CN1933833A - 含有噻唑衍生物的含水组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含水组合物含有以下物质：式(I)的噻唑衍生物：R1－NH－X－Y－Z (I)，其中的每个符号如上定义，或其药学上可接受的盐，以及选自多元醇、糖、糖醇、硼酸或其盐的添加剂和水。这种含水组合物非常稳定并且可以储存很长时间。

Description

含有噻唑衍生物的含水组合物
技术领域
本发明涉及一种含有特定的噻唑衍生物的含水组合物。
背景技术
血管粘连蛋白质-1(这里被简称为VAP-1)是一种胺氧化酶(氨基脲敏感的胺氧化酶，SSAO)，它大量存在于人体的血浆中，并且显示出在发炎区域的血管内皮和血管平滑肌上明显增加的表达。尽管直到近来才清楚VAP-1的生理功能，已经在1998年克隆出了VAP-1基因并且已经报道了VAP-1是一种膜蛋白，其可以在通过发炎的细胞浆的表达的调节之下，调节淋巴细胞和作为粘附分子的NK细胞的转动和移动。尽管这种胺作为物质是未知的，但可以认为它是一种在活的生物体的任一部分中产生的甲胺。也已知由分子中的胺氧化酶活性所产生的过氧化氢和醛是粘附活性的重要因素。
下面的式(A)所代表的噻唑衍生物被用做VAP-1的抑制剂(于2004年12月23日出版的美国专利公开NO.20040259923A1，其内容通过引用被结合)。
                    R1-NH-X-Y-Z(A)
其中
R1是酰基；
X是由任选被取代的噻唑所衍生的二价残基；
Y是一根键、低级亚烷基、低级亚烯基或-CONH-；和
Z是下式的基团：
Figure A20058000844700051
其中
R2是下式的基团：-A-B-D-E
其中A是一根键、低级亚烷基、-NH-或-SO2-；
其中B是一根键、低级亚烷基、-CO-或-O-；
其中D是一根键、低级亚烷基、-NH-或-CH2NH-；和
E是任选被保护的氨基、-N＝CH2、
其中
Q是-S-或-NH-；并且
R3是氢、低级烷基、低级烷硫基或-NH-R4，其中R4是氢、-NH2或低级烷基；
或其药学上可接受的盐。
通常，在制备含水剂型如注射剂、滴眼液等时，加入氯化钠来调节溶液的渗透压。然而在制备含有上述的噻唑衍生物的含水组合物时，存在这样一个问题：在溶液中存在氯化钠会降低上述噻唑衍生物的溶解性并且沉淀出该衍生物。
发明概述
本发明的一个目标是提供一种含有特定的噻唑衍生物的含水组合物，这种组合物非常稳定并且可以储存很长时间。
于是，本发明提供了
[1]一种含水组合物，它含有式(I)的化合物[之后有时会被称为化合物(I)]：
R1-NH-X-Y-Z(I)
其中
R1是酰基；
X是由任选被取代的噻唑所衍生的二价残基；
Y是一根键、低级亚烷基、低级亚烯基或CONH-；和
Z是下式的基团：
Figure A20058000844700071
其中R2是下式的基团：-A-B-D-E
其中A是一根键、低级亚烷基、-NH-或-SO2-；
B是一根键、低级亚烷基、-CO-或-O-；
D是一根键、低级亚烷基、-NH-或-CH2NH-；条件是当B为-CO-或-O-时，D不是一根键；和
E是任选被保护的氨基、-N＝CH2、
Figure A20058000844700072
其中Q是-S-或-NH-；并且
R3是氢、低级烷基、低级烷硫基或-NH-R4
其中R4是氢、-NH2或低级烷基；
或其药学上可接受的盐，
以及选自多元醇、糖、糖醇、硼酸或其盐的添加剂和水。
[2]组合物[1]，其中化合物(I)的Z是下式的基团：
其中R2是下式的基团：
(其中G是一根键、-NHCOCH2-或低级亚烷基并且R4是氢、-NH2或低级烷基)；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
或其药学上可接受的盐。
[3]组合物[2]，其中化合物(I)的R2是下式的基团：
(其中G是一根键、-NHCOCH2-或低级亚烷基并且R4是氢或低级烷基)；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure A20058000844700083
或其药学上可接受的盐。
[4][1]到[3]的任一组合物，其中化合物(I)的R1是烷基羰基并且X是由任选被甲磺酰基苄基取代的噻唑所衍生的二价残基，或其药学上可接受的盐。
[5]组合物[1]，其中化合物(I)是N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺、
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺、
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺、
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
或其药学上可接受的盐。
发明详述
在本说明书上述和随后的描述中，将如下详细地解释包括在本发明范围中的合适的实施例和不同定义的说明。
合适的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外提供，术语“低级”是用于指具有1到6个，优选1到4个碳原子碳原子的基团。
合适的“低级烷基”包括具有1到6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基，其中更优选的是C1-C4烷基。
