamente 36 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 212,5 mg/ml a aproximadamente 223,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-P-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) aproximadamente 35 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 218,75 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 35 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 218,75 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
Otra realización de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) de aproximadamente 38 mg/ml a aproximadamente 42 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 237,5 mg/ml a aproximadamente 262,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprende:
a) aproximadamente 40 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 250 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 40 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 250 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
EJEMPLO 25
A un matraz volumétrico de 100 ml que contenía agua (85 ml) se le cargó HPpCD (10 g) y dextrosa (1,5 g). La solución se agitó durante 1 hora a 20 °C, después el volumen se elevó a 100 ml con más agua destilada. La solución resultante comprendía HPpCD al 10 % y dextrosa al 1,5 %.
De una manera similar, se separaron las soluciones que comprendían HPpCD al 15 %/dextrosa al 1,5 % y HPpCD al 17.5 %/dextrosa al 1,5 %. Estas soluciones madre se usaron para los experimentos siguientes.
En un matraz volumétrico de 25 ml se añade la solución madre que comprende HPpCD al 10 %/dextrosa al 1,5 %, seguido de la adición de 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxi-carbonilamino)-3 -fenilpropanamido] -2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfamato de sodio (550 mg). El volumen total se eleva a 25 ml mediante la adición de agua destilada. La solución resultante tenía una concentración nominal de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico de 20 mg/ml, después de aplicar un factor de corrección del peso molecular.
De manera análoga, a una solución madre que comprende HPpCD al 10 %/dextrosa al 1,5 % se le añadió 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfamato (687 mg). Después de diluir hasta 25 ml, la solución resultante tenía una concentración nominal de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico de 25 mg/ml, después de aplicar un factor de corrección del peso molecular.
También se prepararon composiciones que comprendían HPpCD al 15 %/dextrosa al 1,5 % y 687 mg y 825 mg de 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfamato. De manera análoga, también se prepararon composiciones que comprendían HPpCD al 17,5 %/dextrosa al 1,5 % y 825 mg y 962.5 mg de compuesto A-Na.
La tabla XXIII siguiente describe las composiciones de ensayo, con un total cada una de 25 ml en donde el 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfamato se enumera como compuesto AN-a.
TABLA XXIII
Figure imgf000137_0001
A 3 recipientes de un dram se les transfirió aproximadamente 3 ml de cada una de las 6 soluciones anteriores. Un recipiente de cada se mantuvo a 4 °C, a 20 °C y a 40 °C. Los recipientes se evaluaron semanalmente durante un mes y después mensualmente durante tres meses.
Después de 3 meses ninguno de los recipientes parecía brumoso ni tenía ningún precipitado o floculencia. Las composiciones anteriores se siguieron procesando y se sometieron a ensayos in vivo.
Preparación de composiciones para administración subcutánea mediante jeringas de un único uso de 0,75 ml.
EJEMPLO 26
A 200 ml de agua Milli-Q se le añadió 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (50 g) (Ashland/ISP Cavitron W7HP7) con agitación. A continuación, se añadió dextrosa (96 %) (1,3 g) (Sigma Aldrich) y la solución se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron. Se añadió (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)-sulfamato de sodio (10,82 g) y la solución se agitó hasta que los sólidos se disolvieron. La solución resultante tenía un valor de pH de 7,26 y una densidad de 1,07 g/ml. La solución final se filtró a través de un filtro de PVDF MilliPak 20 - 0,22 micrómetros Millipore™. Se usó una bomba peristáltica calibrada para dispensar 0,75 ml de la solución final en jeringas de 0,75 ml HYpak que tenían agujas estacadas 27G y tapones de émbolo FluroTec de Hypak.
EJEMPLO 27
A 200 ml de agua Milli-Q se le añadió 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (43,75 g) (Ashland/ISP Cavitron W7HP7) con agitación. A continuación, se añadió dextrosa (96 %) (2,61 g) (Sigma Aldrich) y la solución se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron. Se añadió (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)-sulfamato de sodio (10,85 g) y la solución se agitó hasta que los sólidos se disolvieron. La solución resultante tenía un valor de pH de 7,32 que se ajustó a 7,04 con HCl 1 N (0,5 ml). La solución final tenía una densidad de 1,064 g/ml. La solución final se filtró a través de un filtro de PVDF MilliPak 20 - 0,22 micrómetros Millipore™. Se usó una bomba peristáltica calibrada para dispensar 0,75 ml de la solución final en jeringas de 0,75 m1HYpak que tenían agujas estacadas 27G y tapones de émbolo FluroTec de Hypak.
EJEMPLO 28
A 200 ml de agua Milli-Q se le añadió 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (56,25 g) (Ashland/ISP Cavitron W7HP7) con agitación. A continuación, se añadió dextrosa (96 %) (1,3 g) (Sigma Aldrich) y la solución se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron. Se añadió (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)-sulfamato de sodio (10,86 g) y la solución se agitó hasta que los sólidos se disolvieron. La solución resultante tenía un valor de pH de 7,24 y una densidad de 1,074 g/ml. La solución final se filtró a través de un filtro de PVDF de MilliPak 20 - 0,22 micrómetros Millipore™. Se usó una bomba peristáltica calibrada para dispensar 0,75 ml de la solución final en jeringas de 0,75 ml HYpak que tenían agujas estacadas 27G y tapones de émbolo FluroTec de Hypak.
En los ejemplos anteriores, el formulador puede, como alternativa, calentar la solución a aproximadamente 40 °C para ayudar a la solubilización de los componentes. Además, el formulador puede filtrar las soluciones en cualquier momento del proceso para eliminar cualquier material sin disolver.
El siguiente es un ejemplo no limitante del proceso para preparar una composición farmacéutica adecuada para administración subcutánea de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2, que comprende ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable para los seres humanos.
Proceso de fabricación paso a paso: 20 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonMamino)-3-fenNpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico por ml de solución
1. Añadir aproximadamente 16,0 kg de agua estéril para inyección de la United States Pharmacopeia (USP) a un recipiente de vidrio de tamaño apropiado.
2. Añadir 2812,5 g de 2-hidroxilpropil-beta-ciclodextrina (HPpCD) (USP) al matraz de vidrio y mezclar durante un mínimo de 5 minutos o hasta que se disuelva.
3. Añadir 450 g de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico (como la sal de sodio factorizada para pureza, volátiles y agua) al matraz de vidrio y mezclar durante un mínimo de 30 minutos o hasta que todos los sólidos se disuelvan.
4. Añadir 450 g de D-glucosa (dextrosa) anhidra (USP) al matraz de vidrio y mezclar durante un mínimo de 5 minutos o hasta que todos los sólidos se disuelvan.
5. T ransferir la solución a un recipiente de formulación de vidrio de 36 l usando una bomba peristáltica.
6. QS (Quantum Satis) la formulación a 22,7 kg mediante la adición de agua estéril para inyección, USP y mezclar durante un mínimo de 30 minutos o hasta que se disuelva.
7. Ajustar el pH para obtener un pH de 6,6-7,0.
8. Añadir cantidad suficiente de agua estéril para inyección, USP al lote para obtener el peso final de lote de 23,7 kg (22,5 l * 1,052 g/ml -gravedad específica) y mezclar durante un mínimo de 10 minutos o hasta que todos los sólidos se disuelvan.
9. Filtrar a través de dos filtros (filtros Sartopore 2 XLG Midicap) conectados en serie en un recipiente de llenado de vidrio de 36 l similar.
10. Rellenar en varias jeringas: es decir, jeringa de 0,75 ml (para administrar 15 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico), jeringa de 1 ml (20 mg de ácido 4-{(S)- 2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico), etc.
Composiciones secas
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 se pueden reconstituir a partir de una composición seca o sólida. Como tal, las composiciones secas o sólidas comprenden:
a) ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
b) HPpCD.
Las composiciones secas se preparan de manera que tras la reconstitución con un sistema transportador descrito en el presente documento, la composición acuosa resultante administra de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como en las composiciones acuosas descritas en el presente documento, la relación del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico a la HPpCD es de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:8. La cantidad de material seco en un recipiente que se puede reconstituir puede variar dependiendo del número de dosis del material seco deseadas. Por ejemplo, una dosis individual de 15 mg/ml se puede cerrar herméticamente o colocar de otro modo en un recipiente que tenga un volumen exacto, de modo que cuando la composición se reconstituya, una cantidad de la composición que se reconstituye tenga 15 mg/ml de un compuesto.
En otra realización, las composiciones secas comprenden:
a) ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) HPpCD y
c) un agente de tonicidad;
en donde la relación de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico a HPpCD es de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:8 y el agente de tonicidad está presente en una cantidad tal que la formula reconstituida comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 5 % en peso por volumen del agente de tonicidad.
Se examinó el uso de más agentes solubilizantes. En un primer ensayo de más agentes solubilizantes, se ensayó polivinilpirrolidona (PVP) que tiene la fórmula: en donde el índice n es de aproximadamente 40 a aproximadamente 200.
Figure imgf000138_0001
La PVP tiene un peso molecular medio de aproximadamente 5500 a aproximadamente 28.000 g/mol. Un ejemplo no limitante es PVP-10 que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 10.000 g/mol disponible de Sigma-Aldrich.
Los experimentos siguientes se llevaron a cabo para determinar la idoneidad de formular una composición que comprende PVP y HPpCD como sistema solubilizante para 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfamato de sodio. El siguiente es un ejemplo no limitante.
EJEMPLO 29
A un matraz volumétrico de 25 ml que contiene 20 ml de agua destilada se le carga hidroxilpropil-p-ciclodextrina (2,5 g) y polivinilpirrolidona, PVP-10, (0,125 g) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió más agua hasta llegar al volumen final de 25 ml. Las composiciones siguientes se prepararon de acuerdo con este procedimiento.
TABLA XXIV
Figure imgf000139_0002
A cada solución se le añadió (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}-fenil)sulfamato de sodio (1300 mg), se añadió a las soluciones 1, 2 y 3 y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente para proporcionar una concentración nominal de 52 mg/ml. De manera análoga, se añadió el compuesto (1500 mg) a las soluciones 4 5 y 6 y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente para proporcionar una concentración nominal de 60 mg/ml. La tabla XXV enumera la solución obtenida a continuación en el presente documento.
Figure imgf000139_0001
Sumario de resultados
Todas las composiciones que comprendían polivinilpirrolidonas estaban turbias después de 2 horas de reposo o proporcionaron una suspensión. Los experimentos 10, 11 y 12 proporcionaron un gel después de un periodo de reposo. Las composiciones formuladas de la manera del ejemplo 30 que tenían solamente una PVP (no HPpCD) formaron una solución inicial brumosa que se dispuso en forma de gel y permaneció así después de reposar durante 3 días.
En un aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2, las composiciones no comprenden polivinilpirrolidona o un derivado de la misma. Las composiciones que se convierten en gel tras reposar, no se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía subcutánea y, por lo tanto, son incompatibles con las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2. Esto es debido a que la temperatura durante el transporte y el almacenaje de las composiciones da como resultado propiedades físicas, es decir, formación de un gel que no puede ser administrado por el experto.
En un aspecto más de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 26, las composiciones no comprenden polivinilpirrolidona o un derivado de la misma junto con la 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Los experimentos siguientes se llevaron a cabo para determinar la idoneidad de formular una composición que comprende una sal de amonio cuaternario, PVP y HPpCD como sistema solubilizante para 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfamato de sodio. El siguiente es un ejemplo no limitante.
Preparación de solución madre
Cloruro de benzalconio (BAC; cloruro de alquilbencildimetilamonio, alquilo: C8-C18 disponible de Sigma-Aldrich) (36,3 mg) se añadió a agua (200 ml) en un matraz volumétrico de 250 ml. La mezcla se agitó durante 10 horas en un baño de agua a 35 °C hasta que la solución se convirtió en transparente. Se añadió 2-hidroxi-propil-p-ciclodextrina (27,5 g) y se elevó el volumen a 250 ml con la adición de más agua.
EJEMPLO 30
A un matraz volumétrico de 25 ml se le añadió la solución madre (22,8 ml seguido de polivinilpirrolidona (Povidona 437190™ ex Sigma-Aldrich) (0,25 g) y (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)-sulfamato de sodio (1,14 g). Se elevó el volumen a 25 ml con la adición de más solución madre. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a 20 °C. La solución se filtró a través de un filtro de papel de 0,65 micrómetros, después de 0,45 micrómetros y 5 ml del filtrado se transfirieron a 3 recipientes separados. Se mantuvo un recipiente a cada una de las temperaturas siguientes 4 °C, 20 °C y 40 °C.
EJEMPLO 31
A un matraz volumétrico de 25 ml se le añadió la solución madre (22,8 ml seguido de polivinilpirrolidona (Povidona 437190™ ex Sigma-Aldrich) (0,375 g) y (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)-sulfamato de sodio (1,14 g). Se elevó el volumen a 25 ml con la adición de más solución madre. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a 20 °C. La solución se filtró a través de un filtro de papel de 0,65 micrómetros, después uno de 0,45 micrómetros, sin embargo, el caudal era extremadamente lento. se transfirieron 5 ml del filtrado a 3 recipientes separados. Se mantuvo un recipiente a cada una de las temperaturas siguientes 4 °C, 20 °C y 40 °C.
EJEMPLO 32
A un matraz volumétrico de 25 ml se le añadió la solución madre (22,8 ml seguido de polivinilpirrolidona (Povidona 437190™ ex Sigma-Aldrich) (0,5 g) y (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)-sulfamato de sodio (1,43 g). Se elevó el volumen a 25 ml con la adición de más solución madre. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a 20 °C. El intento de filtrar la solución a través de un filtro de papel de 0,65 micrómetros, después de 0,45 micrómetros y 5 ml del filtrado fue infructuoso. El ejemplo 9 se abandonó.
La tabla XXVI siguiente indica las composiciones de los ejemplos 7-9: El 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfamato de sodio se denomina Comp. A-Na en la tabla.
TABLA XXVI
Figure imgf000140_0001
Sumario de resultados
Ejemplo 7:
A 4 °C la muestra se gelificó y permaneció así durante 8 días.
A 20 °C se observó una suspensión.
A 40 °C la solución se mantuvo transparente durante 8 días.
Ejemplo 8:
A 4 °C la muestra se gelificó y permaneció así durante 8 días.
A 20 °C la solución parecía brumosa.
A 40 °C la solución se mantuvo transparente durante 8 días.
En algunas realizaciones de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2, las composiciones no comprenden cloruro de benzalconio u otra sal de amonio cuaternario. En algunas realizaciones de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2, las composiciones comprenden cloruro de benzalconio u otra sal de amonio cuaternario.
En un aspecto más de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden cloruro de benzalconio u otra sal de amonio cuaternario junto con 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y en algunas realizaciones, las composiciones no comprenden cloruro de benzalconio u otra sal de amonio cuaternario junto con 2-hidroxi-propil-p-ciclodextrina.
En otro aspecto más de las composiciones de acuerdo con el ejemplo de formulación 2, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden cloruro de benzalconio u otra sal de amonio cuaternario en combinación con polivinilpirrolidona o un derivado de la misma y, en algunas realizaciones, las composiciones no comprenden cloruro de benzalconio u otra sal de amonio cuaternario en combinación con polivinilpirrolidona o un derivado de la misma.
En otro aspecto más de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2, en las realizaciones, las composiciones comprenden cloruro de benzalconio u otra sal de amonio cuaternario en combinación con polivinilpirrolidona o un derivado de la misma e 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y, en algunas realizaciones, las composiciones no comprenden cloruro de benzalconio u otra sal de amonio cuaternario en combinación con polivinilpirrolidona o un derivado de la misma y 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Algunas realizaciones contienen y otras no contienen polietilenglicol. Los ejemplos no limitantes de polietilenglicoles incluyen aquellos que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 20.000, por ejemplo, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 y PEG 8000. En una realización más, las composiciones comprenden uno o más polietilenglicoles elegidos entre PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000. Los ejemplos no limitantes incluyen cualquiera divulgado en el presente documento.
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 comprenden de manera opcional de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,5 % o de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 1 % en peso por volumen de conservantes farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo no limitante de conservante adecuado es alcohol bencílico.
En algunas realizaciones, las composiciones de acuerdo con el ejemplo de fórmula 1 consisten esencialmente en ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un sistema solubilizante y un sistema transportador.
En algunas realizaciones, las composiciones de acuerdo con el ejemplo de fórmula 1 consisten en ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un sistema solubilizante y un sistema transportador.
En algunas realizaciones, las composiciones de acuerdo con el ejemplo de fórmula 1 consisten esencialmente en ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un sistema solubilizante y un sistema transportador, en donde el sistema solubilizante consiste en HPpCD.
En otras realizaciones más, las composiciones de acuerdo con el ejemplo de fórmula 1 consisten esencialmente en ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un sistema solubilizante y un sistema transportador en donde el sistema transportador consiste en agua y un agente de tonicidad.
En otras realizaciones más, las composiciones de acuerdo con el ejemplo de fórmula 1 consisten esencialmente en ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un sistema solubilizante y un sistema transportador, en donde el sistema solubilizante consiste en HPpCD y en donde el sistema transportador consiste en agua y un agente de tonicidad.
En otras realizaciones más, las composiciones de acuerdo con el ejemplo de fórmula 1 consisten esencialmente en ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, HPpCD, un agente de tonicidad, agua y opcionalmente un conservante.
En una realización particular las composiciones de acuerdo con el ejemplo de fórmula 1 consisten en ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, HPpCD, un agente de tonicidad, agua y opcionalmente un conservante.
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 pueden comprender de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % en peso por volumen de conservantes farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo no limitante de un conservante adecuado es alcohol bencílico, por ejemplo, alcohol bencílico al 0,9 %.
Excipientes.
Una composición farmacéutica de la invención can ser una combinación de cualquiera de los compuestos farmacéuticos descritos en el presente documento con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces en forma de composiciones farmacéuticas en diversas formas y vías incluyendo, por ejemplo, administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, rectal, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica.
Una composición farmacéutica puede administrarse de forma local o sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente a un órgano, opcionalmente en una formulación en depósito o de liberación sostenida. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia. Una forma de liberación rápida puede proporcionar una liberación inmediata. Una formulación de liberación prolongada puede proporcionar una liberación controlada o una liberación retrasada sostenida.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas se pueden formular fácilmente mediante la combinación de los compuestos activos con transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos transportadores se pueden usar para formular comprimidos, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, pastas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un sujeto.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los adyuvantes adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Se pueden proporcionar núcleos con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener un excipiente tal como goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorante o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de las grageas, por ejemplo, para su identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En algunas realizaciones, la cápsula comprende una cápsula de gelatina dura que comprende una o más gelatinas farmacéuticas, bovinas y vegetales. Una gelatina se puede procesar alcalinamente. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los principios activos mezclados con carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral se proporcionan en dosis adecuadas para dicha administración.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden ser comprimidos, pastillas para chupar o geles.
Las inyecciones parenterales se pueden formular para inyección en bolo o infusión continua. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para inyección parenteral tal como una suspensión, solución o emulsión estéril en vehículos acuosos u oleosos y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para su administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en forma de suspensiones de inyección oleosas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la emulsión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. La suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Como alternativa, el principio activo se puede encontrar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.
Los compuestos activos se pueden administrar por vía tópica y se pueden formulas en una variedad de composiciones administradas por vía tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicinales, bálsamos, cremas y pomadas. Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica de los compuestos activos pueden emplear dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipófilas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. Dichos parches se pueden fabricar para administración continua, pulsátil o a demanda de los compuestos farmacéuticos. La administración transdérmica se puede lograr por medio de parches iontoforéticos. Además, los parches transdérmicos pueden proporcionar una administración controlada. La velocidad de absorción se puede ralentizar usando membranas de control de velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz o gel polimérico. A la inversa, se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar la absorción. Un potenciador o vehículo de absorción puede incluir disolventes absorbibles farmacéuticamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos pueden estar en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene compuestos y transportadores, una barrera de control de la velocidad para administrar los compuestos a la piel del sujeto a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo y adhesivos para asegurar el dispositivo a la piel o al ojo.
Para administración por inhalación, los compuestos activos pueden estar en la forma de un aerosol, una nebulización o un polvo. Las composiciones farmacéuticas se administran de manera conveniente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.
En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de los compuestos y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona y PEG. En las formas en supositorio de las composiciones, se puede usar una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao.
Al practicar los métodos de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en el presente documento se administran en composiciones farmacéuticas a un sujeto que tiene una enfermedad o afección a tratar. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero tal como un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar mucho dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia de los compuestos usados y otros factores. Los compuestos se pueden usar por separado o junto con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular usando uno o más transportadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación se puede modificar dependiendo de la vía de administración elegida. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento se pueden fabricar, por ejemplo, mediante procedimientos de mezclado, disolución, granulado, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir al menos un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y los compuestos descritos en el presente documento en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento incluyen el uso de formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) y metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad.
Los métodos para la preparación de las composiciones que comprenden los compuestos descritos en el presente documento incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables para formar un una composición sólida, semisólida o líquida. Las composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen, por ejemplo, soluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto o una solución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto tal como se ha divulgado en el presente documento. Las composiciones semisólidas incluyen, por ejemplo, geles, suspensiones y cremas. Las composiciones pueden estar en soluciones o suspensiones líquidas, en formas sólidas adecuadas para su disolución o suspensión en un líquido antes de su uso o como emulsiones. Estas composiciones también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares, no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación adecuadas para su uso en la invención incluyen pienso, alimento, gránulos, pastillas para chupar, líquido, elixir, aerosol, inhalante, pulverización, polvo, comprimido, píldora, cápsula, gel, geltab, nanosuspensión, nanopartículas, microgel, trociscos de supositorio, suspensiones acuosas u oleosas, ungüento, parche, loción, dentífrico, emulsión, cremas, gotas, polvos o gránulos dispersables, emulsión en cápsulas de gel duras o blandas, jarabes, fitofarmacéuticos, nutracéuticos y cualquier combinación de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en la invención incluyen agentes de granulación, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes disgregantes, agentes edulcorantes, emolientes, antiadherentes, agentes antiestáticos, tensioactivos, antioxidantes, gomas, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes antimicrobianos, material celulósico vegetal y agentes de esferonización y cualquier combinación de las mismas.
Una composición de la invención puede ser, por ejemplo, una forma de liberación inmediata o una formulación de liberación controlada. Se puede formular una formulación de liberación inmediata para permitir que los compuestos actúen rápidamente. Los ejemplos no limitantes de formulaciones de liberación inmediata incluyen formulaciones fácilmente solubles. Una formulación de liberación controlada puede ser una formulación farmacéutica que se ha adaptado de modo que las velocidades de liberación de fármaco y los perfiles de liberación de fármaco se pueden ajustar a los requerimientos fisiológicos y cronoterapéuticos o, como alternativa, se han formulado para llevar a cabo la liberación de un fármaco a una velocidad programada. Los ejemplos no limitantes de formulaciones de liberación controlada incluyen gránulos, gránulos de liberación retrasada, hidrogeles (por ejemplo, de origen sintético o natural), otros agentes gelificantes (por ejemplo, fibras dietéticas formadoras de gel), formulaciones basadas en matriz (por ejemplo, formulaciones que comprenden un material polimérico que tiene al menos un ingrediente activo disperso en el mismo), gránulos incluidos en una matriz, mezclas poliméricas y masas granulares.
Las composiciones divulgadas opcionalmente pueden comprender de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,005 % en peso por volumen de conservantes farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo no limitante de un conservante adecuado es alcohol bencílico.
En ocasiones, una formulación de liberación controlada es una forma de liberación retrasada. Se puede formular una forma de liberación retrasada para retrasar una acción de un compuesto durante un periodo extenso de tiempo. Se puede formular una forma de liberación retrasada para retrasar la liberación de una dosis eficaz de uno o más compuestos, por ejemplo, durante aproximadamente 4, aproximadamente 8, aproximadamente 12, aproximadamente 16 o aproximadamente 24 horas.
Una formulación de liberación controlada puede ser una forma de liberación sostenida. Se puede formular una forma de liberación sostenida para mantener, por ejemplo, la acción del compuesto durante un periodo extenso de tiempo. Se pueden formular una forma de liberación sostenida para proporcionar una dosis eficaz de cualquier compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, proporcionar un perfil sanguíneo fisiológicamente eficaz) durante aproximadamente 4, aproximadamente 8, aproximadamente 12, aproximadamente 16 o aproximadamente 24 horas.
Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N. Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a ed. (Lippincott Williams y Wilkins1999).
Los métodos divulgados incluyen la administración de un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se puede seleccionar el transportador para minimizar cualquier degradación del principio activo y para minimizar cualquier efecto secundario en el sujeto.
En otro aspecto, el inhibidor 4 HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar de manera profiláctica, es decir, como un agente preventivo después de que el tratamiento con un agente anti-VEGF se haya interrumpido. El inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede formular de manera conveniente en el presente documento en composiciones farmacéuticas compuestas de uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, por E. W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA, que divulga transportadores habituales y métodos convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar junto con la preparación de formulaciones de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos productos farmacéuticos pueden ser transportadores estándar para la administración de composiciones a seres humanos o no humanos, incluyendo soluciones tales como agua estéril, solución salina y soluciones tamponadas con pH fisiológico. Se pueden administrar otras composiciones de acuerdo con los procedimientos estándar usados por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más principios activos tales como agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, anestésicos y similares.
