JP6865254B2 - 眼疾患を処置するための組成物、製剤、および方法 - Google Patents
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Description
本願は、それらのそれぞれが、本明細書において参考としてその全体が援用される、2
013年3月15日に出願された、米国仮特許出願第61/792,868号、2013
年3月15日に出願された、米国仮特許出願第61/792,679号、2013年9月
25日に出願された、米国仮特許出願第61/882,056号、2013年9月25日
に出願された、米国仮特許出願第61/882,048号および2014年1月31日に
出願された、米国仮特許出願第61/934,570号の利益を主張する。
態)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞(中央部および分岐部)、眼外傷
、外科的処置誘導浮腫、外科的処置誘導血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血症、ぶどう膜
炎等を処置するための組成物、製剤、および方法が開示される。これらの疾患または症状
は、進行性または非進行性であるかを問わず、急性疾患もしくは急性症状、または慢性疾
患もしくは慢性症状の結果かを問わず眼血管系の変化によって特徴付けられる。
参照による援用
より援用されるように、ここに、参照によりその全体が援用される。
れる血管床を含む。これらは、各々、網膜の内側および外側部分を満たす(supply
)網膜および脈絡膜血管系、および角膜の周辺に位置する角膜縁血管系を含む。これらの
血管床の正常な構造または機能を損なう負傷および疾患は、視覚障害および盲目の主たる
原因の中にある。例えば、糖尿病性網膜症は、網膜血管系に影響する最も普通の疾患であ
って、米国における就労年齢集団の間での視覚の喪失の主たる原因である。負傷または疾
患に対して二次的な角膜の血管新生は、視覚の重篤な障害をもたらし得る眼血管疾患のな
お別のカテゴリーである。
処置する方法であって、前記方法が、前記対象に、治療有効量のTie−2を活性化する
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および前記Tie−2を活性化する化合物
、またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を該薬剤が不存在下における溶解性と比較
して増加させる薬剤を投与することを含む方法を提供する。
置する方法であって、前記方法が、前記対象に、治療有効量のTie−2を活性化する化
合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、ここに、前記投与によ
り、約25ng/mL〜約500ng/mLの、Tie−2を活性化する化合物、または
その薬学的に許容され得る塩の前記対象における血漿中濃度をもたらす方法を提供する。
その薬学的に許容され得る塩;およびb)Tie−2を活性化する前記化合物、またはそ
の薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤を含む医薬組成物を提供する。
容され得る塩;およびb)抗体を含む医薬組成物を提供する。
はその薬学的に許容され得る塩:b)抗体;およびc)症状の処置における当該キットの
使用についての書面による指示を含むキットを提供する。
症状の処置を必要とする対象に:a)治療有効量のTie−2活性剤またはその薬学的に
許容され得る塩;およびb)治療有効量の抗体を投与することを含む方法を提供する。
許容され得る塩;およびb)チャネルを含む分子を含む複合体であって、ここに、前記T
ie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が、非共有結合相互作
用によって前記分子のチャネルに保持される複合体を提供する。
症状の処置を必要とする対象に:治療有効量のa)Tie−2活性剤、またはその薬学的
に許容され得る塩;およびb)チャネルを含む分子を含む複合体を投与することを含み、
ここに、前記Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、非
共有結合相互作用によって前記分子のチャネルに保持される方法を提供する。
る眼障害を処置する化合物および方法が提供される。HPTP−βは、蛋白質チロシンホ
スファターゼ(PTPアーゼ)の受容体様ファミリーのメンバーである。HPTP−βは
、細胞接着分子(CAM)に対する構造的および機能的類似性を呈する内皮細胞において
主として見い出される膜貫通蛋白質である。HPTP−βは、単一の触媒ドメインを含有
する点において、受容体様PTPアーゼの中では特有である。HPTP−βの主な機能の
うちの1つは、Tie−2を負に調節することである。
Tie−2のリン酸化の主たる調節因子はアンジオポエチン−1(Ang−1)およびア
ンジオポエチン−2(Ang−2)である。アンジオポエチン−1のTie−2への結合
に際し、Tie−2受容体のリン酸化のレベルは増加する。Tie−2受容体のリン酸化
の持続は、ホスフェートを切断するHPTP−βによって調節される。Tie−2受容体
のリン酸化は、内皮細胞の近接性を維持するのを助け;したがって、Tie−2受容体の
リン酸化の持続は、内皮細胞の近接性の重要な決定因子である。例えば、重篤な炎症が起
こる場合、毛細血管内皮細胞は分離し、蛋白質を間質腔に侵入させる。毛細血管内皮細胞
の分離、およびその後の間質腔における蛋白質の漏出は血管漏出として知られており、危
険な低血圧(低い血圧)、浮腫、血液濃縮、および低アルブミン血症をもたらし得る。H
PTP−βの阻害によって、増大したレベルおよびTie−2受容体のリン酸化がもたら
され、これは、毛細血管内皮細胞の近接性を維持し、または保存できるプロセスである。
処置するための組成物および方法に関する。これらの疾患は、時々、眼に関連する血管に
おける上昇した血管形成応答がある疾患として特徴付けられる。本開示は、血管安定化を
提供する、ヒト蛋白質チロシンホスファターゼ−ベータ(HPTP−β)阻害剤を提供す
る。
物は、例えば、HPTB−βに結合し、またはそれを阻害することによって、その活性を
実行することができる。そのような化合物は、例えば、リン酸化化合物のような天然基体
の結合メカニズムを模倣することによって結合することができる。化合物は、ホスフェー
ト模倣物またはバイオイソスター、例えば、スルファミン酸であり得る。該化合物は、ア
ミノ酸形成ブロックに由来することもできるか、または合成の有効性および経済性のため
にアミノ酸骨格を含むことができよう。
[式中:
Aryl1は、置換されたまたは置換されていないアリール基であり;Aryl2は、
置換されたまたは置換されていないアリール基であり;Xはアルキレン、アルケニレン、
アルキニレン、エーテル連結(linkage)、アミン連結、アミド連結、エステル連
結、チオエーテル連結、カルバメート連結、カルボネート連結、ウレタン連結、スルホン
連結であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、または化学結合であり;
およびYはH、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)
、NHSO2Rg、またはNHCORgであり、そのいずれも置換されたまたは置換され
ていない、あるいは
(式中:
L2はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンであり、そのいずれも置換さ
れたもしくは置換されていない、またはLが結合している窒素原子と一緒になって、アミ
ド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、もしくはスルホンアミド連結、もしくは化学
結合を形成し、またはRa、Rb、Rc、およびRdのいずれかと一緒になって、置換さ
れたもしくは置換されていない環を形成する。RaはH、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない、あるいはL2、Rb、Rc、およびRdのいずれかと一緒になって、置換さ
れたまたは置換されていない環を形成する。RbはH、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロア
リール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換され
ていない、あるいはL2、Ra、Rc、およびRdのいずれかと一緒になって、置換され
たまたは置換されていない環を形成する。RcはH、または置換されたもしくは置換され
ていないアルキルであり、あるいはL2、Ra、Rb、およびRdのいずれかと一緒にな
って、置換されたまたは置換されていない環を形成する。RdはH、または置換されたも
しくは置換されていないアルキルであり、あるいはL2、Ra、Rb、およびRcのいず
れかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し、およびRgはH、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのい
ずれも置換されたまたは置換されていない)
である]
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、もしくは双性イオンである
。
ルであり、aryl2は置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、Xは
アルキレンである。いくつかの実施形態において、aryl1は置換されたフェニルであ
り、aryl2は置換されたヘテロアリールであり、Xはメチレンである。
[式中:
aryl1はパラ置換フェニルであり、aryl2は置換されたヘテロアリールであり
、Xはメチレンである。L2はアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはLが結合している窒素原子と
一緒になって、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連
結、または化学結合を形成する。RaはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ま
たはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない。
RbはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであ
り、そのいずれも置換されたまたは置換されていない。RcはH、または置換されたもし
くは置換されていないアルキルであり、RdはH、または置換されたもしくは置換されて
いないアルキルである]
のものである。
換されたチアゾール部位である。Xはメチレンであり、L2はLが結合している窒素原子
と一緒になって、カルバメート連結を形成し、Raは置換されたまたは置換されていない
アルキルであり、Rbは置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、R
cはHであり、RdはHである。
[式中、Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド(carbox
aldehyde)基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメー
ト基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、およびRfは、
H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ
基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミ
ド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基
、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、
ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは
置換されていない]
である。
ルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、
ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは
置換されていない、およびRfは、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキ
シ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない。いくつかの実施形態において、Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、ア
ルキル、またはアルコキシ基であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、
およびRfはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、その
いずれも置換されたまたは置換されていない。いくつかの実施形態において、aryl1
は4−フェニルスルファミン酸であり、Raは置換されたまたは置換されていないアルキ
ルであり、Rbは置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、ReはH
であり;およびRfはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、aryl1
は4−フェニルスルファミン酸であり、Raは置換されたまたは置換されていないアルキ
ルであり、Rbは置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、ReはH
であり;およびRfはアルキルである。
[式中、Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基
、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基
、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、へテルシ
クリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも
置換されたまたは置換されていない、およびRfは、H、OH、F、Cl、Br、I、C
N、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カ
ルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメー
ト基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない。いくつかの実施
形態において、Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない
、およびRfはH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘ
テロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない。いくつ
かの実施形態において、Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、またはアル
コキシ基であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、およびRfはアルキ
ル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたま
たは置換されていない。いくつかの実施形態において、aryl1は4−フェニルスルフ
ァミン酸であり、Raは置換されたまたは置換されていないアルキルであり、Rbは置換
されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、ReはHであり;およびRfは
ヘテロアリールである]
である。
[式中、Rph1、Rph2、Rph3、Rph4、およびRph5の各々は、独立して
、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、スルファミン酸(sulamic acid)
、トシレート、メシレート、トリフレート、ベシレート、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、スルホキシ
ド基、スルホン基、スルホンアミド基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒ
ド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基
、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであ
る]
である。
i)C1−C12直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアル
キニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−
プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(
C3)、1−プロペニル(また、2−メチルエテニル)(C3)、イソプロペニル(また
、2−メチルエテン−2−イル)(C3)、プロプ−2−イニル(また、プロパルギル)
(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)
、イソブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4
−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;例えば、フェニ
ル、(本明細書中においてはナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イ
ル(C10)ともいう)ナフチル;
iii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アルキレンアリール;例
えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環;
v)置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR102aR102b)aOR101;例えば、−OH、−CH2OH、
−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH
2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR102aR102b)aC(O)R101;例えば、−COCH3、
−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2C
H2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR102aR102b)aC(O)OR101;例えば、−CO2C
H3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−
CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2;例えば、−CON
H2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(C
H3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR102aR102b)aN(R101)2;例えば、−NH2、−CH2
NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(C
H3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR102aR102b)aCN;
xiii)−(CR102aR102b)aNO2;
xiv)−CHjXk;ここに、Xは、ハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり
、j+k=3であり;例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3、または
−CBr3;
xv)−(CR102aR102b)aSR101;−SH、−CH2SH、−SCH
3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR102aR102b)aSO2R101;例えば、−SO2H、−C
H2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−C
H2SO2C6H5;および
xvii)−(CR102aR102b)aSO3R101;例えば、−SO3H、−
CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−
CH2SO3C6H5;
ここに、各R101は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−C
6直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、またはヘテ
ロアリールであり;あるいは2つのR101単位は一緒になって、3−7の原子を含む環
を形成し;R102aおよびR102bは、各々、独立して、水素またはC1−C4直鎖
状または分岐鎖状アルキルであり;指数「a」は0〜4である。
ルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換されたまたは置換
されていない、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C1
1、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C2
1、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C3
1、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C4
1、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50
基であり得る。
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
含む。分岐鎖状アルキル基の非限定的例としては、イソプロピル、イソブチル、sec−
ブチル、およびt−ブチルが挙げられる。
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル(cycloheptlyl)、およびシクロオク
チル基が挙げられる。環状アルキル基は、縮合した、架橋した、およびスピロ二環ならび
に高級の縮合した、架橋された、およびスピロ系も含む。環状アルキル基は、任意の数の
直鎖状、分岐鎖状、および環状アルキル基で置換され得る。
状アルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィンまたはオレフィン類は、例えば
、E、Z、シス、トランス、末端、またはエキソメチレンであり得る。アルケニルまたは
アルケニレン基は、例えば、置換されたまたは置換されていない、C2、C3、C4、C
5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C1
6、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C2
6、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C3
6、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C4
6、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。
状アルキニル基が挙げられる。アルキニルまたはアルキニレン基の三重結合は内部または
末端であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されたまたは置換さ
れていない、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C1
2、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C2
2、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C3
2、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C4
2、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり
得る。
ものが挙げられる:
1)直鎖状または分岐鎖状アルキルであって、その非限定的例としては、メチル(C1
)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4
)、sec−ブチル(C4)、イソブチル(C4)、tert−ブチル(C4)等が挙げ
られる;置換された直鎖状または分岐鎖状アルキルであって、その非限定的例としては、
ヒドロキシメチル(C1)、クロロメチル(C1)、トリフルオロメチル(C1)、アミ
ノメチル(C1)、1−クロロエチル(C2)、2−ヒドロキシエチル(C2)、1,2
−ジフルオロエチル(C2)、および3−カルボキシプロピル(C3)が挙げられる
2)直鎖状または分岐鎖状アルケニルであって、その非限定的例としては、エテニル(
C2)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(また、2−メチルエテニル)(C3
)、イソプロペニル(また、2−メチルエテン−2−イル)(C3)、ブテン−4−イル
(C4)等が挙げられる;置換された直鎖状または分岐鎖状アルケニルであって、その非
限定的例としては、2−クロロエテニル(また、2−クロロビニル)(C2)、4−ヒド
ロキシブテン−1−イル(C4)、7−ヒドロキシ−7−メチルオクト−4−エン−2−
イル(C9)、および7−ヒドロキシ−7−メチルオクト−3,5−ジエン−2−イル(
C9)が挙げられる
3)直鎖状または分岐鎖状アルキニルであって、その非限定的例としては、エチニル(
C2)、プロプ−2−イニル(また、プロパルギル)(C3)、プロピン−1−イル(C
3)、および2−メチル−ヘクス−4−イン−1−イル(C7)が挙げられる;置換され
る直鎖状または分岐鎖状アルキニルであって、その非限定的例としては、5−ヒドロキシ
−5−メチルヘクス−3−イニル(C7)、6−ヒドロキシ−6−メチルへプト−3−イ
ン−2−イル(C8)、および5−ヒドロキシ−5−エチルへプト−3−イニル(C9)
が挙げられる。
3〜20の炭素原子を含む環が挙げられ、ここに、前記環を含む原子は炭素原子に限定さ
れ、さらに、各環は、独立して、1またはそれを超える水素原子を置き換えることができ
る1またはそれを超える部位で置換することができる。以下に示すのは置換されたおよび
置換されていない炭素環の非限定的例である:
i)単一の置換されたまたは置換されていない炭化水素環を有する炭素環であって、そ
の非限定的例としては、シクロプロピル(C3)、2−メチル−シクロプロピル(C3)
、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、2,3−ジヒドロキシシクロブチ
ル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C
5)、シクロペンタジエニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C
6)、シクロヘプチル(C7)、シクロオクタニル(C8)、2,5−ジメチルシクロペ
ンチル(C5)、3,5−ジクロロシクロヘキシル(C6)、4−ヒドロキシシクロヘキ
シル(C6)、および3,3,5−トリメチルシクロヘクス−1−イル(C6)が挙げら
れる
ii)2またはそれを超える置換されたまたは置換されていない縮合炭化水素環を有す
る炭素環であって、その非限定的例としては、オクタヒドロペンタレニル(C8)、オク
タヒドロ−1H−インデニル(C9)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3
H−インデン−4−イル(C9)、デカヒドロアズレニル(C10)が挙げられる
iii)置換されたまたは置換されていない二環炭化水素環である炭素環であって、そ
の非限定的例としては、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3−ジメチル[2.2.1]ヘプタ
ン−2−イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウン
デカニルが挙げられる。
り(炭素環単位、C6またはC10アリール単位、複素環単位、またはヘテロアリール単
位であるかを問わない)、これはC1−C6アルキレン単位によって当該分子の別の部位
、単位、またはコアに接続(connect)することができる。結合された環状ヒドロ
カルビル単位の非限定的例としては、式:
[式中、Raは、任意に、水素原子についての1またはそれを超える独立して選択された置換基である]
を有するベンジルC1−(C6)が挙げられる。さらなる例としては、他のアリール単位
、とりわけ、(2−ヒドロキシフェニル)ヘキシルC6−(C6);ナフタレン−2−イ
ルメチルC1−(C10)、4−フルオロベンジルC1−(C6)、2−(3−ヒドロキ
シフェニル)エチルC2−(C6)、ならびに置換されたおよび置換されていないC3−
C10アルキレン炭素環単位、例えば、シクロプロピルメチルC1−(C3)、シクロペ
ンチルエチルC2−(C5)、シクロヘキシルメチルC1−(C6)が挙げられ;このカ
テゴリー内に含まれるのは、置換されたおよび置換されていないC1−C10アルキレン
ヘテロアリール単位、例えば、式:
[式中、Raは前記定義と同じである]
を有する2−ピコリルC1−(C6)単位である。加えて、C1−C12結合環状ヒドロ
カルビル単位は、C1−C10アルキレン複素環単位およびアルキレンヘテロアリール単
位を含み、その非限定的例としては、アジリジニルメチルC1−(C2)およびオキサゾ
ール−2−イルメチルC1−(C3)が挙げられる。
。
ウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハ
ロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数
のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。
れた酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基はアルコキシ基を含む。アルコキシ
基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイ
ソブトキシが挙げられる。
る。アリール基は、任意の数の本明細書中に記載された置換基、例えば、ヒドロカルビル
基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換できる。アリール基の非限定
的例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チ
オフェニル、およびフリルが挙げられる。
れたまたは置換されていないアリール環;置換されたまたは置換されていないを問わずフ
ェニルおよびナフチル環を挙げることができ、その非限定的例としては、フェニル(C6
)、ナフチレン−1−イル(C10)、ナフチレン−2−イル(C10)、4−フルオロ
フェニル(C6)、2−ヒドロキシフェニル(C6)、3−メチルフェニル(C6)、2
−アミノ−4−フルオロフェニル(C6)、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル(
C6)、2−シアノフェニル(C6)、2,6−ジ−tert−ブチルフェニル(C6)
、3−メトキシフェニル(C6)、8−ヒドロキシナフチレン−2−イル(C10)、4
,5−ジメトキシナフチレン−1−イル(C10)、および6−シアノ−ナフチレン−1
−イル(C10)が挙げられ;およびii)C8−C20環系を生成するために1または
2の飽和環と縮合したC6またはC10アリール環であって、その非限定的例としては、
ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエニル(C8)、およびインダニル(
C9)が挙げられる。
ル基であり得る。
であり得る。
のアラルキル基であり得る。
意の他のヘテロ原子である環原子を含有する任意の環であり得る。ヘテロサイクルは、任
意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換され得る。ヘテロサイク
ルは芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族であり得る。ヘテロサイクルの非限定的例
としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド
、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およ
びテトラヒドロピランが挙げられる。
ロ原子を含有する単一環を有する複素環単位であって、その非限定的例としては、ジアジ
リニル(C1)、ジアジリジニル(C2)、ウラゾニル(C2)、アゼチジニル(C3)
、ピラゾリジニル(C3)、イミダゾリジニル(C3)、オキサゾリジニル(C3)、イ
ソオキサゾリニル(C3)、チアゾリジニル(C3)、イソチアゾニリル(C3)オキサ
チアゾリジノニル(C3)、オキサゾリジノニル(C3)、ヒダントイニル(C3)、テ
トラヒドロフラニル(C4)、ピロリジニル(C4)、モルホリニル(C4)、ピペラジ
ニル(C4)、ピペリジニル(C4)、ジヒドロピラニル(C5)、テトラヒドロピラニ
ル(C5)、ピペリジン−2−オニル(バレロラクタム)(C5)、2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−アゼピニル(C6)、2,3−ジヒドロ−1H−インドール(C8)
、および1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(C9)が挙げられる;およびii)2
またはそれを超える環を有する複素環単位であって、そのうち1つが複素環であり、その
ような複素環単位の非限定的例としては、ヘキサヒドロ−1H−ピロリジニル(C7)、
3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル(C7)
、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インドリル(C8)、1,2,3
,4−テトラヒドロキノリニル(C9)、およびデカヒドロ−1H−シクロオクタ[b]
ピロリル(C10)が挙げられる。
テロアリール環であって、その非限定的例としては、1,2,3,4−テトラゾリル(C
1)、[1,2,3]トリアゾリル(C2)、[1,2,4]トリアゾリル(C2)、ト
リアジニル(C3)、チアゾリル(C3)、1H−イミダゾリル(C3)、オキサゾリル
(C3)、イソオキサゾリル(C3)、イソチアゾリル(C3)、フラニル(C4)、チ
オフェニル(C4)、ピリミジニル(C4)、2−フェニルピリミジニル(C4)、ピリ
ジニル(C5)、3−メチルピリジニル(C5)、および4−ジメチルアミノピリジニル
(C5)が挙げられる;およびii)2またはそれを超える縮合環を含有するヘテロアリ
ール環であって、そのうち1つがヘテロアリール環であり、そのようなヘテロアリール環
の非限定的例としては:7H−プリニル(C5)、9H−プリニル(C5)、6−アミノ
−9H−プリニル(C5)、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジニル(C6)、7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジニル(C6)、ピリド[2,3−d]ピリミジニル(C7
)、2−フェニルベンゾ[d]チアゾリル(C7)、1H−インドリル(C8)、4,5
,6,7−テトラヒドロ−1−H−インドリル(C8)、キノキサリニル(C8)、5−
メチルキノキサリニル(C8)、キナゾリニル(C8)、キノリニル(C9)、8−ヒド
ロキシ−キノニリル(C9)、およびイソキノリニル(C9)が挙げられる。
、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシ、またはヘテロサイクル
で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的例としては、アセチル、ベンゾ
イル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニル、および
エトキシカルボニルが挙げられる。
ル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基、またはエステル基の非限定的例は、ア
セテートである。
バモイル基の窒素原子は置換されておらず、ヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテ
ロシクリル、またはアラルキルの1またはそれを超える数のものでモノ置換され、または
ジ置換されている。窒素原子がジ置換されている場合、2つの置換基は窒素原子と一緒に
なって、ヘテロサイクルを形成することができる。
の化合物は単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその対もしくは組み合わせ
であり得る。加えて、該化合物は塩または水和物として単離することができる。塩の場合
には、該化合物は1を超えるカチオンまたはアニオンを含むことができる。水和物の場合
には、任意の数の水分子、またはその分率部分(例えば、アナログの各分子について存在
する1未満の水分子)が存在し得る。
Rは:
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾリル単位である。R2、R3、および
R4は、本明細書中に記載された置換されたおよび置換されていない非環状ヒドロカルビ
ルおよび環状ヒドロカルビル単位のような、広く種々の非炭素原子含有単位(例えば、水
素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、およびニトロ)または有機置換基単位から独立し
て選択できる置換基の基である。炭素を含む単位は、例えば、1〜12の炭素原子、また
は1〜10の炭素原子、または1〜6の炭素原子を含むことができる。
[式中、R2およびR3は、各々、独立して:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないC2−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、
またはC3−C6環状のアルケニル;
iv)置換されたまたは置換されていないC2−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状のア
ルキニル;
v)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;
vi)置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリール;
vii)置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環;または
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7の原子を有する置換されたまたは置換されていない環を形成することができき;ここに、1〜3の原子は、任意に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり得る;
から選択される]
を有するチアゾール−2−イル単位である化合物が挙げられる。
ができる単位の非限定的例である。以下の置換基、ならびに本明細書中においては記載さ
れていない他の置換基は、各々、独立して選択される:
i)C1−C12直鎖状、C3−C12分岐鎖状、またはC3−C12環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)
、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、シクロプロピル(
C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(また、2−メチルエテニル)(C3
)、イソプロペニル(また、2−メチルエテン−2−イル)(C3)、プロプ−2−イニ
ル(また、プロパルギル)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)
、sec−ブチル(C4)、イソブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブ
チル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(
C6);
ii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;例えば、フェニ
ル、(本明細書中においては、ナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−
イル(C10)ともいう)ナフチル;
iii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アルキレンアリール;例
えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環;
v)本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリ
ール環;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;例えば、−OH、−CH2OH、−OC
H3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH
2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;例えば、−COCH3、−CH
2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2C
H3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;例えば、−CO2CH3、
−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2
CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;例えば、−CONH2、
−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)
2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;例えば、−NH2、−CH2NH2
、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)
2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;ここに、Xはハロゲンであり、指数jは0
〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2
であり、指数hは0〜6の整数であり;例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−
CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;、−SH、−CH2SH、−SCH3、
−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;例えば、−SO2H、−CH2S
O2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2S
O2C6H5;および
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;例えば、−SO3H、−CH2
SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2
SO3C6H5;
ここに、各R20は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−C4直
鎖状、C3−C4分岐鎖状、またはC3−C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複
素環、またはヘテロアリールであり;あるいは2つのR20単位は一緒になって、3−7
の原子を含む環を形成することができ;R21aおよびR21bは、各々、独立して、水
素またはC1−C4直鎖状またはC3−C4分岐鎖状のアルキルであり;指数pは0〜4
である。
[式中、R3は水素であって、R2はメチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(
C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソブ
チル(C4)、tert−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、1−メチルブチル(
C5)、2−メチルブチル(C5)、3−メチルブチル(C5)、シクロプロピル(C3
)、n−ヘキシル(C6)、4−メチルペンチル(C6)、およびシクロヘキシル(C6
)から選択される単位である]
を有するR単位が挙げられる。
[式中、R2はメチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル
(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソブチル(C4)、および
tert−ブチル(C4)から選択される単位であり;およびR3はメチル(C1)また
はエチル(C2)から選択される単位である]
を有するR単位が挙げられる。Rの本態様の非限定的例としては、4,5−ジメチルチア
ゾール−2−イル、4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル、4−メチル−5−エ
チルチアゾール−2−イル、および4,5−ジエチルチアゾール−2−イルが挙げられる
。
であるR単位であり、該置換基は:
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Brおよび−I
ii)−N(R11)2:および
iii)−OR11;
から選択され、ここに、各R11は、独立して、水素またはC1−C4直鎖状またはC3
−C4分岐鎖状のアルキルであるR単位を含む。R単位上のR2またはR3水素原子に代
えての代替物であり得る単位の非限定的例としては、−CH2F、−CHF2、−CF3
、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2OC
H3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHC
H3、−CH2N(CH3)2、および−CH2NH(CH2CH3)が挙げられる。
的例としては、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2−メトキシシクロヘキシル、およ
び4−クロロシクロヘキシルが挙げられる。
は置換されたフェニルであり、ここに、R2単位の非限定的例としては、フェニル、3,
4−ジメチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−シクロプロピルフェニル、
4−ジエチルアミノフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシフェ
ニル、4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、
3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、および3,4−ジクロロフェニルが挙げられ
、これは、Rの定義に取り込まれる場合、以下のR単位、4−フェニルチアゾール−2−
イル、3,4−ジメチルフェニルチアゾール−2−イル、4−tert−ブチルフェニル
チアゾール−2−イル、4−シクロプロピルフェニルチアゾール−2−イル、4−ジエチ
ルアミノフェニルチアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメチル)フェニルチアゾー
ル−2−イル、4−メトキシフェニルチアゾール−2−イル、4−(ジフルオロメトキシ
)フェニルチアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルチアゾール−
2−イル、3−クロロフェニルチアゾール−2−イル、4−クロロフェニルチアゾール−
2−イル、および3,4−ジクロロフェニルチアゾール−2−イルを生成する単位を含む
。
イソプロピルから選択され、R3がフェニルまたは置換されたフェニルであるR単位が挙
げられる。R単位の第一のカテゴリーの第五の態様によるR単位の非限定的例としては、
4−メチル−5−フェニルチアゾール−2−イルおよび4−エチル−5−チアゾール−2
−イルが挙げられる。
ゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾ
ール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール
−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダ
ゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル
、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イ
ソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾ
ール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジ
アゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チ
オフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチア
ゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イ
ル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イ
ル、および[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択される置換されたまたは置
換されていないヘテロアリール単位であるR単位が挙げられる。
いないチオフェン−2−イル、例えば、チオフェン−2−イル、5−クロロチオフェン−
2−イル、および5−メチルチオフェン−2−イルであるR単位が挙げられる。
−3−イル、例えば、チオフェン−3−イル、5−クロロチオフェン−3−イル、および
5−メチルチオフェン−3−イルであるR単位が挙げられる。
る飽和または不飽和環を形成するR単位が挙げられる。R単位の第一のカテゴリーの第6
の態様の非限定的例としては、5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール
−2−イルおよび4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イルが挙
げられる。
[式中、R4は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないC2−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、
またはC3−C6環状のアルケニル;
iv)置換されたまたは置換されていないC2−C6直鎖状または分岐鎖状のアルキニ
ル;
v)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;
vi)置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリール;または
vii)置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環
から選択される単位である]
を有するチアゾール−4−イルまたはチアゾール−5−イル単位であるR単位が挙げられ
る。
単位の非限定的例である。以下の置換基、ならびに本明細書中に記載されていない他の置
換基は、各々、独立して選択される:
i)C1−C12直鎖状、C3−C12分岐鎖状、またはC3−C12環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)
、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、シクロプロピル(
C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(また、2−メチルエテニル)(C3
)、イソプロペニル(また、2−メチルエテン−2−イル)(C3)、プロプ−2−イニ
ル(また、プロパルギル)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)
、sec−ブチル(C4)、イソブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブ
チル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(
C6);
ii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール:例えば、フェニ
ル、(本明細書中においてはナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イ
ル(C10)ともいう)ナフチル;
iii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アルキレンアリール;例
えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環;
v)置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;例えば、−OH、−CH2OH、−OC
H3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH
2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;例えば、−COCH3、−CH
2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2C
H3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;例えば、−CO2CH3、
−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2
CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;例えば、−CONH2、
−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)
2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;例えば、−NH2、−CH2NH2
、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)
2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;ここに、Xはハロゲンであり、指数jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=
2、指数hは0〜6である;例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF
3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−
CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;例えば、−SO2H、−CH2S
O2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2S
O2C6H5;および
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;例えば、−SO3H、−CH2
SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2
SO3C6H5;
ここに、各R20は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−C4
直鎖状、C3−C4分岐鎖状、またはC3−C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、
複素環、またはヘテロアリールであり;あるいは2つのR20単位は、一緒になって、3
〜7の原子を含む環を形成することができ;R21aおよびR21bは、各々、独立して
、水素またはC1−C4直鎖状またはC3−C4分岐鎖状のアルキルであり;指数pは0
〜4である。
ル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イ
ソブチル(C4)、およびtert−ブチル(C4)から選択される単位であるR単位が
挙げられる。Rの本態様の非限定的例としては、2−メチルチアゾール−4−イル、2−
エチルチアゾール−4−イル、2−(n−プロピル)チアゾール−4−イル、および2−
(イソプロピル)チアゾール−4−イルが挙げられる。
あるR単位であって、その非限定的例としては、フェニル、2−フルオロフェニル、2−
クロロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−フルオロフェニル、
3−クロロフェニル、3−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニ
ル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、および4−メトキシフェニルが挙げられ
る。
ールであるR単位であって、その非限定的例としては、チオフェン−2−イル、チオフェ
ン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、
2,5−ジメチルチアゾール−4−イル、2,4−ジメチルチアゾール−5−イル、4−
エチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキ
サゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルが挙
げられる。
[式中、R2およびR3は、各々、独立して:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないC2−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、
またはC3−C6環状のアルケニル;
iv)置換されたまたは置換されていないC2−C6直鎖状または分岐鎖状のアルキニ
ル;
v)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;
vi)置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリール;
vii)置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環;または
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7の原子を有する飽和または不飽和環
を形成することができ;ここに、1〜3の原子は、任意に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり得る;
から選択される]
を有するイミダゾール−2−イル単位が挙げられる。
ることができる単位の非限定的例である。以下の置換基、ならびに本明細書中において記
載されていない他の置換基は、各々、独立して選択される:
i)C1−C12直鎖状、C3−C12分岐鎖状、またはC3−C12環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)
、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、シクロプロピル(
C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(また、2−メチルエテニル)(C3
)、イソプロペニル(また、2−メチルエテン−2−イル)(C3)、プロプ−2−イニ
ル(また、プロパルギル)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)
、sec−ブチル(C4)、イソブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブ
チル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(
C6);
ii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;例えば、フェニ
ル、(本明細書中においてはナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イ
ル(C10)ともいう)ナフチル;
iii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アルキレンアリール;例
えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環;
v)本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリ
ール環;
vi)−(CR21aR21b)zOR20;例えば−OH、−CH2OH、−OCH
3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2
CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)zC(O)R20;例えば、−COCH3、−CH
2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2C
H3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)zC(O)OR20;例えば、−CO2CH3、
−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2
CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2;例えば、−CONH2、
−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)
2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)zN(R20)2;例えば、−NH2、−CH2NH2
、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)
2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)zCN;
xiii)−(CR21aR21b)zNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;ここに、Xはハロゲンであり、指数jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=
2であり、指数hは0〜6である;例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH
2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)zSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−
CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)zSO2R20;例えば、−SO2H、−CH2S
O2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2S
O2C6H5;および
xvii)−(CR21aR21b)zSO3R20;例えば、−SO3H、−CH2
SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2
SO3C6H5;
ここに、各R20は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−C4
直鎖状、C3−C4分岐鎖状、またはC3−C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、
複素環、またはヘテロアリールであり;あるいは2つのR20単位は、一緒になって、3
〜7の原子を含む環を形成でき;R21aおよびR21bは、各々、独立して、水素また
はC1−C4直鎖状またはC3−C4分岐鎖状のアルキルであり;指数pは0〜4である
。
[式中、R3は水素であって、R2はメチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(
C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソブ
チル(C4)、およびtert−ブチル(C4)から選択される単位である]
を有する化合物が挙げられる。
3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソブチ
ル(C4)、およびtert−ブチル(C4)から選択される単位であり;およびR3が
メチル(C1)またはエチル(C2)から選択される単位である化合物が挙げられる。R
の本態様の非限定的例としては、4,5−ジメチルイミダゾール−2−イル、4−メチル
−5−メチルイミダゾール−2−イル、4−メチル−5−エチルイミダゾール−2−イル
、および4,5−ジメチルイミダゾール−2−イルが挙げられる。
、該置換基が:
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Br、および−I;
ii)−N(R11)2;および
iii)−OR11;
から選択され、ここに、各R11が、独立して、水素またはC1−C4直鎖状またはC3
−C4分岐鎖状のアルキルである化合物が挙げられる。
−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、
−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2NH2、−
CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、および−CH2NH(CH2CH3)が挙
げられる。
−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−
イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル
、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4
−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾ
ール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾ
ール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−
イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−
2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−
3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5
−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,
2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、および
[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である単位
が挙げられる。
Zは式:
[R1は:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状また
はC3−C6環状のアルキル;
v)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状または
C3−C6環状のアルコキシ;
vi)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;
vii)置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環;または
viii)置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリール環
から選択される]
を有する単位である。
きる単位の非限定的例である。以下の置換基、ならびに本明細書中に記載されていない他
の置換基は、各々、独立して選択される:
i)C1−C12直鎖状、C3−C12分岐鎖状、またはC3−C12環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)
、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、シクロプロピル(
C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(また、2−メチルエテニル)(C3
)、イソプロペニル(また、2−メチルエテン−2−イル)(C3)、プロプ−2−イニ
ル(また、プロパルギル)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)
、sec−ブチル(C4)、イソブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブ
チル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(
C6);
ii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;例えば、フェニ
ル、(本明細書中においてはナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イ
ル(C10)ともいう)ナフチル;
iii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アルキレンアリール;例
えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環;
v)本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリ
ール環;
vi)−(CR31aR31b)qOR30;例えば、−OH、−CH2OH、−OC
H3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH
2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR31aR31b)qC(O)R30;例えば、−COCH3、−CH
2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2C
H3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR31aR31b)qC(O)OR30;例えば、−CO2CH3、
−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2
CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2;例えば、−CONH2、
−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)
2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR31aR31b)qN(R30)2;例えば、−NH2、−CH2NH2
、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)
2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR31aR31b)qCN;
xiii)−(CR31aR31b)qNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;ここに、Xはハロゲンであり、指数jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=
2であり、指数hは0〜6である;例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH
2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR31aR31b)qSR30;−SH、−CH2SH、−SCH3、−
CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR31aR31b)qSO2R30;例えば、−SO2H、−CH2S
O2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2S
O2C6H5;および
xvii)−(CR31aR31b)qSO3R30;例えば、−SO3H、−CH2
SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2
SO3C6H5;
ここに、各R30は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−C6
直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキル、フェニル、ベンジル、
複素環、またはヘテロアリール;あるいは2つのR30単位は、一緒になって、3〜7の
原子を含む環を形成することができ;R31aおよびR31bは、各々、独立して、水素
またはC1−C4直鎖状またはC3−C4分岐鎖状のアルキルであり;指数qは0〜4で
ある。
ール)単位が挙げられ、ここに、各置換基は、独立して:ハロゲン、C1−C4直鎖状、
分岐鎖状のアルキル、または環状のアルキル、−OR11、−CN、−N(R11)2、
−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−NR11C(O)R11、−NO2、お
よび−SO2R11から選択され;各R11は、独立して、水素;置換されたまたは置換
されていないC1−C4直鎖状、C3−C4分岐鎖状、C3−C4環状のアルキル、アル
ケニル、またはアルキニル;置換されたまたは置換されていないフェニルまたはベンジル
であり;または2つのR11単位は、一緒になって、3〜7の原子を含む環を形成するこ
とができる。
−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,
5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニ
ル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル
、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メ
トキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフ
ェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択され
る置換されたC6アリール単位が挙げられる。
2,6−ジフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2,3,5−トリフ
ルオロフェニル、2,3,6−トリフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロフェニ
ル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロ
フェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3,4−トリク
ロロフェニル、2,3,5−トリクロロフェニル、2,3,6−トリクロロフェニル、2
,4,5−トリクロロフェニル、3,4,5−トリクロロフェニル、および2,4,6−
トリクロロフェニルから選択される置換されたまたは置換されていないC6アリール単位
が挙げられる。
ル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル
、2,6−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,3,4−トリメチルフェ
ニル、2,3,5−トリメチルフェニル、2,3,6−トリメチルフェニル、2,4,5
−トリメチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2−エチルフェニル、3−エ
チルフェニル、4−エチルフェニル、2,3−ジエチルフェニル、2,4−ジエチルフェ
ニル、2,5−ジエチルフェニル、2,6−ジエチルフェニル、3,4−ジエチルフェニ
ル、2,3,4−トリエチルフェニル、2,3,5−トリエチルフェニル、2,3,6−
トリエチルフェニル、2,4,5−トリエチルフェニル、2,4,6−トリエチルフェニ
ル、2−イソプロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、および4−イソプロピルフ
ェニルから選択される置換されたC6アリール単位が挙げられる。
−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、2−(N−エチルアミノ)フェニル、2−(N
,N−ジエチルアミノ)フェニル、3−アミノフェニル、3−(N−メチルアミノ)フェ
ニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、3−(N−エチルアミノ)フェニル、
3−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、4−アミノフェニル、4−(N−メチルアミ
ノ)フェニル、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、4−(N−エチルアミノ)フ
ェニル、および4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニルから選択される置換されたC6
アリール単位が挙げられる。
る。水素を置換することができる単位の非限定的例としては:
i)C1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、およびC3−C6環状のアルキル;
ii)置換されたまたは置換されていないフェニルおよびベンジル;
iii)置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;および
v)−NHC(O)R9;
から選択される単位が挙げられ、ここに、R9はC1−C6直鎖状および分岐鎖状のアル
キル;C1−C6直鎖状およびC3−C6分岐鎖状のアルコキシ;または−NHCH2C
(O)R10であり;R10は水素、メチル、エチル、およびtert−ブチルから選択
される。
、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換さ
れた単位に関する。
て置換された単位が挙げられ、ここに、該フェニルおよびベンジル置換は:
i)ハロゲン;
ii)C1−C3アルキル;
iii)C1−C3アルコキシ;
iv)−CO2R11;および
v)−NHCOR16;
の1またはそれを超えるものから選択され、ここに、R11およびR16は、各々、独立
して、水素、メチル、またはエチルである。
よびベンジル単位に関し;R9はメチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから選択さ
れる。
ニルおよびベンジル単位が挙げられ;R9はメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、te
rt−ブチル、およびtert−ブトキシから選択される。
たフェニルおよびベンジル単位が挙げられる。
Lは、指数nが1と等しい場合には存在するが、指数nが0と等しい場合には存在しな
い連結単位である。L単位は式:
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
[式中、QおよびQ1は、各々、独立して:
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−
である]
を有する。
指数zが1と等しい場合、Q1は存在する。指数zが0と等しい場合、Q1は存在しない
。
R5aおよびR5bは、各々、独立して:
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状またはC3−C6分岐鎖状
のアルキル;または
v)式:
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位;
であり、
ここに、R7aおよびR7bは、各々、独立して:
i)水素;または
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
である。
R8は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;
iv)置換されたまたは置換されていないC1−C9ヘテロアリール;または
v)置換されたまたは置換されていないC1−C9複素環
である。
R6aおよびR6bは、各々、独立して:
i)水素;または
ii)C1−C4直鎖状またはC3−C4分岐鎖状のアルキル
である。
以下に示されるのは、R5a、R5b、R7a、R7b、およびR8単位上の1または
それを超える水素原子を置換することができる単位の非限定的例である。以下の置換基、
ならびに本明細書中に記載されていない他の置換基は、各々、独立して選択される:
i)C1−C12直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアル
キニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−
プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(
C3)、1−プロペニル(また、2−メチルエテニル)(C3)、イソプロペニル(また
、2−メチルエテン−2−イル)(C3)、プロプ−2−イニル(また、プロパルギル)
(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)
、イソブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4
−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アリール;例えば、フェニ
ル、(本明細書中においてはナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イ
ル(C10)ともいう)ナフチル;
iii)置換されたまたは置換されていないC6またはC10アルキレンアリール;例
えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中において以下に記載される置換されたまたは置換されていないC1−
C9複素環;
v)本明細書中において以下に記載される置換されたまたは置換されていないC1−C
9ヘテロアリール環;
vi)−(CR41aR41b)rOR40;例えば、−OH、−CH2OH、−OC
H3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH
2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR41aR41b)rC(O)R40;例えば、−COCH3、−CH
2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2C
H3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR41aR41b)rC(O)OR40;例えば、−CO2CH3、
−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2
CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2;例えば、−CONH2、
−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)
2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR41aR41b)rN(R40)2;例えば、−NH2、−CH2NH2
、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)
2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR41aR41b)rCN;
xiii)−(CR41aR41b)rNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;ここに、Xはシロゲンであり、指数jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=
2であり、指数hは0〜6である;例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH
2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR41aR41b)rSR40;−SH、−CH2SH、−SCH3、−
CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR41aR41b)rSO2R40;例えば、−SO2H、−CH2S
O2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2S
O2C6H5;および
xvii)−(CR41aR41b)rSO3R40;例えば、−SO3H、−CH2
SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2
SO3C6H5;
ここに、各R40は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−C6
直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキル、フェニル、ベンジル、
複素環、またはヘテロアリールであり;あるいは2つのR40単位は、一緒になって、3
〜7の原子を含む環を形成することができ;R41aおよびR41bは、各々、独立して
、水素またはC1−C4直鎖状またはC3−C4分岐鎖状のアルキルであり;指数rは0
〜4である。
−C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)−
[式中、R5aは水素、置換されたまたは置換されていないC1−C4アルキル、置換さ
れたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていないヘテロ
アリールであり;指数xは1または2である]
を有する単位に関する。いくつかの実施形態は、式:
i)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O−;
iii)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)−;
を有する連結単位に関し;
ここに、R5aは:
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル;
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル;
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチル
である。
指数xが1と等しい場合、本実施形態は、L単位の以下の非限定的例を提供する。
指数xが2に等しい場合、本実施形態は、L単位の以下の非限定的例を提供する。
が1または2と等しく、第一のR6a単位が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フ
ルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフル
オロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル
、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5
−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキ
シフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2
,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシフ
ェニルから選択され;第二のR6a単位が水素であって、R6b単位が水素である単位を
含む。例えば、式:
を有する連結単位。
ていないヘテロアリール単位である先に本明細書中で記載された第一のR6a単位が挙げ
られる。
−C(O)[C(R6aR6b)]w−;
[式中、R6aおよびR6bは水素であって、指数wは1または2と等しい]
を有する単位が挙げられ、
前記単位は:
i)−C(O)CH2−;および
ii)−C(O)CH2CH2−
から選択される。
−C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)−;
[式中、R5aおよびR5bは水素であって、指数xは1または2と等しい]
を有する単位を含み、
前記単位は:
i)−C(O)CH2C(O)−;および
ii)−C(O)CH2CH2C(O)−;
から選択される。
−C(O)NH[C(R5aR5b)]x−;
[式中、R5aおよびR5bは水素であって、指数wは0、1または2と等しい]
を有する単位を含み、
前記単位は:
ii)−C(O)NH−;
ii)−C(O)NHCH2−;および
iii)−C(O)NHCH2CH2−;
から選択される。
−SO2[C(R6aR6b)]w−;
[式中、R8aおよびR8bは水素またはメチルであって、指数wは0、1または2と等
しい]
を有する単位が挙げられ、
前記単位は:
i)−SO2−;
ii)−SO2CH2−;および
iii)−SO2CH2CH2−;
から選択される。
本明細書中で開示されるのは、本明細書中で記載された方法で有用な化合物、およびそ
の薬学的に許容され得る塩形態のカテゴリーである。例えば、式:
を有する化合物は、例えば、スルファミン酸の塩:
を形成することができる。
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−2−イル単位である化合物に関
し、その1つの実施形態は、式:
[式中、R単位は、置換される場合、R2およびR3単位で置換されるチアゾール−2−
イル単位である]
を有する阻害剤に関する。RおよびR5a単位は表Iにさらに記載される。
つ以下の実施例1に記載された手法によって調製することができる。
試薬および条件:(a)(i)(イソブチル)OCOCl、NMM、DMF;0℃、20
分
(ii)NH3;30分間の0℃。
試薬および条件:(b)ローソン(Lawesson)試薬、THF;室温、3時間。
試薬および条件:(c)CH3CN;還流、3時間。
試薬および条件:(d)Boc−Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室
温、18時間。
試薬および条件:(e)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、2時間。
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸(5)
rt−ブチルエステル(1)の調製:DMF(10mL)中の2−(S)−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸およびN−メチル
モルホリン(1.1mL、9.65ミリモル)の0℃溶液にクロロギ酸イソブチル(1.
