CN1874776A - 治疗慢性骨髓性白血病(cml)的4－苯胺基－3－喹啉腈 - Google Patents
治疗慢性骨髓性白血病(cml)的4－苯胺基－3－喹啉腈 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)化合物，其中n为1－3的整数；X为N、CH，前提是当X为N时n为2或3；R为具有1到3个碳原子的烷基；R1为2，4－二CI、5－OMe；2，4－二CI；3，4，5－三OMe；3－CI、5－OMe；2－Me、5－OMe；2，4－二－Me；2，4－二Me－5－OMe、2，4－二CI、5－OEt；R2为具有1到2个碳原子的烷基；及其医药上可接受的盐适用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)。
Description
技术领域
无
背景技术
Bcr-Abl的组成型酪氨酸激酶活性促进慢性骨髓性白血病(CML)细胞的增殖和存活。Bcr-Abl酪氨酸激酶活性或由CML细胞中的Bcr-Abl激活的信号蛋白的抑制会阻断增殖并导致凋亡性细胞死亡。选择性Abl激酶抑制剂STI-571(作为Gleevec销售)对培养中的CML细胞有毒性，导致裸小鼠中CML肿瘤的衰退并且在当前用于治疗CML患者。
造血干细胞中Bcr-Abl的表达促进转化并早期在白血病生成中起作用。用STI-571抑制这一激酶有效地在这一疾病的慢性阶段控制CML，但更多的晚期患者在STI-571疗法下时常恶化。这些观察显示不受STI-571影响的其它分子改变在晚期疾病中起作用。来自抗性患者的STI-571抗性和临床样本的活体外模型显示其它激酶的过度表达或不同信号路径的激活与Bcr-Abl的独立性相关。如STI-571的临床功效所显示，Bcr-Abl的酪氨酸激酶活性的抑制是针对CML的有效方案。包括Src家族激酶的其它分子在Bcr-Abl的下游信号传导中起作用，并且因此为治疗STI-571抗性疾病的潜在治疗目标。包括Lyn和Hck的Src家族激酶涉及于Bcr-Abl的下游信号传导中。
尽管选择性Abl激酶抑制剂STI-571是有效的并且多数处于慢性阶段CML的患者可很好地容忍，然而处于疾病加速和爆发危险期阶段的患者的反应往往较弱。因此，需要对晚期疾病有效的替代药剂。
发明内容
根据本发明，提供结构式I的化合物：
其中：
N为1-3的整数；
X为N、CH，前提为当X为N时，n为2或3；
R为具有1到3个碳原子的烷基；
R1为2，4-二Cl、5-OMe；2，4-二Cl；3，4，5-三-OMe；2-Cl、5-OMe；2-Me、5-OMe；2，4-二-Me；2，4-二Me-5-OMe、2，4-二Cl、5-OEt；
R2为具有1到2个碳原子的烷基，及其医药上可接受的盐。
本发明的化合物可用于治疗、预防或抑制CML。在一优选实施例中，所述化合物用作医药组合物的部分。
本发明的特定化合物包括：
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈；
6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
及其医药上可接受的盐。
陈述以下实验细节以辅助对本发明的理解，并且并不意在且不应解释为以任何方式限制在其下的申请专利范围中提出的本发明。
附图说明
无
具体实施方式
根据本发明，提供结构式I的化合物：
其中：
N为1-3的整数；
X为N、CH，前提为当X为N时，n为2或3；
R为具有1到3个碳原子的烷基；
R1为2，4-二Cl、5-OMe；2，4-二Cl；3，4，5-三-OMe；2-Cl、5-OMe；2-Me、5-OMe；2，4-二-Me；2，4-二Me-5-OMe、2，4-二Cl、5-OEt；
R2为具有1到2个碳原子的烷基，及其医药上可接受的盐。
本发明的化合物可用于治疗、预防或抑制CML。在一优选实施例中，所述化合物用作医药组合物的部分。
医药上可接受的盐为衍生自诸如下列各酸的有机和无机酸的盐：乙酸、乳酸、羧酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似已知可接受的酸。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、经烷基取代的环烷基和经环烷基取代的烷基。在一优选实施例中，直链或支链烷基在其主链上具有3个或更少的碳原子。
可以通过口服；病灶内、腹膜内、肌肉内或静脉内注射；输液；脂质体介导输送；局部、经鼻、经肛门、经阴道、舌下、经尿道、经皮、鞘内、经眼睛或经耳输送来提供化合物。为在提供本发明的化合物时得到一致性，本发明的化合物最好是单位剂量的形式。合适的单位剂量形式包括片剂、胶囊和小袋或小瓶中的粉剂。这些单位剂量形式可以含有0.1到300mg并且优选地为2到100mg的本发明的化合物。在另一实施例中，所述单位剂量形式含有50到150mg本发明的化合物。本发明的化合物可通过口服投药。这些化合物可每天投药1到6次，更常见地为每天投药1到4次。所属领域的技术人员将知道有效的量，其还取决于化合物的形式。所属领域的技术人员常规地执行根据经验的活性测试，以确定生物分析中化合物的生物学活性并且因此确定投药的剂量。