Los ejemplos no limitantes de transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, solución salina, solución de Ringer y solución de dextrosa. El pH de la solución puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 y puede ser de aproximadamente 7 a aproximadamente 7,5. Otros vehículos incluyen preparaciones de liberación sostenida tales como matrices semipermeables o polímeros hidrófobos sólidos que contienen el inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estando dichas matrices en la forma de artículos conformados, por ejemplo, películas, liposomas, micropartículas o microcápsulas.
Los métodos divulgados se refieren a la administración del inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como parte de una composición farmacéutica. Se pueden usar composiciones adecuadas para administración tópica (véase, por ejemplo, solicitud de patente de Estados Unidos 2005/0059639). En diversas realizaciones, las composiciones de la invención pueden comprender un líquido que comprende un ingrediente activo en solución, en suspensión o ambas. Las composiciones líquidas pueden incluir geles. En una realización, la composición líquida es acuosa. Como alternativa, la composición puede tomar la forma de un ungüento. En otra realización, la composición es una composición gelificable in situ. En iteración, la composición es una solución acuosa gelificable in situ. Dicha composición puede comprender un agente gelificante en una concentración eficaz para provocar la gelificación después de poner en contacto con el ojo o el fluido lacrimal en el exterior del ojo. Las composiciones acuosas de la divulgación tienen pH y osmolalidad compatibles oftálmicamente. La composición puede comprender una formulación de depósito oftálmico que comprende un principio activo para administración subconjuntival. Las micropartículas que comprenden el principio activo se pueden embeber en un polímero farmacéuticamente aceptable biocompatible o un agente de encapsulación lipídico. Las formulaciones de depósito pueden adaptarse para liberar todo o sustancialmente todo el material activo durante un periodo extenso de tiempo. La matriz polimérica o lipídica, si está presente, se puede adaptar para degradarse suficientemente para ser transportada desde el sitio de administración después de la liberación de todo o sustancialmente todo el principio activo. La formulación de depósito puede ser una formulación líquida, que comprende un polímero farmacéuticamente aceptable y un principio activo disuelto o disperso. Después de la inyección, los polímeros forman un depósito en el sitio de las inyecciones, por ejemplo por gelificación o precipitación. Las composiciones pueden comprenden un artículo sólido que se puede insertar en una localización adecuada en el ojo, tal como entre el ojo y el párpado o en el saco conjuntival, en donde el artículo librea el principio activo. Los artículos sólidos adecuados para implantación en el ojo de tal manera, habitualmente comprenden polímeros y pueden ser bioerosionables o no bioerosionables.
Las formulaciones farmacéuticas pueden incluir transportadores, así como espesantes, diluyentes, tampones, conservantes, agentes tensioactivos y similares, además de los compuestos divulgados en el presente documento. Las formulaciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más principios activos adicionales tales como agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, anestésicos y similares.
Un excipiente puede desempeñar un papel tan simple y directo como ser una carga inerte o un excipiente, tal como se usa en el presente documento puede ser parte de un sistema estabilizador de pH o recubrimiento para asegurar el suministro de los ingredientes de forma segura al estómago. El formulador también puede tomar ventaja del hecho de que los compuestos de la presente divulgación tienen potencia celular y propiedades farmacocinéticas mejoradas, así como biodisponibilidad oral mejorada.
El inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede estar presente en líquidos, emulsiones o suspensiones para administración de los agentes terapéuticos en forma de aerosol a las cavidades corporales, tales como la nariz, garganta o pasajes bronquiales. La relación del inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con los otros agentes de la composición en estas preparaciones pueden variar según requiera la forma de dosificación.
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones farmacéuticas administradas como parte de los métodos divulgados pueden estar en la forma de una forma de dosificación sólida, semisólida o líquida, tal como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, lociones, cremas, geles o similares, por ejemplo, en forma de dosificación unitaria adecuada para la administración única de una dosis precisa. Las composiciones pueden incluir, como se indica anteriormente, una cantidad eficaz del inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, diluyentes, etc.
Para composiciones sólidas, los transportadores sólidos convencionales, no tóxicos, incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. En una realización, se prepara una composición que comprende el inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 5 mg por 0,1 ml de líquido. La fase líquida comprende agua estéril y una cantidad apropiada de un sacárido o un polisacárido.
Métodos de administración y métodos de tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar mediante tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un sujeto que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o afección o, para curar, sanar, mejorar o aliviar la afección. También se pueden administrar los compuestos para reducir la probabilidad de desarrollar, contraer o empeorar una afección. Las cantidades eficaces para este uso pueden variar según la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del sujeto, el peso y la respuesta a los fármacos y el criterio del médico a cargo del tratamiento.
Se pueden administrar múltiples agentes terapéuticos en cualquier orden o de forma simultánea. Si se administran de forma simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se pueden proporcionar en una forma unificada, única, o en múltiples formas, por ejemplo, en forma de múltiples píldoras separadas. Los compuestos se pueden empaquetar juntos o por separado, en un único envase o en una pluralidad de envases. Uno o todos los agentes terapéuticos se puede administrar en múltiples dosis. Si no se administra de forma simultánea, el intervalo de tiempo entre las múltiples dosis puede variar hasta como mucho aproximadamente un mes.
Los compuestos y composiciones de la invención se pueden empaquetar en forma de un kit. En algunas realizaciones, un kit incluye instrucciones escritas sobre el uso de los compuestos y las composiciones.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección y el tiempo de administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Por ejemplo, los compuestos se pueden usar como profiláctico y se pueden administrar de manera continua a sujetos con una propensión a las afecciones o enfermedades para disminuir una probabilidad de la aparición de la enfermedad o afección. Los compuestos y composiciones se pueden administrar a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. La administración de los compuestos se puede iniciar dentro de las primeras 48 horas de la aparición de los síntomas, dentro de las primeras 24 horas de la aparición de los síntomas, dentro de las primeras 6 horas de la aparición de los síntomas o dentro de las 3 horas de la aparición de los síntomas. La administración inicial puede ser mediante cualquier vía práctica, tal como cualquier vía descrita en el presente documento usando cualquier formulación descrita en el mismo. Se puede administrar un compuesto tan pronto como sea posible después de detectar o suspender la aparición de una enfermedad o afección y durante el tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosis precisas. En la forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosis unitaria puede estar en la forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación. Los ejemplos no limitantes son inyectables, viales o ampollas empaquetados. Las composiciones de suspensión acuosa se pueden empaquetar en recipientes no reutilizables de dosis única. Se pueden usar recipientes reutilizares de múltiples dosis, por ejemplo, junto con o sin un conservante. Las formulaciones para inyección parenteral se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis con un conservante.
Un compuesto descrito en el presente documento puede estar presente en una composición en un intervalo de desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg a 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 550 mg, de aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 650 mg, de aproximadamente 650 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 850 mg, de aproximadamente 850 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 950 mg o de aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1000 mg.
Un compuesto descrito en el presente documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1950 mg o aproximadamente 2000 mg.
KITS
La presente divulgación se refiere además a kits que contienen composiciones de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 para su uso por un médico u otro personal cualificado, así como para su uso por sujetos cualificados para administrar las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 a un sujeto. En general, los kits divulgados comprenden:
A) una composición acuosa tal como se describe en el presente documento que contiene de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml del ácido 4-{(S)- 2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico y
B) un medio para administrar la composición a un sujeto.
Las composiciones de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 pueden comprender las concentraciones siguientes del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml y 60 mg/ml.
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 se pueden administrar a un sujeto. Los ejemplos no limitantes de las vías de administración incluyen administración parenteral, es decir, intravenosa, subcutánea e intramuscular. La administración puede ser mediante, por ejemplo, jeringas, agujas, bombas de infusión, inyectores. Las jeringas e inyectores pueden ser, por ejemplo, unidosis, multidosis, de dosis fija o de dosis variable. Los ejemplos de inyectores incluyen, pero sin limitación, bolígrafos inyectores, autoinyectores y sistemas de parches de inyección electrónicos. Un medio conveniente para la administración de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 es mediante el uso de autoinyectores desechables de un único uso. Un ejemplo no limitante es un inyector de un solo uso configurado como el inyector individual vendido con el nombre comercial de MOLLY™. Los ejemplos no limitantes de inyectores se describen en los documentos U.S. 7.442.185; U.S. 8.038.649; U.S. 8.062.255; U.S. 8.075.517; U.S. 8.235.952; U.S. 8.277.412; U.S. 8.529.510 y 8.551.054.
Los kits pueden comprender componentes adecuados para la administración de un compuesto de la invención a un sujeto. En algunas realizaciones un compuesto de la invención está presente en el kit en forma de una dosis unitaria. Por ejemplo, el kit puede comprender un dispositivo de administración que es capaz de mantener un volumen de dosis unitaria de 0,75 ml, es capaz de administrar 15 mg/ml de compuesto cuando la concentración del compuesto es 20 mg/ml. Por lo tanto, el formulador puede proporcionar dispositivos de administración que tienen una concentración más alta del compuesto y ajustar el volumen administrado para proporcionar una cantidad de un compuesto que es menor que la cantidad de toda la solución. En otra realización el kit comprende un dispositivo de administración que contiene una cantidad suficiente de una composición para permitir la administración de múltiples dosis desde el dispositivo de administración.
En algunas realizaciones, un kit de la invención comprende:
A) una composición para administrar un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable y
B) una composición para administrar un agente anti-VEGF.
Los kits se pueden modificar para ajustar el régimen de dosificación prescrito por el sujeto a tratar. El siguiente es un ejemplo no limitante de un kit para su uso con un paciente que recibe una composición administrada por vía intravenosa que comprende los compuestos divulgados y un agente anti-VEGF administrado por vía intravítrea. Este ejemplo particular proporciona dosificaciones de los compuestos divulgados dos veces al día durante 3 meses y para una inyección de ranibizumab en la semana 12.
A. 3 envases, cada envase contiene 4 recipientes. Cada recipiente comprende una cantidad suficiente de inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable para proporcionar 2 inyecciones diarias de 5 mg de los compuestos divulgados, durante 7 días y
B. un recipiente de ranibizumab para inyección al final de la semana 12 que proporciona 0,5 mg de ranibizumab.
El experto, sin embargo, puede proporcionar kits que comprenda cualquier combinación de los elementos. Además, cuando los inhibidores de HPTP-p divulgados o una sal farmacéuticamente aceptable se proporcionan por vía oral, con el kit se puede proporcionar un único contenedor con dosis suficientes de los compuestos divulgados.
Incluidas también con cada kit, se pueden incluir etiquetas que proporcionan instrucciones para el uso y la eliminación, así como instrucciones para el uso de las composiciones a administrar. Las instrucciones se pueden modificar de un kit a otro para reflejar el régimen de dosificación prescrito. Las instrucciones pueden describir cualquier terapia, compuestos, excipientes o métodos de administración descritos en el presente documento.
Los siguientes son más ejemplos no limitantes de composiciones de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 que pueden comprender los kits divulgados.
Un ejemplo es un kit que comprende:
A) una composición acuosa que comprende:
a) 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
b) 62,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador, que comprende:
i) un agente de tonicidad y
ii) agua
en donde el agente de tonicidad está presente en una cantidad tal que la concentración en la composición final es de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso por volumen y el sistema transportador está presente en una cantidad tal que la concentración del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico tiene una concentración de 10 mg/ml; y B) un componente para administrar la composición acuosa.
En un ejemplo no limitante, el kit comprende:
A) 1 ml de una composición acuosa que contiene:
a) 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
b) 62,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) el resto 2 % de peso por volumen de dextrosa acuosa y
B) un componente para administrar la composición acuosa; en donde el componente para administrar es una jeringa de un único uso.
En otro ejemplo no limitante, el kit comprende:
A) 0,75 ml de una composición acuosa que contiene:
a) 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
b) 62,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) el resto 2 % en peso por volumen de dextrosa acuosa; y
B) un componente para administrar la composición acuosa;
en donde el componente para administrar es una jeringa de un único uso.
Un ejemplo es un kit que comprende:
A) una composición acuosa que comprende:
a) 15 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
b) 93,75 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador, que comprende:
i) un agente de tonicidad y
ii) agua
en donde el agente de tonicidad está presente en una cantidad tal que la concentración en las composiciones finales es de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % en peso por volumen y el sistema transportador está presente en una cantidad tal que la concentración del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico es de 15 mg/ml; y B) un componente para administrar la composición acuosa.
En un ejemplo no limitante, el kit comprende:
A) 1 ml de una composición acuosa que contiene:
a) 15 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
b) 93,75 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) el resto 2 % en peso por volumen de dextrosa acuosa; y
B) un componente para administrar la composición acuosa; en donde el componente para administrar es una jeringa de un único uso.
En otro ejemplo no limitante, el kit comprende:
A) 0,75 ml de una composición acuosa que contiene:
a) 15 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 93,75 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) el resto 2 % en peso por volumen de dextrosa acuosa; y
B) un componente para administrar la composición acuosa; en donde el componente para administrar es una jeringa de un único uso.
En un aspecto más los kits que comprenden una composición de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 son un kit, que comprende:
A) una composición acuosa que comprende:
a) 20 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
b) 125 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador, que comprende:
i) un agente de tonicidad y
ii) agua
en donde el agente de tonicidad está presente en una cantidad tal que la concentración en la composición final es de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % en peso por volumen y
B) un componente para administrar la composición acuosa.
En otro aspecto los kits que comprenden una composición de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 son un kit farmacéutico, que comprende:
A) una jeringa de dosis única de 0,75 ml, conteniendo la jeringa una composición, que comprende:
a) 20 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
b) 125 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador, que comprende:
i) 2 % en peso por volumen de dextrosa de la composición y
ii) agua y
B) instrucciones para usar el kit.
Un aspecto adicional de las composiciones de acuerdo con el ejemplo de formulación 2 se refiere a kits que comprenden una composición sólida para reconstitución. La cantidad de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el contenedor de composición seca puede estar en cualquier cantidad conveniente. Por ejemplo, un contenedor que comprende 20 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede tener una línea de demarcación que indica un volumen final de 1 ml. El usuario puede reconstituir después la composición añadiendo transportador suficiente para crear una composición que comprende 20 mg/ml del compuesto. El formulador también tiene opciones de uso de acuerdo con las instrucciones. Por ejemplo, las instrucciones pueden indicar al usuario que retire una cantidad suficiente de acuerdo con la dosis prescrita. Si la dosis descrita es de 15 mg/ml el usuario puede retirar 0,75 ml de la solución de 20 mg/ml para administrar al sujeto. Por lo tanto, las instrucciones para la reconstitución pueden proporcionar al usuario el método apropiado para la reconstitución, así como la cantidad de fórmula reconstituida a administrar a un sujeto.
El siguiente es un ejemplo no limitante de un kit que contiene una composición sólida:
A) una composición sólida o seca, que comprende:
a) ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
b) HPpCD;
en donde la relación de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico a HPpCD es de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:8 y el agente de tonicidad está presente en una cantidad tal que la fórmula reconstituida comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 10 % en peso por volumen del agente de tonicidad.
En otra iteración, las composiciones secas para reconstitución pueden comprender:
a) ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) HPpCD y
c) un agente de tonicidad;
en donde la relación de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico a HPpCD es de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:8 y el agente de tonicidad está presente en una cantidad tal que la fórmula reconstituida comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 10 % en peso por volumen del agente de tonicidad.
Se puede incluir un conjunto de instrucciones en cualquiera de los kits descritos en el presente documento. Las instrucciones se pueden referir a la cantidad de dosificación, el tiempo de dosificación y reconstitución de la composición cuando el kit contiene una composición seca, métodos de eliminación de los medios de administración y la composición sin usar y similares.
El ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico se puede preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XXIV y descrito en el ejemplo 25, a continuación en el presente documento.
Esquema XXIV
Figure imgf000150_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) (Zso-butil)OCOCl, Et3N, THF; 0 °C, 20 min.
(ii) CH2 N2 ; temp. ambiente durante 3 horas.
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
Reactivos y condiciones: (d) 2-doro-4,6-dimetoxM,3,5-triazina. NMM, THF;
20 °C - 30 °C, 1 h.
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000152_0001
Reactivos y condiciones: (g) NaOCH3, MeOH; ta.
Figure imgf000152_0002
Reactivos y condiciones: H3 PO4 , H2 O, acetona, ta
EJEMPLO 33
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbomlammo)-3-femlpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-M)tiazol-4-M]etM}femlsulfámico (72)
Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico (6): A una solución a 0 °C de ácido 2-(S)-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico, 1, (1,20 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml) se le añadió gota a gota trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol) seguido de cloroformiato de /so-butilo (0,57 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se trató con una solución en éter de diazometano (~16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice (hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar 1,1 g (82 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,25 (dd, J = 13,8 y 6,6, 1H), 3,06 (dd, J = 13,5 y 6,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
Preparación de 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo (7): A una solución a 0 °C de éster ferc-butílico del ácido (S)-[3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 6, (0,350 g, 1,04 mmol) en THF (5 ml) se le añade gota a gota HBr ac. al 48 % (0,14 ml, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 horas, después la reacción se interrumpió a 0 °C con Na2CO3 sat. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran para obtener 0,400 g del producto que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparación de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etanamina (65): Se agitó tiofen-2-carbotioamida en acetonitrilo (4 vol. con respecto a 7) a de 15 a 25 °C durante de 30 a 60 minutos. Para eliminar el azufre adicional, la mezcla resultante se filtró a través de Celite® y el matraz de reacción y la torta de filtro se aclararon con acetonitrilo (2 x 1 vol). Después, el filtrado se añadió al reactor que lo contenía y 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo, 7, (0,98 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió más ACN y la suspensión de color amarillo claro resultante se calentó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo de 6 a 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a de 65 a 70 °C durante 1 hora y se agitó durante 1 a 4 horas más. La mezcla de reacción se agitó después a de 50 a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se envejeció durante 1 a 2 horas más a de 50 a 60 °C. Después la mezcla de reacción se enfrió a de 20 a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se envejeció durante 4 a 16 horas más a de 20 a 25 °C. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con ACN. La torta húmeda se secó al vacío a de 40 a 45 °C para proporcionar el producto deseado.
Preparación de (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de metilo (68); Una solución de ácido (S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoico (66) (1,07 equiv.) se añadió a un reactor que contenía (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etanamina (67) (1,0 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (1,07 equiv.) a la mezcla de reacción en agitación seguido de tetrahidrofurano (THF) (aprox. 13 vol. con respecto a 67). La temperatura se ajustó a de 19 a 25 °C y se añadió N-metilmorfolina (NMM) (0,4 equiv.) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo entre 20 y 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a de 19 a 25 °C durante 50 a 70 minutos. Se añadió más NMM (0,4 equiv.) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo entre 20 y 30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a de 19 a 25 °C durante 50 a 70 minutos. Se añadió más NMM (0,2 equiv.) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo entre 20 y 30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a de 19 a 25 °C durante 50 a 70 minutos. Se añadió más NMM (1,2 equiv.) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo entre 20 y 30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a de 19 a 25 °C durante 90 a 120 minutos. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a de 19 a 25 °C durante 2 a 3 horas. Una muestra de la mezcla de reacción se ensayó para determinar la pureza química. Después, la mezcla de reacción se agitó a de 19 a 25 °C durante un mínimo de 8 horas. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con THF (2 x 1 vol,). La torta húmeda se volvió a añadir al reactor y se añadió agua desionizada (40 vol.). Se añadió tetrahidrofurano (20 vol.) a la mezcla de reacción en agitación y la agitación continuó durante 4 a 16 horas a de 19 a 25 °C. Los sólidos se recogen por filtración. La torta de filtro se lavó con una mezcla de 2: 1 (v/v) de agua/THF. La torta húmeda se secó adicionalmente al vacío a temperatura ambiente o a 40-50 °C durante un mínimo de 12 horas para proporcionar el producto deseado.
Preparación de ((S)-1-(((S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)carbamato de metilo (69): A un reactor purgado con nitrógeno se le añadió (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de metilo (68), el catalizador, Pd/C (10 %) (0,2:1 relación del catalizador a 68 en peso) y tetrahidrofurano (THF). El reactor se presurizó a 310,264 kPa (45 psi) con nitrógeno durante un mínimo de 5 minutos, después se despresurizó a aproximadamente 34,4738 kPa (5 psi) de nitrógeno. Este procedimiento se repitió tres veces antes de presurizar finalmente el reactor a de 206,843 a 248,211 kPa (30 a 36 psi) con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante un mínimo de 24 horas mientras se mantenía la presión a de 206,843 a 248,211 kPa (30 a 36 psi) con hidrógeno. Después se despresurizó el reactor y se purgó con nitrógeno para comprobar la compleción de la reacción. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de filtro de ayuda de Celite® para eliminar el catalizador y la torta de filtro se lavó con THF. El filtrado combinado y los lavados se concentraron a presión reducida a de 30 a 50 °C hasta aproximadamente 3 volúmenes. La mezcla de reacción se enfrió a de 19 a 25 °C y se añadió metil t-butil éter (MTBE) (2,5 vol.) durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a de 19 a 25 °C durante 60 a 120 minutos tiempo durante el cual el producto comenzó a precipitar. Se añadió más MTBE (9,5 vol.) durante un periodo de 60 a 90 minutos. La suspensión resultante se envejeció a de 19 a 25 °C durante un periodo de 6 a 16 horas. Los sólidos se recogen por filtración y la torta de filtro se lavó con MTBE. Después la torta húmeda se secó al vacío a temperatura ambiente o a 40-50 °C para proporcionar el producto deseado.
Preparación de (4-((S)-2-((S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanamido)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenil)sulfamato de trimetilamonio (70): Se añadieron ((S)-1-(((S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)carbamato (69), complejo de trimetilamina trióxido de azufre (1,71 equiv.) y tetrahidrofurano (THF) (7,1 vol.) a un reactor purgado con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se añadió trietilamina (0,106 equiv.) a de 19 a 25 °C. La mezcla de reacción en agitación se calentó a de 35 a 40 °C y se agitó durante 4 a 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a de 19 a 25 °C y la agitación continuó de 1 a 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con THF. El filtrado combinado y los lavados se añaden a un reactor en agitación que contiene metil t-butil éter (MTBE) (10 vol.) durante un periodo mínimo de 2 horas. Tras completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a de 19 a 25 °C de 4 a 16 horas. Los sólidos se recogen por filtración y la torna húmeda se lavó con MTBE. La torta húmeda se secó al vacío a de 20 a 25 °C durante 2 horas para proporcionar el producto deseado.
Preparación de (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)sulfamato de sodio (71): Se añadió (4-((S)-2-((S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanamido)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)-fenil)sulfamato de trimetilamonio (70) a un reactor en agitación que contenía metanol (MeOH) (4,87 vol.) y metóxido sódico (solución al 25 % en MeOH) (0,093 equiv.). Se añadió metóxido sódico (solución al 25 % en MeOH) (1,08 equiv.) durante 5 minutos mientras se mantenía la temperatura a 19-25 °C. La mezcla resultante se agitó a 19-25 °C durante 30 a 60 minutos, después se añadieron 2 porciones de metóxido sódico (solución al 25 % en MeOH) (0,14 equiv. y 0,07 equiv.) durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura a de 19 a 25 °C. La mezcla resultante se agitó de 30 a 60 minutos mientras se mantenía la temperatura a de 19 a 25 °C. Después, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol (MeOH). Los filtrados los lavados de la torta se concentran a presión reducida a de 30 a 40 °C hasta aproximadamente 8 volúmenes. La mezcla de reacción se enfrió a de 19 a 25 °C y después se añadió metil t-butil éter (10 vol). Después, la mezcla de reacción se agitó de 15 a 20 minutos. Los sólidos resultantes se aislaron por filtración y la torta de filtro se lavó con MTBE. La torta húmeda se secó al vacío a temperatura ambiente o a 35-40 °C durante un mínimo de 2 horas para proporcionar el producto deseado.
Preparación de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico (72): Se añadió lentamente (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropan-amido]-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil}fenil)-sulfamato de sodio 71) (97,0 g, 0,16 mol) a agua destilada (1,0 l) y acetona (200 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 5 l equipado con un agitador mecánico en la parte superior, un termómetro y un embudo de adición, a temperatura ambiente. A la suspensión resultante se le añadió lentamente H3 PO4 al 85 % (20,33 g, 1,1 equiv.) diluido con agua (100 ml), a través del embudo de adición, durante 15 minutos. No se observó ningún cambio evidente de temperatura. Se formó una cantidad considerable de suspensión de flujo libre a los 10-15 minutos después de que se completara la adición. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró. La torta sólida se aclaró con acetona al 20 % en agua (2 x 50 ml). El sólido se eliminó y se secó al vacío para proporcionar 88,05 g (93,8 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro cuyo análisis por HPLC indicó una pureza del 99,26 %. 1H (CD3 OD): 57,61-7,56 (m, 2H), 7,25-7,01 (m, 10H), 6,75 (s, 1H), 5,24-5,21 (c, 1H, J=7,2 Hz), 4,38 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 1H).
