CN106456614A

CN106456614A - HPTP‑β抑制剂

Info

Publication number: CN106456614A
Application number: CN201580026210.0A
Authority: CN
Inventors: 约翰·雅努什; 詹姆斯·库普; K·彼得斯
Original assignee: Akebia Therapeutics Inc
Current assignee: Alpio Pharmaceutical Co
Priority date: 2014-03-14
Filing date: 2015-03-13
Publication date: 2017-02-22
Also published as: WO2015138882A1; JP6483148B2; JP2019108407A; JP2019048894A; US20180354937A1; JP6661744B2; US20150259335A1; EP3116503A4; US10858354B2; JP2017511305A; US9994560B2; US20210130341A1; EP3116503A1

Abstract

本文公开了对于Tie‑2的激活和HPTP‑β的抑制有效的化合物。该化合物可提供针对与血管发生相关的病况例如眼病况的有效治疗。公开了用于提高的溶解度的制剂。

Description

HPTP-β抑制剂

交叉引用

本申请要求提交于2014年3月14日的第61/953,680号美国临时申请的权益，其内容通过引用而整体并入本文。

序列表

本申请包含一个已通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，且其通过引用而整体并入本文。所述创建于2015年3月12日的ASCII副本名为Aerpio45725-713.601_SL.txt且大小为4,481字节。

引用并入

本申请中引用的每个专利、出版物和非专利文献均在此通过引用而整体并入，如同每一个单独通过引用而并入。

背景技术

眼睛包括若干在结构和功能上不同的血管床，它们提供维持视力的关键眼组件。这些包括视网膜和脉络膜血管系统(它们分别供应视网膜的内部及外部)以及位于角膜外周的缘血管系统。损害这些血管床的正常结构或功能的损伤和疾病是造成视觉缺损和失明的主要原因。例如，糖尿病视网膜病变是影响视网膜血管系统的常见疾病，而且是造成美国劳动年龄人口中视力损失的主要原因。继发于损伤或疾病的角膜的血管形成则是能导致严重的视力缺损的又一类眼血管疾病。

附图说明

图1展示了合成化合物A的步骤1的最终产物的NMR数据。

图2展示了合成化合物A的步骤1的最终产物的HPLC数据。

图3展示了合成化合物A的步骤1的最终产物的LCMS数据。

图4展示了合成化合物A的步骤3的最终产物的NMR数据。

图5展示了合成化合物A的步骤3的最终产物的HPLC数据。

图6展示了合成化合物A的步骤3的最终产物的LCMS数据。

图7展示了合成化合物A的步骤4的最终产物的HPLC数据。

图8展示了合成化合物A的步骤4的最终产物的LCMS数据。

图9展示了合成化合物A的步骤4的最终产物的NMR数据。

图10展示了合成化合物A的步骤5的最终产物的HPLC数据。

图11展示了合成化合物A的步骤5的最终产物的LCMS数据。

图12展示了合成化合物A的步骤5的最终产物的NMR数据。

图13展示了化合物A的HPLC数据。

图14展示了化合物A的LCMS数据。

图15展示了化合物A的NMR数据。

图16展示了用于合成化合物C的起始物质的NMR数据。

图17展示了用于合成化合物C的起始物质的HPLC数据。

图18展示了合成化合物C的步骤1的最终产物的HPLC数据。

图19展示了合成化合物C的步骤1的最终产物的NMR数据。

图20展示了合成化合物C的步骤3的最终产物的HPLC数据。

图21展示了合成化合物C的步骤3的最终产物的LCMS数据。

图22展示了合成化合物C的步骤3的最终产物的NMR数据。

图23展示了合成化合物C的步骤4的最终产物的HPLC数据。

图24展示了合成化合物C的步骤4的最终产物的LCMS数据。

图25展示了合成化合物C的步骤4的最终产物的NMR数据。

图26展示了合成化合物C的步骤5的最终产物的HPLC数据。

图27展示了合成化合物C的步骤5的最终产物的LCMS数据。

图28展示了合成化合物C的步骤5的最终产物的NMR数据。

图29展示了化合物C的HPLC数据。

图30展示了化合物C的LCMS数据。

图31展示了化合物C的NMR数据。

图32展示了合成化合物B的步骤3的最终产物的HPLC数据。

图33展示了合成化合物B的步骤3的最终产物的LCMS数据。

图34展示了合成化合物B的步骤3的最终产物的NMR数据。

图35展示了合成化合物B的步骤4的最终产物的HPLC数据。

图36展示了合成化合物B的步骤4的最终产物的LCMS数据。

图37展示了合成化合物B的步骤4的最终产物的NMR数据。

图38展示了合成化合物B的步骤5的最终产物的HPLC数据。

图39展示了合成化合物B的步骤5的最终产物的LCMS数据。

图40展示了合成化合物B的步骤5的最终产物的NMR数据。

图41展示了化合物B的HPLC数据。

图42展示了化合物B的LCMS数据。

图43展示了化合物B的NMR数据。

图44为代表Tie2磷酸化的Western印迹。

图45代表Akt磷酸化的ELISA数据。

图46描绘了两个III期研究的结果，该研究用来确定在糖尿病黄斑水肿患者中玻璃体内注射雷珠单抗的效果。

图47描绘了一项研究的结果，其中4名患者接受了持续28天、每天两次皮下注射的5mg化合物A，随后根据研究人员的判断，通过玻璃体内注射，用雷珠单抗(0.3或0.5mg)或阿柏西普(2mg)治疗一只或两只眼(共计7只眼)。

图48描绘了III期研究的结果，该研究用来确定在糖尿病黄斑水肿患者中玻璃体内注射雷珠单抗的效果。

图49描绘了一项研究中的提高的视敏度，其中4名患者接受了持续28天、每天两次皮下注射的5mg本文公开的化合物，随后通过玻璃体内注射，用雷珠单抗(0.3或0.5mg)或阿柏西普(2mg)进行治疗。

图50描绘了在用药物/抗体组合治疗的眼中，中央凹厚度随时间的变化。

图51描绘了在用药物/抗体组合治疗的眼中，中央凹厚度随时间的变化。

图52是在6周龄的C57BL/6小鼠中进行的体内实验的图示。

图53A示出了对于图52的实验，用FITC标记的Griffonia simplicifolia(GSA)染色的对照样品中明显的脉络膜新血管形成的程度。

图53B代表经FITC标记的Griffonia simplicifolia(GSA)染色，用阿柏西普治疗的动物的脉络膜组织中新血管形成的程度。

图53C代表经FITC标记的Griffonia simplicifolia(GSA)染色，用Tie-2信号增强子处理的组织中新血管形成的程度。

图53D代表经FITC标记的Griffonia simplicifolia(GSA)染色，在接受阿柏西普和本文公开的化合物的联合治疗的组织中存在的新血管形成的程度。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供了下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：

其中：芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO₂R^g或NHCOR^g，其中任一个是取代的或未取代的，或

其中：L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代的或未取代的环；且R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

其中：

芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代的或未取代的环；且R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

在一些实施方案中，本发明提供了包含两种Tie-2激活剂的药物组合物，其中所述两种Tie-2激活剂互为立体异构体，其中该药物组合物为单位剂型的形式。

在一些实施方案中，本发明提供了包含Tie-2激活剂和该Tie-2激活剂的立体异构体的药物组合物，其中该立体异构体激活Tie-2，其效力为该Tie-2激活剂的效力的约0.001％到约100％。

在一些实施方案中，本发明提供了一种方法，其包括使下式的化合物或其盐、互变异构体或两性离子与反应混合物接触：

其中：

芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代的或未取代的环；且R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，其中该化合物或其盐的立构中心反转，从而提供该化合物的立体异构体，或该立体异构体的盐、互变异构体或两性离子。

具体实施方式

本发明提供了治疗以血管不稳定性、血管渗漏和新血管形成为特征的眼病症的化合物和方法。HPTP-β是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPase)的受体样家族的成员。HPTP-β是一种主要在内皮细胞中发现的跨膜蛋白质，其表现出与细胞粘附分子(CAM)的结构和功能相似性。HPTP-β在受体样PTPase中是独特的，因为它含有单催化域。HPTP-β的主要功能之一是负向地调节Tie-2。

Tie-2是几乎仅在内皮细胞中发现的受体酪氨酸激酶。Tie-2磷酸化的主要调节剂是血管生成素-1(Ang-1)和血管生成素-2(Ang-2)。在Ang-1与Tie-2结合后，Tie-2受体磷酸化的水平升高。Tie-2受体磷酸化的持续时间由HPTP-β调节，HPTP-β切去磷酸部分。Tie-2受体磷酸化帮助维持内皮细胞接近性；因此，Tie-2受体磷酸化的持续时间是内皮细胞接近性的重要的决定因素。例如，当发生严重的炎症时，毛细血管内皮细胞分开，允许蛋白质进入胞间隙。毛细血管内皮细胞的分开及随后蛋白质在胞间隙中的渗漏被称为血管渗漏，并且可导致危险的低血压、水肿、血浓缩和低白蛋白血症。

本公开内容涉及用于治疗其中可存在新血管形成和血管渗漏的病况如眼病的组合物和方法。这些疾病可在眼部血管中显示出升高的血管生成反应。本公开内容描述了可提供血管稳定化的HPTP-β抑制剂。

人蛋白质酪氨酸磷酸酶-β(HPTP-β)抑制剂

本文公开的化合物作为Tie-2激活剂可能是有效的。该化合物可以通过例如结合或抑制HPTP-β而实现活性。这类化合物可以通过例如模拟天然底物如磷酸化的化合物的结合机制而与HPTP-β结合。化合物可以是磷酸盐模拟物或生物电子等排体，例如，氨基磺酸。为了合成的效率和经济性，该化合物也可以来源于氨基酸结构单元或包含氨基酸骨架。

在一些实施方案中，本发明的化合物是下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：

其中：

芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO₂R^g或NHCOR^g，其中任一个是取代的或未取代的，或

其中：

L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代的或未取代的环；且R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

在一些实施方案中，芳基¹为取代的或未取代的苯基，芳基²为取代的或未取代的杂芳基，且X为亚烷基。在一些实施方案中，芳基¹为取代的苯基，芳基²为取代的杂芳基，且X为亚甲基。

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物：

其中芳基¹为对位取代的苯基；芳基²为取代的杂芳基；X为亚甲基；L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；R^c为H或取代的或未取代的烷基；且R^d为H或取代的或未取代的烷基。

在一些实施方案中，芳基¹为对位取代的苯基；芳基²为取代的噻唑部分；X为亚甲基；L与结合至L的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^c为H；且R^d为H。

在一些实施方案中，芳基²是：

其中R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛(carboxaldehyde)基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸(thioacid)基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^e为H；且R^f为杂芳基。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^e为H；且R^f为烷基。

在一些实施方案中，芳基²是：

其中R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^e为H；且R^f为杂芳基。

在一些实施方案中，取代的苯基基团是：

其中：

R^ph1、R^ph2、R^ph3、R^ph4和R^ph5中的每一个独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、氨基磺酸、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、巯基基团、硝基基团、亚硝基基团、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

示例性化合物包括以下：

针对化学基团的任选的取代基

任选的取代基的非限制性实例包括羟基基团、巯基基团、卤素、氨基基团、硝基基团、亚硝基基团、氰基基团、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基基团、羧醛基团、亚胺基团、烷基基团、卤代-烷基基团、烯基基团、卤代-烯基基团、炔基基团、卤代-炔基基团、烷氧基基团、芳基基团、芳基氧基基团、芳烷基基团、芳基烷氧基基团、杂环基基团、酰基基团、酰氧基基团、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基基团和酯基团。

烷基和亚烷基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状烷基和亚烷基基团。烷基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

直链烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

支链烷基基团包括被任意数目的烷基基团取代的任何直链烷基基团。支链烷基基团的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

环状烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。环状烷基基团还包括稠合的、桥连的和螺双环以及更高级的稠合的、桥连的和螺体系。环状烷基基团可以被任意数目的直链、支链或环状烷基基团取代。

烯基和亚烯基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状烯基基团。烯基基团的一个或多个烯烃可以是，例如，E、Z、顺式、反式、末端或外(exo)-亚甲基。烯基或亚烯基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

炔基或亚炔基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状炔基基团。炔基或亚炔基基团的三键可以是内部的或末端的。炔基或亚炔基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

卤代-烷基基团可以是被任意数目的卤素原子例如氟、氯、溴和碘原子取代的任何烷基基团。卤代-烯基基团可以是被任意数目的卤素原子取代的任何烯基基团。卤代-炔基基团可以是被任意数目的卤素原子取代的任何炔基基团。

烷氧基基团可以是，例如，被任何烷基、烯基或炔基基团取代的氧原子。醚或醚基团包含烷氧基基团。烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。

芳基基团可以是杂环的或非杂环的。芳基基团可以是单环的或多环的。芳基基团可以被任意数目的本文所述的取代基例如烃基基团、烷基基团、烷氧基基团和卤素原子取代。芳基基团的非限制性实例包括苯基、甲苯酰基、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基和呋喃基。