25mL、9.65ミリモル)を滴下する。混合物を0℃にて20分間撹拌し、その後、
NH3(g)を0℃にて30分間、反応混合物に通す。反応混合物を濃縮し、残渣をEt
OAcに溶解させ、順次、5%クエン酸、水、5%のNaHCO3、水およびブラインで
洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、残渣が得られ、これをE
tOAc/石油エーテルの混合物で粉砕して、2.2g(74%)の所望の生成物を白色
固体として得た。
tert−ブチルエステル(2)の調製:THF(10mL)中の[1−(S)−カルバ
モイル−2−(4−ニトロフェニル)エチルカルバミン酸tert−ブチルエステル1(
0.400g、1.29ミリモル)の溶液にローソン試薬(0.262g、0.65ミリ
モル)を加える。反応混合物を3時間撹拌し、濃縮して残渣とし、これをシリカ上で精製
して、0.350g(83%)の所望の生成物を得る。
ルアミンの調製(3):CH3CN(5mL)中の[2−(4−ニトロフェニル)−1−
(S)−チオカルバモイルエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル2(0.24
5g、0.753ミリモル)、1−ブロモ−2−ブタノン(0.125g、0.828ミ
リモル)の混合物を3時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを
該溶液に加え、形成される沈殿を濾過によって取り出す。固体を真空下で乾燥して、0.
242g(90%収率)の所望の生成物を得る。
ESI+ MS 278 (M+1).
ルカルバモイル]−2−フェニルエチル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
(4):0℃のDMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル
)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩3(0.393g、1.1ミ
リモル)、(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピ
オン酸(0.220g、0.828ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBt)(0.127g、0.828ミリモル)の溶液に、1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.159g、0.828ミリ
モル)、続いて、ジイソプロピルアミン(0.204g、1.58ミリモル)を加える。
混合物を0℃にて30分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、
EtOAcに抽出する。合わせた有機相を1N塩酸、5%のNaHCO3水溶液、水およ
びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、0.345
gの所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
LC/MS ESI+ 525 (M+1).
ェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルス
ルファミン酸アンモニウム塩(5)の調製:{1−[1−(4−エチルチアゾール−2−
イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}カル
バミン酸tert−ブチルエステル4(0.345g)をMeOH(4mL)に溶解させ
る。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する
。反応混合物をCELITETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗
生成物をピリジン(12mL)に溶解し、SO3−ピリジン(0.314g)で処理する
。反応物を室温にて5分間撹拌し、その後、NH4OH(50mL)の7%溶液を加える
。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、
0.222gの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
細書中にて実施例4において以下に記載される。
手法に従い、工程(d)において(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)
−3む−フェニルプロピオン酸に代えて適当なBoc−β−アミノ酸で置き換えることに
よって調製することができる。
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−4−イルである化合物に関し、
その1つの実施形態は式:
[式中、R単位およびR5a単位は、表IIIにさらに記載されている]
を有する阻害剤に関する。
かつ本明細書中において以下の実施例2に記載された手法によって調製することができる
。
試薬および条件:(a)(i)(イソブチル)OCOCl、Et3N、THF;0℃、2
0分間。
(ii)CH2N2;3時間の室温。
試薬および条件:(b)48%HBr、THF;0℃、1.5時間。
試薬および条件:(c)(i)チオベンズアミド、CH3CN;還流、2時間。
(ii)Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(d)(i)H2:Pd/C,MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、12時間。
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン
酸(9)
バミン酸tert−ブチルエステル(6)の調製:THF(20mL)中の2−(S)−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸(1.
20g、4.0ミリモル)の0℃溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4ミリ
モル)、続いて、クロロギ酸イソブチル(0.57mL、4.4ミリモル)を滴下する。
反応混合物を0℃にて20分間撹拌し、濾過する。濾液を0℃のジアゾメタン(約16ミ
リモル)のエーテル溶液で処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、真空中
で濃縮する。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、順次、水およびブラインで洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc
2:1)上で精製して、1.1g(82%収率)の所望の生成物を僅かに黄色い固体と
して得る。
(S)−tert−ブチル(7)の調製:THF(5mL)中の(S)−[3−ジアゾ−
1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチルエス
テル6(0.350g、1.04ミリモル)の0℃溶液に48%のHBr水溶液(0.1
4mL、1.25ミリモル)を滴下する。反応混合物を0℃にて1.5時間撹拌し、次い
で、反応物を0℃にて飽和Na2CO3で急冷する。混合物をEtOAc(3×25mL
)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し
、濃縮して、0.400gの生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で
用いる。
4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバミン酸t
ert−ブチル(8)の調製:CH3CN(4mL)中のチオベンズアミド(0.117
g、0.85ミリモル)および4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブ
タン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル7(0.300g、0.77ミリ
モル)の混合物を2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加
えて、中間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−フェニルチアゾール−2−イ
ル)エチルアニンを沈殿させ、これを、濾過によって臭化水素酸塩として単離する。該臭
化水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.31ミリモル)、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.118g、0.79ミリモル)および(S)−(2
−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(0.212g、
0.80ミリモル)と共にDMF(3mL)に溶解させる。混合物を0℃にて30分間、
次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わ
せた有機相を1N塩酸、5%のNaHCO3水溶液、水、およびブラインで洗浄し、Na
2SO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、0.395g(90%収率)の所望の
生成物が得られ、これをさらなる精製なくして用いる。
LC/MS ESI+ 573 (M+1).
ロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸(
9)の調製:(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチ
アゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカル
バミン酸tert−ブチル8(0.360g)をMeOH(4mL)に溶解させる。触媒
量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌する。反応
混合物をCELITETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物
をピリジン(12mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(0.296g)で処理する。反
応物を室温にて5分間撹拌し、その後、NH4OHの7%溶液(10mL)を加える。次
いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.
050gの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−4−イル単位である化合物に関
し、その1つの実施形態は式:
[式中、Rは、置換された場合に、R4単位で置換されるチアゾール−4−イル単位であ
る]
を有する阻害剤に関する。RおよびR5a単位は、表IVにさらに記載される。
れ、かつ本明細書中において以下に実施例3に記載される手法によって調製することがで
きる。
試薬および条件:(a)(i)プロパンチオアミド、CH3CN;還流、2時間。
(ii)Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
(13)
フェニル)エチル]アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバミン酸
メチル(12)の調製:CH3CN(4mL)中のプロパンチオアミド(69mg、0.
78ミリモル)および4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2
−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル7(0.300g、0.77ミリモル)の
混合物を2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加えて、中
間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル
アミンを沈殿させ、これを臭化水素酸塩として濾過によって単離する。該臭化水素酸塩を
、ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.13ミリモル)、1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(107mg、0.71ミリモル)および(S)−(2−メトキシカル
ボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(175mg、0.78ミリモル)と共にD
MF(8mL)に溶解させる。混合物を0℃にて30分間、次いで、室温にて一晩撹拌す
る。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1N塩酸塩、5
%NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を
真空中で除去して、0.300g(81%収率)の所望の生成物が得られ、これをさらに
精製することなく用いる。
LC/MS ESI+MS 483 (M+1).
パンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン
酸アンモニウム塩(13)の調製:(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−
1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロ
パン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル12(0.300g)をMeOH(4mL
)に溶解させる。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で1
8時間撹拌する。反応混合物をCELITETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下
で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(223m
g、1.40ミリモル)で処理する。反応物を室温にて5分間撹拌し、その後、NH4O
Hの7%溶液(12mL)を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残基を逆相クロ
マトグラフィーによって精製して、25mgの所望の生成物をアンモニウム塩として得る
。
に本開示を含む他のアナログは、本明細書中において以下に記載される手法を適合させる
ことによって遊離酸として単離することができる。
試薬および条件:(a)H2:Pd/C、MeOH;室温、40時間。
試薬および条件:(b)(i)SO3−ピリジン、CH3CN;加熱、45分;(ii)
濃H3PO4。
4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸
[遊離酸形態](13)
−4−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}カルバミン酸メチルエステル
(12a)調製:パール水素化容器に(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)
−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプ
ロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル12(18.05g、37.4ミリモル
、1.0当量)および固体としてのPd/C(C上の10%Pd、50%湿潤、Degu
ssa−タイプE101 NE/W、2.68g、15wt%)を充填する。MeOH(
270mL、15mL/g)を加えて、懸濁液を得る。容器をパール水素化装置上に置く
。容器をN2(3×20psi)を含む充填/真空排気プロセスに付して不活性とし、続
いて、H2(3×40psi)での同一手法を行う。容器にH2を充填し、容器を40p
siのH2下で約40時間振盪する。容器を排気し、雰囲気をN2(5×20psi)で
パージする。アリコットを濾過し、HPLCによって分析して、完全な変換を確認する。
懸濁液をセライトのパッドを通して濾過して、触媒を除去し、回転蒸発によって均一な黄
色濾液を濃縮して、16.06g(95%収率)の所望の生成物が黄褐色固体として得ら
れ、これをさらに精製することなく用いる。
ミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(1
3)の調製:100mLのRBFに前記工程で調製した{1−[2−(S)−(4−(S
)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル−カルバモイル
]−2−フェニルエチル}カルバミン酸メチルエステル12a(10.36g、22.9
ミリモル、1.0当量)を充填する。アセトニトリル(50mL、5mL/g)を加え、
室温にて黄色懸濁液を撹拌する。第二の3−首500mLのRBFにSO3・ピリジン(
5.13g、32.2ミリモル、1.4当量)およびアセトニトリル(50mL、5mL
/g)を充填し、室温にて白色懸濁液を撹拌する。{1−[2−(S)−(4−(S)−
アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルカルバモイル]−2
−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステルを含有する反応溶液が色が赤色−オレ
ンジ色となるまで、双方の懸濁液を温和に加熱する(典型的には、本実施例では、約44
℃)。この基質含有溶液を、35℃にて、SO3・ピリジンの撹拌懸濁液に一度に注ぐ。
得られた不透明な混合物(39℃)をゆっくりと室温まで放冷しつつ、激しく撹拌する。
45分間撹拌した後、反応はHPLCによると完了していると決定される。H2O(20
0mL、20mL/g)をオレンジ色懸濁液に加えて、ほぼ2.4のpHを有する黄色−
オレンジ色の均一な溶液を得る。濃H3PO4を12分間にわたってゆっくりと加えて、
pHをほぼ1.4まで低下させる。このpH調整の間に、灰色がかった白色沈殿が形成さ
れ、溶液を室温にて1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを濾液で洗浄す
る。フィルターケーキをフィルター上で一晩風乾して、10.89g(89%収率)の所
望の生成物を黄褐色固体として得る。
4−イル}−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン
アミド]エチル}フェニルスルファミン酸:
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−2−イル単位である化合物に関
し、その1つの実施形態は、式:
[式中、R単位は、置換される場合、R2およびR3単位で置換されるチアゾール−2−
イル単位である]
を有する阻害剤に関する。RおよびR5a単位は表Vにさらに記載される。
細書中において以下の実施例5に記載された手法によって調製することができる。
試薬および条件:(a)Ac−Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室温
、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
実施例5
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸(15)
−2−(4−ニトロフェニル)エチル)−3−フェニルプロパンアミド(14)の調製:
0℃のDMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−
(4−ニトロフェニル)エチルアミノ臭化水素酸塩3(0.343g、0.957ミリモ
ル)、N−アセチル−L−フェニルアラニン(0.218g)、1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール(HOBt)(0.161g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.26g)
の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI
)(0.201g)を加える。混合物を0℃にて30分間、次いで、室温にて一晩撹拌す
る。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1N塩酸、5%
NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真
空中で除去して、0.313g(70%収率)の所望の生成物が得られ、これをさらに精
製することなく用いる。
LC/MS ESI+ 467 (M+1).
−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(15)の調製
:(S)−2−アセトアミド−N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−フェニルプロパンアミド14(0.313
g)をMeOH(4mL)に溶解させる。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混
合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する。反応混合物をCELITETMのベッドを通して
濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解し、SO3−
ピリジン(0.320g)で処理する。反応物を室温にて5分間撹拌し、その後、NH4
OHの7%溶液(30mL)を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相ク
ロマトグラフィーによって精製して、0.215gの所望の生成物をアンモニウム塩とし
て得る。
−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミ
ン酸:
本開示のカテゴリーIVの第一の態様は、Rが式:
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−2−イル単位である化合物に関
し、その1つの実施形態は、式:
[式中、R単位およびR5a単位は表VIにさらに記載されている]
を有する阻害剤に関する。
中において以下の実施例6に記載された手法によって調製することができる。
試薬および条件:(a)Boc−Val;EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室
温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、2時間。
実施例6
4−{(S)−2[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル
ブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミ
ン酸(17)
ニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバミン酸tert
−ブチル(16)の調製:0℃のDMF(5mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩3(0.20
0g、0.558ミリモル)、(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミド)−
3−メチル酪酸(0.133g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)
(0.094g)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド(EDCI)(0.118g)、続いて、ジイソプロピルアミン(0.151g)
を加える。混合物を0℃にて30分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水
で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1N塩酸、5%のNaHCO3水溶
液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、
0.219g(82%収率)の所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用
いる。
LC/MS ESI+ 477 (M+1).
チルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルフ
ァミン酸(17)の調製:(S)−1−[(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)
−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イ
ルカルバミン酸tert−ブチル16(0.219g)をMeOH(4mL)に溶解させ
る。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する
。反応混合物をCELITETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗
生成物をピリジン(5mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(0.146g)で処理する
。反応物を室温にて5分間撹拌し、その後、NH4OHの7%溶液(30mL)を加える
。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、
0.148gの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸:
カテゴリーIVのさらなる実施形態は、式:
[式中、R単位およびR5a単位は表VIIにさらに記載されている]
を有する阻害剤に関する。
るメチルカルバメートで置換することによって、スキームVに概説され、かつ実施例6に
記載された手法に従って製造することができる。以下に示すのは本実施形態の非限定的例
である。
ド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルス
ルファミン酸:
本開示のカテゴリーIVは、式:
[式中、Rは置換されたまたは置換されていないチオフェン−2−イルまたはチオフェン
−4−イル単位であって、R0の非限定的例は表VIIIにさらに記載されている]
を有する化合物に関する。
[1−(S)−(フェニルチアゾール−2−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)
エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)
エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(18)の調製:CH3CN(5mL)
中の[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−チオカルバモイルエチル]カルバミン
酸tert−ブチルエステル2(0.343g、1.05ミリモル)、2−ブロモアセト
フェノン(0.231g、1.15ミリモル)の混合物を1.5時間還流する。溶媒を減
圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解させ、次いで、ピリジン(0.24mL、3
.0ミリモル)およびBoc2O(0.24mL、1.1ミリモル)を加える。反応物を
2時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に加え、形成された沈殿を濾過によって除去する
。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これをシリカゲ
ル上で精製して、0.176g(39%)の所望の生成物を得る。
ESI+ MS 426 (M+1).
)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)の調製:[2−(4−ニトロ
フェニル)−1−(S)−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル]カルバミン酸
tert−ブチルエステル18(0.176g、0.41ミリモル)をMeOH(4mL
)に溶解させる。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で1
2時間撹拌する。反応混合物をCELITETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下
で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(0.19
5g、1.23ミリモル)で処理する。反応物を室温にて5分間撹拌し、その後、NH4
OHの7%溶液(10mL)を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相ク
ロマトグラフィーによって精製して、0.080gの所望の生成物をアンモニウム塩とし
て得る。
キシメチル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−エトキ
シ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:
リフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸
:
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−フェニルチ
アゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:
スルホニル)エチル]−1H−1λ4−チアゾール−2−イル}−2−(4−スルファミ
ノフェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル:
ブトキシカルボニル)エチル)フェニルスルファミン酸:
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−メチルチアゾ
ール−4−イル)フェニルスルファミン酸:
、かつ本明細書中において以下の実施例8に記載された手法によって調製することができ
る。
試薬および条件:(a)C6H5CH2CO2H、EDCI、HOBt、DIPEA、D
MF;室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
{4−[2−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−フェニルアセチ
ルアミド)エチル]フェニル}スルファミン酸(21)
]−2−フェニルアセトアミド(20)の調製:0℃のDMF(10mL)中の1−(S
)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアニン臭
化水素酸塩3(0.393g、1.1ミリモル)、フェニル酢酸(0.190g、1.4
ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.094g、0.
70ミリモル)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ
ミド(EDCI)(0.268g、1.4ミリモル)、続いて、トリエチルアミン(0.
60mL、4.2ミリモル)を加える。混合物を0℃にて30分間、次いで、室温にて一
晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1N塩
酸、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する
。溶媒を真空中で除去して、0.260g(60%収率)の所望の生成物が得られ、これ
をさらに精製することなく用いる。
ESI+ MS 396 (M+1).
チルアミド)エチル]フェニル}スルファミン酸(21)の調製:N−[1−(4−エチ
ルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−フェニルアセト
アミド20(0.260g)をMeOH(4mL)に溶解させる。触媒量のPd/C(1
0%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物をCELI
TETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12
mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(0.177g、1.23)で処理する。反応物を
室温で5分間撹拌し、その後、NH4OHの7%溶液(10mL)を加える。次いで、混
合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.136g
の所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
ゾール−2−イル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸:
本開示のカテゴリーVの第二の態様は、式:
[式中、R1、R4、およびLは本明細書中において以下の表Xにおいてさらに定義され
ている]
を有する2−(チアゾール−4−イル)化合物に関する。
NH4OH、室温、18時間。
実施例9
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(24)
4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(22)の調製:CH3CN(200mL)中の4
−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバミン酸(S
)−tert−ブチル7(7.74g、20ミリモル)、およびチオフェン−2−カルボ
チオ酸アミド(3.14g、22ミリモル)の混合物を5時間還流する。反応混合物を室
温まで冷却し、ジエチルエーテル(50mL)を溶液に加える。形成される沈殿を濾過に
よって収集する。固体を真空下で乾燥して、7.14g(87%収率)の所望の生成物を
得る。
ESI+ MS 332 (M+1).
−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}アセトアミド(23)の調
製:0℃のDMF(5mL)中の2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−チオフェン−
2−イルチアゾール−4−イル)エチルアミン22(0.41g、1ミリモル)、3−ク
ロロフェニル酢酸(0.170g、1ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(HOBt)(0.070g、0.50ミリモル)の溶液に、1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.190g、1ミリモル)、
続いて、トリエチルアミン(0.42mL、3ミリモル)を加える。混合物を0℃にて3
0分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出す
る。合わせた有機相を1N塩酸、5%NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、0.290g(60%収率)の所
望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
ESI- MS 482 (M-1).
イルチアゾール−4−イル)エチル}フェニル}スルファミン酸(24)の調製:2−(
3−クロロフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}アセトアミド23(0.290g)
をMeOH(4mL)に溶解させる。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物
を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物をCELITETMのベッドを通して濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解させ、SO3−
ピリジン(0.157g)で処理する。反応物を室温で5分間撹拌し、その後、NH4O
Hの7%溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィ
ーによって精製して、0.078gの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
セトアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フ
ェニルスルファミン酸:
本開示のカテゴリーVの第三の態様は、式:
[式中、連結単位Lはフェニル単位を含み、該連結基は式:
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]−
を有し、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aはフェニルまたは置換され
たフェニルであって、単位R2、R3、およびR5aの非限定的例は表XIにおいて以下
にさらに例示される]
を有する化合物に関する。
かつ本明細書中において以下の実施例10に記載された手法によって調製することができ
る。
試薬および条件:(a)ジフェニルプロピオン酸、EDCI、HOBt、TEA、DMF
;0℃〜室温、18時間。
NH4OH;室温、18時間。
実施例10
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾー
ル−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(26)
)エチル]−2,3−ジフェニルプロパンアミド(25)の調製:0℃のDMF(10m
L)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル
)エチルアミン臭化水素酸塩3(0.95g、2.65ミリモル)、ジフェニルプロピオ
ン酸(0.60g、2.65ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HO
Bt)(0.180g、1.33ミリモル)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.502g、2.62ミリモル)、続
いて、トリエチルアミン(1.1mL、7.95ミリモル)を加える。混合物を0℃にて
30分間、次いで、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出す
る。合わせた有機相を1N塩酸、5%NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、0.903g(70%収率)の所
望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
ール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(26)の調製:(S)−N−[1−
(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2,3−
ジフェニルプロパンアミド25(0.903g)をMeOH(10mL)に溶解させる。
触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。
反応混合物をCELITETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン(30mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(0.621g)で処理する
。反応物を室温にて5分間撹拌し、その後、NH4OHの7%溶液を加える。次いで、混
合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.415g
の所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
法の例を説明する。スキームXに概説し、かつ実施例11に記載された手法を用い、本開
示によって含まれるR5aを達成することができる。
試薬および条件:(a)臭化ベンジル、LDA,THF;0℃〜室温、18時間。
実施例11
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパン酸(28)
0mLの丸底フラスコに2−(2−メトキシフェニル)酢酸メチル(8.496g、47
ミリモル、1当量)およびTHF(200mL)を充填する。均一な混合物を氷浴中で0
℃まで冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/THF中の2.0M溶液の
23.5mL)を加え、温度を3℃未満に維持する。反応物はこの低下した温度にて45
分間撹拌する。臭化ベンジル(5.6mL、47ミリモル、1当量)を滴下する。反応物
を徐々に室温まで温め、18時間撹拌する。反応物を1N HClで急冷し、EtOAc
の同等な部分で3回抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2
SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して、4.433g(35
%)の所望の化合物を得る。
ESI+ MS 293 (M+Na).
メトキシフェニル)−3−フェニルプロパン酸メチル(4.433g、16ミリモル、1
当量)を100mLのTHFおよびメタノールの1:1(v/v)混合液に溶解させる。
水酸化ナトリウム(3.28g、82ミリモル、5当量)を加え、反応混合物を室温にて
18時間撹拌する。次いで、反応物をH2Oに注ぎ、1N HClの添加を介してpHを
2に調整する。白色沈殿が形成され、それを濾過によって除去する。得られた溶液をジエ
チルエーテルの三回分で抽出する。抽出物をプールし、H2Oおよびブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカ上で
精製して、2.107g(51%)の所望の化合物を得る。
ESI- MS 255 (M-1), 211 (M-CO2H).
。
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−フルオロ
フェニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸:
[式中、連結単位Lはフェニル単位を含み、前記連結基は、式:
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]−
を有し、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aは置換されたまたは置換さ
れていないヘテロアリールであって、単位R2、R3、R5aは本明細書中において表X
II中で以下にさらに例示されている]
を有する化合物に関する
かつ本明細書中において以下の実施例5に記載された手法によって調製することができる
。
試薬および条件:(a)2−ベンジル−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸、EDCI
、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(b)CH3C(=NOH)NH2、K2CO3、トルエン;還流、1
8時間。
試薬および条件:(c)(i)塩化スズ(II)、EtOH;(ii)SO3−ピリジン
、NH4OH;室温、18時間。
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1
,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェ
ニルスルファミン酸(31)
エチル−2−ベンジル−3−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2
−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−オキソプロパノエート(29)の調製:
0℃のDMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−
(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩3(0.406g、1.13ミリモル
)、2−ベンジル−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸(0.277g)および1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.191g、1.41ミリモル)の溶液に
、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.
240g、1.25ミリモル)、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(
0.306g)を加える。混合物を0℃にて30分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。
反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1N塩酸、5%のN
aHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空
中で除去して、0.169g(31%収率)の所望の生成物が得られ、これをさらに精製
することなく用いる。
)エチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェ
ニルプロパンアミド(30)の調製:2−ベンジル−3−((S)−1−(4−エチルチ
アゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ)−3−オキソプロパ
ン酸エチルをトルエン(5mL)に溶解させ、加熱還流する。炭酸カリウム(80mg)
およびアセトアミドオキシム(43mg)を加え、還流下で、80mgの炭酸カリウムお
よび43mgのアセトアミドオキシムで処理する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し
、濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、0.221g(94%
)の所望の生成物を黄色油として得る。
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フ
ェニルスルファミン酸(31)の調製:N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2
−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド30(0.221g)および塩
化スズ(II)(507mg、2.2ミリモル)をEtOH(25mL)に溶解させ、溶
液を4時間還流する。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させる。
NaHCO3の飽和溶液(50mL)を加え、溶液を1時間撹拌する。有機層を分離し、
水性層をEtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し
、濃縮して残渣が得られ、これをピリジン(0.143g)に溶解させ、SO3−ピリジ
ン(0.143g)で処理する。反応物を室温で5分間撹拌し、その後、NH4OHの7
%溶液を加える、次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相プロマトグラフィーによ
って精製して、0.071gの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
の実施例13に記載された手法によって調製することができる。
スキームXII
試薬および条件(a)3−ベンゾイルプロピオン酸、SOCl2、N−メチルイミダゾー
ル、CH2Cl2;室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェ
ニルブタンアミド)エチル]フェニルスルファミン酸(33)
エチル]−4−オキソ−4−フェニルブタンアミド(32)の調製:3−ベンゾイルプロ
ピオン酸(0.250g)をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、N−メチルイミダゾー
ル(0.333mL)を加え、得られた溶液を0℃まで冷却し、その後、CH2Cl2(
2mL)中の塩化チオニル(0.320g)の溶液を滴下する。0.5時間後、(S)−
1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンアミン3
(0.388g)を加える。反応物を室温にて18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮す
る。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、1N HClおよびブラインで洗浄する。溶
液をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、粗製物質をシリカゲル上で精製して、0.415
gの所望の生成物を得る。
ェニルブタンアミド)エチル]フェニルスルファミン酸(33)の調製:(S)−N−[
1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2,
3−ジフェニルプロパンアミド32(0.2g)をMeOH(15mL)に溶解させる。
触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。
反応混合物をCELITETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン(5mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(0.153g)で処理する。
反応物を室温で5分間撹拌し、その後、NH4OHの7%溶液を加える。次いで、混合物
を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.090gの所
望の生成物をアンモニウム塩として得る。
下の中間体ニトロ化合物は、スキームIの中間体4の形成について本明細書中について前
記にて記載された条件下で適当な4−オキソ−カルボン酸を中間体3とカップリグさせる
ことによって調製することができる。
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(5−メチル−4−オ
キソヘキサンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸:
本明細書中において以下の実施例14に記載された手法によって調製することができる。
スキームXIII
試薬および条件:(a)イソシアン酸ベンジル、TEA、CH2Cl2;室温、18時間
。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル
)エチル)フェニルスルファミン酸(35)
(S)−1−ベンジル−3−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−
ニトロフェニル)エチル]尿素(34)の調製:10mLのCH2Cl2中の1−(S)
−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化
水素酸塩3(0.360g、1ミリモル)およびEt3N(0.42mL、3ミリモル)
の溶液にイソシアン酸ベンジル(0.12mL、1ミリモル)を加える。混合物を室温で
18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、0.425g(96%収率)の所望
の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
ル)エチル)フェニルスルファミン酸(35)の調製:(S)−1−ベンジル−3−[1
−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]尿素34
(0.425g)をMeOH(4mL)に溶解させる。触媒量のPd/C(10%w/w
)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物をCELITETMの
ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶
解させ、SO3−ピリジン(0.220g)で処理する。反応物を室温で5分間撹拌し、
その後、NH4OHの7%溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相
クロマトグラフィーによって精製して、0.143gの所望の生成物をアンモニウム塩と
して得る。
限定的例である。
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−メト
キシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルスル
ファミン酸:
説され、かつ以下の実施例14に記載された手法によって調製することができる。
試薬および条件:(a)イソシアン酸ベンジル、TEA、CH2Cl2;室温、18時間
。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジンN
H4OH。
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸(37)
1−ベンジル−3−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン
−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}尿素(36)の調製:10mLのDCM中
の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル]エタンアミド臭化水素酸塩8およびEt3N(0.42mL、3ミリモル
)の溶液にイソシアン酸ベンジル(0.12mL、1ミリモル)を加える。混合物を室温
で18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、0.445g(96%収率)の所
望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸(37)の調製:1−ベンジル
−3−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}尿素36(0.445g)をMeOH(10mL)および
CH2Cl2(5mL)に溶解させる。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合
物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物をCELITETMのベッドを通して
濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解させ、SO3
−ピリジン(0.110g)で処理する。反応物を室温で5分間撹拌し、その後、NH4
OHの7%溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフ
ィーによって精製して、0.080gの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
明細書中において以下の実施例16に記載された手法に従って調製することができる。
試薬および条件:(a)C6H5CH2SO2Cl、DIPEA、CH2Cl2;0℃〜
室温、14時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジンN
H4OH。
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イ
ルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(39)
(S)−N−{2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}−1−フェニルメタンスルホンアミド(38)の調製:0
℃のCH2Cl2(6mL)中の2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−チオフェン−
2−イルチアゾール−4−イル)エチルアミン8(330mg、0.80ミリモル)の懸
濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.6ミリモル)、続いて、塩化
フェニルメタンスルホニル(167mg、0.88ミリモル)を加える。反応混合物を室
温で14時間撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、続いて、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣を
シリカ上で精製して、210mgの所望の生成物を白色固体として得る。
イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(39)の調製:(S)
−N−{2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}−1−フェニルメタンスルホンアミド38(210mg、0.41
ミリモル)をMeOH(4mL)に溶解させる。触媒量のPd/C(10%w/w)を加
え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物をCELITETMのベッド
を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解させ
、SO3−ピリジン(197mg、1.23ミリモル)で処理する。反応物を室温で5分
間撹拌し、その後、NH4OHの7%溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた
残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.060gの所望の生成物をアンモ
ニウム塩として得る。
て以下に概説され、かつ実施例17に記載された手法に従って調製することができる。
試薬および条件:(a)Na2SO3、H2O;200℃におけるマイクロ波、20分間
。
試薬および条件:(b)PCl5、POCl3;50℃、3時間。
塩化(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホニル(41)
(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホン酸ナトリウム(40)の調製:4
−クロロメチル−2−メチルチアゾール(250mg、1.69ミリモル)をH2O(2
mL)に溶解させ、亜硫酸ナトリウム(224mg、1.78ミリモル)で処理する。反
応混合物を200℃における20分間のマイクロ波照射に付す。反応混合物をH2O(3
0mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で洗浄する。水性層を濃縮して、0.3
68gの所望の生成物を黄色固体として得る。
LC/MS ESI+ 194 (M+1,遊離酸).
