CN1330556A - 血管紧张肽－转化酶抑制剂和醛固酮拮抗剂用于降低心血管疾病的发病率和死亡率的联合疗法 - Google Patents

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Abstract

描述了将ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂联合应用于循环疾病。特别有用的是采用卡托普利、依那普利或赖诺普利与螺内酯共同给药的治疗。该联合疗法尤其应用于降低死亡率或非致命性住院治疗的数量,或者防止心血管疾病患者的充血性心力衰竭的病变。

Description

血管紧张肽-转化酶抑制剂和醛固酮拮抗剂用于降低心血管疾病的发 病率和死亡率的联合疗法
相关申请的参照
本申请要求来源于以下申请的优先权：1998年11月6日提交的美国临时专利申请序列号60/107,398；1999年3月5日提交的美国临时专利申请序列号60/122,977；1999年3月5日提交的美国临时专利申请序列号60/122,978。本文特别引用这些优先权申请的每一篇作为参考。
发明领域
描述了血管紧张肽-转化酶抑制剂和醛固酮拮抗剂联合用于治疗循环疾病，包括心血管疾病如心力衰竭、高血压和充血性心力衰竭。特别有用的是联合采用螺甾内酯类型的醛固酮拮抗剂化合物与血管紧张肽-转化酶抑制剂以降低患者的死亡率或非致命性住院治疗的数量。
发明背景
心肌(或心脏)衰竭，即心力衰竭(“HF”)，不管是先前的心肌梗死，与高血压相关的心脏病，或是原发性心肌病引起的，都是世界范围的主要健康问题。心力衰竭症状的发病率在过去的几十年中已逐渐上升。
在临床术语中，代谢失调性心脏衰竭由一群体症和症状组成，这些病症起因于器官充血和组织灌注不足从而形成充血性心力衰竭(CHF)症状。充血主要是由于静脉压升高和相对于饮食性Na+摄入而言钠(Na+)排出不足引起的，并且与醛固酮(ALDO)的循环水平十分相关。异常的Na+潴留的发生经过管状上皮细胞，经肾单位，包括远曲小管的后部和皮质收集管，在这些部位存在ALDO受体部位。
ALDO是人体最为有效的盐皮质激素。如术语盐皮质激素暗含的意思是，该甾类激素具有调节无机物的活性。它不仅促进了肾脏Na+的再吸收，也促进了对来自下部胃肠消化道和唾液和汗腺的Na+的再吸收，这些部位各自代表了典型的ALDO-应答组织。ALDO通过钾(K+)和镁(Mg2+)的排泄来调节Na+和水的吸收。
ALDO还可以在非上皮细胞处激发应答。这些应答是由于与饮食性Na+摄入不相适宜的血浆ALDO水平的缓慢升高引起的，它对心血管系统的结构造成不利的后果。因此，ALDO由于多种原因而可引起心肌衰竭的病变性。
多种因子调节ALDO合成和代谢，其中的许多对心肌衰竭患者是有效的。它们包括促进ALDO合成的肾素和非肾素依赖性因子(如K+、ACTH)。肝血流通过调节对循环的ALDO的清除而有助于确定ALDO的血浆浓度，一种在心力衰竭中重要的因子，其特征在于降低心脏输出和肝血流。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(“RAAS”)是调节在压力/容积内环境平衡以及在高血压的形成中，即在一种更为严重的心血管疾病如充血性心力衰竭发展中隐含的前兆症状所涉及的激素机理之一。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活化起始于肾脏近肾小球细胞分泌酶肾素。酶肾素作用于天然产生的底物，高血压蛋白原，以释放十肽，血管紧张素I。通过血管紧张肽-转化酶(“ACE”)分解该十肽以提供八肽，血管紧张素II，该系统的主要活性种类。八肽，血管紧张素II是一种有效的血管收缩剂，且还产生其它生理效果如促进醛固酮分泌、促进钠和液体的停留，抑制肾素分泌、增进交感神经系统的活性、促进后叶加压素的分泌、导致积极的心肌收缩力效果和调节其它激素系统。
将高醛甾酮症最小化是优化患者治疗基础的重点。它包括ALDO受体拮抗作用在以下患者中的重要性：受常规利尿疗程治疗的患者和接受血管紧张肽-转化酶系统(ACE)抑制剂治疗的患者，该患者由于体位性低血压而经常受限于小剂量的ACE抑制剂。该患者可表现出复发可能与血浆ALDO的水平升高相关的心力衰竭症。
已知多种醛固酮阻断药物及其对人的效果。例如，螺内酯是一种通过竞争性抑制醛固酮的结合而作用于盐皮质激素受体水平的。该甾族化合物已用于阻断肾脏远曲小管处的醛固酮依赖性钠转运以减轻水肿和治疗原发性高血压和原发性醛固酮增多症[F.Mantero等人，Clin.Sci.Mol.Med.，45(Suppll)，219s-224s(1973)]。螺内酯还普遍应用于治疗其它与醛固酮增多相关的疾病如肝硬化和充血性心力衰竭[F.J.Saunders等人，Aldactone；Spironolactone：A Comprehensive Review，Searle，New York(1978)]。对于不能忍受螺内酯的患者，以1mg到400mg每天逐渐加大剂量的方式给予螺内酯[即1mg/天、5mg/天、20mg/天]以治疗与硬化相关的腹水[P.A.Greenberger等人，N.Eng.Reg.AllergyProc.7(4)，343-345(Jul-Aug，1986)]。已认识到心肌纤维化的形成对血管紧张素II和醛固酮的循环水平都很敏感，而且该醛固酮拮抗剂螺内酯防止了动物模型的心肌纤维化，借此将醛固酮结合到过量的胶原质沉积物上[D.Klug等人，Am.J.Cardiol.，71(3)，46A-54A(1993)]。不管左心室肥大的发展和高血压的存在，螺内酯都表现出防止动物模型的纤维化作用[CG.Brilla等人，J.Mol.Cell.Cardiol.25(5)，563-575(1993)]。螺内酯用于治疗利尿剂诱发的且不宜考虑钾补剂口服或其它钾保留服法的低血钾症时的日剂量范围为25mg-100mg[Physicians’Desk Reference，46th Edn.，p.2153，Medical Economics Company Inc.，Montvale，N.J.(1992).]。
以前的研究已表明抑制ACE通过基本上阻断血管紧张素II的形成来抑制肾素-血管紧张素系统。许多ACE抑制剂在临床上已被用于控制高血压。虽然ACE抑制剂可以有效地控制高血压，但其副作用是普遍的，它包括久咳、皮疹、味觉丧失、蛋白尿和中性白细胞减少。
而且，虽然ACE抑制剂有效地阻止了血管紧张素II的形成，但不能很好地控制某些心血管疾病患者的醛固酮水平。例如，虽然接受卡托普利的高血压患者受到了持续的ACE抑制，但仍未观察到血浆醛固酮缓慢回复到基线水平[J.Staessen等人，J.Endocrinol.，91，457-465(1981)]。在接受佐芬普利的心肌梗死患者身上观察到了类似的效果[C.Borghi等人，J.Clin.Pharmacol，33，40-45(1993)]。该现象被称为“醛固酮脱逸”。
已研究了醛固酮拮抗剂和ACE抑制剂的联合用于治疗心力衰竭。已知血浆醛固酮水平升高的患者的死亡率较高，而醛固酮水平在由RAAS的活化而引起CHF病变时增加。利尿剂的常规应用可进一步提高醛固酮的水平。ACE抑制剂始终抑制血管紧张素II的产生，但只发挥出温和而短暂的抗醛固酮效果。
已提出联合ACE抑制剂和螺内酯以提供对所有RAAS的基本抑制作用。例如，已将依那普利和25mg日剂量的螺内酯联合给予流动病人，并监测其血压[P.Poncelet等人，Am.J.Cardiol.，65(2)，33K-35K(1990)]。在90位患者的研究中，如果将日剂量范围为500mg/天到100mg/天(平均73mg/天)的螺内酯和卡托普利联合给药，则发现其有效地控制了不具严重的高血钾症事件的难治的CHF[U.Dahlstrom等人，AmJ.Cardiol.，71，29A-33A(21 Jan 1993)]。已报道剂量为100mg/天的螺内酯与ACE抑制剂的同时给药对于16位患有充血性心力衰竭患者中的13位高度有效，并在试验结束时给予接受ACE抑制剂和髓袢利尿剂治疗的受补偿患者25mg/天到50mg/天的螺内酯维持剂量[A.A.VanVliet等人，Am.JCardiol.，71，21A-28A(21 Jan 1993)]。已报道接受螺内酯和ACE抑制剂依那普利同时治疗的的患者有临床上的改善，虽然该报告指出需要确定对照试验的最低有效剂量并鉴定何患者将从联合治疗中最大受益[F.Zannad，Am.J.Cardiol.71(3)，34A-39A(1993)]。
螺内酯与ACE抑制剂和髓袢利尿剂治疗的联合已表现出有效地降低该疾病患者的N-末端前房利钠因子，心力衰竭的标记[The RALESInvestigators，Am.J.Cardiol 78(8)，902-907(1996)]。
在96年8月15日公开的PCT申请WO96/24358中描述了低剂量的螺内酯(例如小于25mg每天)用于治疗心血管疾病如高血压和心力衰竭。
在96年8月15日公开的PCT申请WO96/24373中描述了ACE抑制剂和低剂量的螺内酯(小于25mg/每天)的组合用于治疗充血性心力衰竭。
在96年8月15日公开的PCT申请WO96/24372中描述了ACE抑制剂、低剂量的螺内酯(小于25mg/每天)和利尿剂用于治疗充血性心力衰竭。
附图简述
图1A表示对安慰剂和螺内酯治疗组中的严重心力衰竭患者死亡率的初步Kaplan-Meier分析。各组同时给予稳定剂量的ACE抑制剂和髓袢利尿剂。
图1B表示对安慰剂和螺内酯治疗组中的严重心力衰竭患者采用死亡率的Kaplan-Meier分析法进行的审查分析。各组同时给予稳定剂量的ACE抑制剂和髓袢利尿剂。
图2表示根据多种基线(预随机化的)变量，采用螺内酯联合疗法的患者死亡率的风险降低和95％的置信区间。
图3表示对安慰剂和螺内酯治疗组的非致命性住院治疗与总死亡率的组合终点的Kaplan-Meier分析。各组同时给予稳定剂量的ACE抑制剂和髓袢利尿剂。
图4表示由于所有原因死亡和根据人口统计和临床特征的相对风险。
图5表示根据由喷血分数细分的基线心力衰竭病因的死亡百分率。
图6表示根据由纽约心脏协会分类(New York Heart AssociationClass)细分的基线心力衰竭病因的死亡百分率。
图7表示根据基线特征，由所有原因引起的死亡的相对风险。
图8表示螺内酯相对于安慰剂的喷血分数tertiles风险的降低。
图9表示根据基线纽约心脏协会分类(New York Heart AssociationClass)，螺内酯相对于安慰剂的死亡率风险的降低。
