KR20150129019A - 안과 질환을 치료하기 위한 조성물, 제형 및 방법 - Google Patents

안과 질환을 치료하기 위한 조성물, 제형 및 방법 Download PDF

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KR20150129019A
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unsubstituted
alkyl
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케빈 피터스
로버트 쉘비츠
존 야누스
알렉산더 스미스
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에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본원에는 Tie-2의 활성화와 HPTP-베타의 억제에 효과적인 화합물들이 개시된다. 화합물들은 혈관형성과 관련된 질환들, 예를 들면 안과 질환에 대한 효과적인 치료법을 제공할 수 있다. 용해도가 증가된 제형들이 개시된다. 항체와의 조합 치료법과 PK/PD 데이터 또한 개시된다.

Description

안과 질환을 치료하기 위한 조성물, 제형 및 방법{COMPOSITIONS, FORMULATIONS AND METHODS FOR TREATING OCULAR DISEASES}
교차 참조
본 출원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/792,868, 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/792,679, 2013년 9월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 61/882,056, 2013년 9월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 61/882,048, 2014년 1월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 61/934,570의 유익을 주장하며, 상기 출원들은 각각 전체가 참조로 본원에 포함된다.
기술분야
본원에는 안과 질환, 그중에서도 당뇨병성 황반 부종, 노화 수반된 황반 변성 (습식형), 맥락막 혈관신생, 당뇨병성 망막증, 망막 정맥 폐색증 (중심성 또는 분지성), 눈의 외상, 수술후 부종, 수술후 혈관신생, 낭포성 황반 부종, 눈의 허혈, 포도막염 등을 치료하기 위한 조성물, 제형 및 방법들이 개시된다. 이들 질병 또는 질환은 그것이 점진적이거나 비-점진적이거나, 급성 질병 또는 질환, 또는 만성 질병 또는 질환의 결과가 어떠하든 간에 눈 맥관구조의 변화를 특징으로 한다.
참조에 의한 포함
본 출원에서 인용된 각각의 특허, 공보 및 비-특허 문헌은 각각이 개별적으로 참고로 포함된 것처럼 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
눈은 구조적으로 및 기능적으로 뚜렷한 여러 개의 혈관 상(vascular bed)을 포함하는데, 그것은 시력의 유지에 중요한 눈 성분들을 공급한다. 이것들은 각각 망막의 내부 및 외부 부분을 공급하는 망막 및 맥락막 맥관구조와, 각막의 주변에 위치한 변연 맥관구조를 포함한다. 이들 혈관 상의 정상적인 구조 또는 기능에 손상을 주는 상해 및 질병은 시력 손상과 실명의 선도적 원인들이다. 예를 들어 당뇨병성 망막증은 망막의 맥관구조에 영향을 주는 가장 흔한 질병이고, 미국에서 취업 연령 집단 중에서의 시력 상실의 선도적 원인이다. 상해 또는 질병에 이차적인 각막의 혈관형성은 아직도 심각한 시력 손상을 유발할 수 있는 안과 혈관 질병의 또 다른 범주이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상의 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적-유효량과, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 용해도를 제제가 없을 때의 용해도에 비교하여 증가시키는 제제를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
어떤 구체예에서, 발명은 치료를 필요로 하는 대상의 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적-유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 투여는 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 약 25 ng/mL 내지 약 500 ng/mL의 대상에서의 혈장 내 농도를 제공한다.
어떤 구체예에서, 발명은 a) Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및 b) Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수중 용해도를 개선시키는 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
어떤 구체예에서, 발명은 a) Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및 b) 항체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
어떤 구체예에서, 발명은 a) Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; b) 항체; 및 c) 질환의 치료에 키트를 사용하는 것에 대한 서면 지시를 포함하는 키트를 제공한다.
어떤 구체예에서, 발명은 치료를 필요로 하는 대상에게 a) Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적-유효량; 및 b) 항체의 치료적-유효량을 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법을 제공한다.
어떤 구체예에서, 발명은 a) Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및 b) 채널을 포함하는 분자를 포함하는 복합체를 제공하는데, 이때 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 비-공유 상호작용에 의해 분자의 채널에 보유된다.
어떤 구체예에서, 발명은 질환의 치료 방법을 제공하는데, 그 방법은 a) Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및 b) 채널을 포함하는 분자를 포함하는 복합체의 치료적-유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 비-공유 상호작용에 의해 분자의 채널에 보유된다.
도 1은 당뇨병성 황반 부종을 가진 환자에서 라니비주맙의 유리체 내 주입의 효과를 측정하기 위한 2-상 3회 연구의 결과를 도시한다.
도 2는 4명의 환자에게 5mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 매일 2회 28일 동안 피하로 제공하고, 계속해서 연구 조사자의 재량으로 한쪽 또는 양쪽 눈 (총 7개의 눈)을 라니비주맙 (0.3 또는 0.5mg) 또는 아플리버셉트 (2mg)로 유리체 내 주입에 의해 치료한 연구의 결과를 도시한다.
도 3은 당뇨병성 황반 부종을 가진 환자에서 라니비주맙의 유리체 내 주입의 효과를 측정하기 위한 상 3회 연구의 결과를 도시한다.
도 4는 4명의 환자에게 5mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 매일 2회 28일 동안 피하로 제공하고, 계속해서 라니비주맙 (0.3 또는 0.5mg) 또는 아플리버셉트 (2mg) 중 어느 하나를 사용하여 유리체 내 주입에 의해 치료한 연구의 결과를 도시한다.
도 5는 약물/항체 조합으로 치료된 눈의 시간 경과에 따른 중심와 두께의 변화를 그래프로 도시한다.
도 6은 약물/항체 조합으로 치료된 눈의 시간 경과에 따른 중심와 두께의 변화를 그래프로 도시한다.
도 7은 생후 6주의 C57BL/6 마우스에서 수행된 생체 내 실험 결과를 그래프로 도시한다.
도 8a는 도 7의 실험의 FITC-표지된 그리포니아 심플리시폴리아(Griffonia simplicifolia, GSA)로 염색된 대조 샘플의 맥락막 혈관신생 사건의 정도를 도시한다.
도 8b는 FITC-표지된 그리포니아 심플리시폴리아(GSA)로 염색되고, 아플리버셉트로 치료된 동물의 맥락막 조직의 혈관신생 정도를 도시한다.
도 8c는 FITC-표지된 그리포니아 심플리시폴리아(GSA)로 염색되고, Tie-2 신호화 인핸서로 처리된 조직의 혈관신생 정도를 도시한다.
도 8d는 FITC-표지된 그리포니아 심플리시폴리아(GSA)로 염색되고, 아플리버셉트와 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 조합하여 치료받은 조직에 존재하는 혈관신생 정도를 도시한다.
도 9는 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산의 사전-용량 (0), 14일에 첫 번째 투여한 후 15분, 1시간, 2시간, 3시간 및 4시간 후의 혈장 내 농도를 도시한다.
본원에는 혈관 불안정성, 혈관 누출 및 혈관신생을 특징으로 하는 안과 질환을 치료하는 화합물 및 방법들이 제공된다. HPTP-β는 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 수용체-유사 패밀리의 구성원이다. HPTP-β는 세포 유착 분자(CAM)와 구조적으로 및 기능적으로 유사하게 나타나는 내피 세포에서 주로 발견되는 경막 단백질이다. HPTP-β는 단일 촉매활성 도메인을 함유한다는 점에서 수용체-유사 PTPase들 중에서도 독특하다. HPTP-β의 주요 기능들 중 한 가지는 Tie-2를 네거티브하게 조절하는 것이다.
Tie-2는 내피 세포에서 거의 배타적으로 발견되는 수용체 티로신 키나제이다. Tie-2 인산화의 원칙적인 조절제는 안지오포이에틴-1(Ang-1) 및 안지오포이에틴-2(Ang-2)이다. 안지오포이에틴-1이 Tie-2에 결합할 때, Tie-2 수용체 인산화 수준은 증가한다. Tie-2 수용체 인산화가 지속되는 기간은 포스페이트를 절단하는 HPTP-β에 의해 조절된다. Tie-2 수용체 인산화는 내피 세포 근접성을 유지하는 것을 도와주며; 그러므로 Tie-2 수용체 인산화의 지속 기간은 내피 세포 근접성의 중요한 결정요인이다. 예를 들어 심각한 염증이 일어날 때, 모세관 내피 세포는 분리되어 단백질이 간질 공간(interstitial space)으로 들어가는 것을 허용한다. 모세관 내피 세포의 분리 및 후속적인 간질 공간에서의 단백질의 누출은 혈관 누출로 알려져 있고 위험한 저혈압 (낮은 혈압), 부종, 혈액 농축 및 저알부민혈증을 유발할 수 있다. HPTP-β의 억제는 Tie-2 수용체의 증가된 수준 및 모세관 내피 세포 근접성을 유지하거나 복원할 수 있는 과정인 인산화를 유발한다.
본 발명은 안과 질환, 예를 들면 혈관신생 및 혈관 누출이 존재하는 그런 질병과 같은 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이들 질병은 때로 눈과 관련된 혈관에 상승된 혈관형성 반응이 있는 질병으로서 특성화된다. 본 발명은 혈관의 안정화를 제공하는 인간 단백질 티로신 포스파타제-베타 (Human Protein Tyrosine Phosphatase-beta, HPTP-β) 억제제를 제공한다.
인간 단백질 티로신 포스파타제 -베타 ( HPTP -β) 억제제
본원에 개시된 화합물들은 Tie-2 활성화제로서 효과적일 수 있다. 화합물들은 예를 들어 HPTP-β에 결합하거나 억제함으로써 그 활성을 나타낼 수 있다. 그런 화합물들은 예를 들면 인산화된 화합물과 같은 천연 기질의 결합 메커니즘을 모방함으로써 결합할 수 있다. 화합물은 포스페이트 모방물 또는 생물학적 동등체(bioisostere), 예를 들면 설팜산일 수 있다. 화합물은 또한 합성 효율 및 경제학을 위해 아미노산 구성 블록으로부터 유도되거나 또는 아미노산 골격을 포함할 수 있다.
어떤 구체예에서, 발명의 화합물은 다음 식의 화합물이다:
Figure pct00001
,
상기 식에서, Aryl1은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴기이고; Aryl2는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴기이며; X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 에테르 연쇄, 아민 연쇄, 아미드 연쇄, 에스테르 연쇄, 티오에테르 연쇄, 카바메이트 연쇄, 카보네이트 연쇄, 우레탄 연쇄, 설폰 연쇄 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음) 또는 화학 결합이고; Y는 H, 아릴, 헤테로아릴, NH(아릴), NH(헤테로아릴), NHSO2Rg 또는 NHCORg (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음), 또는
Figure pct00002
이고,
상기 식에서 L2는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 L이 결합하는 질소 원자와 함께 아미드 연쇄, 카바메이트 연쇄, 우레탄 연쇄 또는 설폰아미드 연쇄를 형성하거나, 또는 화학 결합이거나, 또는 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성한다. Ra는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 L2, Rb, Rc 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성한다. Rb는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 L2, Ra, Rc 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성한다. Rc는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이거나, 또는 L2, Ra, Rb 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성한다. Rd는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이거나, 또는 L2, Ra, Rb 및 Rc 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하고, Rg는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 토토머 또는 쌍성 이온이다.
어떤 구체예에서, Aryl1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, Aryl2는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, X는 알킬렌이다. 어떤 구체예에서, Aryl1은 치환된 페닐이고, Aryl2는 치환된 헤테로아릴이며, X는 메틸렌이다.
어떤 구체예에서, 화합물은 다음 식의 것이다:
Figure pct00003
,
상기 식들에서, Aryl1은 파라-치환된 페닐이고, Aryl2는 치환된 헤테로아릴이며, X는 메틸렌이다. L2는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, 또는 L이 결합되는 질소 원자와 함께 아미드 연쇄, 카바메이트 연쇄, 우레탄 연쇄 또는 설폰아미드 연쇄를 형성하거나, 또는 화학 결합이다. Ra는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다. Rb는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다. Rc는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이고, Rd는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이다.
어떤 구체예에서, aryl1은 파라-치환된 페닐이고, aryl2는 치환된 티아졸이다. X는 메틸렌이고, L2는 L이 결합되는 질소 원자와 함께 카바메이트 연쇄를 형성하며, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이며, Rc는 H이고, Rd는 H이다.
어떤 구체예에서, Aryl2는 다음이다:
Figure pct00004
,
상기 식에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다.
어떤 구체예에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다. 어떤 구체예에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬 또는 알콕시기이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 알킬, 아릴, 헤테로고리형 또는 헤테로아릴이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다. 어떤 구체예에서, aryl1은 4-페닐설팜산이고, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이고, Re는 H이며, Rf는 헤테로아릴이다. 어떤 구체예에서, aryl1은 4-페닐설팜산이고, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이고, Re는 H이며, Rf는 알킬이다.
어떤 구체예에서, Aryl2는 다음이다:
Figure pct00005
,
상기 식에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다. 어떤 구체예에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다. 어떤 구체예에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬 또는 알콕시기이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 알킬, 아릴, 헤테로고리형 또는 헤테로아릴이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다. 어떤 구체예에서, aryl1은 4-페닐설팜산이고, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이고, Re는 H이며, Rf는 헤테로아릴이다.
어떤 구체예에서, 치환된 페닐기는 다음이다:
Figure pct00006
,
상기 식에서, Rph1, Rph2, Rph3, Rph4 및 Rph5는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 술람산, 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트, 베실레이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 설프하이드릴기, 니트로기, 니트로소기, 아지도기, 설폭사이드기, 설폰기, 설폰아미드기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
화학적 기에 대한 임의의 치환기
임의의 치환기의 비-제한적인 실례는 하이드록실기, 설프하이드릴기, 할로겐, 아미노기, 니트로기, 니트로소기, 시아노기, 아지도기, 설폭사이드기, 설폰기, 설폰아미드기, 카르복실기, 카르복스알데하이드기, 이민기, 알킬기, 할로-알킬기, 알케닐기, 할로-알케닐기, 알키닐기, 할로-알키닐기, 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아르알킬기, 아릴알콕시기, 헤테로고리형 기, 아실기, 아실옥시기, 카바메이트기, 아미드기, 우레탄기 및 에스테르기를 포함한다.
다음은 수소 원자를 대체할 수 있는 유닛의 비-제한적인 실례들이다:
i) C1-C12 선형, 분지된 또는 고리형 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸(C1), 에틸(C2), 에테닐(C2), 에티닐(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐)(C3), 아이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길)(C3), 프로핀-1-일(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4), 삼차-부틸(C4), 사이클로부틸(C4), 부텐-4-일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6);
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (본원에서 나프틸렌-1-일(C10) 또는 나프틸렌-2-일(C10)으로도 언급됨);
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리형 고리;
v) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴 고리;
vi) -(CR102aR102b)aOR101; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR102aR102b)aC(O)R101; 예를 들면, -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR102aR102b)aC(O)OR101; 예를 들면, -C02CH3, -CH2C02CH3, -C02CH2CH3, -CH2C02CH2CH3, -C02CH2CH2CH3 및 -CH2C02CH2CH2CH3;
ix) -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2; 예를 들면, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR102aR102b)aN(R101)2; 예를 들면, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR102aR102b)aCN;
xiii) -(CR102aR102b)aNO2;
xiv) -CHjXk; 이때 X는 할로겐이고, 지수 j는 0 내지 2의 정수이며, j + k = 3이고; 예를 들면, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR102aR102b)aSR101; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR102aR102b)aSO2R101; 예를 들면, -S02H, -CH2S02H, -S02CH3, -CH2S02CH3, -S02C6H5 및 -CH2S02C6H5; 및
xvii) -(CR102aR102b)aSO3R101; 예를 들면, -S03H, -CH2S03H, -S03CH3, -CH2S03CH3, -S03C6H5 및 -CH2S03C6H5;
상기에서, 각각의 R101은 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, 분지된 또는 고리형 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로고리형 또는 헤테로아릴이거나; 또는 두 개의 R101 유닛은 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성하며; R102a 및 R102b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지된 알킬이고; 지수 "a"는 0 내지 4이다.
알킬 및 알킬렌기의 비-제한적인 실례는 직쇄, 분지된 및 고리형 알킬 및 알킬렌기를 포함한다. 알킬기는 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49 또는 C50 기일 수 있다.
직쇄 알킬기의 비-제한적인 실례는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다.
분지된 알킬기는 어떠한 수의 알킬기로 치환된 어떠한 직쇄 알킬기를 포함한다. 분지된 알킬기의 비-제한적인 실례는 아이소프로필, 아이소부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸을 포함한다.
고리형 알킬기의 비-제한적인 실례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸기를 포함한다. 고리형 알킬기는 또한 융합된-, 가교된- 및 스피로-이중고리 및 고급 융합된-, 가교된- 및 스피로-시스템을 포함한다. 고리형 알킬기는 어떠한 수의 직쇄, 분지된 또는 고리형 알킬기로 치환될 수 있다.
알케닐 및 알케닐렌기의 비-제한적인 실례는 직쇄, 분지된 및 고리형 알케닐기를 포함한다. 알케닐기의 올레핀 또는 올레핀들은 예를 들면 E, Z, 시스, 트란 스, 말단 또는 엑소-메틸렌일 수 있다. 알케닐 또는 알케닐렌기는 예를 들면 치환되거나 치환되지 않은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49 또는 C50 기일 수 있다.
알키닐 또는 알키닐렌기의 비-제한적인 실례는 직쇄, 분지된 및 고리형 알키닐기를 포함한다. 알키닐 또는 알키닐렌기의 삼중 결합은 내부에 있거나 말단에 있을 수 있다. 알키닐 또는 알키닐렌기는 예를 들면 치환되거나 치환되지 않은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49 또는 C50 기일 수 있다.
치환된 및 치환되지 않은 비고리형 하이드로카르빌의 비-제한적인 실례는
1) 선형 또는 분지된 알킬, 그것의 비-제한적인 실례로 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 2차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4), 3차-부틸(C4) 등; 치환된 선형 또는 분지된 알킬, 그것의 비-제한적인 실례로 하이드록시메틸(C1), 클로로메틸(C1), 트라이플루오로메틸(C1), 아미노메틸(C1), 1-클로로에틸(C2), 2-하이드록시에틸(C2), 1,2-다이플루오로에틸(C2) 및 3-카르복시프로필(C3).
2) 선형 또는 분지된 알케닐, 그것의 비-제한적인 실례로 에테닐(C2), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐)(C3), 아이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 부텐-4-일(C4) 등; 치환된 선형 또는 분지된 알케닐, 그것의 비-제한적인 실례로 2-클로로에테닐 (또한 2-클로로비닐)(C2), 4-하이드록시부텐-1-일(C4), 7-하이드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일(C9) 및 7-하이드록시-7-메틸옥트-3,5-다이엔-2-일(C9).
3) 선형 또는 분지된 알키닐, 그것의 비-제한적인 실례로 에티닐(C2), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길)(C3), 프로핀-1-일(C3) 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일(C7); 치환된 선형 또는 분지된 알키닐, 그것의 비-제한적인 실례로 5-하이드록시-5-메틸헥스-3-이닐(C7), 6-하이드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일(C8) 및 5-하이드록시-5-에틸헵트-3-이닐(C9).
치환된 및 치환되지 않은 고리형 하이드로카르빌의 비-제한적인 실례는 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 포함하고, 이때 상기 고리가 포함하는 원자는 탄소 원자에 한정되며, 추가로 각 고리는 독립적으로 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 하나 또는 그 이상의 부분으로 치환될 수 있다. 다음은 치환된 및 치환되지 않은 탄소고리형 고리의 비-제한적인 실례이다:
i) 단일한 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소 고리를 가지는 탄소고리형 고리, 그것의 비-제한적인 실례로 사이클로프로필(C3), 2-메틸-사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 2,3-다이하이드록시사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로펜타다이에닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헵틸(C7), 사이클로옥타닐(C8), 2,5-다이메틸사이클로펜틸(C5), 3,5-다이클로로사이클로헥실(C6), 4-하이드록시사이클로헥실(C6) 및 3,3,5-트라이메틸사이클로헥스-1-일(C6).
ii) 둘 또는 그 이상의 치환된 또는 치환되지 않은 융합된 탄화수소 고리를 가지는 탄소고리형 고리, 그것의 비-제한적인 실례로 옥타하이드로펜탈레닐(C8), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-4-일(C9), 데카하이드로아줄레닐(C10).
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 이중고리형 탄화수소 고리인 탄소고리형 고리, 그것의 비-제한적인 실례로 바이사이클로-[2.1.1]헥사닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-다이메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 및 바이사이클로[3.3.3]운데카닐.
또한 분자의 다른 부분, 유닛 또는 코어에 C1-C6 알킬렌 유닛에 의해 연결될 수 있는 C1-C6 묶여진 고리형 하이드로카르빌 유닛 (탄소고리형 유닛, C6 또는 C10 아릴 유닛, 헤테로고리형 유닛 또는 헤테로아릴 유닛 중 어느 것이든)이 포함된다. 묶여진 고리형 하이드로카르빌 유닛의 비-제한적 실례는 다음 식을 가지는 벤질 C1-(C6)을 포함한다:
Figure pct00007
(식에서, Ra는 임의로 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 수소에 대해 치환기이다). 추가의 실례는 다른 아릴 유닛들, 그 중에서도 (2-하이드록시페닐)헥실 C6-(C6); 나프탈렌-2-일메틸 C1-(C10), 4-플루오로벤질 C1-(C6), 2-(3-하이드록시페닐)에틸 C2-(C6)뿐 아니라 치환된 및 치환되지 않은 C3-C10 알킬렌탄소고리형 유닛, 예를 들면 사이클로프로필메틸 C1-(C3), 사이클로펜틸에틸 C2-(C5), 사이클로헥실메틸 C1-(C6)을 포함한다. 이 범주에는 치환된 및 치환되지 않은 C1-C10 알킬렌-헤테로아릴 유닛, 예를 들면 다음 식을 가지는 2-피콜릴 C1-(C6) 유닛을 포함한다:
Figure pct00008
(식에서, Ra는 상기에서 정의된 것과 같다). 또한, C1-C12 묶여진 고리형 하이드로카르빌 유닛은 C1-C10 알킬렌헤테로고리형 유닛 및 알킬렌-헤테로아릴 유닛을 포함하며, 그것의 비-제한적인 실례는 아지리디닐메틸 C1-(C2) 및 옥사졸-2-일메틸 C1-(C3)을 포함한다.
할로기는 어떠한 할로겐 원자, 예를 들면 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
할로-알킬기는 어떠한 수의 할로겐 원자, 예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 치환된 어떠한 알킬기일 수 있다. 할로-알케닐기는 어떠한 수의 할로겐 원자로 치환된 어떠한 알케닐기일 수 있다. 할로-알키닐기는 어떠한 수의 할로겐 원자로 치환된 어떠한 알키닐기일 수 있다.
알콕시기는 예를 들면 어떠한 알킬, 알케닐 또는 알키닐기로 치환된 산소 원자일 수 있다. 에테르 또는 에테르기는 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 비-제한적인 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시 및 아이소부톡시를 포함한다.
아릴기는 헤테로고리형 또는 비-헤테로고리형일 수 있다. 아릴기는 단일 고리형이거나 다중 고리형일 수 있다. 아릴기는 어떠한 수의 본원에서 기술된 치환기, 예를 들어 하이드로카르빌기, 알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 아릴기의 비-제한적인 실례는 페닐, 톨루일, 나프틸, 피롤릴, 피리딜, 이미다졸릴, 티오페닐 및 푸릴을 포함한다.
아릴기의 비-제한적인 실례는 i) C6 또는 C10 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 고리; 치환되었거나 치환되지 않은 페닐 및 나프틸 고리, 그것의 비-제한적인 실례로 페닐(C6), 나프틸렌-1-일(C10), 나프틸렌-2-일(C10), 4-플루오로페닐(C6), 2-하이드록시페닐(C6), 3-메틸페닐(C6), 2-아미노-4-플루오로페닐(C6), 2-(N,N-다이에틸아미노)페닐(C6), 2-시아노페닐(C6), 2,6-다이-삼차-부틸페닐(C6), 3-메톡시페닐(C6), 8-하이드록시나프틸렌-2-일(C10), 4,5-다이메톡시나프틸렌-1-일(C10) 및 6-시아노-나프틸렌-1-일(C10); 및 ii) C8-C20 고리 시스템을 제공하기 위하여 1 또는 2개의 포화 고리에 융합된 C6 또는 C10 아릴 고리, 그것의 비-제한적인 실례로 바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트라이에닐(C8) 및 인다닐(C9)을 포함한다.
아릴옥시기는 예를 들면 어떠한 아릴기, 예컨대 페녹시로 치환된 산소 원자일 수 있다.
아르알킬기는 예를 들면 어떠한 아릴기, 예컨대 벤질로 치환된 어떠한 알킬기일 수 있다.
아릴알콕시기는 예를 들면 어떠한 아르알킬기, 예컨대 벤질옥시로 치환된 산소 원자일 수 있다.
헤테로고리는 탄소가 아닌 고리 원자, 예를 들면 N, O, S, P, Si, B 또는 어떠한 다른 헤테로원자를 함유하는 어떠한 고리일 수 있다. 헤테로고리는 어떠한 수의 치환기, 예를 들면 알킬기 및 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 헤테로고리는 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로고리의 비-제한적인 실례는 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 석신아미드, 말레이미드, 몰폴린, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 테트라하이드로푸란, 피란 및 테트라하이드로피란을 포함한다.
헤테로고리의 비-제한적 실례는 다음을 포함한다: 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일 고리를 가지는 헤테로고리 유닛, 그것의 비-제한적 실례로 다이아지리닐(C1), 아지리디닐(C2), 우라졸릴(C2), 아제티디닐(C3), 피라졸리디닐(C3), 이미다졸리디닐(C3), 옥사졸리디닐(C3), 아이소옥사졸리닐(C3), 티아졸리디닐(C3), 아이소티아졸리닐(C3), 옥사티아졸리디노닐(C3), 옥사졸리디노닐(C3), 하이단토이닐(C3), 테트라하이드로푸라닐(C4), 피롤리디닐(C4), 몰폴리닐(C4), 피페라지닐(C4), 피페리디닐(C4), 다이하이드로피라닐(C5), 테트라하이드로피라닐(C5), 피페리딘-2-오닐 (발레로락탐)(C5), 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-아제피닐(C6), 2,3-다이하이드로-1H-인돌(C8) 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(C9); 및 ii) 2 또는 그 이상의 고리를 가지며 그 중의 하나는 헤테로고리형 고리인 헤테로고리 유닛, 그것의 비-제한적 실례로 헥사하이드로-1H-피롤로지닐(C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴(C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-인돌릴(C8), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐(C9) 및 데카하이드로-1H-사이클로옥타[b]피롤릴(C10).
헤테로아릴의 비-제한적 실례는 다음을 포함한다: i) 단일 고리를 함유하는 헤테로아릴 고리, 그것의 비-제한적 실례로 1,2,3,4-테트라졸릴(C1), [1,2,3]트라이아졸릴(C2), [1,2,4]트라이아졸릴(C2), 트라이아지닐(C3), 티아졸릴(C3), 1H-이미다졸릴(C3), 옥사졸릴(C3), 아이소옥사졸릴(C3), 아이소티아졸릴(C3), 푸라닐(C4), 티오페닐(C4), 피리미디닐(C4), 2-페닐피리미디닐(C4), 피리디닐(C5), 3-메틸피리미리디닐(C5) 및 4-다이메틸아미노피리디닐(C5); 및 ii) 2 또는 그 이상의 융합된 고리를 함유하고 그 중의 하나는 헤테로아릴 고리인 헤테로아릴 고리들, 그것의 비-제한적인 실례로 7H-푸리닐(C5), 9H-푸리닐(C5), 6-아미노-9H-푸리닐(C5), 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐(C6), 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐(C6), 피리도[2,3-d]피리미디닐(C7), 2-페닐벤조[d]티아졸릴(C7), 1H-인돌릴(C8), 4,5,6,7-테트라하이드로-1-H-인돌릴(C8), 퀴녹살리닐(C8), 5-메틸퀴녹살리닐(C8), 퀴나졸리닐(C8), 퀴놀리닐(C9), 8-하이드록시-퀴놀리닐(C9) 및 아이소퀴놀리닐(C9).
헤테로아릴의 비-제한적 실례는 다음 식을 가지는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린:
Figure pct00009
다음 식을 가지는 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘:
Figure pct00010
및
다음 식을 가지는 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,8]나프트피리딘:
Figure pct00011
을 포함한다.
아실기는 예를 들면 하이드로카르빌, 알킬, 하이드로카르빌옥시, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아릴알콕시 또는 헤테로고리로 치환된 카르보닐기일 수 있다. 아실의 비-제한적 실례로는 아세틸, 벤조일, 벤질옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함한다.
아실옥시기는 아실기로 치환된 산소 원자일 수 있다. 에스테르 또는 에스테르기는 아실옥시기를 포함한다. 아실옥시기 또는 에스테르기의 비-제한적 실례는 아세테이트이다.
카바메이트기는 카바모일기로 치환된 산소 원자일 수 있고, 이때 카바모일기의 질소 원자는 치환되지 않거나, 하이드로카르빌, 알킬, 아릴, 헤테로고리 또는 아르알킬 중 하나 또는 그 이상으로 단일치환되거나 또는 이중치환된다. 질소 원자가 이중치환되는 경우, 2개의 치환기는 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성할 수 있다.
발명의 화합물
어떤 구체예에서, 개시된 화합물은 다음 식 (I)을 가진다:
Figure pct00012
상기 식에서, 아미노 유닛을 가지는 탄소 원자는 다음 식으로 표시된 입체화학을 가진다:
Figure pct00013
R 및 Z를 포함하는 유닛은 어떠한 형태를 가지는 유닛이든지 포함할 수 있고, 보통 개시된 화합물은 단일 거울상 이성질체, 편좌우 이성질체 또는 그것들의 쌍 또는 조합일 수 있다. 또한, 화합물들은 염 또는 수화물로서 분리될 수 있다. 염의 경우에 화합물들은 하나 이상의 양이온 또는 음이온을 포함할 수 있다. 수화물의 경우에, 어떠한 수의 물분자 또는 그것의 부분 (예를 들어 각 유사체 분자에 대해 1 미만의 물분자)이 존재할 수 있다.
R 유닛
R은 다음 식을 가지는 치환된 또는 치환되지 않은 티아졸릴 유닛이다:
Figure pct00014
R2, R3 및 R4는 독립적으로 광범위한 비-탄소 원자 함유 유닛 (예를 들면 수소, 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 니트로) 또는 유기 치환기 유닛, 예컨대 본원에 기술된 것과 같은 치환된 및 치환되지 않은 비고리형 하이드로카르빌 및 고리형 하이드로카르빌 유닛으로부터 선택될 수 있는 치환기들이다. 탄소를 포함하는 유닛은 예를 들면 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R 유닛이 티아졸-2-일이고 다음 식을 가지는 화합물들을 포함한다:
Figure pct00015
상기 식에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알케닐;
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6 선형 또는 C3-C6 분지된 알키닐;
v) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리; 또는
viii) R2 및 R3는 함께 5 내지 7개의 원자를 가지는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; 이때 1 내지 3개의 원자는 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자일 수 있다.
다음은 R2 및 R3 유닛 상에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 유닛들의 비-제한적 실례들이다. 다음의 치환기들뿐 아니라 여기에 기술되지 않은 다른 것들도 각각 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
i) C1-C-12 선형, C3-C12 분지된 또는 C3-C12 고리형 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸(C1), 에틸(C2), 에테닐(C2), 에티닐(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐)(C3), 아이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길)(C3), 프로핀-1-일(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4), 삼차-부틸(C4), 사이클로부틸(C4), 부텐-4-일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6);
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴; 예를 들면 페닐, 나프틸 (본원에서 또한 나프틸렌-1-일(C10) 또는 나프틸렌-2-일(C10)로도 언급됨);
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들면 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 본원에서 기술된 것과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리형 고리;
v) 본원에서 기술된 것과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴 고리;
vi) -(CR21aR21b)pOR20; 예를 들면 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; 예를 들면 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; 예를 들면 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2; 예를 들면 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2; 예를 들면 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2;
xiv) -(CHj'Xk ')hCHjXk; 이때 X는 할로겐이고, 지수 j는 0 내지 2의 정수이며, j + k = 3이고, 지수 j'은 0 내지 2의 정수이며, j' + k' = 2이고, 지수 h는 0 내지 6이며; 예를 들면 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR21aR21b)pSO2R20; 예를 들면 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; 예를 들면 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
상기에서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C4 선형, C3-C4 분지된 또는 C3-C4 고리형 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이거나; 또는 두 개의 R20 유닛은 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성하고; R21a 및 R21b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지된 알킬이며; 지수 p는 0 내지 4이다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 다음 식을 가지는 R 유닛을 포함한다:
Figure pct00016
상기 식에서, R3는 수소이고 R2는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4), 삼차-부틸(C4), n-펜틸(C5), 1-메틸부틸(C5), 2-메틸부틸(C5), 3-메틸부틸(C5), 사이클로프로필(C3), n-헥실(C6), 4-메틸펜틸(C6) 및 사이클로헥실(C6)로부터 선택된 유닛이다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 다음 식을 가지는 R 유닛을 포함한다:
Figure pct00017
상기 식에서, R2는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4) 및 삼차-부틸(C4)로부터 선택된 유닛이고; R3는 메틸(C1) 또는 에틸(C2)로부터 선택된 유닛이다. R의 이 측면의 비-제한적인 실례는 4,5-다이메틸티아졸-2-일, 4-에틸-5-메틸티아졸-2-일, 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 및 4,5-다이에틸티아졸-2-일을 포함한다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R3가 수소이고 R2가 치환된 알킬 유닛인 R 유닛을 포함하는데, 상기 치환은 다음으로부터 선택된다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
상기에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지된 알킬이다. R 유닛 상의 R2 또는 R3 수소 원자에 대한 치환기일 수 있는 유닛의 비-제한적 실례는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3)를 포함한다.
R 유닛 상의 R2 또는 R3 수소 원자에 대한 치환기일 수 있는 유닛의 추가의 비-제한적 실례는 2,2-다이플루오로사이클로프로필, 2-메톡시사이클로헥실 및 4-ㅋ클로로사이클로헥실을 포함한다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R3가 수소이고 R2가 페닐 또는 치환된 페닐인 R 유닛을 포함하며, 이때 R2 유닛의 비-제한적인 실례는 페닐, 3,4-다이메틸페닐, 4-삼차-부틸페닐, 4-사이클로프로필페닐, 4-다이에틸아미노페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-메톡시페닐, 4-(다이플루오로메톡시)-페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐 및 3,4-다이클로로-페닐을 포함하고, 이것들은 R의 정의에 포함될 때 다음의 R 유닛을 제공한다: 4-페닐티아졸-2-일, 3,4-다이메틸페닐티아졸-2-일, 4-삼차-부틸페닐티아졸-2-일, 4-사이클로프로필페닐티아졸-2-일, 4-다이에틸아미노페닐티아졸-2-일, 4-(트라이플루오로메틸)-페닐티아졸-2-일, 4-메톡시페닐티아졸-2-일, 4-(다이플루오로메톡시)페닐티아졸-2-일, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐티아졸-2-일, 3-클로로페닐티아졸-2-일, 4-클로로페닐티아졸-2-일 및 3,4-다이클로로페닐티아졸-2-일.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R2가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필이고 R3가 페닐 또는 치환된 페닐인 R 유닛을 포함한다. R 유닛의 제 1 범주의 제 5 측면에 따르는 R 유닛의 비-제한적인 실례는 4-메틸-5-페닐티아졸-2-일 및 4-에틸-5-페닐티아졸-2-일이다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R3가 수소이고 R2가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트라이아졸-4-일, [1,2,3]트라이아졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-4-일, [1,2,4]트라이아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 아이소옥사졸-3-일, 아이소옥사졸-4-일, 아이소옥사졸-5-일, [1,2,4]옥사다이아졸-3-일, [1,2,4]옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 아이소티아졸-3-일, 아이소티아졸-4-일, 아이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아다이아졸-3-일, [1,2,4]티아다이아졸-5-일 및 [1,3,4]티아다이아졸-2-일로부터 선택된 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴 유닛인 R 유닛을 포함한다.
식 (I)의 화합물들의 추가의 비-제한적인 실례는 R2가 치환된 또는 치환되지 않은 티오펜-2-일, 예를 들면 티오펜-2-일, 5-클로로티오펜-2-일 및 5-메틸티오펜-2-일 R 유닛을 포함한다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R2가 치환된 또는 치환되지 않은 티오펜-3-일, 예를 들면 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-3-일 및 5-메틸티오펜-3-일 R 유닛을 포함한다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R2 및 R3가 함께 5 내지 7개의 원자를 가지는 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 R 유닛을 포함한다. R 유닛의 제 1 범주의 제 6 측면의 비-제한적인 실례는 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-일 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일을 포함한다.
식 (I)의 화합물들의 추가의 실례는 다음 식을 가지는 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일 유닛인 R 유닛을 포함한다:
Figure pct00018
상기 식에서 R4는 다음으로부터 선택되는 유닛이다:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알케닐;
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6 선형 또는 분지된 알키닐;
v) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴; 또는
vii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리.
다음은 R4 유닛 상의 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 유닛들의 비-제한적인 실례이다. 다음의 치환기들뿐 아니라 여기에 기술되지 않은 다른 것들도 각각 독립적으로 선택된다:
i) C1-C-12 선형, C3-C12 분지된 또는 C3-C12 고리형 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸(C1), 에틸(C2), 에테닐(C2), 에티닐(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐)(C3), 아이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길)(C3), 프로핀-1-일(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4), 삼차-부틸(C4), 사이클로부틸(C4), 부텐-4-일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6);
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴; 예를 들면 페닐, 나프틸 (본원에서 또한 나프틸렌-1-일(C10) 또는 나프틸렌-2-일(C10)로도 언급됨);
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들면 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리형 고리;
v) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴 고리;
vi) -(CR21aR21b)pOR20; 예를 들면 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; 예를 들면 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; 예를 들면 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2; 예를 들면 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2; 예를 들면 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2;
xiv) -(CHj'Xk ')hCHjXk; 이때 X는 할로겐이고, 지수 j는 0 내지 2의 정수이며, j + k = 3이고, 지수 j'은 0 내지 2의 정수이며, j' + k' = 2이고, 지수 h는 0 내지 6이며; 예를 들면 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR21aR21b)pSO2R20; 예를 들면 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; 예를 들면 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
상기에서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C4 선형, C3-C4 분지된 또는 C3-C4 고리형 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이거나; 또는 두 개의 R20 유닛은 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성하고; R21a 및 R21b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지된 알킬이며; 지수 p는 0 내지 4이다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R4가 수소인 R 유닛을 포함한다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R4가 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4) 및 삼차-부틸(C4)로부터 선택되는 R 유닛을 포함한다. R의 이 측면의 비-제한적인 실례는 2-메틸티아졸-4-일, 2-에틸티아졸-4-일, 2-(n-프로필)티아졸-4-일 및 2-(아이소-프로필)티아졸-4-일을 포함한다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R4가 치환된 또는 치환되지 않은 페닐인 R 유닛을 포함하고, 그것의 비-제한적인 실례는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐을 포함한다.
식 (I)의 화합물들의 한 실례는 R4가 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴인 R 유닛을 포함하고, 그것의 비-제한적인 실례는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2,5-다이메틸티아졸-4-일, 2,4-다이메틸티아졸-5-일, 4-에틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일을 포함한다.
5-원 고리 R 유닛의 다른 실례는 다음 식을 가지는 치환된 또는 치환되지 않은 이미다졸릴 유닛을 포함한다:
Figure pct00019
이미다졸릴 R의 한 실례는 다음 식을 가지는 이미다졸-2-일 유닛을 포함한다:
Figure pct00020
상기 식에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알케닐;
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6 선형 또는 분지된 알키닐;
v) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리; 또는
viii) R2와 R3는 함께 5 내지 7개의 원자를 가지는 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 이때 1 내지 3개의 원자는 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있다.
다음은 R2 및 R3 유닛 상의 하나 또는 그 이상이 수소 원자를 대체할 수 있는 유닛들의 비-제한적인 실례이다. 다음의 치환기들뿐 아니라, 여기에 기술되지 않은 다른 것들도 각각 독립적으로 선택된다:
i) C1-C-12 선형, C3-C12 분지된 또는 C3-C12 고리형 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸(C1), 에틸(C2), 에테닐(C2), 에티닐(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐)(C3), 아이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길)(C3), 프로핀-1-일(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4), 삼차-부틸(C4), 사이클로부틸(C4), 부텐-4-일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6);
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴; 예를 들면 페닐, 나프틸 (본원에서 또한 나프틸렌-1-일(C10) 또는 나프틸렌-2-일(C10)로도 언급됨);
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들면 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 본원에서 기술된 것과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리형 고리;
v) 본원에서 기술된 것과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴 고리;
vi) -(CR21aR21b)zOR20; 예를 들면 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)zC(O)R20; 예를 들면 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)zC(O)OR20; 예를 들면 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2; 예를 들면 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)zN(R20)2; 예를 들면 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR21aR21b)zCN;
xiii) -(CR21aR21b)zNO2;
xiv) -(CHj'Xk ')hCHjXk; 이때 X는 할로겐이고, 지수 j는 0 내지 2의 정수이며, j + k = 3이고, 지수 j'은 0 내지 2의 정수이며, j' + k' = 2이고, 지수 h는 0 내지 6이며; 예를 들면 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)zSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR21aR21b)zSO2R20; 예를 들면 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR21aR21b)zSO3R20; 예를 들면 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
상기에서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C4 선형, C3-C4 분지된 또는 C3-C4 고리형 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이거나; 또는 두 개의 R20 유닛은 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성하고; R21a 및 R21b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지된 알킬이며; 지수 z는 0 내지 4이다.
R 유닛의 한 실례는 R 유닛이 다음 식을 가지는 화합물들을 포함한다:
Figure pct00021
상기 식에서, R3는 수소이고 R2는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4) 및 삼차-부틸(C4)로부터 선택된 유닛이다.
R 유닛의 다른 실례는 R2가 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4) 및 삼차-부틸(C4)로부터 선택되는 유닛이고; R3가 메틸(C1) 또는 에틸(C2)로부터 선택되는 유닛인 화합물들을 포함한다. R의 이 측면의 비-제한적인 실례는 4,5-다이메틸이미다졸-2-일, 4-에틸-5-메틸이미다졸-2-일, 4-메틸-5-에틸이미다졸-2-일 및 4,5-다이에틸이미다졸-2-일을 포함한다.
R 유닛의 실례는 R3가 수소이고 R2가 다음으로부터 선택된 치환된 알킬 유닛인 화합물들을 포함한다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
상기에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지된 알킬이다.
R의 이 구체예를 포함하는 유닛들의 비-제한적인 실례는 다음을 포함한다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3).
R 유닛의 한 실례는 R3가 수소이고 R2가 페닐인 유닛을 포함한다.
R 유닛의 한 실례는 R3가 수소이고 R2가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트라이아졸-4-일, [1,2,3]트라이아졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-4-일, [1,2,4]트라이아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 아이소옥사졸-3-일, 아이소옥사졸-4-일, 아이소옥사졸-5-일, [1,2,4]옥사다이아졸-3-일, [1,2,4]옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 아이소티아졸-3-일, 아이소티아졸-4-일, 아이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아다이아졸-3-일, [1,2,4]티아다이아졸-5-일 및 [1,3,4]티아다이아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 유닛인 유닛을 포함한다.
Z 유닛
Z는 다음 식을 가진다: ―(L)n―R1
상기 식에서, R1은 다음으로부터 선택된다:
i) 수소;
ii) 하이드록실;
iii) 아미노;
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
v) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6r 고리형 알콕시;
vi) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴;
vii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리형 고리; 또는
viii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴 고리.
다음은 R1 유닛 상의 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 유닛들의 비-제한적인 실례이다. 다음의 치환기들뿐 아니라 여기에 기술되지 않은 다른 것들도 각각 독립적으로 선택된다:
i) C1-C-12 선형, C3-C12 분지된 또는 C3-C12 고리형 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸(C1), 에틸(C2), 에테닐(C2), 에티닐(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐)(C3), 아이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길)(C3), 프로핀-1-일(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4), 삼차-부틸(C4), 사이클로부틸(C4), 부텐-4-일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6);
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴; 예를 들면 페닐, 나프틸 (본원에서 또한 나프틸렌-1-일(C10) 또는 나프틸렌-2-일(C10)로도 언급됨);
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들면 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 본원에서 기술된 것과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리형 고리;
v) 본원에서 기술된 것과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴 고리;
vi) -(CR31aR31b)qOR30; 예를 들면 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR31aR31b)qC(O)R30; 예를 들면 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR31aR31b)qC(O)OR30; 예를 들면 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2; 예를 들면 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR31aR31b)qN(R30)2; 예를 들면 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR31aR31b)qCN;
xiii) -(CR31aR31b)qNO2;
xiv) -(CHj'Xk ')hCHjXk; 이때 X는 할로겐이고, 지수 j는 0 내지 2의 정수이며, j + k = 3이고, 지수 j'은 0 내지 2의 정수이며, j' + k' = 2이고, 지수 h는 0 내지 6이며; 예를 들면 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR31aR31b)qSR30; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR31aR31b)qSO2R30; 예를 들면 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR31aR31b)qSO3R30; 예를 들면 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
상기에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C4 선형, C3-C4 분지된 또는 C3-C4 고리형 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이거나; 또는 두 개의 R30 유닛은 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성하고; R31a 및 R31b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지된 알킬이며; 지수 q는 0 내지 4이다.
R1 유닛의 한 실례는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 (C6 아릴) 유닛을 포함하는데, 이때 각 치환은 독립적으로 할로겐, C1-C4 선형, 분지된 알킬, 또는 고리형 알킬, -OR11, -CN, -N(R11)2, -CO2R11, -C(O)N(R11)2, -NR11C(-O)R11, -NO2 및 -SO2R11로부터 선택되고; 각각의 R11은 독립적으로 수소; 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C4 선형, C3-C4 분지된, C3-C4 고리형 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이거나; 또는 두 개의 R11 유닛은 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다.
R1 유닛의 실례는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-다이메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐 및 3,5-다이메톡시페닐로부터 선택된 치환된 C6 아릴 유닛을 포함한다.
R1 유닛의 실례는 2,4-다이플루오로페닐, 2,5-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,3,4-트라이플루오로페닐, 2,3,5-트라이플루오로페닐, 2,3,6-트라이플루오로페닐, 2,4,5-트라이플루오로페닐, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 2,3,4-트라이클로로페닐, 2,3,5-트라이클로로페닐, 2,3,6-트라이클로로페닐, 2,4,5-트라이클로로페닐, 3,4,5-트라이클로로페닐 및 2,4,6-트라이클로로페닐로부터 선택된 치환된 또는 치환되지 않은 C6 아릴 유닛을 포함한다.
R1 유닛의 실례는 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,3-다이메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2,5-다이메틸페닐, 2,6-다이메틸페닐, 3,4-다이메틸페닐, 2,3,4-트라이메틸페닐, 2,3,5-트라이메틸페닐, 2,3,6-트라이메틸페닐, 2,4,5-트라이메틸페닐, 2,4,6-트라이메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2,3-다이에틸페닐, 2,4-다이에틸페닐, 2,5-다이에틸페닐, 2,6-다이에틸페닐, 3,4-다이에틸페닐, 2,3,4-트라이에틸페닐, 2,3,5-트라이에틸페닐, 2,3,6-트라이에틸페닐, 2,4,5-트라이에틸페닐, 2,4,6-트라이에틸페닐, 2-아이소프로필페닐, 3-아이소프로필페닐 및 4-아이소프로필페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 유닛을 포함한다.
R1 유닛의 실례는 2-아미노페닐, 2-(N-메틸아미노)페닐, 2-(N,N-다이메틸아미노)페닐, 2-(N-에틸아미노)페닐, 2-(N,N-다이에틸아미노)페닐, 3-아미노페닐, 3-(N-메틸아미노)페닐, 3-(N,N-다이메틸아미노)페닐, 3-(N-에틸아미노)페닐, 3-(N,N-다이에틸아미노)페닐, 4-아미노페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-다이메틸아미노)페닐, 4-(N-에틸아미노)페닐 및 4-(N,N-다이에틸아미노)페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 유닛을 포함한다.
R1은 헤테로아릴 유닛을 포함할 수 있다. C1-C9 헤테로아릴 유닛의 비-제한적인 실례는 다음을 포함한다:
Figure pct00022
Figure pct00023
xii)
Figure pct00024
R1 헤테로아릴 유닛은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 수소를 대체할 수 있는 유닛들의 비-제한적인 실례는 다음으로부터 선택된다:
i) C1-C6 선형, C3-C6 분지된 및 C3-C6 고리형 알킬;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 및 벤질;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴;
iv) -C(O)R9; 및
v) -NHC(O)R9;
상기에서, R9은 C1-C6 선형 및 분지된 알킬; C1-C6 선형 및 C3-C6 분지된 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10이고; R10은 수소, 메틸, 에틸, 및 삼차-부틸로부터 선택된다.
R1의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 이차-부틸 및 삼차-부틸로부터 선택된 알킬 유닛에 의해 치환된 유닛과 관련된다.
R1의 실례는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 및 벤질에 의해 치환된 유닛을 포함하고, 이때 페닐 및 벤질 치환기는 다음 중 한 가지 또는 그 이상으로부터 선택된다:
i) 할로겐;
ii) C1-C3 알킬;
iii) C1-C3 알콕시;
iv) -CO2R11; 및
v) -NHCOR16;
상기에서, R11 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
R1의 실례는 식 -C(O)R9의 카르복시 유닛에 의해 치환된 페닐 및 벤질 유닛에 관련되고; R9은 메틸, 메톡시, 에틸 및 에톡시로부터 선택된다.
R1의 실례는 식 -NHC(O)R9의 아미드 유닛에 의해 치환된 페닐 및 벤질 유닛을 포함하고; R9은 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 삼차-부틸 및 삼차-부톡시로부터 선택된다.
R1의 실례는 하나 또는 그 이상의 플루오로 또는 클로로 유닛에 의해 치환된 페닐 및 벤질 유닛을 포함한다.
L 유닛
L은 지수 n이 1과 같을 때 존재하는 연결 유닛이지만, 지수 n이 0일 때에는 없다. L 유닛은 다음 식을 가진다: -[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
상기 식에서, Q 및 Q1은 각각 독립적으로 다음과 같다:
i) -C(O)-;
ii) -NH-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -NHC(O)-;
v) -NHC(O)NH-;
vi) -NHC(O)O-;
vii) -C(O)O-;
viii) -C(O)NHC(O)-;
ix) -O-;
x) -S-;
xi) -SO2-;
xii) -C(=NH)-;
xiii) -C(=NH)NH-;
xiv) -NHC(=NH)-; 또는
xv) -NHC(=NH)NH-.
지수 y가 1과 같을 때, Q는 존재한다. 지수 y가 0일 때, Q는 없다. 지수 z가 1과 같을 때 Q1은 존재한다. 지수 Z가 0일 때, Q1은 없다.
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 다음과 같다:
i) 수소;
ii) 하이드록시;
iii) 할로겐;
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형 또는 C3-C6 분지된 알킬; 또는
v) 다음 식을 가지는 유닛: -[C(R7aR7b)]tR8 ,
상기 식에서 R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 다음과 같다:
i) 수소; 또는
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬.
R8은 다음과 같다:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴;
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴; 또는
v) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리.
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로:
i) 수소; 또는
ii) C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지된 알킬이다.
지수 t, w 및 x는 각각 독립적으로 0 내지 4이다.
다음은 R5a, R5b, R7a, R7b 및 R8 유닛 상의 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 유닛들의 비-제한적 실례이다. 다음의 치환기들뿐만 아니라, 여기에 기술되지 않은 다른 것들도 각각 독립적으로 선택된다:
i) C1-C-12 선형, 분지된 또는 고리형 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸(C1), 에틸(C2), 에테닐(C2), 에티닐(C2), n-프로필(C3), 아이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐)(C3), 아이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길)(C3), 프로핀-1-일(C3), n-부틸(C4), 이차-부틸(C4), 아이소-부틸(C4), 삼차-부틸(C4), 사이클로부틸(C4), 부텐-4-일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6);
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴; 예를 들면 페닐, 나프틸 (본원에서 또한 나프틸렌-1-일(C10) 또는 나프틸렌-2-일(C10)로도 언급됨);
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들면 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 아래에서 기술된 것과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로고리형 고리;
v) 아래에서 기술된 것과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C9 헤테로아릴 고리;
vi) -(CR41aR41b)rOR40; 예를 들면 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR41aR41b)rC(O)R40; 예를 들면 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR41aR41b)rC(O)OR40; 예를 들면 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2; 예를 들면 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR41aR41b)rN(R40)2; 예를 들면 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR41aR41b)rCN;
xiii) -(CR41aR41b)rNO2;
xiv) -(CHj'Xk ')hCHjXk; 이때 X는 할로겐이고, 지수 j는 0 내지 2의 정수이며, j + k = 3이고, 지수 j'은 0 내지 2의 정수이며, j' + k' = 2이고, 지수 h는 0 내지 6이며; 예를 들면 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR41aR41b)rSR40; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR41aR41b)rSO2R40; 예를 들면 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR41aR41b)rSO3R40; 예를 들면 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
상기에서, 각각의 R40은 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이거나; 또는 두 개의 R40 유닛은 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성하고; R41a 및 R41b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지된 알킬이며; 지수 r은 0 내지 4이다.
L 유닛의 한 측면은 다음 식을 가지는 유닛에 관련된다;
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
상기에서, R5a 는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 및 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고; 지수 x는 1 또는 2이다. 어떤 구체예는 다음 식을 가지는 연결 유닛에 관련된다:
i) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-;
iii) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-;
iv) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-;
v) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-; 또는
vi) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-;
상기에서, R5a는 다음과 같다:
i) 수소;
ii) 메틸;
iii) 에틸;
iv) 아이소프로필;
v) 페닐;
vi) 벤질;
vii) 4-하이드록시벤질;
viii) 하이드록시메틸; 또는
ix) 1-하이드록시에틸.
지수 x가 1과 같을 때, 이 구체예는 다음과 같은 L 유닛의 비-제한적 실례를 제공한다:
Figure pct00025
지수 x가 2와 같을 때, 이 구체예는 다음과 같은 L 유닛의 비-제한적 실례를 제공한다:
Figure pct00026
.
L 유닛의 다른 구체예는 Q가 -C(PO)-이고, 지수 x 및 z가 0이며, w가 1 또는 2와 같고, 첫 번째 R6a 유닛이 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-다이메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 및 3,5-다이메톡시페닐로부터 선택되며; 두 번째 R6a 유닛이 수소이고 R6b 유닛이 수소인 유닛을 포함한다. 예를 들어 연결 유닛은 다음 식을 가진다:
Figure pct00027
L의 이 구체예의 실례는 상기에서 기술된 것과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴 유닛인 상기에서 나타낸 것과 같은 첫 번째 R6a 유닛을 포함한다.
L의 이 구체예의 실례는 다음 식을 가지는 유닛을 포함한다:
-C(O)[C(R6aR6b)]w-;
상기에서, R6a 및 R6b는 수소이고 지수 w는 1 또는 2와 같으며; 상기 유닛들은 다음으로부터 선택된다:
i) -C(O)CH2-; 및
ii) -C(O)CH2CH2-.
L 유닛의 또 다른 구체예는 다음 식을 가지는 유닛을 포함한다:
-C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)-;
상기에서, R5a 및 R5b는 수소이고 지수 x는 1 또는 2와 같으며; 상기 유닛들은 다음으로부터 선택된다:
i) -C(O)CH2 -C(O)-; 및
ii) -C(O)CH2CH2C(O)-.
L 유닛의 또 다른 구체예는 다음 식을 가지는 유닛을 포함한다:
-C(O)NH[C(R5aR5b)]x-;
상기에서, R5a 및 R5b는 수소이고 지수 w는 0, 1 또는 2와 같으며; 상기 유닛은 다음으로부터 선택된다:
i) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHCH2 --; 및
iii) -C(O)NHCH2CH2-.
L 유닛의 실례는 다음 식을 가지는 유닛을 포함한다:
-SO2[C(R6aR6b)]w-;
상기에서, R8a 및 R8b는 수소 또는 메틸이고 지수 w는 0, 1 또는 2와 같으며; 상기 유닛은 다음으로부터 선택된다:
i) -SO2-;
ii) -SO2CH2 --; 및
iii) -SO2CH2CH2-.
합성 계획도
본원에는 본원에 기술된 방법에 유용한 화합물들의 범주, 및 그것들의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다. 예를 들어 다음 식:
Figure pct00028
을 가지는 화합물은 예를 들어 설팜산의 염을 형성할 수 있다:
Figure pct00029
;
Figure pct00030
; 및
Figure pct00031
.
화합물은 또한 다음:
Figure pct00032
; 또는
Figure pct00033
과 같은 쌍성 이온 형태로 존재할 수 있고, 또는 다음:
Figure pct00034
과 같은 강산의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 범주 I의 측면은 R이 다음 식:
Figure pct00035
을 가지는 치환된 또는 치환되지 않은 화합물들에 관련되고, 그것의 한 구체예는 다음 식을 가지는 억제제에 관련된다:
Figure pct00036
상기 식에서, R 유닛은 티아졸-2-일 유닛이고, 그것은 치환될 때 R2 및 R3 유닛으로 치환된다. R 및 R5a 유닛은 표 1에 상세하게 기술된다.
No. R R 5a
A1 티아졸-2-일 (S)-벤질
A2 4-메틸티아졸-2-일 (S)-벤질
A3 4-에틸티아졸-2-일 (S)-벤질
A4 4-프로필티아졸-2-일 (S)-벤질
A5 4-아이소-프로필티아졸-2-일 (S)-벤질
A6 4-사이클로프로필티아졸-2-일 (S)-벤질
A7 4-부틸티아졸-2-일 (S)-벤질
A8 4-삼차-부틸티아졸-2-일 (S)-벤질
A9 4-사이클로헥실티아졸-2-일 (S)-벤질
A10 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일 (S)-벤질
A11 4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-2-일 (S)-벤질
A12 4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-2-일 (S)-벤질
A13 4-(메톡시메틸)티아졸-2-일 (S)-벤질
A14 4-(카르복실산 에틸 에스테르)티아졸-2-일 (S)-벤질
A15 4,5-다이메틸티아졸-2-일 (S)-벤질
A16 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 (S)-벤질
A17 4-페닐티아졸-2-일 (S)-벤질
A18 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일 (S)-벤질
A19 4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-2-일 (S)-벤질
A20 4-메틸-5-페닐티아졸-2-일 (S)-벤질
A21 4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일 (S)-벤질
A22 4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일 (S)-벤질
A23 4-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일 (S)-벤질
A24 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-일 (S)-벤질
A25 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일 (S)-벤질
본 발명의 범주 I의 제 1 측면에 포함된 화합물들은 계획도 I에서 개관되고 아래의 실시예 1에서 설명되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 I
Figure pct00037
시약 및 조건: (a)(i) (아이소-부틸)OCOCl, NMM, DMF; 0℃, 20분.
(ii) NH3; 0℃에서 30분.
Figure pct00038
시약 및 조건: (b) Lawesson 시약, THF; rt, 3시간.
Figure pct00039
시약 및 조건: (c) CH3CN; 환류 온도, 3시간.
Figure pct00040
시약 및 조건: (d) Boc-Phe, EDCl, HOBt, DIPEA, DMF; rt, 18시간.
Figure pct00041
시약 및 조건: (e)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; rt, 2시간.
실시예 1
4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-ㅇ에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산(5)
[1-(S)-카바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(1)의 제조: 0℃의 DMF (10mL) 중의 2-(S)-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 및 N-메틸모르폴린 (1.1mL, 9.65mmol) 용액에 아이소-부틸 클로로포메이트 (1.25mL, 9.65mmol)를 한 방울씩 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 NH3(g)를 반응 혼합물을 통해 0℃에서 30분 동안 통과시킨다. 그 반응 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 EtOAc에 녹인 후, 5% 시트르산, 5% NaHCO3, 물 및 식염수로 계속해서 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르의 혼합물로 분말화(트라이turate)하여 2.2g (74%)의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻는다.
[2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카바모일에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르(2)의 제조: THF (10mL) 중의 [1-(S)-카바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 1 (0.400g, 1.29mmol)의 용액에 Lawesson 시약 (0.262g, 0.65mmol)을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 0.350g (83%)의 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.10 (d. J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.11-3.30 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민(3)의 제조: CH3CN (5mL) 중의 [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카바모일에틸]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 2 (0.245g, 0.753mmol), 1-브로모-2-부탄온 (0.125g, 0.828mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이에틸 에테르를 그 용액에 첨가하고 형성된 침전을 여과에 의해 제거한다. 고체를 진공하에 건조시켜서 0.242g (90% 수율)의 원하는 생성물을 얻는다. ESI+ MS 278 (M+1).
{1-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸카바모일]-2-페닐에틸} 카르밤산 삼차-부틸 에스테르(4)의 제조: 0℃의 DMF (10mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3 (0.393g, 1.1mmol), (S)-(2-삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온산 (0.220g, 0.828mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) (0.127g, 0.828mmol)의 용액에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(EDCI) (0.159g, 0.828mmol)를 첨가하고, 이어서 다이아이소프로필아민 (0.204g, 1.58mmol)을 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 형성된 유기 상(phase)을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 차례로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 0.345g의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다. LC/MS ESI+ 525 (M+1).
4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 암모늄 염(5)의 제조: {1-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸카바모일]-2-페닐에틸} 카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 4 (0.345g)를 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고 그 혼합물을 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 통과시켜 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성된 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.314g)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7% 용액의 NH4OH (50mL)를 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 결과적으로 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.222g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.50-6.72 (m, 10H), 5.44-5.42 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.34 (s, 1H), 3.34-2.79 (m, 4H), 2.83-2.76 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, J=7.5 Hz).
개시된 억제제는 또한 유리 산으로서 분리할 수 있다. 이 과정의 비-제한적인 실례는 아래의 실시예 4에서 기술한다.
다음은 본 발명의 범주 I의 제 1 측면의 이 구체예에 포함된 화합물들의 비-제한적인 실례이다:
Figure pct00042
4-{(S)-2-[(R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.22-7.02 (m, 10H), 5.39 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.24-2.68 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, 3H, J=7.5 Hz).
범주 I의 이 측면의 다른 구체예는 다음 식을 가지는 억제제들에 관련된다:
Figure pct00043
상기 식에서, R 유닛 및 R5a 유닛은 표 2에서 추가로 기술된다.
No. R R 5a
B26 티아졸-2-일 (S)-벤질
B27 4-메틸티아졸-2-일 (S)-벤질
B28 4-에틸티아졸-2-일 (S)-벤질
B29 4-프로필티아졸-2-일 (S)-벤질
B30 4-아이소-프로필티아졸-2-일 (S)-벤질
B31 4-사이클로프로필티아졸-2-일 (S)-벤질
B32 4-부틸티아졸-2-일 (S)-벤질
B33 4-삼차-부틸티아졸-2-일 (S)-벤질
B34 4-사이클로헥실티아졸-2-일 (S)-벤질
B35 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일 (S)-벤질
B36 4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-2-일 (S)-벤질
B37 4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-2-일 (S)-벤질
B38 4-(메톡시메틸)티아졸-2-일 (S)-벤질
B39 4-(카르복실산 에틸 에스테르)티아졸-2-일 (S)-벤질
B40 4,5-다이메틸티아졸-2-일 (S)-벤질
B41 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 (S)-벤질
B42 4-페닐티아졸-2-일 (S)-벤질
B43 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일 (S)-벤질
B44 4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-2-일 (S)-벤질
B45 4-메틸-5-페닐티아졸-2-일 (S)-벤질
B46 4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일 (S)-벤질
B47 4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일 (S)-벤질
B48 4-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일 (S)-벤질
B49 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-일 (S)-벤질
B50 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일 (S)-벤질
이 구체예의 화합물들은 계획도 I에 개관되고 실시예 1에서 기술된 과정에 따라 단계 (d)에서 (S)-(2-삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온산에 대해 적절한 Boc-β-아미노산을 대체함으로써 제조할 수 있다.
다음은 이 구체예에 따르는 화합물들의 비-제한적인 실례이다.
Figure pct00044
{1-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-(S)-2-(4-설포아미노페닐)에틸카바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 삼차-부틸 에스테르: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.22 (m, 9H), 5.45 (s, 1H), 3.01-3.26 (m, 2H), 2.60-2.88 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
Figure pct00045
{1-[1-(4-페닐티아졸-2-일)-(S)-2-(4-설포아미노페닐)에틸카바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 삼차-부틸 에스테르: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.00-7.23(m, 7H), 6.89 (s, 1H), 5.28 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09-3.26 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.2 및 8.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.2 및 8.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
본 발명의 범주 I의 제 2 측면은 R이 다음 식을 가지는 치환된 또는 치환되지 않은 티아졸-4-일인 화합물들에 관련된다:
Figure pct00046
그것의 한 구체예는 다음 식을 가지는 억제제들에 관련된다:
Figure pct00047
상기에서, R 유닛 및 R5a 유닛은 표 3에서 추가로 나타낸다.
No. R R 5a
C51 티아졸-4-일 (S)-벤질
C52 2-메틸티아졸-4-일 (S)-벤질
C53 2-에틸티아졸-4-일 (S)-벤질
C54 2-프로필티아졸-4-일 (S)-벤질
C55 2-아이소-프로필티아졸-4-일 (S)-벤질
C56 2-사이클로프로필티아졸-4-일 (S)-벤질
C57 2-부틸티아졸-4-일 (S)-벤질
C58 2-삼차-부틸티아졸-4-일 (S)-벤질
C59 2-사이클로헥실티아졸-4-일 (S)-벤질
C60 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-4-일 (S)-벤질
C61 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-4-일 (S)-벤질
C62 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-4-일 (S)-벤질
C63 2-페닐티아졸-4-일 (S)-벤질
C64 2-(4-클로로페닐)티아졸-4-일 (S)-벤질
C65 2-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-4-일 (S)-벤질
C66 2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
C67 2-(티오펜-3-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
C68 2-(3-클로로티오펜-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
C69 2-(3-메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
C70 2-(2-메틸티아졸-4-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
C71 2-(푸란-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
C72 2-(피라진-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
C73 2-[(2-메틸)피리딘-5-일]티아졸-4-일 (S)-벤질
C74 2-(4-클로로벤젠설포닐메틸)티아졸-4-일 (S)-벤질
C75 2-(삼차-부틸설포닐l메틸)티아졸-4-일 (S)-벤질
본 발명의 범주 I의 제 2 측면에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 II에 개관되고 실시예 2에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 II
Figure pct00048
시약 및 조건: (a)(i) (아이소-부틸)OCOCl, Et3N, THF; 0℃, 20분.
(ii) CH2N2; 실온에서 30시간 동안.
Figure pct00049
시약 및 조건: (b) 48% HBr, THF; 0℃, 1.5시간.
Figure pct00050
시약 및 조건: (c)(i) 티오벤즈아미드, CH3CN; 환류 온도, 2시간.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18시간.
Figure pct00051
시약 및 조건: (d)(i) H2:Pd/C, MeOH;
(ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 12시간.
실시예 2
4-{( S )-2-( S )-2-( 삼차 -부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도-2-(2-페닐티아졸-4-일)}페닐설팜산(9)
(S)-[3-다이아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(6)의 제조: 0℃의 THF (20mL) 중의 2-(S)-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 (1.20g, 4.0mmol) 용액에 트라이에틸아민 (0.61mL, 4.4mmol)과 이어서 아이소-부틸 클로로포메이트 (0.57mL, 4.4mmol)를 한 방울씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 여과한다. 여과물을 다이아조메탄의 에테르 용액 (~16 mmol)으로 0℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 진공 농축한다. 그 결과의 잔류물을 EtOAc에 녹이고 계속해서 물과 식염수로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 그 잔류물을 실리카 (헥산/EtOAc 2:1) 상에서 정제하여 1.1g (82% 수율)의 원하는 생성물을 약간 황색의 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8 및 6.6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5 및 6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
(S)-삼차-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카바메이트(7)의 제조: 0℃의 THF (5mL) 중의 (S)-[3-다이아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 6 (0.350g, 1.04mmol) 용액에 48% aq. HBr (0.14mL, 1.25mmol)을 한 방울씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 0℃에서 포화 Na2CO3로 퀀칭한다. 혼합물을 EtOAc (3x25mL)로 추출하고 형성된 유기 추출물을 조합하여 식염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과하고 농축하여 0.400g의 생성물을 얻고 그것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
삼차-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(8)의 제조: CH3CN (4mL) 중의 티오벤즈아미드 (0.117g, 0.85mmol)와 (S)-삼차-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카바메이트, 7 (0.300g, 0.77mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 다이에틸 에테르를 첨가하여 중간체 2-(니트로페닐)-(S)-1-(4-페닐티아졸-2-일)에틸아민을 침전시키고, 그것을 여과에 의하여 하이드로브로마이드 염으로서 분리한다. 하이드로브로마이드 염을 DMF (3mL)에 다이아이소프로필에틸아민 (0.42mL, 2.31mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (0.118g, 0.79mmol) 및 (S)-(2-삼차-부톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로피온산 (0.212g, 0.80mmol)과 함께 녹인다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 그 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 형성된 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 0.395g (90% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다. LC/MS ESI+ 573 (M+1).
4-{(S)-2-(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐)-3-페닐프로판아미도-2-(2-페닐티아졸-4-일)}페닐설팜산(9)의 제조: 삼차-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트, 8 (0.360g)을 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.296g)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH (10mL) 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.050g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.00-7.23(m, 7H), 6.89 (s, 1H), 5.28 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09-3.26 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.2 및 8.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.2 및 8.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
본 발명의 범주 II의 측면은 R이 다음 식을 가지는 치환된 또는 치환되지 않은 티아졸-4-일 유닛인 화합물들에 관련된다:
Figure pct00052
그것의 한 구체예는 다음 식을 가지는 억제제들에 관련된다:
Figure pct00053
상기 식에서, R 유닛은 티아졸-4-일 유닛이고, 그것은 치환될 때 R4 유닛으로 치환된다. R 및 R5a 유닛을 표 5에 추가로 나타낸다.
No. R R 5a
D76 티아졸-4-일 (S)-벤질
D77 2-메틸티아졸-4-일 (S)-벤질
D78 2-에틸티아졸-4-일 (S)-벤질
D79 2-프로필티아졸-4-일 (S)-벤질
D80 2-아이소-프로필티아졸-4-일 (S)-벤질
D81 2-사이클로프로필티아졸-4-일 (S)-벤질
D82 2-부틸티아졸-4-일 (S)-벤질
D83 2-삼차-부틸티아졸-4-일 (S)-벤질
D84 2-사이클로헥실티아졸-4-일 (S)-벤질
D85 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-4-일 (S)-벤질
D86 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-4-일 (S)-벤질
D87 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-4-일 (S)-벤질
D88 2-페닐티아졸-4-일 (S)-벤질
D89 2-(4-클로로페닐)티아졸-4-일 (S)-벤질
D90 2-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-4-일 (S)-벤질
D91 2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
D92 2-(티오펜-3-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
D93 2-(3-클로로티오펜-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
D94 2-(3-메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
D95 2-(2-메틸티아졸-4-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
D96 2-(푸란-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
D97 2-(피라진-2-일)티아졸-4-일 (S)-벤질
D98 2-[(2-메틸)피리딘-5-일]티아졸-4-일 (S)-벤질
D99 2-(4-클로로벤젠설포닐메틸)티아졸-4-일 (S)-벤질
D100 2-(삼차-부틸설포닐메틸)티아졸-4-일 (S)-벤질
본 발명의 범주 II의 제 2 측면에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 III에 개관되고 실시예 3에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 III
Figure pct00054
시약 및 조건: (a)(i) 프로판티오아미드, CH3CN; 환류 온도, 2 hr.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 hr.
시약 및 조건: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH;
(ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 hr.
실시예 3
4-{( S )-2-[( S )-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸} 페닐설팜산 (13)
메틸 (S)-1-[(S)-1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸]아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(12)의 제조: CH3CN (4mL) 중의 프로판티오아미드 (69mg, 0.78mmol) 및 (S)-삼차-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카바메이트, 7 (0.300g, 0.77mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 다이에틸 에테르를 첨가하여 중간체 2-(니트로페닐)-(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)에틸아민을 침전시키고, 그것을 하이드로브로마이드 염으로서 분리한다. 그 하이드로브로마이드 염을 DMF (8mL)에 다이아이소프로필에틸아민 (0.38mL, 2.13mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (107mg, 0.71mmol) 및 (S)-(2-메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로피온산 (175mg, 0.78mmol)과 함께 녹인다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 0.300g (81% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS ESI+MS 483 (M+1).