チルチアゾール−4−イル)メタンスルホン酸ナトリウム40(357mg、1.66ミ
リモル)をオキシ塩化リン(6mL)に溶解させ、五塩化リン(345mg、1.66ミ
リモル)で処理する。反応混合物を50℃にて3時間撹拌し、次いで、室温まで放冷する
。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(40mL)に再度溶解させ、飽和NaH
CO3およびブラインで洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空
中で除去して、0.095gの所望の生成物を茶色油とする。
LC/MS ESI+ 211 (M+1).
中間体は、さらなる精製の必要性無くして、スキームIXに従って十分な純度で進行させ
ることができる。
4−{(S)−2−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド]−
2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファ
ミン酸:
。
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール
−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸:
サジン−7−スルホニルアミド)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イ
ル)エチル]フェニル}スルファミン酸:
[式中、本明細書中において表XVIIで以下にさらに記載されているように、R1は置
換されたまたは置換されていないヘテロアリールであって、R4はC1−C6直鎖状、分
岐鎖状、または環状のアルキルである]
を有する化合物に関する。
ゴリーIXの第一の態様による化合物は、スキームXVIIに概説され、かつ実施例18
において以下に記載される手法によって調製することができる。
試薬および条件:(a)CH3CN、還流;24時間。
試薬および条件:(b)チオホスゲン、CaCO3、CCl4、H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(c)KOtBu、THF;室温、2時間。
試薬および条件:(d)(i)SnCl2−2H2O、EtOH;還流、4時間、(ii
)SO3−ピリジン、NH4OH。
(S)−4−(2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)2−(4−(メトキシカルボ
ニル)チアゾール−5−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸(45)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エ
タンアミン臭化水素酸塩(42)の調製:CH3CN(5mL)中の4−ブロモ−1−(
4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブ
チル7(1.62g、4.17ミリモル)およびチオベンズアミド(0.63g、4.6
0ミリモル)の混合物を24時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエー
テル(50mL)を溶液に加える。
形成される沈殿を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥して、1.2g(67%収
率)の所望の生成物を得る。
LC/MS ESI+ 326 (M+1).
ェニルチアゾール(43)の調製:H2O(2mL)中の(S)−2−(4−ニトロフェ
ニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭化水素酸塩42(7
26mg、1.79ミリモル)およびCaCO3(716mg、7.16ミリモル)の溶
液に、CCl4(3mL)、続いて、チオホスゲン(0.28mL、3.58ミリモル)
を加える。反応物を室温にて18時間撹拌し、次いで、CH2Cl2および水で希釈する
。層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、残渣が得られ、これをシリカ上で精製して
(CH2Cl2)、480mg(73%)の所望の生成物を黄色固体として得る。
ルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸(S)−メチル(44)の調製:THF(3mL
)中のカリウムtert−ブトキシド(89mg、0.75ミリモル)の懸濁液に、イソ
シアノ酢酸メチル(65μl、0.68ミリモル)、続いて、(S)−2−フェニル−4
−(1−イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)エチル)チアゾール43(25
0mg、0.68ミリモル)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、飽和
NaHCO3に注ぐ。混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲル
上で精製して、323mg(約100%収率)の所望の生成物をわずかに黄色い固体とし
て得る。
ルボニル)チアゾール−5−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸(45)の調
製:5−[1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エ
チルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸(S)−メチル44(323mg、0.68ミ
リモル)および塩化スズ(II)(612mg、2.72ミリモル)をEtOHに溶解さ
せ、溶液を還流する。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解させる。
NaHCO3の飽和溶液を加え、溶液を1時間撹拌する。有機層を分離し、水性層をEt
OAcで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、
残渣が得られ、これをピリジン(10mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(130mg
、0.82ミリモル)で処理する。反応物を室温で5分間撹拌し、その後、NH4OHの
7%溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーに
よって精製して、0.071gの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
ゴリーIXの第一の態様による化合物は、スキームXVIIIに概説され、かつ本明細書
中において実施例19にて以下に記載された手法によって調製することができる。中間体
46は、チオフェン−2−カルボチオン酸アミドに代えてシクロプロパンカルボチオ酸ア
ミドで置換することによってスキームIIおよび実施例2に従って調製することができる
。
試薬および条件:(a)(i)チオホスゲン、CaCO3、CCl4/H2O;室温、1
8時間;(ii)NH3。
試薬および条件:(b)CH3CN、還流、24時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メ
トキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸(50
)
(S)−1−(1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロ
フェニル)エチル)チオ尿素(47)の調製:CCl4/水(25mL/20mL)中の
(S)−1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル
)エタンアミン臭化水素酸塩32(4.04g、10.9ミリモル)およびCaCO3(
2.18g、21.8ミリモル)の溶液にチオホスゲン(1.5g、13.1ミリモル)
を加える。反応物を室温にて18時間撹拌し、次いで、CH2Cl2および水で希釈する
。層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)、真空中で残渣となるまで濃縮し、これを、引き続いて、アンモ
ニア(1,4−ジオキサン中0.5M、120mL)で処理し、これをシリカゲル上で精
製して、2.90gの所望の生成物を赤色−茶色固体として得る。
LC/MS ESI- 347 (M-1).
−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル)チアゾール−2−アミン(48)の
調製:(S)−1−(1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニ
トロフェニル)エチル)チオ尿素47(350mg、1.00ミリモル)および2−ブロ
モ−3’−メトキシアセトフェノン(253mg、1.10ミリモル)を3mLのCH3
CN中で合わせ、24時間加熱還流する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーに付して
、0.172gの生成物を黄色固体として得る。
LC/MS ESI+ 479 (M+1).
メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸(4
9)の調製:(S)−4−(3−メトキシベンジル)−N−(1−(2−シクロプロピル
チアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル)チアゾール−2−アミン
48(0.172g)を10mLのMeOHに溶解させる。触媒量のPd/C(10%w
/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物をCELITET
Mのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧したで除去する。粗生成物を5mLのピリジンに
溶解させ、SO3−ピリジン(114mg)で処理する。反応混合物を室温で5分間撹拌
し、その後、10mLのNH4OHの7%溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得ら
れた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.033gの所望の生成物をア
ンモニウム塩として得る。
)−1−H−インドール−3−イル]オキサゾール−2−イルアミノ}−2−(2−メチ
ルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:
[式中、表XVIIIにて以下にさらに記載されるように、R1は置換されたまたは置換
されていないヘテロアリールであって、R4は置換されたまたは置換されていないフェニ
ルまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである]
を有する化合物に関する。
ゴリーIXの第二の態様による化合物は、スキームXIX、XX、およびXXIに概説さ
れ、かつ実施例20、21、および22において以下に記載された手法に従って調製する
ことができる。
試薬および条件:(a)(i)(イソブチル)OCOCl、Et3N、THF;0oC、
20分。
(ii)CH2N2;3時間で0℃〜室温。
試薬および条件:(b)48%HBr、THF;0℃、1.5時間。
試薬および条件:(c)CH3CN;2時間還流。
試薬および条件:(d)チオホスゲン、CaCO3、CCl4、H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(e)(i)CH3C(O)NHNH2、EtOH;還流、2時間。
(ii)POCl3、室温18時間;50℃2時間。
試薬および条件:(f)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
(S)−4−(2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−2
−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(55)
[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソプロピル]カルバミン酸te
rt−ブチルエステル(50)の調製:THF(20mL)中の2−(S)−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1.20g、
4.0ミリモル)の0℃溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4ミリモル)、
続いて、クロロギ酸イソブチル(0.57mL、4.4ミリモル)を加える。反応混合物
を0℃にて20分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を0℃のジアゾメタン(約16ミリモ
ル)のエーテル溶液で処理する。反応混合物を室温にて3時間撹拌し、濃縮する。残渣を
EtOAcに溶解させ、順次、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾
過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカ(ヘキサン/EtOAc 2:1)上で
精製して、1.1g(82%収率)の所望の生成物を僅かに黄色の固体として得る。
rt−ブチルエステル(51)の調製:THF(5mL)中の[3−ジアゾ−1−(4−
ニトロベンジル)−2−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル50(
0.350g、1.04ミリモル)の0℃溶液に48%HBr水溶液(0.14mL、1
.25ミリモル)を滴下する。反応混合物を0℃にて1.5時間撹拌し、0℃にて飽和N
a2CO3水溶液で急冷する。混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出し、合わせた
有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、
0.400gの所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いる
。
タンアミン臭化水素酸塩(52)調製:CH3CN(5mL)中の[3−ブロモ−1−(
4−ニトロベンジル)−2−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル5
1(1.62g、4.17ミリモル)およびベンゾチオアミド(0.630g、4.59
ミリモル)の混合物を24時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテ
ル(50mL)を該溶液に加え、形成される沈殿を濾過によって収集する。固体を真空下
で乾燥して、1.059g(63%)の所望の生成物を得る。
ESI+MS 326 (M+1).
ニルチアゾール(53)の調製:CCl4/水(10:7.5mL)中の(S)−2−(
4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭化水
素酸塩52(2.03g、5ミリモル)およびCaCO3(1g、10ミリモル)の溶液
にチオホスゲン(0.46mL、6ミリモル)を加える。反応物を室温にて18時間撹拌
し、次いで、CH2Cl2および水で希釈する。層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽
出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮し
て、残渣が得られ、これをシリカ(CH2Cl2)上で精製して、1.71g(93%収
率)の所望の生成物を得る。
ESI+ MS 368 (M+1).
ール−4−イル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(54)の調製:
EtOH(5mL)中の(S)−4−[1−イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニ
ル)エチル]−2−フェニルチアゾール53(332mg、0.876ミリモル)および
酢酸ヒドラジド(65mg、0.876ミリモル)の溶液を2時間還流する。溶媒を減圧
下で除去し、残渣をPOCl3(3mL)に溶解させ、得られた溶液を室温にて18時間
撹拌し、その後、溶液を2時間で50℃まで加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣をE
tOAc(40mL)に溶解させ、得られた溶液を、pHがほぼ8に留まるまで1NのN
aOHで処理する。溶液をEtOAcで抽出する。合わせた水性層をEtOAcで洗浄し
、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て、0.345g(93%収率)の所望の生成物を黄色固体として得る。
2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸(55)の
調製:(S)−5−メチル−N−[2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチ
アゾール−4−イル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン54(0.4
04g、0.954ミリモル)をMeOH(5mL)に溶解させる。Pd/C(50mg
、10%w/w)を加え、混合物を、反応が完了したと判断させるまで水素雰囲気下で撹
拌する。反応混合物をCELITETMのベッドを通って濾過し、溶媒を減圧下で除去す
る。粗生成物をピリジン(4mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(0.304g、1.
91ミリモル)で処理する。反応物を室温にて5分間撹拌し、その後、NH4OHの7%
溶液(50mL)を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相分取用HPL
Cによって精製して、0.052g(11%収率)の所望の生成物をアンモニウム塩とし
て得る。
試薬および条件:(a)チオホスゲン、CaCO3、CCl4/H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(b)CH3CN、還流、5時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2
−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル]フェニルスルファミ
ン酸(58)
(S)−1−[1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニト
ロフェニル)エチル]チオ尿素(56)の調製:CCl4/水(10mL/5mL)中の
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イ
ル)エタンアミン臭化水素酸塩8(1.23g、2.98ミリモル)およびCaCO3(
0.597g、5.96ミリモル)の溶液にチオホスゲン(0.412g、3.58ミリ
モル)を加える。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで、CH2Cl2および水で希釈
する。層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、残渣が得られ、これを、引き続いて、
アンモニア(1,4−ジオキサン中0.5M、29.4mL、14.7ミリモル)で処理
し、これをシリカ上で精製して、0.490gの所望の生成物を赤色−茶色固体として得
る。
ESI+ MS 399 (M+1).
2−チオフェン−2−イル]チアゾール−4−イル}エチル}チアゾール−2−アミン(
57)の調製:(S)−1−[1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)−2
−(4−ニトロフェニル)エチル]チオ尿素56(265mg、0.679ミリモル)を
ブロモ−2’−メトキシアセトフェノン(171mg、0.746ミリモル)で処理して
、0.221gの生成物を黄色固体として得る。
ESI+ MS 521 (M+1).
2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル]フェニルスルファ
ミン酸(58)の調製:4−(2−メトキシフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニト
ロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}チ
アゾール−2−アミン57(0.229g)を12mLのMeOHに溶解させる。触媒量
のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混
合物をCELITETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を
6mLのピリジンに溶解させ、SO3−ピリジン(140mg)で処理する。反応物を室
温で5分間撹拌し、その後、10mLのNH4OHの7%溶液を加える。次いで、混合物
を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.033gの所
望の生成物をアンモニウム塩として得る。
テゴリーIXの第二の態様による化合物は、スキームXXIに概説され、かつ本明細書中
において実施例22で以下に記載された手法によって調製することができる。中間体39
は、スキームXVIIおよび実施例18に従って調製することができる。
試薬および条件:(a)1−アジド−1−(3−メトキシフェニル)エタノン、PPh3
、ジオキサン、90℃20分間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−
2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(61)
[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イル]−[2−(4−ニトロフェ
ニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]アミン(60)の調製:ジ
オキサン(6mL)中の(S)−4−(イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)
エチル)−2−フェニルチアゾール53(300mg、0.81ミリモル)、1−アジド
−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(382mg、2.0ミリモル)およびPPh
3(0.8g、ポリマー結合、約3ミリモル/g)の混合物を90℃にて20分間加熱す
る。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲルで精
製して、300mg(74%収率)の所望の生成物を黄色固体として得る。
−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(61)
の調製:[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イル]−[2−(4−ニト
ロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]アミン60(300
mg、0.60ミリモル)をMeOH(15mL)に溶解させる。触媒量のPd/C(1
0%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物をCELI
TETMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧したで除去する。粗生成物をピリジン(1
0mL)に溶解させ、SO3−ピリジン(190mg、1.2ミリモル)で処理する。反
応物を室温にて5分間撹拌し、その後、NH4OHの7%溶液を加える。次いで、混合物
を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.042gの所
望の生成物をアンモニウム塩として得る。
(S)−4−(2−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)
−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:
4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:
スキームXXII
試薬および条件:(a)CH3CN;還流2時間。
試薬および条件:(b)(3−Cl)C6H4CO2H、EDCI、HOBt、DIPE
A、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフ
ェン−2−イル)オキサゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(64)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェン−2−イル)オキサゾール
−4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(62)の調製:CH3CN(500mL)中の
4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバミン酸(
S)−tert−ブチル7(38.7g、100ミリモル)、およびチオフェン−2−カ
ルボキシアミド(14g、110ミリモル)(Alfa Aesarから入手可能)の混
合物を5時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(200mL)
を該溶液に加える。形成される沈殿を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥して、
所望の生成物が得られ、これを精製することなく次の工程で用いることができる。
−(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エチル}アセトアミド(63)の
調製:0℃のDMF(50mL)中の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チ
オフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エタンアミンHBr47(3.15g、
10ミリモル)、3−クロロフェニル酢酸(1.70g、10ミリモル)および1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.70g、5.0ミリモル)の溶液に、1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(1.90g
、10ミリモル)、続いて、トリエチルアミン(4.2mL、30ミリモル)を加える。
混合物を0℃にて30分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で抽出し、
EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1N塩酸、5%NaHCO3水溶液、水および
ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物
が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
ェン−2−イル)オキサゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(64)の
調製:2−(3−クロロフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−
[2−(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エチル}アセトアミド63(
3g)をMeOH(4mL)に溶解させる。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、
混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物をCELITETMのベッドを通
して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶解させ、S
O3−ピリジン(0.157g)で処理する。反応物を室温で5分間撹拌し、その後、N
H4OHの7%溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグ
ラフィーによって精製して、所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
試薬および条件:(a)CH3CN;還流、2時間。
試薬および条件:(b)C6H5CH2CO2H、EDCI、HOBt、DIPEA、D
MF;室温、18時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
{4−[2−(S)−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−フェニルアセチルア
ミノエチル]フェニル}スルファミン酸(67)
(S)−1−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エ
タンアミン(65)の調製:CH3CN(500mL)中の[1−(S)−カルバモイル
−2−(4−ニトロフェニル)エチルカルバミン酸tert−ブチルエステル1(10g
、32.3ミリモル)および1−ブロモ−2−ブタノン(90%、4.1mL、36ミリ
モル)の混合物を18時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを
該溶液に加え、形成される沈殿を濾過によって除去して、さらに精製することなく用いる
。
ル]−2−フェニルアセトアミド(66)の調製:0℃のDMF(100mL)中の(S
)−1−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンア
ミン65(2.9g、11ミリモル)、フェニル酢酸(1.90g、14ミリモル)およ
び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.94g、7.0ミリモル)の溶
液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(
2.68g、14ミリモル)、続いて、トリエチルアミン(6.0mL、42ミリモル)
を加える。混合物を0℃にて30分間、次いで、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で
希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1N塩酸、5%NaHCO3水溶液、
水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、所望
の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
アミノエチル]フェニル}スルファミン酸(67)の調製:N−[1−(4−エチルオキ
サゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−フェニルアセトアミ
ド66(0.260g)をMeOH(4mL)に溶解させる。触媒量のPd/C(10%
w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物をCELITE
TMのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL
)に溶解させ、SO3−ピリジン(0.177g、1.23)で処理する。反応物を室温
にて5分間撹拌し、その後、NH4OH(10mL)の7%溶液を加える。次いで、混合
物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を
アンモニウム塩として得る。
Iにリストする。HPTP−β阻害は、処方者、例えば、Amarasinge K.K
.ら、“Design and Synthesis of Potent,Non−p
eptidic Inhibitors of HPTPbeta”Bioorg Me
d Chem Lett.、2006 Aug 15;16(16):4252−6、E
pub 2006 Jun 12、Erratum in: Bioorg Med C
hem Lett.2008 Aug 15;18(16):4745.、Evidok
imov,Artem G[Evdokimov,Artem Gに修正された]:PM
ID:16759857;およびKlopfenstein S.R.ら、“1,2,3
,4−Tetrahydroisoquinolinyl Sulfamic Acid
s as Phosphatase PTP1B Inhibitors”Bioorg
Med Chem Lett.、2006 Mar 15;16(6):1574−8
(その双方をここに参照によりその全体を援用する)によって選択されたいずれの方法に
よって試験することもできる。
(S)−4−[2−ベンズアミド−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フ
ェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−フルオロフ
ェニル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−フルオロフ
ェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチ
アゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチ
アゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−ヒドロキシ
フェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(2−メトキシフ
ェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−メトキシフ
ェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−フェニルプロパン
アミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−(4−エチル
チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(2−メトキシフ
ェニル)プロピオンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(3−メトキシフ
ェニル)プロピオンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(4−メトキシフ
ェニル)プロピオンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセ
トアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(5−メチル−2
,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミド]エチ
ル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキシアミド)−
2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)−2−(2−チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−フェニルプロパンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イ
ル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド]−2−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)アセトアミド]−
2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)アセトアミド]−
2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[3−(チアゾール−2
−イル)プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(4−エチルチア
ゾール−2−イル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ア
セトアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミ
ン酸;
4−{(S)−2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセ
トアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾー
ル−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−メトキシフ
ェニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−フルオロフ
ェニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メトキシフ
ェニル)−3−フェニルプロパンアミド}エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1
,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェ
ニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェ
ニルブタンアミド)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(5−メチル−4−オキ
ソヘキサンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセ
ピン−7−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル
)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド]
−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−4−(ピ
リジン−2−イル)ブタンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−tert−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−エトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチア
ゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル
)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−1−メ
トキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルス
ルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イ
ルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド]−2
−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミ
ン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−
4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
{4−(S)−[2−(3−メトキシフェニル)メタンスルホニルアミノ−2−(2−エ
チルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
(S)−4−{[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフ
ェニル)エチルスルファモイル]メチル}安息香酸メチルエステル;
(S)−4−[2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1H−イ
ミダゾール−4−スルホンアミド)エチル]フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−(2
,2、2−トリフルオロエチルスルホンアミド)エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−(フェニルエタンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2
−イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
{4−(S)−[3−(フェニルプロパンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−
2−イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
(S)−{4−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサ
ジン−7−スルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル
)エチル]フェニル}スルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−アセトアミドフェニルスルホンアミド)−2−[2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メ
トキシフェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)チアゾ
ール−5−イルアミノ)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルス
ルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(1−N−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1−H−イ
ンドール−3−イル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−
4−イル)エチル))フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(2−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェ
ニルエチル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル
)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(5−(4−メトキシカルボニル)フェニル)オキサゾール−2−イ
ルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸
;
(S)−4−(2−(5−(3−メトキシベンジル)オキサゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−2−(5−フェニルオキサゾ
ール−2−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(3−メ
トキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(4−フ
ルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2−メ
トキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2,4
−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−(3−メトキシベンジル)チアゾール−2−イルアミノ)−2
−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−{5−[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフ
ェニル)エチルアミノ]−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}
カルバミン酸メチルエステル;
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2
−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミ
ン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−
2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ
]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスル
ファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−
(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルア
ミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−アセトアミドフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]
−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニル
チアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール−2−イ
ルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸;
4−{(S)−2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−
[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン
酸;
(S)−4−[2−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−5−イルアミノ)−2−
(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)]−2−(2−フェ
ニルチアゾール−4−イル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[5−(4−アセトアミドフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ
]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)オキサゾール−2−イルアミ
ノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−
2−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]メチル}フェニルスルファ
ミン酸;
(S)−4−[2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−メチ
ルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−2−イルメチル)−2−
(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸;
4−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸;
{1−[1−(5−エチルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフ
ェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル]メチルカルバミン酸te
rt−ブチルエステル;
{(S)−2−フェニル−1−[1−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−(S)−
2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]エチル}カルバミン酸tert
−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン
酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸
;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(4−プロピルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2
−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスル
ファミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロプロピルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロヘキシルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸;
4−{(S)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファ
ミン酸;
4−{(S)−2−フェニル−1−[1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−(S
)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]エチル}カルバミン酸te
rt−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−
2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルス
ルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾール−2−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[4−(3,3,3−トリフルオロエチル)チアゾール−2−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)チアゾール−2−イル
]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]
エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[4−(メトキシメチル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルス
ルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−(エトキシカルボニルアミノ)チアゾール−2−イル)−2−
[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}
フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(5−フェニルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2
−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスル
ファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−フェニルチアゾール−2−イル)−2−[(S)
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニル
スルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(3,4−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル]−2−
[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}
フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル]−2−[(S
)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニ
ルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[4−(チオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニル)−3−フェニルプロピオンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−2−イ
ル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチ
ル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)
エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]
−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エ
チル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(エトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸;
4−{(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸
;
4−{(S)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファ
ミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸;
4−{(S)−2−{2−[(4−クロロフェニルスルホニル)メチル]チアゾール−4
−イル}−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]
エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(tert−ブチルスルホニルメチル)チアゾール−4−イル
]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]
エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]
−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エ
チル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(3−メチルチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−(フラン−2−イル)チアゾール−4−イル)−2−[(S
)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニ
ルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)チアゾール−4−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル}フェニルスルファ
ミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン
酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルブタ
ンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
;
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4
−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(メトキシカルボ
ニル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニル)−3−メチルブタンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペン
タンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−{(S)−2−[2−(
メトキシカルボニル)アセトアミド]−3−フェニルプロパンアミド}エチル)フェニル
スルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペン
タンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フ
ェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド
]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスル
ファミン酸;および
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4
−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
が挙げられる。
本発明は、本明細書中に記載された任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提
供する。薬学的に許容され得る塩は、例えば、酸付加塩および塩基付加塩を含む。化合物
に加えて、酸付加塩を形成する酸は、有機酸または無機酸であり得る。化合物に加えて塩
基付加塩を形成する塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態に
おいて、薬学的に許容され得る塩は金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的
に許容され得る塩はアンモニウム塩である。
酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、またはリン酸塩のような塩基性対イオンと対を形成した金
属カチオンよりなる。該金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典
型金属であり得る。いくつかの実施形態において、該金属はリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム
、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
シウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチ
ウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、亜鉛塩である。
ことができる。いくつかの実施形態において、有機アミンはトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホ
リン、N−メチルモルホリン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジ
ン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール(pipyr
razole)、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン(pipyrazine)
である。
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モル
ホリン塩、N−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、N−メチルピペリジン塩、N−エチ
ルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピ
ラゾール(pipyrrazole)塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、またはピピラジ
ン(pipyrazine)塩である。
態において、酸は有機のものである。いくつかの実施形態において、酸は無機のものであ
る。いくつかの実施形態において、酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸
、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸
、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸(glucaronic acid)、ギ酸
、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハ
ク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒
石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩(gluc
aronate)、サッカリン酸塩(saccarate)、ギ酸塩、安息香酸塩、グル
タミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンス
ルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
本発明の化合物は、抗体、例えば、抗VEGF剤と共製剤化し、または共投与すること
ができる。そのような抗体の非限定的例は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびアフリ
ベルセプトを含む。
ができる。本明細書中で用いる抗体は、配列番号:1および2の一方または双方よりなる
ことができる。
開示されるのは、1またはそれを超える症状、例えば、本明細書中に記載された眼疾患
または眼症状の1つを有する対象に投与するための組成物および製剤である。組成物は、
例えば:
a)本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)可溶化系
を含むことができる。
開示された組成物は、約0.1mg/mL〜約100mg/mLの本明細書中における
化合物を含むことができる。
開示される可溶化系は、単独で、または組み合わされて、本明細書中における化合物ま
たはその薬学的に許容され得る塩を可溶化する1またはそれを超える薬学的に許容され得
る薬剤を含むことができる。
可溶化剤の非限定的例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的例として
は:アルコール、例えば、C1−C4直鎖状アルキル、C3−C4分岐鎖状アルキル、例
えば、エタノール、グリセリン、2−ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、
マルチトール、ソルビトール、キシリトール等;置換されたまたは置換されていないC6
またはC10アリール;置換されたまたは置換されていないC7またはC14アルキレン
アリール、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
可溶化剤のさらなる非限定的例は、シクロデキストリン:α−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンおよびその誘導体に関する。シクロ
デキストリン誘導体の非限定的例としては、メチル−β−シクロデキストリン、2−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキスト
リンのナトリウム塩、および2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが挙げら
れる。シクロデキストリンは、構造の中心を通過するチャネルを持つ大きな環状構造を保
有することができる。シクロデキストリンの内部は疎水性とすることができ、疎水性分子
と好都合に相互作用する。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒に曝されるいくつか
のヒドロキシル基のため、高度に親水性であり得る。本明細書中に開示された化合物のよ
うな疎水性分子のシクロデキストリンのチャネルへの捕獲の結果、非共有結合疎水性相互
作用によって安定化された複合体が形成され得る。該複合体は水に可溶性であって、捕獲
された疎水性分子をバルク溶媒中に運ぶことができる。
可溶化剤の別の非限定的例は、式:
[式中、指数nは約40〜約200である]
を有するポリビニルピロリドン(PVP)である。PVPは、約5500〜約28,00
0g/モルの平均分子量を有することができる。1つの非限定的例は、ほぼ10,000
g/モルの平均分子量を有するPVP−10である。
可溶化剤のさらなる非限定的例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコール
またはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは混合し、または単一のモノマー反
復サブユニットを含有することができる。例えば、約200〜約20,000の平均分子
量を有するポリエチレングリコール、例えば、PEG200、PEG400、PEG60
0、PEG1000、PEG1450、PEG1500、PEG4000、PEG460
0、およびPEG8000。さらなる実施形態において、組成物はPEG400、PEG
1000、PEG1450、PEG4600およびPEG8000から選択される1また
はそれを超えるポリエチレングリコールを含む。
HO[CH(CH3)CH2O]xH
[式中、指数xは、グリコールポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す]
を有するポリプロピレングリコールである。エチレングリコールの場合におけるように、
プロピレングリコールについては、指数xは全数または分率によって表すことができる。
例えば、8,000g/モルの平均分子量を有するポリプロピレングリコール(PEG8
000)は、式:
HO[CH(CH3)CH2O]138HまたはHO[CH(CH3)CH2O]137
.6H
によって等しく表すことができ、またはポリプロピレングリコールは通常の手短な表記:
PEG8000によって表すことができる。
の平均分子量を有することができる。すなわち、約8,000g/モルの平均分子量を有
するポリプロピレングリコール、例えば、PEG8000。
ルのエチレンオキシドと共重合されたソルビトールおよびその無水物のオレイン酸エステ
ルであるポリソルベート80(TweenTM80)である。ポリソルベート80は、ソ
ルビタンモノ−9−オクタデカノエートポリ(オキシ−1,2−エタンジール)誘導体か
ら構成される。
オキシ単位から構成される非イオン性ブロックコポリマーである、式:
HO(CH2CH2)y1(CH2CH2CH2O)y2(CH2CH2O)y3OH
を有するポロキサマーも含む。指数y1、y2、およびy3は、ポロキサマーが約100
0g/モル〜約20,000g/モルの平均分子量を有するような値を有する(PLUR
ONICSTM)。これらの化合物は、通常、用語ポロキサマーに続けて、特異的なコポ
リマーを示す数で命名される。例えば、約101単位の2つのPEGブロック(y1およ
びy3は、各々、101と等しい)、および約56単位のポリプロピレンブロックを有す
るポロキサマー407、および、指数y1、y2、およびy3が、各々、19、30およ
び10の平均値を有するポロキサマー185[CAS番号9003−11−6]。種々の
ポロキサマーが、商品名LUTROLTM、例えば、LUTROLTM F−17下で入
手可能である。プルロニックF−68は商業的に入手可能なポロキサマーである。用いら
れる適切なポロキサマーの他の非限定的例は、ポロキサマー188、プルロニックF−6
8等のようなものである。
なおさらなる可溶化剤は、式:
RO(CH2CH2O)nH
[式中、Rは6〜20の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、n
は約2〜約20の整数である]
を有するポリオキシエチレングリコールアルキルエーテルを含む。
シレートアルコールが挙げられる。NEODOLTM 23−1は、1エトキシ単位の平
均を持つ長さがC12およびC13であるR単位の混合物である。エトキシ化アルコール
の非限定的例としてはNEODOLTM 23−1、NEODOLTM 23−2、NE
ODOLTM 23−6.5、NEODOLTM 25−3、NEODOLTM 25−
5、NEODOLTM 25−7、NEODOLTM 25−9、PLURONICTM
12R3、およびPLURONICTM 25R2が挙げられる。
可溶化剤のさらに別の例としては、式:
RO(CH2CH(CH3)O)nH
[式中、Rは6〜20の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、n
は約2〜約20の整数である]
を有するポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテルが挙げられる。
本明細書中における化合物の溶解性に影響させることができる。
塩を含む組成物および製剤に関する。開示された阻害剤を含有する組成物は:
a)本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)可溶化系
を含むことができる。
[式中、R2およびR4は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないフェニル;または
iv)置換されたまたは置換されていないチオフェニル
から選択され;
R1はC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキルであ
り;
R5aは:
i)水素;
ii)C1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキル;ま
たは
iii)ベンジル
から選択される]
を有するTie−2活性剤またはHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩
に関する。
本態様の非限定的実施形態は、式:
[式中、R2およびR4は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないフェニル;または
iv)置換されたまたは置換されていないチオフェニル
から選択され;
R1はC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキルであ
る]
を有するHPTP−β阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
開示された組成物のある態様は、式:
[式中、R2は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないチオフェニル
から選択され;
R1は1またはそれを超える任意に置換されていてもよいフェニルによって置換されたC1−C3アルキルである]
を有するHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
1つの反復法において、フェニルに対する置換基は、フルオロ、クロロおよびメトキシ
から選択される。
[式中、Rは、例えば、ベンジル、フェニルエチル、(2−メチルチアゾール−4−イル
)メチル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−
7−イル、(5−(4−クロロベンズアミド)メチル)チオフェン−2−イル、および(
5−(メトキシカルボニル)メンチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルから選
択される]
を有するHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
1つの非限定的例においては、本明細書中における化合物の組成物は以下のように調製
される。例えば、約100mgの、例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−
イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の滅菌粉末を、例えば、
約100mLの水中に希釈して、第一の組成物を形成する。該組成物に、例えば、250
mgのヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン(HPβCD)を加えることができ
る。製剤に依存して、当該化合物の投与は、約5mg〜約50mgの化合物を提供する量
を対象に皮下注射するのに十分な量を取り出すことができる。しかしながら、処方者は、
任意の便宜なまたは望ましい濃度を有する組成物を調製することができる。本実施形態に
よる非限定的例としては以下のものが挙げられる。
本製剤の例は、式:
を有する4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸、およびその薬学的に許容され得る塩を含む組成物に関する
。
製剤例2は:
a)4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル
プロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル
}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)可溶化系;および
c)担体系
を含む。
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン
−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を送達するように
処方される。例えば、10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカ
ルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル
)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を含む組成物は、10mg/
mLの遊離酸または10mg/mLの遊離酸を送達するのに十分な量の一定量の薬学的に
許容され得る塩;のいずれかを有することができる。例えば、10mg/mLの遊離酸の
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸を送達するように処方された組成物は、10mg/mLの4−{(S
)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]
−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸、または、10.4mg/mLのナトリウム塩、(4−{(S)−2−[(S)
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チ
オフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウ
ム)いずれかを含むことができる。従って、約0.1mg/mL〜約60mg/mLの4
−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン
アミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニ
ルスルファミン酸を送達する組成物は、約0.1mg/mL〜約60mg/mLの化合物
を送達する一定量のその薬学的に許容され得る塩を含むことができる。
−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を含む場合、
この量は送達される遊離酸の該量であり、もし該化合物の塩形態が組成物で用いられるな
らば、該塩形態の量は、従って、遊離酸および塩形態の間の分子量の差を反映することが
できる。以下の例は、この同等性を示す。
3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−
イル]エチル}フェニルスルファミン酸を送達する組成物は:
a)10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;または約10.4mg/mLの4−{(S
)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]
−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸ナトリウム;または約10.3mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェ
ン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸アンモニウム等
;
b)一定量の可溶化系;および
c)担体系
を含む。
製剤例2による開示された組成物は、約0.1mg/mL〜約60mg/mLの4−{
(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミ
ド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルス
ルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
1つの態様において、製剤例2による開示された組成物は、約0.5mg/mL〜約6
0mg/mLの本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。1
つの実施形態において、該組成物は約5mg/mL〜約40mg/mLの本明細書中にお
ける化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。別の実施形態において、組成物は
約10mg/mL〜約40mg/mLの本明細書中における化合物またはその薬学的に許
容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、組成物は約10mg/mL〜約30m
g/mLの本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なおさ
らなる実施形態において、組成物は約0.5mg/mL〜約20mg/mLの本明細書中
における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、
組成物は約1mg/mL〜約20mg/mL重量/容量の本明細書中における化合物また
はその薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、組成物は約15mg
/mL〜約30mg/mL重量/容量の本明細書中における化合物またはその薬学的に許
容され得る塩を含む。別の実施形態において、組成物は約10mg/mL〜約50mg/
mL重量/容量の本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8
mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13m
g/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18m
g/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23m
g/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28m
g/mL、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33m
g/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38m
g/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43m
g/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48m
g/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53m
g/mL、54mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、58m
g/mL、59mg/mL、および60mg/mL、約1mg/mL、約2mg/mL、
約3mg/mL、約4mg/mL、約5mg/mL、約6mg/mL、約7mg/mL、
約8mg/mL、約9mg/mL、約10mg/mL、約11mg/mL、約12mg/
mL、約13mg/mL、約14mg/mL、約15mg/mL、約16mg/mL、約
17mg/mL、約18mg/mL、約19mg/mL、約20mg/mL、約21mg
/mL、約22mg/mL、約23mg/mL、約24mg/mL、約25mg/mL、
約26mg/mL、約27mg/mL、約28mg/mL、約29mg/mL、約30m
g/mL、約31mg/mL、約32mg/mL、約33mg/mL、約34mg/mL
、約35mg/mL、約36mg/mL、約37mg/mL、約38mg/mL、約39
mg/mL、約40mg/mL、約41mg/mL、約42mg/mL、約43mg/m
L、約44mg/mL、約45mg/mL、約46mg/mL、約47mg/mL、約4
8mg/mL、約49mg/mL、約50mg/mL、約51mg/mL、約52mg/
mL、約53mg/mL、約54mg/mL、約55mg/mL、約56mg/mL、約
57mg/mL、約58mg/mL、約59mg/mL、および約60mg/mLの本明
細書中における化合物を含むことができる。
とができる。製剤の溶解度の改良は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%
、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%
、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約11
0%、約120%、約130%、約140%、約150%、約160%、約170%、約
180%、約190%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%
、約325%、約350%、約375%、約400%、約450%、または約500%だ
け増加することができる。
約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約2週、約4週、約6週、約8週、約10
週、約12週、約3月、約4月、約5月、約6月、約7月、約8月、約9月、約10月、
約11月、または約1年の間安定であり得る。本明細書中に開示された製剤は、例えば、
約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約4
0℃、約45℃、約50℃、約60℃、約70℃、または約80℃で安定であり得る。
製剤例2による開示された組成物は、例えば、4部の可溶化系に対して約1部の本明細
書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩(1:4)から約8部の可溶化系
に対して約1部の該化合物またはその薬学的に許容され得る塩(1:8)の比率を含むこ
とができる。
βCD)を含む。2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン[CAS番号128
446−35−5]は、CavitronTMとして商業的に入手可能である。ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキス
トリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはHPβCDとも本明細
書中に記載される2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、以下の式:
のいずれかによって表すことができる。
り、ここに、平均の置換度は、環グルコース単位当たり約0.5〜約1.3単位の2−ヒ
ドロキシプロピルである。計算目的では、処方者にとっては、HPβCDの分子量として
1400Daを用いるのが便宜である。
れ得る塩を含む製剤例2による組成物は、約0.25mg/mL〜約500mg/mLの
HPβCDを含むことができる。別の方法を述べれば、約10mg/mLの開示された組
成物を含む組成物は、40mg/mL(1:4)〜約80mg/mL(1:8)のHPβ
CDを含むことができる。処方者は、組成物のパラメータ、例えば、等張剤の選択および
量、pH等に基づいてHPβCDに対する化合物の比率を調整することができる。
定的例である:1:4、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4;、1:4.