本发明的化合物可以与常规的赋形剂一同调配，例如填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、调味剂、颜色添加剂或载剂。载剂例如可以是稀释剂、气雾剂、局部载剂、水溶液、非水溶液或固体载剂。载剂可为聚合物或牙膏。在本发明中的载剂涵盖任何标准的医药上可接受的载剂，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、乙酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如油/水乳液或甘油三酸酯乳液)、各种类型的湿润剂、片剂、涂层片剂和胶囊。
当口服或局部提供时，可通过在不同载剂中输送来向受检者提供这些化合物。这些载剂通常含有赋形剂，例如淀粉、乳、糖、特定类型的黏土、明胶、硬脂酸、滑石粉、植物脂或油、树胶或甘醇。应基于所要的输送方法来选择特定载剂，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)可用于静脉内或全身输送且植物脂、乳膏、药膏、油膏或凝胶可用于局部输送。
本发明的化合物可以与合适的适用于治疗或预防赘瘤的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载剂一起输送。这些组合物为液体或冻干的或另外干燥的配方并且包括各种缓冲内容物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂、防止吸收到表面的添加剂(例如白蛋白或明胶)、清洁剂(例如TWEEN 20、TWEEN 80、PLURONIC F68或胆汁酸盐)、增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、膨化物质或张力调节剂(例如乳糖或甘露醇)；共价连接例如聚乙二醇的聚合物；与金属离子络合；或将化合物并入水凝胶或脂质体、微乳液、微胞、单层或多层小泡、红细胞血影或球芽的颗粒制剂内或其上。这些组合物将影响化合物或组合物的物理状态、溶解性、稳定性、活体内释放速率和活体内清除速率。组合物的选择将取决于能够治疗或预防赘瘤的化合物的物理和化学特性。
本发明的化合物可通过允许所述化合物在一段时间内持续释放的胶囊局部地输送。受控制或持续释放型组合物包括亲脂性存储物(例如脂肪酸、蜡、油)中的配方。
本发明进一步提供用作治疗、预防或抑制CML的活性治疗物质的本发明的化合物。
本发明进一步提供治疗人体中CML的方法，其包含向受感染的个体投与有效量的本发明的化合物或医药组合物。向患者提供的剂量将视所投与的物质、投药目的、投药方式和类似条件而变化。“治疗上有效量”为足以治愈或改善CML症状的量。
本发明的化合物可单独输送或与其它用于治疗CML的化合物组合输送。这些化合物包括(但不限于)GLEEVEC、羟基脲、IFN-á、细胞毒素药剂、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin)或其衍生物或渥曼青霉素(wortmannin)。
本发明的化合物是从以下物质制备：(a)商业上可得到的起始物质、(b)可根据文献程序描述而制备的已知起始物质或(c)在本文的流程和实验程序中描述的新颖中间物。包括于本发明中的化合物可以根据在美国专利第6,002,008号和第6,780,996号中揭示的合成途径制备，这些程序以引用的方式并入本文中。
反应在对所采用的试剂和物质适当并适合于进行转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员应理解存在于分子上的各种官能团必须与提出的化学转化作用相一致。当没有特别指定时，合成步骤的顺序、保护基团的选择和去保护条件对于所属领域的技术人员来说是显而易见的。此外，在一些情况下，起始物质上的取代基可能与特定反应条件不相容。关于给定取代基的限制对于所属领域的技术人员是显而易见的。当适当时反应在惰性气氛下进行。
式I化合物的制备在文献[Boschelli，D.H.，等人，J.Med.Chem.，44，3965(2001)、Boschelli，D.H.，等人，J Med.Chem.，44，822(2001)、Boschelli，D.H.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，3797(2003)、Boschelli，D.H.，等人，J.Med.Chem.，47，1599(2004)和Ye，F.等人，221th National Meeting of the American Chemical Society，圣地亚哥，加利福尼亚(2001年4月)]中已有报导。