合适的“低级烷硫基”包括含有上述的低级烷基的低级烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、叔戊硫基和己硫基。
合适的“低级亚烷基”包括具有1到6个碳原子的直链或支链的亚烷基，如亚甲基、乙撑、三甲撑、四甲撑、丙邻撑、亚乙基和亚丙基，其中更优选C1-C4亚烷基。
合适的“低级亚烯基”包括具有2到6个碳原子的直链或支链的亚烯基，如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-和
-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-，其中更优选的是C2-C4亚烯基。
上述的低级亚烯基可以是分别呈E或Z的形式。于是，本领域的技术人员可以承认当低级亚烯基具有2个或更多个双键时，它包括所有的E、Z-结构。
合适的“芳基”包括C6-C10芳基如苯基和萘基，其中更优选的是苯基。“芳基”可以被1到3个取代基取代并且取代的位置并不是特别限定的。
合适的“芳烷基”包括这样的芳烷基，其中芳基部分具有6到10个碳原子[即芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]并且烷基部分具有1到6个碳原子[即烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基]，如苄基、苯乙基、1-萘甲基、2-萘甲基、3-苯基丙基、4-苯基丁基和5-苯基戊基。
“任选保护的氨基”的含义是根据本身已知的方法用合适的保护基团保护的氨基基团，这些方法如在John Wiley and Sons(1980)出版的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的方法等。合适的“保护基团”包括叔丁氧基羰基(即Boc)、如下面所提到的酰基基团、取代的或未取代的芳基(低级)亚烷基[如亚苄基、羟基亚苄基等]、芳基(低级)烷基如一、二或三苯基-(低级)烷基[如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等]等。
合适的“任选保护的氨基”包括氨基和叔丁氧基羰基氨基(即-NHBoc)。
合适的“杂环”包括“芳香杂环”和“非芳香的杂环”。
合适的“芳香杂环”包括5到10元芳香杂环，其除了碳原子外还含有1到3个选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且包括例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
合适的“非芳香的杂环”包括5到10元非芳香杂环，其除了碳原子外还含有1到3个选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且包括例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、二氧杂环戊烷、唑烷、噻唑烷、三唑烷等。
合适的“酰基”包括具有1到20个碳原子的酰基，如甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。
合适的“烷基羰基”包括其中烷基部分具有1到6个碳原子的烷基羰基[即烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基]，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基和庚酰基，其中更优选的是C1-C4烷基-羰基。
合适的“芳基羰基”包括其中芳基部分具有6到10个碳原子的芳基羰基[即芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]，如苯甲酰基和萘甲酰基。
合适的“烷氧基羰基”包括其中的烷氧基部分具有1到6个碳原子的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基和己氧基羰基，其中更优选的是其中的烷氧基部分具有1到4个碳原子的烷氧基羰基。
合适的“芳烷氧基羰基”包括这样的芳烷氧基羰基，其中芳基部分具有6到10个碳原子[即芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]并且烷基部分具有1到6个碳原子[即烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基]，如苄基羰基、苯乙基羰基、1-萘甲基羰基、2-萘甲基羰基、3-苯基丙基羰基、4-苯基丁基羰基和5-苯基戊基羰基。
合适的“由任选被取代的噻唑所衍生的二价残基”的“由噻唑所衍生的二价残基”包括
Figure A20058000844700111
“噻唑”可以具有1到3个取代基并且这些取代的位置并不是特别限定的。
合适的上述“任选被取代的噻唑”的“取代基”包括例如
(1)如上定义的卤素；
(2)如上定义的烷氧基羰基，如乙氧基羰基；
(3)任选取代的芳基，其中的芳基如上定义并且取代的位置并不是特别限定的，如苯基和4-(甲磺酰基)苯基；