芳基氧基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的氧原子，如苯氧基。

芳烷基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的任何烷基基团，如苄基。

芳基烷氧基基团可以是，例如，被任何芳烷基基团取代的氧原子，如苄氧基。

杂环可以是含有不是碳的环原子例如N、O、S、P、Si、B或任何其它杂原子的任何环。杂环可以被任意数目的取代基例如烷基基团和卤素原子取代。杂环可以是芳族的(杂芳基)或非芳族的。杂环的非限制性实例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀酰胺、马来酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。

酰基基团可以是，例如，被烃基、烷基、烃基氧基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基或杂环取代的羰基基团。酰基的非限制性实例包括乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、苯氧羰基、甲氧羰基和乙氧羰基。

酰氧基基团可以是被酰基基团取代的氧原子。酯或酯基团包含酰氧基基团。酰氧基基团或酯基团的一个非限制性实例是乙酸酯。

氨基甲酸酯基团可以是被氨基甲酰基基团取代的氧原子，其中该氨基甲酰基基团的氮原子是未取代的、被烃基、烷基、芳基、杂环基或芳烷基中的一个或多个单取代或二取代的。当氮原子被二取代时，两个取代基与氮原子可一起形成杂环。

基于化学、光学、同分异构、对映异构或非对映异构，本文描述的化合物可以具有至少1％的纯度、至少2％的纯度、至少3％的纯度、至少4％的纯度、至少5％的纯度、至少6％的纯度、至少7％的纯度、至少8％的纯度、至少9％的纯度、至少10％的纯度、至少11％的纯度、至少12％的纯度、至少13％的纯度、至少14％的纯度、至少15％的纯度、至少16％的纯度、至少17％的纯度、至少18％的纯度、至少19％的纯度、至少20％的纯度、至少21％的纯度、至少22％的纯度、至少23％的纯度、至少24％的纯度、至少25％的纯度、至少26％的纯度、至少27％的纯度、至少28％的纯度、至少29％的纯度、至少30％的纯度、至少31％的纯度、至少32％的纯度、至少33％的纯度、至少34％的纯度、至少35％的纯度、至少36％的纯度、至少37％的纯度、至少38％的纯度、至少39％的纯度、至少40％的纯度、至少41％的纯度、至少42％的纯度、至少43％的纯度、至少44％的纯度、至少45％的纯度、至少46％的纯度、至少47％的纯度、至少48％的纯度、至少49％的纯度、至少50％的纯度、至少51％的纯度、至少52％的纯度、至少53％的纯度、至少54％的纯度、至少55％的纯度、至少56％的纯度、至少57％的纯度、至少58％的纯度、至少59％的纯度、至少60％的纯度、至少61％的纯度、至少62％的纯度、至少63％的纯度、至少64％的纯度、至少65％的纯度、至少66％的纯度、至少67％的纯度、至少68％的纯度、至少69％的纯度、至少70％的纯度、至少71％的纯度、至少72％的纯度、至少73％的纯度、至少74％的纯度、至少75％的纯度、至少76％的纯度、至少77％的纯度、至少78％的纯度、至少79％的纯度、至少80％的纯度、至少81％的纯度、至少82％的纯度、至少83％的纯度、至少84％的纯度、至少85％的纯度、至少86％的纯度、至少87％的纯度、至少88％的纯度、至少89％的纯度、至少90％的纯度、至少91％的纯度、至少92％的纯度、至少93％的纯度、至少94％的纯度、至少95％的纯度、至少96％的纯度、至少97％的纯度、至少98％的纯度、至少99％的纯度、至少99.1％的纯度、至少99.2％的纯度、至少99.3％的纯度、至少99.4％的纯度、至少99.5％的纯度、至少99.6％的纯度、至少99.7％的纯度、至少99.8％的纯度或至少99.9％的纯度。纯度可通过例如HPLC、MS、LC/MS、熔点或NMR来评估。

药学上可接受的盐

本发明提供了任何本文所述化合物的药学上可接受的盐的用途。药学上可接受的盐包括，例如，酸加成盐和碱加成盐。添加至化合物以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加至化合物以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是铵盐。

金属盐可以通过将无机碱添加至本发明的化合物而产生。无机碱由与碱性抗衡离子配对的金属阳离子组成，该碱性抗衡离子例如是氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。该金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，该金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。

在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。

铵盐可通过将氨或有机胺添加至本发明的化合物而产生。在一些实施方案中，该有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑(pyrrazole)、pipyrrazole、咪唑、吡嗪或pipyrazine。

在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、pipyrrazole盐、咪唑盐、吡嗪盐或pipyrazine盐。

酸加成盐可以通过将酸添加至本发明的化合物而产生。在一些实施方案中，该酸是有机酸。在一些实施方案中，该酸是无机酸。在一些实施方案中，该酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、糖酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。

在一些实施方案中，该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐(saccarate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。

旋光性。

旋光性是手性分子旋转一个偏振光平面的能力。可以旋转光束的分子是旋光性的。那些顺时针旋转光的分子是右旋的，而那些逆时针旋转光的分子是左旋的。如果样品中只存在一种对映异构体，则该样品是光学纯的。当存在等量的两种对映异构体时，旋光效应的总和为零。如果存在对映异构体的混合物，但其中一种对映异构体过量，则样品是旋光性的。

旋光性可用旋光计测量，旋光计确定基于温度、所用光的波长和物质浓度的物质的比旋光，表示为该材料引起偏振光旋转的角度。旋光计装有样品管，光通过偏振滤波器穿过样品管。将分析透镜旋转以使得光对使用者可见；为使光可见而必须旋转透镜的量(以角度表示)被称为实测旋光度，且其用于计算测试样品的比旋光。

样品的比旋光可以是约+1°、约-1°、约+2°、约-2°、约+3°、约-3°、约+4°、约-4°、约+5°、约-5°、约+6°、约-6°、约+7°、约-7°、约+8°、约-8°、约+9°、约-9°、约+10°、约-10°、约+11°、约-11°、约+12°、约-12°、约+13°、约-13°、约+14°、约-14°、约+15°、约-15°、约+16°、约-16°、约+17°、约-17°、约+18°、约-18°、约+19°、约-19°、约+20°、约-20°、约+21°、约-21°、约+22°、约-22°、约+23°、约-23°、约+24°、约-24°、约+25°、约-25°、约+26°、约-26°、约+27°、约-27°、约+28°、约-28°、约+29°、约-29°、约+30°、约-30°、约+40°、约-40°、约+50°、约-50°、约+60°、约-60°、约+70°、约-70°、约+80°、约-80°、约+90°、约-90°、约+100°、约-100°、约+110°、约-110°、约+120°、约-120°、约+130°、约-130°,约+140°、约-140°、约+150°、约-150°、约+160°、约-160°、约+170°、约-170°、约+180°、约-180°、约+190°、约-190°、约+200°、约-200°、约+210°、约-210°、约+220°、约-220°、约+230°、约-230°、约+240°、约-240°、约+250°、约-250°、约+260°、约-260°、约+270°、约-270°、约+280°、约-280°、约+290°、约-290°、约+300°、约-300°、约+310°、约-310°、约+320°、约-320°、约+330°、约-330°、约+340°、约-340°、约+350°、约-350°、约+360°或约-360°。

圆二色性(CD)是左旋圆偏振光(L-CPL)和右旋圆偏振光(R-CPL)的吸收程度的差异，且在分子含有一种或多种手性光吸收基团时出现。旋光性手性分子优先吸收某一方向上的偏振光，使得不同偏振光束以不同的速度穿过旋光性介质。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物含有立体异构体的混合物。立体异构体可以以总混合物的约0.0001％、约0.0005％、约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％的百分比存在。

样品的旋光性可通过例如外消旋化、差向异构化或其中化合物的立构中心的反转而改变。例如，如果下式的化合物：

经历合适的反应条件或与合适的试剂或催化剂接触，则该化合物的立构中心可改变，例如，得以提供以下任一通式的化合物或其混合物：

其立体异构体、互变异构体或盐。

具有立构中心的化合物和具有立构中心的起始物质可在合适的反应条件下或在合适的试剂或催化剂的存在下偶合在一起，并在反应期间经历一个或多个立构中心的反转。例如，下式的化合物：

可与下式的起始物质偶合：

其中N基团是含有氮原子的官能团，从而提供下式的产物：

或其立体异构体、互变异构体或盐。

合适的试剂和催化剂的非限制性实例包括酸、碱、偶联剂和添加剂。酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、酒石酸、乙酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸和三氟甲磺酸。碱的非限制性实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、醇锂、醇钠、醇钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、氨、三烷基胺、氢氧化铵、三甲胺、三乙胺、三苄胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶、喹啉、1,8-双(二甲氨基)萘撑、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和二甲氨基吡啶。偶联剂的非限制性实例包括DCC、DIC、EDCI、HBTU、TBTU、HATU、HCTU、BOP、PyBOP、PyAOP、PyBroP、TSTU、TOTU、TPTU、TDBTU、DEPBT、CDI、T3P和新戊酰氯。添加剂的非限制性实例包括二氧化硅、氧化铝、氧化镁、氧化钛、沸石、活性炭、蒙脱石、HOBt和HOAt。

抗体。

本发明的化合物可以与抗体例如抗-VEGF剂共同配制或共同施用。这类抗体的非限制性实例包括雷珠单抗、贝伐珠单抗和阿柏西普。

抗体可包含重链和轻链。在一些实施方案中，重链包含SEQ ID NO:1：

GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGlySerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyTyrAspPheThrHisTyrGlyMetAsnTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpValGlyTrpIleAsnThrTyrThrGlyGluProThrTyrAlaAlaAspPheLysArgArgPheThrPheSerLeuAspThrSerLysSerThrAlaTyrLeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCysAlaLysTyrProTyrTyrTyrGlyThrSerHisTrpTyrPheAspValTrpGlyGlnGlyThrLeuValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPheProLeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGlyCysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsnSerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGlnSerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSerAsnThrLysValAspLysLysValGluProLysSerCysAspLysThrHisLeu。

在一些实施方案中，重链是SEQ ID NO:1。

在一些实施方案中，轻链包含SEQ ID NO:2：

AspIleGlnLeuThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGlyAspArgValThrIleThrCysSerAlaSerGlnAspIleSerAsnTyrLeuAsnTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysValLeuIleTyrPheThrSerSerLeuHisSerGlyValProSerArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnProGluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnTyrSerThrValProTrpThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLysArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGluGlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPheTyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGlnSerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSerThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrGlnSerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSerSerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSerAsnThrLysValAspLysLysValGluProLysSerCysAspLysThrHisLeu。

在一些实施方案中，轻链是SEQ ID NO:2。

此处使用的抗体可包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2中的一个或两个。此处使用的抗体可由SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2中的一个或两个组成。

制剂。

本文公开的增溶系统可以包含一种或多种药学上可接受的试剂，该试剂单独或组合地溶解本文的化合物或其药学上可接受的盐。

醇类。

增溶剂的非限制性实例包括有机溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括：醇类，例如，C₁-C₄直链烷基醇、C₃-C₄支链烷基醇、乙醇、乙二醇、甘油、2-羟基丙醇、丙二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇；取代或未取代的芳基醇和苯甲醇。

环糊精类。

环糊精类的非限制性实例包括β-环糊精、甲基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精钠盐和2-羟丙基-β-环糊精。环糊精可以具有大的环状结构，其中间有通过其结构中心的通道。环糊精的内部可以是疏水的，并顺利地与疏水性分子相互作用。由于暴露于本体溶剂的几个羟基基团，环糊精的外部可以是高度亲水的。将疏水性分子如本文公开的化合物捕获到环糊精的通道中可以导致形成通过非共价疏水相互作用稳定化的复合物。该复合物可以在水中溶解，并将捕获的疏水性分子带入本体溶剂中。

本文公开的增溶系统包含2-羟丙基-β-环糊精(HPβ-CD)。2-羟丙基-β-环糊精[CAS号128446-35-5]可作为Cavitron^TM商购获得。还被称为羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-beta-环糊精、羟丙基-β-环糊精或HPβCD的2-羟丙基-β-环糊精可以由以下任一通式表示：

Cavitron^TM的平均分子量为约1396Da，其中平均的取代度为每个环葡萄糖单元约0.5至约1.3单元的2-羟丙基。

在一个实施方案中，本文公开的制剂可以包含约20份本文化合物或其药学上可接受的盐比约1份增溶系统(约20:约1)至约1份本文化合物或其药学上可接受的盐比约20份增溶系统(约1:约20)的比例。例如，含有约100mg本文化合物或其药学上可接受的盐的制剂可以含有约5mg至约2000mg增溶剂，诸如，环糊精。在另一实施方案中，该比例可以基于化合物的数量或摩尔数与增溶系统的数量或摩尔数的比较。