Ejemplo de formulación 3
Este ejemplo de formulación se refiere a composiciones que comprenden ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico que tiene la fórmula:
Figure imgf000154_0001
y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El ejemplo de formulación 3 comprende:
a) ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un sistema solubilizante; y
c) un sistema transportador.
Las composiciones del ejemplo de formulación 3 se formulan para administrar una cantidad de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico en la forma de ácido libre. Por ejemplo, una composición que comprende 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico puede tener o 10 mg/ml del ácido libre o una cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para administrar 10 mg/ml del ácido libre. Como ejemplo, una composición formulada para administrar 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico puede comprender o 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o, como alternativa, 10,4 mg/ml de la sal sódica, (4-{(S)- 2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfamato de sodio). Por lo tanto, una composición que administra de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico puede comprender una cantidad de la sal farmacéuticamente del mismo para administrar de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml del compuesto.
Por lo tanto, cuando una composición de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprende una cantidad de ácido 4-{(S)-2-[(S)- 2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico por ml, se entiende que esta cantidad es la cantidad de ácido libre que se administra y si se usa una forma de sal del compuesto en la composición, la cantidad de la forma de sal puede, por lo tanto, reflejar la diferencia en peso molecular entre el ácido libre y la forma de sal. El ejemplo siguiente demuestra esta equivalencia.
Una composición que administra 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico, comprende:
a) 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o aproximadamente 10,4 mg/ml de 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfamato de sodio; o aproximadamente 10,3 mg/ml de 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfamato de amonio y similares;
b) una cantidad de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina tal como se define en el presente documento y
c) un sistema transportador.
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprenden de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprenden de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición comprende de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]- 2-(2-etiltiazol-4-il)etil}-fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización más, la composición comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la composición comprende de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 80 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil-lamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la composición comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml en peso por volumen de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenil-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización más, la composición comprende de aproximadamente 60 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml en peso por volumen de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenil-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la composición comprende de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml en peso por volumen de ácido 4-{(S)-2-[(S)- 2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenil-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones particulares de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3, comprenden 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml y 100 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 11 mg/ml aproximadamente 12 mg/ml, aproximadamente 13 mg/ml, aproximadamente 14 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 16 mg/ml, aproximadamente 17 mg/ml, aproximadamente 18 mg/ml, aproximadamente 19 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 21 mg/ml aproximadamente 22 mg/ml, aproximadamente 23 mg/ml, aproximadamente 24 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 26 mg/ml, aproximadamente 27 mg/ml, aproximadamente 28 mg/ml, aproximadamente 29 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 31 mg/ml, aproximadamente 32 mg/ml, aproximadamente 33 mg/ml, aproximadamente 34 mg/ml, aproximadamente 35 mg/ml, aproximadamente 36 mg/ml, aproximadamente 37 mg/ml, aproximadamente 38 mg/ml, aproximadamente 39 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 41 mg/ml, aproximadamente 42 mg/ml, aproximadamente 43 mg/ml, aproximadamente 44 mg/ml, aproximadamente 45 mg/ml, aproximadamente 46 mg/ml, aproximadamente 47 mg/ml, aproximadamente 48 mg/ml, aproximadamente 49 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 51 mg/ml, aproximadamente 52 mg/ml, aproximadamente 53 mg/ml, aproximadamente 54 mg/ml, aproximadamente 55 mg/ml, aproximadamente 56 mg/ml, aproximadamente 57 mg/ml, aproximadamente 58 mg/ml, aproximadamente 59 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 61 mg/ml, aproximadamente 62 mg/ml, aproximadamente 63 mg/ml, aproximadamente 64 mg/ml, aproximadamente 65 mg/ml, aproximadamente 66 mg/ml, aproximadamente 67 mg/ml, aproximadamente 68 mg/ml, aproximadamente 69 mg/ml, aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 71 mg/ml, aproximadamente 72 mg/ml, aproximadamente 73 mg/ml, aproximadamente 74 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 76 mg/ml, aproximadamente 77 mg/ml, aproximadamente 78 mg/ml, aproximadamente 79 mg/ml, aproximadamente 80 mg/ml, aproximadamente 81 mg/ml, aproximadamente 82 mg/ml, aproximadamente 83 mg/ml, aproximadamente 84 mg/ml, aproximadamente 85 mg/ml, aproximadamente 86 mg/ml, aproximadamente 87 mg/ml, aproximadamente 88 mg/ml, aproximadamente 89 mg/ml, aproximadamente 90 mg/ml, aproximadamente 91 mg/ml, aproximadamente 92 mg/ml, aproximadamente 93 mg/ml, aproximadamente 94 mg/ml, aproximadamente 95 mg/ml, aproximadamente 96 mg/ml, aproximadamente 97 mg/ml, aproximadamente 98 mg/ml, aproximadamente 99 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de un compuesto divulgado en el presente documento, por ejemplo, ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropan-amido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico.
Sistemas solubilizantes
En una realización, una formulación divulgada en el presente documento puede comprender una relación de aproximadamente 20 partes de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a aproximadamente 1 parte de sistema solubilizante (aproximadamente 20 : aproximadamente 1), a aproximadamente 1 parte del compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a aproximadamente 20 partes de sistema solubilizante (aproximadamente 1 : aproximadamente 20). Por ejemplo, una formulación que contiene de aproximadamente 100 mg de un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede contener de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2000 mg de un agente solubilizante, tal como una ciclodextrina. En otra realización, la relación puede estar en base al número, o moles del compuesto en comparación con el número o moles del sistema solubilizante.
Los sistemas solubilizantes divulgados pueden comprender ciclodextrinas: a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y yciclodextrina y sus derivados. Los ejemplos no limitantes de derivados de ciclodextrina incluyen metil-p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, sal sódica de sulfobutil éter-p-ciclodextrina y 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de relaciones de un compuesto del presente documento y un agente solubilizante, tal como una ciclodextrina. Como alternativa, los siguientes ejemplos describen la relación de un agente solubilizante, tal como ciclodextrina y un compuesto del presente documento. La relación puede ser: aproximadamente 20: aproximadamente 1; aproximadamente 19,9: aproximadamente 1; aproximadamente 19,8: aproximadamente 1; aproximadamente 19,7: aproximadamente 1; aproximadamente 19,6: aproximadamente 1; aproximadamente 19,5: aproximadamente 1; aproximadamente 19,4: aproximadamente 1; aproximadamente 19,3: aproximadamente 1; aproximadamente 19,2: aproximadamente 1; aproximadamente 19,1: aproximadamente 1; aproximadamente 19: aproximadamente 1; aproximadamente 18,9: aproximadamente 1; aproximadamente 18,8: aproximadamente 1; aproximadamente 18,7: aproximadamente 1; aproximadamente 18,6: aproximadamente 1; aproximadamente 18,5: aproximadamente 1; aproximadamente 18,4: aproximadamente 1; aproximadamente 18,3: aproximadamente 1; aproximadamente 18,2: aproximadamente 1; aproximadamente 18,1: aproximadamente 1; aproximadamente 18: aproximadamente 1; aproximadamente 17,9: aproximadamente 1; aproximadamente 17,8: aproximadamente 1; aproximadamente 17,7: aproximadamente 1; aproximadamente 17,6: aproximadamente 1; aproximadamente 17,5: aproximadamente 1; aproximadamente 17,4: aproximadamente 1; aproximadamente 17,3: aproximadamente 1; aproximadamente 17,2: aproximadamente 1; aproximadamente 17,1: aproximadamente 1; aproximadamente 17: aproximadamente 1; aproximadamente 16,9: aproximadamente 1; aproximadamente 16,8: aproximadamente 1; aproximadamente 16,7: aproximadamente 1; aproximadamente 16,6: aproximadamente 1; aproximadamente 16,5: aproximadamente 1; aproximadamente 16,4: aproximadamente 1; aproximadamente 16,3: aproximadamente 1; aproximadamente 16,2: aproximadamente 1; aproximadamente 16,1: aproximadamente 1; aproximadamente 16: aproximadamente 1; aproximadamente 15,9: aproximadamente 1; aproximadamente 15,8: aproximadamente 1; aproximadamente 15,7: aproximadamente 1; aproximadamente 15,6: aproximadamente 1; aproximadamente 15,5: aproximadamente 1; aproximadamente 15,4: aproximadamente 1; aproximadamente 15,3: aproximadamente 1; aproximadamente 15,2: aproximadamente 1; aproximadamente 15,1: aproximadamente 1; aproximadamente 15: aproximadamente 1; aproximadamente 14,9: aproximadamente 1; aproximadamente 14,8: aproximadamente 1; aproximadamente 14,7: aproximadamente 1; aproximadamente 14,6: aproximadamente 1; aproximadamente 14,5: aproximadamente 1; aproximadamente 14,4: aproximadamente 1; aproximadamente 14,3: aproximadamente 1; aproximadamente 14,2: aproximadamente 1; aproximadamente 14,1: aproximadamente 1; aproximadamente 14: aproximadamente 1; aproximadamente 13,9: aproximadamente 1; aproximadamente 13,8: aproximadamente 1; aproximadamente 13,7: aproximadamente 1; aproximadamente 13,6: aproximadamente 1; aproximadamente 13,5: aproximadamente 1; aproximadamente 13,4: aproximadamente 1; aproximadamente 13,3: aproximadamente 1; aproximadamente 13,2: aproximadamente 1; aproximadamente 13,1: aproximadamente 1; aproximadamente 13: aproximadamente 1; aproximadamente 12,9: aproximadamente 1; aproximadamente 12,8: aproximadamente 1; aproximadamente 12,7: aproximadamente 1; aproximadamente 12,6: aproximadamente 1; aproximadamente 12,5: aproximadamente 1; aproximadamente 12,4: aproximadamente 1; aproximadamente 12,3: aproximadamente 1; aproximadamente 12,2: aproximadamente 1; aproximadamente 12,1: aproximadamente 1; aproximadamente 12: aproximadamente 1; aproximadamente 11,9: aproximadamente 1; aproximadamente 11,8: aproximadamente 1; aproximadamente 11,7: aproximadamente 1; aproximadamente 11,6: aproximadamente 1; aproximadamente 11,5: aproximadamente 1; aproximadamente 11,4: aproximadamente 1; aproximadamente 11,3: aproximadamente 1; aproximadamente 11,2: aproximadamente 1; aproximadamente 11,1: aproximadamente 1; aproximadamente 11: aproximadamente 1; aproximadamente 10,9: aproximadamente 1; aproximadamente 10,8: aproximadamente 1; aproximadamente 10,7: aproximadamente 1; aproximadamente 10,6: aproximadamente 1; aproximadamente 10,5: aproximadamente 1; aproximadamente 10,4: aproximadamente 1; aproximadamente 10,3: aproximadamente 1; aproximadamente 10,2: aproximadamente 1; aproximadamente 10,1: aproximadamente 1; aproximadamente 10: aproximadamente 1; aproximadamente 9,9: aproximadamente 1; aproximadamente 9,8: aproximadamente 1; aproximadamente 9,7: aproximadamente 1; aproximadamente 9,6: aproximadamente 1; aproximadamente 9,5: aproximadamente 1; aproximadamente 9,4: aproximadamente 1; aproximadamente 9,3: aproximadamente 1; aproximadamente 9,2: aproximadamente 1; aproximadamente 9,1: aproximadamente 1; aproximadamente 9: aproximadamente 1; aproximadamente 8,9: aproximadamente 1; aproximadamente 8,8: aproximadamente 1; aproximadamente 8,7: aproximadamente 1; aproximadamente 8,6: aproximadamente 1; aproximadamente 8,5: aproximadamente 1; aproximadamente 8,4: aproximadamente 1; aproximadamente 8,3: aproximadamente 1; aproximadamente 8,2: aproximadamente 1; aproximadamente 8,1: aproximadamente 1; aproximadamente 8: aproximadamente 1; aproximadamente 7,9: aproximadamente 1; aproximadamente 7,8: aproximadamente 1; aproximadamente 7,7: aproximadamente 1; aproximadamente 7,6: aproximadamente 1; aproximadamente 7,5: aproximadamente 1; aproximadamente 7,4: aproximadamente 1; aproximadamente 7,3: aproximadamente 1; aproximadamente 7,2: aproximadamente 1; aproximadamente 7,1: aproximadamente 1; aproximadamente 7: aproximadamente 1; aproximadamente 6,9: aproximadamente 1; aproximadamente 6,8: aproximadamente 1; aproximadamente 6,7: aproximadamente 1; aproximadamente 6,6: aproximadamente 1; aproximadamente 6,5: aproximadamente 1; aproximadamente 6,4: aproximadamente 1; aproximadamente 6,3: aproximadamente 1; aproximadamente 6,2: aproximadamente 1; aproximadamente 6,1: aproximadamente 1; aproximadamente 6: aproximadamente 1; aproximadamente 5,9: aproximadamente 1; aproximadamente 5,8: aproximadamente 1; aproximadamente 5,7: aproximadamente 1; aproximadamente 5,6: aproximadamente 1; aproximadamente 5,5: aproximadamente 1; aproximadamente 5,4: aproximadamente 1; aproximadamente 5,3: aproximadamente 1; aproximadamente 5,2: aproximadamente 1; aproximadamente 5,1: aproximadamente 1; aproximadamente 5: aproximadamente 1; aproximadamente 4,9: aproximadamente 1; aproximadamente 4,8: aproximadamente 1; aproximadamente 4,7: aproximadamente 1; aproximadamente 4,6: aproximadamente 1; aproximadamente 4,5: aproximadamente 1; aproximadamente 4,4: aproximadamente 1; aproximadamente 4,3: aproximadamente 1; aproximadamente 4,2: aproximadamente 1; aproximadamente 4,1: aproximadamente 1; aproximadamente 4: aproximadamente 1; aproximadamente 3,9: aproximadamente 1; aproximadamente 3,8: aproximadamente 1; aproximadamente 3,7: aproximadamente 1; aproximadamente 3,6: aproximadamente 1; aproximadamente 3,5: aproximadamente 1; aproximadamente 3,4: aproximadamente 1; aproximadamente 3,3: aproximadamente 1; aproximadamente 3,2: aproximadamente 1; aproximadamente 3,1: aproximadamente 1; aproximadamente 3: aproximadamente 1; aproximadamente 2,9: aproximadamente 1; aproximadamente 2,8: aproximadamente 1; aproximadamente 2,7: aproximadamente 1; aproximadamente 2,6: aproximadamente 1; aproximadamente 2,5: aproximadamente 1; aproximadamente 2,4: aproximadamente 1; aproximadamente 2,3: aproximadamente 1; aproximadamente 2,2: aproximadamente 1; aproximadamente 2,1: aproximadamente 1; aproximadamente 2: aproximadamente 1; aproximadamente 1,9: aproximadamente 1; aproximadamente 1,8: aproximadamente 1; aproximadamente 1,7: aproximadamente 1; aproximadamente 1,6: aproximadamente 1; aproximadamente 1,5: aproximadamente 1; aproximadamente 1,4: aproximadamente 1; aproximadamente 1,3: aproximadamente 1; aproximadamente 1,2: aproximadamente 1; aproximadamente 1,1: aproximadamente 1; o aproximadamente 1: aproximadamente 1.
Por lo tanto, las composiciones pueden comprender una cantidad de HPpCD adecuada para conseguir las propiedades deseadas de la composición, es decir, concentración de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico, la viscosidad deseada, la osmolaridad deseada y similares. La cantidad de HPpCD puede variar dependiendo de la cantidad de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico que el formulador desea administrar en una dosis individual.
Sistema transportador
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprenden de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 90 % en peso por volumen de un sistema transportador. La cantidad de sistema transportador presente se basa en diversos factores diferentes o en las elecciones hechas por el formulador, por ejemplo, la concentración final del compuesto y la cantidad de agente solubilizante.
El siguiente es un ejemplo no limitante de una composición que comprende 60 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}-fenilsulfámico:
a) 60 mg del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico; b) 5 mg de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y
c) el resto un sistema transportador hasta un volumen de 1 ml.
En un aspecto, el sistema transportador comprende:
i) uno o más agentes de tonicidad y
ii) agua.
Los ejemplos no limitantes de agentes de tonicidad incluyen dextrosa, manitol y glicerina. El formulador puede utilizar más de un agente de tonicidad cuando formula las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3. El agente de tonicidad puede comprender de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 5 % en peso por volumen de la composición final. En los ejemplos no limitantes, cuando se prepara la composición final, el agente de tonicidad se puede combinar con ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico antes de mezclar con el sistema transportador. Como alternativa, cuando se reconstituye la composición final, el formulador puede usar soluciones disponibles en el comercio que contienen un agente de tonicidad, por ejemplo, inyección de dextrosa al 5 %, USP.
La osmolaridad de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 pueden estar dentro de cualquier intervalo seleccionado por el formulador. En un aspecto la osmolaridad es de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsm/l. En una realización de este aspecto de la osmolaridad divulgada, es de aproximadamente 270 a aproximadamente 310 mOsm/l.
El pH de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 puede ser de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. Si el pH está fuera del intervalo deseado por el formulador, el pH se puede ajustar usando suficientes ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 se refiere a composiciones que comprenden ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Una realización de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprende:
a) de aproximadamente 42 mg/ml a aproximadamente 48 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 4,2 mg/ml a aproximadamente 4,8 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprende:
a) aproximadamente 45 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 4,5 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 45 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 45 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
Otra realización de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprende:
a) de aproximadamente 55 mg/ml a aproximadamente 65 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]- 2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 110 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprende:
a) aproximadamente 60 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 600 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 60 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 60 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
Una realización más de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprende:
a) de aproximadamente 85 mg/ml a aproximadamente 95 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]- 2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 3 comprende:
a) aproximadamente 90 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 1000 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 90 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 500 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
Ejemplo de formulación 4
Este ejemplo de formulación se refiere a composiciones que comprenden ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico que tiene la fórmula:
Figure imgf000160_0001
y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El ejemplo de formulación 4 comprende:
a) ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) un sistema solubilizante; y
c) un sistema transportador.
Las composiciones del ejemplo de formulación 4 se formulan para administrar una cantidad de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico en la forma de ácido libre. Por ejemplo, una composición que comprende 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico puede tener o 10 mg/ml del ácido libre o una cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable en cantidad suficiente para administrar 10 mg/ml del ácido libre. Como ejemplo, una composición formulada para administrar 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxi-carbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico puede comprender o 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o, como alternativa, 10,4 mg/ml de la sal sódica, (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfamato de sodio). Por lo tanto, una composición que administra de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico puede comprender una cantidad de la sal farmacéuticamente del mismo para administrar de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml del compuesto.
Por lo tanto, cuando una composición de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 comprende una cantidad de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico por ml, se entiende que esta cantidad es la cantidad de ácido libre que se suministra si se usa una forma de sal del compuesto en la composición, la cantidad de la forma de sal puede, por lo tanto, reflejar la diferencia en peso molecular entre el ácido libre y la forma de sal. El ejemplo siguiente demuestra esta equivalencia.
Una composición que administra 10 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico, comprende:
a) ácido 10 mg/ml de 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico; o aproximadamente 10,4 mg/ml de 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfamato de sodio; o aproximadamente 10,3 mg/ml de 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfamato de amonio y similares;
b) una cantidad de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina tal como se define en el presente documento y
c) un sistema transportador.
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 comprenden de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenil-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 comprenden de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición comprende de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2 il)etil}-fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización más, la composición comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la composición comprende de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 80 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil-lamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la composición comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml en peso por volumen de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización más, la composición comprende de aproximadamente 60 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml en peso por volumen de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenil-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la composición comprende de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 80 mg/ml en peso por volumen de ácido 4-{(S)-2-[(S)- 2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenil-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones particulares de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4, comprenden 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml y 90 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 11 mg/ml aproximadamente 12 mg/ml, aproximadamente
Figure imgf000161_0001
g/ml, aproximadamente 14 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 16 mg/ml, aproximadamente
Figure imgf000161_0002
g/ml, aproximadamente 18 mg/ml, aproximadamente 19 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 21 mg/ml aproximadamente 22 mg/ml, aproximadamente 23 mg/ml, aproximadamente 24 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 26 mg/ml, aproximadamente 27 mg/ml, aproximadamente 28 mg/ml, aproximadamente 29 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 31 mg/ml, aproximadamente 32 mg/ml, aproximadamente 33 mg/ml, aproximadamente 34 mg/ml, aproximadamente 35 mg/ml, aproximadamente 36 mg/ml, aproximadamente 37 mg/ml, aproximadamente 38 mg/ml, aproximadamente 39 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 41 mg/ml, aproximadamente 42 mg/ml, aproximadamente 43 mg/ml, aproximadamente 44 mg/ml, aproximadamente 45 mg/ml, aproximadamente 46 mg/ml, aproximadamente 47 mg/ml, aproximadamente 48 mg/ml, aproximadamente 49 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 51 mg/ml, aproximadamente 52 mg/ml, aproximadamente 53 mg/ml, aproximadamente 54 mg/ml, aproximadamente 55 mg/ml, aproximadamente 56 mg/ml, aproximadamente 57 mg/ml, aproximadamente 58 mg/ml, aproximadamente 59 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 61 mg/ml, aproximadamente 62 mg/ml, aproximadamente 63 mg/ml, aproximadamente 64 mg/ml, aproximadamente 65 mg/ml, aproximadamente 66 mg/ml, aproximadamente 67 mg/ml, aproximadamente 68 mg/ml, aproximadamente 69 mg/ml, aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 71 mg/ml, aproximadamente 72 mg/ml, aproximadamente 73 mg/ml, aproximadamente 74 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 76 mg/ml, aproximadamente 77 mg/ml, aproximadamente 78 mg/ml, aproximadamente 79 mg/ml, aproximadamente 80 mg/ml, aproximadamente 81 mg/ml, aproximadamente 82 mg/ml, aproximadamente 83 mg/ml, aproximadamente 84 mg/ml, aproximadamente 85 mg/ml, aproximadamente 86 mg/ml, aproximadamente 87 mg/ml, aproximadamente 88 mg/ml, aproximadamente 89 mg/ml y aproximadamente 90 mg/ml de un compuesto del presente documento, tal como ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropan-amido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico.
Sistemas solubilizantes
En una realización, la composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 pueden comprender desde una relación de aproximadamente 20 partes del compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a aproximadamente 1 parte de sistema solubilizante (aproximadamente 20 : aproximadamente 1) hasta aproximadamente 1 parte del compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a aproximadamente 20 partes de sistema solubilizante (aproximadamente 1 : aproximadamente 20). Los sistemas solubilizantes divulgados pueden comprender ciclodextrinas, cuyos ejemplos no limitantes incluyen: a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina y sus derivados. Los ejemplos no limitantes de derivados de ciclodextrina incluyen metil-p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, sal sódica de sulfobutil éter-pciclodextrina y 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina.
El formulador puede ajustar las relaciones del compuesto a HPpCD basándose en parámetros de composición, por ejemplo, selección y cantidad de un agente de tonicidad y pH. Las relaciones adecuadas se describen anteriormente. Por lo tanto, las composiciones pueden comprender una cantidad de sistema solubilizante adecuada para conseguir las propiedades deseadas de la composición, es decir, concentración del compuesto, la viscosidad deseada y la osmolaridad deseada. La cantidad de HPpCD puede variar dependiendo de la cantidad de compuesto que el formulador desea administrar en una dosis individual.
Sistema transportador
Las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 pueden comprender de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 90 % en peso por volumen de un sistema transportador. La cantidad de sistema transportador presente se basa en diversos factores diferentes o en las elecciones hechas por el formulador, por ejemplo, la concentración final del compuesto y la cantidad de agente solubilizante.
El siguiente es un ejemplo no limitante de una composición que comprende 60 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico:
a) 60 mg del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico; b) 360 mg de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y
c) el resto un sistema transportador hasta un volumen de 1 ml.
En un aspecto, el sistema transportador comprende:
i) uno o más agentes de tonicidad y
ii) agua.
Los ejemplos no limitantes de agentes de tonicidad incluyen dextrosa, manitol y glicerina. El formulador puede utilizar más de un agente de tonicidad cuando formula las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4. El agente de tonicidad puede comprender de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 5 % en peso por volumen de la composición final. En los ejemplos no limitantes, cuando se prepara la composición final, el agente de tonicidad se puede combinar con ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico antes de mezclar con el sistema transportador. Como alternativa, cuando se reconstituye la composición final, el formulador puede usar soluciones disponibles en el comercio que contienen un agente de tonicidad, por ejemplo, inyección de dextrosa al 5 %.
La osmolaridad de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 pueden estar dentro de cualquier intervalo seleccionado por el formulador. En un aspecto la osmolaridad es de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsm/l. En una realización de este aspecto de la osmolaridad divulgada, es de aproximadamente 270 a aproximadamente 310 mOsm/l.