(4)下式的基团：-CONRaRb其中Ra是氢、低级烷基、芳基或芳烷基并且Rb是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中低级烷基、芳基和芳烷基如上定义，如N-甲基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和N-苄基氨基羰基；
(5)下式的基团：-CONH-(CH2)k-芳基，其中k是0到6的整数；芳基如上定义，其可以具有1到5个选自-NO2、-SO2-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)、-CF3和-O-芳基(其中的芳基如上定义)的取代基，并且这些取代的位置并不是特别限定的；
(6)下式的基团：-CONH-(CH2)m-杂环，其中m是0到6的整数；杂环如上定义，如吡啶；
(7)下式的基团：-CO-杂环，其中的杂环如上定义，如吡咯烷、哌啶、哌嗪、硫吗啉，其中可以具有1到5个具有选自如下的取代基：-CO-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)、-CO-O-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)、-SO2-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)、氧代(即＝O)和下式的基团：-CONRcRd其中Rc是氢、低级烷基、芳基或芳烷基并且Rd是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中低级烷基、芳基和芳烷基如上定义，并且这些取代的位置并不是特别限定的；
(8)下式的基团：-(CH2)n-芳基，其中n是1到6的整数；芳基如上定义，其可以具有1到5个选自以下的取代基：-S-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)、-SO2-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)、-CO2-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)、-NHCO-O-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)和下式的基团：-CONReRf其中Re是氢、低级烷基、芳基或芳烷基并且Rf是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中低级烷基、芳基和芳烷基如上定义，并且这些取代的位置并不是特别限定的；
(9)下式的基团：-(CH2)o-杂环，其中o是0到6的整数；杂环如上定义，如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉，其可以具有1到5个选自以下的取代基：氧代(即＝O)；-CO-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)；-CO-O-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)；-SO2-(低级烷基)(其中的低级烷基如上定义)；-CO-(杂环)(其中的杂环如上定义，如吡咯烷、哌嗪和吗啉，其可以具有1到5个选自低级烷基和卤素的取代基，其中的低级烷基和卤素如上定义，并且这些取代的位置并不是特别限定的)；和下式的基团：-CONRgRh其中Rg是氢、低级烷基、芳基或芳烷基并且Rh是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中低级烷基、芳基和芳烷基如上定义，并且这些取代的位置并不是特别限定的；
(10)下式的基团：-(CH2)p-NRiRj，其中p是0到6的整数；其中Ri是氢、酰基、低级烷基、芳基或芳烷基并且Rj是氢、酰基、低级烷基、芳基或芳烷基，其中酰基、低级烷基、芳基和芳烷基如上定义，并且低级烷基具有1到5个选自以下的取代基：-CONRkRl其中Rk是氢、低级烷基、芳基或芳烷基并且Rl是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中低级烷基、芳基和芳烷基如上定义，并且这些取代的位置并不是特别限定的；
(11)下式的基团：-CON(H或低级烷基)-(CHRm)q-T，其中q是0到6的整数；低级烷基如上定义；Rm是氢、如上定义的芳烷基或如上定义的烷基，其可以被1到3个选自-OH和-CONH2的取代基取代，并且这些取代的位置并不是特别限定的；并且T是氢；下式的基团：-CONRnRo其中Rn是氢、低级烷基、芳基或芳烷基并且Ro是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中低级烷基、芳基和芳烷基如上定义；-NH-CO-Rp其中Rp是如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基；-NH-SO2-(低级烷基)其中的低级烷基如上定义；-SO2-(低级烷基)其中的低级烷基如上定义；-杂环，其中的杂环如上定义，如吡咯烷、哌啶和吗啉，其可以具有1到3个取代基如氧代(即＝O)，并且并且这些取代的位置并不是特别限定的；或者-CO-(杂环)其中的杂环如上定义，如哌啶和吗啉；并且