4-((S)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸)페닐설팜산 암모늄 염(13)의 제조: 삼차-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트, 12 (0.300g)를 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (223mg, 1.40mmol)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH (12mL) 용액을 첨가한다. 그런 다음 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 25mg의 원하는 생성무을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ mm 6.62 (s, 1H),m, 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 13.5 및 6.3 Hz, 1H), 2.93-3.07 (m, 5H), 2.81 (dd, J = 13.5 및 6.3 HZ, 1H), 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
본 발명의 방법의 또 다른 반복에서, 화합물 13뿐 아니라 본 발명을 포함하는 다른 유사체들은 아래에서 기술되는 과정을 적용함으로써 유리 산으로서 분리될 수 있다.
Figure pct00056
시약 및 조건: (a) H2:Pd/C, MeOH; 실온, 40hr.
Figure pct00057
시약 및 조건: (b)(i) SO3-피리딘, CH3CN; 가열, 45분; (ii) 농축 H3PO4
실시예 4
4-(( S )-2-(( S )-2-( 메톡시카르보닐아미노 )-3- 페닐프로판아미도 )-2-(2- 에틸티아졸 -4-일) 에틸) 페닐설팜산 [ 유리 산 형태](13)
{1-[2-(S)-(4-(S)-아미노페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸-카바모일]-2-페닐에틸}-카르밤산 메틸 에스테르(12a)의 제조: Parr 수소화 용기를 삼차-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트, 12 (18.05g, 37.4mmol, 1.0 eq) 및 고체로서 Pd/C (탄소 상의 10% Pd, 50% 습식, Degussa-type E101 NE/W, 2.68g, 15 wt%)로 채운다. 거기에 MeOH (270mL, 15mL/g)를 첨가하여 현탁액을 만든다. 용기를 Parr 수소화 장치 위에 놓는다. 용기에 대해 N2 (3x20 psi)를 사용하여 충전/진공 철회 공정을 수행하여 비활성으로 만들고, 동일한 과정을 H2 (3x40 psi)를 사용하여 수행하였다. 용기를 H2로 채우고 40 psi H2 하에서 ~40시간 동안 흔들었다. 용기를 철회하고 대기를 N2 (5x20 psi)로 퍼지하였다. 일정액을 여과하고 HPLC에 의해 분석하여 완전한 전환을 확인하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 균질한 황색 여과물을 회전 증발에 의해 농축하여 16.06g (95% 수율)의 원하는 생성물을 탄 고체로서 얻고, 그것을 추가로 정제하지 않고 사용한다.
4-((S)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐)-3-페닐프로판아미도)-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸)페닐설팜산(13)의 제조: 100mL RBF를 상기에서 기술한 단계에서 제조한 {1-[2-(S)-(4-(S)-아미노페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸-카바모일]-2-페닐에틸}-카르밤산 메틸 에스테르, 12a (10.36g, 22.9mmol, 1.0eq.)로 채운다. 거기에 아세토니트릴 (50mL, 5mL/g)을 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 실온에서 교반한다. 두 번째 3-목 500 mL RBF를 SO3·pyr (5.13g, 32.2mmol, 1.4eq.) 및 아세토니트릴 (50mL 5mL/g)로 채우고 형성된 백색 현탁액을 실온에서 교반한다. 두 가지 현탁액을 {1-[2-(S)-(4-(S)-아미노페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸-카바모일]-2-페닐에틸}-카르밤산 메틸 에스테르를 함유하는 반응 용액이 적-오렌지색이 될 때까지 부드럽게 가열한다 (전형적으로 이 실례에 대해서는 약 44℃). 이 기질 함유 용액을 일부씩 SO3·pyr의 교반 현탁액에 35℃에서 붓는다. 그 결과의 불투명한 혼합물 (39℃)을 격렬하게 교반하는 한편, 실온으로 서서히 냉각되도록 허용한다. 45 동안 ㄱ교반한 후, 반응이 완전해졌는지를 HPLC에 의해 측정한다. H2O (200mL, 20mL/g)를 오렌지색 현탁액에 첨가하여 pH가 대략 2.4인 황색-오렌지색 균질 용액을 얻는다. 거기에 농축된 H3PO4를 서서히 12분에 걸쳐 첨가하여 pH를 대략 1.4로 낮춘다. 이런pH 조정 중에, 백색을 띤 침전물이 형성되고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 여과물로 세척한다. 필터 케이크를 필터 상에서 공기-건조하여 10.89g (89% 수율)의 원하는 생성물을 탄 고체로서 얻는다.
다음은 본 발명의 범주 II의 제 2 측면의 추가의 비-제한적인 실례이다.
Figure pct00058
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 5H), 6.97-7.10 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.00-5.24 (m, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.11-3.19 (s, 1H), 2.92-3.04 (s, 2H), 2.81 (dd, J = 13.5 및 8.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
Figure pct00059
4-{(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.16-7.29 (m, 5H), 7.02-7.12 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 5.10-5.35 (m, 1H), 3.52-3.67 (m, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82-2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Figure pct00060
4-{(S)-2-(2-아이소프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.16 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.22-7.13 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.62 (s, 1H), 5.19 (t, 1H, J = 7.2Hz), 4.36 (t, 1H, J = 7.8Hz), 3.63 (s, 3H), 3.08 (1H, ABX의 A, J = 3.6, 14.5Hz), 2.99 (1H, ABX의 B, J = 7.2, 13.8Hz), 2.85-2.78 (m, 1H), 1.41 (d, 6H, J = 6.9Hz).
Figure pct00061
4-{(S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.15-7.02 (m, 5H), 6.96-6.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.86-6.83 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.01 (t, 1H, J=5.0 Hz), 4.22 (t, 1H, J=7.4 Hz), 3.51 (s, 3H), 2.98-2.69 (m, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 2H).
Figure pct00062
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온아미도]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.96-7.99 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.13-7.38 (m, 6H), 6.92-6.95 (m, 4H), 5.11-5.16 (m, 1H), 4.32-4.35 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.39-3.40 (m, 2H), 3.09-3.19 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 10.5 Hz 및 9.9 Hz, 1H).
Figure pct00063
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.61-7.56 (m, 2H), 7.25-7.01 (m, 10H), 6.75 (s, 1H), 5.24-5.21 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.38 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H).
Figure pct00064
4-{(S)-2-[2-(3-클로로티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.78-7.76 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.36-7.14 (m, 10H), 7.03 (s, 1H), 5.39 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.54 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.39-2.98 (m, 4H).
Figure pct00065
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(3-메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.38 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.15-6.93 (m, 10H), 6.73 (s, 1H), 5.17 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.31 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
Figure pct00066
4-{[(S)-2-(2-(푸란-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.54-7.46 (m, 1H), 7.02-6.79 (m, 10H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 5.02-5.00 (q, 1H, J=6.4 Hz), 4.16-4.14 (q, 1H, J=7.1 Hz), 3.43 (s, 3H), 2.96-2.58 (m, 4H).
Figure pct00067
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(2-메틸티아졸-4-일)티아졸-4일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.27(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.99-7.21(m, 8H), 5.18-5.30 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.1 및 6.6 Hz, 1H), 2.98-3.08(m, 2H), 2.84 (dd, J =14.1 및 6.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H).
Figure pct00068
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[(2-피라진-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9.34 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00-5.16 (m. 9H), 5.30 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 13.8 및 6.9 Hz, 1H), 2.98-3.13 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 13.8 및 6.9 Hz, 1H).
Figure pct00069
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.90 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.39-7.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.07-6.88 (m, 9H), 6.79 (s, 1H), 5.17 (t, 1H, J=7.0 Hz), 4.29 (t, 1H, J=7.4 Hz), 3.54 (s, 3H), 3.10-2.73 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
Figure pct00070
4-{(S)-2-{2-[(4-클로로페닐설포닐)메틸]티아졸-4-일}-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.96-7.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.83-7.80 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.29-7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.14-7.11 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 5.31 (t, 1H, J=6.8 Hz), 5.22-5.15 (m, 2H), 4.55 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.20-2.96 (m, 4H).
Figure pct00071
4-{(S)-2-[2-(삼차-부틸설포닐메틸)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.40-7.30 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.37 (t, 1H, J=6.9 Hz), 5.01-4.98 (m, 2H), 4.51 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.34-2.91 (m, 4H), 1.58 (s, 9H).
본 발명의 범주 III는 R이 다음 식을 가지는 치환된 또는 치환되지 않은 티아졸-2-일 유닛인 화합물들에 관련된다:
Figure pct00072
그것의 한 구체예는 다음 식을 가지는 억제제들에 관련된다:
Figure pct00073
상기 식에서, R 유닛은 티아졸-2-일 유닛이고, 그것을 치환될 때 R2 및 R3 유닛으로 치환된다. R 및 R5a 유닛을 표 5에 추가로 나타낸다.
No. R R 5a
E101 티아졸-2-일 (S)-벤질
E102 4-메틸티아졸-2-일 (S)-벤질
E103 4-에틸티아졸-2-일 (S)-벤질
E104 4-프로필티아졸-2-일 (S)-벤질
E105 4-아이소-프로필티아졸-2-일 (S)-벤질
E106 4-사이클로프로필티아졸-2-일 (S)-벤질
E107 4-부틸티아졸-2-일 (S)-벤질
E108 4-삼차-부틸티아졸-2-일 (S)-벤질
E109 4-사이클로헥실티아졸-2-일 (S)-벤질
E110 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일 (S)-벤질
E111 4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-2-일 (S)-벤질
E112 4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-2-일 (S)-벤질
E113 4-(메톡시메틸)티아졸-2-일 (S)-벤질
E114 4-(카르복실산 에틸 에스테르)티아졸-2-일 (S)-벤질
E115 4,5-다이메틸티아졸-2-일 (S)-벤질
E116 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 (S)-벤질
E117 4-페닐티아졸-2-일 (S)-벤질
E118 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일 (S)-벤질
E119 4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-2-일 (S)-벤질
E120 4-메틸-5-페닐티아졸-2-일 (S)-벤질
E121 4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일 (S)-벤질
E122 4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일 (S)-벤질
E123 4-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일 (S)-벤질
E124 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-일 (S)-벤질
E125 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일 (S)-벤질
본 발명의 범주 III에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 IV에 개관되고 실시예 5에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 IV
Figure pct00074
시약 및 조건: (a) Ac-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 hr.
Figure pct00075
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 5
4-[( S )-2-(( S )-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산(15)
(S)-2-아세트아미도-N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸]-3-페닐프로판아미드(14)의 제조: 0℃의 DMF (10mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3 (0.343g, 0.957mmol), N-아세ㅌ틸-L-페닐알라닌 (0.218g), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) (0.161g), 다이아이소프로필-에틸아민 (0.26g)의 용액에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(EDCI) (0.201g)를 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 형성된 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 0.313g (70% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다. LC/MS ESI+ 467 (M+1).
4-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산(15)의 제조: (S)-2-아세트아미도-N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-3-페닐프로판아미드, 14 (0.313g)를 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.320g)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH (30mL) 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.215g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.23-6.98 (m, 10H), 5.37 (t, 1H), 4.64 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.26-2.74 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.5 Hz).
다음은 본 발명의 범주 III에 포함된 화합물들의 추가의 비-제한적인 실례이다.
Figure pct00076
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-삼차-부틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.22-7.17 (m, 5H), 7.06 (dd, J=14.1, 8.4 Hz, 4H), 6.97 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.80 (dd, J=13.5, 8.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
Figure pct00077
4-{(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.28-6.93 (m, 11H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.69-4.55 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.14-3.06 (3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 1.93 (s, 3H).
본 발명의 범주 IV의 제 1 측면은 R이 다음 식을 가지는 치환된 또는 치환되지 않은 티아졸-2-일 유닛인 화합물들에 관련된다:
Figure pct00078
그것의 한 구체예는 다음 식을 가지는 억제제들에 관련된다:
Figure pct00079
상기 식에서, R 유닛 및 R5a 유닛은 표 6에 추가로 나타낸다.
No. R R 5a
F126 티아졸-2-일 하이드로겐
F127 4-메틸티아졸-2-일 하이드로겐
F128 4-에틸티아졸-2-일 하이드로겐
F129 4-프로필티아졸-2-일 하이드로겐
F130 4-아이소-프로필티아졸-2-일 하이드로겐
F131 4-사이클로프로필티아졸-2-일 하이드로겐
F132 4-부틸티아졸-2-일 하이드로겐
F133 4-삼차-부틸티아졸-2-일 하이드로겐
F134 4-사이클로헥실티아졸-2-일 하이드로겐
F135 4,5-다이메틸티아졸-2-일 하이드로겐
F136 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 하이드로겐
F137 4-페닐티아졸-2-일 하이드로겐
F138 티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F139 4-메틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F140 4-에틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F141 4-프로필티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F142 4-아이소-프로필티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F143 4-사이클로프로필티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F144 4-부틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F145 4-삼차-부틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F146 4-사이클로헥실티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F147 4,5-다이메틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F148 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F149 4-페닐티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
F150 4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
본 발명의 범주 IV에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 V에 개관되고 실시예 6에서 기술된 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 V
Figure pct00080
시약 및 조건: (a) Boc-Val; EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 hr.
Figure pct00081
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 2 hr.
실시예 6
4-{( S )-2-[( S )-2-( 삼차 -부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산(17)
삼차-부틸 (S)-1-[(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트(16)의 제조: 0℃의 DMF (5mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3 (0.200g, 0.558mmol), (S)-(2-삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부티르산 (0.133g) 및 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt) (0.094g)의 용액에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(EDCI) (0.118g)와 이어서 다이아이소프로필아민 (0.151g)을 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 형성된 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 0.219g (82% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다. LC/MS ESI+ 477 (M+1).
4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산(17)의 제조: 삼차-부틸 (S)-1-[(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트, 16 (0.219g)을 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (5mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.146g)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH (30mL) 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.148g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.08 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.28-2.77 (m, 4H), 1.94 (hep, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 3H, J=7.3 Hz), 0.83 (d, 6H).
다음은 본 발명의 범주 IV의 제 2 측면의 비-제한적인 실례들이다.
Figure pct00082
(S)-4-{2-[2-(삼차-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐-설팜산: 1H NMR (CD-3OD): δ 7.09-6.91 (m, 5H), 5.30 (t, 1H, J=8.4 Hz), 3.60-2.64 (m, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Figure pct00083
4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.19-7.00 (m, 5H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.32 (1H, ABX의 A, J = 7.5, 18Hz), 3.12 (1H, ABX의 B, J = 8.1, 13.8Hz), 2.79 (q, 2H, J = 7.8, 14.7Hz), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (t, 3H, J = 2.7Hz), 0.92 (q, 6H, J = 6, 10.8Hz).
Figure pct00084
4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.06 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 0.6Hz), 7.09-6.98 (m, 6H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 10H), 0.95-0.89 (m, 6H).
Figure pct00085
(S)-4-{2-[2-(삼차-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐설팜산: 1H NMR (CD-3OD): δ 7.09-6.91 (m, 5H), 5.30 (t, 1H, J=8.4 Hz), 3.60-2.64 (m, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz).
범주 IV의 추가 구체예는 다음 식을 가지는 억제제들에 관련된다:
Figure pct00086
상기 식에서, R 유닛 및 R5a 유닛을 추가로 표 7에 나타낸다.
No. R R 5a
G151 티아졸-2-일 수소
G152 4-메틸티아졸-2-일 수소
G153 4-에틸티아졸-2-일 수소
G154 4-프로필티아졸-2-일 수소
G155 4-아이소-프로필티아졸-2-일 수소
G156 4-사이클로프로필티아졸-2-일 수소
G157 4-부틸티아졸-2-일 수소
G158 4-삼차-부틸티아졸-2-일 수소
G159 4-사이클로헥실티아졸-2-일 수소
G160 4,5-다이메틸티아졸-2-일 수소
G161 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 수소
G162 4-페닐티아졸-2-일 수소
G163 티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G164 4-메틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G165 4-에틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G166 4-프로필티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G167 4-아이소-프로필티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G168 4-사이클로프로필티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G169 4-부틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G170 4-삼차-부틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G171 4-사이클로헥실티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G172 4,5-다이메틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G173 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G174 4-페닐티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
G175 4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일 (S)-아이소-프로필
범주 IV의 이 구체예에 포함되는 화합물들은 계획도 V에 개관되고 실시예 6에 기술된 과정에 따라, Boc-보호된 시약을 해당하는 메틸카바메이트로 대체함으로써 제조될 수 있다. 다음은 이 구체예의 비-제한적 실례들이다.
Figure pct00087
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄-아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.12-7.03 (m, 5H), 6.84 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.40 (t, 1H, J = 5.7Hz), 4.16 (t, 1H, J = 6.3Hz), 3.69 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.81 (q, 2H, J = 3.9, 11.2Hz), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 4.5Hz), 0.96-0.90 (m, 6H).
Figure pct00088
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(메톡시카르보닐)아세트아미도]에틸}-페닐설팜산: 1H NMR (CD-3OD): δ 7.12-7.07 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.42 (t, 1H, J=5.7 Hz), 3.83-3.68 (q, 2H, J=11.4 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.34-3.04 (m, 2H), 2.83-2.76 (q, 2H, J=7.8 Hz), 1.31 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Figure pct00089
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-3-메틸부탄아미도]-에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.56(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.09 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J = 7.8Hz), 3.70 (s, 3H), 3.30 (1H, ABX의 A, 용매에 의해 방해됨), 3.08 (1H, ABX의 B, J = 9.9, 9Hz), 2.79 (q, 2H, J = 11.1, 7.2Hz), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.79-0.75 (m, 1H).
Figure pct00090
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (d, 1H, J = 9Hz), 7.62-7.57 (m, H), 7.15 (t, 1H, J = 0.6Hz), 7.10-6.97 (m, 4H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.22 (1H, ABX의 A, J = 6.9, 13.5Hz), 3.11 (1H, ABX의 B, J = 7.8, 13.6Hz), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 6H).
본 발명의 범주 IV는 다음 식을 가지는 화합물들에 관련된다:
Figure pct00091
상기 식에서, R은 치환된 또는 치환되지 않은 티오펜-2-일 또는 티오펜-4-일 유닛이고, R0의 비-제한적인 실례를 추가로 표 8에 나타낸다.
No. R R 1
H176 티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H177 4-메틸티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H178 4-에틸티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H179 4-사이클로프로필티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H180 4-삼차-부틸티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H181 4-사이클로헥실티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H182 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H183 4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H184 4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H185 4,5-다이메틸티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H186 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H187 4-페닐티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H188 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H189 4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H190 4-메틸-5-페닐티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H191 4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일 -OC(CH3)3
H192 티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H193 4-메틸티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H194 4-에틸티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H195 4-사이클로프로필티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H196 4-삼차-부틸티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H197 4-사이클로헥실티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H198 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H199 4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H200 4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H201 4,5-다이메틸티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H202 4-메틸-5-에틸티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H203 4-페닐티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H204 4-(4-클로로페닐)티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H205 4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H206 4-메틸-5-페닐티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H207 4-(티오펜-2-일)티아졸-4-일 -OC(CH3)3
H208 티아졸-2-일 -OCH3
H209 4-메틸티아졸-2-일 -OCH3
H210 4-에틸티아졸-2-일 -OCH3
H211 4-사이클로프로필티아졸-2-일 -OCH3
H212 4-삼차-부틸티아졸-2-일 -OCH3
H213 4-사이클로헥실티아졸-2-일 -OCH3
H214 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일 -OCH3
H215 4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-2-일 -OCH3
H216 4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-2-일 -OCH3
H217 4,5-다이메틸티아졸-2-일 -OCH3
H218 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 -OCH3
H219 4-페닐티아졸-2-일 -OCH3
H220 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일 -OCH3
H221 4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-2-일 -OCH3
H222 4-메틸-5-페닐티아졸-2-일 -OCH3
H223 4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일 -OCH3
H224 티아졸-4-일 -OCH3
H225 4-메틸티아졸-4-일 -OCH3
H226 4-에틸티아졸-4-일 -OCH3
H227 4-사이클로프로필티아졸-4-일 -OCH3
H228 4-삼차-부틸티아졸-4-일 -OCH3
H229 4-사이클로헥실티아졸-4-일 -OCH3
H230 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-4-일 -OCH3
H231 4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-4-일 -OCH3
H232 4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-4-일 -OCH3
H233 4,5-다이메틸티아졸-4-일 -OCH3
H234 4-메틸-5-에틸티아졸-4-일 -OCH3
H235 4-페닐티아졸-4-일 -OCH3
H236 4-(4-클로로페닐)티아졸-4-일 -OCH3
H237 4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-4-일 -OCH3
H238 4-메틸-5-페닐티아졸-4-일 -OCH3
H239 4-(티오펜-2-일)티아졸-4-일 -OCH3
H240 티아졸-2-일 -CH3
H241 4-메틸티아졸-2-일 -CH3
H242 4-에틸티아졸-2-일 -CH3
H243 4-사이클로프로필티아졸-2-일 -CH3
H244 4-삼차-부틸티아졸-2-일 -CH3
H245 4-사이클로헥실티아졸-2-일 -CH3
H246 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일 -CH3
H247 4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-2-일 -CH3
H248 4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-2-일 -CH3
H249 4,5-다이메틸티아졸-2-일 -CH3
H250 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 -CH3
H251 4-페닐티아졸-2-일 -CH3
H252 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일 -CH3
H253 4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-2-일 -CH3
H254 4-메틸-5-페닐티아졸-2-일 -CH3
H255 4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일 -CH3
H256 티아졸-4-일 -CH3
H257 4-메틸티아졸-4-일 -CH3
H258 4-에틸티아졸-4-일 -CH3
H259 4-사이클로프로필티아졸-4-일 -CH3
H260 4-삼차-부틸티아졸-4-일 -CH3
H261 4-사이클로헥실티아졸-4-일 -CH3
H262 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-4-일 -CH3
H263 4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-4-일 -CH3
H264 4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-4-일 -CH3
H265 4,5-다이메틸티아졸-4-일 -CH3
H266 4-메틸-5-에틸티아졸-4-일 -CH3
H267 4-페닐티아졸-4-일 -CH3
H268 4-(4-클로로페닐)티아졸-4-일 -CH3
H269 4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-4-일 -CH3
H270 4-메틸-5-페닐티아졸-4-일 -CH3
H271 4-(티오펜-2-일)티아졸-4-일 -CH3
본 발명의 범주 IV에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 VI에 개관되고 실시예 7에서 기술된 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 VI
Figure pct00092
시약 및 조건: (a)(i) CH3CN; 환류 온도, 1.5 hr.
(ii) Boc2O, 피리딘, CH2Cl2; 실온, 2hr.
Figure pct00093
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; 환류 온도
(ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 12 hr.
실시예 7
[1-( S )-( 페닐티아졸 -2-일)-2-(4- 설포아미노페닐 )에틸]-
카르밤산 삼차 -부틸 에스테르(19)
[2-(4-니트로페닐)-1-(S)-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(18)의 제조: CH3CN (5mL) 중의 [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카바모일에틸]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 2 (0.343g, 1.05mmol), 2-브로모아세토페놀 (0.231g, 1.15mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 그 잔류물을 다시 CH2Cl2에 녹인 후 피리딘 (0.24mL, 3.0mmol) 및 Boc2O (0.24mL, 1.1mmol)를 첨가한다. 반응을 2시간 동안 교반하고 다이에틸 에테르를 그 용액에 첨가한 후 형성된 침전을 여과에 의해 제거한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 0.176g (39%)의 원하는 생성물을 얻는다. ESI+ MS 426 (M+1).
[1-(S)-(페닐티아졸-2-일)-2-(4-설프o아미노페닐)에틸]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(19)의 제조: [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 18 (0.176g, 0.41mmol)을 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.195g, 1.23mmol)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH (10mL) 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.080g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 5.13-5.18 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 4.5 및 15.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.6 및 14.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
다음은 본 발명의 범주 IV의 추가의 비-제한적인 실례이다.
Figure pct00094
(S)-4-(2-(4-메틸티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산:1H NMR(CD3OD): δ 7.31 (s, 4H), 7.20 (s, 1H), 5.61-5.56 (m, 1H), 3.57-3.22 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
Figure pct00095
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.38-5.46 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 10.2 및 13.8 Hz, 1H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H).
Figure pct00096
(S)-4-(2-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.29-5.37 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.30 (dd, J = 4.8 및 13.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 10.5 및 13.5 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H).
Figure pct00097
(S)-4-(2-(4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 4H), 5.41-5.49 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.1 및 13.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.7 및 9.9 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H).
Figure pct00098
(S)-4-(2-(4-페닐티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.94-8.01 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 5.48-5.55 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 5.1 및 14.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 10.2 및 14.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H).
Figure pct00099
4-((S)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.96-7.93 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.51-7.49 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.33 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.14 (s, 4H), 6.92-6.90 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.50 (t, 1H, J=5.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.13 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
Figure pct00100
4-((S)-2-(4-(2,4-다이메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.11-8.09 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.96-7.93 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 4H), 6.67-6.64 (d, 2H, J=9.0 Hz), 5.55-5.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.52-3.13 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
Figure pct00101
(S)-4-(2-(4-벤질티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.38-7.20 (m, 4H), 7.11-7.02 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
Figure pct00102
(S)-4-(2-피발아미도-2-(4-(티오펜-2-일메틸)티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.88-7.85 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 1.13 (2, 9H).
Figure pct00103
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.45-5.40 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
Figure pct00104
4-((S)-2-(4-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.19-7.15 (m, 4H), 6.91-6.88 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.51-5.46 (m, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.51-3.12 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
Figure pct00105
(S)-4-(2-(5-메틸-4-페닐티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.63-7.60 (d, 2H, J=7.1 Hz), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.14 (s, 4H), 5.43-5.38 (m, 1H), 3.42-3.09 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
Figure pct00106
(S)-4-(2-(4-(비펜-4-일)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 5H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.15 (s, 4H), 5.50 (t, 1H, J=5.0 Hz), 3.57-3.15 (d, 2H), 1.16 (s, 9H).
Figure pct00107
(S)-4-(2-삼차-부톡시카르보닐-2-(2-메틸thaizol-4-일)-페닐설팜산 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 6.99-7.002(m, 4H), 6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8 및 7.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8 및 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
Figure pct00108
(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐)-2-(4-프로필티아졸-2-일)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.18-7.02 (m, 5H), 5.06-5.03 (m, 1H), 3.26 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=15.0, 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.40 (s, 7H), 1.33 (bs, 2H), 0.988 (t, J= 7.5 Hz 3H).
Figure pct00109
(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐)-2-(4-삼차-부틸티아졸-2-일)에틸)-페닐 설팜산: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.12 (s, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.42 (s, 8H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (s, 1H).
Figure pct00110
(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(메톡시메틸)티아졸-2-일)에틸)-페닐 설팜산: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36 (s, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 5.06 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.97 (dd, J=13.8, 9.9 Hz, 1H), 1.47-1.31 (m, 9H).
Figure pct00111
(S)-4-(2-삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-하이드록시메틸)티아졸-2-
일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.22-7.25 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 5.00-5.09 (m, 1H), 4.32-4.35 (m, 1H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Figure pct00112
(S)-4-(2-삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-티아졸-2-일)-에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.29 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 4H), 5.04-5.09 (m, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.30 (dd, J = 4.8 및 14.1 HZ, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6 Hz 및 13.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00113
(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.31 (s, 1H), 7.01-7.16 (m, 4H), 5.04-5.09 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 5.1 및 13.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 9.3 및 13.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
Figure pct00114
(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(5-페닐티아졸-2-일)에틸)-페닐 설팜산: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.14 (s, 4H), 5.09 (bs, 1H), 3.07-2.99 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Figure pct00115
4-((S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)에틸)페닐 설팜산: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.28 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H),7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 4H), 5.17-5.14 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.05 (dd, J=14.1, 9.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
Figure pct00116
(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸)-페닐 설팜산: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.14 (s, 4H), 5.09 (bs, 1H), 3.07-2.99 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Figure pct00117
(S,S)-2-(2-{2-[2-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-(4-설포아미노페닐)에틸]티아졸-4-일}아세틸아미도)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6.85-6.94 (m, 9H), 6.64 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.80-2.97 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
(S)-[1-{1-옥소-4-[2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐)에틸]-1H-1λ4-티아졸-2-일}-2-(4-설프아미노-페닐)-에틸]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.22-7.75 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 5H), 5.25 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 4H), 2.84-2.90 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
Figure pct00118
4-((S)- 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)에틸)페닐 설팜산: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.84 (dd, J=3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J=4.8, 3.0 Hz, 1H), 7.15(s, 4H), 5.15-5.10 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.01 (dd, J=14.1, 9.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 8H), 1.32 (s, 1H).
Figure pct00119
(S)-4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-2-(삼차-부톡시카르보닐)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.42 (t, 2H, J=7.1 Hz), 7.33 (t, 1H, J=8.2 Hz), 7.02 (s, 4H), 5.10-5.05 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 1.29 (s, 9H).
(S)-4-(2-삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)-페닐설팜산 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 6.99-7.002(m, 4H), 6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8 및 7.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8 및 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
Figure pct00120
(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-(피발로일옥시)티아졸-4-일)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 6.95 (s, 4H), 6.63 (s, 1H), 2.94 (dd, J = 13.5 및 4.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J =13.5 및 4.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.13 (s, 9H).
본 발명의 범주 V의 제 1 측면은 다음 식을 가지는 2-(티아졸-2-일)에 관련된다:
Figure pct00121
상기 식에서, R1, R2, R3 및 L은 추가로 하기 표 9에 나타낸다.
No. L R 1 R 2 R 3
I272 -CH2- 페닐 -CH3 -H
I273 -CH2- 2-플루오로페닐 -CH3 -H
I274 -CH2- 3-플루오로페닐 -CH3 -H
I275 -CH2- 4-플루오로페닐 -CH3 -H
I276 -CH2- 2,3-다이플루오로페닐 -CH3 -H
I277 -CH2- 3,4-다이플루오로페닐 -CH3 -H
I278 -CH2- 3,5-다이플루오로페닐 -CH3 -H
I279 -CH2- 2-클로로페닐 -CH3 -H
I280 -CH2- 3-클로로페닐 -CH3 -H
I281 -CH2- 4-클로로페닐 -CH3 -H
I282 -CH2- 2,3-다이클로로페닐 -CH3 -H
I283 -CH2- 3,4-다이클로로페닐 -CH3 -H
I284 -CH2- 3,5-다이클로로페닐 -CH3 -H
I285 -CH2- 2-하이드록시페닐 -CH3 -H
I286 -CH2- 3-하이드록시페닐 -CH3 -H
I287 -CH2- 4-하이드록시페닐 -CH3 -H
I288 -CH2- 2-메톡시페닐 -CH3 -H
I289 -CH2- 3-메톡시페닐 -CH3 -H
I290 -CH2- 4-메톡시페닐 -CH3 -H
I291 -CH2- 2,3-다이메톡시페닐 -CH3 -H
I292 -CH2- 3,4-다이메톡시페닐 -CH3 -H
I293 -CH2- 3,5-다이메톡시페닐 -CH3 -H
I294 -CH2- 페닐 -CH2CH3 -H
I295 -CH2- 2-플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I296 -CH2- 3-플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I297 -CH2- 4-플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I298 -CH2- 2,3-다이플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I299 -CH2- 3,4-다이플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I300 -CH2- 3,5-다이플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I301 -CH2- 2-클로로페닐 -CH2CH3 -H
I302 -CH2- 3-클로로페닐 -CH2CH3 -H
I303 -CH2- 4-클로로페닐 -CH2CH3 -H
I304 -CH2- 2,3-다이클로로페닐 -CH2CH3 -H
I305 -CH2- 3,4-다이클로로페닐 -CH2CH3 -H
I306 -CH2- 3,5-다이클로로페닐 -CH2CH3 -H
I307 -CH2- 2-하이드록시페닐 -CH2CH3 -H
I308 -CH2- 3-하이드록시페닐 -CH2CH3 -H
I309 -CH2- 4-하이드록시페닐 -CH2CH3 -H
I310 -CH2- 2-메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I311 -CH2- 3-메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I312 -CH2- 4-메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I313 -CH2- 2,3-다이메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I314 -CH2- 3,4-다이메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I315 -CH2- 3,5-다이메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I316 -CH2CH2- 페닐 -CH3 -H
I317 -CH2CH2- 2-플루오로페닐 -CH3 -H
I318 -CH2CH2- 3-플루오로페닐 -CH3 -H
I319 -CH2CH2- 4-플루오로페닐 -CH3 -H
I320 -CH2CH2- 2,3-다이플루오로페닐 -CH3 -H
I321 -CH2CH2- 3,4-다이플루오로페닐 -CH3 -H
I322 -CH2CH2- 3,5-다이플루오로페닐 -CH3 -H
I323 -CH2CH2- 2-클로로페닐 -CH3 -H
I324 -CH2CH2- 3-클로로페닐 -CH3 -H
I325 -CH2CH2- 4-클로로페닐 -CH3 -H
I326 -CH2CH2- 2,3-다이클로로페닐 -CH3 -H
I327 -CH2CH2- 3,4-다이클로로페닐 -CH3 -H
I328 -CH2CH2- 3,5-다이클로로페닐 -CH3 -H
I329 -CH2CH2- 2-하이드록시페닐 -CH3 -H
I330 -CH2CH2- 3-하이드록시페닐 -CH3 -H
I331 -CH2CH2- 4-하이드록시페닐 -CH3 -H
I332 -CH2CH2- 2-메톡시페닐 -CH3 -H
I333 -CH2CH2- 3-메톡시페닐 -CH3 -H
I334 -CH2CH2- 4-메톡시페닐 -CH3 -H
I335 -CH2CH2- 2,3-다이메톡시페닐 -CH3 -H
I336 -CH2CH2- 3,4-다이메톡시페닐 -CH3 -H
I337 -CH2CH2- 3,5-다이메톡시페닐 -CH3 -H
I338 -CH2CH2- 페닐 -CH2CH3 -H
I339 -CH2CH2- 2-플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I340 -CH2CH2- 3-플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I341 -CH2CH2- 4-플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I342 -CH2CH2- 2,3-다이플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I343 -CH2CH2- 3,4-다이플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I344 -CH2CH2- 3,5-다이플루오로페닐 -CH2CH3 -H
I345 -CH2CH2- 2-클로로페닐 -CH2CH3 -H
I346 -CH2CH2- 3-클로로페닐 -CH2CH3 -H
I347 -CH2CH2- 4-클로로페닐 -CH2CH3 -H
I348 -CH2CH2- 2,3-다이클로로페닐 -CH2CH3 -H
I349 -CH2CH2- 3,4-다이클로로페닐 -CH2CH3 -H
I350 -CH2CH2- 3,5-다이클로로페닐 -CH2CH3 -H
I351 -CH2CH2- 2-하이드록시페닐 -CH2CH3 -H
I352 -CH2CH2- 3-하이드록시페닐 -CH2CH3 -H
I353 -CH2CH2- 4-하이드록시페닐 -CH2CH3 -H
I354 -CH2CH2- 2-메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I355 -CH2CH2- 3-메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I356 -CH2CH2- 4-메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I357 -CH2CH2- 2,3-다이메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I358 -CH2CH2- 3,4-다이메톡시페닐 -CH2CH3 -H
I359 -CH2CH2- 3,5-다이메톡시페닐 -CH2CH3 -H
본 발명의 범주 V의 제 1 측면에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 VII에 개관되고 실시예 8에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 VII
Figure pct00122
시약 및 조건: (a) C6H5CH2CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 hr.
Figure pct00123
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 hr.
실시예 8
{4-[2-( S )-(4-에틸티아졸-2-일) -2-(2- 페닐아세틸아미도 )에틸]페닐} 설팜산 (21)
N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드(20)의 제조: 0℃의 DMF (10mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3 (0.393g, 1.1mmol), 페닐아세트산 (0.190g, 1.4mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) (0.094g, 0.70mmol)의 용액에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(EDCI) (0.268g, 1.4mmol)와 이어서 트라이에틸아민 (0.60mL, 4.2mmol)을 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 형성된 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 0.260g (60% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다. ESI+ MS 396 (M+1).
{4-[2-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-페닐아세틸아미도)에틸]-페닐}설팜산(21)의 제조: N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드, 20 (0.260 g)을 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.177g, 1.23)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH (10mL) 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.136g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.60 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.16-7.00 (m, 6H), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.28 (1H, ABX의 A, 용매에 의해 방해됨), 3.03 (1H, ABX의 B, J = 14.1, 9.6Hz), 2.80 (q, 2H, J = 10.5, 7.8Hz) 1.31 (t, 3H, J = 4.6Hz).
다음은 본 발명의 범주 V의 제 1 측면의 비-제한적 실례이다.
Figure pct00124
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.65(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.29-7.15 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 7H), 5.46-5.42 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.29 (1H), 3.04 (1H, ABX의 B, J = 13.8, 9.6Hz), 2.81 (q, 2H, J = 15.6, 3.9Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz). 19F NMR (CD3OD) δ 43.64.
Figure pct00125
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.74 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.32 (q, 1H, J = 6.6, 14.2Hz), 7.10-6.91 (m, 8H), 5.47-5.40 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (1H), 3.11 (1H, ABX의 B, J = 9.6, 14.1Hz), 2.80 (q, 2H, J = 6.6, 15.1Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz). 19F NMR δ 47.42.
Figure pct00126
(S)-4-(2-(2-(2,3-다이플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.16-7.05 (m, 5H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.38 (1H, ABX의 A, 용매에 의해 방해됨), 3.03 (1H), 2.80 (q, H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Figure pct00127
(S)-4-(2-(2-(3,4-다이플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.75 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.23-7.04 (m, 6H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (1H), 3.02 (1H, ABX의 B, J = 14.1, 9.9Hz), 2.80 (q, 2H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 1H, J = 7.5Hz). 19F NMR (CD3OD) δ 22.18, 19.45.
Figure pct00128
(S)-4-(2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.39-7.36 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.15-6.98 (m, 5H), 5.49-5.44 (m, 1H), 3.69 (d, 2H, J = 11.7Hz), 3.32 (1H), 3.04 (1H, ABX의 B, J = 9.3, 13.9Hz), 2.80 (q, 2H, J = 7.8, 15.3Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Figure pct00129
(S)-4-(2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.33-7.23 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 5H), 5.43 (q, 1H, J = 5.1, 9.6Hz), 3.51 (s, 2H), 3.29 (1H), 3.03 (1H, ABX의 B, J = 9.9, 14.1Hz), 2.80 (q, 2H, J = 7.5, 15Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
Figure pct00130
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-하이드록시페닐)아세트아미도)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.16-7.08 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 3H), 6.70-6.63 (m, 2H), 5.42-5.40 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.28 (1H, ABX의 A, 용매에 의해 방해됨), 3.04 (ABX의 B, J = 14.1, 9.6Hz), 2.89 (q, 2H, J = 15, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Figure pct00131
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.00 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.26 (t, 1H, J = 13.2Hz), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.91-6.89 (m, 4H), 5.44-5.39 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (1H, ABX의 A, J = 14.1, 5.1Hz), 3.06 (1H ABX의 B, J = 13.8, 8.4Hz), 2.80 (q, 2H, J = 8.1, 15.6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 1.2Hz).
Figure pct00132
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)아세트아미도]에틸}-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.58 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.12-7.02 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.45-5.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.29 (1H, ABX의 A, 용매에 의해 방해됨), 3.08 (1H, ABX의 B, J = 11.8, 5.1Hz), 2.80 (q, 2H, J = 15, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J = 6.6Hz).
Figure pct00133
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-페닐프로판아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.56 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25-6.98 (m, 9H), 5.43-5.38 (m, 1H), 3.26 (1H, ABX의 A, J = 14.1, 9.6Hz), 2.97 (1H, ABX의 B, J = 10.9, 3Hz), 2.58-2.76 (m, 3H), 2.98 (q, 2H, J = 13.8, 7.2Hz), 1.29 (t, 3H, J = 8.7Hz).
Figure pct00134
(S)-4-(2-(2-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.12-7.03 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.1Hz), 5.43 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (1H), 3.03 (1H, ABX의 B, J = 14.1, 9.6Hz), 2.79 (q, 2H, J = 15.1, 7.2Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2Hz).
Figure pct00135
(S)-4-(2-(2-(2,3-다이메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.11-6.93 (m, 6H), 6.68 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.49-5.40 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.26 (1H, ABX의 A, 용매에 의해 방해됨), 3.06 (1H, ABX의 B, J = 13.9, 9Hz), 2.80 (q, 2H, J = 14.8, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Figure pct00136
(S)-4-(2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.27-7.18 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 5.39 (q, 1H, J = 5.1, 9.4Hz), 3.28 (1H, ABX의 A, J = 5.1, 14.1Hz), 2.97 (1H, ABX의 B, J = 9.3, 13.9Hz), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J = 8.1Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
Figure pct00137
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.18-7.08 (m, 6H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7.5Hz), 5.40-5.35 (m, 1H), 3.25 (1H, ABX의 A, J = 15, 5.4Hz), 3.00 (1H, ABX의 B, J = 10.5, 7.5Hz), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.47 (q, 2H, J = 9.1, 6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
Figure pct00138
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.19-7.00 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (1H, ABX의 A, J = 13.9, 5.4Hz), 2.98 (1H, ABX의 B, J = 14.1, 9.6Hz), 2.86-2.75 (m, 4H), 2.48 (q, 2H, J = 11.7, 1.2Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Figure pct00139
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.13-6.99 (m, 7H), 6.82-6.78 (m, 2H), 5.42-5.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (1H), 2.97 (1H, ABX의 B, J = 13.3, 11.4Hz), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.49 (q, 2H, J = 6.4, 3.3Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Figure pct00140
(S)-4-{2-[2-(4-에틸-2,3-다이옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.14 (s, 4H), 7.08 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.34 (d, 2H, J = 16.2Hz), 3.88 (d, 2H, J = 17.6Hz), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.98 (1H, ABX의 B, J = 10.8, 13.9Hz), 2.82 (q, 2H, J = 6.9, 15Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.2Hz).
Figure pct00141
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.13 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.43-4.18 (dd, 2H, J=16.5 Hz), 3.24-2.93 (m, 2H), 2.74-2.69 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J=7.5 Hz).
(S)-4-[2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복스아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.25 (d, 1H, J=6.5 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.90 (s, 2H), 5.48 (q, 1H, J=5.0 Hz), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.72 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Figure pct00143
(S)-4-{2-[2-(2,5-다이메틸티아졸-4-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.10-7.01 (m, 5H), 5.41 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.33-3.01 (m, 2H), 2.82-2.75 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.59 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Figure pct00144
(S)-4-{2-[2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)아세트아미도]-2-(4-메틸티아졸-2-일)에틸}-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.71-8.68 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.10-7.03 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34-2.96 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Figure pct00145
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[3-(티아졸-2-일)프로판아미도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.67-7.65 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 5.46-5.41 (q, 1H, J=5.1 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.02-2.67 (m, 5H), 1.31 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Figure pct00146
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(4-에틸티아졸-2-일)아세트아미도]에틸}-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.04-6.91 (m, 6H), 5.32 (t, 1H, J=5.4 Hz), 3.25-2.90 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H) 1.93 (s, 2H) 1.22-1.14 (m, 6H).
본 발명의 범주 V의 제 2 측면은 다음 식을 가지는 2-(티아졸-4-일) 화합물들에 관련된다:
Figure pct00147
상기 식에서, R1, R4 및 L을 추가로 하기 표 10에 나타낸다.
No. L R 1 R 4
J360 -CH2- 페닐 메틸
J361 -CH2- 페닐 에틸
J362 -CH2- 페닐 페닐
J363 -CH2- 페닐 티오펜-2-일
J364 -CH2- 페닐 티아졸-2-일
J365 -CH2- 페닐 옥사졸-2-일
J366 -CH2- 페닐 아이소옥사졸-3-일
J367 -CH2- 3-클로로페닐 메틸
J368 -CH2- 3-클로로페닐 에틸
J369 -CH2- 3-클로로페닐 페닐
J370 -CH2- 3-클로로페닐 티오펜-2-일
J371 -CH2- 3-클로로페닐 티아졸-2-일
J372 -CH2- 3-클로로페닐 옥사졸-2-일
J373 -CH2- 3-클로로페닐 아이소옥사졸-3-일
J374 -CH2- 3-메톡시페닐 메틸
J375 -CH2- 3-메톡시페닐 에틸
J376 -CH2- 3-메톡시페닐 페닐
J377 -CH2- 3-메톡시페닐 티오펜-2-일
J378 -CH2- 3-메톡시페닐 티아졸-2-일
J379 -CH2- 3-메톡시페닐 옥사졸-2-일
J380 -CH2- 3-메톡시페닐 아이소옥사졸-3-일
J381 -CH2- 3-플루오로페닐 메틸
J382 -CH2- 3-플루오로페닐 에틸
J383 -CH2- 3-플루오로페닐 페닐
J384 -CH2- 3-플루오로페닐 티오펜-2-일
J385 -CH2- 3-플루오로페닐 티아졸-2-일
J386 -CH2- 3-플루오로페닐 옥사졸-2-일
J387 -CH2- 3-플루오로페닐 아이소옥사졸-3-일
J388 -CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 메틸
J389 -CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 에틸
J390 -CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 페닐
J391 -CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 티오펜-2-일
J392 -CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 티아졸-2-일
J393 -CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 옥사졸-2-일
J394 -CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 아이소옥사졸-3-일
J395 -CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 메틸
J396 -CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 에틸
J397 -CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 페닐
J398 -CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 티오펜-2-일
J399 -CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 티아졸-2-일
J400 -CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 옥사졸-2-일
J401 -CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 아이소옥사졸-3-일
J402 -CH2- 4-에틸티아졸-2-일 메틸
J403 -CH2- 4-에틸티아졸-2-일 에틸
J404 -CH2- 4-에틸티아졸-2-일 페닐
J405 -CH2- 4-에틸티아졸-2-일 티오펜-2-일
J406 -CH2- 4-에틸티아졸-2-일 티아졸-2-일
J407 -CH2- 4-에틸티아졸-2-일 옥사졸-2-일
J408 -CH2- 4-에틸티아졸-2-일 아이소옥사졸-3-일
J409 -CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 메틸
J410 -CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 에틸
J411 -CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 페닐
J412 -CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 티오펜-2-일
J413 -CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 티아졸-2-일
J414 -CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 옥사졸-2-일
J415 -CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 아이소옥사졸-3-일
J416 -CH2CH2- 페닐 메틸
J417 -CH2CH2- 페닐 에틸
J418 -CH2CH2- 페닐 페닐
J419 -CH2CH2- 페닐 티오펜-2-일
J420 -CH2CH2- 페닐 티아졸-2-일
J421 -CH2CH2- 페닐 옥사졸-2-일
J422 -CH2CH2- 페닐 아이소옥사졸-3-일
J423 -CH2CH2- 3-클로로페닐 메틸
J424 -CH2CH2- 3-클로로페닐 에틸
J425 -CH2CH2- 3-클로로페닐 페닐
J426 -CH2CH2- 3-클로로페닐 티오펜-2-일
J427 -CH2CH2- 3-클로로페닐 티아졸-2-일
J428 -CH2CH2- 3-클로로페닐 옥사졸-2-일
J429 -CH2CH2- 3-클로로페닐 아이소옥사졸-3-일
J430 -CH2CH2- 3-메톡시페닐 메틸
J431 -CH2CH2- 3-메톡시페닐 에틸
J432 -CH2CH2- 3-메톡시페닐 페닐
J433 -CH2CH2- 3-메톡시페닐 티오펜-2-일
J434 -CH2CH2- 3-메톡시페닐 티아졸-2-일
J435 -CH2CH2- 3-메톡시페닐 옥사졸-2-일
J436 -CH2CH2- 3-메톡시페닐 아이소옥사졸-3-일
J437 -CH2CH2- 3-플루오로페닐 메틸
J438 -CH2CH2- 3-플루오로페닐 에틸
J439 -CH2CH2- 3-플루오로페닐 페닐
J440 -CH2CH2- 3-플루오로페닐 티오펜-2-일
J441 -CH2CH2- 3-플루오로페닐 티아졸-2-일
J442 -CH2CH2- 3-플루오로페닐 옥사졸-2-일
J443 -CH2CH2- 3-플루오로페닐 아이소옥사졸-3-일
J444 -CH2CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 메틸
J445 -CH2CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 에틸
J446 -CH2CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 페닐
J447 -CH2CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 티오펜-2-일
J448 -CH2CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 티아졸-2-일
J449 -CH2CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 옥사졸-2-일
J450 -CH2CH2- 2,5-다이메틸티아졸-4-일 아이소옥사졸-3-일
J451 -CH2CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 메틸
J452 -CH2CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 에틸
J453 -CH2CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 페닐
J454 -CH2CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 티오펜-2-일
J455 -CH2CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 티아졸-2-일
J456 -CH2CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 옥사졸-2-일
J457 -CH2CH2- 2,4-다이메틸티아졸-5-일 아이소옥사졸-3-일
J458 -CH2CH2- 4-에틸티아졸-2-일 메틸
J459 -CH2CH2- 4-에틸티아졸-2-일 에틸
J460 -CH2CH2- 4-에틸티아졸-2-일 페닐
J461 -CH2CH2- 4-에틸티아졸-2-일 티오펜-2-일
J462 -CH2CH2- 4-에틸티아졸-2-일 티아졸-2-일
J463 -CH2CH2- 4-에틸티아졸-2-일 옥사졸-2-일
J464 -CH2CH2- 4-에틸티아졸-2-일 아이소옥사졸-3-일
J465 -CH2CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 메틸
J466 -CH2CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 에틸
J467 -CH2CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 페닐
J468 -CH2CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 티오펜-2-일
J469 -CH2CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 티아졸-2-일
J470 -CH2CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 옥사졸-2-일
J471 -CH2CH2- 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 아이소옥사졸-3-일
본 발명의 범주 I의 제 2 측면에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 VIII에 개관되고 실시예 9에서 기술돼는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 VIII
Figure pct00148
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류 온도 5 hr.
Figure pct00149
시약 및 조건: (b) (3-Cl)C6H4CH2CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 hr.
Figure pct00150
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 hr.
실시예 9
4- (( S )-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도 )-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸) 페닐설팜산 (24)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에탄아민 하이드로브로마이드 염(22)의 제조: CH3CN (200mL) 중의 (S)-삼차-부틸 4-bromo-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카바메이트, 7 (7.74g, 20mmol) 및 티오펜-2-카르보티오산 아미드 (3.14g, 22mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이에틸 에테르 (50mL)를 용액에 첨가한다. 형성된 침전을 여과에 의해 수집한다. 고체를 진공 하에 건조시켜서 7.14g (87% 수율)의 원하는 생성물을 얻는다. ESI+ MS 332 (M+1).
2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}아세트아미드(23)의 제조: 0℃의 DMF (5mL) 중의 2-(4-니트로페닐)-1-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸아민, 22 (0.41g, 1mmol) 3-클로로페닐아세트산 (0.170g, 1mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) (0.070g, 0.50mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(EDCI) (0.190g, 1mmol)와 이어서 트라이에틸아민 (0.42mL, 3mmol)을 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 형성된 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 0.290g (60% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다. ESI- MS 482 (M-1).
{4-[2-(3-클로로페닐)아세틸아미노]-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산(24)의 제조: 2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜e2-일)티아졸-4-일]에틸}아세트아미드, 23 (0.290g)을 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.157g)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH (30mL) 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.078g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.58 (d, 1H, J = 5.1Hz), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.18-6.98 (m, 6H), 5.33 (t, 1H, J = 6.6Hz), 3.70 (d, 2H, J = 3.9Hz), 3.23 (1H, ABX의 A, J = 6.6, 13.8Hz), 3.07 (1H, ABX의 B, J = 8.1, 13.5Hz).
다음은 본 발명의 범주 V의 제 2 측면에 포함된 화합물들의 비-제한적 실례이다.
Figure pct00151
4-((S)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.35 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J = 4.2Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.77 (s, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (1H, ABX의 A, J = 6.3, 13.6Hz), 3.06 (1H, ABX의 B, J = 8.1, 13.8Hz).
Figure pct00152
4-{(S)-2-(3-페닐프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.30 (d, 1H, J = 9Hz), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 7H), 7.12 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.89 (s, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 3.18 (1H, ABX의 A, J = 6.2, 13.8Hz), 2.96 (1H, ABX의 B, J = 8.4, 13.6Hz).
Figure pct00153
4-{(S)-2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-[2-(티오펜e2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.61-7.56 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 77.5Hz), 6.870 (s, 1H), 5.25 (t, 1H, J = 7.8Hz), 3.18 (1H, ABX의 A, J = 6.6, 13.8Hz), 2.97 (1H, ABX의 B, J = 7.8, 13.8Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.51 (t, 2H, J = 7.2Hz).
Figure pct00154
4-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세트아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.08 (t, 1H, J = 4.5Hz), 7.02-6.95 (m, 6H), 5.29 (t, 1H, J = 8.1Hz), 3.53 (s, 2H), 3.22 (1H, ABX의 A, J = 6.6, 13.9Hz), 3.06 (1H, ABX의 B, J = 8.4, 13.6Hz).
Figure pct00155
(S)-4-{2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)아세트아미도]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.98-7.95 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 5.33 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.33-3.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
Figure pct00156
4-{(S)-2-[2-(4-에틸-2,3-다이옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.62 (d, 1H, J = 3Hz), 7.58 (d, 1H, J = 15.6Hz), 7.27 (s, 1H), 7.16 (t, 1H, J = 1.5Hz), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 15.6Hz), 3.91 (d, 1H, J = 15.9Hz), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.98 (1H, ABX의 B, J = 9.9, 13.8Hz), 1.21 (t, 3H, J = 6.9Hz).
본 발명의 범주 V의 제 3 측면은 다음 식을 가지는 화합물들에 관련된다:
Figure pct00157
상기 식에서, 연결 유닛 L은 페닐 유닛을 포함하고, 상기 연결기는 다음 식을 가진다: -C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]-
상기에서, R1은 수소이고, R6a는 페닐이며, R5a는 페닐 또는 치환된 페닐이고, 유닛 R2, R3 및 R5a의 비-제한적인 실례를 아래의 표 11에 추가로 나타낸다.
No. R 2 R 3 R 5a
K472 메틸 수소 페닐
K473 메틸 수소 2-플루오로페닐
K474 메틸 수소 3-플루오로페닐
K475 메틸 수소 4-플루오로페닐
K476 메틸 수소 3,4-다이플루오로페닐
K477 메틸 수소 2-클로로페닐
K478 메틸 수소 3-클로로페닐
K479 메틸 수소 4-클로로페닐
K480 메틸 수소 3,4-다이클로로페닐
K481 메틸 수소 2-메톡시페닐
K482 메틸 수소 3-메톡시페닐
K483 메틸 수소 4-메톡시페닐
K484 에틸 수소 페닐
K485 에틸 수소 2-플루오로페닐
K486 에틸 수소 3-플루오로페닐
K487 에틸 수소 4-플루오로페닐
K488 에틸 수소 3,4-다이플루오로페닐
K489 에틸 수소 2-클로로페닐
K490 에틸 수소 3-클로로페닐
K491 에틸 수소 4-클로로페닐
K492 에틸 수소 3,4-다이클로로페닐
K493 에틸 수소 2-메톡시페닐
K494 에틸 수소 3-메톡시페닐
K495 에틸 수소 4-메톡시페닐
본 발명의 범주 V의 제 3 측면에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 IX에 개관되고 실시예 10에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 IX
Figure pct00158
시약 및 조건: (a) 다이페닐프로피온산, EDCI, HOBt, TEA, DMF; 0℃ 내지 실온, 18 hr.
Figure pct00159
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 hr.
실시예 10
( S )-4-(2-(2,3- 다이페닐프로판아미도 )-2-(4- 에틸티아졸 -2-일)에틸)-
페닐설팜산 (26)
(S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-다이페닐-프로판아미드(25)의 제조: 0℃의 DMF (10mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3 (0.95g, 2.65mmol), 다이페닐프로피온산 (0.60g, 2.65mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) (0.180g, 1.33mmol)의 용액에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(EDCI) (0.502g, 2.62mmol)와 이어서 트라이에틸아민 (1.1mL, 7.95mmol)을 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 형성된 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 0.903g (70% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
(S)-4-(2-(2,3-다이페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산(26)의 제조: (S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-다이페닐-프로판아미드, 25 (0.903g)를 MeOH (10mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (30mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.621g)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.415g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.59-8.52 (m, 1H), 7.37-7.04 (m, 9H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.29 (1H, ABX의 A, 용매에 의해 방해됨), 3.15 (1H, ABX의 B, J = 5.4, 33.8Hz), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H).
다음 과정은 본 발명에 따르는 상이한 R5a 유닛을 제공하기 위해 사용될 수 있는 과정의 실례를 예시한다. 계획도 X에 개관되고 실시예 11에서 기술된 과정을 사용하여 당업자는 본 발명에 포함되는 R5a 유닛을 만들 수 있다.
계획도 X
Figure pct00160
시약 및 조건: (a) 벤질 브로마이드, LDA, THF; 0℃ 내지 실온, 18 hr.
Figure pct00161