El pH de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 puede ser de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. Si el pH está fuera del intervalo deseado por el formulador, el pH se puede ajustar usando suficientes ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 se refiere a composiciones que comprenden ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Una realización de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 comprende:
a) de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 45 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 120 mg/ml a aproximadamente 5,2 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 comprende:
a) aproximadamente 40 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 240 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 40 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
b) 240 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
Otra realización de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 comprende:
a) de aproximadamente 55 mg/ml a aproximadamente 65 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 5,5 mg/ml a aproximadamente 650 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 comprende:
a) aproximadamente 60 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 30 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 60 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico;
b) 30 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
Una realización más de este aspecto de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 comprende:
a) de aproximadamente 70 mg/ml a aproximadamente 77 mg/ml del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y c) un sistema transportador.
Una iteración no limitante de esta realización de las composiciones divulgadas de acuerdo con el ejemplo de formulación 4 comprende:
a) aproximadamente 74 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico;
b) aproximadamente 225 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador.
Un ejemplo específico de una composición de acuerdo con esta iteración comprende:
a) 74 mg/ml de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico;
b) 225 mg/ml de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y
c) un sistema transportador que contiene:
i) 2 % en peso por volumen de la dextrosa de la composición y
ii) agua.
El ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico se pueden preparar mediante el procedimiento indicado en el esquema XXV y descrito en el ejemplo 34 a continuación en el presente documento.
Esquema XXV
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Figure imgf000165_0001
75 76
Reactivos y condiciones: (d) NaOH.
EJEMPLO 34
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico (75)
Preparación de (S)-1-((S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de metilo (73): A una solución de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil) etilamina (3 ) (307 g, 82 %, 1,1 mol), ácido (S)-(2-metoxicarbonilamino)-3-fenil propiónico (333 g, 89 %, 1,33 mol, 1,2 equiv.) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (180 g, 1.33 mol, 1,2 equiv.) en DMF (5 l) a 0 °C, se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (EDCI) (255 g, 1.33 mol, 1,2 equiv.) seguido de diisopropilamina (285 g, 2,2 mol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 l) y se extrajo con EtOAc (30 l x 3). La fase orgánica combinada se lavó con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso al 5 %, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó al vacío y el producto en bruto se lavó con una pequeña cantidad de EtOAc para proporcionar 245 g del producto deseado con una pureza del 94 % por HPLC. Rendimiento: 56 %. CL/EM (M+1): 483; RMN 1H (300 MHz, CD3 OD): 58,14-8,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,50-7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20-7,17 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 5,52-5,47 (m, 1H), 4,35-4,30 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,67-3,54 (m, 4H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,81-2,74 (m, 3H), 1,31-1,26 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Preparación de (S)-1-((S)-2-(4-aminofenil)-1-(4-etiltiazol-2-il)etil-amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de metilo (74) : Se disolvió (S)-1-((S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de metilo (7 3 ) (220 g, 0,45 mol) en 4,5 l de etanol. Se añadieron FeCl3 (15,0 g, 0,09 mol, 0,2 equiv.) y carbón activo (96,8 g) a la solución anterior. Después, la mezcla resultante se sometió a reflujo mientras se añadía hidrazina hidratada (440 ml, 7,04 mol) gota a gota durante 1 h. La mezcla se calentó a reflujo durante otras 2 h y después se enfrió a ta. El carbón activo se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con 1 l agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica combinada se concentró y se lavó con etil éter para proporcionar 10 en forma de un sólido de color blanquecino (163 g, rendimiento: 78,6 %). CL/EM (M+1): 453; RMN H (300 MHz, CD3 OD) 5: 7,21-6,98 (m, 10H), 5,40-5,38 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,38-4,33 (t, 1H, J =7,5 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 3H), 1,32-1,26 (t, 3H, J = 7,5 Hz). HPLC: 96,5 %.
Preparación de ácido 4-((S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido)etil)fenilsulfámico (75) : Se disolvió (S)-1-((S)-2-(4-aminofenil)-1-(4-etiltiazol-2-il)etilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de metilo (7 4 ) (123 g, 0,272 mol) y W-metilmorfolina (50 g, 0,495 mol) en 1,1 l de THF. Se añadió complejo de Me3NSO3 (58 g, 0,417 mol) en una porción. La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C durante 3 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH=20/1 a DCM/MeOH=10/1) para dar el producto deseado 11 (150 g, rendimiento: 104 %), que contenía una pequeña cantidad de Me3N y MeOSO3H. LC/MS (M-1): 531; RMN H (300 MHz, CD3 OD) 5: 7,21-6,99 (m, 10H), 5,39-5,34 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,39-4,34 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,25-3,23 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 3H), 1,31-1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz); HPLC: 98,1 %.Preparación de 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfamato de sodio (76): A una solución de ácido 4-((S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido)etil)-fenilsulfámico (75) (150 g, 0,272 mmol) en metanol (1,2 l) se le añadió NaOH al 50 % (11,3 g, 0,272 mol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min y después se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que contenía una pequeña cantidad de Me3N y MeOSO3Na. A una suspensión en agitación del producto en bruto (75 g) en H2 O (150 ml) se le añadió NaOH ac. (2 g, 0,05 mol, en 50 ml H2 O) gota a gota a temperatura ambiente. La suspensión se continuó agitando durante 20 min, se filtró y se lavó con agua (10 ml) y etil éter (50 ml). Después, la torta de filtro se secó a presión reducida a 50 °C para dar 62 g (83 %) del compuesto deseado. LC/MS (M-1): 531; RMN H (300 MHz, CD3 OD) 8: 7,21­ 6,98 (m, 10H), 5,40-5,36 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,38-4,34 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,24-3,23 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 3H), 1,31-1,26 (t, 3H, J = 7,5 Hz); HPLC: 98,5 %.
MÉTODOS
Se desvelan métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones de los ojos, especialmente edema macular diabético, degeneración macular relacionada con la edad (forma húmeda), neovascularización coroidea, retinopatía diabética, isquemia ocular, uveítis, oclusión de la vena retiniana (central o ramificada), traumatismo ocular, edema inducido por cirugía, neovascularización inducida por cirugía, edema macular cistoide, isquemia ocular, uveítis y similares. Estas enfermedades o afecciones se caracterizan por cambios en la vasculatura ocular, ya sean progresivos o no progresivos, ya sea como resultado de una enfermedad o afección aguda, o una enfermedad o afección crónica. Estas enfermedades pueden caracterizarse por un mayor nivel plasmático de factor de crecimiento endotelial vascular.
En algunas realizaciones, los métodos desvelados se refieren a la administración del inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como a composiciones que comprenden el inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, los métodos de la divulgación se dirigen hacia la administración conjunta de un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que estabiliza la vasculatura contra fugas y uno o más agentes anti-VEGF.
En algunas realizaciones, los métodos de la divulgación se dirigen hacia la coadministración de un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que estabiliza la vasculatura contra la neovascularización y uno o más agentes anti-VEGF.
En algunas realizaciones, el inhibidor estabiliza la vasculatura contra fugas y neovascularización.
En una realización de los métodos desvelados, un sujeto humano con al menos un ojo con discapacidad visual se trata con aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg del inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante inyección subcutánea o intravítrea. La mejora de los síntomas clínicos se puede controlar mediante uno o más métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, oftalmoscopía indirecta, fotografía del fondo de ojo, angiopatía por fluoresceína, electrorretinografía, examen ocular externo, biomicroscopía con lámpara de hendidura, tonometría de aplanamiento, paquimetría, tomografía de coherencia óptica y autorreflexión. Tal como se describe en el presente documento, la dosificación puede tener lugar a cualquier frecuencia determinada por el administrador. Después del cese del tratamiento con el agente anti-VEGF, las dosis posteriores se pueden administrar semanalmente o mensualmente, por ejemplo, con una frecuencia de 2-8 semanas o 1-12 meses de diferencia dependiendo de la respuesta.
Un aspecto de los métodos desvelados se refiere a enfermedades que son un resultado directo o indirecto de la diabetes, entre otros, edema macular diabético y retinopatía diabética. La vasculatura ocular del diabético se vuelve inestable con el tiempo y lleva a afecciones como la retinopatía no proliferativa, edema macular y retinopatía proliferativa. A medida que el fluido se filtra hacia el centro de la mácula, la parte del ojo donde se produce una visión nítida y directa, la acumulación de líquido y la proteína asociada comienzan a depositarse sobre o debajo de la mácula. Esto provoca una hinchazón que hace que la visión central del sujeto se distorsione gradualmente. Esta afección se conoce como "edema macular". Otra afección que puede darse es la retinopatía no proliferativa en la cual se pueden observar cambios vasculares, tales como microaneurismas, fuera de la región macular del ojo.
Estas afecciones pueden o no progresar a retinopatía proliferativa diabética que se caracteriza por un aumento de la neovascularización. Estos nuevos vasos sanguíneos son frágiles y susceptibles de sangrado. El resultado es la cicatrización de la retina, así como la oclusión o el bloqueo total de la vía de luz a través del ojo debido a la formación excesiva de nuevos vasos sanguíneos. Típicamente, los sujetos que tienen edema macular diabético padecen la etapa no proliferativa de la retinopatía diabética; sin embargo, no es raro que los sujetos solo comiencen a manifestar edema macular al inicio de la etapa proliferativa.
La retinopatía diabética es la causa más común de pérdida de visión en los estadounidenses en edad laboral (Klein R et al., "The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy". II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years", Arch. Ophthalmol. 1984, 102:520-526). La pérdida de visión severa tiene lugar debido a desprendimientos de retina de tracción que complican la neovascularización retiniana (NV), pero la causa más común de pérdida moderada de la visión es el edema macular diabético (EMD). La patogenia del edema macular diabético no se comprende completamente, pero la hipoxia es un factor contribuyente (Nguyen QD et al., "Supplemental inspired oxygen improves diabetic macular edema; a pilot study", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003, 45:617-624). El Factor de crecimiento endotelial vascular (Vegf) es un gen regulado por la hipoxia y los niveles de VEGF son elevados en la retina hipóxica o isquémica. La inyección de VEGF en los ojos del ratón causa la ruptura de la barrera hemato-retiniana interna (Véase, Derevjanik NL et al. Quantitative assessment of the integrity of the bloodretinal barrier in mice, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002, 43:2462-2467) y la liberación sostenida de VEGF en los ojos de los monos causa edema macular (Ozaki H et al., "Intravitreal sustained release of VEGF causes retinal neovascularization in rabbits and breakdown of the blood-retinal barrier in rabbits and primates", Exp Eye Res 1997, 64:505-517). Esta combinación de observaciones en pacientes y modelos animales condujo a la hipótesis de que VEGF juega un papel importante en la patogénesis del edema macular diabético. Esta hipótesis ha sido confirmada por varios ensayos clínicos que han demostrado que los antagonistas de VEGF reducen el engrosamiento de la fóvea y mejoran la visión en pacientes con edema macular diabético (Nguyen QD et al., "Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema", Am. J. Ophthalmol. 2006, 142:961-969; y Nguyen QD et al. "Primary End Point (Six Months) Results of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study", Ophthalmology 2009, 116:2175-2181).
Los efectos del VEGF sobre las células endoteliales vasculares están modulados por los receptores Tie2, que se expresan selectivamente en las células endoteliales vasculares y se requieren para el desarrollo vascular embrionario (Dumont DJ et al., "Dominant-negative and targeted null mutations in the endothelial receptor tyrosine kinase, tek, reveal a critical role in vasculogenesis of the embryo", Genes Dev. 1994, 8:1897-1909). La angiopoyetina 1 (Ang1) se une a Tie2 con alta afinidad e inicia la fosforilación y la señalización aguas abajo (Davis S et al., "Isolation of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, by secretion-trap expression cloning", Cell 1996, 87:1161-1169). Los ratones deficientes en Ang1 mueren alrededor de E12.5 con defectos vasculares similares a, pero menos grave que las observadas en ratones con déficit de Tie2. La angiopoyetina 2 (Ang2) se une a Tie2 con alta afinidad, pero no estimula la fosforilación en células endoteliales cultivadas. Actúa como un inhibidor competitivo de Ang1 y los ratones transgénicos que sobreexpresan Ang2 tienen un fenotipo similar a los ratones con deficiencia de Ang1. Varias líneas de evidencia indican que Ang2 es un factor permisivo regulado por el desarrollo y la hipoxia para la neovascularización inducida por VEGF en la retina (Hackett SF et al., "Angiopoietin 2 expression in the retina: upregulation during physiologic and pathologic neovascularization", J. Cell. Physiol. 2000, 184:275-284). Los ratones doblemente transgénicos Tet/opsin/ang2 y Tet/opsin/angl con expresión inducible de Ang2 o Ang1, respectivamente, también han ayudado a dilucidar el papel de Tie2 en la retina (Nambu H et al., "Angiopoietin 1 inhibits ocular neovascularization and breakdown of the blood-retinal barrier", Gene Ther. 2004, 11:865-873). En ratones con retinopatía isquémica, el aumento de la expresión de Ang2 cuando el VEGF es alto (P12-17) aumenta la neovascularización retiniana, pero aumentó la expresión en P20 cuando los niveles de VEGF han bajado, acelera la regresión de la neovascularización retiniana y los hallazgos fueron similares en otros modelos de neovascularización ocular. Por el contrario, el aumento de la expresión de Ang1 suprimió la neovascularización y la reducción de la fuga vascular en varios modelos. Por lo tanto, Ang2 reduce las señales estabilizadoras de la matriz haciendo que las células endoteliales dependan de VEGF y otros estimuladores solubles; cuando VEGF es alto, se estimula la neovascularización y cuando el VEGF es bajo, la neovascularización retrocede. Por el contrario, Ang1 aumenta las señales estabilizadoras de la matriz y hace que la vasculatura no responda a estimuladores solubles como VEGF.
La angiopoyetina 2 se une a Tie2, pero no estimula la fosforilación y, por lo tanto, actúa como antagonista en la mayoría de las circunstancias. En el ojo, la angiopoyetina 2 está regulada por incremento en los sitios de neovascularización y actúa como un factor permisivo para VEGf . El aumento de la expresión de VEGF en la retina no estimula el surgimiento de la neovascularización de los lechos capilares superficiales o intermedios de la retina o el coriocapilar, pero estimula el brote del lecho capilar profundo donde hay una expresión constitutiva de angiopoyetina 2 (Hackett SF et al., "Angiopoietin-2 plays an important role in retinal angiogenesis", J. Cell. Physiol. 2002, 192:182-187). La coexpresión de VEGF y angiopoyetina 2 en la superficie de la retina provoca el brote de neovascularización de los capilares retinianos superficiales (Oshima Y et al., "Angiopoietin-2 enhances retinal vessel sensitivity to vascular endothelial growth factor", J. Cell. Physiol. 2004, 199:412-417). En ratones doblemente transgénicos con expresión inducible de angiopoyetina 2 en la retina, la expresión de angiopoyetina 2 cuando los niveles de VEGF eran altos y la neovascularización notablemente mejorada y la expresión de angiopoyetina 2 cuando los niveles de VEGF eran bajos causó la regresión de la neovascularización. En ratones doblemente transgénicos con expresión inducible de angiopoyetina 1, la expresión inducida de angiopoyetina 1 en la retina suprimió fuertemente la fuga vascular inducida por VEGF o la neovascularización (Nambu H et al., "Angiopoietin 1 inhibits ocular neovascularization and breakdown of the blood-retinal barrier", Gene Ther. 2004, 11:865-873). De hecho, en ratones con alta expresión de VEGF en la retina que desarrollan NV grave y desprendimiento de retina, la angiopoyetina 1 es capaz de prevenir los desprendimientos inducidos por VEGF.
La regulación de Tie2 también se da a través de una fosfatasa endotelial específica, proteína endotelial vascular tirosina fosfatasa (VE-PTP) en ratones (Fachinger G et al., ""Functional interaction of vascular endothelial-proteintyrosine phosphatase with the angiopoietin receptor Tie-2", Oncogene 1999, 18:5948-5943) y su ortólogo humano, la proteína humana tirosina fosfatasa-p (HPTP-p) (Krueger NX et al., "Structural diversity and evolution of human receptor-like protein tyrosine phosphatases", EMBO J. 1990, 9:3241-3252). Los ratones deficientes en VE-PTP mueren en E10 con defectos graves en la remodelación vascular y la maduración de la vasculatura en desarrollo. El silenciamiento de HPTP-p en células endoteliales humanas cultivadas, aumenta la fosforilación inducida por Ang1 de Tie2 y la actividad promotora de la supervivencia, mientras que la hipoxia aumenta la expresión de HPTP-p y reduce la fosforilación inducida por Ang1 de Tie2 (Yacyshyn OK et al., "Thyrosine phosphatase beta regulates angiopoietin-Tie2 signaling in human endothelial cells", Angiogenesis 2009, 12:25-33).
La degeneración macular es una afección caracterizada por una pérdida gradual o deterioro de la vista debido a la degeneración celular y tisular de la región macular amarilla en el centro de la retina. La degeneración macular a menudo se caracteriza como uno de dos tipos, no exudativo (forma seca) o exudativo (forma húmeda). Aunque ambos tipos son bilaterales y progresivos, cada tipo puede reflejar diferentes procesos patológicos. La forma húmeda de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la forma más común de neovascularización coroidea y una de las principales causas de ceguera en los ancianos. La DMAE afecta a millones de estadounidenses mayores de 60 años y es la principal causa de nueva ceguera entre los ancianos.
La membrana neovascular coroidea (CNVM) es un problema relacionado con una amplia variedad de retinopatías, pero está más comúnmente relacionada con la degeneración macular asociada a la edad. Con la CNVM, los vasos sanguíneos anormales que provienen de la coroides (la capa de tejido rico en vasos sanguíneos justo debajo de la retina) crecen a través de las capas retinianas. Estos nuevos vasos son muy frágiles y se rompen fácilmente, haciendo que la sangre y el líquido se acumulen dentro de las capas de la retina.
La diabetes (diabetes mellitus) es una enfermedad metabólica causada por la incapacidad del páncreas para producir insulina o usar la insulina que se produce. Los tipos más comunes de diabetes son la diabetes tipo 1 (a menudo denominada diabetes mellitus de aparición juvenil) y la diabetes tipo 2 (a menudo denominada diabetes mellitus de aparición en adultos). La diabetes tipo 1 es el resultado de la incapacidad del cuerpo para producir insulina debido a la pérdida de células productoras de insulina, y actualmente requiere que la persona se inyecte insulina. La diabetes tipo 2 generalmente es el resultado de la resistencia a la insulina, una afección en la cual las células no pueden usar la insulina adecuadamente.
La diabetes puede correlacionarse con una gran cantidad de otras afecciones, incluyendo afecciones o enfermedades de los ojos, incluida la retinopatía diabética (RD) y el edema macular diabético (EMD), que son las principales causas de pérdida de visión y ceguera en la mayoría de los países desarrollados. El creciente número de personas con diabetes en todo el mundo sugiere que la RD y la EMD continúan siendo los principales contribuyentes a la pérdida de visión y el deterioro funcional asociado en los años venideros.
La retinopatía diabética es una complicación de la diabetes que es resultado del daño a los vasos sanguíneos del tejido fotosensible en la parte posterior del ojo (retina). En primer lugar, la retinopatía diabética puede no causar síntomas o solo problemas leves de visión. Finalmente, sin embargo, la retinopatía diabética puede provocar ceguera. La retinopatía diabética puede desarrollarse en cualquier persona que tenga diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2.
En su etapa más temprana, la retinopatía no proliferativa, los microaneurismas se producen en los pequeños vasos sanguíneos de la retina. A medida que la enfermedad progresa, más de estos vasos sanguíneos se dañan o bloquean y estas áreas de la retina envían señales al tejido regional para que crezcan nuevos vasos sanguíneos para alimentarse. Esta etapa se llama retinopatía proliferativa. Los nuevos vasos sanguíneos crecen a lo largo de la retina y a lo largo de la superficie del gel vítreo claro que llena el interior del ojo. Por sí solos, estos vasos sanguíneos no causan síntomas ni pérdida de visión. Sin embargo, tienen finas paredes frágiles y sin tratamiento oportuno, estos nuevos vasos sanguíneos pueden derramar sangre (sangre completa o algunos de sus componentes), lo que puede provocar una pérdida grave de la visión e incluso ceguera. También, el líquido puede filtrarse al centro de la mácula, la parte del ojo donde se produce una visión nítida y directa. El líquido y la proteína asociada comienzan a depositarse sobre o debajo de la inflamación de la mácula y la visión central del paciente se distorsiona. Esta afección se llama edema macular. Puede ocurrir en cualquier etapa de la retinopatía diabética, aunque es más probable que ocurra a medida que la enfermedad progresa. Alrededor de la mitad de las personas con retinopatía proliferativa también tienen edema macular.
La uveítis es una afección en la cual la úvea se inflama. El ojo tiene la forma de una pelota de tenis, hueco en el interior con tres capas diferentes de tejido que rodean una cavidad central. La más externa es la esclerótica (capa blanca del ojo) y la más interna es la retina. La capa media entre la esclerótica y la retina se llama úvea. La úvea contiene muchos de los vasos sanguíneos que nutren el ojo. Las complicaciones de la uveítis incluyen glaucoma, cataratas o formación de nuevos vasos sanguíneos (neovascularización).
El traumatismo ocular es cualquier tipo de lesión física o química del ojo. El traumatismo ocular puede afectar a cualquiera y los síntomas principales incluyen enrojecimiento o dolor en el ojo afectado. Ninguno de los síntomas puede ocurrir si pequeños proyectiles son la causa del traumatismo.
El edema inducido por la cirugía es el desarrollo de hinchazón en los tejidos del ojo después de la cirugía en la retina u otra parte del ojo. El edema macular cistoide (EMC) es un ejemplo de este fenómeno. El EMC puede ocurrir no solo en personas que han tenido cirugía de cataratas, sino también en aquellos con diabetes, retinitis pigmentosa, DMAE, o afecciones que causan inflamación crónica en el ojo. Los principales síntomas de EMC son visión central borrosa o disminuida.
El síndrome isquémico ocular (SIO) abarca los signos y síntomas que resultan de la insuficiencia vascular crónica. Es causado por hipoperfusión ocular debido a la oclusión o la estenosis de las arterias carótidas comunes o internas. El SIO generalmente afecta a personas entre las edades de 50-80 y también pueden tener enfermedades sistémicas como hipertensión o diabetes. Los principales síntomas del SIO son dolor orbitario, pérdida de la visión, cambios del campo visual, catarata asimétrica y reacción lenta a la luz, entre una variedad de otros síntomas.
La oclusión venosa retiniana (OVR) es la enfermedad vascular retiniana más común después de la retinopatía diabética. Dependiendo del área de drenaje venoso retiniano efectivamente ocluida, se clasifica ampliamente como oclusión de la vena retiniana central (OVRC), oclusión de la vena retiniana hemisférica (OVRH), u oclusión de la vena retiniana ramificada (OVRR). Se ha observado que cada uno de estos tiene dos subtipos. La presentación de la OVR en general es con pérdida visual indolora variable con cualquier combinación de hallazgos fundamentales que consisten en tortuosidad vascular retiniana, hemorragias retinianas (mancha y forma de llama), manchas de algodón, hinchazón del disco óptico y edema macular. En una OVRC, las hemorragias retinianas se pueden encontrar en los cuatro cuadrantes del fondo, mientras que estos están restringidos al hemisferio fundamental superior o inferior en una OVRH. En una OVRR, las hemorragias se localizan en gran medida en el área drenada por vena retiniana ramificada ocluida. La pérdida de visión se da de forma secundaria al edema macular o isquemia.
La angiogénesis, el proceso de crear nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, es esencial para una amplia gama de eventos fisiológicos y patológicos, incluidos el desarrollo embriológico, la menstruación, la cicatrización de heridas y el crecimiento tumoral. La mayor parte, si no la totalidad, de los tumores requieren angiogénesis para crecer y proliferar. Se ha demostrado que el VEGF es un factor importante en la angiogénesis, donde puede aumentar la permeabilidad de los vasos y el número de capilares. Debido a la función esencial de la angiogénesis en el desarrollo tumoral, se han realizado muchos esfuerzos para desarrollar terapias dirigidas a los reguladores de la angiogénesis, que incluyen VEGF.
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una proteína que se encuentra principalmente en las células endoteliales y tiene funciones en la vasculogénesis, la angiogénesis y la permeabilización de los vasos sanguíneos. La expresión de la VEGF se induce por hipoxia, oncogenes activados y citocinas. Se ha descubierto que la activación de VEGF no solo conduce a la angiogénesis en células y tejidos humanos normales, sino que también a la angiogénesis en tumores, permitiendo la progresión y el crecimiento tumoral. La inhibición de VEGF inhibe el crecimiento tumoral, lo que conduce a la regresión tumoral. Una variedad de retinopatías está asociadas con niveles aumentados de VEGF; la isquemia en el ojo lleva a una inducción de la producción de VEGF debido a la falta de oxígeno. Este aumento en VEGF puede causar hiperproliferación de vasos sanguíneos en la retina, lo que finalmente conduce a la ceguera. Los inhibidores de HPTP-p desvelados actúan para estabilizar la vasculatura ocular y, en algunas realizaciones, un compuesto de la invención sirve para contrarrestar la estimulación causada por VEGF y otros agentes inflamatorios que pueden estar presentes en la retina enferma. En algunas realizaciones, la administración de inhibidores de HPTP-p a un sujeto puede usarse para mantener el nivel de reversión de la enfermedad después de que se haya retirado la administración de fármacos anti-VEGF al sujeto.