以下是本文化合物与增溶剂如环糊精的比例的非限制性实例。以下实例备选地描述了增溶剂如环糊精与本文化合物的比例。该比例可以是：约20:约1；约19.9:约1；约19.8:约1；约19.7:约1；约19.6:约1；约19.5:约1；约19.4:约1；约19.3:约1；约19.2:约1；约19.1:约1；约19:约1；约18.9:约1；约18.8:约1；约18.7:约1；约18.6:约1；约18.5:约1；约18.4:约1；约18.3:约1；约18.2:约1；约18.1:约1；约18:约1；约17.9:约1；约17.8:约1；约17.7:约1；约17.6:约1；约17.5:约1；约17.4:约1；约17.3:约1；约17.2:约1；约17.1:约1；约17:约1；约16.9:约1；约16.8:约1；约16.7:约1；约16.6:约1；约16.5:约1；约16.4:约1；约16.3:约1；约16.2:约1；约16.1:约1；约16:约1；约15.9:约1；约15.8:约1；约15.7:约1；约15.6:约1；约15.5:约1；约15.4:约1；约15.3:约1；约15.2:约1；约15.1:约1；约15:约1；约14.9:约1；约14.8:约1；约14.7:约1；约14.6:约1；约14.5:约1；约14.4:约1；约14.3:约1；约14.2:约1；约14.1:约1；约14:约1；约13.9:约1；约13.8:约1；约13.7:约1；约13.6:约1；约13.5:约1；约13.4:约1；约13.3:约1；约13.2:约1；约13.1:约1；约13:约1；约12.9:约1；约12.8:约1；约12.7:约1；约12.6:约1；约12.5:约1；约12.4:约1；约12.3:约1；约12.2:约1；约12.1:约1；约12:约1；约11.9:约1；约11.8:约1；约11.7:约1；约11.6:约1；约11.5:约1；约11.4:约1；约11.3:约1；约11.2:约1；约11.1:约1；约11:约1；约10.9:约1；约10.8:约1；约10.7:约1；约10.6:约1；约10.5:约1；约10.4:约1；约10.3:约1；约10.2:约1；约10.1:约1；约10:约1；约9.9:约1；约9.8:约1；约9.7:约1；约9.6:约1；约9.5:约1；约9.4:约1；约9.3:约1；约9.2:约1；约9.1:约1；约9:约1；约8.9:约1；约8.8:约1；约8.7:约1；约8.6:约1；约8.5:约1；约8.4:约1；约8.3:约1；约8.2:约1；约8.1:约1；约8:约1；约7.9:约1；约7.8:约1；约7.7:约1；约7.6:约1；约7.5:约1；约7.4:约1；约7.3:约1；约7.2:约1；约7.1:约1；约7:约1；约6.9:约1；约6.8:约1；约6.7:约1；约6.6:约1；约6.5:约1；约6.4:约1；约6.3:约1；约6.2:约1；约6.1:约1；约6:约1；约5.9:约1；约5.8:约1；约5.7:约1；约5.6:约1；约5.5:约1；约5.4:约1；约5.3:约1；约5.2:约1；约5.1:约1；约5:约1；约4.9:约1；约4.8:约1；约4.7:约1；约4.6:约1；约4.5:约1；约4.4:约1；约4.3:约1；约4.2:约1；约4.1:约1；约4:约1；约3.9:约1；约3.8:约1；约3.7:约1；约3.6:约1；约3.5:约1；约3.4:约1；约3.3:约1；约3.2:约1；约3.1:约1；约3:约1；约2.9:约1；约2.8:约1；约2.7:约1；约2.6:约1；约2.5:约1；约2.4:约1；约2.3:约1；约2.2:约1；约2.1:约1；约2:约1；约1.9:约1；约1.8:约1；约1.7:约1；约1.6:约1；约1.5:约1；约1.4:约1；约1.3:约1；约1.2:约1；约1.1:约1；或约1:约1。

聚乙烯吡咯烷酮。

增溶剂的另一个非限制性实例是具有下式的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)：

其中下标n是约40至约200。PVP可以具有约5500至约28,000g/mol的平均分子量。一个非限制性实例是PVP-10，其具有约为10,000g/mol的平均分子量。

聚亚烷基氧化物及其醚。

增溶剂的另一个非限制性实例包括聚亚烷基氧化物，以及醇或多元醇的聚合物。聚合物可以混合，或含有单种单体重复亚单位。例如，平均分子量为约200至约20,000的聚乙二醇，例如，PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1500、PEG 4000、PEG4600和PEG 8000。在同样的实施方案中，组合物包含一种或多种选自PEG 400、PEG 1000、PEG 1450、PEG 4600和PEG 8000的聚乙二醇。

其它聚亚烷基氧化物为具有下式的聚丙二醇：

HO[CH(CH₃)CH₂O]_xH

其中下标x表示该聚合物中亚丙基氧基单元的平均数目。下标x可由整数或分数表示。例如，平均分子量为8,000g/mol的聚丙二醇(PEG 8000)可由下式表示：

HO[CH(CH₃)CH₂O]₁₃₈H或HO[CH(CH₃)CH₂O]_137.6H

或者，聚丙二醇可以用常用的简写符号来表示：PEG 8000。

聚丙二醇的另一个实例可以具有约1200g/mol至约20,000g/mol的平均分子量，例如，具有约8,000g/mol的平均分子量的聚丙二醇，例如，PEG 8000。

另一种增溶剂是聚山梨醇酯80(Tween^TM 80)，其为山梨糖醇的油酸酯，并且它的酐与每摩尔山梨糖醇和山梨糖醇酐约20摩尔的环氧乙烷共聚。聚山梨醇酯80由失水山梨醇单-9-十八烷酸聚(氧基-1,2-亚乙基)衍生物组成。

增溶剂还包括具有下式的泊洛沙姆：

HO(CH₂CH₂)_y1(CH₂CH₂CH₂O)_y2(CH₂CH₂O)_y3OH

其为由聚亚丙基氧基单元和两侧的两个聚亚乙基氧基单元组成的非离子型嵌段共聚物。下标y¹、y²和y³具有的值使得泊洛沙姆具有约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量。

在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以约0.1mg/mL至约100mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL、约0.1mg/mL至约5mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约15mg/mL至约20mg/mL、约20mg/mL至约25mg/mL、约25mg/mL至约30mg/mL、约30mg/mL至约35mg/mL、约35mg/mL至约40mg/mL、约40mg/mL至约45mg/mL、约45mg/mL至约50mg/mL、约50mg/mL至约55mg/mL、约55mg/mL至约60mg/mL、约60mg/mL至约65mg/mL、约65mg/mL至约70mg/mL、约70mg/mL至约75mg/mL、约75mg/mL至约80mg/mL、约80mg/mL至约85mg/mL、约85mg/mL至约90mg/mL、约90mg/mL至约95mg/mL或约95mg/mL至约100mg/mL的量存在于制剂中。

在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、约20mg/mL、约21mg/mL、约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL、约30mg/mL、约31mg/mL、约32mg/mL、约33mg/mL、约34mg/mL、约35mg/mL、约36mg/mL、约37mg/mL、约38mg/mL、约39mg/mL、约40mg/mL、约41mg/mL、约42mg/mL、约43mg/mL、约44mg/mL、约45mg/mL、约46mg/mL、约47mg/mL、约48mg/mL、约49mg/mL、约50mg/mL、约51mg/mL、约52mg/mL、约53mg/mL、约54mg/mL、约55mg/mL、约56mg/mL、约57mg/mL、约58mg/mL、约59mg/mL、约60mg/mL、约61mg/mL、约62mg/mL、约63mg/mL、约64mg/mL、约65mg/mL、约66mg/mL、约67mg/mL、约68mg/mL、约69mg/mL、约70mg/mL、约71mg/mL、约72mg/mL、约73mg/mL、约74mg/mL、约75mg/mL、约76mg/mL、约77mg/mL、约78mg/mL、约79mg/mL、约80mg/mL、约81mg/mL、约82mg/mL、约83mg/mL、约84mg/mL、约85mg/mL、约86mg/mL、约87mg/mL、约88mg/mL、约89mg/mL、约90mg/mL、约91mg/mL、约92mg/mL、约93mg/mL、约94mg/mL、约95mg/mL、约96mg/mL、约97mg/mL、约98mg/mL、约99mg/mL或约100mg/mL的量存在于制剂中。

本文公开的制剂可以通过添加剂或试剂的添加而更加可溶。制剂溶解度的改善可以增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约450％或约500％。

本文公开的制剂可以稳定约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9月、约10个月、约11个月或约一年。本文公开的制剂可以在约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约60℃、约70℃或约80℃下稳定。

赋形剂。

本发明的药物组合物可以是本文所述的任何药物化合物与其它化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的组合。该药物组合物有助于向生物体施用化合物。药物组合物可通过各种形式和途径作为药物组合物以治疗有效量施用，该途径包括，例如，静脉内、皮下、肌肉内、口服、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经皮肤、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。

药物组合物能以局部或全身的方式，例如，经由将化合物直接注射至器官内，任选以储库或持续释放制剂的形式给药。药物组合物可以以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或者以中间释放制剂的形式提供。快速释放形式可提供立即释放。延长释放制剂可提供控制释放或持续的延迟释放。

对于口服给药，药物组合物可通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合来轻松配制。这样的载体可用来配制片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等，用于被受试者口服摄取。

用于口服使用的药物制剂可如下获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述的一种或多种化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯。芯上可设有合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可含有赋形剂如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖锭剂包衣中加入染料或色素，例如，用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。在一些实施方案中，该胶囊包含硬明胶胶囊，其包含药物、牛明胶和植物明胶中的一种或多种。可以对明胶进行碱处理。推入-配合式胶囊可以含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。可加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂以适合于这种施用的剂量提供。

对于颊部或舌下给药，所述组合物可以是片剂、锭剂或凝胶。

肠胃外注射剂可以配制用于团注或连续输注。该药物组合物可以是作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液的适合于肠胃外注射的形式，并且可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。活性化合物的悬浮液可制备成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。该悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂以允许制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，以供使用之前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。

活性化合物可以局部施用，并且可以配制成多种局部可施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香脂剂、乳膏和软膏。这类药物组合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。

适合经皮给药的活性化合物的制剂可以采用经皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。这样的贴片可以构建用于连续、脉冲式或按需递送药物化合物。经皮递送可以通过离子电渗贴片来完成。此外，皮肤贴片可提供受控制的递送。吸收速率可以通过使用速率控制膜或通过将化合物捕集在聚合物基质或凝胶内而减慢。相反，吸收促进剂可用于增加吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助穿过皮肤。例如，经皮装置可以是绷带的形式，其具有背衬部件、包含化合物和载体的储器、经延长的一段时间以控制和预定的速率向受试者的皮肤递送化合物的速率控制屏障，以及使该装置固定于皮肤或眼睛上的粘合剂。

对于吸入给药，活性化合物可以是气雾剂、薄雾剂或粉末的形式。使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，药物组合物方便地从加压包或喷雾器以气雾剂喷雾的形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量的量来确定。例如，用于在吸入器或吹入器中使用的明胶的胶囊和筒匣可以配制成含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

该化合物还可以配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯，以及合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮和PEG。在组合物的栓剂形式中，可以使用低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物。

在实施本文所提供的治疗或使用方法时，治疗有效量的本文所述化合物以药物组合物的形式向患有待治疗的疾病或病症的受试者施用。在一些实施方案中，该受试者是哺乳动物，诸如人类。治疗有效量可以根据受试者的疾病的严重程度、年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其它因素而变化很大。该化合物可单独使用或与作为混合物组分的一种或多种治疗剂联合使用。

药物组合物可以使用一种或多种包含赋形剂和助剂的生理学上可接受的载体进行配制，该载体促进活性化合物加工成可药用的制剂。配制可根据所选的给药途径而改变。包含本文所述化合物的药物组合物可以通过，例如，混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺来制备。

该药物组合物可包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和本文描述为游离碱或药学上可接受的盐形式的化合物。本文描述的方法和药物组合物包括使用结晶形式(也称为多晶型物)和具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。

包含本文所述化合物的组合物的制备方法包括将所述化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物包括，例如，粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括，例如，化合物在其中溶解的溶液、包含化合物的乳剂，或含有包含如本文所公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括，例如，凝胶、悬浮液和乳膏。该组合物可以是液体溶液或悬浮液、适用于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或作为乳剂。这些组合物也可含有少量的无毒、辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂以及其它药学上可接受的添加剂。

适用于本发明的剂型的非限制性实例包括饲料、食物、小丸剂、锭剂、液体、酏剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、粉末、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶片(geltab)、纳米悬浮液、纳米颗粒、微凝胶、栓剂、锭剂、水性或油性悬浮液、软膏、贴片、洗剂、洁齿剂、乳剂、乳膏、滴剂、可分散粉末或颗粒、硬或软凝胶胶囊中的乳剂、糖浆、phytoceuticals、营养制品及其任意组合。

适用于本发明的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括制粒剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、防静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、植物纤维素物质和滚圆剂及其任意组合。