시약 및 조건: (b) NaOH, THF/MeOH; 실온, 18 hr.
실시예 11
2-(2- 메톡시페닐 )-3- 페닐프로판산 (28)
메틸 2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트(27)의 제조: 500mL 둥근-바닥 플라스크를 메틸 2-(2-메톡시페닐)아세테이트 (8.496g, 47mmol, 1eq) 및 THF (200mL)로 채운다. 균질한 혼합물을 얼음조(ice bath)에서 0℃로 냉각시킨다. 거기에 리튬 다이아이소프로필 아미드 (헵탄/THF 중의 2.0M 용액 23.5mL)를 첨가하고, 온도를 3℃ 아래로 유지한다. 반응을 45분 동안 이렇게 감소된 온도에서 교반한다. 거기에 벤질 브로마이드 (5.6mL, 47mmol, 1eq)를 한 방울씩 첨가한다. 반응물을 실온으로 점차로 가온되도록 방치하고 18시간 동안 교반한다. 반응을 1N HCl로 퀀칭하고 동일한 부피의 EtOAc로 3회 추출한다. 추출물을 조합하여 H2O 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과 및 농축한다. 그 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 4.433g (35%)의 원하는 화합물을 얻는다. ESI+ MS 293 (M+Na).
2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판산(28)의 제조: 메틸 2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트 (4.433g, 16mmol, 1eq)를 THF와 메탄올의 1:1 (v:v) 혼합물 100mL에 녹인다. 거기에 수산화나트륨 (3.28g, 82mmol, 5eq)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 그런 다음 그 반응물을 H2O에 붓고 pH를 1N HCl의 첨가를 통해 2로 조정한다. 형성되는 백색 침전을 여과에 의해 제거한다. 그 결과의 용액을 3 부분의 다이에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 모으고, H2O 및 식염수로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과 및 진공 농축한다. 그 결과의 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 2.107g (51%)의 원하는 화합물을 얻는다. ESI- MS 255 (M-1), 211 (M-CO2H).
중간체 28은 범주 V의 제 3 측면에 따르는 다음의 화합물을 제조하기 위하여 계획도 IX에 개관되고 실시예 10에 기술된 과정을 따라 먼저 수행될 수 있다.
Figure pct00162
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.32-7.12 (m, 7H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.99-6.83 (m, 4H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.79-2.74 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H).
다음은 본 발명의 범주 I의 제 3 측면에 따르는 화합물들의 추가의 비-제한적인 실례들이다.
Figure pct00163
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-플루오로페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.33-6.87 (m, 14H), 5.39-5.25 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.31-3.10 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 3H). 19F NMR 47.59.
Figure pct00164
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.45-5.40 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
본 발명의 범주 V의 제 4 측면은 다음 식을 가지는 화합물들에 관련된다:
Figure pct00165
상기 식에서, 연결 유닛 L은 페닐 유닛을 포함하고, 상기 연결기는 다음 ㅅ식을 가진다: -C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]-
상기 식에서, R1은 수소이고, R6a는 페닐이며, R5a는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고 유닛 R2, R3 및 R5a는 추가로 아래의 표 12에서 예시된다.
No. R 2 R 3 R 5a
L496 메틸 수소 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일
L497 메틸 수소 티오펜-2-일
L498 메틸 수소 티아졸-2-일
L499 메틸 수소 옥사졸-2-일
L500 메틸 수소 아이소옥사졸-3-일
L501 에틸 수소 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일
L502 에틸 수소 티오펜-2-일
L503 에틸 수소 티아졸-2-일
L504 에틸 수소 옥사졸-2-일
L505 에틸 수소 아이소옥사졸-3-일
L506 에틸 메틸 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일
L507 에틸 메틸 티오펜-2-일
L508 에틸 메틸 티아졸-2-일
L509 에틸 메틸 옥사졸-2-일
L510 에틸 메틸 아이소옥사졸-3-일
L511 티오펜-2-일 수소 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일
L512 티오펜-2-일 수소 티오펜-2-일
L513 티오펜-2-일 수소 티아졸-2-일
L514 티오펜-2-일 수소 옥사졸-2-일
L515 티오펜-2-일 수소 아이소옥사졸-3-일
L516 아이소옥사졸-3-일 수소 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일
L517 아이소옥사졸-3-일 수소 티오펜-2-일
L518 아이소옥사졸-3-일 수소 티아졸-2-일
L519 아이소옥사졸-3-일 수소 옥사졸-2-일
L520 아이소옥사졸-3-일 수소 아이소옥사졸-3-일
본 발명의 범주 V의 제 4 측면에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 XI에 개관되고 실시예 5에서 기술된 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XI
Figure pct00166
시약 및 조건: (a) 2-벤질-3-에톡시-3-옥소프로판산, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 hr.
Figure pct00167
시약 및 조건: (b) CH3C(=NOH)NH2, K2CO3, 톨루엔; 환류 온도, 18 hr
Figure pct00168
시약 및 조건: (c)(i) 주석(II) 클로라이드, EtOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 hr.
실시예 12
4- {( S )-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2- [2-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)-3- 페닐프로판아미도 ]에틸}페닐설팜산(31)
에틸-2-벤질-3-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]-3-옥소프로파노에이트(29)의 제조: 0℃의 DMF (10mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3 (0.406g, 1.13 mmol), 2-벤질-3-에톡시-3-옥소프로판산 (0.277g) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) (0.191g, 1.41mmol)의 용액에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(EDCI) (0.240g, 1.25mmol)와 이어서 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) (0.306g)을 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 형성된 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 0.169g (31% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3-페닐프로판아미드(30)의 제조: 에틸 2-벤질-3-((S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노)-3-옥소프로파노에이트를 톨루엔 (5mL)에 녹이고 환류 온도로 가열한다. 거기에 칼륨 카보네이트 (80mg) 및 아세트아미드 옥심 (43mg)을 첨가하고 80mg의 칼륨 카보네이트 및 43mg의 아세트아미드 옥심으로 환류 온도에서 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 농축한다. 그 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 0.221g (94%)의 원하는 생성물을 황색 오일로서 얻는다.
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산(31)의 제조: N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3-페닐프로판아미드, 30 (0.221g) 및 주석(II) 클로라이드 (507mg, 2.2mmol)를 EtOH (25mL)에 녹이고, 그 용액을 환류 온도에서 4시간 동안 유지한다. 용매를 진공 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 녹인다. 거기에 NaHCO3 포화 용액 (50mL)을 첨가하고 그 용액을 1시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 조합하여 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하고, 잔류물을 피리딘 (0.143g)에 녹인 후 SO3-피리딘 (0.143g)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고, 결과적으로 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.071g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.29-6.87 (m, 10H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.42-2.74 (m, 6H), 2.38-2.33 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 3H).
본 발명의 범주 VI은 다음 식을 가지는 2-(티아졸-2-일) 화합물에 관련된다:
Figure pct00169
상기 식에서, R1, R2 및 R3를 표 13에서 추가로 정의한다.
No. R 2 R 3 R 1
M521 에틸 수소 티오펜-2-일
M522 에틸 수소 티아졸-2-일
M523 에틸 수소 옥사졸-2-일
M524 에틸 수소 아이소옥사졸-3-일
M525 에틸 수소 이미다졸-2-일
M526 에틸 수소 아이소옥사졸-3-일
M527 에틸 수소 옥사졸-4-일
M528 에틸 수소 아이소옥사졸-4-일
M529 에틸 수소 티오펜-4-일
M530 에틸 수소 티아졸-4-일
M531 에틸 메틸 메틸
M532 에틸 메틸 에틸
M533 에틸 메틸 프로필
M534 에틸 메틸 아이소-프로필
M535 에틸 메틸 부틸
M536 에틸 메틸 페닐
M537 에틸 메틸 벤질
M538 에틸 메틸 2-플루오로페닐
M539 에틸 메틸 3-플루오로페닐
M540 에틸 메틸 4-플루오로페닐
M541 페닐 수소 메틸
M542 페닐 수소 에틸
M543 페닐 수소 프로필
M544 페닐 수소 아이소-프로필
M545 페닐 수소 부틸
M546 페닐 수소 페닐
M547 페닐 수소 벤질
M548 페닐 수소 2-플루오로페닐
M549 페닐 수소 3-플루오로페닐
M550 페닐 수소 4-플루오로페닐
M551 티오펜-2-일 수소 메틸
M552 티오펜-2-일 수소 에틸
M553 티오펜-2-일 수소 프로필
M554 티오펜-2-일 수소 아이소-프로필
M555 티오펜-2-일 수소 부틸
M556 티오펜-2-일 수소 페닐
M557 티오펜-2-일 수소 벤질
M558 티오펜-2-일 수소 2-플루오로페닐
M559 티오펜-2-일 수소 3-플루오로페닐
M560 티오펜-2-일 수소 4-플루오로페닐
본 발명의 범주 VI에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 XII에 개관되고 실시예 13에서 기술된 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XII
Figure pct00170
시약 및 조건: (a) 3-벤조일프로피온산, SOCl2, N-메틸 이미다졸, CH2Cl2; 실온, 18 hr.
Figure pct00171
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 13
( S )-4-[2-(4- 에틸티아졸 -2-일)-2-(4-옥소-4- 페닐부탄아미도 )에틸]- 페닐설팜산 (33)
(S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-옥소-4-페닐부탄아미드(32)의 제조: 3-벤조일프로피온산 (0.250g)을 CH2Cl2 (5mL)에 녹이고, N-메틸 이미다졸 (0.333mL)을 첨가한 후, 그 결과의 용액을 0℃로 냉각한 다음, CH2Cl2 (2mL) 중의 티오닐 클로라이드 (0.320 g)를 한 방울씩 첨가한다. 0.5 시간 후에 (S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민, 3 (0.388g)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 진공 농축한다. 그 결과의 잔류물을 EtOAc에 녹이고 1N HCl 및 식염수로 세척한다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하고, 미정제 물질을 실리카 상에서 정제하여 0.415g의 원하는 생성물을 얻는다.
(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-에틸]페닐설팜산(33)의 제조: (S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-다이페닐-프로판아미드, 32 (0.2g)를 MeOH (15mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (5mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.153g)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.090g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.68 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.80-7.50 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.69-2.54 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J=7.5 Hz).
다음은 본 발명의 범주 II에 포함되는 화합물들의 비-제한적인 실례들이다. 다음의 중간체 니트로 화합물들은 상기에서 계획도 I의 중간체 4의 형성에 대해 설명된 조건 하에서 적절한 4-옥소-카르복실산을 중간체 3과 결합시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00172
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(5-메틸-4-옥소헥산아미도)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14 (s, 4H), 7.08 (t, 1H, J=13.0 Hz), 5.40-5.35 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.83-2.61 (m, 4H), 2.54-2.36 (m, 3H), 1.33 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.09 (dd, 6H, J=7.0, 2.2 Hz).
Figure pct00173
(S)-4-{2-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR(CD3OD) δ 8.64 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J=10.6 Hz), 7.11 (s, 3H), 7.04 (d, 2H, J=5.5 Hz), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 4H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.82 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.23 (t, 2H, J=5.5 Hz), 1.32 (t, 3H, J=7.3 Hz).
Figure pct00174
(S)-4-{2-[4-(2,3-다이메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD), δ 8.64 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.21-7.11 (m, 7H), 7.02 (s, 1H), 5.42 (q, 1H, J=5.9 Hz), 3.90 (d, 3H, J=3.3 Hz), 3.88 (d, 3H, J=2.9 Hz), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.63-2.54 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J=7.69 Hz).
Figure pct00175
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[4-옥소-4-(pyridin-2-일)부탄아미도]에틸}-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.60 (d, 1H, J=12.8 Hz), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.99 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.30 (q, 1H, J=5.4 Hz), 3.36 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.74 (q, 2H, J=10.4 Hz), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Figure pct00176
(S)-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.52-7.47 (m, 2H), 7.11(s,4H), 7.03 (s,1H), 6.95 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.41 (q, 1H, J=3.7 Hz), 4.31 (d, 4H, J=5.5 Hz), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.62-2.53 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J=7.3 Hz).
Figure pct00177
(S)-4-[2-(4-삼차-부톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (s 4H), 7.02 (s, 1H), 5.41 (q, 1H, J=3.7 Hz), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.52-2.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (t, 3H, J=7.3 Hz).
Figure pct00178
(S)-4-[2-(4-에톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 8.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.10 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.40 (q,1H, 3.7 Hz), 4.15 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.82 (q, 2H, J=4.4 Hz), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.0 Hz).
본 발명의 범주 VII의 제 1 측면은 다음 식을 가지는 2-(티아졸-2-일) 화합물들에 관련된다:
Figure pct00179
상기 식에서, R1, R2 및 R3의 비-제한적인 실례는 아래의 표 14에서 추가로 기술된다.
No. R 2 R 3 R 1
N561 메틸 수소 페닐
N562 메틸 수소 벤질
N563 메틸 수소 2-플루오로페닐
N564 메틸 수소 3-플루오로페닐
N565 메틸 수소 4-플루오로페닐
N566 메틸 수소 2-클로로페닐
N567 메틸 수소 3-클로로페닐
N568 메틸 수소 4-클로로페닐
N569 에틸 수소 페닐
N570 에틸 수소 벤질
N571 에틸 수소 2-플루오로페닐
N572 에틸 수소 3-플루오로페닐
N573 에틸 수소 4-플루오로페닐
N574 에틸 수소 2-클로로페닐
N575 에틸 수소 3-클로로페닐
N576 에틸 수소 4-클로로페닐
N577 티엔-2-일 수소 페닐
N578 티엔-2-일 수소 벤질
N579 티엔-2-일 수소 2-플루오로페닐
N580 티엔-2-일 수소 3-플루오로페닐
N581 티엔-2-일 수소 4-플루오로페닐
N582 티엔-2-일 수소 2-클로로페닐
N583 티엔-2-일 수소 3-클로로페닐
N584 티엔-2-일 수소 4-클로로페닐
본 발명의 범주 VII에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 XIII에서 개관되고 실시예 14에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XIII
Figure pct00180
시약 및 조건: (a) 벤질 아이소시아네이트, TEA, CH2Cl2; 실온, 18 hr.
Figure pct00181
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 14
(S)-4- (2-(3-벤질우레이도)-2- (4- 에틸티아졸 -2-일)에틸) 페닐설팜산 (35)
(S)-1-벤질-3-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]우레아(34)의 제조: 10mL의 CH2Cl2 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 하이드로브로마이드, 3 (0.360g, 1mmol) 및 Et3N (0.42mL, 3mmol) 용액에 벤질 아이소시아네이트 (0.12mL, 1mmol)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성물을 여과에 의해 분리하여 0.425g (96% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산(35)의 제조: (S)-1-벤질-3-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]우레아, 34 (0.425g)를 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.220g)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.143g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.32-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 4H), 6.84 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 3H), 3.11-3.04 (m, 3H), 2.81 (q, 2H, J = 10.2, 13.0Hz), 1.31 (t, 3H, J = 4.5Hz).
다음은 본 발명의 범주 VII의 제 1 측면에 포함되는 화합물들의 비-제한적인 실례들이다.
4-{[(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(3-(R)-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)우레이도]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD) δ 7.36-7.26 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 3H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H) 3.12-2.98 (m, 6H), 1.44-1.38 (m, 3H).
본 발명의 범주 VII의 제 2 측면은 다음 식을 가지는 2-(티아졸-4-일) 화합물들에 관련된다:
Figure pct00182
상기 식에서, R1 및 R4의 비-제한적인 실례를 추가로 아래의 표 15에 나타낸다.
No. R 1 R 4
O585 메틸 메틸
O586 에틸 메틸
O587 n-프로필 메틸
O588 아이소-프로필 메틸
O589 페닐 메틸
O590 벤질 메틸
O591 2-플루오로페닐 메틸
O592 2-클로로페닐 메틸
O593 티오펜-2-일 메틸
O594 티아졸-2-일 메틸
O595 옥사졸-2-일 메틸
O596 아이소옥사졸-3-일 메틸
O597 메틸 에틸
O598 에틸 에틸
O599 n-프로필 에틸
O600 아이소-프로필 에틸
O601 페닐 에틸
O602 벤질 에틸
O603 2-플루오로페닐 에틸
O604 2-클로로페닐 에틸
O605 티오펜-2-일 에틸
O606 티아졸-2-일 에틸
O607 옥사졸-2-일 에틸
O608 아이소옥사졸-3-일 에틸
O609 메틸 티오펜-2-일
O610 에틸 티오펜-2-일
O611 n-프로필 티오펜-2-일
O612 아이소-프로필 티오펜-2-일
O613 페닐 티오펜-2-일
O614 벤질 티오펜-2-일
O615 2-플루오로페닐 티오펜-2-일
O616 2-클로로페닐 티오펜-2-일
O617 티오펜-2-일 티오펜-2-일
O618 티아졸-2-일 티오펜-2-일
O619 옥사졸-2-일 티오펜-2-일
O620 아이소옥사졸-3-일 티오펜-2-일
O621 메틸 티아졸-2-일
O622 에틸 티아졸-2-일
O623 n-프로필 티아졸-2-일
O624 아이소-프로필 티아졸-2-일
O625 페닐 티아졸-2-일
O626 벤질 티아졸-2-일
O627 2-플루오로페닐 티아졸-2-일
O628 2-클로로페닐 티아졸-2-일
O629 티오펜-2-일 티아졸-2-일
O630 티아졸-2-일 티아졸-2-일
O631 옥사졸-2-일 티아졸-2-일
O632 아이소옥사졸-3-일 티아졸-2-일
O633 메틸 옥사졸-2-일
O634 에틸 옥사졸-2-일
O635 n-프로필 옥사졸-2-일
O636 아이소-프로필 옥사졸-2-일
O637 페닐 옥사졸-2-일
O638 벤질 옥사졸-2-일
O639 2-플루오로페닐 옥사졸-2-일
O640 2-클로로페닐 옥사졸-2-일
O641 티오펜-2-일 옥사졸-2-일
O642 티아졸-2-일 옥사졸-2-일
O643 옥사졸-2-일 옥사졸-2-일
O644 아이소옥사졸-3-일 옥사졸-2-일
본 발명의 범주 VII의 제 2 측면에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 XIV에서 개관되고 실시예 15에서 기술된 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XIV
Figure pct00183
시약 및 조건: (a) 벤질 아이소시아네이트, TEA, CH2Cl2; 실온, 18 hr.
Figure pct00184
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 15
4-{( S )-2-(3- 벤질우레이도 )-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}- 페닐설팜산 (37)
1-벤질-3-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}우레아(36)의 제조: 10mL의 DCM 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일)에탄-아민 하이드로브로마이드 염, 8 및 Et3N (0.42mL, 3mmol)의 용액에 벤질 아이소시아네이트 (0.12mL, 1mmol)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성물을 여과에 의해 분리하여 0.445g (96% 수율)의 원하는 생성물을 얻고 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산(37)의 제조: 1-벤질-3-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}우레아, 36 (0.445g)을 MeOH (10mL) 및 CH2Cl2 (5mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.110g)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.080g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.58 (d, 1H, J = 6Hz), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-6.94 (m, 6H), 5.16 (t, 1H, J = 6.6Hz), 4.13 (s, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H).
본 발명의 범주 VIII은 다음 식을 가지는 2-(티아졸-4-일) 화합물들에 관련된다:
Figure pct00185
상기 식에서, R1, R4 및 L은 아래의 표 16에서 추가로 정의된다.
No. R 4 L R 1
P645 메틸 -SO2- 메틸
P646 에틸 -SO2- 메틸
P647 페닐 -SO2- 메틸
P648 티오펜-2-일 -SO2- 메틸
P649 메틸 -SO2- 트라이플루오로메틸
P650 에틸 -SO2- 트라이플루오로메틸
P651 페닐 -SO2- 트라이플루오로메틸
P652 티오펜-2-일 -SO2- 트라이플루오로메틸
P653 메틸 -SO2- 에틸
P654 에틸 -SO2- 에틸
P655 페닐 -SO2- 에틸
P656 티오펜-2-일 -SO2- 에틸
P657 메틸 -SO2- 2,2,2-트라이플루오로에틸
P658 에틸 -SO2- 2,2,2-트라이플루오로에틸
P659 페닐 -SO2- 2,2,2-트라이플루오로에틸
P660 티오펜-2-일 -SO2- 2,2,2-트라이플루오로에틸
P661 메틸 -SO2- 페닐
P662 에틸 -SO2- 페닐
P663 페닐 -SO2- 페닐
P664 티오펜-2-일 -SO2- 페닐
P665 메틸 -SO2- 4-플루오로페닐
P666 에틸 -SO2- 4-플루오로페닐
P667 페닐 -SO2- 4-플루오로페닐
P668 티오펜-2-일 -SO2- 4-플루오로페닐
P669 메틸 -SO2- 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일
P670 에틸 -SO2- 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일
P671 페닐 -SO2- 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일
P672 티오펜-2-일 -SO2- 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일
P673 메틸 -SO2- 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
P674 에틸 -SO2- 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
P675 페닐 -SO2- 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
P676 티오펜-2-일 -SO2- 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
P678 메틸 -SO2- 4-아세트아미도페닐
P679 에틸 -SO2- 4-아세트아미도페닐
P680 페닐 -SO2- 4-아세트아미도페닐
P681 티오펜-2-일 -SO2- 4-아세트아미도페닐
P682 메틸 -SO2-CH2- 페닐
P683 에틸 -SO2-CH2- 페닐
P684 페닐 -SO2-CH2- 페닐
P685 티오펜-2-일 -SO2-CH2- 페닐
P686 메틸 -SO2-CH2- (4-메틸카르복시페닐)메틸
P687 에틸 -SO2-CH2- (4-메틸카르복시페닐)메틸
P688 페닐 -SO2-CH2- (4-메틸카르복시페닐)메틸
P689 티오펜-2-일 -SO2-CH2- (4-메틸카르복시페닐)메틸
P690 메틸 -SO2-CH2- (2-메틸티아졸-4-일)메틸
P691 에틸 -SO2-CH2- (2-메틸티아졸-4-일)메틸
P692 페닐 -SO2-CH2- (2-메틸티아졸-4-일)메틸
P693 티오펜-2-일 -SO2-CH2- (2-메틸티아졸-4-일)메틸
P694 메틸 -SO2CH2CH2- 페닐
P695 에틸 -SO2CH2CH2- 페닐
P696 페닐 -SO2CH2CH2- 페닐
P697 티오펜-2-일 -SO2CH2CH2- 페닐
본 발명의 범주 VIII에 포함되는 화합물들은 하기 계획도 XV에 개관되고 실시예 16에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XV
Figure pct00186
시약 및 조건: (a) C6H5CH2SO2Cl, DIPEA, CH2Cl2; 0℃ 내지 실온, 14 hr.
Figure pct00187
시약 및 조건: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 16
{4- ( S )-[2- 페닐메탄설포닐아미노 -2-(2-티오펜-2- 일티아졸 -4-일)에틸]페닐}설팜산(39)
(S)- N-{2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-1-페닐메탄설폰아미드 (38): 0℃의 CH2Cl2 (6mL) 중의 2-(4-니트로페닐)-1-(2-티오펜2-일티아졸-4-일)에틸아민, 8(330mg, 0.80mmol)의 현탁액에 다이아이소프로필에틸아민 (0.30mL, 1.6mmol)과 이어서 페닐메탄설포닐 클로라이드 (167mg, 0.88mmol)를 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 포화 NaHCO3 및 이어서 식염수로 세척한 후 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 진공 농축한다. 그 결과의 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 210mg의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻는다.
{4-(S)-[2-페닐메탄e설포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산(39)의 제조: (S)-N-{2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-1-페닐메탄설폰아미드, 38 (210mg, 0.41 mmol)을 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (197mg, 1.23mmol)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.060g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.52-7.63 (m, 6.70-7.28 (m, 11H), 4.75 (t, J = 7.2 Hz, 1h), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 13.5 및 7.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5 및 7.8 Hz, 1H). 1013770
계획도 XV의 단계 (a)에 사용하기 위한 중간체는 편리하게도 계획도 XVI에 개관되고 실시예 17에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XVI
Figure pct00188
시약 및 조건: (a) Na2SO3, H2O; 마이크로파 @ 200C, 20 min.
Figure pct00189
시약 및 조건: (b) PCl5, POCl3; 50℃, 3 hrs.
실시예 17
(2- 메틸티아졸 -4-일) 메탄설포닐 클로라이드(41)
나트륨 (2-메틸티아졸-4-일)메탄설포네이트(40)의 제조: 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 (250mg, 1.69mmol)을 H2O (2mL)에 녹이고 나트륨 설파이트 (224mg, 1.78mmol)로 처리한다. 그 반응 혼합물에 20분 동안 200℃에서 마이크로파를 조사한다. 반응 혼합물을 H2O (30mL)로 희석하고 EtOAc (2x25mL)로 세척한다. 수성 층을 농축하여 0.368g의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻는다. LC/MS ESI+ 194 (M+1, 유리 산).
(2-메틸티아졸-4-일)메탄설포닐 클로라이드(41)의 제조: 나트륨 (2-메틸티아졸-4-일)메탄설포네이트, 40 (357mg, 1.66mmol)를 인 함유 옥시클로라이드 (6mL)에 녹이고 인 함유 펜타클로라이드 (345mg, 1.66mmol)로 처리한다. 그 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 다시 CH2Cl2 (40mL)에 녹인 후 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 진공 제거하여 0.095의 원하는 생성물을 갈색 오일로서 얻는다. LC/MS ESI+ 211 (M+1). 중간체를 계획도 IX에 따라 수행하여 충분한 순도로 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
Figure pct00190
4-{(S)-2-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸설폰아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.71-7.66 (m, 2H), 7.27-7.10 (m, 7H), 4.87 (t, 1H, J=7.3 Hz), 4.30-4.16 (q, 2H, J=13.2 Hz), 3.34-3.13 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).
다음은 본 발명의 범주 VIII에 포함되는 화합물들의 비-제한적인 실례들이다.
Figure pct00191
{4-(S)-[2-페닐메탄설포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}-설팜산: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7.27-7.32 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.05-7.6 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91-4.02 (m, 2H), 2.95-3.18 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Figure pct00192
{4-(S)-[2-(3-메톡시페닐)메탄설포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.20 (t, J = 8.1 Hz. 1H), 6.94-7.08 (m,4H), 6.88-6.94 (m, 3H), 6.75-6.80 (m, 1H), 4.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90-4.0 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95-3.16 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.5 HZ, 3H).
Figure pct00193
(S)-4-{[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-설포아미노페닐)에틸설파모일]메틸}-벤조산 메틸 에스테르: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ7.90-7.94 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 3H), 6.97-7.00 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95-4.08 (4, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.80-3.50 (m, 4H), 1.38-1.44 (m, 3H).
Figure pct00194
(S)-4-[2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미도)에틸]-페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.54 (s, 1H, 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92-7.00 (m, 4H), 4.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.98-3.14 (m,3H), 2.79 (dd, J = 9.3 및 15.0 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 7.5 Hz, 3H).
Figure pct00195
4-{(S)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰아미도)-에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.62-7.56 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 5H), 4.84 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.32-3.03 (m, 2H).
Figure pct00196
{4-(S)-[2-(페닐에탄설포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.56-7.62 (m, 2H), 7.04-7.19 (m, 9H), 6.94-6.97 (m, 2H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 2H)), 3.11 (dd, J = 13.5 및 7.8 Hz, 1H), 2.78-2.87 (m, 4H).
Figure pct00197
{4-(S)-[3-(페닐프로판설포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.56-7.62 (m, 2H), 6.99-7.17 (m, 10H), 4.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.5 및 7.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.5 및 7.2 Hz, 1H), 2.39-2.64 (m, 4H), 1.65-1.86 (m, 2H).
Figure pct00198
(S)-{4-[2-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설포닐아미노)-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 7.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.69 (s, 3H).
Figure pct00199
4-{(S)-2-(4-아세트아미도페닐설폰아미도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.67-7.52 (m, 6H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 2H), 4.70 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
본 발명의 범주 IX의 제 1 측면은 다음 식을 가지는 화합물들에 관련된다:
Figure pct00200
상기 식에서, 표 17에 추가로 기술된 것과 같이 R1은 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고 R4는 C1-C6 선형, 분지된 또는 고리형 알킬이다.
No. R 4 R 1
Q698 -CH3 4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일
Q699 -CH3 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]티아졸-5-일
Q700 -CH3 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일
Q701 -CH3 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일
Q702 -CH3 5-[(S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일
Q703 -CH3 5-[4-(메틸카르복시)페닐]옥사졸-2-일
Q704 -CH3 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일
Q705 -CH3 5-(4-페닐)옥사졸-2-일
Q706 -CH3 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일
Q707 -CH3 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
Q708 -CH3 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
Q709 -CH3 5-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일
Q710 -CH3 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일
Q711 -CH3 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
Q712 -CH3 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
Q713 -CH2CH3 4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일
Q714 -CH2CH3 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]티아졸-5-일
Q715 -CH2CH3 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일
Q716 -CH2CH3 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일
Q717 -CH2CH3 5-[(S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일
Q718 -CH2CH3 5-[4-(메틸카르복시)페닐]옥사졸-2-일
Q719 -CH2CH3 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일
Q720 -CH2CH3 5-(4-페닐)옥사졸-2-일
Q721 -CH2CH3 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일
Q722 -CH2CH3 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
Q723 -CH2CH3 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
Q724 -CH2CH3 5-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일
Q725 -CH2CH3 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일
Q726 -CH2CH3 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
Q727 -CH2CH3 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
Q728 사이클로프로필 4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일
Q729 사이클로프로필 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]티아졸-5-일
Q730 사이클로프로필 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일
Q731 사이클로프로필 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일
Q732 사이클로프로필 5-[(S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일
Q733 사이클로프로필 5-[4-(메틸카르복시)페닐]옥사졸-2-일
Q734 사이클로프로필 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일
Q735 사이클로프로필 5-(4-페닐)옥사졸-2-일
Q736 사이클로프로필 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일
Q737 사이클로프로필 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
Q738 사이클로프로필 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
Q739 사이클로프로필 5-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일
Q740 사이클로프로필 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일
Q741 사이클로프로필 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
Q742 사이클로프로필 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
R1에 대해 치환된 또는 치환되지 않은 티아졸-4-일 유닛을 포함하는 범주 IX의 제 1 측면에 따르는 화합물들은 하기 계획도 XVII에서 개관되고 실시예 18에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XVII
Figure pct00201
시약 및 조건: (a) CH3CN, 환류 온도; 24 hr.
Figure pct00202
시약 및 조건: (b) 티오포스겐, CaCO3, CCl4, H2O; 실온, 18 hr.
Figure pct00203
시약 및 조건: (c) KOtBu, THF; 실온, 2hr.
Figure pct00204
시약 및 조건: (d)(i) SnCl2-2H2O, EtOH; 환류 온도, 4시간
(ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 18
( S )-4-(2-(2- 페닐티아졸 -4-일)2-(4-( 메톡시카르보닐 )티아졸-5- 일아미노 )에틸) 페닐설팜산 (45)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염(42)의 제조: CH3CN (5mL) 중의 (S)-삼차-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카바메이트, 7 (1.62g, 4.17mmol)와 티오벤즈아미드 (0.63g, 4.60mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 다이에틸 에테르 (50mL)를 그 용액에 첨가한다. 형성되는 침전을 여과에 의해 수집한다. 고체를 진공하에 건조시켜서 1.2g (67% 수율)의 원하는 생성물을 얻는다. LC/MS ESI+ 326 (M+1).
(S)-4-(1-아이소티오시아나토-2-(4-니트로페닐)에틸)-2-페닐티아졸(43)의 제조: H2O (2mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염, 42 (726mg, 1.79mmol) 및 CaCO3 (716mg, 7.16mmol)의 용액에 CCl4 (3mL)와 이어서 티오포스겐 (0.28mL, 3.58mmol)을 첨가한다. 그 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 조합하여 식염수로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2SO4) 진공 농축하여 생성된 잔류물을 실리카 (CH2Cl2) 상에서 정제하여 480mg (73%)의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.40-5.95 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 13.8 및 6.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.8 및 6.0 Hz).
(S)-메틸 5-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]티아졸-4-카복실레이트(44)의 제조: THF (3mL) 중의 칼륨 삼차-부톡시드 (89mg, 0.75mmol)의 현탁액에 메틸 아이소시아노아세테이트 (65μL, 0.68mmol)와 이어서 (S)-2-페닐-4-(1-아이소티오시아나토-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸, 43 (250mg, 0.68mmol)을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 포화 NaHCO3에 붓는다. 그 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3x25mL) 유기층을 조합하여 식염수로 세척하고 건조시킨 후 (Na2SO4) 진공 농축한다. 미정제 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 323mg (~100% 수율)의 원하는 생성물을 연한 황색의 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.13 (m, 2H), 7.95-7 98 (m, 3H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.71-4.78(m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 13.8 및 6.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.8 및 6.0 Hz, 1H).
(S)-4-(2-(2-페닐티아졸-4-일)2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)에틸)페닐설팜산(45)의 제조: (S)-메틸 5-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]티아졸-4-카복실레이트, 44 (323mg, 0.68mmol) 및 주석(II) 클로라이드 (612mg, 2.72mmol)를 EtOH에 녹이고 그 용액을 환류시킨다. 용매를 진공 제거하고 결과적으로 생성된 잔류물을 EtOAc에 녹인다. 거기에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 그 용액을 1시간 동안 교반한다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출한다. 유기층을 조합하여 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하고 잔류물을 피리딘 (10mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (130mg, 0.82mmol)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7% NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 결과적으로 형성된 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.071g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.97-8.00 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.03-7.13 (m, 4H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28-3.42 (m, 2H).
R1에 대해 치환된 또는 치환되지 않은 티아졸-2-일 유닛을 포함하는 범주 IX의 제 1 측면에 따르는 화합물들은 계획도 XVIII에서 개관되고 하기 실시예 19에서 기술되는 과정에 의해 티오펜-2-카보티오산 아미드 대신 사이클로프로판-카보티오산 아미드로 대체함으로써 제조될 수 있다.
계획도 XVIII
Figure pct00205
시약 및 조건: (a)(i) 티오포스겐 ,CaCO3, CCl4/H2O; 실온, 18 hr; (ii) NH3.
Figure pct00206
시약 및 조건: (b) CH3CN, 환류 온도, 24 hr.
Figure pct00207
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 19
4-{( S )-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노]에틸}페닐설팜산(50)
(S)-1-(1-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)-티오우레아(47)의 제조: CCl4/물 (25mL/20mL) 중의 (S)-1-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에탄-아민 하이드로브로마이드 염, 32 (4.04g, 10.9mmol) 및 CaCO3 (2.18g, 21.8mmol)의 용액에 티오포스겐 (1.5g, 13.1mmol)을 첨가한다. 그 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 조합하여 식염수로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2SO4) 진공 농축하여 생성된 잔류물을 계속해서 암모니아로 처리하고 (1,4-다이옥산 중의 0.5M, 120mL), 실리카 상에서 정제하여 2.90g의 원하는 생성물을 적갈색 고체로서 얻는다. LC/MS ESI- 347 (M-1).
(S)-4-(3-메톡시벤질)-N-(1-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸-2-아민(48)의 제조: (S)-1-(1-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)-티오우레아, 47 (350mg, 1.00mmol)와 2-브로모-3'-메톡시-아세토페논 (253mg, 1.10mmol)을 3mL의 CH3CN에서 조합하고 환류 온도로 24시간 동안 가열한다. 그 혼합물을 농축하고 크로마토그래피하여 0.172g의 생성물을 황색 고체로서 얻는다. LC/MS ESI+ 479 (M+1).
4-{(S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)-티아졸-2-일아미노]에틸}페닐설팜산(49)의 제조: (S)-4-(3-메톡시벤질)-N-(1-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸-2-아민, 48 (0.172g)을 10mL의 MeOH에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 5mL의 피리딘에 녹이고 SO3-피리딘 (114mg)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH 10mL을 첨가한다. 그런 다음 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.033g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.33-7.22 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 5H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.02 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1H), 3.18 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1H, J=4.6 Hz), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
다음은 범주 IX의 제 1 측면에 포함되는 화합물들의 비-제한적인 실례들이다.
Figure pct00208
(S)-4-(2-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-5-일아미노)2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Figure pct00209
(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸카바모일)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일아미노}-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.02-7.16 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 4.85 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 13.5 및 8.1 Hz, 1H), 3.10 (m, J = 13.5 및 8.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
Figure pct00210
4-((S)-2-(5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.52 (dd, J = 7.5 및 1.2 Hz, 1H), 6.95-7.24 (m, 10H), 5.04-5.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 13.8 및 8.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.8 및 8.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
Figure pct00211
4-((S)-2-(5-((S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.03-7.27 (m, 10 H), 6.50 (s, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.1 및 6.9 Hz, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 14.1 및 6.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Figure pct00212
(S)-{4-{2-[5-(4-메톡시카르보닐)페닐]옥사졸-2-일아미노}-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 4H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H).
Figure pct00213
(S)-4-(2-(5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.03-7.28 (m, 8H), 6.79-6.83 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99-5.06 (m, 2H), 4.41 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 2.71 (s, 3H).
Figure pct00214
(S)-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)에틸)페닐-설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8 및 6.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.8 및 6.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
Figure pct00215
4-((S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.33-7.22 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 5H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.02 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1H), 3.18 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1H, J=4.6 Hz), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
Figure pct00216
(S)-4-(2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.79-7.74 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 7H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08 (t, 1H, J=6.6 Hz), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.40 (q, 2.40, J=5.1 Hz), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H).
Figure pct00217
4-((S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.89-7.87 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.28 (t, 1H, J=7.0 Hz), 7.10-6.96 (m, 8H), 5.03 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.90 (s, 1H), 3.19 (q, 2H, J=6.6 Hz), 2.38 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
Figure pct00218
4-((S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.06-8.02 (q, 2H, J=6.9 Hz), 7.12-6.95 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 5.11 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.38 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H).
Figure pct00219
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일아미노)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.22-7.17 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 5H), 6.78-6.66 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.35 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 2H).
Figure pct00220
(S)-{5-[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-설포아미노페닐)에틸아미노]-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}카르밤산 메틸 에스테르: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6.97-7.08 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 13.5 및 6.3 Hz, 1H), 3.02-3.07 (m, 3H), 1.40 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
본 발명의 범주 IX의 제 2 측면은 다음 식을 가지는 화합물들에 관련된다:
Figure pct00221
상기 식에서, 하기 표 18에 나타낸 것과 같이 R1은 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고 R4는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 및 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
No. R 4 R 1
R743 페닐 4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일
R744 페닐 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]티아졸-5-일
R745 페닐 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일
R746 페닐 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일
R747 페닐 5-[(S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일
R748 페닐 5-[4-(메틸카르복시)페닐]옥사졸-2-일
R749 페닐 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일
R750 페닐 5-(4-페닐)옥사졸-2-일
R751 페닐 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일
R752 페닐 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
R753 페닐 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
R754 페닐 5-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일
R755 페닐 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일
R756 페닐 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
R757 페닐 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
R758 티오펜-2-일 4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일
R759 티오펜-2-일 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]티아졸-5-일
R760 티오펜-2-일 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일
R761 티오펜-2-일 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일
R762 티오펜-2-일 5-[(S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일
R763 티오펜-2-일 5-[4-(메틸카르복시)페닐]옥사졸-2-일
R764 티오펜-2-일 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일
R765 티오펜-2-일 5-(4-페닐)옥사졸-2-일
R766 티오펜-2-일 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일
R767 티오펜-2-일 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
R768 티오펜-2-일 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
R769 티오펜-2-일 5-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일
R770 티오펜-2-일 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일
R771 티오펜-2-일 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
R772 티오펜-2-일 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
R773 사이클로프로필 4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일
R774 사이클로프로필 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]티아졸-5-일
R775 사이클로프로필 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일
R776 사이클로프로필 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일
R777 사이클로프로필 5-[(S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일
R778 사이클로프로필 5-[4-(메틸카르복시)페닐]옥사졸-2-일
R779 사이클로프로필 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일
R780 사이클로프로필 5-(4-페닐)옥사졸-2-일
R781 사이클로프로필 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일
R782 사이클로프로필 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
R783 사이클로프로필 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
R784 사이클로프로필 5-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일
R785 사이클로프로필 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일
R786 사이클로프로필 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
R787 사이클로프로필 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
R1에 대해 치환된 또는 치환되지 않은 티아졸-4-일 유닛을 포함하는 범주 IX의 제 2 측면에 따르는 화합물들은 계획도 XIX, XX 및 XXI에 개관되고, 하기 실시예 20, 21 및 22에 기술된 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XIX
Figure pct00222
시약 및 조건: (a)(i) (아이소-부틸)OCOCl, Et3N, THF; 0 oC, 20 min.
(ii) CH2N2; 0℃ 내지 실온에서 3시간.
Figure pct00223
시약 및 조건: (b) 48% HBr, THF; 0℃, 1.5 hr.
Figure pct00224
시약 및 조건: (c) CH3CN; 환류 온도 2hr.
Figure pct00225
시약 및 조건: (d) 티오포스겐, CaCO3, CCl4, H2O; 실온, 18 hr.
Figure pct00226
시약 및 조건: (e)(i) CH3C(O)NHNH2, EtOH; 환류 온도, 2 hr.
(ii) POCl3, 실온 18 hr; 50℃, 2시간.
Figure pct00227
시약 및 조건: (f)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 20
( S )-4-(2-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산(55)
[3-다이아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(50)의 제조: THF (20mL) 중의 0℃의 2-(S)-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 (1.20g, 4.0mmol) 용액에 트라이에틸아민 (0.61mL, 4.4mmol)과 이어서 아이소-부틸 클로로포메이트 (0.57mL, 4.4mmol)를 한 방울씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 여과한다. 여과물을 다이아조메탄의 에테르 용액 (~16mmol)으로 0℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축한다. 그 잔류물을 EtOAc에 녹이고 계속해서 물 및 식염수로 세척한 후 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 진공 농축한다. 그 결과의 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 (헥산/EtOAc 2:1) 1.1g (82% 수율)의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8 및 6.6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5 및 6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
[3-브로모-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(51)의 제조: 0℃의 THF (5mL) 중의 [3-다이아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 50 (0.350g, 1.04mmol)의 용액에 48% aq. HBr (0.14mL, 1.25mmol)을 한 방울씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 0℃에서 포화 수성 Na2CO3로 퀀칭한다. 그 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3x25mL) 유기 추출물을 조합하여 식염수로 세척한 후 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 진공농축하여 0.400g의 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염(52)의 제조: CH3CN (5mL) 중의 [3-브로모-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 51 (1.62g, 4.17mmol)와 벤조티오아미드 (0.630g, 4.59mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이에틸 에테르 (50mL)를 그 용액에 첨가한 후 형성되는 침전을 여과에 의해 수집한다. 고체를 진공하에 건조시켜서 1.059g (63%)의 원하는 생성물을 얻는다. ESI+MS 326 (M+1).
of (S)-4-[1-아이소티오시아나토-2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-페닐티아졸(53)의 제조: CCl4/물 (10:7.5mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염, 52 (2.03g, 5mmol) 및 CaCO3 (1g, 10mmol)의 용액에 티오포스겐 (0.46mL, 6mmol)을 첨가한다. 그 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 조합하여 식염수로 세척한 후 건조시키고 (Na2SO4), 진공농축한 후 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 (CH2Cl2) 1.71g (93% 수율)의 원하는 생성물을 얻는다. ESI+ MS 368 (M+1).
(S)-5-메틸-N-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-1,3,4-티아다이아졸-2-아민(54)의 제조: EtOH (5mL) 중의 (S)-4-[1-아이소티오시아나토-2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-페닐티아졸, 53 (332mg, 0.876mmol) 및 아세트산 하이드라지드 (65mg, 0.876mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 POCl3 (3mL)에 녹인 후 형성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 50℃로 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 EtOAc (40mL)에 녹인 후 형성된 용액을 pH가 대략 8을 유지할 때까지 1N NaOH로 처리한다. 용액을 EtOAc로 추출한다. 수성 층을 조합하여 EtOAc로 세척하고, 유기층을 조합하여 식염수로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하여 0.345g (93% 수율)의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.49 (s, 3H). ESI+ MS 424 (M+1).
(S)-4-[2-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산(55)의 제조: (S)-5-메틸-N-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-1,3,4-티아다이아졸-2-아민, 54 (0.404g, 0.954mmol)을 MeOH (5mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (4mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.304g, 1.90mmol)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH (50mL) 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.052g (11% 수율)의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.00-7.97 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.11-7.04 (q, 4H, J=9.0 Hz), 5.18 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). ESI- MS 472 (M-1).
계획도 XX
Figure pct00228
시약 및 조건: (a) 티오포스겐 ,CaCO-3, CCl4/H2O; 실온, 18 hr.
Figure pct00229
시약 및 조건: (b) CH3CN, 환류 온도, 5 hours.
Figure pct00230
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 hr.
실시예 21
4- { (S)-2-[4-(2- 메톡시페닐 )티아졸-2- 일아미노 )-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산(58)
(S)-1-[1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-티오우레아(56)d의 제조: CCl4/물 (10mL/5mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드 염, 8 (1.23g, 2.98mmol) 및 CaCO3 (0.597g, 5.96mmol)의 용액에 티오포스겐 (0.412g, 3.58mmol)을 첨가한다. 그 반응을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 조합하여 식염수로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2SO4) 진공 농축하여 생성된 잔류물을 계속해서 암모니아로 처리하고 (1,4-다이옥산 중의 0.5M, 29.4mL, 14.7mmol), 실리카 상에서 정제하여 0.490g의 원하는 생성물을 적갈색 고체로서 얻는다. ESI+ MS 399 (M+1).
4-(2-메톡시페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}티아졸-2-아민(57)의 제조: (S)-1-[1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-티오우레아, 56 (265mg, 0.679mmol)를 브로모-2'-메톡시아세토페논 (171mg, 0.746mmol)으로 처리하여 0.221g의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻는다. ESI+MS 521 (M+1).
4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산(58)의 제조: 4-(2-메톡시페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}티아졸-2-아민, 57 (0.229g)을 12mL의 MeOH에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 6mL의 피리딘에 녹이고 SO3-피리딘 (140mg)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 10mL의 7%의 NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.033g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.96-7.93 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.18-6.95 (m, 9H), 5.15 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 2H).
R1에 대해 치환된 또는 치환되지 않은 옥사졸-2-일 유닛을 포함하는 범주 IX의 제 2 측면에 따르는 화합물들은 계획도 XXI에서 개관되고 하기 실시예 22에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다. 중간체 39는 계획도 XVII 및 실시예 18에 따라 제조될 수 있다.
계획도 XXI
Figure pct00231
시약 및 조건: (a) 1-아지도-1-(3-메톡시페닐)에탄온, PPh3, 다이옥산, 90℃, 20분.
Figure pct00232
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 hr.
실시예 22
4- { ( S )-2-[5-(3- 메톡시페닐 ) 옥사졸 -2- 일아미노 ]-2-(2- 페닐티아졸 -4-일)에틸} 페닐설팜산 (61)
[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일]-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]아민(60)의 제조: 다이옥산 (6mL) 중의 (S)-4-(아이소티오시아나토-2-(4-니트로페닐)에틸)-2-페닐티아졸, 53 (300mg, 0.81mmol), 1-아지도-1-(3-메톡시페닐)에탄온 (382mg, 2.0mmol) 및 PPh3 (0.8g, 중합체 결합, ~3mmol/g)의 혼합물을 90℃에서 20분 동안 가열한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 제거한 후 결과적으로 형성된 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 300mg (74% 수율)의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 3H), 6.69-7.03 (m, 4H), 6.75-6.78 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.42-3.45 (m, 2H).
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산(61)의 제조: [5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일]-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]아민, 60 (300mg, 0.60mmol)을 MeOH (15mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (10mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (190mg, 1.2mmol)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.042g의 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 6H), 6.78 (dd, J = 8.4 및 2.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.39 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.8 및 8.1 Hz, 1H).
다음은 본 발명의 범주 IX의 제 2 측면의 비-제한적인 실례들이다.
Figure pct00233
(S)-4-(2-(5-페닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)-페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.97-7.94 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 5.29 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.35-3.26 (m, 2H).
Figure pct00234
4-((S)-2-(5-프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.59-7.54 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 6H), 5.13 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.32-3.13 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.76-1.63 (h, 6H, J=7.4 Hz), 0.97 (t, 3H, J=7.3 Hz).
Figure pct00235
4-((S)-2-(5-벤질-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.05-6.94 (m, 6H), 5.04 (t, 1H, J=7.1 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H).
Figure pct00236
4-((S)-2-(5-(Naphthalen-1-일메틸)-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.08-8.05 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 6H), 7.11-7.00 (m, 6H), 5.08 (t, 1H, J=7.1 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.26-3.08 (m, 2H).
Figure pct00237
4-((S)-2-(5-((메톡시카르보닐)메틸)-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 6H), 5.02 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.22-3.02 (m, 2H).
Figure pct00238
4-((S)-2-(5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.60-7.56 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.09-7.03 (q, 4H, J=8.7 Hz), 5.14 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.33-3.14 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
Figure pct00239
4-{(S)-2-[4-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.06-8.02 (q, 1H, J=6.8 Hz), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 6H), 7.01-6.88 (m, 4H), 5.20 (t, 1H, J=7.0 Hz), 3.36-3.17 (m, 2H).
Figure pct00240
(S)-4-{2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 5.26 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.35-4.28 (q, 2H, J=6.9 Hz), 3.38-3.18 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J=7.2 Hz).
Figure pct00241
(S)-4-{2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.96 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 5.09 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.17-4.10 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.35-3.14 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J=7.1 Hz).
Figure pct00242
(S)-4-{2-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.11 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.71-7.61 (m, 6H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (s, 4H), 5.32 (t, 1H, J=7.0 Hz), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
Figure pct00243
(S)-4-[2-(4-페닐티아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.75-7.72 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.42 (m, 4H), 7.12 (s, 4H), 6.86 (s, 1H), 5.23 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.40-3.27 (m, 2H).
Figure pct00244
(S)-4-{2-[4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD):δ 8.04-8.00 (m, 4H), 7.92-7.89 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 5.28 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 2H).
Figure pct00245
4-{(S)-2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.89 (s, 4H), 5.02 (t, 1H, J=7.0 Hz), 4.16-4.09 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.14-2.94 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J=7.1 Hz).
Figure pct00246
(S)-4-[2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.97-8.00 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.03-7.13 (m, 4H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28-3.42 (m, 2H).
Figure pct00247
(S)-4-[2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.94-7.96 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 5H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 5.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.1 및 8.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.1 및 8.4 Hz, 1H).
Figure pct00248
(S)-4-{2-[5-(4-아세트아미도페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.92-7.94 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 7.02 (s, 1H0), 5.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.13-3.38 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
Figure pct00249
4-((S)-2-(5-(2,4-다이플루오로페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.97-7.99 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 6.97-7.06 (m, 3H), 5.15-5.20 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 13.8 및 8.4 Hz, 1H).
Figure pct00250
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.55-7.60 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04-7.15 (m, 8H), 6.77-6.81 (m, 1H), 5.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.36(m, 1H), 3.15 (dd, J = 14.1 및 8.4 Hz, 1H).
Figure pct00251
(S)-4-[2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.00-7.10 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 5.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
Figure pct00252
(S)-4-[2-(4-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.44 (d, J = 8.4Hz,2H), 6.97-7.10 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.40-5.49 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
본 발명의 범주 X의 제 1 측면은 다음 식을 가지는 화합물들에 관련된다:
Figure pct00253
상기 식에서, R1은 헤테로아릴이고 R4는 추가로 아래의 표 19에 나타낸다.
No. R 4 R 1
S788 페닐 4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일
S789 페닐 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]티아졸-5-일
S790 페닐 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일
S791 페닐 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일
S792 페닐 5-[(S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일
S793 페닐 5-[4-(메틸카르복시)페닐]옥사졸-2-일
S794 페닐 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일
S795 페닐 5-(4-페닐)옥사졸-2-일
S796 페닐 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일
S797 페닐 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
S798 페닐 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
S799 페닐 5-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일
S800 페닐 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일
S801 페닐 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
S802 페닐 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
S803 티오펜-2-일 4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일
S804 티오펜-2-일 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]티아졸-5-일
S805 티오펜-2-일 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일
S806 티오펜-2-일 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일
S807 티오펜-2-일 5-[(S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일
S808 티오펜-2-일 5-[4-(메틸카르복시)페닐]옥사졸-2-일
S809 티오펜-2-일 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일
S810 티오펜-2-일 5-(4-페닐)옥사졸-2-일
S811 티오펜-2-일 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일
S812 티오펜-2-일 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
S813 티오펜-2-일 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
S814 티오펜-2-일 5-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일
S815 티오펜-2-일 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일
S816 티오펜-2-일 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
S817 티오펜-2-일 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
S818 사이클로프로필 4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일
S819 사이클로프로필 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]티아졸-5-일
S820 사이클로프로필 5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일
S821 사이클로프로필 5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일
S822 사이클로프로필 5-[(S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸]옥사졸-2-일
S823 사이클로프로필 5-[4-(메틸카르복시)페닐]옥사졸-2-일
S824 사이클로프로필 5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일
S825 사이클로프로필 5-(4-페닐)옥사졸-2-일
S826 사이클로프로필 5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일
S827 사이클로프로필 5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
S828 사이클로프로필 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
S829 사이클로프로필 5-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일
S830 사이클로프로필 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일
S831 사이클로프로필 4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일
S832 사이클로프로필 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일
범주 X의 제 1 측면에 따르는 화합물들은 계획도 XXII에 개관되고 하기 실시예 23에 기술된 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XXII
Figure pct00254
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류 온도 2hr.
Figure pct00255
시약 및 조건: (b) (3-Cl)C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 hr.
Figure pct00256
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 hr.
실시예 23
4- (( S )-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도 )-2-(2-(티오펜-2-일) 옥사졸 -4-일)에틸) 페닐설팜산 (64)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에탄아민 하이드로브로마이드 염(62)의 제조: CH3CN (500mL) 중의 (S)-삼차-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카바메이트, 7 (38.7g, 100mmol)와 티오펜-2-카르복스아미드 (14g, 110mmol) (Alfa Aesar로부터 입수가능함)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이에틸 에테르 (200mL)를 그 용액에 첨가한다. 형성되는 침전을 여과에 의해 수집한다. 고체를 진공하에 건조시켜서 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에틸}아세트아미드(63)의 제조: 0℃의 DMF (50mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에탄아민 HBr, 47 (3.15g, 10mmol), 3-클로로페닐-아세트산 (1.70g, 10mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) (0.70g, 5.0mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(EDCI) (1.90g, 10mmol)와 이어서 트라이에틸아민 (4.2mL, 30mmol)을 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 형성된 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
-((S)-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일)에틸)페닐설팜산(64)의 제조: 2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에틸}아세트아미드, 63 (3g)를 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.157g)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다.
본 발명의 범주 X의 제 2 측면은 다음 식을 가지는 화합물들에 관련된다:
Figure pct00257
상기 식에서, R1은 아릴이고 R2 및 R3는 아래의 표 20에서 추가로 나타낸다.
No. R 2 R 3 R 1
T833 메틸 수소 페닐
T834 메틸 수소 벤질
T835 메틸 수소 2-플루오로페닐
T836 메틸 수소 3-플루오로페닐
T837 메틸 수소 4-플루오로페닐
T838 메틸 수소 2-클로로페닐
T839 메틸 수소 3-클로로페닐
T840 메틸 수소 4-클로로페닐
T841 에틸 수소 페닐
T842 에틸 수소 벤질
T843 에틸 수소 2-플루오로페닐
T844 에틸 수소 3-플루오로페닐
T845 에틸 수소 4-플루오로페닐
T846 에틸 수소 2-클로로페닐
T847 에틸 수소 3-클로로페닐
T848 에틸 수소 4-클로로페닐
T849 티엔-2-일 수소 페닐
T850 티엔-2-일 수소 벤질
T851 티엔-2-일 수소 2-플루오로페닐
T852 티엔-2-일 수소 3-플루오로페닐
T853 티엔-2-일 수소 4-플루오로페닐
T854 티엔-2-일 수소 2-클로로페닐
T855 티엔-2-일 수소 3-클로로페닐
T856 티엔e-2-일 수소 4-클로로페닐
범주 X의 제 2 측면에 따르는 화합물들은 계획도 XXIII에서 개관되고 하기 실시예 24에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XXIII
Figure pct00258
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류 온도, 2 hr.
Figure pct00259
시약 및 조건: (b) C6H5CH2CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 hr.
Figure pct00260
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 hr.
실시예 24
{4- [2-( S )-(4- 에틸옥사졸 -2-일)-2- 페닐아세틸아미노에틸 ]-페닐} 설팜산 (67)
(S)-1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민(65)의 제조: CH3CN (500mL) 중의 [1-(S)-카바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 1 (10g, 32.3mmol) 및 1-브로모-2-부탄온 (90%, 4.1mL, 36mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이에틸 에테르를 그 용액에 첨가한 후 형성되는 침전을 여과에 의해 제거하고 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
N-[1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드(66)의 제조: 0℃의 DMF (100mL) 중의 (S)-1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민, 65 (2.9g, 11mmol), 페닐아세트산 (1.90g, 14mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) (0.94g, 7.0mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노-프로필)-3-에틸카보다이이미드(EDCI) (2.68g, 14mmol)와 이어서 트라이에틸아민 (6.0mL, 42mmol)을 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 원하는 생성물을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
{4-[2-(S)-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-페닐아세틸아미노에틸]-페닐}설팜산(67)의제조: N-[1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드, 66 (0.260g)를 MeOH (4mL)에 녹인다. 거기에 촉매적 양의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 베드를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12mL)에 녹이고 SO3-피리딘 (0.177g, 1.23)으로 처리한다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반한 후 7%의 NH4OH (10mL) 용액을 첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 농축하고 그 결과의 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 암모늄 염으로서 얻는다.
예시적인 화합물들에 대한 HPTP-IC50 M) 활성의 비-제한적인 실례를 아래의 표 21에 열거한다. HPTP-억제는 당업자에 의해 선택된 어떠한 방법에 의해서, 예를 들면 다음 문헌들의 방법에 의해 시험될 수 있다: Amarasinge K.K. et al., "Design and Synthesis of Potent, Non-peptidic Inhibitors of HPTPbeta" Bioorg Med Chem Lett. 2006 Aug 15;16(16):4252-6. Epub 2006 Jun 12. Erratum in: Bioorg Med Chem Lett. 2008 Aug 15;18(16):4745.. Evidokimov, Artem G [corrected to Evdokimov, Artem G]: PMID: 16759857; 및 Klopfenstein S. R. et al. "1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinyl sulfamic acids as Phosphatase PTP1B Inhibitors" Bioorg Med Chem Lett. 2006 Mar 15;16(6):1574-8 (전체 내용이 본원에 참조로 포함됨).
No. 화합물 HPTP
IC 50 M
AA1
Figure pct00261