图10表示根据基线心力衰竭病因学，螺内酯相对于安慰剂的死亡率。
发明描述
通过联合疗法提供对循环疾病，包括心血管疾病如心力衰竭、高血压和充血性心力衰竭的治疗或预防，该联合疗法包括治疗学上有效量的血管紧张肽-转化酶(“ACE”)抑制剂和治疗学上有效量的螺内酯类型的醛固酮拮抗剂。优选该联合疗法包括给予治疗学上有效量的ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂和利尿剂，其中该利尿剂基本上不具有醛固酮受体拮抗作用。
例如，本发明的联合疗法用于降低死亡率或非致命性住院治疗的数量或者预防或延缓患者充血性心力衰竭的形成，该充血性心力衰竭一般起因于原发性高血压或心肌梗死伴随的心脏病症。该利尿剂还可与ACE抑制剂和醛固酮拮抗剂共同应用。
该联合疗法可选择包括给予患者血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量联合导致以下的一或多个方面：(1)与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在死亡率方面发生统计学上的显著降低；(2)与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在非致命性住院治疗方面发生统计学上的显著降低；(3)与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在死亡率或非致命性住院治疗数量方面发生统计学上的显著降低；(4)与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在由于患有或易于使心率可变性升高的患者的猝死而引起的死亡率方面发生统计学上的显著降低；(5)与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在由于心力衰竭的病变而引起死亡的死亡率方面发生统计学上的显著降低；(6)与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在死亡率或左心室喷血分数约大于26％的患者的非致命性住院治疗数量方面发生统计学上的显著降低；(7)与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在死亡率或左心室喷血分数约小于26％的患者的非致命性住院治疗数量方面发生统计学上的显著降低；和/或(8)与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，抑制了由于患者的肺动脉纤维化或低水平的肺血压而引起的临床上显著的咳嗽。
该联合疗法还可选择包括给予患者治疗学上有效量的血管紧张肽-转化酶抑制剂、治疗学上有效量的醛固酮拮抗剂、治疗学上有效量的髓袢利尿剂和治疗学上有效量的地高辛。
优选接受联合疗法的患者为(1)易于猝死；(2)在联合治疗前被归类为纽约心脏协会类别III或类别IV；(3)左心室喷血分数大于26％；和/或(4)易于患有或患有由于肺动脉纤维化或低水平肺血压引起的临床上显著的咳嗽。短语“血管紧张肽-转化酶抑制剂(“ACE抑制剂)意指包括试剂或化合物，或者两种或多种试剂或化合物的组合，它能够部分或完全地阻断从生理学非活性十肽形式的血管紧张素(“血管紧张素I”)到血管收缩性八肽形式的血管紧张素(“血管紧张素II”)的快速酶转化。通过除去血管紧张素II的主要作用，阻断血管紧张素II的形成可以快速的作用于对液体和电解质的平衡、血压和血容积的调节。这些主要作用包括促进肾上腺皮质合成和分泌醛固酮和升高小动脉平滑肌直接收缩的血压。
短语“醛固酮拮抗剂”包括试剂或化合物，或两种或多种对抗醛固酮作用的试剂或化合物的组合。这些试剂或化合物如美螺利酮可通过前受体机理而对抗醛固酮的作用。其它的试剂和化合物如螺内酯和eplerenone，一般落在已知作为醛固酮受体拮抗剂的种类内，且与醛固酮受体如通常在肾小管处发现的受体结合，并防止天然配基活化的后受体事件。
术语“螺甾内酯类型”意指表征甾族结构，该结构包括通常与甾核在甾族“D”环处通过螺键结构连接的内酯部分。螺甾内酯类型醛固酮拮抗剂的小类由环甾醛固酮拮抗剂化合物如eplerenone组成。螺甾内酯类型拮抗剂的其它小类由非环氧甾族醛固酮拮抗剂化合物如螺内酯组成。
定义应用ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂和/或地高辛的短语“联合疗法”(或“共同疗法”)意指包括依次给予服用各试剂以提供药物联合的良好效果，还意指包括基本上同时联合给予这些试剂，如通过口摄入含有固定比率的这些活性剂的单一胶囊或摄入多种各个试剂的单独胶囊。“联合疗法”还包括通过静脉内、肌内或其它肠道外途径同时或依次对人体给药，包括通过粘膜组织如在窦通道中发现的粘膜组织的直接吸收。依次给药还包括这样的联合用药，其中各个成分可以在不同的时间和/或通过不同的途径给药，但它们联合提供良好的效果。
术语“治疗学上有效的”意指限定在通过降低或防止诸如充血性心力衰竭的病变而取得改善心脏机能的目标，同时又避免与各试剂普遍相关的不利副作用的联合疗法的应用中各种试剂的数量。
优选的联合疗法基本上由两种活性试剂组成，即ACE抑制剂和醛固酮拮抗剂。这些试剂联合应用的血管紧张肽-转化酶抑制剂与醛固酮拮抗剂重量比率范围约为0.5∶1-20∶1。这两种试剂(ACE抑制剂比ALDO拮抗剂)的优选范围约为1∶1到15∶1，更优选的范围约为1∶1到5∶1，它最终取决于ACE抑制剂和ALDO拮抗剂的选择。更为优选的联合疗法基本上由三种活性试剂组成，即ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂。
可用于该联合疗法的ACE抑制剂的实施例如以下种类所示。
ACE抑制剂的代表性组由以下的化合物组成：AB-103、ancovenin、贝那普利拉、BRL-36378、BW-A575C、CGS-13928C、CL-242817、CV-5975、Equaten、EU-4865、EU-4867、EU-5476、foroxymithine、FPL 66564、FR-900456、Hoe-065、15B2、吲哚普利、酮甲基尿素(ketomethylureas)、KRI-1177、KRI-1230、L-661176、利贝那普利(libenzapril)、MCD、MDL-27088、MDL-27467A、moveltipril、MS-41、烟草胺、喷托普利、非那西汀、匹伏普利、伦噻普利、RG-5975、RG-6134、RG-6207、RGH-0399、ROO-911、RS-10085-197、RS-2039、RS5139、RS86127、RU-44403、S-8308、SA-291、螺普利拉、SQ-26900、SQ-28084、SQ-28370、SQ-28940、SQ-31440、Synecor、伏巴普利、WF-10129、Wy-44221、Wy-44655、Y-23785、Yissum、P-0154、扎比普利、AsahiBrewery AB-47、阿拉崔普利(alatriopril)、BMS182657、Asahi ChemicalC-111、Asahi Chemical C-112、Dainippon DU-1777、米克桑普利(mixanpril)、Prentyl、佐芬普利、1-(-(1-羰基-6-(4-哌啶基)己基)氨基)-1-氧丙基八氢-1H-吲哚-2-甲酸、Bioproject BP1.137、Chiesi CHF 1514、Fisons FPL-66564、依扎普利(伊曲普利(idrapril))、Marion Merrell DowMDL-100240、培哚普利拉和Servier 5-5590、阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、米达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸肌丙抗增压素、替莫卡普拉(temocapril)、群多普利、西拉那普利(Ceranapril)、莫西普利、喹那普利拉和螺普利。
非常有用的ACE抑制剂组由以下的化合物组成：阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、米达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸肌丙抗增压素、替莫卡普拉(temocapril)、群多普利、西拉那普利(Ceranapril)、莫西普利、喹那普利拉和螺普利。
这些ACE抑制剂中的许多是商业可得的，尤其是在以上组中所列的。例如，高度优选的ACE抑制剂卡托普利由E.R.Squibb&Sons.Inc.Princeton，N.J出售，现在该公司是Bristol～Myers-Squibb的一部分，该物质的商标为“CAPOTEN”，作为片剂的剂量为12.5mg、50mg和100mg每片。依那普利或马来酸依那普利和赖诺普利为Merck&Co.WestPoint，Pa所售的两种更为高度优选的ACE抑制剂。依那普利销售的商标为“VASOTEC”，作为片剂的剂量为2.5mg、5mg、10mg和20mg每片。赖诺普利的销售商标为“PRINIVIL”，作为片剂的剂量为5mg、10mg、20mg和40mg每片。
一族有用的螺甾内酯类型化合物如式I所定义：
Figure A9981436600191
其中R为至多5个碳原子的低级烷基。其中
Figure A9981436600192
是
Figure A9981436600193
或
Figure A9981436600194
低级烷基残基包括分枝的和未分枝的基团，优选为甲基、乙基和正丙基。
式I范围内的特定的有用化合物如下：
7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄甾烷二烯(androstadiene)-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄甾烷二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
6β，7β-亚甲基-3-氧代-4，15-雄甾烷二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