本发明的组合物可以是，例如，速释型或控释制剂。速释制剂可被配制为允许化合物迅速起作用。速释制剂的非限制性实例包括容易溶解的制剂。控释制剂可以是这样一种药物制剂，其已经调节以使得药物释放速率和药物释放谱可以与生理和时间疗法要求相匹配，或者已被配制以实现药物以程序化的速率释放。控释制剂的非限制性实例包括颗粒、延迟释放颗粒、水凝胶(例如，合成或天然来源的)、其它胶凝剂(例如，形成凝胶的膳食纤维)、基于基质的制剂(例如，包含具有至少一种分散于其中的活性成分的聚合材料的制剂)、基质内的颗粒、聚合混合物和粒状物质。

所公开的组合物可任选地包含约0.001％至约0.005％(重量/体积)的药学上可接受的防腐剂。合适的防腐剂的一个非限制性实例是苯甲醇。

在一些实施方案中，控释制剂是延迟释放形式。延迟释放形式可以被配制成延迟化合物的作用达延长的一段时间。延迟释放形式可以被配制成延迟有效剂量的一种或多种化合物的释放，例如，约4、约8、约12、约16或约24小时。

控释制剂可以是持续释放形式。持续释放形式可以被配制成在延长的一段时间内维持例如化合物的作用。持续释放形式可以被配制成在约4、约8、约12、约16或约24小时内提供有效剂量的本文所述的任何化合物(例如，提供生理学上有效的血液谱)。

药学上可接受的赋形剂的非限制实例可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，其每一篇均通过引用全文并入本文。

所公开的方法包括HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的联合施用。可以选择载体以使活性成分的任何降解减至最低，并使受试者中的任何不良副作用降至最低。

在另一个方面，HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐可预防地使用，即，在采用抗VEGF剂的治疗已停止之后作为预防剂使用。本文所述HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐可方便地配制成包含一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,最新版,E.W.Martin Mack Pub.Co.,Easton,PA，其公开了典型的载体和可以与制备本文描述的化合物的制剂一起使用的制备药物组合物的常规方法，其通过引用并入本文。这样的药剂可以是用于向人类和非人类施用组合物的标准载体，包括溶液如无菌水、盐水和生理pH下的缓冲溶液。其它组合物可根据标准流程来施用。例如，药物组合物还可以包含一种或多种额外的活性成分，例如抗微生物剂、抗炎剂和麻醉剂。

药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。溶液的pH值可以是约5至约8，并且可以是约7至约7.5。另外的载体包括持续释放制剂，例如固体疏水性聚合物的半透性基质，其包含HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐，其中该基质是成形制品，例如，膜、脂质体、微粒或微胶囊的形式。

所公开的方法涉及施用作为药物组合物的一部分的HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐。在多个实施方案中，本发明的组合物可包含液体，该液体包含在溶液、悬浮液或两者中的活性剂。液体组合物可包括凝胶。在一个实施方案中，该液体组合物是水性的。或者，该组合物可采取软膏的形式。在另一个实施方案中，该组合物是原位可胶凝水性组合物。在一些实施方案中，该组合物是原位可胶凝水溶液。这样的组合物可以包含在与眼睛接触或与眼睛外部的泪液接触时其浓度有效地促进胶凝的胶凝剂。本发明的水性组合物具有眼相容的pH和渗透压。该组合物可以包括眼用储库制剂，其包含用于结膜下施用的活性剂。包含活性剂的微粒可以包埋于生物相容性药学上可接受的聚合物或脂质包封剂中。所述储库制剂可适配为在延长的一段时间内释放所有或基本上所有的活性物质。聚合物或脂质基质(如果存在)可以适配为在释放所有或基本上所有的活性剂后充分降解以从施用部位转移。所述储库制剂可以是包含药学上可接受的聚合物和溶解或分散的活性剂的液体制剂。在注射时，该聚合物例如通过胶凝或沉淀在注射部位形成储库。该组合物可包括固体制品，该固体制品可插入眼睛中的合适位置，如眼睛与眼睑之间或结膜囊中，在该处制品释放活性剂。适合植入眼睛中的固体制品可包含聚合物，并且可以是可生物蚀解的或不可生物蚀解的。

除了本文公开的化合物外，药物制剂还可以包含附加的载体，以及增稠剂、稀释剂、缓冲液、防腐剂和表面活性剂。药物制剂还可以包含一种或多种额外的活性成分，例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。

赋形剂可以像惰性填充剂一样简单而直接地起到填充作用，或者如本文所用的赋形剂可以是pH稳定系统或包衣的一部分，以确保将成分安全地递送到胃。

所述HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐也可存在于液体、乳液或悬浮液中，以供将活性治疗剂以气雾剂形式递送至体腔，诸如鼻、喉或支气管通道。这些制剂中HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐与其它复合剂的比例可根据剂型需要而变化。

根据预期给药模式，作为所公开方法的一部分而施用的药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶等，例如，适合于单一施用精确剂量的单位剂型的形式。如上所述，该组合物可以含有与药学上可接受的载体组合的有效量的HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐，并且另外可包含其它药用剂、药物剂、载体、助剂、稀释剂等。

对于固体组合物，无毒固体载体包括，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。在一个实施方案中，制备以每0.1mL液体约5mg的量包含HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。液相包含无菌水和适量的糖或多糖。

给药方法与治疗方法。

含有本文所述化合物的药物组合物可以为了预防性和/或治疗性处理而施用。在治疗性应用中，该组合物可以以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的症状的量，或以治疗、治愈、改善或减轻病况的量，施用于已经罹患该疾病或病况的受试者。也可以施用化合物来减小病况发生、感染或恶化的可能性。对于这种用途有效的量可以根据疾病或病况的严重程度和进程、既往疗法、受试者的健康状态、体重、对药物的响应以及治疗医师的判断而改变。

多种治疗剂可以以任意顺序或同时地施用。如果同时施用，多种治疗剂可以以单一的、统一的形式或以多种形式(例如，作为多个分开的药丸)提供。可以将化合物一起或分开包装在单个包装或多个包装中。一种或所有治疗剂可以以多个剂量给予。如果不是同时施用，则多次给药之间的时间选择可以变化。

本发明的化合物和组合物可以包装为药剂盒。在一些实施方案中，本发明提供一种药剂盒，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，以及关于该药剂盒在本文描述的病况治疗中的应用的书面说明书。在一些实施方案中，本发明提供一种药剂盒，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，抗体，以及关于该药剂盒在本文描述的病况治疗中的应用的书面说明书。

本文所述的化合物可以在疾病或病况出现之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时间选择可以改变。例如，该化合物可以用作预防剂，并且可以连续地施用于易患病况或疾病的受试者，以减小该疾病或病况发生的可能性。该化合物和组合物可以在症状发生期间或发生后尽早施用于受试者。化合物的施用可以在症状发生的前48小时内、症状发生的前24小时内、症状发生的前6小时内或症状发生的3小时内开始。初始施用可以通过任何实用的途径，诸如通过本文所述的任何途径，使用本文所述的任何制剂来进行。在检测到或怀疑发生疾病或病况后，一旦化合物可用就可以立即施用，并持续治疗该疾病所需的时间长度，例如，约1个月到约3个月。对于每个受试者，治疗的长度可以不同。

本文所述的药物组合物可以是适合于单次施用精确剂量的单位剂型的形式。在单位剂型中，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。该单位剂量可以是含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的注射剂、小瓶或安瓿。水性悬浮液组合物可以被包装在不可重新封闭的单剂量容器中。可以使用可重新密封的多剂量容器，例如，与或者不与防腐剂组合。用于肠胃外注射的制剂可以呈现为单位剂型，例如，在安瓿中，或者在含有防腐剂的多剂量容器中。

本文所述的化合物可以以约1mg至约2000mg；约5mg至约1000mg、约10mg至约25mg至500mg、约50mg至约250mg、约100mg至约200mg、约1mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg或约950mg至约1000mg的范围存在于组合物中。

本文所述的化合物可以以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg的量存在于组合物中。

方法。

本文公开了用于治疗眼部疾病或病况，例如糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性(包括湿型)、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、眼缺血、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞(中央或分支)、眼创伤、手术诱发的水肿、手术诱发的新血管形成、囊样黄斑水肿、眼缺血、中央凹厚度变化和葡萄膜炎的方法。这些疾病或病况的特征可以是眼血管系统的变化，无论是进行性的还是非进行性的，是急性疾病或病况的结果还是慢性疾病或病况的结果。在一些实施方案中，这些疾病的特征可以是血浆血管内皮生长因子(VEGF)的水平提高。

在一些实施方案中，所公开的方法涉及HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐以及包含该HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物的施用。

在一些实施方案中，本发明的方法涉及稳定血管系统以防止渗漏的HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐与一种或多种抗VEGF剂的共施用。

在一些实施方案中，本发明的方法涉及稳定血管系统以防止新血管形成的HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐与一种或多种抗VEGF剂的共施用。

在一些实施方案中，所述抑制剂稳定血管系统以防止渗漏和新血管形成。

在一些实施方案中，具有至少一只视力受损的眼睛的人类受试者用HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐经由皮下或玻璃体内注射进行治疗。临床症状的改善可通过，例如，间接检眼镜检查、眼底照相、荧光素血管病变(fluorescein angiopathy)、视网膜电描记术、外部眼检查、裂隙灯活组织显微镜检查、压平眼压测量法、厚度测量法、光学相干体层摄影术和自动验光(autorefaction)来监测。如本文所述，给药可以以由施用者确定的任何频率发生。在抗VEGF剂治疗停止后，可根据反应按周或月，例如，以每隔2-8周或1-12个月的频率施用后续剂量。

所公开的方法的一个方面涉及作为糖尿病的直接或间接结果的疾病，尤其是糖尿病黄斑水肿和糖尿病视网膜病变。糖尿病患者的眼血管系统随时间的推移变得不稳定，导致诸如非增殖性视网膜病变、黄斑水肿和增殖性视网膜病变的病况。随着流体渗漏到黄斑中心(眼睛中发生清晰的直前视力的部分)，流体和相关蛋白质的积聚体开始沉积在黄斑上或黄斑下。这导致肿胀，其使受试者的中心视力变得扭曲。这种病况被称为“黄斑水肿”。可发生的另一种病况是非增殖性视网膜病变，其中可以观察到眼睛的黄斑区外部的血管变化，如微动脉瘤。

这些病况可进展为以新血管形成增多为特征的糖尿病增殖性视网膜病变。这些新血管是脆弱的且容易出血。结果为视网膜的瘢痕形成以及由于新血管的过度形成而引起的通过眼睛的光通路的阻塞或完全堵塞。糖尿病黄斑水肿可开始于糖尿病视网膜病变的增殖期或非增殖期期间。

糖尿病视网膜病变是劳动年龄的美国人中视力损失的常见原因。严重视力损失的发生可能是由于使视网膜新血管形成(NV)复杂化的牵引型视网膜脱落，而中度视力损失可由糖尿病黄斑水肿(DME)引发。EME的发病机理可涉及缺氧。VEGF是一种缺氧调节基因，并且VEGF水平在缺氧或缺血性视网膜中增加。将VEGF注射入小鼠眼睛导致内部血液-视网膜屏障的破坏，并且猴子眼睛中VEGF的持续释放导致黄斑水肿。

VEGF对血管内皮细胞的作用由Tie2受体调节，Tie2受体选择性地表达在血管内皮细胞上并且是胚胎血管发育所需要的。血管生成素1(Ang1)以高亲和力结合Tie2，并启动磷酸化和下游信号传导。血管生成素2(Ang2)以高亲和力结合Tie2，但不刺激培养的内皮细胞中的磷酸化。Ang2充当Ang1的竞争性抑制剂，并且过表达Ang2的转基因小鼠具有与Ang1缺陷小鼠相似的表型，而Ang2是视网膜中VEGF诱导的新血管形成的发育和缺氧调节的容许因子。Ang2降低了来自使内皮细胞依赖于VEGF和其它可溶性刺激物的矩阵的稳定信号；当VEGF高时刺激新生血管形成，而当VEGF低时，新生血管形成消退。相比之下，Ang1增加了来自该矩阵的稳定信号并使血管系统对可溶性刺激物如VEGF不响应。

血管生成素2结合Tie2，但不刺激磷酸化，因此在大多数情况下充当拮抗剂。在眼内，Ang2在新血管形成的部位被上调，并充当对VEGF的容许因子。VEGF在视网膜中增加的表达不刺激从视网膜或脉络膜血管层的浅表或中间毛细血管床萌生新血管形成，但刺激从深毛细血管床的萌生。在视网膜表面的VEGF和Ang2的共表达导致从浅表的视网膜毛细血管萌生新血管形成。

黄斑变性是以由于在视网膜中心的黄色黄斑区的细胞和组织变性而导致视力逐渐丧失或缺损为特征的病况。黄斑变性通常表征为两种类型之一：非渗出性(干型)或渗出性(湿型)。虽然这两种类型是双向的和进行性的，但每种类型可反映不同的病理过程。湿型年龄相关性黄斑变性(AMD)是脉络膜新血管形成的最常见形式，且为老年人中失明的首要原因。AMD影响了数以百万计的60岁以上的美国人，并且是老年人中新发失明的主要原因。