(S)-{4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(페닐아세틸아미노)에틸]-페닐}설팜산		 0.000157
AA2
Figure pct00262

4-{(S)-2-[(R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.004
AA3
Figure pct00263

{1-[1-(5-에틸티아졸-2-일)-(S)-2-(4-설포아미노페닐)에틸-카바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 삼차-부틸 에스테르		 0.031
AA4
Figure pct00264

{1-[1-(5-페닐티아졸-2-일)-(S)-2-(4-설포아미노페닐)에틸카바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 삼차-부틸 에스테르		 <5x10-8
AA5
Figure pct00265

4-{(S)-2-(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도-2-(2-페닐티아졸-4-일)}페닐설팜산		 <5x10-8
AA6
Figure pct00266

4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.000162
AA7
Figure pct00267

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.006
AA8
Figure pct00268

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-메틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.001
AA9
Figure pct00269

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-프로필티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.0001
AA10
Figure pct00270

4-{(S)-2-(4-삼차-부틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.0002
AA11
Figure pct00271

4-{(S)-2-(4-사이클로프로필티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.00001
AA12
Figure pct00272

4-{(S)-2-(4-사이클로헥실티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 <5x10-8
AA13
Figure pct00273

4-{(S)-2-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.001
AA14
Figure pct00274

4-{(S)-2-(4-에틸-5-메틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.0001
AA15
Figure pct00275

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산		 0.0003
AA16
Figure pct00276

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산		 0.00008
AA17
Figure pct00277

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(메톡시메틸)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산		 0.001
AA18
Figure pct00278

4-{(S)-2-(4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.0002
AA19
Figure pct00279

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(5-페닐티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.0003
AA20
Figure pct00280

4-{(S)-2-(4-에틸-5-페닐티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 <5x10-8
AA21
Figure pct00281

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 <2x10-6
AA22
Figure pct00282

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산		 <5x10-8
AA23
Figure pct00283

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산		 0.00009
AA24
Figure pct00284

4-{(S)-2-(5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.001
AA25
Figure pct00285

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.0004
AA26
Figure pct00286

4-{(S)-2-[4-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐-설팜산		 <5x10-8
AA27
Figure pct00287

4-{(S)-2-[(S)-2-(에톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.00014
AA28
Figure pct00288

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸}페닐설팜산		 0.0001
AA29
Figure pct00289

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산		 0.001
AA30
Figure pct00290

4-{(S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.0002
AA31
Figure pct00291

4-{(S)-2-{2-[(4-클로로페닐설포닐)메틸]티아졸-4-일}-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.00008
AA32
Figure pct00292

4-{(S)-2-[2-(삼차-부틸설포닐메틸)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.002
AA33
Figure pct00293

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온아미도]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산		 7x10-7
AA34
Figure pct00294

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산		 5x10-8
AA35
Figure pct00295

4-{(S)-2-[2-(3-클로로티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 <5x10-8
AA36
Figure pct00296

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(3-메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산		 <5x10-8
AA37
Figure pct00297

4-{[(S)-2-(2-(푸란-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산		 0.0004
AA38
Figure pct00298

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(피라진-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산		 0.003
AA39
Figure pct00299

4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산		 0.001
AA40
Figure pct00300

4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-삼차-부틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산		 0.0003
AA41
Figure pct00301

4-{(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산		 0.00024
AA42
Figure pct00302

4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.006
AA43
Figure pct00303

(S)-4-{2-[2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.028
AA44
Figure pct00304

(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(메톡시카르보닐아미노)아세트아미도]에틸}페닐설팜산		 0.020
AA45
Figure pct00305

4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도]-에틸}페닐설팜산		 0.003
AA46
Figure pct00306

4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.001
AA47
Figure pct00307

4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도]에틸}페닐설팜산		 0.0003
AA48
Figure pct00308

4-((S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-{(S)-2-[2-(메톡시카르보닐아미노)-아세트아미도]-3-페닐프로판아미도}에틸)페닐설팜산		 0.0003
AA49
Figure pct00309

4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산		 <5x10-8
AA50
Figure pct00310

(S)-4-{2-[2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐설팜산		 0.028
AA51
Figure pct00311

[1-(S)-(페닐티아졸-2-일)-2-(4-설포아미노페닐)에틸]-
카르밤산 삼차-부틸 에스테르		 0.049
AA52
Figure pct00312

(S)-4-(2-(4-메틸티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐-설팜산		 0.112
AA53
Figure pct00313

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐-설팜산		 0.085
AA54
Figure pct00314

(S)-4-{2-[4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일]-2-피발아미도에틸}페닐-설팜산		 0.266
AA55
Figure pct00315

(S)-4-{[2-(4-에톡시카르보닐)티아졸-2-일]-2-피발아미도에틸}페닐설팜산		 0.584
AA56
Figure pct00316

(S)-4-(2-(4-페닐티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산		 0.042
AA57
Figure pct00317

4-((S)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산		 0.110
AA58
Figure pct00318

4-((S)-2-(4-(2,4-다이메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐-설팜산		 0.086
AA59
Figure pct00319

(S)-4-(2-(4-벤질티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산		 0.113
AA60
Figure pct00320

(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산		 0.132
AA61
Figure pct00321

4-((S)-2-(4-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산		 0.138
AA62
Figure pct00322

(S)-4-(2-(5-메틸-4-페닐티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산		 0.098
AA63
Figure pct00323

(S)-4- (2-(4-(비펜-4-일)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐설팜산		 0.381
AA64
Figure pct00324

(S)-4-(2-삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산		 0.033
AA65
Figure pct00325

(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-프로필티아졸-2-일)에틸)페닐 설팜산		 0.04
AA66
Figure pct00326

(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-삼차-부틸티아졸-2-일)에틸)페닐 설팜산		 0.027
AA67
Figure pct00327

(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(메톡시메틸)티아졸-2-일)에틸)-페닐 설팜산		 0.18
AA68
Figure pct00328

(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산		 0.644
AA69
Figure pct00329

(S)-4-(2-삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산		 0.167
AA70
Figure pct00330

(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐)-2-(4-(2-(2-메톡시-2-옥소일에틸 아미노)-2-옥소에틸)티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산		 0.132
AA71
Figure pct00331

(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-피발아미도티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산		 0.555
AA72
Figure pct00332

(S)-4-(2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(5-페닐티아졸-2-일)에틸)-페닐 설팜산		 0.308
AA73
Figure pct00333

4-((S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)에틸)-페닐 설팜산		 0.253
AA74
Figure pct00334

4-((S)- 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)에틸)페닐 설팜산		 0.045
AA75
Figure pct00335

(S)-{4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(페닐아세틸아미도)에틸]-페닐}설팜산		 0.05
AA76
Figure pct00336

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐-설팜산		 0.012
AA77
Figure pct00337

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐-설팜산		 0.0003
AA78
Figure pct00338

(S)-4-(2-(2-(2,3-다이플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산		 0.028
AA79
Figure pct00339

(S)-4-(2-(2-(3,4-다이플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산		 0.075
AA80
Figure pct00340

(S)-4-(2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산		 0.056
AA81
Figure pct00341

(S)-4-(2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산		 0.033
AA82
Figure pct00342

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-하이드록시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-설팜산		 0.04
AA83
Figure pct00343

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-설팜산		 0.014
AA84
Figure pct00344

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-설팜산		 0.008
AA85
Figure pct00345

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-페닐프로판아미도)에틸)페닐설팜산		 0.002
AA86
Figure pct00346

(S)-4-(2-(2-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐설팜산		 0.028
AA87
Figure pct00347

(S)-4-(2-(2-(2,3-다이메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐설팜산		 0.037
AA88
Figure pct00348

(S)-4-(2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산		 0.0002
AA89
Figure pct00349

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐-설팜산		 0.003
AA90
Figure pct00350

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐-설팜산		 0.01
AA91
Figure pct00351

(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐-설팜산		 0.006
AA92
Figure pct00352

(S)-4-{2-[2-(4-에틸-2,3-다이옥소피페라진-1-일)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산		 0.002
AA93
Figure pct00353

(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미드]에틸}페닐설팜산		 0.002
AA94
Figure pct00354

(S)-4-[2-(벤조[d][1,3]다이옥소le-5-카르복스아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산		 0.042
AA95
Figure pct00355

(S)-4-(2-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산		 0.003
AA96
Figure pct00356

(S)-4-(2-(5-페닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)-페닐설팜산		 0.046
AA97
Figure pct00357

4-((S)-2-(5-프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산		 0.0002
AA98
Figure pct00358

4-((S)-2-(5-벤질-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산		 0.0006
AA99
Figure pct00359

4-((S)-2-(5-((메톡시카르보닐)메틸)-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산		 0.002
AA100
Figure pct00360