15α，16α-亚甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄甾烯(androstene)-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
6β，7β，15α，16α-二亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
7α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
15β，16β-亚甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；和
6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢化呋喃-2′-酮；
1978年12月12日公开的Wiechart等人的美国专利号4,129,564中描述了制备式I的化合物的方法。
第二族有用的螺甾内酯类型的化合物如式II定义：
Figure A9981436600201
其中，R1为C1-3的烷基或C1-3的酰基，而R2为H或C1-3的烷基。
式II范围内的特定的有用化合物如下：
1α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-羰内酯；和
15β，16β-亚甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-羰内酯。
1988年12月6日公开的Nickisch等人的美国专利号4,789,668中描述了制备式II的化合物的方法。
第三族有用的螺甾内酯类型的化合物如式III的结构所定义：
其中，R为低级烷基，优选的低级烷基为甲基、乙基、丙基和丁基。特定的有用化合物包括：
3β，21-二羟基-17α-孕-5，15-二烯-17-甲酸γ-内酯；
3β，21-二羟基-17α-孕-5，15-二烯-17-甲酸γ-内酯3-乙酸酯；
3β，21-二羟基-17α-孕-5-烯-17-甲酸γ-内酯；
3β，21-二羟基-17α-孕-5-烯-17-甲酸γ-内酯3-乙酸酯；
21-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-内酯；
21-羟基-3-氧代-17α-孕-4，6-二烯-17-甲酸γ-内酯；
21-羟基-3-氧代-17α-孕-1，4-二烯-17-甲酸γ-内酯；
7α-酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-内酯；和
7α-乙酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-内酯。
1966年6月21日公开的Patchett等人的美国专利号3,257,390描述了制备式III的化合物的方法。
第四族有用的化合物由式IV表示：
Figure A9981436600212
其中E’选自亚乙基、亚乙烯基和(低级烷酰基)硫基亚乙基，E”选自亚乙基，亚乙烯基和(低级烷酰基)硫亚乙基和(低级烷酰基)硫丙烯基；R为甲基，除了当E’和E”分别为亚乙基和(低级烷酰基)硫亚乙基时，R选自氢和甲基；而E’和E”的选择是至少存在一个(低级烷酰基)硫基。
式IV范围内的优选的化合物族如式V所示：
更为优选的式V的化合物为1-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄-4-烯(en)-3-酮内酯。
式IV范围内另一种优选的化合物族如式VI所示：
Figure A9981436600222
式VI范围内的更为优选的化合物包括以下：
7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄-4-烯(en)-3-酮内酯；
7β-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄-4-烯(en)-3-酮内酯；
1α，7α-二乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄-4，6-二烯(dien)-3-酮内酯；
7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄-1，4-二烯(dien)-3-酮内酯；
7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-19-norandrost-4-烯(en)-3-酮内酯；和
7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-6α-甲基雄-4-烯(en)-3-酮内酯。
在式IV-VI中，术语“烷基”意指包括线性和分枝的含有1到约8个碳原子的烷基。术语“(低级烷酰基)硫基”包括式低级烷基
Figure A9981436600231
的基团。
特别有用的化合物螺内酯具有以下的结构和正式名称：
“螺内酯”：17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-甲酸γ-内酯乙酸酯。
1961年12月12日公开的Cella等人的美国专利号3,013,012描述了制备式IV-VI化合物的方法。螺内酯由G.D.Searle&Co.，Skokie，Illinois出售，其商标为“ALDACTONE”，其片剂的剂量为25mg、50mg和100mg每片。
另一组特别有用的醛固酮拮抗剂为具有被环氧类型部分取代的甾核的环氧甾族醛固酮拮抗剂化合物。术语“环氧类型”部分意指包括任何特征为具有作为两个碳原子之间桥的氧原子，其实例包括以下部分：环氧乙基1，3-环氧丙基1，2-环氧丙基
短语“环氧甾族”中所用的术语“甾族”指由具有常规的“A”、“B”、“C”和“D”环的环戊烯菲部分提供的核。该环氧类型部分可以结合到环戊烯菲原子的任何可结合或适当的部位，也就是说，稠合到该甾核的某一环上，或者该部分可以被取代至该环系统的环成员上。短语“环氧甾族”意指包括在此处结合的具有一或多个环氧类型部分的甾核。
适于在本发明方法中应用的环氧甾族醛固酮拮抗剂包括具有稠合到甾核的“C”环上的环氧部分的一族化合物。特别优选特征为存在9α，11α-取代的环氧部分的20-螺噁烷(spiroxane)化合物。化合物1至11表示可用于本发明方法中的9α，11α-环氧甾族化合物。该环氧甾族化合物可由Grob等人的的美国专利号4,559,332中所述的方法制备。Ng等人的WO97/21720和Ng等人的WO98/25948中公开了其它制备9，11-环氧甾族化合物及其盐的方法。
                           表1：醛固酮受体拮抗剂化合物                         结构                                        名称孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-
Figure A9981436600252
孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-二甲酯，(7α，11α，17α)-
                     表1：醛固酮受体拮抗剂化合物#                        结构                          名称
Figure A9981436600261
3′H-环丙[6，7]孕-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，(6β，7β，11β，17β)-孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，7-(1-甲基乙基)酯，单钾盐，(7α，11α，17α)-
                           表1：醛固酮受体拮抗剂化合物#                        结构                                    名称孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，7-甲基乙基酯)，单钾盐，(7α，11α，17α)-
Figure A9981436600272
3′H-环丙[6，7]孕-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，γ内酯，(6α，7α，11α)-
                         表1：醛固酮受体拮抗剂化合物#                      结构                                名称
Figure A9981436600281
3′H-环丙[6，7]孕-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-甲酯，(6α，7α，11α，17α)-；3′H-环丙[6，7]孕-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，单钾盐，(6α，7α，11α，17α)-；
                      表1：醛固酮受体拮抗剂化合物#                            结构                          名称
Figure A9981436600291
3′H-环丙[6，7]孕-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，(6α，7α，11α，17α)-；
Figure A9981436600292
孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，乙酯，(7α，11α，17α)-；
                  表1：醛固酮受体拮抗剂化合物#                   结构                                  名称
Figure A9981436600301
孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17α)-；
特别有用的化合物为eplerenone，其是中如上所述的化合物1。