(12)下式的基团：-(CH2)r-CO-NRtRu，其中r是1到6的整数；其中Rt是氢、低级烷基、芳基或芳烷基并且Ru是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中低级烷基、芳基和芳烷基如上定义。
在芳基或杂环上的取代位置是其任何合适的位置，并不是特别限定的。优选“任选被取代的噻唑”的“取代基”是甲磺酰基苄基。
在化合物(I)的苯上的R2的取代位置并不是特别限定的。
当Z是下式的基团：
Figure A20058000844700131
时，在该基团上的取代位置并不是特别限定的。
Figure A20058000844700132
是特别优选的。
在氨基(即-NH2)、亚氨基(即＝NH或-NH-)或其他化合物(I)中所含的任何氮原子可以根据本领域技术人员已知的方法进行保护，如在John Wiley and Sons(1980)出版的Protective Groups in OrganicSynthesis中所描述的方法等。
当化合物(I)的结构中含有不对称的碳原子时，本领域的技术人员承认化合物(I)包括所有的立体异构体。
在上述的化合物中，优选的是化合物(I)，更优选，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(见结构1)、
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(见结构46)、
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(见结构48)、
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(见结构56)和
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(见结构107)，特别优选的是N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和其衍生物。
术语“衍生物”包括所有从原化合物衍生的化合物。
本发明的化合物(I)的药学上可接受的盐是无毒的并且是药学上可接受的常规盐，其例子是与无机或有机碱的盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属(如钙盐、镁盐等)盐、铵盐和胺盐(如三乙胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等)。
还可以以药学上可接受的酸加成盐形式把化合物(I)配制成剂。用在药物组合物中的药学上可接受的酸加成盐的例子包括那些从无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸衍生的，以及从有机酸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、甲酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸和芳基磺酸如对甲苯磺酸衍生的。
作为式(I)所代表的化合物(I)的药学上可接受的盐，药学上可接受的酸加成盐如(一、二或三)盐酸盐和氢碘酸盐，盐酸盐是特别优选的。
上述的化合物(I)可以从商业上可获得或可以基于已知的文献制备。
可以根据本发明的方法通过任何合适的途径对组合物进行给药。给药的合适的途径包括系统性给药，如口服或通过注射、局部、眼周的(如subTenon′s)、结膜下、眼内的、玻璃体内、眼房内、视网膜下、脉络膜上层和眼球后的给药。VAP-1抑制剂的给药方式部分地取决于VAP-1有关的疾病的处理是预防性的还是治疗性的。
优选在已经确定目标如哺乳动物特别是人处于VAP-1相关疾病的危险中(预防性处理)或已经开始发展VAP-1相关疾病(治疗性治疗)之后尽快地将组合物给药。治疗可以部分地取决于所用的特定的VAP-1抑制剂、进行给药的该VAP-1抑制剂的量、给药的途径和起因及程度，如果认识到是某种VAP-1相关疾病。
本领域的技术人员可以预知可以获得用在本发明方法中的VAP-1抑制剂的给药的合适的方法。尽管一种特定的VAP-1抑制剂有一种以上可用的给药途径，然而特定的一种途径会比其他途径提供更直接并且更有效的反应。相应地，所述的给药途径只是举例而绝不是限定。
根据本发明，向给药目标如包括人的动物，特别是人给药的组合物的剂量应该在所设定的合理的时间内在目标中足以实现合乎需要的反应。本领域技术人员应该承认该剂量取决于各种因素，包括所用的特定的VAP-1抑制剂的强度、年龄、物种、情况或疾病状况和目标的体重以及VAP-1相关疾病的程度。剂量的大小还可以取决于给药的途径、时间选择和频率以及伴随特定的VAP-1抑制剂的给药所产生的任何不良的副作用的存在、本质和程度以及所需要的生理效果。本领域的普通技术人员可以预知不同的情况或疾病状况需要涉及复合给药的延长的治疗。
可以通过本领域普通技术人员所已知的常规的确定范围的技术来确定合适的剂量和剂量的范围。通常在开始治疗时使用较小剂量，该量小于化合物的最佳量。随后，以少量的增量来增加剂量直到达到该情况下的最佳效果。
通常，化合物(I)可以以剂量为约1μg/kg/天到约300mg/kg/天，优选约0.1mg/kg/天到约10mg/kg/天给药，其是以单独剂量或一天2到4剂量或以连续方式给药。