将联合以下特定实例更完全地描述本发明，所述实例不应解释为限制本发明的范畴。
材料和方法：
Src激酶分析，基于均一溶液的分析(Lance形式)
激酶缓冲液：
50mM Hepes pH7.5
10mM MgCl2
20μg/ml BSA
0.001％ Brij-35
(为方便起见，制备2×激酶缓冲液：
100mM Hepes，20mM MgCl2，加入新鲜的40μg/ml BSA和0.002％ Brij)
中止缓冲液(1∶1连续加入反应混合物中)
50mM Hepes pH7.5
60mM EDTA
20μg/ml BSA
Lance检测缓冲液和板阻断剂：
50mM Hepes pH7.5
20μg/ml BSA
对每孔100μl而言，使用前加入EU抗体PT66(Perkin-Elmer)(1nM)和APC抗生蛋白链菌素(Perkin-Elmer)(4μg/ml)(对于200μl最终体积，加入100μl到50μlrxn/50μl中止液)。5×ATP＝水中500μM。
1.用200μl PBS冲洗96孔板。将具有200μl的50mM Hepes pH7.5及20μg/ml BSA(Lance检测缓冲液)的96孔黑色板预培育10分钟。
2.激酶反应在96孔板中的总体积50μl激酶缓冲液中发生。以2μM的终浓度使用生物素化底物肽，且每50μl反应物中使用5ng购自Panvera的src。反应通过加入10μl5×ATP(终浓度1×＝100μM)来引发，并在37℃下进行50分钟。(每rxn：25μl 2×激酶缓冲液，10μl水，5μl经稀释的化合物-10％ DMSO/10mM Hepes)。
3.为终止激酶反应，加入50μl中止缓冲液并震荡30秒。
4.加入100μl含有EU抗体和APC-抗生蛋白链菌素的Lance检测缓冲液。对每孔100μl而言，使用前加入EU抗体PT66(1nM)和APC-抗生蛋白链菌素(4μg/ml)(对于200μl最终体积，加入100μl到50μl rxn/50μl中止液)。
室温下在黑暗中培育1小时。使用标准Lance实验程序在Wallac Victor上读取板。
Src激酶分析
Src(从Upstate Biotechnologies，Lake Placid，纽约购买的部分纯化的酶制剂)酪氨酸激酶活性的抑制剂以ELISA形式分析。在所述分析中使用具有含有Tyr15的cdc2底物肽的Boehringer Mannheim酪氨酸激酶分析试剂盒(Roche Diagnostics，Basel，瑞士)。使用与辣根过氧化物酶(HRP)偶联的抗-磷酸酪氨酸经由显色反应来检测磷酸化的肽。
反应条件：向反应孔中加入在分析时新鲜制备的每一化合物的五微升等分试样，其是作为在10mM HEPES pH7.5和10％ DMSO中的溶液形式。向化合物孔中加入三十五微升含有Src、缓冲液和肽/牛血清白蛋白混合物的反应混合物，并且在30℃下培育10分钟(反应缓冲液：50mM Tris HCl pH7.5、10mM MgCl2、0.1mM EGTA、0.5mMNa3VO4)。通过加入10微升ATP(500μM)起动反应，在30℃下培育1小时，并且通过加入20微升0.5M EDTA终止反应。接着将具有磷酸化肽的反应混合物转移到经抗生蛋白链菌素涂布的微量滴定板中，并允许结合20分钟。倾析出未结合的肽和反应混合物并用PBS洗涤板6次。将试剂盒中所提供的与HRP偶联的磷酸酪氨酸抗体与所述板一起培育一小时，接着倾析。再用PBS洗涤所述板6次。加入底物并测量在405nm处的吸光率。
或者，基本上如所描述来进行分析，例外为使用Delfia形式(Perkin-Elmer)并使用与铕偶联的磷酸酪氨酸抗体代替与HRP偶联的磷酸酪氨酸抗体，使用PierceSuperblock代替牛血清白蛋白并且在激酶反应和抗体结合后采用6次洗涤。使用铕荧光监控反应的进程。
根据式(1-Abs/Abs(max))×100＝％抑制来计算，确定作为％抑制的活性。当使用测试药剂的多重浓度时，可以确定IC50(得到50％抑制的浓度)。如在表2中所展示，本发明的化合物在活体外抑制src激酶。
基于均一溶液的Abl激酶分析：在均一分析形式(Lance)中测量Abl激酶活性，其中在溶液中测量与由激酶磷酸化的肽结合的供体-受体复合物的发光。
生物素化底物肽：生物素-NH-KEEEAIYAAPFAKKK-COOH(Synpep)
激酶缓冲液：50mM Hepes pH7.5；10mM MgCl2；20μg/ml BSA；0.001％ Brij-35；为方便起见制备为2×浓缩液：100mM Hepes，20mM MgCl2，加入新鲜的40μg/ml BSA和0.002％ Brij-35。
将以相等比例加入反应混合物中的中止缓冲液：50mM Hepes pH7.5；60mM EDTA；20μg/ml BSA