Eplerenone为醛固酮受体拮抗剂，并且与螺内酯相比对醛固酮具有更高的特异性。在本发明联合疗法中选择作为醛固酮拮抗剂的epleronone同样是有益的，但它会减少某些副作用如男性乳房发育症。
利尿剂可以与ACE抑制剂和醛固酮拮抗剂联合使用。这种利尿剂可以选自多种已知的种类，如噻嗪化物及相关的磺胺化合物、钾保留利尿剂、髓袢利尿剂和有机汞利尿剂。术语利尿剂并不意指包括螺甾内酯类型的化合物。
噻嗪化合物的实例为苄氟噻嗪、苯噻嗪、氯噻嗪、环噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、多噻嗪和三氯甲噻嗪。
相关的磺胺化合物的实例为氯噻酮、喹噻酮和美拉托宗。
非噻嗪磺胺利尿剂的实例为美拉托宗。
钾保留利尿药的实例为氨苯喋啶和氨氯吡脒。
髓袢利尿剂，即作用于肾脏髓袢升支的利尿剂的实例为利尿磺胺和乙炔丙烯酸(ethynacrylicacid)。
有机汞利尿剂的实例为巯汞林钠、狄汞林普鲁卡因和汞撒利茶碱。
                   生物学评估
                  人类临床试验
以下的临床试验描述了在人身上对包括两种或更多种选自ACE抑制剂、螺内酯、地高辛和髓袢利尿剂的试剂或化合物的联合疗法进行评估。术语“安慰剂”意指包括本文所述的没有螺内酯存在下心血管治疗的疗法。
患者：该研究中登记了一千六百六十三(1,663)名严重心力衰竭患者。在该研究中合乎登记的患者是随机选择的患有6个月以内但不少于6周的纽约心脏协会(NYHA)类别IV心力衰竭的患者，这些患者在登记时属于NYHA III和IV。合格的患者的左心室喷血分数≤35％，并将接受血管紧张肽-转化酶抑制剂(如果能够忍受的话)和髓袢利尿剂的治疗。允许用洋地黄和血管扩张药，但不允许用钾保留利尿剂。不建议口服钾补剂除非形成低血钾症(血清钾＜3.5mmol每升)。建议给所有患者低盐进食(100-200mEg/天，钠)。该试验中排除具有临床上显著的手术瓣膜疾病(除了二尖瓣或三尖瓣回流)、先天性心脏疾病、不稳定心绞痛、原发性肝功能衰竭、活性恶性肿瘤、心脏移植和作为心脏移植的侯选人、或者任何危急生命的疾病(除了心力衰竭)的患者。其它排除的标准为血清肌酸酐浓度＞2.5mg每分升(＞220μmol每升)或血清钾浓度＞5.0mmol每升。该方案得到了机构评议委员会(Institutional Review Boards)或所有参与机构的伦理学委员会的认可。获得了所有患者的书面正式的同意。
研究方案：在最初的评估之后，以双盲方式随机指定患者接受口服螺内酯(Aldactone，Searle)每天25mg一次或在常规的药物治疗之外配合使用安慰剂。在8周的治疗之后，根据研究者的判断，如果存在心力衰竭的迹象或症状但没有高血钾症迹象，则可以将研究药物增大到每天50mg一次。如果在任何时刻患者形成高血钾症，则可以将剂量减少到隔天25mg；但是，鼓励研究首先调整辅助药物治疗。随后的评估每4周进行直至第12周，然后每3个月进行评估直至研究完成。临床实验测定包括基线的1、4、5、8、12周处的血清钾、肌酸酐、钠和N-末端前房促尿钠排泄肽，然后每3个月测定直至研究完成。对于将所研究的药物剂量增大到每天50mg一次的患者，在第9周测定血清钾。对于严重高血钾症(钾≥6.0mmol每升)、血清肌酸酐＞4.0mg每分升(354μmol每升)、并发疾病或任何医学上认为必要的症状，应该停止研究药物治疗以保护患者的最大利益。但是，在该研究中保留所有的患者以跟踪住院治疗和死亡。
在各试验期间还由患者完成有关健康质量的生活调查表。
独立的数据和安全监测委员会定期碰面以评议非封闭的结果，而事件委员会以封闭的方式评议死亡和住院治疗的原因。
终点：该研究的基本终点是总共的所有原因死亡率。次要的终点包括心脏死亡率、心脏住院治疗的发生、心脏死亡率与住院治疗发生的联合发生和NYHA类别的改变。还根据以下六个预随机化变量评价螺内酯对患者小组的作用：喷血分数、心力衰竭病因学、血清肌酸酐浓度、年龄、血管紧张肽-转化酶抑制剂类型和剂量、以及洋地黄应用。
统计学分析：所有原因的死亡率(基本终点)包括所有随机化的患者，这些患者根据基于所欲治疗的原则而被随机指定为治疗组。Kaplan-Meier方法用于为两个治疗组建立累积存活曲线。这两组之间的基本比较是以对数级试验为基础的；制造柯克比例危险回归模型(Cox proportional-hazards regression model)以探究基线变量对螺内酯的评估效果的作用。本试验中正式的效力评估采用一组具有Lan-Demetsalpha-消耗步骤和O'Brien-Fleming消耗功能的连续监测计划。
根据以下假设计算试样的大小(采用Lakatos提出的方法)：安慰剂组的年死亡率将为38％，螺内酯组的死亡的风险将被减少17％；而每年大约有5％的螺内酯组参与者停止研究的药物治疗。将用于检测基于这些假设的治疗组间的差异的功率设为90％(该双尾试验的α-水平为0.05)。
该数据安全监测委员会评议该试验产生的数据作为效力和安全的证据，并在各次会议时计算所设计的累积类型I所消耗的效力误差。由于两组心力衰竭大试验已明确表明死亡时的非指数分布，因此所有原因死亡率的组连续监测的计算是根据用于反映事件率的生命表计算的。用于宣布在该试验结束时统计学上显著的计划治疗效力的关键的z-值为2.02，对应的p值为0.043。
募集：总共登记了来自15个国家的195个中心的1,663名患者。
患者特征：表1A和表1B总结了基线处患者的人口统计、生命特征、心脏状况。表1B所示的数据相对于表1A已经过审查、更新和修正。
在该试验中总共登记了来自195个中心(15个国家)的1,633名患者；随机选择841名患者接受安慰剂，822名接受螺内酯。如表1A和1B所示，随机选择接受安慰剂和螺内酯的患者的基线特征相似。有8名患者(3名安慰剂组患者，5名螺内酯组患者)有NYHA类别IV的病史，但在随机选择时不具有类别III或IV。表2A显示了停止研究药物治疗的原因。在试验期间，有17名患者由于心脏移植而退出研究药物治疗，其中螺内酯组有7名，而安慰剂组有10名；安慰剂组中有一名患者在心脏移植4天后死亡。对停止研究药物治疗的患者继之以有规律的预定的连续电话联络以确定生命体征。在平均连续24个月以后，研究药物治疗的平均剂量为安慰剂组32.12mg，而螺内酯组为26.75mg。
            表1A基线特征特征            安慰剂       螺内酯          总共
           (η＝841)    (η＝822)      (η＝1663)年龄(yr)        65.1±12     65.1±12.1      65.1±12种族高加索人      86％         87％            87％性别男性          614(73％)    603(73％)      1217(73％)女性          227(27％)    219(27％)      446(27％)血压(mmHg)心脏收缩      122±20      123±21        122±20心脏舒张      75±11       75±12         75±12心率(心跳/分)   81.1±14.8   81±14         81±14纽约心脏协会分类II            3(0％)       5(1％)         8(0％)III           581(69％)    591(72％)      1172(70％)IV            257(31％)    226(27％)      483(29％)左心室喷血分数(％)  25.2±6.8    25.6±6.7      25.4±6.7心力竭衰原因局部缺血性    453(54％)    454(55％)      907(55％)非局部缺血性  386(46％)    368(45％)      754(45％)药物治疗(％的患者)髓袢利尿剂     94％         99％           96％ACE抑制剂      88％         89％           89％地高辛         71％         73％           72％阿斯匹林       38％         33％           35％钾补剂         24％         25％           25％β阻断剂       7％          7％            7％ACE抑制剂的剂量(mg/天)卡托普利的剂量   62.1         63.4           62.7依那普利的剂量   16.5         13.5           15.0赖诺普利的剂量 13.1         15.5           14.4
       表1B患者的基线特征*特征                  安慰剂组      螺内酯组
                  (η＝841)     (η＝822)年龄(yr)               65±12       65±12白种人-％              86％         87％性别男性                 614(73％)    603(73％)女性                 227(27％)    219(27％)血压-mmHg心脏收缩             122±20      123±21心脏舒张             75±11       75±12心率-心跳/分           81±15       81±14纽约心脏协会分类-数量(％)II                   3(0.4)       4(0.5)III                  581(69)      592(72)IV                   257(31)      226(27)左心室喷血分数(％)+    25.2±6.8    25.6±6.7心力竭衰原因-数量(％)局部缺血性           453(54％)    454(55％)非局部缺血性         386(46％)    368(45％)药物治疗-％的患者髓袢利尿剂           100％        100％ACE抑制剂            94％         95％地高辛               72％         75％阿斯匹林             37％         36％钾补剂               27％         29％β阻断剂             10％         11％ACE抑制剂的平均剂量-mg/天卡托普利的剂量       62.1         63.4依那普利的剂量       16.5         13.5赖诺普利的剂量       13.1         15.5