脉络膜新生血管膜(CNVM)是与多种视网膜疾病有关的问题，且通常与AMD相关联。由于CNVM，从脉络膜(就在视网膜下面的血管丰富的组织层)起源的异常血管生长通过视网膜层。这些新血管非常脆弱且容易破裂，使血液和流体在视网膜层内汇集。

糖尿病(diabetes mellitus)是由胰腺不能产生胰岛素或无法使用所产生的胰岛素引起的代谢疾病。糖尿病最常见的类型是1型糖尿病(通常被称为青少年发作型糖尿病)和2型糖尿病(通常被称为成年发作型糖尿病)。1型糖尿病起因于由于胰岛素产生细胞的缺失而导致身体不能产生胰岛素，并且目前需要患者注射胰岛素。2型糖尿病通常起因于胰岛素抗性，这是其中细胞不能正常使用胰岛素的状况。

糖尿病可以与大量的其它病况有关，包括眼睛的病况或疾病，包括糖尿病视网膜病(DR)和糖尿病黄斑水肿(DME)，这些是在大多数发达国家中视力损失和失明的首要原因。全世界越来越多的糖尿病患者表明DR和DME仍然是未来几年视力损失及相关功能损害的主要原因。

DR是由眼背面(视网膜)的感光组织的血管损伤所导致的糖尿病并发症。在早期阶段，DR经常不导致症状或仅导致轻微的视力问题。最终，DR可导致失明。DR可在患者1型糖尿病或2型糖尿病的任何人中发生。

在其早期阶段，非增殖性视网膜病变、微动脉瘤在视网膜的微小血管中发生。随着病情的进展，更多的这些血管变得损坏或堵塞，并且视网膜的这些区域发送信号到区域组织中以生长用于营养的新血管。这个阶段被称为增殖性视网膜病变。新血管沿着视网膜并沿着填充眼睛内部的清晰、玻璃体凝胶的表面生长。这些血管本身不引起症状或视力损失。但是，如果没有及时治疗，这些新血管可能泄漏血液(全血或其一些成分)，从而导致严重的视力损失，甚至失明。此外，流体可渗漏到黄斑的中心(眼睛中发生清晰的直前视力的部分)。流体和相关蛋白质开始沉积在黄斑上或黄斑下，使得患者的中心视力变得扭曲。这种病况称为黄斑水肿，且可以发生在糖尿病视网膜病变的任何阶段，但更可能随着疾病的进展而发生。大约有一半的增殖性视网膜病变患者也具有黄斑水肿。

葡萄膜炎是葡萄膜发炎的病况。眼睛的形状很象网球，内部是中空的，围绕中央腔具有三个不同的组织层。最外是巩膜(眼睛的白色外被)，最内是视网膜。巩膜和视网膜之间的中间层称为葡萄膜。葡萄膜包含许多滋养眼睛的血管。葡萄膜炎的并发症包括青光眼、白内障或新血管的形成(新血管形成)。

眼外伤是对眼睛的任何形式的物理或化学损伤。症状包括患眼充血或疼痛。

手术诱发的水肿是在视网膜上或眼睛的其它部分上进行手术后眼组织发生肿胀。囊样黄斑水肿(CME)是此现象的一个例子。CME不仅在已经进行白内障手术的人中发生，而且在患有糖尿病、色素性视网膜炎、AMD或引起眼睛慢性炎症的病况的人中发生。CME的症状包括中心视力模糊或下降。

眼缺血综合征(OIS)包括由慢性血管功能不全所造成的体征和症状。这种病况起因于由颈总动脉或颈内动脉的阻塞或狭窄引起的眼灌注不足。OIS通常影响50-80岁之间的人，他们也可以患有全身性疾病如高血压或糖尿病。OIS的症状包括眼眶骨痛、视力损失、视野的变化、不对称性白内障和对光的反应迟钝。

视网膜静脉阻塞(RVO)是糖尿病视网膜病变后最常见的视网膜血管疾病。根据视网膜静脉引流有效阻塞的区域，该病况可分类为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、半球视网膜静脉阻塞(HRVO)或视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。每种类型都有两种亚型。RVO的表现是具有可变的无痛视力损失伴随由以下组成的眼底所见的任意组合：视网膜血管扭曲、视网膜出血(斑点形和火焰形)、棉絮状斑、视盘肿胀和黄斑水肿。在CRVO中，视网膜出血可见于眼底的全部四个象限中，而在HRVO中，视网膜出血局限于上部或下部眼底半球。在BRVO中，出血主要局限于由闭塞的视网膜分支静脉引流的区域。发生继发于黄斑水肿或缺血的视力损失。

血管发生——从预先存在的血管生成新血管的过程，对于众多的生理和病理事件是必要的，这些事件包括胚胎发育、月经、创伤愈合和肿瘤生长。大多数肿瘤的生长和增生需要血管发生。VEGF是血管发生的主要因素，它可以增加血管渗透性和毛细血管数。

血管内皮生长因子(VEGF)是主要在内皮细胞中发现的蛋白质，并在血管发生、血管生成和血管通透性方面具有功能。VEGF的表达由缺氧、激活的癌基因和细胞因子诱导。VEGF激活不仅导致正常人类细胞和组织中的血管发生，还导致肿瘤中的血管发生，从而使肿瘤进展和生长。抑制VEGF抑制了肿瘤生长，导致肿瘤消退。

各种视网膜病变都与VEGF水平的提高相关。眼睛的缺血导致由于缺乏氧气而诱发VEGF产生。这种VEGF的增加可导致视网膜中的血管的过度增生，最终导致失明。所公开的HPTP-β抑制剂用于稳定眼血管系统，并且在一些实施方案中，本发明的化合物可对抗由VEGF和其它可存在于病变视网膜中的炎性剂引起的刺激。

所述化合物可以以对使用者或接受治疗的受试者而言方便的任何顺序施用。在所公开的方法的一个非限制性实例中，首先施用本文的化合物或其药学上可接受的盐，接着施用雷珠单抗。在另一个实施方案中，首先施用雷珠单抗，接着施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。治疗的第一组分的给药或施用之间的时间段可以是对配方师或接受治疗的受试者而言方便的任何时间段。例如，本文的化合物或其药学上可接受的盐可以在雷珠单抗施用前数分钟、数小时、数天或数周施用，或者可以给予多于一个剂量的本文的化合物或其药学上可接受的盐以在所治疗的受试者中建立治疗量。

在进一步的实施方案中，本文的化合物或其药学可接受的盐每天以一个或多个剂量施用，而雷珠单抗按照单独的计划表施用。例如，除了每日给予本文的化合物外，还可以每月一次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每6个月一次等施用雷珠单抗。

本文所述的抗体的剂量可以是任何需要的量。在一个实施方案中，该抗体以约0.05mg至约1.5mg、约0.1mg至约1.5mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约3mg、约0.5mg至约3mg或约0.5mg至约2mg的量施用。在一个非限制性实例中，该抗体以1.2mg的量施用。每个治疗中施用的抗体的量可以是任意量，例如，约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.11mg、约0.12mg、约0.13mg、约0.14mg、约0.15mg、约0.16mg、约0.17mg、约0.18mg、约0.19mg、约0.2mg、约0.21mg、约0.22mg、约0.23mg、约0.24mg、约0.25mg、约0.26mg、约0.27mg、约0.28mg、约0.29mg、约0.3mg、约0.31mg、约0.32mg、约0.33mg、约0.34mg、约0.35mg、约0.36mg、约0.37mg、约0.38mg、约0.39mg、约0.4mg、约0.41mg、约0.42mg、约0.43mg、约0.44mg、约0.45mg、约0.46mg、约0.47mg、约0.48mg、约0.49mg、约0.5mg、约0.51mg、约0.52mg、约0.53mg、约0.54mg、约0.55mg、约0.56mg、约0.57mg、约0.58mg、约0.59mg、约0.6mg、约0.61mg、约0.62mg、约0.63mg、约0.64mg、约0.65mg、约0.66mg、约0.67mg、约0.68mg、约0.69mg、约0.7mg、约0.71mg、约0.72mg、约0.73mg、约0.74mg、约0.75mg、约0.76mg、约0.77mg、约0.78mg、约0.79mg、约0.8mg、约0.81mg、约0.82mg、约0.83mg、约0.84mg、约0.85mg、约0.86mg、约0.87mg、约0.88mg、约0.89mg、约0.9mg、约0.91mg、约0.92mg、约0.93mg、约0.94mg、约0.95mg、约0.96mg、约0.97mg、约0.98mg、约0.99mg、约1mg、约1.01mg、约1.02mg、约1.03mg、约1.04mg、约1.05mg、约1.06mg、约1.07mg、约1.08mg、约1.09mg、1.1mg、约1.11mg、约1.12mg、约1.13mg、约1.14mg、约1.15mg、约1.16mg、约1.17mg、约1.18mg、约1.19mg、约1.2mg、约1.21mg、约1.22mg、约1.23mg、约1.24mg、约1.25mg、约1.26mg、约1.27mg、约1.28mg、约1.29mg、约1.3mg、约1.31mg、约1.32mg、约1.33mg、约1.34mg、约1.35mg、约1.36mg、约1.37mg、约1.38mg、约1.39mg、约1.4mg、约1.41mg、约1.42mg、约1.43mg、约1.44mg、约1.45mg、约1.46mg、约1.47mg、约1.48mg、约1.49mg、约1.5mg、约1.51mg、约1.52mg、约1.53mg、约1.54mg、约1.55mg、约1.56mg、约1.57mg、约1.58mg、约1.59mg、约1.6mg、约1.61mg、约1.62mg、约1.63mg、约1.64mg、约1.65mg、约1.66mg、约1.67mg、约1.68mg、约1.69mg、约1.7mg、约1.71mg、约1.72mg、约1.73mg、约1.74mg、约1.75mg、约1.76mg、约1.77mg、约1.78mg、约1.79mg、约1.8mg、约1.81mg、约1.82mg、约1.83mg、约1.84mg、约1.85mg、约1.86mg、约1.87mg、约1.88mg、约1.89mg、约1.9mg、约1.91mg、约1.92mg、约1.93mg、约1.94mg、约1.95mg、约1.96mg、约1.97mg、约1.98mg、约1.99mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg。

如果所述抗体没有与本文的其它化合物同时施用，则在化合物和抗体的施用之间的时间可以为，例如，从约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约10小时、约20小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周至约4周。

所述HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐可以以任何期望的间隔施用。例如，所述化合物可以每周一次、每周2次、每周3次、每周4次、每周5次、每周6次、每周7次、每周8次、每周9次或每周10次施用。每日给药之间的间隔可以是任何按小时计的间隔，例如，每1小时、每2小时、每3小时、每4小时、每5小时、每6小时、每7小时、每8小时、每9小时、每10小时、每11小时或每12小时。

抗VEGF剂的进一步的非限制性实例包括地塞米松、氟轻松和曲安西龙。公开的方法可以包括递送抗VEGF剂的植入物。例如，HPTP-β抑制剂或其药学上可接受的盐可以在向罹患本文描述的疾病或病况的受试者提供植入物之前、期间或之后共施用。例如，Ozurdex^TM是向受试者提供地塞米松供应的玻璃体内植入物，Retisert^TM和Iluvien^TM是提供氟轻松供应的玻璃体内植入物。

在一些实施方案中，受试者的中央凹厚度从约50μm减少至约1000μm、从约50μm减少至约750μm、从约200μm减少至约1000μm、从约150μm减少至约500μm、从约50μm减少至约500μm、从约250μm减少至约650μm、从约200μm减少至约500μm，或从约400μm减少至约700μm。

视敏度。

本文进一步公开了用于提高患有如本文公开的疾病或病况的受试者的视敏度的方法。视敏度(VA)是视力的敏锐度或清晰度，其依赖于眼内视网膜焦点的敏锐度和大脑的解读能力的灵敏度。视敏度是视觉处理系统的空间分辨率的量度。通过要求测试视力的人在设定的距离外识别图表上的通常为数字或字母的字符来测试VA。图表字符被表示为在白色背景上的黑色符号。人眼与测试图表之间的距离被设定在以晶状体尝试聚焦的方式接近无限远的足够的距离处。二十英尺或6米从光学角度来看基本上是无穷远。