La retinopatía diabética, si se deja sin tratar, puede conducir en última instancia a la ceguera. De hecho, La retinopatía diabética es la principal causa de ceguera en las poblaciones en edad laboral.
Por lo tanto, los métodos divulgados se refieren a la prevención, tratamiento, control, disminución y/o de otro modo minimización de la neovascularización ocular en un sujeto que tiene diabetes o un sujeto diagnosticado con diabetes. Además, los sujetos que tienen o los sujetos diagnosticados con diabetes pueden ser alertados sobre o pueden ser conscientes de los riesgos de desarrollar ceguera relacionada con diabetes, por lo tanto, se pueden usar los actuales métodos para prevenir o retrasar la aparición de retinopatías no proliferativas en sujetos que se sabe que están en riesgo. De manera análoga, los métodos actuales se pueden usar para tratar sujetos que tienen o que han sido diagnosticados con retinopatía diabética no proliferativa para prevenir la progresión de la afección.
Los métodos divulgados se refieren a la prevención o el control de la neovascularización ocular o al tratamiento de una enfermedad o afección que está relacionada con la aparición de neovascularización ocular administrando a un sujeto el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico s y uno o más agentes anti-VEGF tal como se divulga en el presente documento.
A diferencia de los tratamientos oculares anteriores, que comprenden la administración de un agente anti-VEGF, entre otros, ranibizumab (Lucentis™), bevacizumab (Avastin™) y aflibercept (Eylea™), en donde estos inhibidores de fugas vasculares se inyectan directamente dentro del propio ojo, el inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar de manera sistémica o dentro del ojo. Se puede usar el inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para aumentar o potenciar el efecto de los agentes anti-VEGF, mejorando de este modo la velocidad y magnitud de la respuesta y reduciendo el número de tratamientos.
En un aspecto, el inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra junto con uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas útiles para tratar las enfermedades oculares. En una realización, la presente divulgación se refiere a un método para tratar una enfermedad ocular, que comprende administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
b) ranibizumab.
En un aspecto de la divulgación los métodos comprenden administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se divulga en el presente documento y
b) ranibizumab.
En otro aspecto los métodos comprenden administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p que tiene la fórmula:
Figure imgf000170_0001
en donde R2 y R4 se seleccionan entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo Ci-Ca lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o
iv) tiofenilo sustituido o sin sustituir;
R1 es alquilo Ci-Ca lineal, C3-Ca ramificado o C3-Ca cíclico;
R5a se elige entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo Ci-Ca lineal, C3-Ca ramificado o C3-Ca cíclico; o
iii) bencilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) ranibizumab.
Una realización no limitante de este aspecto se refiere a métodos que comprenden administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p que tiene la fórmula:
Figure imgf000171_0001
en donde R2 y R4 se seleccionan entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o
iv) tiofenilo sustituido o sin sustituir;
R1 es alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable y
b) ranibizumab.
Los compuestos se pueden administrar en cualquier orden conveniente para el usuario o el sujeto que recibe el tratamiento. En un ejemplo no limitante de los métodos divulgados, un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra primero, seguido de la administración de ranibizumab. En otra iteración de esta realización primero se administra ranibizumab, seguido de la administración del compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El período de tiempo entre la dosificación/administración del primer componente del tratamiento puede ser cualquier período de tiempo conveniente para el formulador o sujeto que recibe el tratamiento. Por ejemplo, el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar minutos, horas, días o semanas antes de la administración de ranibizumab o se puede administrar más una de una dosis del compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para establecer una cantidad terapéutica en el sujeto a tratar.
En otra iteración, se puede administrar un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ranibizumab en administraciones alternas. Por ejemplo, se puede administrar el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después, tras un tiempo deseado por el administrador, se administra ranibizumab.
En otra iteración, el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de forma diaria en una o más dosis y el ramibizumab se administra de acuerdo con una programación separada. Por ejemplo, además de la dosificación diaria del compuesto del presente documento, se puede administrar ranibizumab una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 6 meses, etc.
En otro ejemplo no limitante de los métodos divulgados, un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra primero, seguido de la administración de ranibizumab. en otra iteración de esta realización, se administra primero ranibizumab, seguido de la administración del compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El período de tiempo entre la dosificación/administración del primer componente del tratamiento puede ser cualquier período de tiempo conveniente para el formulador o sujeto que recibe el tratamiento. Por ejemplo, el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar minutos, horas, días o semanas antes de la administración de ranibizumab o se puede administrar más una de una dosis del compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para establecer una cantidad terapéutica en el sujeto a tratar.
En otra iteración, el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ranibizumab se pueden administrar en administraciones alternas. Por ejemplo, se puede administrar el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después, tras un tiempo deseado por el administrador, se administra ranibizumab.
En otra iteración, el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de forma diaria en una o más dosis y el ramibizumab se administra de acuerdo con una programación separada. Por ejemplo, además de la dosificación diaria del compuesto del presente documento, se puede administrar ranibizumab una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 6 meses, etc.
En otro ejemplo no limitante de los métodos divulgados, un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra primero, seguido de la administración de ranibizumab. En otra iteración de esta realización primero se administra ranibizumab, seguido de la administración del compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El período de tiempo entre la dosificación/administración del primer componente del tratamiento puede ser cualquier período de tiempo conveniente para el formulador o sujeto que recibe el tratamiento. Por ejemplo, el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar minutos, horas, días o semanas antes de la administración de ranibizumab o se puede administrar más una de una dosis del compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para establecer una cantidad terapéutica en el sujeto a tratar.
En otra iteración, el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ranibizumab se pueden administrar en administraciones alternas. Por ejemplo, se puede administrar el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después, tras un tiempo deseado por el administrador, se administra ranibizumab.
En otra iteración, el compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de forma diaria en una o más dosis y el ramibizumab se administra de acuerdo con una programación separada. Por ejemplo, además de la dosificación diaria del compuesto del presente documento, se puede administrar ranibizumab una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 6 meses, etc.
La dosis de ranibizumab puede ser cualquier cantidad necesaria. En una realización, ranibizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1,5 mg. En una realización más, ranibizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,5 mg. En otra realización, ranibizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1 mg. En otra realización más, ranibizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 mg. En un ejemplo no limitante, ranibizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg. La cantidad de un anticuerpo, tal como ranibizumab, administrada por tratamiento puede ser cualquier cantidad, por ejemplo, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,06 mg, aproximadamente 0,07 mg, aproximadamente 0,08 mg, aproximadamente 0,09 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,11 mg, aproximadamente 0,12 mg, aproximadamente 0,13 mg, aproximadamente 0,14 mg, aproximadamente 0,15 mg, aproximadamente 0,16 mg, aproximadamente 0,17 mg, aproximadamente 0,18 mg, aproximadamente 0,19 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,21 mg, aproximadamente 0,22 mg, aproximadamente 0,23 mg, aproximadamente 0,24 mg, aproximadamente 0,25 mg, aproximadamente 0,26 mg, aproximadamente 0,27 mg, aproximadamente 0,28 mg, aproximadamente 0,29 mg, aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,31 mg, aproximadamente 0,32 mg, aproximadamente 0,33 mg, aproximadamente 0,34 mg, aproximadamente 0,35 mg, aproximadamente 0,36 mg, aproximadamente 0,37 mg, aproximadamente 0,38 mg, aproximadamente 0,39 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,41 mg, aproximadamente 0,42 mg, aproximadamente 0,43 mg, aproximadamente 0,44 mg, aproximadamente 0,45 mg, aproximadamente 0,46 mg, aproximadamente 0,47 mg, aproximadamente 0,48 mg, aproximadamente 0,49 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,51 mg, aproximadamente 0,52 mg, aproximadamente 0,53 mg, aproximadamente 0,54 mg, aproximadamente 0,55 mg, aproximadamente 0,56 mg, aproximadamente 0,57 mg, aproximadamente 0,58 mg, aproximadamente 0,59 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,61 mg, aproximadamente 0,62 mg, aproximadamente 0,63 mg, aproximadamente 0,64 mg, aproximadamente 0,65 mg, aproximadamente 0,66 mg, aproximadamente 0,67 mg, aproximadamente 0,68 mg, aproximadamente 0,69 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,71 mg, aproximadamente 0,72 mg, aproximadamente 0,73 mg, aproximadamente 0,74 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 0,76 mg, aproximadamente 0,77 mg, aproximadamente 0,78 mg, aproximadamente 0,79 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,81 mg, aproximadamente 0,82 mg, aproximadamente 0,83 mg, aproximadamente 0,84 mg, aproximadamente 0,85 mg, aproximadamente 0,86 mg, aproximadamente 0,87 mg, aproximadamente 0,88 mg, aproximadamente 0,89 mg, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 0,91 mg, aproximadamente 0,92 mg, aproximadamente 0,93 mg, aproximadamente 0,94 mg, aproximadamente 0,95 mg, aproximadamente 0,96 mg, aproximadamente 0,97 mg, aproximadamente 0,98 mg, aproximadamente 0,99 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 10 mg
Si el anticuerpo no se administra de manera simultánea con el otro compuesto del presente documento, entonces el tiempo entre la administración del compuesto y del anticuerpo puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 25 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, a aproximadamente 4 semanas.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método para tratar una enfermedad ocular, que comprende administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) bevacizumab.
En un aspecto de la divulgación los métodos comprenden administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se divulga en el presente documento y
b) bevacizumab.
En otro aspecto los métodos comprenden administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p que tiene la fórmula:
Figure imgf000173_0001
en donde R2 y R4 se seleccionan entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o
iv) tiofenilo sustituido o sin sustituir;
R1 es alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico;
R5a se elige entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo Ci-Ca lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico; o
iii) bencilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) bevacizumab.
Una realización no limitante de este aspecto se refiere a métodos que comprenden administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p que tiene la fórmula:
Figure imgf000174_0001
en donde R2 y R4 se seleccionan entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo Ci-Ca lineal, C3-Ca ramificado o C3-Ca cíclico, sustituido o sin sustituir;
iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o
iv) tiofenilo sustituido o sin sustituir;
R1 es alquilo Ci-Ca lineal, C3-Ca ramificado o C3-Ca cíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable y
b) bevacizumab.
Los compuestos se pueden administrar en cualquier orden conveniente para el usuario o el sujeto que recibe el tratamiento. En un ejemplo no limitante de los métodos divulgados, el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra primero, seguido de la administración de bevacizumab. En otra iteración de esta realización, se administra primero bevacizumab, seguido de la administración del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El período de tiempo entre la dosificación/administración del primer componente del tratamiento puede ser cualquier período de tiempo conveniente para el formulador o sujeto que recibe el tratamiento. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo minutos, horas, días o semanas antes de la administración de bevacizumab o se puede administrar más de una dosis del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para establecer una cantidad terapéutica en el sujeto a tratar.
En otra iteración, se pueden administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab en administraciones alternas. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después, tras un tiempo deseado por el administrador, se administra bevacizumab.
En otra iteración, el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de forma diaria en una o más dosis y el ramibizumab se administra de acuerdo con una programación separada. Por ejemplo, además de la dosificación diaria del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico s, se puede administrar bevacizumab una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 6 meses, etc.
En otro ejemplo no limitante de los métodos divulgados, se administra primero el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido de la administración de bevacizumab. En otra iteración de esta realización, se administra primero bevacizumab, seguido de la administración del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El período de tiempo entre la dosificación/administración del primer componente del tratamiento puede ser cualquier período de tiempo conveniente para el formulador o sujeto que recibe el tratamiento. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo minutos, horas, días o semanas antes de la administración de bevacizumab o se puede administrar más de una dosis del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para establecer una cantidad terapéutica en el sujeto a tratar.
En otra iteración, se pueden administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab en administraciones alternas. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después, tras un tiempo deseado por el administrador, se administra bevacizumab.
En otra iteración, se administra el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de forma diaria en una o más dosis y el ramibizumab se administra de acuerdo con una programación separada. Por ejemplo, además de la dosificación diaria del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico s, se puede administrar bevacizumab una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 6 meses, etc.
En otro ejemplo no limitante de los métodos divulgados, se administra primero ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido de la administración de bevacizumab. En otra iteración de esta realización, se administra primero bevacizumab, seguido de la administración del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El período de tiempo entre la dosificación/administración del primer componente del tratamiento puede ser cualquier período de tiempo conveniente para el formulador o sujeto que recibe el tratamiento. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo minutos, horas, días o semanas antes de la administración de bevacizumab o se puede administrar más de una dosis del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para establecer una cantidad terapéutica en el sujeto a tratar.
En otra iteración, se pueden administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bevacizumab en administraciones alternas. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después, tras un tiempo deseado por el administrador, se administra bevacizumab.
En otra iteración, se administra el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de forma diaria en una o más dosis y el ramibizumab se administra de acuerdo con una programación separada. Por ejemplo, además de la dosificación diaria de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar bevacizumab una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 6 meses, etc.
La dosis de bevacizumab puede ser cualquier cantidad necesaria. En una realización, se administra bevacizumab en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg. En una realización más, se administra bevacizumab en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg. En otra realización, se administra bevacizumab en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3 mg. En otra realización más, se administra bevacizumab en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2 mg. En un ejemplo no limitante, se administra bevacizumab en una cantidad de 1,2 mg. La cantidad de bevacizumab administrada por tratamiento puede ser cualquier cantidad, por ejemplo, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,51 mg, aproximadamente 0,52 mg, aproximadamente 0,53 mg, aproximadamente 0,54 mg, aproximadamente 0,55 mg, aproximadamente 0,56 mg, aproximadamente 0,57 mg, aproximadamente 0,58 mg, aproximadamente 0,59 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,61 mg, aproximadamente 0,62 mg, aproximadamente 0,63 mg, aproximadamente 0,64 mg, aproximadamente 0,65 mg, aproximadamente 0,66 mg, aproximadamente 0,67 mg, aproximadamente 0,68 mg, aproximadamente 0,69 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,71 mg, aproximadamente 0,72 mg, aproximadamente 0,73 mg, aproximadamente 0,74 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 0,76 mg, aproximadamente 0,77 mg, aproximadamente 0,78 mg, aproximadamente 0,79 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,81 mg, aproximadamente 0,82 mg, aproximadamente 0,83 mg, aproximadamente 0,84 mg, aproximadamente 0,85 mg, aproximadamente 0,86 mg, aproximadamente 0,87 mg, aproximadamente 0,88 mg, aproximadamente 0,89 mg, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 0,91 mg, aproximadamente 0,92 mg, aproximadamente 0,93 mg, aproximadamente 0,94 mg, aproximadamente 0,95 mg, aproximadamente 0,96 mg, aproximadamente 0,97 mg, aproximadamente 0,98 mg, aproximadamente 0,99 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,01 mg, aproximadamente 1,02 mg, aproximadamente 1,03 mg, aproximadamente 1,04 mg, aproximadamente 1,05 mg, aproximadamente 1,06 mg, aproximadamente 1,07 mg, aproximadamente 1,08 mg, aproximadamente 1,09 mg, 1,1 mg, aproximadamente 1,11 mg, aproximadamente 1,12 mg, aproximadamente 1,13 mg, aproximadamente 1,14 mg, aproximadamente 1,15 mg, aproximadamente 1,16 mg, aproximadamente 1,17 mg, aproximadamente 1,18 mg, aproximadamente 1,19 mg, aproximadamente 1,2 mg, aproximadamente 1,21 mg, aproximadamente 1,22 mg, aproximadamente 1,23 mg, aproximadamente 1,24 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,26 mg, aproximadamente 1,27 mg, aproximadamente 1,28 mg, aproximadamente 1,29 mg, aproximadamente 1,3 mg, aproximadamente 1,31 mg, aproximadamente 1,32 mg, aproximadamente 1,33 mg, aproximadamente 1,34 mg, aproximadamente 1,35 mg, aproximadamente 1,36 mg, aproximadamente 1,37 mg, aproximadamente 1,38 mg, aproximadamente 1,39 mg, aproximadamente 1,4 mg, aproximadamente 1,41 mg, aproximadamente 1,42 mg, aproximadamente 1,43 mg, aproximadamente 1,44 mg, aproximadamente 1,45 mg, aproximadamente 1,46 mg, aproximadamente 1,47 mg, aproximadamente 1,48 mg, aproximadamente 1,49 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,51 mg, aproximadamente 1,52 mg, aproximadamente 1,53 mg, aproximadamente 1,54 mg, aproximadamente 1,55 mg, aproximadamente 1,56 mg, aproximadamente 1,57 mg, aproximadamente 1,58 mg, aproximadamente 1,59 mg o aproximadamente 1,6 mg.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método para tratar una enfermedad ocular, que comprende administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) aflibercept.
En un aspecto de la divulgación los métodos comprenden administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se divulga en el presente documento y
b) aflibercept.
En otro aspecto los métodos comprenden administrar:
a) un inhibidor de HPTP-p que tiene la fórmula:
Figure imgf000176_0001
o
Figure imgf000177_0001
en donde R2 y R4 se seleccionan entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir; iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o
iv) tiofenilo sustituido o sin sustituir;
R1 es alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico;
R5a se elige entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico; o
iii) bencilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) aflibercept.
Una realización no limitante de este aspecto se refiere a métodos que comprenden administrar: a) un inhibidor de HPTP-p que tiene la fórmula:
Figure imgf000177_0002
en donde R2 y R4 se seleccionan entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico, sustituido o sin sustituir; iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o
iv) tiofenilo sustituido o sin sustituir;
R1 es alquilo C1-C6 lineal, C3-C6 ramificado o C3-C6 cíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable y
b) aflibercept.
Los compuestos se pueden administrar en cualquier orden conveniente para el usuario o el sujeto que recibe el tratamiento. En un ejemplo no limitante de los métodos divulgados, se administra primero ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido de la administración de aflibercept. En otra iteración de esta realización, se administra primero aflibercept, seguido de la administración del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El período de tiempo entre la dosificación/administración del primer componente del tratamiento puede ser cualquier período de tiempo conveniente para el formulador o sujeto que recibe el tratamiento. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo minutos, horas, días o semanas antes de la administración de aflibercept o se puede administrar más de una dosis del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para establecer una cantidad terapéutica en el sujeto a tratar.
En otra iteración, el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar en administraciones alternas. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después, tras un tiempo deseado por el administrador, se administra aflibercept.
En otra iteración, el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de forma diaria en una o más dosis y el ramibizumab se administra de acuerdo con una programación separada. Por ejemplo, además de la dosificación diaria del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico s, se puede administrar aflibercept una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 6 meses, etc.
En otro ejemplo no limitante de los métodos divulgados, se administra primero ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido de la administración de aflibercept. En otra iteración de esta realización, se administra primero aflibercept, seguido de la administración del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El período de tiempo entre la dosificación/administración del primer componente del tratamiento puede ser cualquier período de tiempo conveniente para el formulador o sujeto que recibe el tratamiento. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo minutos, horas, días o semanas antes de la administración de aflibercept ose puede administrar más de una dosis del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para establecer una cantidad terapéutica en el sujeto a tratar.
En otra iteración, se pueden administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y aflibercept en administraciones alternas. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etií}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después, tras un tiempo deseado por el administrador, se administra aflibercept.
En otra iteración, se administra el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de forma diaria en una o más dosis y el ramibizumab se administra de acuerdo con una programación separada. Por ejemplo, además de la dosificación diaria del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico s, se puede administrar aflibercept una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 6 meses, etc.
En otro ejemplo no limitante más de los métodos divulgados, se administra primero ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido de la administración de aflibercept. En otra iteración de esta realización, se administra primero aflibercept, seguido de la administración del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El período de tiempo entre la dosificación/administración del primer componente del tratamiento puede ser cualquier período de tiempo conveniente para el formulador o sujeto que recibe el tratamiento. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2 metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo minutos, horas, días o semanas antes de la administración de aflibercept ose puede administrar más de una dosis del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para establecer una cantidad terapéutica en el sujeto a tratar.
En otra iteración, se pueden administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y aflibercept en administraciones alternas. Por ejemplo, se puede administrar el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etií}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después, tras un tiempo deseado por el administrador, se administra aflibercept.
En otra iteración, se administra el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de forma diaria en una o más dosis y el ramibizumab se administra de acuerdo con una programación separada. Por ejemplo, además de la dosificación diaria del ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico s, se puede administrar aflibercept una vez al mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 6 meses, etc.
La dosis de aflibercept puede ser cualquier cantidad necesaria. En una realización, aflibercept se administra en una cantidad de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 mg. En una realización más, aflibercept se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg. En otra realización, aflibercept se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,5 mg. En otra realización más, aflibercept se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2 mg. La cantidad de aflibercept administrada por tratamiento puede ser cualquier cantidad, por ejemplo, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,51 mg, aproximadamente 0,52 mg, aproximadamente 0,53 mg, aproximadamente 0,54 mg, aproximadamente 0,55 mg, aproximadamente 0,56 mg, aproximadamente 0,57 mg, aproximadamente 0,58 mg, aproximadamente 0,59 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,61 mg, aproximadamente 0,62 mg, aproximadamente 0,63 mg, aproximadamente 0,64 mg, aproximadamente 0,65 mg, aproximadamente 0,66 mg, aproximadamente 0,67 mg, aproximadamente 0,68 mg, aproximadamente 0,69 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,71 mg, aproximadamente 0,72 mg, aproximadamente 0,73 mg, aproximadamente 0,74 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 0,76 mg, aproximadamente 0,77 mg, aproximadamente 0,78 mg, aproximadamente 0,79 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,81 mg, aproximadamente 0,82 mg, aproximadamente 0,83 mg, aproximadamente 0,84 mg, aproximadamente 0,85 mg, aproximadamente 0,86 mg, aproximadamente 0,87 mg, aproximadamente 0,88 mg, aproximadamente 0,89 mg, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 0,91 mg, aproximadamente 0,92 mg, aproximadamente 0,93 mg, aproximadamente 0,94 mg, aproximadamente 0,95 mg, aproximadamente 0,96 mg, aproximadamente 0,97 mg, aproximadamente 0,98 mg, aproximadamente 0,99 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,01 mg, aproximadamente 1,02 mg, aproximadamente 1,03 mg, aproximadamente 1,04 mg, aproximadamente 1,05 mg, aproximadamente 1,06 mg, aproximadamente 1,07 mg, aproximadamente 1,08 mg, aproximadamente 1,09 mg, 1,1 mg, aproximadamente 1,11 mg, aproximadamente 1,12 mg, aproximadamente 1,13 mg, aproximadamente 1,14 mg, aproximadamente 1,15 mg, aproximadamente 1,16 mg, aproximadamente 1,17 mg, aproximadamente 1,18 mg, aproximadamente 1,19 mg, aproximadamente 1,2 mg, aproximadamente 1,21 mg, aproximadamente 1,22 mg, aproximadamente 1,23 mg, aproximadamente 1,24 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,26 mg, aproximadamente 1,27 mg, aproximadamente 1,28 mg, aproximadamente 1,29 mg, aproximadamente 1,3 mg, aproximadamente 1,31 mg, aproximadamente 1,32 mg, aproximadamente 1,33 mg, aproximadamente 1,34 mg, aproximadamente 1,35 mg, aproximadamente 1,36 mg, aproximadamente 1,37 mg, aproximadamente 1,38 mg, aproximadamente 1,39 mg, aproximadamente 1,4 mg, aproximadamente 1,41 mg, aproximadamente 1,42 mg, aproximadamente 1,43 mg, aproximadamente 1,44 mg, aproximadamente 1,45 mg, aproximadamente 1,46 mg, aproximadamente 1,47 mg, aproximadamente 1,48 mg, aproximadamente 1,49 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,51 mg, aproximadamente 1,52 mg, aproximadamente 1,53 mg, aproximadamente 1,54 mg, aproximadamente 1,55 mg, aproximadamente 1,56 mg, aproximadamente 1,57 mg, aproximadamente 1,58 mg, aproximadamente 1,59 mg, aproximadamente 1,6 mg, aproximadamente 1,61 mg, aproximadamente 1,62 mg, aproximadamente 1,63 mg, aproximadamente 1,64 mg, aproximadamente 1,65 mg, aproximadamente 1,66 mg, aproximadamente 1,67 mg, aproximadamente 1,68 mg, aproximadamente 1,69 mg, aproximadamente 1,7 mg, aproximadamente 1,71 mg, aproximadamente 1,72 mg, aproximadamente 1,73 mg, aproximadamente 1,74 mg, aproximadamente 1,75 mg, aproximadamente 1,76 mg, aproximadamente 1,77 mg, aproximadamente 1,78 mg, aproximadamente 1,79 mg, aproximadamente 1,8 mg, aproximadamente 1,81 mg, aproximadamente 1,82 mg, aproximadamente 1,83 mg, aproximadamente 1,84 mg, aproximadamente 1,85 mg, aproximadamente 1,86 mg, aproximadamente 1,87 mg, aproximadamente 1,88 mg, aproximadamente 1,89 mg, aproximadamente 1,9 mg, aproximadamente 1,91 mg, aproximadamente 1,92 mg, aproximadamente 1,93 mg, aproximadamente 1,94 mg, aproximadamente 1,95 mg, aproximadamente 1,96 mg, aproximadamente 1,97 mg, aproximadamente 1,98 mg, aproximadamente 1,99 mg o aproximadamente 2 mg.