Lance检测缓冲液和板阻断剂：50mM Hepes pH7.5；20μg/ml BSA
检测混合物：以相等比例向rxn混合物/中止混合物中加入Lance缓冲液中的抗体-APC试剂。每孔加入100μl含有Eu-抗体PT66(Perkin Elmer，AD0068；在Lance检测缓冲液中终浓度为1nM)和抗生蛋白链菌素Surelight-APC(Perkin Elmer，CR130-100；在Lance检测缓冲液中终浓度为4μg/ml)的Lance检测缓冲液。
5×ATP＝水中500μM
方法：
1.用200μL PBS冲洗96孔板。将具有200μL Lance检测缓冲液的96孔黑色板(Thermo LabSystems MicroFluor 2黑色U形底微量滴定板；#7205)培育10分钟。
2.激酶反应物是由96孔板中每孔总体积为50μL的激酶缓冲液/反应物组成。底物肽以2μM的终浓度存在，并且每50μL反应物中包括2.5ng购自Panvera的c-Abl(c-AblP3049)。(每rxn：25μl 2×激酶缓冲液，10μl水，5μl经稀释的化合物-10％DMSO/10mM Hepes，pH7.5)。反应通过加入10μL 5×ATP(终浓度1×＝100μM)引发并在27℃下持续30分钟。
3.加入50μL中止缓冲液以终止激酶反应。
4.加入100μL检测混合物。
5.在室温下于黑暗中培育30分钟。在Wallac Victor上测量665nm处的发光。
结果分析：％抑制＝(Cpm(样品)-Bkg)/(Cpm(对照)-Bkg))×100
使用用于Excel(模型63)的LSW数据分析插件以计算IC50值(y＝Bmax/(1+(x/IC50))双曲线抑制曲线，Bmax到0(IC50)。
这些转化的Rat2成纤维细胞用于测量src依赖性悬浮生长。
在第1天以每孔10,000个细胞接种超低群集板(Corning Costar，Acton，MA)。或者，用Sigmacote(Sigma，St.Louis，MO)处理的、用70％乙醇冲洗的超低群集板(Costar 3474)在通风橱中干燥后，以5000个细胞接种。在第2天连续加入10微摩尔到0.009微摩尔的两倍稀释的化合物并在第5天加入MTS试剂(Promega，Madison，WI)(100微升的MTS/培养基混合物+100微升已经在细胞上的培养基并且测量在490nm处的吸光率。如下分析结果以得到如下增殖的IC50(微摩尔单位)：％抑制＝(样品490nm吸光率-空白)/(无化合物的对照的490nm吸光率-空白)×100％。
或者，通过CellTiter-GloTM(Promega)方法测量相对细胞数目。所有程序都是相同的，例外为细胞数目减少到1000个细胞/孔并且加入CellTiter-Glo试剂而不是MTS试剂，读出发光。
不依赖锚定的经Src转化的成纤维细胞的增殖分析
用含有受CMV启动子控制的v-Src/HU c-Src融合基因的质粒稳定转化的Rat2成纤维细胞，其中人c-Src基因的催化结构域如下：
克隆和质粒构建：用NcoI和BamHI从pSrcHis(Wendler and Boschelli，Oncogene 4：231-236；1989)上切割下Prague C v-Src基因，用T4 DNA聚合酶处理，并克隆到通过用T4 DNA聚合酶处理而使其平齐的pTRE(Clontech)的RI位点中。通过用含有v-Src::huc-Src融合片段(下文)的Bgl2-Xbal片段替换编码v-Src的羧基端约250个氨基酸的Bgl2-Xbal片段来创建PRC v-Src::hu c-Src融合。使用寡核苷酸对
5′-CGCCTGGCCAACGTCTGCCCCACGTCCAAGCCGCAGACTCAGGGCCTG-3′(序列
ID 号 ： 1 ) 和
5′-CCAACACACAAGCAGGGAGCAGCTGGGCCTGCAGGTACTCGAAGGTGGGC-3′(序列ID号：2)从乳房cDNA库(In Vitrogen)扩增人c-Src的部分克隆，并克隆到pCRScript(Stratagene)中。用这些寡核苷酸扩增这个克隆中人c-Src的催化结构域(将v-src核苷酸734融合到人c-Src核苷酸742上并将人c-Src核苷酸1551融合到v-src和人c-SrcORF中的v-src核苷酸1543上)。通过PCR扩增两个v-Scr序列(198碱基对v-src 5′片段：5′-GTGCCTATTGCCTCTCCGTTTCTGAC-3′(序列ID号：3)(引物1)到5′-ACGTGGGGCAGACGTTGGCCAGGCG-3′)(序列ID号：4)(252碱基对3′v-src片段，5′-CAGCTGCTCCCTGCTTGTGTGTTGG-3′(序列ID号：5)(v-src ORF中的残基1543-1567)到5′-ATGAATTCTCTAGAGGAAGACGCCATCATATTCCAAGCAG-3′(序列ID号：6)(具有添加的Xbal和EcoRI限制位点的来自v-src ATG的残基1769-1794(引物4))。