DE60312857T2 - Formulierungen von quinapril und verwandte ace-hemmer - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet pharmazeutischer Formulierungen von Hemmern von ACE (Angiotensin-Converting-Enzyme), insbesondere Formulierungen von Quinapril und strukturell verwandte Verbindungen.
- TECHNISCHER HINTERGRUND UND STAND DER TECHNIK
- Viele der als Hemmer von ACE (Angiotesin Converting Enzyme) geeigneten Verbindungen wie beispielsweise Quinapril und strukturell verwandte Verbindungen sind anfällig für Abbau. Insbesondere können solche Verbindungen über (i) Zyklierung in einer internen nukleophilen Reaktion zur Bildung von substituierten Diketopiperazinen, (ii) Hydrolyse der Estergruppenseitenkette und (iii) Oxidation zur Bildung von Produkten mit häufig unerwünschter Färbung abgebaut werden.
- Es sind bestimmte stabilisierende Zusammensetzungen und Formulierungen solcher Verbindungen vorgeschlagen worden und aus dem Stand der Technik bekannt.
-
EP 317878 - Das Dictionnaire Vidal (1985) Cahier Complémentaire (S. 10, linke Spalte) beschreibt einen Enalaprilmaleatwirkstoff, der als RENITEC bezeichnet wird, der als Exzipienten Laktose und Natriumhydrogencarbonat enthält.
-
EP 280999B1 - Die ACE-Hemmer-Verbindungen haben unterschiedliche Empfindlichkeit, und es müssen spezifische Formulierungen für verschiedene Verbindungen getestet und optimiert werden. Entsprechend wird nach alternativen Lösungen gesucht, die stabile Formulierungen liefern.
- Es wurde nun überraschenderweise entdeckt, dass geeignete stabile Formulierungen durch Verwendung von Exzipienten hergestellt werden können, die eine basische Verbindung, vorzugsweise ein Alkali- oder Alkalierdmetallcarbonat, aufweisen, und weiter wird ein unlösliches Alkalierdmetallhydrogenphosphat als bevorzugter Füllstoff verwendet. Überraschenderweise ist eine Saccharidverbindung zur Stabilisierung bei solchen Formulierungen überflüssig.
- Der pH-Wert der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wird von dem basischen Stabilisator dominiert.
- Tabletten solcher Formulierungen haben gute Lagerungsstabilität, Auflösungseigenschaften, und die Formulierungen sind für die Anwendung in Wirkstoffkombinationen geeignet.
- In einer Ausführungsform werden 45% Magnesiumcarbonat mit 3,9% Quinaprilhydrochlorid unter Zugabe von 33% Calciumhydrogenphosphat (CaHPO4) gemischt. Weitere spezifische Ausführungsformen und Testergebnisse der Stabilitätsexperimente sind in der folgenden ausführlichen Beschreibung und in den beiliegenden Beispielen beschrieben.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
- Die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung umfasst 0,5–50 Gew.-%, beispielsweise 1–25 Gew.-%, einschließlich 1–15 Gew.-%, einer Verbindung von Formel I:wobei R1 ein Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen ist; R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl oder die Gruppe
ist, in der A und B unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bezeichnen und n 1–4 ist; R3 und R4 zusammen mit den Atomen, mit denen sie verbunden sind, ein heterozyklisches, mono-, di- oder trizyklisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls mit C1-C4-Alkoxy substituiert ist; R5 Methyl oder Phenyl ist, oder ein beliebiges pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 5–90 Gew.-% eines Alkali- oder Alkalierdmetallcarbonats, beispielsweise im Bereich von 10–90 Gew.-%, einschließlich des Bereichs von etwa 15–75 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von 25–75 Gew.-%, wie beispielsweise 25–50 Gew.-% oder 30–50 Gew.-%; 5–90 Gew.-%, einschließlich des Bereichs von 10–90 Gew.-%, eines Alkali- oder Alkalierdmetallsalzes von Hydrogenphosphat, bei dem es sich vorzugsweise um ein unlösliches Alkalierdmetallsalzes von Hydrogenphosphat handelt, wie beispielsweise im Bereich von 15–75 Gew.-%, wie beispielsweise im Bereich von 20–60 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von 25–50 Gew.-% oder im Bereich von 15–30 Gew.-%, und enthaltend weniger als 10 Gew.-% einer Saccharidverbindung.
- Vorzugsweise beträgt die Menge der Saccharidverbindung weniger als 5 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als 2 Gew.-%.
- Das Alkalierdmetallcarbonat kann geeignet aus Magnesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumcarbonat ausgewählt sein.
- In bevorzugten Ausführungsformen ist die Menge des Alkalierdmetallcarbonats mindestens das Äquivalent der Menge der aktiven Verbindung von Formel I, wie beispielsweise mindestens das doppelte Äquivalent oder mindestens das dreifache Äquivalent der Menge der aktiven Verbindung.
- Der Begriff „Äquivalent" bezieht sich in diesem Zusammenhang auf den konventionellen Begriff des Innenäquivalents, wobei ein Äquivalent einer Substanz in einer Neutralisierungsreaktion der Menge einer Substanz entspricht, die zu der Reaktion entweder 1 Mol Wasserstoffionen beiträgt oder in der Reaktion 1 Mol Wasserstoffionen verbraucht. Bei einer einsäurigen Verbindung wie Ramipril und einer monobasischen alkalischen Verbindung wie NaHCO3 entspricht daher das Äquivalenzverhältnis der Verbindungen dem molaren Verhältnis; bei einer zweisäurigen Verbindung wie Quinapril-HCl, stabilisiert mit NaHCO3, entspricht ein Äquivalent NaHCO3 zwei Molen NaHCO3; und entsprechend ist das Äquivalenzverhältnis bei einer zweisäurigen Verbindung und einer zweibasischen alkalischen Verbindung wie Na2CO3 wiederum gleich wie das molare Verhältnis (siehe z. B. Skoog, West, Holler Fundamentals of Analytical Chemistry 5. Auflage., Saunders College Publishing, NY, 1988).