*加减值为平均±SD。ACE指血管紧张肽-转化酶
+可由对比脑室造影术、门控式放射性核素脑室造影术或超声波心动描记术测得该喷血分数。
根据患者的病史、血管造影术证据或二者来确定心力衰竭的原因。安慰剂组中有两名患者的心力衰竭原因数据没有得到。
                    表2A治疗停止
                    安慰剂          螺内酯登记患者                841              822死亡                    351(42％)        269(33％)研究期间停止治疗        137(16％)        134(16％)治疗失败                25(3％)          9(1％)不良后果                29(3％)          51(6％)心脏移植                10(1％)          7(1％)非一致性/医生的选择     75(9％)          67(8％)
螺内酯对生存的影响(见图1A、图1B和图2)
在1,663名随机化患者中，安慰剂有351名死亡(41.7％)，而螺内酯组有269名死亡(32.7％)；这种差别表明接受螺内酯的随机选择患者的柯克比例危险模型(Cox proportional-hazards model)的死亡风险大约减少了26％，(95％的置信区间，从13％减至37％；p＜0.00001)(图1A和1B)。图1B中所示的数据相对于图1A已经审查、更新和修正。根据研究者启用的(未经调整)病例报告表的最初分析表明螺内酯组所观察到的死亡率的降低的原因在于病变性心力衰竭和猝死的减少。
如图1B、表1B、图4和表2C所示，将经过仔细审查和更新的数据进行修正。安慰剂组中有386名死亡(46％)，而螺内酯组中有284名死亡(35％)，表现为死亡风险降低了30％(螺内酯组患者的相对死亡风险的柯克比例危险模型(Cox proportional-hazards model)为0.7，其置信区间为95％，0.60-0.82；p＜0.001)。安慰剂组中总共有314名死亡(37％)和螺内酯组中有314名的死亡由于心脏起因，这表明心脏起因造成的死亡风险降低了31％(相对风险，0.69；95％置信区间，0.58-0.82；p＜0.001)。螺内酯组患者的死亡率降低归功于心脏原因的病变性心力衰竭和猝死的死亡风险的降低。
与已根据性别、NYHA类别、基线血清钾浓度、钾补剂的使用和β阻断剂的使用进行的分析一样，分析每六个预设的小组中螺内酯患者死亡风险的降低。图4、表2C、图5-9。评估的不同地理区域的有益效果类似。
在试验期间，有336名安慰剂组患者和260名螺内酯患者由于心脏原因接受了至少一次的住院治疗(表2B)。由于心脏原因总共有753名安慰剂组患者和515名螺内酯组患者接受住院治疗，这表明螺内酯组患者的心脏原因的住院治疗风险降低了30％(相对风险，0.70；95％的置信区间，0.59-0.82；p＜0.001)(表2B)。结合分析心脏原因的死亡或心脏原因的住院治疗的终点表明与安慰剂组患者相比，螺内酯组患者终点的风险降低了32％(相对风险，0.68；95％的置信区间，0.59-0.78；p＜0.00017)(表2C)。
接受螺内酯的随机选择患者死率的降低表明不论年龄、性别、心力衰竭的病因、NYHA功能类别III或IV、地高辛的应用、基线血清钾或肌酸酐水平，在基线的喷血分数≥27的接受螺内酯治疗的患者身上存在着死亡率降幅更大的趋势(图4-10)。
螺内酯对非致命性住院治疗的影响(见图3)
在该试验期间，有510名安慰剂治疗患者(61％)和445名螺内酯治疗患者(54％)曾有过至少一次的非致命性住院治疗，这表明安慰剂组有1,595名住院治疗患者，而螺内酯组有1,347名住院治疗患者。采用总共的非致命性住院治疗和总共的所有原因的死亡率的结合终点分析的柯克比例危险模型(Cox proportional-hazards model)，我们发现与安慰剂组相比，螺内酯组降低了20％(95％的置信区间，10-29％；p＜0.001)(图3)。
            表2B.死亡和住院治疗的相对风险
            安慰剂组    螺内酯组   相对风险变量            (N＝841)    (N＝822)   (95％Cl)*        p值
             患者数量死亡原因心脏原因         314         226       0.69(0.58-0.82)  ＜0.001发展心力衰竭       189         127       0.64(0.51-0.80)  ＜0.001猝死           110         82        0.71(0.54-0.95)  0.02心肌梗死       15          17其它心血管原因   13          12中风             11          8非心心血管原因   41          29未知             7           9总量             386         284       0.70(0.60-0.82)  ＜0.001
            患者数量/事件数量住院原因心脏          336/753      260/515   0.70(0.59-0.82)  ＜0.001恶化心力衰竭  300/663      215/413   0.65(0.54-0.77)  ＜0.001绞痛          35/44        43/66室性心律失常  24/31        23/25心肌梗死      14/15        10/11其它心血管原因  112/163      117/169中风            20/24        14/15非心血管原因    232/377      223/361
表2C螺内酯组的死亡或住院治疗结合终点的相对风险终点                                相对风险(95％Cl)   p心脏原因的死亡或心脏原因的住院治疗   0.68(0.59-0.78)   ＜0.001任何原因的死亡或任何原因的住院治疗   0.77(0.68-0.86)   ＜0.001任何原因的死亡或心脏原因的住院治疗   0.68(0.60-0.77)   ＜0.001
螺内酯对NYHA功能类别改变的影响(见表3)
采用三个类目对心力衰竭症状的改变进行评估：改善、没有改变和恶化或死亡。如果在基线处属于NYHA类别III的患者的症状在研究结束时属于NYHA类别I或II，则认为已改善；如果他们为NYHA类别IV(或已死亡)，则认为已恶化。如果在基线处属于NYHA类别IV的患者的症状在研究结束时属于NYHA类别I、II或III，则认为已改善；其它在基线处属于NYHA类别IV的患者在研究结束时都没有改变或者死亡。如果采用结合药物治疗和NYHA类别结果(恶化、相同、改善)的Cochran-Mantel-Haenszl试验，则与安慰剂组相比，螺内酯组的基线NYHA功能类别得到了显著地改善(p＝0.001)。在安慰剂组，33％的患者的症状得到了改善；18％没有改变，48％发生恶化。在螺内酯组，41％的患者症状得到了改善，21％没有改变，38％发生恶化。组间的差别是显著的(Wilcoxon试验为p＜0.001)。如图6、7和9所示，螺内酯联合治疗导致在该研究中入选的类别III和类别IV的患者的死亡率发生总体上的降低。
                  表3 NYHA类别改变
                    安慰剂           螺内酯类别III                 (n＝581)         (n＝591)
恶化(类别IV+死亡)    227(39％)       189(32％)
没有改变             176(30％)       186(31％)
改善                 178(31％)       216(37％)类别IV                   (n＝257)        (n＝226)
死亡                 134(52％)       96(42％)
没有改变             31(12％)        26(12％)
改善                 92(36％)        104(46％)
安全性
表4显示了血清钾、血清肌酸酐、血压和心率的改变。在研究期间，两组之间在血清浓度、血压或心率方面没有显著差别。安慰剂组的中等肌酸酐和钾浓度在完成大部分数据的随后的第一年中没有改变。但是在同一时期，螺内酯组的中等肌酸酐浓度大约升高了0.05-0.10mg每分升(4-9μmol每升)，而其中等的钾浓度大约升高了0.30mmol每升。这两组之间的差别是显著的(p＜0.001)但却不具有临床意义。表5A列出了最为频繁的不良反应。安慰剂组中报道有9名患者(1.5％)发生了男性乳房发育症和乳房疼痛，相比之下，螺内酯组有51名患者(8.5％)发生上述不良反应，(p＜0.0001)。安慰剂组中有10名患者(1.2％)发生了严重的高血钾症，相比之下，螺内酯组有14名患者(1.7％)发生上述不良反应。安慰剂组中有一名患者由于高血压停止治疗，而螺内酯组则没有。
表5B所示的数据相对表5A已经过审查、更新和修正。表5B表明安慰剂组中有10名患者(1％)而螺内酯中有14名患者(2％，p＝0.42)发生了严重的高血钾症。已报道在螺内酯组中有10％的男子而安慰剂组中有1％的男子有男性乳房发育症或乳房疼痛(p＜0.001)，导致在螺内酯组中有比安慰剂组更多的患者停止治疗(10vs.1，p＝0.06)。
             表4血清钾和肝酐、血压和心率的改变
                     血清钾(mmol/Lt.)