5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5、1:5.1、1:5.
2、1:5.3、1:5.4;、1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1
:5.9、1:6、1:6.1、1:6.2、1:6.3、1:6.4;1:6.5、1
:6.6、1:6.7、1:6.8、1:6.9、1:7、1:7.1、1:7.2、1
:7.3、1:7.4;1:7.5、1:7.6、1:7.7、1:7.8、1:7.9
、および1:8、または約1:4、約1:4、約1、約1:4.2、約1:4.3、約1
:4.4;約1:4.5、約1:4.6、約1:4.7、約1:4.8、約1:4.9、
約1:5、約1:5.約1、約1:5.2、約1:5.3、約1:5.4;約1:5.5
、約1:5.6、約1:5.7、約1:5.8、約1:5.9、約1:6、約1:6.1
、約1:6.2、約1:6.3、約1:6.4;約1:6.5、約1:6.6、約1:6
.7、約1:6.8、約1:6.9、約1:7、約1:7.1、約1:7.2、約1:7
.3、約1:7.4;約1:7.5、約1:7.6、約1:7.7、約1:7.8、約1
:7.9、および約1:8。
2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸のような化
合物の濃度、所望の粘度、および所望のオスモル濃度を達成するのに適当な量のHPβC
Dを含むことができる。HPβCDの量は、処方者が単回用量で送達するのを望む化合物
の量に依存して変化し得る。
製剤例2による開示された組成物は、約1.35重量/容量%〜約90重量/容量%の
担体系を含む。存在する担体系の量は、いくつかの異なる因子、または処処方者によって
なされる選択、例えば、化合物の最終濃度および可溶化剤の量に基づく。
ボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)
チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を含む組成物の非限定的例であ
る:
a)15mgの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3
−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イ
ル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)93.75mgの2−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン;および
c)残りの1mLの容量に対する担体系。
1つの態様において、担体系は:
i)1またはそれを超える等張剤;および
ii)水
を含む。
られる。処方者は、製剤例2に従って開示された組成物を処方する場合、1を超える等張
剤を利用することができる。等張剤は、最終組成物の約0.5重量/容量%〜約5重量/
容量%を構成することができる。非限定的例において、最終組成物を調製する場合、等張
剤を、担体系との混合前に、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸と組み合わせてよい。または、最終組成
物を復元する場合、処方者は、等張剤、例えば、5%デキストロース注射液USPを含有
する商業的に入手可能な溶液を用いることができる。
の範囲内とすることもできる。1つの実施形態において、オスモル濃度は、約250〜約
350mOsm/Lである。本態様の1つの実施形態において、開示されたオスモル濃度
は、約270〜約310mOsm/Lである。
が処方者が望む範囲外であれば、十分な薬学的に許容され得る酸および塩基を用いてpH
を調整することができる。
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェ
ン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学
的に許容され得る塩を含む組成物に関する。
a)約9.5mg/mL〜約10.5mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェ
ン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学
的に許容され得る塩;
b)約59mg/mL〜約65.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン;および
c)担体系
を含む。
製剤例2による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は:
a)約10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)約62.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;およ
び
c)担体系
を含む。
この反復法による組成物の1つの具体的な例は:
a)10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)62.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水
を含有する担体系;
c)
i)デキストロース;および
ii)水
を含有する担体系;
を含み、ここに、該デキストロースは、最終組成物中のデキストロースの濃度が2%であ
るような量で存在する。
a)約14mg/mLの〜約16mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メ
トキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−
2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に
許容され得る塩;
b)約87.5mg/mL〜約100mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約15mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)約93.75mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;お
よび
c)担体系;
を含む。
この反復法による組成物の1つの具体的な例としては:
a)15mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)93.75mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;およ
び
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水;
を含む担体系;
が挙げられる。
a)約18.5mg/mL〜21.5mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェ
ン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学
的に許容され得る塩;
b)115.6mg/mL〜約134.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約20mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)約125mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
この反復法による組成物の1つの具体的な例としては;
a)20mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)125mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水
を含有する担体系;
が挙げられる。
a)約24mg/mL〜約26mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2
−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩;
b)約150mg/mL〜約162.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約25mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)約156.25mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;
および
c)担体系;
を含む。
a)25mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)156.25mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;およ
び
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水
を含有する担体系;
が挙げられる。
a)約27.5mg/mLの約32mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン
−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的
に許容され得る塩;
b)約170mg/mL〜約200mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約30mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)約187.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;お
よび
c)担体系;
を含む。
a)30mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)187.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;およ
び
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水
を含有する担体系;
が挙げられる。
a)約34mg/mL〜約36mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2
−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩;
b)212.5mg/mL〜約223.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約35mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)約218.75mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;
および
c)担体系;
を含む。
この反復法による組成物の1つの具体的な例としては:
a)35mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)218.75mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;お
よび
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水;
を含有する担体系;
が挙げられる。
a)約38mg/mL〜約42mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2
−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩;
b)約237.5mg/mL〜約262.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約40mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)約250mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)40mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)250mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水;
を含有する担体系;
が挙げられる。
水(85mL)を含有する100mLメスフラスコにHPβCD(10g)およびデキ
ストロース(1.5g)を充填した。溶液を20℃にて1時間撹拌し、次いで、追加の蒸
留水で容量を100mLとした。得られた溶液は10%のHPβCDおよび1.5%デキ
ストロースを含むものであった。
/1.5%デキストロースを含む溶液を調製した。これらのストック溶液は以下の実験で
用いた。
ク溶液を加え、続いて、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウム(550mg)を加える。蒸留水
の添加によって、合計容量を25mLとした。得られた溶液は、分子量修正因子を適用し
た後に20mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の公称濃度を有した。
S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド
]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスル
ファミン酸塩(687mg)を加えた。25mLまで希釈した後、得られた溶液は、分子
量修正因子を適用した後に、25mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2
−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の公称濃度を有した。
{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンア
ミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニル
スルファミン酸塩を含む組成物も調製した。同様に、17.5%HPβCD/1.5%デ
キストロースおよび825mgおよび962.5mgの化合物A−Naを含む組成物も調
製した。
−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン
アミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニ
ルスルファミン酸は化合物A−Naとしてリストされている。
つのバイアルは4℃、20℃、および40℃に保持された。バイアルを1カ月の間毎週、
次いで、3カ月の間毎月評価した。
しなかった。次いで、前記組成物をさらに処理し、イン・ビボ試験のために提出した。
実施例26
撹拌しつつ、200mLのミリQ水に2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン(50g)(Ashland/ISP Cavitron W7HP7)を加えた。次
に、デキストロース(96%)(1.3g)(Sigma Aldrich)を加え、全
ての固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(2−(チオフェン
−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウム(10
.82g)を加え、固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。得られた溶液は7.26のp
H値および1.07g/mLの密度を有した。最終溶液をMilliporeTM Mi
lliPak20−0.22ミクロンPVDFフィルターを通した。較正したペリスタポ
ンプを用いて、0.75mLの最終溶液を、27gの固定針およびHypak Flur
oTecストッパーを有するHYpak 0.75mLシリンジに分注した。
撹拌しつつ、200mLのミリQ水に2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン(43.75g)(Ashland/ISP Cavitron W7HP7)を加え
た。次に、デキストロース(96%)(2.61g)(Sigma Aldrich)を
加え、全ての固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。4−{(S)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(2−(チ
オフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウ
ム(10.85g)を加え、固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。得られた溶液は、1
N HCl(0.5mL)で7.04に調整された7.32のpH値を有した。最終の溶
液は1.064g/mLの密度を有した。最終溶液をMilliporeTM Mill
iPak20−0.22ミクロンPVDFフィルターを通した。較正したペリスタポンプ
を用いて、0.75mLの最終溶液を、27gの固定針およびHypak FluroT
ecストッパーを有するHYpak 0.75mLシリンジに分注した。
撹拌しつつ、200mLのミリQ水に2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン(56.25g)(Ashland/ISP Cavitron W7HP7)を加え
た。次に、デキストロース(96%)(1.3g)(Sigma Aldrich)を加
え、全ての固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。4−{(S)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウム
(10.86g)を加え、固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。得られた溶液は、7.
24のpH値および1.074g/mLの密度を有した。最終溶液を、Millipor
eTM MilliPak20−0.22ミクロンPVDFフィルターを通した。較正し
たペリスタポンプを用いて、0.75mLの最終溶液を、27gの固定針およびHypa
k FluroTecストッパーを有するHYpak0.75mLシリンジに分注した。
可溶化するのを助けることができる。加えて、処方者はプロセスにおける任意の時点で溶
液を濾過して、いずれの未溶解物質も除去することができる。
3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−
イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む製剤例
2による開示された組成物のヒトへの皮下送達に適した医薬組成物を調製するプロセスの
非限定的例である。
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン
−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸
1.ほぼ16.0kgの合衆国薬局方(USP)注射用滅菌水を適切なサイズのガラス容
器に加える。
2.2812.5gの2−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン(HPβC
D)(USP)をガラスフラスコに加え、最小5分間、または溶解するまで混合する。
3.450gの(純度、揮発物および水の因子を考慮したナトリウム塩としての)4−{
(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミ
ド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルス
ルファミン酸をガラスフラスコに加え、最小30分間、または全ての固形物が溶解するま
で混合する。
4.450gの無水D−グルコース(デキストロース)(USP)をガラスフラスコに加
え、最小5分間、または全ての固形物が溶解するまで混合する。
5.ペリスタポンプを用い、溶液を36Lのガラス処方容器に移す。
6.注射用滅菌水、USPを適量加えることによって製剤を22.7kgとし、最小30
分間、または溶解するまで混合する。
7.pHを調整して、6.6−7.0のpHを得る。
8.十分な量の注射用滅菌水、USPをバッチに加えて、23.7kgの最終バッチ重量
(22.5L*1.052g/mL−比重)が得られ、最小10分間、または全ての固形
物が溶解するまで混合する。
9.同様な36Lのガラス充填容器に直列に連結された2つのフィルター(Sartop
ore 2 XLG Midicapフィルター)を通して濾過する。
10.種々のシリンジ:すなわち、(15mgの4−{(S)−2−[(S)−2−(メ
トキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−
2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸)を送達するための
)0.75mLシリンジ、1mLシリンジ(20mgの4−{(S)−2−[(S)−2
−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸)等に充填す
る。
製剤例2による開示された組成物は、乾燥したまたは固体の組成物から復元することが
できる。それ自体、該乾燥したまたは固体の組成物は:
a)4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル
プロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル
}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)HPβCD;
を含む。
組成物が約0.5mg/mL〜約60mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン
−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的
に許容され得る塩を送達するように調製される。
−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−
2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファ
ミン酸の比率は、約1:4〜1:8である。復元することができる容器中の乾燥した物質
の量は、所望の乾燥した物質の用量の数に依存して変化することができる。例えば、単一
15mg/mL用量の化合物をシールし、またはそうでなければ、化合物を復元する場合
に、復元される組成物の量が15mg/mLの化合物を有するような正確な容量を有する
容器に入れることができる。
別の実施形態において、乾燥した組成物は:
a)4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル
プロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル
}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)HPβCD;および
c)等張剤;
を含み、ここに、HPβCDに対する4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカル
ボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)
チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の比率は約1:4〜約1:8で
あって、等張剤は、復元される処方が等張剤の約0.5重量/容量%〜約5重量/容量%
を含むような量で存在する。
[式中、指数nは約40〜約200である]
を有するポリビニルピロリドン(PVP)を試験した。PVPは、約5500〜約28,
000g/モルの平均分子量を有する。1つの非限定的例は、SigmaーAldric
hから入手可能な、ほぼ10,000g/モルの平均分子量を有するPVP−10である
。
−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イ
ル]エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウム用の可溶化系としてPVPおよびHPβ
CDを含む組成物を処方する適当性を決定するために行った。以下に示すのは、非限定的
な例である。
20mLの蒸留水を含有する25mLメスフラスコに、ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン(2.5g)およびポリビニルピロリドンPVP−10(0.125g)
を充填し、溶液を室温にて0.5時間撹拌する。追加の水を加えて、最終容量を25mL
とした。以下の組成物は本手法に従って調製した。
ニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸ナトリウム(1300mg)を加え、溶液1,2および3
に加え、室温にて6時間撹拌して、52mg/mLの公称濃度を得た。同様に、該化合物
(1500mg)を溶液4、5、および6に加え、室温にて6時間撹拌して、60mg/
mLの公称濃度を得た。表XXVは本明細書中において以下で得られた溶液をリストする
。
ポリビニルピロリドンを含む全ての組成物は2時間の放置に際して曇っており、または
懸濁液を生じた。実験10、11および12は、放置に際してゲルを生じた。PVPのみ
を有する(HPβCDを有しない)実施例30のように処方された組成物は、ゲルとして
設定された曇った最初の溶液を形成し、3日間の放置に際してそのままであった。
ンまたはその誘導体を含まない。放置に際してゲル化する組成物は非経口、例えば、皮下
注射できず、従って、製剤例2による開示された組成物に適合しない。これは、組成物の
出荷および貯蔵の間の温度の結果、物理的特性、すなわち、当業者によって投与され得な
いゲルの形成がもたらされるからである。
シプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて、ポリビニルピロリドンまたはその
誘導体を含まない。
−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イ
ル]エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウムのための可溶化系として第四級アンモニ
ウム塩、PVPおよびHPβCDを含む組成物を処方する適当性を決定するために行った
。以下に示すのは、非限定的例である。
塩化ベンザルコニウム(BAC:Sigma−Aldrichから入手可能な塩化アル
キルベンジルジメチルアンモニウム、アルキル:C8−C18)(36.3mg)を、2
50mLメスフラスコ中の水(200mL)に加えた。溶液が透明となるまで、混合物を
35℃の水浴中で10時間撹拌した。2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
(27.5g)を加え、より多くの水の添加で容量を250mLとした。
25mLのメスフラスコにストック溶液(22.8mL)を加え、続いて、ポリビニル
ピロリドン(Sigma−Aldrichからのポビドン(Povidone)4371
90TM)(0.25g)および4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニ
ルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(2−(チオフェン−2−イル
)チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウム(1.14g)を
加える。より多くのストック溶液の添加で、容量を25mLとした。得られた懸濁液を2
0℃にて1時間撹拌した。溶液を0.65ミクロン、次いで、0.45ミクロン濾紙を通
して濾過し、5mLの濾液を3つの別々のバイアルに移した。1つのバイアルを、以下の
温度4℃、20℃および40℃の各々において保持した。
25mLのメスフラスコにストック溶液(22.8mL)、続いて、ポリビニルピロリ
ドン(Sigma−Aldrichからのポビドン(Povidone)437190T
M)(0.375g)および4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル)エチル}フェニル)スルファミン酸ナトリウム(1.14g)を加
える。より多くのストック溶液の添加で、容量を25mLとした。得られた懸濁液を20
℃にて1時間撹拌した。溶液を0.65ミクロン、次いで、0.45ミクロン濾紙を通し
て濾過したが、流量は極端に低かった。5mLの濾液を3つの別々のバイアルに移した。
1つのバイアルは、以下の温度4℃、20℃および40℃の各々に保持した。
25mLのメスフラスコに、ストック溶液(22.8mL)、続いて、ポリビニルピロ
リドン(Sigma−Aldrichからのポビドン(Povidone)437190
TM)(0.5g)および4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(2−(チオフェン−2−イル)チア
ゾール−4−イル)エチル}フェニル)スルファミン酸ナトリウム(1.43g)を加え
る。より多くのストック溶液の添加で、容量を25mLとした。得られた懸濁液を20℃
で1時間撹拌した。0.65ミクロン、次いで、0.45ミクロン濾紙を通して溶液、お
よび5mLの濾液を濾過する試みは不成功であった。実施例9は放棄した。
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チ
オフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウ
ムを該表の中では化合物A−Naという。
実施例7:4℃の試料はゲル化し、8日間そのままでいた。
20℃懸濁液が観察された。
40℃溶液は8日間透明なままであった。
実施例8:4℃試料はゲル化し、8日間そのままであった。
20℃溶液は曇ったように見えた。
40℃溶液は8日間透明なままであった。
ルコニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含まない。製剤例2による開示された組成
物のいくつかの実施形態において、組成物は塩化ベンザルコニウムまたは他の第四級アン
モニウム塩を含む。
組成物は、2−ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて、塩化ベ
ンザルコニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含み、いくつかの実施形態においては
、組成物は、2−ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて、塩化
ベンザルコニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含まない。
は、組成物は、ポリビニルピロリドンまたはその誘導体と組み合わせて、塩化ベンザルコ
ニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含み、いくつかの実施形態では、組成物は、ポ
リビニルピロリドンまたはその誘導体と組み合わせて、塩化ベンザルコニウムまたは他の
第四級アンモニウム塩を含まない。
は、組成物は、ポリビニルピロリドンまたはその誘導体および2−ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリンと組み合わせて、塩化ベンザルコニウムまたは他の第四級アンモ
ニウム塩を含み、いくつかの実施形態では、組成物は、ポリビニルピロリドンまたはその
誘導体および2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて、塩化ベ
ンザルコニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含まない。
。ポリエチレングリコールの非限定的例としては、約200〜約20,000の平均分子
量を有するもの、例えば、PEG200、PEG400、PEG600、PEG1000
、PEG1450、PEG1500、PEG4000、PEG4600、およびPEG8
000が挙げられる。さらなる実施形態において、組成物は、PEG400、PEG10
00、PEG1450、PEG4600およびPEG8000から選択される1またはそ
れを超えるポリエチレングリコールを含む。非限定的例としては、本明細書中に開示され
るいずれも含む。
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チ
オフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系より実質的になる。
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チ
オフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系よりなる。
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チ
オフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系より実質的になり、ここに、該可溶化
系はHPβCDよりなる。
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チ
オフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系より実質的になり、ここに、該担体系
は水および等張剤よりなる。
2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその
薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系より実質的になり、ここに、該可溶化系
はHPβCDよりなり、該担体系は水および等張剤よりなる。
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チ
オフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、HPβCD、等張剤、水および、任意に、保存剤より実質的になる。
−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬
学的に許容され得る塩、HPβCD、等張剤、水および、任意に、保存剤よりなる。
量%の薬学的に許容され得る保存剤を含むことができる。適切な保存剤の1つの非限定的
例としては、ベンジルアルコール、例えば、0.9%ベンジルアルコールが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、本明細書中に記載された任意の医薬化合物と、担体、安定化剤
、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および/または賦形剤のような他の化学成分との組
み合わせであり得る。該医薬組成物は、当該化合物の生物への投与を容易とする。医薬組
成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経
皮、膣、耳、鼻、および局所投与を含めた種々の形態および経路によって、医薬組成物と
して治療有効量にて投与することができる。
と合わせることによって容易に処方することができる。そのような担体を用いて、対象に
よる経口摂取のための、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤等を処方することができる。
る本明細書中に記載された化合物と混合し、任意に、得られた混合物を粉砕し、所望であれば、適切な補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切なコーティングを備えたコアを提供することができる。この目的では、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化ケイ素、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物のような賦形剤を含有することができる濃縮糖溶液を用いることができる。例えば、同定のために、または活性な化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えることができる。
らびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で作成された柔軟
なシールされたカプセル剤を含む。いくつかの実施形態において、カプセル剤は、医薬、
ウシおよび植物ゼラチンの1またはそれを超えるものを含むハードゼラチンカプセル剤を
含む。ゼラチンはアルカリで処理することができる。押出型カプセル剤は、ラクトースの
ような充填剤、澱粉のようなバインダー、および/またはタルクまたはステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤、および安定化剤と混合した有効成分を含有することができる。
ソフトカプセル剤においては、活性な化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポ
リエチレングリコールのような適切な液体に溶解させ、または懸濁させることができる。
安定化剤を加えることができる。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適し
た調剤で提供される。
製剤は、油性または水性ビークル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとして非経口
注射に適した形態することができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤のような製
剤化剤を含有することができる。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態である活性
な化合物の水性溶液を含む。活性な化合物の懸濁液は、油状注射懸濁液として調製するこ
とができる。適切な親油性溶媒またはビークルは、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイ
ン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む
。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデ
キストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。懸濁液は
、適切な安定化剤、または化合物の溶解性を増加させて、高度に濃縮された溶液の調製を
可能とする薬剤を含有することもできる。または、有効成分は、使用前の、適切なビーク
ル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水での復元のための粉末形態とすることができる。
ースト剤、投薬スティック剤、香膏剤、クリーム剤、および軟膏剤のような種々の局所的
に投与可能な組成物に処方することができる。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定
化剤、等張性増強剤、緩衝液および保存剤を含有することができる。
用することができ、ポリマーまたは接着剤に溶解し、および/または分散させた、親油性
エマルジョンまたは緩衝化水性溶液であり得る。そのようなパッチは、医薬化合物の連続
的な、拍動性の、または要求に応じての送達のために構築することができる。経皮送達は
、イオントフォレシスパッチによって達成することができる。加えて、経皮パッチは、制
御された送達を提供することができる。吸収の速度は、速度制御膜を用いることによって
、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルで捕獲することによって、遅らせるこ
とができる。逆に、吸収増強剤を用いて、吸収を増加させることができる。吸収増強剤ま
たは担体は、皮膚を通っての通過を助けるための吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含む
ことができる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物および担体を含有する貯蔵
器、長時間にわたって制御されかつ予め決定された速度で対象の皮膚へ化合物を送達する
ための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚または眼に固定するための接着剤を含む包
帯の形態とすることができる。
することができる。医薬組成物は、便宜には、適切なプロペラント、例えば、ジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭
素または他の適切なガスを用い、圧縮されたパックまたはネブライザーからエアロゾル噴
霧提示の形態で送達される。圧縮されたエアロゾルの場合には、投与単位は、計量された
量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。化合物の粉末
ミックスおよびラクトースまたは澱粉のような適切な粉末基剤を含有する、例えば、吸入
器または注入器で用いるためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することが
できる。
びPEGのような合成ポリマーのような便宜な坐薬基剤を含有する、浣腸、直腸ゲル、直
腸フォーム、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬または停留浣腸のような直腸組成物に処
方することもできる。組成物の坐薬形態においては、脂肪酸グリセリドまたはカカオバタ
ーの混合物のような低融解ワックスを用いることができる。
された化合物の治療有効量を、医薬組成物にて、処置すべき疾患または症状を有する対象
に投与する。いくつかの実施形態において、対象はヒトのような哺乳動物である。治療有
効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、用いる化合物の潜在的能力、およ
び他の因子に依存して広く変化し得る。化合物は、単独で、混合物の成分としての1また
はそれを超える治療剤と組み合わせて用いることができる。
、賦形剤および補助剤を含む1またはそれを超える生理学的に許容され得る担体を用いて
処方することができる。製剤は、選択される投与の経路に依存して修飾することができる
。本明細書中に記載された化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣
錠−作成、粉末化、乳化、カプセル化、捕獲、または圧縮プロセスによって製造すること
ができる。
の本明細書中に記載された薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤および化合
物を含むことができる。本明細書中に記載された方法および医薬組成物は、(多形として
も知られた)使用結晶性形態、および同一のタイプの活性を有するこれらの化合物の活性
な代謝産物を含む。
れを超える不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体と共に処方して、固体、半固
体、または液体組成物を形成することを含む。固体組成物は、例えば、粉末、錠剤、分散
性顆粒、カプセル剤、カシェーおよび坐薬を含む。液体組成物は、例えば、化合物が溶解
された溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書中に開示される化合物を含むリ
ポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固体組成物は、例えば、ゲ
ル、懸濁液およびクリームを含む。組成物は、液状の溶液または懸濁液、使用に先立って
液状である、またはエマルジョンとしての、溶液または懸濁液に適した固体形態であり得
る。これらの組成物は、微量の、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤、および他の薬学的に許
容され得る添加剤のような非毒性補助物質を含有することもできる。
ローチ剤、液体、エリキシル、エアロゾル、吸入剤、スプレイ、粉末、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、ゲル、ジェルタブ、ナノ懸濁液、ナノ粒子、マイクロゲル、坐薬トローチ、水性
または油性懸濁液、軟膏、パッチ、ローション、歯磨き剤、エマルジョン、クリーム、点
滴剤、分散性粉末または顆粒、ハードまたはソフトゲルカプセル中のエマルジョン、シロ
ップ、植物品(phytoceutical)、機能性食品およびそれらの任意の組み合
わせが挙げられる。
、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、抗接着剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化
剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化
剤、乳化剤、抗微生物剤、植物セルロース材料および球状化剤、およびそれらの任意の組
み合わせが挙げられる。
時放出製剤は、化合物が迅速に作用するように処方することができる。即時放出製剤の非
限定的例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度
および薬物放出プロフィールが生理学的および時間治療要件にマッチできるように適合さ
れ、またはプログラムされた速度で薬物の放出を行うように処方された医薬製剤とするこ
とができる。制御放出製剤の非限定的例としては、顆粒、遅延放出顆粒、(例えば、合成
または天然起源の)ヒドロゲル、他のゲル化剤(例えば、ゲル−形成ダイエット繊維)、
マトリックスベースの製剤(例えば、それを通じて分散された少なくとも1つの有効成分
を有するポリマー材料を含む製剤)、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆
粒マスが挙げられる。
用を長時間遅延させるように処方することができる。遅延放出形態は、有効量の1または
それを超える化合物の放出を、例えば、約4時間、約8時間、約12時間、約16時間、
または約24時間の間遅延させるように処方することができる。
の作用を延長された時間にわたって持続させるように処方することができる。持続放出形
態は、本明細書中に記載された任意の化合物の約4時間、約8時間、約12時間、約16
時間または約24時間にわたって有効用量を提供するように(例えば、生理学的に有効な
血液プロフィールを提供するように)処方することができる。
が援用される、Remington:The Science and Practic
e of Pharmacy、第19版(Easton,Pa.:Mack Publi
shing Company,1995);Hoover,John E.、Remin
gton’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publ
ishing Co.、Easton,Pennsylvania、1975;Libe
rman,H.A.およびLachman,L.編、Pharmaceutical D
osage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、
1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and
Drug Delivery Systems、第7版(Lippincott Wil
liams & Wilkins1999)に見出すことができる。
またはその薬学的に許容され得る塩の投与を含む。担体は、有効成分の任意の分解を最小
化し、対象における任意の有害な副作用を最小化するように選択することができる。
的に、すなわち、抗VEGF剤での処置が停止された後に予防剤として用いることができ
る。本明細書中におけるHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、便宜
には、1またはそれを超える薬学的に許容され得る担体で構成される医薬組成物に処方す
ることができる。例えば、典型的な担体、および本明細書中に記載された化合物の製剤の
調製と組み合わせて用いることができる医薬組成物を調製する慣用的な方法を開示し、か
つここに参照により援用されるE.W.Martin Mack Pub.Co.、Ea
ston、PAによるRemington’s Pharmaceutical Sci
ences,最新版参照。そのような医薬は、滅菌水、生理食塩水、および生理学的pH
の緩衝化溶液のような溶液を含めた、ヒトおよび非ヒトへの組成物の投与のための標準的
な担体とすることができる。他の組成物は、当業者が用いる標準的な手法に従って投与す
ることができる。例えば、医薬組成物は、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔剤等のような1ま
たはそれを超える追加の有効成分を含むこともできる。
塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のpHは約5〜約8とす
ることができ、約7〜約7.5とすることができる。さらなる担体は、HPTP−β阻害
剤またはその薬学的に許容され得る塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリック
スのような持続放出製剤を含み、そのマトリックスは形状が付与された製品、例えば、フ
ィルム、リポソーム、ミクロ粒子、またはマイクロカプセルの形状である。
物の一部として投与することに関する。局所投与に適した組成物を用いることができる(
例えば、ここに参照によりその全体が含まれる米国特許出願第2005/0059639
号参照)。種々の実施形態において、本発明の組成物は、溶液中に、懸濁液中に、または
双方中に、活性な薬剤を含む液体を含むことができる。液体組成物はゲルを含むことがで
きる。1つの実施形態において、液体組成物は水性である。または、組成物は軟膏の形態
をとることができる。別の実施形態において、組成物は原位置ゲル化可能水性組成物であ
る。反復法において、組成物は原位置ゲル化可能水性溶液である。そのような組成物は、
眼、または眼の外部にある涙液と接触した際にゲル化を促進するのに有効な濃度のゲル化
剤を含むことができる。本発明の水性組成物は、眼科的に適合するpHおよびオスモル濃
度を有する。組成物は、結膜下投与のための活性な薬剤を含む眼科デポー製剤を含むこと
ができる。活性な薬剤を含むミクロ粒子は、生体適合性の薬学的に許容され得るポリマー
または脂質カプセル化剤に包埋することができる。デポー製剤は、全てのまたは実質的に
全ての活性な物質を長時間にわたって放出するように適合させることができる。ポリマー
または液体マトリックスは、もし存在すれば、全てのまたは実質的に全ての活性な薬剤の
放出後に投与の部位から輸送されるために十分分解するように適合させることができる。
デポー製剤は、薬学的に許容され得るポリマーおよび溶解または分散された活性な薬剤を
含む液体製剤とすることができる。注射に際しては、ポリマーは、例えば、ゲル化または
沈殿によって、注射部位にデポーを形成する。組成物は、製品が活性な薬剤を放出する場
合に、眼および瞼の間、または結膜嚢におけるような眼中の適当な位置に挿入することが
できる固体製品を含むことができる。そのように眼中への移植に適した固体製品は、一般
には、ポリマーを含み、生物分解性、または非生物分解性とすることができる。
希釈剤、緩衝液、保存剤、表面活性剤等を含むことができる。医薬製剤は、抗微生物剤、
抗炎症剤、麻酔剤等のような1またはそれを超える追加の有効成分を含むこともできる。
、あるいは本明細書中で用いる賦形剤は、成分の胃への安全な送達を確実とするために、
pH安定化系またはコーティングの一部であってよい。処方者は、本開示の化合物が改良
された細胞能力、薬物動態特性、ならびに改良された経口生物学的利用性を有するという
事実を利用することもできる。
な治療剤の鼻、喉、または気管支通過のような身体の腔への送達のために、液体、エマル
ジョン、または懸濁液で存在させることもできる。これらの製剤における他の配合剤に対
するHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩の比率は、投与形態が要求す
るに従って変化させることができる。
は、例えば、正確な用量の単一投与に適した単位投与形態にて、例えば、錠剤、坐薬、丸
剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション、クリーム、ゲル等のような固体、半
固体または液体投与形態の形態とすることができる。組成物は、前記したように、薬学的
に許容され得る担体と組み合わせた、有効量のHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許
容され得る塩を含むことができ、加えて、他の医薬剤、医薬製剤、担体、補助剤、希釈剤
等を含むことができる。
ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロ
ース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等を含む。1つの実施形態において、
0.1mLの液体当たりほぼ5mgの量で、HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容
され得る塩を含む組成物が調製される。液相は、滅菌水および適切な量の糖または多糖を
含む。
本明細書中に記載された化合物を含有する医薬組成物は、予防的および/または治療的
処置のために投与することができる。治療的適用において、組成物は、疾患または症状の
兆候を治癒し、または少なくとも部分的に阻止する、または該症状を治癒し、治し、改善
し、または改良するのに十分な量にて、疾患または症状に既に罹っている対象に投与する
ことができる。化合物は、症状を発生し、症状に罹り、症状を悪化させる確率を低くする
のに投与することもできる。この使用に有効な量は、疾患または症状の重症度および進行
、従前の療法、対象の健康状態、体重、および薬物に対する応答、および処置する医師の
判断に基づいて変化し得る。
、多数の治療剤は、単一のまとめた形態、または多数の形態で、例えば、多数の別々の丸
剤として提供することができる。化合物は、単一のパッケージに、または複数のパッケー
ジに、一緒にまたは別々に包装することができる。1つまたは全ての治療剤は、多数の用
量で与えることができる。もし同時でなければ、多数の用量の間のタイミングは、約1カ
月程度変化させてよい。
態において、キットは、化合物および組成物の使用に関する書面による指示を含む。
ることができ、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変化し得る。例えば、化合
物は予防剤として用いることができ、疾患または症状の出現の確率を低下させるために、
症状または疾患に対する素因を持つ対象に継続的に投与することができる。化合物および
組成物は、兆候の開始の前に、または後にできる限り早く対象に投与することができる。
化合物の投与は、兆候の開始から最初の48時間以内に、兆候の開始から最初の24時間
以内に、兆候の開始後最初の6時間以内、または兆候の開始後3時間以内に開始すること
ができる。最初の投与は、本明細書中に記載された任意の製剤を用い、本明細書中に記載
された任意の経路によるなどして、任意の現実的な経路を介することができる。化合物は
できる限り早く投与することができ、疾患または症状の開始が検出され、または疑われた
後、および例えば、約1カ月〜約3カ月のような疾患の処置に必要な時間の長さの間に実
施可能である。処置の長さは各対象について変化し得る。
することができる。単位投与形態では、製剤は、適切な量の1またはそれを超える化合物
を含有する単位用量に分割される。単位用量は、離散的な量の製剤を含有するパッケージ
の形態とすることができる。非限定的な例は、包装された注射剤、バイアル、またはアン
プルである。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装することができ
る。多用量の再密閉可能な容器は、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせる
ことなく用いることができる。非経口注射のための製剤は、単位投与形態にて、例えば、
アンプルにて、または保存剤を含む多用量容器にて存在することができる。
mg、約10mg〜約25mg〜500mg、約50mg〜約250mg、約100mg
〜約200mg、約1mg〜約50mg、約50mg〜約100mg、約100mg〜約
150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg
〜約300mg、約300mg〜約350mg、約350mg〜約400mg、約400
mg〜約450mg、約450mg〜約500mg、約500mg〜約550mg、約5
50mg〜約600mg、約600mg〜約650mg、約650mg〜約700mg、
約700mg〜約750mg、約750mg〜約800mg、約800mg〜約850m
g、約850mg〜約900mg、約900mg〜約950mg、または約950mg〜
約1000mgの範囲で組成物に存在させることができる。
g、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約4
0mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、
約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約12
5mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約
350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg
、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900
mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150m
g、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400m
g、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650m
g、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900m
g、約1950mg、または約2000mgの量で組成物に存在させることができる。
本開示は、さらに、医学的または他の訓練された個人による使用のための、ならびに製
剤例2による開示された組成物の対象への投与用の訓練された対象による使用のための、
製剤例2による組成物を含有するキットに関する。一般に、開示されたキットは:
A)約1mg/mL〜約60mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−
イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を含有する本明細書中に
記載された水性組成物;および
B)該組成物を対象に送達するための手段;
を含む。
カルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イ
ル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を含む:1mg/mL、2
mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL
、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、1
3mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、1
8mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、2
3mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、2
8mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、3
3mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、3
8mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、4
3mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、4
8mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、5
3mg/mL、54mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、5
8mg/mL、59mg/mL、および60mg/mL。
的例としては、非経口送達、すなわち、静脈内、皮下、および筋肉内が挙げられる。送達
は、例えば、シリンジ、針、注入ポンプ、インジェクターによるものとすることができる
。シリンジおよびインジェクターは、例えば、単回用量、多用量、固定用量または可変用
量とすることができる。インジェクターの例としては、限定されるものではないが、ペン
インジェクター、自動−インジェクター、およびエレクトロニック・パッチ・インジェク
ター系が挙げられる。製剤例2による開示された組成物を送達するための1つの便宜な手
段は、単回使用使い捨て自動インジェクターによる。1つの非限定的例は、商標MOLL
YTM下で販売されている単一インジェクターのように構成された単回使用インジェクタ
ーである。インジェクターの非限定的例は、米国特許第7,442,185号;米国特許
第8,038,649号;米国特許第8,062,255号;米国特許第8,075,5
17号;米国特許第8,235,952号;米国特許第8,277,412号;米国特許
第8,529,510号;および米国特許第8,551,054号に記載されている。
くつかの実施形態において、本発明の化合物は単位投与形態としてキット中に存在する。
例えば、キットは、0.75mLの単回用量の容量を保持することができ、化合物の濃度
が20mg/mLである場合に15mg/mLの化合物を送達することができる送達デバ
イスを含んでよい。それ自体、処方者は、より高い濃度の化合物を有する送達デバイスを
提供し、送達される容量を調整して、全溶液中で当該量未満である化合物の量を提供する
ことができる。別の実施形態において、キットは、送達デバイスからの多用量の投与を可
能とするのに十分な量の組成物を含有する送達デバイスを含む。
A)HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を送達するための組成物;
および
B)抗VEGF剤を送達するための組成物;
を含む。
ができる。以下に示すのは、開示された化合物を含む静脈内送達される組成物および硝子
体内に投与される抗VEGF剤を受ける患者での使用のためのキットの非限定的例である
。この特別な例は、3カ月の間毎日2回の開示された化合物の投与を提供し、12週間に
おけるラニビズマズの注射用である。
A.各パッケージが4つのバイアルを含有する3つのパッケージ。各バイアルは、7日
間の5mgの開示された化合物の2回の毎日の注射を提供するのに十分な量のHPTP−
β阻害剤または薬学的に許容され得る塩を含む;および
B.0.5mgのラニビズマブを提供する、12週間の最後における注射用のラニビズ
マブのバイアル。
ができる。加えて、開示されたHPTP−β阻害剤または薬学的に許容され得る塩が経口
供給される場合、十分な用量の開示された化合物を含む単一の容器にキットを供給するこ
とができる。
べき組成物の使用についての指示を含めることもできる。指示は、キット間で修飾して、
処方される投与計画に反映することができる。指示は、任意の療法、化合物、賦形剤、ま
たは本明細書中に記載された投与の方法を記載することができる。
加の非限定的例である。
A)
a)10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)62.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;およ
び
c)
i)等張剤;および
ii)水
を含む担体系;
を含有する水性組成物、
ここに、該等張剤は、最終組成物中の濃度が約1重量/容量%〜約5重量/容量%とな
るような量で存在し、該担体系は、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボ
ニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の濃度が10mg/mLの濃度を
有するような量で存在し;および
B)該水性組成物を送達するための成分;
を含むキットである。
A)
a)10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)62.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;およ
び
c)残りの2重量/容量%の水性デキストロース;
を含有する1mLの水性組成物;および
B)該水性組成物を送達するための成分;
を含み、
ここに、送達用の該成分は単回使用シリンジである。
A)
a)10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)62.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;およ
び
c)残りの2重量/容量%の水性デキストロース;
を含有する0.75mLの水性組成物;および
B)該水性組成物を送達するための成分;
を含み、
ここに、送達用の該成分は単回使用シリンジである。
A)
a)15mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)93.75mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;お
よび
c)
i)等張剤;および
ii)水;
を含む担体系;
を含有する水性組成物、
ここに、該等張剤は、最終組成物中の濃度が約1重量/容量%〜約10重量/容量%で
あるような量で存在し、該担体系は、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカル
ボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)
チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の濃度が15mg/mLである
ような量で存在し;および
B)該水性組成物を送達するための成分;
を含むキットである。
A)
a)15mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)93.75mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;お
よび
c)残りの2重量/容量%の水性デキストロース;
を含有する1mLの水性組成物;および
B)該水性組成物を送達するための成分;
を含み、
ここに、送達のための該成分は単回使用シリンジである。
A)
a)15mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)93.75mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;お
よび
c)残りの2重量/容量%の水性デキストロース;
を含有する0.75mLの水性組成物;および
B)該水性組成物を送達するための成分;
を含み、
ここに、送達のための該成分は単回使用シリンジである。
A)
a)20mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)125mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)等張剤;および
ii)水;
を含む担体系;
を含有する水性組成物、
ここに、該等張剤は、最終組成物中の濃度が約1重量/容量%〜約10重量/容量%で
あるような量で存在し;および
B)該水性組成物を送達するための成分;
を含むキットである。
A)0.75mLの単回用量シリンジ、該シリンジは:
a)20mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)125mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物のデキストロース;および
ii)水;
を含む担体系;
を含む組成物を含有し;および
B)キットの使用のための指示;
を含む医薬キットである。
乾燥した組成物の容器中の4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の量は
、いずれの便宜な量におけるものとすることもできる。例えば、20mgの4−{(S)
−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−
2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファ
ミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む容器は、1mLの最終容量を示す境界線
を有することができる。次いで、十分な担体を加えて、20mg/mLの化合物を含む組
成物を作ることによって、使用者は組成物を復元することができる。処方者は、指示に従
った使用について選択肢も有する。例えば、指示は使用者に処方された用量に従って十分
な量を取り出すように指令することができる。もし処方された用量が15mg/mLであ
れば、使用者は対象への送達のために0.75mLの20mg/mL溶液を取り出すこと
ができる。従って、復元のための指示は、使用者に、復元の適切な方法、ならびに対象に
送達すべき復元される製剤の量を供給することができる。
A)
a)4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)HPβCD;
を含む固体または乾燥組成物;
を含有するキットの非限定的例であり、
ここに、HPβCDに対する4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル
アミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾ
ール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の比率は約1:4〜約1:8であって
、等張剤は、復元される製剤が約0.5重量/容量%〜約10重量/容量%の等張剤を含
むような量で存在する。
別の反復法において、復元のための乾燥組成物は:
a)4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル
プロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル
}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)HPβCD;および
c)等張剤;
を含むことができ、
ここに、HPβCDに対する4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の比率は約1:4〜約1:8であって、
等張剤は、復元される製剤が約0.5重量/容量%〜約10重量/容量%の等張剤を含む
ような量で存在する。
投与量、投与のタイミング、およびキットが乾燥した組成物を含有する場合の組成物の復
元、送達手段および未使用の組成物の廃棄方法等に関することができる。
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロ
パンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フ
ェニルスルファミン酸は、スキームXXIVに概説され、かつ本明細書中において以下の
実施例25に記載された手法によって調製することができる。
試薬および条件:(a)(i)(イソブチル)OCOCl、Et3N、THF;0℃、2
0分。
(ii)CH2N2;3時間の間の室温。
試薬および条件:(b)48%HBr、THF;0℃、1.5時間。
試薬および条件:(c)チオフェン−2−カルボチオアミド、CH3CN;還流。
試薬および条件:(d)2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアゾール、
NMM、THF;20℃−30℃、1時間。
試薬および条件:(e)(i)Pd/C、H2、THF;24時間(ii)MTBE、室
温。
試薬および条件:(f)(CH3)3N:SO3、TEA、THF;35℃−40℃、4
−8時間。
試薬および条件:(g)NaOCH3、MeOH;室温。
試薬および条件:H3PO4、H2O、アセトン、室温。
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸(72)
ン酸tert−ブチルエステル(6)の調製:THF(20mL)中の2−(S)−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸1(1.2
0g、4.0ミリモル)の0℃溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4ミリモ
ル)、続いて、クロロギ酸イソブチル(0.57mL、4.4ミリモル)を滴下した。反
応混合物を0℃にて20分間撹拌し、濾過した。濾液を0℃のジアゾメタン(約16ミリ
モル)のエーテル溶液で処理した。反応混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで、真空中
で濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、順次、水およびブラインで洗浄し、乾
燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ(ヘキサン/EtOAc 2:
1)上で精製して、1.1g(82%収率)の所望の生成物をわずかに黄色の固体として
得た。
(S)−tert−ブチル(7)の調製:THF(5mL)中の(S)−[3−ジアゾ−
1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソプロピル]カルバミン酸tert−ブチルエス
テル6(0.350g、1.04ミリモル)の0℃溶液に48%HBr水溶液(0.14
mL、1.25ミリモル)を滴下する。反応混合物を0℃にて1.5時間撹拌し、次いで
、反応物を0℃にて飽和Na2CO3で急冷した。混合物をEtOAc(3×25mL)
で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、
濃縮して、0.400gの生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用
いた。
ル−4−イル)エタンアミン臭化水素酸塩(65)の調製:アセトニトリル中のチオフェ
ン−2−カルボチオアミド(7に対して4容量)を15〜25℃にて30〜60分撹拌し
た。残存する硫黄を除去するために、得られた混合物をセライト(登録商標)を通して濾
過し、反応フラスコおよびフィルターケーキをアセトニトリル(2×1容量)ですすぐ。
次いで、濾液を窒素雰囲気下で、4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソ
ブタン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル7(0.98当量)を含有する
リアクターに加えた。追加のACNを加え、得られた明るい黄色スラリーを6時間にわた
って80℃まで加熱した。反応混合物を6〜16時間還流した。反応混合物を1時間にわ
たって65〜70℃まで冷却し、さらに1〜4時間撹拌した。次いで、反応混合物を1時
間にわたって50〜60℃まで冷却した。反応混合物を50〜60℃にてさらに1〜2時
間エージングした。次いで、反応混合物を1時間にわたって20〜25℃まで冷却した。
反応混合物を20〜25℃にてさらに4〜16時間エージングした。得られたスラリーを
濾過し、フィルターケーキをACNで洗浄した。湿潤ケーキを40〜45℃にて真空下で
乾燥して、所望の生成物を得た。
ル)チアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イ
ルカルバミン酸メチル(68)の調製;(S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]
−3−フェニルプロパン酸(66)(1.07当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、(S)
−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−
イル)エタンアミン(67)(1.0当量)を含有するリアクターに加えた。2−クロロ
−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(1.07当量)を撹拌された反応混合
物に加え、続いて、テトラヒドロフラン(THF)(67容量に対して約13容量)を加
えた。温度を19〜25℃に調整し、N−メチルモルホリン(NMM)(0.4当量)を
、温度が20および30℃の間に維持されるような速度で加えた。反応混合物を19〜2
5℃にて50〜70分間撹拌した。追加のNMM(0.4当量)を、温度が20および3
0℃の間に維持される速度で加えた。得られた反応混合物を19〜25℃にて50〜70
分間撹拌した。追加のNMM(0.2当量)を、温度が20および30℃の間に維持され
る速度で加えた。得られた反応混合物を19〜25℃にて50〜70分間撹拌した。追加
のNMM(1.2当量)を、温度が20および30℃の間に維持される速度で加えた。得
られた反応混合物を19〜25℃にて90〜120分間撹拌した。反応混合物を19〜2
5℃にて2〜3時間さらに撹拌した。反応混合物の試料を試験して、化学的純度を決定し
た。次いで、反応混合物を19〜25℃にて最小8時間撹拌した。得られたスラリーを濾
過し、フィルターケーキをTHF(2×1容量)で洗浄した。湿ったケーキを逆にリアク
ターに加え、脱イオン水(40容量)を加えた。テトラヒドロフラン(20容量)を撹拌
された反応混合物に加え、撹拌を19〜25℃にて4〜16時間継続した。固形物を濾過
によって収集した。フィルターケーキを2:1(v/v)の水/THF混合物で洗浄した
。湿ったケーキを室温または40〜50℃にて真空下で最小12時間さらに乾燥して、所
望の生成物を得た。
2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパ
ン−2−イル)カルバミン酸メチル(69)の調製:窒素をパージしたリアクターに(S
)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカル
バミン酸メチル(68)、触媒Pd/C(10%)(重量で表して68に対する触媒の比
率は0.2:1)、およびテトラヒドロフラン(THF)を加えた。リアクターを窒素で
最小5分間45psiまで圧縮し、次いでほぼ5psi窒素まで減圧した。リアクターを
最終的に水素で30〜36psiまで圧縮する前に、この手法を3回反復した。圧力を窒
素で30〜36psiに維持しつつ、得られた混合物を最小24時間撹拌した。次いで、
リアクターを減圧し、反応完了の試験のために窒素をパージした。反応混合物をセライト
(登録商標)濾過助剤のベッドを通して濾過して、触媒を除去し、フィルターケーキをT
HFで洗浄した。合わせた濾液および洗液を30〜50℃にて減圧下でほぼ3容量まで濃
縮した。反応混合物を19〜25℃まで冷却し、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)
(2.5容量)を30分間にわたって加えた。得られた反応混合物を19〜25℃にて6
0〜120分間撹拌し、その時間の間に、生成物は沈殿を開始する。追加のMTBE(9
.5容量)を60〜90分にわたって加えた。得られたスラリーを19〜25℃にて6〜
16時間エージングした。固形物を濾過によって収集し、フィルターケーキをMTBEで
洗浄した。次いで、湿潤ケーキを室温または40〜50℃にて真空下で乾燥して、所望の
生成物を得た。
ルプロパンアミド)−2−(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル
)フェニル)スルファミン酸トリメチルアンモニウム(70)の調製:((S)−1−(
((S)−2−(4−アミノフェニル)−1−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)カル
バメート(69)、トリエチルアミン三酸化硫黄複合体(1.71当量)およびテトラヒ
ドロフラン(THF)(7.1容量)を窒素をパージしたリアクターに加えた。反応混合
物を撹拌し、トリエチルアミン(0.106当量)を19〜25℃にて加えた。撹拌され
た反応混合物を35〜40℃まで温め、4〜8時間撹拌した。反応混合物を19〜25℃
まで冷却し、撹拌を1〜2時間継続した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをTH
Fで洗浄した。合わせた濾液および洗液を、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)(1
0容量)を含有する撹拌されたリアクターに最小2時間にわたって加える。添加の完了に
際して、反応混合物を19〜25℃にて4〜16時間撹拌した。固形物を濾過によって収
集し、湿ったケーキをMTBEで洗浄した。湿ったケーキを20〜25℃にて真空下で2
時間乾燥して、所望の生成物を得た。
ロパンアミド]−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル}
フェニル)スルファミン酸ナトリウム(71)の調製:(4−((S)−2−((S)−
2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−2−(2−(
チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニル)スルファミン酸トリ
メチルアンモニウム(70)を、メタノール(MeOH)(4.87容量)およびナトリ
ウムメトキシド(MeOH中25%溶液)(0.093当量)を含有する撹拌されたリア
クターに加えた。ナトリウムメトキシド(MeOH中25%溶液)(1.08当量)を、
温度を19〜25℃に維持しつつ、5分間にわたって加えた。得られた混合物を19〜2
5℃にて30〜60分間撹拌し、次いで、ナトリウムメトキシド(MeOH中25%溶液
)(0.14当量および0.07当量)の2回分を、温度を19〜25℃に維持しつつ、
30分間にわたって加えた。温度を19〜25℃に維持しつつ、得られた混合物を30〜
60分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノール(Me
OH)で洗浄した。濾液およびケーキ洗液を30〜40℃にて減圧下でほぼ8容量まで濃
縮した。反応混合物を19〜25℃まで冷却し、次いで、メチルt−ブチルエーテル(1
0容量)を加えた。次いで、反応混合物を15〜20分間撹拌した。得られた固形物を濾
過によって単離し、フィルターケーキをMTBEで洗浄した。湿ったケーキを室温または
35〜40℃にて真空下で最小2時間乾燥して、所望の生成物を得た。
アミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニ
ルスルファミン酸(72)の調製:4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボ
ニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル)エチル}フェニル)スルファミン酸ナトリウム71(97.0mg
(gm)、0.16モル)を、雰囲気温度にて、オーバーヘッド機械的スターラー、温度
計および滴下漏斗を備えた3−首5−L丸底フラスコ中の蒸留水(1.0L)およびアセ
トン(200mL)にゆっくりと加えた。得られた懸濁液に、水(100mL)で希釈し
た85%H3PO4(20.33g、1.1当量)を滴下漏斗を通して15分間にわたっ
てゆっくりと加えた。明らかな温度変化は観察されなかった。滴下が完了した後、10〜
15分間以内に、かなりの量の自由流動性懸濁液が形成された。懸濁液を雰囲気温度にて
2時間撹拌し、濾過した。固体ケーキを水中の20%アセトン(2×50mL)ですすい
だ。固体を取り出し、真空下で乾燥して、88.05g(93.8%収率)の所望の生成
物を淡黄色固体として得られ、このHPLC分析は99.26%の純度を有することを示
した。
本製剤例は、式:
を有する4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルフ
ァミン酸およびその薬学的に許容され得る塩を含む組成物に関する。
製剤例3は:
a)4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル
プロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファ
ミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)可溶化系;および
c)担体系
を含む。
製剤例3の組成物は、一定量の遊離酸形態である4−{(S)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾ
ール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸を送達するように処方される。例えば
、10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−
3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェ
ニルスルファミン酸を含む組成物は、10mg/mLの該遊離酸、または10mg/mL
の遊離酸を送達するのに十分な量の、一定量の薬学的に許容され得る塩のいずれかを有す
ることができる。例として、10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール
−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸を送達するように処方された組成物は、1
0mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−
フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニル
スルファミン酸、または10.4mg/mLのナトリウム塩、(4−{(S)−2−[(
S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−
エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウム)のいずれか
を含むことができる。従って、約10mg/mL〜約100mg/mLの4−{(S)−
2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2
−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸を送達する組成
物は、約10mg/mL〜約100mg/mLの当該化合物を送達するように一定量のそ
の薬学的に許容され得る塩を含むことができる。
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾ
ール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸を含む場合、この量は送達される遊離
酸の量であり、もし当該化合物の塩形態が組成物で用いられるならば、該塩形態の量は、
従って、遊離酸および塩形態の間の分子量の差を反映し得ると理解される。以下の例はこ
の同等性を示す。
3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェ
ニルスルファミン酸を送達する組成物は:
a)10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸;または約10.4mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−
2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチル
チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウム;または約10.3
mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フ
ェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルス
ルファミン酸アンモニウム等;
b)本明細書中において定義された一定量の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン;および
c)担体系;
を含む。
(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミ
ド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸または
その薬学的に許容され得る塩を含む。
0mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−
フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニル
スルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。1つの実施形態において、該
組成物は約15mg/mL〜約60mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メ
トキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾー
ル−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含
む。別の実施形態において、該組成物は、約40mg/mL〜約90mg/mLの4−{
(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミ
ド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸または
その薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、該組成物は、約10m
g/mL〜約30mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル
アミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エ
チル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なおさらなる
実施形態において、該組成物は、約40mg/mL〜約80mg/mLの4−{(S)−
2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2
−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学
的に許容され得る塩を含む。その上さらなる実施形態において、該組成物は、約10mg
/mL〜約20mg/mL重量/容量の4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカ
ルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−
イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なお
その上さらなる実施形態において、該組成物は、約60mg/mL〜約90mg/mL重
量/容量の4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なお別の実施形態において、該組
成物は、約50mg/mL〜約100mg/mL重量/容量の4−{(S)−2−[(S
)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エ
チルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容さ
れ得る塩を含む。
3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/m
L、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL
、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL
、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL
、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL
、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL
、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL
、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL
、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL
、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL
、54mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、58mg/mL
、59mg/mL、60mg/mL、61mg/mL、62mg/mL、63mg/mL
、64mg/mL、65mg/mL、66mg/mL、67mg/mL、68mg/mL
、69mg/mL、70mg/mL、71mg/mL、72mg/mL、73mg/mL
、74mg/mL、75mg/mL、76mg/mL、77mg/mL、78mg/mL
、79mg/mL、80mg/mL、81mg/mL、82mg/mL、83mg/mL
、84mg/mL、85mg/mL、86mg/mL、87mg/mL、88mg/mL
、89mg/mL、90mg/mL、91mg/mL、92mg/mL、93mg/mL
、94mg/mL、95mg/mL、96mg/mL、97mg/mL、98mg/mL
、99mg/mL、および100mg/mL、約1mg/mL、約2mg/mL、約3m
g/mL、約4mg/mL、約5mg/mL、約6mg/mL、約7mg/mL、約8m
g/mL、約9mg/mL、約10mg/mL、約11mg/mL、約12mg/mL、
約13mg/mL、約14mg/mL、約15mg/mL、約16mg/mL、約17m
g/mL、約18mg/mL、約19mg/mL、約20mg/mL、約21mg/mL
、約22mg/mL、約23mg/mL、約24mg/mL、約25mg/mL、約26
mg/mL、約27mg/mL、約28mg/mL、約29mg/mL、約30mg/m
L、約31mg/mL、約32mg/mL、約33mg/mL、約34mg/mL、約3
5mg/mL、約36mg/mL、約37mg/mL、約38mg/mL、約39mg/
mL、約40mg/mL、約41mg/mL、約42mg/mL、約43mg/mL、約
44mg/mL、約45mg/mL、約46mg/mL、約47mg/mL、約48mg
/mL、約49mg/mL、約50mg/mL、約51mg/mL、約52mg/mL、
約53mg/mL、約54mg/mL、約55mg/mL、約56mg/mL、約57m
g/mL、約58mg/mL、約59mg/mL、約60mg/mL、約61mg/mL
、約62mg/mL、約63mg/mL、約64mg/mL、約65mg/mL、約66
mg/mL、約67mg/mL、約68mg/mL、約69mg/mL、約70mg/m
L、約71mg/mL、約72mg/mL、約73mg/mL、約74mg/mL、約7
5mg/mL、約76mg/mL、約77mg/mL、約78mg/mL、約79mg/
mL、約80mg/mL、約81mg/mL、約82mg/mL、約83mg/mL、約
84mg/mL、約85mg/mL、約86mg/mL、約87mg/mL、約88mg
/mL、約89mg/mL、約90mg/mL、約91mg/mL、約92mg/mL、
約93mg/mL、約94mg/mL、約95mg/mL、約96mg/mL、約97m
g/mL、約98mg/mL、約99mg/mL、および約100mg/mLの本明細書
中で開示された化合物、例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニ
ルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)
エチル}フェニルスルファミン酸を含む。
1つの実施形態において、本明細書中に開示された製剤は、約1部の可溶化系に対して
約20部の本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩(約20:約1
)、〜約20部の可溶化系に対して約1部の本明細書中における化合物またはその薬学的
に許容され得る塩(約1:約20)の比率を含むことができる。例えば、約100mgの
本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する製剤は、約5m
g〜約2000mgのシクロデキストリンのような可溶化剤を含有することができる。別
の実施形態において、該比率は、可溶化系の数またはモルと比較した化合物の数またはモ
ルに基づくことができる。
キストリンおよびγ−シクロデキストリンおよびその誘導体を含むことができる。シクロ
デキストリン誘導体の非限定的例としては、メチル−β−シクロデキストリン、2−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキスト
リンナトリウム塩、および2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが挙げられ
る。
剤の比率の非限定的例である。以下の例は、または、シクロデキストリンのような可溶化
剤、および本明細書中における化合物の比率を記載する。該比率は:約20:約1;約1
9.9:約1;約19.8:約1;約19.7:約1;約19.6:約1;約19.5:
約1;約19.4:約1;約19.3:約1;約19.2:約1;約19.1:約1;約
19:約1;約18.9:約1;約18.8:約1;約18.7:約1;約18.6:約
1;約18.5:約1;約18.4:約1;約18.3:約1;約18.2:約1;約1
8.1:約1;約18:約1;約17.9:約1;約17.8:約1;約17.7:約1
;約17.6:約1;約17.5:約1;約17.4:約1;約17.3:約1;約17
.2:約1;約17.1:約1;約17:約1;約16.9:約1;約16.8:約1;
約16.7:約1;約16.6:約1;約16.5:約1;約16.4:約1;約16.
3:約1;約16.2:約1;約16.1:約1;約16:約1;約15.9:約1;約
15.8:約1;約15.7:約1;約15.6:約1;約15.5:約1;約15.4
:約1;約15.3:約1;約15.2:約1;約15.1:約1;約15:約1;約1
4.9:約1;約14.8:約1;約14.7:約1;約14.6:約1;約14.5:
約1;約14.4:約1;約14.3:約1;約14.2:約1;約14.1:約1;約
14:約1;約13.9:約1;約13.8:約1;約13.7:約1;約13.6:約
1;約13.5:約1;約13.4:約1;約13.3:約1;約13.2:約1;約1
3.1:約1;約13:約1;約12.9:約1;約12.8:約1;約12.7:約1
;約12.6:約1;約12.5:約1;約12.4:約1;約12.3:約1;約12
.2:約1;約12.1:約1;約12:約1;約11.9:約1;約11.8:約1;
約11.7:約1;約11.6:約1;約11.5:約1;約11.4:約1;約11.
3:約1;約11.2:約1;約11.1:約1;約11:約1;約10.9:約1;約
10.8:約1;約10.7:約1;約10.6:約1;約10.5:約1;約10.4
:約1;約10.3:約1;約10.2:約1;約10.1:約1;約10:約1;約9
.9:約1;約9.8:約1;約9.7:約1;約9.6:約1;約9.5:約1;約9
.4:約1;約9.3:約1;約9.2:約1;約9.1:約1;約9:約1;約8.9
:約1;約8.8:約1;約8.7:約1;約8.6:約1;約8.5:約1;約8.4
:約1;約8.3:約1;約8.2:約1;約8.1:約1;約8:約1;約7.9:約
1;約7.8:約1;約7.7:約1;約7.6:約1;約7.5:約1;約7.4:約
1;約7.3:約1;約7.2:約1;約7.1:約1;約7:約1;約6.9:約1;
約6.8:約1;約6.7:約1;約6.6:約1;約6.5:約1;約6.4:約1;
約6.3:約1;約6.2:約1;約6.1:約1;約6:約1;約5.9:約1;約5
.8:約1;約5.7:約1;約5.6:約1;約5.5:約1;約5.4:約1;約5
.3:約1;約5.2:約1;約5.1:約1;約5:約1;約4.9:約1;約4.8
:約1;約4.7:約1;約4.6:約1;約4.5:約1;約4.4:約1;約4.3
:約1;約4.2:約1;約4.1:約1;約4:約1;約3.9:約1;約3.8:約
1;約3.7:約1;約3.6:約1;約3.5:約1;約3.4:約1;約3.3:約
1;約3.2:約1;約3.1:約1;約3:約1;約2.9:約1;約2.8:約1;
約2.7:約1;約2.6:約1;約2.5:約1;約2.4:約1;約2.3:約1;
約2.2:約1;約2.1:約1;約2:約1;約1.9:約1;約1.8:約1;約1
.7:約1;約1.6:約1;約1.5:約1;約1.4:約1;約1.3:約1;約1
.2:約1;約1.1:約1;または約1:約1であり得る。
わち、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル
プロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファ
ミン酸の濃度、所望の粘度、所望のオスモル濃度等を含むことができる。HPβCDの量
は、処方者が単回用量で送達することを望む4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−
4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸の量に依存して変化し得る。
製剤例3による開示された組成物は、約1.5重量/容量%〜約90重量/容量%の担
体系を含む。存在する担体系の量は、いくつかの異なる因子または処方者によってなされ
た選択、例えば、化合物の最終濃度および可溶化剤の量に基づく。
ボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イ
ル)エチル}フェニルスルファミン酸を含む組成物の非限定的例である:
a)60mgの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3
−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニ
ルスルファミン酸;
b)5mgの2−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン;および
c)残りの1mLの容量に対する担体系。
1つの態様において、担体系は:
i)1またはそれを超える等張剤;および
ii)水;
を含む。
られる。処方者は、製剤例3による開示された組成物を処方する場合、1を超える等張剤
を利用することができる。等張剤は、最終組成物の約0.5重量/容量%〜約5重量/容
量%を構成することができる。非限定的例において、最終組成物を調製する場合、等張剤
は、担体系と混合する前に、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチ
ル}フェニルスルファミン酸と組み合わせてよい。または、最終組成物を復元する場合、
処方者は、等張剤、例えば、5%デキストロース注射剤、USPを含有する商業的に入手
可能な溶液を用いることができる。
の範囲内とすることもできる。1つの実施形態において、オスモル濃度は、約250〜約
350mOsm/Lである。本態様の1つの実施形態において、開示されたオスモル濃度
は、約270〜約310mOsm/Lである。
が処方者が望む範囲外であれば、pHは、十分な薬学的に許容され得る酸および塩基を用
いて調整することができる。
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチア
ゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩
を含む組成物に関する。
a)約42mg/mL〜約48mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール
−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)約4.2mg/mL〜約4.8mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約45mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル
}フェニルスルファミン酸;
b)約4.5mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)45mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸;
b)45mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水
を含有する担体系;
を含む。
a)約55mg/mL〜約65mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール
−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)約110mg/mL〜約6mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約60mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル
}フェニルスルファミン酸;
b)約600mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)60mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸;
b)60mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水;
を含有する担体系;
が挙げられる。
a)約85mg/mL〜約95mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール
−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)約20mg/mL〜約30mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約90mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル
}フェニルスルファミン酸;
b)約1000mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;およ
び
c)担体系;
を含む。
a)90mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸;
b)500mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水;
を含有する担体系;
が挙げられる。
本製剤例は、式:
を有する4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルフ
ァミン酸およびその薬学的に許容され得る塩を含む組成物に関する。
a)4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル
プロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファ
ミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)可溶化系;および
c)担体系;
を含む。
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸を送達するように処方される。例えば
、10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−
3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェ
ニルスルファミン酸を含む組成物は、10mg/mLの該遊離酸または10mg/mLの
該遊離酸を送達するのに十分な量の一定量の薬学的に許容され得る塩のいずれかを有する
ことができる。例として、10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−
2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸を送達するように処方された組成物は、10
mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フ
ェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルス
ルファミン酸または10.4mg/mLのナトリウム塩、(4−{(S)−2−[(S)
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチ
ルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウム)のいずれかを含
むことができる。従って、約0.1mg/mL〜約90mg/mLの4−{(S)−2−
[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(
4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸を送達する組成物は
、約0.1mg/mL〜約90mg/mLの該化合物を送達するために一定量のその薬学
的に許容され得る塩を含むことができる。
−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチ
アゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸を含む場合、この量は送達される
遊離酸の量であり、もし化合物の塩形態を組成物で用いるならば、該塩形態の量は、従っ
て、該遊離酸および該塩形態の間の分子量の差を反映することができると理解される。以
下の例はこの同等性を示す。
3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェ
ニルスルファミン酸を送達する組成物は:
a)10mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸;または約10.4mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−
2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチル
チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸ナトリウム;または約10.3
mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フ
ェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルス
ルファミン酸アンモニウム等;
b)一定量の本明細書中で定義された2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン;および
c)担体系;
を含む。
S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド
]−2−[4−エチルチアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩を含む。
0mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−
フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニル
スルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。1つの実施形態において、該
組成物は、約15mg/mL〜約60mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を
含む。別の実施形態において、該組成物は、約40mg/mL〜約90mg/mLの4−
{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンア
ミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸また
はその薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、該組成物は、約10
mg/mL〜約30mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニ
ルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)
エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なおさらな
る実施形態において、該組成物は、約40mg/mL〜約80mg/mLの4−{(S)
−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−
2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬
学的に許容され得る塩を含む。その上さらなる実施形態において、該組成物は、約10m
g/mL〜約20mg/mL重量/容量の4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシ
カルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2
−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。な
おその上さらなる実施形態において、該組成物は、約60mg/mL〜約90mg/mL
重量/容量の4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フ
ェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルス
ルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なお別の実施形態において、該
組成物は、約50mg/mL〜約80mg/mL重量/容量の4−{(S)−2−[(S
)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エ
チルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容さ
れ得る塩を含む。
3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/m
L、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL 12mg/mL、13mg/mL
、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL
、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL
、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL
、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL 32mg/mL、33mg/mL
、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL
、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL 42mg/mL、43mg/mL
、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL
、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL 52mg/mL、53mg/mL
、54mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、58mg/mL
、59mg/mL、60mg/mL、61mg/mL 62mg/mL、63mg/mL
、64mg/mL、65mg/mL、66mg/mL、67mg/mL、68mg/mL
、69mg/mL、70mg/mL、71mg/mL 72mg/mL、73mg/mL
、74mg/mL、75mg/mL、76mg/mL、77mg/mL、78mg/mL
、79mg/mL、80mg/mL、81mg/mL 82mg/mL、83mg/mL
、84mg/mL、85mg/mL、86mg/mL、87mg/mL、88mg/mL
、89mg/mL、および90mg/mL、約1mg/mL、約2mg/mL、約3mg
/mL、約4mg/mL、約5mg/mL、約6mg/mL、約7mg/mL、約8mg
/mL、約9mg/mL、約10mg/mL、約11mg/mL、約12mg/mL、約
13mg/mL、約14mg/mL、約15mg/mL、約16mg/mL、約17mg
/mL、約18mg/mL、約19mg/mL、約20mg/mL、約21mg/mL約
22mg/mL、約23mg/mL、約24mg/mL、約25mg/mL、約26mg
/mL、約27mg/mL、約28mg/mL、約29mg/mL、約30mg/mL、
約31mg/mL、約32mg/mL、約33mg/mL、約34mg/mL、約35m
g/mL、約36mg/mL、約37mg/mL、約38mg/mL、約39mg/mL
、約40mg/mL、約41mg/mL、約42mg/mL、約43mg/mL、約44
mg/mL、約45mg/mL、約46mg/mL、約47mg/mL、約48mg/m
L、約49mg/mL、約50mg/mL、約51mg/mL、約52mg/mL、約5
3mg/mL、約54mg/mL、約55mg/mL、約56mg/mL、約57mg/
mL、約58mg/mL、約59mg/mL、約60mg/mL、約61mg/mL、約
62mg/mL、約63mg/mL、約64mg/mL、約65mg/mL、約66mg
/mL、約67mg/mL、約68mg/mL、約69mg/mL、約70mg/mL、
約71mg/mL、約72mg/mL、約73mg/mL、約74mg/mL、約75m
g/mL、約76mg/mL、約77mg/mL、約78mg/mL、約79mg/mL
、約80mg/mL、約81mg/mL、約82mg/mL、約83mg/mL、約84
mg/mL、約85mg/mL、約86mg/mL、約87mg/mL、約88mg/m
L、約89mg/mL、および約90mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸のような本明細書中における化合物を
含む。
1つの実施形態において、製剤例4による開示された組成物は、約1部の可溶化系に対
して約20部の本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩(約20:
約1)〜約20部の可溶化系に対して約1部の本明細書中における化合物またはその薬学
的に許容され得る塩(約1:約20)の比率を含むことができる。開示された可溶化系は
シクロデキストリンを含むことができ、その非限定的例としては:α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンおよびその誘導体が挙げられ
る。シクロデキストリン誘導体の非限定的例としては、メチル−β−シクロデキストリン
、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シク
ロデキストリンナトリウム塩、および2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン
が挙げられる。
HPβCDに対する化合物の比率を調整することができる。適切な比率は先に記載されて
いる。それ自体、組成物は、組成物の所望の特性、すなわち、化合物の濃度、所望の粘度
、および所望のオスモル濃度を達成するのに適した可溶化系の一定量を含むことができる
。HPβCDの量は、処方者が単回用量にて送達することを望む化合物の量に依存して変
化し得る。
製剤例4による開示された組成物は、約1.5重量%〜約90重量%/容量の担体系を
含むことができる。存在する担体系の量は、いくつかの異なる因子または処方者によって
なされる選択、例えば、化合物の最終濃度および可溶化剤の量に基づく。
ボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イ
ル)エチル}フェニルスルファミン酸を含む組成物の非限定的例である:
a)60mgの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3
−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニ
ルスルファミン酸;
b)360mgの2−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン;および
c)残りの1mLの容量に対する担体系。
1つの態様において、担体系は:
i)1またはそれを超える等張剤;および
ii)水;
を含む。
られる。処方者は、製剤例4による開示された組成物を処方する場合、1を超える等張剤
を利用することができる。等張剤は、最終組成物の約0.5重量/容量%〜約5重量/容
量%を含むことができる。非限定的例において、最終組成物を調製する場合、担体系と混
合する前に、等張剤を4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)
−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フ
ェニルスルファミン酸と組み合わせてよい。または、最終組成物を復元する場合、処方者
は、等張剤、例えば、5%デキストロース注射剤を含有する商業的に入手可能な溶液を用
いることができる。
の範囲内とすることもできる。1つの態様において、オスモル濃度は、約250〜約35
0mOsm/Lである。本態様の1つの実施形態において、開示されたオスモル濃度は、
約270〜約310mOsm/Lである。
が処方者が望んだ範囲外であれば、十分な薬学的に許容され得る酸および塩基を用いるこ
とによって、pHを調整することができる。
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチア
ゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩
を含む組成物に関する。
a)約40mg/mL〜約45mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール
−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)約120mg/mL〜約5.2mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約40mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)約240mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)40mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4
−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
b)240mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水;
を含有する担体系;
を含む。
a)約55mg/mL〜約65mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール
−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)約5.5mg/mL〜約650mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約60mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル
}フェニルスルファミン酸;
b)約30mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)60mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸;
b)30mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水;
を含有する担体系;
を含む。
a)約70mg/mL〜約77mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール
−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩;
b)約20mg/mL〜約1000mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)約74mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル
}フェニルスルファミン酸;
b)約225mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)担体系;
を含む。
a)74mg/mLの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸;
b)225mg/mLの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
c)
i)2重量/容量%の組成物デキストロース;および
ii)水;
を含有する担体系;
を含む。
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン
酸は、スキームXXVに概説され、かつ本明細書中において以下の実施例34に記載され
た手法によって調製することができる。
試薬および条件:(a)Moc−Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室
温、18時間。
試薬および条件:(b)FeCl3;NH2NH2−H2O、EtOH。
試薬および条件:(c)(CH3)3NSO3、NMM;THF。
試薬および条件:(d)NaOH。
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸
(75)
(S)−1−((S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロ
フェニル)エチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバミン酸
メチル(73)の調製:0℃のDMF(5L)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール
−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン(3)(307g、82%、1
.1モル)、(S)−(2−メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(
333g、89%、1.33モル、1.2当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(HOBt)(180g、1.33モル、1.2当量)の溶液に、1−(3−ジメチル
アミノプロピル−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(255g、1.33モル、1
.2当量)、続いて、ジイソプロピルアミン(285g、2.2モル、2当量)を加えた
。混合物を0℃にて30分間、次いで、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水(20L
)で希釈し、EtOAc(30L×3)で抽出した。合わせた有機相を1N塩酸、5%N
aHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去
し、粗生成物を少量のEtOAcで洗浄して、245gの94%HPLC純度を持つ所望
の生成物を得た。収率:56%。
2−イル)エチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバミン酸
メチル(74)の調製:(S)−1−((S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル
)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−
2−イルカルバミン酸メチル(73)(220g、0.45モル)を4.5Lのエタノー
ルに溶解させた。FeCl3(15.0g、0.09モル、0.2当量)および活性炭(
96.8g)を前記溶液に加えた。次いで、水和されたヒドラジン(440mL、7.0
4モル)を1時間の間に滴下しつつ、得られた混合物を還流した。混合物をさらに2時間
還流し、次いで、室温まで冷却した。活性炭を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、1Lの
水で希釈し、サクサンエチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。
合わせた有機層を濃縮し、エチルエーテルで洗浄して、10を灰色がかった白色固体(1
63g、収率:78.6%)として得た。
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン
酸(75)の調製:(S)−1−((S)−2−(4−アミノフェニル)−1−(4−エ
チルチアゾール−2−イル)エチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−
イルカルバミン酸メチル(74)(123g、0.272モル)およびN−メチルモルホ
リン(50g、0.495モル)を1.1LのTHFに溶解させた。Me3NSO3複合
体(58g、0.417モル)を一度に加えた。得られた混合物を3時間で50℃まで温
め、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/
MeOH=20/1〜DCM/MeOH=10/1)によって精製して、所望の生成物1
1(150g、収率:104%)が得られ、これは少量のMe3NおよびMeOSO3H
を含有していた。
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン
酸ナトリウム(76)の調製:メタノール(1.2L)中の4−((S)−2−(4−エ
チルチアゾール−2−イル)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−
フェニルプロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸(75)(150g、0.2
72ミリモル)の溶液に、室温にて、50%NaOH(11.3g、0.272モル、1
.0当量)を加えた。得られた混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮
して、粗生成物が得られ、これは、少量のMe3NおよびMeOSO3Naを含有してい
た。H2O(150mL)中の粗生成物(75g)の撹拌されたスラリーに、室温にて、
水性NaOH(50mLのH2O中、2g、0.05モル)を一度に加えた。スラリーを
継続して20分間撹拌し、濾過し、水(10mL)およびエチルエーテル(50mL)で
洗浄した。次いで、フィルターケーキを、50℃にて、減圧下で乾燥して、62g(83
%)の所望の化合物を得た。
眼の疾患または症状、特に、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性(湿潤形態)、脈絡膜
血管新生、糖尿病性網膜症、眼虚血症、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞(中央部または分岐部
)、眼外傷、外科的処置誘導浮腫、外科的処置誘導血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血症
、ぶどう膜炎等の処置のための方法が開示される。これらの疾患または症状は、進行性ま
たは非進行性であるかを問わず、急性疾患または症状、または慢性疾患または症状の結果
であるかを問わず、眼血管系の変化によって特徴付けられる。これらの疾患は、血漿中血
管内皮成長因子の増大したレベルによって特徴付けることができる。
的に許容され得る塩、ならびにHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を
含む組成物の投与に関する。
TP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩および1またはそれを超える抗VEG
F剤の共投与に向けられる。
HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および1またはそれを超える抗
VEGF剤の共投与に向けられる。
化させる。
持つヒト対象を、皮下または硝子体内注射を介して、約0.1mg〜約100mgのHP
TP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩で処置する。臨床的兆候の改善は、当
該分野で公知の1またはそれを超える方法、例えば、間接的検眼鏡検査法、眼底撮影法、
フルオレセイン血管障害、網膜電図写真、外部眼調査、スリップランプ生体鏡検、圧平眼
圧測定法、角膜厚測定、光干渉断層撮影、および自動屈折測定(autorefacti
on)によってモニターすることができる。本明細書中に記載されるように、投与は、投
与者によって決定される任意の頻度で行うことができる。抗VEGF剤処置の中断後、引
き続いての用量を、例えば、応答に応じて2〜8週間、1〜12カ月離した頻度にて、毎
週または毎月投与することができる。
け、糖尿病性黄斑浮腫および糖尿病性網膜症に関する。糖尿病の眼血管系は経時的に不安
定となり、非増殖性網膜症、黄斑浮腫、および増殖性網膜症のような症状に導く。鋭い直
視的視力が起こる眼の一部である、黄斑の中心への流体の漏出としては、流体および関連
蛋白質の集積は黄斑の上または下に析出し始める。この結果、対象の中心視を徐々に乱れ
るようにする膨潤がもたらされる。この症状を「黄斑浮腫」という。起こるかもしれない
別の症状は、眼の黄斑領域の外部での、微細動脈瘤のような血管変化が観察できる非増殖
性網膜症である。
行する可能性があり、または進行しない可能性がある。これらの新しい血管は脆くて、出
血を起こしやすい。結果は、網膜の傷跡ならびに新しい血管の過剰形成により、眼を通じ
ての光の経路の閉塞または完全なブロックをもたらす。典型的には、糖尿病性黄斑浮腫を
有する対象は、糖尿病性網膜症の非増殖性期に罹っており;しかしながら、対象にとって
、増殖性期の開始において黄斑浮腫の発現を開始するに過ぎないというのは通常でない。
lein Rら、“The Wisconsin Epidemiologic Stu
dy of Diabetic Retinopathy.II.Prevalence
and risk of diabetic retinopathy when a
ge at diagnosis is less than 30 years,”A
rch.Ophthalmol.1984、102:520−526)。網膜血管新生(
NV)を複雑化する牽引性網膜剥離のため重篤な視力喪失が起こるが、中程度の視力喪失
の最も普通の原因は糖尿病性黄斑浮腫(DME)である。糖尿病性黄斑浮腫の病因は完全
には理解されていないが、低酸素症は寄与因子である(Nguyen QDら、“Sup
plemental inspired oxygen improves diabe
tic macular edema;a pilot study,”Invest.