4-((S)-2-(5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1,3,4-티아다이아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산		 9x10-6
발명의 화합물들의 비-제한적인 실례는 다음을 포함한다:
(S)-4-[2-벤즈아미도-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세트아미도]에틸}페닐-설팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐설팜산;
(S)-4-(2-(2-(2,3-다이플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산;
(S)-4-(2-(2-(3,4-다이플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산;
(S)-4-(2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;
(S)-4-(2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-하이드록시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-설팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-설팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-설팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-페닐프로판아미도)에틸)페닐설팜산;
(S)-4-(2-(2-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐설팜산;
(S)-4-(2-(2-(2,3-다이메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐설팜산;
(S)-4-(2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-설팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐-설팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐설팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐-설팜산;
(S)-4-{2-[2-(4-에틸-2,3-다이옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미드]에틸}페닐설팜산;
(S)-4-[2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복스아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-페닐설팜산;
4-((S)-2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐설팜산;
4-((S)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐설팜산;
4-{(S)-2-(3-페닐프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산;
4-{(S)-2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
4-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세트아미드]-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
(S)-4-{2-[2-(2,5-다이메틸티아졸-4-일)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일]에틸}-페닐설팜산;
(S)-4-{2-[2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)아세트아미드]-2-(4-메틸티아졸-2-일에틸}-페닐설팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[3-(티아졸-2-일)프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(4-에틸티아졸-2-일)아세트아미드]에틸}페닐-설팜산;
(S)-4-{2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)아세트아미드]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[2-(4-에틸-2,3-다이옥소피페라진-1-일)아세트아미드]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
(S)-4-(2-(2,3-다이페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸)페닐설팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-플루오로페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-에틸]페닐설팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(5-메틸-4-옥소헥산아미도)에틸)페닐설팜산;
(S)-4-{2-[4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
(S)-4-{2-[4-(2,3-다이메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[4-옥소-4-(피리딘-2-일)부탄아미도]에틸}페닐-설팜산;
(S)-4-{2-[4-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
(S)-4-[2-(4-삼차-부톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐-설팜산;
(S)-4-[2-(4-에톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐설팜산;
(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐설팜산;
4-{[(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(3-(R)-1메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)우레이도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
{4-(S)-[2-페닐메탄설포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸설폰아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
{4-(S)-[2-페닐메탄설포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}-설팜산;
{4-(S)-[2-(3-메톡시페닐)메탄설포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산;
(S)-4-{[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-설폰아미노페닐)에틸설파모일]메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
(S)-4-[2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-imidazol-4-설폰아미도)에틸]-페닐설팜산;
4-{(S)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰아미도)-에틸}페닐설팜산;
{4-(S)-[2-(페닐에탄설포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}설팜산;
{4-(S)-[3-(페닐프로판설포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}설팜산;
(S)-{4-[2-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설포닐아미노)-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}설팜산;
4-{(S)-2-(4-아세트아미도페닐설폰아미도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)-티아졸-2-일아미노]에틸}페닐설팜산;
(S)-4-(2-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일)티아졸-5-일아미노)2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;
4-((S)-2-(5-(1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸))페닐설팜산;
4-((S)-2-(5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)-페닐설팜산;
4-((S)-2-(5-((S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;
(S)-4-(2-(5-(4-메톡시카르보닐)페닐)옥사졸-2-일아미노)2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;
(S)-4-(2-(5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)-페닐설팜산;
(S)-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)에틸)페닐-설팜산;
4-((S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐설팜산;
(S)-4-(2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)-페닐설팜산;
4-((S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐설팜산;
4-((S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐설팜산;
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일아미노)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;
(S)-{5-[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-설포아미노페닐)에틸아미노]-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}카르밤산 메틸 에스테르;
4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[4-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
(S)-4-{2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}-페닐설팜산;
(S)-4-{2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;
(S)-4-{2-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;
(S)-4-[2-(4-페닐티아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산;
(S)-4-{2-[4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
(S)-4-[2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-페닐설팜산;
(S)-4-[2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)]-2-(2-페닐티아졸-4-일)페닐설팜산;
(S)-4-{2-[5-(4-아세트아미도페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;
4-((S)-2-(5-(2,4-다이플루오로페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐설팜산;
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
(S)-4-[2-(4,6-다이메틸피리미덴-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]-페닐설팜산;
(S)-4-[2-(4-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
{1-[1-(5-에틸티아졸-2-일)-(S)-2-(4-설포아미노페닐)에틸카바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 삼차-부틸 에스테르;
{(S)-2-페닐-1-[1-(4-페닐티아졸-2-일)-(S)-2-(4-설포아미노페닐)에틸-카바모일]에틸}카르밤산 삼차-부틸 에스테르;
4-{(S)-2-(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도-2-(2-페닐티아졸-4-일)}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-메틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-프로필티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-삼차-부틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-사이클로프로필티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-사이클로hexyl티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-페닐-1-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-(S)-2-(4-설포아미노페닐)에틸-카바모일]에틸}카르밤산 삼차-부틸 에스테르;
4-{(S)-2-(4-에틸-5-메틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(메톡시-메틸)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-(에톡시카르보닐아미노)티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(5-페닐티아졸-2-일))에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-삼차-부틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸-5-페닐티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[4-(3,4-다이메틸페닐)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시carbinyl)-3-페닐프로피온-아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[4-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(에톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(2-아이소프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판-아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-{2-[(4-클로로페닐설포닐)메틸]티아졸-4-일}-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[2-(삼차-부틸설포닐메틸)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온아미도]-2-(2-페닐-티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[2-(3-클로로티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(3-메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
4-{[(S)-2-(2-(푸란-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)티아졸-4yl]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-피라진-2-일)티아졸-4-일}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(6-메틸-피리딘-3-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-페닐설팜산;
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-삼차-부틸티아졸-2-일)에틸]-페닐설팜산;
4-{(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸)페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐)-3-메틸부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
(S)-4-{2-[2-(삼차-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐-설팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(메톡시카르보닐)아세트아미도]에틸}페닐-설팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-3-메틸부탄아미도]-에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄-아미도]에틸}페닐설팜산;
4-((S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-{(S)-2-[2-(메톡시카르보닐)아세트아미드]-3-페닐프로판아미도}에틸)페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(삼차-부톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산; 및
(S)-4-{2-[2-(삼차-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐설팜산.
약학적으로 허용되는 염
본 발명은 본원에 기술된 어떠한 화합물이든지 그것의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들면 산-부가 염 및 염기-부가 염을 포함한다. 산-부가 염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 산은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 염기-부가 염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 어떤 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 금속 염이다. 어떤 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 암모늄 염이다.
금속 염은 무기 염기를 발명의 화합물에 첨가함으로써 발생할 수 있다. 무기 염기는 염기성 카운터 이온과 쌍을 이루는 금속 양이온, 예를 들면 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 또는 포스페이트로 구성된다. 금속은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속 또는 주요 그룹 금속일 수 있다. 어떤 구체예에서, 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 세륨, 마그네슘, 망간, 철, 칼슘, 스트론튬, 코발트, 티타늄, 알루미늄, 구리, 카드뮴 또는 아연이다.
어떤 구체예에서, 금속 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염, 세륨 염, 마그네슘 염, 망간 염, 철 염, 칼슘 염, 스트론튬 염, 코발트 염, 티타늄 염, 알루미늄 염, 구리 염, 카드뮴 염 또는 아연 염이다.
암모늄 염은 암모니아 또는 유기 아민을 발명의 화합물에 첨가함으로써 발생할 수 있다. 어떤 구체예에서, 유기 아민은 트라이에틸 아민, 다이아이소프로필 아민, 에탄올 아민, 다이에탄올 아민, 트라이에탄올 아민, 몰폴린, N-메틸몰폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 다이벤질아민, 피페라진, 피리딘, 피라졸, 피피라졸, 이미다졸, 피라진 또는 피피라진이다.
어떤 구체예에서, 암모늄 염은 트라이에틸 아민 염, 다이아이소프로필 아민 염, 에탄올 아민 염, 다이에탄올 아민 염, 트라이에탄올 아민 염, 몰폴린 염, N-메틸몰폴린 염, 피페리딘 염, N-메틸피페리딘 염, N-에틸피페리딘 염, 다이벤질아민 염, 피페라진 염, 피리딘 염, 피라졸 염, 피피라졸 염, 이미다졸 염, 피라진 염 또는 피피라진 염이다.
산 부가 염은 산을 발명의 화합물에 첨가함으로써 발생할 수 있다. 어떤 구체예에서, 산은 유기산이다. 어떤 구체예에서, 산은 무기산이다. 어떤 구체예에서, 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 아질산, 황산, 아황산, 인산, 아이소니코틴산, 락트산, 살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 젠티신산, 글루콘산, 글루카론산, 당산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 판토텐산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 푸마르산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 옥살산 또는 말레산이다.
어떤 구체예에서, 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 아질산염, 황산염, 아황산염, 인산염, 아이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 타르타르산염, 아스코르브산염, 젠티신산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 판토텐산염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 푸마르산염, 석신산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 시트르산염, 옥살산염 또는 말레산염이다.
항체
발명의 화합물은 항체, 예를 들면 항-VEGF 제제와 함께 공동-제형되거나 공동-투여될 수 있다. 그런 항체의 비-제한적인 실례로는 라니비주맙, 베바시주맙 및 아플리버셉트를 포함한다.
항체는 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 중쇄는 SEQ ID NO:1을 포함한다:
GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGlySerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyTyrAspPheThrHisTyrGlyMetAsnTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpValGlyTrpIleAsnThrTyrThrGlyGluProThrTyrAlaAlaAspPheLysArgArgPheThrPheSerLeuAspThrSerLysSerThrAlaTyrLeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCysAlaLysTyrProTyrTyrTyrGlyThrSerHisTrpTyrPheAspValTrpGlyGlnGlyThrLeuValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGlyCysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGlnSerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSerAsnThrLysValAspLysLysValGluProLysSerCysAspLysThrHisLeu.
어떤 구체예에서, 중쇄는 SEQ ID NO:1이다.
어떤 구체예에서, 경쇄는 SEQ ID NO:2를 포함한다:
AspIleGlnLeuThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGlyAspArgValThrIleThrCysSerAlaSerGlnAspIleSerAsnTyrLeuAsnTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysValLeuIleTyrPheThrSerSerLeuHisSerGlyValProSerArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnProGluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnTyrSerThrValProTrpThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLysArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrGlnSerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSerAsnThrLysValAspLysLysValGluProLysSerCysAspLysThrHisLeu.
어떤 구체예에서, 경쇄는 SEQ ID NO:2이다.
본원에서 사용된 항체는 SEQ ID NO:1 및 2 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 항체는 SEQ ID NO:1 및 2 중 하나 또는 둘 다로 구성될 수 있다.
조성물
하나 또는 그 이상의 질환, 예를 들면 본원에서 기술된 것과 같은 안과 질병 또는 안과 질환 중 하나를 가지는 대상에게 투여하기 위한 조성물 및 제형이 개시된다. 그 조성물은 예를 들면
a) 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 가용화 시스템을 포함한다.
개시된 조성물은 약 0.1mg/mL 내지 100mg/mL의 본원의 화합물을 포함할 수 있다.
가용화 시스템
개시된 가용화 시스템은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 제제를 포함할 수 있는데, 그 제제는 단독으로 또는 조합하여 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 가용화한다.
1. 알코올
가용화제의 비-제한적인 실례는 유기 용매를 포함한다. 유기 용매의 비-제한적인 실례는 알코올, 예를 들면 C1-C4 선형 알킬, C3-C4 분지된 알킬, 예를 들면 에탄올, 글리세린, 2-하이드록시프로판올, 프로필렌 글리콜, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨 등; 치환된 또는 치환되지 않은 C6 또는 C10 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 C7 또는 C14 알킬렌아릴, 예를 들면 벤질 알코올을 포함한다.
2. 사이클로덱스트린
가용화제의 추가의 비-제한적인 실례는 사이클로덱스트린; α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린 및 그것들의 유도체에 관련된다. 사이클로덱스트린 유도체의 비-제한적인 실례는 메틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린 나트륨 염 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린을 포함한다. 사이클로덱스트린은 구조의 중심을 통과하여 채널이 지나가는 큰 고리형 구조를 가질 수 있다. 사이클로덱스트린의 내부는 소수성일 수 있고, 소수성 분자와 우선적으로 상호작용할 수 있다. 사이클로덱스트린의 외부는 벌크 용매에 노출된 여러 개의 하이드록실기로 인해 매우 친수성일 수 있다. 예컨대 본원에 개시된 화합물과 같은 소수성 분자를 사이클로덱스트린의 채널에 포획하는 것은 비-공유 소수성 상호작용에 의해 안정화된 복합체의 형성을 유발할 수 있다. 복합체는 물에 녹을 수 있고, 포획한 소수성 분자를 벌크 용매에 운반할 수 있다.
3. 폴리비닐피롤리다이온
가용화제의 또 다른 비-제한적 실례는 다음 식을 가지는 폴리비닐피롤리돈 PVP)이다:
Figure pct00361
상기 식에서, 지수 n은 약 40 내지 약 200이다. PVP는 약 5500 내지 약 28,000 g/mol의 평균 분자량을 가질 수 있다. 비-제한적인 한 가지 실례는 PVP-10으로, 그것의 평균 분자량은 대략 10,000 g/mol이다.
4. 폴리알킬렌옥사이드
가용화제의 추가의 비-제한적 실례는 폴리알킬렌옥사이드 및 알코올 ㄸ또똔또는 폴리올의 중합체를 포함한다. 중합체는 단일 단량체 반복 하위유닛을 혼합하거나 함유할 수 있다. 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 20,000의 평균 분자량을 가질 수 있다. 예를 들면 PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 및 PEG 8000. 추가의 구체예에서, 조성물은 PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 및 PEG 8000으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
다른 폴리알킬렌옥사이드는 다음 식: HO[CH(CH3)CH2O]xH를 가지는 폴리프로필렌 글리콜로서, 이때 지수 x는 글리콜 중합체의 프로필렌옥시 유닛의 평균 수를 나타낸다. 에틸렌 글리콜의 경우에서처럼, 프로필렌 글리콜에 대해 지수 x는 전체 수 또는 부분에 의해 표시될 수 있다. 예를 들어 평균 분자량이 8,000 g/mole (PEG 8000)인 폴리프로필렌 글리콜은 동등하게 다음 식:
HO[CH(CH3)CH2O]138H 또는 HO[CH(CH3)CH2O]137.6H
에 의해 표시되거나 폴리프로필렌 글리콜은 공통적으로 짧은 손 표기법: PEG 8000으로 표시될 수 있다.
폴리프로필렌 글리콜의 다른 실례는 약 1200 g/mol 내지 약 20,000 g/mol의 평균 분자량을 가질 수 있는데, 즉 약 8,000 g/mol의 평균 분자량을 가지는 폴리프로필렌 글리콜은 PEG 8000이다.
다른 가용화제는 폴리소르베이트 80 (TweenTM 80)으로, 그것은 각 몰의 솔비톨과 솔비톨 무수물에 대하여 대략 20 몰의 에틸렌 옥사이드와 공중합체된, 솔비톨과 그것의 무수물의 올레에이트 에스테르이다. 폴리소르베이트 80은 소르비탄 모노-9-옥타데카노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄다이일) 유도체로 만들어졌다.
가용화제는 또한 다음 식: HO(CH2CH2-)y1(CH2CH2CH2O)y2(CH2CH2O)y3OH 을 가지는 폴록사머를 포함하는데, 그것은 양 옆에 2개의 폴리에틸렌옥시 유닛이 있는 폴리프로필렌옥시 유닛으로 구성된 비이온성 블록 공중합체이다. 지수 y1, y2 및 y3는 폴록사머가 약 1000 g/mol 내지 약 20,000 g/mol (PLURONICSTM)의 평균 분자량을 갖게 하는 값이다. 이들 화합물은 통상적으로 특정 공중합체를 표시하기 위하여 단어 폴록사머와 이어지는 숫자로 명명되는데, 예를 들어 폴록사머 407은 약 101 유닛 (y1 및 y3는 각각 101과 같음)의 2개의 PEG 블록과 약 56 유닛의 폴리프로필렌 블록을 가지면, 폴록사머 185 [CAS No. 9003-11-6]는 지수 y1, y2 및 y3가 각각 19, 30 및 10의 평균 값을 가지는 것이다. 다양한 폴록사머가 상표명 LUTROLTM하에 입수가능한데, 예를 들면 LUTROLTM F-17이 있다. 플루로닉 F-68은 상업적으로 입수가능한 폴록사머이다. 적당한 폴록사머의 다른 비-제한적인 실례는 폴록사머 188, Pluronic F-68 등과 같은 것들이다.
5. 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르
또 다른 추가의 가용화제는 다음 식: RO(CH2CH2O)nH 을 가지는 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르에 관련되며, 상기 식에서 R은 6 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지된 알킬기이고 n은 약 2 내지 약 20의 정수이다.
이들 화합물의 실례는 에톡실레이트 알코올, 예컨대 NEODOLTM 에톡실화된 알코올이다. NEODOLTM 23-1은 길이가 C12 및 C13인 R 유닛과 평균 1개의 에톡시 유닛의 혼합물이다. 에톡실화된 알코올의 비-제한적인 실례는 NEODOLTM 23-1, NEODOLTM 23-2, NEODOLTM 23-6.5, NEODOLTM 25-3, NEODOLTM 25-5, NEODOLTM 25-7, NEODOLTM 25-9, PLURONICTM 12R3 및 PLURONICTM 25R2이다.
6. 폴리옥시프로필렌 글리콜 알킬 에테르
가용화제의 또 다른 실례는 다음 식: RO(CH2CH(CH3)O)nH을 가지는 폴리옥시프로필렌 글리콜 알킬 에테르이고, 상기 식에서 R은 6 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지된 알킬기이고 n은 약 2 내지 약 20의 정수이다.
그러나 당업자들은 본원의 화합물의 용해도에 영향을 주기 위해 어떠한 가용화제 또는 제제든지 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 제형에 관련된다. 개시된 억제제를 함유하는 조성물은
a) 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 가용화 시스템을 포함할 수 있다.
개시된 조성물의 다른 측면은 다음 식을 가지는 Tie-2 활성화제 또는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염에 관련된다:
Figure pct00362
상기 식에서, R2 및 R4는 다음:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 페닐; 또는
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬이며;
R5a는 다음:
i) 수소;
ii) C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬; 또는
iii) 벤질로부터 선택되고; 또는 그것들의 약학적으로 허용되는 염이다.
이 측면의 비-제한적인 구체예는 다음 식을 가지는 HPTP-β 억제제에 관련된다:
Figure pct00363
상기 식에서, R2 및 R4는 다음:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 페닐; 또는
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬로부터 선택되며; 또는 그것들의 약학적으로 허용되는 염이다.
개시된 조성물의 측면은 다음 식을 가지는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염에 관련된다:
Figure pct00364
상기 식에서, R2는 다음:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐로부터 선택되고;
R1은 하나 또는 그 이상의 임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 C1-C3 알킬이거나; 또는 그것들의 약학적으로 허용되는 염이다.
한 예에서, 페닐에 대한 치환기는 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택된다.
개시된 조성물의 한 측면은 다음 식을 가지는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염에 관련된다:
Figure pct00365
상기 식에서, R은 예를 들면 벤질, 페닐에틸, (2-메틸티아졸-4-일)메틸, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, (5-(4-클로로벤즈아미드)메틸)티오펜-2-일 및 (5-(메톡시카르보닐)메틸)-1,3,4-티아다이아졸-2-일로부터 선택된다.
제형 실시예 1
비-제한적인 한 실시예에서, 본원의 화합물들의 조성물은 다음과 같이 제조한다. 예를 들면 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산의, 예를 들어 약 100mg의 멸균 분말을 예컨대 약 100mL의 물에 희석하여 제 1 조성물을 만든다.그 조성물에 예컨대 250mg의 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 (HPβCD)을 첨가할 수 있고, 화합물의 투여자는 대상에게 약 5mg 내지 약 50mg의 화합물을 제공하는 양이 피하로 주입되도록 충분한 양을 철회할 수 있다. 그러나, 당업자는 편리한 또는 바람직한 어떠한 농도를 가지는 조성물을 제조할 수 있다. 이 구체예에 따르는 비-제한적인 실례를 다음을 포함한다.
화합물 (mg) HPβCD (mg) 물 (mL)
50 250 25
50 250 50
50 250 75
50 250 100
100 250 25
100 250 50
100 250 75
100 250 100
50 250 200
50 250 300
50 250 400
50 250 500
100 250 200
100 250 300
100 250 400
100 250 500
제형 실시예 2
이 제형 실시예는 다음 식을 가지는, 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관련된다:
Figure pct00366
제형 실시예 2는
a) 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 가용화 시스템; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2의 조성물은 일정량의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 유리 산 형태로 전달하기 위해 제형된다. 예를 들어 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 포함하는 조성물은 10mg/mL의 유리 산 또는 10mg/mL의 유리 산을 전달하기에 충분한 양의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다. 한 실례로서, 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산을 전달하기 위해 제형된 조성물은 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 다르게는 10.4mg/mL의 나트륨 염 (나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)설파메이트)를 포함할 수 있다. 그러므로, 약 0.1mg/mL 내지 약 60mg/mL의 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)설팜산을 전달하는 조성물은 약 0.1mg/mL 내지 약 60mg/mL의 화합물을 전달하기 위한 양의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
그러므로 제형 I에 따르는 조성물은 mL당 일정량의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 가질 수 있고, 이 양은 전달되는 유리 산의 양이며, 만약 조성물에 화합물의 염 형태가 사용된다면 그 염의 양은 따라서 유리 산과 염 형태 사이의 분자량의 차이를 반영하는 것일 수 있다. 다음의 실례는 이런 등가성을 증명한다.
10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 전달하는 조성물은
a) 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산; 또는 약 10.4mg/mL의 나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)설파메이트; 또는 약 10.3mg/mL의 암모늄 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)설파메이트 등;
b) 일정량의 가용화 시스템; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물은 약 0.1mg/mL 내지 약 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
한 측면으로, 제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물은 약 0.5mg/mL 내지 약 60mg/mL의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 한 구체예에서 조성물은 약 5mg/mL 내지 약 40mg/mL의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 30mg/mL의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 추가의 구체예에서, 조성무은 약 0.5mg/mL 내지 약 20mg/mL의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 약 1mg/mL 내지 약 20mg/mL 중량 부피의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 약 15mg/mL 내지 약 30mg/mL 중량 부피의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 50mg/mL 중량 부피의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 특정 구체예는 예를 들면 1mg/mL, 2mg/mL, 3mg/mL, 4mg/mL, 5mg/mL, 6mg/mL, 7mg/mL, 8mg/mL, 9mg/mL, 10mg/mL, 11mg/mL 12mg/mL, 13mg/mL, 14mg/mL, 15mg/mL, 16mg/mL, 17mg/mL, 18mg/mL, 19mg/mL, 20mg/mL, 21mg/mL, 22mg/mL, 23mg/mL, 24mg/mL, 25mg/mL, 26mg/mL, 27mg/mL, 28mg/mL, 29mg/mL, 30mg/mL, 31mg/mL 32mg/mL, 33mg/mL, 34mg/mL, 35mg/mL, 36mg/mL, 37mg/mL, 38mg/mL, 39mg/mL, 40mg/mL, 41mg/mL 42mg/mL, 43mg/mL, 44mg/mL, 45mg/mL, 46mg/mL, 47mg/mL, 48mg/mL, 49mg/mL, 50mg/mL, 51mg/mL 52mg/mL, 53mg/mL, 54mg/mL, 55mg/mL, 56mg/mL, 57mg/mL, 58mg/mL, 59mg/mL 및 60mg/mL, 약 1mg/mL, 약 2mg/mL, 약 3mg/mL, 약 4mg/mL, 약 5mg/mL, 약 6mg/mL, 약 7mg/mL, 약 8mg/mL, 약 9mg/mL, 약 10mg/mL, 약 11mg/mL 약 12mg/mL, 약 13mg/mL, 약 14mg/mL, 약 15mg/mL, 약 16mg/mL, 약 17mg/mL, 약 18mg/mL, 약 19mg/mL, 약 20mg/mL, 약 21mg/mL 약 22mg/mL, 약 23mg/mL, 약 24mg/mL, 약 25mg/mL, 약 26mg/mL, 약 27mg/mL, 약 28mg/mL, 약 29mg/mL, 약 30mg/mL, 약 31mg/mL 약 32mg/mL, 약 33mg/mL, 약 34mg/mL, 약 35mg/mL, 약 36mg/mL, 약 37mg/mL, 약 38mg/mL, 약 39mg/mL, 약 40mg/mL, 약 41mg/mL 약 42mg/mL, 약 43mg/mL, 약 44mg/mL, 약 45mg/mL, 약 46mg/mL, 약 47mg/mL, 약 48mg/mL, 약 49mg/mL, 약 50mg/mL, 약 51mg/mL 약 52mg/mL, 약 53mg/mL, 약 54mg/mL, 약 55mg/mL, 약 56mg/mL, 약 57mg/mL, 약 58mg/mL, 약 59mg/mL 및 약 60mg/mL의 본원의 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 제형은 첨가제 또는 제제를 첨가함으로써 보다 가용성으로 만들어질 수 있다. 제형의 용해도의 개선은 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 225%, 약 250%, 약 275%, 약 300%, 약 325%, 약 350%, 약 375%, 약 400%, 약 450% 또는 약 500% 증가할 수 있다.
본원에 개시된 제형은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 2주, 약 4주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 12주, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월 또는 약 1년 동안 안정할 수 있다. 본원에 개시된 제형은 예를 들면 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃ 또는 약 80℃에서 안정할 수 있다.
가용화 시스템
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물은 예를 들면 약 1부 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 대 4부의 가용화 시스템의 비율 (1:4) 내지 약 1부의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 내지 약 8부의 가용화 시스템 (1:8)을 포함할 수 있다.
개시된 가용화 시스템은 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 (HPβCD)을 포함한다. 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 [CAS No. 128446-35-5]은 CavitronTM으로서 상업적으로 입수가능하다. 본원에서 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 또는 HPβCD로도 기술되는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 다음 식들 중 어느 하나로 표시될 수 있다:
Figure pct00367
; 또는
Figure pct00368
.
상표명 CavitronTM으로 제공되는 HPβCD의 평균 분자량은 대략 1396Da이고, 이때 평균 치환도는 고리 글루코오스 유닛당 약 0.5 내지 약 1.3 유닛의 2-하이드록시프로필이다. 특정 목적에 대해서는 HPβCD의 분자량으로서 1400Da를 사용하는 것이 편리하다.
예를 들어, 약 0.1mg/mL 내지 약 60mg/mL의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형 실시예 2에 따르는 조성물은 약 0.25mg/mL 내지 약 500mg/mL의 HPβCD를 포함할 수 있다. 다르게 표현하면, 약 10mg/mL의 개시된 조성물을 포함하는 조성물은 40mg/mL (1:4) 내지 약 80mg/mL (1:8)의 HPβCD를 포함할 수 있다. 당업자는 조성물 변수들을 토대로, 예를 들면 등장성 제제, pH 등의 선택 및 양을 토대로 화합물 대 HPβCD의 비율을 조정할 수 있다.
다음은 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 대 HPβCD의 비율의 비-제한적인 실례이다: 1:4, 1:4.1, 1:4.2, 1:4.3, 1:4.4; 1:4.5, 1:4.6, 1:4.7, 1:4.8, 1:4.9, 1:5, 1:5.1, 1:5.2, 1:5.3, 1:5.4; 1:5.5, 1:5.6, 1:5.7, 1:5.8, 1:5.9, 1:6, 1:6.1, 1:6.2, 1:6.3, 1:6.4; 1:6.5, 1:6.6, 1:6.7, 1:6.8, 1:6.9, 1:7, 1:7.1, 1:7.2, 1:7.3, 1:7.4; 1:7.5, 1:7.6, 1:7.7, 1:7.8, 1:7.9 및 1:8, 또는 다르게는, 약 1:4, 약 1:4.1, 약 1:4.2, 약 1:4.3, 약 1:4.4; 약 1:4.5, 약 1:4.6, 약 1:4.7, 약 1:4.8, 약 1:4.9, 약 1:5, 약 1:5.1, 약 1:5.2, 약 1:5.3, 약 1:5.4; 약 1:5.5, 약 1:5.6, 약 1:5.7, 약 1:5.8, 약 1:5.9, 약 1:6, 약 1:6.1, 약 1:6.2, 약 1:6.3, 약 1:6.4; 약 1:6.5, 약 1:6.6, 약 1:6.7, 약 1:6.8, 약 1:6.9, 약 1:7, 약 1:7.1, 약 1:7.2, 약 1:7.3, 약 1:7.4; 약 1:7.5, 약 1:7.6, 약 1:7.7, 약 1:7.8, 약 1:7.9 및 약 1:8.
보통 조성물은 조성물의 바람직한 특성, 즉 예컨대 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산과 같은 화합물의 농도, 바람직한 점도 및 바람직한 오스몰 농도를 이루기에 적당한 양의 HPβCD를 포함할 수 있다. HPβCDm의 양은 당업자가 단일 용량으로 전달하기 바라는 화합물의 양을 토대로 달라질 수 있다.
담체 시스템
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물은 약 1.35% 내지 약 90% 중량 부피의 담체 시스템을 포함한다. 존재하는 담체 시스템의 양은 여러 상이한 요인들 또는 당업자에 의한 선택, 예를 들면 화합물의 최종 농도 및 가용화제의 양을 토대로 ㅎ한다.
다음은 15mg/mL of 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 포함하는 조성물의 비-제한적인 실례이다:
a) 15mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 93.75mg의 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; 및
c) 1mL의 부피를 맞추기 위한 나머지의 담체 시스템.
한 측면으로, 담체 시스템은
i) 하나 또는 그 이상의 등장성 제제; 및
ii) 물을 포함한다.
등장성 제제의 비-제한적인 실례는 덱스트로오스, 만니톨 및 글리세린을 포함한다. 당업자는 제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물을 제형할 때 하나 이상의 등장성 제제를 활용할 수 있다. 등장성 제제는 약 0.5% 내지 약 5% 중량 부피의 최종 조성물을 포함할 수 있다. 비-제한적인 실례에서, 최종 조성물을 제조할 때, 등장성 제제는 담체 시스템과 혼합되기 전에 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산과 조합될 수 있다. 다르게는, 최종 조성물을 재구성할 때 당업자는 상업적으로 입수할 수 있는, 등장성 제제를 함유하는 용액, 예를 들면 5% 덱스트로오스 주입액, USP를 사용할 수 있다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 오스몰 농도는 당업자에 의해 선택된 어떠한 범위 내에 있을 수 있다. 한 측면으로, 오스몰 농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/L이다. 개시된 조성물의 이 측면의 한 구체예에서, 오스몰 농도는 약 270 내지 약 310 mOsm/L이다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 pH는 약 6 내지 약 8일 수 있다. 만약 pH가 당업자에게 바람직한 범위 밖에 있다면, pH는 충분한 약학적으로 허용되는 산 및 염기를 사용함으로써 조정될 수 있다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 한 측면은 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염에 관련된다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 한 구체예는 다음을 포함한다:
a) 약 9.5mg/mL 내지 약 10.5mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 59mg/mL 내지 약 65.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 62.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
이 버전에 따르는 조성물의 한 구체적인 실례는
a) 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 62.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함하고,
이때 덱스트로오스는 최종 조성물 중의 덱스트로오스의 농도가 2%가 되는 양으로 존재한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 다른 구체예는
a) 약 14mg/mL 내지 약 16mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 87.5mg/mL 내지 약 100mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 15mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 93.75mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
이 버전에 따르는 조성물의 한 구체적인 실례는
a) 15mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 93.75mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 추가의 구체예는
a) 약 18.5mg/mL 내지 약 21.5mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 115.6mg/mL 내지 약 134.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 20mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 125mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
이 버전에 따르는 조성물의 한 구체적인 실례는
a) 20mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 125mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 추가의 구체예는
a) 약 24mg/mL 내지 약 26mg/mL of the 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 150mg/mL 내지 약 162.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 25mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 156.25mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
이 버전에 따르는 조성물의 한 구체적인 실례는
a) 25mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 156.25mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 추가의 구체예는
a) 약 27.5mg/mL 내지 약 32mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 170mg/mL 내지 약 200mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 30mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 187.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
이 버전에 따르는 조성물의 한 구체적인 실례는
a) 30mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 187.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 또 다른 구체예는
a) 약 34mg/mL 내지 약 36mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 212.5mg/mL 내지 약 223.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 35mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 218.75mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
이 버전에 따르는 조성물의 한 구체적인 실례는
a) 35mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 218.75mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 또 다른 구체예는
a) 약 38mg/mL 내지 약 42mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 237.5mg/mL 내지 약 262.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 40mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 250mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
이 버전에 따르는 조성물의 한 구체적인 실례는
a) 40mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 250mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
실시예 25
물 (85mL)을 함유하고 있는 100 mL 부피의 플라스크에 HPβCD (10g)와 덱스트로오스 (1.5g)를 넣었다. 그 용액을 1시간 동안 20℃에서 교반한 후 증류수를 첨가하여 부피를 100mL로 만들었다. 그 결과의 용액은 comprised 10% HPβCD와 1.5% 덱스트로오스를 포함하였다.
유사한 방식으로 15% HPβCD/1.5% 덱스트로오스 및 17.5% HPβCD/1.5% 덱스트로오스를 포함하는 용액을 제조하였다. 이들 스톡 용액들을 다음의 실험들에 사용하였다.
25mL 부피의 플라스크에 10% HPβCD/1.5% 덱스트로오스를 포함하는 스톡 용액을 넣고, 이어서 나트륨 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설파메이트 (550mg)를 첨가하였다. 총 부피를 증류수를 첨가하여 25mL로 만들었다. 그 결과의 용액은 분자량 보정 인자를 적용한 후에 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산의 20mg/mL의 공칭 농도를 나타냈다.
유사하게, 10% HPβCD/1.5% 덱스트로오스를 포함하고 있는 스톡 용액에 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설파메이트 (687mg)를 첨가하였다. 25mL로 희석된 후에 결과의 용액은 분자량 보정 인자를 적용한 후에 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산의 25mg/mL의 공칭 농도를 가졌다.
15% HPβCD/1.5% 덱스트로오스 및 687mg 및 825mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설파메이트를 포함하는 조성물들을 또한 제조하였다. 마찬가지로, 17.5% HPβCD/1.5% 덱스트로오스 및 825mg 및 962.5mg의 화합물 A-Na를 또한 제조하였다.
다음의 표 23은 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설파메이트가 화합물 A-Na로서 열거된 각각 총 25mL의 시험 조성물을 나타낸다.
스톡 용액 10% HPβCD/1.5% 덱스트로오스 15% HPβCD/1.5% 덱스트로오스 17.5% HPβCD/1.5% 덱스트로오스
화합물 A-Na (mg) 550 687 687 825 825 962.5
화합물 A
mg/mL		 20 25 25 30 30 35
3 원-드램(one-dram) 바이알에 대략 3mL의 상기 6가지 용액을 각각 옮겼다. 각각의 한 바이알을 4℃, 20℃ 및 40℃에서 유지하였다. 바이알을 한 달 동안 주 간격으로 평가한 후 3개월 동안 월 간격으로 평가하였다.
3개월 후에 바이알 중에서 흐릿하게 보이거나 어떠한 침전 또는 응집체를 가진 것은 없었다. 그로써 상기 조성물들을 추가로 처리하여 생체 내 시험에 사용하였다.
0.75mL 일회용 주사기를 통하여 피하 전달하기 위한 조성물의 제조
실시예 26
200mL의 Mille-Q 물에 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (50g) (Ashland/ISP Cavitron W7HP7)을 교반하면서 첨가하였다. 다음에, 덱스트로오스 (96%)(1.3g) (Sigma Aldrich)를 첨가하고, 그 용액을 고체가 다 녹을 때까지 교반하였다. 거기에 나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)-설파메이트 (10.82g)를 첨가하고, 그 용액을 고체가 녹을 때까지 교반하였다. 그 결과의 용액의 pH는 7.26이었고 밀도는 1.07 g/mL이었다. 최종 용액을 MilliporeTM MilliPak 20-0.22 마이크론 PVDF 필터를 통하여 여과하였다. 보정된 연동 펌프를 사용하여 0.75mL의 최종 용액을 27g의 스테이크된 바늘과 Hypak FluroTec 스톱퍼가 달려 있는 HYpak 0.75mL 주사기에 분배하였다.
실시예 27
200mL의 Mille-Q 물에 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (43.75g) (Ashland/ISP Cavitron W7HP7)을 교반하면서 첨가하였다. 다음에, 덱스트로오스 (96%)(2.61g) (Sigma Aldrich)를 첨가하고, 그 용액을 고체가 다 녹을 때까지 교반하였다. 거기에 나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)-설파메이트 (10.85g)를 첨가하고, 그 용액을 고체가 녹을 때까지 교반하였다. 그 결과의 용액의 pH는 7.32였고 그것을 1N HCl을 사용하여 7.04로 조정하였다. 최종 용액의 밀도는 1.064 g/mL이었다. 최종 용액을 MilliporeTM MilliPak 20-0.22 마이크론 PVDF 필터를 통하여 여과하였다. 보정된 연동 펌프를 사용하여 0.75mL의 최종 용액을 27g의 스테이크된 바늘과 Hypak FluroTec 스톱퍼가 달려 있는 HYpak 0.75mL 주사기에 분배하였다.
실시예 28
200mL의 Mille-Q 물에 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (56.25g) (Ashland/ISP Cavitron W7HP7)을 교반하면서 첨가하였다. 다음에, 덱스트로오스 (96%)(1.3g) (Sigma Aldrich)를 첨가하고, 그 용액을 고체가 다 녹을 때까지 교반하였다. 거기에 나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)-설파메이트 (10.86g)를 첨가하고, 그 용액을 고체가 녹을 때까지 교반하였다. 그 결과의 용액의 pH는 7.24였고 밀도는 1.074 g/mL이었다. 최종 용액을 MilliporeTM MilliPak 20-0.22 마이크론 PVDF 필터를 통하여 여과하였다. 보정된 연동 펌프를 사용하여 0.75mL의 최종 용액을 27g의 스테이크된 바늘과 Hypak FluroTec 스톱퍼가 달려 있는 HYpak 0.75mL 주사기에 분배하였다.
상기 실시예들에서, 당업자는 성분들의 용해를 보조하기 위하여 다르게는 용액을 약 40℃로 가열할 수 있다. 또한, 당업자는 용해되지 않은 어떠한 물질을 제거하기 위하여 과정의 어느 지점에서든지 용액을 여과할 수 있다.
다음은 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 인간에의 전달에 적당한 약학적 조성물의 제조 방법의 비-제한적인 실례이다.
단계식 제조 방법: mL 용액당 20mg의 4-{(S)-2-[(S)-2- 메톡시카르보닐아미노 )-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산
1. 대략 16.0kg의 미국 약전(USP)에 따르는 주사용 멸균수를 적절한 크기의 유리 용기에 넣는다.
2. 2812.5g의 -하이드록시l프로필-베타-사이클로덱스트린(HPβCD) (USP)을 유리 플라스크에 넣고 최소 5분 동안 또는 용해될 때까지 혼합한다.
3. 450g의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산 (순도, 휘발성 물질 및 물에 대해 감안된 나트륨 염으로서)을 유리 플라스크에 첨가하고 최소 30분 동안 또는 모든 고체가 녹을 때까지 혼합한다.
4. 450g의 D-글루코오스 (덱스트로오스) 무수물 (USP)을 유리 플라스크에 첨가하고 최소 5분 동안 또는 모든 고체가 녹을 때까지 혼합한다.
5. 용액을 36L 유리 제형 용기에 연동 펌프를 사용하여 옮긴다.
6. 주사용 멸균수 (USP)를 첨가함으로써 제형을 총 22.7kg으로 만들고 최소 30분 동안 또는 모든 고체가 녹을 때까지 혼합한다.
7. pH를 6.6 내지 7.0의 pH를 얻을 때까지 조정한다.
8. 충분한 양의 주사용 멸균수 (USP)를 첨가하여 23.7kg의 최종 배치 (22.5 L * 1.052 g/mL -비중)를 만들고 최소 10분 동안 또는 모든 고체가 녹을 때까지 혼합한다.
9. 연속으로 연결된 두 개의 필터 (Sartopore 2 XLG Midicap 필터)를 통해 유사한 36L 유리 충전 용기로 여과한다.
10. 다양한 주사기, 즉 0.75mL 주사기 (15mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산 전달용), 1mL 주사기 (20mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산 전달용), 등을 채운다.
건조 조성물
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물은 건조 또는 고체 조성물로부터 재구성될 수 있다. 보통 건조 또는 고체 조성물은
a) 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) HPβCD를 포함한다.
건조 조성물은 본원에 기술된 담체 시스템으로 재구성될 때, 그 결과의 수성 조성물이 약 0.5mg/mL 내지 약 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 전달하도록 제조된다.
본원에 기술된 수성 조성물에서와 같이, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 대 HPβCD의 비율은 약 1:4 내지 약 1:8이다. 재구성될 수 있는 용기 중의 건조 물질의 양은 바람직한 건조 물질의 투여 횟수에 따라 다를 수 있다. 예를 들어 화합물의 단일 15mg/mL 용량이 밀봉되거나 또는 다르게는 조성물이 재구성될 때 재구성되는 조성물의 양이 15mg/mL의 화합물이 되도록 정확한 부피를 가지는 용기에 넣어질 수 있다.
다른 구체예에서, 건조 조성물은
a) 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) HPβCD; 및
c) 등장성 제제를 포함하고,
이때 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 대 HPβCD의 비율은 약 1:4 내지 약 1:8이며 등장성 제제는 재구성된 제형이 약 0.5% 내지 약 5% 중량 대 부피의 등장성 제제를 포함하도록 하는 양으로 존재한다.
추가의 가용화제의 사용을 조사하였다. 추가의 가용화제의 첫 번째 시험에서, 다음 식을 가지는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 시험하였다:
Figure pct00369
(상기 식에서, 지수 n은 약 40 내지 약 200임)
PVP는 약 5500 내지 약 28,000 g/mol의 평균 분자량을 가졌다. 비-제한적인 한 실례는 Sigma-Aldrich로부터 입수가능한 평균 분자량이 대략 10,000 g/mol인 PVP-10이다.
나트륨 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설파메이트에 대한 가용화 시스템으로서 PVP 및 HPβCD를 포함하는 제형 조성물의 용해도를 측정하기 위하여 다음 실험들을 수행하였다. 다음은 비-제한적인 실례이다.
실시예 29
20mL의 증류수를 함유하고 있는 25mL 부피의 플라스크에 하이드록실프로필-β-사이클로덱스트린 (2.5g) 및 폴리비닐피롤리돈, PVP-10 (0.125g)을 넣고, 그 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 추가의 물을 첨가하여 최종 부피를 25mL로 만들었다. 다음의 조성물을 이 과정에 따라 제조하였다.
실험 번호 농도 HPβCD (g) PVP-10 (g)
1 10% HPβCD + 0.5% PVP 2.5 0.125
2 10% HPβCD + 1.0% PVP 2.5 0.25
3 10% HPβCD + 2.0% PVP 2.5 0.5
4 15% HPβCD + 0.5% PVP 3.75 0.125
5 15% HPβCD + 1.0% PVP 3.75 0.25
6 15% HPβCD + 2.0% PVP 3.75 0.5
각각의 용액에 나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}-페닐)설파메이트 (1300mg)를 용액 1, 2 및 3에 첨가하고, 6시간 동안 실온에서 교반하여 52mg/mL의 공칭 농도를 만들었다. 유사하게, 용액 4, 5 및 6에 화합물 (1500mg)을 첨가하고 6시간 동안 실온에서 교반하여 60mg/mL의 공칭 농도를 만들었다. 하기 표 25는 본원에서 얻어진 용액들을 열거한다.
실험 번호 화합물 A-Namg/mL HPβCDmg/mL PVP-10mg/mL
7 52 100 5
8 52 100 10
9 52 100 20
10 60 150 5
11 60 150 10
12 60 150 20
결과의 요약
폴리비닐피롤리돈을 포함하는 모든 조성물은 방치 후 2시간이 지났을 때 흐릿하거나 현탁액이 되었다. 실험 10, 11 및 12는 방치하였을 때 겔이 되었다. PVP만을 가지는 (HPβCD 없음), 실시예 30의 방식으로 제형된 조성물은 흐릿한 초기 용액을 형성하였고, 그것을 겔로 구성되었고, 방치시 3일 동안 그 상태를 유지하였다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 한 측면으로, 조성물은 폴리비닐피롤리돈 또는 그것의 유도체를 포함하지 않는다. 방치 시 겔인 조성물은 비경구로, 예컨대 피하로 주입될 수 없고, 따라서 제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물과 부합하지 않는다. 이것은 조성물의 수송 및 보관 중의 온도가 당업자에 의해 투여될 수 없는 물리적 특성, 즉 겔의 형성을 유발하기 때문이다.
제형 실시예 26에 따르는 개시된 조성물의 추가의 측면으로, 조성물은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 함께 폴리비닐피롤리돈 또는 그것의 유도체를 포함하지 않는다.
나트륨 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설파메이트에 대한 가용화 시스템으로서 4차 암모늄 염, PVP 및 HPβCD를 포함하는 제형 조성물의 용해도를 측정하기 위하여, 다음의 실험들을 수행하였다. 다음은 비-제한적인 실례이다.
스톡 용액의 제조
벤즈알코늄 클로라이드(BAC; 알킬벤질다이메틸암모늄 클로라이드, 알킬: C8-C18, Sigma-Aldrich로부터 입수가능함) (36.3mg)를 250mL 부피의 플라스크의 물 (200mL)에 첨가하였다. 그 혼합물을 10시간 동안 35℃ 수조(물 bath)에서 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 거기에 2-하이드록시-프로필-β-사이클로덱스트린 (27.5g)을 첨가하고 부피를 더 많은 양의 물을 넣어 250mL로 만들었다.
실시예 30
25mL 부피의 플라스크에 스톡 용액 (22.8mL)과 이어서 폴리비닐피롤리돈 (Povidone 437190TM ex Sigma-Aldrich) (0.25g) 및 나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)-설파메이트 (1.14g)를 첨가하였다. 더 많은 양의 스톡 용액을 첨가하여 부피를 25mL로 만들었다. 그 결과의 현탁액을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용액을 0.65 마이크론 필터지와 이어서 0.45 마이크론 필터지를 통해 여과하고, 3개의 별도의 바이알에 옮겼다. 4℃, 20℃ 및 40℃의 온도에서 각각 한 개씩의 바이알을 유지하였다.
실시예 31
25mL 부피의 플라스크에 스톡 용액 (22.8mL)과 이어서 폴리비닐피롤리돈 (Povidone 437190TM ex Sigma-Aldrich) (0.375g) 및 나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)-설파메이트 (1.14g)를 첨가하였다. 더 많은 양의 스톡 용액을 첨가하여 부피를 25mL로 만들었다. 그 결과의 현탁액을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용액을 0.65 마이크론 필터지와 이어서 0.45 마이크론 필터지를 통해 여과하되 유속은 매우 느렸다. 5mL의 여과액을 3개의 별도의 바이알에 옮겼다. 4℃, 20℃ 및 40℃의 온도에서 각각 한 개씩의 바이알을 유지하였다.
실시예 32
25mL 부피의 플라스크에 스톡 용액 (22.8mL)과 이어서 폴리비닐피롤리돈 (Povidone 437190TM ex Sigma-Aldrich) (0.5g) 및 나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)-설파메이트 (1.43g)를 첨가하였다. 더 많은 양의 스톡 용액을 첨가하여 부피를 25mL로 만들었다. 그 결과의 현탁액을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 0.65 마이크론 필터지와 이어서 0.45 마이크론 필터지를 통해 용액을 여과하기 위해 시도하였으나 5mL의 여과액을 얻지 못하였다. 실시예 9를 포기하였다.
하기 표 26은 실시예 7 내지 9의 조성물을 개관한다: 나트륨 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설파메이트는 표에서 화합물 A-Na로서 언급된다
성분 Ex. 11
(mg/mL)		 Ex. 12
(mg/mL)		 Ex.13
(mg/mL)
화합물 A-Na 40 40 50
PVP 10 15 20
BAC 0.13 0.13 0.13
HPβCD 100 100 100
결과의 요약
실시예 7: 4℃ 샘플은 겔이 되었고 그 상태로 8일 동안 유지되었다.
20℃ 샘플은 현탁액으로 관찰되었다.
40℃ 샘플은 용액으로 8일 동안 투명하게 유지되었다.
실시예 8: 4℃ 샘플은 겔이 되었고 그 상태로 8일 동안 유지되었다.
20℃ 샘플은 흐릿한 용액으로 나타났다.
40℃ 샘플은 용액으로 8일 동안 투명하게 유지되었다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 어떤 구체예에서, 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드 또는 다른 사차 암모늄 염을 포함하지 않는다. 제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 어떤 구체예에서, 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드 또는 다른 사차 암모늄 염을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 추가의 측면으로, 어떤 구체예에서, 조성물은 2-하이드록시-프로필-β-사이클로덱스트린과 함께 벤즈알코늄 클로라이드 또는 다른 사차 암모늄 염을 포함하고, 어떤 구체예에서, 조성물은 2-하이드록시-프로필-β-사이클로덱스트린과 함께 벤즈알코늄 클로라이드 또는 다른 사차 암모늄 염을 포함하지 않는다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 또 다른 추가의 구체예에서, 조성물은 폴리비닐피롤리돈 또는 그것의 유도체와 함께 벤즈알코늄 클로라이드 또는 다른 사차 암모늄 염을 포함하고, 어떤 구체예에서, 조성물은 폴리비닐피롤리돈 또는 그것의 유도체와 함께 벤즈알코늄 클로라이드 또는 다른 사차 암모늄 염을 포함하지 않는다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물의 또 다른 추가의 구체예에서, 조성물은 폴리비닐피롤리돈 또는 그것의 유도체 및 2-하이드록시-프로필-β-사이클로덱스트린과 함께 벤즈알코늄 클로라이드 또는 다른 사차 암모늄 염을 포함하고, 어떤 구체예에서, 조성물은 폴리비닐피롤리돈 또는 그것의 유도체 및 2-하이드록시-프로필-β-사이클로덱스트린과 함께 벤즈알코늄 클로라이드 또는 다른 사차 암모늄 염을 포함하지 않는다.
어떤 구체예는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 어떤 구체예는 포함하지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜의 비-제한적인 실례는 약 200 내지 약 20,000의 평균 분자량을 가지는 것들, 예를 들면 PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 및 PEG 8000을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 및 PEG 8000으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 비-제한적인 실례들은 본원에 개시된 어느 것이든지 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물은 임의로 약 0.001% 내지 약 0.5% 또는 약001% 내지 약 1% 중량부피의 약학적으로 허용되는 보존제를 포함한다. 적당한 보존제의 한 가지 비-제한적인 실례는 벤질 알코올이다.
어떤 구체예에서, 제형 실시예 1에 따르는 조성물은 본질적으로 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 가용화 시스템 및 담체 시스템으로 이루어진다.
어떤 구체예에서, 제형 실시예 1에 따르는 조성물은 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 가용화 시스템 및 담체 시스템으로 이루어진다.
제형 실시예 1에 따르는 조성물은 본질적으로 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 가용화 시스템 및 담체 시스템으로 이루어지고, 이때 가용화 시스템은 HPβCD로 이루어진다.
또 다른 구체예에서, 제형 실시예 1에 따르는 조성물은 본질적으로 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 가용화 시스템 및 담체 시스템으로 이루어지고, 이때 담체 시스템은 물과 등장성 제제로 이루어진다.
또 다른 구체예에서, 제형 실시예 1에 따르는 조성물은 본질적으로 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 가용화 시스템 및 담체 시스템으로 이루어지고, 이때 가용화 시스템은 HPβCD로 이루어지며 담체 시스템은 물과 등장성 제제로 이루어진다.
또 다른 구체예에서, 제형 실시예 1에 따르는 조성물은 본질적으로 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, HPβCD, 등장성 제제, 물 및 임의로 보존제로 이루어진다.
특정 구체예에서, 제형 실시예 1에 따르는 조성물은 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, HPβCD, 등장성 제제, 물 및 임의로 보존제로 이루어진다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물은 추가로 약 0.01% 내지 약 1% 중량 부피의 약학적으로 허용되는 보존제를 포함할 수 있다. 적당한 보존제의 비-제한적인 한 실례는 벤질 알코올, 예를 들면 0.9% 벤질 알코올이다.
부형제
발명의 약학적 조성물은 본원에 기술된 어떠한 약학적 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 농축제 및/또는 부형제와의 조합일 수 있다. 약학 조성물은 화합물의 유기체에의 투여를 용이하게 한다. 약학 조성물은 약학 조성물로서 치료적-유효량으로 다양한 형태와 경로에 의해, 이를테면 정맥 내, 피하, 근육 내, 경구, 직장, 에어로졸, 비경구, 폐, 경피, 질, 귀, 코 및 국소 투여에 의해 투여될 수 있다.
약학 조성물은 국소적 또는 전신적 방식으로, 예를 들면 화합물의 기관으로의 직접 주입을 통해, 임의로 저장소(depot)로 또는 지속성 방출형 제형으로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 신속한 방출형 제형으로, 연장된 방출형 제형으로 또는 중간 방출형 제형으로 제공될 수 있다. 신속한 방출 형태는 즉각적인 방출을 제공할 수 있다. 연장된 방출형 제형은 제어된 방출 또는 지속성 지연 방출을 제공할 수 있다.
경구 투여를 위해서는, 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 쉽게 제형될 수 있다. 그런 담체는 대상에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 분말, 환, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등을 제형하기 위해 사용될 수 있다.
경구용 약학적 제제는 하나 또는 그 이상의 고체 부형제를 하나 또는 그 이상의 본원에 기술된 화합물과 혼합하고, 임의로 그 결과의 혼합물을 갈고, 과립 혼합물을 프로세싱한 후 필요에 따라 적당한 보조제를 첨가하여 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 얻어질 수 있다. 코어는 적당한 코팅과 함께 제공될 수 있다. 이 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 그것은 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄과 같은 부형제, 랙커(lacquer)액 및 적당한 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료들이 정제 또는 당의정 코팅에, 예를 들면 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하거나 특성화하기 위해 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐 아니라, 젤라틴과 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 어떤 구체예에서, 캡슐은 하나 또는 그 이상의 약학적, 소 및 식물성 젤라틴을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 젤라틴은 알칼리-처리될 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 안정화제와의 혼합 상태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 부유될 수 있다. 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그런 투여에 적당한 단위용량으로 제공된다.
볼 또는 혀밑 투여를 위해서는 조성물은 정제, 당의정 또는 겔일 수 있다.
비경구 주사는 볼러스 주사 또는 연속식 주입을 위해 제형될 수 있다. 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀션으로서 비경구 주입에 적당한 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 제제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약학적 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 활성 화합물의 현탁액은 유성 주입 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트라이글리세리드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주입 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액들의 제제를 허용하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적당한 안정화제 또는 제제들을 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적당한 비히클, 예컨대 멸균된 발열원-유리 물로 사용 전에 재구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