    基线  第4周  第8周  第12周 第6月  第9月 第12月 第18月 第24月安慰剂  4.24  4.28   4.25   4.25   4.26   4.28  4.28   4.22   4.34螺内酯  4.21  4.54   4.53   4.58   4.56   4.54  4.52   4.59   4.52
                     血清肌酸酐(mmol/Lt.)安慰剂  110   110    110    109    111    111   111    111    110螺内酯  109   115    114    116    116    117   115    113    113
                     心率(心跳/分)安慰剂  81    81     80     80     78     79    77     78     78螺内酯  81    80     79     79     78     78    78     78     78
                     心脏收缩血压(mm/Hg)安慰剂  122   122    123    124    125    125   126    125    124螺内酯  123   121    122    121    123    124   123    125    122
                     心脏舒张血压(mm/Hg)安慰剂  75    75     75     75     75     75    75     74     73螺内酯  75    74     73     73     74     74    74     74     77
                 表5A.最频繁的不良反应
                      安慰剂            螺内酯不良反应                  (n＝841)          (n＝822)
                                患者数量(％)具有一或多种事件的患者     677(80)           649(79)没有不良事件的患者         164(20)           173(21)心血管疾病                 375(45)           344(42)
发展性心力衰竭         167(20)           134(16)
绞痛                   84(10)            91(11)
心悸                  33(4)             35(4)呼吸疾病                   386(46)           340(41)
呼吸困难               231(27)           194(24)
咳嗽                   105(12)           96(12)
上呼吸道感染           108(13)           114(14)
肺炎                   18(2)             10(1)
肺水肿                 33(4)             23(3)瘤                         4(＜1)            4(＜1)泌尿系统疾病               71(8)             75(9)皮肤和附件疾病             69(8)             64(8)肌与骨的疾病               104(12)           96(12)神经系统疾病               156(19)           175(21)精神病学疾病               113(13)           110(13)胃肠疾病                   208(25)           210(26)内分泌疾病                 20(2)             65(8)
男性乳房发育症(男性)   8(1)              43(7)*
乳房疼痛(男性)         1(＜1)            8(1)水肿                       56(7)             49(6)
严重高血钾症           10(1.2)           14(1.7)
由于高血压而停药       56(7)             0(0)
*p＜0.0001
                      表5B.不良事件
                           安慰剂组      螺内酯组不良事件                       (n＝841)      (n＝822)
                                 患者数量(％)一或多种事件                    667(79％)     674(82％)由于不良事件而停药              40(5)         62(8)心血管疾病                      251(30)       248(30)
绞痛                        83(10)        103(13)
心力衰竭                    80(10)        52(6)呼吸道疾病                      285(34)       262(32)
咳嗽                        117(14)       103(13)
呼吸困难                    39(5)         34(4)
肺炎                        25(3)         17(2)
肺水肿                      7(0.8)        5(0.6)
胸膜积液                    11(1)         3(OA)代谢和营养疾病                  215(26)       269(33)
高尿酸血症                  25(3)         16(2)瘤                              10(1)         13(2)泌尿系统疾病                    89(11)        99(12)皮肤和附件疾病                  72(9)         73(9)肌与骨的疾病                    118(14)       101(12)神经系统疾病                    173(21)       185(23)精神病学疾病                    126(15)       122(15)胃肠疾病                        241(29)       236(29)内分泌疾病                      26(3)         84(10)
男性乳房发育症+             8(1)          55(9)
男性乳房疼痛              1(0.1)        10(2)§
男性乳房发育症或乳房疼痛+   9(1)          61(10)水肿                            21(2)         18(2)
严重高血钾症                10(1)         14(2)
螺内酯对PIIINP和死亡率的影响
研究组内的253名受试患者参加了子研究(CHF NYHA III和IV，平均年龄69，左心室喷血分数(“LVEF”)＝26％，局部缺血性心脏病＝46％，所有患者接受常规治疗，92％患者接受ACE抑制剂治疗)。随机选择患者接受安慰剂或螺内酯15.5-50mg/天。在基线处和随机选择的6个月后测定血清PIIINP。平均存活24个月。
基线血清PIIINP水平为4.6(s.d.＝2.5)，且螺内酯和安慰剂组类似。在6个月时，螺内酯组的PIIINP从4.9(s.d.＝2.7)降至4.1(s.d.＝1.9)(p＝0.005)，但安慰剂组没有降低(p＝0.65)。基线水平大于95％CL的对照组(＞4.2μg/l)与安慰剂组死亡风险增大有关(RR＝1.89[1.12-3.2](p＝0.01)，但与螺内酯组死亡风险增大无关(RR＝0.69[0.45-1.36](p＝0.39)。在基线PIIINP水平＞4.2μg/l的患者上观察到的螺内酯治疗的生存效益比基线PIIINP水平较低的患者更为明显(RR＝0.54[[0.33-0.88](p＝0.02)比1.37[0.78-2.31](p＝0.28)。在高风险组死亡率相对风险降低了33％。这些发现在对其它先兆因子(NYHA类别，血清肌酸酐和年龄)进行调整之后没有发生改变。
这些研究表明CHF患者的血清PIIINP升高与过高的死亡率显著相关。螺内酯组的血清PIIINP降低表明螺内酯对CHF患者生存的有益效果可以被部分解释为通过降低细胞外基质的产生或更新。
螺内酯降低脑促尿钠排泄肽水平的效果与死亡率风险降低相关。
研究组内的107名受试患者参加了子研究(NYHA III-IV，平均LVEF＝25％)。患者接受标准CHF治疗和25mg/天的螺内酯或安慰剂。在基线处和治疗后3和6个月测定脑促尿钠排泄多肽(BNP)水平。结果表示为pg/ml，采用Mann-Whitney-Wilcoxon试验来比较几何平均(95％CL)和数据。
              表6：螺内酯对BNP水平的影响
           安慰剂(n＝53)    螺内酯(n＝54)    p值T0             74[64-85]        67[59-76]        0.33T3             68[49-78]        52[45-61]        0.02T3             64[54-76]        52[44-61]        0.09T3/T0          0.99             0.77             0.004T6/T0          0.96             0.77             0.05
因此，螺内酯治疗不仅导致致命性和非致命性住院治疗的显著减少，还导致了BNP水平的降低，并可作用于左心室改型，虽然心肌伸缩已减少。
       表7：采用基线特征分析死亡率降低的相对风险患者                    螺内酯的风险降低      显著性LVEF≤21％              25％                  p＝0.034LVEF≤22-29％           26％                  p＝0.020LVEF≤30-50％           37％                  p＝0.011NYHA类别HI              28％                  p＜0.0008心力衰竭NYHA类别IV              29％                  p＜0.0098心力衰竭局部缺血性心力衰竭      28％                  p＜0.0012非局部缺血性心力衰竭    32％                  p＜0.0016
根据促尿钠排泄肽和PIIINP定量给药
促尿钠排泄肽为一组结构类似但具有心血管、肾、内分泌性内环境平衡等不良反应的不同基因肽。前房促尿钠排泄肽(ANP)和脑促尿钠排泄肽(BNP)来源于心肌细胞，而C-型促尿钠排泄肽(CNP)源于内皮细胞。ANP和BNP结合到促尿钠排泄肽-A受体(NPR-A)上，它通过3’5’-环鸟苷酸单磷酸酯(cGMP)调节利钠作用、血管舒张、肾素抑制、抗有丝分裂期发生和lusitropic性能。
认为ANP在通过减少钠和氯的肾小管再吸收而进行肾的盐平衡调节中起作用。ANP可以激发心脏神经末梢并引起动脉血压的降低和肾交感神经活性的降低。充血性心力衰竭表现为促尿钠排泄肽的活化超过其它状态的病理状态，并与心力衰竭的不良长期预后有关。
动脉利钠因子(ANF)的产生是在病理环境下的心室中，在接受包括α肾上腺素拮抗剂苯福林的肥大试剂后引起的。在高血压和梗死病症下ANF释放显著。即使已认识到心室利钠因子(ANF)是肥大的特定分子标记物，但它在肥大中的作用仍不清楚。Levin，E.R.，Gardner，D.G.，和Samson，W.K.(1998)N.Engl.J.Med.339，321-328。
细胞外基质更新是血管收缩改型的决定因素之一，并可以通过测定前胶原类型III氨基末端前肽(“PIIINP”)的血液水平来对其进行监测。在充血性心力衰竭中，细胞外基质更新是心肌改型、心脏舒张功能和泵送能力的主要因素。
因此，可以根据PIIINP血液浓度、ANF、ANP或BNP的测定来决定充血性心脏疾病的治疗剂的用量。血液PIIINP水平相对于醛固酮拮抗剂给药前和给药期间的基线PIIINP水平的降低表明细胞外基质更新的减少，从而提供了与充血性心脏疾病抑制作用的联系。类似地，ANF、ANP和BNP相对于醛固酮拮抗剂结药前和给药期间的水平可以表明效力水平。
血管紧张肽-转化酶抑制剂和醛固酮拮抗剂的给药可以依次给予单独的制剂或以单一制剂或单独的制剂同时给药来完成。可以通过口服途径或静脉内、肌内或皮下注射来完成给药。该制剂可以是丸剂的形式，或含水或非水等张无菌注射溶液或悬浮液的形式。这溶液和悬液浮液可由含有一和/或多种药学上可接受载体或稀释剂，或粘合剂如凝胶或羟丙基甲基纤维素无菌粉或颗粒，和一或多种润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。