Ophthalmol.Vis.Sci.、2003、45:617−624)。血管内
皮成長因子(Vegf)は、低酸素症−調節遺伝子であって、VEGFレベルは低酸素症
または虚血性網膜において増加する。VEGFのマウスの眼への注射は、内部血液−網膜
関門破壊を引き起こし(Derevjanik NLら、Quantitative a
ssessment of the integrity of the blood−
retinal barrier in mice、Invest.Ophthalmo
l.Vis.Sci.、2002、43:2462−2467参照)、サルの眼における
VEGFの持続放出は黄斑浮腫を引き起こす(Ozaki Hら、“Intravitr
eal sustained release of VEGF causes ret
inal neovascularization in rabbits and b
reakdown of the blood−retinal barrier in
rabbits and primates,”Exp Eye Res、1997、
64:505−517)。患者および動物モデルにおける観察のこの組み合わせは、VE
GFが糖尿病性黄斑浮腫の病因において重要な役割を演じるという仮説に導いた。この仮
説は、VEGFアンタグニストが中心窩厚化を低下させ、糖尿病性黄斑浮腫に罹った患者
において視力を改善することを示したいくつかの臨床試験によって確認されている(Ng
uyen QDら、“Vascular endothelial growth fa
ctor is a critical stimulus for diabetic
macular edema,”Am.J.Ophthalmol.、2006,14
2:961−969;およびNguyen QDら、“Primary End Poi
nt(Six Months)Results of the Ranibizumab
for Edema of the mAcula in Diabetes(REA
D−2)Study,”Ophthalmology、2009、116:2175−2
181)。
発生に必要なTie2受容体によって変調される(Dumont DJら、“Domin
ant−negative and targeted null mutations
in the endothelial receptor tyrosine ki
nase,tek,reveal a critical role in vascu
logenesis of the embryo,”Genes Dev.、1994
、8:1897−1909)。アンジオポエチン1(Ang1)は高い親和性でもってT
ie2に結合し、リン酸化および下流シグナリングを開始する(Davis Sら、“I
solation of angiopoietin−1,a ligand for
the TIE2 receptor,by secretion−trap expr
ession cloning,” Cell、1996、87:1161−1169)
。Ang1を欠乏したマウスは、Tie2−欠乏マウスと同様であるが、該マウスで見ら
れるものよりも余りひどくはない血管障害でE12.5前後に死亡する。アンジオポエチ
ン2(Ang2)は高い親和性でもってTie2に結合するが、培養された内皮細胞にお
いてはリン酸化を刺激しない。それは、Ang1の競合阻害剤として作用し、Ang2を
過剰発現する遺伝子導入マウスは、Ang1−欠乏マウスと同様な表現型を有する。いく
つかの系列の証拠は、Ang2が、網膜におけるVEGF−誘導血管新生についての発生
的および低酸素症−調節許容因子である(Hackett SFら、“Angiopoi
etin 2 expression in the retina:upregula
tion during physiologic and pathologic n
eovascularization,” J. Cell. Physiol.、20
00、184:275−284)。各々、Ang2またはAng1の誘導性発現を備えた
二重遺伝子導入Tet/opsin/ang2およびTet/opsin/ang1マウ
スは、網膜におけるTie2の役割を解明するのをやはり助けた(Nambu Hら、“
Angiopoietin 1 inhibits ocular neovascul
arization and breakdown of the blood−ret
inal barrier,” Gene Ther.、2004、11:865−87
3)。虚血性網膜症に罹ったマウスにおいて、VEGFが高い場合(P12−17)、A
ng2の増大した発現は網膜血管新生を増加させるが、VEGFレベルが下がった場合、
P20における増大した発現は下がり、網膜血管新生の退行を早め、知見は眼血管新生の
他のモデルにおいて同様であった。対照的に、Ang1の増大した発現は血管新生を抑制
し、いくつかのモデルにおいて血管漏出を低下させた。従って、Ang2はマトリックス
からの安定化シグナルを低下させ、内皮細胞をVEGFおよび他の可溶性刺激体に依存す
るようにする;VEGFが高い場合、血管新生が刺激され、VEGFが低い場合、血管新
生は退行する。対照的に、Ang1はマトリックスからの安定化シグナルを増加させ、血
管系をVEGFのような可溶性刺激体に対して非応答性とする。
の状況下ではアンタゴニストとして作用する。眼においては、アンジオポエチン2は、血
管新生の部位おいてアップレギュレートされ、VEGFに対して許容因子として作用する
。網膜におけるVEGFの増大した発現は、網膜または脈絡毛細血管の表層または中間毛
細血管床からの血管新生の発芽を刺激しないが、アンジオポエチン2の構成的発現がある
深い毛細血管床からの発芽を刺激する(Hackett SFら、“Angiopoie
tin−2 plays an important role in retinal
angiogenesis,” J. Cell. Physiol.、2002、1
92:182−187)。網膜の表面におけるVEGFおよびアンジオポエチン2の共発
現は、表層網膜毛細血管からの血管新生の発芽を引き起こす(Oshima Yら、“A
ngiopoietin−2 enhances retinal vessel se
nsitivity to vascular endothelial growth
factor,” J. Cell. Physiol.、2004、199:412
−417)。網膜におけるアンジオポエチン2の誘導性発現を備えた二重遺伝子導入マウ
スにおいては、アンジオポエチン2の発現は、VEGFレベルが高い場合、血管新生を顕
著に増強し、アンジオポエチン2の発現は、VEGFレベルが低い場合、血管新生の退行
を引き起こした。アンジオポエチン1の誘導性発現を備えた二重遺伝子導入マウスにおい
て、網膜でのアンジオポエチン1の誘導発現は、VEGF−誘導血管漏出または血管新生
を強力に抑制した(Nambu Hら、“Angiopoietin 1 inhibi
ts ocular neovascularization and breakdo
wn of the blood−retinal barrier,” Gene T
her.、2004、11:865−873)。事実、重篤なNVおよび網膜剥離を発生
させる網膜におけるVEGFの高い発現を備えたマウスにおいて、アンジオポエチン1は
VEGF−誘導剥離を妨げることができる。
チロシンホスファターゼ(VE−PTP)(Fachinger Gら、“Functi
onal interaction of vascular endothelial
−protein−tyrosine phosphatase with the a
ngiopoietin receptor Tie−2,” Oncogene、19
99、18:5948−5943)およびそのヒトオルソログヒト蛋白質チロシンホスフ
ァターゼ−β(HPTP−β)(Krueger NXら、“Structural d
iversity and evolution of human receptor
−like protein tyrosine phosphatases,” EM
BO J.、1990、9:3241−3252)を介して起こる。VE−PTPが欠乏
するマウスは、血管再形成および発生している血管の成熟に重篤な欠陥を伴ってE10に
死亡する。培養されたヒト内皮細胞におけるHPTP−βのサイレンシングはTie2の
Ang1−誘導リン酸化および生存−増強活性を増強させ、他方、低酸素症はHPTP−
βの発現を増加させ、Tie2のAng1−誘導リン酸化を低下させる(Yacyshy
n OKら、“Thyrosine phosphatase beta regula
tes angiopoietin−Tie2 signaling in human
endothelial cells,” Angiogenesis、2009、1
2:25−33)。
漸進的喪失または障害によって特徴付けられる症状である。黄斑変性は、しばしば、2つ
のタイプ、非滲出性(乾燥形態)または滲出性(湿潤形態)のうちの1つとしてしばしば
特徴付けられる。双方のタイプは二面的であって、進行性であるが、各タイプは異なる病
理学的プロセスを反映するであろう。加齢性黄斑変性(AMD)の湿潤形態は、脈絡膜血
管新生の最も普通の形態であり、および老人においては盲目の主たる原因である。AMD
は60歳を超えるアメリカ人の数百万人に影響し、老人の間では新しい盲目の主たる原因
である。
加齢性黄斑変性に連結した問題である。CNVMでもって、脈絡膜(網膜直下の血管−豊
富組織層)に由来する異常な血管は網膜層を通って成長する。これらの新しい血管は非常
に脆く、かつ容易に破壊され、血液および流体を網膜の層内にプールする。
リンを使用できないことによって引き起こされる代謝疾患である。糖尿病の最も普通のタ
イプは(しばしば、若年発症糖尿病といわれる)1型糖尿病および(しばしば、成人発症
糖尿病という)2型糖尿病である。1型糖尿病は、インスリン産生細胞の喪失によるイン
スリンを産生する身体の不全に由来し、現在は、個人にインスリンを注射することを要求
する。2型糖尿病は、一般には、細胞がインスリンを適切に用いることができない症状で
ある、インスリン抵抗性に由来する。
性網膜症(DR)および糖尿病性黄斑浮腫(DME)を含めた、眼の症状または疾患を含
む非常に多数の他の症状に相関し得る。世界中で糖尿病に罹った増加する数の個人は、D
RおよびDMEが、今後数年、視力喪失および関連機能の障害に対する主たる寄与体であ
り続けることを示唆する。
する糖尿病の合併症である。最初、糖尿病性網膜症は、兆候を引き起こさず、または温和
な視力の問題のみを引き起こすであろう。しかしながら、結局は、糖尿病性網膜症の結果
、盲目になり得る。糖尿病性網膜症は、1型糖尿病または2型糖尿病を有する何人におい
ても発生し得る。
で起こる。該疾患が進行するにつれて、これらの血管のより多くが損傷され、またはブロ
ックされるようになり、網膜のこれらの領域は局部的組織に信号を送って、栄養状態のた
めの新しい血管を成長させる。この段階は増殖性網膜症と呼ばれる。新しい血管は網膜に
沿って、および眼の内側を充填する透明なガラス状ゲルの表面に沿って成長する。それら
自体、これらの血管は兆候または視力喪失を引き起こさない。しかしながら、それらは薄
くて脆い壁を有し、適時の処置なくして、これらの新しい血管は血液(全血またはそのい
くらかの構成要素)を漏らしかねず、この結果、重篤な視力喪失および盲目さえもたらし
得る。また、流体は、鋭い直視的視力が起こる眼の一部である、黄斑の中央に漏れる可能
性がある。流体および関連蛋白質は、黄斑突起の上または下に析出し出し、患者の中心視
が乱れるようになる。この症状は黄斑浮腫と呼ばれる。それは糖尿病性網膜症のいずれの
段階においても起こり得るが、それは最もありそうには病気が進行するにつれて起こるよ
うである。増殖性網膜症に罹った人々の約半分は黄斑浮腫も有する。
同様な形状であり、中央腔を囲う組織の3つの異なる層を持つ内部が中空である。最も外
側は強膜(眼の白い被覆)であって、最も内側が網膜である。強膜および網膜の間の中央
層はぶどう膜と呼ばれる。ぶどう膜は、眼に栄養を与える血管の多くを含有する。ぶどう
膜炎の合併症は緑内障、白内障または新しい血管形成(血管新生)を含む。
も影響し得、主な兆候は侵された眼における充血または疼痛を含む。もし非常に小さな投
射物が外傷の原因であれば、いずれの兆候も起こらないであろう。
織における腫れの発生である。類嚢胞黄斑浮腫(CME)はこの現象の例である。CME
は白内障外科的処置を受けた人々のみならず糖尿病、網膜色素変性、AMD、または眼に
おいて慢性的な炎症を引き起こす症状に罹った人々で起こり得る。CMEの主な兆候はぼ
やけたまたは減少した中心視覚である。
、通常のまたは内部頸動脈の閉塞または狭窄症による眼低灌流によって引き起こされる。
OISは、一般に、50〜80歳の間の人々に影響し、彼らは、高血圧または糖尿病のよ
うな全身疾患も有しているであろう。OISの主な兆候は、種々の他の兆候の中でも、眼
窩痛、視力喪失、視野の変化、非対称白内障、および光に対する不活発な反応である。
。有効に閉塞された網膜静脈排水の面積に依存して、それは、中央網膜静脈閉塞(CRV
O)、半球網膜静脈閉塞(HRVO)、または分岐部網膜静脈閉塞(BRVO)いずれか
として広く分類される。これらの各々は2つのサブタイプを有することが観察されてきた
。RVOの提示は、一般に、網膜血管ねじれ、網膜膜出血(染みおよびフレーム形状)、
脱脂綿斑点、視神経円板腫れおよび黄斑浮腫よりなる眼底知見の任意の組み合わせと共に
可変無痛視力喪失が伴う。CRVOにおいては、網膜出血は眼底の全ての4つの四分円に
見出すことができ、他方、これらはHRVOにおける上側または下側眼底半球いずれかに
制限される。BRVOにおいて、出血は閉塞された分岐部網膜静脈によって排水された領
域にかなり局所化される。視力の喪失は黄斑浮腫または虚血症に対して二次的に起こる。
発達、月経、創傷治癒、および腫瘍成長を含めた生理学的および病理学的事象の広い範囲
に対して必須である。全てでなくても、ほとんどの腫瘍は成長し、増殖するのに血管形成
を必要とする。VEGFが血管形成における主要な因子に対して示されており、そこでは
、それは血管透過性および毛細血管の数を増加させることができる。腫瘍発生における血
管形成の必須の機能のため、VEGFを含めた、血管形成の調節因子を標的とする療法を
開発するのに多大な努力が払われてきた。
、脈管係性、血管形成、および血管の易透化において機能を有する。VEGFの発現は低
酸素症、活性化された癌遺伝子、およびサイトカインによって誘導される。VEGFの活
性化は正常なヒト細胞および組織における血管形成に導くのみならず、腫瘍における血管
形成にも導き、腫瘍の進行および成長を可能とすることが見出されている。VEGFの阻
害は腫瘍の成長を阻害し、腫瘍の退行に導く。種々の網膜症がVEGFの増大したレベル
に関連付けられており;眼における虚血症は、酸素の欠乏のため、VEGF産生の誘導に
至る。VEGFのこの増加は、網膜における血管の過剰増殖を引き起こしかねず、結局は
、盲目に至る。開示されたHPTP−β阻害剤は、眼血管系を安定化させるように作用し
、いくつかの実施形態においては、本発明の化合物はVEGF、および病気になった網膜
に存在し得る他の炎症剤によって引き起こされる刺激に逆作用するように働く。いくつか
の実施形態において、対象へのHPTP−β阻害剤の投与を用いて、抗VEGF薬物の対
象への投与が撤退された後、病気逆行のレベルを維持することができる。
糖尿病性網膜症は、労働年齢の人口において盲目の主たる原因である。
いて、眼血管新生を予防し、処置し、制御し、和らげ、および/またはそうでなければ最
小化することに関する。加えて、糖尿病を有する対象、または糖尿病と診断された対象は
警告することができるか、または糖尿病−関連盲目を発生する危険性に注意することがで
き、従って、本発明の方法を用いて、危険であることが知られた対象において非増殖性網
膜症の発症を妨げ、または遅延させることができる。同様に、本発明の方法は、非増殖性
糖尿病性網膜症を有する、またはそのように診断された対象を処置して、症状の進行を妨
げるのに用いることができる。
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]2−[2−(チオフェン−2−
イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸および1またはそれを超
える抗VEGF剤を対象に投与することによって、眼血管新生を予防し、または制御し、
または眼血管新生の発症に関連する疾患または症状を処置することに関する。
vastinTM)およびアフリベルセプト(EyleaTM)の投与を含み、ここに、
これらの血管漏出阻害剤は眼それ自体に直接的に注射される従前の眼処置とは異なり、H
PTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は全身投与でき、または眼中に投与
することができる。HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を用いて、抗
VEGF剤の効果を増加させ、または増強させることができ、それにより、応答の速度お
よび大きさを改善し、および処置の数を低下させることができる。
患を処置するのに有用な1またはそれを超える医薬化合物または組成物と組み合わせて投
与される。1つの実施形態において、本開示は:
a)HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)ラニビズマブ;
を投与することを含む、眼疾患を処置する方法に関する。
開示の1つの態様において、該方法は:
a)本明細書中に開示されたHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;
および
b)ラニビズマブ;
を投与することを含む。
a)式:
[式中、R2およびR4は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないフェニル;または
iv)置換されたまたは置換されていないチオフェニル;
から選択され;
R1はC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキルであ
り;
R5aは:
i)水素;
ii)C1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキル;ま
たは
iii)ベンジル;
から選択される]
を有するHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)ラニビズマブ;
を投与することを含む。
a)式:
[式中、R2およびR4は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないフェニル;または
iv)置換されたまたは置換されていないチオフェニル;
から選択され;
R1はC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキルであ
る]
を有するHPTP−β阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)ラニビズマブ;
を投与することを含む方法に関する。
順番で投与することができる。開示された方法の1つの非限定的例においては、本明細書
中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、ラニビ
ズマブが投与される。本実施形態の別の反復法において、ラニビズマブが最初に投与され
、続いて、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。
処置の第一の成分の投薬/投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象にとっ
て便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、本明細書中における化合物またはそ
の薬学的に許容され得る塩は、ラニビズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間
先立って投与することができ、あるいは本明細書中における化合物またはその薬学的に許
容され得る塩の1を超える用量を与えて、処置すべき対象における治療的量を確立するこ
とができる。
よびラニビズマブは交互投与にて与えることができる。例えば、本明細書中における化合
物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することができ、次いで、投与者が望む時間
の後に、ラニビズマブが投与される。
塩は、1またはそれを超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブが別のスケジュールに
従って投与される。例えば、本明細書中における化合物の毎日の投与に加えて、ラニビズ
マブは1カ月に1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回、4カ月毎に1回、6カ月毎に1
回等で投与することができる。
学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、ラニビズマブが投与される。本実施形
態の別の反復法において、ラニビズマブが最初に投与され、続いて、本明細書中における
化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。処置の第一の成分の投薬/投与
の時間は、処方者または処置を受けている対象にとって便宜ないずれの時間とすることも
できる。例えば、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ラニ
ビズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って投与することができ、ある
いは本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩の1を超える用量を与
えて、処置すべき対象における治療的量を確立することができる。
よびラニビズマブは交互投与で与えることができる。例えば、本明細書中における化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を投与でき、次いで、投与者が望む時間の後に、ラニ
ビズマブが投与される。
塩は1を超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与さ
れる。例えば、本明細書中における化合物の毎日の投与に加えて、ラニビズマブを1カ月
に一回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回。4カ月毎に1回、6カ月毎に1回等で投与す
ることができる。
薬学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、ラニビズマブが投与される。本実施
形態の別の反復法において、ラニビズマブが最初に投与され、続いて、本明細書中におけ
る化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。処置の第一の成分の投薬/投
与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象に便宜ないずれの時間とすることも
できる。例えば、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ラニ
ビズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って投与することができ、ある
いは本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩の1を超える用量を与
えて、処置すべき対象における治療的量を確立することができる。
よびラニビズマブは交互投与にて与えることができる。本明細書中における化合物または
その薬学的に許容され得る塩を投与することができ、投与者が望む時間の後、ラニビズマ
ブが投与される。
塩は1を超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与さ
れる。例えば、本明細書中における化合物の毎日の投与に加え、ラニビズマブは1カ月に
1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回、4カ月毎に1回、6カ月毎に1回等で投与する
ことができる。
において、ラニビズマブは約0.05mg〜約1.5mgの量で投与される。さらなる実
施形態において、ラニビズマブは約0.1mg〜約1.5mgの量で投与される。別の実
施形態において、ラニビズマブは約0.05mg〜約1mgの量で投与される。なおさら
なる実施形態において、ラニビズマブは約0.1mg〜1mgの量で投与される。1つの
非限定的例においては、ラニビズマブはほぼ0.5mgの量で投与される。処置当たりに
投与されるラニビズマブのような抗体の量は、任意の量、例えば、約0.05mg、約0
.06mg、約0.07mg、約0.08mg、約0.09mg、約0.1mg、約0.
11mg、約0.12mg、約0.13mg、約0.14mg、約0.15mg、約0.
16mg、約0.17、mg、約0.18mg、約0.19mg、約0.2mg、約0.
21mg、約0.22mg、約0.23mg、約0.24mg、約0.25mg、約0.
26mg、約0.27、mg、約0.28mg、約0.29mg、約0.3mg、約0.
31mg、約0.32mg、約0.33mg、約0.34mg、約0.35mg、約0.
36mg、約0.37、mg、約0.38mg、約0.39mg、約0.4mg、約0.
41mg、約0.42mg、約0.43mg、約0.44mg、約0.45mg、約0.
46mg、約0.47、mg、約0.48mg、約0.49mg、約0.5mg、約0.
51mg、約0.52mg、約0.53mg、約0.54mg、約0.55mg、約0.
56mg、約0.57、mg、約0.58mg、約0.59mg、約0.6mg、約0.
61mg、約0.62mg、約0.63mg、約0.64mg、約0.65mg、約0.
66mg、約0.67、mg、約0.68mg、約0.69mg、約0.7mg、約0.
71mg、約0.72mg、約0.73mg、約0.74mg、約0.75mg、約0.
76mg、約0.77、mg、約0.78mg、約0.79mg、約0.8mg、約0.
81mg、約0.82mg、約0.83mg、約0.84mg、約0.85mg、約0.
86mg、約0.87、mg、約0.88mg、約0.89mg、約0.9mg、約0.
91mg、約0.92mg、約0.93mg、約0.94mg、約0.95mg、約0.
96mg、約0.97、mg、約0.98mg、約0.99mg、約1mg、約1.5m
g、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5
mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、または約10mgとすることができる
。
抗体の投与の間の時間は、例えば、約1分間、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間
、約10分間、約15分間、約20分間、約25分間、約30分間、約40分、約50分
間、約60分間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約10時間、約20時間、
約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約1週間、約2週間、約3週間〜約
4週間の範囲とすることができる。
a)HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)ベバシズマブ;
を投与することを含む、眼疾患を処置する方法に関する
該開示の1つの態様において、該方法は:
a)HPTP−β阻害剤または本明細書中に開示されたその薬学的に許容され得る塩;
および
b)ベバシズマブ
を投与することを含む。
a)式:
[式中、R2およびR4は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないフェニル;または
iv)置換されたまたは置換されていないチオフェニル;
から選択され;
R1はC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキルであ
り;
R5aは:
i)水素;
ii)C1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキル;ま
たは
iii)ベンジル;
から選択される]
を有するHPTP−β阻害剤,またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)ベバシズマブ;
を投与することを含む。
a)式:
[式中、R2およびR4は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないフェニル;または
iv)置換されたまたは置換されていないチオフェニル;
から選択され;
R1はC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキルであ
る]
を有するHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)ベバシズマブ;
を投与することを含む方法に関する。
の順序によって投与することもできる。開示された方法の1つの非限定的例において、4
−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン
アミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニ
ルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、ベバシ
ズマブが投与される。本実施形態の別の反復法において、ベバシズマブが最初に投与され
、続いて、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。処置の
最初の成分の投薬/投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象にとって便宜
ないずれの時間とすることもできる。例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2
−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩は、ベバシズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って投与
することができ、あるいは4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の1を
超える用量を与えて、処置を受けるべき対象において治療的量を確立することができる。
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびベ
バシズマブを交互投与にて与えることができる。例えば、4−{(S)−2−[(S)−
2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその
薬学的に許容され得る塩を投与することができ、次いで、投与者によって望まれる時間の
後にベバシズマブが投与される。
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が1
またはそれを超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブが別のスケジュールに従って投
与される。例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−
3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−
イル]エチル}フェニルスルファミン酸の毎日の投与以外に、ベバシズマブが、1カ月に
1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回、4カ月毎に1回、6カ月毎に1回等にて投与す
ることができる。
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(エチルチアゾー
ル−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が最
初に投与され、続いて、ベバシズマブが投与される。本実施形態の別の反復法において、
ベバシズマブが最初に投与され、続いて、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシ
カルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(エチルチアゾール−
4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投与さ
れる。処置の第一の成分の投薬/投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象
にとって便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、4−{(S)−2−[(S)
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(エ
チルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容さ
れ得る塩は、ベバシズマブの投与の数分間、数時間、数日または数週間先立って投与する
ことができ、あるいは4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)
−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(エチルチアゾール−4−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の1を超える用量を与えて、
処置すべき対象において治療的量を確立することができる。
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(エチルチアゾール−4−イル)エチル
}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびベバシズマブを交互
投与にて与えることができる。例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカ
ルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(エチルチアゾール−4
−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を投与する
ことができ、次いで、投与者によって望まれる時間の後、ベバシズマブが投与される。
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−(エチルチアゾール−4−イル)エ
チル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が1またはそれを超え
る用量にて毎日投与され、ラニビズマブが別のスケジュールに従って投与される。例えば
、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロ
パンアミド]−2−(2−(エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミ
ン酸の毎日の投与に加えて、ベバシズマブが、1カ月に1回、2カ月毎に1回、3カ月毎
に1回、4カ月毎に1回、6カ月毎に1回等にて投与することができる。
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が
最初に投与され、続いて、ベバシズマブが投与される。本実施形態の別の反復法において
、ベバシズマブが最初に投与され、続いて、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−
2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投与さ
れる。処置の第一の成分の投薬/投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象
にとって便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、4−{(S)−2−[(S)
−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチ
ルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され
得る塩は、ベバシズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って投与するこ
とができ、または4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3
−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニ
ルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の1を超える用量を与えて、処置す
べき対象における治療的量を確立することができる。
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびベバシズマブは交互投
与にて与えることができる。例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカル
ボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イ
ル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を投与すること
ができ、次いで、投与者によって望まれる時間の後、ベバシズマブが投与される。
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチ
ル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩は、1またはそれを超え
る用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与される。例えば
、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロ
パンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸またはその薬学的に許容され得る塩の毎日の投与に加えて、ベバシズマブは1カ月に1
回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回、4カ月毎に1回、6カ月毎に1回等にて投与する
ことがでる。
1つの実施形態において、ベバシズマブは約0.1mg〜約5mgの量で投与される。さ
らなる実施形態において、ベバシズマブは約0.1mg〜約3mgの量で投与される。別
の実施形態において、ベバシズマブは約0.5mg〜約3mgの量で投与される。なおさ
らなる実施形態において、ベバシズマブは約0.5mg〜約2mgの量で投与される。1
つの非限定的例において、ベバシズマブは1.2mgの量で投与される。処置当たりに投
与されるベバシズマブの量は、任意の量、例えば、約、0.5mg、約0.51mg、約
0.52mg、約0.53mg、約0.54mg、約0.55mg、約0.56mg、約
0.57mg、約0.58mg、約0.59mg、約0.6mg、約0.61mg、約0
.62mg、約0.63mg、約0.64mg、約0.65mg、約0.66mg、約0
.67mg、約0.68mg、約0.69mg、約0.7mg、約0.71mg、約0.
72mg、約0.73mg、約0.74mg、約0.75mg、約0.76mg、約0.
77mg、約0.78mg、約0.79mg、約0.8mg、約0.81mg、約0.8
2mg、約0.83mg、約0.84mg、約0.85mg、約0.86mg、約0.8
7mg、約0.88mg、約0.89mg、約0.9mg、約0.91mg、約0.92
mg、約0.93mg、約0.94mg、約0.95mg、約0.96mg、約0.97
mg、約0.98mg、約0.99mg、約1mg、約1.01mg、約1.02mg、
約1.03mg、約1.04mg、約1.05mg、約1.06mg、約1.07mg、
約1.08mg、約1.09mg、1.1mg、約1.11mg、約1.12mg、約1
.13mg、約1.14mg、約1.15mg、約1.16mg、約1.17mg、約1
.18mg、約1.19mg、約1.2mg、約1.21mg、約1.22mg、約1.
23mg、約1.24mg、約1.25mg、約1.26mg、約1.27mg、約1.