在本说明书和权利要求中，“含水组合物”的含义是澄清的水溶液。本发明的含水组合物可以以如下形式提供：眼用溶液、鼻用溶液、耳用溶液、吸入剂溶液、喷雾、口服溶液、以静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、腹膜间或眼内给药的注射溶液。因为本发明的含水组合物中所含的添加剂，即添加剂选自多元醇、糖、糖醇、硼酸或其盐，这些添加剂不会影响化合物(1)的溶解性，可以提供具有长的保存限期的稳定的含水剂型。
根据本发明，添加剂是那些已知可以用于调节水溶液的渗透压的。本发明中所用的添加剂的例子可以包括多元醇如丙三醇、聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯醇；糖类或糖醇如葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇和木糖醇；硼酸及其盐。这些添加剂可以单独使用或与它们中的两种或两种以上一起使用，这取决于所需要的配方。特别优选的添加剂包括丙三醇、甘露醇、硼酸或其盐。
确定本发明的含水组合物中的添加剂的浓度来合适地调节组合物的渗透压。本领域可以基于噻唑衍生物的种类、噻唑衍生物的量以及添加剂的种类和分子量来确定浓度。一般地，添加剂的量基于组合物的总体积可以为0.001-10w/v％，优选为0.01-5w/v％。
本发明的含水组合物还可以含有其他的添加剂，这些添加剂通常被用在制备药物组合物，如缓冲剂、防腐剂、稳定剂和增稠剂，只要这些这些添加剂不影响本发明的噻唑衍生物或化合物1的溶解性。所述的添加剂的例子可以包括防腐剂如苯扎氯铵、氯代丁醇和对羟基苯甲酸盐；增稠剂如聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素。
本发明的含水组合物还可以含有或可以与除化合物(I)之外的药物活性化合物共同给药。“共同给药”的含义是在VAP-1抑制剂或化合物(I)的噻唑衍生物之前给药、与其同时给药如与其在同一药剂中组合给药或在分别的药剂中给药，或在如上所述的VAP-1抑制剂给药之后给药。例如皮质类固醇、波尼松、甲基波尼松、地塞米松或去炎松acetinide或非皮质类固醇抗炎化合物，如布洛芬或氟比洛芬。相似地，维他命和无机元素如锌、抗氧化剂如类胡萝卜素(叶黄素类胡萝卜素如玉米黄质或叶黄素)和微量营养素可以共同成剂或共同给药。
另外，根据本发明的含水组合物也可以用于制备药物如治疗或预防与VAP-1有关的疾病的药物。
优选的根据本发明的化合物(I)噻唑衍生物的例子列在下面的表中。
Figure A20058000844700191
Figure A20058000844700201
Figure A20058000844700231
Figure A20058000844700241
Figure A20058000844700251
Figure A20058000844700261
Figure A20058000844700271
Figure A20058000844700281
将通过下面所显示的实施例对本发明进行进一步说明。然而这些实施例不是用来以任何方式限制本发明的范围。
实验例1
化合物A：
Figure A20058000844700292
化合物B：
Figure A20058000844700293
化合物C：
Figure A20058000844700294
向化合物A中加入蒸馏水(注射剂的等级)并且搅拌来得到化合物A的含水的饱和溶液(3.55mg/mL，约pH 7)。
向化合物B中加入蒸馏水(注射剂的等级)并且加入盐酸搅拌来得到化合物B的含水的饱和溶液(1.12mg/mL，约pH 3)。
向化合物C中加入蒸馏水(可注射的等级)并且加入盐酸搅拌来得到化合物C的含水的饱和溶液(10.73mg/mL，约pH 7)。
将氯化钠以一定量分别地加入到上述得到的化合物A、B和C的含水的饱和溶液中得到0.4％的氯化钠的溶液并且搅拌混合物。观察这样得到的混合物的沉淀和溶解度，即化合物A-C在溶液或上层清液中的浓度(mg/mL)。
相似地，将氯化钠以一定量加入到饱和的化合物A-C的含水中来得到0.85％的溶液，观察沉淀和溶解度。
结果显示在下面的表1中。
表1：氯化钠对于化合物A、B和C的溶解度的影响。
  氯化钠的浓度(％)   沉淀   溶解度(mg/mL)   ％溶解度
  A   0   否   3.55   ＝100
  0.4   是   1.11   31
  0.85   是   0.69   20
  B   0   否   1.12   ＝100
  0.4   否   1.17   100
  0.85   否   1.19   100
  C   0   否   10.73   ＝100
  0.4   是   1.76   16
  0.85   是   0.86   8
实验例2
向以与实验例1相同的方法制备的化合物C的饱和溶液中，加入一定量的丙三醇来得到2.5％的溶液并且搅拌混合物。相似地，将以下物质分别地加入到化合物C的含水的饱和溶液中：得到3.5％溶液的量的甘露醇、得到2％溶液的量的硼酸、得到0.2％溶液的量的氯化钾、得到1％溶液的量的磷酸氢二钠和得到1％溶液的量的柠檬酸钠。观察沉淀和溶解度，即化合物C在溶液或上层清液中的浓度的变化。
表2：添加剂对于化合物C的溶解度的影响。
  在溶液中的添加剂的浓度(％)   沉淀   C w/o添加剂的浓度(mg/mL)(A)   C/w添加剂的浓度(mg/mL)(B)   B/A比率(％)