활성 화합물들은 국소적으로 투여될 수 있고, 다양한 국소적 투여 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 의약용 스틱, 밤, 크림 및 연고로 제형될 수 있다. 그런 약학 조성물은 가용화제, 안정화제, 등장성 증강제, 완충액 및 보존제를 함유할 수 있다.
활성 화합물들의 경피 투여에 적당한 제형들은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용할 수 있고, 중합체 또는 접착제에 용해되거나 및/또는 분산된 친유성 에멀션 또는 완충된 수용액일 수 있다. 그런 패치는약학적 화합물의 연속식, 박동성 전달을 위해 또는 수요 전달에 대해 제조될 수 있다. 경피 전달은 이온영동성 패치에 의해 이루어질 수 있다. 추가로, 경피 패치는 제어된 전달을 제공할 수 있다. 흡수 속도는 속도-제어 막을 사용함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내부에 포획함으로써 느려질 수 있다. 역으로, 흡수 증강제가 흡수를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 흡수 증강제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 돕기 위해 약학적으로 허용되는 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어 경피 장치는 백킹 부재(backing mamber), 화합물과 담체를 함유하는 저장소, 화합물을 대상의 피부에 제어되고 예정된 속도로 연장된 시간의 기간 동안 전달하기 위한 속도 제어 장벽 및 장치를 피부 또는 눈에 안착시키기 위한 접착제를 포함하는 붕대의 형태일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 활성 화합물은 에어로졸, 미스트 또는 분말의 형태일 수 있다. 약학 조성물은 가압된 팩 또는 분무기로부터 적당한 추진제, 예를 들면 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스를 사용하여 제공되는 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합을 함유하는, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴 캡슐 및 카트리지가 제형될 수 있다.
화합물은 또한 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌제 베이스뿐 아니라 폴리비닐피롤리돈 및 PEG와 같은 합성 중합체를 함유하는 관장제, 직장용 겔, 직장용 폼, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리형 좌제 또는 보유 관장제로 제형될 수 있다. 조성물의 좌제 형태에서, 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저-융점 왁스가 사용될 수 있다.
본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 본원에 기술된 화합물들의 치료적 유효량이 치료하고자 하는 질병 또는 질환을 가지고 있는 대상에게 약학 조성물로 투여된다. 어떤 구체예에서, 대상은 인간과 같은 포유류이다. 치료적 유효량은 질병의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 다른 요인들에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물 성분으로서 하나 또는 그 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
약학 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는, 하나 또는 그 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형될 수 있는데, 그것들은 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 프로세싱을 용이하게 한다. 제형은 선택된 투여 경로에 따라 변형될 수 있다. 본원에 기술된 화합물들을 포함하는 약학 조성물은 예를 들면 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루와, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
약학 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 유리-염기 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로서 본원에 기술된 화합물들을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 방법 및 약학 조성물은 결정 형태 (다형태로도 알려짐) 및 동일 유형의 활성을 가지는 이들 화합물의 활성 대사물의 사용을 포함한다.
본원에 기술된 화합물들을 포함하는 조성물의 제조 방법들은 고체, 반고체 또는 액체 조성물을 형성하기 위하여 화합물들을 하나 또는 그 이상의 비활성의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제형하는 것을 포함한다. 고체 조성물은 예를 들면 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카시에(cachet) 및 좌제를 포함한다. 액체 제형은 예를 들면 화합물이 녹아 있는 용액, 화합물을 포함하는 에멀션 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 리포솜, 미셸 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은 예를 들면 겔, 현탁액 및 크림을 포함한다. 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적당한 고체 형태로 존재하거나 또는 에멀션으로서 존재할 수 있다. 이들 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 및 다른 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다.
발명에 사용하기에 적당한 단위용량 형태의 비-제한적인 실례는 사료, 식품, 펠릿, 당의정, 액체, 엘릭시르, 에어로졸, 흡입제, 스프레이, 분말, 정제, 환, 캡슐, 겔, 겔탭(geltab), 나노현탁액, 나노입자, 마이크로겔, 좌약용 트로키, 수성 또는 유성 현탁액, 연고, 패치, 로션, 치약, 에멀션, 크림, 드롭, 분산성 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 겔 캡슐 중의 에멀션, 시럽, 식물성 영양제(phytoceutical), 영양제 및 그것들의 어떠한 조합을 포함한다.
발명에 사용하기에 적당한 약학적으로 허용되는 부형제의 비-제한적인 실례는 과립화제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 감미제, 유동화제, 접착 방지제, 정전 방지제, 계면활성제, 항산화제, 고무, 코팅제, 착색제, 풍미제, 코팅제, 가소제, 보존제, 현탁제, 유화제, 항균제, 식물성 셀룰로오스 물질 및 구형화제(spheronization agent) 및 그것들의 어떠한 조합을 포함한다.
발명의 조성물은 예를 들면 즉각적 방출형태 또는 제어된 방출형 제형일 수 있다. 즉각적 방출형 제형은 화합물이 신속하게 작용하는 것을 허용하도록 제형될 수 있다. 즉각적 방출형 제형의 비-제한적인 실례는 신속하게 분해될 수 있는 제형을 포함한다. 제어된 방출형 제형은 약물 방출 속도 및 약물 방출 프로필이 생리적 및 시간요법적 요구조건에 매치될 수 있도록 적응된, 또는 다르게는 예정된 속도로 약물의 방출을 실시하도록 제형된 약학적 제형일 수 있다. 제어된 방출형 제형의 비-제한적인 실례는 과립, 지연 방출형 과립, 하이드로겔 (예컨대 합성 또는 천연 기원의 하이드로겔), 다른 겔화제 (예컨대 겔-형성 식이 섬유), 매트릭스-기초 제형 (예컨대 적어도 하나의 활성 성분이 그것을 통해 분산되어 있는 중합체 매트릭스를 포함하는 제형), 매트릭스, 중합체 혼합물 및 과립 매스 내부의 과립을 포함한다.
개시된 조성물은 임의로 약 0.001% 내지 약 0.005% 중량 부피의 약학적으로 허용되는 보존제를 포함할 수 있다. 적당한 보존제의 비-제한적인 한 실례는 ㅂ베벤질 알코올이다.
어떤 구체예에서, 제어된 방출형 제형은 지연된 방출형태이다. 지연된 방출형태는 연장된 시간 동안 화합물의 작용을 지연시키기 위해 제형될 수 있다. 지연된 방출형태는 하나 또는 그 이상의 화합물들의 방출을 예를 들면 약 4, 약 8, 약 12, 약 16 또는 약 24시간 동안 지연시키기 위해 제형될 수 있다.
제어된 방출형 제형은 지속성 방출형태일 수 있다. 지속성 방출형태는 예를 들면 화합물의 작용은 연장된 기간에 걸쳐 지속시키기 위하여 제형될 수 있다. 지속성 방출형태는 본원에 기술된 어떠한 화합물의 유효량을 약 4, 약 8, 약 12, 약 16 또는 약 24시간에 걸쳐 제공하기 위해 (예컨대 생리적으로 유효한 혈중 프로필을 제공하기 위해) 제형될 수 있다.
약학적으로 허용되는 부형제의 비-제한적인 실례는 예를 들면 다음 문헌에서 찾아볼 수 있다: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)(각각 본원에 전체 내용이 참조로 포함됨).
개시된 방법은 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함한다. 담체는 활성 성분의 어떠한 분해를 최소화하기 위해, 대상에서의 어떠한 해로운 부작용을 최소화하기 위해 선택될 수 있다.
다른 측면으로, 4 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 예방적으로, 즉 항-VEGF 제제를 사용한 치료가 중단된 후에 방지제로서 사용될 수 있다. 본원의 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 편리하게 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 담체로 구성된 약학 조성물로 제형될 수 있다. 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, by E.W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA 참조. 그 문헌은 전형적인 담체와 본원에 기술된 화합물들의 제형의 제조와 함께 사용될 수 있는 약학 조성물의 종래의 제조 방법을 개시하고, 본원에 참조로 포함된다. 그런 약제는 예를 들면 멸균수, 식염수 및 생리적 pH의 완충된 용액과 같은 용액들을 포함하는, 인간 및 비-인간에게 조성물을 투여하기 위한 표준 담체일 수 있다. 다른 조성물들은 해당 기술분야의 숙련자들에 의해 사용된 표준 과정들을 따라 투여될 수 있다. 예를 들어 약학 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 성분, 예컨대 살균제, 항염증제, 마취제 등을 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체의 비-제한적인 실례는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 식염수, 링거 액 및 덱스트로오스 용액을 포함한다. 그 용액의 pH는 약 5 내지 약 8일 수 있고, 약 7 내지 약 7.5일 수 있다. 추가로 담체는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 지속성 방출형 제제를 포함하고, 그 매트릭스는 예컨대 필름, 리포좀, 마이크로입자 또는 마이크로캡슐과 같은 형상화된 물품의 형태로 존재한다.
개시된 방법은 약학 조성물의 일부로서 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 관련된다. 국소 투여에 적당한 조성물이 사용될 수 있다 (예를 들어 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 2005/0059639 참조). 다양한 구체예에서, 발명의 조성물은 용액, 현탁액 또는 둘 다에 활성 제제를 포함하는 액체를 포함할 수 있다. 액체 조성물은 겔을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 액체 조성물은 수성이다. 다르게는, 조성물은 연고의 형태일 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 제자리에서 겔화될 수 있는 수성 조성물이다. 그 버전에서 조성물은 제자리에서 겔화될 수 있는 수용액이다. 그런 조성물은 눈 또는 눈 외부의 눈물과 접촉될 때 겔화를 촉진하기에 효과적인 농도로 겔화제를 포함할 수 있다. 발명의 수성 조성물은 안과학적으로 부합하는 pH 및 오스몰 농도를 가진다. 조성물은 결막하 투여를 위한 활성 제제를 포함하는 안과용 저장 제형(ophthalmic depot formulation)을 포함할 수 있다. 활성 제제를 포함하는 마이크로입자는 약학적으로 허용되는 생체부합성 중합체 또는 액체 캡슐화 제제에 내장될 수 있다. 저장 제형은 모든 또는 실질적으로 모든 활성 물질을 연장된 시간에 걸쳐 방출하기 위해 적응될 수 있다. 중합체 또는 지질 매트릭스는, 존재하는 경우 모든 또는 실질적으로 모든 활성 제제가 방출된 후에 투여 부위로부터 수송된 물질이 충분히 분해되도록 적응될 수 있다. 저장 제형은 약학적으로 허용되는 중합체와 용해되거나 분산된 활성 제제를 포함하는 액체 제형일 수 있다. 중합체는 주입시, 주입 부위에서 예컨대 겔화 또는 침전 형성에 의해 저장고를 형성한다. 조성물은 눈의 적당한 위치에, 예컨대 눈과 눈꺼풀 사이 또는 결막낭에 삽입될 수 있는 고체 물품을 포함할 수 있고, 그곳에서 물품은 활성 제제를 방출한다. 그런 방식으로 눈에 이식하기에 적당한 고체 물품은 일반적으로 중합체를 포함하고 생체침식성이거나 비-생체침식성일 수 있다.
약학적 제형은 본원에 개시된 화합물들 외에 추가의 담체와 또한 농축제, 희석제, 완충액, 보존제, 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 약학적 제형은 또한 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 성분들, 예컨대 살균제, 항염증제, 마취제 등을 포함할 수 있다.
부형제는 비활성 충전제로서 간단하고 직접적으로 롤을 채울 수 있거나, 또는 본원에서 사용되는 부형제는 성분들을 위에 안전하게 전달하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 당업자는 또한 본 발명의 화합물들이 개선된 세포 효능, 약물동력학적 특성들뿐 아니라 개선된 경구 생체활용성을 가진다는 장점을 취할 수 있다.
HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 또한 에어로졸 형태로 활성 치료제를 신체의 공동, 예컨대 코, 목구멍 또는 기관지 통로에 전달하기 위해 액체, 에멀션 또는 현탁액으로 존재할 수 있다. 이들 제제에서 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 대 다른 화합제의 비율은 단위용량 형태가 요구하는 대로 다를 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 방법의 일부로서 투여된 약학 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 단위용량 형태, 예컨대 예를 들면 정제, 좌약, 환, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 로션, 크림, 겔 등의 형태로, 정확한 단위용량의 단일 투여에 적당한 유닛 단위용량 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 상기에서 주지된 것과 같이, 유효량의 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함할 수 있고, 또한 다른 약물, 제약 제제, 담체, 보조제, 희석제 등을 포함할 수 있다.
고체 조성물에 대해, 종래의 비독성 고체 담체는 예를 들면 제약 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 마그네슘 카보네이트 등을 포함한다. 한 구체예에서, 0.1mL의 액체당 대략 5mg의 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제조된다. 액체 상은 멸균수와 적절한 양의 당 또는 다당을 포함한다.
투여 방법 및 치료 방법
본원에 기술된 화합물을 함유하는 약학 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료적 용도에서, 조성물은 이미 질병 또는 질환에 걸린 대상에게 그 질병 또는 질환의 증상들을 고치거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기 위해, 또는 질환을 고치거나, 치유하거나, 향상시키거나 개선하기 위하여 투여될 수 있다. 화합물들은 또한 질환의 발달, 감염 또는 악화의 가능성을 줄이기 위해 투여될 수 있다. 이런 용도에 효과적인 양은 질병 또는 질환의 심각성 및 과정, 이전의 치료법, 대상의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단을 토대로 다를 수 있다.
다중 치료제는 어떠한 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다. 만약 동시에 투여된다면, 다중 치료제는 단일하고 통일된 형태로, 예를 들면 다수의 별도의 환으로서 제공될 수 있다. 화합물은 함께 또는 별도로, 단일 패키지로 또는 다수의 패키지로 포장될 수 있다. 만약 동시에 투여되지 않는다면, 다중 용량 사이의 타이밍은 약 한 달 정도로 길게 달라질 수 있다.
발명의 화합물 및 조성물은 키트로서 포장될 수 있다. 어떤 구체예에서, 키트는 화합물과 조성물의 사용에 대한 서면 지시를 포함한다.
본원에 기술된 화합물들은 질병 또는 질환의 발생 전, 중 또는 후에 투여될 수 있고, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 타이밍은 다를 수 있다. 예를 들어 화합물들은 예방제로서 사용될 수 있고, 질병 또는 질환의 발생 가능성을 줄이기 위해 질환 또는 질병의 경향성을 가진 대상들에게 연속적으로 투여될 수 있다. 화합물 및 조성물은 증상이 개시되는 중에 또는 개시 후 가능한 빨리 대상에게 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 증상이 시작되고 처음 48시간 이내에, 증상이 시작되고 처음 24시간 이내에, 증상이 시작되고 처음 6시간 이내에 또는 증상이 시작되고 처음 3시간 이내에 시작될 수 있다. 초기 투여는 어떠란 실제적인 경로를 통하여, 예컨대 본원에 기술된 어떠한 경로에 의하여 본원에 기술된 어떠한 제형을 사용하여 이루어질 수 있다. 화합물은 질병 또는 질환의 개시가 검출되거나 의심되는 후 가능한 빨리, 질병의 치료에 필요한 정도의 시간 동안, 예컨대 예를 들면 약 1개월 내지 약 3개월 동안 투여될 수 있다. 치료의 길이는 각 대상에 대해 다를 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물은 정확한 단위용량의 단일 투여에 적당한 유닛 단위용량 형태로 존재할 수 있다. 유닛 단위용량 형태에서, 제형은 하나 또는 그 이상의 화합물의 적절한 양을 함유하는 유닛 용량으로 나누어진다. 유닛 단위용량은 별도의 양의 제형을 함유하는 패키지 형태로 존재할 수 있다. 비-제한적인 실례는 패키지된 주사용, 바이알 또는 앰플이다. 수성 현탁액 조성물은 단일-용량의 비-재밀폐용 용기에 포장될 수 있다. 다중-용량의 재밀폐용 용기는 예를 들면 보존제와 함께 또는 없이 사용될 수 있다. 비경구 주사를 위한 제형은 유닛 단위용량 형태, 예를 들면 앰플로 또는 보존제를 포함하는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 조성물 중에 약 1mg 내지 약 200mg; 약 5mg 내지 약 1000mg, 약 10mg 내지 약 25mg 내지 500mg, 약 50mg 내지 약 250mg, 약 100mg 내지 약 200mg, 약 1mg 내지 약 50mg, 약 50mg 내지 약 100mg, 약 100mg 내지 약 150mg, 약 150mg 내지 약 200mg, 약 200mg 내지 약 250mg, 약 250mg 내지 약 300mg, 약 300mg 내지 약 350mg, 약 350mg 내지 약 400mg, 약 400mg 내지 약 450mg, 약 450mg 내지 약 500mg, 약 500mg 내지 약 550mg, 약 550mg 내지 약 600mg, 약 600mg 내지 약 650mg, 약 650mg 내지 약 700mg, 약 700mg 내지 약 750mg, 약 750mg 내지 약 800mg, 약 800mg 내지 약 850mg, 약 850mg 내지 약 900mg, 약 900mg 내지 약 950mg 또는 약 950mg 내지 약 1000mg의 범위로 존재할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 조성물 중에 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 550mg, 약 600mg, 약 650mg, 약 700mg, 약 750mg, 약 800mg, 약 850mg, 약 900mg, 약 950mg, 약 1000mg, 약 1050mg, 약 1100mg, 약 1150mg, 약 1200mg, 약 1250mg, 약 1300mg, 약 1350mg, 약 1400mg, 약 1450mg, 약 1500mg, 약 1550mg, 약 1600mg, 약 1650mg, 약 1700mg, 약 1750mg, 약 1800mg, 약 1850mg, 약 1900mg, 약 1950mg 또는 약 2000mg의 양으로 존재할 수 있다.
키트
본 발명은 추가로 의료 종사자 또는 다른 훈련된 사람에 의한 사용을 위해서뿐 아니라, 제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물을 대상에게 전달하기 위해 훈련된 대상에 의한 사용을 위해 제형 실시예 2에 따르는 조성물을 함유하는 키트에 관련된다. 일반적으로 개시된 키트는
A) 약 1mg/mL 내지 약 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 함유하는 본원에 기술된 것과 같은 수성 조성물; 및
B) 그 조성물을 대상에게 전달하기 위한 수단을 포함한다.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물은 다음 농도의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 포함할 수 있다: 1mg/mL, 2mg/mL, 3mg/mL, 4mg/mL, 5mg/mL, 6mg/mL, 7mg/mL, 8mg/mL, 9mg/mL, 10mg/mL, 11mg/mL, 12mg/mL, 13mg/mL, 14mg/mL,15mg/mL, 16mg/mL, 17mg/mL, 18mg/mL, 19mg/mL, 20mg/mL, 21mg/mL, 22mg/mL, 23mg/mL, 24mg/mL, 25mg/mL, 26mg/mL, 27mg/mL, 28mg/mL, 29mg/mL, 30mg/mL, 31mg/mL, 32mg/mL, 33mg/mL, 34mg/mL, 35mg/mL, 36mg/mL, 37mg/mL, 38mg/mL, 39mg/mL, 40mg/mL, 41mg/mL, 42mg/mL, 43mg/mL, 44mg/mL, 45mg/mL, 46mg/mL, 47mg/mL, 48mg/mL, 49mg/mL, 50mg/mL, 51mg/mL, 52mg/mL, 53mg/mL, 54mg/mL, 55mg/mL, 56mg/mL, 57mg/mL, 58mg/mL, 59mg/mL 및 60mg/mL.
제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물은 대상에게 투여될 수 있다. 투여 경로의 비-제한적인 실례는 비경구 전달, 즉 정맥 내, 피하 및 근육 내 전달을 포함한다. 전달은 예를 들면 주사지, 바늘, 주입 펌프, 주입기에 의할 수 있다. 주사기와 주입기는 예를 들면 단일-용량, 다중-용량, 고정-용량 또는 가변-용량일 수 있고, 주입기의 실례는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 펜 주입기, 자동-주입기 및 전자 패치 주입기 시스템을 포함한다. 제형 실시예 2에 따르는 개시된 조성물을 전달하기 위한 편리한 한 가지 수단은 일회용 자동 주입기에 의한 것이다. 한 가지 비-제한적인 실례는 상표명 Tradename MOLLYTM하에 시판되는 단일 주입기같은 형태의 일외용 주입기이다. 주입기의 비-제한적인 실례는 U.S. 7,442,185; U.S. 8,038,649; U.S. 8,062,255; U.S. 8,075,517; U.S. 8,235,952; U.S. 8,277,412; U.S. 8,529,510; 및 8,551,054에 기술되어 있다.
키트는 발명의 화합물을 대상에게 투여하기에 적당한 성분들을 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 발명의 화합물은 유닛 단위용량 형태로서 키트에 존재한다. 예를 들면 키트는 0.75mL의 단일 용량 부피를 보유할 수 있는 전달 장치를 포함할 수 있고, 그것은 화합물의 농도가 20mg/mL일 때 15mg/mL의 화합물을 전달할 수 있다. 보통, 당업자는 더 높은 농도의 화합물을 가지는 전달 장치를 제공할 수 있고, 전체 용액 중의 양보다 적은 양의 화합물을 제공하기 위해 전달되는 부피를 조정할 수 있다. 다른 구체예에서, 키트는 전달 장치로부터 다중 용량의 투여를 허용하기 위해 조성물의 충분한 양을 함유하는 전달 장치를 포함한다.
어떤 구체예에서, 발명의 키트는
A) HPTP-β 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 전달하기 위한 조성물; 및
B) 항-VEGF 제제를 전달하기 위한 조성물을 포함한다.
키트는 치료되는 대상을 위해 처방된 투약 처방에 맞추기 위해 변형될 수 있다. 다음은 개시된 화합물 및 유리체강 내로 투여된 항-VEGF 제제를 포함하는 정맥 내로 전달된 조성물을 받은 환자에게 사용하기 위한 키트의 비-제한적인 실레이다. 이 특별한 실례는 개시된 화합물을 매일 2회 3개월 동안, 그리고 라니비주맙을 12주째에 주사하는 용량을 제공한다.
A. 3 패키지, 각 패키지는 4개의 바이알을 함유한다. 각 바이알은 5mg의 개시된 화합물을 7일 동안 매일 2회 주사로 제공하기에 충분한 양의 HPTP-β 억제제 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다; 및
B. 0.5mg의 라니비주맙을 제공하는, 12주가 끝날 때 주사용 라니비주맙의 바이알.
그러나 당업자는 요소들의 어떠한 조합을 포함하는 키트를 제공할 수 있다. 또한 개시된 HPTP-β 억제제 또는 약학적으로 허용되는 염이 경구로 제공될 때, 충분한 양의 개시된 화합물을 포함하는 단일 용기가 키트에 공급될 수 있다.
또한 각 키트에는 사용 및 폐기에 대한 지시를 제공하는 표지뿐 아니라 전달될 조성물의 사용에 대한 지시가 포함될 수 있다. 지시는 처방된 투약 처방을 반영하기 위해 키트마다 변형될 수 있다. 지시는 어떠한 치료법, 화합물, 부형제 또는 본원에 기술된 투여 방식을 기술할 수 있다.
다음은 개시된 키트를 포함할 수 있는 제형 실시예 2에 따르는 조성물의 추가의 비-제한적인 실례이다.
한 실례는 다음을 포함하는 키트이다:
A) 다음을 함유하는 수성 조성물:
a) 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
b) 62.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 등장성 제제; 및
ii) 물을 포함하는 담체 시스템,
이때 등장성 제제는 최종 조성물 중의 농도가 약 1% 내지 약 5% 중량 대 부피가 되는 양으로 존재하고 담체 시스템은 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산의 농도가 10mg/mL이 되도록 하는 양으로 존재하며; 및
B) 수성 조성물을 전달하기 위한 성분.
비-제한적인 한 실례에서, 키트는 다음을 포함한다:
A) 다음을 함유하는 1mL의 수성 조성물:
a) 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
b) 62.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 나머지는 2% 중량 대 부피의 수성 덱스트로오스; 및
B) 수성 조성물을 전달하기 위한 성분,
이때 전달을 위한 성분은 일회용 주사기이다.
다른 비-제한적인 실례에서, 키트는 다음을 포함한다:
A) 다음을 함유하는 0.75mL의 수성 조성물:
a) 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
b) 62.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 나머지는 2% 중량 대 부피의 수성 덱스트로오스; 및
B) 수성 조성물을 전달하기 위한 성분,
이때 전달을 위한 성분은 일회용 주사기이다.
한 실례는 다음을 포함하는 키트이다:
A) 다음을 함유하는 수성 조성물:
a) 15mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
b) 93.75mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 등장성 제제; 및
ii) 물을 포함하는 담체 시스템,
이때 등장성 제제는 최종 조성물 중의 농도가 약 1% 내지 약 10% 중량 대 부피가 되는 양으로 존재하고 담체 시스템은 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산의 농도가 15mg/mL이 되도록 하는 양으로 존재하며; 및
B) 수성 조성물을 전달하기 위한 성분.
비-제한적인 한 실례에서, 키트는 다음을 포함한다:
A) 다음을 함유하는 1mL의 수성 조성물:
a) 15mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
b) 93.75mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 나머지는 2% 중량 대 부피의 수성 덱스트로오스; 및
B) 수성 조성물을 전달하기 위한 성분,
이때 전달을 위한 성분은 일회용 주사기이다.
다른 비-제한적인 실례에서, 키트는 다음을 포함한다:
A) 다음을 함유하는 0.75mL의 수성 조성물:
a) 15mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
b) 93.75mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 나머지는 2% 중량 대 부피의 수성 덱스트로오스; 및
B) 수성 조성물을 전달하기 위한 성분,
이때 전달을 위한 성분은 일회용 주사기이다.
추가의 측면으로, 제형 실시예 2에 따르는 조성물을포함하는 키트는 다음을 포함하는 키트이다:
A) 다음을 함유하는 수성 조성물:
a) 20mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
b) 125mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 등장성 제제; 및
ii) 물을 포함하는 담체 시스템,
이때 등장성 제제는 최종 조성물 중의 농도가 약 1% 내지 약 10% 중량 대 부피가 되는 양으로 존재하며; 및
B) 수성 조성물을 전달하기 위한 성분.
다른 측면으로, 제형 실시예 2에 따르는 조성물을 포함하는 키트는 다음을 포함하는 약학적 키트이다:
A) 0.75mL의 단일 용량 주사기, 주사기는 다음:
a) 20mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산;
b) 125mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 포함하는 담체 시스템
을 포함하는 조성물을 함유하고; 및
B) 키트의 사용에 대한 지시.
제형 실시예 2에 따르는 조성물의 추가의 측면은 재구성을 위한 고체 조성물을 포함하는 키트에 관련된다. 건조 조성물의 용기 중의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 양은 어떠한 편리한 양일 수 있다. 예를 들어, 20mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용기는 1mL의 최종 부피를 가리키는 경계선을 가질 수 있다. 그러면 사용자는 20mg/mL의 화합물을 포함하는 조성물을 만들기 위하여 충분한 담체를 첨가함으로써 조성무을 재구성할 수 있다. 당업자는 또한 지시에 따르는 선택권을 가질 수 있다. 예를 들어 지시는 사용자에게 처방된 용량에 따르는 충분한 양을 꺼내도록 지시할 수 있다. 만약 처방된 용량이 15mg/mL이면 사용자는 대상에게 전달하기 위해 20mg/mL 용액의 0.75mL을 꺼낼 수 있다. 그러므로, 재구성을 위한 지시는 사용자에게 적절한 재구성 방법뿐 아니라 대상에게 전달될 재구성된 제형의 양을 제공할 수 있다.고체 조성물을 함유하는 키트의 비-제한적인 실례이다:
A) 다음을 포함하는 고체 또는 건조 조성물:
a) 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) HPβCD;
이때 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산 대 HPβCD의 비율은 약 1:4 내지 약 1:8이고 등장성 제제는 재구성된 제형이 약 0.5% 내지 약 10% 중량 대 부피의 등장성 제제를 포함하도록 하는 양으로 존재한다.
재구성을 위한 건조 조성물의 다른 버전은 다음을 포함할 수 있다:
a) 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) HPβCD; 및
c) 등장성 제제;
이때, 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산 대 HPβCD의 비율은 약 1:4 내지 약 1:8이고 등장성 제제는 재구성된 제형이 약 0.5% 내지 약 10% 중량 대 부피의 등장성 제제를 포함하도록 하는 양으로 존재한다.
지시 세트는 본원에 기술된 키트 중 어느 것에든지 포함될 수 있다. 지시는 투약량, 투약 타이밍 및 키트가 건조 조성물을 함유할 때의 조성물의 재구성, 전달 수단 및 미사용 조성물의 폐기 방법 등에 관한 것일 수 있다.
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐설팜산은 하기 계획도 XXIV에 개관되고 실시예 25에서 기술되는 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XXIV
Figure pct00370
시약 및 조건: (a)(i) (아이소-부틸)OCOCl, Et3N, THF; 0℃, 20 min.
(ii) CH2N2; 실온에서 3시간 동안.
Figure pct00371
시약 및 조건: (b) 48% HBr, THF; 0℃, 1.5 hr.
Figure pct00372
시약 및 조건: (c) 티오펜-2-카르보티오아미드, CH3CN; 환류 온도.
Figure pct00373
67 68
시약 및 조건: (d) 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진. NMM, THF; 20℃ 내지 30℃, 1 hr.
Figure pct00374
시약 및 조건: (e)(i) Pd/C, H2, THF; 24 hr; (ii) MTBE, 실온.
Figure pct00375
시약 및 조건: (f) (CH3)3N:SO3, TEA, THF; 35℃ 내지 40℃, 4 -8 hr.
Figure pct00376
시약 및 조건: (g) NaOCH3, MeOH; 실온.
Figure pct00377
시약 및 조건: H3PO4, H2O, 아세톤, 실온.
실시예 33
4-{( S )-2-[( S )-2- 메톡시카르보닐아미노 )-3- 페닐프로판아미도 ]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산(72)
(S)-[3-다이아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(6)의 제조: THF (20mL) 중의 0℃의 2-(S)-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산, 1 (1.20g, 4.0mmol) 용액에 트라이에틸아민 (0.61mL, 4.4mmol)과 이어서 아이소-부틸 클로로포메이트 (0.57mL, 4.4mmol)를 한 방울씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 다이아조메탄의 에테르 용액 (~16mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 진공 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 계속해서 물과 식염수로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 그 잔류물을 실리카 (헥산/EtOAc 2:1) 상에서 정제하여 1.1g (82% yield)의 원하는 생성물을 연한 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8 and 6.6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5 and 6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
(S)-삼차-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카바메이트(7)의 제조: THF (5mL) 중의 0℃의 (S)-[3-다이아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르, 6 (0.350g, 1.04mmol) 용액에 48% aq. HBr (0.14mL, 1.25mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 반응을 0℃에서 포화 Na2CO3로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3x 25mL), 유기 추출물을 조합하여 식염수로 세척한 후 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 0.400g의 생성물을 얻었고 그것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에탄아민 하이드로브로마이드(65)의 제조: 아세토니트릴 (7과 관련하여 4부피) 중의 티오펜-2-카르보티오아미드를 15 내지 25℃에서 30 내지 60분 동안 교반하였다. 잔류하는 황을 제거하기 위하여 그 결과의 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하고, 그 반응 플라스크와 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하였다 (2x1부피). 그런 다음 여과물을 (S)-삼차-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카바메이트, 7 (0.98 eq)을 함유하고 있는 반응기에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 추가의 ACN을 첨가하고, 그 결과의 밝은 황색 슬러리를 80℃로 6시간에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 6 내지 16시간 동안 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 1시간에 걸쳐 냉각시키고 추가로 1 내지 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 반응 혼합물을 추가로 1 내지 2시간 동안 50 내지 60℃에서 숙성시켰다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 추가로 4 내지 16시간 동안 숙성시켰다. 그 결과의 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 ACN으로 세척하였다. 습식 케이크를 진공하에 40 내지 45℃에서 건조시켜서 원하는 생성물을 얻었다.
메틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(68)의 제조: (S)-2-[(메톡시-카르보닐)아미노]-3-페닐프로판산(66) (1.07eq.)의 용액을 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에탄아민(67) (1.0eq.)을 함유하고 있는 반응기에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물에 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진 (1.07eq)을 첨가하고 이어서 테트라하이드로푸란(THF) (67과 관련하여 대략 13부피)을 첨가하였다. 온도를 19 내지 25℃로 조정하고, N-메틸몰폴린(NMM) (0.4eq)을 온도가 20 내지 30℃에서 유지되는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 19 내지 25℃에서 50 내지 70분 동안 교반하였다. 추가의 NMM (0.4eq)을 온도가 20 내지 30℃에서 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 19 내지 25℃에서 50 내지 70분 동안 교반하였다. 추가의 NMM (0.2eq)을 온도가 20 내지 30℃에서 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 19 내지 25℃에서 50 내지 70분 동안 교반하였다. 추가의 NMM (1.2eq)을 온도가 20 내지 30℃에서 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 19 내지 25℃에서 90 내지 120분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 19 내지 25℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 샘플을 시험하여 화학적 순도를 측정하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 19 내지 25℃에서 최소 8시간 동안 교반하였다. 그 결과의 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 THF로 세척하였다 (2 x 1부피). 습식 케이크를 반응기에 다시 첨가하고, 탈이온수 (40부피)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 (20부피)을 첨가하고, 교반을 4 내지 16시간 동안 19 내지 25℃에서 계속하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 2:1(v/v)의 물/THF 혼합물로 세척하였다. 습식 케이크를 추가로 진공하에 실온 또는 40 내지 50℃에서 최소 12시간 동안 건조시켜서 원하는 생성물을 얻었다.
메틸 ((S)-1-(((S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(69)의 제조: 질소로 퍼지된 반응기에 메틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(68), 촉매 Pd/C(10%) (0.2:1 비율(중량)의 촉매 대 68)및 테트라하이드로푸란(THF)을 첨가하였다. 반응기를 질소로 45psi로 5분 동안 가압한 후 대략 5psi 질소로 압력을 제거하였다. 이 과정을 3회 반복한 후 반응기를 최종적으로 30 내지 36 psi로 수소를 사용하여 가압하였다. 그 결과의 혼합물을 최소 24시간 동안 교반하는 한편, 수소로 압력을 30 내지 36 psi에서 유지하였다. 그런 다음 반응기의 압력을 해제하고 반응 완료를 시험하기 위해 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 Celite® 필터 베드를 통하여 여과하여 촉매를 제거하고 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여과물과 세척물을 조합하여 감압하에 30 내지 50℃에서 대략 3부피로 농축시켰다. 반응 혼합물을 19 내지 25℃로 냉각시키고 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) (2.5부피)를 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 19 내지 25℃에서 60 내지 120분 동안 교반하였고, 그 동안 생성물이 침전되기 시작하였다. 추가의 MTBE (9.5부피)를 60 내지 90분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 그 결과의 슬러리를 19 내지 25℃에서 6 내지 16시간의 기간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 필터 케이크를 MTBE로 세척하였다. 그런 다음 습식 케이크를 진공하에 실온에서 또는 40 내지 50℃에서 건조시켜서 원하는 생성물을 얻었다.
트라이메틸암모늄 (4-((S)-2-((S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐)설파메이트(70)의 제조: ((S)-1-(((S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(69), 트라이메틸아민 황 트라이옥사이드 복합체 (1.71eq.) 및 테트라하이드로푸란(THF) (7.1부피)을 질소로 퍼지된 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 트라이에틸아민 (0.106eq.)을 19 내지 25℃에서 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 35 내지 40℃로 가온하고, 4 내지 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 19 내지 25℃로 냉각하고 교반을 1 내지 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여과물과 세척물을 조합하여 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) (10부피)를 함유하고 있는 교반된 반응기에 최소 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 끝났을 때, 반응 혼합물을 19 내지 25℃에서 4 내지 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 습식 케이크를 MTBE로 세척하였다. 습식 케이크를 20 내지 25℃에서 진공하에 건조시켜서 원하는 생성물을 얻었다.
나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)설파메이트(71)의 제조: 트라이메틸-암모늄 (4-((S)-2-((S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐)설파메이트(70)를 메탄올(MeOH) (4.87부피) 및 나트륨 메톡시드 (MeOH 중의 25% 용액) (0.093eq.)을 함유하고 있는 교반된 반응기에 첨가하였다. 거기에 나트륨 메톡시드 (MeOH 중의 25% 용액) (1.08eq.)을 5분에 걸쳐 첨가하는 한편 온도를 19 내지 25℃에서 유지하였다. 그 결과의 혼합물을 19 내지 25℃에서 30 내지 60분 동안 교반한 후, 2부의 나트륨 메톡시드 (MeOH 중의 25% 용액) (0.14 eq. 및 0.07 eq.)을 30분에 걸쳐 첨가하는 한편 온도를 19 내지 25℃에서 유지하였다. 그 결과의 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하면서 온도를 19 내지 25℃에서 유지하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메탄올 (MeOH)로 세척하였다. 여과물과 케이크 세척물을 감압하에 30 내지 40℃에서 대략 8부피로 농축하였다. 반응 혼합물을 19 내지 25℃로 냉각한 후 메틸 t-부틸 에테르 (10부피)를 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 15 내지 20분 동안 교반하였다. 그 결과의 고체를 여과에 의해 분리하고 필터 케이크를 MTBE로 세척하였다. 케이크를 진공하에 실온 또는 35 내지 40℃에서 최소 2시간 동안 건조시켜서 원하는 생성물을 얻었다.
4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산(72)의 제조: 나트륨 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸}페닐)-설파메이트(71) (97.0gm, 0.16mol)를 오버헤드 기계식 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 장착되어 있는 3-목 5L 둥근 바닥 플라스크 중의 증류수 (1.0L) 및 아세톤 (200mL)에 주변 온도에서 서서히 첨가하였다. 그 결과의 현탁액에 물 (100mL)로 희석된 85% H3PO4 (20.33g, 1.1eq.)를 첨가 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 외관상의 온도 변화는 관찰되지 않았다. 상당량의 자유롭게 흐르는 현탁액이 첨가가 완료되고 10 내지 15분 후에 형성되었다. 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 물 중의 20% 아세톤으로 세정하였다 (2x50mL). 고체를 제거하고 진공하에 건조시켜서 88.05g (93.8% 수율)의 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 그것의 HPLC 분석은 99.26%의 순도를 나타냈다. 1H (CD3OD): δ 7.61-7.56 (m, 2H), 7.25-7.01 (m, 10H), 6.75 (s, 1H), 5.24-5.21 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.38 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H).
제형 실시예 3
이 제형 실시예는 다음 식을 가지는 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐-설팜산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관련된다:
Figure pct00378
제형 실시예 3은
a) 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 가용화 시스템; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 3의 조성물은 일정량의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산을 유리 산 형태로 전달하기 위해 제형된다. 예를 들어 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산을 포함하는 조성물은 10mg/mL의 유리 산 또는 10mg/mL의 유리 산을 전달하기에 충분한 양의 약학적으로 허용되는 염의 일정량을 가질 수 있다. 실례를 들면 10mg/mL of 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산을 전달하기 위해 제형된 조성물은 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 다르게는 10.4mg/mL의 나트륨 염, (나트륨 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설파메이트)를 포함할 수 있다. 그러므로, 약 10mg/mL 내지 약 100mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산을 전달하는 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 100mg/mL의 화합물을 전달하기 위해 일정량의 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
그러므로, 제형 실시예 3에 따르는 조성물이 mL당 일정량의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산을 포함할 때, 그 양은 전달되는 유리 산의 양이고, 만약 화합물의 염 형태가 조성물에 사용된다면, 염의 양은 따라서 유리 산과 염 형태의 분자량의 차이를 반영할 수 있음이 인지된다. 다음의 실례는 이 등가성을 증명한다:
10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산을 전달하는 조성물은
a) 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산; 또는 약 10.4mg/mL의 나트륨 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설파메이트; 또는 약 10.3mg/mL의 암모늄 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설파메이트, 등;
b) 본원에서 정의된 일정량의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 100mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
한 측면으로, 제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물은 약 20mg/mL 내지 약 100mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 약 15mg/mL 내지 약 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 약 40mg/mL 내지 약 90mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}-페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 30mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 추가의 구체예에서, 조성물은 약 40mg/mL 내지 약 80mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐-l아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 추가의 구체예에서, 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 20mg/mL 중량 부피의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 추가의 구체예에서, 조성물은 약 60mg/mL 내지 약 90mg/mL 중량 부피의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 50mg/mL 내지 약 100mg/mL 중량 부피의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물은 1mg/mL, 2mg/mL, 3mg/mL, 4mg/mL, 5mg/mL, 6mg/mL, 7mg/mL, 8mg/mL, 9mg/mL, 10mg/mL, 11mg/mL 12mg/mL, 13mg/mL, 14mg/mL, 15mg/mL, 16mg/mL, 17mg/mL, 18mg/mL, 19mg/mL, 20mg/mL, 21mg/mL, 22mg/mL, 23mg/mL, 24mg/mL, 25mg/mL, 26mg/mL, 27mg/mL, 28mg/mL, 29mg/mL, 30mg/mL, 31mg/mL 32mg/mL, 33mg/mL, 34mg/mL, 35mg/mL, 36mg/mL, 37mg/mL, 38mg/mL, 39mg/mL, 40mg/mL, 41mg/mL 42mg/mL, 43mg/mL, 44mg/mL, 45mg/mL, 46mg/mL, 47mg/mL, 48mg/mL, 49mg/mL, 50mg/mL, 51mg/mL 52mg/mL, 53mg/mL, 54mg/mL, 55mg/mL, 56mg/mL, 57mg/mL, 58mg/mL, 59mg/mL, 60mg/mL, 61mg/mL 62mg/mL, 63mg/mL, 64mg/mL, 65mg/mL, 66mg/mL, 67mg/mL, 68mg/mL, 69mg/mL, 70mg/mL, 71mg/mL 72mg/mL, 73mg/mL, 74mg/mL, 75mg/mL, 76mg/mL, 77mg/mL, 78mg/mL, 79mg/mL, 80mg/mL, 81mg/mL 82mg/mL, 83mg/mL, 84mg/mL, 85mg/mL, 86mg/mL, 87mg/mL, 88mg/mL, 89mg/mL, 90mg/mL, 91mg/mL 92mg/mL, 93mg/mL, 94mg/mL, 95mg/mL, 96mg/mL, 97mg/mL, 98mg/mL, 99mg/mL 및 100mg/mL, 약 1mg/mL, 약 2mg/mL, 약 3mg/mL, 약 4mg/mL, 약 5mg/mL, 약 6mg/mL, 약 7mg/mL, 약 8mg/mL, 약 9mg/mL, 약 10mg/mL, 약 11mg/mL 약 12mg/mL, 약 13mg/mL, 약 14mg/mL, 약 15mg/mL, 약 16mg/mL, 약 17mg/mL, 약 18mg/mL, 약 19mg/mL, 약 20mg/mL, 약 21mg/mL 약 22mg/mL, 약 23mg/mL, 약 24mg/mL, 약 25mg/mL, 약 26mg/mL, 약 27mg/mL, 약 28mg/mL, 약 29mg/mL, 약 30mg/mL, 약 31mg/mL, 약 32mg/mL, 약 33mg/mL, 약 34mg/mL, 약 35mg/mL, 약 36mg/mL, 약 37mg/mL, 약 38mg/mL, 약 39mg/mL, 약 40mg/mL, 약 41mg/mL, 약 42mg/mL, 약 43mg/mL, 약 44mg/mL, 약 45mg/mL, 약 46mg/mL, 약 47mg/mL, 약 48mg/mL, 약 49mg/mL, 약 50mg/mL, 약 51mg/mL, 약 52mg/mL, 약 53mg/mL, 약 54mg/mL, 약 55mg/mL, 약 56mg/mL, 약 57mg/mL, 약 58mg/mL, 약 59mg/mL, 약 60mg/mL, 약 61mg/mL, 약 62mg/mL, 약 63mg/mL, 약 64mg/mL, 약 65mg/mL, 약 66mg/mL, 약 67mg/mL, 약 68mg/mL, 약 69mg/mL, 약 70mg/mL, 약 71mg/mL, 약 72mg/mL, 약 73mg/mL, 약 74mg/mL, 약 75mg/mL, 약 76mg/mL, 약 77mg/mL, 약 78mg/mL, 약 79mg/mL, 약 80mg/mL, 약 81mg/mL, 약 82mg/mL, 약 83mg/mL, 약 84mg/mL, 약 85mg/mL, 약 86mg/mL, 약 87mg/mL, 약 88mg/mL, 약 89mg/mL, 약 90mg/mL, 약 91mg/mL, 약 92mg/mL, 약 93mg/mL, 약 94mg/mL, 약 95mg/mL, 약 96mg/mL, 약 97mg/mL, 약 98mg/mL, 약 99mg/mL 및 약 100mg/mL의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산을 포함한다.
가용화 시스템
한 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 약 20부의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 대 약 1부의 가용화 시스템의 비율 (약 20:약 1) 내지 약 1부의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 대 약 20부의 가용화 시스템의 비율 (약 1:약 20)을 가진다. 예를 들어 약 100mg의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제형은 약 5mg 내지 약 2000mg의 가용화 제제, 예컨대 사이클로덱스트린을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 그 비율은 가용화 시스템의 수 또는 몰에 비교하여 화합물의 수 또는 몰을 토대로 할 수 있다.
개시된 가용화 시스템은 사이클로덱스트린: α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린 및 그것들의 유도체를 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린 유도체의 비-제한적인 실례는 메틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린 나트륨 염 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린을 포함한다.
다음은 본원의 화합물과 가용화 제제, 예컨대 사이클로덱스트린의 비율의 비-제한적인 실례이다. 다음의 실례들은 다르게는 가용화 제제, 예컨대 사이클로덱스트린과 본원의 화합물의 비율을 기술한다. 그 비율은 다음과 같을 수 있다: 약 20:약 1; 약 19.9:약 1; 약 19.8:약 1; 약 19.7:약 1; 약 19.6:약 1; 약 19.5:약 1; 약 19.4:약 1; 약 19.3:약 1; 약 19.2:약 1; 약 19.1:약 1; 약 19:약 1; 약 18.9:약 1; 약 18.8:약 1; 약 18.7:약 1; 약 18.6:약 1; 약 18.5:약 1; 약 18.4:약 1; 약 18.3:약 1; 약 18.2:약 1; 약 18.1:약 1; 약 18:약 1; 약 17.9:약 1; 약 17.8:약 1; 약 17.7:약 1; 약 17.6:약 1; 약 17.5:약 1; 약 17.4:약 1; 약 17.3:약 1; 약 17.2:약 1; 약 17.1:약 1; 약 17:약 1; 약 16.9:약 1; 약 16.8:약 1; 약 16.7:약 1; 약 16.6:약 1; 약 16.5:약 1; 약 16.4:약 1; 약 16.3:약 1; 약 16.2:약 1; 약 16.1:약 1; 약 16:약 1; 약 15.9:약 1; 약 15.8:약 1; 약 15.7:약 1; 약 15.6:약 1; 약 15.5:약 1; 약 15.4:약 1; 약 15.3:약 1; 약 15.2:약 1; 약 15.1:약 1; 약 15:약 1; 약 14.9:약 1; 약 14.8:약 1; 약 14.7:약 1; 약 14.6:약 1; 약 14.5:약 1; 약 14.4:약 1; 약 14.3:약 1; 약 14.2:약 1; 약 14.1:약 1; 약 14:약 1; 약 13.9:약 1; 약 13.8:약 1; 약 13.7:약 1; 약 13.6:약 1; 약 13.5:약 1; 약 13.4:약 1; 약 13.3:약 1; 약 13.2:약 1; 약 13.1:약 1; 약 13:약 1; 약 12.9:약 1; 약 12.8:약 1; 약 12.7:약 1; 약 12.6:약 1; 약 12.5:약 1; 약 12.4:약 1; 약 12.3:약 1; 약 12.2:약 1; 약 12.1:약 1; 약 12:약 1; 약 11.9:약 1; 약 11.8:약 1; 약 11.7:약 1; 약 11.6:약 1; 약 11.5:약 1; 약 11.4:약 1; 약 11.3:약 1; 약 11.2:약 1; 약 11.1:약 1; 약 11:약 1; 약 10.9:약 1; 약 10.8:약 1; 약 10.7:약 1; 약 10.6:약 1; 약 10.5:약 1; 약 10.4:약 1; 약 10.3:약 1; 약 10.2:약 1; 약 10.1:약 1; 약 10:약 1; 약 9.9:약 1; 약 9.8:약 1; 약 9.7:약 1; 약 9.6:약 1; 약 9.5:약 1; 약 9.4:약 1; 약 9.3:약 1; 약 9.2:약 1; 약 9.1:약 1; 약 9:약 1; 약 8.9:약 1; 약 8.8:약 1; 약 8.7:약 1; 약 8.6:약 1; 약 8.5:약 1; 약 8.4:약 1; 약 8.3:약 1; 약 8.2:약 1; 약 8.1:약 1; 약 8:약 1; 약 7.9:약 1; 약 7.8:약 1; 약 7.7:약 1; 약 7.6:약 1; 약 7.5:약 1; 약 7.4:약 1; 약 7.3:약 1; 약 7.2:약 1; 약 7.1:약 1; 약 7:약 1; 약 6.9:약 1; 약 6.8:약 1; 약 6.7:약 1; 약 6.6:약 1; 약 6.5:약 1; 약 6.4:약 1; 약 6.3:약 1; 약 6.2:약 1; 약 6.1:약 1; 약 6:약 1; 약 5.9:약 1; 약 5.8:약 1; 약 5.7:약 1; 약 5.6:약 1; 약 5.5:약 1; 약 5.4:약 1; 약 5.3:약 1; 약 5.2:약 1; 약 5.1:약 1; 약 5:약 1; 약 4.9:약 1; 약 4.8:약 1; 약 4.7:약 1; 약 4.6:약 1; 약 4.5:약 1; 약 4.4:약 1; 약 4.3:약 1; 약 4.2:약 1; 약 4.1:약 1; 약 4:약 1; 약 3.9:약 1; 약 3.8:약 1; 약 3.7:약 1; 약 3.6:약 1; 약 3.5:약 1; 약 3.4:약 1; 약 3.3:약 1; 약 3.2:약 1; 약 3.1:약 1; 약 3:약 1; 약 2.9:약 1; 약 2.8:약 1; 약 2.7:약 1; 약 2.6:약 1; 약 2.5:약 1; 약 2.4:약 1; 약 2.3:약 1; 약 2.2:약 1; 약 2.1:약 1; 약 2:약 1; 약 1.9:약 1; 약 1.8:약 1; 약 1.7:약 1; 약 1.6:약 1; 약 1.5:약 1; 약 1.4:약 1; 약 1.3:약 1; 약 1.2:약 1; 약 1.1:약 1; 또는 약 1:약 1.
보통 조성물은 조성물의 바람직한 특성, 즉 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산의 농도, 바람직한 점도, 바람직한 오스몰 농도 등을 이루기에 적당한 일정량의 HPβCD를 포함할 수 있다. HPβCD의 양은 당업자가 단일 용량으로 전달하기 바라는 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산의 양에 따라 다를 수 있다.
담체 시스템
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물은 약 1.5% 내지 약 90% 중량 부피의 담체 시스템을 포함한다. 존재하는 담체 시스템의 양은 여러 상이한 인자들 또는 당업자에 의해 이루어진 선택, 예를 들면 화합물의 최종 농도 및 가용화제의 양을 토대로 한다.
다음은 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}-페닐설팜산을 포함하는 조성물의 비-제한적인 실례이다:
a) 60mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산;
b) 5mg의 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; 및
c) 나머지는 1mL의 부피를 맞추기 위한 담체 시스템.
한 측면으로, 담체 시스템은
i) 하나 또는 그 이상의 등장성 제제; 및
ii) 물을 포함한다.
등장성 제제의 비-제한적인 실례는 덱스트로오스, 만니톨 및 글리세린이다. 당업자는 제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물을 제형할 때 하나 이상의 등장성 제제를 활용할 수 있다. 등장성 제제는 최종 조성물의 약 0.5% 내지 약 5% 중량 부피를 포함한다. 비-제한적인 실례에서, 최종 조성물을 제조할 때, 등장성 제제는 담체 시스템과 혼합되기 전에 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산과 조합될 수 있다. 다르게는, 당업자는 최종 조성물을 재구성할 때 등장성 제제, 예를 들면 5% 덱스트로오스 Injection, USP를 함유하는 상업적으로 입수가능한 용액을 사용할 수 있다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물의 오스몰 농도는 당업자에 의해 선택된 어떠한 범위 내에 있을 수 있다. 한 측면으로, 오스몰 농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/L이다. 개시된 조성물의 이 측면의 한 구체예에서, 오스몰 농도는 약 270 내지 약 310 mOsm/L이다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물의 pH는 약 6 내지 약 8일 수 있다. 만약 pH가 당업자가 바라는 범위 밖에 있다면, 그 pH는 충분한 양의 약학적으로 허용되는 산 및 염기를 사용하여 조정될 수 있다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물의 한 측면은 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염을 포함하는 조성물에 관련된다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 한 구체예는
a) 약 42mg/mL 내지 약 48mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 4.2mg/mL 내지 약 4.8mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 45mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 4.5mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다,
이 버전에 따르는 조성물의 구체적인 한 실례는
a) 45mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 45mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 다른 구체예는
a) 약 55mg/mL 내지 약 65mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 110mg/mL 내지 약 6mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 600mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다,
이 버전에 따르는 조성물의 구체적인 한 실례는
a) 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 60mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 추가의 구체예는
a) 약 85mg/mL 내지 약 95mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 20mg/mL 내지 약 30mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 3에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 90mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 1000mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다,
이 버전에 따르는 조성물의 구체적인 한 실례는
a) 90mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 500mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 4
이 제형 실시예는 다음 식을 가지는 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관련된다:
Figure pct00379
제형 실시예 4는
a) 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 가용화 시스템; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 4의 조성물은 일정량의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐설팜산을 유리 산 형태로 전달하기 위해 제형된다. 예를 들어 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산을 포함하는 조성물은 10mg/mL의 유리 산 또는 10mg/mL의 유리 산을 전달하기에 충분한 양의 일정량의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다. 실례로서, 10mg/mL of 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산을 전달하기 위해 제형된 조성물은 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 다르게는, 10.4mg/mL의 나트륨 염, (나트륨 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설파메이트)를 가질 수 있다. 그러므로, 약 0.1mg/mL 내지 약 90mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산을 전달하는 조성물은 약 0.1mg/mL 내지 약 90mg/mL의 화합물을 전달하기 위한 그것의 약학적으로 허용되는 염의 일정량을 포함할 수 있다.
그러므로, 제형 실시예 4에 따르는 조성물이 mL당 일정량의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산을 포함할 때, 이 양은 전달되는 유리 산의 양이고, 만약 화합물의 염 형태가 조성물에 사용된다면, 유리 산과 염 형태 간의 분자량의 차이를 반영할 수 있음이 인지된다. 다음의 실례는 이런 등가성을 증명한다.
10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산을 전달하는 조성물은
a) 10mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산; 또는 약 10.4mg/mL의 나트륨 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설파메이트; 또는 약 10.3mg/mL의 암모늄 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설파메이트 등;
b) 본원에서 정의된 일정량의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 90mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
한 측면으로, 제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물은 약 20mg/mL 내지 약 100mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 약 15mg/mL 내지 약 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 약 40mg/mL 내지 약 90mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 30mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 추가의 구체예에서, 조성물은 약 40mg/mL 내지 약 80mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐-l아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 추가의 구체예에서, 조성물은 약 10mg/mL 내지 약 20mg/mL 중량 부피의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 추가의 구체예에서, 조성물은 약 60mg/mL 내지 약 90mg/mL 중량 부피의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 50mg/mL 내지 약 80mg/mL 중량 부피의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐-설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물은 1mg/mL, 2mg/mL, 3mg/mL, 4mg/mL, 5mg/mL, 6mg/mL, 7mg/mL, 8mg/mL, 9mg/mL, 10mg/mL, 11mg/mL 12mg/mL, 13mg/mL, 14mg/mL, 15mg/mL, 16mg/mL, 17mg/mL, 18mg/mL, 19mg/mL, 20mg/mL, 21mg/mL, 22mg/mL, 23mg/mL, 24mg/mL, 25mg/mL, 26mg/mL, 27mg/mL, 28mg/mL, 29mg/mL, 30mg/mL, 31mg/mL 32mg/mL, 33mg/mL, 34mg/mL, 35mg/mL, 36mg/mL, 37mg/mL, 38mg/mL, 39mg/mL, 40mg/mL, 41mg/mL 42mg/mL, 43mg/mL, 44mg/mL, 45mg/mL, 46mg/mL, 47mg/mL, 48mg/mL, 49mg/mL, 50mg/mL, 51mg/mL 52mg/mL, 53mg/mL, 54mg/mL, 55mg/mL, 56mg/mL, 57mg/mL, 58mg/mL, 59mg/mL, 60mg/mL, 61mg/mL 62mg/mL, 63mg/mL, 64mg/mL, 65mg/mL, 66mg/mL, 67mg/mL, 68mg/mL, 69mg/mL, 70mg/mL, 71mg/mL 72mg/mL, 73mg/mL, 74mg/mL, 75mg/mL, 76mg/mL, 77mg/mL, 78mg/mL, 79mg/mL, 80mg/mL, 81mg/mL 82mg/mL, 83mg/mL, 84mg/mL, 85mg/mL, 86mg/mL, 87mg/mL, 88mg/mL, 89mg/mL 및 90mg/mL, 약 1mg/mL, 약 2mg/mL, 약 3mg/mL, 약 4mg/mL, 약 5mg/mL, 약 6mg/mL, 약 7mg/mL, 약 8mg/mL, 약 9mg/mL, 약 10mg/mL, 약 11mg/mL 약 12mg/mL, 약 13mg/mL, 약 14mg/mL, 약 15mg/mL, 약 16mg/mL, 약 17mg/mL, 약 18mg/mL, 약 19mg/mL, 약 20mg/mL, 약 21mg/mL 약 22mg/mL, 약 23mg/mL, 약 24mg/mL, 약 25mg/mL, 약 26mg/mL, 약 27mg/mL, 약 28mg/mL, 약 29mg/mL, 약 30mg/mL, 약 31mg/mL, 약 32mg/mL, 약 33mg/mL, 약 34mg/mL, 약 35mg/mL, 약 36mg/mL, 약 37mg/mL, 약 38mg/mL, 약 39mg/mL, 약 40mg/mL, 약 41mg/mL, 약 42mg/mL, 약 43mg/mL, 약 44mg/mL, 약 45mg/mL, 약 46mg/mL, 약 47mg/mL, 약 48mg/mL, 약 49mg/mL, 약 50mg/mL, 약 51mg/mL, 약 52mg/mL, 약 53mg/mL, 약 54mg/mL, 약 55mg/mL, 약 56mg/mL, 약 57mg/mL, 약 58mg/mL, 약 59mg/mL, 약 60mg/mL, 약 61mg/mL, 약 62mg/mL, 약 63mg/mL, 약 64mg/mL, 약 65mg/mL, 약 66mg/mL, 약 67mg/mL, 약 68mg/mL, 약 69mg/mL, 약 70mg/mL, 약 71mg/mL, 약 72mg/mL, 약 73mg/mL, 약 74mg/mL, 약 75mg/mL, 약 76mg/mL, 약 77mg/mL, 약 78mg/mL, 약 79mg/mL, 약 80mg/mL, 약 81mg/mL, 약 82mg/mL, 약 83mg/mL, 약 84mg/mL, 약 85mg/mL, 약 86mg/mL, 약 87mg/mL, 약 88mg/mL, 약 89mg/mL 및 약 90mg/mL의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산을 포함한다.
가용화 시스템
한 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 약 20부의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 대 약 1부의 가용화 시스템의 비율 (약 20:약 1) 내지 약 1부의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 대 약 20부의 가용화 시스템의 비율 (약 1:약 20)을 가진다. 개시된 가용화 시스템은 사이클로덱스트린을 포함할 수 있고, 그것의 비-제한적인 실례는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린 및 그것들의 유도체를 포함한다. 사이클로덱스트린 유도체의 비-제한적인 실례는 메틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린 나트륨 염 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린을 포함한다.
당업자는 화합물 대 HPβCD의 비율을 조성물 변수들, 예를 들면 등장성 제제 및 pH의 선택 및 양을 토대로 조정할 수 있다. 보통 조성물은 조성물의 바람직한 특성, 즉 화합물의 농도, 바람직한 점도, 바람직한 오스몰 농도 등을 이루기에 적당한 가용화 시스템의 양을 포함할 수 있다. HPβCD의 양은 당업자가 단일 용량으로 전달하기 바라는 화합물의 양에 따라 다를 수 있다.
담체 시스템
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물은 약 1.5% 내지 약 90% 중량 부피의 담체 시스템을 포함한다. 존재하는 담체 시스템의 양은 여러 상이한 인자들 또는 당업자에 의해 이루어진 선택, 예를 들면 화합물의 최종 농도 및 가용화제의 양을 토대로 한다.
다음은 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐설팜산을 포함하는 조성물의 비-제한적인 실례이다:
a) 60mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산;
b) 360mg의 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; 및
c) 나머지는 1mL의 부피를 맞추기 위한 담체 시스템.
한 측면으로, 담체 시스템은
i) 하나 또는 그 이상의 등장성 제제; 및
ii) 물을 포함한다.
등장성 제제의 비-제한적인 실례는 덱스트로오스, 만니톨 및 글리세린이다. 당업자는 제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물을 제형할 때 하나 이상의 등장성 제제를 활용할 수 있다. 등장성 제제는 최종 조성물의 약 0.5% 내지 약 5% 중량 부피를 포함한다. 비-제한적인 실례에서, 최종 조성물을 제조할 때, 등장성 제제는 담체 시스템과 혼합되기 전에 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산과 조합될 수 있다. 다르게는, 당업자는 최종 조성물을 재구성할 때 등장성 제제, 예를 들면 5% 덱스트로오스 Injection을 함유하는 상업적으로 입수가능한 용액을 사용할 수 있다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물의 오스몰 농도는 당업자에 의해 선택된 어떠한 범위 내에 있을 수 있다. 한 측면으로, 오스몰 농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/L이다. 개시된 조성물의 이 측면의 한 구체예에서, 오스몰 농도는 약 270 내지 약 310 mOsm/L이다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물의 pH는 약 6 내지 약 8일 수 있다. 만약 pH가 당업자가 바라는 범위 밖에 있다면, 그 pH는 충분한 양의 약학적으로 허용되는 산 및 염기를 사용하여 조정될 수 있다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물의 한 측면은 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염을 포함하는 조성물에 관련된다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 한 구체예는
a) 약 40mg/mL 내지 약 45mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 120mg/mL 내지 약 5.2mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 40mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 240mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다,
이 버전에 따르는 조성물의 구체적인 한 실례는
a) 40mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산;
b) 240mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 다른 구체예는
a) 약 55mg/mL 내지 약 65mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 5.5mg/mL 내지 약 650mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 30mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다,
이 버전에 따르는 조성물의 구체적인 한 실례는
a) 60mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;
b) 30mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물의 이 측면의 추가의 구체예는
a) 약 70mg/mL 내지 약 77mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 20mg/mL 내지 약 1000mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다.
제형 실시예 4에 따르는 개시된 조성물의 이 구체예의 비-제한적인 버전은
a) 약 74mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;
b) 약 225mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) 담체 시스템을 포함한다,
이 버전에 따르는 조성물의 구체적인 한 실례는