实施例

实施例1：HPTP-β抑制剂及其非对映异构体的合成。

以下显示了四种化合物(A、B、C和D)。化合物A为S,R构型；化合物B为R,S构型；化合物C为R,R构型；化合物D为S,S构型。

采用以下通用反应流程来合成这些化合物。

用于合成这些化合物的起始物质化合物S1的合成详述如下：

化合物S1的R-异构体如下制备：将化合物S1-2(5.7mL，44mmol，1.1当量)在0℃下逐滴加至化合物S1-1(12g，38.7mmol，1.0当量)和Et₃N(6.1mL，d＝0.75g/mL，44mmol，1.1当量)的溶液中。加入后，将混合物在0℃下再搅拌1.5h。TLC分析表明化合物S1-1几乎耗尽。在此时停止反应并过滤反应混合物。滤液在0℃下用CH₂N₂处理30min以生成重氮甲基酮。在此时反应混合物变成深棕色。随后在0℃下逐滴缓慢地加入40％的HBr水溶液并搅拌反应混合物30min。加入饱和的Na₂CO₃溶液来调节pH至7～8。混合物用EtOAc萃取、干燥并浓缩以得到S1(14.9g)。H-NMR分析显示出如图16所示的74％的S1和26％的甲酯。HPLC分析显示出如图17所示的78.2％的纯度。此混合物直接用于下一步。对于用来合成化合物B和C的中间体，由于这些中间体是采取用于化合物A的相同流程来合成的，因此在后面的部分仅提供分析数据。

合成化合物A的途径之步骤1在以下反应流程中详述：

化合物1的合成如下进行：利用化合物S1(10g，25.8mmol，1.0当量)和化合物S2(3.88g，27.0mmol，1.05当量)在CH₃CN(200mL)中的溶液回流3h。TLC分析表明化合物S1被耗尽。随后将反应混合物冷却到室温。通过过滤收集固体并在高真空下干燥。获得了10.2g呈白色固体的1。产率为96％。

化合物1的分析数据如下：HPLC：～100％(图2)；LCMS(ESI+):m/z 332(M+H)(图3)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.52(br s,3H),8.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(d,J＝4.2Hz,1H),7.70(d,J＝3.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.18(dd,J＝4.2Hz,J＝3.6Hz,1H),4.85(t,J＝7.4Hz,1H),3.40(d,J＝7.4Hz,2H)(图1)。

此流程的步骤2详述如下。

化合物2的合成如下进行：在100mL三颈圆底烧瓶中装入化合物S3(3g，18.2mmol，1.0当量)、THF(60mL)、水(60mL)和NaHCO₃(2.3g，27.4mmol，1.5当量)。将得到的浆液冷却至5℃。在5分钟的时间里逐滴加入氯甲酸甲酯(MCF)(2.0g，21.3mmol，1.2当量)，并且将得到的混合物在室温下搅拌过夜。随后通过加入浓HCl(～15mL)将反应混合物的pH调节至<2。猝灭的反应混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x 100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到化合物2的粗产物(4.3g，产率>100％)。化合物2不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

此流程的步骤3详述如下。

化合物3的合成如下进行：在0℃下将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(4.8g，27.2mmol，1.1当量)，接着将DIPEA(8.7g，4.28g，3当量)加入到化合物1(10.2g，24.7mmol，1.0当量)、化合物2(5.53g，24.8mmol，1当量)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(5.0g，41.6mmol，1.7当量)在DMF(70mL)和MTBE(25mL)混合物中的溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后使其升温至室温并搅拌过夜。TLC分析表明化合物1被耗尽。将反应混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3x 300mL)萃取。合并的有机相用稀HCL水溶液(1N，200mL)、5％的NaHCO₃水溶液(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。随后将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到10g呈黄色固体的化合物3。产率为75％。化合物3的粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

化合物3的分析数据如下：HPLC：97％(图5)；LCMS(ESI+):m/z 537(M+H)(图6)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.72(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(dd,J＝0.9Hz,5.1Hz,1H),7.67(dd,J＝0.9Hz,5.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.25-7.10(m,6H),5.23-5.31(m,1H),4.16-4.23(m,1H),3.41(s,3H),3.34-3.37(m,1H),3.11-3.19(m,1H),2.61-2.66(m,1H),2.49-2.53(m,1H)(图4)。

此流程的步骤4详述如下。

化合物4的合成如下进行：将FeCl₃(0.6g，3.7mmol，0.2当量)和炭(4.0g)加至化合物3(10g，18.7mmol，1.0当量)的EtOH(400mL)溶液中。将混合物加热至回流并加入水合肼(30.0g，600mmol，32.0当量)。在回流下加热反应混合物直至化合物3如TLC所显示的那样完全耗尽(～2h)。通过Celite垫过滤掉炭和无机盐，并用EtOH洗涤Celite。浓缩滤液得到9.3g呈白色固体的化合物4的粗产物(产率98.9％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

化合物4的分析数据如下：HPLC：96％(图7)；LCMS(ESI+):m/z 507(M+H)(图8)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(d,J＝4.8Hz,1H),7.66(d,J＝3.6Hz,1H),7.15-7.32(m,8H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),6.43(d,J＝8.1Hz,2H),4.89-5.05(m,1H),4.84(s,2H),4.19-4.24(m,1H),3.41(s,3H),2.99-3.06(m,1H),2.68-2.83(m,2H),2.54-2.58(m,1H)(图9)。

此流程的步骤5详述如下。

为了产生化合物5，在室温下将Me₃NSO₃(1.65g，11.9mmol，1.5当量)，然后将NMM(1.45g，14.4mmol，1.8当量)加至化合物4(4.0g，7.9mmol，1.0当量)的无水THF(100mL)溶液中。将得到的混合物加热至回流并搅拌过夜。反应混合物的TLC分析表明化合物4未完全耗尽。在此时停止反应。将反应混合物浓缩至干以得到化合物5的粗产物。通过快速柱色谱法纯化化合物5的粗产物，以得到呈白色固体的含有痕量残留乙酸乙酯的化合物5(3.3g，产率71.7％)。

化合物5的分析数据如下：HPLC：99.6％(图10)；LCMS(ESI^-):m/z 585(M-H)(图11)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝4.5Hz,1H),7.66(d,J＝3.6Hz,1H),7.24-7.33(m,6H),7.16-7.20(m,2H),6.90(s,4H),5.06-5.08(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.42(s,3H),3.02-3.09(m,2H),2.86-2.91(m,1H),2.76-2.83(m,2H),2.61-2.65(m,1H)(图12)。

此流程的步骤6详述如下。

为了产生化合物A，在室温下在5min的时间里将NaOH的水溶液(245mg H₂O中164mg，4.1mmol，1.2当量)逐滴加至化合物5(2.0g，3.4mmol，1.0当量)的MeOH(20mL)溶液中，并且将得到的反应混合物在室温下搅拌2h。通过真空过滤收集固体产物，用EtOAc(100mL)然后用Et₂O(100mL)洗涤。获得了1.0g呈白色固体的化合物A。产率为48.3％。

化合物A的分析数据如下：HPLC：～100％(图13)；LCMS(ESI+):m/z 587(M–Na+2H)(图14)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),7.63-7.66(m,2H),7.16-7.33(m,8H),6.90(s,4H),5.03-5.08(m,1H),4.21-4.26(m,1H),3.42(s,3H),3.03-3.09(m,1H),2.77-2.91(m,2H),2.57-2.65(m,1H)(图15)。

合成化合物C的途径之步骤1在以下反应流程中详述：

为了产生化合物1，将化合物S1(14.9g，～74％纯度，计为11g的S1，28.4mmol，1.0当量)和化合物S2(4.1g，29.8mmol，1.05当量)在CH₃CN(300mL)中的溶液在回流下加热5h。TLC分析表明化合物S1几乎耗尽。使反应混合物冷却到室温。通过真空过滤收集得到的固体以得到7.8g化合物1的粗产物。

化合物1的分析数据如下：HPLC：97.5％(图18)；¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.17(d,J＝8.7Hz，2H),7.63(d,J＝5.1Hz,2H),7.43(d,J＝3.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),4.84(s,1H),3.58-3.43(m,2H)(图19)。

此流程的步骤3详述如下。化合物3通过采取用于合成化合物A的步骤3的相同流程来合成。

化合物3的分析数据如下：HPLC：97.8％(图20)；LCMS(ESI+):m/z 537(M+H)(图21)；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝3.4Hz,1H),7.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.15-7.08(m,4H),7.06-6.98(m,1H),6.54(s,1H),6.45-6.35(m,1H),5.32-5.21(m,2H),4.42-4.30(m,1H),3.68(s,3H),3.32-3.20(m,1H),3.18-3.02(m,1H),2.98-2.85(m,1H)(图22)。

此流程的步骤4详述如下。化合物4通过采取用于合成化合物A的步骤4的相同流程来合成。

化合物4的分析数据如下：HPLC：95.9％(图23)；LCMS(ESI+):m/z 507(M+H)(图24)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-7.18(m,4H),7.20-7.11(m,2H),7.03(s,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,2H),6.43(d,J＝8.2Hz,2H),5.10-4.92(m,1H),4.35-4.21(m,1H),3.45(s,3H),3.08-2.93(m,1H),2.90-2.78(m,2H),2.75-2.64(m,1H)(图25)。

此流程的步骤5详述如下。化合物5通过采取用于合成化合物A的步骤5的相同流程来合成。

化合物5的分析数据如下：HPLC：96.9％(图26)；LCMS(ESI-):m/z 585(M-H)(图27)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝3.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.28-7.15(m,4H),7.18-7.12(m,2H),7.03(s,1H),6.90(s,4H),5.14-5.02(m,1H),4.35-4.22(m,1H),3.46(s,3H),3.13-3.01(m,1H),2.98-2.88(m,2H),2.75-2.64(m,1H)(图28)。

此流程的步骤6详述如下。化合物C通过采取如针对化合物A描述的相同流程来合成。

化合物C的分析数据如下：HPLC：98.7％(图29)；LCMS(ESI+):m/z 587(M-Na+2H)(图30)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.61(m,3H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.12(m,6H),7.03(s,1H),6.87(s,4H),5.05(m,1H),4.27(m,1H),3.46(s,3H),3.10-3.01(m,1H),3.10-2.85(m,2H),2.82-2.65(m,1H)(图31)。

用于产生化合物B的反应的步骤3在如下所示的反应流程中详述。化合物3通过采取用于合成化合物A的步骤3的相同流程来合成。

如上所述的化合物3的分析数据如下：HPLC：97.3％(图32)；LCMS(ESI+):m/z 537(M+H)(图33)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝4.3Hz,1H),7.67(d,J＝3.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(s,1H),7.30-7.11(m,7H),5.35-5.18(m,1H),4.28-4.14(m,1H),3.42(s,3H),3.39-3.32(m,1H),3.22-3.08(m,1H),2.71-2.53(m,2H)(图34)。

用于产生化合物B的反应的步骤4在以下反应流程中详述。化合物4通过采取用于合成化合物A的步骤4的相同流程来合成。

化合物4的分析数据如下：HPLC：98.3％(图35)；LCMS(ESI+):m/z 507(M+H)(图36)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝4.1Hz,1H),7.66(d,J＝3.63Hz,1H),7.38-7.15(m,8H),6.89(d,J＝8.3Hz,2H),6.44(d,J＝8.3Hz,2H),5.11-4.98(m,1H),4.28-4.21(m,1H),3.42(s,3H),3.08-2.98(m,1H),2.88-2.72(m,2H),2.66-2.57(m,1H)(图37)。

用于产生化合物B的反应的步骤5在以下反应流程中详述。化合物5通过采取用于合成化合物A的步骤5的相同流程来合成。

如上所述的化合物5的分析数据如下：HPLC：96.1％(图38)；LCMS(ESI+):m/z 507(M-SO3+H)(图39)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝4.9Hz,1H),7.66(d,J＝3.5Hz,2H),7.32-7.22(m,6H),7.23-7.12(m,2H),6.96(s,4H),5.15-5.01(m,1H),4.32-4.20(m,1H),3.42(s,3H),3.12-3.03(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.68-2.56(m,1H)(图40)。

用于合成化合物B的途径的步骤6在以下反应流程中详述。化合物B通过采取如针对化合物A描述的相同流程来合成。

化合物B的分析数据如下：HPLC：97％(图41)；LCMS(ESI+):m/z 587(M-Na+2H)(图42)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝4.4Hz,1H),7.68-759(m,2H),7.38-7.12(m,8H),6.89(s,4H),5.14-5.02(m,1H),4.28-4.18(m,1H),3.42(s,3H),3.11-3.01(m,1H),2.96-2.75(m,2H),2.70-2.55(m,1H)(图43)。

用于合成化合物B的完整反应流程详述如下：

实施例2：培养的内皮细胞中的Tie2激活和下游Akt磷酸化。

本文描述了化合物A-D的基于细胞的分析。

从人胎盘中新鲜分离人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，在内皮生长培养基中生长，并在第6代前使用。为了评估所述化合物对Tie2和下游信号分子磷酸化的影响，在刺激前将细胞在不添加生长因子的内皮基础培养基中血清饥饿3小时。将细胞用载体(DMSO)或DMSO中的化合物A、B、C或D处理10分钟。将细胞在加有完全蛋白酶抑制剂混合物片的RIPA缓冲液(150mM NaCl，1％IGEPAL CA-630，0.05％脱氧胆酸钠，0.1％SDS，20mM Tris-HCl(pH 7.6)，1mM EDTA，1mM NaF，1mM原钒酸钠，5mM苄脒)中裂解。随后用小鼠单克隆抗体(克隆33)从细胞裂解物中免疫沉淀出Tie2，并用小鼠单克隆抗磷酸酪氨酸(克隆4G10)和抗-Tie2(克隆33)进行探测。利用PathScan Phospho-Akt1(Ser473)Sandwich ELISA试剂盒，根据制造商的说明书，使用全细胞裂解物对磷酸-AKT进行定量。每个实验中的相对AKT磷酸化通过OD₄₅₀定量。