  丙三醇   2.5％   否   11.51   10.91   95
  甘露醇   3.5％   否   11.51   11.05   96
  硼酸   2％   否   11.51   11.59   100
  氯化钾   0.2％   是   10.73   3.16   29
  磷酸氢二钠   1％   是   10.73   2.54   24
  柠檬酸钠   1％   是   10.73   0.48   4
实验例3
将丙三醇和蒸馏水加入到化合物C中并且加入盐酸搅拌来得到水溶液(化合物C的浓度：0.3％、丙三醇的浓度：2.5％，约pH 6)。相似地，制备在表3中所显示的含有化合物C和添加剂的水溶液。
将这样得到的溶液在40℃在LDPE容器中保存并且随着时间的流逝观察溶液中化合物C的浓度。结果显示在下面的表3中：
表3：添加剂对于含有化合物C的水溶液的稳定性的影响。
  在溶液中的添加剂的浓度(％)   化合物C的浓度的改变(与起始浓度比)(％)
  起始   40℃
  1个月   3个月   6个月
  丙三醇   2.5％   ＝100   105.4   110.6   112.3
  甘露醇   4.7％   ＝100   103.7   108.4   109.6
  硼酸硼砂   1.68％0.018％   ＝100   104.9   106.2   108.2
实验例4
化合物D
Figure A20058000844700321
将丙三醇和蒸馏水加入到化合物D中并且搅拌得到澄清的水溶液(化合物D的浓度：0.3％、丙三醇的浓度：2.5％，约pH 6)。相似地，制备含有与在表4中所显示的相同浓度的化合物D和添加剂的水溶液。
将这样得到的溶液在40℃在LDPE容器中保存并且随着时间的流逝观察溶液中化合物D的浓度。结果显示在下面的表4中：
表4：添加剂对于含有化合物D的水溶液的稳定性的影响。
  在溶液中的添加剂的浓度(％)   化合物D的浓度的改变(与起始浓度相比)(％)
  起始   40℃
  1个月   3个月   6个月
  丙三醇   2.5％   ＝100   100.8   107.7   104.4
  硼酸硼砂   1.68％0.018％   ＝100   99.7   105.8   102.6
工业实用性
本发明提供了一种含水组合物，它含有以下物质：式(I)的噻唑衍生物：R1-NH-X-Y-Z(I)，其中的每个符号如上定义，或其药学上可接受的盐，以及选自多元醇、糖、糖醇、硼酸或其盐和水的添加剂。
本发明的组合物非常稳定并且因此可以提供稳定地储存很长时间的含水剂型。

Claims (5)

1.一种含水组合物，含有式(I)的噻唑衍生物：
                R1-NH-X-Y-Z  (I)
其中
R1是酰基；
X是由任选被取代的噻唑所衍生的二价残基；
Y是一根键、低级亚烷基、低级亚烯基或-CONH-；和
Z是下式的基团：
Figure A2005800084470002C1
其中
R2是下式的基团：-A-B-D-E
其中A是一根键、低级亚烷基、-NH-或-SO2-；
B是一根键、低级亚烷基、-CO-或-O-；
D是一根键、低级亚烷基、-NH-或-CH2NH-，条件是当B为-CO-或-O-时，D不是一根键；和
E是任选被保护的氨基、-N＝CH2、
Figure A2005800084470002C2
其中Q是-S-或-NH-；并且
R3是氢、低级烷基、低级烷硫基或-NH-R4，其中R4是氢、-NH2或低级烷基；
或其药学上可接受的盐，以及选自多元醇、糖、糖醇、硼酸或其盐的添加剂和水。
2.根据权利要求1的组合物，其中式(I)的Z是下式的基团：
Figure A2005800084470003C1
其中R2是下式的基团：
(其中G是一根键、-NHCOCH2-或低级亚烷基并且R4是氢、-NH2或低级烷基)；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure A2005800084470003C3
或其药学上可接受的盐。
3．根据权利要求2的组合物，其中式(I)的R2是下式的基团：
Figure A2005800084470003C4
(其中G是一根键、-NHCOCH2-或低级亚烷基并且R4是氢或低级烷基)；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure A2005800084470003C5
或其药学上可接受的盐。
4．根据权利要求1到3的任一项的组合物，其中式(I)的R1是烷基羰基并且X是由任选被甲磺酰基苄基取代的噻唑所衍生的二价残基，或其药学上可接受的盐。
5．根据权利要求1的组合物，其中所述的噻唑衍生物是：
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺、
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺、
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺、
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
或其药学上可接受的盐。
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