例如，为进行口服给药，该药物组合物可以是片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。该药物组合物优选制成含有特定量的活性成分的剂量单元。这种剂量单元的实例为片剂或胶囊。该ACE抑制剂存在的量可以约为1-200mg，优选约为2-150mg，它取决于所选择的特定的ACE抑制剂。哺乳动物的适宜日剂量可以根据患者的症状和其它因素进行大幅变化。该ALDO拮抗剂的存在量可以约为1-400mg，优选约为2-150mg，它取决于所选择的特定的ALDO拮抗剂化合物和该联合疗法靶向的特定疾病状态。
例如，对于要求预防、减少或治疗心血管疾病状态同时不发生高血钾症的疾病状态，该ALDO拮抗剂组分一般为螺内酯，其在该联合疗法中的用量范围约为1mg-25mg每剂每天。
代表本发明“双疗法”的各种固定组合的ACE抑制剂和ALDO拮抗剂的实施例如下：
        ACE抑制剂                           ALDO拮抗剂卡托普利(mg)1 依那普利(mg)1   赖诺普利(mg)2   螺内酯(mg)2
7.5-30        2.5-20           5-20               5
7.5-30        2.5-20           5-20               7.5
7.5-30        2.5-20           5-20               10
7.5-30        2.5-20           5-20               12.5
7.5-30        2.5-20           5-20               15
7.5-30        2.5-20           5-20               17.5
7.5-30        2.5-20           5-20               20
7.5-30        2.5-20           5-20               22.5
7.5-30        2.5-20           5-20               25
7.5-30        2.5-20           5-20               50
1给药剂量2次每天
2给药剂量1次每天
本发明进一步包括含有血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂和地高辛，及其药学上可接受的盐、酯和前体药物的组合物。该组合物优选含有有第一数量的血管紧张肽-转化酶抑制剂或其药学上可接受的盐、酯或前体药物；第二数量的醛固酮拮抗剂或其药学上可接受的盐、酯或前体药物；第三数量的髓袢利尿剂或其药学上可接受的盐、酯或前体药物；第四数量的地高辛或其药学上可接受的盐、酯或前体药物；和药学上可接受的载体；其中该第一、第二、第三和第四数量结合含有治疗学上有效量的所述抑制剂、拮抗剂、髓袢利尿剂和地高辛。更为优选的是，该醛固酮拮抗剂选自螺内酯和eplerenone。
例如，还可以组合物注射给予该活性成分，可以将盐水、葡萄糖或水作为适宜的载体。
根据多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和体格状况、疾病的严重性、给药途径和所用的特定化合物来选择本发明联合疗法治疗病症的剂量服法，并因此可以大范围的变化。
为进行治疗，该联合疗法发明中的活性组分一般与一种或多种适于所指示的给药途径的辅剂组合。如果口服给药，则这些组分可以与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、凝胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成便于给药的片剂或胶囊。这种胶囊或片剂可以含有控释制剂，如可以是处在羟丙基甲基纤维素中的活性化合物的分散体。肠道外给药制剂可以是含水或非水等渗无菌注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可以由含有一种或多种在口服制剂的使用中所提到的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制成。这些组分可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其它的辅剂和给药模式在药剂学技术中所熟知。
用于本发明治疗方法的药物组合物可以口服剂型或静脉内给药方式给药。该联合疗法优选口服给药。口服给药的用药剂量可以采用单一日剂量或隔日单一剂量或全天多次间隔剂量。组成该联合疗法的活性剂可以同时给药，既可以是组合的剂型也可以是基本上同时口服给药的单独剂型。组成该联合疗法的活性剂还可以与采用双步骤服用的服法给药的任一活性成分依次给药。因此，一种服法可能要求依次给予该活性成分和相隔服用的单独活性成分。多次服用步骤的时间范围为几分钟到几小时，它取决于各活性成分的性质如效力、溶解性、生物利用度、血浆半衰期和该试剂的动力学曲线，它还取决于患者的年龄和症状。不管同时给药、基本同时给药或依次给药，该联合疗法的活性成分包括要求通过口服给予一种活性试剂和通过静脉内途径给予另一种活性试剂的服法。不管该联合疗法中的活性成分是口服或是静脉内途径、单独或共同给药，都将该活性成分的每一种含于适宜的药学制剂或药学上可接受的赋形剂、稀释剂或其它制剂组分中。含有供口服给药的适宜的药学上可接受的制剂的实例如下所述。尽管这些制剂在同一处方中列出了两种活性成分，但这些处方宜于使用含有其中一种活性组分的制剂。
实施例1
通过过筛和混合以下所列的指定数量的成分而制得口服药剂。然后可以将该药剂置于硬凝胶胶囊中。成分                          数量卡托普利                      62.0mg螺内酯                        12.5mg硬脂酸镁                      10mg乳糖                          100mg
实施例2
通过共同混合和用10％凝胶溶液粒化而制得口服药剂。将该湿颗粒过筛、干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛和压制成片剂。成分                          数量卡托普利                       62.0mg螺内酯                         12.5mg硫酸钙二水合物                 100mg蔗糖                           15mg淀粉                           8mg滑石                           4mg硬脂酸                         2mg
实施例3
通过过筛和混合以下所列的指定数量的成分而制得口服药剂。然后可以将该药剂置于硬凝胶胶囊中。成分                           数量依那普利                       15mg螺内酯                         12.5mg硬脂酸镁                       10mg乳糖                           100mg
实施例4
通过共同混合和用10％凝胶溶液粒化而制得口服药剂。将该湿颗粒过筛、干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛和压制成片剂。成分                          数量依那普利                      15mg螺内酯                        12.5mg硫酸钙二水合物                100mg蔗糖                          15mg淀粉                          8mg滑石                          4mg硬脂酸                        2mg
实施例5
通过过筛和混合以下所列的指定数量的成分而制得口服药剂。然后可以将该药剂置于硬凝胶胶囊中。成分                          数量赖诺普利                      15mg螺内酯                        12.5mg硬脂酸镁                      10mg乳糖                          100mg
实施例6
通过共同混合和用10％凝胶溶液粒化而制得口服药剂。将该湿颗粒过筛、干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛和压制成片剂。成分                          数量赖诺普利                      15mg螺内酯                        12.5mg硫酸钙二水合物                100mg蔗糖                          15mg淀粉                          8mg滑石                          4mg硬脂酸                        2mg
虽然已描述了本发明的特定实施方案，但这些实施方案的详述不被看作一种限定。
实施例7
通过过筛并然后混合以下所列的指定数量的成分而制得口服药剂。然后可以将该药剂置于硬凝胶胶囊中。成分                          数量赖诺普利                      15mg螺内酯                        12.5mg利尿磺胺                      73.9mg硬脂酸镁                      10mg乳糖                          100mg
实施例8
通过过筛并然后混合以下所列的指定数量的成分而制得口服药剂。然后可以将该药剂置于硬凝胶胶囊中。成分                          数量赖诺普利                      15mg螺内酯                        12.5mg利尿磺胺                      73.9mg地高辛                        75μg硬脂酸镁                      10mg乳糖                          100mg
如同这里所写的，引用所述的所有参考资料作为参考。在介绍本发明或其优选的实施方案的成分时，冠词“a”、“an”和“said”意指一种或多种成分。术语“comprising”、“including”和“having”意指包括，其意思是除了所列的成分之外还有附加的成分。
虽然描述了本发明的特定实施方案，但不应将这些实施方案的详述看作是一种限定。

Claims (64)

1.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予治疗学上有效量的血管紧张肽-转化酶抑制剂和给予治疗学上有效量的对抗醛固酮的醛固酮拮抗剂，从而与采用血管紧张肽-转化酶抑制剂的单一疗法相比，降低了死亡率或非致命性住院治疗的数量。
2.权利要求1的联合疗法，其进一步的特征在于依次给予该血管紧张肽-转化酶抑制剂和该醛固酮拮抗剂。
3.权利要求1的联合疗法，其进一步的特征在于同时给予该血管紧张肽-转化酶抑制剂和该醛固酮拮抗剂。
4.权利要求1的联合疗法，其中该醛固酮拮抗剂为螺甾内酯类型的化合物。
5.权利要求4的联合疗法，其中该螺甾内酯类型的化合物为螺内酯。
6.权利要求1的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂选自阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、米达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸肌丙抗增压素、替莫卡普拉、群多普利、西拉那普利、莫西普利、喹那普利拉、螺普利、Bioproject BP1.137、Chiesi CHF1514、Fisons FPL-66564、伊曲普利、Marion Merrell DowMDL-100240、培哚普利拉和Servier S-5590。
7.权利要求6的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂选自阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、米达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸肌丙抗增压素、替莫卡普拉、群多普利、西拉那普利、莫西普利、喹那普利拉和螺普利。
8.权利要求1的联合疗法，其进一步特征在于该联合疗法中所用的该血管紧张肽-转化酶抑制剂和该醛固酮拮抗剂的重量比的范围约为0.1-25重量份的血管紧张肽-转化酶抑制剂比1份的醛固酮拮抗剂。
9.权利要求8的联合疗法，其中该重量比的范围约为0.5∶1至15∶1。
10.权利要求9的联合疗法，其中该重量比的范围约为0.5∶1至5∶1。
11.权利要求9的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂是日剂量范围约为每剂30mg至80mg的卡托普利，或剂量范围约为每剂5mg到25mg依那普利。
12.权利要求11的联合疗法，其中该醛固酮拮抗剂是日剂量范围约为每剂1mg到23mg的螺内酯。
13.权利要求12的联合疗法，其中该螺内酯的日剂量范围约为5mg至20mg。