引物1和4用于产生v-Src的三片段PCR扩增和融合：人c-Src融合片段和从Prague C v-Src基因扩增的5′和3′片段和来自Rous肉瘤病毒的3′未翻译区域。这个反应创建框内v-Src::人c-Src基因融合(v-Src的氨基酸残基V244到氨基端侧的人c-Src的C248和人c-Src的A517到v-Src的Q515)。这个基因融合片段编码v-Src SH2结构域的羧基端的三分之一和与两侧为v-Src羧基端尾巴的人c-Src催化结构域融合的SH2-催化结构域连接区。在融合片段5′端附近天然存在的Bgl2位点和所述片段3′端处的工程Xbal位点用于切割片段，以创建如上文所述的全长v-Src::人c-Src融合基因。通过DNA测序验证构筑体的完整性。类似方法用于将这个基因克隆到其它用于这些研究的表达质粒中，例如pIRES(Clontech)。
Abl激酶分析。
从New England Biolabs获得经细菌表达的Abl激酶。以DELFIA基于固相铕的检测分析形式(Perkin-Elmer)进行激酶分析。肽如在Dorsey等人(46)中所描述。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的1微克/毫升卵清蛋白中使生物素化的肽(2μM)结合到经抗生蛋白链菌素涂布的微量滴定板(Perkin Elmer CC11-205)上维持1.5小时。用PBS/0.1％Tween 80洗涤板1小时，接着用PBS洗涤。在30℃下培育激酶反应1小时。Abl激酶(10个单位，NEB P6050L)与50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、80μM EGTA、100μM ATP、0.5mM Na3VO4、1％ DMSO、1mM HEPES(pH7)和200μg/ml卵清蛋白混合。用50mM终浓度的EDTA终止反应。通过延长洗涤时间来修改由制造商(PerkinElmer)建议的DELFLA洗涤方案以减少背景。根据制造商说明书用经Eu标记的磷酸酪氨酸抗体(Perkin Elmer AD0040)和DELFIA增强溶液(Perkin Elmer 1244-105)监控反应。
测定Abl依赖性细胞的化合物的抗增殖活性
A.抑制v-Abl依赖性增殖。经Abl鼠科白血病病毒感染的Rat2细胞如在Src细胞分析中所描述进行生长和处理。所有的测量都是相同的，例外为Cell-Titer Glo(Promega)监控相对细胞数目所用的细胞类型。在这种情况中，如制造商所推荐使用试剂并且在Wallac Victor板读取器上测量发光。
B.抑制CML细胞增殖。KU812和K562细胞在RPMI1640培养基中生长，所述培养基补充有10％胎牛血清和具有50μg/ml庆大霉素的谷氨酰胺。在第0天以每孔1000-2000个细胞将细胞涂板。在第1天，加入化合物，使得DMSO的终浓度不大于0.1％。在第4天，根据制造商的说明书加入Cell-Titer Glo并在Wallac Victor板读取器上测定发光。
这些实验的结果显示在下文的表1、2和3中。
实例1 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈
mp 116-120℃；MS(ES)m/z 530.2，532.2(M+1)；
实例2 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈
mp 102-104℃；MS(ES)m/z 544.3，546.4(M+1)；
实例3 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-喹啉腈
mp 165-167℃；MS(ES)m/z 516.0，518.2(M+1)；
实例4 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈
mp 101-105℃；MS(ES)m/z 530.4，532.4(M+1)；
实例5 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈
mp 200-202℃，MS 501.3(M+H)+，分析C25H26Cl2N4O3-0.8H2O，计算值：C，58.21；H，5.39；N，10.86，实验值：C，58.19；H，5.23；N，10.67；
实例6 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉腈
mp 190-191℃，MS 515.19(M+H)+，分析C26H28Cl2N4O3-1.0 H2O，计算值：C，58.53；H，5.67；N，10.50，实验值：C，58.65；H，5.57；N，10.34；