- Wie erwähnt, wird der pH-Wert der Formulierungen von dem basischen stabilisierenden Exzipienten dominiert, d. h. dem Alkali- oder Alkalierdmetallcarbonat.
- Die ACE-Hemmer-Verbindung ist im Allgemeinen ausgewählt aus Enalapril, Delapril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Stabile Formulierungen von Quinapril oder einem Salz davon sind insbesondere geeignet nach der hierin beschriebenen Erfindung hergestellt.
- In weiteren geeigneten Ausführungsformen umfasst die Formulierung der vorliegenden Erfindung des Weiteren eine pharmazeutisch aktive Verbindung in dem Bereich von etwa 0,5–50 Gew.-% die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Hydrochlorthiazid, Antitussiva, einschließlich Dextromethorphan, Dextromethorphanhydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat und Chlophedianolhydrochlorid, Antihistamine, einschließlich Chloepheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat und Phenyltoloxamincitrat, Dekongestiva, einschließlich Phenylephedrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid, Ephedrin, und Alkaloide wie beispielsweise Codeinphosphat, Codeinsulfat und Morphin umfasst. Die geeignete Menge einer weiteren pharmazeutisch aktiven Verbindung, wie beispielsweise die oben aufgeführte, richtet sich nach der jeweiligen Verbindung, d. h. der Aktivität der Verbindung und ihrer geeigneten Dosis und dem Dosisgewicht der pharmazeutischen Formulierung.
- BEISPIELE
- Beispiel 1
- Die folgenden Materialien wurden nach dem Feuchtgranulierungsverfahren für die Herstellung von 5-mg-Quinapriltabletten kombiniert.
Quinaprilhydrochlorid 5,4 mg Magnesiumcarbonat 63 mg Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 46,4 mg Vorgelatinisierte Stärke 21 mg Croscarmellose-Natrium 2,8 mg Magnesiumstearat 1,4 mg - Beispiel 2
- Die folgenden Materialien wurden durch Feuchtgranulierung für 10/2,5-mg-Tabletten mit Quinapril und Hydrochlorthiazid verarbeitet.
Quinaprilhydrochlorid 10,8 mg Hydrochlorthiazid 12,5 mg Magnesiumcarbonat 49 mg Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 42,5 mg Vorgelatinisierte Stärke 21 mg Croscarmellose-Natrium 2,8 mg Magnesiumstearat 1,4 mg - Beispiel 3
- Die Stabilität der in Beispiel 1–2 hergestellten Tabletten wurde bei 40°C 9 Tage lang getestet.
Abbauprodukte (%) Quinapril DKP Quinaprilat Beispiel 1 0,2 1,2 Beispiel 2 0,3 0,6 - (DKP = Diketopiperazin)
Claims (11)
- Pharmazeutische Formulierung, umfassend: a. 0,5–50 Gew.-% einer Verbindung von Formel I:wobei R1 ein Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen ist; R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl oder die Gruppe
Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bezeichnen und n 1–4 ist; R3 und R4 zusammen mit den Atomen, mit denen sie verbunden sind, ein heterozyklisches, mono-, di- oder trizyklisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls mit C1-C4-Alkoxy substituiert ist; R5 Methyl oder Phenyl ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. b. 5–90 Gew.-% eines Alkali- oder Alkalierdmetallcarbonats; c. 5–90 Gew.-% eines unlöslichen Alkalierdmetallsalzes von Hydrogenphosphat; und d. enthaltend weniger als 10 Gew.-% einer Saccharidverbindung.
- Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Alkali- oder Alkalierdmetallcarbonat aus Magnesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumcarbonat ausgewählt ist.
- Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Menge des Alkalierdmetallcarbonats mindestens dem Äquivalent der Menge der aktiven Verbindung von Formel I entspricht.
- Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung von Formel I aus der Gruppe ausgewählt ist, die Enalapril, Delapril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Qulnapril, Ramipril, Trandolapril und pharmazeutisch annehmbare Salzen davon enthält.
- Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung im Bereich von 1–15 Gew.-% der Verbindung von Formel I aufweist.
- Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung im Bereich von 25–75 Gew.-% des Alkali- oder Alkalierdmetallcarbonats aufweist.
- Formulierung nach Anspruch 6, wobei die Formulierung im Bereich von 30–50 Gew.-% des Alkali- oder Alkalierdmetallcarbonats aufweist.
- Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung im Bereich von 15–75 Gew.-% des Salzes eines unlöslichen Alkalierdmetallhydrogenphosphats aufweist.
- Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung im Bereich von 25–50 Gew.-% des Salzes eines unlöslichen Alkalierdmetallhydrogenphosphats aufweist.
- Formulierung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Verbindung von Formel I Qulnapril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
- Formulierung nach Anspruch 1, des Weiteren umfassend 0,5–50 Gew.-% einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die Diuretika, einschließlich Hydrochlorthiazid, Antitussiva, einschließlich Dextromethorphan, Dextromethorphanhydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat und Chlophedianolhydrochlorid, Antihistamine, einschließlich Chloepheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat und Phenyltoloxamincitrat, Dekongestiva, einschließlich Phenylephedrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid, Ephedrin, und Alkaloide wie beispielsweise Codeinphosphat, Codeinsulfat und Morphin enthält.
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