Los inhibidores de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden administrar en cualquier cantidad necesaria o conveniente. Por ejemplo, se puede administrar el compuesto en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por dosis, como se describe en el presente documento anteriormente, en la divulgación referente a las composiciones.
Los inhibidores de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se puede administrar en cualquier intervalo deseado. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar una vez a la semana, 2 veces por semana, 3 veces por semana, 4 veces por semana, 6 veces por semana, 6 veces por semana, 7 veces por semana, 8 veces por semana, 9 veces por semana o 10 veces por semana. El intervalo entre las dosis diarias puede ser un intervalo horario, por ejemplo, cada hora, cada 2 horas, cada 3 horas, cada 4 horas, cada 5 horas, cada 6 horas, cada 7 horas, cada 8 horas, cada 9 horas, cada 10 horas, cada 11 horas y cada 12 horas. La administración del compuesto puede tener programaciones de dosificación irregulares para adecuarse tanto a la persona que administra el compuesto como al sujeto que recibe el compuesto. Por lo tanto, el compuesto se puede administrar una vez al día, dos veces al día, tres veces al día y similares.
Además, la cantidad administrada puede ser la misma cantidad en cada administración o la dosificación puede variar. Por ejemplo, una primera cantidad administrada por la mañana y una segunda cantidad administrada por la noche. La dosis para administración puede variar dependiendo de la programación de la administración anti-VEGF.
Los inhibidores de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden administrar junto con cualquier agente anti-VEGF en cualquier combinación, por ejemplo, al principio del tratamiento, en cualquier momento durante el tratamiento o en cualquier momento después de que el tratamiento con el agente anti-VEGF haya terminado. Además, la dosis de los inhibidores de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se puede ajustar durante el tratamiento. También se puede ajustar la cantidad de agente anti-VEGF durante el tratamiento.
Otros ejemplos no limitantes de agentes anti-VEGF incluyen dexametasona, fluocinolona y triamcinolona. Además, los métodos divulgados pueden incluir implantes que administran un agente anti-VEGF. Por ejemplo, los inhibidores de HPTP-o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden coadministrar ya sea antes, durante o después de que se proporcione un implante a un sujeto que sufre una enfermedad o afección descrita en el presente documento. Por ejemplo, Ozurdex™ es un implante intravítreo que proporciona un suministro de dexametasona a un sujeto, Retisert™ e Iluvien™ son implantes intravítreos que proporcionan un suministro de fluocinolona.
En un aspecto, los tratamientos anti-VEGF, aunque habitualmente se administran de forma mensual, pueden tener extendida la frecuencia de tratamiento, por ejemplo, a una vez cada 3 meses, una vez cada 6 meses o de forma anual, en donde el inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con cualquier frecuencia, entre tratamientos.
El presente documento también divulga métodos para disminuir el espesor foveal central (CFT) en un paciente que tiene una enfermedad o afección tal como se divulga en el presente documento. El método comprende administrar a un ojo:
a) un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) uno o más agentes anti-VEGF;
en donde la administración del inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente anti-VEGF se puede realizar de cualquier manera deseada por el administrador, por ejemplo, como se describe adicionalmente en el presente documento.
Un aspecto adicional se refiere a un método que comprende administrar al ojo:
a) un inhibidor de HPTP-p divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) uno o más agentes anti-VEGF;
en donde la administración del inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente anti-VEGF se puede realizar de cualquier manera deseada por el administrador, por ejemplo, como se describe adicionalmente en el presente documento.
En un aspecto la disminución del espesor foveal central es de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 1000 pm. En una realización, la disminución del espesor foveal central es de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 750 pm. En otra realización, la disminución del espesor foveal central es de aproximadamente 200 pm a aproximadamente 1000 pm. En una realización más, la disminución del espesor foveal central es de aproximadamente 150 pm a aproximadamente 500 pm. En otra realización más, la disminución del espesor foveal central es de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 500 pm. En otra realización más, la disminución del espesor foveal central es de aproximadamente 250 pm a aproximadamente 650 pm. En aún otra realización más, la disminución del espesor foveal central es de aproximadamente 200 pm a aproximadamente 500 pm. En aun otra realización más, la disminución del espesor foveal central es de aproximadamente 400 pm a aproximadamente 700 pm.
En el presente documento también se divulgan métodos para aumentar la agudeza visual de un sujeto que tiene una enfermedad o afección como las divulgadas en el presente documento.
Agudeza visual
La agudeza visual (VA) es la agudeza o claridad de visión, que depende de la agudeza del foco retiniano dentro del ojo y de la sensibilidad de la facultad de interpretación del cerebro. La agudeza visual es una medida de la resolución espacial del sistema de procesamiento visual. La VA se analiza requiriendo a la persona cuya visión se está analizando que identifique caracteres, habitualmente números o letras, en un gráfico desde una distancia establecida. Los caracteres del gráfico se representan como símbolos de color negro contra un fondo de color blanco. La distancia entre los ojos de la persona y el gráfico de prueba se ajusta a una distancia suficiente para aproximarse al infinito del modo en el que la lente intenta enfocar. Veinte pies, o seis metros, es esencialmente el infinito desde una perspectiva óptica. En la presente divulgación, se estima una mejora en la agudeza visual mediante un aumento del número de letras leídas en el gráfico.
Prueba de agudeza visual. Una prueba no limitante para medir la agudeza visual es el uso del dispositivo de prueba ESV-3000 ETDRS (véase, patente de Estados Unidos 5.078.486) de iluminación de prueba autocalibrada. El dispositivo ESV-3000 incorpora tecnología de fuente de luz LED altamente avanzada. El circuito de autocalibración controla constantemente la fuente de luz LED y calibra la luminancia de prueba a 85 cd/m2 o 3 cd/m2.
Aunque está diseñado para ensayos clínicas en los que se realizan pruebas de ETDRS de gran formato (hasta 20/200) a 4 metros, el dispositivo se puede usar en un marco que no sea de investigación, es decir, hospitalario o clínico donde se realice un control de enfermedades oculares. Para evaluar de manera apropiada el ETDRS, la prueba debe llevarse a cabo en condiciones de iluminación estandarizadas, por ejemplo, nivel fotópico de la prueba de 85 cd/m2. Este nivel de luz ha sido recomendado por la National Academy of Sciences y por la American National Standards Institute para ETDRS y prueba de visión de sensibilidad al contraste. La puntuación de la agudeza visual se puede lograr de cualquier manera seleccionada por el monitor. Después de proporcionar una evaluación de referencia, el aumento o descenso del número de letras que puede identificar el sujeto de prueba proporciona una medida del aumento o la disminución de la vista durante el tratamiento.
En un aspecto, el presente documento divulga un método para aumentar la agudeza visual en un sujeto que tiene una enfermedad o afección del ojo como se divulga en el presente documento. Este método comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o afección del ojo:
a) un inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) uno o más agentes anti-VEGF;
Una realización más de este aspecto se refiere a un método para aumentar la agudeza visual en un sujeto, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o afección en el ojo:
a) un inhibidor de HPTP-p divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) uno o más agentes anti-VEGF;
en donde la administración del inhibidor de HPTP-p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente anti-VEGF se puede realizar de cualquier manera deseada por el administrador, por ejemplo, como se describe adicionalmente en el presente documento.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para aumentar la agudeza visual, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto divulgado en el presente documento.
En una realización, el método proporciona un método para aumentar el número de letras que reconoce un ojo tratado de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 letras. En otra realización, el número de letras reconocibles se incrementa de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 letras. En una realización más, el número de letras reconocibles se incrementa de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 letras. En otra realización más, el número de letras reconocibles se incrementa de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 letras. En otra realización más, el número de letras reconocibles se incrementa de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 letras. En otra realización más, el número de letras reconocibles se incrementa de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 letras. En aún otra realización más, el número de letras reconocibles se incrementa de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 letras. En aún otra realización más, el número de letras reconocibles se incrementa de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 letras. El aumento en la agudeza visual puede ser de 1 letra, aproximadamente 5 letras, aproximadamente 10 letras, aproximadamente 15 letras, aproximadamente 20 letras o aproximadamente 25 letras.
EJEMPLO 35
Estudio de referencia para determinar la efectividad de los métodos desvelados para el tratamiento de enfermedades oculares.
A continuación se describe un estudio de cuatro sujetos humanos con pérdida de agudeza visual debido a edema macular diabético (espesor retiniano central [ERC] de más de 325 micrómetros y mejor agudeza visual corregida de menos de 70 letras) que fueron tratados con inyecciones subcutáneas de 5 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico dos veces al día durante 28 días. Se observó una mejoría de la agudeza visual en estos sujetos durante un período de dos meses (días 28 a 84). En cualquier momento durante el curso del estudio, los investigadores podrían administrar una terapia adicional que consiste en la inyección intravítrea de un agente anti-VEGF, por ejemplo, ranibizumab, bevacizumab y/o aflibercept, si el investigador lo considera médicamente necesario. El espesor de la retina medido por tomografía de coherencia ocular y la agudeza visual mejor corregida medida por una prueba de visión estándar (ETDRS) se evaluaron a intervalos regulares durante la fase de tratamiento activo de 28 días y durante la fase de observación de 2 meses posterior al tratamiento, (Revisión, Día 1 [referencia], Día 7, Día 14, Día 21, Día 28, Día 42, Día 56 y Día 84). Los principales resultados de eficacia para el estudio fueron el cambio en el ERC y la agudeza visual con el tiempo con el tratamiento.
La Figura 1 representa los resultados de dos estudios de fase tres para determinar el efecto de las inyecciones intravítreas de ranibizumab en pacientes con edema macular diabético. En este estudio, los pacientes recibieron inyecciones intravítreas con 0,3 mg (♦) o 0,5 mg (■) de ranibizumab mensualmente, mientras que el grupo control (A ) recibió placebo. Como se representa en la Figura 1, la reducción en el espesor de la fóvea central (EFC) para las cohortes de 0,3 mg y 0,5 mg fue esencialmente idéntica. Como se muestra en la Figura 1, los dos grupos que recibieron ranibizumab tuvieron una reducción en el espesor de la fóvea central de aproximadamente 120 a 160 pm desde el día 7 hasta 1 mes después de la primera inyección de ranibizumab.
La Figura 2 representa los resultados de un estudio en el que 4 pacientes recibieron 5 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico por vía subcutánea dos veces al día durante 28 días y posteriormente se trataron en uno o ambos ojos (7 ojos en total) con ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) o aflibercept (2 mg) mediante inyección intravítrea en la discreción del investigador del estudio. La Figura 2 se lee de esta manera: 1 ojo del paciente tuvo una reducción en la fóvea central de entre 50-100 pm, 1 ojo del paciente tuvo una reducción en la fóvea central de entre 150-200 pm, 1 ojo del paciente tuvo una reducción en la fóvea central de entre 200-250 pm, 1 ojo del paciente tuvo una reducción en la fóvea central de entre 300-350 pm, 2 ojos de pacientes tuvieron una reducción en la fóvea central de entre 350-400 pm, y 1 ojo del paciente tuvo una reducción en la fóvea central de entre 450-500 pm a los 14-28 días después de ranibizumab o aflibercept. El cambio medio en el espesor de la fóvea central fue de -289 pm, aproximadamente el doble de la reducción observada después de la inyección de ranibizumab en el estudio en la Figura 1.
La Figura 3 representa los resultados de dos estudios de fase tres realizados para determinar el efecto de las inyecciones intravítreas de ranibizumab en pacientes con edema macular diabético. Los resultados de estos estudios se utilizaron para determinar la efectividad de los métodos desvelados para tratar enfermedades oculares. El grupo de control está representado por (♦). Los pacientes que reciben 0,5 mg de ranibizumab mensualmente por inyección ocular están representados por (■). Como se muestra en la Figura 3 , el grupo que recibió ranibizumab tuvo un aumento en la agudeza visual de aproximadamente 4 a 6 letras desde el día 7 hasta 1 mes después de la primera inyección de ranibizumab.
La Figura 4 representa el aumento de la agudeza visual de un estudio en el que 4 pacientes recibieron 5 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico por vía subcutánea dos veces al día durante 28 días y posteriormente fueron tratados con ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) o aflibercept (2 mg) por inyección intravítrea a discreción del investigador del estudio. La Figura 4 se lee de esta manera: 1 ojo del paciente tuvo un aumento de 16 a 18 letras de mejora, 2 ojos de pacientes tuvieron un aumento de 14 a 16 letras de mejora, 1 ojo del paciente tuvo un aumento de 10 a 12 letras de mejora, 1 ojo del paciente tuvo un aumento de 6 a 8 letras de mejora, 1 ojo del paciente tuvo un aumento de 2 a 4 letras de mejora, y 1 ojo del paciente tuvo una disminución de 2 a 4 letras a los 14-28 días después del ranibizumab o aflibercept. El cambio medio en la agudeza visual fue de 9 letras, aproximadamente 3 a 5 letras más de mejora que la vista en el estudio de referencia de ranibizumab solo representado en la Figura 3.
La Figura 5 representa los resultados de un solo paciente. El ojo que tiene el mayor espesor en la fóvea central fue elegido como el ojo del estudio. El paciente desde el primer día recibió 5 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il) tiazol-4-il] etil}fenilsulfámico por vía subcutánea dos veces al día. En la semana 3 (21 días, indicada con una flecha), se trató el ojo contrario con 0,5 mg de ranibizumab por inyección. En la semana 6 (42 días, indicada con una flecha), el ojo tratado se trató con 0,5 mg de ranibizumab. Como se vio en la Figura 5, el espesor en la fóvea central del ojo contrario disminuyó significativamente (350 pm) en la semana 4 (28 días). Como resultado, hubo una reducción pronunciada en el EFC en el ojo del estudio desde el día 21 hasta el día 28 (aproximadamente 250 pm). Como se vio en la Figura 5 , en el próximo punto de control, la semana 6, los efectos del ranibizumab recibido sistémicamente ya no estaban presentes y el EFC volvió a aproximadamente 775 pm. En la semana 6, el ojo del estudio se trató con una inyección intravítrea de 0,5 mg de ranibizumab. Tal como se muestra en la Figura 5, para la semana 8, hubo una reducción general en el EFC de aproximadamente 500 pm, en donde el EFC del ojo del sujeto era aproximadamente 225 pm. En comparación con el estudio representado en la Figura 1 en donde el cambio promedio en el EFC al mes después de la inyección de ranibizumab fue de aproximadamente 160 mm, la combinación del método desvelado proporcionó reducciones sustancialmente mayores a las 2-4 semanas después de la inyección de ranibizumab.
La Figura 6 representa los resultados de un solo paciente. El ojo que tiene el mayor espesor en la fóvea central fue elegido como el ojo del estudio. El paciente desde el primer día recibió 5 mg de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il) tiazol-4-il] etil}fenilsulfámico por vía subcutánea dos veces al día. En la semana 4 (28 días, indicada por la flecha), el ojo contrario se recuperó con 2 mg de aflibercept. Después de la recuperación, el ojo contrario tuvo una reducción del EFC de aproximadamente 400 pm. En la semana 6 (42 días, indicada con una flecha) el ojo del estudio se recuperó con 2 mg de aflibercept. Después de la recuperación, el ojo del estudio tuvo una reducción del EFC de aproximadamente 300 pm. A diferencia de los resultados representados para el protocolo de ranibizumab, no hubo evidencia de aflibercept suministrado por vía sistémica al ojo contrario. Desde el inicio del estudio, hubo una reducción del EFC en el ojo del estudio y el ojo no tratado de aproximadamente 300 pm y 280 pm, respectivamente.
La Figura 7 representa gráficamente los resultados de una prueba de neovascularización coroidea en murino que implica un control activo, aflibercept (Eylea ™), el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico y una combinación de aflibercept y el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico. La ruptura de la membrana de Burch en tres lugares del ojo fue inducida por métodos láser estándar (véase, Tobe T et al., "Targeted Disruption of the FGF2 Gene Does Not Prevent Choroidal Neovascularization in a Murine Model", Am. J. Pathology, Vol. 153, N.° 5, (1998)). Los animales de control recibieron inyecciones intraoculares de solución salina tamponada con fosfato (PBS), los animales tratados con aflibercept recibieron una dosis intraocular de 40 pg del fármaco el día del tratamiento con láser. Los ratones fueron tratados después con el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico a 20 mg/kg mediante inyecciones subcutáneas dos veces al día o inyecciones de PBS dos veces al día. Esto produjo cuatro grupos de ratones; un grupo de control negativo tratado con PBS intraocular y subcutáneo, un grupo de monoterapia tratado con aflibercept intraocular y PBS subcutáneo, un grupo de monoterapia tratado con PBS intraocular e inyecciones subcutáneas de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico y un grupo de terapia de combinación que recibe una inyección intraocular de 40 pg del fármaco en el día del tratamiento con láser e inyecciones subcutáneas de 20 mg/kg dos veces al día.
La Figura 8A-D representa las monturas planas de tejido coroideo extirpado teñido con Griffonia simplicifolia (GSA) marcada con FITC. El grado de neovasculatura coroidea es evidente en la muestra de control de la Figura 8A. La Figura 8B representa el grado de neovascularización en el tejido coroideo de animales tratados con aflibercept, La Figura 8C representa animales tratados con el potenciador de señalización Tie-2 desvelado y la Figura 8D representa el grado de neovascularización presente en animales que tienen una terapia combinada de aflibercept y el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico.
EJEMPLO 36
Solubilidad de los compuestos de la divulgación.
La solubilidad acuosa a temperatura ambiente (mg/ml) de un compuesto (ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico) en agua, HPpCD, poloxámero 407 y sulfobutiléter-pciclodextrina, se proporciona en la TABLA XXVII. La solubilidad en solución salina del compuesto de ensayo se reduce, probablemente debido al efecto del ion común. Todos los agentes solubilizantes probados proporcionaron buenos aumentos en la solubilidad acuosa del compuesto de prueba.
Figure imgf000183_0001
continuación
Figure imgf000183_0002
La solubilidad (mg/ml) del compuesto de ensayo en mezclas de HPpCD y PEG400 se ilustra en la TABLA XXVIII. El uso de HPpCD o de PEG400 de manera individual proporcionó un aumento en la solubilidad. Sin embargo, la adición de PEG400 a una mezcla del compuesto de ensayo y HPpCD provocó una erosión de la solubilidad, siendo la solubilidad inversamente proporcional a la cantidad de PEG400.
Figure imgf000184_0003
La TABLA XXIX contiene formulaciones en solución acuosa del compuesto de ensayo anterior con los disolventes indicados, que se han preparado y han mostrado ser químicamente estables durante 1 mes a 50 °C y físicamente estables a 5 °C, a temperatura ambiente y a 50 °C. Las formulaciones son más estables a valores de pH superiores a pH 4. El intervalo de pH diana para las formulaciones el pH 7 /- 0,5 unidades de pH.
Figure imgf000184_0002
La TABLA XXX muestra la solubilidad (mg/ml) de dos compuestos con concentraciones variables de HPpCD. La TABLA XXX muestra que HPpCD al 25 % prácticamente dobla la solubilidad de los compuestos de prueba en comparación con su solubilidad en agua pura.
Figure imgf000184_0001
Mediciones farmacocinéticas y farmacodinámicas.
EJEMPLO 37
Concentración plasmática en sujetos de prueba humanos.
La FIGURA 9 representa la concentración plasmática media a lo largo del tiempo después de una dosis única de 5 mg, 15 mg, 22,5 mg o 30 mg de un compuesto de prueba el día 14, respectivamente, en un estudio de dosis ascendente múltiple en pacientes con edema macular diabético. Las curvas de concentración frente al tiempo son consistentes con la rápida absorción y eliminación del compuesto de prueba con un Tmáx rápido (intervalo de 0,2 a 1,0 horas) y una vida media de eliminación corta (intervalo de 0,6 a 1,5 horas). Las exposiciones generales fueron aproximadamente proporcionales a la dosis, con una Cmáx que oscila de aproximadamente 40-430 ng/ml y un ABC de aproximadamente 70-920 ngh/ml a una dosis de 5-30 mg.
EJEMPLO 38
Ensayo clínico de fase 1B/2A.
Se realizó un estudio abierto de cohorte de múltiples dosis ascendentes de fase 1B/2A para evaluar el efecto farmacocinético y farmacodinámico de la dosis subcutánea repetida de 28 días de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico (fármaco) en sujetos con edema macular diabético difuso (EMD).
El objetivo de este estudio fue evaluar la tolerabilidad, seguridad, eficacia y farmacocinética y farmacodinámica en pacientes con EMD que implican el centro de la fóvea con un espesor medio del subcampo central > 325 pm medido por tomografía de coherencia óptica-dominio espectral (SD-OCT).
A veinticuatro pacientes se les administraron dosis ascendentes del compuesto de prueba dos veces al día (BID) durante 28 días en 4 cohortes separadas a 5, 15, 22.5 o 30 mg BID, respectivamente.
El fármaco se suministró como un polvo liofilizado en un frasco para su reconstitución. Cada frasco contenía 100 mg de fármaco y 250 mg de HPpCD. Los frascos se reconstituyeron con dextrosa estéril al 5 % para la cohorte 1 (5 mg BID) y con diluyente estéril que contenía HPpCD al 5 % / dextrosa al 1 % para las cohortes 2, 3 y 4 (15 mg, 22.5 mg y 30 mg BID).
Para las cohortes 1 (5 mg BID) y 2 (15 mg BID) el volumen administrado para cada dosis fue de 0,5 ml (10 y 30 mg/ml, respectivamente) y para las cohortes 3 y 4 el volumen fue de 0,75 ml (30 y 40 mg/ml, respectivamente).
Se tomaron muestras de sangre para el perfil farmacocinético antes de la dosis (0), 15 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas y 4 horas después de la administración de la primera dosis el día 14.
La concentración de fármaco en plasma se determinó con un método de LC/MS-MS validado. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se determinaron utilizando un método estándar no compartimentalizado y se analizaron estadísticamente la Cmáx, ABCúltimo (siendo el último desde el tiempo 0 hasta el último punto cuantificable), ABCinf, utilizando datos transformados logarítmicamente. La proporcionalidad de la dosis con intervalos de confianza del 90 % se calculó a partir de la media.
Los datos de los parámetros PK/PD y los análisis estadísticos se proporcionan en las Tablas XXXI a XXXV (Día 14). La Figura 9 muestra la concentración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo para el día 14.