a) 74mg/mL의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐설팜산;
b) 225mg/mL의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및
c) i) 조성물의 2% 중량 대 부피의 덱스트로오스; 및
ii) 물을 함유하는 담체 시스템을 포함한다.
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐설팜산은 하기 계획도 XXV에서 개관되고 실시예 34에서 기술된 과정에 의해 제조될 수 있다.
계획도 XXV
Figure pct00380
시약 및 조건: (a) Moc-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 hr.
Figure pct00381
시약 및 조건: (b) FeCl3; NH2NH2-H2O, EtOH.
Figure pct00382
시약 및 조건: (c) (CH3)3NSO3, NMM; THF.
Figure pct00383
시약 및 조건: (d) NaOH.
실시예 34
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐설팜산(75)
메틸 (S)-1-((S)-1-(4- 에틸티아졸 -2-일)-2-(4- 니트로페닐 ) 에틸아미노 )-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(73)의 제조: 0℃의 DMF (5L) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐) 에틸 아민(3) (307g, 82%, 1.1mol), (S)-(2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온산 (333g, 89%, 1.33mol, 1.2eq) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) (180g, 1.33mol, 1.2eq)의 용액에, 1-(3-다이메틸아미노프로필-3-에틸카보다이이미드(EDCI) (255g, 1.33mol, 1.2eq)와 이어서 다이아이소프로필아민 (285g, 2.2mol, 2eq)을 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20L)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다 (30Lx3). 유기 상을 조합하여 1N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하고 미정제 생성물을 소량의 EtOAc로 세척하여 245g의 원하는 생성물을 94% HPLC 순도로 얻었다. 수율: 56%. LC/MS (M+1): 483; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.14-8.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.50-7.47 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.20-7.17 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.35-4.30 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 1.31-1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
메틸 (S)-1-((S)-2-(4-아미노페닐)-1-(4-에틸티아졸-2-일)에틸-아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(74)의 제조: 메틸 (S)-1-((S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(73) (220g, 0.45mol)를 4.5L의 에탄올에 녹였다. 그 용액에 FeCl3 (15.0g, 0.09mol, 0.2equiv.) 및 활성화 탄소 (96.8g)를 첨가하였다. 그런 다음 그 결과의 혼합물을 환류시키는 한편, 수화된 하이드라진 (440mL, 7.04mol)을 1시간 동안 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 다시 2시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 활성화 탄소를 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 1L의 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 식염수로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 조합하여 농축하고 에틸 에테르로 세척하여 10을 백색을 띤 고체로서 얻었다 ((163g, 수율: 78.6%). LC/MS (M+1): 453; H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.21-6.98 (m, 10H), 5.40-5.38 (t, 1H, J = 7.5Hz), 4.38-4.33 (t, 1H, J =7.5 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 3H), 1.32-1.26 (t, 3H, J = 7.5Hz). HPLC: 96.5 %.
4-((S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)에틸)페닐설팜산(75)의 제조: 메틸 (S)-1-((S)-2-(4-아미노페닐)-1-(4-에틸티아졸-2-일)에틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(74) (123g, 0.272mol) 및 N-메틸몰폴린 (50g, 0.495mol)을 1.1L의 THF에 녹였다. 거기에 Me3NSO3 복합체 (58g, 0.417mol)를 일부씩 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가온한 후 감압하에 농축하였다. 그 잔류물을 실리칼 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1 내지 DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 원하는 생성물 11 (150g, 수율: 104%)을 얻었고, 그것은 소량의 Me3N 및 MeOSO3H를 함유하였다. LC/MS (M-1): 531; H NMR (300 MHz, CD3OD) d: 7.21-6.99 (m, 10H), 5.39-5.34 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.39-4.34 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 3H), 1.31-1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz); HPLC: 98.1%. 나트륨 4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐설파메이트 (76)의 제조: 메탄올 (1.2L) 중의 4-((S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)에틸)-페닐설팜산 (75) (150g, 0.272mmol) 용액에 NaOH (11.3g, 0.272mol, 1.0equiv.)를 실온에서 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었는데, 그것은 소량의 Me3N 및 MeOSO3Na를 함유하였다. 미정제 생성물 (75g)의 H2O (150mL) 중의 교반된 슬러리에 NaOH (2g, 0.05mol, H2O 중의 50mL)를 실온에서 한 방울씩 첨가하였다. 슬러리를 계속해서 20분 동안 교반하고, 여과한 후 물 (10mL)과 에틸 에테르 (50mL)로 세척하였다. 그런 다음 필터 케이크를 감압하에 50℃에서 건조시켜서 62g (83%)의 원하는 화합물을 얻었다. LC/MS (M-1): 531; H-NMR (300 MHz, CD3OD) d: 7.21-6.98 (m, 10H), 5.40-5.36 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.38-4.34 (t, 1H, J = 7.5Hz), 3.61 (s, 3H), 3.24-3.23 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 3H), 1.31-1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz); HPLC: 98.5%.
방법
눈의 질병 또는 질환, 특히 당뇨병성 황반 부종, 노화 수반된 황반 변성 (습식형), 맥락막 혈관신생, 당뇨병성 망막증, 눈의 허혈, 포도막염, 망막 정맥 폐색 (중심 또는 분지), 눈의 외상, 수술후 부종, 수술후 혈관신생, 낭포성 황반 부종, 눈의 허혈, 포도막염 등을 치료하기 위한 방법들이 개시된다. 이들 질병 또는 질환은 점진적이거나 비-점진적이거나간에, 또는 만성 질병 또는 질환의 결과가 어떠하든 간에 눈 맥관구조의 변화를 특징으로 한다. 이들 질병은 혈장의 혈관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor)의 증가된 수준을 특징으로 할 수 있다.
어떤 구체예에서, 개시된 방법은 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염뿐 아니라 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 투여에 관련된다.
어떤 구체예에서, 개시된 방법은 누출에 대항하여 맥관구조를 안정화시키는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 하나 또는 그 이상의 항-VEGF 제제의 공동 투여에 대한 것이다.
어떤 구체예에서, 개시된 방법은 혈관신생에 대항하여 맥관구조를 안정화시키는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 하나 또는 그 이상의 항-VEGF 제제의 공동 투여에 대한 것이다.
어떤 구체예에서, 억제제는 누출 및 혈관신생에 대항하여 맥관구조를 안정화시킨다.
개시된 방법의 어떤 구체예에서, 적어도 하나의 눈이 시각적으로 손상된 인간 대상은 약 0.1mg 내지 약 100mg의 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로 피하 또는 유리체 내 주사를 통해 치료된다. 임상적 증상들의 개선은 해당 기술분야에 공지되어 있는 하나 또는 그 이상의 공지된 방법들, 예를 들면 직접 도상 검안경 검사, 안저촬영, 플루오레신 맥관장애, 외안부 검사, 세극등 생체현미경 검사(slit lamp biomicroscopy), 압평안압 측정(applanation tonometry), 각막 두께 측정, 광간섭 단층영상 및 자동굴절검사에 의해 모니터링될 수 있다. 본원에서 기술되는 것과 같이, 투약은 투여자에 의해 결정된 어떠한 빈도로든지 발생할 수 있다. 항-VEGF 제제 치료를 중단한 후에 계속되는 용량은 주 간격으로 또는 월 간격으로, 예컨대 반응에 따라 2 내지 8주 또는 1 내지 12개월의 간격의 빈도로 투여될 수 있다.
개시된 방법의 한 측면은 당뇨병의 직접 또는 간접적인 결과인 질병, 무엇보다도 당뇨병성 황반 부종 및 당뇨병성 망막증에 관련된다. 당뇨병의 눈의 맥관구조는 시간이 갈수록 불안정해져서 비-증식성 망막증, 황반 부종 및 증식성 망막증과 같은 질환을 유발한다. 좁고, 직선으로 앞쪽의 시각이 발생하는 곳인 황반의 중심으로 유체가 누출되기 때문에, 증가된 유체와 결합된 단백질은 황반 위에 또는 그 밑에 쌓이기 시작한다. 그것은 대상의 중심 시각이 점차로 왜곡되는 원인인 팽윤을 초래한다. 이 질환은 "황반 부종"으로서 언급된다. 발생할 수 있는 다른 질환은 눈의 황반 영역 밖에서 미세동맥류와 같은 혈관의 변화가 관찰되는 비-증식성 망막증이다.
이들 질환은 증가된 혈관신생을 특징으로 하는 당뇨병성 증식성 망막증으로 진행되거나 진행되지 않을 수 있다. 이들 새로운 혈관은 부서지기 쉽고 출혈하기 쉽다. 그 결과는 망막의 스케어링(scaring)뿐만 아니라, 새로운 혈관의 과잉 형성으로 인한 눈을 통한 빛 통로의 폐색 또는 총체적인 차단이다. 전형적으로 당뇨병성 황반 부종을 가지고 있는 대상은 당뇨병성 망막증의 비-증식성 단계로 고생한다; 그러나 증식성 단계가 시작될 때 대상이 단지 황반 부종만 나타내기 시작하는 것은 드문 일이 아니다.
당뇨병성 망막증은 취업연령의 미국인에서 가장 흔한 시력 상실의 원인이다 (Klein R et al., "The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years," Arch. Ophthalmol . 1984, 102:520-526). 심각한 시력 상실은 망막의 혈관신생 (NV)과 복잡하게 얽혀있는 견인성 망막박리로 인해 발생하지만, 보통의 시력 상실의 가장 흔한 원인은 황반 부종 (DME)이다. 황반 부종의 발병론은 완전하게 이해되고 있진 않지만, 저산소증이 기여 요인이다 (Nguyen QD et al., "Supplemental inspired oxygen improves macular edema; a pilot study," Invest. Ophthalmol. Vis . Sci . 2003, 45:617-624). 혈관 내피 성장 인자 (Vegf)는 저산소증-관련 유전자이고 VEGF 수준은 저산소성 또는 허혈성 망막에서 증가된다. 마우스의 눈에 VEGF를 주입하면 내부 혈액-망막 장벽의 파괴가 유발되고 (Derevjanik NL et al. Quantitative assessment of the integrity of the blood-retinal barrier in mice, Invest. Ophthalmol . Vis . Sci . 2002, 43:2462-2467) 원숭이의 눈에서 VEGF를 지속적으로 방출하면 황반 부종이 유발된다 (Ozaki H et al.,"Intravitreal sustained release of VEGF causes retinal neovascularization in rabbits and breakdown of the blood-retinal barrier in rabbits and primates," Exp Eye Res 1997, 64:505-517). 환자 및 동물 모델에서 관찰된 결과를 조합하면 VEGF가 황반 부종의 발병론에서 중요한 역할을 하는 것으로 가설을 세울 수 있다. 이런 가설은 VEGF 길항제가 황반 부종을 가지고 있는 환자들에서 와(fovea)의 비후를 감소시키고 시력을 개선하는 것을 보여준 여러 임상 실험에 의해 확인되었다 (Nguyen QD et al., "Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for macular edema," Am. J. Ophthalmol . 2006, 142:961-969; and Nguyen QD et al. "Primary End Point (Six Months) Results of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study," Ophthalmology 2009, 116:2175-2181).
혈관 내피 세포에 대한 VEGF의 영향은 혈관 내피 세포에서 선택적으로 발현되고 배아의 혈관 발달에 요구되는 Tie2 수용체에 의해 조절된다 (Dumont DJ et al., "Dominant-negative and targeted null mutations in the endothelial receptor tyrosine kinase, tek, reveal a critical role in vasculogenesis of the embryo," Genes Dev . 1994, 8:1897-1909). 안지오포이에틴 1 (Ang1)은 높은 친화력으로 Tie2에 결합하여 인산화 및 하류 신호화를 개시한다 (Davis S et al., "Isolation of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, by secretion-trap expression cloning," Cell 1996, 87:1161-1169). Ang1이 결핍된 마우스들은 유사한 혈관 결핍을 가진 E12.5와 비슷하게 죽지만, Tie2-결핍 마우스에서 볼 수 있는 것보다는 덜 심각하다. 안지오텐신 2 (Ang2)는 높은 친화력으로 Tie2에 결합하지만, 배양된 내피 세포에서 인산화를 자극하지 않는다. 그것은 Ang1의 경합 억제제로서 작용하고 Ang2를 과잉발현하는 유전자도입 마우스들은 Ang1-결핍 마우스와 유사한 표현형을 나타낸다. 여러 라인으로부터의 증거들은 Ang2가 망막의 VEGF-유도 혈관신생에 대한 발생적으로- 및 저산소증-조절 허용 인자인 것을 가리킨다 (Hackett SF et al., "Angiopoietin 2 expression in the retina: upregulation during physiologic and pathologic 혈관신생," J. Cell. Physiol . 2000, 184:275-284). 각각 Ang2 또는 Ang1의 유도성 발현을 나타내는 이중 유전자도입 Tet/opsin/ang2 및 Tet / opsin / ang1 마우스들은 또한 망막에서 Tie2의 역할을 설명하는 데 도움이 되었다 (Nambu H et al., "Angiopoietin 1 inhibits ocular neovascularization and breakdown of the blood-retinal barrier," Gene Ther. 2004, 11:865-873). 허혈성 망막증을 가지고 있는 마우스들에서, Ang2의 증가된 발현은, VEGF가 높을 때 (P12 내지 17) 망막의 혈관신생을 증가시키지만, P20에서 증가된 발현은 VEGF 수준이 낮아질 때 망막의 혈관신생의 퇴행을 재촉하며 이런 발견들은 눈의 혈관신생에 대한 다른 모델에서와 유사하였다. 대조적으로, Ang1의 증가된 발현은 혈관신생을 억제하였고, 여러 모델에서 황반 누출을 감소시켰다. 그러므로 Ang2는 내피 세포를 VEGF에 의존적이게 만드는 매트릭스로부터의 안정화 신호 및 다른 가용성 자극제들을 감소시킨다; VEGF가 높을 때 혈관신생은 자극되고 VEGF가 낮을 때 혈관신생은 퇴행된다. 대조적으로, Ang1은 매트릭스로부터의 안정화 신호를 증가시키고 맥관구조가 VEGF와 같은 가용성 자극제에 반응하지 않게 만든다.
안지오포이에틴 2는 Tie2에 결합하지만, 인산화를 자극하지 않고, 따라서 대부분의 환경에서 길항제로서 작용한다. 눈에서 안지오포이에틴 2는 혈관신생 부위에서 상향조절되고 VEGF에 대한 허용 인자로서 작용한다. 망막에서 VEGF의 증가된 발현은 망막 또는 맥락막모세혈관층의 표면의(superficial) 또는 중간 모세혈관계(bed)로부터 혈관신생의 스프라우팅(sprouting)을 자극하지 않지만, 안지오포이에틴 2의 구성성 발현이 존재하는 곳인 깊은 모세혈관계로부터의 스프라우팅은 자극한다 (Hackett SF et al., "Angiopoietin-2 plays an important role in retinal angiogenesis," J. Cell. Physiol . 2002, 192:182-187). 망막의 표면에서 VEGF와 안지오포이에틴 2의 공동 발현은 표면의 망막 모세혈관으로부터 혈관신생의 스프라우팅을 유발한다 (Oshima Y et al., "Angiopoietin-2 enhances retinal vessel sensitivity to vascular endothelial growth factor," J. Cell. Physiol . 2004, 199:412-417). 망막에서 안지오포이에틴 2의 유도성 발현이 일어나는 이중 유전자도입 마우스에서, 안지오포이에틴 2의 발현은 VEGF 수준이 높을 때 현저하게 혈관신생을 증강시켰고, VEGF 수준이 낮았을 때 안지오포이에틴 2의 발현은 혈관신생의 퇴행을 유발하였다. 안지오포이에틴 1의 유도성 발현이 있는 이중 유전자도입 마우스에서, 망막에서 안지오포이에틴 1의 유도된 발현은 VEGF-유도된 혈관 누출 또는 혈관신생을 강력하게 억제하였다 (Nambu H et al., "Angiopoietin 1 inhibits ocular neovascularization and breakdown of the blood-retinal barrier," Gene Ther. 2004, 11:865-873). 실제로, 심각한 NV 및 망막 박리를 보이는 망막에서의 VEGF의 고도 발현을 가지는 마우스에서, 안지오포이에틴 1은 VEGF-유도된 박리를 방지할 수 있었다.
Tie2의 조절은 또한 마우스에서 내피-특이적 포스파타제, 혈관 내피 단백질 티로신 포스파타제 (VE-PTP)를 통해 (Fachinger G et al., "Functional interaction of vascular endothelial-protein-tyrosine phosphatase with the angiopoietin receptor Tie-2," Oncogene 1999, 18:5948-5943), 그리고 그것의 인간 오쏠로그(orthologue) 인간 단백질 티로신 포스파타제-β (HPTP-β)를 통해 (Krueger NX et al., "Structural diversity and evolution of human receptor-like protein tyrosine phosphatases," EMBO J. 1990, 9:3241-3252) 일어날 수 있다. VE-PTP가 결핍된 마우스들은 혈관 리모델링 및 발생한 맥관구조의 성숙이 심각하게 결핍되어 있는 E10에서 죽는다. 배양된 인간 내피 세포에서 HPTP-β의 침묵은 Tie2의 Ang1-유도된 인산화 및 생존-촉진 활성을 증강시키는 한편, 저산소증은 HPTP-β의 발현을 증가시키고 Tie2의 Ang1-유도된 인산화를 감소시킨다 (Yacyshyn OK et al., "Thyrosine phosphatase beta regulates angiopoietin-Tie2 signaling in human endothelial cells," Angiogenesis 2009, 12:25-33).
황반 변성은 망막의 중심에 있는 황색 황반 영역의 세포 및 조직의 변성으로 인한 시력의 점진적인 손실 또는 손상을 특징으로 하는 질환이다. 황반 변성은 자주 두 눈 중 하나가 비-삼출성 (건식형) 또는 삼출성 (습식형)인 것을 특징으로 한다. 두 가지 유형은 나란하고 점진적이기도 하지만, 각각의 유형은 상이한 병리학적 과정을 반영할 수 있다. 노화 수반된 황반 변성 (AMD)의 습식형은 맥락막의 혈관신생의 가장 흔한 형태이고, 고령자의 실명의 선도적인 원인이다. AMD는 60세 이상의 미국인 수백만명에게 영향을 미치며, 고령자 중에서도 새로운 실명의 선도적인 원인이다.
맥락막의 신생혈관막 (CNVM)은 광범위한 망막 질병에 관련되어 있는 문제이지만, 가장 흔하게는 노화 수반된 황반 변성과 연관된다. CNVM을 가지고 있으면, 맥락막 (망막 바로 밑에 있는 혈관-풍부 조직층)으로부터 줄기처럼 뻗어 있는 비정상 혈관이 망막층을 통해 성장한다. 이들 새로운 혈관은 매우 부서지기 쉽고, 쉽게 파괴되어 혈액과 유체가 망막의 층 내부에 고이는 것을 유발한다.
당뇨병 (진성 당뇨병)은 췌장이 인슐린을 생성하지 못하거나 생성된 인슐린을 사용하지 못하는 무능력에 의해 유발된 대사성 질병이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병은 유형 1 당뇨병 (보통 청소년기 개시 진성 당뇨병으로서 언급됨) 및 유형 2 당뇨병 (보통 성인기 개시 진성 당뇨병으로서 언급됨)이다. 유형 1 당뇨병은 인슐린 생성 세포의 상실로 인하여 신체가 인슐린은 생성하지 못하는 것에서 유발되고, 현재 사람에게 인슐린을 주입하는 것을 필요로 한다. 유형 2 당뇨병은 일반적으로 인슐린을 적절하게 사용하지 못하는 상태인 인슐린 저항성으로부터 유발된다.
당뇨병은 이를테면 대부분의 선진국에서 시력 상실과 실명의 선도 원인인 당뇨병성 망막증 (DR) 및 황반 부종 (DME)을 포함하는 눈의 질환 또는 질병을 포함하는, 대다수의 다른 질환과도 상관될 수 있다. 전 세계적으로 당뇨병을 가진 개인의 수가 증가하는 것은 DR 및 DME가 계속해서 향후 몇 년간 시력 상실 및 관련된 기능적 손상에 대한 주요 기여자라는 것을 시사한다.
당뇨병성 망막증은 눈 (망막)의 뒤쪽에 있는 감광 조직의 혈관에 대한 손상으로부터 유발된 당뇨병의 합병증이다. 처음에 당뇨병성 망막증은 아무런 증상도 유발하지 않거나 단지 경미한 시각의 문제만을 유발할 수 있다. 그러나 결국에는 당뇨병성 망막증은 실명을 초래할 수 있다. 당뇨병성 망막증은 유형 1 당뇨병 또는 유형 2 당뇨병을 가지는 누구에게서나 발생할 수 있다.
가장 초기 단계에서, 비-증식성 망막증인 미세동맥류는 망막의 아주 자은 혈관에서 일어난다. 질병이 진전됨에 따라 더 많은 이들 혈관이 손상되거나 차단되고 망마의 이들 부분은 영양분을 위해 새로운 혈관이 성장하도록 영역의 조직으로 신호를 보낸다. 이 단계는 증식성 망막증으로 불린다. 새로운 혈관은 망막을 따라 그리고 눈의 내부를 채우는 투명하고 유리같은 겔의 표면을 따라 성장한다. 이들 혈관은 그것 자체로서는 증상이나 시력 상실을 유발하지 못한다. 그러나 그것들은 얇고 부서지기 쉬운 벽을 가지고 있고, 제때에 치료되지 않으면 이들 신생혈관들은 혈액 (전형 또는 그것의 일부 구성성분)을 누출할 수 있으며 그로써 심각한 시력 상실 및 심지어 실명을 초래할 수 있다. 또한 유체가 좁고, 직선으로 앞쪽의 시각이 발생하는 곳인 눈의 부분인 황반의 중심으로 누출될 수 있다. 유체 및 관련된 단백질은 황반 위 또는 아래에서 쌓이기 시작하여 환자의 중심 시각을 왜곡되게 만든다. 이 질환은 황반 부종으로 불린다. 이것은 당뇨병성 망막증의 어느 단계에서든지 일어날 수 있지만, 질병이 진행됨에 따라 더 잘 일어나는 것 같다. 증식성 망막증을 가진 사람들의 약 절반이 또한 황반 부종을 나타낸다.
포도막염은 포도막이 염증을 일으키게 되는 질환이다. 눈은 내부가 비어 있는 테니스 공과 같은 형상이고, 세 개의 상이한 조직 층이 중심의 공동을 둘러싸고 있다. 가장 바깥쪽은 공막 (눈의 백막)이고 가장 안쪽은 망막이다. 공막과 망막 사이에 있는 중간층은 포도막으로 불린다. 포도막은 눈에 영양을 공급하는 많은 혈관을 함유한다. 포도막염의 합병증은 녹내장, 백내장 또는 신생 혈관 형성 (혈관신생)을 포함한다.
눈의 외상은 눈에 대한 어떠한 종류의 물리적 또는 화학적 상해이다. 눈의 외상은 누구에게든지 영향을 미칠 수 있고 주된 증상은 영향을 받은 눈의 홍조 또는 통증을 포함한다. 만약 아주 작은 돌발체가 외상의 원인이라면 아무런 증상도 일어나지 않을 수 있다.
수술후 부종은 망막 또는 눈의 다른 부분에 대한 수술 후에 눈 조직의 팽윤이 발생한 것이다. 낭포성 황반 부종 (CME)은 이런 현상의 한 실례이다. CME는 백내장 수술을 받았던 사람들에서만이 아니라 당뇨병, 색소성 망막염, AMD 또는 눈의 만성 염증을 유발하는 질환에 걸려 있는 사람들에서도 발생할 수 있다. CME의 주요 증상은 흐릿한 또는 감소된 중심 시각이다.
눈의 허혈 증후군 (OIS)은 만성 황반 부전으로부터 유발되는 신호 및 증상들을 포함한다. 그것은 공통 또는 내부 경동맥의 폐색 또는 협착으로 인한 눈의 저관류에 의해 유발된다. OIS는 일반적으로 50 내지 80세 연령대의 사람들에게 영향을 미치며, 그들은 또한 고혈압이나 당뇨병과 같은 전신성 질병을 가지고 있다. OIS의 주요 증상은 다양한 다른 증상들 중에서도 안와의 통증, 시력 상실, 시계의 변화, 비대칭 백내장 및 빛에 대한 둔한 반응이다.
망막 정맥 폐색 (RVO)은 당뇨병성 망막증 후의 가장 흔한 망막 혈관 질병이다. 영향을 받아 폐색되는 망막 정맥 배액(drainage)의 영역에 따라 중심 망막 정맥 폐색 (CRVO), 반구 망막 정맥 폐색 (HRVO) 또는 분지 망막 정맥 폐색 (BRVO)으로 넓게 분류된다. 이것들은 각각 두 개의 하위유형을 가지는 것으로 관찰되었다. 일반적으로 RVO는 망막 혈관의 비틀림, 망막의 출혈 (얼룩 및 불꽃 모양), 면모형 반점, 시신경 유두 팽윤 및 황반 부종으로 이루어진 안저에서 발견되는 것들의 어떠한 조합을 가지는 가변적인 무통의 시력 상실과 함께 나타난다. CRVO에서, 망막의 출혈은 안저의 모든 사분면에서 발견될 수 있는 한편, 이것들은 HRVO에서 안저 반구의 위 또는 내부로 제한된다. BRVO에서는, 출혈은 대부분 폐색된 분지 망막 정맥에 의해 배액되는 영역에 국한된다. 시력 상실은 황반 부종 또는 허혈에 부수적으로 발생한다.
기존의 혈관으로부터 새로운 혈관을 생성하는 과정인 혈관형성은 발생학적 발달, 월경, 상처 치유 및 종양 성장을 포함하는 광범위한 생리적 및 병리학적 사건에 필수적이다. 전부는 아니지만, 대부분, 종양은 성장 및 증식을 위해 혈관형성을 필요로 한다. VEGF는 혈관형성의 주요 인자인 것으로 밝혀졌는데, 이때 VEGF는 혈관 투과성 및 모세관 수를 증가시킬 수 있다. 종양 발달에 있어서 혈관형성의 필수적인 기능으로 인해 많은 노력이 VEGF를 포함하여, 혈관형성의 조절자를 표적으로 하는 치료법을 개발하기 위해 쏟아졌다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF)는 주로 내피 세포에서 발견되고 맥관형성, 혈관형성 및 혈관의 투과화에서 기능하는 단백질이다. VEGF의 발현은 저산소증, 활성화된 발암유전자 및 사이토킨에 의해 유도된다. VEGF 활성화는 정상적인 인간 세포 및 조직에서 혈관형성을 유도할 뿐만 아니라, 종양에서의 혈관형성을 유도하여 종양의 진행 및 성장을 허용하는 것으로 밝혀졌다. VEGF의 억제는 종양 성장을 억제하여 종양 퇴행을 유도한다. 다양한 망막증이 증가된 수준의 VEGF와 관련된다; 눈의 허혈은 산소의 결핍으로 인한 VEGF 생성의 유도를 유발한다. 이런 VEGF의 증가는 망막의 혈관의 과증식을 유발할 수 있고, 궁극적으로는 실명을 유발한다. 개시된 HPTP-β 억제제는 눈의 맥관구조를 안정화시키고, 어떤 구체예에서, 발명의 화합물은 VEGF 및 질병에 걸린 망막에 존재할 수 있는 다른 염증성 제제들에 의해 유발된 자극에 대해 반대 작용을 한다. 어떤 구체예에서, 대상에게 HPTP-β 억제제의 투여는 대상에게 항-VEGF 약물의 투여를 철회한 후에 반전된 질병의 수준을 유지시키기 위해 사용될 수 있다.
당뇨병성 망막증은 치료하지 않은 채로 방치된다면 궁극적으로 실명을 유발할 수 있다. 실제로 당뇨병성 망막증은 취업연령 집단의 실명의 선도적 원인이다.
그러므로 개시된 방법은 당뇨병을 가지고 있는 대상 또는 당뇨병으로 진단된 대상에서 눈의 혈관신생을 방지, 치료, 조절, 약화 및/또는 그렇지 않으면 최소화하는 것에 관련된다. 또한 당뇨병을 가지고 있는 대상 또는 진단된 대상은 당뇨병-관련 실명이 발생하는 위험에 대해 주의를 기울이거나 인식이 이루어질 수 있고, 따라서 본 발명의 방법은 그런 위험이 있는 것으로 알려진 대상에서 비-증식성 망막증의 개시를 방지 또는 지연하기 위해 사용될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 방법은 비-증식성 당뇨병성 망막증을 가지고 있거나 진단받은 대상을 치료하기 위해 질환의 진행을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
개시된 방법은 본원에 기술된 것과 같이 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 및 하나 또는 그 이상의 항-VEGF 제제를 대상에게 투여함으로써 눈의 혈관신생을 방지하거나 제어하는 것 또는 눈의 혈관신생의 개시와 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 것에 관련된다.
항-VEGF 제제, 무엇보다도 라니비주맙 (LucentisTM), 베바시주맙 (AvastinTM) 및 아플리버셉트 (EyleaTM)의 투여를 포함하고, 이들 혈관 누출 억제제가 눈 자체 안으로 직접 주입되는 선행 눈 치료와 달리, HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 전신적으로 또는 눈 안으로 투여될 수 있다. HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 항-VEGF 제제의 효과를 증가 또는 증강시키고, 그로써 반응의 속도 및 정도를 개선하며 치료의 횟수를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
한 측면으로, HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 안과 질환을 치료하기에 유용한 하나 또는 그 이상의 약학적 화합물과 함께 투여된다. 한 구체예에서, 본 발명은 안과 질환을 치료하기 위한 방법에 관련되는데, 그 방법은 다음:
a) HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 라니비주맙을 투여하는 것을 포함한다.
이 개시의 한 측면으로, 방법은
a) 본원에 기술된 것과 같은 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 라니비주맙을 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면으로 방법은
a) 다음 식을 가지는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
Figure pct00384
이때 R2 및 R4는 다음:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 페닐; 또는
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬이며;
R5a는 다음:
i) 수소;
ii) C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬; 또는
iii) 벤질로부터 선택되며;
b) 라니비주맙을 투여하는 것을 포함한다.
이 측면의 비-제한적인 구체예는
a) 다음 식을 가지는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
Figure pct00385
이때 R2 및 R4는 다음:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 페닐; 또는
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬이며; 및
b) 라니비주맙을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관련된다.
화합물들은 사용자 또는 치료를 받는 대상에게 편리한 어떠한 순서로든지 투여될 수 있다. 개시된 방법의 비-제한적인 한 실례에서, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 먼저 투여된 후 이어서 라니비주맙이 투여된다. 이 구체예의 다른 버전에서는 라니비주맙이 먼저 투여된 후 이어서 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 치료의 제 1 성분의 투약/투여 사이의 시간 주기는 당업자 또는 치료를 받는 대상에게 편리한 어떠한 시간 주기일 수 있다. 예를 들어 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 라니비주맙의 투여 전 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 전에 투여될 수 있고, 또는 하나 이상의 단위용량의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료받고 있는 대상에서 치료적 양을 수립하기 위해 제공될 수 있다.
또 다른 버전으로, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 라니비주맙은 교대 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여된 다음에 투여자에 의해 바람직한 시간이 지난 후에 라니비주맙이 투여된다.
추가의 버전에서, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여되고 라니비주맙은 별도의 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어 본원의 화합물의 매일 투약 외에, 라니비주맙은 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회, 매 3개월마다 1회, 매 4개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
개시된 방법의 또 다른 비-제한적인 실례에서, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 먼저 투여된 후 이어서 라니비주맙이 투여된다. 이 구체예의 다른 버전에서, 라니비주맙이 먼저 투여되고 이어서 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 치료의 제 1 성분의 투약/투여 사이의 시간 주기는 당업자 또는 치료를 받는 대상에게 편리한 어떠한 시간 주기일 수 있다. 예를 들어 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 라니비주맙의 투여 전 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 전에 투여될 수 있고, 또는 하나 이상의 단위용량의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료받고 있는 대상에서 치료적 양을 수립하기 위해 제공될 수 있다.
또 다른 버전으로, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 라니비주맙은 교대 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여된 다음에 투여자에 의해 바람직한 시간이 지난 후에 라니비주맙이 투여된다.
추가의 버전에서, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여되고 라니비주맙은 별도의 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어 본원의 화합물의 매일 투약 외에, 라니비주맙은 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회, 매 3개월마다 1회, 매 4개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
개시된 방법의 추가의 비-제한적인 실례에서, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 먼저 투여되고 이어서 라니비주맙이 투여된다. 이 구체예의 다른 버전에서, 라니비주맙이 먼저 투여되고 이어서 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 치료의 제 1 성분의 투약/투여 사이의 시간 주기는 당업자 또는 치료를 받는 대상에게 편리한 어떠한 시간 주기일 수 있다. 예를 들어 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 라니비주맙의 투여 전 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 전에 투여될 수 있고, 또는 하나 이상의 단위용량의 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료받고 있는 대상에서 치료적 양을 수립하기 위해 제공될 수 있다.
또 다른 버전으로, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 라니비주맙은 교대 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여된 다음에 투여자에 의해 바람직한 시간이 지난 후에 라니비주맙이 투여된다.
추가의 버전에서, 본원의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여되고 라니비주맙은 별도의 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어 본원의 화합물의 매일 투약 외에, 라니비주맙은 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회, 매 3개월마다 1회, 매 4개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
라니비주맙의 단위용량은 필요한 어떠한 양일 수 있다. 한 구체예에서, 라니비주맙은 약 0.05mg 내지 약 1.5mg의 양으로 투여된다. 추가의 구체예에서, 라니비주맙은 약 0.1mg 내지 약 1.5mg의 양으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 라니비주맙은 약 0.05mg 내지 약 1mg의 양으로 투여된다. 또 추가의 구체예에서, 라니비주맙은 약 0.1mg 내지 약 1mg의 양으로 투여된다. 비-제한적인 한 실례에서, 라니비주맙은 대략 0.5mg의 양으로 투여된다. 치료당 투여되는 항체, 예컨대 라니비주맙의 양은 어떠한 양일 수 있고, 예를 들면 약 0.05mg, 약 0.06mg, 약 0.07mg, 약 0.08mg, 약 0.09mg, 약 0.1mg, 약 0.11mg, 약 0.12mg, 약 0.13mg, 약 0.14mg, 약 0.15mg, 약 0.16mg, 약 0.17mg, 약 0.18mg, 약 0.19mg, 약 0.2mg, 약 0.21mg, 약 0.22mg, 약 0.23mg, 약 0.24mg, 약 0.25mg, 약 0.26mg, 약 0.27,mg, 약 0.28mg, 약 0.29mg, 약 0.3mg, 약 0.31mg, 약 0.32mg, 약 0.33mg, 약 0.34mg, 약 0.35mg, 약 0.36mg, 약 0.37mg, 약 0.38mg, 약 0.39mg, 약 0.4mg, 약 0.41mg, 약 0.42mg, 약 0.43mg, 약 0.44mg, 약 0.45mg, 약 0.46mg, 약 0.47mg, 약 0.48mg, 약 0.49mg, 약 0.5mg, 약 0.51mg, 약 0.52mg, 약 0.53mg, 약 0.54mg, 약 0.55mg, 약 0.56mg, 약 0.57mg, 약 0.58mg, 약 0.59mg, 약 0.6mg, 약 0.61mg, 약 0.62mg, 약 0.63mg, 약 0.64mg, 약 0.65mg, 약 0.66mg, 약 0.67mg, 약 0.68mg, 약 0.69mg, 약 0.7mg, 약 0.71mg, 약 0.72mg, 약 0.73mg, 약 0.74mg, 약 0.75mg, 약 0.76mg, 약 0.77mg, 약 0.78mg, 약 0.79mg, 약 0.8mg, 약 0.81mg, 약 0.82mg, 약 0.83mg, 약 0.84mg, 약 0.85mg, 약 0.86mg, 약 0.87mg, 약 0.88mg, 약 0.89mg, 약 0.9mg, 약 0.91mg, 약 0.92mg, 약 0.93mg, 약 0.94mg, 약 0.95mg, 약 0.96mg, 약 0.97mg, 약 0.98mg, 약 0.99mg, 약 1mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg 또는 약 10mg일 수 있다.
만약 항체가 다른 본원의 화합물과 동시에 투여되지 않는다면, 화합물과 항체의 투여 사이의 시간은 예를 들면 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 10시간, 약 20시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주 내지 약 4주의 범위일 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 안과 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 그 방법은
a) HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 베바시주맙을 투여하는 것을 포함한다.
이 개시의 한 측면으로 방법은
a) 본원에 기술된 것과 같은 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 베바시주맙을 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면으로 방법은
a) 다음 식을 가지는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
Figure pct00386
이때 R2 및 R4는 다음:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 페닐; 또는
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬이며;
R5a는 다음:
i) 수소;
ii) C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬; 또는
iii) 벤질로부터 선택되며;
b) 베바시주맙을 투여하는 것을 포함한다.
이 측면의 비-제한적인 구체예는
a) 다음 식을 가지는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
Figure pct00387
이때 R2 및 R4는 다음:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 페닐; 또는
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬이며; 및
b) 베바시주맙을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관련된다.
화합물들은 사용자 또는 치료를 받는 대상에게 편리한 어떠한 순서로든지 투여될 수 있다. 개시된 방법의 비-제한적인 한 실례에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 먼저 투여된 후 이어서 베바시주맙이 투여된다. 이 구체예의 다른 버전에서는 베바시주맙이 먼저 투여되고 이어서 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 치료의 제 1 성분의 투약/투여 사이의 시간 주기는 당업자 또는 치료받는 대상에게 편리한 어떠한 시간 주기일 수 있다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 베바시주맙의 투여 전 수분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 전에 투여되거나, 또는 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료받고 있는 대상에서 치료적 양을 수립하기 위해 제공될 수 있다.
또 다른 버전으로, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 베바시주맙은 교대 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여된 다음에 투여자에 의해 바람직한 시간이 지난 후에 베바시주맙이 투여된다.
추가의 버전에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여되고 베바시주맙은 별도의 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산의 매일 투약 외에, 베바시주맙은 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회, 매 3개월마다 1회, 매 4개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
개시된 방법의 비-제한적인 다른 실례에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 먼저 투여된 후 이어서 베바시주맙이 투여된다. 이 구체예의 다른 버전에서는 베바시주맙이 먼저 투여되고 이어서 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 치료의 제 1 성분의 투약/투여 사이의 시간 주기는 당업자 또는 치료받는 대상에게 편리한 어떠한 시간 주기일 수 있다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 베바시주맙의 투여 전 수분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 전에 투여되거나, 또는 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료받고 있는 대상에서 치료적 양을 수립하기 위해 제공될 수 있다.
또 다른 버전으로, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 베바시주맙은 교대 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여된 다음에 투여자에 의해 바람직한 시간이 지난 후에 베바시주맙이 투여된다.
추가의 버전에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여되고 베바시주맙은 별도의 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산의 매일 투약 외에, 베바시주맙은 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회, 매 3개월마다 1회, 매 4개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
개시된 방법의 추가의 비-제한적인 실례에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 먼저 투여된 후 이어서 베바시주맙이 투여된다. 이 구체예의 다른 버전에서는 베바시주맙이 먼저 투여되고 이어서 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 치료의 제 1 성분의 투약/투여 사이의 시간 주기는 당업자 또는 치료받는 대상에게 편리한 어떠한 시간 주기일 수 있다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 베바시주맙의 투여 전 수분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 전에 투여되거나, 또는 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료받고 있는 대상에서 치료적 양을 수립하기 위해 제공될 수 있다.
또 다른 버전으로, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 베바시주맙은 교대 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여된 다음에 투여자에 의해 바람직한 시간이 지난 후에 베바시주맙이 투여된다.
추가의 버전에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여되고 베바시주맙은 별도의 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산의 매일 투약 외에, 베바시주맙은 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회, 매 3개월마다 1회, 매 4개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
베바시주맙에 대한 단위용량은 필요한 어떠한 양일 수 있다. 한 구체예에서, 베바시주맙은 약 0.1mg 내지 약 5mg의 양으로 투여된다. 추가의 구체예에서, 베바시주맙은 약 0.1mg 내지 약 3mg의 양으로 투여된다. 다른 구체예에서, 베바시주맙은 약 0.5mg 내지 약 3mg의 양으로 투여된다. 또 추가의 구체예에서, 베바시주맙은 약 0.5mg 내지 약 2mg의 양으로 투여된다. 비-제한적인 한 실례에서, 베바시주맙은 1.2mg의 양으로 투여된다. 치료당 투여되는 베바시주맙의 양은 어떠한 양일 수 있고, 예를 들면 약 0.5mg, 약 0.51mg, 약 0.52mg, 약 0.53mg, 약 0.54mg, 약 0.55mg, 약 0.56mg, 약 0.57mg, 약 0.58mg, 약 0.59mg, 약 0.6mg, 약 0.61mg, 약 0.62mg, 약 0.63mg, 약 0.64mg, 약 0.65mg, 약 0.66mg, 약 0.67mg, 약 0.68mg, 약 0.69mg, 약 0.7mg, 약 0.71mg, 약 0.72mg, 약 0.73mg, 약 0.74mg, 약 0.75mg, 약 0.76mg, 약 0.77mg, 약 0.78mg, 약 0.79mg, 약 0.8mg, 약 0.81mg, 약 0.82mg, 약 0.83mg, 약 0.84mg, 약 0.85mg, 약 0.86mg, 약 0.87mg, 약 0.88mg, 약 0.89mg, 약 0.9mg, 약 0.91mg, 약 0.92mg, 약 0.93mg, 약 0.94mg, 약 0.95mg, 약 0.96mg, 약 0.97mg, 약 0.98mg, 약 0.99mg, 약 1mg, 약 1.01mg, 약 1.02mg, 약 1.03mg, 약 1.04mg, 약 1.05mg, 약 1.06mg, 약 1.07,mg, 약 1.08mg, 약 1.09mg, 1.1mg, 약 1.11mg, 약 1.12mg, 약 1.13mg, 약 1.14mg, 약 1.15mg, 약 1.16mg, 약 1.17,mg, 약 1.18mg, 약 1.19mg, 약 1.2mg, 약 1.21mg, 약 1.22mg, 약 1.23mg, 약 1.24mg, 약 1.25mg, 약 1.26mg, 약 1.27,mg, 약 1.28mg, 약 1.29mg, 약 1.3mg, 약 1.31mg, 약 1.32mg, 약 1.33mg, 약 1.34mg, 약 1.35mg, 약 1.36mg, 약 1.37,mg, 약 1.38mg, 약 1.39mg, 약 1.4mg, 약 1.41mg, 약 1.42mg, 약 1.43mg, 약 1.44mg, 약 1.45mg, 약 1.46mg, 약 1.47,mg, 약 1.48mg, 약 1.49mg, 약 1.5mg, 약 1.51mg, 약 1.52mg, 약 1.53mg, 약 1.54mg, 약 1.55mg, 약 1.56mg, 약 1.57,mg, 약 1.58mg, 약 1.59mg 또는 약 1.6mg일 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 안과 질환을 치료하기 위한 방법에 관련되는데, 그 방법은
a) HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 아플리버셉트를 투여하는 것을 포함한다.
이 개시의 한 측면으로 방법은
a) 본원에 기술된 것과 같은 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 아플리버셉트를 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면으로 방법은
a) 다음 식을 가지는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
Figure pct00388
이때 R2 및 R4는 다음:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 페닐; 또는
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬이며;
R5a는 다음:
i) 수소;
ii) C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬; 또는
iii) 벤질로부터 선택되며;
b) 아플리버셉트를 투여하는 것을 포함한다.
이 측면의 비-제한적인 구체예는
a) 다음 식을 가지는 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염;
Figure pct00389
이때 R2 및 R4는 다음:
i) 수소;
ii) 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬;
iii) 치환된 또는 치환되지 않은 페닐; 또는
iv) 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 선형, C3-C6 분지된 또는 C3-C6 고리형 알킬이며; 및
b) 아플리버셉트를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관련된다.
화합물들은 사용자 또는 치료를 받는 대상에게 편리한 어떠한 순서로든지 투여될 수 있다. 개시된 방법의 비-제한적인 한 실례에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 먼저 투여된 후 이어서 아플리버셉트가 투여된다. 이 구체예의 다른 버전에서는 아플리버셉트가 먼저 투여되고 이어서 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 치료의 제 1 성분의 투약/투여 사이의 시간 주기는 당업자 또는 치료받는 대상에게 편리한 어떠한 시간 주기일 수 있다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 아플리버셉트의 투여 전 수분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 전에 투여되거나, 또는 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료받고 있는 대상에서 치료적 양을 수립하기 위해 제공될 수 있다.
또 다른 버전으로, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 아플리버셉트는 교대 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여된 다음에 투여자에 의해 바람직한 시간이 지난 후에 아플리버셉트가 투여된다.
추가의 버전에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여되고 아플리버셉트는 별도의 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산의 매일 투약 외에, 아플리버셉트는 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회, 매 3개월마다 1회, 매 4개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
개시된 방법의 비-제한적인 다른 실례에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 먼저 투여된 후 이어서 아플리버셉트가 투여된다. 이 구체예의 다른 버전에서는 아플리버셉트가 먼저 투여되고 이어서 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 치료의 제 1 성분의 투약/투여 사이의 시간 주기는 당업자 또는 치료받는 대상에게 편리한 어떠한 시간 주기일 수 있다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 아플리버셉트의 투여 전 수분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 전에 투여되거나, 또는 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료받고 있는 대상에서 치료적 양을 수립하기 위해 제공될 수 있다.
또 다른 버전으로, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 아플리버셉트는 교대 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여된 다음에 투여자에 의해 바람직한 시간이 지난 후에 아플리버셉트가 투여된다.
추가의 버전에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여되고 아플리버셉트는 별도의 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산의 매일 투약 외에, 아플리버셉트는 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회, 매 3개월마다 1회, 매 4개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
개시된 방법의 추가의 비-제한적인 실례에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 먼저 투여된 후 이어서 아플리버셉트가 투여된다. 이 구체예의 다른 버전에서는 아플리버셉트가 먼저 투여되고 이어서 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 치료의 제 1 성분의 투약/투여 사이의 시간 주기는 당업자 또는 치료받는 대상에게 편리한 어떠한 시간 주기일 수 있다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 아플리버셉트의 투여 전 수분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 전에 투여되거나, 또는 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료받고 있는 대상에서 치료적 양을 수립하기 위해 제공될 수 있다.
또 다른 버전으로, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 아플리버셉트는 교대 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여된 다음에 투여자에 의해 바람직한 시간이 지난 후에 아플리버셉트가 투여된다.
추가의 버전에서, 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여되고 아플리버셉트는 별도의 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐설팜산의 매일 투약 외에, 아플리버셉트는 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회, 매 3개월마다 1회, 매 4개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
아플리버셉트에 대한 단위용량은 필요한 어떠한 양일 수 있다. 한 구체예에서, 아플리버셉트는 약 0.05mg 내지 약 5mg의 양으로 투여된다. 추가의 구체예에서, 아플리버셉트는 약 0.1mg 내지 약 3mg의 양으로 투여된다. 다른 구체예에서, 아플리버셉트는 약 0.5mg 내지 약 2.5mg의 양으로 투여된다. 또 추가의 구체예에서, 아플리버셉트는 약 0.5mg 내지 약 2mg의 양으로 투여된다. 치료당 투여되는 아플리버셉트의 양은 어떠한 양일 수 있는데, 예를 들면 약 0.5mg, 약 0.51mg, 약 0.52mg, 약 0.53mg, 약 0.54mg, 약 0.55mg, 약 0.56mg, 약 0.57mg, 약 0.58mg, 약 0.59mg, 약 0.6mg, 약 0.61mg, 약 0.62mg, 약 0.63mg, 약 0.64mg, 약 0.65mg, 약 0.66mg, 약 0.67mg, 약 0.68mg, 약 0.69mg, 약 0.7mg, 약 0.71mg, 약 0.72mg, 약 0.73mg, 약 0.74mg, 약 0.75mg, 약 0.76mg, 약 0.77mg, 약 0.78mg, 약 0.79mg, 약 0.8mg, 약 0.81mg, 약 0.82mg, 약 0.83mg, 약 0.84mg, 약 0.85mg, 약 0.86mg, 약 0.87mg, 약 0.88mg, 약 0.89mg, 약 0.9mg, 약 0.91mg, 약 0.92mg, 약 0.93mg, 약 0.94mg, 약 0.95mg, 약 0.96mg, 약 0.97mg, 약 0.98mg, 약 0.99mg, 약 1mg, 약 1.01mg, 약 1.02mg, 약 1.03mg, 약 1.04mg, 약 1.05mg, 약 1.06mg, 약 1.07,mg, 약 1.08mg, 약 1.09mg, 1.1mg, 약 1.11mg, 약 1.12mg, 약 1.13mg, 약 1.14mg, 약 1.15mg, 약 1.16mg, 약 1.17,mg, 약 1.18mg, 약 1.19mg, 약 1.2mg, 약 1.21mg, 약 1.22mg, 약 1.23mg, 약 1.24mg, 약 1.25mg, 약 1.26mg, 약 1.27,mg, 약 1.28mg, 약 1.29mg, 약 1.3mg, 약 1.31mg, 약 1.32mg, 약 1.33mg, 약 1.34mg, 약 1.35mg, 약 1.36mg, 약 1.37,mg, 약 1.38mg, 약 1.39mg, 약 1.4mg, 약 1.41mg, 약 1.42mg, 약 1.43mg, 약 1.44mg, 약 1.45mg, 약 1.46mg, 약 1.47,mg, 약 1.48mg, 약 1.49mg, 약 1.5mg, 약 1.51mg, 약 1.52mg, 약 1.53mg, 약 1.54mg, 약 1.55mg, 약 1.56mg, 약 1.57,mg, 약 1.58mg, 약 1.59mg, 약 1.6mg, 약 1.61mg, 약 1.62mg, 약 1.63mg, 약 1.64mg, 약 1.65mg, 약 1.66mg, 약 1.67,mg, 약 1.68mg, 약 1.69mg, 약 1.7mg, 약 1.71mg, 약 1.72mg, 약 1.73mg, 약 1.74mg, 약 1.75mg, 약 1.76mg, 약 1.77,mg, 약 1.78mg, 약 1.79mg, 약 1.8mg, 약 1.81mg, 약 1.82mg, 약 1.83mg, 약 1.84mg, 약 1.85mg, 약 1.86mg, 약 1.87,mg, 약 1.88mg, 약 1.89mg, 약 1.9mg, 약 1.91mg, 약 1.92mg, 약 1.93mg, 약 1.94mg, 약 1.95mg, 약 1.96mg, 약 1.97,mg, 약 1.98mg, 약 1.99mg 또는 약 2mg일 수 있다.
HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 필요하거나 편리한 어떠한 양으로든지 투여될 수 있다. 예를 들어 화합물은 상기에서 조성물들에 관련하여 개시한 것과 같이 용량당 약 0.1mg 내지 약 100mg의 양으로 투여될 수 있다.
HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 바람직한 어떠한 간격으로든지 투여될 수 있다. 예를 들어 화합물은 1주일에 1회, 1주일에 2회, 1주일에 3회, 1주일에 4회, 1주일에 5회, 1주일에 6회, 1주일에 7회, 1주일에 8회, 1주일에 9회 또는 1주일에 10회 투여될 수 있다. 매일 투약 사이의 간격은 어떠한 시간 간격, 예를 들면 매시간, 매 2시간, 매 3시간, 매 4시간, 매 5시간, 매 6시간, 매 7시간, 매 8시간, 매 9시간, 매 10시간, 매 11시간 및 매 12시간일 수 있다. 화합물의 투여는 화합물을 투여하는 사람이나 그 화합물을 받는 대상을 수용하는 불규칙적인 투약 스케줄을 따를 수 있다. 보통 화합물은 하루 한 번, 하루에 2회, 하루에 3회 등으로 투여될 수 있다.
또한, 투여되는 양은 각각의 용량에서 동일한 양이거나 단위용량이 달라질 수 있다. 예를 들어 제 1 양은 아침에 투여되고 제 2 양은 저녁에 투여된다. 투여에 대한 단위용량은 항-VEGF 투여 스케줄에 따라 달라질 수 있다.
HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 어떠한 항-VEGF 제제와 함께, 어떠한 조합으로든, 예를 들면 치료를 시작할 때, 치료하는 중 어떠한 시점에서 또는 항-VEGF 제제가 포함된 치료가 완결된 후 어떠한 시점에 투여될 수 있다. 또한, HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 단위용량은 치료 중에 조정될 수 있다. 또한 항-VEGF 제제의 양도 치료 중에 조정될 수 있다.
항-VEGF 제제의 추가의 비-제한적인 실례는 덱사메타손, 플루오시놀론 및 트라이암시놀론이다. 또한 개시된 방법은 항-VEGF 제제를 전달할 수 있는 임플란트를 포함할 수 있다. 예를 들어 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 임플란트가 본원에 기술된 질병 또는 질환에 걸려 있는 대상에게 제공되기 전, 제공되는 중에 또는 제공된 후에 공동-투여될 수 있다. 예를 들어, OzurdexTM은 덱사메타손을 대상에게 제공하는 유리체 내 임플란트이고, RetisertTM 및 IluvienTM은 플루오시놀론을 제공하는 유리체 내 임플란트이다.
한 측면으로, 항-VEGF 치료는, 전형적으로 월 간격으로 제공되는 경우, 연장된 치료 빈도, 예를 들면 매 3개월마다 1회, 매 6개월마다 1회 또는 년간 1회의 빈도를 가질 수 있고, 이때 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 치료 사이에 어떠한 빈도로든지 투여된다.
또한 본원에는 본원에 개시된 질병 또는 질환을 가지는 환자에서 중심와 두께 (CFT)를 감소시키는 방법이 개시된다. 그 방법은 눈에
a) HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 하나 또는 그 이상의 항-VEGF 제제를 투여하는 것을 포함하고,
이때 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항-VEGF 제제의 투여는 본원에서 추가로 기술되는 것과 같이 투여자에 의해 바람직한 어떠한 방식으로든지 수행될 수 있다.
추가의 측면은 눈에
a) 개시된 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 하나 또는 그 이상의 항-VEGF 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관련되고, 이때 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항-VEGF 제제의 투여는 본원에서 추가로 기술되는 것과 같이 투여자에 의해 바람직한 어떠한 방식으로든지 수행될 수 있다.
한 측면으로, 중심와 두께의 감소는 약 50㎛ 내지 약 1000㎛이다. 한 구체예에서, 중심와 두께의 감소는 약 50㎛ 내지 약 750㎛이다. 다른 구체예에서, 중심와 두께의 감소는 약 200㎛ 내지 약 1000㎛이다. 추가의 구체예에서, 중심와 두께의 감소는 약 150㎛ 내지 약 500㎛이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 중심와 두께의 감소는 약 50㎛ 내지 약 500㎛이다. 또 다른 구체예에서, 중심와 두께의 감소는 약 250㎛ 내지 약 650㎛이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 중심와 두께의 감소는 약 200㎛ 내지 약 500㎛이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 중심와 두께의 감소는 약 400㎛ 내지 약 700㎛이다.
본원에는 본원에 개시된 것과 같은 질병 또는 질환을 가지는 대상의 시력을 증가시키기 위한 방법들이 개시된다.
시력
시력 (VA)은 시각의 선명함(acuteness) 또는 명료함(clearness)으로, 눈 안에 있는 망막 초점의 선예도(sharpness) 및 뇌의 해석 기능의 민감성에 좌우된다. 시력은 시각 처리 시스템의 공간 해상도의 척도이다. VA는 시력 검사중인 사람에게 일정 거리에서 챠트 상의 캐릭터, 전형적으로 숫자 또는 글자를 식별하도록 요청함으로써 검사한다. 챠트 캐릭터는 하얀색 바탕에 대해 검은색 기호로서 표시된다. 사람의 눈과 검사용 챠트 사이의 거리는 수정체가 초점을 잡기 위해 시도하는 방식으로는 거의 무한대인 충분한 거리로 설정된다. 시각중심적 시점으로부터 20피트 또는 6미터가 본질적으로 무한하다. 본 발명에서, 시력의 개선은 챠트로부터 판독되는 글자의 수의 증가에 의해 평가되었다.
시력 검사. 시력을 측정하기 위한 한 가지 비-제한적인 검사는 ESV-3000 ETDRS 검사 장치 (미국 특허 제 5,078,486호) 자체-보정된 검사 조명을 사용하는 것이다. ESV-3000 장치는 고도로 진보된 LED 광원 기술을 통합한다. 자동-보정 회로는 LED 광원을 일정하게 모니터링하고 검사 휘도를 85 cd/m2 또는 3 cd/m2로 보정한다.
라지-포맷 ETDRS 검사 (최대 20/200)가 4미터에서 수행되는 경우의 임상 실험에 대해 디자인되긴 하였지만, 장치는 비-연구 환경, 즉 안과 질환 모니터링이 수행되는 병원 또는 의원에서 사용될 수 있다. 적절하게 ETDRS를 평가하기 위하여, 검사는 표준 조명 조건 하에서, 예를 들면 85 cd/m2의 명소시 검사 수준 하에서 수행되어야 한다. 이 광 수준은 전미 과학 아카데미 (National Academy of Sciences) 및 ETDRS 및 대비 민감도 시력 검사에 대한 미국 표준 협회 (American National Standards Institute)에 의해 권장되었다. 시력의 기록은 모니터하는 사람에 의해 선택된 어떠한 방식으로든지 이루어질 수 있다. 기준선 평가를 제공한 후에 검사 대상에 의해 식별될 수 있는 글자의 수의 증가 또는 감소는 치료 중의 시력 증가 또는 감소의 척도를 제공한다.
한 측면으로, 본원에는 본원에 개시된 것과 같은 눈의 질병 또는 질환을 가지고 있는 대상에서 시력을 증가시키는 방법이 개시된다. 이 방법은 눈의 질병 또는 질환을 가지고 있는 환자에게
a) HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 하나 또는 그 이상의 항-VEGF 제제를 투여하는 것을 포함한다.
이 측면의 추가의 구체예는 대상에서 시력을 증가시키는 방법에 관련되며, 그 방법은 눈의 질병 또는 질환을 가지고 있는 환자에게
a) 개시된 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 하나 또는 그 이상의 항-VEGF 제제를 투여하는 것을 포함하고,
이때 HPTP-β 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 항-VEGF 제제의 투여는 본원에서 예를 들어 추가로 기술되는 것과 같이, 투여자에 의해 바람직한 어떠한 방식으로든지 수행될 수 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 시력을 증가시키는 방법을 제공하는데, 그 방법은 본원에 개시된 화합물을 그런 필요가 있는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 방법은 치료된 눈에 의해 인지될 수 있는 글자의 수를 약 1 내지 약 30 글자 증가시키는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 인지될 수 있는 글자의 수는 약 5 내지 약 25 글자이다. 추가의 구체예에서, 인지될 수 있는 글자의 수는 약 5 내지 약 20 글자이다. 다른 추가의 구체예에서, 인지될 수 있는 글자의 수는 약 5 내지 약 15 글자이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 인지될 수 있는 글자의 수는 약 5 내지 약 10 글자이다. 또 다른 구체예에서, 인지될 수 있는 글자의 수는 약 10 내지 약 25 글자이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 인지될 수 있는 글자의 수는 약 15 내지 약 25 글자이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 인지될 수 있는 글자의 수는 약 20 내지 약 25 글자이다. 시력의 증가는 약 1 글자, 약 5 글자, 약 10 글자, 약 15 글자, 약 20 글자 또는 약 25 글자일 수 있다.
실시예 35
안과 질환을 치료하기 위한 개시된 방법의 유효성을 측정하기 위한 기준선 연구
하기에 황반 부종으로 인해 시력이 상실된 4명의 인간 대상 (중심 망막 두께 [CRT]가 325 마이크론 이상이고 최상으로 보정된 시력은 70 글자 미만임)을 5mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산으로 하루에 2회 28일 동안 피하 주사로 치료한 연구 내용이 기술된다. 이들 대상에서 시력의 개선은 2개월 동안 관찰하였다 (28일부터 84일까지). 연구 과정 중의 어떠한 시점에서든지, 조사자들은 항-VEGF 제제, 예를 들면 라니비주맙, 베바시주맙 및/또는 아플리버셉트의 유리체 내 주사로 이루어진 추가의 치료법을, 조사자가 의학적으로 필요하다고 생각되면, 투여할 수 있었다. 안구의 광간섭 단층영상기에 의해 측정된 망막 두께와 표준 시력 검사 (ETDRS)에 의해 측정된 보정된 최상 시력을 28일이 활성 치료 단계 동안, 그리고 2개월의 치료-후 관찰 단계를 통해 규칙적인 간격으로 평가하였다 (스크리닝, 1일 [기준선], 7일, 14일, 21일, 28일, 42일, 56일 및 84일). 연구에 대한 주요 효능 결과는 치료 시간의 경과에 따른 CRT 및 시력의 변화였다.
도 1은 황반 부종을 갖고 있는 환자들에서 라니비주맙의 유리체 내 주입의 효과를 측정하기 위한 2 단계 3 연구의 결과를 도시한다. 이 연구에서 환자들에게는 0.3mg (◆) 또는 0.5mg (■)의 라니비주맙을 1개월에 한 번씩 유리체 내에 주입한 반면, 대조그룹 (▲)에게는 위약을 제공하였다. 도 1에 도시된 것과 같이, 0.3mg 및 0.5mg의 두 집단에 대한 중심와 두께 (CFT)의 감소는 본질적으로 동일하였다. 도 1에서 알 수 있는 것과 같이, 라니비주맙을 받은 두 그룹은 라니비주맙의 첫 번째 주사 후 7일 내지 1개월에 대략 120 내지 160㎛의 중심와 두께의 감소를 나타냈다.
도 2는 4명의 환자에게 5mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 28일 동안 매일 2회씩 피하 주사하고 계속해서 조사자의 재량으로 한쪽 또는 양쪽 눈을 라니비주맙 (0.3 또는 0.5mg) 또는 아플리버셉트 (2mg) 중 어느 한 가지로 유리체 내 주입에 의해 치료한 연구 결과를 도시한다. 도 2는 다음 방식으로 판독한다: 라니비주맙 또는 아플리버셉트 후 14 내지 28일에 하나의 환자 눈은 50 내지 100㎛의 중심와 감소를 나타냈고, 하나의 환자 눈은 150 내지 200㎛의 중심와 감소를 나타냈으며, 하나의 환자 눈은 200 내지 250㎛의 중심와 감소를 나타냈고, 하나의 환자 눈은 300 내지 350㎛의 중심와 감소를 나타냈으며, 두 개의 환자 눈은 350 내지 400㎛의 중심와 감소를 나타냈고, 하나의 환자 눈은 450 내지 500㎛의 중심와 감소를 나타냈다. 중심와 두께의 평균 변화는 ~289㎛로, 도 1의 연구의 라니비주맙 주입 후 볼 수 있었던 감소의 거의 두 배였다.
도 3은 황반 부종을 가지고 있는 환자들에서 라니비주맙의 유리체 내 주입의 료과를 측정하기 위해 수행된 2단계 3 연구의 결과를 도시한다. 이들 연구 결과를 안과 질환을 치료하기 위한 개시된 방법의 유효성을 측정하는 데 사용하였다. 대조 그룹은 (◆)로 표시한다. 눈 주입을 통해 0.5mg의 라니비주맙을 받은 환자들은 (■)로 표시한다. 도 3에서 알 수 있는 것과 같이, 라니비주맙을 받은 그룹은 첫 번째 라니비주맙의 주사 후 7일 내지 1개월에 대략 4 내지 6 글자의 시력의 증가를 나타냈다.
도 4는 4명의 환자에게 5mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 28일 동안 매일 2회씩 피하 주사하고 계속해서 조사자의 재량으로 라니비주맙 (0.3 또는 0.5mg) 또는 아플리버셉트 (2mg) 중 어느 한 가지로 유리체 내 주입에 의해 치료한 연구의 증가된 시력을 도시한다. 도 4는 다음의 방식으로 판독한다: 라니비주맙 또는 아플리버셉트 후 14 내지 28일에 하나의 환자 눈은 16 내지 18 글자 개선의 증가를 나타냈고, 2개의 환자 눈은 14 내지 16 글자 개선의 증가를 나타냈으며, 하나의 환자 눈은 10 내지 12 글자 개선의 증가를 나타냈고, 하나의 환자 눈은 6 내지 8 글자 개선의 증가를 나타냈으며, 하나의 환자 눈은 2 내지 4 글자 개선의 증가를 나타냈고, 하나의 환자 눈은 2 내지 4 글자의 감소를 나타냈다. 시력의 평균 변화는 9 글자였고, 도 3에 도시된 라니비주맙 단독의 기준연구에서 나타난 개선보다 거의 3 내지 5 글자가 더 많았다.
도 5는 단일 환자의 결과를 나타낸다. 더 큰 중심와 두께를 가지고 있는 눈을 연구 눈으로서 선택하였다. 1일부터 환자에게 5mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 매일 2회씩 피하 주사하였다. 3주째 (21일, 화살표로 표시됨)에 동료 눈을 0.5mg의 라니비주맙 주입으로 치료하였다. 6주째 (42일, 화살표로 표시됨)에 치료된 눈을 0.5mg의 라니비주맙으로 치료하였다. 도 5에서 알 수 있는 것과 같이, 동료 눈의 중심와 두께는 4주째 (28일)에 상당히 감소되었다 (350㎛). 그 결과로서 연구 눈의 CFT에서는 21일 내지 28일에 현저한 감소가 있었다 (대략 250㎛). 도 5에서 알 수 있는 것과 같이, 다음의 모니터링 지점인 6주쩨에는, 전신적으로 투여된 라니비주맙이 더 이상 존재하지 않았고, CFT는 대략 775㎛로 복귀되었다. 6주째에, 연구 눈을 0.5mg의 라니비주맙의 유리체 내 주입으로 치료하였다. 도 5에 도시된 것과 같이, 8주째에, 대략 500㎛의 CFT의 전체적인 감소가 있었는데, 이때 대상 눈의 CFT는 대략 225㎛였다. 라니비주맙 주입 후 1개월에 CFT의 평균 두께가 대략 160mm였던 도 1에 도시된 연구와 비교하여, 개시된 조합 방법은 라니비주맙 주입 후 2 내지 4주에 실질적으로 더 큰 감소를 제공하였다.
도 6은 단일 환자의 결과를 나타낸다. 더 큰 중심와 두께를 가지고 있는 눈을 연구 눈으로서 선택하였다. 1일부터 환자에게 5mg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 매일 2회씩 피하 주사하였다. 4주째 (28일, 화살표로 표시됨)에 동료 눈을 2mg의 아플리버셉트로 치료하였다. 치료 후 동료 눈은 대략 400㎛의 CFT 감소를 나타냈다. 6주째 (42일, 화살표로 표시됨)에 치료된 눈을 2mg의 아플리버셉트로 치료하였다. 치료 후 연구 눈은 대략 300㎛의 CFT 감소를 나타냈다. 라니비주맙 프로토콜에 대해 도시된 결과와 달리, 동료 눈에 아플리버셉트를 전신적으로 전달한 증거는 없었다. 연구를 시작한 때로부터 연구 눈과 미-치료 눈에서 각각 대략 300㎛ 및 280㎛의 CFT의 감소가 있었다.
도 7은 활성 대조표준, 아플리버셉트 (EyleaTM), 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 및 아플리버셉트와 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산의 조합을 포함하는 맥락막 혈관신생 쥐 시험의 결과를 그래프로 도시한다. 눈의 3곳에 있는 버치 막의 파열을 표준 레이저 방법에 의해 유도하였다 (Tobe T et al., "Targeted Disruption of the FGF2 Gene Does Not Prevent Choroidal neovascularization in a Murine Model," Am. J. Pathology, Vol. 153, No. 5, (1998) 참조). 대조 동물들에게는 인산염 완충 식염수 (PBS)를 눈안에 주입하였고, 아플리버셉트로 치료한 동물들에게는 레이저 처리후 1일에 40㎍의 안 내 약물을 제공하였다. 그런 다음 마우스들을 20mg/kg의 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산을 매일 2회씩 피하 주사하거나 매일 2회씩 PBS 주입 중 한 가지로 처리하였다. 이것으로 마우스의 4 그룹이 생성되었다: 눈 안과 피하에 PBS로 처리된 네거티브 대조 그룹, 눈 안은 아플리버셉트로, 피하에는 PBS로 처리된 단일요법 그룹, 눈 안은 PBS로, 피하에 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산이 주입되어 치료된 단일요법 그룹 및 40㎍의 눈 안 주입 약물을 레이저 처리 후 1일에 받고 20mg/kg의 피하 주사를 매일 2회씩 받은 조합 치료법 그룹.
도 8a 내지 8d는 FITC-표지된 그리포니아 심플리시폴리아 (GSA)로 염색된 절단된 맥락막 조직의 플랫 마운트(flat mount)를 도시한다. 맥락막의 신생혈관의 크기는 대조 샘플에서 분명하다 도 8a. 도 8b는 아플리버셉트로 치료된 동물의 맥락막 조직의 혈관신생 정도를 나타내고, 도 8c는 개시된 Tie-2 신호화 인핸서로 치료된 동물을 나타내며, 도 8d는 아플리버셉트와 4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산의 조합 치료법을 받은 동물에 존재하는 혈관신생의 정도를 나타낸다.
실시예 36
발명의 화합물들의 용해도
화합물 (4-{(S)-2-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산)의 물 중에서의 실온에서의 수성 용해도 (mg/mL), HPβCD, 폴록사머 407, 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 표 27에 제시한다. 시험 화합물에 대한 식염수 중에서의 용해도는 아마도 공통 이온 효과에 의해 감소된다. 시험한 모든 가용화제는 시험 화합물의 수성 용해도에서 양호하게 개선된 것으로 나타났다.
%HPβCD 용해도
0 27
10 45
20 57
30 72
% SBE -β-CD 용해도
15 44
% 폴록사머 407 용해도
20 44
HPβCD와 PEG400의 혼합물 중의 시험 화합물의 용해도 (mg/mL)을 표 28에 나타낸다. HPβCD 또는 PEG400 중 어느 하나의 사용은 개별적으로 용해도의 증가를 제공한다. 그러나 시험 화합물과 HPβCD의 혼합물에 PEG400을 첨가하면 용해도의 침식을 유발하였고, 용해도는 PEG400의 양에 반비례하였다.
% HPβCD % PEG400 용해도
0 15 30
0 30 68
15 0 59
15 5 57
15 10 34
15 15 6
표 29는 상기에서 표시된 용매로 시험 화합물의 수용액 제형을 포함하는데, 그것은 제조되었고 50℃에서 1개월 동안 화학적으로 안정하였고 5℃, 주변 온도 및 50℃에서 물리적으로 안정한 것으로 나타났다. 제형은 pH 4 이상의 pH 값에서 보다 안정하다. 제형에 대한 표적 pH 범위는 pH 7+/-0.5 pH 유닛이다.
제형 시험 화합물의 농도
10% HPβCD 15mg/mL
25% HPβCD 50mg/mL
30% HPβCD 50mg/mL
15% HPβCD/0.25% 식염수 40mg/mLa
4.5% 만니톨 5mg/mLb
a 5℃ 및 주변 온도에서의 단기간 물리적 안정성에 대해 평가됨.
b 실온에서 일주일 동안 그리고 50℃에서 일주일 동안 물리적으로 및 화학적으로 안정하다.
표 30은 HPβCD의 농도가 달라질 때의 2 화합물의 용해도 (mg/mL)를 나타낸다. 표 30은 25% HPβCD가 순수한 물에서의 용해도와 비교할 때 시험 화합물의 용해도의 거의 2배인 것을 보여준다.
% HPβCD
Figure pct00390