实例7 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈
MP 144-145℃；质谱529.2(ES+)；
实例8 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-腈
MP 192-195℃；质谱515.2(ES+)；
实例9 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈
mp 137-138℃，MS 542.0(M-H)-，分析C27H31Cl2N5O3-0.6 H2O，计算值：C，58.40；H，5.84；N，12.61，实验值：C，58.31；H，5.71；N，12.43；
实例10 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈
mp 182-186℃，MS 513.0(M-H)-，分析C26H28Cl2N4O3-1.4 H2O，计算值：C，57.76；H，5.74；N，10.36，实验值：C，57.65；H，5.43；N，10.15；
实例11 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈
mp 127-130℃，MS 558.3(M+H)+，分析C28H33Cl2N5O3-1.5 H2O，计算值：C，57.44；H，6.20；N，11.96，实验值：C，57.44；H，6.24；N，11.79；
实例12 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈
mp 148-151℃ MS 543.2(M+H)+，分析C28H32Cl2N4O3-1.8 H2O，计算值：C，58.39；H，6.23；N，9.73，实验值：C，58.40；H，6.16；N，9.64；
实例13 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]喹啉-3-腈
mp 141-143℃，MS 530.2(M+H)+，分析C26H29Cl2N5O3，计算值：C，58.87；H，5.51；N，13.20，实验值：C，58.48；H，5.45；N，12.95；
实例14 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-3-腈
mp 174-176℃，MS 529.1(M+H)+，分析C27H30Cl2NO3，计算值：C，61.25；H，5.71；N，10.58，实验值：C，61.40；H，5.84；N，10.35；
实例15 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈
mp 97-101℃；MS(ES)m/z 558.2，560.2(M+1)；
实例16 4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈
mp 224-225℃，MS 469.0(ES-)；
实例17 6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-腈
mp＞245℃；HRMS(M+H)+，计算值493.24455，实验值493.24311；
实例18 4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈
mp 106-108℃，MS 467.2(ES+)；
实例19 6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈
mp＞250℃，MS 445.2(ES-)；
实例20 4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈
mp 190-191℃，MS 429.2(ES-)
实例21 6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈
mp 160-162℃，MS 461.3(ES+)；
实例22 4-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈
表1
| c-Abl酶a实验IC50nM | v-Abl细胞IC50nM | K562IC50nM | KU812IC50nM |
| 1 1.1(n＝2)3 未测试5 2.9(n＝2)6 2.9(n＝2)7 0.8(n＝2)16 16.017 12.018 3.519 8.320 38.021 8.3 | 76(n＝6)440617458185 | 20(n＝19)48(n＝2)39(n＝3)4118(n＝4) | 5.0(n＝12)未测试13.4(n＝4)14.05.8(n＝2) |