Parámetros PK/PD el día 14
Tabla XXXI
5 mg BID 15 mg BID 22,5 mg BID 30 mg BID _________ (N=6)_____ _____ (N=6)_____ ______ (N=5)______ _____ (N=7)____ Día 14
Cmáx (ng/ml)
N 6 6 4 6
Media (DT) 77,75 (24,103) 156,57 (51,767) 237,40 (122,075) 320,48 (68,471) Mediana 73,44 138,05 203,20 320,85 Mínimo - Máximo 44,7 - 108,1 102,5 - 226,3 142,7 - 400,5 220,9 - 426,1 % de CV 31,0 33,1 51,4 21,4 Media geométrica 74,48 149,86 215,72 314,24 Día 14
% geométrico de CV 33,6 32,9 53,3 22,2 Modelo de potencia de
proporcionalidad de dosis
Pendiente 0,815
(contin uación)
5 mg BID 15 mg BID 22,5 mg BID 30 mg BID _________ (N=6)_____ _____ (N=6)_____ ______ (N=5______ _____ (N=7)____ Día 14
Error estándar 0,1009
IC del 90 %_______ (0,602, 0,950)
____________________Tabla XXXII________________________________
5 mg BID (N=6) 15 mg BID (N=6) 22,5 mg BID (N=5) 30 mg BID (N=7)
tmáx (h)
N 6 6 4 6
Media (DT) 0,31 (0,134) 0,27 (0,039) 0,45 (0,370) 0,63 (0,391) Mediana 0,26 0,25 0,27 0,64
Mínimo- 2,0 - 1,0Máximo
% de CV 42,9 14,3 82,9 62,3
Tabla XXXIII
5 mg BID 15 mg BID 22,5 mg BID 30 mg BID _____ (N=6)_____ _____ (N=6)_____ ______(N=5)____________(N=7)______ Día 14
ABCúltimo (ng.h/ml)
N 6 6 4 6
Media (DT) 101,56 (26,956) 239,08 (71,302) 437,51 (235,327) 669,37 (130,226) Mediana 97,03 213,32 328,84 700,90 Mínimo - Máximo 67,9 - 142,6 170,4 - 353,3 302,7 - 789,6 444,1 - 796,1 % de CV 26,5 29,8 53,8 19,5 Media geométrica 98,63 230,97 400,80 657,33 % geométrico de CV 27,0 28,8 47,9 21,9 Modelo de potencia de
proporcionalidad de dosis
Pendiente 1,021
Error estándar 0,0966
IC del 90 % (0,854, 1,187)
Tabla XXXIV
5 mg BID (N=6) 15 mg BID 22,5 mg BID (N=5) 30 mg BID _____ (N=6_____ ______ (N=7)_____ Día 14
ABCinf (ngh/ml)
N 6 6 3 3
Media (DT) 106,46 (30,665) 255,08 (78,518) 498,12 (273,956) 828,62 (95,996) Día 14
ABCinf (ngh/ml)
Mediana 100,55 232,89 358,19 834,70 Mínimo-Máximo 70,1 - 155,1 176,8 - 387,4 322,4 - 813,8 729,7 - 921,4 % de CV 28,8 30,8 55,0 11,6 Geométrica 102,92 245,89 454,63 824,87 Media
Geométrica 29,0 29,8 54,1 11,7 % de CV
Modelo de potencia de proporcionalidad de dosis
Pendiente 1,056
Estándar 0,1174
Error
IC del 90 % (0,851, 1,261)
Tabla XXXV
5 mg BID 15 mg BID 22,5 mg BID 30 mg BID
_____(N=6) ___ (N=6)___ ___ (N=5)___ ___ (N=7___
Día 14
t1/2 (h)
N 6 6 3 3
(continuación)
5 mg BID 15 mg BID 22,5 mg BID 30 mg BID
(N=6) (N=6) (N=5) (N=7)
Día 14
Media (DT) 0,85 (0,186) 0,96 (0,282) 0,84 (0,093) 1,07 (0,338) Mediana 0,83 0,89 0,87 0,93
Mínimo-Máximo 0,6 - 1,1 0,6 - 1,4 0,7 - 0,9
% de CV 21,9 29,5 11,0 31,4
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 80 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCúltimo de 100 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCinf de 100 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en la que la media de t1/2 del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una t1^ de 1 hora, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 80 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCúltimo de 100 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 80 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCinf de 100 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 80 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media de t1^ del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una t1^ de 1 hora, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 150 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCúltimo de 217 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCinf de 255 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 150ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCúltimo de 217 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 150 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCinf de 255 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de l5o ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media de t1^ del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una t1^ de 1 hora, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 240 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde el ABC medioúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCúltimo de 440 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCinf de 500 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 240 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCúltimo de 440 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 240 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCinf de 500 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 240 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media de t1^ del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una t1^ de 1 hora, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 300 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde el ABC medioúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCúltimo de 640 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCinf de 830 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 300 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media del ABCúitimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCúitimo de 640 ngh/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 30o ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media del ABCúltimo del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de un ABCinf de 830 ng h/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para la administración subcutánea de una composición que comprende un inhibidor de HPTP-p y 2-hidroxipropil-pciclodextrina en donde la media de Cmáx del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una Cmáx de 300 ng/ml, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano; y en donde la media de t1^ del inhibidor de HPTP-p está dentro del 70 % al 130 % de una t1^ de 1 hora, después de la administración de una dosis única del inhibidor de HPTP-p a un humano.
En algunas realizaciones, el inhibidor de HPTP-p es ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico. Solamente este inhibidor es parte de la invención.
En algunas realizaciones, el inhibidor de HPTP-p es ácido (4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-[4-etiltiazol-2-il]etil}fenil)sulfámico.
En algunas realizaciones, el inhibidor de HPTP-p es ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico.
En algunas realizaciones, el inhibidor de HPTP-p es ácido (4-((S)-2-((S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanamido)-2-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)etil)fenil)sulfámico.
Se puede modular una dosis para conseguir un perfil farmacocinético o farmacodinámico deseado, tal como un perfil sanguíneo deseado, como se describe en el presente documento.
Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos se pueden obtener mediante diversas técnicas experimentales. Los componentes de perfil farmacocinético y farmacodinámicos apropiados que describen una composición particular pueden variar debido a variaciones en el metabolismo del fármaco en sujetos humanos. Los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos pueden estar basados en la determinación de los parámetros principales de un grupo de sujetos. El grupo de sujetos incluye cualquier número razonable de sujetos adecuado para determinar una media representativa, por ejemplo, 5 sujetos, 10 sujetos, 15 sujetos, 20 sujetos, 25 sujetos, 30 sujetos, 35 sujetos o más. La media se determina, por ejemplo, calculando el promedio de todas las mediciones del sujeto para cada parámetro medido. Se puede modular una dosis para conseguir un perfil farmacocinético o farmacodinámico deseado, tal como un perfil sanguíneo deseado, como se describe en el presente documento.
Los parámetros farmacodinámicos pueden ser cualquier parámetro adecuado para describir las composiciones de la invención. Por ejemplo, el perfil farmacodinámico se puede obtener en un momento tras la dosificación de, por ejemplo, aproximadamente cero minutos, aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 6 minutos, aproximadamente 7 minutos, aproximadamente 8 minutos, aproximadamente 9 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 11 minutos, aproximadamente 12 minutos, aproximadamente 13 minutos, aproximadamente 14 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 16 minutos, aproximadamente 17 minutos, aproximadamente 18 minutos, aproximadamente 19 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 21 minutos, aproximadamente 22 minutos, aproximadamente 23 minutos, aproximadamente 24 minutos, aproximadamente 25 minutos, aproximadamente 26 minutos, aproximadamente 27 minutos, aproximadamente 28 minutos, aproximadamente 29 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 31 minutos, aproximadamente 32 minutos, aproximadamente 33 minutos, aproximadamente 34 minutos, aproximadamente 35 minutos, aproximadamente 36 minutos, aproximadamente 37 minutos, aproximadamente 38 minutos, aproximadamente 39 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 41 minutos, aproximadamente 42 minutos, aproximadamente 43 minutos, aproximadamente 44 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 46 minutos, aproximadamente 47 minutos, aproximadamente 48 minutos, aproximadamente 49 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 51 minutos, aproximadamente 52 minutos, aproximadamente 53 minutos, aproximadamente 54 minutos, aproximadamente 55 minutos, aproximadamente 56 minutos, aproximadamente 57 minutos, aproximadamente 58 minutos, aproximadamente 59 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente cero horas, aproximadamente 0,5 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1,5 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 3,5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 5,5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 6,5 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 7,5 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 8,5 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 9,5 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 10,5 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 11,5 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 12,5 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 13,5 horas, aproximadamente 14 horas, aproximadamente 14,5 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 15,5 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 16,5 horas, aproximadamente 17 horas, aproximadamente 17,5 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 18,5 horas, aproximadamente 19 horas, aproximadamente 19,5 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 20,5 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 21,5 horas, aproximadamente 22 horas, aproximadamente 22,5 horas, aproximadamente 23 horas, aproximadamente 23,5 horas o aproximadamente 24 horas.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser cualquier parámetro adecuado para describir un compuesto. La Cmáx puede ser, por ejemplo, no más de aproximadamente 1 ng/ml; no más de aproximadamente 5 ng/ml; no más de aproximadamente 10 ng/ml; no más de aproximadamente 15 ng/ml; no más de aproximadamente 20 ng/ml; no más de aproximadamente 25 ng/ml; no más de aproximadamente 50 ng/ml; no más de aproximadamente 75 ng/ml; no más de aproximadamente 100 ng/ml; no más de aproximadamente 200 ng/ml; no más de aproximadamente 300 ng/ml; no más de aproximadamente 400 ng/ml; no más de aproximadamente 500 ng/ml; no más de aproximadamente 600 ng/ml; no más de aproximadamente 700 ng/ml; no más de aproximadamente 800 ng/ml; no más de aproximadamente 900 ng/ml; no más de aproximadamente 1000 ng/ml; no más de aproximadamente 1250 ng/ml; no más de aproximadamente 1500 ng/ml; no más de aproximadamente 1750 ng/ml; no más de aproximadamente 2000 ng/ml; o cualquier otra Cmáx apropiada para describir un perfil farmacocinético de un compuesto descrito en el presente documento. La Cmáx puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 5.000 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 4.500 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 4.000 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 3.500 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 3.000 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 2.500 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 2.000 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 1.500 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 700 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 600 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 450 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 250 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 125 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 80 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 70 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 5 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 4.000 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 3.000 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 2,000 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1.500 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 700 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 600 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml; aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml; aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml; aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml; aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml; aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml; aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml; aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml; o aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml.
El Tmáx de un compuesto descrito en el presente documento puede ser, por ejemplo, no mayor de aproximadamente 0,5 horas, no mayor de aproximadamente 1 horas, no mayor de aproximadamente 1,5 horas, no mayor de aproximadamente 2 horas, no mayor de aproximadamente 2,5 horas, no mayor de aproximadamente 3 horas, no mayor de aproximadamente 3,5 horas, no mayor de aproximadamente 4 horas, no mayor de aproximadamente 4,5 horas, no mayor de aproximadamente 5 horas o cualquier otro Tmáx apropiado para describir un perfil farmacocinético de un compuesto descrito en el presente documento. El Tmáx puede ser, por ejemplo, aproximadamente 0,1 horas a aproximadamente 24 horas; aproximadamente 0,1 horas a aproximadamente 0,5 horas; aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 1 hora; aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1,5 horas; aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 2 hora; aproximadamente 2 horas a aproximadamente 2,5 horas; aproximadamente 2,5 horas a aproximadamente 3 horas; aproximadamente 3 horas a aproximadamente 3,5 horas; aproximadamente 3,5 horas a aproximadamente 4 horas; aproximadamente 4 horas a aproximadamente 4,5 horas; aproximadamente 4,5 horas a aproximadamente 5 horas; aproximadamente 5 horas a aproximadamente 5,5 horas; aproximadamente 5,5 horas a aproximadamente 6 horas; aproximadamente 6 horas a aproximadamente 6,5 horas; aproximadamente 6,5 horas a aproximadamente 7 horas; aproximadamente 7 horas a aproximadamente 7,5 horas; aproximadamente 7,5 horas a aproximadamente 8 horas; aproximadamente 8 horas a aproximadamente 8,5 horas; aproximadamente 8,5 horas a aproximadamente 9 horas; aproximadamente 9 horas a aproximadamente 9,5 horas; aproximadamente 9,5 horas a aproximadamente 10 horas; aproximadamente 10 horas a aproximadamente 10,5 horas; aproximadamente 10,5 horas a aproximadamente 11 horas; aproximadamente 11 horas a aproximadamente 11,5 horas; aproximadamente 11,5 horas a aproximadamente 12 horas; aproximadamente 12 horas a aproximadamente 12.5 horas; aproximadamente 12,5 horas a aproximadamente 13 horas; aproximadamente 13 horas a aproximadamente 13,5 horas; aproximadamente 13,5 horas a aproximadamente 14 horas; aproximadamente 14 horas a aproximadamente 14,5 horas; aproximadamente 14,5 horas a aproximadamente 15 horas; aproximadamente 15 horas a aproximadamente 15,5 horas; aproximadamente 15,5 horas a aproximadamente 16 horas; aproximadamente 16 horas a aproximadamente 16,5 horas; aproximadamente 16,5 horas a aproximadamente 17 horas; aproximadamente 17 horas a aproximadamente 17,5 horas; aproximadamente 17,5 horas a aproximadamente 18 horas; aproximadamente 18 horas a aproximadamente 18,5 horas; aproximadamente 18,5 horas a aproximadamente 19 horas; aproximadamente 19 horas a aproximadamente 19,5 horas; aproximadamente 19,5 horas a aproximadamente 20 horas; aproximadamente 20 horas a aproximadamente 20,5 horas; aproximadamente 20,5 horas a aproximadamente 21 horas; aproximadamente 21 horas a aproximadamente 21,5 horas; aproximadamente 21,5 horas a aproximadamente 22 horas; aproximadamente 22 horas a aproximadamente 22,5 horas; aproximadamente 22.5 horas a aproximadamente 23 horas; aproximadamente 23 horas a aproximadamente 23,5 horas; o aproximadamente 23,5 horas a aproximadamente 24 horas.
El ABC(0 -inf) o el ABC(última) de un compuesto descrito en el presente documento puede ser, por ejemplo, no menor de aproximadamente 1 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 5 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 10 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 20 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 30 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 40 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 50 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 100 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 150 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 200 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 250 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 300 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 350 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 400 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 450 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 500 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 600 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 700 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 800 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 900 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 1000 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 1250 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 1500 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 1750 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 2000 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 2500 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 3000 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 3500 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 4000 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 5000 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 6000 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 7000 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 8000 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 9000 ng-h/ml, no menor de aproximadamente 10.000 ng-h/ml o cualquier otra ABC( 0 -inf) apropiada para describir un perfil farmacocinético de un compuesto descrito en el presente documento. La ABC( 0 -inf) de un compuesto puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1 ng-h/ml a aproximadamente 10.000 ng-h/ml; aproximadamente 1 ng-h/ml a aproximadamente 10 ng-h/ml; aproximadamente 10 ng-h/ml a aproximadamente 25 ng-h/ml; aproximadamente 25 ng-h/ml a aproximadamente 50 ng-h/ml; aproximadamente 50 ng-h/ml a aproximadamente 100 ng-h/ml; aproximadamente 100 ng-h/ml a aproximadamente 200 ng-h/ml; aproximadamente 200 ng-h/ml a aproximadamente 300 ng-h/ml; aproximadamente 300 ng-h/ml a aproximadamente 400 ng-h/ml; aproximadamente 400 ng-h/ml a aproximadamente 500 ng-h/ml; aproximadamente 500 ng-h/ml a aproximadamente 600 ng-h/ml; aproximadamente 600 ng-h/ml a aproximadamente 700 ng-h/ml; aproximadamente 700 ng-h/ml a aproximadamente 800 ng-h/ml; aproximadamente 800 ng-h/ml a aproximadamente 900 ng-h/ml; aproximadamente 900 ng-h/ml a aproximadamente 1.000 ng-h/ml; aproximadamente 1.000 ng-h/ml a aproximadamente 1.250 ng-h/ml; aproximadamente 1.250 ng- h/ml a aproximadamente 1.500 ng-h/ml; aproximadamente 1.500 ng-h/ml a aproximadamente 1.750 ng-h/ml aproximadamente 1.750 ng-h/ml a aproximadamente 2.000 ng-h/ml; aproximadamente 2.000 ng- h/ml a aproximadamente 2.500 ng-h/ml; aproximadamente 2.500 ng-h/ml a aproximadamente 3.000 ng-h/ml aproximadamente 3.000 ng-h/ml a aproximadamente 3.500 ng-h/ml; aproximadamente 3.500 ng- h/ml a aproximadamente 4.000 ng-h/ml; aproximadamente 4.000 ng-h/ml a aproximadamente 4.500 ng-h/ml aproximadamente 4.500 ng-h/ml a aproximadamente 5.000 ng-h/ml; aproximadamente 5.000 ng- h/ml a aproximadamente 5.500 ng-h/ml; aproximadamente 5.500 ng-h/ml a aproximadamente 6.000 ng-h/ml aproximadamente 6.000 ng-h/ml a aproximadamente 6.500 ng-h/ml; aproximadamente 6.500 ng- h/ml a aproximadamente 7.000 ng-h/ml; aproximadamente 7.000 ng-h/ml a aproximadamente 7.500 ng-h/ml aproximadamente 7.500 ng-h/ml a aproximadamente 8.000 ng-h/ml; aproximadamente 8.000 ng- h/ml a aproximadamente 8.500 ng-h/ml; aproximadamente 8.500 ng-h/ml a aproximadamente 9.000 ng- h/ml; aproximadamente 9.000 ng-h/ml a aproximadamente 9.500 ng-h/ml; o aproximadamente 9.500 ng-h/ml a aproximadamente 10.000 ng-h/ml.
La concentración en plasta de un compuesto descrito en el presente documento puede ser, por ejemplo, no menos de aproximadamente 1 ng/ml, no menos de aproximadamente 5 ng/ml, no menos de aproximadamente 10 ng/ml, no menos de aproximadamente 15 ng/ml, no menos de aproximadamente 20 ng/ml, no menos de aproximadamente 25 ng/ml, no menos de aproximadamente 50 ng/ml, no menos de aproximadamente 75 ng/ml, no menos de aproximadamente 100 ng/ml, no menos de aproximadamente 150 ng/ml, no menos de aproximadamente 200 ng/ml, no menos de aproximadamente 300 ng/ml, no menos de aproximadamente 400 ng/ml, no menos de aproximadamente 500 ng/ml, no menos de aproximadamente 600 ng/ml, no menos de aproximadamente 700 ng/ml, no menos de aproximadamente 800 ng/ml, no menos de aproximadamente 900 ng/ml, no menos de aproximadamente 1000 ng/ml, no menos de aproximadamente 1200 ng/ml o cualquier otra concentración en plasma de un compuesto descrito en el presente documento. La concentración en plasma puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 2.000 ng/ml; aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 5 ng/ml; aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml; aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 25 ng/ml; aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml; aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 75 ng/ml; aproximadamente 75 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml; aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml; aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml; aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 250 ng/ml; aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml; aproximadamente 300 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml; aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml; aproximadamente 400 ng/ml a aproximadamente 450 ng/ml; aproximadamente 450 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml; aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 600 ng/ml; aproximadamente 600 ng/ml a aproximadamente 700 ng/ml; aproximadamente 700 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml; aproximadamente 800 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml; aproximadamente 900 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml; aproximadamente 1.000 ng/ml a aproximadamente 1.100 ng/ml; aproximadamente 1.100 ng/ml a aproximadamente 1.200 ng/ml; aproximadamente 1.200 ng/ml a aproximadamente 1.300 ng/ml; aproximadamente 1.300 ng/ml a aproximadamente 1.400 ng/ml; aproximadamente 1.400 ng/ml a aproximadamente 1.500 ng/ml; aproximadamente 1.500 ng/ml a aproximadamente 1.600 ng/ml; aproximadamente 1.600 ng/ml a aproximadamente 1.700 ng/ml; aproximadamente 1.700 ng/ml a aproximadamente 1.800 ng/ml; aproximadamente 1.800 ng/ml a aproximadamente 1.900 ng/ml; o aproximadamente 1.900 ng/ml a aproximadamente 2.000 ng/ml.
Los parámetros farmacodinámicos pueden ser cualquier parámetro adecuado para describir composiciones de la divulgación. Por ejemplo, el perfil farmacodinámico puede presentar disminuciones en el fenotipo de viabilidad para las células tumorales o reducción del tamaño tumoral en estudios de las líneas de células tumorales o de xenoinjerto, por ejemplo, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 72 horas, o 1 semana.
Los ejemplos no limitantes de parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos que se pueden calcular para un compuesto que se administra con los métodos de la divulgación incluyen: a) la cantidad de fármaco administrado, que se puede representar como una dosis D; b) el intervalo de dosificación, que se puede representar como t; c) el volumen aparente en el que se distribuye un medicamento, que se puede representar como un volumen de distribución Vd, en donde Vd = D/Co; d) la cantidad de fármaco en un volumen de plasma dado, que se puede representar como concentración Co o Css en donde Co o Css = D/Vd y se puede representar como una concentración plasmática media en una pluralidad de muestras; e) la vida media de un fármaco, ti/2, en donde ti /2 = ln(2)/ke; f) la velocidad a la que se elimina un medicamento del cuerpo ke, en donde ke = ln(2)/ti/2 = CL/Vd; g) la velocidad de infusión requerida para equilibrar la ecuación Kn, en donde Kn = Css. CL; h) la integral de la curva de concentración-tiempo después de la administración de una dosis única, que se puede representar como ABC0-~, en donde / “ C dt, o en estado estacionario, que se puede representar como ABCt,ss, en donde / “ " c dt; i) el volumen de plasma eliminado del fármaco por unidad de tiempo, que se puede representar como CL (del inglés clearance, eliminación), en donde CL = Vdke = DIABC; ¡ j) ' la fracción sistémicamente disp r onible de un medicamento, i q -i ue se r puede rep r resentar como f, en donde f = A ABBCCivp.oD-Dpolv ■ k) la concentración plasmática máxima de un fármaco después de la administración, Cmáx; 1) el tiempo que tarda un medicamento en llegar a la Cmáx, tmáx; m) la concentración más baja que alcanza un medicamento antes de administrar la siguiente dosis, Cmín; y n) la fluctuación máxima del canal dentro de un intervalo de dosificación en estado estacionario, que se puede representar como %PTF = 100. (cmax,ss-cmm,ss) en donde
n r r Cav,ss
^ _ A B C t ,ss
Cav,ss--------- .
Ejemplos
Los siguientes son ejemplos ilustrativos de la divulgación.
Ejemplo A1. Un método para tratar una afección en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que activa Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente que incrementa la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en comparación con la solubilidad en ausencia del agente.
Ejemplo A2. El método del ejemplo A1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se une a HPTP-beta.
Ejemplo A3. El método del ejemplo A1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe HPTP-beta.
Ejemplo A4. El método del ejemplo A1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un mimético de fosfato.
Ejemplo A5. El método del ejemplo A1, en donde el compuesto que activa Tie-2 comprende una cadena principal de aminoácido.
Ejemplo A6. El método del ejemplo A1, en donde el compuesto que activa Tie-2 comprende un ácido sulfámico. Ejemplo A7. El método del ejemplo A1, en donde el agente que mejora la solubilidad en agua del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un polímero.
Ejemplo A8. El método del ejemplo A1, en donde el agente que mejora la solubilidad en agua del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto polietilenglicol.
Ejemplo A9. El método del ejemplo A1, en donde el agente que mejora la solubilidad en agua del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto ciclodextrina.
Ejemplo A10. El método del ejemplo A1, en donde el agente que mejora la solubilidad en agua del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. Ejemplo A11. El método del ejemplo A1, en donde el agente que mejora la solubilidad en agua del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto sulfobutiléter-p-ciclodextrina. Ejemplo A12. El método del ejemplo A1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente que mejora la solubilidad en agua del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mantienen en un complejo mediante interacciones no covalentes. Ejemplo A13. El método del ejemplo A1, en donde el agente que mejora la solubilidad en agua del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto tensioactivo.
Ejemplo A14. El método del ejemplo A1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la solubilidad en agua en al menos un 10 % en cada uno de 5 °C, temperatura ambiente y 50 °C.
Ejemplo A15. El método del ejemplo A1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la solubilidad en agua en al menos un 25 %. Ejemplo A16. El método del ejemplo A1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la solubilidad en agua en al menos un 50 %. Ejemplo A17. El método del ejemplo A1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg.
Ejemplo A l8. El método del ejemplo A1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg.
Ejemplo A19. El método del ejemplo A1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo el agente que mejora la solubilidad acuosa del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se coadministran en una forma de dosificación unitaria.
Ejemplo A20. El método del ejemplo A19, en donde la forma de administración unitaria se administra por vía subcutánea.
Ejemplo A21. El método del ejemplo A19, en donde la forma de administración unitaria se administra a un ojo. Ejemplo A22. El método del ejemplo A1, en donde la afección es una afección ocular.
Ejemplo A23. El método del ejemplo A1, en donde la afección es edema macular diabético.
Ejemplo A24. El método del ejemplo A1, en donde la afección es retinopatía diabética.
Ejemplo A25. El método del ejemplo A1, en donde la afección es degeneración macular.
Ejemplo A26. El método del ejemplo A1, en donde la afección es derrame vascular.
Ejemplo A27. El método del ejemplo A1, en donde la afección es un cáncer.
Ejemplo A28. El método del ejemplo A1, en el que el sujeto es un ser humano.
Ejemplo A29. El método del ejemplo A1, en donde la agudeza visual del sujeto mejora en al menos 5 letras. Ejemplo A30. El método del ejemplo A1, en donde el compuesto que activa Tie-2 es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000193_0001
en donde arilo1 es un grupo arilo que está sustituido o sin sustituir, arilo2 es un grupo arilo que está sustituido o sin sustituir, X es alquileno, alquenileno, alquinileno, un enlace de éter, un enlace de amina, un enlace de amida, un enlace de éster, un enlace de tioéter, un enlace de carbamato, un enlace de carbonato, un enlace de uretano, un enlace de sulfona, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir o un enlace químico e Y es H, arilo, heteroarilo, NH(arilo), NH(heteroarilo), NHSO2Rg o NHCORg, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir, o
Figure imgf000193_0002
en donde L2 es alquileno, alquenileno o alquinileno, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir o, junto con el átomo de nitrógeno al que L está unido forma un enlace amida, un enlace de carbamato, un enlace de uretano o un enlace de sulfonamida o un enlace químico o, junto con cualquiera de Ra, Rb, Rc y Rd forma un anillo que está sustituido o sin sustituir. Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir o, junto con cualquiera de L2, Rb, Rc y Rd forma un anillo que está sustituido o sin sustituir. Rb es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir o, junto con cualquiera de L2, Ra, Rc y Rd forma un anillo que está sustituido o sin sustituir. Rc es H o alquilo que está sustituido o sin sustituir o, junto con cualquiera de L2, Ra, Rb y Rd forma un anillo que está sustituido o sin sustituir. Rd es H o alquilo que está sustituido o sin sustituir o, junto con cualquiera de L2, Ra, Rb y Rc forma un anillo que está sustituido o sin sustituir y Rg es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o zwitterión farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplo A31. El método del ejemplo A30, en donde arilo1 es fenilo sustituido o sin sustituir, arilo2 es heteroarilo sustituido o sin sustituir y X es alquileno.