28mg、約1.29mg、約1.3mg、約1.31mg、約1.32mg、約1.3
3mg、約1.34mg、約1.35mg、約1.36mg、約1.37mg、約1.3
8mg、約1.39mg、約1.4mg、約1.41mg、約1.42mg、約1.43
mg、約1.44mg、約1.45mg、約1.46mg、約1.47mg、約1.48
mg、約1.49mg、約1.5mg、約1.51mg、約1.52mg、約1.53m
g、約1.54mg、約1.55mg、約1.56mg、約1.57mg、約1.58m
g、約1.59mg、または約1.6mgとすることができる。
a)HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)アフリベルセプト;
を投与することを含む眼疾患を処置する方法に関する。
該開示の1つの態様において、該方法は:
a)本明細書中に開示されたHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;
および
b)アフリベルセプト;
を投与することを含む。
a)式:
[式中、R2およびR4は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されていないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、ま
たはC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないフェニル;または
iv)置換されたまたは置換されていないチオフェニル;
から選択され;
R1はC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキルであ
り;
R5aは:
i)水素;
ii)C1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキル;ま
たは
iii)ベンジル;
から選択される]
を有するHPTP−β阻害剤;および
b)アフリベルセプト;
を投与することを含む。
a)式:
[式中、R2およびR4は:
i)水素;
ii)置換されたまたは置換されいないC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、また
はC3−C6環状のアルキル;
iii)置換されたまたは置換されていないフェニル;または
iv)置換されたまたは置換されていないチオフェニル;
から選択され;
R1はC1−C6直鎖状、C3−C6分岐鎖状、またはC3−C6環状のアルキルであ
る]
を有するHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)アフリベルセプト;
を投与する方法に関する。
序で投与することもできる。開示された方法の1つの非限定的な例において、4−{(S
)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]
−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、アフリベルセプ
トが投与される。本実施形態の別の反復法において、アフリベルセプトが最初に投与され
、続いて、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。処置の
第一の成分の投薬/投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象にとって便宜
ないずれの時間とすることもできる。例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2
−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩は、アフリベルセプトの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って
投与することができ、または4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の1
を超える用量を与えて、処置すべき対象における治療的量を確立することができる。
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびア
フリベルセプトは、交互投与にて与えることができる。例えば、4−{(S)−2−[(
S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−
(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸また
はその薬学的に許容され得る塩を投与することができ、次いで、投与者によって望まれる
時間の後、アフリベルセプトが投与される。
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩は1
またはそれを超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投
与される。例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−
3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−
イル]エチル}フェニルスルファミン酸の毎日の投与に加えて、アフリベルセプトは1カ
月に1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回、4カ月毎に1回、6カ月毎に1回等にて投
与することができる。
キシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール
−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が最初
に投与され、続いて、アフリベルセプトが投与される。本実施形態の別の反復法において
、アフリベルセプトが最初に投与され、続いて、4−{(S)−2−[(S)−2−(メ
トキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾー
ル−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投
与される。処置の第一の成分の投薬/投与の間の時間は処方者または処置を受けている対
象にとって便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、4−{(S)−2−[(S
)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エ
チルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容さ
れ得る塩は、アフリベルセプトの投与に、数分間、数時間、数日または数週間先立って投
与することができ、あるいは4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチ
ル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の1を超える用量を与え
て、処置すべき対象において治療的量を確立することができる。
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびアフリベルセプトは交
互投与にて与えることができる。例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシ
カルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4
−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を投与する
ことができ、次いで、投与者によって望まれる時間の後、アフリベルセプトが投与される
。
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチ
ル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩は1またはそれを超える
用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与される。例えば、
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
の毎日の投与に加えて、アフリベルセプトは1カ月に1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に
1回、4カ月毎に1回、6カ月毎に1回等にて投与することができる。
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が
最初に投与され、続いて、アフリベルセプトが投与される。本実施形態の別の反復法にお
いて、アフリベルセプトが最初に投与され、続いて、4−{(S)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチア
ゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩
が投与される。処置の第一の成分の投薬/投与の間の時間は、処方者または処置を受けて
いる対象にとって便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、4−{(S)−2−
[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(
4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に
許容され得る塩は、アフリベルセプトの投与の数分間、数時間、数日または数週間先立っ
て投与することができ、または4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル
アミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エ
チル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の1を超える用量を与
えて、処置すべき対象において治療的量を確立することができる。
)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびアフリベルセプトは、
交互投与にて与えることができる。例えば、4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−
2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を投与す
ることができ、次いで、投与者によって望まれる時間の後、アフリベルセプトが投与され
る。
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチ
ル}フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩は1またはそれを超える
用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与される。例えば、
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
の毎日の投与に加えて、アフリベルセプトは1カ月に1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に
1回、4カ月毎に1回、6カ月毎に1回等にて投与することができる。
。1つの実施形態において、アフリベルセプトは約0.05mg〜約5mgの量で投与さ
れる。さらなる実施形態において、アフリベルセプトは約0.1mg〜約3mgの量で投
与される。別の実施形態において、アフリベルセプトは約0.5mg〜約2.5mgの量
で投与される。なおさらなる実施形態において、アフリベルセプトは約0.5mg〜約2
mgの量で投与される。処置当たりに投与されるアフリベルセプトの量は、任意の量、例
えば、約0.5mg、約0.51mg、約0.52mg、約0.53mg、約0.54m
g、約0.55mg、約0.56mg、約0.57、mg、約0.58mg、約0.59
mg、約0.6mg、約0.61mg、約0.62mg、約0.63mg、約0.64m
g、約0.65mg、約0.66mg、約0.67、mg、約0.68mg、約0.69
mg、約0.7mg、約0.71mg、約0.72mg、約0.73mg、約0.74m
g、約0.75mg、約0.76mg、約0.77、mg、約0.78mg、約0.79
mg、約0.8mg、約0.81mg、約0.82mg、約0.83mg、約0.84m
g、約0.85mg、約0.86mg、約0.87、mg、約0.88mg、約0.89
mg、約0.9mg、約0.91mg、約0.92mg、約0.93mg、約0.94m
g、約0.95mg、約0.96mg、約0.97、mg、約0.98mg、約0.99
mg、約1mg、約1.01mg、約1.02mg、約1.03mg、約1.04mg、
約1.05mg、約1.06mg、約1.07、mg、約1.08mg、約1.09mg
、1.1mg、約1.11mg、約1.12mg、約1.13mg、約1.14mg、約
1.15mg、約1.16mg、約1.17、mg、約1.18mg、約1.19mg、
約1.2mg、約1.21mg、約1.22mg、約1.23mg、約1.24mg、約
1.25mg、約1.26mg、約1.27、mg、約1.28mg、約1.29mg、
約1.3mg、約1.31mg、約1.32mg、約1.33mg、約1.34mg、約
1.35mg、約1.36mg、約1.37、mg、約1.38mg、約1.39mg、
約1.4mg、約1.41mg、約1.42mg、約1.43mg、約1.44mg、約
1.45mg、約1.46mg、約1.47、mg、約1.48mg、約1.49mg、
約1.5mg、約1.51mg、約1.52mg、約1.53mg、約1.54mg、約
1.55mg、約1.56mg、約1.57、mg、約1.58mg、約1.59mg、
約1.6mg、約1.61mg、約1.62mg、約1.63mg、約1.64mg、約
1.65mg、約1.66mg、約1.67、mg、約1.68mg、約1.69mg、
約1.7mg、約1.71mg、約1.72mg、約1.73mg、約1.74mg、約
1.75mg、約1.76mg、約1.77、mg、約1.78mg、約1.79mg、
約1.8mg、約1.81mg、約1.82mg、約1.83mg、約1.84mg、約
1.85mg、約1.86mg、約1.87、mg、約1.88mg、約1.89mg、
約1.9mg、約1.91mg、約1.92mg、約1.93mg、約1.94mg、約
1.95mg、約1.96mg、約1.97、mg、約1.98mg、約1.99mg、
または約2mgとすることができる。
な量で投与することもできる。例えば、該化合物は、該組成物に関する開示において先に
本明細書に記載された用量当たり約0.1mg〜約100mgの量で投与することができ
る。
することもできる。例えば、該化合物は1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、1
週間に4回、1週間に5回(6 times a week)、1週間に6回、1週間に
7回、1週間に8回、1週間に9回、または1週間に10回投与することができる。毎日
の投与の間の間隔はいずれの時間の間隔とすることもでき、例えば、毎時間、2時間毎、
3時間毎、4時間毎、5時間毎、6時間毎、7時間毎、8時間毎、9時間毎、10時間毎
、11時間毎、および12時間毎とすることができる。該化合物は、化合物を投与する個
人または化合物を受けている対象いずれかを受け入れるために不規則な投与スケジュール
を有することができる。それ自体、該化合物は1日に1回、1日に2回、1日に3回等に
より投与することができる。
は変化し得る。例えば、第一の量は朝に投与され、第二の量は夕方に投与される。投与の
ための用量は、抗VEGF投与のスケジュールに依存して変化させ得る。
いて、処置の間の任意の時点において、または抗VEGF剤での処置が完了した後の任意
の時点に、任意の組み合わせにて任意の抗VEGF剤と組み合わせて投与することができ
る。加えて、HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩の用量は、処置の間
に調整することができる。また、抗VEGF剤の量は処置の間に調整することができる。
トリアムシノロンが挙げられる。加えて、開示された方法は、抗VEGF剤を送達するイ
ンプラントを含むことができる。例えば、HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容さ
れ得る塩は、本明細書中に記載された疾患または症状に罹った対象にインプラントが提供
される前、間または後のいずれかに共投与することができる。例えば、OzurdexT
Mは、デキサメタゾンの対象への供給を提供する硝子体内インプラントであり、Reti
sertTMおよびIluvienTMは、フルオシノロンの供給を提供する硝子体内イ
ンプラントである。
ば、3カ月毎に1回、6カ月毎に1回、または毎年まで延長された処置の頻度を有するこ
とができ、ここに、HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、処置の間
のいずれの頻度にても投与される。
T)を減少させる方法も本明細書中において開示される。該方法は、眼に:
a)HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)1またはそれを超える抗VEGF剤;
を投与することを含み、
ここに、HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩の投与は、例えば、本
明細書中においてさらに記載されるように、投与者によって望まれる任意の方法にて行う
ことができる。
a)開示されたHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)1またはそれを超える抗VEGF剤;
を投与することを含む方法に関し、
ここに、HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩および抗VEGF剤の
投与は、例えば、本明細書中においてさらに記載されるように、投与者によって望まれる
任意の方法にて行うことができる。
の実施形態において、中心窩厚みの減少は、約50μm〜約750μmである。別の実施
形態において、中心窩厚みの減少は、約200μm〜約1000μmである。さらなる実
施形態において、中心窩厚みの減少は、約150μm〜約500μmである。なおさらな
る実施形態において、中心窩厚みの減少は、約50μm〜約500μmである。その上別
の実施形態において、中心窩厚みの減少は、約250μm〜約650μmである。その上
なおさらなる実施形態において、中心窩厚みの減少は、約200μm〜約500μmであ
る。別のなおさらなる実施形態において、中心窩厚みの減少は、約400μm〜約700
μmである。
本明細書中で開示される。
視力(VA)は視覚の鋭さまたは明瞭性であり、これは、眼内の網膜焦点の鋭さおよび
脳の解釈能力の感度に依存する。視力は、視覚的処理システムの空間的な分解能の尺度で
ある。VAは、その視覚が試験されるべき個人に設定された距離からのチャート上の記号
、典型的には、数字または文字を同定することを要求することによって試験される。チャ
ートの記号は、白色背景に対して黒色の記号として表される。個人の眼および試験チャー
トの間の距離は、レンズが焦点を合わすように試みる方法にて無限を近似するのに十分な
距離に設定される。20フィート、または6メートルは、光学的遠近法から実質的に無限
である。本開示においては、視力の改善は、チャートから読んだ文字の数の増加によって
評価した。
S試験デバイス(米国特許第5,078,486号参照)自己較正試験照明の使用である
。ESV−3000デバイスは、高度に進歩したLED光源技術を取り込んでいる。自動
−較正回路はLED光源を絶えずモニターし、試験輝度を85cd/m2または3cd/
m2に較正する。
試験のために設計されたものであるが、該デバイスは非研究設定、すなわち、眼疾患モニ
タリングが行われる病院またはクリニックで用いることができる。ETDRSを適切に評
価するためには、試験は標準化された照明条件、例えば、85cd/m2の明順応試験レ
ベル下で行われるべきである。この光レベルは米国科学アカデミー(National
Academy of Sciences)によって、およびETDRSのためのアメリ
カ規格協会(American National Standards Instit
ute)およびコントラスト感度視覚試験によって推奨されてきた。視力のスコアリング
は、モニターによって選択された任意の方法で達成することができる。ベースライン評価
を提供した後、試験対象が同定することができる文字の数の増加または減少は、処置の間
の視界増加または減少の尺度を提供する。
または症状を有する対象において視力を増加させる方法である。この方法は、眼の疾患ま
たは症状を有する患者に:
a)HPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)1またはそれを超える抗VEGF剤;
を投与することを含む。
本態様のさらなる実施形態は、眼の疾患または症状を有する患者に:
a)開示されたHPTP−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩;および
b)1またはそれを超える抗VEGF剤;
を投与することを含む対象において視力を増加させる方法に関し、ここに、HPTP−β
阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩および抗VEGF剤の投与は、例えば、本明細
書中においてさらに記載されるように、投与者によって望まれる任意の方法で行うことが
できる。
増加を必要とする対象に本明細書中に開示された化合物を投与することを含む。
約1文字から約30文字まで増加させる方法を提供する。別の実施形態において、認識可
能な文字の数は約5文字から約25文字まで増加される。さらなる実施形態において、認
識可能な文字の数は約5文字から約20文字まで増加される。別のさらなる実施形態にお
いて、認識可能な文字の数は約5文字から約15文字まで増加される。なおさらなる実施
形態において、認識可能な文字の数は約5文字から約10文字まで増加される。その上別
の実施形態において、認識可能な文字の数は約10文字から約25文字まで増加される。
その上なおさらなる実施形態において、認識可能な文字の数は約15文字から約25文字
まで増加される。その上なお別の実施形態において、認識可能な文字の数は約20文字か
ら約25文字まで増加される。視力の増加は約1文字、約5文字、約10文字、約15文
字、約20文字、または約25文字であり得る。
眼疾患を処置するための開示された方法の有効性を決定するための基準研究
5mgの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸の皮下注射で28日間1日につき2回処置された糖尿病性
黄斑浮腫による視力喪失を被った4人のヒト対象の研究が本明細書中において以下に記載
される(325ミクロンよりも大きな中心網膜厚み[CRT]および70文字未満の最良
な修正された視力)。これらの対象における視力の改善は2カ月間(28日〜84日)観
察された。研究の進行の間の任意の時点において、調査者は、もし医学的に必要であると
調査者によって考えられれば、抗VEGF剤、例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブおよ
び/またはアフリベルセプトの硝子体内注射よりなる追加の療法を投与することができよ
う。眼干渉断層撮影によって測定された網膜厚み、および標準視力試験(ETDRS)に
よって測定された最良な修正された視力は、28日の活性な処置相の間に、および2カ月
の処置後観察相を通じて、正規の間隔で評価した。(スクリーニング1日目[ベースライ
ン]、7日目、14日目、21日目、28日目、42日目、56日目および84日目)。
研究についての主たる有効性の結果は、処置での経時的なCRTおよび視力の変化であっ
た。
決定するための二つの第III相試験の結果を示す。本研究において、患者は0.3mg
(◆)または0.5mg(■)ラニビズマブいずれかでの毎月の硝子体内注射を受け、他
方、対照群(▲)はプラセボを受けた。図1に示されるように、0.3mgおよび0.5
mgコホートの双方についての中心窩厚み(CFT)の低下は本質的には同一であった。
図1に示されるように、ラニビズマブを受けている2つの群は、ラニビズマブの最初の注
射後7日から1カ月、ほぼ120〜160μmの中心窩厚みの低下を有した。
ルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チア
ゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を毎日2回28日間皮下的に受け、
引き続いて、研究調査者の自由裁量で硝子体内注射によって、一方または双方の眼(合計
7つの眼)において、ラニビズマブ(0.3または0.5mg)またはアフリベルセプト
(2mg)のいずれかで処置した研究の結果を示す。図2はこのように読める:ラニビズ
マブまたはアフリベルセプトから14〜28日後に、1人の患者の眼は50〜100μm
の間の中心窩低下を有し、1人の患者の眼は150〜200μmの間の中心窩低下を有し
、1人の患者の眼は200〜250μmの間の中心窩低下を有し、1人の患者の眼は30
0〜350μmの間の中心窩低下を有し、2人の患者の眼は350〜400μmの間の中
心窩低下を有し、および1人の患者の眼は450〜500μmの間の中心窩低下を有した
。中心窩厚みの平均変化は−289μmであり、図1における研究でのラニビズマブ注射
後に見られた低下のほぼ2倍であった。
決定するために行った二つの第III相試験の結果を示す。これらの研究の結果を用いて
、眼疾患を処置するための開示された方法の有効性を決定した。対照群は(◆)によって
表される。眼注射を介して毎月0.5mgのラニビズマブを受けている患者は(■)によ
って表される。図3に示されるように、ラニビズマブを受けている群は、ラニビズマブの
最初の注射後7日目〜ひと月に、ほぼ4〜6文字の間の視力の増加を有した。
ルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チア
ゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を1日2回28日間皮下的に受け、
引き続いて、研究調査者の自由裁量で、硝子体内注射によって、ラニビズマブ(0.3ま
たは0.5mg)またはアフリベルセプト(2mg)いずれかで処置された研究の増加し
た視力を示す。図4はこのように読める:ラニビズマブまたはアフリベルセプト後14〜
28日目において、1人の患者の眼は16から18文字の増加の改良を有し、2人の患者
の眼は14から16文字の増加の改良を有し、1人の患者の眼は10から12文字の増加
の改良を有し、1人の患者の眼は6から8文字の増加の改良を有し、1人の患者の眼は2
から4文字の増加の改良を有し、および1人の患者の眼は2から4文字の増加を有した。
視力の平均変化は9文字であり、図3に示されたラニビズマブ単独の基準研究で見られた
よりもほぼ3〜5文字多い改良であった。
された。1日目からの患者には5mgの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカ
ルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル
)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を毎日2回皮下的に与えた。
3週(21日目、矢印によって示す)において、他眼を注射によって0.5mgのラニビ
ズマブで処置した。6週(42日目、矢印によって示す)において、処置された眼を0.
5mgのラニビズマブで処置した。図5にみられるように、他眼の中心窩厚みは4週(2
8日目)までは有意に低下した(350μm)。その結果、21日目〜28日目において
、研究眼においてCFTの顕著な低下があった(ほぼ250μm)。図5で見られるよう
に、次のモニタリング点の6週までに、全身的に受けたラニビズマブの効果はもはや存在
せず、CFTはほぼ775μmに戻った。6週において、研究眼を0.5mgのラニビズ
マブの硝子体内注射で処置した。図5に示されるように、8週までに、ほぼ500μmの
CFTの総じての低下があり、ここに、対象眼のCFTはほぼ225μmであった。ラニ
ビズマブ注射後1カ月におけるCFTの平均変化がほぼ160mmであった図1に示され
た研究と比較して、組み合わせ開示方法は、ラニビズマブ注射に続いて2〜4週間におい
て、実質的により大きな低下を提供した。
した。患者には1日目から5mgの4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボ
ニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸を毎日2回皮下的に与えた。4週
(28日目、矢印によって示す)、他眼は2mgのアフリベルセプトで救済した。救済の
後、他眼はほぼ400μmのCFT低下を有した。6週(42日目、矢印によって示す)
において、研究眼を2mgのアフリベルセプトで救済した。救済の後、研究眼はほぼ30
0μmのCFT低下を有した。ラニビズマブプロトコルについて記載された結果とは異な
り、他眼に対する全身送達アフリベルセプトの証拠はなかった。研究の開始から、各々、
ほぼ300μmおよび280μmの研究眼および非処置眼におけるCFTの低下があった
。
S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−
(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸、お
よびアフリベルセプトおよび4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の組み合わせに関する脈絡膜血管新生ネ
ズミ試験の結果をグラフで表す。眼の3つの位置におけるブルッフ(Burch)膜の破
壊が標準レーザー方法によって誘導された(Tobe Tら、“Targeted Di
sruption of the FGF2 Gene Does Not Preve
nt Choroidal Neovascularization in a Mur
ine Model,” Am. J. Pathology、153巻、5号、(19
98)参照)。対照動物にはリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)の眼内注射を与え、アフ
リベルセプトで処置した動物は、レーザー処置の日に一回の眼内40μgの薬物を受けた
。次いで、マウスを、毎日2回の皮下注射による20mg/kgの4−{(S)−2−[
(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2
−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸、
または毎日2回のPBS注射のいずれかで処置した。これはマウスの4つの群を生じた;
眼内および皮下PBSで処置されたネガティブ対照群、眼内アフリベルセプトおよび皮下
PBSで処置されたモノ療法群、眼内PBSおよび4−{(S)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン
−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の皮下注射で処置
されたモノ療法群、およびレーザー処置の日における40μgの薬物の一回の眼内注射お
よび1日2回の20mg/kg皮下注射を受けている組み合わせ療法群。
A)で染色された切出した脈絡膜組織の平坦なスライドを示す。脈絡膜新生血管の程度は
、対照試料図8Aにおいて明らかである。図8Bは、アフリベルセプトで処置された動物
の脈絡膜組織における血管新生の程度を表し、図8Cは、開示されたTie−2シグナリ
ング増強剤で処置された動物を表し、図8Dは、アフリベルセプトおよび4−{(S)−
2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2
−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミ
ン酸の組み合わせ療法を有する動物に存在する血管新生の程度を表す。
開示の化合物の溶解性
水中の化合物(4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3
−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イ
ル]エチル}フェニルスルファミン酸)、HPβCD、ポロキサマー407、およびスル
ホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの室温水溶解性(mg/mL)を表XXVI
Iに記載する。試験化合物についての生理食塩水中での溶解性は、恐らくは、共通イオン
効果により低下する。試験された全ての可溶化剤は、試験化合物の水溶解性において良好
な改良をもたらした。
表XXVIIIに示す。HPβCDまたはPEG400任意の使用により、個々に、溶解
性の増加がもたらされた。しかしながら、試験化合物およびHPβCDの混合物へのPE
G400の添加は溶解性の衰えを引き起こし、溶解性はPEG400の量に逆比例する。
℃において、雰囲気温度において、および50℃において物理的に安定であることが示さ
れた、示された溶媒での前記試験化合物の水性溶液製剤を含む。該製剤はpH4を超える
pH値でより安定である。製剤についての目標pH範囲はpH7+/−0.5pH単位で
ある。
を示す。表XXXは、25%HPβCDが、純水中のそれらの溶解性と比較した場合に、
試験化合物の溶解性のほぼ2倍であることを示す。
実施例37
ヒト試験対象における血漿中濃度
図9は、糖尿病性黄斑浮腫に罹った患者での反復投与用量漸増(multiple a
scending dose)研究における、各々、14日目での、5mg、15mg、
22.5mg、または30mgの試験化合物の単回用量後における経時的な平均血漿中濃
度を示す。濃度時間曲線は、迅速なTmax(範囲0.2〜1.0時間)および短い排出
半減期(範囲0.6〜1.5時間)を持つ試験化合物の迅速な吸収および排出と合致する
。総じての暴露は、ほぼ40〜430ng/mlの範囲のCmaxおよび5〜30mg用
量におけるほぼ70−920ng・時間/mlの範囲のAUCと比例する近似的な用量で
あった。
第1B/2A相臨床試験
28日目の薬物動態および薬力学効果を評価するための1B/2A相非盲検反復投与用
量漸増コホート研究は、広範性糖尿病性黄斑浮腫(DME)に罹った対象において皮下用
量の4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプ
ロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}
フェニルスルファミン酸(薬物)を反復する。
定された中心部分視野平均厚み≧325μmを持つ窩の中心に関連するDMEに罹った患
者において耐容能、安全性、効能および薬物動態および薬力学を評価することであった。
のコホートで、上昇させる用量の試験化合物を28日間毎日2回(BID)投与した。
薬物および250mgのHPβCDを含有した。コホート1については滅菌5%デキスト
ロースで(5mg BID)、およびコホート2、3および4については5%HPβCD
/1%デキストロースを含有する滅菌希釈剤(15mg、22.5mgおよび30mgの
BID)でバイアルを復元した。
与された容量は0.5ml(各々、10および30mg/ml)であり、コホート3およ
び4では、容量は0.75mlであった(各々、30および40mg/ml)。
の投与から15分間、1時間、2時間、3時間および4時間後に採取した。
タは、標準非区画方法を用いて決定し、およびCmax、AUC最後(最後は時刻0から
最後の定量可能な時点まで)、AUC無限はlog−変換データを用いて統計学的に分析
した。用量比例90%信頼区間が平均から計算された。
に記載する。図9は、14日目についての経時的な薬物の血漿中濃度を示す。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、単回用量のHPTP−β阻害剤の
ヒトへの投与後に、80ng/mlのCmaxの70%〜130%内にある医薬組成物を
提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均AUC最後が、単回用量のHPTP−β阻害剤
のヒトへの投与後に、100ng・時間/mlのAUC最後の70%〜130%内にある
医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均AUC最後が、単回用量のHPTP−β阻害剤
のヒトへの投与後に、100ng・時間/mlのAUC無限の70%〜130%内にある
医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均t1/2が、単回用量のHPTP−β阻害剤の
ヒトへの投与後に、1時間のt1/2の70%〜130%内にある医薬組成物を提供する
。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、単回用量のHPTP−β阻害剤の
ヒトへの投与後に、80ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびHP
TP−β阻害剤の平均AUC最後が、単回用量のHPTP−β阻害剤のヒトへの投与後に
、100ng・時間/mlのAUC最後の70%〜130%内にある医薬組成物を提供す
る。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、HPTP−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、80ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびHP
TP−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に
、100ng・時間/mlのAUC無限の70%〜130%内にある医薬組成物を提供す
る。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、HPTP−βの単回用量のヒトへ
の投与後に、80ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびHPTP−
β阻害剤の平均t1/2が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、1時間
のt1/2の70%〜130%内にある医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均CmaxがHPTP−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、150ng/mlのCmaxの70%〜130%内である医薬組成物を
提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−ベータの平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、217ng・時間/mlのAUC最後の70%〜130%内にある医
薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、255ng・時間/mlのAUC無限の70%〜130%内にある
医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均CmaxがHPTP−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、150ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびHP
TP−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に
、217ng・時間/mlのAUC最後の70%〜130%内にある医薬組成物を提供す
る。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、HPTP−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、150ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;HPTP
−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、2
55ng/時間/mlのAUC無限の70%〜130%内にある医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均CmaxがHPTP−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、150ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびHP
TP−β阻害剤の平均t1/2がHPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、1
時間のt1/2の70%〜130%内にある医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、HPTP−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、240ng/mlのCmaxの70%〜130%内にある医薬組成物
を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、440ng・時間/mlのAUC最後の70%〜130%内にある
医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、500ng・時間/mlのAUC無限の70%〜130%内にある
医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、HPTP−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、240ng・mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびH
PTP−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後
に、440ng・時間/mlのAUC最後の70%〜130%内にある医薬組成物を提供
する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均CmaxがHPTP−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、240ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;HPTP−
β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、50
0ng・時間/mlのAUC無限の70%〜130%内にある医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均CmaxがHPTP−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、240ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびHP
TP−β阻害剤の平均t1/2が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、
1時間のt1/2の70%〜130%内にある医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、HPTP−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、300ng/mlのCmaxの70%〜130%内にある医薬組成物
を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、640ng・時間/mlのAUC最後の70%〜130%内にある
医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、830ng・時間/mlのAUC無限の70%〜130%内にある
医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、HPTP−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、300ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびH
PTP−βの平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、6
40ng・時間/mlのAUC最後の70%〜130%内にある医薬組成物を提供する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、HPTP−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、300ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびH
PTP−β阻害剤の平均AUC最後が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後
に、830ng・時間/mlのAUC無限の70%〜130%内にある医薬組成物を提供
する。
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、HPTP−β阻害剤の平均Cmaxが、HPTP−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、300ng/mlのCmaxの70%〜130%内にあり;およびH
PTP−β阻害剤の平均t1/2が、HPTP−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に
、1時間のt1/2の70%〜130%内にある医薬組成物を提供する。
−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸である。
2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−エチル
チアゾール−2−イル]エチル}フェニル)スルファミン酸である。
2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチル
チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸である。
−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−
(チオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニル)スルファミン酸で
ある。
な所望の薬物動態または薬力学プロフィールを達成するように変調することができる。
成物を記載する適切な薬物動態および薬力学プロフィール成分は、ヒト対象における薬物
代謝の変動のため変化し得る。薬物動態および薬力学プロフィールは、対象の群の平均パ
ラメータの決定に基づくことができる。対象の群は、代表的平均を決定するのに適した任
意の合理的な数の対象、例えば、5の対照、10の対象、15の対象、20の対象、25
の対象、30の対象、35の対象またはそれを超える対象を含む。平均は、例えば、測定
された各パラメータについての全ての対象の測定の平均を計算することによって決定され
る。用量は、本明細書中に記載されたように、所望のまたは有効な血液プロフィールのよ
うな、所望の薬物動態または薬力学プロフィールを達成するように変調することができる
。
り得る。例えば、薬力学プロフィールは、例えば、約ゼロ分、約1分、約2分、約3分、
約4分、約5分、約6分、約7分、約8分、約9分、約10分、約、11分、約12分、
約13分、約14分、約15分、約16分、約17分、約18分、約19分、約20分、
約21分、約22分、約23分、約24分、約25分、約26分、約27分、約28分、
約29分、約30分、約31分、約32分、約33分、約34分、約35分、約36分、
約37分、約38分、約39分、約40分、約41分、約42分、約43分、約44分、
約45分、約46分、約47分、約48分、約49分、約50分、約51分、約52分、
約53分、約54分、約55分、約56分、約57分、約58分、約59分、約60分、
約ゼロ時間、約0.5時間、約1時間、約1.5時間、約2時間、約2.5時間、約3時
間、約3.5時間、約4時間、約4.5時間、約5時間、約5.5時間、約6時間、約6
.5時間、約7時間、約7.5時間、約8時間、約8.5時間、約9時間、約9.5時間
、約10時間、約10.5時間、約11時間、約11.5時間、約12時間、約12.5
時間、約13時間、約13.5時間、約14時間、約14.5時間、約15時間、約15
.5時間、約16時間、約16.5時間、約17時間、約17.5時間、約18時間、約
18.5時間、約19時間、約19.5時間、約20時間、約20.5時間、約21時間
、約21.5時間、約22時間、約22.5時間、約23時間、約23.5時間、または
約24時間の投与後の時点に得ることができる。
Cmaxは、例えば、約1ng/mL以上;約5ng/mL以上;約10ng/mL以上
;約15ng/mL以上;約20ng/mL以上;約25ng/mL以上;約50ng/
mL以上;約75ng/mL以上;約100ng/mL以上;約200ng/mL以上;
約300ng/mL以上;約400ng/mL以上;約500ng/mL以上;約600
ng/mL以上;約700ng/mL以上;約800ng/mL以上;約900ng/m
L以上;約1000ng/mL以上;約1250ng/mL以上;約1500ng/mL
以上;約1750ng/mL以上;約2000ng/mL以上;または本明細書中に記載
された化合物の薬物動態プロフィールを記載するのに適切な任意の他のCmaxであり得
る。該Cmaxは、例えば、約1ng/mL〜約5,000ng/mL;約1ng/mL
〜約4,500ng/mL;約1ng/mL〜約4,000ng/mL;約1ng/mL
〜約3,500ng/mL;約1ng/mL〜約3,000ng/mL;約1ng/mL
〜約2,500ng/mL;約1ng/mL〜約2,000ng/mL;約1ng/mL
〜約1,500ng/mL;約1ng/mL〜約1,000ng/mL;約1ng/mL
〜約900ng/mL;約1ng/mL〜約800ng/mL;約1ng/mL〜約70
0ng/mL;約1ng/mL〜約600ng/mL;約1ng/mL〜約500ng/
mL;約1ng/mL〜約450ng/mL;約1ng/mL〜約400ng/mL;約
1ng/mL〜約350ng/mL;約1ng/mL〜約300ng/mL;約1ng/
mL〜約250ng/mL;約1ng/mL〜約200ng/mL;約1ng/mL〜約
150ng/mL;約1ng/mL〜約125ng/mL;約1ng/mL〜約100n
g/mL;約1ng/mL〜約90ng/mL;約1ng/mL〜約80ng/mL;約
1ng/mL〜約70ng/mL;約1ng/mL〜約60ng/mL;約1ng/mL
〜約50ng/mL;約1ng/mL〜約40ng/mL;約1ng/mL〜約30ng
/mL;約1ng/mL〜約20ng/mL;約1ng/mL〜約10ng/mL;約1
ng/mL〜約5ng/mL;約10ng/mL〜約4,000ng/mL;約10ng
/mL〜約3,000ng/mL;約10ng/mL〜約2,000ng/mL;約10
ng/mL〜約1,500ng/mL;約10ng/mL〜約1,000ng/mL;約
10ng/mL〜約900ng/mL;約10ng/mL〜約800ng/mL;約10
ng/mL〜約700ng/mL;約10ng/mL〜約600ng/mL;約10ng
/mL〜約500ng/mL;約10ng/mL〜約400ng/mL;約10ng/m
L〜約300ng/mL;約10ng/mL〜約200ng/mL;約10ng/mL〜
約100ng/mL;約10ng/mL〜約50ng/mL;約25ng/mL〜約50
0ng/mL;約25ng/mL〜約100ng/mL;約50ng/mL〜約500n
g/mL;約50ng/mL〜約100ng/mL;約100ng/mL〜約500ng
/mL;約100ng/mL〜約400ng/mL;約100ng/mL〜約300ng
/mL;または約100ng/mL〜約200ng/mLであり得る。
下、約1.5時間以下、約2時間以下、約2.5時間以下、約3時間以下、約3.5時間
以下、約4時間以下、約4.5時間以下、約5時間以下、または本明細書中に記載された
化合物の薬物動態プロフィールを記載するのに適した任意の他のTmaxであり得る。該
Tmaxは、例えば、約0.1時間〜約24時間;約0.1時間〜約0.5時間;約0.
5時間〜約1時間;約1時間〜約1.5時間;約1.5時間〜約2時間;約2時間〜約2
.5時間;約2.5時間〜約3時間;約3時間〜約3.5時間;約3.5時間〜約4時間
;約4時間〜約4.5時間;約4.5時間〜約5時間;約5時間〜約5.5時間;約5.
5時間〜約6時間;約6時間〜約6.5時間;約6.5時間〜約7時間;約7時間〜約7
.5時間;約7.5時間〜約8時間;約8時間〜約8.5時間;約8.5時間〜約9時間
;約9時間〜約9.5時間;約9.5時間〜約10時間;約10時間〜約10.5時間;
約10.5時間〜約11時間;約11時間〜約11.5時間;約11.5時間〜約12時
間;約12時間〜約12.5時間;約12.5時間〜約13時間;約13時間〜約13.
5時間;約13.5時間〜約14時間;約14時間〜約14.5時間;約14.5時間〜
約15時間;約15時間〜約15.5時間;約15.5時間〜約16時間;約16時間〜
約16.5時間;約16.5時間〜約17時間;約17時間〜約17.5時間;約17.
5時間〜約18時間;約18時間〜約18.5時間;約18.5時間〜約19時間;約1
9時間〜約19.5時間;約19.5時間〜約20時間;約20時間〜約20.5時間;
約20.5時間〜約21時間;約21時間〜約21.5時間;約21.5時間〜約22時
間;約22時間〜約22.5時間;約22.5時間〜約23時間;約23時間〜約23.