图44是Tie2的Western印迹，该Tie2从用DMSO对照或所示的化合物(D、C、B或A)处理的内皮细胞免疫沉淀而来，随后用抗-Tie2抗体进行探测以检测总Tie2(下面的印迹)并用抗磷酸酪氨酸抗体进行探测以检测磷酸化的Tie2(上面的印迹)。该印迹表明Tie2以相对等同的量免疫沉淀，但Tie2磷酸化在不同的处理条件下不同。相比于DMSO对照，用化合物D处理导致Tie2磷酸化大幅升高。对于化合物A、B和C，未检测到与DMSO对照相比的Tie2磷酸化的升高。

图45所示为来自用于确定Akt磷酸化的ELISA的数据，其为Tie2激活的量度。与图44相符，化合物D对Tie2激活具有最强的影响，如根据即使在最低剂量的化合物D(1μg/mL)时也具有高水平(OD₄₅₀＝1.2)的相对Akt磷酸化而确定的。通过使用3μg/mL的化合物D，Akt磷酸化明显升高(OD₄₅₀＝3.1)，达到Akt磷酸化的最大值，其在最高剂量的化合物D(10μg/mL)时并没有进一步升高。化合物A对Akt磷酸化具有适度的影响，且在3μg/mL时开始显效，此时Akt磷酸化轻微地升高(OD₄₅₀＝0.2)。当使用10μg/mL的化合物A时，Akt磷酸化进一步升高(OD₄₅₀＝0.45)。化合物B和C对Akt磷酸化具有相似的影响，适度地升高Akt磷酸化且当其在10μg/mL下使用时最显著(OD₄₅₀在0.2左右)。

实施例3：含有化合物与HPβCD的制剂。

化合物A、B、C和D中的任一种的组合物如下制备：将约100mg的化合物无菌粉末稀释在100mL水中以形成第一组合物。向第一组合物中加入250mg羟丙基β环糊精(HPβCD)。组合物实例在表I中示出。

表I

化合物(mg)	HPβCD(mg)	水(mL)
			50	250	25
50	250	50
			50	250	75
50	250	100
			100	250	25
100	250	50
			100	250	75
100	250	100
			50	250	200
50	250	300
			50	250	400
50	250	500
			100	250	200
100	250	300
			100	250	400
100	250	500

实施例4：含有化合物与HPβCD的制剂。

向含有水(85mL)的100mL容量瓶中装入HPβCD(10g)和右旋糖(1.5g)。将该溶液在20℃下搅拌1小时，然后用额外的蒸馏水补充体积至100mL。得到的溶液为10％HPβCD和1.5％右旋糖。

以类似的方式，制备包含15％HPβCD/1.5％右旋糖和17.5％HPβCD/1.5％右旋糖的溶液。这些储备溶液用于以下实验。

在25mL容量瓶中加入包含10％HPβCD/1.5％右旋糖的储备溶液，随后加入化合物D的钠盐(550mg)。通过加入蒸馏水将总体积补充至25mL。在应用分子量校正因子后，得到的溶液具有20mg/mL的化合物D标称浓度。

类似地，向包含10％HPβCD/1.5％右旋糖的储备溶液中加入化合物D(687mg)。在稀释至25mL后，得到的溶液在应用分子量校正因子后具有25mg/mL的化合物D标称浓度。

还制备了包含15％HPβCD/1.5％右旋糖以及687mg和825mg的化合物D的组合物。同样地，还制备了包含17.5％HPβCD/1.5％右旋糖以及825mg和962.5mg的化合物D钠盐的组合物。

表II描述了测试组合物，每种总计25mL。

表II

将以上6种溶液中的每一种约3mL转移至3个一打兰(one-dram)小瓶中。每种溶液一小瓶保持在4℃、20℃和40℃下。持续一个月每周评价小瓶，随后持续三个月每月评价。

3个月后，没有小瓶看起来浑浊或具有任何沉淀物或絮凝物。以上组合物随后进一步处理并进行体内测试。

实施例5：用于经由0.75mL一次性注射器皮下递送的组合物的制备。

在搅拌下将200mL去离子水加至2-羟丙基-β-环糊精(50g)。然后，加入右旋糖(96％)(1.3g)并搅拌该溶液直至所有固体溶解。加入含有本文公开的化合物之一或其混合物的制剂，并搅拌该溶液直至固体溶解。得到的溶液的pH值为7.26并且密度为1.07g/mL。最终溶液通过20–0.22微米PVDF过滤器过滤。使用经校准的蠕动泵将0.75mL的最终溶液分配至具有27g固定针(staked needles)和塞子的0.75mL注射器中。

实施例6：用于经由0.75mL一次性注射器皮下递送的组合物的制备。

在搅拌下将200mL去离子水加至2-羟丙基-β-环糊精(43.75g)。然后，加入右旋糖(96％)(2.61g)并搅拌该溶液直至所有固体溶解。加入含有本文公开的化合物之一或其混合物的制剂，并搅拌该溶液直至固体溶解。得到的溶液的pH值为7.32，用1N HCl(0.5mL)将其调节至7.04。最终溶液通过20–0.22微米PVDF过滤器过滤。使用经校准的蠕动泵将0.75mL的最终溶液分配至具有27g固定针和塞子的0.75mL注射器中。

实施例7：用于经由0.75mL一次性注射器皮下递送的组合物的制备。

在搅拌下将200mL去离子水加至2-羟丙基-β-环糊精(56.25g)。然后，加入右旋糖(96％)(1.3g)并搅拌该溶液直至所有固体溶解。加入含有本文公开的化合物之一或其混合物的制剂，并搅拌该溶液直至固体溶解。最终溶液通过20–0.22微米PVDF过滤器过滤。使用经校准的蠕动泵将0.75mL的最终溶液分配至具有27g固定针和塞子的0.75mL注射器中。

实施例8：逐步制备过程：每mL溶液20mg化合物D。

1.向适当大小的玻璃容器中加入约16.0kg的美国药典(USP)无菌注射用水。

2.向玻璃烧瓶中加入2812.5g的2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(USP)，并混合最少5分钟或直到溶解。

3.向玻璃烧瓶中加入考虑纯度、次要立体异构体、挥发物和水的450g钠盐形式的化合物D，并混合最少30分钟或直到所有固体溶解。

4.向玻璃烧瓶中加入450g无水D-葡萄糖(右旋糖)(USP)，并混合最少5分钟或直到所有固体溶解。

5.使用蠕动泵将该溶液转移至36L玻璃配制容器。

6.通过加入适量USP无菌注射用水将该制剂补足至22.7kg，并混合最少30分钟或直到溶解。

7.调节pH至获得pH 6.6-7.0。

8.向该批中加入足量的USP无菌注射用水以获得23.7kg的最终批重(22.5L*1.052g/mL-比重)，并混合最少10分钟或直到所有固体溶解。

9.通过串联连接的两个过滤器过滤至类似的36L玻璃填充容器中。

10.填充各个注射器：即，0.75mL注射器。

实施例9：用于确定所公开的方法治疗眼病的有效性的基线研究。

在此描述的是一项对四名人类受试者进行的研究，他们由于糖尿病黄斑水肿而具有视敏度损失(中央视网膜厚度[CRT]大于325微米且最佳校正视敏度小于70个字母)，通过每日两次皮下注射5mg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基-氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸治疗28天。在两个月的时期(第28天至第84天)内观察到这些受试者的视敏度提高。在该研究过程中的任何时间，如果研究人员认为在医学上有必要，则研究人员可施用额外的玻璃体内注射抗-VEGF剂如雷珠单抗、贝伐珠单抗和/或阿柏西普的治疗。通过眼相干体层摄影术测得的视网膜厚度和通过标准视力检查(ETDRS)测得的最佳校正视敏度在为期28天的积极治疗阶段和整个为期2个月的治疗后观察阶段进行定期评估(筛查，第1天[基线]、第7天、第14天、第21天、第28天、第42天、第56天和第84天)。该研究的主要功效结果是治疗后CRT和视敏度随着时间的变化。

图46描绘了两个三期研究的结果，该研究用来确定在糖尿病黄斑水肿患者中玻璃体内注射雷珠单抗的效果。在该研究中，患者接受每月玻璃体内注射0.3mg(◆)或0.5mg(□)雷珠单抗，而对照组(▲)接受安慰剂。如图46中所示，对于0.3mg和0.5mg组，中央凹厚度(CFT)的减少量是基本相同的。如图46中所示，接受雷珠单抗的两组从首次注射雷珠单抗后的第7天至1个月，中央凹厚度从约120μm减少至约160μm。

图47描绘了一项研究的结果，其中4名患者接受了持续28天、每日两次皮下注射的5mg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸，随后根据研究人员的判断，通过玻璃体内注射，用雷珠单抗(0.3或0.5mg)或阿柏西普(2mg)治疗一只或两只眼(共计7只眼)。

图47解读如下：在注射雷珠单抗或阿柏西普后14-28天，患者的1只眼具有50-100μm的中央凹减少量。患者的1只眼具有150-200μm的中央凹减少量。患者的1只眼具有200-250μm的中央凹减少量。患者的1只眼具有300-350μm的中央凹减少量。患者的2只眼具有350-400μm的中央凹减少量。患者的1只眼具有450-500μm的中央凹减少量。中央凹厚度的平均变化为-289μm，它约为图46的研究中在雷珠单抗注射之后看到的减少量的两倍。

图48描绘了进行的两个三期研究的结果，该研究用来确定在糖尿病黄斑水肿患者中玻璃体内注射雷珠单抗的效果。这些研究的结果被用来确定所公开的方法治疗眼病的有效性。对照组用(◆)表示。每月经由眼注射接受0.5mg雷珠单抗的患者用(■)表示。如图48中所示，接受雷珠单抗的组从首次注射雷珠单抗后的第7天至1个月，视敏度从约4个字母提高至约6个字母。

图49描绘了一项研究中的提高的视敏度，其中4名患者接受了持续28天、每日两次皮下注射的5mg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸，随后根据研究人员的判断，通过玻璃体内注射，用雷珠单抗(0.3或0.5mg)或阿柏西普(2mg)进行治疗。图49解读如下：在注射雷珠单抗或阿柏西普后14-28天，患者的1只眼具有从16至18个字母改善的提高。患者的2只眼具有从14至16个字母改善的提高。患者的1只眼具有从10至12个字母改善的提高。患者的1只眼具有从6至8个字母改善的提高。患者的1只眼具有从2至4个字母改善的提高。患者的1只眼具有从2至4个字母的降低。视敏度的平均变化为9个字母，比在图48中所示的单独雷珠单抗的基准研究中看到的改善了约3至5个字母。

图50示出了单个患者的结果。选择具有更大的中央凹厚度(CFT)的眼作为研究眼。从第一天起，每天两次给患者皮下注射5mg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸。在第3周(21天，由箭头指示)，对侧眼用0.5mg雷珠单抗通过注射治疗。在第6周(42天，由箭头指示)，研究眼用0.5mg雷珠单抗治疗。

到第4周(28天)，对侧眼的CFT明显降低(350μm)。结果是，从第21天至第28天在研究眼中观察到CFT的显著减少量(约250μm)。到下一个监测点，第6周，全身性接受雷珠单抗的效果不再存在，而且CFT恢复至约775μm。在第6周，研究眼用玻璃体内注射0.5mg雷珠单抗治疗。到第8周，观察到约500μm的CFT总体减少量，且受试者眼的CFT为约225μm。与图46中描绘的研究(其中雷珠单抗注射后一个月CFT的平均变化为约160μm)相比，该联合方法在雷珠单抗注射后2-4周提供了明显更大的减少量。

图51示出了单个患者的结果。选择具有更大的CFT的眼作为研究眼。从第一天起每天两次给患者皮下注射5mg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸。在第4周(28天，由箭头指示)，对侧眼用2mg阿柏西普救治。救治之后，对侧眼具有约400μm的CFT减少量。在第6周(42天，由箭头指示)，研究眼用2mg阿柏西普救治。救治之后，研究眼具有约300μm的减少量。不同于描绘的雷珠单抗方案的结果，未在对侧眼中观察到全身性递送阿柏西普的效果。从研究开始起，观察到研究眼和对侧眼的CFT分别有约300μm和280μm的减少量。

图52图示了脉络膜新血管形成鼠试验的结果，该试验包含阳性对照、阿柏西普(Eylea^TM)、4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸，以及阿柏西普与4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸的组合。用激光诱发眼的三个位置的Burch膜的破裂。给对照动物眼内注射磷酸盐缓冲盐水(PBS)。用阿柏西普治疗的动物在激光处理的当天接受一个眼内40μg剂量的药物。小鼠随后通过每日两次皮下注射20mg/kg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸或每日两次PBS注射进行处理。此方案产生了四组小鼠；用眼内和皮下PBS处理的阴性对照组；用眼内阿柏西普和皮下PBS治疗的单药疗法组；用眼内PBS和皮下注射4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸治疗的单药疗法组；和在激光处理当天接受一次眼内注射40μg药物和每日两次20mg/kg皮下注射的联合疗法组。