14.权利要求12的联合疗法，其中该螺内酯的日剂量范围约为5mg到15mg。
15.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予患者血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂，其中该血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在死亡率或非致命性住院治疗数量方面发生统计学上的显著降低，其中该髓袢利尿剂基本上不具有醛固酮拮抗作用。
16.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予患者血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂，其中该血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在死亡率方面发生统计学上的显著降低，其中该髓袢利尿剂基本上不具有醛固酮拮抗作用。
17.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予患者血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂，其中该血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在非致命性住院治疗数量方面发生统计学上的显著降低，其中该髓袢利尿剂基本上不具有醛固酮拮抗作用。
18.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予患者血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂，其中该血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在由于患有或易于使心率可变性增大的患者的猝死而引起的死亡率方面发生统计学上的显著降低，其中该髓袢利尿剂基本上不具有醛固酮拮抗作用。
19.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予患者血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂，其中该血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在由于心力衰竭的病变而引起死亡的死亡率方面发生统计学上的显著降低，其中该髓袢利尿剂基本上不具有醛固酮拮抗作用。
20.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予患者血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂，其中该血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在死亡率或左心室喷血分数约大于26％的患者的非致命性住院治疗数量方面发生统计学上的显著降低，其中该髓袢利尿剂基本上不具有醛固酮拮抗作用。
21.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予患者血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂，其中该血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在死亡率或左心室喷血分数约小于26％的患者的非致命性住院治疗数量方面发生统计学上的显著降低，其中该髓袢利尿剂基本上不具有醛固酮拮抗作用。
22.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予患者血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂，其中该血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量的与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，联合抑制了由于患者的肺动脉纤维化或低水平的肺血压而引起的临床上显著的咳嗽，其中该髓袢利尿剂基本上不具有醛固酮拮抗作用。
23.权利要求22的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与不采用醛固酮拮抗剂的联合疗法相比，在死亡率或非致命性住院治疗数量方面发生统计学上显著降低。
24.一种治疗患者心血管疾病的联合疗法，其中该联合疗法包括给予患者治疗学上有效量的血管紧张肽-转化酶抑制剂、治疗学上有效量的醛固酮拮抗剂、治疗学上有效量的髓袢利尿剂和治疗学上有效量的地高辛。
25.权利要求24的联合疗法，其中血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂和地高辛的给药剂量联合导致与权利要求16的联合疗法相比，在死亡率方面发生统计学上的显著降低。
26.权利要求24的联合疗法，其中该血管紧张素转酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂和地高辛的给药剂量联合导致与权利要求17的联合疗法相比，在非致命性住院治疗数量方面发生统计学上的显著降低。
27.权利要求24的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂和地高辛的给药剂量联合导致与 15的联合疗法相比，使患者的血液N-末端前房利钠因子水平降低。
28.权利要求24的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂和地高辛的给药剂量联合导致与权利要求15的联合疗法相比，降低了患者血液前胶原类型III氨基末端前肽水平。
29.权利要求24的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂和地高辛的给药剂量联合导致与 15的联合疗法相比，降低了患者的左心室喷血分数。
30.权利要求15的联合疗法，其中该患者为人。
31.权利要求15的联合疗法，其中该患者易于猝死。
32.权利要求15的联合疗法，其中在联合治疗前将患者分为纽约心脏协会类别III或类别IV。
33.权利要求15的联合疗法，其中该患者的左心室喷血分数约大于26％。
34.权利要求15的联合疗法，其中该患者的左心室喷血分数约小于26％。
35.权利要求15的联合疗法，其中该患者易于患有或患有由于肺动脉纤维化或低水平肺血压引起的临床上显著的咳嗽。
36.权利要求15的联合疗法，其中该髓袢利尿剂选自利尿磺胺和乙炔丙烯酸。
37.权利要求15的联合疗法，进一步包括给予治疗学上有效量的地高辛。
38.权利要求15的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与权利要求15的联合疗法相比，降低了患者的血液N-末端前房的利钠因子水平。
39.权利要求15的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与权利要求15的联合疗法相比，降低了患者血液前胶原类型III氨基末端前肽水平。
40.权利要求15的联合疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂的给药剂量联合导致与权利要求15的联合疗法相比，降低了患者的血脑尿钠排泄肽的水平。
41.权利要求15的疗法，其进一步的特征在于依次给予该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂。
42.权利要求15的疗法，其进一步的特征在于基本上同时给予该血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂和髓袢利尿剂。
43.权利要求15的方法，其中该醛固酮拮抗剂为螺甾内酯类型的化合物。
44.权利要求15的疗法，其中该螺甾内酯类型的化合物为螺内酯。
45.权利要求15的疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂选自阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、米达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸肌丙抗增压素、替莫卡普拉、群多普利、西拉那普利、莫西普利、喹那普利拉、螺普利、Bioproject BP1.137、Chiesi CHF1514、Fisons FPL-66564、伊曲普利、Marion Merrell DowMDL-100240、培哚普利拉和Servier S-5590。
46.权利要求15的疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂选自阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、米达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸肌丙抗增压素、替莫卡普拉、群多普利、西拉那普利、莫西普利、喹那普利拉和螺普利。
47.权利要求15的疗法，其进一步特征在于该联合疗法中所用的该血管紧张肽-转化酶抑制剂和该醛固酮拮抗剂的重量比的范围约为0.1-25重量份的血管紧张肽-转化酶抑制剂比1份的醛固酮拮抗剂。
48.权利要求15的疗法，其中该重量比的范围约为0.5∶1至15∶1。
49.权利要求15的疗法，其中该重量比的范围约为0.5∶1至5∶1。
50.权利要求15的疗法，其中该血管紧张肽-转化酶抑制剂是日剂量范围约为每剂30mg至80mg的卡托普利，或剂量范围约为每剂5mg到25mg依那普利。
51.权利要求15的疗法，其中该醛固酮拮抗剂是日剂量范围约为每剂1mg到23mg的螺内酯。
52.权利要求15的疗法，其中该螺内酯的日剂量范围约为5mg至20mg。
53.权利要求15的疗法，其中该螺内酯的日剂量范围约为5mg到15mg。
54.权利要求15的方法，其中该醛固酮拮抗剂为环氧甾族醛固酮拮抗剂。
55.权利要求15的方法，其中该含环氧的化合物的环氧部分稠合到20-螺噁烷化合物甾核的“C”环上。
56.权利要求15的方法，其中该20-螺噁烷化合物的特征在于存在9-α、11-B取代的环氧部分。
57.权利要求15的方法，其中该含环氧的化合物选自：孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-；孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-二甲酯，(7α，11α，17α)-；3′H-环丙[6，7]孕-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，(6β，7β，11β，17β)-；孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，7-(1-甲基乙基)酯，单钾盐，(7α，11α，17α)-；孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，7-甲酯，单钾盐，(7α，11α，17α)-；3′H-环丙[6，7]孕-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，γ内酯，(6α，7α，11α)-；3′H-环丙[6，7]孕-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-甲酯，(6α，7α，11α，17α)-；3′H-环丙[6，7]孕-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，单钾盐，(6α，7α，11α，17α)-；3′H-环丙[6，7]孕-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，(6α，7α，11α，17α)-；孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，乙酯，(7α，11α，17α)-；和孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17α)-；
58.权利要求15的方法，其中该醛固酮拮抗剂为eplerenone。
59.权利要求15的方法，其中该醛固酮拮抗剂为日剂量范围约为0.5mg-500mg的eplerenone。
60.权利要求15的方法，其中该醛固酮拮抗剂为除螺内酯以外的醛固酮拮抗剂。
61.一种组合物，包括血管紧张肽-转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、髓袢利尿剂和地高辛，及其药学上可接受的的盐、酯和前体药物。
62.权利要求63的组合物包括：第一数量的血管紧张肽-转化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前体药物；第二数量的醛固酮拮抗剂，或其药学上可接受的盐、酯或前体药物；第三数量的髓袢利尿剂，或其药学上可接受的盐、酯或前体药物；第四数量的地高辛，或其药学上可接受的盐、酯或前体药物；药学上可接受的载体；其中该第一、第二、第三和第四数量组合包括治疗学上有效量的抑制剂、拮抗剂、髓袢利尿剂和地高辛。
63.权利要求61的组合物，其中该醛固酮拮抗剂为螺内酯。
64.权利要求61的组合物，其中该醛固酮拮抗剂为eplerenone。
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