Ejemplo A32. El método del ejemplo A31, en donde arilo1 es fenilo sustituido, arilo2 es heteroarilo sustituido y X es metileno.
Ejemplo A33. El método del ejemplo A32, en donde el compuesto que activa Tie-2 es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000194_0001
en donde arilo1 es parafenilo sustituido, arilo2 es heteroarilo sustituido, X es metileno. L2 es alquileno, alquenileno o alquinileno, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir o, junto con el átomo de nitrógeno al que L está unido forma un enlace amida, un enlace de carbamato, un enlace uretano o un enlace sulfonamida, o un enlace químico. Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir. Rb es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir. Rc es H o alquilo que está sustituido o sin sustituir y Rd es H o alquilo que está sustituido o sin sustituir. Ejemplo A34. El método del ejemplo A33, en donde arilo1 es parafenilo sustituido, arilo2 es un resto tiazol sustituido. X es metileno, L2 junto con el átomo de nitrógeno al que L está unido forma un enlace de carbamato, Ra es alquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rb es arilalquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rc es H y Rd es H.
Ejemplo A35. El método del ejemplo A34, en donde arilo 2 es:
Figure imgf000194_0002
en donde Re es H, OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir.
Ejemplo A36. El método del ejemplo A35, en donde Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir.
Ejemplo A37. El método del ejemplo A35, en donde Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo o un grupo alcoxi, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir.
Ejemplo A38. El método del ejemplo A35, en donde el arilo 1 es ácido 4-fenilsulfámico, Ra es alquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rb es arilalquilo, que está sustituido o sin sustituir, Re es H; y Rf es heteroarilo.
Ejemplo A39. El método del ejemplo A30, en el que el compuesto es:
Figure imgf000195_0001
Ejemplo A40. El método del ejemplo A30, en el que el compuesto es:
Figure imgf000195_0002
Ejemplo A41. El método del ejemplo A35, en donde el arilo 1 es ácido 4-fenilsulfámico, Ra es alquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rb es arilalquilo, que está sustituido o sin sustituir, Re es H; y Rf es alquilo.
Ejemplo A42. El método del ejemplo A30, en el que el compuesto es:
Figure imgf000196_0001
Ejemplo A43. El método del ejemplo A32, en el que el compuesto es:
Figure imgf000196_0002
Ejemplo A44. El método del ejemplo A34, en donde arilo 2 es:
Figure imgf000196_0003
en donde Re es H, OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir, Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, c N, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir.
Ejemplo A45. El método del ejemplo A44, en donde Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir.
Ejemplo A46. El método del ejemplo A44, en donde Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo o un grupo alcoxi, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir y Rf es alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido o sin sustituir.
Ejemplo A47. El método del ejemplo A44, en donde el arilo 1 es ácido 4-fenilsulfámico, Ra es alquilo, que está sustituido o sin sustituir, Rb es arilalquilo, que está sustituido o sin sustituir, Re es H; y Rf es heteroarilo.
Ejemplo A48. El método del ejemplo A30, en el que el compuesto es:
Figure imgf000197_0001
Ejemplo A49. El método del ejemplo A30, en el que el compuesto es:
Figure imgf000197_0002
Ejemplo A50. El método del ejemplo A40, en donde el agente que mejora la solubilidad en agua del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto 2-hidroxipropil-pciclodextrina.
Ejemplo A51. El método del ejemplo A50, en donde la afección es edema macular diabético.
Ejemplo A52. El método del ejemplo A51, en donde una concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo no es mayor de 500 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración.
Ejemplo A53. El método del ejemplo A51, en donde una concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración.
Ejemplo A54. El método del ejemplo A51, en donde una concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para la administración de una dosis de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración para la administración de una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 180 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración para la administración de una dosis de aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 190 ng/ml a aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 240 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración y para administración de una dosis de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 330 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 270 ng/ml a aproximadamente 330 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 180 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 75 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración.
Ejemplo B1. Un método para tratar una afección en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que activa Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la administración proporciona una concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml.
Ejemplo B2. El método del ejemplo B1, en donde la concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo no es mayor de 350 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración.
Ejemplo B3. El método del ejemplo B2, en donde la concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es mayor de 50 ng/ml.
Ejemplo B4. El método del ejemplo b 1, en donde la concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración.
Ejemplo B5. El método del ejemplo B1, en donde la concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para la administración de una dosis de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración para la administración de una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 180 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración para la administración de una dosis de aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 190 ng/ml a aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 240 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración y para administración de una dosis de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 330 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 270 ng/ml a aproximadamente 330 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 180 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 75 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración.
Ejemplo B6. El método del ejemplo B1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una forma de dosificación unitaria, en donde la forma de dosificación unitaria comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplo B7. El método del ejemplo B6, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto polietilenglicol.
Ejemplo B8. El método del ejemplo B6, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto ciclodextrina.
Ejemplo B9. El método del ejemplo B6, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Ejemplo B10. El método del ejemplo B6, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto sulfobutiléter-p-ciclodextrina.
Ejemplo B11. El método del ejemplo B6, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el excipiente farmacéuticamente aceptable se mantienen en un complejo mediante interacciones no covalentes.
Ejemplo B12. El método del ejemplo B6, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto tensioactivo.
Ejemplo B13. El método del ejemplo B1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg.
Ejemplo B14. El método del ejemplo B1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg.
Ejemplo B15. El método del ejemplo B1, en donde la administración es subcutánea.
Ejemplo B16. El método del ejemplo B1, en donde la administración es a un ojo.
Ejemplo B17. El método del ejemplo B1, en donde la afección es una afección ocular.
Ejemplo B18. El método del ejemplo B1, en donde la afección es edema macular diabético.
Ejemplo B19. El método del ejemplo B1, en donde la afección es retinopatía diabética.
Ejemplo B20. El método del ejemplo B1, en donde la afección es degeneración macular.
Ejemplo B21. El método del ejemplo B1, en donde la afección es derrame vascular.
Ejemplo B22. El método del ejemplo B1, en donde la afección es un cáncer.
Ejemplo B23. El método del ejemplo B1, en el que el sujeto es un ser humano.
Ejemplo B24. El método del ejemplo B1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se une a HPTP-beta.
Ejemplo B25. El método del ejemplo B1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe HPTP-beta.
Ejemplo B26. El método del ejemplo B1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un mimético de fosfato.
Ejemplo B27. El método del ejemplo B1, en donde el compuesto que activa Tie-2 comprende una cadena principal de aminoácido.
Ejemplo B28. El método del ejemplo B1, en donde el compuesto que activa Tie-2 comprende un ácido sulfámico. Ejemplo B29. El método del ejemplo B1, en donde la agudeza visual del sujeto mejora en al menos 5 letras. Ejemplo B30. El método del ejemplo B9, en donde el compuesto que activa Tie-2 es:
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o una sal o zwitterión farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplo B31. El método del ejemplo B30, en donde una concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo no es mayor de 350 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración.
Ejemplo B32. El método del ejemplo B30, en donde la concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración.
Ejemplo B33. El método del ejemplo B30, en donde la concentración en plasma en el sujeto del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para la administración de una dosis de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración para la administración de una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 180 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración para la administración de una dosis de aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 190 ng/ml a aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 240 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración y para administración de una dosis de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 330 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 270 ng/ml a aproximadamente 330 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 180 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 75 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración.
Ejemplo B34. El método de cualquier ejemplo anterior en donde el compuesto que activa Tie-2 es cualquier compuesto descrito en el presente documento.
Ejemplo C1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que activa Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con la solubilidad en ausencia del agente.
Ejemplo C2. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un polímero.
Ejemplo C3. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto polietilenglicol. Ejemplo C4. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto ciclodextrina. Ejemplo C5. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto 2-hidroxipropilp-ciclodextrina.
Ejemplo C6. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto sulfobutiléter-pciclodextrina.
Ejemplo C7. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende un resto tensioactivo. Ejemplo C8. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la solubilidad en agua en al menos un 10 % en cada uno de 5 °C, temperatura ambiente y 50 °C.
Ejemplo C9. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejora la solubilidad en al menos un 25 %.
Ejemplo C10. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejora la solubilidad en al menos un 50 %.
Ejemplo C11. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una ciclodextrina y la composición farmacéutica tiene una solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es mayor que la de una formulación alternativa, en donde la formulación alternativa comprende el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la ciclodextrina y un resto polietilenglicol.
Ejemplo C12. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg.
Ejemplo C13. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg.
Ejemplo C14. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 5 °C durante al menos 30 días.
Ejemplo C15. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 50 °C durante al menos 30 días.
Ejemplo C16. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente que aumenta la solubilidad del compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo están en una forma de dosificación unitaria.
Ejemplo C17. La composición farmacéutica del ejemplo C16, en donde la dosificación unitaria comprende además un transportador farmacéuticamente aceptable.
Ejemplo C18. La composición farmacéutica del ejemplo C16, en donde la forma de dosificación unitaria está formulada para administración subcutánea.
Ejemplo C19. La composición farmacéutica del ejemplo C16, en donde la forma de dosificación unitaria está formulada para administración a un ojo.
Ejemplo C20. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se une a HPTP-beta.
Ejemplo C21. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe HPTP-beta.
Ejemplo C22. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un mimético de fosfato.
Ejemplo C23. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el compuesto que activa Tie-2 comprende una cadena principal de aminoácido.
Ejemplo C24. La composición farmacéutica del ejemplo C1, en donde el compuesto que activa Tie-2 comprende un ácido sulfámico.
Ejemplo C25. La composición farmacéutica de cualquier ejemplo anterior en donde el compuesto que activa Tie-2 es cualquier compuesto descrito en el presente documento.
Ejemplo D1. Una composición farmacéutica que comprende un activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un anticuerpo.
Ejemplo D2. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se une a HPTP-beta.
Ejemplo D3. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe HPTP-beta.
Ejemplo D4. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un mimético de fosfato.
Ejemplo D5. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el activador de Tie-2 comprende una cadena principal de aminoácido.
Ejemplo D6. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el activador de Tie-2 comprende un ácido sulfámico.
Ejemplo D7. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo se une a HPTP-beta. Ejemplo D8. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo es un agente anti-VEGF. Ejemplo D9. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo es ranibizumab.
Ejemplo D10. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo es bevacizumab.
Ejemplo D11. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo es aflibercept.
Ejemplo D12. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo comprende la SEQ ID NO: 1. Ejemplo D13. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo comprende la SEQ ID NO: 2. Ejemplo D14. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo comprende la SEQ ID NO: 1 y la SEQ ID NO: 2.
Ejemplo D15. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el anticuerpo están en una forma de dosificación unitaria, en donde la forma de dosificación unitaria comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplo D16. La composición farmacéutica del ejemplo D15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto polietilenglicol.
Ejemplo D17. La composición farmacéutica del ejemplo D15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto ciclodextrina.
Ejemplo D18. La composición farmacéutica del ejemplo D15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Ejemplo D19. La composición farmacéutica del ejemplo D15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto sulfobutiléter-p-ciclodextrina.
Ejemplo D20. La composición farmacéutica del ejemplo D15, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo se mantienen en un complejo mediante interacciones no covalentes.
Ejemplo D21. La composición farmacéutica del ejemplo D15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto tensioactivo.
Ejemplo D22. La composición farmacéutica del ejemplo D15, en donde la forma de dosificación unitaria está formulada para administración subcutánea.
Ejemplo D23. La composición farmacéutica del ejemplo D15, en donde la forma de dosificación unitaria está formulada para administración a un ojo.
Ejemplo d 24. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el activador de Tie-2 está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg.
Ejemplo D25. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el activador de Tie-2 está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg.
Ejemplo D26. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg.
Ejemplo D27. La composición farmacéutica del ejemplo D1, en donde el anticuerpo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg.
Ejemplo D28. La composición farmacéutica de cualquier ejemplo anterior en donde el compuesto que activa Tie-2 es cualquier compuesto descrito en el presente documento.
Ejemplo D1. Un kit que comprende un activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un antibiótico e instrucciones escritas sobre el uso del kit en un tratamiento de una afección.
Ejemplo D2. El kit del ejemplo D1, en donde la afección es una afección ocular.
Ejemplo D3. El kit del ejemplo D1, en donde la afección es una afección ocular.
Ejemplo D4. El kit del ejemplo D1, en donde la afección es edema macular diabético.
Ejemplo D5. El kit del ejemplo D1, en donde la afección es retinopatía diabética.
Ejemplo D6. El kit del ejemplo D1, en donde la afección es degeneración macular.
Ejemplo D7. El kit del ejemplo D1, en donde la afección es derrame vascular.
Ejemplo D8. El kit del ejemplo D1, en donde la afección es un cáncer.
Ejemplo D9. El kit del ejemplo D1, en donde las instrucciones describen la administración mediante inyección subcutánea.
Ejemplo D10. El kit del ejemplo D1, en donde las instrucciones describen la administración a un ojo.
Ejemplo D11. El kit de cualquiera de los ejemplos anteriores en donde el activador de Tie-2 es cualquier compuesto descrito en el presente documento.
Ejemplo E1. Un método para tratar una afección, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador de Tie-2 o un a sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo.
Ejemplo E2. El método del ejemplo E1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se une a HPTP-beta.
Ejemplo E3. El método del ejemplo E1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe HPTP-beta.
Ejemplo E4. El método del ejemplo E1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un mimético de fosfato.
Ejemplo E5. El método del ejemplo E1, en donde el activador de Tie-2 comprende una cadena principal de aminoácido.
Ejemplo E6. El método del ejemplo E1, en donde el activador de Tie-2 comprende un ácido sulfámico.
Ejemplo E7. El método del ejemplo E1, en donde el anticuerpo se une a HPTP-beta.
Ejemplo E8. El método del ejemplo E1, en donde el anticuerpo
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un agente anti-VEGF.
Ejemplo E9. El método del ejemplo E1, en donde el anticuerpo es ranibizumab.
Ejemplo E10. El método del ejemplo E1, en donde el anticuerpo es bevacizumab.
Ejemplo E11. El método del ejemplo E1, en donde el anticuerpo es aflibercept.
Ejemplo E12. El método del ejemplo E1, en donde el anticuerpo comprende la SEQ ID NO: 1.
Ejemplo E13. El método del ejemplo E1, en donde el anticuerpo comprende la SEQ ID NO: 2.
Ejemplo E14. El método del ejemplo E1, en donde el anticuerpo comprende la SEQ ID NO: 1 y la SEQ ID NO: 2. Ejemplo E15. El método del ejemplo E1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el anticuerpo están en una forma de dosificación unitaria, en donde la forma de dosificación unitaria comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplo E16. El método del ejemplo E15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto polietilenglicol.
Ejemplo E17. El método del ejemplo E15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto ciclodextrina.
Ejemplo E18. El método del ejemplo E15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Ejemplo E19. El método del ejemplo E15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto sulfobutiléter-p-ciclodextrina.
Ejemplo E20. El método del ejemplo E15, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo se mantienen en un complejo mediante interacciones no covalentes.
Ejemplo E21. El método del ejemplo E15, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un resto tensioactivo.
Ejemplo E22. El método del ejemplo E1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg.
Ejemplo E23. El método del ejemplo E1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg.
Ejemplo E24. El método del ejemplo E1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg.
Ejemplo E25. El método del ejemplo E1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg.
Ejemplo E26. El método del ejemplo E1, en donde la administración del activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administración subcutánea.
Ejemplo E27. El método del ejemplo E1, en donde la administración del anticuerpo es administración subcutánea.
Ejemplo E28. El método del ejemplo E1, en donde la administración del activador de Tie-2 activator o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es a un ojo.
Ejemplo E29. El método del ejemplo E1, en donde la administración del anticuerpo es a un ojo.
Ejemplo E30. El método del ejemplo E1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo and el anticuerpo se administran de manera simultánea.
Ejemplo E31. El método del ejemplo E1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el anticuerpo se administrar de forma secuencial.
Ejemplo E32. El método del ejemplo E31, en donde la administración secuencial es administración del activador
del Tie-2 activator o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el anticuerpo en el mismo día.
Ejemplo E33. El método del ejemplo E31, en donde la administración secuencial es la administración del activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el anticuerpo en un mes.
Ejemplo E34. El método del ejemplo E1, en donde la afección es una afección ocular.
Ejemplo E35. El método del ejemplo E1, en donde la afección es edema macular diabético.
Ejemplo E36. El método del ejemplo E1, en donde la afección es retinopatía diabética.
Ejemplo E37. El método del ejemplo E1, en donde la afección es degeneración macular.
Ejemplo E38. El método del ejemplo E1, en donde la afección es derrame vascular.
Ejemplo E39. El método del ejemplo E1, en donde la afección es un cáncer.
Ejemplo E40. El método del ejemplo E1, en el que el sujeto es un ser humano.
Ejemplo E41. El método del ejemplo E1, en donde la agudeza visual del sujeto mejora en al menos 5 letras. Ejemplo E42. El método de cualquiera de los ejemplos anteriores en donde el activador de Tie-2 es cualquier compuesto descrito en el presente documento.
Ejemplo F1. Un complejo que comprende un activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una molécula que comprende un canal, en donde el compuesto que activa Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mantiene en el canal de la molécula mediante interacciones no covalentes.
Ejemplo F2. El complejo del ejemplo F1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se une a HPTP-beta.
Ejemplo F3. El complejo del ejemplo F1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe HPTP-beta.
Ejemplo F4. El complejo del ejemplo F1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un mimético de fosfato.
Ejemplo F5. El complejo del ejemplo F1, en donde el activador de Tie-2 comprende una cadena principal de aminoácido.
Ejemplo F6. El complejo del ejemplo F1, en donde el activador de Tie-2 comprende un ácido sulfámico.
Ejemplo F7. El complejo del ejemplo F1, en donde la molécula que comprende el canal comprende un resto ciclodextrina.
Ejemplo F8. El complejo del ejemplo F1, en donde la molécula que comprende el canal comprende un resto 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Ejemplo F9. El complejo del ejemplo F1, en donde la molécula que comprende el canal comprende un resto sulfobutiléter-p-ciclodextrina.
Ejemplo F10. El complejo del ejemplo F1, en donde el complejo es más soluble en agua de lo que es el activador de Tie-2 en ausencia de la molécula que comprende el canal.
Ejemplo F11. El complejo de cualquiera de los ejemplos anteriores en donde el activador de Tie-2 es cualquier compuesto descrito en el presente documento.
Ejemplo G1. Un método para tratar una afección, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del complejo que comprende un activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una molécula que comprende un canal, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mantiene en el canal de la molécula mediante interacciones no covalentes.
Ejemplo G2. El método del ejemplo G1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se une a HPTP-beta.
Ejemplo G3. El método del ejemplo G1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe HPTP-beta.
Ejemplo G4. El método del ejemplo G1, en donde el activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un mimético de fosfato.
Ejemplo G5. El método del ejemplo G1, en donde el activador de Tie-2 comprende una cadena principal de aminoácido. Ejemplo G6. El método del ejemplo G1, en donde el activador de Tie-2 comprende un ácido sulfámico. Ejemplo G7. El método del ejemplo G1, en donde la molécula que comprende el canal comprende un resto ciclodextrina.
Ejemplo G8. El método del ejemplo G1, en donde la molécula que comprende el canal comprende un resto 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Ejemplo G9. El método del ejemplo G1, en donde la molécula que comprende el canal comprende un resto sulfobutiléter-p-ciclodextrina.
Ejemplo G10. El método del ejemplo G1, en donde el complejo es más soluble en agua de lo que es el activador de Tie-2 en ausencia de la molécula que comprende el canal.
Ejemplo G11. El método del ejemplo G1, en donde la administración del complejo es administración subcutánea. Ejemplo G12. El método del ejemplo G1, en donde la administración del complejo es a un ojo.
Ejemplo G13. El método del ejemplo G1, en donde el complejo está en una forma de dosificación unitaria.
Ejemplo G14. El método del ejemplo G1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del complejo es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg.
Ejemplo G15. El método del ejemplo G1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg.
Ejemplo G16. El método del ejemplo G1, en donde la afección es una afección ocular.
Ejemplo G17. El método del ejemplo G1, en donde la afección es edema macular diabético.
Ejemplo G18. El método del ejemplo G1, en donde la afección es retinopatía diabética.
Ejemplo G19. El método del ejemplo G1, en donde la afección es degeneración macular.
Ejemplo G20. El método del ejemplo G1, en donde la afección es derrame vascular.
Ejemplo G21. El método del ejemplo G1, en donde la afección es un cáncer.
Ejemplo G22. El método del ejemplo G1, que comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional.
Ejemplo G23. El método del ejemplo G22, en donde el agente terapéutico adicional es un anticuerpo.
Ejemplo G24. El método del ejemplo G22, en donde el agente terapéutico adicional se une a HPTP-beta.
Ejemplo G25. El método del ejemplo G22, en donde el agente terapéutico adicional es un agente anti-VEGF. Ejemplo G26. El método del ejemplo G22, en donde el agente terapéutico adicional es ranibizumab.
Ejemplo G27. El método del ejemplo G22, en donde el agente terapéutico adicional es bevacizumab.
Ejemplo G28. El método del ejemplo G22, en donde el agente terapéutico adicional es aflibercept.
Ejemplo G29. El método del ejemplo G22, en donde el agente terapéutico adicional comprende la SEQ ID NO: 1. Ejemplo G30. El método del ejemplo G22, en donde el agente terapéutico adicional comprende la SEQ ID NO: 2. Ejemplo G31. El método del ejemplo G22, en donde el agente terapéutico adicional comprende la SEQ ID NO: 1 y la SEQ ID NO: 2.
Ejemplo G32. El método del ejemplo G22, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del agente terapéutico adicional es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg.
Ejemplo G33. El método del ejemplo G22, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del agente terapéutico adicional es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg.
Ejemplo G34. El método del ejemplo G22, en donde la administración del agente terapéutico adicional es administración subcutánea.
Ejemplo G35. El método del ejemplo G22, en donde la administración del agente terapéutico adicional es a un ojo. Ejemplo G36. El método del ejemplo G22, en donde el complejo y el agente terapéutico adicional se administran de manera simultánea.
Ejemplo G37. El método del ejemplo G22, en donde el complejo y el agente terapéutico adicional se administran de manera secuencial.
Ejemplo G38. El método del ejemplo G37, en donde la administración secuencial es administración del activador del Tie-2 activator o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el anticuerpo en el mismo día.
Ejemplo G39. El método del ejemplo G37, en donde la administración secuencial es la administración del activador de Tie-2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el anticuerpo en un mes.
Ejemplo G40. El método del ejemplo G1, en el que el sujeto es un ser humano.
Ejemplo G41. El método del ejemplo G1, en donde la agudeza visual del sujeto mejora en al menos 5 letras. Ejemplo G42. El método de cualquiera de los ejemplos anteriores en donde el activador de Tie-2 es cualquier compuesto descrito en el presente documento.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que activa Tie-2 y 2-hidroxipropil-beta ciclodextrina, para su uso en el tratamiento de una afección, en donde el compuesto que activa Tie-2 es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000205_0001
o una sal o zwitterión farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto inhibe HPTP-beta.
3. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la ciclodextrina aumenta la solubilidad del compuesto en al menos un 25 %.
4. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la solubilidad en agua del compuesto es:
45 mg/ml en ciclodextrina al 10 %;
57 mg/ml en ciclodextrina al 20 %; y
72 mg/ml en ciclodextrina al 30 %.
5. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto y la ciclodextrina se formulan en una forma de dosificación unitaria que contiene de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg del compuesto.
6. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto está formulado para administración mediante inyección subcutánea.
7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto está formulado para administración a un ojo.
8. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la afección es una afección ocular.
9. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la afección es edema macular diabético.
10. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la afección es retinopatía diabética.
11. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la afección es degeneración macular.
12. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la afección es derrame vascular.
13. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la afección es glaucoma.
14. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde una concentración en plasma en el sujeto del compuesto es de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración.
15. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde una concentración en plasma en el sujeto del compuesto es:
a) para administración de una dosis de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración b) para administración de una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 180 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 0 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración c) para administración de una dosis de aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 190 ng/ml a aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 240 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 70 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración y
d) para administración de una dosis de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 330 ng/ml a aproximadamente 0,25 horas después de la administración; de aproximadamente 270 ng/ml a aproximadamente 330 ng/ml a aproximadamente 1 hora después de la administración; de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 180 ng/ml a aproximadamente 2 horas después de la administración y aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 75 ng/ml a aproximadamente 4 horas después de la administración.
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