表2
在Src酶分析中测试，实例1-15 ELISA形式，实例20-25 LANCE形式
| 实例 | Src酶IC50nM | Src细胞IC50nM |
| 1 | 1.2 | 100 |
| 2 | 0.77 | 130 |
| 3 | 4.0 | 380 |
| 4 | 3.6 | 600 |
| 5 | 2.0 | 320 |
| 6 | 1.9 | 210 |
| 7 | 1.4 | 100 |
| 8 | 2.1 | 170 |
| 9 | 1.2 | 86 |
| 10 | 2.1 | 176 |
| 11 | 0.85 | 160 |
| 12 | 1.4 | 96 |
| 13 | 1.5 | 146 |
| 14 | 1.9 | 267 |
| 15 | 1.1 | 160 |
| 16 | 6.6 | 1400 |
| 17 | 8.3 | 1600 |
| 18 | 12 | 230 |
| 19 | 24 | 390 |
| 20 | 63 | 25000 |
| 21 | 13 | 510 |
| 22 | 230 |
最初鉴定为Src抑制剂的式I化合物(“所述化合物”)在此展示为对培养中的CML细胞有效的抗增殖和促凋亡药剂。所述化合物对培养中的CML细胞的细胞凋亡活性通过其对CML异种移植体的活体内活性监控。当每天经口投药一次所述化合物时，裸小鼠中K562肿瘤衰退。所述化合物的Abl抑制活性很可能是所述化合物对CML细胞的抗增殖活性的主要因素。Bcr-Abl的酪氨酸磷酸化作用在所述化合物的浓度大于100nm时被消除，仅此就足以抑制Bcr-Abl依赖性骨髓细胞的增殖和存活。
在第11、22、36和43天检验带有K562异种移植体的裸小鼠。以缺乏可检测肿瘤的动物与每组动物数目的比率显示数据。埋在Matrigel中的K562肿瘤安排在裸小鼠中直到肿瘤达到200-300mm3。将在0.4％甲基纤维素/0.5％ Tween中的实例1的化合物以每天一次75mg/kg的量经口投药5天(8只小鼠/组)。
表3
带有K562异种移植体的无肿瘤存活的小鼠接收各种实例1的口服剂量维持5天
| 天数 | ||||
| 剂量 | 11 | 22 | 36 | 43 |
| 媒剂 | 0/6 | |||
| 150mg/kg | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 |
| 100mg/kg | 8/8 | 7/8 | 7/8 | 7/8 |
| 75mg/kg | 7/8 | 6/8 | 6/8 | 6/8 |
| 50mg/kg | 6/8 | 5/8 | 4/8 | 4/8 |
序列表
<110>惠氏公司
<120>治疗慢性骨髓性白血病(CML)的4-苯胺基-3-喹啉腈
<130>AM101537 01
<160>6
<170>PatentIn 版本3.2
<210>1
<211>48
<212>DNA
<213>人造
<220>
<223>人c-Src的引物
<400>1
cgcctggcca acgtctgccc cacgtccaag ccgcagactc agggcctg 48
<210>2
<211>50
<212>DNA
<213>人造
<220>
<223>人c-Src的引物
<400>2
ccaacacaca agcagggagc agctgggcct gcaggtactc gaaggtgggc 50
<210>3
<211>26
<212>DNA
<213>人造
<220>
<223>人v-Src的引物
<400>3
gtgcctattg cctctccgtt tctgac 26
<210>4
<211>25
<212>DNA
<213>人造
<220>
<223>人v-Src的引物
<400>4
acgtggggca gacgttggcc aggcg 25
<210>5
<211>25
<212>DNA
<213>人造
<220>
<223>人v-Src的引物
<400>5
cagctgctcc ctgcttgtgt gttgg 25
<210>6
<211>40
<212>DNA
<213>人造
<220>
<223>人v-Src的引物
<400>6
atgaattctc tagaggaaga cgccatcata ttccaagcag 40
Claims (22)
1.一种预防或抑制CML的方法，其包含提供治疗上有效量的下式的化合物
其中：
n为1-3的整数；
X为N、CH，前提为当X为N时，n为2或3；
R为具有1到3个碳原子的烷基；
R1为2，4-二Cl、5-OMe；2，4-二Cl；3，4，5-三-OMe；2-Cl、5-OMe；2-Me、5-OMe；2，4-二-Me；2，4-二Me-5-OMe、2，4-二Cl、5-OEt；
R2为具有1到2个碳原子的烷基，及其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为下式：