용해도
Figure pct00391

용해도
0 38 45
5 42 60
15 60 NT
25 74 89
약물동력학적 및 약력학적 측정
실시예 37
인간 시험 대상의 혈장 농도
도 9는 황반 부종을 가지고 있는 환자에서 증가하는 다수의 용량으로, 14일에 각각 5mg, 15mg, 22.5mg 또는 30mg의 시험 화합물의 단일 용량 후의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도를 도시한다. 농도 시간 곡선은 시험 화합물의 신속한 흡수 및 제거와 일치하고, 이때 Tmax는 신속하고 (0.2 내지 1.0 시간 범위)제거 반감기는 짧다 (0.6 내지 1.5시간 범위). 전체 노출은 대략 40 내지 430 ng/ml 범위의 Gmax와 거의 용량 비례하였고, AUC는 5 내지 30mg 용량에서 거의 70 내지 920 ng·hr/ml 범위였다.
실시예 38
단계 1B/2A 임상 실험
확산성 황반 부종 (DME)을 가지고 있는 대상에서 28-일의 반복적인 피하 용량의 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산 (약물)의 약물동력학적 및 약력학적 효과를 평가하기 위한 단계 1B/2A 오픈-라벨, 다중-증가 용량 집단 연구.
이 연구의 목적은 스펙트럼 도메인-광간섭 단층촬영기 (SD-OCT)에 의해 측정되는 바 중심 부분체 평균 두께가 ≥325㎛인 와(fovea)의 중심을 포함하는 DME 환자에서 내성, 안전성, 효능 및 약물동력학 및 약력학을 평가하는 것이었다.
24명의 환자에게 증가하는 용량의 시험 화합물을 매일 2회 (BID) 28일 동안, 4개의 별도의 집단으로 각각 5, 15, 22.5 또는 30mg BID로 투여하였다.
약물을 재구성용 바이알에 담긴 동결건조된 분말로서 공급하였다. 각각의 바이알은 100mg의 약물과 250mg의 HPβCD를 함유하였다. 바이알을 집단 1 (5mg BID)에 대해서는 멸균 5% 덱스트로오스로, 집단 2, 3 및 4 (15mg, 22.5mg 및 30mg BID)에 대해서는 5% HPβCD/1% 덱스트로오스를 함유하고 있는 멸균 희석제로 재구성하였다.
집단 1 (5mg BID) 및 2 (15mg BID)에 대해, 각 용량에 대해 투여된 부피는 0.5ml이었고 (각각 10 및 30mg/ml), 집단 3 및 4에 대한 부피는 0.75ml이었다 (각각 30 및 40mg/ml).
약물동력학적 프로파일링을 위한 혈액 샘플을 투여 전 (0), 14일에 첫 번째 용량을투여하고 15분, 1시간, 2시간, 3시간 및 4시간 후에 취하였다.
혈장 약물 농도를 인증된 LC/MS-MS 방법을 사용하여 측정하였다. 약물동력학적 (PK) 변수들을 표준 비-구획적 방법을 사용하여 측정하였고, Cmax, AUClast (0 시간으로부터 마지막 정량가능 지점까지 지속됨), AUCinf를 로그-변환 데이터를 사용하여 통계학적으로 분석하였다. 용량 비계 90% 신뢰도 간격을 평균으로부터 계산하였다.
PK/PD 변수 데이터 및 통계학적 분석은 표 31부터 35 (14일)에 나타낸다. 도 9는 14일에 대한 시간 경과에 따른 혈장 내 약물 농도를 보여준다.
14일 PK/PD 변수들
5mg BID
(N=6)		 15mg BID
(N=6)		 22.5mg BID
(N=5)		 30mg BID
(N=7)
14일
　　　Cmax　(ng/mL)
N 6 6 4 6
평균 (SD) 77.75 (24.103) 156.57 (51.767) 237.40 (122.075) 320.48 (68.471)
중간 73.44 138.05 203.20 320.85
최소-최대 44.7 - 108.1 102.5 - 226.3 142.7 - 400.5 220.9 - 426.1
%CV 31.0 33.1 51.4 21.4
기하학적 평균 74.48 149.86 215.72 314.24
기하학적 %CV 33.6 32.9 53.3 22.2
　　　　　　용량 비례의 파워 모델
기울기 0.815
표준 오차 0.1009
90% CI (0.602, 0.950)
5mg BID
(N=6)		 15mg BID
(N=6)		 22.5mg BID
(N=5)		 30mg BID
(N=7)
　　　tmax　(hr)
N 6 6 4 6
평균 (SD) 0.31 (0.134) 0.27 (0.039) 0.45 (0.370) 0.63 (0.391)
중간 0.26 0.25 0.27 0.64
최소-최대 0.3 - 0.6 0.2 - 0.3 0.3 - 1.0 0.2 - 1.0
%CV 42.9 14.3 82.9 62.3
5mg BID
(N=6)		 15mg BID
(N=6)		 22.5mg BID
(N=5)		 30mg BID
(N=7)
14일
　　　AUClast　(ng.hr/mL)
N 6 6 4 6
평균 (SD) 101.56 (26.956) 239.08 (71.302) 437.51 (235.327) 669.37 (130.226)
중간 97.03 213.32 328.84 700.90
최소-최대 67.9 - 142.6 170.4 - 353.3 302.7 - 789.6 444.1 - 796.1
%CV 26.5 29.8 53.8 19.5
기하학적 평균 98.63 230.97 400.80 657.33
기하학적 %CV 27.0 28.8 47.9 21.9
　　　　용량 비례의 파워 모델
기울기 1.021
표준 오차 0.0966
90% CI (0.854, 1.187)
5mg BID
(N=6)		 15mg BID
(N=6)		 22.5mg BID
(N=5)		 30mg BID
(N=7)
14일
　　 AUCinf (ng.hr/mL)
N 6 6 3 3
평균 (SD) 106.46 (30.665) 255.08 (78.518) 498.12 (273.956) 828.62 (95.996)
중간 100.55 232.89 358.19 834.70
최소-최대 70.1 - 155.1 176.8 - 387.4 322.4 - 813.8 729.7 - 921.4
%CV 28.8 30.8 55.0 11.6
기하학적 평균 102.92 245.89 454.63 824.87
기하학적 %CV 29.0 29.8 54.1 11.7
　　　　　　용량 비례의 파워 모델
기울기 1.056
표준 오차 0.1174
90% CI (0.851, 1.261)
5mg BID
(N=6)		 15mg BID
(N=6)		 22.5mg BID
(N=5)		 30mg BID
(N=7)
14일
　　　t1/2　(hr)
N 6 6 3 3
평균 (SD) 0.85 (0.186) 0.96 (0.282) 0.84 (0.093) 1.07 (0.338)
중간 0.83 0.89 0.87 0.93
최소-최대 0.6 - 1.1 0.6 - 1.4 0.7 - 0.9 0.8 - 1.5
%CV 21.9 29.5 11.0 31.4
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 80ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 100ng·hr/ml의 AUClast의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 100ng·hr/ml의 AUCinf의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 t1/2는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 1시간의 t1/2의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 80ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 100ng·hr/ml의 AUClast의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 80ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 100ng·hr/ml의 AUCinf의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 80ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 t1/2는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 1시간의 t1/2의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 150ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 217ng·hr/ml의 AUClast의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 255ng·hr/ml의 AUCinf의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 150ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 217ng·hr/ml의 AUClast의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 150ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 255ng·hr/ml의 AUCinf의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 150ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 t1/2는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 1시간의 t1/2의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 240ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 440ng·hr/ml의 AUClast의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 500ng·hr/ml의 AUCinf의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 240ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 440ng·hr/ml의 AUClast의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 240ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 500ng·hr/ml의 AUCinf의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 240ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 t1/2는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 1시간의 t1/2의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 300ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 640ng·hr/ml의 AUClast의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 830ng·hr/ml의 AUCinf의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 300ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 640ng·hr/ml의 AUClast의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 300ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 AUClast는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 830ng·hr/ml의 AUCinf의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, 발명은 HPTP-β 억제제 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물의 피하 전달을 위한 단위 용량 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이때 HPTP-β 억제제의 평균 Cmax는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 300ng/ml의 Cmax의 70% 내지 130% 내에 있고; HPTP-β 억제제의 평균 t1/2는 인간에게 단일 용량의 HPTP-β 억제제를 투여한 후 1시간의 t1/2의 70% 내지 130% 내에 있다.
어떤 구체예에서, HPTP-β 억제제는 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐설팜산이다.
어떤 구체예에서, HPTP-β 억제제는 (4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-에틸티아졸-2-일]에틸}페닐)설팜산이다.
어떤 구체예에서, HPTP-β 억제제는 4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸}페닐설팜산.
어떤 구체예에서, HPTP-β 억제제는 (4-((S)-2-((S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-(4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)에틸)페닐)설팜산.
용량은 바람직한 약물동력학적 또는 약력학적 프로필, 예컨대 본원에 기술된 것과 같은, 바람직한 또는 효과적인 혈액 프로필을 이루기 위해 조절될 수 있다.
약물동력학적 또는 약력학적 데이터는 다양한 실험적 기법들에 의해 얻어질 수 있다. 특정 조성물을 설명하는 적절한 약물동력학적 및 약력학적 프로필 성분들은 인간 대상에서의 약물 대사의 변화로 인해 달라질 수 있다. 약물동력학적 및 약력학적 프로필은 대상들의 그룹의 평균 변수들의 측정을 토대로 할 수 있다. 대상들의 그룹은 대표적인 평균을 측정하기에 적당한 대상들의 어떠한 타당한 수, 예를 들면 5 대상, 10 대상, 15 대상, 20 대상, 25 대상, 30 대상, 35 대상 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 평균은 예를 들면 측정된 각 변수에 대한 모든 대상의 측정치의 평균을 계산함으로써 측정된다. 용량은 바람직한 약물동력학적 또는 약력학적 프로필, 예컨대 본원에 기술된 것과 같은, 바람직한 또는 효과적인 혈액 프로필을 이루기 위해 조절될 수 있다.
약력학적 변수들은 발명의 조성물을 기술하기에 적당한 어떠한 변수들일 수 있다. 예를 들면 약력학적 프로필은 예를 들어 투약 후 다음의 시간에 얻어질 수 있다: 약 0분, 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분, 약 6분, 약 7분, 약 8분, 약 9분, 약 10분, 약 11분, 약 12분, 약 13분, 약 14분, 약 15분, 약 16분, 약 17분, 약 18분, 약 19분, 약 20분, 약 21분, 약 22분, 약 23분, 약 24분, 약 25분, 약 26분, 약 27분, 약 28분, 약 29분, 약 30분, 약 31분, 약 32분, 약 33분, 약 34분, 약 35분, 약 36분, 약 37분, 약 38분, 약 39분, 약 40분, 약 41분, 약 42분, 약 43분, 약 44분, 약 45분, 약 46분, 약 47분, 약 48분, 약 49분, 약 50분, 약 51분, 약 52분, 약 53분, 약 54분, 약 55분, 약 56분, 약 57분, 약 58분, 약 59분, 약 60분, 약 0시간, 약 0.5시간, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 약 3.5시간, 약 4시간, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 5.5시간, 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간, 약 8시간, 약 8.5시간, 약 9시간, 약 9.5시간, 약 10시간, 약 10.5시간, 약 11시간, 약 11.5시간, 약 12시간, 약 12.5시간, 약 13시간, 약 13.5시간, 약 14시간, 약 14.5시간, 약 15시간, 약 15.5시간, 약 16시간, 약 16.5시간, 약 17시간, 약 17.5시간, 약 18시간, 약 18.5시간, 약 19시간, 약 19.5시간, 약 20시간, 약 20.5시간, 약 21시간, 약 21.5시간, 약 22시간, 약 22.5시간, 약 23시간, 약 23.5시간 또는 약 24시간.
약물동력학적 변수들은 화합물을 기술하기에 적당한 어떠한 변수들일 수 있다. Cmax는 예를 들어 약 1 ng/mL 이상; 약 5 ng/mL 이상; 약 10 ng/mL 이상; 약 15 ng/mL 이상; 약 20 ng/mL 이상; 약 25 ng/mL 이상; 약 50 ng/mL 이상; 약 75 ng/mL 이상; 약 100 ng/mL 이상; 약 200 ng/mL 이상; 약 300 ng/mL 이상; 약 400 ng/mL 이상; 약 500 ng/mL 이상; 약 600 ng/mL 이상; 약 700 ng/mL 이상; 약 800 ng/mL 이상; 약 900 ng/mL 이상; 약 1000 ng/mL 이상; 약 1250 ng/mL 이상; 약 1500 ng/mL 이상; 약 1750 ng/mL 이상; 약 2000 ng/mL 이상일 수 있고; 또는 본원에 기술된 화합물의 약물동력학적 프로필을 기술하기에 적절한 어떠한 다른 Cmax일 수 있다. Cmax는 예를 들면, 약 1 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 4,500 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 4,000 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 3,500 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 3,000 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 2,500 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 2,000 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 1,000 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 900 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 800 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 700 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 600 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 500 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 450 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 400 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 300 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 250 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 200 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 150 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 125 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 100 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 90 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 80 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 70 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 60 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 50 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 40 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 30 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 20 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 5 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 4,000 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 3,000 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 2,000 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 1,000 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 900 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 800 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 700 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 600 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 500 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 400 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 300 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 200 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 100 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 50 ng/mL; 약 25 ng/mL 내지 약 500 ng/mL; 약 25 ng/mL 내지 약 100 ng/mL; 약 50 ng/mL 내지 약 500 ng/mL; 약 50 ng/mL 내지 약 100 ng/mL; 약 100 ng/mL 내지 약 500 ng/mL; 약 100 ng/mL 내지 약 400 ng/mL; 약 100 ng/mL 내지 약 300 ng/mL; 또는 약 100 ng/mL 내지 약 200 ng/mL일 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 Tmax는 예를 들면 약 0.5시간 이하, 약 1시간 이하, 약 1.5시간 이하, 약 2시간 이하, 약 2.5시간 이하, 약 3시간 이하, 약 3.5시간 이하, 약 4시간 이하, 약 4.5시간 이하, 약 5시간 이하, 또는 본원에 기술된 화합물의 약물동력학적 프로필을 기술하기에 적절한 어떠한 다른 Tmax일 수 있다. Tmax는 예를 들면 약 0.1시간 내지 약 24시간; 약 0.1시간 내지 약 0.5시간; 약 0.5시간 내지 약 1시간; 약 1시간 내지 약 1.5시간; 약 1.5시간 내지 약 2 hour; 약 2시간 내지 약 2.5시간; 약 2.5시간 내지 약 3시간; 약 3시간 내지 약 3.5시간; 약 3.5시간 내지 약 4시간; 약 4시간 내지 약 4.5시간; 약 4.5시간 내지 약 5시간; 약 5시간 내지 약 5.5시간; 약 5.5시간 내지 약 6시간; 약 6시간 내지 약 6.5시간; 약 6.5시간 내지 약 7시간; 약 7시간 내지 약 7.5시간; 약 7.5시간 내지 약 8시간; 약 8시간 내지 약 8.5시간; 약 8.5시간 내지 약 9시간; 약 9시간 내지 약 9.5시간; 약 9.5시간 내지 약 10시간; 약 10시간 내지 약 10.5시간; 약 10.5시간 내지 약 11시간; 약 11시간 내지 약 11.5시간; 약 11.5시간 내지 약 12시간; 약 12시간 내지 약 12.5시간; 약 12.5시간 내지 약 13시간; 약 13시간 내지 약 13.5시간; 약 13.5시간 내지 약 14시간; 약 14시간 내지 약 14.5시간; 약 14.5시간 내지 약 15시간; 약 15시간 내지 약 15.5시간; 약 15.5시간 내지 약 16시간; 약 16시간 내지 약 16.5시간; 약 16.5시간 내지 약 17시간; 약 17시간 내지 약 17.5시간; 약 17.5시간 내지 약 18시간; 약 18시간 내지 약 18.5시간; 약 18.5시간 내지 약 19시간; 약 19시간 내지 약 19.5시간; 약 19.5시간 내지 약 20시간; 약 20시간 내지 약 20.5시간; 약 20.5시간 내지 약 21시간; 약 21시간 내지 약 21.5시간; 약 21.5시간 내지 약 22시간; 약 22시간 내지 약 22.5시간; 약 22.5시간 내지 약 23시간; 약 23시간 내지 약 23.5시간; 또는 약 23.5시간 내지 약 24시간일 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 AUC(0- inf ) 또는 AUC(last)는 예를 들면 약 1 ng·hr/mL 이상, 약 5 ng·hr/mL 이상, 약 10 ng·hr/mL 이상, 약 20 ng·hr/mL 이상, 약 30 ng·hr/mL 이상, 약 40 ng·hr/mL 이상, 약 50 ng·hr/mL 이상, 약 100 ng·hr/mL 이상, 약 150 ng·hr/mL 이상, 약 200 ng·hr/mL 이상, 약 250 ng·hr/mL 이상, 약 300 ng·hr/mL 이상, 약 350 ng·hr/mL 이상, 약 400 ng·hr/mL 이상, 약 450 ng·hr/mL 이상, 약 500 ng·hr/mL 이상, 약 600 ng·hr/mL 이상, 약 700 ng·hr/mL 이상, 약 800 ng·hr/mL 이상, 약 900 ng·hr/mL 이상, 약 1000 ng·hr/mL 이상, 약 1250 ng·hr/mL 이상, 약 1500 ng·hr/mL 이상, 약 1750 ng·hr/mL 이상, 약 2000 ng·hr/mL 이상, 약 2500 ng·hr/mL 이상, 약 3000 ng·hr/mL 이상, 약 3500 ng·hr/mL 이상, 약 4000 ng·hr/mL 이상, 약 5000 ng·hr/mL 이상, 약 6000 ng·hr/mL 이상, 약 7000 ng·hr/mL 이상, 약 8000 ng·hr/mL 이상, 약 9000 ng·hr/mL 이상, 약 10,000 ng·hr/mL 이상 또는 본원에 기술된 화합물의 약물동력학적 프로필을 설명하기에 적적한 어떠한 다른 AUC(0- inf ). 화합물의 AUC(0-inf)는 예를 들면 다음일 수 있다: 약 1 ng·hr/mL 내지 약 10,000 ng·hr/mL; 약 1 ng·hr/mL 내지 약 10 ng·hr/mL; 약 10 ng·hr/mL 내지 약 25 ng·hr/mL; 약 25 ng·hr/mL 내지 약 50 ng·hr/mL; 약 50 ng·hr/mL 내지 약 100 ng·hr/mL; 약 100 ng·hr/mL 내지 약 200 ng·hr/mL; 약 200 ng·hr/mL 내지 약 300 ng·hr/mL; 약 300 ng·hr/mL 내지 약 400 ng·hr/mL; 약 400 ng·hr/mL 내지 약 500 ng·hr/mL; 약 500 ng·hr/mL 내지 약 600 ng·hr/mL; 약 600 ng·hr/mL 내지 약 700 ng·hr/mL; 약 700 ng·hr/mL 내지 약 800 ng·hr/mL; 약 800 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL; 약 900 ng·hr/mL 내지 약 1,000 ng·hr/mL; 약 1,000 ng·hr/mL 내지 약 1,250 ng·hr/mL; 약 1,250 ng·hr/mL 내지 약 1,500 ng·hr/mL; 약 1,500 ng·hr/mL 내지 약 1,750 ng·hr/mL; 약 1,750 ng·hr/mL 내지 약 2,000 ng·hr/mL; 약 2,000 ng·hr/mL 내지 약 2,500 ng·hr/mL; 약 2,500 ng·hr/mL 내지 약 3,000 ng·hr/mL; 약 3,000 ng·hr/mL 내지 약 3,500 ng·hr/mL; 약 3,500 ng·hr/mL 내지 약 4,000 ng·hr/mL; 약 4,000 ng·hr/mL 내지 약 4,500 ng·hr/mL; 약 4,500 ng·hr/mL 내지 약 5,000 ng·hr/mL; 약 5,000 ng·hr/mL 내지 약 5,500 ng·hr/mL; 약 5,500 ng·hr/mL 내지 약 6,000 ng·hr/mL; 약 6,000 ng·hr/mL 내지 약 6,500 ng·hr/mL; 약 6,500 ng·hr/mL 내지 약 7,000 ng·hr/mL; 약 7,000 ng·hr/mL 내지 약 7,500 ng·hr/mL; 약 7,500 ng·hr/mL 내지 약 8,000 ng·hr/mL; 약 8,000 ng·hr/mL 내지 약 8,500 ng·hr/mL; 약 8,500 ng·hr/mL 내지 약 9,000 ng·hr/mL; 약 9,000 ng·hr/mL 내지 약 9,500 ng·hr/mL; 또는 약 9,500 ng·hr/mL 내지 약 10,000 ng·hr/mL.
본원에 기술된 화합물의 혈장 농도는 예를 들면 약 1 ng/mL, 약 5 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 15 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 100 ng/mL, 약 150 ng/mL, 약 200 ng/mL, 약 300 ng/mL, 약 400 ng/mL, 약 500 ng/mL, 약 600 ng/mL, 약 700 ng/mL, 약 800 ng/mL, 약 900 ng/mL, 약 1000 ng/mL, 약 1200 ng/mL, 또는 본원에 기술된 화합물의 어떠한 다른 혈장 농도일 수 있다. 혈장 농도는 예를 들면 약 1 ng/mL 내지 약 2,000 ng/mL; 약 1 ng/mL 내지 약 5 ng/mL; 약 5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL; 약 10 ng/mL 내지 약 25 ng/mL; 약 25 ng/mL 내지 약 50 ng/mL; 약 50 ng/mL 내지 약 75 ng/mL; 약 75 ng/mL 내지 약 100 ng/mL; 약 100 ng/mL 내지 약 150 ng/mL; 약 150 ng/mL 내지 약 200 ng/mL; 약 200 ng/mL 내지 약 250 ng/mL; 약 250 ng/mL 내지 약 300 ng/mL; 약 300 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 약 350 ng/mL 내지 약 400 ng/mL; 약 400 ng/mL 내지 약 450 ng/mL; 약 450 ng/mL 내지 약 500 ng/mL; 약 500 ng/mL 내지 약 600 ng/mL; 약 600 ng/mL 내지 약 700 ng/mL; 약 700 ng/mL 내지 약 800 ng/mL; 약 800 ng/mL 내지 약 900 ng/mL; 약 900 ng/mL 내지 약 1,000 ng/mL; 약 1,000 ng/mL 내지 약 1,100 ng/mL; 약 1,100 ng/mL 내지 약 1,200 ng/mL; 약 1,200 ng/mL 내지 약 1,300 ng/mL; 약 1,300 ng/mL 내지 약 1,400 ng/mL; 약 1,400 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL; 약 1,500 ng/mL 내지 약 1,600 ng/mL; 약 1,600 ng/mL 내지 약 1,700 ng/mL; 약 1,700 ng/mL 내지 약 1,800 ng/mL; 약 1,800 ng/mL 내지 약 1,900 ng/mL; 또는 약 1,900 ng/mL 내지 약 2,000 ng/mL일 수 있다.
약력학적 변수들은 발명의 조성물들을 설명하기에 적당한 어떠한 변수들일 수 있다. 예를 들어 약력학적 프로필은 종양 셀라인 또는 이종이식편 연구에서, 예를 들면 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간 또는 1주의, 세포에 대한 생존력 표현형의 감소 또는 종양 크기감소를 나타낼 수 있다.
발명의 방법으로 투여되는 화합물에 대해 계산될 수 있는 약력학적 및 약물동력학적 변수들의 비-제한적인 실례는 다음과 같다: a) 용량 D로 표시될 수 있는 투여된 약물의 양; b) τ로 표시될 수 있는 투약 간격; c) 분배 부피 V d 로 표시될 수 있는, 약물이 분배되는 외관상 부피, 이때 V d = D/C 0 이고; d) 농도 C 0 또는 C ss 로 표시될 수 있는, 주어진 혈장 부피 중의 약물의 양, 이때 C 0 또는 C ss = D/Vd이며, 다수의 샘플에 대한 평균 혈장 농도로서 표시될 수 있고; e) 약물의 반감기 t 1/2 , 이때 t 1/2 = ln (2)/ k e 이며; f) 약물이 신체로부터 제거되는 속도 k e , 이때 k e = ln(2)/t 1/2 = CL/ V d 이고; g) 식의 평형을 이루는 데 필요한 융합 속도 K in , 이때 K in = C ss .CL; h) AUC0 - 8 (이때
Figure pct00392
임)로서 표시될 수 있거나, 또는 정상 상태에서 AUC
Figure pct00393
, ss (이때
Figure pct00394
임)로서 표시될 수 있는 단일 용량의 투여 후의 농도-시간 곡선의 적분; i) CL (투명도)로서 표시될 수 있는 단위 시간당 약물의 혈장 제거 부피, 이때 CL = V d .k e = D/ AUC이며; j)
Figure pct00395
로서 표시될 수 있는 약물의 전신적으로 활용되는 부분, 이때
Figure pct00396
이고; k) 투여 후 약물의 피크 혈장 농도 Cmax; l) 약물이 Cmax에 도달하는 데 걸리는 시간, tmax; m) 다음 용량이 투여되기 전 약물이 도달하는 최저 농도 Cmin; 및 n) %PTF =
Figure pct00397
으로서 표시될 수 있는 정상 상태에서의 한 번의 투약 간격 내에 있는 최고 최저 농도변동, 이때
Figure pct00398
이다.
구체예들
다음은 예시적인 구체예들이다.
구체예 A1. 치료의 필요가 있는 대상에서 질환을 치료하는 방법으로, 그 방법은 대상에게 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량과, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 용해도를 그 제제가 없을 때의 용해도에 비교하여 증가시키는 제제를 투여하는 것을 포함한다.
구체예 A2. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타에 결합하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A3. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타를 억제하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A4. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 포스페이트 모방물인 구체예 A1의 방법.
구체예 A5. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 아미노산 골격을 포함하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A6. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 설팜산을 포함하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A7. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 중합체를 포함하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A8. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A9. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A10. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A11. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A12. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 비-공유 상호작용에 의해 복합체에 보유되는 구체예 A1의 방법.
구체예 A13. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 계면활성제 부분을 포함하는 구체예 A1의 방법.
구체예 A14. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 증가시키는 제제가 5℃, 주변 온도 및 50℃에서 수성 용해도를 각각 적어도 10% 증가시키는 구체예 A1의 방법.
구체예 A15. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 증가시키는 제제가 수성 용해도를 적어도 25% 증가시키는 구체예 A1의 방법.
구체예 A16. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 증가시키는 제제가 수성 용해도를 적어도 50% 증가시키는 구체예 A1의 방법.
구체예 A17. 치료적 유효량이 약 0.1mg 내지 약 100mg인 구체예 A1의 방법.
구체예 A18. 치료적 유효량이 약 0.5mg 내지 약 30mg인 구체예 A1의 방법.
구체예 A19. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 유닛 단위용량 형태로 투여되는 구체예 A1의 방법.
구체예 A20. 유닛 단위용량 형태가 피하로 투여되는 구체예 A19의 방법.
구체예 A21. 유닛 단위용량 형태가 눈에 투여되는 구체예 A19의 방법.
구체예 A22. 질환이 안과 질환인 구체예 A1의 방법.
구체예 A23. 질환이 당뇨병성 황반 부종인 구체예 A1의 방법.
구체예 A24. 질환이 당뇨병성 망막증인 구체예 A1의 방법.
구체예 A25. 질환이 황반 변성인 구체예 A1의 방법.
구체예 A26. 질환이 혈관 누출인 구체예 A1의 방법.
구체예 A27. 질환이 암인 구체예 A1의 방법.
구체예 A28. 대상이 인간인 구체예 A1의 방법.
구체예 A29. 대상의 시력이 적어도 5 글자 개선되는 구체예 A1의 방법.
구체예 A30. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 다음 식의 화합물인 구체예 A1의 방법:
Figure pct00399
상기 식에서, Aryl1은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴기이고, Aryl2는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴기이며, X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 에테르 연쇄, 아민 연쇄, 아미드 연쇄, 에스테르 연쇄, 티오에테르 연쇄, 카바메이트 연쇄, 카보네이트 연쇄, 우레탄 연쇄, 설폰 연쇄 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음) 또는 화학 결합이고, Y는 H, 아릴, 헤테로아릴, NH(아릴), NH(헤테로아릴), NHSO2Rg 또는 NHCORg (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음), 또는
Figure pct00400
이고,
상기 식에서 L2는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 L이 결합하는 질소 원자와 함께 아미드 연쇄, 카바메이트 연쇄, 우레탄 연쇄 또는 설폰아미드 연쇄를 형성하거나, 또는 화학 결합이거나, 또는 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며, Ra는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 L2, Rb, Rc 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하고, Rb는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 L2, Ra, Rc 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며, Rc는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이거나, 또는 L2, Ra, Rb 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하고, Rd는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이거나, 또는 L2, Ra, Rb 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며, Rg는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 토토머 또는 쌍성 이온이다.
구체예 A31. Aryl1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, Aryl2는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, X는 알킬렌인 구체예 A30의 방법.
구체예 A32. Aryl1은 치환된 페닐이고, Aryl2는 치환된 헤테로아릴이며, X는 메틸렌인 구체예 A31의 방법.
구체예 A33. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 다음 식의 화합물인 구체예 A32의 방법:
Figure pct00401
상기 식에서, Aryl1은 파라-치환된 페닐이고, Aryl2는 치환된 헤테로아릴이며, X는 메틸렌이며, L2는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, 또는 L이 결합되는 질소 원자와 함께 아미드 연쇄, 카바메이트 연쇄, 우레탄 연쇄 또는 설폰아미드 연쇄를 형성하거나, 또는 화학 결합이고, Ra는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rb는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rc는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이고, Rd는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이다.
구체예 A34. Aryl1은 파라-치환된 페닐이고, Aryl2는 치환된 티아졸이며, X는 메틸렌이고, L2는 L이 결합되는 질소 원자와 함께 카바메이트 연쇄를 형성하며, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이며, Rc는 H이고, Rd는 H인 구체예 A33의 방법.
구체예 A35. Aryl2가 다음 식인 구체예 A34의 방법:
Figure pct00402
상기 식에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다.
구체예 A36. Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는 구체예 A35의 방법.
구체예 A37. Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬 또는 알콕시기이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 알킬, 아릴, 헤테로고리형 또는 헤테로아릴이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않은 구체예 A35의 방법.
구체예 A38. Aryl1은 4-페닐설팜산이고, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이고, Re는 H이며, Rf는 헤테로아릴인 구체예 A35의 방법.
구체예 A39. 화합물이 다음 식인 구체예 A30의 방법:
Figure pct00403
구체예 A40. 화합물이 다음 식인 구체예 A30의 방법:
Figure pct00404
.
구체예 A41. Aryl1은 4-페닐설팜산이고, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이고, Re는 H이며, Rf는 알킬인 구체예 A35의 방법.
구체예 A42. 화합물이 다음 식인 구체예 A30의 방법:
Figure pct00405
.
구체예 A43. 화합물이 다음 식인 구체예 A32의 방법:
Figure pct00406
.
구체예 A44. Aryl2가 다음 식인 구체예 A34의 방법:
Figure pct00407
상기 식에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다.
구체예 A45. Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는 구체예 A44의 방법.
구체예 A46. Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬 또는 알콕시기이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, Rf는 알킬, 아릴, 헤테로고리형 또는 헤테로아릴이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는 구체예 A44의 방법.
구체예 A47. Aryl1은 4-페닐설팜산이고, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이고, Re는 H이며, Rf는 헤테로아릴인 구체예 A44의 방법.
구체예 A48. 화합물이 다음 식인 구체예 A30의 방법:
Figure pct00408
.
구체예 A49. 화합물이 다음 식인 구체예 A30의 방법:
Figure pct00409
.
구체예 A50. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 A40의 방법.
구체예 A51. 질환이 당뇨병성 황반 부종인 구체예 A50의 방법.
구체예 A52. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 투여 후 약 0.25시간에 500ng/mL 이하인 구체예 A51의 방법.
구체예 A53. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 투여 후 약 0.25시간에 약 50 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 30 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 10 ng/mL 내지 약 200 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 50 ng/mL인 구체예 A51의 방법.
구체예 A54. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가, 약 5mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 50 ng/mL 내지 약 100 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 30 ng/mL 내지 약 80 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 10 ng/mL 내지 약 50 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 30 ng/mL; 약 15mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 120 ng/mL 내지 약 180 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 70 ng/mL 내지 약 130 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 20 ng/mL 내지 약 70 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 40 ng/mL; 약 22.5mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 190 ng/mL 내지 약 250 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 170 ng/mL 내지 약 240 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 70 ng/mL 내지 약 120 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 10 ng/mL 내지 약 60 ng/mL; 및 약 30mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 250 ng/mL 내지 약 330 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 270 ng/mL 내지 약 330 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 130 ng/mL 내지 약 180 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 25 ng/mL 내지 약 75 ng/mL인 구체예 A51의 방법.
구체예 B1. 치료의 필요가 있는 대상에서 질환을 치료하는 방법으로, 그 방법은 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 투여는 약 25 ng/mL 내지 약 500 ng/mL의 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도를 제공한다.
구체예 B2. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 투여 후 DIR 0.25시간에 350 ng/mL 이하인 구체예 B1의 방법.
구체예 B3. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 투여 후 DIR 0.25시간에 50 ng/mL 이하인 구체예 B2의 방법.
구체예 B4. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 투여 후 약 0.25시간에 약 50 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 30 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 10 ng/mL 내지 약 200 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 50 ng/mL인 구체예 B1의 방법.
구체예 B5. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가, 약 5mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 50 ng/mL 내지 약 100 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 30 ng/mL 내지 약 80 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 10 ng/mL 내지 약 50 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 30 ng/mL; 약 15mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 120 ng/mL 내지 약 180 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 70 ng/mL 내지 약 130 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 20 ng/mL 내지 약 70 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 40 ng/mL; 약 22.5mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 190 ng/mL 내지 약 250 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 170 ng/mL 내지 약 240 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 70 ng/mL 내지 약 120 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 10 ng/mL 내지 약 60 ng/mL; 및 약 30mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 250 ng/mL 내지 약 330 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 270 ng/mL 내지 약 330 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 130 ng/mL 내지 약 180 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 25 ng/mL 내지 약 75 ng/mL인 구체예 B1의 방법.
구체예 B6. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 유닛 단위용량 형태로 투여되고, 그 유닛 단위용량 형태는 추가로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 구체예 B1의 방법.
구체예 B7. 약학적으로 허용되는 부형제가 폴리-에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 구체예 B6의 방법.
구체예 B8. 약학적으로 허용되는 부형제가 사이틀로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 B6의 방법.
구체예 B9. 약학적으로 허용되는 부형제가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 B6의 방법.
구체예 B10. 약학적으로 허용되는 부형제가 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 B6의 방법.
구체예 B11. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제가 비-공유 상호작용에 의해 복합체에 보유되는 구체예 B6의 방법.
구체예 B12. 약학적으로 허용되는 부형제가 계면활성제 부분을 포함하는 구체예 B6의 방법.
구체예 B13. 치료적 유효량이 약 0.1mg 내지 약 100mg인 구체예 B1의 방법.
구체예 B14. 치료적 유효량이 약 0.5mg 내지 약 30mg인 구체예 B1의 방법.
구체예 B15. 투여가 피하로 이루어지는 구체예 B1의 방법.
구체예 B16. 투여가 눈에 이루어지는 구체예 B1의 방법.
구체예 B17. 질환이 안과 질환인 구체예 B1의 방법.
구체예 B18. 질환이 당뇨병성 황반 부종인 구체예 B1의 방법.
구체예 B19. 질환이 당뇨병성 망막증인 구체예 B1의 방법.
구체예 B20. 질환이 황반 변성인 구체예 B1의 방법.
구체예 B21. 질환이 혈관 누출인 구체예 B1의 방법.
구체예 B22. 질환이 암인 구체예 B1의 방법.
구체예 B23. 대상이 인간인 구체예 B1의 방법.
구체예 B24. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타에 결합하는 구체예 B1의 방법.
구체예 B25. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타를 억제하는 구체예 B1의 방법.
구체예 B26. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 포스페이트 모방물인 구체예 B1의 방법.
구체예 B27. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 아미노산 골격을 포함하는 구체예 B1의 방법.
구체예 B28. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 설팜산을 포함하는 구체예 B1의 방법.
구체예 B29. 대상의 시력이 적어도 5 글자 개선되는 구체예 B1의 방법.
구체예 B30. Tie-2를 활성화시키는 화합물은 다음의 식 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 또는 쌍성 이온인 구체예 B9의 방법:
Figure pct00410
구체예 B31. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 투여 후 약 0.25시간에 350 ng/mL 이하인 구체예 B30의 방법.
구체예 B32. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 투여 후 약 0.25시간에 약 50 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 30 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 10 ng/mL 내지 약 200 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 50 ng/mL인 구체예 B30의 방법.
구체예 B33. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가, 약 5mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 50 ng/mL 내지 약 100 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 30 ng/mL 내지 약 80 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 10 ng/mL 내지 약 50 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 30 ng/mL; 약 15mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 120 ng/mL 내지 약 180 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 70 ng/mL 내지 약 130 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 20 ng/mL 내지 약 70 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 40 ng/mL; 약 22.5mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 190 ng/mL 내지 약 250 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 170 ng/mL 내지 약 240 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 70 ng/mL 내지 약 120 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 10 ng/mL 내지 약 60 ng/mL; 및 약 30mg의 용량의 투여에 대해 투여 후 약 0.25시간에 약 250 ng/mL 내지 약 330 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 270 ng/mL 내지 약 330 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 130 ng/mL 내지 약 180 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 25 ng/mL 내지 약 75 ng/mL인 구체예 B30의 방법.
구체예 B34. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 본원에 기술된 어떠한 화합물인 상기 어느 한 구체예의 방법.
구체예 C1. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 용해도를 제제가 없을 때의 용해도에 비교하여 증가시키는 제제를 포함하는 약학 조성물.
구체예 C2. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 중합체를 포함하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C3. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C4. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C5. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C6. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C7. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 계면활성제 부분을 포함하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C8. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 증가시키는 제제가 5℃, 주변 온도 및 50℃에서 수성 용해도를 각각 적어도 10% 증가시키는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C9. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 증가시키는 제제가 용해도를 적어도 25% 증가시키는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C10. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 증가시키는 제제가 용해도를 적어도 50% 증가시키는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C11. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 증가시키는 제제가 사이클로덱스트린이고, 약학 조성물은 대체 제형의 용해도보다 큰 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 용해도를 가지며, 대체 제형은 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염; 사이클로덱스트린; 및 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C12. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 약 0.1mg 내지 약 100mg의 양으로 존재하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C13. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 약 0.5mg 내지 약 30mg의 양으로 존재하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C14. 약학 조성물이 약 5℃에서 적어도 30일 동안 안정한 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C15. 구체예 C14. 약학 조성물이 약 50℃에서 적어도 30일 동안 안정한 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C16. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 용해도를 증가시키는 제제가 유닛 단위용량 형태에 존재하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C17. 유닛 단위용량 형태가 추가로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 구체예 C16의 약학 조성물.
구체예 C18. 유닛 단위용량 형태가 피하 투여용으로 제형되는 구체예 C16의 약학 조성물.
구체예 C19. 유닛 단위용량 형태가 눈 투여용으로 제형되는 구체예 C16의 약학 조성물.
구체예 C20. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타에 결합하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C21. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타를 억제하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C22. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 포스페이트 모방물인 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C23. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 아미노산 골격을 포함하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C24. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 설팜산을 포함하는 구체예 C1의 약학 조성물.
구체예 C25. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 본원에 기술된 어떠한 화합물인 상기 어느 한 구체예의 약학 조성물.
구체예 D1. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 항체를 포함하는 약학 조성물.
구체예 D2. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타에 결합하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D3. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타를 억제하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D4. Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 포스페이트 모방물인 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D5. Tie-2 활성화제가 아미노산 골격을 포함하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D6. Tie-2 활성화제가 설팜산을 포함하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D7. 항체가 HPTP-베타에 결합하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D8. 항체가 항-VEGF 제제인 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D9. 항체가 라니비주맙인 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D10. 항체가 베바시주맙인 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D11. 항체가 아플리버셉트인 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D12. 항체가 SEQ ID NO:1을 포함하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D13. 항체가 SEQ ID NO:2를 포함하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D14. 항체가 SEQ ID NO:1 및 SEQ ID NO:2를 포함하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D15. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항체가 유닛 단위용량 형태에 존재하고, 그 유닛 단위용량 형태는 추가로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D16. 약학적으로 허용되는 부형제가 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 구체예 D15의 약학 조성물.
구체예 D17. 약학적으로 허용되는 부형제가 사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 D15의 약학 조성물.
구체예 D18. 약학적으로 허용되는 부형제가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 D15의 약학 조성물.
구체예 D19. 약학적으로 허용되는 부형제가 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 D15의 약학 조성물.
구체예 D20. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제가 비-공유 상호작용에 의해 복합체에 보유되는 구체예 D15의 약학 조성물.
구체예 D21. 약학적으로 허용되는 부형제가 계면활성제 부분을 포함하는 구체예 D15의 약학 조성물.
구체예 D22. 유닛 단위용량 형태가 피하 투여용으로 제형되는 구체예 D15의 약학 조성물.
구체예 D23. 유닛 단위용량 형태가 눈 투여용으로 제형되는 구체예 D15의 약학 조성물.
구체예 D24. Tie-2 활성화제가 약 0.1mg 내지 약 100mg의 양으로 존재하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D25. Tie-2 활성화제가 약 0.5mg 내지 약 30mg의 양으로 존재하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D26. 항체가 약 0.01mg 내지 약 5mg의 양으로 존재하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D27. 항체가 약 0.1mg 내지 약 5mg의 양으로 존재하는 구체예 D1의 약학 조성물.
구체예 D28. Tie-2를 활성화시키는 화합물이 본원에 기술된 어떠한 화합물인 상기 어느 한 구체예의 약학 조성물.
구체예 D1. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 항체 및 질환의 치료에 키트를 사용할 때의 서면 지시를 포함하는 키트.
구체예 D2. 질환이 안과 질환인 구체예 D1의 키트.
구체예 D3. 질환이 안과 질환인 구체예 D1의 키트.
구체예 D4. 질환이 당뇨병성 황반 부종인 구체예 D1의 키트.
구체예 D5. 질환이 당뇨병성 망막증인 구체예 D1의 키트.
구체예 D6. 질환이 황반 변성인 구체예 D1의 키트.
구체예 D7. 질환이 혈관 누출인 구체예 D1의 키트.
구체예 D8. 질환이 암인 구체예 D1의 키트.
구체예 D9. 지시는 피하 주사에 의한 투여를 설명하는 구체예 D1의 키트.
구체예 D10. 지시는 눈에 투여하는 것을 설명하는 구체예 D1의 키트.
구체예 D11. Tie-2 활성화제는 본원에 기술된 어떠한 화합물인 상기 어느 한 구체예의 키트.
구체예 E1. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량과 항체의 치료적 유효량을 치료의 필요가 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 방법.
구체예 E2. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타에 결합하는 구체예 E1의 방법.
구체예 E3. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타를 억제하는 구체예 E1의 방법.
구체예 E4. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 포스페이트 모방물인 구체예 E1의 방법.
구체예 E5. Tie-2 활성화제가 아미노산 골격을 포함하는 구체예 E1의 방법.
구체예 E6. Tie-2 활성화제가 설팜산을 포함하는 구체예 E1의 방법.
구체예 E7. 항체가 HPTP-베타에 결합하는 구체예 E1의 방법.
구체예 E8. 항체가 항-VEGF 제제인 구체예 E1의 방법.
구체예 E9. 항체가 라니비주맙인 구체예 E1의 방법.
구체예 E10. 항체가 베바시주맙인 구체예 E1의 방법.
구체예 E11. 항체가 아플리버셉트인 구체예 E1의 방법.
구체예 E12. 항체가 SEQ ID NO:1을 포함하는 구체예 E1의 방법.
구체예 E13. 항체가 SEQ ID NO:2를 포함하는 구체예 E1의 방법.
구체예 E14. 항체가 SEQ ID NO:1 및 SEQ ID NO:2를 포함하는 구체예 E1의 방법.
구체예 E15. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항체가 유닛 단위용량 형태에 존재하고, 그 유닛 단위용량 형태는 추가로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 구체예 E1의 방법.
구체예 E16. 약학적으로 허용되는 부형제가 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 구체예 E15의 약학 조성물.
구체예 E17. 약학적으로 허용되는 부형제가 사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 E15의 약학 조성물.
구체예 E18. 약학적으로 허용되는 부형제가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 E15의 약학 조성물.
구체예 E19. 약학적으로 허용되는 부형제가 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 E15의 약학 조성물.
구체예 E20. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제가 비-공유 상호작용에 의해 복합체에 보유되는 구체예 E15의 약학 조성물.
구체예 E21. 약학적으로 허용되는 부형제가 계면활성제 부분을 포함하는 구체예 E15의 약학 조성물.
구체예 E22. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량이 약 0.1mg 내지 약 100mg인 구체예 E1의 방법.
구체예 E23. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량이 약 0.5mg 내지 약 30mg인 구체예 E1의 방법.
구체예 E24. 항체의 치료적 유효량이 약 0.01mg 내지 약 5mg인 구체예 E1의 방법.
구체예 E25. 항체의 치료적 유효량이 약 0.1mg 내지 약 5mg인 구체예 E1의 방법.
구체예 E26. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 투여는 피하 투여인 구체예 E1의 방법.
구체예 E27. 항체의 투여는 피하 투여인 구체예 E1의 방법.
구체예 E28. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 투여는 눈에 이루어지는 구체예 E1의 방법.
구체예 E29. 항체의 투여는 눈에 이루어지는 구체예 E1의 방법.
구체예 E30. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항체는 동시에 투여되는 구체예 E1의 방법.
구체예 E31. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항체는 순차적으로 투여되는 구체예 E1의 방법.
구체예 E32. 순차적 투여는 동일한 날의 Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항체의 투여인 구체예 E1의 방법.
구체예 E33. 순차적 투여는 한 달 이내의 Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항체의 투여인 구체예 E1의 방법.
구체예 E34. 질환이 안과 질환인 구체예 E1의 방법.
구체예 E35. 질환이 당뇨병성 황반 부종인 구체예 E1의 방법.
구체예 E36. 질환이 당뇨병성 망막증인 구체예 E1의 방법.
구체예 E37. 질환이 황반 변성인 구체예 E1의 방법.
구체예 E38. 질환이 혈관 누출인 구체예 E1의 방법.
구체예 E39. 질환이 암인 구체예 E1의 방법.
구체예 E40. 대상이 인간인 구체예 E1의 방법.
구체예 E41. 대상의 시력이 적어도 5 글자 개선되는 구체예 E1의 방법.
구체예 E42. Tie-2 활성화제가 본원에 기술된 어떠한 화합물인 상기 어느 한 구체예의 방법.
구체예 F1. Tie-2 활성화제, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 채널을 포함하는 분자를 포함하는 복합체로, 이때 Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 비-공유 상호작용에 의해 분자의 채널에 보유된다.
구체예 F2. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타에 결합하는 구체예 F1의 복합체.
구체예 F3. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타를 억제하는 구체예 F1의 복합체.
구체예 F4. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 포스페이트 모방물인 구체예 F1의 복합체.
구체예 F5. Tie-2 활성화제가 아미노산 골격을 포함하는 구체예 F1의 복합체.
구체예 F6. Tie-2 활성화제가 설팜산을 포함하는 구체예 F1의 복합체.
구체예 F7. 채널을 포함하는 분자가 사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 F1의 복합체.
구체예 F8. 채널을 포함하는 분자가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 F1의 복합체.
구체예 F9. 채널을 포함하는 분자가 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 F1의 복합체.
구체예 F10. 복합체는 채널을 포함하는 분자의 부재시 Tie-2 활성화제보다 물에서 더 가용성인 구체예 E1의 복합체.
구체예 F11. Tie-2 활성화제는 본원에 기술된 어떠한 화합물인 상기 어느 하나의 구체예의 복합체.
구체예 G1. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량과 채널을 포함하는 분자를 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 방법으로서, 이때 Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 비-공유 상호작용에 의해 채널에 보유된다.
구체예 G2. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타에 결합하는 구체예 G1의 방법.
구체예 G3. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 HPTP-베타를 억제하는 구체예 G1의 방법.
구체예 G4. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 포스페이트 모방물인 구체예 G1의 방법.
구체예 G5. Tie-2 활성화제가 아미노산 골격을 포함하는 구체예 G1의 방법.
구체예 G6. Tie-2 활성화제가 설팜산을 포함하는 구체예 G1의 방법.
구체예 G7. 채널을 포함하는 분자가 사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 G1의 방법.
구체예 G8. 채널을 포함하는 분자가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 G1의 방법.
구체예 G9. 채널을 포함하는 분자가 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 구체예 G1의 방법.
구체예 G10. 복합체는 채널을 포함하는 분자의 부재시 Tie-2 활성화제보다 물에서 더 가용성인 구체예 G1의 방법.
구체예 G11. 복합체의 투여는 피하 투여인 구체예 G1의 방법.
구체예 G12. 복합체의 투여는 눈에 투여하는 것인 구체예 G1의 방법.
구체예 G13. 복합체는 유닛 단위용량 형태로 존재하는 구체예 G1의 방법.
구체예 G14. 복합체의 치료적 유효량은 약 0.1mg 내지 약 300mg인 구체예 G1의 방법.
구체예 G15. Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.5mg 내지 약 100mg인 구체예 G1의 방법.
구체예 G16. 질환이 안과 질환인 구체예 G1의 방법.
구체예 G17. 질환이 당뇨병성 황반 부종인 구체예 G1의 방법.
구체예 G18. 질환이 당뇨병성 망막증인 구체예 G1의 방법.
구체예 G19. 질환이 황반 변성인 구체예 G1의 방법.
구체예 G20. 질환이 혈관 누출인 구체예 G1의 방법.
구체예 G21. 질환이 암인 구체예 G1의 방법.
구체예 G22. 대상에게 치료적 유효량의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 구체예 G1의 방법.
구체예 G23. 추가의 치료제가 항체인 구체예 G22의 방법.
구체예 G24. 추가의 치료제가 HPTP-베타에 결합하는 구체예 G22의 방법.
구체예 G25. 추가의 치료제가 항-VEGF 제제인 구체예 G22의 방법.
구체예 G26. 추가의 치료제가 라니비주맙인 구체예 G22의 방법.
구체예 G27. 추가의 치료제가 베바시주맙인 구체예 G22의 방법.
구체예 G28. 추가의 치료제가 아플리버셉트인 구체예 G22의 방법.
구체예 G29. 추가의 치료제가 SEQ ID NO:1을 포함하는 구체예 G22의 방법.
구체예 G30. 추가의 치료제가 SEQ ID NO:2를 포함하는 구체예 G22의 방법.
구체예 G31. 추가의 치료제가 SEQ ID NO:1 및 SEQ ID NO:2를 포함하는 구체예 G22의 방법.
구체예 G32. 추가의 치료제의 치료적 유효량은 약 0.01mg 내지 약 5mg인 구체예 G22의 방법.
구체예 G33. 추가의 치료제의 치료적 유효량은 약 0.1mg 내지 약 5mg인 구체예 G22의 방법.
구체예 G34. 추가의 치료제의 투여는 피하 투여인 구체예 G22의 방법.
구체예 G35. 추가의 치료제의 투여는 눈에 대한 투여인 구체예 G22의 방법.
구체예 G36. 복합체와 추가의 치료제는 동시에 투여되는 구체예 G22의 방법.
구체예 G37. 복합체와 추가의 치료제는 순차적으로 투여되는 구체예 G22의 방법.
구체예 G38. 순차적 투여는 Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항체의 동일한 날의 투여인 구체예 G37의 방법.
구체예 G39. 순차적 투여는 Tie-2 활성화제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 항체의 한 달 이내의 투여인 구체예 G37의 방법.
구체예 G40. 대상이 인간인 구체예 G1의 방법.
구체예 G41. 대상의 시력이 적어도 5 글자 개선된 구체예 G1의 방법.
구체예 G42. Tie-2 활성화제는 본원에 기술된 어떠한 화합물인 상기 어느 한 구체예의 방법.
SEQUENCE LISTING <110> AERPIO THERAPEUTICS INC. <120> COMPOSITIONS, FORMULATIONS AND METHODS FOR TREATING OCULAR DISEASES <130> 45725-712.601 <140> PCT/US2014/029723 <141> 2014-03-14 <150> 61/934,570 <151> 2014-01-31 <150> 61/882,048 <151> 2013-09-25 <150> 61/882,056 <151> 2013-09-25 <150> 61/792,679 <151> 2013-03-15 <150> 61/792,868 <151> 2013-03-15 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe 50 55 60 Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys Asp Lys Thr His Leu 225 230 <210> 2 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys Asp Lys Thr His Leu 225 230

Claims (54)

  1. 치료를 필요로 하는 대상의 질환을 치료하는 방법으로서,
    방법은 그 대상에게 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 용해도를 제제가 없을 때의 용해도에 비교하여 증가시키는 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 HPTP-베타에 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 HPTP-베타를 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염은 포스페이트 모방물인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물은 아미노산 골격을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물은 설팜산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 사이클로덱스트린 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 비-공유 상호작용에 의하여 복합체에 보유되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 계면활성제 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 수성 용해도를 5℃, 주변 온도 및 50℃에서 각각 적어도 10% 증가시키는 것을 특지으로 하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 수성 용해도를 적어도 25% 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 수성 용해도를 적어도 50% 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 치료적 유효량은 약 0.1mg 내지 약 100mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 치료적 유효량은 약 0.5mg 내지 약 30mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선시키는 제제는 유닛 단위용량 형태로 공동투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 유닛 단위용량 형태는 피하로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19항에 있어서, 유닛 단위용량 형태는 눈에로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1항에 있어서, 질환은 안과 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1항에 있어서, 질환은 당뇨병성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1항에 있어서, 질환은 당뇨병성 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1항에 있어서, 황반 변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1항에 있어서, 질환은 혈책 누출인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1항에 있어서, 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1항에 있어서, 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 1항에 있어서, 대상의 시력은 적어도 5 글자 개선된 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 1항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물은 다음 식의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 토토머 또는 쌍성 이온인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00411

    상기 식에서, Aryl1은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴기이고, Aryl2는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴기이며; X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 에테르 연쇄, 아민 연쇄, 아미드 연쇄, 에스테르 연쇄, 티오에테르 연쇄, 카바메이트 연쇄, 카보네이트 연쇄, 우레탄 연쇄, 설폰 연쇄 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음) 또는 화학 결합이고; Y는 H, 아릴, 헤테로아릴, NH(아릴), NH(헤테로아릴), NHSO2Rg 또는 NHCORg (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음), 또는
    Figure pct00412
    이고,
    상기 식에서 L2는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 L이 결합하는 질소 원자와 함께 아미드 연쇄, 카바메이트 연쇄, 우레탄 연쇄 또는 설폰아미드 연쇄를 형성하거나, 또는 화학 결합이거나, 또는 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며; Ra는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 L2, Rb, Rc 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하고; Rb는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는 L2, Ra, Rc 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며; Rc는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이거나, 또는 L2, Ra, Rb 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하고; Rd는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이거나, 또는 L2, Ra, Rb 및 Rd 중 어느 것과 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며; Rg는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들은 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다.
  31. 제 30항에 있어서, Aryl1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; Aryl2는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며; X는 알킬렌인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, Aryl1은 치환된 페닐이고; Aryl2는 치환된 헤테로아릴이며; X는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물은 다음 식의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00413

    상기 식에서, Aryl1은 파라-치환된 페닐이고; Aryl2는 치환된 헤테로아릴이며; X는 메틸렌이고; L2는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며, 또는 L이 결합되는 질소 원자와 함께 아미드 연쇄, 카바메이트 연쇄, 우레탄 연쇄 또는 설폰아미드 연쇄를 형성하거나, 또는 화학 결합이고; Ra는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않고; Rb는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않고; Rc는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이ㅁ며; Rd는 치환되거나 치환되지 않은 H 또는 알킬이다.
  34. 제 33항에 있어서, Aryl1은 파라-치환된 페닐이고; Aryl2는 치환된 티아졸이며; X는 메틸렌이고; L2는 L이 결합되는 질소 원자와 함께 카바메이트 연쇄를 형성하며; Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이며; Rc는 H이고; Rd는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34항에 있어서, Aryl2는 다음 식의 것임을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00414

    상기 식에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며; Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다.
  36. 제 35항에 있어서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며; Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 35항에 있어서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬 또는 알콕시기이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며; Rf는 알킬, 아릴, 헤테로고리형 또는 헤테로아릴이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 35항에 있어서, Aryl1은 4-페닐설팜산이고, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이고, Re는 H이며, Rf는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 30항에 있어서, 화합물은 다음 식인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00415
  40. 제 30항에 있어서, 화합물은 다음 식인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00416
  41. 제 35항에 있어서, Aryl1은 4-페닐설팜산이고; Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며; Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이고; Re는 H이며; Rf는 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 30항에 있어서, 화합물이 다음 식인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00417
  43. 제 32항에 있어서, 화합물이 다음 식인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00418
  44. 제 34항에 있어서, Aryl2는 다음 식인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00419

    상기 식에서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며; Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기, 에테르기, 카르복실산기, 카르복스알데하이드기, 에스테르기, 아민기, 아미드기, 카보네이트기, 카바메이트기, 우레탄기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 티오산기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는다.
  45. 제 44항에 있어서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며; Rf는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시기, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리형, 헤테로고리형알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 44항에 있어서, Re는 H, OH, F, Cl, Br, I, 알킬 또는 알콕시기이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않으며; Rf는 알킬, 아릴, 헤테로고리형 또는 헤테로아릴이고, 이것들 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 44항에 있어서, Aryl1은 4-페닐설팜산이고; Ra는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며; Rb는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이고; Re는 H이며; Rf는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 30항에 있어서, 화합물은 다음 식인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00420
  49. 제 30항에 있어서, 화합물은 다음 식인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00421
  50. 제 40항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 수성 용해도를 개선하는 제제가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 질환이 당뇨병성 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 51항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 투여 후 약 0.25시간에 500ng/mL 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 51항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 투여 후 약 0.25시간에 약 50 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 30 ng/mL 내지 약 350 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 10 ng/mL 내지 약 200 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 50 ng/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 51항에 있어서, Tie-2를 활성화시키는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 대상에서의 혈장 농도가 다음과 같은 것을 특징으로 하는 방법:
    a) 약 5mg의 용량의 투여에 대해, 투여 후 약 0.25시간에 약 50 ng/mL 내지 약 100 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 30 ng/mL 내지 약 80 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 10 ng/mL 내지 약 50 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 30 ng/mL;
    b) 약 15mg의 용량의 투여에 대해, 투여 후 약 0.25시간에 약 120 ng/mL 내지 약 180 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 70 ng/mL 내지 약 130 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 20 ng/mL 내지 약 70 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 0 ng/mL 내지 약 40 ng/mL;
    c) 약 22.5mg의 용량의 투여에 대해, 투여 후 약 0.25시간에 약 190 ng/mL 내지 약 250 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 170 ng/mL 내지 약 240 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 70 ng/mL 내지 약 120 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 10 ng/mL 내지 약 60 ng/mL; 및
    d) 약 30mg의 용량의 투여에 대해, 투여 후 약 0.25시간에 약 250 ng/mL 내지 약 330 ng/mL; 투여 후 약 1시간에 약 270 ng/mL 내지 약 330 ng/mL; 투여 후 약 2시간에 약 130 ng/mL 내지 약 180 ng/mL; 및 투여 후 약 4시간에 약 25 ng/mL 내지 약 75 ng/mL.
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