5時間;または約23.5時間〜約24時間であり得る。
、約1ng・時間/mL以上、約5ng・時間/mL以上、約10ng・時間/mL以上
、約20ng・時間/mL以上、約30ng・時間/mL以上、約40ng・時間/mL
以上、約50ng・時間/mL以上、約100ng・時間/mL以上、約150ng・時
間/mL以上、約200ng・時間/mL以上、約250ng・時間/mL以上、約30
0ng・時間/mL以上、約350ng・時間/mL以上、約400ng・時間/mL以
上、約450ng・時間/mL以上、約500ng・時間/mL以上、約600ng・時
間/mL以上、約700ng・時間/mL以上、約800ng・時間/mL以上、約90
0ng・時間/mL以上、約1000ng・時間/mL以上、約1250ng・時間/m
L以上、約1500ng・時間/mL以上、約1750ng・時間/mL以上、約200
0ng・時間/mL以上、約2500ng・時間/mL以上、約3000ng・時間/m
L以上、約3500ng・時間/mL以上、約4000ng・時間/mL以上、約500
0ng・時間/mL以上、約6000ng・時間/mL以上、約7000ng・時間/m
L以上、約8000ng・時間/mL以上、約9000ng・時間/mL以上、約10,
000ng・時間/mL以上、または本明細書中に記載された化合物の薬物動態プロフィ
ールを記載するのに適した任意の他のAUC(0−無限)であり得る。化合物のAUC(
0−無限)は、例えば、約1ng・時間/mL〜約10,000ng・時間/mL;約1
ng・時間/mL〜約10ng・時間/mL;約10ng・時間/mL〜約25ng・時
間/mL;約25ng・時間/mL〜約50ng・時間/mL;約50ng・時間/mL
〜約100ng・時間/mL;約100ng・時間/mL〜約200ng・時間/mL;
約200ng・時間/mL〜約300ng・時間/mL;約300ng・時間/mL〜約
400ng・時間/mL;約400ng・時間/mL〜約500ng・時間/mL;約5
00ng・時間/mL〜約600ng・時間/mL;約600ng・時間/mL〜約70
0ng・時間/mL;約700ng・時間/mL〜約800ng・時間/mL;約800
ng・時間/mL〜約900ng・時間/mL;約900ng・時間/mL〜約1,00
0ng・時間/mL;約1,000ng・時間/mL〜約1,250ng・時間/mL;
約1,250ng・時間/mL〜約1,500ng・時間/mL;約1,500ng・時
間/mL〜約1,750ng・時間/mL;約1,750ng・時間/mL〜約2,00
0ng・時間/mL;約2,000ng・時間/mL〜約2,500ng・時間/mL;
約2,500ng・時間/mL〜約3,000ng・時間/mL;約3,000ng・時
間/mL〜約3,500ng・時間/mL;約3,500ng・時間/mL〜約4,00
0ng・時間/mL;約4,000ng・時間/mL〜約4,500ng・時間/mL;
約4,500ng・時間/mL〜約5,000ng・時間/mL;約5,000ng・時
間/mL〜約5,500ng・時間/mL;約5,500ng・時間/mL〜約6,00
0ng・時間/mL;約6,000ng・時間/mL〜約6,500ng・時間/mL;
約6,500ng・時間/mL〜約7,000ng・時間/mL;約7,000ng・時
間/mL〜約7,500ng・時間/mL;約7,500ng・時間/mL〜約8,00
0ng・時間/mL;約8,000ng・時間/mL〜約8,500ng・時間/mL;
約8,500ng・時間/mL〜約9,000ng・時間/mL;約9,000ng・時
間/mL〜約9,500ng・時間/mL;または約9,500ng・時間/mL〜約1
0,000ng・時間/mLであり得る。
g/mL以上、約10ng/mL以上、約15ng/mL以上、約20ng/mL以上、
約25ng/mL以上、約50ng/mL以上、約75ng/mL以上、約100ng/
mL以上、約150ng/mL以上、約200ng/mL以上、約300ng/mL以上
、約400ng/mL以上、約500ng/mL以上、約600ng/mL以上、約70
0ng/mL以上、約800ng/mL以上、約900ng/mL以上、約1000ng
/mL以上、約1200ng/mL以上,または本明細書中に記載された化合物の任意の
他の血漿中濃度であり得る。血漿中濃度は、例えば、約1ng/mL〜約2,000ng
/mL;約1ng/mL〜約5ng/mL;約5ng/mL〜約10ng/mL;約10
ng/mL〜約25ng/mL;約25ng/mL〜約50ng/mL;約50ng/m
L〜約75ng/mL;約75ng/mL〜約100ng/mL;約100ng/mL〜
約150ng/mL;約150ng/mL〜約200ng/mL;約200ng/mL〜
約250ng/mL;約250ng/mL〜約300ng/mL;約300ng/mL〜
約350ng/mL;約350ng/mL〜約400ng/mL;約400ng/mL〜
約450ng/mL;約450ng/mL〜約500ng/mL;約500ng/mL〜
約600ng/mL;約600ng/mL〜約700ng/mL;約700ng/mL〜
約800ng/mL;約800ng/mL〜約900ng/mL;約900ng/mL〜
約1,000ng/mL;約1,000ng/mL〜約1,100ng/mL;約1,1
00ng/mL〜約1,200ng/mL;約1,200ng/mL〜約1,300ng
/mL;約1,300ng/mL〜約1,400ng/mL;約1,400ng/mL〜
約1,500ng/mL;約1,500ng/mL〜約1,600ng/mL;約1,6
00ng/mL〜約1,700ng/mL;約1,700ng/mL〜約1,800ng
/mL;約1,800ng/mL〜約1,900ng/mL;または約1,900ng/
mL〜約2,000ng/mLであり得る。
得る。例えば、薬力学プロフィールは、腫瘍細胞系または異種移植片研究における腫瘍細
胞についての生存性表現型の減少または腫瘍サイズの低下、例えば、約24時間、約48
時間、約72時間、または1週間を呈することができる。
物動態パラメータの非限定的例としては:a)用量Dとして表すことができる投与された
薬物の量;b)τとして表すことができる投与間隔;c)分布Vdの容量として表すこと
ができる、薬物が分布した見掛けの容量、ここにVd=D/C0;d)濃度C0またはC
ssとして表すことができる血漿の所与の容量中の薬物の量、ここに、C0またはCss
=D/Vdであり、複数の試料にわたっての平均血漿中濃度として表すことができる;e
)薬物の半減期t1/2、ここに、t1/2=ln(2)/ke;f)体から薬物が除去
される速度ke、ここに、ke=ln(2)/t1/2=CL/Vd;g)方程式Kin
をバランスさせるのに必要な注入の速度、ここに、Kin=Css,CL;h)AUC0
−∞として表すことができる、単回用量の投与後における濃度−時間曲線の積分、ここに
、AUCτ,ssとして表すことができる
または定常状態、ここに、f=
;i)CL(クリアランス)として表すことができる、単位時間当たりの薬物が除去され
た血漿の容量、ここに、CL=Vd・ke=D/AUC;j)fとして表すことができる
、薬物の全身的に利用可能な分率、ここに
;k)投与後の薬物のピーク血漿中濃度Cmax;l)薬物がCmaxに到達するのに要
した時間、tmax;m)次の用量が投与される前に薬物が到達する最低濃度Cmin;
およびn)%PTF=
によって表すことができる、1投与間隔内のピークトラフ変動、ここに、Cav,ss=
が挙げられる。
以下に示すのは実例となる実施形態である。
実施形態A1。症状の処置を必要とする対象において症状を処置する方法であって、該方
法が、該対象に治療有効量のTie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容さ
れ得る塩、および該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
の溶解性を該薬剤が不存在下における溶解性と比較して増加させる薬剤を投与することを
含む、方法。
実施形態A2。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩がH
PTP−ベータに結合する、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A3。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩がH
PTP−ベータを阻害する、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A4。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩がホ
スフェート模倣物である、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A5。該Tie−2を活性化する化合物がアミノ酸骨格を含む、実施形態A1に
記載の方法。
実施形態A6。該Tie−2を活性化する化合物がスルファミン酸を含む、実施形態A1
に記載の方法。
実施形態A7。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水
溶解性を改良する該剤がポリマーを含む、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A8。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水
溶解性を改良する該剤がポリエチレングリコール部位を含む、実施形態A1に記載の方法
。
実施形態A9。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水
溶解性を改良する該剤がシクロデキストリン部位を含む、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A10。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
水への溶解性を改良する該剤が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を
含む、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A11。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
水への溶解性を改良する該剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部位を含
む、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A12。該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
、および該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性
を改良する該剤が非共有結合相互作用によって複合体中に保持される、実施形態A1に記
載の方法。
実施形態A13。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
水への溶解性を改良する該剤が界面活性剤部位を含む、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A14。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤が、5℃、雰囲気温度、および50℃の各々において、水溶解性
を少なくとも10%だけ増加させる、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A15。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤が、水溶解性を少なくとも25%だけ増加させる、実施形態A1
に記載の方法。
実施形態A16。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤が、水溶解性を少なくとも50%だけ増加させる、実施形態A1
に記載の方法。
実施形態A17。治療有効量が約0.1mg〜約100mgである、実施形態A1に記載
の方法。
実施形態A18。治療有効量が約0.5mg〜約30mgである、実施形態A1に記載の
方法。
実施形態A19。該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
、および該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性
を改良する該剤が、単位投与形態にて共投与される、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A20。該単位投与形態が皮下投与される、実施形態A19に記載の方法。
実施形態A21。該単位投与形態が眼に投与される、実施形態A19に記載の方法。
実施形態A22。該症状が眼症状である、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A23。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A24。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A25。該症状が黄斑変性である、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A26。該症状が血管漏出である、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A27。該症状が癌である、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A28。該対象がヒトである、実施形態A1に記載の方法。
実施形態A29。該対象の視力が少なくとも5文字だけ改良される、実施形態A1に記載
の方法。
実施形態A30。該Tie−2を活性化する化合物が、式:
[式中、aryl1は、置換されたまたは置換されていないアリール基であり、aryl
2は置換されたまたは置換されていないアリール基であり、Xは、アルキレン、アルケニ
レン、アルキニレン、エーテル連結、アミン連結、アミド連結、エステル連結、チオエー
テル連結、カルバメート連結、カルボネート連結、ウレタン連結、スルホン連結、そのい
ずれも置換されたまたは置換されていない、または化学結合であって、YはH、アリール
、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2Rg、また
はNHCORgであり、そのいずれも置換されたまたは置換されておらず、
あるいは:
(式中、L2は、、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれ
も置換されたまたは置換されていない、あるいはLが結合している窒素原子と一緒になっ
て、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または
化学結合を形成し、あるいはRa、Rb、Rc、およびRdのいずれかと一緒になって置
換されたまたは置換されていない環を形成し、RaはH、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない、あるいはL2、Rb、Rc、およびRdのいずれかと一緒になって、置換さ
れたまたは置換されていない環を形成し、RbはH、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されて
いない、あるいはL2、Ra、Rc、およびRdのいずれかと一緒になって、置換された
または置換されていない環を形成し、RcはH、または置換されたまたは置換されていな
いアルキルであり、あるいはL2、Ra、Rb、およびRdのいずれかと一緒になって、
置換されたまたは置換されていない環を形成し、RdはH、または置換されたまたは置換
されていないアルキルであり、あるいはL2、Ra、Rb、およびRcのいずれかと一緒
になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し、およびRgはH、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリ
ルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換
されたまたは置換されていない)
である]
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、または双性イオンである、
実施形態A1に記載の方法。
実施形態A31。aryl1が置換されたまたは置換されていないフェニルであり、ar
yl2が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであって、Xがアルキレンで
ある、実施形態A30に記載の方法。
実施形態A32。aryl1が置換されたフェニルであり、aryl2が置換されたヘテ
ロアリールであって、Xがメチレンである、実施形態A31に記載の方法。
実施形態A33。該Tie−2を活性化する化合物が、式:
[式中、aryl1はパラ置換されたフェニルであり、aryl2は置換されたヘテロア
リールであり、Xはメチレンであり、L2は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキ
ニレンであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはLが結合して
いる窒素原子と一緒になって、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはス
ルホンアミド連結、または化学結合を形成し、RaはH、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない、RbはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール
アルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、RcはH、または置
換されたまたは置換されていないアルキルであり、およびRdはH、または置換されたま
たは置換されていないアルキルである]
の化合物である、実施形態A32に記載の方法。
実施形態A34。aryl1がパラ置換されたフェニルであり、aryl2が置換された
チアゾール部位であり、Xがメチレンであり、L2が、Lが結合している窒素原子と一緒
になって、カルバメート連結を形成し、Raが置換されたまたは置換されていないアルキ
ルであり、Rbが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、RcがH
であって、RdがHである、実施形態A33に記載の方法。
実施形態A35。Aryl2が:
[式中、ReはH、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、
アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、
チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置
換されたまたは置換されていない、およびRfはH、OH、F、Cl、Br、I、CN、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボ
キシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基
、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール
アルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない]
である、実施形態A34に記載の方法。
実施形態A36。ReがH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない
、RfがH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリール
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、実施形態A3
5に記載の方法。
実施形態A37。ReがH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、またはアルコキシ基
であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、Rfが、アルキル、アリール
、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない、実施形態A35に記載の方法。
実施形態A38。aryl1が4−フェニルスルファミン酸であり、Raが置換されたま
たは置換されていないアルキルであり、Rbが置換されたまたは置換されていないアリー
ルアルキルであり、ReがHであり;およびRfがヘテロアリールである、実施形態A3
5に記載の方法。
実施形態A39。該化合物が:
である、実施形態A30に記載の方法。
実施形態A40。該化合物が:
である実施形態A30に記載の方法。
実施例A41.aryl1が4−フェニルスルファミン酸であり、Raが置換されたまた
は置換されていないアルキルであり、Rbが置換されたまたは置換されていないアリール
アルキルであり、ReがHであり;およびRfがアルキルである、実施形態A35に記載
の方法。
実施形態A42。該化合物が:
である、実施形態A30に記載の方法。
実施形態A43。該化合物が:
である、実施形態A32に記載の方法。
実施形態A44。Aryl2が:
[式中、ReはH、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、
アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、
チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置
換されたまたは置換されていない、RfはH、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシア
ルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレ
タン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキ
ルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない]
である、実施形態A34に記載の方法。
実施形態A45。ReがH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない
、RfがH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリール
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、実施形態A4
4に記載の方法。
実施形態A46。ReがH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、またはアルコキシ基
であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、Rfがアルキル、アリール、
ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたまたは置換され
ていない、実施形態A44に記載の方法。
実施形態A47。aryl1が4−フェニルスルファミン酸であり、Raが置換されたま
たは置換されていないアルキルであり、Rbが置換されたまたは置換されていないアリー
ルアルキルであり、ReがHであり;およびRfがヘテロアリールである、実施形態A4
4に記載の方法。
実施形態A48。該化合物が:
である、実施形態A30に記載の方法。
実施形態A49。該化合物が:
である、実施形態A30に記載の方法。
実施形態A50。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
水溶解性を改良する該剤が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む
、実施形態A40に記載の方法。
実施形態A51。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態A50に記載の方法。
実施形態A52。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、投与から約0.25時間後に、500ng/mL以下である
、実施形態A51に記載の方法。
実施形態A53。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、投与から約0.25時間後に、約50ng/mL〜約350
ng/mlであり;投与から約1時間後に、約30ng/mL〜約350ng/mLであ
り;投与から約2時間後に、約10ng/mL〜約200ng/mLであり;および投与
から約4時間後に、約0ng/mL〜約50ng/mLである、実施形態A51に記載の
方法。
実施形態A54。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、約5mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、
約50ng/mL〜約100ng/mLであり;投与から約1時間後に、約30ng/m
L〜約80ng/mLであり;投与から約2時間後に、約10ng/mL〜約50ng/
mLであり;および投与から約4時間後に、約0ng/mL〜約30ng/mLであり;
約15mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、約120ng/mL〜約1
80ng/mLであり;投与から約1時間後に、約70ng/mL〜約130ng/mL
であり;投与から約2時間後に、約20ng/mL〜約70ng/mLであり;および投
与から約4時間後に、約0ng/mL〜約40ng/mLであり;約22.5mgの用量
の投与では、投与から約0.25時間後に、約190ng/mL〜約250ng/mLで
あり;投与から約1時間後に、約170ng/mL〜約240ng/mLであり;投与か
ら約2時間後に、約70ng/mL〜約120ng/mLであり;および投与から約4時
間後に、約10ng/mL〜約60ng/mLであり;および約30mgの用量の投与で
は、投与から約0.25時間後に、約250ng/mL〜約330ng/mLであり;投
与から約1時間後に、約270ng/mL〜約330ng/mLであり;投与から約2時
間後に、約130ng/mL〜約180ng/mLであり;および投与から約4時間後に
、約25ng/mL〜約75ng/mLである、実施形態A51に記載の方法。
法が、該対象に、治療有効量のTie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容
され得る塩を対象に投与することを含み、ここに、該投与によって、約25ng/mL〜
約500ng/mLの、該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得
る塩の対象における血漿中濃度をもたらす、方法。
実施形態B2。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対
象における血漿中濃度が、投与から約0.25時間後に、350ng/mL以下である、
実施形態B1に記載の方法。
実施形態B3。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対
象における血漿中濃度が、50ng/mLよりも大きい、実施形態B2に記載の方法。
実施形態B4。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対
象における血漿中濃度が、投与から約0.25時間後に、約50ng/mL〜約350n
g/mLであり;投与から約1時間後に、約30ng/mL〜約350ng/mLであり
;投与から約2時間後に、約10ng/mL〜約200ng/mLであり;および投与か
ら約4時間後に、約0ng/mL〜約50ng/mLである、実施形態B1に記載の方法
。
実施形態B5。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対
象における血漿中濃度が、約5mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、約
50ng/mL〜約100ng/mLであり;投与から約1時間後に、約30ng/mL
〜約80ng/mLであり;投与から約2時間後に、約10ng/mL〜約50ng/m
Lであり;および投与から約4時間後に、約0ng/mL〜30ng/mLであり;約1
5mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、約120ng/mL〜約180
ng/mLであり;投与から約1時間後に、約70ng/mL〜約130ng/mLであ
り;投与から約2時間後に、約20ng/mL〜約70ng/mLであり;および投与か
ら約4時間後に、約0ng/mL〜約40ng/mLであり;約22.5mgの用量の投
与では、投与から約0.25時間後に、約190ng/mL〜約250ng/mLであり
;投与から約1時間後に、約170ng/mL〜約240ng/mLであり;投与から約
2時間後に、約70ng/mL〜約120ng/mLであり;および投与から約4時間後
に、約10ng/mL〜約60ng/mLであり;および約30mgの用量の投与では、
投与から約0.25時間後に、約250ng/mL〜約330ng/mLであり;投与か
ら約1時間後に、約270ng/mL〜約330ng/mLであり;投与から約2時間後
に、約130ng/mL〜約180ng/mLであり;および投与から約4時間後に、約
25ng/mL〜約75ng/mLである、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B6。該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が
単位投与形態で投与され、ここに、該単位投与形態は、さらに、薬学的に許容され得る賦
形剤を含む、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B7。該薬学的に許容され得る賦形剤がポリエチレングリコール部位を含む、実
施形態B6に記載の方法。
実施形態B8。該薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリン部位を含む、実施形
態B6に記載の方法。
実施形態B9。該薬学的に許容され得る賦形剤が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン部位を含む、実施形態B6に記載の方法。
実施形態B10。該薬学的に許容され得る賦形剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデ
キストリン部位を含む、実施形態B6に記載の方法。
実施形態B11。該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
、および該薬学的に許容され得る賦形剤が、非共有結合相互作用によって複合体中に保持
される、実施形態B6に記載の方法。
実施形態B12。該薬学的に許容され得る賦形剤が界面活性剤部位を含む、実施形態B6
に記載の方法。
実施形態B13。治療有効量が約0.1mg〜約100mgである、実施形態B1に記載
の方法。
実施形態B14。治療有効量が約0.5mg〜約30mgである、実施形態B1に記載の
方法。
実施形態B15。該投与が皮下である、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B16。該投与が眼に対するものである、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B17。該症状が眼症状である実施形態B1に記載の方法
実施形態B18。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B19。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B20。該症状が黄斑変性である、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B21。該症状が血管漏出である、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B22。該症状が癌である、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B23。該対象がヒトである、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B24。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
HPTP−ベータに結合する、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B25。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
HPTP−ベータに結合する、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B26。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
ホスフェート模倣物である、実施形態B1に記載の方法。
実施形態B27。該Tie−2を活性化する化合物がアミノ酸骨格を含む、実施形態B1
に記載の方法。
実施形態B28。該Tie−2を活性化する化合物がスルファミン酸を含む、実施形態B
1に記載の方法。
実施形態B29。対象の視力が少なくとも5文字だけ改良される、実施形態B1に記載の
方法。
実施形態B30。該Tie−2を活性化する化合物が:
またはその薬学的に許容され得る塩または双性イオンである、実施形態B9に記載の方法
。
実施形態B31。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、投与から約0.25時間後に、350ng/mL以下である
、実施形態B30に記載の方法。
実施形態B32。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、投与から約0.25時間後に、約50ng/mL〜約350
ng/mLであり;投与から約1時間後に、約30ng/mL〜約350ng/mLであ
り;投与から約2時間後に、約10ng/mL〜約200ng/mLであり;および投与
から約4時間後に、約0ng/mL〜約50ng/mLである、実施形態B30に記載の
方法。
実施形態B33。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、約5mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、
約50ng/mL〜約100ng/mLであり;投与から約1時間後に、約30ng/m
L〜約80ng/mLであり;投与から約2時間後に、約10ng/mL〜約50ng/
mLであり;および投与から約4時間後に、約0ng/mL〜約30ng/mLであり;
約15mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、約120ng/mL〜約1
80ng/mLであり;投与から約1時間後に、約70ng/mL〜約130ng/mL
であり;投与から約2時間後に、約20ng/mL〜約70ng/mLであり;および投
与から約4時間後に、約0ng/mL〜約40ng/mLであり;約22.5mgの用量
の投与では、投与から約0.25時間後に、約190ng/mL〜約250ng/mLで
あり;投与から約1時間後に、約170ng/mL〜約240ng/mLであり;投与か
ら約2時間後に、約70ng/mL〜約120ng/mLであり;および投与から約4時
間後に、約10ng/mL〜約60ng/mLであり;および約30mgの用量の投与で
は、投与から約0.25時間後に、約250ng/mL〜約330ng/mLであり;投
与から約1時間後に、約270ng/mL〜約330ng/mLであり;投与から約2時
間後に、約130ng/mL〜約180ng/mLであり;および投与から約4時間後に
、約25ng/mL〜約75ng/mLである、実施形態B30に記載の方法。
実施形態B34。該Tie−2を活性化する化合物が本明細書中に記載されたいずれかの
化合物である、いずれかの前記実施形態に記載の方法。
よび当該剤の不存在下における溶解性と比較して、該Tie−2を活性化する化合物、ま
たはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加させる剤を含む医薬組成物。
実施形態C2。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤がポリマーを含む、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C3。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤がポリエチレングリコール部位を含む、実施形態C1に記載の医薬
組成物。
実施形態C4。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤がシクロデキストリン部位を含む、実施形態C1に記載の医薬組成
物。
実施形態C5。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む、
実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C6。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部位を含む、実
施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C7。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤が界面活性剤部位を含む、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C8。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤が、5℃、雰囲気温度、および50℃の各々において、少なくとも
10%だけ水溶解性を増加させる、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C9。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤が、少なくとも25%だけ溶解性を改良する、実施形態C1に記載
の医薬組成物。
実施形態C10。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤が、少なくとも50%だけ溶解性を改良する、実施形態C1に記
載の医薬組成物。
実施形態C11。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤がシクロデキストリンであって、該医薬組成物が、代替製剤のそ
れよりも大きな、該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
の溶解性を有し、ここに、該代替製剤が、該Tie−2を活性化する化合物、またはその
薬学的に許容され得る塩;該シクロデキストリン;およびポリエチレングリコール部位を
含む、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C12。該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
が、約0.1mg〜約100mgの量で存在する、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C13。該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
が、約0.5mg〜30mgの量で存在する、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C14。該医薬組成物が約5℃にて少なくとも30日間安定である、実施形態C
1に記載の医薬組成物。
実施形態C15。該医薬組成物が、約50℃にて少なくとも30日間安定である、実施形
態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C16。該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
および該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増
加させる該剤が、単位投与形態である、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C17。そのための単位用量が、さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、実
施形態C16に記載の医薬組成物。
実施形態C18。該単位投与形態が、皮下投与のために処方された、実施形態C16に記
載の医薬組成物。
実施形態C19。該単位投与形態が、眼への投与のために処方された、実施形態C16に
記載の医薬組成物。
実施形態C20。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
HPTP−ベータに結合する、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C21。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
HPTP−ベータを阻害する、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C22。該Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
ホスフェート模倣物である、実施形態C1に記載の医薬組成物。
実施形態C23。該Tie−2を活性化する化合物がアミノ酸骨格を含む、実施形態C1
に記載の医薬組成物。
実施形態C24。該Tie−2を活性化する化合物がスルファミン酸を含む、実施形態C
1に記載の医薬組成物。
実施形態C25。該Tie−2を活性化する化合物が本明細書中に記載されたいずれかの
化合物である、いずれかの前記実施形態に記載の医薬組成物。
医薬組成物。
実施形態D2。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がHPTP−ベー
タに結合する、実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D3。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がHPTP−ベー
タを阻害する、実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D4。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がホスフェート模
倣物である、実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D5。該Tie−2活性剤がアミノ酸骨格を含む、実施形態D1に記載の医薬組
成物。
実施形態D6。該Tie−2活性剤がスルファミン酸を含む、実施形態D1に記載の医薬
組成物。
実施形態D7。該抗体がHPTP−ベータに結合する、実施形態D1に記載の医薬組成物
。
実施形態D8。該抗体が抗VEGF剤である、実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D9。該抗体がラニビズマブである、実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D10。該抗体がベバシズマブである、実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D11。該抗体がアフリベルセプトである、実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D12。該抗体が配列番号:1を含む、実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D13。該抗体が配列番号:2を含む、実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D14。該抗体が配列番号:1および:2を含む、実施形態D1に記載の医薬組
成物。
実施形態D15。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩および該抗体が
単位投与形態であり、該単位投与形態が、さらに、薬学的に許容され得る賦形剤を含む、
実施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D16。該薬学的に許容され得る賦形剤がポリエチレングリコール部位を含む、
実施形態D15に記載の医薬組成物。
実施形態D17。該薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリン部位を含む、実施
形態D15に記載の医薬組成物。
実施形態D18。該薬学的に許容され得る賦形剤が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン部位を含む、実施形態D15に記載の医薬組成物。
実施形態D19。該薬学的に許容され得る賦形剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデ
キストリン部位を含む、実施形態D15に記載の医薬組成物。
実施形態D20。該Tie−2活性剤、またはその薬学的に許容され得る塩、および該薬
学的に許容され得る賦形剤が、非共有結合相互作用によって複合体中に保持された、実施
形態D15に記載の医薬組成物。
実施形態D21。該薬学的に許容され得る賦形剤が界面活性剤部位を含む、実施形態D1
5に記載の医薬組成物。
実施形態D22。該単位投与形態が皮下投与のために処方された、実施形態D15に記載
の医薬組成物。
実施形態D23。該単位投与形態が眼への投与のために処方された、実施形態D15に記
載の医薬組成物。
実施形態D24。該Tie−2活性剤が約0.1mg〜約100mgの量で存在する、実
施形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D25。該Tie−2活性剤が約0.5mg〜約30mgの量で存在する、実施
形態D1に記載の医薬組成物。
実施形態D26。該抗体が約0.01mg〜約5mgの量で存在する、実施形態D1に記
載の医薬組成物。
実施形態D27。該抗体が約0.1mg〜約5mgの量で存在する、実施形態D1に記載
の医薬組成物。
実施形態D28。Tie−2を活性化する化合物が本明細書中に記載されたいずれかの化
合物であるいずれかの前記実施形態に記載の医薬組成物。
実施形態D1。Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩、抗体、および症状
の処置におけるキットの使用についての書面による指示を含むキット。
実施形態D2。該症状が眼症状である、実施形態D1に記載のキット。
実施形態D3。該症状が眼症状である、実施形態D1に記載のキット。
実施形態D4。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態D1に記載のキット。
実施形態D5。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態D1に記載のキット。
実施形態D6。該症状が黄斑変性である、実施形態D1に記載のキット。
実施形態D7。該症状が血管漏出である、実施形態D1に記載のキット。
実施形態D8。該症状が癌である、実施形態D1に記載のキット。
実施形態D9。該指示が皮下注射による投与を記載する、実施形態D1に記載のキット。
実施形態D10。該指示が眼への投与を記載する、実施形態D1に記載のキット。
実施形態D11。該Tie−2活性剤が本明細書中に記載されたいずれかの化合物である
、いずれかの前記実施形態に記載のキット。
量のTie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩、および治療有効量の抗体を投
与することを含む方法。
実施形態E2。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がHPTP−ベー
タに結合する、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E3。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がHPTP−ベー
タを阻害する、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E4。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がホスフェート模
倣物である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E5。該Tie−2活性剤がアミノ酸骨格を含む、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E6。該Tie−2活性剤がスルファミン酸を含む、実施形態E1に記載の方法
。
実施形態E7。該抗体がHPTP−ベータに結合する、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E8。該抗体が抗VEGF剤である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E9.該抗体がラニビズマブである、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E10。該抗体がベバシズマブである、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E11。該抗体がアフリベルセプトである、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E12。該抗体が配列番号:1を含む、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E13。該抗体が配列番号:2を含む、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E14。該抗体が配列番号:1および配列番号:2を含む、実施形態E1に記載
の方法。
実施形態E15。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩および該抗体が
単位投与形態であり、該単位投与形態が、さらに、薬学的に許容され得る賦形剤を含む、
実施形態E1に記載の方法。
実施形態E16。該薬学的に許容され得る賦形剤がポリエチレングリコール部位を含む、
実施形態E15に記載の方法。
実施形態E17。該薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリン部位を含む、実施
形態E15に記載の方法。
実施形態E18。該薬学的に許容され得る賦形剤が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン部位を含む、実施形態E15に記載の方法。
実施形態E19。該薬学的に許容され得る賦形剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデ
キストリン部位を含む、実施形態E15に記載の方法。
実施形態E20。該Tie−2活性剤、またはその薬学的に許容され得る塩および該薬学
的に許容され得る賦形剤が非共有結合相互作用によって、複合体に保持された、実施形態
E15に記載の方法。
実施形態E21。該薬学的に許容され得る賦形剤が界面活性剤部位を含む、実施形態E1
5に記載の方法。
実施形態E22。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量が
約0.1mg〜約100mgである、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E23。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量が
約0.5mg〜約30mgである、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E24。該抗体の治療有効量が約0.01mg〜約5mgである、実施形態E1
に記載の方法。
実施形態E25。該抗体の治療有効量が約0.1mg〜約5mgである、実施形態E1に
記載の方法。
実施形態E26。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の該投与が皮下
投与である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E27。該抗体の該投与が皮下投与である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E28。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の該投与が眼に
対するものである、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E29。該抗体の該投与が眼に対するものである、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E30。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩および該抗体が
同時に投与される、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E31。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩および該抗体が
順次に投与される、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E32。該順次の投与が該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩
および該抗体の同日の投与である、実施形態E31に記載の方法。
実施形態E33。該順次の投与が、該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る
塩および該抗体の1カ月以内の投与である、実施形態E31に記載の方法。
実施形態E34。該症状が眼症状である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E35。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E36。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E37。該症状が黄斑変性である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E38。該症状が血管漏出である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E39。該症状が癌である、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E40。該対象がヒトである、実施形態E1に記載の方法。
実施形態E41。該対象の視力が少なくとも5文字だけ改良される、実施形態E1に記載
の方法。
実施形態E42。該Tie−2活性剤が本明細書中に記載されたいずれかの化合物である
、いずれかの前記実施形態に記載の方法。
を含む分子を含む複合体であって、該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的
に許容され得る塩が、非共有結合相互作用によって、該分子のチャネルに保持される複合
体。
実施形態F2。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がHPTP−ベー
タに結合する、実施形態F1に記載の複合体。
実施形態F3。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がHPTP−ベー
タを阻害する、実施形態F1に記載の複合体。
実施形態F4。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がホスフェート模
倣物である、実施形態F1に記載の複合体。
実施形態F5。該Tie−2活性剤がアミノ酸骨格を含む、実施形態F1に記載の複合体
。
実施形態F6。該Tie−2活性剤がスルファミン酸を含む、実施形態F1に記載の複合
体。
実施形態F7。チャネルを含む該分子がシクロデキストリン部位を含む、実施形態F1に
記載の複合体。
実施形態F8。チャネルを含む該分子が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン部位を含む、実施形態F1に記載の複合体。
実施形態F9。チャネルを含む該分子がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン
部位を含む、実施形態F1に記載の複合体。
実施形態F10。該複合体が、チャネルを含む該分子の不存在下で、該Tie−2活性剤
よりも水により可溶性である、実施形態F1に記載の複合体。
実施形態F11。該Tie−2活性剤が本明細書中に記載されたいずれかの化合物である
、いずれかの前記実施形態に記載の複合体。
、治療有効量の、Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩およびチャネルを
含む分子を含む複合体を投与することを含み、該Tie−2活性剤またはその薬学的に許
容され得る塩が、非共有結合相互作用によって、該分子のチャネルに保持される、方法。
実施形態G2。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がHPTP−ベー
タに結合する、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G3。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がHPTP−ベー
タを阻害する、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G4。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がホスフェート模
倣物である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G5。該Tie−2活性剤がアミノ酸骨格を含む、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G6。該Tie−2活性剤がスルファミン酸を含む、実施形態G1に記載の方法
。
実施形態G7。チャネルを含む該分子がシクロデキストリン部位を含む、実施形態G1に
記載の方法。
実施形態G8。チャネルを含む該分子が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン部位を含む、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G9。チャネルを含む該分子がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン
部位を含む、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G10。該複合体が、チャネルを含む該分子の不存在下で、該Tie−2活性剤
よりも水により溶解性である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G11。該複合体の該投与が皮下投与である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G12。該複合体の該投与が眼に対するものである、実施形態G1に記載の方法
。
実施形態G13。該複合体が単位投与形態である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G14。該複合体の治療有効量が約0.1mg〜約300mgである、実施形態
G1に記載の方法。
実施形態G15。該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量が
約0.5mg〜約100mgである、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G16。該症状が眼症状である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G17。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G18。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G19。該症状が黄斑変性である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G20。該症状が血管漏出である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G21。該症状が癌である、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G22。さらに、治療有効量の追加の治療剤を該対象に投与することを含む、実
施形態G1に記載の方法。
実施形態G23。該追加の治療剤が抗体である、実施形態G22に記載の方法。
実施形態G24。該追加の治療剤がHPTP−ベータに結合する、実施形態G22に記載
の方法。
実施形態G25。該追加の治療剤が抗VEGF剤である、実施形態G22に記載の方法。
実施形態G26。該追加の治療剤がラニビズマブである、実施形態G22に記載の方法。
実施形態G27。該追加の治療剤がベバシズマブである、実施形態G22に記載の方法。
実施形態G28。該追加の治療剤がアフリベルセプトである、実施形態G22に記載の方
法。
実施形態G29。該追加の治療剤が配列番号:1を含む、実施形態G22に記載の方法。
実施形態G30。該追加の治療剤が配列番号:2を含む、実施形態G22に記載の方法。
実施形態G31。該追加の治療剤が配列番号:1および配列番号:2を含む、実施形態G
22に記載の方法。
実施形態G32。該追加の治療剤の治療有効量が約0.01mg〜約5mgである、実施
形態G22に記載の方法。
実施形態G33。該追加の治療剤の治療有効量が約0.1mg〜約5mgである、実施形
態G22に記載の方法。
実施形態G34。該追加の治療剤の該投与が皮下投与である、実施形態G22に記載の方
法。
実施形態G35。該追加の治療剤の該投与が眼に対するものである、実施形態G22に記
載の方法。
実施形態G36。該複合体および該追加の治療剤が同時に投与される、実施形態G22に
記載の方法。
実施形態G37。該複合体および該追加の治療剤が順次に投与される、実施形態G22に
記載の方法。
実施形態G38。該順次の投与が、該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る
塩および該抗体の同日の投与である、実施形態G37に記載の方法。
実施形態G39。該順次の投与が、該Tie−2活性剤またはその薬学的に許容され得る
塩および該抗体の1カ月以内の投与である、実施形態G37に記載の方法。
実施形態G40。該対象がヒトである、実施形態G1に記載の方法。
実施形態G41。該対象の視力が、少なくとも5文字だけ改良される、実施形態G1に記
載の方法。
実施形態G42。該Tie−2活性剤が本明細書中に記載されたいずれかの化合物である
、いずれかの前記実施形態に記載の方法。
(項1)
症状の処置を必要とする対象において症状を処置する方法であって、該方法が、該対象に
、治療有効量のTie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、お
よび該Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を該
薬剤が不存在下における溶解性と比較して増加させる薬剤を投与することを含む、方法。
(項2)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、HPTP−ベ
ータに結合する、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、HPTP−ベ
ータを阻害する、上記項1に記載の方法。
(項4)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ホスフェート
模倣物である、上記項1に記載の方法。
(項5)
前記Tie−2を活性化する化合物が、アミノ酸骨格を含む、上記項1に記載の方法。
(項6)
前記Tie−2を活性化する化合物が、スルファミン酸を含む、上記項1に記載の方法。
(項7)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、ポリマーを含む、上記項1に記載の方法。
(項8)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、ポリエチレングリコール部位を含む、上記項1に記載の方法。
(項9)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、シクロデキストリン部位を含む、上記項1に記載の方法。
(項10)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む、上記項1に
記載の方法。
(項11)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部位を含む、上記項1に記
載の方法。
(項12)
前記Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および前記T
ie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬
剤が、非共有結合相互作用によって、複合体に保持される、上記項1に記載の方法。
(項13)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、界面活性剤部位を含む、上記項1に記載の方法。
(項14)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加さ
せる薬剤が、5℃、雰囲気温度、および50℃の各々において、少なくとも10%だけ、
水溶解性を増加させる、上記項1に記載の方法。
(項15)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加さ
せる薬剤が、少なくとも25%だけ、水溶解性を増加させる、上記項1に記載の方法。
(項16)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加さ
せる活性化させる該薬剤が、少なくとも50%だけ、水溶解性を増加させる、上記項1に
記載の方法。
(項17)
前記治療有効量が約0.1mg〜約100mgである、上記項1に記載の方法。
(項18)
前記治療有効量が約0.5mg〜約30mgである、上記項1に記載の方法。
(項19)
前記Tie−2を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および前記T
ie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬
剤が、単位投与形態で共投与される、上記項1に記載の方法。
(項20)
前記単位投与形態が皮下投与される、上記項19に記載の方法。
(項21)
前記単位投与形態が眼に投与される、上記項19に記載の方法。
(項22)
前記症状が眼症状である、上記項1に記載の方法。
(項23)
前記症状が糖尿病性黄斑浮腫である、上記項1に記載の方法。
(項24)
前記症状が糖尿病性網膜症である、上記項1に記載の方法。
(項25)
前記症状が黄斑変性である、上記項1に記載の方法。
(項26)
前記症状が血管漏出である、上記項1に記載の方法。
(項27)
前記症状が癌である、上記項1に記載の方法。
(項28)
前記対象がヒトである、上記項1に記載の方法。
(項29)
前記対象の視力が少なくとも5文字だけ改良される、上記項1に記載の方法。
(項30)
前記Tie−2を活性化する化合物が式:
[式中、Aryl 1 は置換されたまたは置換されていないアリール基であり;Aryl 2
は置換されたまたは置換されていないアリール基であり;Xは、アルキレン、アルケニレ
ン、アルキニレン、エーテル連結、アミン連結、アミド連結、エステル連結、チオエーテ
ル連結、カルバメート連結、カルボネート連結、ウレタン連結、スルホン連結であり、ぞ
のいずれも置換されたまたは置換されていない、または化学結合であり;およびYはH、
アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO 2 R
g 、またはNHCOR g であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、ある
いは
(式中、L 2 はアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれも置
換されたまたは置換されていない、あるいはLが結合している窒素原子と一緒になって、
アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または化学
結合を形成するか、あるいはR a 、R b 、R c 、およびR d のいずれかと一緒になって、
置換されたまたは置換されていない環を形成し;R a はH、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテ
ロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換
されていない、あるいはL 2 、R b 、R c 、およびR d のいずれかと一緒になって、置換
されたまたは置換されていない環を形成し;
R b はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであ
り、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはL 2 、R a 、R c 、およ
びR d のいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し;
R c はH、または置換されたもしくは置換されていないアルキルであるか、またはL 2 、
R a 、R b 、およびR d のいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない
環を形成し;
R d はH、または置換されたもしくは置換されていないアルキルであるか、またはL 2 、
R a 、R b 、およびR c のいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない
環を形成し;および
R g はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであ
り、そのいずれも置換されたまたは置換されていない)
である]
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、または双性イオンである、
上記項1に記載の方法。
(項31)
Aryl 1 が置換されたまたは置換されていないフェニルであり;
Aryl 2 が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり;および
Xがアルキレンである、上記項30に記載の方法。
(項32)
Aryl 1 が置換されたフェニルであり;
Aryl 2 が置換されたヘテロアリールであり;および
Xがメチレンである、上記項31に記載の方法。
(項33)
前記Tie−2を活性化する化合物が、式:
[式中、Aryl 1 はパラ置換されたフェニルであり;
Aryl 2 は置換されたヘテロアリールであり;
Xはメチレンであり;
L 2 は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれも置換さ
れたまたは置換されていない、あるいはLが結合している窒素原子と一緒になって、アミ
ド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または化学結合
を形成し;
R a はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルで
あり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない;
R b はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルで
あり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない;
R c はH、または置換されたまたは置換されていないアルキルであり;および
R d はH、または置換されたまたは置換されていないアルキルである]
の化合物である、上記項32に記載の方法。
(項34)
Aryl 1 がパラ置換されたフェニルであり;
Aryl 2 が置換されたチアゾール部位であり;
Xがメチレンであり;
L 2 が、Lが結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート連結を形成し;
R a が置換されたまたは置換されていないアルキルであり;
R b が置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり;
R c がHであり;および
R d がHである、上記項33に記載の方法。
(項35)
Aryl 2 が:
[式中、
R e はH、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン
基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエ
ステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換され
たまたは置換されていない;および
R f はH、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン
基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエ
ステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換され
たまたは置換されていない]
である、上記項34に記載の方法。
(項36)
R e がH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない;および
R f がH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリール
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、上記項35に
記載の方法。
(項37)
R e がH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、またはアルコキシ基であり、そのいず
れも置換されたまたは置換されていない;および
R f がアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいず
れも置換されたまたは置換されていない、上記項35に記載の方法。
(項38)
Aryl 1 が4−フェニルスルファミン酸であり;
R a が置換されたまたは置換されていないアルキルであり;
R b が置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり;
R e がHであり;および
R f がヘテロアリールである、上記項35に記載の方法。
(項39)
前記化合物が:
である、上記項30に記載の方法。
(項40)
前記化合物が:
である、上記項30に記載の方法。
(項41)
Aryl 1 が4−フェニルスルファミン酸であり;
R a が置換されたまたは置換されていないアルキルであり;
R b が置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり;
R e がHであり;および
R f がアルキルである、上記項35に記載の方法。
(項42)
前記化合物が:
である、上記項30に記載の方法。
(項43)
前記化合物が:
である、上記項32に記載の方法。
(項44)
Aryl 2 が:
[式中、R e はH、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、
アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、
チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置
換されたまたは置換されていない;および
R f はH、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン
基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエ
ステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換され
たまたは置換されていない]
である、上記項34に記載の方法。
(項45)
R e がH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない;および
R f がH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリール
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、上記項44に
記載の方法。
(項46)
R e がH、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、またはアルコキシ基であり、そのいず
れも置換されたまたは置換されていない;および
R f がアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいず
れも置換されたまたは置換されていない、上記項44に記載の方法。
(項47)
Aryl 1 が4−フェニルスルファミン酸であり;
R a が置換されたまたは置換されていないアルキルであり;
R b が置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり;
R e がHであり;および
R f がヘテロアリールである、上記項44に記載の方法。
(項48)
前記化合物が:
である、上記項30に記載の方法。
(項49)
前記化合物が:
である、上記項30に記載の方法。
(項50)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む、上記項40
に記載の方法。
(項51)
前記症状が糖尿病性黄斑浮腫である、上記項50に記載の方法。
(項52)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記対象におけ
る血漿中濃度が、投与から約0.25時間後に、500ng/mL以下である、上記項5
1に記載の方法。
(項53)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記対象におけ
る血漿中濃度が、投与から約0.25時間後に、約50ng/mL〜約350ng/mL
であり;投与から約1時間後に、約30ng/mL〜約350ng/mLであり;投与か
ら約2時間後に、約10ng/mL〜約200ng/mLであり;および投与から約4時
間後に、約0ng/mL〜約50ng/mLである、上記項51に記載の方法。
(項54)
前記Tie−2を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記対象におけ
る血漿中濃度が:
a)約5mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、約50ng/mL〜約
100ng/mLであり;投与から約1時間後に、約30ng/mL〜約80ng/mL
であり;投与から約2時間後に、約10ng/mL〜約50ng/mLであり;および投
与から約4時間後に、約0ng/mL〜約30ng/mLであり;
b)約15mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、約120ng/mL
〜約180ng/mLであり;投与から約1時間後に、約70ng/mL〜約130ng
/mLであり;投与から約2時間後に、約20ng/mL〜約70ng/mLであり;お
よび投与から約4時間後に、約0ng/mL〜約40ng/mLであり;
c)約22.5mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、約190ng/
mL〜約250ng/mLであり;投与から約1時間後に、約170ng/mL〜約24
0ng/mLであり;投与から約2時間後に、約70ng/mL〜約120ng/mLで
あり;および投与から約4時間後に、約10ng/mL〜約60ng/mLであり;およ
び
d)約30mgの用量の投与では、投与から約0.25時間後に、約250ng/mL
〜約330ng/mLであり;投与から約1時間後に、約270ng/mL〜約330n
g/mLであり;投与から約2時間後に、約130ng/mL〜約180ng/mLであ
り;および投与から約4時間後に、約25ng/mL〜約75ng/mLである、上記項
51に記載の方法。
Claims (25)
- 前記化合物がHPTP−ベータに結合する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物がHPTP−ベータを阻害する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンがスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、5℃、雰囲気温度、および50℃の各々において、前記化合物の水溶解性を少なくとも10%増加させる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、前記化合物の水溶解性を少なくとも25%増加させる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、前記化合物の水溶解性を少なくとも50%増加させる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が約0.1mg〜約100mgである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が約0.5mg〜約30mgである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が約30mgである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が約40mgである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が約0.1mg/mL〜約100mg/mLである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が約30mg/mLである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が約40mg/mLである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が単位投与形態で処方される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が皮下投与のために処方される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が眼への投与のために処方される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が局所投与のために処方される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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