图53A-D描绘了用FITC标记的Griffonia simplicifolia(GSA)染色的离体脉络膜组织的平片(flat mount)。在对照样品中，脉络膜新血管形成的程度是明显的，图53A。图53B所示为用阿柏西普治疗的动物的脉络膜组织中新血管形成的程度。图53C所示为用4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸治疗的动物。图53D所示为在接受阿柏西普和4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸联合治疗的动物中存在的新血管形成的程度。

实施例10：本公开内容的化合物的溶解度。

表III中提供了化合物(4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧羰基氨基]-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸)在水、HPβCD、泊洛沙姆407和磺丁基醚-β-环糊精中的室温水溶解度(mg/mL)。测试化合物在盐水中的溶解度据推测是由于常见的离子效应而降低。测试的全部增溶剂均提供了测试化合物的水溶解度的良好提高。

表IV中示出了测试化合物在HPβCD和PEG400混合物中的溶解度(mg/mL)。单独使用HPβCD或PEG400提供了溶解度的增加。但是，向测试化合物与HPβCD的混合物中加入PEG400导致溶解度的降低，其溶解度与PEG400的量成反比。

表V包含以上测试化合物与所示溶剂的水溶液制剂，该水溶液制剂已经被制备并显示在50℃下到1个月是化学稳定的，而且在5℃、环境温度和50℃下是物理稳定的。pH值在pH 4以上时该制剂更加稳定。该制剂的目标pH范围为pH 7+/-0.5pH单位。

^a评价在5℃和环境温度下的短期物理稳定性。

^b在室温下整一周和在50℃下整一周是物理和化学稳定的。

实施方案

以下是说明性实施方案。

实施方案1。下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：

实施方案2。如实施方案1所述的化合物，其中：芳基¹为取代的或未取代的苯基；芳基²为取代的或未取代的杂芳基；且X为亚烷基。

实施方案3。如实施方案1和2中任一项所述的化合物，其中：芳基¹为取代的苯基；芳基²为取代的杂芳基；且X为亚甲基。

实施方案4。如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物：

实施方案5。如实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物：

实施方案6。如实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物：

实施方案7。如实施方案4所述的化合物，其中：芳基¹为对位取代的苯基；芳基²为取代的噻唑部分；X为亚甲基；L与结合至L的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^c为H；且R^d为H。

实施方案8。如实施方案1-7中任一项所述的化合物，其中芳基²为：

其中：

R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案9。如实施方案8所述的化合物，其中：R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案10。如实施方案8-9中任一项所述的化合物，其中：R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案11。如实施方案8-10中任一项所述的化合物，其中：芳基¹为4-苯基氨基磺酸；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^e为H；且R^f为杂芳基。

实施方案12。如实施方案1-5和7-11中任一项所述的化合物，其中所述化合物为：

实施方案13。如实施方案1-4和6-11中任一项所述的化合物，其中所述化合物为：

实施方案14。下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：

其中：

实施方案15。如实施方案14所述的化合物，其中：芳基¹为取代的或未取代的苯基；芳基²为取代的或未取代的杂芳基；且X为亚烷基。

实施方案16。如实施方案14-15中任一项所述的化合物，其中：芳基¹为取代的苯基；芳基²为取代的杂芳基；且X为亚甲基。

实施方案17。如实施方案14-16中任一项所述的化合物，其中：芳基¹为对位取代的苯基；芳基²为取代的杂芳基；X为亚烷基；L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；R^c为H或取代的或未取代的烷基；R^d为H或取代的或未取代的烷基。

实施方案18。如实施方案14-17中任一项所述的化合物，其中：芳基¹为对位取代的苯基；芳基²为取代的噻唑部分；X为亚甲基；L与结合至L的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^c为H；且R^d为H。

实施方案19。如实施方案14-18中任一项所述的化合物，其中芳基²为：

其中：

实施方案20。如实施方案19所述的化合物，其中：R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案21。如实施方案19-20中任一项所述的化合物，其中：R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案22。如实施方案19-21中任一项所述的化合物，其中：芳基¹为4-苯基氨基磺酸；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^e为H；且R^f为杂芳基。

实施方案23。如实施方案14-21中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：

实施方案24。一种包含两种Tie-2激活剂的药物组合物，其中所述两种Tie-2激活剂互为立体异构体，其中所述药物组合物为单位剂型的形式。

实施方案25。如实施方案24所述的药物组合物，其中所述立体异构体互为对映异构体。

实施方案26。如实施方案24所述的药物组合物，其中所述立体异构体互为非对映异构体。

实施方案27。如实施方案24-26中任一项所述的药物组合物，其中所述两种Tie-2激活剂结合HPTP-β。

实施方案28。如实施方案24-27中任一项所述的药物组合物，其中所述两种Tie-2激活剂抑制HPTP-β。

实施方案29。如实施方案24-28中任一项所述的药物组合物，其中一种Tie-2激活剂的存在量不大于另一种Tie-2激活剂的量的1％。

实施方案30。如实施方案24-29中任一项所述的药物组合物，其中所述两种Tie-2激活剂为有机小分子。

实施方案31。一种包含Tie-2激活剂和该Tie-2激活剂的立体异构体的药物组合物，其中所述立体异构体激活Tie-2，其效力为该Tie-2激活剂的效力的约0.001％到约100％。

实施方案32。如实施方案31所述的药物组合物，其中所述Tie-2激活剂的立体异构体为该Tie-2激活剂的对映异构体。

实施方案33。如实施方案31所述的药物组合物，其中所述Tie-2激活剂的立体异构体为该Tie-2激活剂的非对映异构体。

实施方案34。如实施方案31-33中任一项所述的药物组合物，其中所述立体异构体激活Tie-2，其效力为所述Tie-2激活剂的效力的约0.01％到约10％。

实施方案35。如实施方案31-34中任一项所述的药物组合物，其中所述立体异构体激活Tie-2，其效力为所述Tie-2激活剂的效力的约0.01％到约1％的效力。

实施方案36。如实施方案31-35中任一项所述的药物组合物，其中所述立体异构体激活Tie-2，其效力为所述Tie-2激活剂的效力的约0.01％到约0.5％的效力。

实施方案37。如实施方案31-36中任一项所述的药物组合物，其中所述立体异构体结合HPTP-β。

实施方案38。如实施方案31-37中任一项所述的药物组合物，其中所述立体异构体抑制HPTP-β。

实施方案39。如实施方案31-38中任一项所述的药物组合物，其中所述立体异构体为有机小分子。

实施方案40。一种方法，其包括将下式的化合物或其盐、互变异构体或两性离子与反应混合物接触：

其中：

芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代的或未取代的环；且R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，其中所述化合物或其盐的立构中心反转，从而提供该化合物的立体异构体，或该立体异构体的盐、互变异构体或两性离子。

实施方案41。如实施方案40所述的方法，其中所述反应混合物包含碱。

实施方案42。如实施方案40-41中任一项所述的方法，其中所述化合物是：

实施方案43。如实施方案40-42中任一项所述的方法，其中所述立体异构体是：

实施方案44。一种方法，其包括将下式的化合物或其盐以及起始物质与反应混合物混合：

以生成下式的产物：

或其盐、互变异构体或两性离子，其中：芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代的或未取代的环；且R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案45。如实施方案44所述的方法，其中所述化合物是：或其盐。

实施方案46。如实施方案44-45中任一项所述的方法，其中所述起始物质是：

或其盐、互变异构体或两性离子。

实施方案47。如实施方案44-46中任一项所述的方法，其中所述起始物质是：

或其盐，其中N基团是含有氮原子的官能团。

实施方案48。如实施方案44-47中任一项所述的方法，其中所述起始物质是：

或其盐。

实施方案49。如实施方案44-48中任一项所述的方法，其中所述产物是：

或其盐。

序列表

<110> 爱尔皮奥治疗有限公司

<120> HPTP-β抑制剂

<130> AERPIO 45725-713.601

<140>

<141>

<150> 61/953,680

<151> 2014-03-14

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 231

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe

50 55 60

Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Leu

225 230

<210> 2

<211> 231

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 2

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile

35 40 45

Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Leu

225 230

Claims

1.下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：

其中：

-芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；

-芳基²为取代的或未取代的芳基基团；

-X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且

-Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO₂R^g或NHCOR^g，其中任一个是取代的或未取代的，或

其中：

-L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代的或未取代的环；且

-R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

2.如权利要求1所述的化合物，其中：

-芳基¹为取代的或未取代的苯基；

-芳基²为取代的或未取代的杂芳基；且

-X为亚烷基。

3.如权利要求2所述的化合物，其中：

-芳基¹为取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；且

-X为亚甲基。

4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物：

其中

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；

-X为亚甲基；

-L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；

-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；

-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；

-R^c为H或取代的或未取代的烷基；且

-R^d为H或取代的或未取代的烷基。

5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物：

6.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物：

7.如权利要求4所述的化合物，其中：

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的噻唑部分；

-X为亚甲基；

-L与结合至L的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^c为H；且

-R^d为H。

8.如权利要求7所述的化合物，其中芳基²为：

其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

9.如权利要求8所述的化合物，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

10.如权利要求8所述的化合物，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。

11.如权利要求8所述的化合物，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：

13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：

14.下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：

其中：

-芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；

-芳基²为取代的或未取代的芳基基团；

-X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；

15.如权利要求14所述的化合物，其中：

-芳基¹为取代的或未取代的苯基；

-芳基²为取代的或未取代的杂芳基；且

-X为亚烷基。

16.如权利要求15所述的化合物，其中：

-芳基¹为取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；且

-X为亚甲基。

17.如权利要求16所述的化合物，其中：

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；

-X为亚甲基；

-R^c为H或取代的或未取代的烷基；且

-R^d为H或取代的或未取代的烷基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中：

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的噻唑部分；

-X为亚甲基；

-L与结合至L的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^c为H；且

-R^d为H。

19.如权利要求18所述的化合物，其中芳基²为：

其中：

20.如权利要求19所述的化合物，其中：

21.如权利要求19所述的化合物，其中：

22.如权利要求19所述的化合物，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

23.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物是：

24.一种包含两种Tie-2激活剂的药物组合物，其中所述两种Tie-2激活剂互为立体异构体，其中所述药物组合物为单位剂型的形式。

25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述立体异构体互为对映异构体。

26.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述立体异构体互为非对映异构体。

27.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述两种Tie-2激活剂结合HPTP-β。

28.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述两种Tie-2激活剂抑制HPTP-β。

29.如权利要求24所述的药物组合物，其中一种Tie-2激活剂的存在量不大于另一种Tie-2激活剂的量的1％。

30.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述两种Tie-2激活剂为有机小分子。

31.一种包含Tie-2激活剂和该Tie-2激活剂的立体异构体的药物组合物，其中所述立体异构体激活Tie-2，其效力为该Tie-2激活剂的效力的约0.001％到约100％。

32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述Tie-2激活剂的立体异构体为该Tie-2激活剂的对映异构体。

33.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述Tie-2激活剂的立体异构体为该Tie-2激活剂的非对映异构体。

34.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述立体异构体激活Tie-2，其效力为所述Tie-2激活剂的效力的约0.01％到约10％。

35.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述立体异构体激活Tie-2，其效力为所述Tie-2激活剂的效力的约0.01％到约1％。

36.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述立体异构体激活Tie-2，其效力为所述Tie-2激活剂的效力的约0.01％到约0.5％。

37.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述立体异构体结合HPTP-β。

38.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述立体异构体抑制HPTP-β。

39.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述立体异构体为有机小分子。

40.一种方法，其包括使下式的化合物或其盐、互变异构体或两性离子与试剂接触：

其中：

-芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；

-芳基²为取代的或未取代的芳基基团；

-R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，

其中所述化合物或其盐的立构中心反转，从而提供该化合物的立体异构体，或该立体异构体的盐、互变异构体或两性离子。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述试剂为碱。

42.如权利要求40所述的方法，其中所述化合物是：

43.如权利要求42所述的方法，其中所述立体异构体是：

44.一种方法，其包括将下式的化合物或其盐以及起始物质与试剂混合：

以生成下式的产物：

或其盐、互变异构体或两性离子，其中：

-芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；

-芳基²为取代的或未取代的芳基基团；

45.如权利要求44所述的方法，其中所述化合物是：

或其盐。

46.如权利要求44所述的方法，其中所述起始物质是：

或其盐、互变异构体或两性离子。

47.如权利要求44所述的方法，其中所述起始物质是：

或其盐，其中N基团是含有氮原子的官能团。

48.如权利要求44所述的方法，其中所述起始物质是：

或其盐。

49.如权利要求44所述的方法，其中所述产物是：

或其盐。