其中：
n为2-3的整数；
X为N、CH，前提为当X为N时，n为2或3；
R为具有1到3个碳原子的烷基；
R1为2，4-二Cl、5-OMe；2，4-二Cl；3，4，5-三-OMe；2-Cl、5-OMe；2-Me、5-OMe；2，4-二-Me；2，4-二Me-5-OMe、2，4-二Cl、5-OEt；
R2为具有1到2个碳原子的烷基，及其医药上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为下式：
X为N、CH；
n为3；
R2和R为甲基；及其医药上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R2为甲基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中X为N。
6.根据权利要求1所述的方法，其中X为CH。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为：
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-3-腈；或
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈；及其医药上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为：
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈；
6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；和
4-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为Src抑制剂和Abl激酶抑制剂。
11.一种医药组合物，其包含CML抑制量的具有式I结构的化合物：
其中：
n为0-3的整数；
X为N、CH；
R为具有1到3个碳原子的烷基；
R1为对、邻或间位的2，4-二Cl、5-OMe；2，4-二Cl；3，4，5-三-OMe；2-Cl、5-OMe；2-Me、5-OMe；2，4-二-Me；2，4-二Me-5-OMe；2，4-二Cl、5-OEt；并且
R2为具有1到3个碳原子的烷基，及其医药上可接受的盐。
12.一种医药组合物，其包含CML抑制量的具有式I结构的化合物：
其中：
n为2-3的整数；
X为N、CH，前提为当X为N时，n为2或3；
R为具有1到3个碳原子的烷基；
R1为2，4-二Cl、5-OMe；2，4-二Cl；3，4，5-三-OMe；2-Cl、5-OMe；2-Me、5-OMe；2，4-二-Me；2，4-二Me-5-OMe、2，4-二Cl、5-OEt；
R2为具有1到2个碳原子的烷基，及其医药上可接受的盐。
13.一种医药组合物，其包含CML抑制量的具有式I结构的化合物：
X为N、CH；
n为3；
R2和R为甲基；及其医药上可接受的盐。
14.根据权利要求11所述的医药组合物，其中R2为甲基。
15.根据权利要求11所述的医药组合物，其中X为N。
16.根据权利要求11所述的医药组合物，其中X为CH。
17.根据权利要求11所述的医药组合物，其中所述化合物为：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈。
18.根据权利要求10所述的医药组合物，其中所述化合物为：
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-3-腈；或
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈；及其医药上可接受的盐。
19.根据权利要求11所述的医药组合物，其中所述化合物为：
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶4-基)甲氧基]-3-喹啉腈；
6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；和
4-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈。
20.根据权利要求11所述的医药组合物，其中所述化合物为Src抑制剂和Abl激酶抑制剂。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物单独输送或与其它用于治疗CML的化合物组合输送。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合化合物为GLEEVEC。
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